PL174494B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B

Info

Publication number
PL174494B1
PL174494B1 PL93309002A PL30900293A PL174494B1 PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1 PL 93309002 A PL93309002 A PL 93309002A PL 30900293 A PL30900293 A PL 30900293A PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
antibodies
cells
human
dose
Prior art date
Application number
PL93309002A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309002A1 (en
Inventor
Darrell R. Anderson
William H. Rastetter
Nabil Hanna
John E. Leonard
Roland A. Newman
Mitchell E. Reff
Original Assignee
Idec Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26846468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL174494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/149,099 external-priority patent/US5736137A/en
Application filed by Idec Pharma Corp filed Critical Idec Pharma Corp
Publication of PL309002A1 publication Critical patent/PL309002A1/xx
Publication of PL174494B1 publication Critical patent/PL174494B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00—Uses of viruses
    • C12N2799/02—Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chi- merycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy zawierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy za- wierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza sie z farmakologicznie dopusz- czalnym nosnikiem. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B.
Układ odpornościowy kręgowców (np. naczelnych, co obejmuje ludzi, oraz człekokształtne itp.) składa się z wielu narządów i rodzajów komórek, które ewoluowały do: dokładnie i specyficznie rozpoznających obce mikroorganizmy (antygen) dokonujące inwazji na gospodarza-kręgowca; specyficznie wiążących się ze wspomnianym obcym mikroorganizmem; i eliminujących niszczących ów mikroorganizm.
Limfocyty, między innymi, stanowią ogniwo kluczowe układu odpornościowego. Limfocyty powstają w grasicy, śledzionie i szpiku (u dorosłych) i stanowią około 30% całkowitej liczby białek krwinek obecnych w układzie krążenia ludzi (dorosłych). Wyróżniamy dwie główne subpopulacje limfocytów: limfocyty T i limfocyty B. Limfocyty T odpowiedzialne są
174 494 za odporność komórkową, podczas gdy limfocyty B odpowiadają za produkcję przeciwciał (odporność humoralna). Jakkolwiek, limfocyty T i B mogą być rozważane jako niezależne w typowej odpowiedzi odpornościowej, limfocyty T aktywowane są gdy receptor limfocyta T zwiąże się z fragmentem antygenu związanym z glikoproteiną głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórki prezentującej antygen; aktywacja ta powoduje uwolnienie mediatorów (interleukiny), które pobudzają limfocyty B do różnicowania i produkcji przeciwciał (Immunoglobuliny) skierowanych przeciwko antygenowi.
Każdy z limfocytów B gospodarza ekspresjonuje odrębne przeciwciało na swej powierzchni, stąd, jeden limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla jednego antygenu, podczas gdy, inny limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla innego antygenu. Oznacza to, że limfocyty B są różnorodne, zaś ta różnorodność jest kluczowa dla układu odpornościowego. U ludzi, każdy limfocyt B może produkować olbrzymią liczbę cząsteczek przeciwciał (tzn. od około 107 do 108). Ta produkcja przeciwciał na ogół ustaje (lub istotnie się zmniejsza) gdy obcy antygen zostaje zneutralizowany. Czasami, jednakże, proliferacja szczególnego limfocyta B utrzymuje się nadmiernie; proliferacja taka może spowodować nowotwór określany jako chłoniak wywodzący się z limfocyta B.
Limfocyty T i limfocyty B posiadają białka powierzchniowe, które mogą być używane jako znaczniki (markery) różnicowania i identyfikacji. Jednym z markerów ludzkich limfocytów B jest ludzki antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B Bp35, oznaczony jako CD20. CD20 ekspresjonowany jest podczas wczesnego rozwoju limfocytów pre-B i utrzymuje się do momentu różnicowania się w komórkę plazmatyczną. W szczególności, cząsteczka CD20 może regulować etap w procesie aktywacji, niezbędny dla zapoczątkowania cyklu pobudzenia i różnicowania i jest zwykle ekspresjonowana w znacznym stopniu na nowotworowych limfocytach B. CD20, z definicji, obecny jest na, zarówno, normalnych limfocytach B, jak i złośliwych limfocytach B, tzn. tych limfocytach B, których niekontrolowana proliferacja może prowadzić do chłoniaka z limfocytów B. Stąd, antygen powierzchniowy CD20 jest potencjalnym kandydatem na cel u chłoniaka z limfocytów B.
Pokrótce, celowanie takie może być określone następujące: przeciwciała specyficznie rozpoznające antygen powierzchniowy CD20 limfocyta B, są wstrzykiwane pacjentowi. Przeciwciała te, anty-CD20, wiążą się specyficznie z antygenem CD20 na powierzchni zarówno, normalnych jak i nowotworowych limfocytów B; przeciwciało anty CD20 związane z antygenem powierzchniowym CD20 może prowadzić do zniszczenia i usunięcia nowotworowych limfocytów B.
Dodatkowo, z przeciwciałem anty-CD20 sprzężone mogą zostać czynniki chemiczne lub znaczniki radioaktywne zdolne zniszczyć nowotwór, mogą być wiązane z przeciwciałem anty CD20 tak, że czynnik może być specyficznie dostarczony do np. nowotworowych limfocytów B. Niezależnie od podejścia, celem pierwszorzędnym jest zniszczenie nowotworu: konkretne wykonanie może być określone przez użyte przeciwciało anty-CD20, a stąd dostępne możliwości kierowania na antygen CD20 mogą się bardzo różnić.
Przykładowo, opisano próby wykorzystujące kierowanie na antygen CD20. Mysie przeciwciało monoklonalne 1F5 (przeciwciało anty-CD20) podawano w ciągłym wlewie dożylnym pacjentom z chłoniakiem z limfocytów B. Opisywano, że aby usunąć krążące komórki nowotworowe wymagane są niezwykle duże ilości (>2 gramy) przeciwciała 1F5, zaś wynik określono jako przejściowy. Press i in., Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas. Blood 69: 584-591 (1987). Potencjalnym problemem przy tym podejściu jest fakt, że przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka (np. mysie przeciwciała monoklonalne) zwykle pozbawione są funkcjonalności efektorowej, tzn. nie są zdolne do, m.in. zapoczątkowania lizy zależnej od dopełniacza czy lizy ludzkich komórek docelowych poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał czy fagocytozy z udziałem receptora Fc. Ponadto, przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka mogą być rozpoznawane przez organizm gospodarza jako obce białko; stąd, powtórne iniekcje obcych przeciwciał mogą prowadzić powstania odpowiedzi odpornościowej prowadzącej do ciężkich reakcji nadwrażliwości. Dla przeciwciał monoklonalnych pochodzących od myszy, określa się to jako odpowiedź na przeciwciała mysie lub
174 494
HAMA (Human Anti-Mouse Antibody response). Dodatkowo, takie obce przeciwciała mogą być atakowane przez układ odpornościowy gospodarza tak, że w efekcie są neutralizowane zanim osiągną cel. Limfocyty i komórki chłoniaka są wrażliwe na radioterapię z kilku powodów: miejscowa emisja promieniowania jonizującego z przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym może niszczyć komórki z i bez antygenu stanowiącego cel (np. CD20) z powodu niewielkiej odległości od przeciwciała związanego z antygenem; przenikające promieniowanie może zlikwidować problem ograniczonego dostępu przeciwciała w przypadku guzów o znacznej wielkości lub słabo unaczynionych; oraz całkowita ilość potrzebnego przeciwciała może być zmniejszona. Radioizotop emituje cząsteczki radioaktywne które są zdolne zniszczyć komórkowe DNA w stopniu uniemożliwiającym komórkowym mechanizmom naprawczym utrzymanie komórki przy życiu; stąd, gdy komórkami docelowymi są komórki guza, znacznik radioaktywny w sposób dobroczynny zabija komórki nowotworowe. Przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym, z definicji, są przeciwciałami zawierającymi substancje radioaktywne, które mogą wymagać podjęcia środków ostrożności zarówno w stosunku do pacjenta (np. możliwy przeszczep szpiku) jak i pracownika służby zdrowia (np. konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z radioaktywnością).
Stąd, celem polepszenia efektywności stosowania mysich przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób limfocytów B, staje się sprzęganie znacznika radioaktywnego Iub toksyny z przeciwciałem, tak aby wspomniany znacznik Iub toksyna koncentrowały się w guzie. Przykładowo wspomniane powyżej przeciwciało IF5 znakowano jodem-31 (1311) i opisano badanie ich rozmieszczenia u dwóch pacjentów. Patrz Eary, J. F. i in., Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma J. Nuc. Med. 31/8: 1257-1268 (1990); Patrz również, Press, O. W. i in., Treatment of Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma with radiolabeled MB-1 (Anti CD37) Antibody J. Clin. One. 7/8: 1027-1038 (1989) (podkreśla się, że jeden z pacjentów leczony IF-5 znakowanym 131 1 osiągnął częściową poprawę); Goldenberg, D. M. i in., Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with lodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody J. Clin. One., 9/4: 548-564 (1991) (trzech spośród ośmiu pacjentów otrzymujących wielokrotne iniekcje rozwinęło odpowiedź HAMA); Appelbaum, F. R. RadiolabeledMonoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma Hem./Onc. Clinics of N. A. 5/5:1013-1025 (1991) (artykuł przeglądowy); Press, O. W. i in., Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support. New England Journal of Medicine 329/17: 1219-12223 (1993) (przeciwciała lF5 i Bl anty CD20 znakowane jodem 131); i Kaminski, M. G. i in., Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311] Anit-Bl (Anti-CD20) Antibody. NEJM 329/7 (1993) (przeciwciało B1 anty-CD20 znakowane jodem 131, za Kaminski'm).
Toksyny (np. leki chemioterapeutyczne jak doksorubicyna czy mitomycyna C) również łączono z przeciwciałami. Patrz, przykładowo, opublikowane zgłoszenie patentowe PCT WO 92/07 466 (z dnia 14 maja 1992 roku).
Przeciwciała chimeryczne tzn. przeciwciała zawierające części od dwóch lub więcej różnych gatunków (np. myszy i człowieka) opracowano jako alternatywę dla przeciwciał skoniugowanych. Przykładowo, Liu, A. Y. i in., Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biologic Activity J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), opisuje przeciwciało chimeryczne mysio-ludzkie skierowane przeciwko antygenowi CD20. Patrz również, publikację PCT Nr WO 88/04936. Jednakże, nie dostarczono informacji co do zdolności, efektywności i strony praktycznej użycia takich przeciwciał chimerycznych do leczenia chorób limfocytów B. Podkreśla się, że testy in vitro (np. ADCC) nie potrafią przewidzieć zdolności in vivo przeciwciał chimerycznych do zniszczenia i usunięcia komórek docelowych ekspresjonujących określony antygen. Patrz, przykładowo, Robinson,. R. D. i in., Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities, Hum. Antibod. Hybridomas 2: 84-93 (1991) (przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie nie posiadały wykrywalnej aktywno174 494 ści ADCC), stąd potencjalna efektywność lecznicza przeciwciał chimerycznych może być prawdzie oceniona wyłącznie przez doświadczenia in vivo.
Istnieje potrzeba, której zaspokojenie stanowiłoby istotny postęp w stanie wiedzy, podejścia terapeutycznego wykorzystującego kierowanie na antygen CD20 w leczeniu chłoniaków z limfocytów B u naczelnych, w tej liczbie, choć nie wyłącznie, człowieka.
Figura 1 jest diagramem przedstawiającym wektor ekspresjonujący przeciwciało chimeryczne, służący do wytwarzania aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 (TCAE 8);
Figury od 2A do 2E przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1;
Figury od 3A do 3F przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1, zawierającego mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego (anty-CD20 w TCAe 8);
Figura 4 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego fragmentu zmiennego łańcucha lekkiego otrzymanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 5 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego regionu zmiennego łańcucha ciężkiego uzyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 6 przedstawia wyniki badania metodą cytometrii przepływowej pokazujące wiązanie znakowanego fluorescencyjnie ludzkiego C1q z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, zawierającym, jako kontrola znakowane C1q; znakowane C1q i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20; i znakowane C1q i ludzkie IgG1,k;
Figura 7 przedstawia wyniki badania lizy opartej na dopełniaczu, porównującego przeciwciało chimeryczne anty-CD20 i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20;
Figura 8 przedstawia wyniki badania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał z użyciem ludzkich komórek efektorowych in vivo, porównującego chimeryczne przeciwciało anty-CD20 i 2B8;
Figura 9A, 9B i 9C przedstawia wyniki usuwania limfocytów B krwi obwodowej naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.4 mg/kg (A); 1.6 mg/kg (B); i 6.4 mg/kg (C) immunologicznie aktywnego przeciwciała chimerycznego anty-CD20;
Figura 10 przedstawia wyniki, m. in., usuwania limfocytów B krwi obwodowej u naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.01 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20;
Figura 11 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego Y2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 12 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego C2B8w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 13 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego połączenia Y2B8 i C2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B; i
Figury 14A i 14B przedstawiają wyniki badania klinicznego Fazy I/II C2B8, pokazujące usuwanie populacji limfocytów B w czasie u pacjentów przejawiających częściową remisję choroby (14A) i małą remisję choroby (14B).
Ogólnie, przeciwciała zbudowane są z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch łańcuchów ciężkich; łańcuchy te tworzą Y, łańcuchy lekkie i ciężkie tworząc ramiona Y, zaś same łańcuchy ciężkie tworzą podstawę Y. Łańcuchy lekkie i ciężkie tworzą domeny homologii struktury i funkcji. Domeny zmienne zarówno łańcuchów lekkich (VL) jak i ciężkich (VH) odpowiadają za rozpoznawanie i specyficzność. Regiony stałe łańcuchów lekkich (CL) i ciężkich (CH) zapewniają ważne właściwości biologiczne, np. łączenie się przeciwciał, wydzielanie, zdolność do przenikania bariery łożyskowej, wiązanie z receptorem Fc, wiązanie dopełniacza itp. Seria zdarzeń prowadzących do ekspresji genu immunoglobuliny w komórce produkującej przeciwciała jest złożona. Sekwencje genu regionu zmiennego położone są w oddzielnych segmentach genu określanych jako VH, D i JH, lub VL i JL. Segmenty te są łączone przez rearanżację DnA co powoduje ekspresję kompletnego regionu V łańcuchów lekkich i ciężkich. Poddane rearanżacji, połączone
174 494 fragmenty V (VL-JL i VH-D-JH) kodują kompletne regiony lub domeny wiążące antygen łańcuchów lekkich i ciężkich.
Seroterapię ludzkich chłoniaków z limfocytów B przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (1F5) opisał Press i in., (69 Blood 584,1987, patrz powyżej); opisane jednak wyniki lecznicze były niestety przejściowe. Dodatkowo, 25% badanych pacjentów rozwinęło odpowiedź na mysie przeciwciała (HAMA) w wyniku seroterapii. Press i in., sugeruje, że przeciwciała te skoniugowane z toksyną lub radioizotopem, zapewnić mogłyby dłużej działającą poprawę kliniczną w porównaniu z samym przeciwciałem.
Będąc pod wrażeniem wyniszczającego efektu chłoniaka z limfocytów B i istotnej potrzeby zapewnienia adekwatnego leczenia tej choroby, postanowiono wypróbować różnych podejść posiadając szczególne przeciwciało 2B8, jako ogniwo łączące różne podejścia. Jedno z podejść korzystnie wykorzystuje zdolność ssaczego układu do szybkiego i efektywnego odnawiania limfocytów B krwi obwodowej; przy pomocy tego podejścia próbuje się, najogólniej, oczyszczać i usuwać limfocyty B z krwi obwodowej tkanek limfatycznych i w ten sposób usuwać chłoniaka z limfocytów B. Postanowiono uzyskać to przez użycie m. in. immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. W innym podejściu, próbowano ukierunkować znaczniki radioaktywne na komórki nowotworowe w celu ich zniszczenia.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie drugie przeciwciało j est znakowane radioaktywnie, np. takim znacznikiem jak itr [90], ind [111] lub jod [131], najkorzystniej itrem [90]. Sposób wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Drugie immunologicznie aktywne przeciwciało korzystnie jest znakowane radioaktywnie, korzystnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131], najkorzystniej itrem [90].
W znaczeniu tu użytym, przeciwciało anty-CD20 określa przeciwciało, które rozpoznaje specyficznie nieglikozylowane białko powierzchniowe o masie 35000 Da, zwykle określane jako antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B tzw. Bp35, określany powszechnie jako CD20. W znaczeniu tu użytym, chimeryczne użyte w stosunku do przeciwciał anty CD20, oznacza przeciwciała uzyskane w najkorzystniejszym wykonaniu drogą techniki rekombinacji DNA, i które zawierają zarówno ludzkie (w tym gatunków pokrewnych immunologicznie np. szympansie) i nie pochodzące od człowieka składowe: region stały przeciwciała chimerycznego jest w najkorzystniejszym wykonaniu praktycznie identyczny z regionem stałym natywnego przeciwciała ludzkiego; region zmienny przeciwciała chimerycznego w najkorzystniejszym wykonaniu pochodzi ze źródła innego niż ludzkie i posiada pożądaną specyficzność antygenową w stosunku do antygenu powierzchniowego CD20. Źródłem innym niż ludzkie może być każdy kręgowiec, którego można użyć do wytworzenia przeciwciał przeciwko ludzkiemu antygenowi powierzchniowemu CD20 lub materiałowi zawierającemu ludzki antygen powierzchniowy CD20. Takim źródłem mogą być, choć nie wyłącznie, gryzonie (np. królik, szczur, mysz itp.) i naczelne nie będące ludźmi (np. małpy Starego Świata, itp.). W najkorzystniejszym wykonaniu składowa nie pochodząca od człowieka (region zmienny) uzyskana jest od myszy. W znaczeniu tu użytym, określenie aktywne immunologicznie w odniesieniu do przeciwciał chimerycznych antyCD20, oznacza przeciwciało chimeryczne wiążące się z ludzkimi C1q, pośredniczące w lizie zależnej od dopełniacza (CDC) ludzkich linii limfoidalnych B i powodujące lizę ludzkich komórek docelowych przez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał
174 494
Ί (ADCC). W znaczeniu tu użytym, określenia znakowanie pośrednie i podejście polegające na znakowaniu pośrednim oznaczają, że do przeciwciała przyłączony jest kowalencyjnie czynnik chelatujący i co najmniej jeden radioizotop przyłączony jest do czynnika chelatującego. Najkorzystniejsze czynniki chelatujące i radioizotopy wyszczególnione są przez Srivagtava, S. C. i Mease, R. C. Progress in Research on Ligands, Nuclides and Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies Nucl. Med. Bio. 18/6: 589-603 (1991)(Srivagtava) umieszczone tu jako odnośnik. Szczególnie korzystnym czynnikiem chelatującym jest związek zwany 1-i5^(^ythioc^(^i^ća^(^obenz^^^;^-r^t^1tT^^l(diio^l^^lene triaminepent acetic acid (MX-DTPA); szczególnie korzystnymi radioizotopami do znakowania pośredniego są ind [111] i itr [90], W znaczeniu tu użytym określenia znakowanie bezpośrednie i podejście polegające na znakowaniu bezpośrednim oznaczają, że radioizotop związany jest bezpośrednio z przeciwciałem kowalencyjnie (zwykle przez resztę aminokwasową). Najkorzystniejsze radioizotopy dostarczone są przez Srivagtava; szczególnie korzystnym radioizotopem do znakowania bezpośredniego jest jod [131] związany kowalencyjnie z resztą tyrozyny. Podejście polegające na znakowaniu pośrednim jest szczególnie korzystne.
Ujawnione tu podejścia lecznicze opierają się na zdolności układu odpornościowego naczelnych do szybkiej odnowy lub odmłodzenia limfocytów B w krwi obwodowej. Dodatkowo, ponieważ główna odpowiedź odpornościowa u naczelnych realizowana jest przez limfocyty T, gdy układ odpornościowy cierpi na niedobór limfocytów B we krwi obwodowej, nie ma potrzeby użycia nadzwyczajnych środków ostrożności (np. izolacji pacjenta itp.). Z powodu tych i innych szczególnych cech układu odpornościowego naczelnych, zaprezentowane tu podejście terapeutyczne leczenia zaburzeń limfocytów B pozwala na oczyszczenie krwi obwodowej z limfocytów B przy użyciu aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20.
Ponieważ choroby limfocytów B krwi obwodowej, z definicji, wymagają dostępu do krwi w celu leczenia, droga podania aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 i znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 jest najkorzystniej pozajelitowa; co w znaczeniu tu użytym oznacza podanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze, dopochwowe czy dootrzewnowe. Spośród wymienionych najkorzystniejsze jest podanie dożylne.
Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 i znakowane radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 dostarczane są techniką standardową w farmaceutycznie dopuszczalnym buforze, przykładowo, sterylnym roztworze fizjologicznym soli, sterylnej buforowanej wodzie, glikolu polipropylenowym, połączeniu wyżej wymienionych itp. Sposoby przygotowania środków do podania pozajelitowego opisane są w Pharmaceutical Carriers & Formulations Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975). Odpowiednia, efektywna terapeutycznie ilość aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 koniecznego do wywarcia efektu leczniczego w danego pacjenta może być określona standardowymi technikami dobrze znanymi specjalistom.
Efektywne dawkowanie (tzn. ilość efektywna terapeutycznie) aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 zawiera się od około 0.001 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0.01 do około 25 mg/kg masy ciała, zaś najkorzystniej od około 0.4 do około 20.0 mg/kg masy ciała. Dopuszczalne są również inne dawki; czynnikami wpływającymi na dawkę są, choć nie tylko, ciężkość choroby; poprzednie podejścia lecznicze; stan ogólny pacjenta; choroby współistniejące itp. Oceny konkretnego pacjenta i określenia odpowiedniej dawki w obrębie podanych wartości lub poza nimi może dokonać specjalista w tym zakresie.
Wprowadzenie aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 w podanym zakresie dawek, może być przeprowadzone jako pojedyncze leczenie lub jako seria. W odniesieniu do przeciwciał chimerycznych, korzystnym jest by podawanie nastąpiło w serii; to najkorzystniejsze podejście przewidziane zostało na podstawie metodologii leczenia niniejszej choroby. Nie pragnąc wiązać się z żadną szczególną teorią, ponieważ
174 494 aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 są zarówno aktywne immunologicznie jak i wiążą się z CD20, po pierwszym podaniu pacjentowi aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 rozpoczyna się usuwanie limfocytów B z krwi obwodowej; obserwowano niemal całkowite usunięcie w ciągu około 24 godzin po podaniu. W związku z tym oczekuje się, że ponowne podanie(a) aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (lub znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20) pacjentowi: a) usunie pozostałe limfocyty B krwi obwodowej; b) rozpocznie oczyszczanie węzłów chłonnych z limfocytów B; c) rozpocznie oczyszczanie innych tkanek z limfocytów B, np. szpiku, guza itp. Jak to już wcześniej wspomniano, przez zastosowanie kilkakrotnych podań aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20, ma miejsce seria wydarzeń, z których każde wydaje się być ważne dla efektywnego leczenia choroby. Za pierwsze '^darzenie więc, może być uważane nadrzędnie ukierunkowane gruntowane oczyszczenie krwi obwodowej pacjenta z limfocytów B; następujące po tym 'w/darzenia mogą być uważane zarówno za nadrzędnie ukierunkowane do równoczesnego lub następowego usuwania limfocytów B z układu, oczyszczającego węzły chłonne z limfocytów B lub oczyszczającego inne tkanki.
W efekcie, mimo iż pojedyncza dawka zapewnia korzyść i może być używana do leczenia/kontrolowania choroby, najkorzystniejszy kurs leczenia składa się z kilku etapów; w najkorzystniejszym wykonaniu dawka około 0.4 do około 20 mg/kg masy ciała aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 podawana jest pacjentowi raz w tygodniu przez 2 do 10 tygodni, najkorzystniej przez 4 tygodnie.
W przypadku stosowania znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20, korzystnie przeciwciało to nie powinno być chimeryczne; przewidziano to na podstawie znacznie dłuższego okresu półtrwania przeciwciał chimerycznych w stosunku do mysich przeciwciał (tzn. z powodu dłuższego okresu półtrwania radioizotop jest dłużej obecny w organizmie pacjenta). Jednakże, znakowanie radioaktywnie przeciwciała chimeryczne mogą być korzystnie używane z mniejszymi dawkami mili Curie (mCi) sprzęganymi z przeciwciałami chimerycznymi w stosunku do mysich przeciwciał. Scenariusz ten pozwala zmniejszyć toksyczność wywieraną na szpik do dopuszczalnych poziomów, przy zachowaniu użyteczności terapeutycznej.
W niniejszym wynalazku użyć można różnych radioizotopów, przy czym specjalista może dobrać radioizotop najużyteczniejszy przy uwzględnieniu różnych czynników. Przykładowo, jod [131] jest dobrze znanym radioizotopem używanym w immunoterapii kierowanej. Jednakże, użyteczność kliniczna jodu [131] może być ograniczona przez kilka czynników, w tym: fizyczny okres półtrwania wynoszący osiem dni, dehalogenację jodowanego przeciwciała we krwi i w guzie, charakterystyka emisji (tzn. olbrzymia składowa gamma), która może być suboptymalna dla umiejscowionej w guzie dawki. Wraz z wprowadzeniem doskonalszych czynników chelatujących, możliwość przyłączenia grup chelatujących metale od białek zwiększyła możliwość stosowania innych radioizotopów jak ind [111] i itr [90]. Stosowanie itru [90] w radioimmunoterapii dostarcza wielu korzyści: 64 godzinny okres półtrwania itru [90] jest wystarczająco długi by umożliwić akumulację przeciwciała w guzie; w przeciwieństwie do jodu [131] itr [90] jest czystym emiterem beta o wysokiej energii, bez towarzyszącego rozkładowi promieniowania gamma, o zasięgu rzędu 100 do 1000 średnic komórkowych. Ponadto, minimalna ilość przenikliwego promieniowania pozwala podawać przeciwciała znakowane itrem [90] w trybie ambulatoryjnym. Ponadto do zabicia komórki nie jest konieczna internalizacja przeciwciała, zaś miejscowa emisja promieniowania powinna być śmiercionośna dla otaczających komórek nowotworowych nie posiadających antygenu docelowego.
Jednym z ograniczeń nie leczniczych itru [90] jest brak znaczącego promieniowania gamma co czyni obrazowanie trudnym. W celu uniknięcia tego problemu, do określania położenia i względnej wielkości guza przed podaniem dawek leczniczych przeciwciała anty-CD20 znakowanego itrem [90], można używać radioizotopu do obrazowania diagnostycznego jak np. ind [111]. Ind [111] jest szczególnie korzystny jako radioizotop diagnostyczny ponieważ: od 1 do około 10 mCi może być bezpiecznie podane bez zau174 494 ważalnej toksyczności; a uzyskane obrazy są zwykle zgodne z rozmieszczeniem podanego następnie przeciwciała znakowanego itrem [90]. W większości badań wykorzystuje się przeciwciała znakowane 5 mCi indu [111] ponieważ ta dawka jest zarówno bezpieczna jak i posiada zwiększoną wydajność obrazowania w porównaniu z dawkami mniejszymi, z optymalnym obrazowaniem występującym w trzy do sześciu dni po podaniu przeciwciał. Patrz, przykładowo, Murray, J. L. 26 J. Nuc. Med. 3328 (1985) i Carraguillo, L. A 26 J. Nuc. Med. 67 (1985).
Efektywne dawki jednorazowe (tzn. dawki efektywne terapeutycznie) przeciwciał anty-CD20 znakowanych itrem [90] zawierają się pomiędzy około 5 do około 75 mCi, korzystniej pomiędzy około 10 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131], nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy 5 a około 70 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka ablacyjna (tzn. która może wymagać autologicznego przeszczepienia szpiku) przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131] zawiera się pomiędzy 30 a około 600 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 500 mCi. W połączeniu z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, dzięki dłuższemu okresowi półtrwania w stosunku do mysich przeciwciał, efektywna pojedyncza dawka chimerycznych przeciwciał anty-CD20 znakowanych jodem [131] nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy około 5 a około 40 mCi, korzystniej zaś mniej niż 30 mCi. Dawka obrazująca dla np. znacznika jakim jest ind [111], wynosi zwykle mniej niż 5 mCi.
W przypadku stosowania przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie, terapię można prowadzić przy użyciu pojedynczej dawki jak i dawek wielokrotnych. Z powodu składowej radioaktywnej, korzystnie od pacjenta, który będzie narażony na potencjalnie śmiertelne w skutkach uszkodzenie szpiku wynikające z napromienienia, pobiera się krążące komórki macierzyste (PSC) Iub szpik (BM) przed zastosowaniem leczenia. bM i/lub PSC zbierane są przy użyciu standardowych technik, po czym oczyszczane i zamrażane do czasu ewentualnej reinfuzji. Dodatkowo, niezwykle korzystnym jest, by przed leczeniem wykonać u pacjenta badanie dozymetryczne przy użyciu przeciwciał znakowanych znacznikiem diagnostycznym (np. indem [111]) w celu upewnienia się, że przeciwciało znaczone terapeutycznie (np. itrem [90]) nie zostanie zgromadzone niepotrzebnie w innym normalnym narządzie czy tkance.
Opisano przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie. Patrz, przykładowo, Morrison, S. L. i in., PNAS 11:6851-6854 (Nov 1984); European Patent Publication No. 173494; Boulianne, G. L. i in., Nature 312: 642 (Dec 1984); Neubeiger, M. S. i in., Nature 314:268 (Mar 1985); European Patent Publication No. 125023; Tan i in., J. Immunol. 135: 8564 (Nov 1985); Sun,
L. K. i in., Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan i in., J. Immunol. 137: 1066-1074 (1986). Patrz ogólnie, Muron, Nature 312:597 (Dec 1984); Dickson, Genetic Ingineering News 5/3 (Mar 1985); Marx, Science 229, 455 (Aug 1985); i Morrison, Science 229: 1202-1207 (Sep 1985). Robinson i in., w PCT Publication Number WO 88/04936 opisuje chimeryczne przeciwciało z ludzkim regionem stałym i mysim regionem zmiennym, posiadające specyficzność w stosunku do epitopu CD20; mysia część przeciwciała chimerycznego Robinsona uzyskana została z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2H7 (gamma 2b, kappa). Aczkolwiek w cytowanej publikacji podkreśla się, że przeciwciało chimeryczne jest pierwszym kandydatem do leczenia zaburzeń limfocytów B, stwierdzenie to może być odbierane jedynie jako sugestia dla specjalisty by stwierdzić czy ta sugestia jest trafna czy nie dla poszczególnego przeciwciała, zwłaszcza że w publikacji brak jakichkolwiek danych podpierających stwierdzenie o efektywności terapeutycznej i, co ważne, danych pochodzących od wyższych ssaków jak naczelne czy ludzie.
Metodologie dla wytworzenia przeciwciał chimerycznych są dostępne specjalistom. Przykładowo, łańcuchy lekkie i ciężkie mogą być ekspresjonowane osobno, przy użyciu, przykładowo, osobnych plazmidów. Mogą one być oczyszczane i łączone in vitro w kompletne przeciwciała; metodologie dla wykonania takiego łączenia opisano. Patrz, przykładowo, Scharff. M., Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametry reakcji in vitro tworzenia przeciwciał IgG ze zredukowanych, izolowanych łańcuchów lekkich i ciężkich również
174 494 zostały opisane. Patrz, przykładowo, Beychock, S. Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, str. 69, 1979. Możliwa jest również koekspresja łańcuchów ciężkich i lekkich w tej samej komórce w celu wewnątrzkomórkowego łączenia łańcuchów ciężkich i lekkich w kompletne przeciwciała H2L2 IgG. Koekspresja taka może być uzyskana przy użyciu jednego lub różnych plazmidów w tej samej komórce gospodarza.
Inne podejście, i jedno z najkorzystniejszych podejść w opracowaniu chimerycznych ludzkich-nie ludzkich przeciwciał anty-CD20, oparte jest na wykorzystaniu wektora ekspresyjnego zawierającego, ab initio, DNA kodujące regiony stałe łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzących od człowieka. Wektor taki umożliwia wprowadzanie DNA kodującego regiony zmienne pochodzące nie od człowieka, tak, że mogą być wytworzone, wybrane i badane na różne charakterystyki (np. typ specyfiki wiązania, regiony wiązania epitopu itp.) różnorodne nie ludzkie przeciwciała anty-CD20, a następnie cDNA kodujące regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich z najkorzystniejszego i pożądanego przeciwciała anty-CD20 może być wprowadzone do wektora. Określa się taki typ wektora jako Tandem Chimeric Antibody Expression vector (TCAE). Najkorzystniejszym wektorem TCAE użytym do wytworzenia immunologicznie aktywnych przeciwciał chimerycznych anty-CD20 do zastosowań leczniczych w chłoniakach, jest TCAE 8. TCAE 8 jest pochodną wektora, będącego w posiadaniu osób podpisanych pod niniejszym wnioskiem patentowym, oznaczonego jako TCAE 5.2 tym jednak się różniącą od TCAE 5.2, że w tym ostatnim miejsce zapoczątkowania translacji znacznika umożliwiającego selekcję (fosfotransferazy neomycynowej, NEO) stanowi konsensus sekwencji Kozaka, podczas gdy w TCAE 8 w miejscu tym jest częściowo zmieniona sekwencja Kozaka. Szczegóły dotyczące wpływu miejsca zapoczątkowania translacji markera umożliwiającego selekcję wektorów TCAE (określanych również jako wektory ANEX) w stosunku do ekspresji białka ujawnione są szczegółowo w równolegle zgłoszonym zgłoszeniu. TCAE 8 zawiera cztery (4) kasety transkrypcyjne, w układzie tandemowym, tzn. ludzki łańcuch lekki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; ludzki łańcuch ciężki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; DhfR i NEO. Każda z kaset zawiera własny promotor eukariotyczny i region poliadenylacji (patrz Figura 1, będąca schematyczną reprezentującą wektora TCAE 8). Szczegółowo:
1) promotor-wzmacniacz CMV z przodu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny jest okrojoną wersją promotora-wzmacniacza z przodu łańcucha lekkiego, od miejsca Nhel w pozycji -350 do miejsca Sstl w pozycji -16 (patrz, 41 Celi 52' 1985).
2) część stałą ludzkiego łańcucha lekkiego immunoglobuliny uzyskani drogą amplifikacji cDNA w reakcji PCR. W TCAE 8 był to region stały ludzkiego łańcucha lekkiego kappa immunoglobuliny (numeracja Kabata, aminokwasy od 108 do 214, allotyp Km 3 (patrz, Kabat, E. A. Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. No. 91-3242, 1991)), i region stały ludzkiego łańcucha ciężkiego gamma 1 immunoglobuliny (numeracja Kabata aminokwasy od 114 do 478, allotyp Gmla, Gmlz). Łańcuch lekki wyizolowano z normalnej ludzkiej krwi (IDEC Pharmaceutical Corporation, La Jolla, CA); RNA zeń użyto do syntezy cDNA, które następnie amplifikowano przy użyciu PR. (startery otrzymano w oparciu o sekwencje z Kabata). Łańcuch ciężki wyizolowano (przy użyciu techniki PR.) z cDNA przygotowano z RNA uzyskanego z komórek transferowanych wektorem ludzkiej IgG (patrz, 3 Prot. Eng. 531,1990; wektor pNgamma 162). Dwa aminokwasy zmieniono w izolowanej ludzkiej IgG w celu dopasowania do consensusu sekwencji aminokwasowej z Kabata, jak następuje: aminokwas 225 zmieniono z waliny na alaninę (GTT na GCA) i aminokwas 287 zmieniono z metioniny na lizynę (ATG na AAG);
3) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobuliny zawierają syntetyczne sekwencje sygnałowe do wydzielania przeciwciał;
4) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin zawierają specyficzne miejsca restrykcyjne umożliwiające wprowadzanie regionów zmiennych łańcuchów ciężkich i lekkich immunoglobulin zapewniające translacyjną ramkę odczytu i nie zmieniające sekwencji aminokwasów normalnie spotykanych w łańcuchach immunoglobuliny;
174 494
5) Kaseta DHFR zawiera własny eukariotyczny promotor (mysi promotor większy beta globiny BETA) i region poliadenylacji (miejsce poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu BGH); i
6) Kaseta NEO zawiera jej własny promotor eukariotyczny (BETA) i region poliadenylacji (SV40 wczesny sygnał poliadenylacji, SV).
W przypadku wektora TcAE 8 i kasety NEO, region Kozaka stanowiła częściowo zmieniona sekwencja Kozaka (Zawierająca powyżej miejsce Clal):
Clal -3 +1
GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (W wektorze TCAE 5.2, zmiana jej pomiędzy Clal i regionu ATG i brzmi ccAcc)
Kompletna lista sekwencji TCAE 8 (zawierająca specyficzne składniki czterech kaset ekspresyjnych) wyszczególniona jest na Figurze 2 (Identyfikator Sekw. Nr. 1:0)
Specjaliści docenią fakt, że wektory TCAE pozwalają zmniejszyć ilość czasu wymaganego do wytworzenia aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Wytworzenie i izolacja nie pochodzących od człowieka regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego, po czym wprowadzenie ich do kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha lekkiego i kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha ciężkiego, pozwoliło wyprodukować aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20.
Przy użyciu technologii hybrydomy i mysiego źródła uzyskano najkorzystniejszy region zmienny, nie pochodzący od człowieka, ze specyficznością do antygenu CD20. Przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR.), mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego wkłonowano bezpośrednio do wektora TCAE-8 jest to najkorzystniejsza droga wbudowywania regionu zmiennego nie pochodzącego od człowieka, do wektora TCAE. Preferencja ta jest głównie spowodowana wydajnością reakcji PCR. i dokładnością wprowadzania. Jednakże, możliwe i dostępne są inne procedury zamienne do wykonania tego zadania. Przykładowo, używając TCAE 8 (lub zamiennego wektora) sekwencja regionu zmiennego przeciwciała anty-CD20 nie pochodząca od człowieka, może być uzyskana, w następstwie syntezy oligonukleotydów części sekwencji lub jeżeli to konieczne, całej sekwencji; a następnie, części lub cała sekwencja może zostać wprowadzona w odpowiednie miejsce w obrębie wektora. Osobom kompetentnym powierza się wykonanie tego zadania.
Najkorzystniejsze aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 uzyskano przez użycie wektora TCAE 8, zawierające mysie regiony zmienne uzyskane z przeciwciała monoklonalnego przeciwko CD20; przeciwciało to (dyskutowane szczegółowo, poniżej) oznaczono 2B8. Kompletna sekwencja regionu zmiennego uzyskanego z 2B8 w TCAE 8 (anty-CD20 w TCAE 8) podana jest w Figurze 3 (ldentyfikator Sekw. Nr. 2).
Komórka gospodarza użyta do ekspresji białka jest najkorzystniej pochodzenia ssaczego; specjalistajest w stanie określić konkretną linię komórkową najlepiej odpowiadającą pożądanemu produktowi genu, który ma być w niej ekspresjonowany. Przykładowe linie komórkowe obejmują, choć nie są do nich ograniczone: DG44 i DUXBll (linie jajnika chomika, DHFR negatywne), HeLa (ludzki rak szy'ki macicy), CVl (linia małpiej nerki), COS (pochodna CVl z antygenem T SV40), R1610 (fibroblasty chomika), BALB/3T3 (mysie fibroblasty), HAK (linia nerki chomika), Sp2/0 (mysi szpiczak), P3x63Ag3.653 (szpiczak mysi), BFAlclBPT (wołowe komórki śródbłonka), RAJl (limfocyty ludzkie) i 293 (ludzka nerka). Linie gospodarza dostępne są zwykle ze źródeł handlowych, ATCC lub z publikowanej literatury.
Korzystnie linią gospodarza jest DG44 (HCO) lub SP2/0. patrz Urland, G. i in., Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions. Som. Cell & Mol. Gen. 12/6: 555-556 (1986), i Shulman, M. i in., A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies. Nature 276: 269 (1987). Najkorzystniej linią gospodarza jest DG44. Transfekcja plazmidu do komórki gospodarza może być wykonana dowolną techniką znaną specjalistom. Techniki te obejmują, choć nie są do nich ograniczone: transfekcję (w tym elektroforezę i elektroporację), fuzję komórek z opłaszczonym DNA, mikroiniekcję i zakażenie wirusem. Patrz, Ridgway, A. A. G. Mammalian Expression
174 494
Vectors, rozdział 24.2, str. 470-472 Vectors, Rodriguez i Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Najkorzystniejsze jest wprowadzanie plazmidu do komórki gospodarza drogą elektroporacji.
Przykłady.
Celem poniższych przykładów nie jest ograniczanie zakresu wynalazku. Przykłady podano w celu udokumentowania: obrazowania z użyciem przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie (I2B8); znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 (Y2B8); i aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (C2B8) uzyskanych przy użyciu specyficznego wektora (TCEa 8) i regionów zmiennych uzyskanych z mysiego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (2B8).
I. ZNAKOWANE RADIOAKTYWNE PRZECIWCIAŁO 2B8 ANTY-CD 20
A. Wytwarzanie przeciwciała monoklonalnego (mysiego) anty-CD20 (2B8)
Myszy BALB/c immunizowano wielokrotnie ludzką linią limfoblastoidalną SB (patrz,
Adams, R. A. i in., Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2. Can. Res. 28: 1121-1125 (1968); linia ta dostępna jest z American Tissue Culture Collection, Rockville, MD., pod numerem ATCC CCL120), przez cotygodniowe iniekcje w ciągu 3-4 miesięcy. Myszy o stwierdzonym wysokim mianie przeciwciał anty-CD20 w surowicy, co określono przez zahamowanie znanych przeciwciał CD20-specyiicznych (użyto przeciwciał anty-CD20: Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA, Cat. No. 7670; i BI, Coulter Corp., Hialeah, FL, Cat. No. 66022201) rozpoznano, zaś ich śledziony zostały wyizolowane. Splenocyty poddano fuzji ze szpiczakiem mysim SP2/0 zgodnie z protokołem opisanym przez Einfield, D. A. i in., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 posiada numer ATCC CRL 8006).
Badanie na specyficzność w stosunku do CD20 wykonano testem radioimmunologicznym. Pokrótce, oczyszczone przeciwciało BI anty-CD20 znakowano radioaktywnie jodem [125] metodą z użyciem perełek jodowych jak to opisano w Valentine, M. A. i in., (1989) J. Biol. Chem. 264:11282. (Jodek sodu I [125], ICN, Irvine, CA., Cat. No. 28665H.) Hybrydomy badano przez współinkubację 0.05 ml pożywki z każdej ze studzienek wraz z 0.05 ml BI anty-CD20 (10 ng) znakowanego I[125] w 1% BSA, PBS (pH 7.4), i 0.5 ml tego samego buforu zawierającego 100000 komórek SB. Po inkubacji przez godzinę w temperaturze pokojowej, komórki zbierano przez przeniesienie ich do płytki 96-studzienkowej (V&P Scientific, San Diego, CA.) i odpłukiwano intensywnie. Studzienki zawierające nieznakowane przeciwciało BI anty-CD20 i studzienki nie zawierające przeciwciała hamującego użyto jako kontroli pozytywnej i negatywnej. Studzienki wykazujące więcej niż 50% zahamowania rozhodowano i klonowano. Przeciwciało wykazujące najsilniejsze zahamowanie uzyskano z linii komórkowej oznaczonej 2B8.
B. Wytworzenie koniugatu 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
Jako czynnika chelatującego do sprzęgnięcia znacznika radioaktywnego z przeciwciałem 2B8 użyto związku zwanego 1-is<^ythioc^c^c^^^^obenz^^^i3-r^t^1^^^lc^iio^t^^l^ne triaminepent acetic acid znakowanego węglem [14] (MCX-DTPA znakowany C[14]). Manipulacje na MX-DTPA były przeprowadzane w sposób utrzymujący warunki wolne od jonów metalu, tzn. używano odczynników wolnych od jonów metali, i o ile to możliwe używano naczyń wykonanych z polipropylenu (butelki, zlewki, cylindry miarowe, końcówki pipet) umytych Alconoxem i wypłukanych wodą Milli-Q. MX-DTPA uzyskano w postaci stałej od Dr. Otto Gansow'a (National Institute of Health, Bethesda, MD) i przechowywano w temp. 4°C (zabezpieczone przed działaniem światła), zaś roztwory przygotowano z użyciem wody Milli-Q w stężeniu 2-5 mN, i przechowywano w -70°C. MX-DTPA uzyskano również z Coulter Immunology (Hialeah, Florida) jako sól dwusodową w roztworze wodnym i przechowywano w -70°C.
ii. Przygotowanie 2B8
Oczyszczone 2B8 przygotowano do koniugacji z MX-DTPA przez przeniesienie przeciwciała do wolnego od jonów metali buforu 50 mM Bicine-NaOH [bufor Bicine=N,N-bis-2-hydroksyetylo)glicyna], pH 8.6, zawierającego 150 mM NaCl, przy użyciu
174 494 wielokrotnej wymiany buforu na filtrach do odwirowywania CENTRICON 30(TM) (30000 Da, MWCO; Amicon). Ogólnie, 50-200 mil białka (10 mg/ml) wprowadzono do filtra, po czy, dodano 2 ml buforu Bicine. Filtr poddano wirowaniu w temp. 4°C w rotorze Sorval SS-34 (6000 obr./min., 45 minut). Objętość pozostała wynosiła 50 - 100 fil; proces ten powtórzono dwukrotnie przy użyciu tego samego filtra. Objętość pozostałą po wirowaniu przeniesiono do polipropylenowego naczynia 1.5 ml z nakrętką, zbadano stężenie białka, rozcieńczono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C do momentu użycia; podobnie, przeniesiono białko do 50 mM octanu sodu, pH 5.5, zawierającego 150 mM NaCl i 0.05% azydek sodu, przy użyciu poniższego protokołu.
iii. Koniugacja 2B8 z MX-DTPA
Koniugację 2B8 z MX-DTPA przeprowadzono w polipropylenowych naczyniach w temperaturze pokojowej. Zamrożony roztwór MX-DTPA rozmrożono bezpośrednio przed użyciem. 50-200 ml białka w stężeniu 10 mg/ml poddano reakcji z MX-DTPA w stosunku molowym MX-DTPA do 2B8 równym 4:1. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie roztworu MX-DTPPA i delikatne mieszanie; koniugację prowadzono przez noc (14-20 godzin) w temperaturze pokojowej. MX-DTPA, który nie wszedł w reakcję usunięto przez dializę i wielokrotne ultrafiltrowanie, tak jak to opisano w Przykładzie I.B.ii, przy użyciu wolnego od jonów metali roztworu soli (0.9% w/obj.) zawierającego 0.05% azydku sodu. Stężenie białka doprowadzono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C w polipropylenowych naczyniach do momentu znakowania radioaktywnego.
iv. Określanie wbudowywania MX-DTPA
Wbudowywanie MX-DTPA oznaczono przez mierzenie scyntylacji i porównanie wartości uzyskanych dla oczyszczonego koniugatu z aktywnością MXrDTPPA znakowanego węglem [14]. Do pewnych badań używano nie znaczonego MX-DTPA (Coulter Immunology), wbudowywanie określano przez inkubację koniugatu z nadmiarem roztworu nośnikowego itru [90] o znanym stężeniu i aktywności właściwej.
Roztwór chlorku itru o znanym stężeniu przygotowano w wolnym od jonów metali 0,05 N HCl, do którego dodano wolny od nośnika itr [90] (w postaci chlorku). Porcję roztworu badano w liczniku scyntylacyjnym w celu dokładnego określenia aktywności właściwej odczynnika. Objętość odczynnika chlorku itru równą trzykrotnej liczbie moli chelatu prawdopodobnie związanego z przeciwciałem (zwykle 2 mole/mol przeciwciała) umieszczono w polipropylenowej probówce, zaś pH doprowadzono do 4.0-4.5 przy użyciu 2M octanu sodu. Następnie dodano przeciwciała i inkubowano 15-30 minut w temperaturze otoczenia. Reakcję przerwano przez dodanie 20 mM EDTA do stężenia końcowego 1 mM, zaś pH doprowadzono do 6 przez dodanie 2 M octanu sodu.
Po 5 minutach inkubacji, cała objętość poddana była oczyszczaniu metodą wysokosprawnej chromatografii ekskluzyjnej (opisaną poniżej). Wypłukiwane frakcje zawierające białko łączono, oznaczano stężenie białka i badano próbkę na radioaktywność. Wbudowywanie chelatu obliczano w oparciu o aktywność właściwą preparatu chlorku itru [90] i stężenie białka.
v. Immunoreaktywność 2B8-MX-DTPA
Immunoreaktywność koniugowanego przeciwciała badano przy pomocy testu ELISA z użyciem całych komórek. Komórki SB w logarytmicznej fazie wzrostu pobierano z hodowli, odwirowywano i przepłukiwano dwukrotnie 1 x HBSS. Komórki zawieszono w gęstości 1-2x106 komórek/ml w HBSS i umieszczono na polistyrenowej płytce 96 studzienkowej w ilości 50000-100000 komórek/studzienkę. Płytki suszono pod próżnią przez 2 godz. w temperaturze 40-45°C by umocować komórki na plastiku; płytki przechowywano w -20°C do momentu użycia. Płytki podgrzewano do temperatury otoczenia bezpośrednio przed badaniem, blokowano 1xPBS, pH Ί.2-Ί.zzawierającyml% BSA (2oodz. ). J^r^Cikżki oo testu rozcieńczano 1xPBS/1% BSA, nakładano na płytkę i rozcieńczano seryjnie (1:2) tym samym buforem. Po inkubacji przez 1 godz. w temperaturze otoczenia, płytki przemywano 1xPBS. Przeciwciało wtórne (koniugat koziego przeciwciała przeciwko mysim IgG z HRP w ilości 50 μ l) nakładano do studzienek (rozcieńczenie 1:1500 w 1xPBS/1% BSA) i inkubowano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Płytki przemywano czterokrotnie 'lxPBS a nastę14
174 494 pnie dodawano roztwór substratu ABTS (50 mM octanu sodu, pH 4.5 zawierający 0.01% ABTS i 0.001% H2O2). Płytki odczytywano przy długości fali 405 nm po 15-30 minutach inkubacji. Nie posiadające na powierzchni antygenu komórki HSB dołączano do badania w celu monitorowania wiązania niespecyficznego. Immunoreaktywność koniugatu obliczana była przez wykreślanie wartości absorbancji w stosunku do odpowiedniego rzędu rozcieńczenia i porównywana z wartościami uzyskanymi przy użyciu natywnych przeciwciał (reprezentującymi 100% immunoreaktywności) badanych na tej samej płytce; porównywano kilka wartości na odcinku liniowym krzywej wzorcowej i obliczano wartość średnią (wyniki nie pokazane).
vi. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111].
Koniugaty znakowano radioaktywnie przy użyciu wolnego od nośnika indu [111]. Porcję izotopu (0.1-2 mCi/mg przeciwciała) w 0.05 M HCl przeniesiono do probówki polipropylenowej i dodano około 1/10 objętości wolnego od jonów metali 2M HCl. Po inkubacji przez 5 minut, dodano 2 M octanu sodu wolnego od jonów metalu w celu doprowadzenia pH do 4,0-4,5. Około 0.5 mg 2B8-MX-DTPA dodano z roztworu podstawowego zawierającego 10 mg/ml DTPA w roztworze fizjologicznym soli, Iub 50 mM octanu sodu/150 mM NaCl zawierającego 0.05% azydku sodu, i bezzwłocznie delikatnie mieszano. pH roztworu badano papierkiem wskaźnikowym w celu potwierdzenia wartości 4.0-4.5, po czym mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczenia przez 15-30 minut. Następnie reakcję przerywano przez dodanie 20 mM EDTA do wartości końcowej 1 mM, po czym mieszaninę doprowadzano do pH 6.0 przy pomocy 2 M octanu sodu.
Po 5-10 minutach inkubacji nie skompleksowany radioizotop usuwano metodą chromatografii ekskluzyjnej. Urządzenie do HPLC składało się z pompy Waters Model 6000 Iub TosoHaas Model TSK-6110 odpowiednio, z zastawką Waters U6K lub Rheodyne 700. Rozdział chromatograficzny wykonywano przy użyciu kolumny BioRad SEC-250; 7.5x300 mm lub porównywalnej kolumny TosoHaas i kolumny BioRad SEC-250 (7.5x100 mm). Układ wyposażony był w kolektor frakcji (Pharmacia Frac200) i monitor UV wyposażony w filtr 280 nm (Pharmacia model UV-1). Próbki nakładano i wypłukiwano izokratycznie przy użyciu 1xPBS, pH 7.4, przy przepływie 1.0 ml/min. Półmilimetrowe frakcje zbierano do szklanych probówek, zaś porcje pobrane z nich badano w liczniku gamma. Dolne i górne okienko ustawione było odpowiednio na 100 i 500 KeV.
Wbudowywanie radioaktywności obliczano przez zsumowanie radioaktywności towarzyszącej pikowi wypłukiwanego białka i podzielenie tej liczby przez całkowitą radioaktywność wypłukiwaną z kolumny; wynik wyrażano w procentach (dane nie pokazane). W niektórych przypadkach wbudowywanie radioaktywności oznaczano przy użyciu szybkich chromatografii cienkowarstwowych (ITLC). Koniugat znakowany radioaktywnie rozcieńczano 1:10 lub 1:20 w 1xPBS Iub 1xPBS/1 mM DTPA; a następnie 1 μΐ nakraplano 1.5 cm paska papieru ITLC SG. Papier poddawano wywoływaniu przez chromatografię wstępującą przy użyciu 10% octanu amonu w mieszaninie metanolu z wodą (1:1; obj./obj.). Pasek suszono, cięto na połówki i oznaczano radioaktywność każdego kawałka przy użyciu licznika gamma. Radioaktywność związana z dolną krawędzią paska (radioaktywność związana z białkami) wyrażana była jako procent całkowitej radioaktywności oznaczonej przez zsumowanie wartości górnej i dolnej połowy (dane nie pokazane).
Aktywności właściwe oznaczano przez mierzenie radioaktywności odpowiedniej porcji znakowanego radioaktywnie koniugatu. Wartości te korygowano uwzględniając wydajność licznika (zwykle 75%) i odnoszono do zawartości białka w koniugacie, uprzednio oznaczonej absorbancją przy długości fali 280 nm, i wyrażano jako mCi/g białka.
Do niektórych badań, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] przy użyciu protokołu podobnego do opisanego powyżej lecz bez etapu oczyszczania na HPLC; określano to jako protokół mix-and-shoot (zmieszaj i podaj).
vii. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90] (Y2B8)
Ten sam protokół, opisany powyżej, do wytworzenia I2B8 użyty został do przygotowaniu koniugatu 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90], z tą różnicą, że nie używano 2ng
174 494
HCl; wszystkie preparaty koniugatu znakowanego itrem oczyszczane były chromatografią ekskluzyjną jak to opisano powyżej.
C. Badania bez użycia ludzi
i. Rozmieszczenie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
Badano rozmieszczenie tkankowe I2B8 u sześcio-ośmio tygodniowych myszy BALB/c. Koniugat znakowany radioaktywnie przygotowano przy użyciu 2B8-MX-DTPA jakości klinicznej, wykorzystując protokół mix and shoot opisany powyżej. Aktywność właściwa koniugatu wynosiła 2.3 mCi/mg białka i przygotowano go w PBS, pH 7.4 zawierającym 50 mg/ml HSA. Myszom podawano dożylnie 10 μΐ I2B8 (około 21 μ Ci) i uśmiercano przez przerwanie rdzenia w grupach po trzy myszy w 0, 24, 48 i 72 godziny po podaniu. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacyjnym i określano procent podanej dawki na gram tkanki. Nie próbowano ocenić aktywności spowodowanej przez krew obecną w poszczególnych organach.
W osobnym protokole, próbki 2B8-MX-DTPA inkubowane w 4°C i 30°C przez 10 tygodni znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.1 mCi/mg. Koniugatów tych używano do badania rozmieszczenia w organizmie myszy, opisanego powyżej.
Do oznaczeń dozymetrycznych, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi/mg i podawano po około 1.1 μ Ci każdej z 20 myszy BALB/c. Następnie, zabijano grupy po pięć myszy w 1, 24,48 i 72 godzinie, zaś ich narządy pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu.
Używając podobnego podjeścia 2B8-MX-DTPA znakowano itrem [90] i badano rozmieszczenie biologiczne na myszach BALB/c w okresie 72 godzin. W następstwie oczyszczenia metodą chromatografii ekskluzyjnej HPLC, cztery grupy po pięć myszy nastrzyknięto dożylnie dawką 1 μ Ci przygotowanego w warunkach klinicznych koniugatu (aktywność właściwa: 12.2 mCi/mg); myszy zabijano w 1,24 i 48 i 72 godzinie, zaś ich narządy i tkanki poddawano badaniu jak to opisano powyżej. Radioaktywność związaną z każdą z próbek tkanki oznaczano przez pomiar energii wyhamowania przy użyciu licznika scyntylacyjnego. Wartości aktywności wyrażano następnie jako procent wstrzykniętej dawki na gram tkanki Iub procent wstrzykniętej dawki na narząd. Jakkolwiek, narządy i inne tkanki myto kilkakrotnie by usunąć krew z powierzchni, narządów nie perfundowano. Stąd, w wartości aktywności narządów nie uwzględniano aktywności dostarczonej przez krew zalegającą wewnątrz narządu.
ii. Lokalizacja I2B8 w guzie
Lokalizację znakowanego 2B8-MX-DTPA oznaczano na myszach bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Sześcio-ośmio tygodniowym myszom bezgrasiczym wstrzykiwano podskórnie (w lewy bok) 0.1 ml RPMI-1640 zawierającego 1.2x107 komórek guza Ramos uprzednio zaadaptowanych do wzrostu na myszach bezgrasiczych. Guzy pojawiały się w ciągu dwóch tygodni i osiągały wagę 0.07 do 1.1 grama. Myszom wstrzykiwano dożylnie 100 μΐ 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111] (16.7 μ Ci) a następnie zabijano myszy przez przerwanie rdzenia, w grupach po trzy w 0, 24, 48 i 72 godzinie. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
iii. Badanie rozmieszczenia i lokalizacji w guzie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
W następstwie wstępnych doświadczeń nad biodystrybucją opisanych powyżej (Przykład I.B.viii.a.) koniugat 2B8 znakowany był radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi i dawka około 1.1 μ Ci wstrzyknięta została każdej z dwudziestu myszy BALB/c w celu określenia rozmieszczenia biologicznego materiału znakowanego radioaktywnie. Następnie, grupy myszy po pięć uśmiercano w 1,24,48 i 72 godzinie, zaś fragmenty
174 494 ich skóry, mięśnie i kości pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu. Poziom radioaktywności we krwi spadał od 40.3% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie, do 18.9% w 72 godzinie (dane nie pokazane). Wartości dla serca, nerek, mięśni i śledziony pozostawały w zakresie od 0.7-9.8% przez cały eksperyment. Poziomy radioaktywności stwierdzone w płucach zmniejszały się od 14.2% w 1 godzinie do 7.65 w 72 godzinie; podobnie dla wątroby, odpowiednie wartości dawki wstrzykniętej na gram wynosiły 10.3% i 9.9%. Dane te zostały użyte do oceny pochłoniętej dawki promieniowania I2B8 opisanej poniżej.
Badano na myszach BALB/c biodystrybucję koniugatu znakowanego itrem [90], posiadającego aktywność właściwą 12.2 mCi/mg przeciwciała. Uzyskano wbudowywanie radioaktywności >90%, zaś znakowane radioaktywnie przeciwciało oczyszczano przez HPLC. Odkładanie radioaktywności w tkankach badano w większych narządach oraz skórze, mięśniach, kości oraz kale i moczu w ciągu 72 godzin i wyrażono jako procent wstrzykniętej dawki/g tkanki. Wyniki (nie pokazane) wskazują, że podczas gdy poziomy radioaktywności związanej z krwią zmniejszają się od około 39.2% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie do około 15.4% po 72 godzinach, poziomy radioaktywności związanej z ogonem, sercem, nerkami, mięśniami i śledzioną pozostają dość równe na poziomie 10.2% lub mniej w trakcie trwania eksperymentu. Co ważne, radioaktywność związana z kością zawierała się pomiędzy 4.4% dawki wstrzykniętej na gram kości w 1 godzinie, a 3.2% w 72 godzinie. Podsumowując, wyniki te sugerują, że niewielka ilość wolnego itru związana była z koniugatem, oraz, że jedynie nieznaczna ilość wolnego metalu uwalniana była podczas trwania badania. Dane te użyto do określenia dawki pochłoniętej promieniowania dla Y2B8 opisanego poniżej.
Do badania lokalizacji w guzie przygotowano 2B8-MX-DTPA i znakowano radioaktywnie przy użyciu indu [111] do aktywności właściwej 2.7 μ Ci/mg. Sto mikrolitrów znakowanego radioaktywnie koniugatu (około 24 μ Ci) wstrzyknięto każdej z dwunastu myszy bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Wielkości guzów zawierały się od 0.1 do 1.0 gramów. W punktach czasowych 0, 24, 48 i 72 po wstrzyknięciu pobierano 50 μ1 krwi droga nakłucia splotu zagałkowego, myszy były uśmiercane przez przerwanie rdzenia, po czym pobierano ich ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie, kość udową i guz; myto i ważono. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
Wyniki (nie pokazane) wskazują, że stężenie in['111]-2B8-MX-DTPA w obrębie guza zwiększa się ciągle w czasie trwania eksperymentu. Trzynaście procent wstrzykniętej dawki akumulowane było w guzie po 72 godzinach. Poziomy we krwi, w przeciwieństwie do powyższego, spadały gwałtownie podczas eksperymentu od około 30% w czasie zero do 13% w 72 godzinie. Inne tkanki (z wyjątkiem mięśni) zawierały pomiędzy 1.3% do 6% wstrzykniętej dawki na gram pod koniec doświadczenia; mięśnie zawierały około 13% wstrzykniętej dawki na gram.
D. na ludziach
i. 2B8 i 2B8-MX-DTPA; Badania immunohistologczne z użyciem ludzkich, tkanek
Reaktywność tkankowa mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 badana była przy użyciu panelu 32 różnych tkanek ludzkich utrwalonych acetonem. Przeciwciało 2B8 reagowało z antygenem CD20, posiadającym bardzo ściśle określony wzorzec rozmieszczenia tkankowego, ograniczony do subpopulacji komórek tkanki limfatycznej obejmującej komórki linii hematopoetycznej.
W węźle chłonnym, immunoreaktywność obserwowana była w populacji korowych dojrzałych limfocytów B, jak również w komórkach proliferujących w centrach namnażania. Reaktywność pozytywna obserwowana była również we krwi obwodowej, obszarach grasiczoniezależnych migdałków, białej miazdze śledziony oraz w około 40-70% rdzeniowych limfocytów znajdowanych w grasicy. Reaktywność pozytywna obserwowana była również w grudkach blaszki właściwej (kępki Peyer'a) jelita grubego. Wreszcie, agregaty i rozproszone komórki limfoidalne w zrębie wielu narządów, w tym pęcherza, sutka, szyjki
174 494 macicy, przełyku, płucach, przyusznicach, stercza, jelita cienkiego i żołądka również były pozytywne.
Wszystkie proste komórki nabłonkowe jak również wielowarstwowe nabłonki i nabłonki wielu narządów nie reagowały z przeciwciałem. Podobnie, nie obserwowano reaktywności z komórkami neuroektodermalnymi, w tym znajdujące się w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych. Elementy mezenchymalne jak mięśnie szkieletowe i gładkie, fibroblasty, komórki śródbłonka, komórki śródbłonka oraz wielojądrzaste komórki stanu zapalnego również były negatywne.
Reaktywność tkankowa koniugatu 2B8-MX-DTP.A badana była przy wykorzystaniu panelu utrwalonych szesnastu ludzkich tkanek utrwalonych w acetonie. Jak wcześniej wykazano przy użyciu natywnego przeciwciała (dane nie pokazane) koniugat 2B8-MXDTPA rozpoznaje antygen CD20 wykazujący niezwykle ścisły wzorzec rozmieszczenia występujący wyłącznie na subpopulacji komórek narządów limfatycznych. W węźle chłonnym obserwowano immunoreaktywność w populacji limfocytów B. Silna reaktywność obserwowana była również w miazdze białej śledziony i limfocytach korowych grasicy. lmmunoreaktywność obserwowana była w rozproszonych limfocytach w pęcherzu, sercu, jelicie grubym, wątrobie i macicy i jest związana z obecnością komórek stanu zapalnego obecnych w tych narządach. Podobnie jak w przypadku natywnych przeciwciał nie obserwowano reaktywności w stosunku do komórek neuroektodermalnych czy mezenchymalnych (dane nie pokazane).
ii. Badanie kliniczne I2B8 (obrazowanie) i Y2B8 (terapia) a. Faza l/ll badań klinicznych leczenia pojedynczą dawką
Prowadzone jest aktualnie badanie kliniczne fazy l/ll zastosowania l2B8 (obrazowanie), a następnie leczenia pojedynczą dawką leczniczą Y2B8. Do badania pojedynczej dawki, stosuje się następujący schemat:
1. Pobranie i oczyszczenie obwodowych komórek macierzystych (PSC) lub szpiku (BM);
2. Obrazowanie z wykorzystaniem l2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki); i
4. Przeszczepienie PSC lub autologiczny przeszczep szpiku (o ile konieczne; w oparciu o liczbę całkowitąneutrofilów poniżej 500/mm3 przez trzy kolejne dni lub płytek krwi poniżej 20000/mm3 bez dowodów na odnowę szpiku w badaniu szpiku).
Poziomy dawek Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (mCi)
1. 20
2. 30
3. 40
Leczono trzech pacjentów przy każdym z poziomów dawki w celu określenia najwyższej dawki tolerowanej (MTD). Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadzono następująco: każdego z pacjentów poddano dwóm badaniom biodystrybucji in vivo przy użyciu l2B8. W pierwszym badaniu poddano 2 mg l2B8 (5 mCi) we wlewie dożylnym (i.v.) przez godzinę; tydzień później podano 2B8 (tzn. nieskoniugowane przeciwciało) i.v. w tempie nie przekraczającym 250 mg/godz., a następnie bezzwłocznie podano 2 mg l2B8 (5 mCi) i.v. w ciągu godziny. W obu badaniach bezpośrednio po przetoczeniu l2B8, każdego z pacjentów poddano obrazowaniu i powtarzano je w czasie t= 14-18 godzin (jak zaznaczono), t=24 godz.; t=72 godz. i t=96 godz. (jak zaznaczono). Oznaczono czasy średniej retencji całego ciała dla indu [111]; oznaczenia te wykonywano również dla oddzielnych narządów lub ubytków nowotworowych (regionów zainteresowania).
Regiony zainteresowania porównywano ze stężeniem znacznika w całym ciele, na podstawie tego porównania możliwe było wykonanie, przy użyciu standardowych protokołów, oceny lokalizacji i stężenia Y2B8. Gdy oceniona dawka kumulatywna Y2B8 jest większa niż ośmiokrotna (8) oceniona dawka dla całego ciała, lub gdy oceniona kumulatywna dawka dla wątroby przekracza 1500 cGy, nie powinno się wykonywać leczenia przy użyciu Y2B8.
174 494
Jeżeli badania obrazowaniem wypadają zadowalająco; podaje się we wlewie dożylnym, 0.0 bądź 1.0 mg/kg masy ciała 2B8 w tempie nie przekraczającym 250 mg/kg. Następnie podaje się Y2B8 (10,20 lub 40 mCi) we wlewie dożylnym w tempie 20 mCi/godzinę.
b. Próba kliniczna fazy I/II: badanie leczenia dawką wielokrotną.
Przeprowadzana jest aktualnie próba kliniczna fazy I/II Y2B8. Do badania dawki wielokrotnej, postępuje się w następujący sposób:
1. Pobranie pSc lub BM;
2. Obrazowanie I2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki) w czterech dawkach lub dawką kumulatywną równą 80 μ Ci; i
4. Przeszczep autologicznych PSC lub BM (w oparciu o decyzję lekarza)
Poziomy dawki Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (w mCi)
1. 10
2. 15
3. 20
Leczeniu poddano trzech pacjentów w przy każdym z poziomów dawki w celu określenia MTD.
Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadza się następująco: przy użyciu dwóch pierwszych pacjentów określa się najkorzystniejszą dawkę obrazującą dla nie znakowanego przeciwciała (np. 2B8). Pierwsi dwaj pacjenci otrzymują 100 mg nieznakowanego 2B8 w 250 ml roztworu fizjologicznego soli przez 4 godziny, a następnie 0.5 mCi I2B8. Następnie zbiera się próbki we krwi do badania biodystrybucji w czasie t=0, t=10 minut, t=120 minut, t=24 godziny i t=48 godzin. Pacjentów bada się wieloma obrazowaniami okolic ciała przy użyciu gamma kamery w czasie t=2 godz., t=24 godz. i t=48 godzin. Po badaniu w t=48 godzin, pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, a następnie 4.5 mCi I2B8; pobrania krwi i obrazowanie wykonuje się w opisany sposób. Jeżeli 100 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 50 mg 2B8, tak jak to opisano, a następnie 0.5 mCi I2B8, a następnie 48 godzin później 100 mg 2B8 i wtedy
4.5 mCi I2B8. Jeżeli 250 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, następnie 0,5 mCi I2B8 a następnie 48 godzin później 500 mg 2B8 a wtedy 4.5 mCi I2B8. Kolejnym pacjentom podawać się będzie najmniejszą ilość 2B8 zapewniającą optymalne obrazowanie. Optymalne obrazowanie definiuje się przez: 1) najlepsze obrazowanie z najwolniejszym zanikaniem przeciwciała; 2) najkorzystniejszy rozkład minimalizujący kompartmentację w pojedynczym narządzie; i 3) najlepszą rozdzielczość ubytku (porównanie guz/tło).
Dla pierwszych czterech pacjentów, pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie 14 dni po podaniu ostatniej dawki I2b8; dla kolejnych pacjentów pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie w dwa do siedmiu dni po ostatniej dawce I2B8.
Przed leczeniem Y2B8, pacjentom innym niż czterej pierwsi 2B8 będzie podane tak jak to opisano, a następnie przetoczone zostanie i.v. Y2B8 w czasie 5-10 minut. Próbki krwi pobrane zostaną w czasie t=0, t=10 min., t=120 min., t=24 godz. i t=48 godz. Pacjenci otrzymają powtórne dawki Y2B8 (w dawce takiej samej jak pierwsza) co około sześciu do ośmiu tygodni nie więcej jak cztery dawki, Iub całkowitą dawkę skumulowaną równą 80 mCi. Najkorzystniej byłoby, aby pacjenci nie otrzymywali kolejnych dawek Y2B8 dopóki ich liczba krwinek białych (WBC) nie jest większa/równa 3000 i AGC nie jest większe/równe 100000.
Po zakończeniu tego badania trzech poziomów dawki, określi się MTD. Dodatkowi pacjenci zostaną włączeni do badania i ci otrzymują MTD.
II WYTWORZENIE CHIMERYCZNYCH PRZECWTWCIAŁ ANTY-CD20(C2B8')
A. Konstruowanie wektora ekspresyjnego DNA chimerycznej immunoglobuliny anty-CD20
RNA wyizolowano z komórek hybrydomy mysiej 2B8 (tak jak to opisano Chomczynski. P. i in., Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanatc-phenol-chloro174 494 form extraction. Anal. Biochem. 162:156-159 (1987)) i przygotowano z niego cDNA Z cDNA wyizolowano DNA regionu zmiennego łańcucha lekkiego mysiej immunoglobuliny przez reakcję łańcuchową polimerazy z użyciem zestawu starterów DNA o homologii z sekwencjami sygnałowymi mysiego łańcucha lekkiego na końcu 5' i regionu J łańcucha lekkiego na końcu 3'. Sekwencje starterów przedstawiono poniżej:
1. VL Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 3)
5' ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne BgI II, zaznaczono start kodon).
VL Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (Podkreślone miejsce stanowi miejsce Bsi WI).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca BgI II i Bsi WI w TCAE 8, i figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8.
Powstałe w wyniku fragmenty DNA wklonowano bezpośrednio do wektora TCAE8 z przodu domeny stałej ludzkiego łańcucha lekkiego kappa i sekwencjonowano. Określona sekwencja DNA dla regionu zmiennego mysiego łańcucha lekkiego podana jest w figurze
4. (Identyfikator Sekw. Nr. 5); patrz również figura 3, nukleotydy od 978 do 1362. Figura 4 dostarcza dalej sekwencji aminokwasowej z mysiego regionu zmiennego i regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha lekkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VI kappa. Patrz, Kabat, powyżej.
Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego wyizolowano w podobny sposób i wklonowano z przodu domen stałych ludzkiej IgGl. Startery były jak następuje:
1. VH Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne MIu I).
2. VH Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3 (Podkreślona część stanowi miejsce Nhe I).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca MIu i Nhe I w TCAE 8, figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8. Sekwencja mysiego łańcucha ciężkiego pokazana jest w figurze 5 (Identyfikator Sekw. Nr. 8); patrz również figura 3, nukleotydy od 2401 do 2820. Figura 5 dostarcza również sekwencji aminokwasowej mysiego regionu zmiennego, oraz regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VH 2B. Patrz, Kabat, powyżej.
B. Tworzenie transfektom CHO i SP2/0 produkujących chimeryczne anty-CD20.
Komórki DG44 jajnika chomika (CHO) hodowano w pożywce SSFM II bez hipoksantyny i tymidyny (Gibco, Grand Island, NY, Nr 91-0456PK); komórki SP2/0 mysiego szpiczaka hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) (Irvine Scientific, Santa ANA, Ca., Cat. Nr. 9024) z 5% wołową surowicą płodową i dodatkiem 20 ml/l glutaminy. Cztery miliony komórek poddano elektroporacji, z 25 μg CHO bądź 50 μg SP2/0 plazmidowego DNA przeciętego przy użyciu Not I, za pomocą zestawu do elektroporacji BTX 600 (BTX, San Diego, CA) w 0.4 ml kuwetach jednorazowych. Warunki były następujące: 210 wolt dla CHO bądź 180 wolt dla SP2/0, 400 mikrofaradów, 13 omów. Każdą z reakcji wysiewano na płytki 96 studzienkowe (około 7000 komórek/studzienkę). Płytki odżywiano pożywką zawierającą G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. Nr. 860-1811) w stężeniu 400 μg/ml dla CHO (pożywka ponadto zawierała 50 μM hipoksantyny i 8 μM tymidyny) Iub 800μ g/ml dla SP2/0, dwa dni po elektroporacji a następnie co 2-3 dni, dopóki nie pojawiły się kolonie. Nadsącza z kolonii badano na obecność immunoglobulin chimerycznych metodą ELISA specyficznego dla ludzkich przeciwciał. Kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny rozpropagowano i wysiano na płytki 96 studzienkowe zawierające pożywkę z metotreksatem (25 nM dla SP2/0 i 5 nM dla CHO) i odżywiano co dwa Iub trzy dni. Supernatanty badano jak powyżej i badano kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oczyszczno z nadsączy przy użyciu chromatografii opartej na powinowactwie białka A.
Oczyszczone chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano przez elektroforezę na żelu poliakryloamidowym i oceniono, że jest w ponad 95% czyste. Powinowactwo i specyficzność przeciwciała chimerycznego oznaczano w odniesieniu do 2B8. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badane w teście bezpośrednim i współzawodnictwie o miejsce wiązania, w porównaniu z mysim przeciwciałem monoklonalnym 2B8 anty-CD20, wykazywało porównywalne powinowactwo i specyficzność w stosunku do licznych linii komórek posiadających CD20 (dane nie pokazane). Stałą powinowactwa (Kap) określono przez bezpośrednie wiązanie znakowanego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i porównano ze znakowanym radioaktywnie 2B8 za pomocą wykresu Scatchard'a; obliczona Kap dla chimerycznego przeciwciała anty-CD20 produkowanego przez CHO wynosiła 5.2x10'9M i dla przeciwciała produkowanego przez SP2/0 7,4x1(r M. Obliczona Kap dla 2B8 wynosiła 3.5x10'9M. Bezpośrednie współzawodnictwo w teście radioimmunologicznym wykorzystano w celu potwierdzenia zarówno specyficzności jak i zachowania immunoreaktywności chimerycznego przeciwciała przez porównanie jego zdolności do efektywnego współzawodnictwa z 2B8. Mniej więcej równe ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i 2B8 potrzebne były do 50% zahamowania wiązania z antygenem CD20 na limfocytach B (wyniki nie pokazane), tzn. przeciwciała w minimalnym stopniu utraciły zdolność do zahamowania, prawdopodobnie na skutek chimeryzacji.
Wyniki uzyskane w przykładzie II.B wskazują, między innymi, że wytworzono przy pomocy transfektom CHO i SP2/0 z użyciem wektorów TCAE 8, chimeryczne przeciwciała anty-CD20, i że przeciwciała te posiadają praktycznie tę samą specyficzność i zdolność wiązania jak mysie przeciwciało raonoklonalne 2B8 anty-CD20.
C. Oznaczenie aktywności immunologicznej chimeycznych przeciwciała anty-CD20
i. Badanie z użyciem ludzkiego Clq
Chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO i SP2/0 badane były na zdolność wiązania ludzkiego C1q w badaniu cytofluorymetrią przepływową przy użyciu C1q znakowanego fluoresceiną (C1q otrzymano z Quidel, Mira Mesa, CA, Nr. Prod. A400, zaś znacznik FITC z Sigmy, St. Louis, MO, Nr. prod. F-7250; FItC). Znakowanie C1q wykonano zgodnie z protokołem opisanym w Selected Methods in Cellular Immunology Michell & Shigii, Ed. (W. H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1980, str, 292). Wyniki uzyskano przy użyciu fluorymetru przepływowego Becton Dickinson FACScan (fluoresceinę mierzono w zakresie 515-545 nm). Porównywalne ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20, białka ludzkiego szpiczaka IgGl, K (Binding Site, San Diego, CA, Nr. prod. BP078), i 2B8 inkubowano z podobną liczbą komórek SB posiadających antygen CD20, a następnie przepłukano buforem FACS (0.2% BSA w PBS, pH 7.4, 0.02% azydku sodu) w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała, a następnie inkubowano z C1q znakowanym FITC. Po 30-60 minutach inkubacji komórki ponownie przepłukiwano. Zawiesiny komórek analizowano na FACScanie zgodnie z instrukcją producenta, używając C1q znakowanego FITC jako kontroli. Wyniki przedstawiono na figurze 6.
Jak wskazują wyniki na figurze 6, istotny wzrost fluorescencji obserwowano wyłącznie stosując chimeryczne przeciwciało anty-CD20; tzn. tylko komórki SB ze związanymi chimerycznymi przeciwciałami anty-CD20 wiązały C1q, podczas gdy inne warunki dawały wzorzec taki sam jak kontrola.
ii. Liza komórkowa zależna od dopełniacza
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano na zdolność do lizy komórek linii chłoniaka w obecności ludzkiej surowicy (jako źródła dopełniacza). Komórki SB posiadające antygen CD20 znakowane były 51Cr przez dodanie 100 wCi51Cr do 1x106 komórek SB przez 1 godzinę w temp. 37°C; znakowane komórki SB inkubowano w obecności porównywalnych ilości ludzkiego dopełniacza i porównywalnych ilości (0-50 μ g/ml) chimerycznego przeciwciała anty-CD20 bądź 2B8 przez 4 godziny w temp. 37°C (patrz, Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 5‘Cr-labeled allogenic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968). Wyniki przedstawiono na figurze 7.
174 494
Wyniki zamieszczone na figurze 7 wskazują, że między innymi, chimeryczne przeciwciało anty-CD20 powoduje znaczną lizę (49%) w użytych warunkach.
iii. Test cytotoysoczkości komórek efektorowyco zyleźnej od przdciwział
Do badania tego używano komórek z antygenem CD20 (SB) i nie posiadających CD20 (linia białaczki HSB z limfocytów T; patrz Adams, R. Formal Discussion Can. Res. 27: 2479-2482 (1967); depozyt ATCC CĆL 120.1); znakowanych 51Cr. Badanie przeprowadzono w sposób opisany w Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on ^Cr-labeled allogeneic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968); obserwując znaczącą lizę komórek SB (znakowanych 51Cr), w której pośredniczyły chimeryczne przeciwciała anty-CD20 pod koniec 4 godziny inkubacji w temp. 37°C, zarówno dla przeciwciał produkowanych przez CHO jak i SP2/0 (komórkami efektorowymi były ludzkie limfocyty obwodowe; stosunek komórek efektorowych do docelowych wynosił 100:1). Wydajną lizę komórek docelowych uzyskano przy 3.9 μ/ml. W przeciwieństwie, w tych samych warunkach mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20 nie wywierało znaczącego efektu, zaś komórki HSB nie posiadające antygenu CD20 nie uległy lizie. Wyniki przedstawiono na figurze 8. Wyniki uzyskane w Przykładzie II wskazują, między innymi, że chimeryczne przeciwciała anty-CD20 z Przykładu I były aktywne immunologicznie.
III. USUWSWIE LIMFOCFOCW B IN VINO PRŻY UŻYCIU CHIMERYEZNYCH ANTY-CD20
A. Badanie z użyciem naczelnych nie będących ludźmi
Przeprowadzono trzy osobne badania z użyciem naczelnych. Dla wygody określane one są tu jako: chimeryczne anty-CD20: CHO i SP2/0; chimeryczne anty CD20: CHO i 'duża dawka chimerycznych anty GD20. Warunki badania były następujące:
Chimeryczne anty-ĆD20·. CHO i SP2/0
Sześć małp cynomolgus o wadze od 4.5 do 7 kilogramów (Withe Sands Research Center, Alamogordo, NY) podzielono na trzy grupy po dwie małpy w każdej. Oba zwierzęta w każdej grupie otrzymały tę samą dawkę immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Jedno ze zwierząt w każdej grupie otrzymało oczyszczone przeciwciało wyprodukowane przez transfektomę CHO; drugie otrzymało przeciwciało wyprodukowane przez SP2/0. Trzy grupy otrzymały dawki przeciwciał odpowiadające 0.1 mg/kg, 0.4 mg/kg i 1.6 mg/kg dziennie przez cztery kolejne dni. Immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 podawano w roztworze fizjologicznym soli droga infuzji dożylnej i pobierano próbki krwi przed podaniem. Dodatkowe próbki pobrano począwszy od 24 godziny po ostatnim podaniu (T=0), a potem dnia 1, 3, 7 i 28; próbki krwi pobierano również później w odstępach dwutygodniowych do zakończenia badania dnia 90. Około 5 ml krwi pełnej od każdego zwierzęcia odwirowano przy 200 obr./min. przez 5 minut. Osocze pobrano do badania na rozpuszczone chimeryczne przeciwciała anty-CD20. Peletkę (zawierającą leukocyty krwi obwodowej i czerwone krwinki) zawieszono w wołowej surowicy płodowej do badania przy użyciu przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Amtibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej).
Chimeryczne anty-CD20; CHO
Sześć małp cynomolgus ważących od 4 do 6 kilogramów (Withe Sands) podzielono na trzy grupy po dwie w każdej. Wszystkim zwierzętom podano immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO (w sterylnym roztworze soli). Trzy grupy podzielono następująco: podgrupa 1. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.01 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 2. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.4 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 3 otrzymała pojedynczą iniekcję przeciwciała 6.4 mg/kg. Od wszystkich trzech grup pobierano próbki krwi przed rozpoczęciem podawania; dodatkowe próbki krwi pobierano dnia 0, 1, 3, 7 14 i 28 po ostatnim wstrzyknięciu, tak jak to opisano powyżej, i próbki te poddawano badaniu z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej). Dodatkowo, oprócz liczenia limfocytów B krwi obwodowej, pobierano biopsje węzłów chłonnych dnia 7, 14 i 28 po ostatniej iniekcji, i
174 494 zawiesiny jednokomórkowe barwiono do liczenia populacji limfocytów metodą cytometrii przepływowej.
Duża dawka chimerycznych anty-CD20
Dwóm małpom cynomolgus (Withe Sands) przetoczono po 16.8 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy CHO (w sterylnym roztworze soli) cotygodniowo, w ciągu czterech kolejnych tygodni. Na zakończenie podawania oba zwierzęta znieczulono do pobrania szpiku; pobrano również biopsje węzłów chłonnych. Oba zestawy tkanek barwiono na obecność limfocytów B przy użyciu Leu 16 i analizowano cytometrią przepływową w oparciu o protokół opisany przez Ling, N. R. i in., B-cell and plasma celi antigens Leucocyte Typing III White Celi Differentation Antigens, A. J. McMichael, ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), str. 302. Znakowanie fluorescencyjne przeciwciałami populacji komórek limfoidalnych. Po usunięciu osocza, leukocyty przemywano dwukrotnie HBSS i zawieszano w wołowej surowicy płodowej (inaktywowanej ciepłem przy 56°C przez 30 min.) o objętości równej usuniętemu osoczu. 1.0 ml objętości zawiesiny komórek dodano do każdej z sześciu 15 ml stożkowych probówek wirowniczych. Znakowane fluorescencyjnie przeciwciała monoklonalne specyficzne w stosunku do markerów powierzchniowych ludzkich limfocytów CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) i ludzkich IgM (Binding Site, San Diego, CA) dodano do trzech z probówek w celu identyfikacji populacji limfocytów T i B. Uprzednio, wszystkie odczynniki z powodzeniem sprawdzono w stosunku do odpowiednich antygenów małpich. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 związane z CD20 na powierzchni małpich limfocytów B mierzono w czwartej probówce przy użyciu poliklonalnych przeciwciał kozich przeciw ludzkim IgG sprzężonych z fikoerytryną (AMAC). Odczynnik ten preadsorbowano na kolumnie z sefarozy sprzężonej z małpimi Ig w celu uniknięcia reakcji krzyżowej z małpią Ig, co umożliwiło specyficzne wykrycie i zmierzenie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 związanych z komórkami. Piąta probówka zawierała odczynniki anty-IgM i anty-ludzkie IgG do oznaczenia podwójnie dodatnich populacji limfocytów
B. Szósta probówka nie zawierała żadnych przeciwciał i służyła do określenia autofluorescencji. Komórki inkubowano z przeciwciałami znakowanymi fluorescencyjnie przez 30 minut, odpłukano i utrwalono 0.5 ml buforu do utrwalania (0.15 M NaCl, 1% paraformaldehydu, pH 7,4) i analizowano na urządzeniu Becton Dickinson FACScan. Populacje limfocytów identyfikowano przez porównanie obrazów, przy rozproszeniu światła na wprost w stosunku do rozproszenia światła z boku, jako standardu używając nie znakowanych leukocytów. Wyizolowano całkowitą populację limfocytów przez wybramkowanie pozostałych komórek. Stąd pomiar fluorescencji uwzględniał wyłącznie zjawiska charakterystyczne dla limfocytów.
Usunięcie limfocytów B krwi obwodowej
Nie było żadnej zauważalnej różnicy pomiędzy przeciwciałami produkowanymi przez CHO i SP2/0, w efektywności usuwania limfocytów B in vivo, jednakże obserwowano lekki wzrost w odnowie limfocytów B, począwszy od siódmego dnia u małp, którym podano chimeryczne przeciwciała uzyskane od transfektomy CHO przy poziomie dawki 1.6 mg/kg ’ 6.4 mg/kg, oraz u małp, którym podano przeciwciało od SP2/0 w dawce 0.4 mg/kg. Figury 9A, B i C przedstawiają wyniki uzyskane z badania anty-CD20:CHO i SP2/0, przy czym figura 9A odnosi się do poziomu dawki 0.4 mg/kg, figura 9B odnosi się do poziomu dawki
1.6 mg/kg i figura 9C odnosi się do poziomu dawki 6.4 mg/kg.
Jak to w sposób oczywisty wynika z figury 9, obserwowano dramatyczne zmniejszenie (>95%) poziomu limfocytów B krwi obwodowej po leczeniu, we wszystkich zakresach dawek, i poziomy te utrzymywały się przez siedem dni po przetoczeniu, po którym to czasie rozpoczynała się odnowa limfocytów B, a czas rozpoczęcia odnowy był zależny od poziomu dawki.
W badaniu z chimerycznym anty-CD20: CHO, używano dziesięciokrotnie niższego dawkowania (0.01 mg/kg) w trakcie czterech codziennych iniekcji (dawka całkowita 0.04 mg/kg). Figura 10 przedstawia wyniki tego badania. Dawkowanie to usuwało populację limfocytów krwi obwodowej w 50% normalnych poziomów, co określano bądź
174 494 przeciwciałem przeciwko powierzchniowym IgM lub Leu 16. Wyniki wskazują, że wysycenie antygenu CD20 na powierzchni populacji limfocytów B nie zostało osiągnięte przez użycie aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 w stosowanej dawce w okresie stosowania, u naczelnych nie będących ludźmi, limfocyty B opłaszczone przeciwciałami wykrywane były w próbkach krwi podczas pierwszych trzech dni po rozpoczęciu leczenia. Jednakże siódmego dnia komórki opłaszczone przeciwciałami były nie wykrywalne.
Tabela 1 podsumowuje wyniki wpływu pojedynczej i licznych dawek immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje krwi obwodowej; pojedyncza dawka wynosiła 6.4 mg/kg; dawka wielokrotna oznaczała 0.4 mg/kg przez cztery kolejne dni (wyniki te uzyskano na małpach opisanych powyżej).
Tabela 1
Populacja krwi obwodowej z badania C2B8 na naczelnych
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgG
A 0.4 mg/kg przed podaniem 81.5 -
(4 dawki) 0 86.5 0.2
7 85.5 0.2
21 93.3 -
28 85.5 -
B 0.4 mg/kg przed podaniem 81.7 -
(4 dawki) 0 94.6 0.1
7 92.2 0.1
21 84.9 -
28 84.1 -
C 6.4 mg/kg przed podaniem 77.7 0.0
(1 dawka) 7 85.7 0.1
21 86.7 -
28 76.7 -
D 6.4 mg/kg przed podaniem 85.7 0.1
(1 dawka) 7 94.7 0.1
21 85.2 -
28 85.9 -
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM* Lxu-16 % Usunięcia limfocytów B
A - 9.4 0
0.3 0.0 97
0.1 1.2 99
- 2.1 78
- 4.1 66
B - 14.8 0
0.2 0.1 99
0.1 0.1 99
- 6.9 53
- 87 41
C 0.2 17.0 0
0.1 0.0 99
- 14.7 15
- 8.1 62
D 0.1 14.4 0
0.2 0.0 99
- 2 46
- 6.7 53
*Populacja wybarwiona podwójnie, co wskazuje na nadmiar limfocytów B opłaszczonych chimerycznym anty-CD20.
174 494
Dane zebrane w tabeli 1 wskazują, że usunięcie limfocytów B z krwi obwodowej w warunkach nadmiaru przeciwciała zachodzi szybko i efektywnie, niezależnie od pojedynczego czy wielokrotnego dawkowania. Dodatkowo, usunięcie obserwowano przez co najmniej siedem dni po ostatniej iniekcji, z częściową odnową limfocytów B obserwowaną dnia 21.
Tabela 2 podsumowuje wpływ aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje węzłów chłonnych przy zastosowaniu schematu podawania według tabeli 1 (4 dawki codzienne 0,4 mg/kg; jedna dawka rzędu 6,4 mg/kg); umieszczone są również wartości porównawcze dla normalnych węzłów chłonnych (małpa kontrolna, węzły pachowe lub pachwinowe) i normalnego szpiku (dwie małpy).
Tabela 2
Populacje komórek węzła chłonnego
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgM
A 0.4 mg/kg 7 66.9 -
(4 dawki) 21 76.9 19.6
28 61.6 19.7
B 0.4 mg/kg 7 59.4 -
(4 dawki) 21 83.2 9.9
28 84.1 15.7
C 6.4 mg/kg 7 75.5 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 66.9 23.1
D 6.4 mg/kg 7 83.8 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 84.1 12.8
Tabela 2 - c.d.
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Iern-6 % Usunięcia limfocytów B
A 7.4 40.1 1
0.8 22.6 44
- 26.0 36
B 29.9 52.2 0
0.7 14.5 64
- 14.6 64
C 22.3 35.2 13
1.1 23.9 41
- 21.4 47
D 12.5 19.7 51
0.2 8.7 78
- 12.9 68
Tabela 2 - c.d.
CD2 Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Anty-ludzkie IgM Ixu-16 % Usunięcia limfocytów B
Normalne węzły chłonne Kontrola 1 pachowe 55.4 25.0 41.4 N.D.
pachwinowe Normalny 52.1 31.2 - 39.5 N.D.
szpik Kontrola 1 65.3 19.0 11.4 N.D.
Kontrola 2 29.8 28.0 - 16.6 N.D.
N.D. - nie dotyczy.
174 494
Wyniki umieszczone w Tabeli II dowodzą efektywnego usuwania limfocytów B dla obu schematów dawkowania. Tabela II pokazuje dalej, że dla naczelnych nie będących ludźmi całkowite wysycenie limfocytów B w tkankach limfatycznych używając aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 nie zostało osiągnięte; dodatkowo, komórki opłaszczone przeciwciałem obserwowane były przez siedem dni po podaniu, po czym następowało znaczne usuwanie limfocytów B z węzłów chłonnych, obserwowane dnia 14.
W oparciu o te dane, przeprowadzono badanie pojedynczej Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20, przede wszystkim w celu określenia farmakologii'/'toksykologii. Inaczej, badanie przeprowadzono w celu zbadania jakiejkolwiek toksyczności związanej z podawaniem przeciwciała chimerycznego, jak również efektywności usuwania limfocytów B z krwi obwodowej, węzłów chłonnych i szpiku. Dodatkowo, ponieważ dane w Tabeli II wskazują, że dla tego badania większość limfocytów B węzłów chłonnych usuwania była między 7 a 14 dnie po podaniu, cotygodniowy schemat dawkowania może dostarczyć bardziej przekonywujących wyników. Tabela III podsumowuje wyniki badania Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20.
Tabela 3
Populacje komórek węzłów chłonnych i szpiku
Populacje limfocytów (%)
Małpa CD2 CD2(Ó mlgM+anty- C2B8b C2B8c Dzieńd
Węzeł chłonny pachwinowy
E 90.0 5.3 4.8 6.5 22
F 91.0 6.3 5.6 6.3 22
G 89.9 5.0 3.7 5.8 36
H 85.4 12.3 1.7 1.8 36
Szpik
E 46.7 4.3 2.6 2.8 22
F 41.8 3.0 2.1 2.2 22
G 35.3 0.8 1.4 1.4 36
H 25.6 4.4 4.3 4.4 36
ood względem powierzchniowym IgM aDni po iniekcji całkowitej dawki 16,8 aOznacza populaq'ę wyznakowaną Le^i^-16 bOznacza populację wyznakowaną podwójnie, pozytywnie na IgM powierzchniowe i opłaszczone chi merycznymi anty-CD20 cOznacza całkowitą populację wyznakowaną na chimeryczne przeciwciała obejmującą komórki pozytywne i pojedynczo wyznakowane (IgM-powierzchniowe negatywne) mg/kg
Oba zwierzęta badane dnia 22 po zakończeniu podawania posiadały mniej niż 5% limfocytów B, w porównaniu z 40% w kontrolnych węzłach chłonnych (patrz, Tabela II, powyżej). Podobnie, w szpiku zwierząt poddanych działaniu chimerycznych przeciwciał anty-CD20 komórki pozytywne stanowiły mniej niż 3% w porównaniu z 11-15% u normalnych zwierząt, (patrz Tabela II, powyżej). U zwierząt badanych 36 dnia po zakończeniu podawania, jedno ze zwierząt (H) posiadało około 12% limfocytów B w węźle chłonnym i 4.4% limfocytów B w szpiku, podczas gdy drugie (G) posiadało około 5% limfocytów B w węźle chłonnym i 0.8% w szpiku, co stanowi wynik wskazujący na znaczne usunięcie limfocytów B.
Wyniki uzyskane w Przykładzie III. A. wskazują, między innymi, że małe dawki immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 prowadzą do długotrwałego usunięcia limfocytów B z krwi obwodowej naczelnych. Dane wskazują również, że znaczące usunięcie populacji limfocytów B w węzłach chłonnych i szpiku uzyskano stosując powtarzane duże dawki przeciwciała. Długoczasowa obserwacja poczyniona na badanych zwierzętach wskazuje, że nawet przy tak ciężkim usunięciu obwodowych limfocytów B
174 494 podczas pierwszego tygodnia podawania, nie obserwowano żadnych negatywnych dla zdrowia skutków. Ponadto, obserwowano odnowę populacji limfocytów B, z czego wyciągnięto wniosek, że komórki macierzyste badanych naczelnych nie zostały uszkodzone.
B. Badanie kliniczne C2B8
i. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia pojedynczą dawką
Piętnastu pacjentów z histologicznie udokumentowanym nawrotem chłoniaka z limfocytów B poddano leczeniu C2B8 w badaniu klinicznym Fazy I/II. Każdy z pacjentów otrzymał pojedynczą dawkę C2B8 w badaniu zwiększania dawki; Na każdą z następujących dawek przypadało trzech pacjentów: 10 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2; 250 mg/mr i 500 mg/m2. Leczenie polegało na podaniu i.v. przez filtr 0.22 μ, C2B8 rozcieńczonego do objętości końcowej 250 ml lub maksymalnego stężenia 1 mg/ml w normalnym roztworze fizjologicznym soli. Początkowe tempo podawania wynosiło 50 ml/godz. przez pierwszą godzinę; jeżeli nie obserwowano toksyczności tempo podawania zwiększano do maksimum 200 ml/godz.
Toksyczność (określana przez lekarza) zawierała się od żądanej do gorączki, ponadto dwóch z pacjentów wykazywało toksyczność umiarkowaną a jeden poważną; wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Limfocyty krwi obwodowej badano w celu zbadania wpływu C2B8 na limfocyty T i B. Podobnie, dla wszystkich pacjentów limfocyty krwi obwodowej usunięto po infuzji C2B8 i usunięcie to utrzymywano przez dwa tygodnie.
U jednego z pacjentów (otrzymującego 100 mg/m C2B8) stwierdzono częściową poprawę w leczeniu C2B8 (redukcja większa niż 50% sumy wszystkich średnic utrzymująca się dłużej niż cztery tygodnie, podczas których nie powstają nowe guzy, jak również stare się nie powiększają) wszystkich zdolnych do mierzenia ubytków nowotworowych, przynajmniej jeden z pacjentów (otrzymujący 500 mg/m2) wykazywał poprawę mniejszą po leczeniu C2B8 (redukcja mniejsza niż 50% stanowiąca co najmniej 25% sumy dwóch dłuższych wymiarów wszystkich mierzalnych ognisk. Dla wygody prezentacji wyniki PBL pokazano na figurze 14; dane pacjenta wykazującego poprawę częściową (PR) pokazano na figurze 14A; dane pacjenta wykazującego poprawę mniejszą (MR) pokazano na figurze 14B. Na figurze 14 pokazano następujące dane: -ffl-=Limfocyty; -O-=limfocyty CD3+(limfocyty T); -A-=komórki Cd20+; ·=komórki CD19+; -0-=Kappa; -A-=lambda i -Φ-=(22β8. Jak to wykazano, markery limfocytów B CD29 i CD19, Kappa i Lambda, zostały usunięte na okres dwóch tygodni; po czym następowała powolna redukcja liczby limfocytów T; powracający do poziomu podstawowego we względnie krótkim czasie.
ii. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia dawką wielokrotną
Do badania włączam są pacjenci z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z limfocytów B z mierzalną, postępującą chorobą; badanie podzielone jest na dwie części; w piefwszej w Fazie I składającej się z badania zwiększania dawki w celu schaaakteryzowania toksyczności ograniczającej dawkę i oznaczenm poziomu tolewkitanej aktywnej biologicznia dawki, grupy po trzech pacZeytów otrzymają cotygodniowo infuzję iv. z C2B8 w Rczlme c^erech. Dywka kumuląSywna na każdym z trzech poziomów dawki wyno2i: 500 mgzm2 (125 mg/m2Sącdaniee; 1000 mg/m2 (250 mg/mz/ąodąme; 1500 mg/m2 (y75 mhm2/podanie). Thlrrowana biologicznie aktywna dawka jest: adeSiniowena i będzie okeeślcna jaeo najniższa dawka o tolerowanej toksycsaośii i cdpdwikdgiej aktywność- w Fazie II, dodarkowi pacZayci otrzymują rolkrowyną bioiogiiąnir akgywgą dawkę z nacisktem położcmym na oznaczenik aktywności aaterrch dawek C2B8.
IV. Terapia POŁĄCZONA C2B8 i Y2B8
Podejście terapputtyczne łączące C2B8 i Y2B8 badane było na mysim modelu ksenogezioznkm (myszy nu/nu, samice, w wieku dkoło 10 tygodni) z użyciem guza kmfcblartycgneho z limfocytów B (guz Ramona). W celu porównania dodatlyowe myszy oirzymafy C2B8 i Y2B8.
Komórki guza Ramos'a (ATCC CRL1596) hodowane były w pożywce RPMI1640 z d^afinem 10% wołcwelj płoRowej i gl utaimy w temp. 37°C i 5% CO2. Guzy ywoSćrno u dziewięciu myszy nagich około 7-ZL0 tygodniowych, przez wstrukkgięcik ąOdSCórnr 1,7zz06 komórek Rarens w objętości 0.1 ml (HBSS) przy użycm 1 ml strzykawki
174 494 zaopatrzonej w igłę 25G. Wszystkie zabiegi na zwierzętach wykonywano w boksie laminarnym, zaś klatki, podściółka, pasza i woda były autoklawowane. Komórki guza pasażowano przez wycinanie guza i przepuszczenie go przez sito 40 mesh; po czym komórki płukano dwukrotnie w 1xHBSS (50 ml) przez odwirowywanie przy 1300 obr./min. i zawieszono w 1xHBSS w gęstości 10x106 komórek/ml i zamrożone w -70°C.
Do doświadczenia komórki z kilku partii rozmrażano, odwirowywano (1300 obr./min.) i przepłukiwano dwukrotnie 1xHBSS. Komórki zawieszono w gęstości 2.0x106 komórek/ml. Około 9 do 12 myszom wstrzyknięto 0.1 ml zawiesiny komórek (s.c.) przy użyciu strzykawki 1 ml wyposażonej w igłę 25G; wstrzyknięcia wykonywano w lewy bok zwierzęcia, w środek tułowia. Guzy tworzyły się po około dwóch tygodniach. Guzy wycmano i poddawano obróbce jak to opisano powyżej. Badane myszy nastrzyknięto jak to opisano powyżej przy użyciu 1.67x106 komórek w 0.1 ml HBSS.
W oparciu o wstępne wyniki, określono, że użyte zostanie do tego badania 200 mg C2B8 i 100 μ Ci Y2B8. Dziewięćdziesiąt samic myszy nu/nu (około dziesięciotygodniowe) nastrzyknięto komórkami guza. W około dziesięć dni później 24 myszy wybrano do czterech grup badanych (po sześć w każdej) próbując zachować podobne wielkości guza w każdej z grup (średnia wielkość guza, wyrażona jako iloczyn długości i szerokości guza: wynosiła około 80 mm2). Poniższe grupy leczone były jak opisano drogą zastrzyków do żyły ogonowej przy użyciu strzykawki Hamiltona wyposażonej w igłę 25G:
A Roztwór fizjologiczny soli
S Y2B8(100/jCi)
C C2B8 (200 jg)i
D Y2B8 (100jjCi) + C2B8 (200 μg)
Grupy otrzymujące C2B8 otrzymywały drugą iniekcję C2B8 (200kzg/mysz) siedem dni po pierwszej iniekcji Pomi2ty guza avyltanywano co dwa lub 2rzy dni Mateyiał do leczenia przygotowano w oparciu o poniższy pyotokóh
A. Przygotowanie Y2B8
ΟιΙλζε2 ttru[90] (6 mCi) przeniesiono do polipropylenowej probówki i doprowadzono do pH 4.1-4.4 pezy użyciu 2M octanu sodu wolnego od mwtaji . 2By-MX-DTCA (0.3 mg w rozfworze fizjologieznew soli; patrn powyżej pneygotowanie 2B8-MX-DTPA) dodano i delikatnie mieszano przez wirowanie. Po 15 minutach inkubazti reakcja by)a przarewana przen dodanie 0.05 objętości 20 mM EDTA i 0.05 objętości 2M octanu sodu. Stężenie radioaktywności oznaczano przez rozcieńczenie 5 μΐ mieszaniny reakcyjnej w
2.5 ml lxPBS zaarieralacego 7f mg/ml HSA i z mM DTP) (bufor do pr9e9ytowcwania); pomiar wykonywano przez dodanie ΙΌ μ0 do 20 ml koktajlu scentylacy2rgo Ewolume. Pacastaką rzieseani9ę reaa/yjną dodawano do 3.0 ml bufo™ do przygotowywania, fiUloweno sterylnie, i pr9echoa^wyno w temp. 2-8°C do momentu użyzia. SrCaya90Ść właściwą obliczano (14 mCijmg w momrnai e wstlzyC8ię/ire amrwrz9sSojąc stężenie lanioaCayw9ości i bblizę9be stężenie białka w oparciu o ilość prre/iwtiała dodanego do miaszanrny yeakcy/nej. Radioaktywność związaną z białkiem oznaczono przy pomocy rZromatoglafii cienkowarstwowej. Wbudowywanie radioaktywności wynosiła 95%. Y2B8 rozcieńczano buforem do ptae2atowewodia beapośrednib przed oiyciaw, stary99il fitoowano (kańcann^ sSęieme ladiozetewnoy/i wynosito 1.0 icCiAnl).
B. Cacygotowame C2B8
C2B8 przygetowano tak jak ta opisana powyżej. C2B8 dostarczano jako sterylny b2czy99iC w roztworze fizjologicznym sali w stężeniu 5 mg/ml. Bezpośrednio przed uże/iem C2B8 roccieńczaeo roztworem fizjologicznym żali do 2 mgml i fibrowano sterylnie.
C. Wynik.
W nas9ępstwia leczenia, wielkość guza wyrażona jak iloczyn długości i szerokości, pomiarów dokonywana w dni μ^εζ^α na figurce 11 (Y2B8 w stosunku do soli fizjologicznej); fibrze 12 wC2B 8 w stosunku do nrli ^30^^2.^) 8 łigurca 13 (Y2B8+C2B8 w stosunku da soli fizjologteznej). Jak to zazna/zona na figuaca 13, połączenie Y2B8 c C2B8 aerkazyea2o afekt niszczący na guza yarówI[yeralIre z afektem wywieąrmyw przez ζπΟ\2Β8 Y2B8 jak i C2Bk.
174 494
V. ALTERNATYWNE STRATEGIE LECZNICZE
Alternatywne strategie lecznicze dostrzegalne w świetle opisanych przykładów są oczywiste. Jedna ze strategii wykorzystuje użycie dawki terapeutycznej C2B8, a następnie w ciągu tygodnia podanie połączenia 2B8 ze znakowanym radioaktywnie 2B8 (tzn. Y2B8); 2B8, C2B8 i np. Y2B8; czy C2B8 i np. Y2B8. Dodatkową strategią jest wykorzystanie znakowanego radioaktywnie C2B8 - strategia taka umożliwia wykorzystanie zalet aktywnej immunologicznie części C2B8 i korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego. Najkorzystniejszym znacznikiem jest itr[90] o przedłużonym, dzięki C2B8, okresie półtrwania w krążeniu w stosunku do mysiego 2B8. Z powodu zdolności C2B8 do usuwania limfocytów B oraz korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego, najkorzystniejszą strategią alternatywną jest leczenie pacjenta przy pomocy C2B8 (w dawce pojedynczej bądź wielokrotnej) do momentu usunięcia prawie wszystkich Iub wszystkich limfocytów B z obwodu. W następstwie tego powinno się użyć znakowanego radioaktywnie przeciwciała 2B8; z powodu usunięcia limfocytów B znakowane radioaktywnie 2B8 zwiększa szansę nakierowania na komórkę nowotworową. Korzystniejszym znacznikiemjest jod[131], co potwierdzają wyniki opisane w literaturze z użyciem tego znacznika (patrz, Kaminski). Wybór alternatywny uwzględnia użycie znakowanego radioaktywnie 2B8 (Iub C2B8) w celu zwiększenia przepuszczalności guza, a następnie pojedyncze Iub wielokrotne podanie C2B8; celem tej strategii jest zwiększenie szansy C2B8 na osiągnięcie zarówno zewnętrznej jak i wewnętrznej masy guza. Dalsza strategia wymaga użycia leku chemioterapeutycznego w połączeniu z C2B8. Strategie takie obejmują leczenie tzw. wstrząsowe tzn. leczenie lekiem chemioterapeutycznym, następnie leczenie C2B8 i powtórzenie całego protokołu. Możliwe jest również, wstępne leczenie jedną Iub wieloma dawkami C2B8, a następnie leczenie chemioterapeutyczne. Najkorzystniejsze leki chemioterapeutyczne obejmują, choć niewyłącznie cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon, patrz, Armitage, J. O., i in., Cancer 50:1695 (1982). Opisane alternatywne strategie terapeutyczne przedstawiono nie w celu ograniczenia wynalazku ale z powodu ich reprezentatywności.
VI. INFORMACJA O DEPOZYCIE
Anty-CD20 w TCAE 8 (transformowany do E. coli w celu zdeponowania) zdeponowano w American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD. 20852) w ramach Traktatu Budapesztańskiego o międzynarodoweym uznawaniu depozytu drobnoustrojów dla celów postępowania patentowego (Traktat Budapesztański). Mikroorganizm badany był przez ATCC dnia 9 listopada 1992 roku i oceniony jako żywy. ATCC przyznało mikroorganizmowi następujący numer depozytowy: ATCC 69119 (anty-CD20 w TCAE 8). Hybrydomę 2B8 zdeponowano w ATCC 22 czerwca 1993 roku w ramach Traktatu Budapesztańskiego. Żywotność hodowli stwierdzono 25 czerwca 1993 roku i ATCC przyznało hybrydomie następujący numer depozytowy: HB 11388.
VII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i sposób jej wytwarzania.
Chimeryczne przeciwciało 2B8, wytworzone jak opisano uprzednio, wprowadzono do roztworu soli fizjologicznej, stosując 16,8 mg przeciwciała na kg roztworu. Otrzymano kompozycję zawierającą 16,8 mg/kg kompozycji.
VIII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i znakowane radioaktywnie przeciwciało i jej wytwarzanie.
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oznaczone jako 2B8, produkowane przez linię komórkową ATCC 69119 dodano w równej ilości (8,4 mg) do monoklonalnego przeciwciała anty-CD20 znakowanego indem. Ind sprzężono z przeciwciałem stosując jako środek chelatujący MX-DTPA jak to opisano wcześniej. Znakowane radioaktywnie przeciwciało zawierało około 12,2 mCi radioaktywności/mg przeciwciała. Oba przeciwciała zmieszano z roztworem soli fizjologicznej i otrzymano kompozycję farmaceutyczną zawierającą 8,4 mg/kg chimerycznego przeciwciała i 8,4 mg/kg znakowanego radioaktywnie przeciwciała o radioaktywności około 12,2 mCi/mg przeciwciała.
174 494
G. LISTA SEKWENCJI
INFORMACJE PODSTAWOWE (i) ZGŁASZAJCY. Darell Anderson, Nabił Hanna, John Leonard, Roland Newman And Mitchell Reff And Wllliam H Rastetter (ii) TYTUŁ WYNALAZKU ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE CHIMERYCZNYCH I ZNAKOWANYCH RADIOAKTYWNIE PRZECIWCIAŁ SKIEROWANYCH PRZECIWKO LUDZKIEMU ANTYGENOWI RÓŻNICOWANIA OGRANICZONEMU DO LUDZKICH LIMFOCYTÓW B, DO LECZENIA CHŁONIAKA Z LIMFOCYTÓW B (iii) LICZBA SEKWENCJI. 8 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI
(A) ADRES IDEC Pharmaceuticals Corporation
(B) ULICA 11011 Torreyana Road
(C) MIASTO San Diego
(D) KRAJ Stany Zjednoczone Ameryki Północnej
(E) KOD 92121
(v) POSTAĆ AKCEPTOWANA PRZEZ KOMPUTER (A) RODZAJ NOŚNIKA dyskietki, 3,5 cala, 1 44 Mb (b) KOMPUTER Macintosh (C) SYSTEM OPERACYJNY· MS DOS (D) OPROGRAMOWANIE Microsoft Word 5 0 (vi) dane dotyczące aktualnego zgłoszenia (A) NUMER APLIKACJI’ (B) DATA ZGŁOSZENIA (C) KLASYFIKACJA (viii) INFORMACJA O RZECZNIKU/PEŁNOMOCNIKU (A) NAZWISKO Burgoon, Richard P Jr (B) NUMER REJESTRACYJNY 34,787 (C) NUMER SPRAWY (ix) INFORMACJA TELEKOMUNIKACYJNA (A) TELEFON (619)500-8500 (B) TELEFJX (619)500-8750
174 494 (2) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 1 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ. 8540 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyńcza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS SEKWENCJ I . IDENTYFIKATOR SEKW NR 1
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA TGCATGGGGC 120
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG GGGCGGGACT 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
gactttccac ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 420
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 7 2 C
ATGGTGATGC ggttttggca GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 84 0
gactttccaa AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATAT’AAG CAGAGCTGGG TACGTGAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 9 6 0
CATCACAGAT CTCTCACCAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT gctgctctgg 1020
CTCCCAGGTG CACGATGTGA TGGTACCAAG GTGGAAATCA AACGTACC-GT GGCTGCACCA 10 80
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTC 114 0
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GCArAACGCC 12 00
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
174 494
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380
TGTTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1560
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1620
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT 1680
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 1740
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 1800
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 1860
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 1920
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 1980
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2040
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2100
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGCGTGT CGCTAGCACC 2160
AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG 2220
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA 2280
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCTC AGGACTCTAC 2340
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCCCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC 2400
AACGTGAATC ACAAGCCCAG CAACACCAAG GTGGACAAGA AAGCAGAGCC CAAATCTTGT 2460
GACAAAACTC ACACATGCCC ACCGTGCCCA GCACCTGAAC TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC 2520
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC CAAGGACACC CTCATGATCT CCCGGACCCC TGAGGTCACA 2580
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG CCACGAAGAC CCTGAGGTCA AGTTCAACTG GTACGTGGAC 2640
GGCGTGGAGG TGCATAATGC CAAGACAAAG CCGCGGGAGG AGCAGTACAA CAGCACGTAC 2700
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC CGTCCTGCAC CAGGACTGGC TGAATGGCAA GGAGTACAAG 2760
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC CCTCCCAGCC CCCATCGAGA AAACCATCTC CAAAGCCAAA 2820
GGGCAGCCCC GAGAACCACA GGTGTACACC CTGCCCCCAT CCCGGGATGA GCTGACCAAG 2880
AACCAGGTCA GCCTGACCTG CCTGGTCAAA ggcttctatc CCAGCGACAT CGCCGTGGAG 2940
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC GGAGAACAAC TACAAGACCA CGCCTCCCGT GCTGGACTCC 3000
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA AGAGCAGGTG GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA ATGAGGATCC GTTAACGGTT ACCAACTACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATACCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG GGCTCGACAG CGCTGGATCT 3480
CCCGATCCCC AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 3540
aattttaaca CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT 3840
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATAG CTTGGACAGC TCAGGGCTGC GATTTCGCGC 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCATG 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
GTCTACGAGA AGAAAGACTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
CTATGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGATCAGCCT CGACTGTGCC 4620
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860
TAGCTTTGCT TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT TAATTTTAAC 4920
ACCAATTCAG TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4980
TCTCTGCACA GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
174 494
GCCAGTGAGT GGCACAGCAT ^^TA^AGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CGTAGAGCCA CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GCATAGACAC G^A^A^C 5160
AGGGCAGAGC ATATAAGGTG AG^MAM AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
TTGTGTTGGG AGCTTGGATC GATCCTCTAT GGTTGAACAA GAT^A^^ ACGCAGGTTC 5280
TCCGGCCOCT TCGGTGGAGA CGCTATTCCC CTATGACTGG GCACAACACA CAATCGCCTC 5340
CTCTGATGCC GCCGTOTTCC Md^CAM CCACCCCCGC ccgottcttt Trd^C^AA^GAC 5400
CGACCTGTCC GGTGCCCTGA ATGAACTGCA CGACGAGGCA GCCCCCCTAT CCTCCCTCCC 5460
CACGACGGGC GTTCCTTGCG CACCTGTCCT CCACCTTCTC ACTGAAGCGG CAACCCACTC 5520
GCTGCTATTG GGCGAAGTGC ^^ΑΏΑ TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
GAAAGTATCC ATCATGGCTG A^GCAATGCG GCGG^TGCAT ACGCTTGATC CGGCTACCTG 5640
CCCATTCGAC CACCAAGCGA AACATCGCAT CGAGCGAGCA CGTACTCGGA TGGAACCCCG 5700
TCTTGTCGAT CAGGATGATC TGGACGAAGA ^TCA^M ^C^^CAG CCGAACTOTT 5760
CGCCAGGCTC AAGGCGCGCA TGCCCCACCC CCACCATCTC CTCGTGACCC AT^^AT^ 5820
CTGCTTGCCG AATATCAT^GG TCCAAAATCG CCGCTTTTCT G^^^TTCATCG 5880
GCTOOaTGTG GCGGACCGCT ATCAGGACAT ACCCTTGOCT ACCCGTGATA TTGCTCAACA 5940
GCTTGGCGGC CAATCCCCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC G^Are^CG CTCCCGATTC 6000
GCAGCGCATC GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC ^GC^GAC TCTGCGGTTC 6060
GAAATGACCG ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
TTCTATGAAA GCTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCCCCACC CCCGCTCCAT GATCCTCCAG 6180
CGCGGGGATC TCAMCTOGA GTTCTTCGCC CACCCCAACT TCdTA^^ AGCTTATAAT 6240
GGTTACAAAT AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
TCTAGTTGTG GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ATCTCTGGAT CGCGCCCCCC 6360
ATCCCGTCGA CAGCTTCCCC TAATCATCCT CATAGCTGTT ^ΜΙ^Α AATTGTTATC 6420
CGCTCACAAT TCCACACAAC ATACGAGCCG CAACCATAAA GTGTAAAGCC TCCOCTCCC7 6480
AATGAGTGAG CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCOCTTTC CA^^^AA 6540
acctotcgtg CCAGCTGCAT TAATGAATCG Ο3<:ΑΑ^^ CCCCACACCC CCTTTGCCTA 6600
TTGGGCGCTC TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CGCCTCCCCC 6660
GAGCCCTATC AGCTCACTCA aa^cgo:^ TACGGTTATC CACAGAATCA ΜΛΑΑΤΑΑ^ 6720
CAGGAAAGAA CATCTGAGCA AAACCCCACC AAAACCCCAC CAACCCTAAA AACOCCCCC7 6780
TGCTGGCGTT TTTCCATAGG CTCCGCCCCC CTCACCACCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
CTCAGAGCTG GCGAAACCCG AGAMAC!^ AAAGATACCA Μαηταχ CCTCCAACCT 6900
CCCTCGTGCG CTCTCCTGTT CCGACCCTGC COCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
174 494
CTTCGGGAAC CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACCCTCTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
TCGTTCGCTC CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC COCTGCGCCT 7080
TATCCGGTAA CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGTAAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
CAGCCACTGG TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
AGTGGTGGCC TAACTACGGC TACACTAGAA GCACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
AGCCAGTTAC CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
GTAGCGGTGG TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG CAGAAAAAAA GGATCTCAAG 7380
AAGATCCTTT GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAAAC TCACGTTAAG 7440
GGATTTTGGT CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA AATTAAAAAT 7500
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG AGTAAACTTG GTCTGACAGT TACCAATGCT 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
GAAGGGCCCA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccgc CTCCATCCAG TCTATTAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA AGTAGTTCGC CAGTTAATAG TTTGCGCAAC GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC CATCCGTAAG ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG GGATAATACC GCOCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCTC ATCATTGGAA 8220
AACOTTCTTC GGGGCGAAAA CKTom TCTTACCCCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG CATCTTTTAC TTTCACCAGC gtttctgggt 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
GAATACTCAT ACTCTTCCTT TTTCAATATT ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTCA 8460
TGAGCGGATA CATATTTGAA tgtatttaga AAAATAAACA AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT 8540
(3) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 2 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 9209 zasad
174 494 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI. DNA ( genomowy) (iiI) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYKSENS me (ix) OPIS SEKWENCJI IDENTYFIKATOR SEKW NR 2
GSOGTOGOGG OOGOTOTSGG OOTOOSOOSA SGOOTOOTOS OTSOTTOTGG ASTOGOTOSG
SGGOOGSGGO GGOOTOGGOO TOTGOSTSOS TSSAOSOSST TSGTOSGOOS TGOSTGGGGO
GGSGASTGGG OGGOSOTGGG OGGSGTTSGG GGOGGGSTGG GOGGSGTTSG GGGOGGGSOT
STGGTTGOTG SCTOSTTGSG STGOSTGOTT TGOSTSOTTO TGOOTGOTGG GGSGOOTGGG
GSCTTTOOSO SOOTGGTTGO TGSOTSSTTG SGSTGOSTGO TTTGOSTSOT TOTGOOTGOT
GGGGSGCOTG GGGACTTTOO SOSOOOTSSO TGSOOOSOST TOOSOSGOST TOSTTOOOOT
SGTTOTTOOT OGTOSTOOST TOOGGGGTOS TTSGTTOSTS GOOOSTSTST GGSGTTCOGO
GTTSOSTSOO TTSOGGTSOS TGGOOOGOOT GGOTGSOOGO OOASOGSOOO OOGOOOSTTG
SOGTOASTSA TGSOGTOTGT TOOOATSGTS OOGOOOSTSG GGOCTTTCOS TTGSOGTOSO
TGGGTGGSOT STTTSOGGTS ASOTGOOOSO TTGCOSGTSO STOOSGTGTS TOSTSTGOOS
SGTSOGOOOO OTSTTGSOGT OSSTGSOGGT OSSTGGOOOG OOTGGOSTTS TGOOOSGTSO
STGSOOTTST GGGSCTTTOO TSOTTGGOSG TSOSTOTSOG TSTTSGTOST OGOTSTTSOO
STGGTGSTGO GGTTTTGGOS GTSOSTOSST GGGOGTGGST SGCGGTTTGS OTOSOGGGGS
TTTOOSAGTO TOOSOOOOST TGSOGTOSST GGGSGTTTGT TTTGGOSOOS SOSTOAAOGG
GSCTTTOOSO SOTGTOGTSO OSSOTOOGOO OOSTTGSOGO SOSTGGGOGG TSGGOGTGTS
OGGTGGGSGG TOTSTSTSOG OSGSGOTGGG TSOGTGSSOO GTOSGSTOGO OTGGSGSOGO
OSTOSOSGST OTOTOSOTST GGSTTTTOSG GTGOSGSTTS TOSGOTTOOT GOTSOTOSGT
GOTTOSGTOS TOSTGTOOSG SGGSOASSTT GTTOTOTOOO SGTOTOOSGO AATOOTGTOT
GOSTOTOOAG GGGSGOSGGT OSOOSTGSOT TGOSGGGOOS GCTOSSGTGT SSGTTSOSTO
OSOTGGTTOO SGOSGSOGOO SGGSTOOTOO OOOOSSOOOT GGATTTOTGO OSOSTOOSOO
OTGGOTTOTG GSGTOOOTGT TOGOTTOSGT GGOSGTGGGT OTGGGSCTTO TTSOTOTOTO
SOSSTOSGOS GSGTGGSGGO TGSSGSTGOT GOOSOTTSTT AOTGOOSGOS GTGGSOTSGT
ASOOOSOOOS OGTTOGGSGG GGGGSOOSOG OTGGAASTOA OSOGTSOGGT GGOTGOSOOS
TOTGTOTTOS TOTTOOOGOO STOTGS TGSG OSGTTGSAST OTGGSSOTGO OTOTGTTGTG
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
2 0
780
840
900
960
1020
1080
1140
00
1260
1320
80
1440
174 494
TGOCTGCTGA ATAACTTCTA TCOCAGAGAG GOCAAAGTAO AGTGGAAGGT GGATAAOGCO 1500
CTCCAATCGG GTAAOTOOOA GGAGAGTGTO AOAGAGOAGG AOAGOAAGGA CAGOACOTAO 1560
AGOCTCAGCA GCACCCTGAC GOTGAGCAAA GCAGAOTAOG AGAAACACAA AGTOTAOGCO 1620
TGOGAAGTOA CCCATCAGGG OOTGAGCTCG OCOGTCAOAA AGAGCTTOAA OAGGGGAGAG 1680
TGTTGAATTC AGATCCGTTA AOGGTTACCA AOTACOTAGA OTGGATTCGT GAOAACATGO 1740
GGCCGTGATA TOTACGTATG ATOAGOCTOG AOTGTGCCTT OTAGTTGCCA GCOATCTGTT 1800
GTTTGCCOOT CCCCCGTGOO TTOCTTGACO CTGGAAGGTG CCAOTCCCAC TGTCOTTTOO 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATOGCATTGT CTGAGTAGGT GTOATTOTAT TCTGGGGGGT 1920
GGGGTGGGGO AGGACAGOAA GGGGGAGGAT TGGGAAGAOA ATAGOAGGCA TGOTGGGGAT 1980
GOGGTGGGOT OTATGGAAOO AGOTGGGGOT OGAOAGCTAT GOOAAGTACG CCOOOTATTG 2040
AOGTCAATGA OGGTAAATGG OOOGOOTGGO ATTATGOOOA GTAOATGACO TTATGGGAOT 2100
TTOCTAOTTG GOAGTAOATO TAOGTATTAG TOATCGOTAT TAOOATGGTG ATGOGGT TTT 2160
GGCAGTACAT OAATGGGCGT GGATAGOGGT TTGACTOAOG GGGAATTTOCA AGTOTCOAOO 2220
OOATTGAOGT OAATGGGAGT TTGTTTTGGO AOOAAAATOA AOGGGACTTT OOAAAATGTO 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG AOGCAAATGG GOGGTAGGOG TGTAOGGTGG GAGGTOTATA 2340
TAAGOAGAGC TGGGTACGTO CTOACATTCA GTGATOAGOA OTGAAOAOAG ACCCGTOGAO 2400
ATGGGTTGGA GCCTCATOTT GCTCTTCOTT GTOGOTGTTG CTAOGCGTGT CCTGTOCOAG 2460
GTACAACTGO AGCAGCOTGG GGOTGAGOTG GTGAAGOOTG GGGCCTOAGT GAAGATGTOO 2520
TGOAAGGOTT CTGGCTAOAO ATTTACCAGT TACAATATGO AOTGGGTAAA AOAGAOAOOT 2580
GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGCTATT TATCOOGGAA ATGGTGATAO TTCOTAOAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGAOT GOAGACAAAT OOTOOAGOAO AGOOTAOATG 2700
OAGCTOAGOA GOCTGAOATO TGAGGAOTOT GOGGTCTATT AOTGTGOAAG ATOGAOTTAO 2760
TAOGGOGGTG ACTGGTACTT OAATGTOTGG GGOGCAGGGA OOAOGGTCAO CGTOTOTGOA 2820
GOTAGCAOOA AGGGCCCATC GGTCTTOOOO OTGGOAOOOT OOTOOAAGAG OACOTOTGGG 2880
GGOACAGCGG OOCTGGGOTG OCTGGTOAAG GACTAOTTOC OOGAACOGGT GAOGGTGTOG 2940
TGGAACTOAG GOGCCCTGAO CAGOGGOGTG OAOAOOTTOO OGGCTGTOCT ACAGTOOTOA 3000
GGACTCTAOT COCTCAGOAG CGTGGTGAOO GTGCOOTOOA GOAGOTTGGG OAOOOAGAOO 3060
TAOATCTGOA ACGTGAATCA OAAGCCOAGO AAOAOOAAGG TGGAOAAGAA AGCAGAGOOO 3120
AAATCTTGTG ACAAAAOTOA CACATGOOOA OOGTGOOOAG OAOOTGAAOT OOTGGGGGGA 3180
CCGTCAGTCT TOCTOTTOOO OOOAAAAOOO AAGGAOAOOO TOATGATOTO COGGAOCCOT 32 4 0
GAGGTOAOAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGO OAOGAAGAOO OTGAGGTOAA GTTOAAOTGG 3300
TAOGTGGAOG GOGTGGAGGT GOATAATGOO AAGAOAAAGO OGOGGGAGGA GCAGTACAAO 3360
174 494
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAMTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCATCGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA accaggtcag CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
gccgtggagt GCGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA acgtcttctc ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3700
CAGAAGAGCC TCTCCCTGTC TCCGGGTAAA TGAG3ATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
cttctacttg CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT gccttccttg ACCCTGGAAG 3960
gtgccactcc CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGACGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
GGTGTCATTC tattctgggg GGTGGGGTGG GGCAGGACAG GAAGGGGGAG GATTGGGAAG 40B0
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG OCTCTATG-GA ACCAtCCKGG GCTCGACAGC 4140
gctggatctc CCGATCCCCA GCTTTGCTTC TCAATTTCTT atttgcataa tgagaaaaaa 4200
AGGAAAATTA attttaacac CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
atgctttaga GACAGTGTTC TCTGCACAGA taaggacaaa CATTATTCAG AGOGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG actcctaagc CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
ATAGAGAGGG CAGGACCCAG GGCACAGCAT ATAAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
CATTTGCTTC TGACATAGTT GTGTTGGGAG CTTGGATAGC TTGGACAGCT CAGGGCTGCG 4560
atttcgcgcc AAACTTGACC GCAATCCTAG CGTGAACGCT GGTACCATTT TATCCCCGCT 4620
GCCATCATGG TTCGACCATT GAACTGCATC GTCGCCGTGT CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAATG 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGTAAACAG AATCTGGTaA TTATGGGTAG GAAAACCTGG 4800
TTCTCCATTC CTGAGAAGAA TCGACCTTTA AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA aaagtttgga TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT agtcggaggc 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAS TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGCAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
aagtttgaag tctacgagaa gaaagactaa caggaagatg ctttcaagtt CTCTGCTCCC 5220
174 494
OTOOTASOGO TATGCATTTT TATAAGAOOA TGGGACTTTT GOTGGCTTTS GATOAGOOTO 5280
GSCTGTGOOT TOTAGTTGOO AGOOATOTGT TGTTTGOOOO TOOOOOGTGO OTTOOTTGSO 5340
OOTGGSOGGT GOOAOTCOOA OTGTOOTTTO OTAATAAAAT GAGGAASTTG OATOGOATTG 5400
TOTGOGTOGG TGTOATTOTA TTOTGGGGGG TGGGGTGGGG OAGGAOAGOA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAOAO AATAGGAGGO ATGOTGGGGA TGOGOTGGGO TOTSTGGAAO OAGOTGGGGO 5520
TOGAGOTAOT SGOTTTGOTT OTOAATTTOT TATTTGOATS STGAGASAAA AAGGAAASTT 5580
SATTTTOSOS OOAATTOAGT AGTTGATTGA GOAAATGOGT TGOOAAAAAG GATGOTTTAG 5640
SGACAGTGTT OTOTGOAOAG ATAAGGAOAA AOOTTATTOA GAGGGSGTAO OOAGAGOTGA 5700
GSOTOOTAAG COAGTGAGTG GOAOAGOATT OTAGGGAGAA ATATGOTTGT OATOAOOGAA 5760
GOCTGSTTOO GTAGAGOOAO aoottggtaa GGGCOAATOT GOTOAOAOAG GATAGAGSGG 5820
GOSGGOGOOO GGGOAGAGOA TATAAGGTGA GGTAGGATOS GTTGOTOOTO aoatttgott 5880
OTGSOSTSGT TGTGTTGGGA GOTTGGSTOG ATOOTOTSTG GTTGAAOAAG ATGGATTGOS 5940
OGCAGGTTOT OOGGOOGOTT GGGTGGSGAG GOTATTOGGO TATGAOTGGG OAOASOAGAO 6000
ASTOGGOTGO TOTGATGOOG OOGTGTTOOG GOTGTOAGOG OAGGGGOGOO OGGTTOTTTT 6060
TGTOAAGAOO GAOOTGTOOG GTGOOOTGAA TGAAOTGOAG GAOGAGGOAG OGOGGOTSTO 6120
GTGGOTGGOO AOGAOGGGOG TTOOTTGOGO AGOTGTGOTO GAOGTTGTOA OTGAAGOGGG 6180
ASGGGSCTGG OTGOTATTGG GOGAAGTGOO GGGGOAGGAT OTOOTGTOAT OTOAOOTTGO 6240
TOOTGOOGOG AAAGTATOOA TOATGGOTGA TGOAATGOGG OGGOTGOATA OGOTTGSTOO 6300
GGCTAOOTGO OOATTOGAOO AOOAAGOGAA AOATOGOATO GAGOGAGOAO GTAOTOGGST 6360
GGSAGOOGGT OTTGTOGATO SGGSTGSTOT GGAOGAAGAG OATOAGGGGO TOGOGOOAGO 6420
OGSACTGTTO GOOAGGOTOA AGGOGOGOAT GOOOGAOGGO GAGGATOTOG TOGTGAOOOS 6480
TGGOGATGCO TGOTTGOOGA STATOATGGT GGAAAATGGO OGOTTTTOTG GSTTOSTOGS 6540
OTGTGGOOGG OTGGGTGTGG OGGAOOGOTA TOAGGAOATA GOGTTGGOTA OOOGTGSTAT 6600
TGOTGAAGAG OTTGGOGGOG AATGGGOTGA OOGOTTOOTO gtgotttaog GTATOGOOGO 6660
TOOOGSTTOG OAGOGOATOG OOTTOTSTOG OOTTOTTGAO GSGTTOTTOT GSGOGGGSOT 6720
OTGGGGTTOG AAATGAOOGA OOAAGOGAOG OOOSAOOTGO OSTOAOGAGA TTTOGSTTOO 6780
SOOGOOGOOT TOTATGAAAG GTTGGGOTTO GGOSTCGTTT TOOGGGAOGO OGGOTGGATG 6840
STOOTOOOGO GOGGGGATOT OATGOTGGAG TTOTTOGOOO AOOOOAAOTT gtttsttgos 6900
gcttstsatg GTTAOAAATA ASGOAATSGO ATOAOAAATT TOAOAAATAA AGCATTTTTT 6960
TOSOTGOOTT OTAGTTGTGG TTTGTCCSAA OTOATOSATO TATOTTATOA TGTOTGGATO 7020
GOGGOOGOGA TOOOGTOGAG AGOTTGGOGT AATOATGGTO ATAGOTGTTT OOTGTGTGAS 7080
STTGTTATOO GOTOAOAATT OOSOAOAAOS TAOGAGOOGG AAGOATAAAG TGTAAAGOOT 7140
174 494
GGGGTaCCTA atgagtgagc TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTCCCTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
CGCTGCGGCC agcggtatca GCTCACTCAA aggcggtaat ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGO AACCGTAAAA 7440
agcccgcott GCTGGCGTTT TTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCOGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7600
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
gctgcgcctt ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA CCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
ACTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTGCG 7920
CTCTGCTGAA gccagttacc TTCGGAAAAA GAGTTCGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTOGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAAAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG gattttggtc ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG atccttttaa 8160
ATTAAAAATG AAGTTTTAAA TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGTT 8220
ACCAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA gggcttacca TCTGGCCCCA 8340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGCCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 8400
AGCCAGCCGG aagggccgag CGCACAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGGACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGCTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
TCATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GTTCGATGTA ACCCAGTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9 000
174 494
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA AAAGGGAATA AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG AATACTCATA CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT gtatttagaa AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT 9209
(4) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 3.
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI' (A) DŁUGOŚĆ 54 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYOZNIE tak (vi) ANTYSENS . nie (ix) OPIS EKWEENC^JI IDENTYFIKATOR EKKW. NR 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TBC AGA TTA TCA GCT TC 3' (5) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ. 30 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNE O^k (vi) ANTYSENS nie (ix) OI^IS SKW^NCCJI IDETTYFIAATOR SEWW RR 4
5' TGC AGC ATC CGT ACG NTN GAT TTC CAG CTT 3' 30 (6) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 5 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI
174 494 (A) DŁUGOŚĆ· 384 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (rn) HIPOTETYCNNIE : tkk (vi) ANTYSENS· nie (lx) OPIS EKKWNCCJI lINTrYKI-TTOR SEKW NR 5
ATG GAT TTT CAG GTG OAG ATT ATO AGO TTO OTG OTA ATO AGT GCT TCA GTO 51
ATA ATG TOO AGA GGG OAA ATT GTT OTC TOO CAG TOT OOA GOA ATO OTG TCT 102
GCA TCT OOA GGG GAG AAG GTO ACA ATG AOT TGO AGG GOO AGO TOA AGT GTA 153
AGT TAO ATO CAO TGG TTO CAG CAG AAG OOA GGA TOO TCO CCO AAA OOC TGG 204
ATT TAT GOO ACA TCC AAC OTG GOT TCT GGA GTO OOT GTT CGC TTO AGT GGO 255
AGT GGG TOT GGG ACT TCT TAO TOT OTC AOA ATO AGO AGA GTG GAG GCT GAA 306
GAT GOT GOO ACT TAT TAC TGO CAG OAG TGG AOT AGT AAO OOA OCO AOG TTO 357
GGA GGG GGG ACO AAG OTG GAA ATO AAA 384
(7) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NO 6 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 27 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTTTYCZNIJ akk (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS EEKE^ENC Jl lDEETYFIKETR R SEKW NR 6
5' GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3'
174 494 (8) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 7 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ; 29 zasad (B) TYP; kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ; pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANJYTENS: tak (ix) OPIS SEKWNNCJI : IDENTYFIKATOR SEKW. NR 8
5' GCS TGT TGT GCT AGC TGM GRA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 8 (I) charakterystyka sekwencji.
(A) DŁUGOŚĆ: 420 zasad (B) TEP. kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ. pojedyncza (d) TOPOLOGIA. liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTE-TECZNIE tak (vi) ANTESENS nie (ix) OFIS EEKWNCCJI IDENTFFIKATTOR SEKW NR 8
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC 51
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG 102
GCC TCA GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC 153
AAT ATG CAC TGG GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA 204
GCT ATT TAT CCC GGA AAT GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AAA GGC 255
AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG C1C 3 0 6
AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC TAT TAC TGT GCA AGA TCG Act 357
TAC TAC GGC GGT GAC TGG TAC TTC AAT GTC TCG GGC GCA CCG ACC ACG GTC 408
ACC GTC TCT GCA 420
174 494
174 494
<
Afl 11-4248
u_j.
CCS
174 494 łącznik # 1=15pz początek SV40=332pz
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGClA TGCATGGGGC ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg GCGGAGTTAG gggcgggact
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATAC1TC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT . łącznik #2=13pz
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT
347
360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG promotor-wzmacniacz CMV=567pz
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA , łącznik #3=76pz(
CGGTGGGAGG TCTATATAAG CAGAGĆTlGGG TACGlTSAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 71 β Ί
120
180
240
300
360
420 ^80
540
600
660
720
780
840
900
960
727 I 8 lider 60pz
CATCACAGAT CTCTCACClAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT GCTGCTCTGG 1020 978' +1 101102 107 108
CTCCCAGGTG CACGATGT5A T@ACCAAG GTGGAAATCA~AACGTACGGT GGCTGCACCA 1080 1038 hT''1 1062 3 Bsi WI
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTG 1140
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1200 część stała ludzkiego łańcucha κ 324 pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380 kodon stop łańcucha lekkiego gco pj łącznik #4=85pz
Bgl II
TGTlTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
1386
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG aIcTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500 147112
FIG. 2A
174 494
GTTTGCCCCT
TAATAAAATG
GGGGTGGGGC
GCGGTGGGCT
ACGTCAATGA
TTCCTACTTG
GGCAGTACAT
CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC poliadenylacja BGH=231pz
AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT
AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT i łącznik #5=15pz '
CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATT6 1702*3 1717 8
CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT
GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT promotor-wzmacniacz CMV=334pz
CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC
1560
620
1680
740
1800
1860
1920
1980
2U40
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC
Sal I
CTGAACACAG ACCCGTCGAC
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA . łącznik #6=7pz ,
TAAGCAGAGCTiGGGTACGfrc 3TCACATTCA GTGATCAGCA 2051 2 2058*9 lider=51pZ
Mlu I 2151 CTAccjęcjjcjT
Nhe I
TGPGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG początek łańcucha ciężkiego AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG
GCTAGCACC -5 -4 -3 114115
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCJC AGGACTC'AT. część stała ludzkiego łańcucha yl
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCĆCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC
993pz=330 aminokwasów i kodon stop
AACGTGAATC ACAAGCCCAG
GACAAAACTC ACACATGCCC
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG
GGCGTGGAGG TGCATAATGC
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC
GGGCAGCCCC GAGAACCACA
AACCAGGTCA GCCTGACCTG
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC
CAACACCAAG GTGGACAAGA
ACCGTGCCCA GCACCTGAAC
CAAGGACACC CTCATGATCT
CCACGAAGAC CCTGAGGTCA
CAAGACAAAG CCGCGGGAGG
CGTCCTGCAC CAGGACTGGC
CCTCCCAGCC CCCATCGAGA
GGTGTACACC CTGCCCCCAT
CCTGGTCAAA GGCTTCTATC
GGAGAACAAC TACAAGACuA
AAGCAGAGCC CAAATCTTGT
TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC
CCCGGACCCC TGAGGTCACA
AGTTCAACTG GTACGTGGAC
AGCAGTACAA CAGCACGTAC tgaatggcaa ggactacaag
AAACCATCTC CAAAGCCAAA
CCCGGGATGA GCTGACCAGf
CCAGCGACAT CGCCGTGGAC
CGCCTCCCGT GCTGGACTCC
FIG. 2B
174 494
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA agagcaggtg GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG koniec łańcucha ciężkiego gam hi GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC łącznik #7=8 lpz 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA AfTGAGGATCC 3144 5 GTTAACGGTT ACCAAC1ACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG 322516 CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu - 23 lpz
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATAGCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG 3456‘7 łącznik #8=34pz GGCTCGACAG CGCTGGA7CT 3480
CCCGATCCCC 3490 AGCTTTGCTT 1 CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAAΠ 3540
AATTTTAACA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA łącznik #9=19pz GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 3840
CTGACATAGT TGTGThGGGA 3856'7 GCTTGGATAG CTTGOACAGC 3875 ‘ 6 -TCAGGGCTGC GATTTCGCGC START DHFR 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCAT^ 3957^8 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodon stop GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
FIG. 2C
174 494
STOP DHFRi
GTCTACGAGA AGAAAGACjTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
3’ nietranslowany DHFR=82pz ^Jącznik#10 lOpZj
TChiGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGA|TCAGl_?T CGaEtGTGCi 4620 4603 4 4613 4
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800 łącznik #ll=T7pz
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860 4844 5
5227*8
TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA aaaggaaaat TAATTTTAAC 4920
TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4930
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
GGCACAGCAT TCTAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GGATAGAGAG GGCAGGAGCC 5160
ATATAAGGTG AGGTAGGATC AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
łącznik #12-2 lpz start NEO
AGCTTGGATC GATCCTCTAT GjGTTGAACAA GATGGATTGC ACGCAGGTTC 5280
5248 9
TGGGTGGAGA GGCTATTCGG CTATGACTGG GCACAACAGA CAATCGGCTG 5340
GCCGTGTTCC GGCTGTCAGC GCAGGGGCGC CCGGTTCTTT TTGTCAAGAC 5^00
fosfotransferaza neomycynowa
GGTGCCCTGA ATGAACTGCA GGACGAGGCA GCGCGGCTAT CGTGGCTGGC 5460
795pz=264 aminokwasy i kodon stop
GTTCCTTGCG CAGCTGTGCT CGACGTTGTC ACTGAAGCGG GAAGGGACTG 5520
GGCGAAGTGC CGGGGCAGGA TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
ATCATGGCTG ATGCAATGCG GCGGCTGCAT ACGCTTGATC cggctacctg 5640
CACCAAGCGA AACATCGCAT cgagcgagca CGTACTCGGA TGGAAGCCGG 5700
CAGGATGATC TGGACGAAGA GCATCAGGGG CTCGCGCCAG CCGAACTGTT 5760
AAGGCGCGCA TGCCCGACGG CGAGGATCTC GTCGTGACCC ATGGCGATGC 5820
AATATCATGG tggaaaatgg CCGCTTTTCT GGATTCATCG ACTGTGGCCG 5880
GCGGACCGCT ATCAGGACAT AGCGTTGGCT ACCCGTGAfA TTGCTGAAGA 5940
GAATGGGCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC GGTATCGCCG CTTCCCGATTC 6000
FIG. 2D
174 494
GCAGCGCATC
GAAATGACCG
TTCTATGAAA
CGCGGGGATC
GGTTACAAAT
TCTAGTTGTG
ATCCCGTCGA 6368“ 9
CGCTCACAAT
AATGAGTGAG
ACCTGTCGTG
TTGGGCGCTC
GAGCGGTATC
CAGGAAAGAA
TGCTGGCGTT
GTCAGAGGTG
CCCTCGTGCG
CTTCGGGAAG
TCGTTCGCTC
TATCCGGTAA
CAGCCACTGG
AGTGGTGGCC
AGCCAGTTAC
GTAGCGGTGG
AAGATCCTTT
GGATTTTGGT
STOP NEO
GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC iT^AGCGGGAC TCTGGGGTTC 6060 604314
ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
3’ nietranslowany NEO=173pz
GGTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCGGGACG CCGGCTGGAT GATCCTCCAG 6180
TCATGCTGGA GTTCTTCGCC CACCCckACT 6216‘7 TGTTTATTGC AGCTTATAAT 6240
AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
wczesny sygnał poliadenylacji SV40=133pz , łącznik #13=19pz
GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ' ATGTCTGGAlT CGCGGCCGC5 6349'50 6360
GAGCTTGGCG TAATCATGGT CATAGCTGTT TCCTGTGTGA AATTGTTATC 6420
TCCACACAAC ATACGAGCCG GAAGCATAAA GTGTAAAGCC TGGGGTGCCT 6480
CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC CAGTCGGGAA 6340
CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACGCGC GGGGAGAGGC GGTTTGCGTA 6600
PVC 19
TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT CGGCTGCGGC 6660
AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGGTTATC CACAGAATCA GGGGAT aacg 6720
CATGTGAGCA AAAGGCCAGC AAAAGG.CCAG GAACCGTAAA AAGGCCGCGT 6780
bakteryjny początek replikacji=6792
TfTjTCCATAGG CTCCGCCCCC CTGACGAGCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
GCGAAACCCG ACAGGACTAT AAAGATACCA GGCGTTTCCC CCTGGAAGCT 6900
CTCTCCTGTT CCGACCCTGC CGCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACGCTGTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC CGCTGCGCCT 7080
CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGT AAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
TAACT ACGGC TACACTAGAA GGACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG Cagaaaaaaa GGATCTCAAG 7380
GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAA SC TCACGTTAAG 7440
CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA aattaaaaat 7500
FIG. 2E
174 494 kodon stop β-laktamazy
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG agtaaacttg GTCTGACAGfr >7 TAfcCAATGCT 550 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
P-laktamaza=86 lpz
GAAGGGCCGA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccGc CTCCATCCAG TCTAT-TAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA 286 aminokwasów i kodon stop 'agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC catccgtaag ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG ggataatacc GCGCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCT C ATCATTGGAA 8220
aacgttcttc GGGGCGAAAA ctctcaagga TCTTACCGCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG GATCTTTTAC TTTCACCAGC GTTTCTGGGT 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
„ Kodon start β-laktamazy GAATACTCATl actcttcctt tttcaatatt ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTO 8460
Θ410 TGAGCGGATA CATATTTGAA TGTATTTAGA aaaataaaca AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT
FIG. 2F
174 494 łącznik #1=15ρζ
GACGTCGCGG CCGCBCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60 15 6
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCACCCA TGCATGGGGC 120 początek SV40=332pz
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTT λ6 GGGCGGGAC 1' 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT łącznik #2=13pz 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGIAAT 347'8 TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 120
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
promotor-wzmacniacz CMV=567pz
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 720
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 840
GACTTTCCAA AATGTCGT AA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATATAAG t łącznik#3=7pz^ CAGAGĆTlGGG TACGfTGAACC 927 8 934 5 GTCAGATCGC CTGGAGACGC 960
Bgl 2 początek łańcucha lekkiego naturalny lider=66pz
CATCACAGAT CTCTCACTAT GlGATTTTCAG GTGCAGATTA TCAGCTTCCT GCTAATCAGT 1020
978 9
GCTTCAGTCA TAATGTCCAG aggacaaatt GTTCTCTCCC AGTCTCCAGC AATCCTGTCT 1080
10445+1
GCATCTCCAG GGGAGAAGGT CACAATGACT TGCAGGGCCA GCTGAAGTGT AAGTTACATC 1 140
CACTGGTTCC AGCAGAAGCC AGGATCCTCC CCCAAACCCT GGATTTATGC CACATCCAAC 1200
region zmienny łańcucha lekkiego 318pz 106 aminokwasów
CTGGCTTCTG GAGTCCCTGT TCGCTTCAGT GGCAGTGGGT CTGGGACTTC TTACTCTCTC 1260
ACCATCAGCA GAGTGGAGGC TGAAGATGCT GCCACTTATT ACTGCCAGCA GTGGACTAG1 1320
AACCCACCCA CGTTCGGAGG GGGGACCAAG iBsiWI CTGGAAATCA AAĆGTACGGT 1362'3 GGCTGCACCA 1380
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAAC.GC CTCTGTTGTG 1 440
TGCCTGCTGA ATAACTTCTa TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1500
FIG. 3A
174 494 część stała ludzkiego łańcucha κ 324pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1560
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1620
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1650 koniec łańcucha łącznik #4=8 Ipz lekkiego
Eco RI
TGT[TGĄATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC <740 1646*7
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTΓ ^800 1771 Γ2
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1920 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGĆTGGGGAT 1980 łącznik #5=15pz
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCiTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 2040 2002 Y 2017 8
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 2100
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 2160 promotor-wzmacniacz CMV=334pz
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 2220
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2540 łącznik #6=7pz_
Sal I
TAAGCAGAGC TiGGGTACGlTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2400 2351*2 2358*9 początek łańcucha ciężkiego syntetyczny i naturalny lider Mlu I
2457 |ATG)GGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTĄCGCGTGT CCTGJCCCAG 2460 *2401 -5 -4 -3 -2 7Ϊ*+Ί
GTACAACTGC AGCAGCCTGG GGCTGAGCTG GTGAAGCCTG GGGCCTCAGT GAAGATGTCC 2520
TGCAAGGCTT CTGGCTACAC ATTTACCAGT TACAATATGC ACTGGGTAAA ACAGACACCT 2580 część zmienna łańcucha ciężkiego=363pz=121 aminokwasów GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGĆTATT TATCCCGGAA ATGGTGATAC TTCCTACAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGACT GCAGACAAAT CCTCCAGCAC AGCCTACATG 2700
CAGCTCAGCA GCCTGACATC TGAGGACTCT GCGGTCTATT ACTGTGCAAG ATCGACTTAC 2760
TACGGCGGTG ACTGGTACTT CAATGTCTGG GGCGCAGGGA CCACGGTCAC CGTCTCTGCa| 2820
Nhe I
GĆTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAUAG CACCTCTGGG 2880
GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGuT GACGGTGiCG 2940
- część stała ludzkiego łańcucha γΐ
TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT ACAGTCCTCA 3000
FIG. 3B
174 494
330 aminokwasów i kodon stop
GGACTCTACT CCC1CAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG CACCCAGACC 3060
TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAA AGCAGAGCCC 3120
AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT CCTGGGGGGA 3 80
CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC TCATGATCTC CCGGACCCCT 3240
GAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA GTTCAACTGG 3300
TACGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC 3360
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCAT CGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA ACCAGGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
GCCGTGGAGT GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3/80
kodon stop łańcucha ciężkiego parn ht łącznik #7=8 lpz
CAGAAGAGCC tctccctgtc TCCGGGT AAA (TGAjGATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
3813 4 |
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
3894 5
CTTCTAGTTG CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT GCCTTCCTTG ACCCTGGAAG 3960
GTGCCACTCC CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGAGGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGTGTCATTC TATTCTGGGG GGTGGGGTGG GGCAGGACAG CAAGGGGGAG GATTGGGAAG 4080
.! łącznik #8=34pz
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG GCTCTATGGA ACCAGCTGGG GCTCGACAGC 4140
4125‘6
GCTGGATCTC ccgatcccc)a GCTTTGCTTC TCAATTTCTT ATTTGCATAA TGAGAAAAAA 4200
AGGAAAATTA ATTTTAACAC CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
mysi większy promotor P-globiny=366pz
ATGCTTTAGA GACAGTGGTC TCTGCACAGA TAAGGACAAA cattattcag AGGGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG ACTCCTAAGC CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
AT AGAGAGGG CAGGAGCCAG GGCAGAGCAT AT AAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
FIG. 3C
174 494
CATTTGCTTC TGACATAGTT ! łącznik #9= GTGTTlGGGAG 452516 19pz (I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 4560
CTTGGATAGC TTGGACAGCT 4544 5 CAGGGCTGCG
ATTTCGCGCC AAACTTGACG GCAATCCTAG CGTGAAGGCt GGTAGGATTT TATCCCCGCT 41620
i START DHFR GCCATCEE3G TTCGACCATT 4626 ^7 GAACTGCATC GTCGCCGTG7 CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAkTCj 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGT AAACAG AATCTGGTGA TTATGGGTAG GAAAACCTGu 4800
mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodonstop
TTCTCCATTC CT GAGAAGAA Tcgaccttta AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA AAAGTTTGGA TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT AGTCGGAGGC 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAG TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGGAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
STOP DHFR i 3’ nietranslowany DHFR=82pz
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAAGACfrAAB CAGGAAGATG CTTTCAAGTT CTCTGCTCCC 5220
5440 1 r łącznik #10
CTCCTAAAGC TATGCATTTT TATAAGACCA TGGGACTTTT GCTGGCTTTA WCAGCCTC 5280 =10pz ( 5272¼
GAjĆTGTGCCT TCTAGTTGCC AGCCATCTGT TGTTTGCCCC TCCCCCGTGC CTTCCTTGAC 5340 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
CCTGGAAGGT GCCACTCCCA CTGTCCTTTC CTAATAAAAT GAGGAAATTG CATCGCATTG 5400
TCTGAGTAGG TGTCATTCTA TTCTGGGGGG TGGGGTGGGG CAGGACAGCA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAGAC AATAGCAGGC ATGCTGGGGA TGCGGTGGGC TCTATGGAAC , łącznik #11 CA0CTGGGGC 5520
=17pz TCGAGCTACT AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA 5513 '4 ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 5580
5530 AATTTTAACA 1 1 CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 5640
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5700
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5760
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GAT AGAGAG<. 5820
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTΓ 5880
, łącznik #12—2lpz t START NEO
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATCG ATĆCTCTRTG] GTTGAACAAG ATGGATTGCA 5940 5896 7 5917)
CGCAGGTTCT CCGGCCGCTT GGGTGGAGAG GCTATTCGGC TATGACIGGG CACAACAGAC 6000
FIG. 3D
174 494
AATCGGCTGC TCTGATGCCG CCGTGTTCCG GCTGTCAGCG CAGGGGCGCC CGGTTCTTTT 6060 fosfotransferaza neomycynowa=795pz=264 aminokwasów i kodon stop
TGTCAAGACC GACCTGTCCG GTGCCCTGAA TGAACTGCAG GACGAGGCAG CGCGGCTaTC 6120
GTGGCTGGCC ACGACGGGCG TTCCTTGCGC AGCTGTGCTC GACGTTGTCA CTGAAGCGCG 6180
AAGGGACT GG CTGCTATTGG GCGAAGTGCC GGGGCAGGAT CTCCTGTCAT CTCACCTTGC 6240
TCCTGCCGAG AAAGTATCCA TCATGGCTGA TGCAATGCGG CGGCTGCATA CGCTTGATCC 6300
GGCTACCTGC CCATTCGACC ACCAAGCGAA ACATCGCATC GAGCGAGCAC GTACTCGGAT 6360
GGAAGCCGGT CTTGTCGATC AGGATGATCT GGACGAAGAG CATCAGGGGC TCGCGCCAGC 6420
CGAACTGTTC GCCAGGCTCA AGGCGCGCAT GCCCGACGGC GAGGATCTCG TCGTGACCCA 6480
TGGCGATGCC TGCTTGCCGA ATATCATGGT GGAAAATGGC CGCTTTTCTG GATTCATCGA 6540
CTGTGGCCGG CTGGGTGTGG CGGACCGCTA TCAGGACATA GCGTTGGCTA CCCGTGATAT 6600
T GCTGAAGAG CTTGGCGGCG AATGGGCTGA CCGCTTCCTC GTGCTTTACG GTATCGCCGC 6660
STOP NEO
TCCCGATTCG CTGGGGTTCG ACCGCCGCCT CAGCGCATCG CCTTCTATCG CCTTCTTGAC GAGTTCTTCfTGAGCGGGACT 6712 3 6720 6780 6840
AAATGACCGA CCAAGCGACG CCCAACCTGC CATCACGAGA TTTCGATTCC CGGCTGGATG
TCTATGAAAG 3’ nietranslowany DHFR=173pz
GTTGGGCTTC GGAATCGTTT TCCGGGACGC
ATCCTCCAGC GCGGGGATCT CATGCTGGAG TTCTTCGCCC ACCCOAACTT 6885'6 GTTTATTGCA 6900
GCTTATAATG GTTACAAATA AAGCAATAGC ATCACAAATT wczesny sygnał poliadenylacji SV40= TCACAAATAA 133pz AGCATTTTTT I 6360
TCACTGCATT CTAGTTGTGG łącznik #13=19pz TTTGTCCAAA CTCATCAATC TATCTTATCA TGTCTGGAfTC 7018'9 7020
GCGGCCGCGA TCCCGTCpAG 7037 '8 AGCTTGGCGT AATCATGGTC PUC 19 ATAGCTGTTT CCTGTGTGAA 7080
ATTGTTATCC GCTCACAATT CCACACAACA TACGAGCCGG AAGCATAAAG TGTAAAGCCT 7140
GGGGTGCCTA AT GAGTGAGC TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTGCGTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
GGCTGCGGCG AGCGGTATCA GCTCACTCAA AGGCGGT AAT ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGG AACCGTAAAA 7440
bakteryjny początek replikacji=7461
AGGCCGCGTT GCTGGCGTTT (TjTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
FIG. 3E
174 494
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCGGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7580
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
GCTGCGCCTT ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA GCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
AGTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTCCG 7920
CTCTGCTGAA GCCAGTTACC TTCGGAAAAA GAGTTGGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTGGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAĄAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG GATTTTGGTC ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG ATCCTTTTAA 8160
kodon stop
ATTAAAAATG β-laktamazy AAGTTTTAAA I TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGfLL 8220
A^CAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA GGGCTTACCA TCTGGCCCCA £340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGGCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 5400
3-laktamaza=861pz=286 aminokwasów i kodon stop
AGCCAGCCGG AAGGGCCGAG CGCAGAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGCACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGGTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
T CATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GGTCGATGTA ACCCACTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9000
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA aatacticatIa GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA kodon start β-laktamazy AAAGGGAAT A AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT GTATTTAGAA AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT
FIG. 3F
174 494
LIDER
RAMKA l Met Asp Phe Gin Val Gin Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC CTG CTA ATC AGT GCT TCA
987 996 1005 1014 1023
-5 -1 +1 FR1 10
Ile Met Ser Arg Gly Gin Ile VqI Leu Ser Gin Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala
ATA ATG TCC AGA GGA CAA ATT GTT CTC TCC CAG TCT CCA GCA ATC CTG TCT GCA
1038 1047 1056 1065 1074 i03G
ναΐ
GTC
Ser
Pro CCA Gly GGG Glu GAG 1095 Lys AAG Val GTC 20 Thr ACA 1104 Met ATG Thr ACT 23 Cys TGC 1113 24 Arq AGG Ala GCC CDR1 27/ Ser AGT 29 Val GTA 1131 30 Ser AGT T yr TAC Ile ATC 1140 34 His CAC
Ser AGC 1122 Ser TCA
35 FR2 40 45 49 50 CDR2
Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro T rp Ile T yr Ala Thr Ser 6sn
TGG TTC CAG CAG AAG CCA GGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG ATT TAT GCC ACA TCC AAC
1152 1161 1170 1179 1188 1197
55 56 57 60 FR3 65 70
Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
CTG GCT TCT GGA GTC CCT GTT CGC TTC AGT GGC AGT GGG TCT GGG ACT TCT TAC TCT
1209 1218 1227 1236 1245 1254
75 80 85 88 8Q 90
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr T yr I yr Cys Gin Gir Trp
CTC ACC ATC AGC AGA GTG GAG GCT GAA GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG
1266 1275 1284 1293 1302 1311
CDR3 95 97 98 100 FR4 105 107
Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
ACT AGT AAC CCA CCC ACG TTC GGA GGG GGG ACC AAG CTG GAA ATC AAA
1323 1332 1341 1350 1359
FIG. 4
174 494
LIDER
-19 -15 -10 -5
RAMKA i Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg Val
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC
2409 2418 2427 2436 2445
-1 + 1 FR1 10 15
Leu Ser Gin VgI Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Ala Gly Ala Ser
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG GCC TCA
2460 2469 2478 c. 487 2496 2505
20 25 30 31 CDR1 35 36
Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly T yr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp
GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC AAT ATG CAC TGG
2517 2526 2536 2544 2553 2562
40 FR2 45 49 50 52 52A 53 54
Val Lys Gin Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala ile Tyr Pro Gly Asn
GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA GCT ATT TAT CCC GGA AAT
2574 2583 2592 2601 2610 2619
55 CDR2 60 65 66 FR3 70
Gly Asp Thr Ser T yr Asn Gin Lys Phe Lys Gly Lys Ala Th- Leu Thr Ala Asp Lys
GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AA A GGC AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AA4
2631 2640 2649 2658 2667 2676
75 80 82 82A 82B 82C 83 85
Ser Ser Ser Thr Ala T yr Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG CTC AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC
2688 2697 2706 2715 2724 2733
90 94 95 CDR3 100 100A 100B 100C 100D 101 102 103
T yr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp T rp Tyr Phe Asn Val Tm Gly
TAT TAC TGT GCA AGA TCG ACT TAC TAC GGC GGT GaC TGG TAC TTC AAT GTC TGG GGC
2745 2754 2763 2772 2781 2^90
105 FR4 110 113
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
GCA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCT GCA
2802 2811 2820
FIG. 5
174 494
FIG. 6
PRZECIWCIAŁO Uq/M
FIG. 7
174 494
LU
Γ\Ι s
Lu a
LO
r i η ΜΓΠνΓ7ΜΓ CHIMERIC ΑΝΤΙ CHIMERIC ΑΝΤΙ 2B8 CHlHtKYCZNt CD20 ANTIBODY CD20 ANTIBODYQ [ ιγ ERYCZNE PPZECiWC^AO/ (cho) (sP2/2)\pRZEClv/clMo
ANTY-CD20 ANTIBODY ANTY-CD20
PRZECIWCIAŁO
FIG. 8
’/ο LI MFOCYTOW B %LIMFOCYTOWB
OF PRE-EXISTING B CELLS % OF PRE-EXISTING B CELLS
L74 494
PRZED days post infusion
W/W
DAWKA
PRE O 1 3 7 14
PRZED days post infusion D ΝΠ PO i NFUZJ i
FIG. 9C
174 494
CD
O
V— >o o
Llr
ΣΕ
O <
(—
CO
O
M
O
G_ ©
ox
CHiMERYCZ NE
FIG. 1 1
174 494
WIELKOŚĆ GUZARnm2 ) WI E LKO ŚĆ GUZA(mm2)
ROZTWOR
FIG. 12
ROZTWÓR
FIG. 13 o
174 494
L CZBA KOMOREK/nw
NUMBER OE CELLS/mrrO
(8/12/93)
ONI OD RX
FIG..P 14A
(8/12/93)
DNI OD R X
FIG. 014B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC).
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90].
  6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej antyCD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 pochodzące z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod nr 69119 i dodatkowe drugie przeciwciało produkowane przez hybrydoma Hb 11388 (ATCC) w ilościach terapeutycznie skutecznych miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90],
PL93309002A 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B PL174494B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97889192A 1992-11-13 1992-11-13
US08/149,099 US5736137A (en) 1992-11-13 1993-11-03 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1993-11-12 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309002A1 PL309002A1 (en) 1995-09-18
PL174494B1 true PL174494B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=26846468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309002A PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Country Status (23)

Country Link
US (8) US6399061B1 (pl)
EP (3) EP0669836B1 (pl)
JP (3) JP3095175B2 (pl)
AT (2) ATE196606T1 (pl)
AU (1) AU688743B2 (pl)
BG (1) BG62386B1 (pl)
CA (1) CA2149329C (pl)
DE (3) DE69303494T2 (pl)
DK (2) DK0752248T3 (pl)
ES (2) ES2152483T3 (pl)
FI (1) FI112033B (pl)
GR (2) GR3020731T3 (pl)
LU (1) LU91089I2 (pl)
LV (1) LV11732B (pl)
MD (1) MD1367C2 (pl)
NL (1) NL300156I2 (pl)
NO (4) NO321137B1 (pl)
NZ (1) NZ258392A (pl)
PL (2) PL174494B1 (pl)
PT (1) PT752248E (pl)
RO (1) RO118524B1 (pl)
RU (1) RU2139731C1 (pl)
WO (1) WO1994011026A2 (pl)

Families Citing this family (1516)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6190640B1 (en) * 1985-04-19 2001-02-20 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33
DE69303494T2 (de) 1992-11-13 1997-01-16 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
FR2724182B1 (fr) * 1994-09-02 1996-12-13 Pasteur Institut Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations
US20030180290A1 (en) * 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
EP0885299B1 (en) 1996-01-08 2005-10-26 Genentech, Inc. Ob receptor and ligands
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
WO1999027098A2 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Genentech, Inc. A-33 related antigens and their pharmacological uses
IL132240A0 (en) 1997-04-07 2001-03-19 Genentech Inc Anti-vegf antibodies
DE69832970T2 (de) 1997-04-07 2006-08-10 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierte antikörper und verfahren zu ihrer herstellung
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
US7192589B2 (en) 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
ES2389387T3 (es) 1998-03-17 2012-10-25 Genentech, Inc. Polipéptidos homólogos de VEGF y de BMP1
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP3112468A1 (en) 1998-05-15 2017-01-04 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP1865061A3 (en) 1998-05-15 2007-12-19 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
AU740405B2 (en) 1998-05-15 2001-11-01 Genentech Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
ATE443723T1 (de) 1998-06-12 2009-10-15 Genentech Inc Monoklonale antikörper, kreuz-reaktive antikörper und deren produktionsverfahren
US7250494B2 (en) 1998-06-15 2007-07-31 Biosynexus Incorporated Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
PL195870B1 (pl) * 1998-08-11 2007-11-30 Biogen Idec Inc Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny
US20020172678A1 (en) 2000-06-23 2002-11-21 Napoleone Ferrara EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
US20010033839A1 (en) * 1999-10-04 2001-10-25 Emilio Barbera-Guillem Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
HK1041811A1 (zh) * 1998-11-09 2002-07-26 Idec药物公司 接受bmt或pbsc移植患者的抗cd20嵌合抗体治疗
DK1616572T3 (da) 1998-11-09 2010-12-06 Biogen Idec Inc Kimært anti-CD20-antistof, rituxan, til anvendelse i behandling af kronisk lymfatisk leukæmi
EP1950300A3 (en) 1998-11-18 2011-03-23 Genentech, Inc. Antibody variants with higher binding affinity compared to parent antibodies
CA2450402A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting cancer cell growth comprising pro224
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR100940380B1 (ko) 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
MY133346A (en) 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
ATE311199T1 (de) * 1999-05-07 2005-12-15 Genentech Inc Behandlung von autoimmunkrankheiten mit antagonisten die oberflächenmarker von b zellen binden
US7829064B2 (en) 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US8383081B2 (en) 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8119101B2 (en) 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
EP1194167B1 (en) * 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
AU5152700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 Genentech Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AT500848B1 (de) 1999-06-25 2008-01-15 Genentech Inc Humanisierte anti-erbb2-antikörper
AU778863B2 (en) * 1999-07-12 2004-12-23 Genentech Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to CD20
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CA2378646A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
EP1918305A1 (en) * 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
PL202369B1 (pl) 1999-08-27 2009-06-30 Genentech Inc Zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB2, zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB oraz zestaw zawierający to przeciwciało
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
EP1666494A1 (en) 1999-12-01 2006-06-07 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
EP1897944B1 (en) 1999-12-23 2011-08-10 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
DE60137829D1 (de) 2000-01-13 2009-04-16 Genentech Inc Menschliche stra6 polypeptide
AU2048501A (en) * 2000-02-16 2001-08-27 Genentech Inc. Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules
US20030185796A1 (en) * 2000-03-24 2003-10-02 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
AU2001247616B2 (en) 2000-04-11 2007-06-14 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
EP1286692A4 (en) * 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
AU6531101A (en) 2000-06-02 2001-12-17 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU6836301A (en) * 2000-06-20 2002-01-02 Idec Pharma Corp Treatment of b-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
AU6541801A (en) * 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
CA2709771A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
EP2042597B1 (en) 2000-06-23 2014-05-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CN1250711C (zh) * 2000-06-26 2006-04-12 威尔斯达特生物制剂公司 用病毒清除细胞
KR20030031957A (ko) * 2000-07-12 2003-04-23 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 Ｂ 세포 고갈 항체 및 면역 조절 항체 관련 적용의 조합을이용한 ｂ 세포 악성종양의 치료
ATE415978T1 (de) 2000-07-27 2008-12-15 Genentech Inc Sequentielle verabreichung von cpt-11 und apo-2l polypeptid
DE60136281D1 (de) 2000-08-24 2008-12-04 Genentech Inc Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1
EP1944317A3 (en) 2000-09-01 2008-09-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20020058029A1 (en) * 2000-09-18 2002-05-16 Nabil Hanna Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US20020128448A1 (en) * 2000-10-20 2002-09-12 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof
AU2001297703B2 (en) 2000-11-07 2006-10-19 City Of Hope CD19-specific redirected immune cells
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US7132510B2 (en) * 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
CN101684158A (zh) * 2001-01-17 2010-03-31 特鲁比昂药品公司 结合域-免疫球蛋白融合蛋白
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
KR20030091978A (ko) * 2001-01-29 2003-12-03 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 변형된 항체 및 사용 방법
US20070065436A1 (en) * 2001-01-31 2007-03-22 Biogen Idec Inc. Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
AU2007234621B2 (en) * 2001-01-31 2010-08-26 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20030211107A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
AU2002237972B2 (en) * 2001-01-31 2007-11-29 Biogen Idec Inc. Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
CN100574803C (zh) * 2001-01-31 2009-12-30 拜奥根Idec公司 免疫调节抗体在治疗肿瘤性疾病中的用途
US20030103971A1 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
AU2002256624B2 (en) 2001-02-19 2007-12-06 Merck Patent Gmbh Method for identification of T-cell epitopes and use for preparing molecules with reduced immunogenicity
ES2364816T3 (es) * 2001-04-02 2011-09-14 Genentech, Inc. Terapia de combinación.
AU2002307037B2 (en) * 2001-04-02 2008-08-07 Biogen Idec Inc. Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
WO2005010044A2 (en) 2003-07-08 2005-02-03 Genentech, Inc. Il-17 a/f heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
KR100576674B1 (ko) 2001-06-20 2006-05-10 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
NZ581474A (en) 2001-08-03 2011-04-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
CA2453995A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Genentech, Inc. Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
US6658260B2 (en) 2001-09-05 2003-12-02 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience
ES2431929T3 (es) 2001-09-18 2013-11-28 Genentech, Inc. Composiciones y procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de tumores
ATE443259T1 (de) * 2001-09-20 2009-10-15 Univ Texas Bestimmung der zirkulierenden therapeutischen antikörper, antigene sowie antigen-antikörper- komplexe mit elisa-tests
RU2201254C1 (ru) * 2001-09-25 2003-03-27 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
US20030157641A1 (en) * 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
DE60230918D1 (de) * 2001-11-16 2009-03-05 Biogen Idec Inc Polycistronische expression von antikörpern in cho zellen
AR037756A1 (es) 2001-12-17 2004-12-01 Bayer Corp Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma.
US20040052779A1 (en) * 2001-12-21 2004-03-18 Stinson Jeffrey R. Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
EP2067472A1 (en) 2002-01-02 2009-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
NZ534399A (en) 2002-01-25 2008-08-29 G2 Therapies Ltd Monoclonal antibodies against extracellular loops of C5aR
CA2473144C (en) 2002-02-05 2013-05-28 Genentech, Inc. Protein purification
RU2004127458A (ru) * 2002-02-14 2005-10-27 Иммуномедикс, Инк. (Us) Анти-cd20 антитела, их гибридные белки и способы их использования
US8287864B2 (en) 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
DE60334364D1 (de) 2002-02-21 2010-11-11 Univ California Behandlungsverfahren unter verwendung von anti-cd22-antikörpern
US20040258678A1 (en) 2002-02-22 2004-12-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP2110434A1 (en) 2002-02-25 2009-10-21 Genentech, Inc. Type-1 cytokine receptor GLM-R
JP4472351B2 (ja) * 2002-03-01 2010-06-02 イミューノメディクス、インコーポレイテッド インターナライジング抗ｃｄ７４抗体およびその使用方法
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
CN1646160A (zh) 2002-03-13 2005-07-27 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗αvβ6抗体
US20030180292A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
CA2481507A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
EP1572130A4 (en) 2002-07-08 2008-07-02 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF IMMUNEAL DISEASES
AU2003248921A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
US20050043516A1 (en) * 2002-07-25 2005-02-24 Genentech, Inc. TACI antibodies and uses thereof
AU2003267124A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
EP2277532A1 (en) 2002-09-11 2011-01-26 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004024072A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP1578364A4 (en) 2002-09-16 2011-06-08 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES OF THE IMMUNE SYSTEM
EP2500438A3 (en) 2002-09-25 2012-11-28 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis
WO2004029207A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Xencor Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
KR20110017020A (ko) * 2002-10-17 2011-02-18 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1576137A4 (en) 2002-10-29 2010-06-30 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF IMMUNE DISEASES
AU2003295401B2 (en) 2002-11-08 2010-04-29 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
JP2011516026A (ja) 2002-11-26 2011-05-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための組成物と方法
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
EP1944320A1 (en) * 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
CZ308720B6 (cs) 2003-01-22 2021-03-24 Roche Glycart Ag Fúzní konstrukty a jejich použití pro přípravu protilátek se zvýšenou vazebnou afinitou k receptorům Fc a efektorovou funkcí
MXPA05007940A (es) * 2003-01-27 2007-06-14 Biogen Idec Inc Composiciones y metodos para el tratamiento del cancer usando igsf9 y liv-1.
EP1592777A4 (en) 2003-02-01 2008-06-04 Tanox Inc METHOD OF GENERATING HIGH-ANTIBODY ANTIBODIES
GB0304576D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Lonza Biologics Plc Protein a chromatography
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
AU2004229335C1 (en) 2003-04-04 2010-06-17 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
SI1613350T1 (sl) * 2003-04-09 2009-08-31 Genentech Inc Zdravljenje avtoimunske bolezni pri bolniku z neustreznim odzivom na inhibitor TNF-alfa
KR101351122B1 (ko) 2003-05-09 2014-01-14 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
WO2004101756A2 (en) 2003-05-09 2004-11-25 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
JP4745242B2 (ja) * 2003-05-20 2011-08-10 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｃｄ２０結合分子
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
NZ621449A (en) 2003-05-30 2015-07-31 Genentech Inc Treatment with anti-vegf antibodies
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
PT2272868E (pt) * 2003-06-05 2015-07-07 Genentech Inc Terapêutica de combinação para distúrbios de células b
EP2093570A1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Genentech, Inc. Modulating the interaction between HGF beta chain and c-met
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
EP1638510B1 (en) 2003-07-01 2015-09-02 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
US7579157B2 (en) 2003-07-10 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Antibody selection method against IGF-IR
KR101672664B1 (ko) * 2003-07-21 2016-11-04 이뮤노젠 아이엔씨 인간화된 항체 또는 그의 항원결정기 결합절편
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
CA2532556A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-24 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US8147832B2 (en) * 2003-08-14 2012-04-03 Merck Patent Gmbh CD20-binding polypeptide compositions and methods
BRPI0412629A (pt) * 2003-08-29 2006-09-26 Genentech Inc método de tratamento de disfunção ocular em mamìferos
US20070148170A1 (en) 2005-10-03 2007-06-28 Desjarlais John R Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
WO2005044307A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Chiron Corporation Methods of therapy for b cell-related cancers
CN1878568A (zh) * 2003-11-05 2006-12-13 盘林京有限公司 Cdim结合抗体的增强的b细胞细胞毒性
PT1692182E (pt) 2003-11-05 2010-05-13 Roche Glycart Ag Anticorpos de cd20 com uma afinidade de ligação acrescida ao receptor fc e uma função efectora acrescida
EP2385069A3 (en) 2003-11-12 2012-05-30 Biogen Idec MA Inc. Neonatal Fc rReceptor (FcRn)- binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto
PL2295073T3 (pl) 2003-11-17 2014-09-30 Genentech Inc Przeciwciało przeciwko CD22 do leczenia nowotworu pochodzącego z układu krwiotwórczego
CN1914226B (zh) 2003-11-25 2012-02-01 达纳-法伯癌症研究院有限公司 SARS-CoV抗体及其使用方法
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
WO2005058965A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting c-met dimerization and activation
US20050186206A1 (en) * 2003-12-19 2005-08-25 Genentech, Inc. Detection of CD20 in therapy of autoimmune diseases
KR20060107555A (ko) * 2003-12-19 2006-10-13 제넨테크, 인크. 이식 거부에서 ｃｄ20의 검출
AU2004309347B2 (en) 2003-12-19 2010-03-04 Genentech, Inc. Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
AU2005205533B2 (en) 2004-01-07 2012-03-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
CA2555820C (en) 2004-02-19 2016-01-19 Genentech, Inc. Cdr-repaired antibodies
WO2005120567A2 (en) 2004-03-03 2005-12-22 Iq Corporation Human anthrax toxin neutralizing monoclonal antibodies and methods of use thereof
CA2561686C (en) 2004-03-31 2014-12-02 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
PT1737891E (pt) 2004-04-13 2013-04-16 Hoffmann La Roche Anticorpos anti p-selectina
WO2005115453A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Genentech, Inc. Treatment of polychondritis and mononeuritis multiplex with anti-cd20 antibodies
EP1735000A2 (en) * 2004-04-16 2006-12-27 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EP1773393A2 (en) * 2004-05-05 2007-04-18 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
EP1753455A2 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CA2568336A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Genentech, Inc. Method for treating lupus
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
CA2570321C (en) 2004-07-02 2013-10-08 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
EP1765399A1 (en) * 2004-07-09 2007-03-28 Schering Aktiengesellschaft Combination therapy with radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
EP1771474B1 (en) 2004-07-20 2010-01-27 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
JP2008507555A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 ジェネンテック・インコーポレーテッド シェーグレン症候群の治療方法
HRP20141111T1 (hr) 2004-07-22 2015-01-02 Genentech, Inc. Sastav her2-protutijela
MX2007001064A (es) 2004-07-26 2007-04-12 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular la activacion del factor de crecimiento de hepatocitos.
US20070286855A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Improving treatments
EA012464B1 (ru) 2004-08-04 2009-10-30 Эпплайд Молекьюлар Эволюшн, Инк. Антитело против cd20 и его применение
WO2006026759A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Genentech, Inc. Humanized anti-beta7 antagonists and uses therefor
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006038212A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
RU2411956C2 (ru) * 2004-10-05 2011-02-20 Дженентек, Инк. Способ лечения васкулита
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CN101933923A (zh) * 2004-11-05 2011-01-05 赛福伦公司 癌症治疗
BRPI0517837A (pt) 2004-11-12 2008-10-21 Xencor Inc variantes fc com ligação alterada a fcrn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
FR2879204B1 (fr) * 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
ES2327840T3 (es) 2004-12-23 2009-11-04 Gpc Biotech Ag Derivados de acido escuarico con actividad antiproliferativa.
AU2006203889A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. CRIPTO binding molecules
ES2343746T3 (es) 2005-01-07 2010-08-09 Diadexus, Inc. Composiciones de anticuerpo ovr110 y metodos de uso.
GT200600020A (es) * 2005-01-13 2006-11-08 Procedimiento de tratamiento
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
RU2436575C2 (ru) * 2005-01-21 2011-12-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения для использования в фармацевтике
ES2710439T3 (es) 2005-01-21 2019-04-25 Genentech Inc Dosificación fija de anticuerpos HER
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
MX2007009908A (es) * 2005-02-15 2007-10-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Metodos para tratar linfomas utilizando una combinacion de un agente quimioterapeutico e il-2 y opcionalmente un anticuerpo anti-cd20.
CA2597717C (en) 2005-02-18 2014-10-21 Dana-Farber Cancer Institute Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof
KR101253576B1 (ko) 2005-02-23 2013-04-11 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 이량체화 억제제를 이용한 암 환자에서의 질환진행까지의 시간 또는 생존의 연장
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
JPWO2006109533A1 (ja) * 2005-03-31 2008-10-23 国立大学法人大阪大学 細胞膜表面抗原エピトープに対する抗体の作製法及びアッセイ法
RU2415871C2 (ru) * 2005-03-31 2011-04-10 Байомедикс Инк. Моноклональное анти-cd20-антитело
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
CA2604885A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Guoying Yu Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
EP2083088A3 (en) 2005-04-07 2009-10-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
WO2006116369A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Genentech, Inc. Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody
EP1880027B1 (en) * 2005-05-02 2014-02-19 Cold Spring Harbor Laboratory Composition and methods for cancer diagnosis utilizing the mir 17-92 cluster
US7430425B2 (en) * 2005-05-17 2008-09-30 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience
PL1899364T5 (pl) 2005-05-17 2024-12-09 University Of Connecticut Kompozycje i sposoby immunomodulacji w organizmie
ZA200709956B (en) * 2005-05-20 2009-02-25 Genentech Inc Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
KR20080039844A (ko) 2005-05-24 2008-05-07 아베스타 겐그레인 테크놀로지스 피브이티 리미티드 Ｂ―세포 림프종 치료를 위한 ｃｄ20에 대한 모노클로날항체의 제조 방법
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
CA2610709A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
EP2004695A2 (en) 2005-07-08 2008-12-24 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
WO2007009469A2 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Genmab A/S Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
BRPI0614183A2 (pt) 2005-07-25 2011-03-15 Trubion Pharmaceuticals Inc uso de dose única de moléculas de ligação especìficas para cd20
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
EP2295080A3 (en) * 2005-07-25 2011-06-22 Emergent Product Development Seattle, LLC B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules
WO2007016285A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Novartis Ag M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof
AU2006280321A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
EP3023497A1 (en) 2005-11-18 2016-05-25 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
EP1962584A2 (en) 2005-11-21 2008-09-03 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US9726673B2 (en) * 2005-11-23 2017-08-08 Genentech, Inc. Methods and compositions related to B cell assays
KR101434682B1 (ko) 2005-12-02 2014-08-27 제넨테크, 인크. 결합 폴리펩티드 및 이들의 용도
AU2006342792A1 (en) 2005-12-02 2007-11-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to IL-22 and IL-22R
US8466263B2 (en) 2005-12-02 2013-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Carbonic anhydrase IX (G250) anitbodies
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
CN103396485B (zh) 2005-12-15 2016-08-10 健泰科生物技术公司 靶向多聚泛蛋白的方法和组合物
RU2451025C2 (ru) 2005-12-19 2012-05-20 Дженентек, Инк. Ингибиторы iap
EP1973950B1 (en) 2006-01-05 2014-09-17 Genentech, Inc. Anti-ephb4 antibodies and methods using the same
CN103193885B (zh) 2006-01-20 2015-05-13 健泰科生物技术公司 抗ephrinb2抗体及其使用方法
EP1982181B1 (en) 2006-02-06 2010-12-15 Rhode Island Hospital Gpr30 estrogen receptor in breast cancers
AU2007233263A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
WO2007103469A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Aeres Biomedical Ltd. Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP1998799B8 (en) 2006-03-06 2014-03-05 Medlmmune, LLC Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
WO2007102200A1 (ja) 2006-03-07 2007-09-13 Osaka University 抗ｃｄ２０モノクローナル抗体
EP2946786A1 (en) 2006-03-08 2015-11-25 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric Ephrin A1
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2010569A4 (en) 2006-03-20 2009-09-09 Xoma Technology Ltd HUMAN ANTIBODIES SPECIFIC TO GASTRINE MATERIALS AND METHODS
CA2646611A1 (en) 2006-03-21 2008-05-22 Genentech, Inc. Combinatorial therapy
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
AU2007227195A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 The Regents Of The University Of California N-cadherin and Ly6 E: targets for cancer diagnosis and therapy
CN101437536A (zh) 2006-03-23 2009-05-20 诺华有限公司 抗肿瘤细胞抗原抗体治疗
EP2008106A2 (en) 2006-03-31 2008-12-31 Dana-Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
AU2007243946B2 (en) 2006-04-05 2012-11-29 Curis, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
US20080014203A1 (en) 2006-04-11 2008-01-17 Silke Hansen Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
WO2007119796A1 (ja) 2006-04-14 2007-10-25 Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
EP2082645A1 (en) 2006-04-19 2009-07-29 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US7727525B2 (en) 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
WO2007140371A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
CN105837690A (zh) * 2006-06-12 2016-08-10 新兴产品开发西雅图有限公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
ES2656359T3 (es) 2006-06-30 2018-02-26 Novo Nordisk A/S Anticuerpos anti-NKG2A y usos de los mismos
SG173364A1 (en) 2006-07-10 2011-08-29 Biogen Idec Inc Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers
WO2008054561A2 (en) 2006-07-11 2008-05-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Proteins, nucleic acids encoding the same and associated methods of use
US20100098632A1 (en) * 2006-07-12 2010-04-22 Russell Stephen J Hydroxyapatite particles
JP5406027B2 (ja) 2006-08-04 2014-02-05 ノバルティス アーゲー ＥｐｈＢ３特異的抗体およびその使用
JP5244103B2 (ja) 2006-08-09 2013-07-24 ホームステッド クリニカル コーポレイション 器官特異的蛋白質およびその使用方法
EP3018144A1 (en) 2006-08-18 2016-05-11 XOMA Technology Ltd. Prlr-specific antibody and uses thereof
RU2009110154A (ru) 2006-08-22 2010-09-27 Джи2 ИНФЛЕММЕЙШН ПТИ ЛТД (AU) АНТИТЕЛА ПРОТИВ C5aR С УЛУЧШЕННЫМИ СВОЙСТВАМИ
US20100292090A1 (en) 2006-08-25 2010-11-18 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
CN105061580B (zh) 2006-10-03 2020-06-05 罗格斯新泽西州立大学 多肽和药物组合物及其应用
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2007308792B2 (en) 2006-10-27 2013-01-24 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
BRPI0716680A2 (pt) 2006-11-02 2013-09-24 Daniel J Capon "composto, multÍmero, composiÇço, mÉtodo de afetar a atividade de um alvo, complexo, processo de produÇço do composto, mÉtodo de produÇço de um extensço de aminoÁcidos consecutivos, processo de produÇço de uma extensço de aminoacidos consecutivos , processo para a produÇço de um composto , mÉtodo de produÇço de uma proteina e polipeptÍdeo"
JP5537946B2 (ja) 2006-11-22 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｇｆ−ｉｒを含むチロシンキナーゼ受容体に対する改変タンパク質に基づく標的治療薬
JP5391073B2 (ja) 2006-11-27 2014-01-15 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
KR20140119831A (ko) 2006-12-07 2014-10-10 노파르티스 아게 Ｅｐｈｂ３에 대한 길항제 항체
RU2466131C2 (ru) 2006-12-19 2012-11-10 Дженентек, Инк. Имидазопиридиновые ингибиторы iap
US20100144599A1 (en) 2007-02-02 2010-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Vegf pathway blockade
BRPI0806403A2 (pt) 2007-02-09 2011-09-06 Genentech Inc anticorpo anti-robo4, usode um anticorpo e método de obtenção de imagem
SG178789A1 (en) 2007-02-16 2012-03-29 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
US7875431B2 (en) 2007-02-22 2011-01-25 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
EP2899541A1 (en) 2007-03-02 2015-07-29 Genentech, Inc. Predicting response to a HER dimerisation inhbitor based on low HER3 expression
CN103275216B (zh) 2007-03-12 2015-05-06 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 单链抗体的基于序列的工程改造和最优化
JP2010521180A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノバルティス アーゲー 癌を処置、診断または検出するためのａｐｃｄｄ１阻害剤
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
HUE039385T2 (hu) 2007-04-12 2018-12-28 Brigham & Womens Hospital Inc ABCB5 rákterápiás célzása
FR2915398B1 (fr) * 2007-04-25 2012-12-28 Lab Francais Du Fractionnement "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse"
NZ598890A (en) 2007-04-30 2013-10-25 Genentech Inc Inhibitors of iap
EP2173381B1 (en) 2007-05-14 2013-10-02 NovImmune SA Fc receptor-binding polypeptides with modified effector functions
EP2019101A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 GPC Biotech AG Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
KR101572700B1 (ko) 2007-06-07 2015-11-30 제넨테크, 인크. 보체-관련 장애의 예방 및 치료를 위한 Ｃ３ｂ 항체 및 방법
DK2158315T3 (en) 2007-06-25 2016-06-06 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Methods of modifying antibodies and modified antibodies with improved functional properties
KR101530723B1 (ko) * 2007-06-25 2015-06-22 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 단일 쇄 항체의 서열에 기초한 공학처리 및 최적화
HUE037162T2 (hu) 2007-07-09 2018-08-28 Genentech Inc Diszulfidkötés redukciójának megelõzése polipeptidek rekombináns elõállítása során
ES2528922T3 (es) 2007-07-16 2015-02-13 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79b humanizados e inmunoconjugados y métodos de uso
ATE543835T1 (de) 2007-07-16 2012-02-15 Genentech Inc Anti-cd79b-antikörper und immunkonjugate und anwendungsverfahren
BRPI0813985B1 (pt) * 2007-07-31 2022-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Anticorpos humanos ou fragmentos de ligação a antígenos, composição farmacêutica dos mesmos e método para produzir um anticorpo anti-cd20 humana ou fragmento de ligação a antígeno de um anticorpo
MX2010001307A (es) 2007-08-02 2010-07-30 Novimmune Sa Anticuerpos anti-proteína regulada con la activación, expresada y secretada por los linfocitos t normales y metodos de uso de los mismos.
US8709731B2 (en) 2007-08-24 2014-04-29 Oncotherapy Science, Inc. DKK1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
CA2697512A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Oncotherapy Science, Inc. Pkib and naaladl2 for target genes of prostate cancer therapy and diagnosis
MX2010002683A (es) 2007-09-14 2010-03-26 Amgen Inc Poblaciones de anticuerpos homogeneos.
EP3415529B1 (en) 2007-09-26 2020-11-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
WO2009052293A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Zymogenetics, Inc. Combination of blys inhibition and anti-cd 20 agents for treatment of autoimmune disease
CN105315323A (zh) * 2007-10-30 2016-02-10 健泰科生物技术公司 通过阳离子交换层析进行的抗体纯化
AU2008345242B2 (en) 2007-10-31 2014-02-27 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
RU2503460C2 (ru) 2007-11-07 2014-01-10 Дженентек Инк. Применение противомикробного полипептида для лечения микробных нарушений
CA2704973A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genentech, Inc. Anti-factor b antibodies and their uses
EP2220116B1 (en) 2007-11-12 2012-09-05 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
WO2010135521A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
US8715941B2 (en) 2007-11-16 2014-05-06 Arca Biopharma, Inc. Antibodies to LRP6
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
BRPI0819971A2 (pt) 2007-12-06 2017-06-27 Burnham Institute For Medical Res anticorpos contra vírus influenza e métodos de seu uso
US8962806B2 (en) 2007-12-28 2015-02-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
WO2009089295A2 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same
ES2382058T3 (es) 2008-01-17 2012-06-04 Philogen S.P.A. Combinación de una proteína de fusión de un anticuerpo dirigido contra el EDB de la fibronectina-IL-2, y una molécula de unión a los linfocitos B, progenitores de los linfocitos B y/o sus homólogos cancerosos
JP5523345B2 (ja) 2008-01-18 2014-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｋ６３結合型ポリユビキチンを標的とする方法と組成物
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
CN101952317B (zh) 2008-01-24 2015-07-22 诺沃-诺迪斯克有限公司 人化抗-人nkg2a单克隆抗体
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
PT2247620T (pt) 2008-01-31 2016-08-23 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
CN104193824A (zh) 2008-02-20 2014-12-10 G2炎症私人有限公司 人源化抗-C5aR抗体
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
WO2009111085A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Biogen Idec Ma Inc. Use of cd23 antibodies to treat malignancies in patients with poor prognosis
ES2542308T3 (es) 2008-03-10 2015-08-04 Theraclone Sciences, Inc. Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de infecciones por citomegalovirus
AR072777A1 (es) * 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
EP3208612B1 (en) 2008-04-09 2019-09-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
JP5646457B2 (ja) 2008-04-29 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
PE20091931A1 (es) 2008-05-22 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
EP3002299A1 (en) 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
PE20100054A1 (es) 2008-06-03 2010-03-03 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual
RU2015105591A (ru) 2008-06-10 2015-08-10 Эббви Инк. Новые трициклические соединения
US9556265B2 (en) 2008-06-25 2017-01-31 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Solubility optimization of immunobinders
MX2010014574A (es) * 2008-07-08 2011-04-27 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas.
JP5986745B2 (ja) 2008-07-15 2016-09-06 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｐｔｆｅ様のアルミニウム・コート・ガラススライド上のグリカンアレイおよび関連する方法
WO2010011697A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Immunomedics Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
EP2633864A1 (en) 2008-07-25 2013-09-04 The Regents of the University of Colorado Clip inhibitors and methods of modulating immune function
CA2730448A1 (en) 2008-08-02 2010-02-11 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US20110151538A1 (en) 2008-08-07 2011-06-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Affinity purification by cohesin-dockerin interaction
US20120128684A1 (en) 2008-08-25 2012-05-24 Burnham Institute For Medical Research Conserved Hemagglutinin Epitope, Antibodies to the Epitope and Methods of Use
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 建南德克公司 治療進展型多發性硬化症之方法
WO2010036702A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
AR073717A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso
NZ592436A (en) 2008-11-06 2012-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Treatment with anti-alpha2 integrin antibodies
PL2752189T3 (pl) 2008-11-22 2017-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Zastosowanie przeciwciała anty-VEGF w połączeniu z chemioterapią do leczenia raka sutka
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
JP5894436B2 (ja) 2008-11-25 2016-03-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アイソフォーム特異的抗ｈｅｒ４抗体
WO2010060920A1 (en) 2008-11-27 2010-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cxcl4l1 as a biomarker of pancreatic cancer
EP4209510B1 (en) 2008-12-09 2024-01-31 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US20120027722A1 (en) 2008-12-17 2012-02-02 Medical Research Council Hepatitis c virus combination therapy
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20110142836A1 (en) * 2009-01-02 2011-06-16 Olav Mella B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome
JP5828151B6 (ja) 2009-01-06 2018-09-19 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル アテローム性動脈硬化の処置のためのｂ細胞枯渇剤
UA109109C2 (uk) * 2009-01-15 2015-07-27 Сефалон, Інк. Кристалічна форма вільної основи бендамустину (варіанти) та фармацевтична композиція для лікування раку (варіанти)
WO2010092135A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Novozymes Biopharma Uk Ltd. Albumin variants and conjugates
EP3243527B1 (en) 2009-02-13 2019-06-05 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US20110318387A1 (en) 2009-02-27 2011-12-29 Hiroyuki Satofuka Immunization method using cancer cells
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
SG10201402742YA (en) 2009-03-20 2014-08-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
HRP20150965T1 (hr) 2009-03-25 2015-11-06 Genentech, Inc. Anti-fgr3 protutijela i metode koje ih koriste
JP6051048B2 (ja) 2009-03-25 2016-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 新規な抗α５β１抗体及びその使用
CA2757382A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Kristi Elkins Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates
BRPI1014089A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-19 Roche Glycart Ag anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples
US20100297127A1 (en) 2009-04-08 2010-11-25 Ghilardi Nico P Use of il-27 antagonists to treat lupus
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
SG175305A1 (en) 2009-04-23 2011-11-28 Theraclone Sciences Inc Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
MX2011011670A (es) * 2009-05-01 2011-11-18 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual y usos de las mismas.
EP2427203B1 (en) 2009-05-05 2018-10-17 Novimmune S.A. Anti-il-17f antibodies and use thereof
US8815242B2 (en) 2009-05-27 2014-08-26 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
PT2437785E (pt) 2009-06-04 2015-04-20 Novartis Ag Método de identificação de sítios para conjugação de igg
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
US20120101262A1 (en) 2009-06-25 2012-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation
EP2448966B1 (en) 2009-07-03 2018-11-14 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
US8765431B2 (en) 2009-07-23 2014-07-01 The Regents Of The University Of Michigan Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids
KR20120089253A (ko) 2009-07-31 2012-08-09 제넨테크, 인크. Ｂｖ８? 또는 ｇ?ｃｓｆ?길항제를 이용한 종양 전이의 억제
WO2011019619A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Genentech, Inc. Production of proteins in glutamine-free cell culture media
MX336476B (es) 2009-08-15 2016-01-20 Genentech Inc Terapia anti-angiogenesis para el tratamiento de cancer de mama previamente tratado.
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
RU2421217C2 (ru) * 2009-09-03 2011-06-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) Способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CA2774260C (en) 2009-09-16 2018-10-09 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
MX2012003396A (es) 2009-09-16 2012-04-10 Genentech Inc Complejos de proteina conteniendo helice super-enrollada y/o enlazador tether y usos de los mismos.
WO2011037983A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Medarex, Inc. Cation exchange chromatography
BR112012006727A2 (pt) 2009-09-25 2019-09-24 Shanghai National Engineering Res Center Of Antibody Medicine Co Ltd método de aquisição de proteínas com alta afinidade por um desenho auxiliado por computador
CN102656266B (zh) 2009-10-15 2016-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改变的受体特异性的嵌合成纤维细胞生长因子
MX2012004415A (es) * 2009-10-15 2012-05-08 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
DK2488873T3 (en) 2009-10-16 2015-11-09 Novartis Ag Biomarkers for pharmacodynamic tumor responses
CA2771817A1 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Genentech, Inc. Modulators of hepatocyte growth factor activator
BR112012009412A2 (pt) 2009-10-22 2016-11-29 Genentech Inc 'anticorpo anti-hepsina isolado, molécula de ácido nucleico, célula hospedeira, método para fabricar um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo e método para fabricar um anticorpo anti-serina protease'
BR112012009409A2 (pt) 2009-10-22 2017-02-21 Genentech Inc método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
CN104928336B (zh) 2009-10-26 2020-05-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于生产糖基化免疫球蛋白的方法
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
CN102741280B (zh) 2009-10-30 2015-12-02 诺维信生物制药丹麦公司 白蛋白变体
SI2496601T1 (sl) 2009-11-05 2017-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tehnike in sestavek za sekrecijo heterolognih polipeptidov
US20120282276A1 (en) 2009-11-05 2012-11-08 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers predictive of progression of fibrosis
WO2011062997A2 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Musc Foundation For Research Development Human monoclonal antibodies to human nucleolin
PE20121584A1 (es) 2009-11-30 2012-11-29 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores
AU2010326030A1 (en) 2009-12-01 2012-06-07 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
JP5607174B2 (ja) 2009-12-01 2014-10-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規な三環式化合物
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
EP2506881B1 (en) 2009-12-02 2024-03-06 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
EP2949670B1 (en) 2009-12-10 2019-02-27 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
BR112012013093A2 (pt) 2009-12-21 2017-12-12 Genentech Inc ''formulação farmacêutica aquosa estável, artigo, métodos para estabilizar um anticorpo, para tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, para reduzir a agregação de um anticorpo monoclonal terapêutico e de fabricação de uma formulação farmaceutica, frasco e tanque de aço inoxidável
NZ600826A (en) 2009-12-23 2014-09-26 Genentech Inc Anti-bv8 antibodies and uses thereof
WO2011075786A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them 2
DK2519542T3 (en) 2009-12-28 2019-01-14 Onco Therapy Science Inc ANTI-CDH3 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF.
US20110159588A1 (en) 2009-12-30 2011-06-30 Kui Lin Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response
JP6012473B2 (ja) 2010-01-11 2016-10-25 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２００抗体を用いたヒトの処置における免疫調節効果のバイオマーカー
WO2011085354A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Center For Molecular Medicine And Immunology Enhanced cytotoxicity of anti-cd74 and anti-hla-dr antibodies with interferon-gamma
US20120288499A1 (en) 2010-01-15 2012-11-15 Armand Bensussan Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
US9173961B2 (en) * 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
AR080155A1 (es) * 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos anti-cd20 y su utilizacion
AU2011214465A1 (en) 2010-02-10 2012-08-30 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
BR112012020101A2 (pt) 2010-02-11 2018-09-25 Alexion Pharma Inc método diagnósticos e terapêuticos usando anticorpos anti-cd200.
KR20130000384A (ko) 2010-02-18 2013-01-02 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 뉴레귤린 길항제 및 암의 치료에서의 그의 용도
KR20130010461A (ko) 2010-02-18 2013-01-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｉｌ―２３에 결합하는 피브로넥틴 기반 스캐폴드 도메인 단백질
MX2012009809A (es) 2010-02-23 2012-11-23 Sanofi Sa Anticuerpos anti - integrina alfa2 y sus usos.
TWI619509B (zh) 2010-02-23 2018-04-01 建南德克公司 治療先前未經治療之ⅲ期或ⅳ期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之卡鉑、太平洋紫杉醇與抗-vegf抗體之組合
NZ601293A (en) 2010-02-23 2014-10-31 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
JP5989547B2 (ja) 2010-03-05 2016-09-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒトｃｓｆ−１ｒに対する抗体及びその使用
BR112012022044A2 (pt) 2010-03-24 2020-08-25 Genentech Inc ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''.
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
JP2013528357A (ja) 2010-03-29 2013-07-11 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
NZ602020A (en) 2010-03-31 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Anti-cd40 antibodies
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
CN106977608A (zh) 2010-04-09 2017-07-25 阿尔布麦狄克斯公司 白蛋白衍生物和变体
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
ES2689875T3 (es) 2010-04-13 2018-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Proteínas con un dominio de armazón a base de fibronectina que se unen a PCSK9
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
CA2796633C (en) 2010-04-23 2020-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
CN102958941A (zh) 2010-05-03 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
CA2798273A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP4492053A3 (en) 2010-05-25 2025-03-19 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of purifying polypeptides
US9562089B2 (en) 2010-05-26 2017-02-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
AU2011261161A1 (en) 2010-06-01 2013-01-10 Ludwig Institute For Cancer Research Limited Antibodies directed to the unprocessed receptor tyrosine kinase c-Met
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
EP2575882B1 (en) 2010-06-02 2017-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
BR112012029866A2 (pt) 2010-06-03 2017-03-07 Genentech Inc método para a determinação da presença de uma proteína steap-1
SG185428A1 (en) 2010-06-08 2012-12-28 Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates
CA2794731C (en) 2010-06-18 2019-03-19 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
ES2961381T3 (es) 2010-06-19 2024-03-11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anticuerpos anti-GD2
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
BR112013002535A2 (pt) 2010-08-03 2019-09-24 F. Hoffmann - La Roche Ag biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll)
US8735546B2 (en) 2010-08-03 2014-05-27 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012021786A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Theraclone Sciences, Inc. Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof
SG187746A1 (en) 2010-08-13 2013-03-28 Roche Glycart Ag Anti-fap antibodies and methods of use
KR101653030B1 (ko) 2010-08-13 2016-08-31 로슈 글리카트 아게 항-테나신-c a２ 항체 및 이의 사용 방법
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
RU2013110875A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv
EP2444484B1 (en) 2010-08-25 2019-02-06 Order-made Medical Research Inc. Method for producing antibodies using cancer cells
PH12013500337A1 (en) 2010-08-26 2017-08-23 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US20130224191A1 (en) 2010-08-27 2013-08-29 Robert A. Stull Notum protein modulators and methods of use
EP3556396B1 (en) 2010-08-31 2022-04-20 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
WO2012031273A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Stem Centrx, Inc. Novel modulators and methods of use
WO2012030512A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Percivia Llc. Flow-through protein purification process
EP2621526B1 (en) 2010-09-29 2018-06-06 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 191p4d12 proteins
ES3005233T3 (en) 2010-10-01 2025-03-14 Modernatx Inc Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
AU2011312205B2 (en) 2010-10-05 2015-08-13 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP2624852B1 (en) 2010-10-08 2016-12-14 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments
WO2012045274A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin modulators and uses thereof
EP2624856B1 (en) 2010-10-08 2016-12-14 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Moesin fragments for use in the diagnosis of immune thrombocytopenia
CA2814023C (en) 2010-10-08 2018-01-16 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments and uses thereof
JP5868410B2 (ja) 2010-10-08 2016-02-24 シャンハイ クーシン バイオテック カンパニー，リミテッド 再生不良性貧血と関連しているモエシン断片
SG190006A1 (en) 2010-11-04 2013-06-28 Boehringer Ingelheim Int Anti-il-23 antibodies
EP2787007A3 (en) 2010-11-08 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered ANTI-IL-6 receptor antibody
TW201300417A (zh) 2010-11-10 2013-01-01 Genentech Inc 用於神經疾病免疫療法之方法及組合物
WO2012068531A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 The General Hospital Corporation Novel compositions and uses of anti-hypertension agents for cancer therapy
TWI655210B (zh) 2010-12-08 2019-04-01 艾伯維史坦森特瑞斯有限責任公司 新穎調節劑及其使用方法
EP2652498B1 (en) 2010-12-16 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
PE20170917A1 (es) 2010-12-20 2017-07-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados
WO2012088006A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domain proteins that bind il-23
BR112013015687A2 (pt) 2010-12-22 2016-10-11 Genentech Inc anticorpo anti-pcsk9 ou um fragmento de anticorpo que se liga a pcsk9, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar um anticorpo anti-pcsk9, composição farmacêutica, método de redução do nível de colesterol ldl em um sujeito e método de tratamento de hipercolesterolemia em um sujeito
CA2824279A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Cephalon Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
CA2858350A1 (en) 2011-01-14 2013-07-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
WO2012106587A1 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Genentech, Inc. Fc VARIANTS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION
EP2675478A4 (en) 2011-02-14 2015-06-10 Theraclone Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF GRIP
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成
US20140056897A1 (en) 2011-03-10 2014-02-27 Hco Antibody, Inc. Bispecific three-chain antibody-like molecules
AU2012229188A1 (en) 2011-03-15 2013-09-26 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI838039B (zh) 2011-03-28 2024-04-01 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
ES2692268T5 (en) 2011-03-29 2025-02-26 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
JP2014511687A (ja) 2011-03-31 2014-05-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 工学操作された核酸の送達および製剤
BR112013024717A2 (pt) 2011-04-07 2017-08-08 Genentech Inc anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratar um indivíduo que tem câncer e método de inibir proliferação celular em um indivíduo
ES2608835T3 (es) 2011-04-13 2017-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones
JP2014514313A (ja) 2011-04-20 2014-06-19 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 血液脳関門のｐＨ依存性通過のための方法及び構築物
AU2012245073B2 (en) 2011-04-21 2016-02-11 Garvan Institute Of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b
AU2012250924B2 (en) 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
WO2012154983A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-pax8 antibodies
WO2012158818A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Fabion Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific fab fusion proteins and methods of use
KR101623246B1 (ko) 2011-05-16 2016-05-20 제넨테크, 인크. Fgfr1 효능제 및 사용 방법
US20140107321A1 (en) 2011-05-26 2014-04-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification of antibodies
PH12013502489B1 (en) 2011-06-03 2019-04-24 Xoma Technology Ltd Antibodies specific for tgf-beta
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
PL2718322T3 (pl) 2011-06-06 2019-07-31 Novo Nordisk A/S Lecznicze przeciwciała
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
WO2013000982A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Vivalis Method for screening cells
WO2013003680A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Genentech, Inc. Anti-c-met antibody formulations
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ８３アゴニスト抗体の使用
CN103827143A (zh) * 2011-07-06 2014-05-28 莫弗系统股份公司 抗cd20抗体和抗gm-csf抗体的治疗性组合产品及其用途
US9738707B2 (en) 2011-07-15 2017-08-22 Biogen Ma Inc. Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087364A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
CA2844289C (en) 2011-08-12 2020-01-14 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
US20140363438A1 (en) 2011-08-17 2014-12-11 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
EP2747781B1 (en) 2011-08-23 2017-11-15 Roche Glycart AG Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
WO2013026835A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use
BR112014003999A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-13 Roche Glycart Ag anticorpo isolado que se liga a um epítopo próximo da membrana de mcsp humano, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de indivíduos portadores de câncer, método de undução da lise celular em indivíduos e teste imuno-histoquímico de mcsp
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
WO2013035345A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Osaka University Dengue-virus serotype neutralizing antibodies
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013040433A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
WO2013043715A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
EP2758435A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Roche Glycart AG Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
WO2013049362A2 (en) 2011-09-27 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
EP2763701B1 (en) 2011-10-03 2018-12-19 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
CA2849011A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
HRP20240230T1 (hr) 2011-10-11 2024-04-26 F. Hoffmann - La Roche Ag Poboljšani sklop bispecifičnih protutijela
MX390891B (es) 2011-10-14 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-HtrA1 Y MÉTODOS DE USO.
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
CA2852800A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A m-dc8+ monocyte depleting agent for the prevention or the treatment of a condition associated with a chronic hyperactivation of the immune system
AU2012328819B2 (en) 2011-10-26 2017-08-03 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal antibodies and methods of use
WO2013059885A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Cephalon Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
PH12014500925A1 (en) 2011-10-28 2014-06-09 Genentech Inc Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
JP2015504038A (ja) 2011-10-31 2015-02-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン
EP3527274B1 (en) 2011-11-02 2025-12-24 F. Hoffmann-La Roche AG Overload and elute chromatography
RS67639B1 (sr) 2011-11-16 2026-02-27 Boehringer Ingelheim Int Anti il-36r antitela
HK1200842A1 (en) 2011-11-18 2015-08-14 Albumedix Ltd Proteins with improved half-life and other properties
MX2014005885A (es) 2011-11-21 2014-09-04 Genentech Inc Purificacion de anticuerpos anti-c-met.
JP6138815B2 (ja) 2011-12-01 2017-05-31 エーピー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 補体経路およびｖｅｇｆ経路に対するタンパク質インヒビターおよびそれらの使用方法
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
EP2788020A4 (en) 2011-12-05 2015-04-29 Immunomedics Inc THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS
EP2791174B1 (en) 2011-12-15 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
JP2015501844A (ja) 2011-12-16 2015-01-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物
EP2793941A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
US9120870B2 (en) 2011-12-30 2015-09-01 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-13 and IL-17
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
WO2013106489A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
CA2862424A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Genentech, Inc. Methods of using fgf19 modulators
US9200072B2 (en) 2012-01-18 2015-12-01 Genentech Inc. Anti-LRP5 antibodies and methods of use
US20130243750A1 (en) 2012-01-31 2013-09-19 Genentech, Inc. Anti-ige antibodies and methods using same
US9567642B2 (en) 2012-02-02 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
EA034778B1 (ru) 2012-02-06 2020-03-19 Инхибркс, Инк. Антитела к cd47 и способы их применения
CN104105711B (zh) 2012-02-10 2018-11-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单链抗体及其他异多聚体
HK1211037A1 (en) 2012-02-11 2016-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 R-spondin translocations and methods using the same
PL2814587T3 (pl) 2012-02-15 2018-10-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Chromatografia powinowactwa oparta na receptorze Fc
SG10201801444WA (en) 2012-02-24 2018-04-27 Abbvie Stemcentrx Llc Anti sez6 antibodies and methods of use
RU2014138474A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 СтемСентРкс, Инк. Новые модуляторы и способы применения
MX2014010278A (es) 2012-03-16 2015-03-05 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
CA2869048C (en) 2012-03-29 2023-10-17 Novimmune S.A. Anti-tlr4 antibodies and uses thereof
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10316103B1 (en) 2012-03-30 2019-06-11 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
WO2013151663A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of membrane proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
CN110078827A (zh) 2012-04-27 2019-08-02 西托姆克斯治疗公司 结合表皮生长因子受体的可活化的抗体其使用方法
BR112014027166A2 (pt) 2012-05-01 2017-06-27 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento, método de inibir proliferação e métodos de detecção.
BR112014027378A2 (pt) 2012-05-02 2017-06-27 Life Technologies Corp expressão transiente de alto rendimento em células de mamíferos usando pareamento exclusivo de crescimento de alta densidade e meio de transfecção e potenciadores de expressão
CN104507497B (zh) 2012-05-03 2018-10-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗IL-23p19抗体
WO2013166500A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
RU2015101113A (ru) 2012-06-15 2016-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения
EP2867255B1 (en) 2012-06-27 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
EP2867253B1 (en) 2012-06-27 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
MX2014014804A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo.
BR112014030844A2 (pt) 2012-07-04 2019-10-15 Hoffmann La Roche anticorpo anti-biotina humanizado, formulação farmacêutica e uso do anticorpo
BR112014029403A2 (pt) 2012-07-04 2018-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugados, anticorpo e formulação farmacêutica
JP6324376B2 (ja) 2012-07-04 2018-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗テオフィリン抗体および使用方法
AR091700A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b
CN104428007B (zh) 2012-07-09 2018-03-16 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
EP2869847B1 (en) 2012-07-09 2017-12-06 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies
CN104540524A (zh) 2012-07-09 2015-04-22 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
LT3495387T (lt) 2012-07-13 2021-11-25 Roche Glycart Ag Bispecifiniai anti-vegf / anti-ang-2 antikūnai ir jų panaudojimas akių kraujagyslių ligoms gydyti
US10457733B2 (en) 2012-08-03 2019-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
WO2014028560A2 (en) 2012-08-14 2014-02-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
WO2014031498A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
SG10201912773TA (en) 2012-08-23 2020-02-27 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
HUE043482T2 (hu) 2012-09-13 2019-08-28 Bristol Myers Squibb Co Miosztatint megkötõ fibronektin alapú váz domén proteinek
WO2014047342A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic bh3 profiling
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
ES2682345T3 (es) 2012-09-27 2018-09-20 Biocare Medical, Llc Sistemas y procedimientos de anticuerpos antiuroplaquina II
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
WO2014056783A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
AU2013337775B2 (en) 2012-11-01 2017-03-30 Abbvie Inc. Anti-VEGF/DLL4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2915819B1 (en) 2012-11-05 2019-08-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Antibody and antibody composition production method
WO2014072481A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
WO2014072306A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
JP6386465B2 (ja) 2012-11-13 2018-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヘマグルチニン抗体及び使用方法
WO2014078729A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Genentech, Inc. IONIC STRENGTH-MEDIATED pH GRADIENT ION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY
HRP20170743T1 (hr) 2012-11-20 2017-07-28 Sanofi Anti-ceacam5 protutijela i njihova uporaba
ES2921623T3 (es) 2012-11-26 2022-08-30 Modernatx Inc ARN modificado terminalmente
EP4706769A2 (en) 2012-12-03 2026-03-11 NovImmune SA Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof
US20240148873A1 (en) 2012-12-13 2024-05-09 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9107960B2 (en) 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2017004144A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
AU2013360335B2 (en) 2012-12-13 2017-12-07 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
WO2014100220A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Biocare Medical, Llc Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer
EP3400961B1 (en) 2012-12-27 2021-02-24 Sanofi Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014120891A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
JP2016507555A (ja) 2013-02-06 2016-03-10 インヒブルクス エルピー 血小板非減少性かつ赤血球非減少性ｃｄ４７抗体及びその使用方法
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
MX2015010682A (es) 2013-02-22 2016-05-31 Stemcentrx Inc Nuevos conjugados de anticuerpos y usos de los mismos.
JP2016512489A (ja) 2013-02-26 2016-04-28 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
EP2962113B1 (en) 2013-02-28 2019-04-03 Biocare Medical, LLC Anti-p40 antibodies systems and methods
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
EP2968587A2 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto
AR095398A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida
AR095399A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida, método
AU2014243700B2 (en) 2013-03-13 2019-01-24 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
CN105209069B (zh) 2013-03-13 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
SI2968467T1 (sl) 2013-03-13 2020-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pripravki z zmanjšano oksidacijo
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
EP3299391B1 (en) 2013-03-14 2019-12-04 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
WO2014144865A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Anti-crth2 antibodies and methods of use
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
BR112015023262B8 (pt) 2013-03-15 2024-02-06 Ac Immune Sa Anticorpo isolado, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
AR095348A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Genentech Inc Medios de cultivo celular y métodos de producción de anticuerpos
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
WO2014145098A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Cell culture compositions with antioxidants and methods for polypeptide production
SG11201507359SA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
EP2970459A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17
US10167341B2 (en) 2013-03-15 2019-01-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center High affinity anti-GD2 antibodies
AU2014236815B2 (en) 2013-03-15 2019-04-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2014151006A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
KR20150139955A (ko) 2013-04-09 2015-12-14 보스톤 바이오메디칼, 인크. 암 치료에 사용하기 위한 2-아세틸나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
EP2992010B1 (en) 2013-04-29 2021-03-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
EP2992329A1 (en) 2013-05-03 2016-03-09 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
EA038367B1 (ru) 2013-05-20 2021-08-16 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ РЕЦЕПТОРА ТРАНСФЕРРИНА (TfR) И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
BR112015030514A2 (pt) 2013-06-04 2017-08-29 Cytomx Therapeutics Inc Composições e métodos para conjugação de anticorpos ativáveis
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
EP3019516B1 (en) 2013-07-12 2018-11-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
US10640574B2 (en) 2013-07-18 2020-05-05 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementary determining regions
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
JP6693872B2 (ja) 2013-07-25 2020-05-13 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法
PL3027656T3 (pl) * 2013-07-30 2019-10-31 Sbi Biotech Co Ltd Lek zawierający przeciwciało anty-fosfolipazowe D4
HK1225621A1 (zh) 2013-08-01 2017-09-15 Agensys, Inc. 结合cd37蛋白的抗体药物偶联物(adc)
CR20160132A (es) 2013-08-12 2016-08-25 Genentech Inc Composiciones y método para tratar condiciones asociadas con el complemento
CA2921398C (en) 2013-08-14 2021-12-14 The Governing Council Of The University Of Toronto Antibodies for inhibiting frizzled receptors and pharmaceutical compositions containing antibodies for inhibiting frizzled receptors
PE20160674A1 (es) 2013-08-28 2016-07-21 Stemcentrx Inc Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones
CA2922529A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stemcentrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
JP6602765B2 (ja) 2013-09-05 2019-11-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド クロマトグラフィー再使用のための方法
JP6486368B2 (ja) 2013-09-06 2019-03-20 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトｉＮＫＴ細胞の活性化
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
EP3683232A1 (en) 2013-09-13 2020-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides
RU2016107435A (ru) 2013-09-13 2017-10-18 Дженентек, Инк. Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты
MX2016003248A (es) 2013-09-17 2016-06-07 Genentech Inc Metodos de uso de anticuerpos anti-lgr5.
RU2666141C2 (ru) 2013-09-17 2018-09-06 Оби Фарма, Инк. Композиции углеводной вакцины для индукции иммунного ответа и их применение при лечении рака
EP3047276B1 (en) 2013-09-19 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of bh3 profiling
KR102488220B1 (ko) 2013-09-25 2023-01-12 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 기질 및 다른 절단성 모이어티 및 이의 사용 방법
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
DK3049441T3 (da) 2013-09-27 2020-02-03 Hoffmann La Roche Anti-PDL1-antistofformuleringer
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
ES2765423T3 (es) 2013-10-03 2020-06-09 Biocare Medical Llc Sistemas y procedimientos de anticuerpos anti-SOX10
CA2926087C (en) 2013-10-10 2023-03-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
TW201940514A (zh) 2013-10-18 2019-10-16 美商建南德克公司 抗-rspo抗體及使用方法
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
WO2015063339A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
BR112016010051A2 (pt) 2013-11-04 2017-12-05 Pfizer ?conjugados de anticorpo-fármaco anti-efna4?
BR112016010169A2 (pt) 2013-11-06 2017-12-05 Stemcentrx Inc anticorpos anticlaudina e métodos de uso
US20160264648A1 (en) 2013-11-06 2016-09-15 Osaka University Antibody having broad neutralization activity against group 1 influenza a viruses
US9975942B2 (en) 2013-11-11 2018-05-22 Wake Forest University Health Services EPHA3 And multi-valent targeting of tumors
EP3611191A1 (en) 2013-12-09 2020-02-19 Allakos Inc. Anti-siglec-8 antibodies and methods of use thereof
WO2015089283A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
CA2931340A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Genentech, Inc. Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
SG10202002334PA (en) 2013-12-17 2020-05-28 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
BR112016013741A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-03 Genentech Inc Usos de antagonistas de ligação de eixo de pd-1 e um anticorpo de anti-cd20, e kit compreendendo os mesmos
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
EP3089759B1 (en) 2014-01-03 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
ES2895752T3 (es) 2014-01-03 2022-02-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos anti-hapteno/anti-receptor de la barrera hematoencefálica, complejos de los mismos y su uso como lanzaderas a través de la barrera hematoencefálica
TW201620939A (zh) 2014-01-16 2016-06-16 中央研究院 治療及檢測癌症之組合物及方法
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CN106413756A (zh) 2014-01-24 2017-02-15 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗steap1抗体和免疫缀合物的方法
KR102466591B1 (ko) 2014-01-31 2022-11-14 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 마트립타제 및 ｕ-플라스미노겐 활성화인자 기질 및 다른 절단성 모이어티 및 이의 사용 방법
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
WO2016039801A1 (en) 2014-01-31 2016-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel anti-baff antibodies
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
EP3105253B1 (en) 2014-02-12 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-jagged1 antibodies and methods of use
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
WO2015127407A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Stemcentrx, Inc. Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
JP6447933B2 (ja) 2014-02-21 2019-01-09 アイビーシー ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド Ｔｒｏｐ−２発現細胞に対する免疫応答を誘発することによる疾患治療
CA2935748A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Immunomedics, Inc. Humanized rfb4 anti-cd22 antibody
JP6825909B2 (ja) 2014-02-28 2021-02-03 アラコス インコーポレイテッド シグレック−８関連疾患を処置するための方法および組成物
SI3116891T1 (sl) 2014-03-10 2020-07-31 Richter Gedeon Nyrt. Čiščenje imunoglobulina z uporabo predčistilnih stopenj
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
PL3116999T3 (pl) 2014-03-14 2021-12-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposoby i kompozycje do wydzielania polipeptydów heterologicznych
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
US20170174751A1 (en) 2014-03-19 2017-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
SG11201607818WA (en) 2014-03-20 2016-10-28 Bristol Myers Squibb Co Stabilized fibronectin based scaffold molecules
EP3129401B1 (en) 2014-03-20 2019-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Serum albumin-binding fibronectin type iii domains
EP3119490B1 (en) 2014-03-21 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG In vitro prediction of in vivo half-life of antibodies
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
CN103897059B (zh) * 2014-03-27 2016-03-23 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
MA40682B1 (fr) 2014-03-31 2020-01-31 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation correspondants
EP3134111B1 (en) 2014-04-25 2022-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
EP3137114B8 (en) 2014-04-30 2021-08-04 Pfizer Inc. Anti-ptk7 antibody-drug conjugates
HRP20231139T1 (hr) 2014-05-06 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Proizvodnja heteromultimernih proteina upotrebom stanica sisavaca
EP3145952A2 (en) 2014-05-22 2017-03-29 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
MX2016015163A (es) 2014-05-23 2017-03-03 Genentech Inc Biomarcadores mit y metodos para su uso.
AU2015267045B2 (en) 2014-05-27 2021-02-25 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
KR20170003720A (ko) 2014-05-27 2017-01-09 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
DK3149045T3 (da) 2014-05-27 2023-03-06 Academia Sinica Sammensætninger og fremgangsmåder vedrørende universelle glycoformer til forbedret antistofeffekt
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7063538B2 (ja) 2014-05-28 2022-05-09 アカデミア シニカ 抗ＴＮＦα糖操作抗体群およびその使用
TWI689520B (zh) 2014-05-30 2020-04-01 漢霖生技股份有限公司 抗表皮生長因子受體（ｅｇｆｒ）抗體
EP3154589A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
EP3160504B1 (en) 2014-06-24 2020-09-16 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
BR112017000130A2 (pt) 2014-07-11 2018-01-09 Genentech Inc método para atenuar a toxicidade associada à inibição da via de notch e método de tratamento do câncer
BR112017000497B1 (pt) 2014-07-11 2023-12-26 Ventana Medical Systems, Inc Anticorpo isolado, célula hospedeira procariótica, imunoconjugado e método de detecção da presença ou do nível de expressão de pd-l1
WO2016014775A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
WO2016014974A2 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
WO2016016442A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
ES3034398T3 (en) 2014-08-28 2025-08-18 Bioatla Inc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
MY186334A (en) 2014-09-12 2021-07-12 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
CN113698488A (zh) 2014-09-12 2021-11-26 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
TW201625688A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 經半胱胺酸改造之抗體及接合物
SG11201701821QA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Genentech Inc Antibody formulations
CN107124870A (zh) 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
RU2017115315A (ru) 2014-10-03 2018-11-08 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Антитела к рецептору глюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (gitr) и способы их применения
AU2015328273B2 (en) 2014-10-06 2020-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized CC chemokine receptor 4 (CCR4) antibodies and methods of use thereof
SI3204018T1 (sl) 2014-10-07 2021-11-30 Immunomedics, Inc. Neoadjuvantna uporaba konjugatov protitelo-zdravilo
US9732148B2 (en) 2014-10-16 2017-08-15 Genentech, Inc. Anti-α-synuclein antibodies and methods of use
JP2017537891A (ja) 2014-10-31 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
US10738078B2 (en) 2014-11-03 2020-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Use of caprylic acid precipitation for protein purification
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
US11773166B2 (en) 2014-11-04 2023-10-03 Ichnos Sciences SA CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production
CN107108740B (zh) 2014-11-05 2021-09-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗fgfr2/3抗体及其使用方法
EP3215528B1 (en) 2014-11-06 2019-08-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
AU2015346460A1 (en) 2014-11-10 2017-03-23 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
EP3221360A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
CN107108745B (zh) 2014-11-19 2021-01-12 基因泰克公司 抗bace1的抗体和其用于神经疾病免疫疗法的用途
WO2016081640A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
WO2016086021A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging
CN107001482B (zh) 2014-12-03 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
US11220545B2 (en) 2014-12-08 2022-01-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMb and anti-PD-1 agents
CA2966365A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Genentech, Inc. Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
JP6618539B2 (ja) 2014-12-17 2019-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ソルターゼを使用した酵素媒介性のポリペプチドコンジュゲーションのための方法
NZ730607A (en) 2014-12-19 2022-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
SG10201710322VA (en) 2014-12-19 2018-02-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-c5 antibodies and methods of use
WO2016100788A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Alkermes, Inc. Single chain fc fusion proteins
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AR103442A1 (es) 2015-01-16 2017-05-10 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores de antígenos quiméricos específicos de ror1
MA41374A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci
CN107428823B (zh) 2015-01-22 2021-10-26 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
KR102630294B1 (ko) 2015-01-24 2024-01-26 아카데미아 시니카 암 마커 및 이를 사용하는 방법
US10342858B2 (en) 2015-01-24 2019-07-09 Academia Sinica Glycan conjugates and methods of use thereof
TWI717333B (zh) 2015-01-30 2021-02-01 中央研究院 增進抗體功效之通用糖型組合物及方法
WO2016126972A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SG10202103879YA (en) 2015-02-04 2021-05-28 Boehringer Ingelheim Int Methods of treating inflammatory diseases
WO2016125495A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses therof
MD1009Z (ro) * 2015-03-02 2016-09-30 Алёна НИКОРИЧ Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin
EP3265474A1 (en) 2015-03-05 2018-01-10 Sirenas LLC Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
CN108112254B (zh) 2015-03-13 2022-01-28 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
EP3268100A1 (en) 2015-03-13 2018-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Use of alkaline washes during chromatography to remove impurities
US20180105555A1 (en) 2015-03-20 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of dextran for protein purification
WO2016161390A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof
HK1249532A1 (zh) 2015-04-07 2018-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
AU2016246065B2 (en) 2015-04-08 2021-06-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
MX2017013156A (es) 2015-04-14 2018-02-21 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar enfermedades.
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
US9797907B2 (en) 2015-04-22 2017-10-24 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating Trop-2-positive cancer cells
EP3286227A2 (en) 2015-04-24 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Multispecific antigen-binding proteins
CN115932273A (zh) 2015-04-24 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
CR20170482A (es) 2015-04-24 2018-03-07 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Polipéptidos dirigidos a la fusión de vih
WO2016176299A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for assessing toxicity using dynamic bh3 profiling
NZ736863A (en) 2015-05-01 2024-04-26 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies
HK1250997A1 (zh) 2015-05-01 2019-01-18 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
SG10202110908WA (en) 2015-05-04 2021-11-29 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd166 antibodies, activatable anti-cd166 antibodies, and methods of use thereof
US10233244B2 (en) 2015-05-04 2019-03-19 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-ITGA3 antibodies, activatable anti-ITGA3 antibodies, and methods of use thereof
IL310251A (en) 2015-05-04 2024-03-01 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd71 antibodies, activatable anti-cd71 antibodies, compositions comprising same and uses thereof
WO2016179518A2 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Janssen Biotech, Inc. Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
IL255312B (en) 2015-05-12 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
CA2985816A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 The General Hospital Corporation Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
MX383614B (es) 2015-05-21 2025-03-14 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union triespecificas y metodos de uso.
EP3795679A1 (en) 2015-05-28 2021-03-24 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
ES2810700T3 (es) 2015-05-29 2021-03-09 Hoffmann La Roche Metilación del promotor de PD-L1 en cáncer
WO2016196343A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
HK1248773A1 (zh) 2015-05-29 2018-10-19 豪夫迈‧罗氏有限公司 用於癌症的治疗和诊断方法
HUE051246T2 (hu) 2015-05-30 2021-03-01 Molecular Templates Inc Deimmunizált shigatoxin alegység vázak és azokat tartalmazó, sejthez irányító molekulák
WO2016196935A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
UA126272C2 (uk) 2015-06-05 2022-09-14 Дженентек, Інк. Антитіло проти тау-білка та спосіб його застосування
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
HRP20231134T1 (hr) 2015-06-16 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Humanizirana i afinitetno zrela protutijela na fcrh5 i postupci za uporabu
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
US10774145B2 (en) 2015-06-17 2020-09-15 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
HUE073235T2 (hu) 2015-06-17 2026-01-28 Hoffmann La Roche Anti-HER2 antitestek és alkalmazási eljárások
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
CR20210429A (es) 2015-06-24 2021-09-24 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE TRANSFERRINA CON AFINIDAD DISEÑADA (Divisional 2017-0562)
AU2016281622C1 (en) 2015-06-25 2021-11-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
EP3313420B1 (en) 2015-06-25 2024-03-13 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
EP3514174B1 (en) 2015-06-29 2021-03-31 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
EP3322813A1 (en) 2015-07-13 2018-05-23 Life Technologies Corporation System and method for improved transient protein expression in cho cells
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
TWI870789B (zh) 2015-08-04 2025-01-21 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
HU231463B1 (hu) 2015-08-04 2024-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére
EA201890434A1 (ru) 2015-08-05 2018-10-31 Янссен Байотек, Инк. Антитела к cd154 и способы их применения
EP3331569A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
MA42613A (fr) 2015-08-13 2018-06-20 Amgen Inc Filtration en profondeur chargée de protéines de liaison à un antigène
WO2017029407A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Albumedix A/S Albumin variants and conjugates
WO2017040342A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Genentech, Inc. Anti-hypusine antibodies and uses thereof
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
TWI799366B (zh) 2015-09-15 2023-04-21 美商建南德克公司 胱胺酸結骨架平臺
TWI733695B (zh) 2015-09-18 2021-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
KR102784293B1 (ko) 2015-09-21 2025-03-20 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 Cd3 결합 폴리펩타이드
AU2016328357B2 (en) 2015-09-22 2023-03-02 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-OX40 antibodies and diagnostic uses thereof
EP3353198B1 (en) 2015-09-23 2020-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glypican-3binding fibronectin based scafflold molecules
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
ES2781207T3 (es) 2015-09-23 2020-08-31 Bristol Myers Squibb Co Dominios de fibronectina de tipo iii de unión a seroalbúmina con velocidad de disociación rápida
PH12018500645B1 (en) 2015-09-24 2022-10-21 Abvitro Llc Hiv antibody compositions and methods of use
EP3353314A1 (en) 2015-09-25 2018-08-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Transamidation employing sortase a in deep eutectic solvents
JP6998862B2 (ja) 2015-09-25 2022-02-04 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 可溶性ソルターゼａ
EP3353201B1 (en) 2015-09-25 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof
JP6895953B2 (ja) 2015-09-25 2021-06-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ソルターゼａを利用してチオエステルを作製するための方法
PH12022553648A1 (en) 2015-09-25 2024-03-11 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
EP3355914B1 (en) 2015-09-29 2024-03-06 The General Hospital Corporation A composition comprising bcg for reducing cholesterol.
BR112018006360A2 (pt) 2015-09-30 2018-10-09 Janssen Biotech Inc anticorpos agonísticos que se ligam especificamente ao cd40 humano e métodos de uso
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
AU2016329251B2 (en) 2015-10-02 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-PD1 antibodies and methods of use
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
DK3356411T3 (da) 2015-10-02 2021-09-06 Hoffmann La Roche Bispecifikke antistoffer, der er specifikke for PD1 og TIM3
IL324412A (en) 2015-10-06 2026-01-01 Genentech Inc A method for treating multiple sclerosis
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
WO2017066561A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 President And Fellows Of Harvard College Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
SG10201913999PA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
ES2904553T3 (es) 2015-10-30 2022-04-05 Hoffmann La Roche Fragmentos de anticuerpo modificados con bisagra y procedimientos de preparación
KR20250099459A (ko) 2015-11-03 2025-07-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
CN108602884B (zh) 2015-11-08 2024-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
ES2975747T3 (es) 2015-11-30 2024-07-12 Univ California Administración de carga útil específica de tumor y activación inmunitaria utilizando un anticuerpo humano que se dirige a un antígeno de superficie celular de tumor altamente específico
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
EP3390443A4 (en) 2015-12-18 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES, POLYPEPTIDES WITH DEVIANT FC REGIONS AND METHOD OF USE
PL3390442T3 (pl) 2015-12-18 2024-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Przeciwciała anty-c5 i sposoby ich stosowania
EP3397287B8 (en) 2015-12-30 2025-07-23 F. Hoffmann-La Roche AG Formulations with reduced degradation of polysorbate
CA3007491A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Genentech, Inc. Use of tryptophan derivatives for protein formulations
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
EP3408671B1 (en) 2016-01-25 2023-11-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017139623A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
JP2019515874A (ja) 2016-03-01 2019-06-13 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 改変された細胞死誘導を有するオビヌツズマブ変異体
AU2017231749A1 (en) 2016-03-08 2018-09-20 Academia Sinica Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof
US11767362B1 (en) 2016-03-15 2023-09-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies
BR112018068461A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-22 Mersana Therapeutics Inc conjugado, composição farmacêutica, métodos para preparação de um conjugado e para alívio de um sintoma de um câncer.
JP7034489B2 (ja) 2016-03-15 2022-03-14 アイタブメッド （エイチケイ） リミテッド 多重特異性Ｆａｂ融合タンパクおよびその使用
WO2017161001A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
US11041017B2 (en) 2016-03-29 2021-06-22 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109072212B (zh) 2016-03-30 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 改善的分选酶
WO2017180713A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orimabs Ltd. Anti-psma antibodies and use thereof
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
EP3974451A3 (en) 2016-04-15 2022-07-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating inflammatory diseases
MX2018012472A (es) 2016-04-15 2019-08-12 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras variantes de ligando icos y sus usos.
MX384141B (es) 2016-04-15 2025-03-14 Genentech Inc Métodos para monitorear y terapias para usarse en tratar el cáncer.
IL310729A (en) 2016-04-15 2024-04-01 Alpine Immune Sciences Inc Immunomodulatory proteins that are variants of CD80 and their uses
CA3020839A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-pacap antibodies and uses thereof
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
AU2017248644B2 (en) 2016-04-15 2019-10-31 Bioatla, Llc Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
KR20250048399A (ko) 2016-04-22 2025-04-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
EP3448260A4 (en) 2016-04-27 2019-10-09 Immunomedics, Inc. EFFICACY OF ANTI-TROP-2 SN-38 ANTIBODY CONJUGATES FOR THE THERAPY OF REZIDIVATED / REFRACTORY TUMORS AGAINST CHECKPOINT INHIBITORS
SG11201809620UA (en) 2016-05-02 2018-11-29 Hoffmann La Roche The contorsbody - a single chain target binder
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
TWI851939B (zh) 2016-05-13 2024-08-11 美商拜奧亞特拉公司 抗-ror2抗體、抗體片段、其免疫結合物及其用途
US10100106B2 (en) 2016-05-20 2018-10-16 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
EP3463486A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Pet imaging with pd-l1 binding polypeptides
CN110603266A (zh) 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2017210425A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Janssen Biotech, Inc. Serum albumin-binding fibronectin type iii domains
TWI798179B (zh) 2016-06-17 2023-04-11 美商建南德克公司 多特異性抗體之純化
MX2018014375A (es) 2016-06-17 2019-04-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina y metodos de uso.
JP2019524706A (ja) 2016-07-08 2019-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｕｃ１６陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質４（ｈｅ４）の使用
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
KR102534568B1 (ko) 2016-07-22 2023-05-18 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (gitr) 항체 및 이의 이용 방법
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
WO2018022933A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof
EP3491013A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES
WO2018023100A2 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies and related methods
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
BR112019001902A2 (pt) 2016-08-05 2019-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha composição para profilaxia ou tratamento de doenças relacionadas à il-8
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
KR102512934B1 (ko) 2016-08-10 2023-03-23 레전드 바이오테크 아일랜드 리미티드 Bcma를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 및 이들의 이용 방법
JP2019530646A (ja) 2016-08-12 2019-10-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ タンパク質精製法
JP7286536B2 (ja) 2016-08-15 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非イオン性サーファクタント及びポリペプチドを含む組成物中の非イオン性サーファクタントを定量するためのクロマトグラフィー法
AU2017316663B2 (en) 2016-08-22 2024-02-22 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
JP7138094B2 (ja) 2016-08-25 2022-09-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗ｃｓｆ－１ｒ抗体の間欠投与
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US20190233505A1 (en) 2016-09-06 2019-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating or preventing zika virus infection
TW201825674A (zh) 2016-09-09 2018-07-16 美商艾斯合顧問有限公司 表現雙特異性接合分子的溶瘤病毒
JP2019534858A (ja) 2016-09-09 2019-12-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｒｉｚｚｌｅｄの選択的ペプチド阻害剤
SMT202500445T1 (it) 2016-09-16 2026-01-12 Shanghai Henlius Biotech Inc Anticorpi anti-pd-1 per l'uso nel trattamento del cancro
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
DK3515478T3 (da) * 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
US20180105588A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
EP3532496A1 (en) 2016-10-28 2019-09-04 Banyan Biomarkers, Inc. Antibodies to ubiquitin c-terminal hydrolase l1 (uch-l1) and glial fibrillary acidic protein (gfap) and related methods
US11555076B2 (en) 2016-10-29 2023-01-17 Genentech, Inc. Anti-MIC antibodies and methods of use
BR112019008223A2 (pt) 2016-11-03 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos anti-ctla-4 ativáveis e usos dos mesmos
CA3040812A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Novimmune Sa Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof
WO2018089829A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Fortis Therapeutics, Inc. Cd46-specific effector cells and uses thereof
WO2018089807A2 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
KR20190074300A (ko) 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
JP2019535731A (ja) 2016-11-21 2019-12-12 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド コンジュゲートさせた生物学的分子、医薬組成物及び方法
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
KR20240035636A (ko) 2016-12-07 2024-03-15 제넨테크, 인크. 항-타우 항체 및 이의 이용 방법
AR110321A1 (es) 2016-12-07 2019-03-20 Genentech Inc Anticuerpos antitau y métodos de uso
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
JP7304287B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-06 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｐｄ－ｌ１／ｐｄ１治療の不成功後の、抗ｐｄ－ｌ１抗体との組み合わせでの抗ｃｓｆ－１ｒ抗体を用いた腫瘍の治療
TW201833140A (zh) 2017-01-09 2018-09-16 美商莫瑞麥克製藥公司 抗fgfr抗體及使用方法
TW201831517A (zh) 2017-01-12 2018-09-01 美商優瑞科生物技術公司 靶向組織蛋白h3肽/mhc複合體之構築體及其用途
BR112019016595A2 (pt) 2017-02-10 2020-03-31 Genentech, Inc. Anticorpos isolados, métodos de produção do anticorpo e de tratamento de um distúrbio, ácido nucleico isolado, vetor ou conjunto de vetores, célula hospedeira, composições farmacêuticas e uso
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
EP3585814B1 (en) 2017-02-22 2025-12-10 University of Saskatchewan Egfr-binding agents and uses thereof
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
CA3052670A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018231127A1 (en) 2017-03-09 2019-09-19 Cytomx Therapeutics, Inc. CD147 antibodies, activatable CD147 antibodies, and methods of making and use thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
JP2020511144A (ja) 2017-03-16 2020-04-16 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｐｄ−ｌ２バリアント免疫調節タンパク質及びその使用
IL320149A (en) 2017-03-16 2025-06-01 Alpine Immune Sciences Inc Pd-l1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP3596114A2 (en) 2017-03-16 2020-01-22 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN108467873B (zh) 2017-03-17 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 一种cd132基因缺失的免疫缺陷动物模型的制备方法及应用
AU2018240938A1 (en) 2017-03-24 2019-10-10 Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-IgM/B cell surface antigen bispecific antibody
US10918734B2 (en) 2017-03-27 2021-02-16 Immunomedics, Inc. Treatment of high Trop-2 expressing triple negative breast cancer (TNBC) with sacituzumab govitecan (IMMU-132) overcomes homologous recombination repair (HRR) rescue mediated by Rad51
US20180273627A1 (en) 2017-03-27 2018-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti il-36r antibodies combination therapy
MX2019011423A (es) 2017-03-28 2019-11-01 Genentech Inc Metodos de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
US11561225B2 (en) 2017-03-30 2023-01-24 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Compositions and methods for treating lung cancer
CA3058267C (en) 2017-03-30 2023-07-25 Progastrine Et Cancers S.A R.L. Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
CN110352201A (zh) 2017-04-03 2019-10-18 免疫医疗公司 用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用
SG11201909218RA (en) 2017-04-03 2019-11-28 Hoffmann La Roche Antibodies binding to steap-1
WO2018191389A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Roche Sequencing Solutions, Inc. A method for sequencing reaction with tagged nucleoside obtained via pictet spengler reaction
AU2018253115B2 (en) 2017-04-12 2022-08-11 Edigene Biotechnology, Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
EP4230649A3 (en) 2017-04-25 2023-10-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
IL270138B2 (en) 2017-04-26 2025-08-01 Eureka Therapeutics Inc Structures that specifically recognize glypican 3 and their uses
SG11201909395TA (en) 2017-04-27 2019-11-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
TWI897843B (zh) 2017-05-03 2025-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物
BR112019022912A2 (pt) 2017-05-05 2020-05-26 Allakos Inc. Métodos e composições para tratar doenças oculares alérgicas
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CA3065008A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Novimmune Sa Anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies and methods of use thereof
BR112019025188A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-23 Cytomx Therapeutics, Inc. Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
US10793634B2 (en) 2017-06-09 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-TrkB antibodies
WO2019018629A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services ANTIBODIES AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING INFECTION WITH HEPATITIS B VIRUS
WO2019018828A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Cytomx Therapeutics, Inc. METHODS OF QUALITATIVE AND / OR QUANTITATIVE ANALYSIS OF ACTIVATABLE ANTIBODY PROPERTIES AND USES THEREOF
EP3655034A1 (en) 2017-07-21 2020-05-27 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN119798437A (zh) 2017-08-08 2025-04-11 豪夫迈·罗氏有限公司 一种dlbcl患者亚组的奥滨尤妥珠单抗治疗
US11390686B2 (en) 2017-08-09 2022-07-19 University Of Saskatchewan HER3 binding agents and uses thereof
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
AU2018321893A1 (en) 2017-08-23 2020-03-19 Wayne State University In vivo immunoimaging of interferon-gamma
BR112020004231A2 (pt) 2017-08-30 2020-09-08 Cytomx Therapeutics, Inc. anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200297871A1 (en) 2017-09-15 2020-09-24 King's College London Compositions and methods for enhancing gamma delta t cells in the gut
WO2019074983A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CTLA-4 VARIANT IMMUNOMODULATORY PROTEINS AND USES THEREOF
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
EP3694890A4 (en) 2017-10-12 2021-11-03 Immunowake Inc. LIGHT CHAIN ANTIBODY FUSION PROTEIN WITH VEGFR
SI3694529T1 (sl) 2017-10-13 2024-10-30 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecifične beljakovine in načini uporabe
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
US11472889B2 (en) 2017-10-14 2022-10-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
BR112020007302B1 (pt) 2017-10-14 2023-01-31 Abbvie Inc. Anticorpos ativáveis conjugados anti-cd71, método para fabrica-los, composição farmacêutica e kit que compreende os mesmos, usos dos ditos anticorpos, bem como método in vitro para detectar a presença ou ausência do agente de clivagem na amostra
JP7282760B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-29 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｉｃｏｓリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法
EP3697813A1 (en) 2017-10-20 2020-08-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Copy protection for antibodies
AU2018358883B2 (en) 2017-10-30 2025-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
JP7412341B2 (ja) 2017-10-31 2024-01-12 エディジーン バイオテクノロジー インコーポレイテッド 造血幹細胞および前駆細胞の増幅のための組成物および方法
US20190343885A1 (en) 2017-10-31 2019-11-14 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3704150A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG The compbody - a multivalent target binder
PL3704146T3 (pl) 2017-11-01 2022-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało Contorsbody trifab
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
EP3710589A4 (en) 2017-11-14 2021-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-C1S ANTIBODIES AND METHOD OF USING
ES2920283T3 (es) 2017-12-05 2022-08-02 Progastrine Et Cancers S A R L Terapia de combinación entre un anticuerpo antiprogastrina y la inmunoterapia para tratar el cáncer
WO2019123262A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Antigen binding polypeptides
WO2019126133A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
BR112020011469A2 (pt) 2017-12-21 2020-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de uma doença e invenção
EP3732195A4 (en) 2017-12-28 2022-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha CYTOTOXICITY-INDUCING THERAPEUTIC
TW201930358A (zh) 2017-12-28 2019-08-01 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對ｔｉｇｉｔ之單域抗體及其變異體
WO2019129679A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for improving vegf-receptor blocking selectivity of an anti-vegf antibody
WO2019136179A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Alpine Immune Sciences, Inc. Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
AU2019205262A1 (en) 2018-01-03 2020-07-23 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
EP3735467A4 (en) 2018-01-05 2021-12-01 Ottawa Hospital Research Institute MODIFIED VACCINE VECTORS
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
KR102839330B1 (ko) 2018-01-15 2025-07-30 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Pd-1에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
WO2019154776A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of ophthalmologic diseases
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
CA3090305A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-btnl2 and immune checkpoint blockade agents
WO2019173771A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof
BR112020014591A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-01 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. anticorpos anticlaudina 18.2
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
CA3093729A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
WO2019191416A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of purifying monomeric monoclonal antibodies
JP7346790B2 (ja) 2018-03-30 2023-09-20 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｌａｇ‐３に対する単一ドメイン抗体およびその使用
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
IT201800004253A1 (it) 2018-04-05 2019-10-05 Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria.
US12103972B2 (en) 2018-04-06 2024-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. KIR3DL3 as an HHLA2 receptor, anti-HHLA2 antibodies, and uses thereof
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
CN112004924A (zh) 2018-04-18 2020-11-27 Ucl商务有限公司 增强treg细胞抑制特性的方法
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
US12084489B2 (en) 2018-05-02 2024-09-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of Epstein Barr virus infection
WO2019222294A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
US20210130430A1 (en) 2018-05-14 2021-05-06 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
CN113840832A (zh) 2018-05-14 2021-12-24 狼人治疗公司 可活化白介素-2多肽及其使用方法
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
US12065476B2 (en) 2018-06-15 2024-08-20 Alpine Immune Sciences, Inc. PD-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CA3103936A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
AU2019291890A1 (en) 2018-06-29 2020-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-CD40 antibodies for use in treating autoimmune disease
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
KR20210032488A (ko) 2018-07-20 2021-03-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-cd112r 조성물 및 방법
EP3829642A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations of masked antibodies
SG11202100601TA (en) 2018-08-08 2021-02-25 Genentech Inc Use of tryptophan derivatives and l-methionine for protein formulation
EA202190482A1 (ru) 2018-08-10 2021-05-25 Эмджен Инк. Способ получения фармацевтического состава на основе антитела
IL317002A (en) 2018-08-10 2025-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-CD137 antigen binding molecule and use thereof
PT3844189T (pt) 2018-08-31 2025-01-29 Regeneron Pharma Estratégia de dosagem que mitiga a síndrome de libertação de citocinas para anticorpos bisepecíficos contra cd3/c20
WO2020047326A2 (en) 2018-08-31 2020-03-05 ALX Oncology Inc. Decoy polypeptides
KR20210071976A (ko) 2018-09-04 2021-06-16 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법
US12460000B2 (en) 2018-09-07 2025-11-04 Itabmed (Hk) Limited Anti-CD19 and anti-CD3 bispecific antigen binding proteins and uses thereof
WO2020052542A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof
CA3153959A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3857230B1 (en) 2018-09-21 2023-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
EP3856771A4 (en) 2018-09-25 2022-06-29 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
MX2021003543A (es) 2018-09-27 2021-06-23 Xilio Dev Inc Polipeptidos de citocinas enmascaradas.
US12415980B2 (en) 2018-10-10 2025-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for membrane gas transfer in high density bioreactor culture
US11130802B2 (en) 2018-10-10 2021-09-28 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants
KR102262012B1 (ko) 2018-10-15 2021-06-09 연세대학교 산학협력단 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
AU2019361983A1 (en) 2018-10-18 2021-05-20 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
MA53980A (fr) 2018-10-23 2022-01-26 Consejo Superior Investigacion Anticorps spécifiques de l'apoj glycosylée et leurs utilisations
RU2724469C2 (ru) 2018-10-31 2020-06-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20
AU2019370471A1 (en) 2018-11-02 2021-05-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-CD166 antibodies and methods of use thereof
HU231514B1 (hu) 2018-11-07 2024-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Sejttenyészetben előállított rekombináns glikoprotein glikozilációs mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer
US12227548B2 (en) 2018-11-19 2025-02-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of IRE1α-XBP1 signaling pathway biomarkers for modulating immune responses
WO2020106886A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
JP7713886B2 (ja) 2018-11-30 2025-07-28 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｄ８６バリアント免疫調節タンパク質およびその使用
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
SG11202105476XA (en) 2018-12-06 2021-06-29 Cytomx Therapeutics Inc Matrix metalloprotease-cleavable and serine or cysteine protease-cleavable substrates and methods of use thereof
KR20210100668A (ko) 2018-12-06 2021-08-17 제넨테크, 인크. 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법
MX2021006930A (es) 2018-12-11 2021-11-17 Q32 Bio Inc Construcciones de proteínas de fusión para enfermedades asociadas al complemento.
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
KR102910209B1 (ko) 2018-12-21 2026-01-09 제넨테크, 인크. 세포사멸에 내성인 세포주를 사용한 폴리펩티드 생산 방법
CN118271445A (zh) 2018-12-21 2024-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3结合的抗体
WO2020132810A1 (en) 2018-12-24 2020-07-02 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific antigen binding proteins capable of binding cd19 and cd3, and use thereof
EP3902833A2 (en) 2018-12-26 2021-11-03 City of Hope Activatable masked anti-ctla4 binding proteins
BR112021014276A2 (pt) 2019-01-22 2021-09-28 Genentech, Inc. Anticorpos iga isolados, moléculas de fusão igg-iga isoladas, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, para tratar um indivíduo, para aumentar a expressão de dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para aumentar a produção de polímeros, para aumentar a produção de dímeros, para aumentar a produção de um polímero, para diminuir a produção de polímeros, para aumentar a expressão transitória de um anticorpo, para expressar dímeros de moléculas de fusão, para expressar dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para purificar um anticorpo, para purificar um estado oligomérico de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
MX2021008561A (es) 2019-01-23 2021-08-19 Genentech Inc Metodos de produccion de proteinas multimericas en celulas huesped eucariotas.
EP3915581A4 (en) 2019-01-24 2023-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
EP3917539A4 (en) 2019-02-01 2022-11-23 Avrobio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROCOGNITIVE DISORDERS
SG11202107843WA (en) 2019-02-07 2021-08-30 Sanofi Sa Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
EP3693023A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
WO2020169755A2 (en) 2019-02-20 2020-08-27 Harbour Antibodies Bv Antibodies
GB2597851B (en) 2019-02-21 2024-05-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
EP3931563A4 (en) 2019-02-26 2022-12-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BH3 DYNAMIC PROFILING FOR LIVING CELL IMAGING
US20220233705A1 (en) 2019-02-26 2022-07-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
CA3131953A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
EA202192405A1 (ru) 2019-03-08 2022-01-13 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Составы антител против il-36r
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CN114096559B (zh) 2019-03-27 2026-03-20 蒂嘉特克斯公司 工程化iga抗体及其使用方法
JP7570344B2 (ja) 2019-03-29 2024-10-21 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー クロマトグラフィー樹脂の疎水性を測定する方法
HU231498B1 (hu) 2019-04-04 2024-05-28 Richter Gedeon Nyrt Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelőző flokkulálás alkalmazásával
EP3956664A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 Genentech, Inc. Antibody potency assay
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
MX2021012692A (es) 2019-04-19 2021-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso.
JPWO2020213724A1 (pl) 2019-04-19 2020-10-22
US20220289854A1 (en) 2019-04-30 2022-09-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents
AU2020267874A1 (en) 2019-05-09 2021-10-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-Sema3A antibodies and their uses for treating eye or ocular diseases
KR20220023988A (ko) 2019-05-14 2022-03-03 웨어울프 세라퓨틱스, 인크. 분리 모이어티 및 이의 사용 방법
CN114206340A (zh) 2019-05-14 2022-03-18 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗滤泡性淋巴瘤的方法
CN114096562B (zh) 2019-05-15 2025-02-21 中外制药株式会社 抗原结合分子、药物组合物和方法
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
WO2020252472A2 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against muc1 and methods of use thereof
WO2020257525A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Cspc Dophen Corporation Modified il-2 proteins, peg conjugates, and uses thereof
TWI877179B (zh) 2019-06-27 2025-03-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
PH12021552960A1 (en) 2019-07-10 2022-07-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Claudin-6 binding molecules and uses thereof
US20220267452A1 (en) 2019-07-12 2022-08-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
EP4004044A1 (en) 2019-07-24 2022-06-01 H. Lundbeck A/S Anti-mglur5 antibodies and uses thereof
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CN119192386A (zh) 2019-07-31 2024-12-27 豪夫迈·罗氏有限公司 与gprc5d结合的抗体
JP2022543551A (ja) 2019-07-31 2022-10-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｇｐｒｃ５ｄに結合する抗体
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
JP7181438B2 (ja) 2019-08-06 2022-11-30 アプリノイア セラピューティクス リミテッド 病理学的タウ種に結合する抗体及びその使用
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
PE20221449A1 (es) 2019-09-04 2022-09-21 Genentech Inc Agentes de union a cd8 y usos de los mismos
TW202123965A (zh) 2019-09-09 2021-07-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
US12312414B2 (en) 2019-09-18 2025-05-27 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
CN114650844A (zh) 2019-09-23 2022-06-21 西托姆克斯治疗公司 抗cd47抗体、可活化抗cd47抗体及其使用方法
TWI859339B (zh) 2019-09-24 2024-10-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
KR20220079590A (ko) 2019-10-04 2022-06-13 티에이이 라이프 사이언시스 Fc 돌연변이 및 부위-특이적인 접합 성질을 포함하는 항체 조성물
TW202122114A (zh) 2019-10-18 2021-06-16 美商建南德克公司 使用抗CD79b 免疫偶聯物治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的方法
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
BR112022009110A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-26 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes
EP4057980A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions
CN115335399A (zh) 2019-12-06 2022-11-11 朱诺治疗学股份有限公司 针对gprc5d靶结合结构域的抗独特型抗体以及相关组合物和方法
KR20220122653A (ko) 2019-12-06 2022-09-02 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂｃｍａ-표적 결합 도메인에 대한 항-이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
CA3161723A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Karyn O'neil Serum albumin-binding fibronectin type iii domains and uses thereof
JP7296467B2 (ja) 2019-12-18 2023-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｌａ－ａ２／ｍａｇｅ－ａ４に結合する抗体
PE20221186A1 (es) 2019-12-23 2022-08-05 Genentech Inc Anticuerpos especificos de apolipoproteina l1 y metodos de uso
KR102645629B1 (ko) 2019-12-27 2024-03-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ctla-4 항체 및 그의 사용
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
US12545731B2 (en) 2020-01-06 2026-02-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Single-and multi-chain polypeptides that bind specifically to CD3 epsilon
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
JP2023525423A (ja) 2020-01-15 2023-06-16 イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー Ｐｒａｍｅに特異的に結合する抗原結合タンパク質
EP4093513A4 (en) 2020-01-24 2024-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
KR20220146488A (ko) 2020-01-31 2022-11-01 씨젠 인크. 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
EP4110407A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
CN115515643A (zh) 2020-02-28 2022-12-23 建新公司 用于优化的药物缀合的经修饰的结合多肽
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
JP7767298B2 (ja) 2020-03-13 2025-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン－３３抗体及びその使用
CR20220524A (es) 2020-03-19 2022-12-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta con selectividad de isoforma y métodos de uso
JP2023518841A (ja) 2020-03-26 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質が減少した修飾哺乳動物細胞
CN115776987A (zh) 2020-03-31 2023-03-10 瑞佩尔托利免疫医药股份有限公司 可条码化可交换肽-mhc多聚体文库
US12523662B2 (en) 2020-04-02 2026-01-13 Seattle Children's Hospital Antibodies that specifically bind peptides associated with the primary immunodeficiencies: Wiskott-Aldrich syndrome and x-linked agammaglobulinemia
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
US20230272056A1 (en) 2020-04-09 2023-08-31 Merck Sharp & Dohme Llc Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
JP2023520922A (ja) 2020-04-10 2023-05-22 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化可能サイトカイン構築物および関連組成物ならびに方法
BR112022020497A2 (pt) 2020-04-24 2022-12-06 Sanofi Sa Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e folfox
AU2021258465A1 (en) 2020-04-24 2023-01-05 Sanofi Antitumor combinations containing anti-CEACAM5 antibody conjugates and cetuximab
AU2021258464A1 (en) 2020-04-24 2023-01-05 Sanofi Antitumor combinations containing anti-CEACAM5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil
WO2021214221A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri
JP7785016B2 (ja) 2020-04-24 2025-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の使用方法
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
JP2023520249A (ja) 2020-05-15 2023-05-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 非経口タンパク質溶液中の可視粒子形成の防止方法
CN115605185A (zh) 2020-05-19 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途
MA59827B1 (fr) 2020-05-26 2024-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticorps anti-pd-1
GB202007842D0 (en) 2020-05-26 2020-07-08 Quell Therapeutics Ltd Polypeptide useful in adoptive cell therapy
MX2022015651A (es) 2020-06-11 2023-01-16 Genentech Inc Conjugados de nanolipoproteina-polipeptido y composiciones, sistemas y procedimientos mediante el uso de los mismos.
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
CN115916348A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗
MX2022015887A (es) 2020-06-19 2023-01-24 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y folr1.
AR122658A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
TWI852680B (zh) 2020-06-19 2024-08-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與 cd3 及 cd19 結合之抗體
WO2021262783A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
WO2022006562A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
JP2023532764A (ja) 2020-07-07 2023-07-31 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 治療用タンパク質製剤の安定剤としての代替界面活性剤
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
IL299771A (en) 2020-07-10 2023-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Methods and compounds for the treatment of epilepsy
TW202204895A (zh) 2020-07-13 2022-02-01 美商建南德克公司 預測多肽免疫性的基於細胞之方法
WO2022012680A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Cd20 binding molecules and uses thereof
CA3185122A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Cecilia Pui Chi Chiu Anti-notch2 antibodies and methods of use
US20230272359A1 (en) 2020-07-20 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection
JP2023536326A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｒｏｒ１標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
AU2021320333A1 (en) 2020-08-07 2023-03-30 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting CD46 and methods of use thereof
CN115836122A (zh) 2020-08-07 2023-03-21 基因泰克公司 用于预测多肽免疫原性的基于t细胞的方法
PE20230983A1 (es) 2020-08-07 2023-06-21 Genentech Inc Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso
CN116390937A (zh) 2020-08-11 2023-07-04 治纳辅医药科技有限公司 一种包含il-12和抗cd20抗体的融合蛋白及其应用
GB202013477D0 (en) 2020-08-27 2020-10-14 Quell Therapeutics Ltd Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells
CA3192344A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
MX2023002330A (es) 2020-09-04 2023-03-21 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti molecula de adhesion celular 5 relacionada con el antigeno carcinoembrionario (ceacam5) y conjugados y usos de los mismos.
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US12006550B2 (en) 2020-10-12 2024-06-11 University Of South Carolina Targeting treatment for ADAM30 in pathological cells
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
WO2022087154A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Repertoire Immune Medicines, Inc. Mhc class ii peptide multimers and uses thereof
KR20230095113A (ko) 2020-11-04 2023-06-28 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약
AU2021374590A1 (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
TWI874719B (zh) 2020-11-04 2025-03-01 美商建南德克公司 用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
AU2021374083A1 (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
US12564642B2 (en) 2020-11-10 2026-03-03 Sanofi CEACAM5 antibody-drug conjugate formulation
JP2023553323A (ja) 2020-11-25 2023-12-21 エクシリオ デベロップメント， インコーポレイテッド 腫瘍特異的に切断可能なリンカー
WO2022116877A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Shanghai Henlius Biotech, Inc. ANTI-GARP/TGFβ ANTIBODIES AND METHODS OF USE
CR20230263A (es) 2020-12-17 2023-08-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
US20250282870A1 (en) 2021-01-20 2025-09-11 Bioentre Llc Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer
CA3209579A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
WO2022169872A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
WO2022170008A2 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-il1rap antibodies
EP4301781A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022187270A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
US20240392004A1 (en) 2021-03-10 2024-11-28 Immunowake Inc. Immunomodulatory molecules and uses thereof
CN117062839A (zh) 2021-03-12 2023-11-14 基因泰克公司 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体和使用方法
CA3211924A1 (en) 2021-03-16 2022-09-22 Sayantan Mitra Masked activatable cytokine constructs and related compositions and methods
WO2022200387A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Novimmune S.A. Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof
EP4314065A1 (en) 2021-03-22 2024-02-07 Novimmune S.A. Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
JP7742892B2 (ja) 2021-04-23 2025-09-22 ジェンマブ エー／エス 抗ｃｄ７０抗体、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
WO2022228705A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
US20240262917A1 (en) 2021-05-06 2024-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
CA3217586A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Eliezer Katz Use of an anti-cd19 antibody to treat myasthenia gravis
EP4342497A1 (en) 2021-05-10 2024-03-27 Kawasaki Institute of Industrial Promotion Antibody having reduced binding affinity for antigen
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
EP4341385A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
WO2022255440A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
WO2022261183A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers
KR20240018435A (ko) 2021-06-08 2024-02-13 사이포스 바이오사이언시스 인코포레이티드 항체-nkg2d 리간드 도메인 융합 단백질
US20240277845A1 (en) 2021-06-08 2024-08-22 Xyphos Biosciences Inc. Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein
TW202527987A (zh) 2021-06-25 2025-07-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ctla-4抗體的用途
AR126220A1 (es) 2021-06-25 2023-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-ctla-4
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CA3225254A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
US20250326850A1 (en) 2021-07-27 2025-10-23 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
US20250215103A1 (en) 2021-08-03 2025-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies and methods of use
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
US20240358794A1 (en) 2021-08-11 2024-10-31 King’S College London Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system
MX2024002295A (es) 2021-08-27 2024-03-07 Genentech Inc Metodos para tratar las patologias de tau.
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
AU2022361492A1 (en) 2021-10-08 2024-05-02 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
AU2022360371A1 (en) 2021-10-08 2024-05-02 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and combination methods
MX2024004117A (es) 2021-10-08 2024-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo para preparar formulacion de jeringa precargada.
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
JP2024538042A (ja) 2021-10-13 2024-10-18 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 三量体活性化可能サイトカイン構成体ならびに関連する組成物及び方法
EP4426736A1 (en) 2021-11-05 2024-09-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies
WO2023081471A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
EP4433506A1 (en) 2021-11-16 2024-09-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
EP4436998A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
EP4440594A2 (en) 2021-11-29 2024-10-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions to modulate riok2
JP2024545428A (ja) 2021-12-02 2024-12-06 サノフイ 癌治療における患者選択のためのｃｅａアッセイ
JP2024545427A (ja) 2021-12-02 2024-12-06 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５ ａｄｃ－抗ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１組み合わせ療法
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
AU2022408865A1 (en) 2021-12-17 2024-07-04 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
JP2025501522A (ja) 2021-12-17 2025-01-22 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体及び使用方法
WO2023114544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies and uses thereof
US20250051755A1 (en) 2021-12-17 2025-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
PE20250390A1 (es) 2021-12-22 2025-02-11 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-c3 y fragmentos de union al antigeno de estos y sus usos para tratar enfermedades oftalmicas u oculares
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
US20250381277A1 (en) 2022-02-04 2025-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treatment of neurological disorders
WO2023159182A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Rakuten Medical, Inc. Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibody molecules, encoding polynucleotides, and methods of use
EP4238988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof
US20250243260A1 (en) 2022-03-07 2025-07-31 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies and related methods and uses
EP4489791A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Merck Patent GmbH Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof
CN119487076A (zh) 2022-03-09 2025-02-18 默克专利股份公司 抗ceacam5抗体及其缀合物和用途
EP4493592A1 (en) 2022-03-14 2025-01-22 LamKap Bio gamma AG Bispecific gpc3xcd28 and gpc3xcd3 antibodies and their combination for targeted killing of gpc3 positive malignant cells
JP2025509824A (ja) 2022-03-18 2025-04-11 イボルブイミューン セラピューティクス， インコーポレイテッド 二特異性抗体融合分子及びその使用方法
WO2023175171A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Bk polyomavirus antibodies and uses thereof
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
CN118974096A (zh) 2022-03-25 2024-11-15 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗msln抗体及使用方法
JP2025512798A (ja) 2022-03-25 2025-04-22 サイトムエックス セラピューティクス，インク． 活性化可能な二重アンカー型マスク化分子及びその使用方法
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4504782A2 (en) 2022-04-01 2025-02-12 CytomX Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
CA3255366A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions based on bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and methods of use
CN119384432A (zh) 2022-04-13 2025-01-28 基因泰克公司 治疗性蛋白质的药物组合物和使用方法
PE20242350A1 (es) 2022-05-03 2024-12-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6e, inmunoconjugados y usos de estos
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
CN119317641A (zh) 2022-05-11 2025-01-14 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
US20260053913A1 (en) 2022-06-10 2026-02-26 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
CN119384426A (zh) 2022-06-17 2025-01-28 基因泰克公司 亲液剂用以提高亲和色谱纯化步骤的产率的用途
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
KR20250041021A (ko) 2022-07-22 2025-03-25 제넨테크, 인크. 항-steap1 항원 결합 분자 및 이의 용도
EP4565250A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 CytomX Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
US20260049148A1 (en) 2022-08-01 2026-02-19 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
US20260015425A1 (en) 2022-08-01 2026-01-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
EP4565260A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 CytomX Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
AR130080A1 (es) 2022-08-01 2024-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Restos escindibles por proteasas, y métodos de uso de los mismos
AU2023324667A1 (en) 2022-08-15 2025-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against cldn4 and methods of use thereof
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
CN121293357A (zh) 2022-08-22 2026-01-09 雅博得乐医疗公司 Dll3结合分子及其用途
JP2025529903A (ja) 2022-08-26 2025-09-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド デルタ様リガンド３（ｄｌｌ３）に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体
CN120153254A (zh) 2022-09-01 2025-06-13 基因泰克公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
WO2024056902A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Christopher Shaw Compositions and methods for treating neurological diseases
US12514933B2 (en) 2022-10-04 2026-01-06 Siren Biotechnology, Inc. Modified CPG dinucleotides for recombinant viral vector production
TW202430228A (zh) 2022-10-10 2024-08-01 法商尤尼克爾法國公司 治療癲癇之方法及組成物
US20240254234A1 (en) 2022-10-21 2024-08-01 Novimmune Sa PD-L1xCD28 BISPECIFIC ANTIBODIES FOR IMMUNE CHECKPOINT-DEPENDENT T CELL ACTIVATION
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
AU2023370350A1 (en) 2022-10-26 2025-05-29 Curon Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Limited Humanized l1cam antibody-drug conjugate
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
AU2023392154A1 (en) 2022-12-14 2025-06-26 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
EP4634224A1 (en) 2022-12-14 2025-10-22 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024147114A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Bloomsbury Genetic Therapies Limited Compositions and methods for treating parkinson's disease
CN120569410A (zh) 2023-01-25 2025-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 与csf1r和cd3结合的抗体
WO2024161022A2 (en) 2023-02-03 2024-08-08 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
AU2024228735A1 (en) 2023-03-01 2025-10-16 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating neuroendocrine cancers expressing ceacam5
EP4427763A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-vegfr-2 antibodies and anti-pd1/pd-l1 antibodies
WO2024194455A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Sanofi CEACAM5 mRNA ASSAY FOR PATIENT SELECTION IN CANCER THERAPY
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof
CN120936626A (zh) 2023-03-31 2025-11-11 基因泰克公司 抗αvβ8整合素抗体及使用方法
WO2024216170A2 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
JP2026513839A (ja) 2023-04-12 2026-05-01 サイトムエックス セラピューティクス，インク． マスキングポリペプチド、活性化可能サイトカイン構成体、ならびに関連する組成物及び方法
WO2024216194A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Masking polypeptides, activatable cytokine constructs, and related compositions and methods
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024236163A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag T cell receptor beta constant region 2 (trbc2) antibodies
WO2024236167A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag Il-13 receptor alpha 2 binding polypeptides
AU2024286132A1 (en) 2023-06-05 2026-01-22 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-pd1/pd-l1 antibodies and anti-ctla4 antibodies
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
KR20260026054A (ko) 2023-06-13 2026-02-25 애드센트릭스 테라퓨틱스 잉크. 넥틴-4 단백질에 결합하는 항체 및 항체 약물 접합체 (adc)와 관련된 방법 및 조성물
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
US12624097B2 (en) 2023-07-03 2026-05-12 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode anti-Sp17 antibodies and other Sp17 binding proteins
CN121712799A (zh) 2023-07-26 2026-03-20 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3结合的抗体
AU2024325342A1 (en) 2023-08-14 2026-02-26 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025049272A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 The Broad Institute, Inc. Card9 variant polypeptide and antibodies directed thereto
AU2024341660A1 (en) 2023-09-11 2026-03-12 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting b7-h4 and cd3 and methods of use thereof
WO2025064890A1 (en) 2023-09-20 2025-03-27 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting cd180 and cd3 and methods of use thereof
WO2025064885A1 (en) 2023-09-20 2025-03-27 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies that bind cd3 and cd2 and methods of use thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
WO2025072406A1 (en) 2023-09-26 2025-04-03 Profoundbio Us Co. Ptk7 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US12473370B2 (en) 2023-10-03 2025-11-18 Absci Corporation TL1A associated antibody compositions and methods of use
WO2025082618A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Fuse Vectors Aps In vitro parvovirus capsid manufacturing
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
WO2025087681A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Morphosys Ag Bispecific antibodies against cd3 and cd20
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20250171537A1 (en) 2023-11-28 2025-05-29 Novimmune Sa Method of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies as a sole agent and in combination with anti-pd-1 antibodies
US20250179207A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Genzyme Corporation Methods for treating digitally-identified cd20-related disorders
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
WO2025122885A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Absci Corporation Anti-her2 associated antibody compositions designed by artificial intelligence and methods of use
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025126153A2 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Aviadobio Ltd. Compositions and methods for treating sod1-mediated neurological diseases
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
US20260071002A1 (en) 2023-12-20 2026-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies binding to ceacam5
US12600795B2 (en) 2023-12-26 2026-04-14 Medicovestor, Inc. Oligomeric IgG for immunotherapeutics and diagnostics
US12121587B1 (en) 2023-12-26 2024-10-22 Medicovestor, Inc. Dimeric antibodies
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies
WO2025169012A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Sanofi Methods of treating ceacam5-expressing cancers
TW202600175A (zh) 2024-02-15 2026-01-01 德商馬克專利公司 用於治療gd2陽性癌症之抗gd2抗體及免疫結合物
TW202533828A (zh) 2024-02-22 2025-09-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ａｋｔ抑制劑、ｂｃｌ－２抑制劑、及抗ｃｄ２０抗體之治療組合
WO2025177263A1 (en) 2024-02-25 2025-08-28 Biohaven Therapeutics Ltd. Myostatin-binding proteins
WO2025184211A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibody drug conjugates
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025210264A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Merck Patent Gmbh Antibody-drug-conjugates binding napi2b
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025240659A2 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable constructs, compositions and methods
WO2025242845A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Merck Patent Gmbh Colorectal cancer treatment
WO2025242910A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
EP4653460A1 (en) 2024-05-23 2025-11-26 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2026020161A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable il-12 constructs and related compositions and methods
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026033259A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Lys Therapeutics Antibodies for treating neurological and neurovascular disorders
WO2026035650A2 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Cleavable polypeptides and methods of use thereof
WO2026036019A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Life Technologies Corporation Method of producing a recombinant protein in hek-293 cells
WO2026041568A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and dotam
WO2026052582A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Red Ridge Bio Ag Biparatopic antibodies that specifically bind fms related receptor tyrosine kinase 3
WO2026082894A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate for use in cancer therapy
WO2026082966A1 (en) 2024-10-18 2026-04-23 Novimmune Sa Methods of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies in combination with chemotherapy
WO2026089759A1 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Sonnet BioTherapeutics, Inc. Docking peptides and related antibody-based drug conjugates
US20260115307A1 (en) 2024-10-31 2026-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-fucosyl-gm1 antibody drug conjugates

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) * 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) * 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
CA2095141A1 (en) 1990-11-05 1992-05-06 Ingegerd Hellstrom Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
DE4124248A1 (de) 1991-07-22 1993-01-28 Henkel Kgaa Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus
ATE327331T1 (de) 1991-07-25 2006-06-15 Biogen Idec Inc Rekombinante antikörper zur humanen therapie
MX9204374A (es) * 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
DE69303494T2 (de) 1992-11-13 1997-01-16 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
PL195870B1 (pl) * 1998-08-11 2007-11-30 Biogen Idec Inc Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny
HK1041811A1 (zh) 1998-11-09 2002-07-26 Idec药物公司 接受bmt或pbsc移植患者的抗cd20嵌合抗体治疗
DK1616572T3 (da) 1998-11-09 2010-12-06 Biogen Idec Inc Kimært anti-CD20-antistof, rituxan, til anvendelse i behandling af kronisk lymfatisk leukæmi
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP1286692A4 (en) 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
KR20110017020A (ko) 2002-10-17 2011-02-18 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1944320A1 (en) 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20020197255A1 (en) 2002-12-26
US6399061B1 (en) 2002-06-04
WO1994011026A3 (en) 1994-08-18
US5776456A (en) 1998-07-07
FI952327A0 (fi) 1995-05-12
PL309002A1 (en) 1995-09-18
JP4091235B2 (ja) 2008-05-28
US7381560B2 (en) 2008-06-03
JPH08503468A (ja) 1996-04-16
EP1005870A3 (en) 2002-10-23
RO118524B1 (ro) 2003-06-30
NO2006011I2 (no) 2011-02-21
JP3095175B2 (ja) 2000-10-03
US7422739B2 (en) 2008-09-09
LU91089I2 (fr) 2004-09-16
NO951903L (no) 1995-07-13
US20050186205A1 (en) 2005-08-25
EP0752248A1 (en) 1997-01-08
BG62386B1 (bg) 1999-10-29
MD1367B2 (en) 1999-12-31
AU5603294A (en) 1994-06-08
NO326271B1 (no) 2008-10-27
US5843439A (en) 1998-12-01
GR3020731T3 (en) 1996-11-30
DE69329503T2 (de) 2001-05-03
ES2091684T3 (es) 1996-11-01
LV11732A (lv) 1997-04-20
NO951903D0 (no) 1995-05-12
DE69303494T2 (de) 1997-01-16
PT752248E (pt) 2001-01-31
US20030095963A1 (en) 2003-05-22
NO329146B1 (no) 2010-08-30
DE69329503D1 (de) 2000-11-02
EP0669836A1 (en) 1995-09-06
CA2149329C (en) 2008-07-15
CA2149329A1 (en) 1994-05-26
FI112033B (fi) 2003-10-31
NO20061094L (no) 1995-07-13
DE122004000036I1 (de) 2005-07-07
NO321137B1 (no) 2006-03-27
WO1994011026A2 (en) 1994-05-26
FI952327L (fi) 1995-07-10
NL300156I1 (nl) 2004-09-01
NL300156I2 (nl) 2004-10-01
NO20061095L (no) 1995-07-13
MD1367C2 (ro) 2000-11-30
LV11732B (en) 1997-10-20
NZ258392A (en) 1997-09-22
DK0752248T3 (da) 2000-11-13
EP1005870A2 (en) 2000-06-07
EP1005870B1 (en) 2009-01-21
BG99701A (bg) 1996-02-28
PL174721B1 (pl) 1998-09-30
ATE196606T1 (de) 2000-10-15
JP2006262907A (ja) 2006-10-05
JP2001010974A (ja) 2001-01-16
DK0669836T3 (da) 1996-10-14
AU688743B2 (en) 1998-03-19
US20030021781A1 (en) 2003-01-30
ATE139900T1 (de) 1996-07-15
US20080089893A9 (en) 2008-04-17
EP0669836B1 (en) 1996-07-03
JP4203080B2 (ja) 2008-12-24
NO2006011I1 (no) 2006-10-02
EP0752248B1 (en) 2000-09-27
US6682734B1 (en) 2004-01-27
DE69303494D1 (de) 1996-08-08
GR3035119T3 (en) 2001-03-30
ES2152483T3 (es) 2001-02-01
RU2139731C1 (ru) 1999-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2149329C (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
CN101007850B (zh) 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体
US20030147885A1 (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
HK1109633B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen
HK1109634B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen