JP3095175B2 - Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用 - Google Patents

Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用

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Description

【発明の詳細な説明】 内容の一覧表 A.発明の分野 B.発明の背景 C.発明の要約 D.図面の簡単な説明 E.好ましい態様の詳細な説明 F.実施例 I.放射能標識抗CD20抗体2B8 A.抗CD20モノクローナル抗体（ネズミ）産生（“2B
8"） B.2B8−MX−DTPA接合体の調製 i.MX−DTPA ii.2B8の調製 iii.2B8とMX−DTPAの接合 iv.MX−DTPA取り込みの測定 v.2B8−MX−DTPAの免疫反応性 vi.インジウム［111］標識2B8−MX−DTPA（“I2B
8"）の調製 vii.イットリウム［90］標識2B8−MX−DTPA（“Y
2B8"）の調製 C.非ヒト動物実験 i.放射能標識2B8−MX−DTPAの分布 ii.I2B8の腫瘍局在化 iii.放射能標識2B8−MX−DTPAを使った生体分布
および腫瘍局在化 D.ヒト実験 i.2B8と2B8−MX−DTPA:ヒト組織を使った免疫組
織学的研究 ii.I2B8（画像診断）とY2B8（治療）の臨床分析 a.第I/II相臨床実験：単一線量療法研究 b.第I/II相臨床実験階：複数線量療法研究 II.キメラ抗CD20産生 A.キメラ抗CD20免疫グロブリンDNA発現ベクターの
作製 B.キメラ抗CD20産生CHOおよびSP2/0トランスフェク
トーマの作製 C.キメラ抗CD20抗体の免疫学的活性の測定 i.ヒトC1q分析 ii.補体依存性細胞溶解 iii.抗体依存性細胞障害エフェクターアッセイ III.キメラ抗CD20を使った生体内Ｂ細胞の涸渇 A.非ヒト霊長類実験 B.C2B8の臨床分析 i.C2B8の第I/II相臨床実験：単一用量療法研究 ii.C2B8の第I/II相臨床実験：複数用量療法研究 IV.組合せ療法:C2B8とY2B8 A.Y2B8の調製 B.C2B8の調製 C.結果 V.別の治療方法 VI.寄託物情報 G.配列表 H.請求の範囲 A.発明の分野 この文書を通して言及される参考文献は、単にこの文
書の出願日より前にその中に記載された情報について説
明するのであって、該参考文献が「先行技術」であると
いうことや、前に提出された出願に基づいた優先権また
は先行発明者によって本発明者らがそのような記載より
も日時が先行する権利を与えられないということの明白
なまたは暗黙の認可であると解釈してはならない。
本発明は、Ｂ細胞表面抗原Bp35（“CD20"）に対する
放射能標識抗体およびキメラ抗体を使ったＢ細胞リンパ
腫の治療に向けられる。
B.発明の背景 脊椎動物（例えば霊長類、例えはヒト、類人猿、サル
等を含む）の免疫系は多数の器官および細胞種から成
り、これは脊椎動物宿主を侵略する外来微生物（「抗
原」）を正確且つ特異的に認識するもの；そのような外
来微生物に特異的に結合するもの；およびそのような外
来微生物を排除／破壊するものへと発展していった。中
でもリンパ球は免疫系にとって重要である。リンパ球は
胸腺、脾臓および骨髄（成人）中で生産され、そしてヒ
ト（成人）の循環系中に存在する全白血球の約30％を占
める。リンパ球には２つの主な小集団、即ちＴ細胞とＢ
細胞がある。Ｔ細胞は細胞性免疫の原因であり、一方Ｂ
細胞は抗体産生（体液性免疫）を引き起こす。しかしな
がら、Ｔ細胞とＢ細胞は相互依存であると見なすことが
できる。典型的免疫応答では、抗原提示細胞の表面上の
主要組織適合複合体（「MHC」）糖タンパク質に結合し
ている抗原の断片にＴ細胞レセプターが結合するとＴ細
胞が活性化される。そのような活性化が生物学的媒介物
質（「インターロイキン」）の放出を引き起こし、これ
が本質的にＢ細胞を刺激して分化させそして該抗原に対
する抗体（「免疫グロブリン」）を生産させる。
宿主中の各Ｂ細胞はその表面上に異なる抗体を発現す
る。よって、或るＢ細胞は或る抗原に特異的な抗体を発
現し、別のＢ細胞は別の抗原に特異的な抗体を発現する
だろう。従って、Ｂ細胞は非常に多様であり、この多様
性が免疫系にとって重要である。ヒトでは、各Ｂ細胞が
無数の抗体分子（即ち約107〜108）を生産することがで
きる。そのような抗体産生は、最も典型的には外来抗原
が中和された時に停止する（または実質的に減少す
る）。しかし、時に、特定のＢ細胞の増殖が衰えずに続
くことがある。そのような増殖は「Ｂ細胞リンパ腫」と
呼ばれる癌を引き起こし得る。
Ｔ細胞とＢ細胞は共に、識別と同定のための「マーカ
ー」として利用することができる細胞表面タンパク質を
含んで成る。１つのそのようなヒトＢ細胞マーカーは、
「CD20」と呼ばれるヒトＢリンパ球限定分化抗原Bp35で
ある。CD20は初期プレＢ細胞発達の間に発現され、形質
細胞分化まで残存する。特に、CD20分子は細胞周期開始
と分化に必要とされる賦活過程の中の一段階を調節する
と思われ、通常、新生物性（「腫瘍」）Ｂ細胞上に非常
に高レベルで発現される。CD20は、定義上、「正常」Ｂ
細胞と「悪性」Ｂ細胞（即ち衰えない増殖がＢ細胞リン
パ腫を引き起こし得るＢ細胞）の両方の上に存在する。
よって、CD20表面抗原はＢ細胞リンパ腫の「ターゲティ
ング（標的指向）」の候補者として働く可能性を有す
る。
本質的には、そのようなターゲティングは次のように
して発生させることができる:B細胞のCD20表面抗原に特
異的な抗体を例えば患者に注射する。それらのCD20抗体
は正常Ｂ細胞と悪性Ｂ細胞の両方（表向きは）のCD20表
面抗原に特異的に結合する。CD20表面抗原に結合した抗
CD20抗体は新生物性Ｂ細胞の破壊と涸渇を引き起こすこ
とができる。その上、腫瘍を破壊する可能性を有する化
学物質または放射能標識が例えば新生物性Ｂ細胞に特異
的に送達されるように、そのような物質を抗CD20抗体に
接合することができる。アプローチにかかわりなく、主
目標は腫瘍を破壊することである。特定のアプローチは
使用する特定の抗CD20抗体により決定され得るので、従
ってCD20抗原をターゲティングするための利用可能なア
プローチは異なり得る。
例えば、CD20表面抗原のターゲティングの試みが報告
されている。報告によればネズミ（マウス）モノクロー
ナル抗体1F5（抗CD20抗体）を連続点滴静注によりＢ細
胞リンパ腫患者に投与した。報告によれば循環している
腫瘍細胞を涸渇させるのに非常に高レベル（＞２グラ
ム）の1F5が必要であり、結果は「一時的」であると記
載された。Pressら、“Monoclonal Antibody 1F5（Anti
−CD20）Serotherapy of Human B−Cell Lymphomas."Bl
ood69/2:584−591（1987）。このアプローチに伴う潜在
的問題は、非ヒトモノクローナル抗体（例えばマウスモ
ノクローナル抗体）が典型的にはヒトエフェクター機能
を欠くこと、即ちそれらが特に補体依存性細胞溶解を媒
介したり抗体依存性細胞障害もしくはFcレセプター媒介
性食作用を通してヒト標的細胞を溶解したりできないこ
とである。更に、非ヒトモノクローナル抗体はヒト宿主
により外来タンパク質として認識され得る。従って、そ
のような外来抗原の反復注入は、有害な過敏性反応とな
る免疫応答を誘導し得る。マウス由来のモノクローナル
抗体については、これはヒト抗マウス抗体応答または
“HAMA"と呼ばれている。その上、それらの「外来」抗
体は宿主の免疫系によって攻撃され、その結果それらが
標的部位に到達する前に事実上中和されてしまうことが
ある。
リンパ球およびリンパ腫細胞は、幾つかの理由で放射
線療法に対して本質的に感受性である。放射能標識抗体
のイオン化放射線の局所放出は、抗原に結合した抗体の
極めて近位に標的抗原（例えばCD20）を有するまたは有
しない細胞を殺すことができ；透過性放射線は嵩張った
または血管形成の乏しい腫瘍中の抗体への接近の制限と
いう問題を除去することができ；そして、必要とされる
抗体の総量を減らすことができる。放射性核種は、細胞
修復機構が細胞を生存させておくことができない箇所に
環状DNAに損傷を与えることができる放射性粒子を発生
する。従って、標的が腫瘍ならば、放射能標識は腫瘍細
胞を有利に殺傷する。放射能標識抗体は、定義によれ
ば、患者（即ち可能な骨髄移植）と健全な提供者（即ち
放射能で処理する時に高度の注意を払う必要性）の両方
に対して用心する必要性がある放射性物質の使用を含
む。
従って、Ｂ細胞障害の治療に効果的であるマウスモノ
クローナル抗体の能力を改善するアプローチは、放射能
標識または毒素が腫瘍部位に局在化されるように標識ま
たは毒素を抗体に接合させることであった。例えば、上
述のIF5抗体はヨウ素131（「131I」）で「標識」され、
そして伝えられるところによれば２人の患者で生体内分
布について評価された。Eary,J.F.ら、“Imaging and T
reatment of B−Cell Lymphoma"J.Nuc.Med.31/8:1257−
1268（1990）を参照のこと。またPress.O.W.ら、“Trea
tment of Refractory Non−Hodgkin's Lymphoma with R
adiolabeled MB−１（Anti−CD37）Antibody"J.Clin.On
c.7/8:1027−1038（1989）（131I標識IF−５で治療した
１人の患者が「部分応答」を達成したことを指摘してい
る）;Goldenberg,D.M.ら、“Targeting,Dosimetry and
Radioimmunotherapy of B−Cell Lymphomas with Iodin
e−131−Labeled LL2 Monoclonal Antibody"J.Clin.On
c.9/4:548−564（1991）（複数回注射を受けた８人の患
者のうちの３人がHAMA応答を発生したことを報告してい
る）;Appelbaum,F.R.“Radiolabeled Monoclonal Antib
odies in the Treatment of Non−Hodgkin's Lymphoma"
Hem./Onc.Clinics of N.A.5/5:1013−1025（1991）（総
説文献）;Press,O.W.ら、“Radiolabeled−Antibody Th
erapy of B−Cell Lymphoma with Autologous Bone Mar
row Support."New England Journal of Medicine329/1
7:1219−12223（1993）（ヨウ素131−標識抗CD20抗体1F
5およびB1）およびKaminski,M.G.ら“Radioimmunothera
py of B−Cell Lymphoma with［131I］Anti−B1（Anti
−CD20）Antibody"NEJM329/7（1993）（ヨウ素131−標
識抗CD20抗体B1;以後“Kaminski"と称する）も参照のこ
と。
毒素（即ち、ドキソルビシンやミトマイシンＣのよう
な化学療法剤）も抗体に接合されている。例えば、PCT
出願公開WO92/07466（1992年５月14日公開）の参照のこ
と。
「接合」抗体の代わりとして、「キメラ」抗体、即ち
２以上の異なる種（例えばマウスとヒト）からの部分を
含んで成る抗体が開発されている。例えば、Liu,A.Y.
ら、“Production of a Mouse−Human Chimeric Monocl
onal Antibody to CD20 with Potent Fc−Dependent Bi
ologic Activity"J.Immun.139/10:3521−3526（1987）
は、CD20抗原に対して向けられたマウス／ヒトキメラ抗
体を記載している。PCT公報第WO88/04936号も参照のこ
と。しかしながら、Ｂ細胞障害の治療のためのそのよう
なキメラ抗体の能力、効力または実用性に関する情報は
該文献中に全く与えられていない。試験管内機能分析
〔例えば補体依存性細胞溶解（“CDC"）；抗体依存性細
胞障害（“ADCC"）等〕は、特異抗原を発現している標
的細胞を破壊または涸渇させるキメラ抗体の生体内能力
を本質的に予測することはできないと言及されている。
例えば、Robinson,R.D.ら、“Chimeric mouse−human a
nti−carcinoma antibodies that mediate different a
nti−tumor cell biological activities",Hum.Antibo
d.Hybridomas2:84−93（1991）（検出不可能なADCC活性
を有するキメラマウス−ヒト抗体）を参照のこと。従っ
て、キメラ抗体の治療効力は生体内実験によってのみ正
しく評価することができる。
必要とされ且つ大きな技術進歩になると思われるもの
は、霊長類（ヒトを含むがそれに限定されない）におけ
るＢ細胞リンパ腫の治療のためにCD20抗原をターゲティ
ングする治療法である。
C.発明の要約 Ｂ細胞障害、特にＢ細胞リンパ腫の治療用に考案され
た治療法が本明細書中に開示される。それらのプロトコ
ールは、リンパ腫に関係するＢ細胞を含む末梢血Ｂ細胞
の涸渇のための免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の投
与；局在化されそして末梢Ｂ細胞に関係づけられた腫瘍
をターゲティングするための放射能標識抗CD20抗体の投
与；および協同的療法（組合せ療法）におけるキメラ抗
CD20抗体と放射能標識抗CD20抗体の投与に基づく。
D.図面の簡単な説明 図１は、免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の生産に
有用な縦列式キメラ抗体発現ベクター（“TCAE8"）の略
図である。
図2A〜2Eは、図１のベクターの核酸配列である。
図3A〜3Fは、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更に含
んで成る図１のベクター（“TCAE8中の抗CD20"）の核酸
配列である。
図４は、マウス抗CD20モノクローナル抗体2B8由来の
マウス可変領域軽鎖の核酸配列とアミノ酸配列（CDRと
フレームワーク領域を含む）である。
図５は、マウス抗CD20モノクローナル抗体2B8由来の
マウス可変領域重鎖の核酸配列とアミノ酸配列（CDRと
フレームワーク領域を含む）である。
図６は、対照として標識C1q;標識C1qとマウス抗CD20
モノクローナル抗体2B8;および標識C1qとヒトIgG1,kを
含む、キメラ抗CD20抗体への蛍光標識ヒトC1qの結合を
証明するフローサイトメトリー結果である。
図７は、キメラ抗CD20抗体とマウス抗CD20モノクロー
ナル抗体2B8を比較する補体依存性連細胞溶解の結果を
示す。
図８は、キメラ抗CD20抗体と2B8を比較する生体内ヒ
トエフェクター細胞による抗体媒介性細胞障害の結果を
示す。
図9A,9Bおよび9Cは、0.4mg/kg（Ａ）;1.6mg/kg
（Ｂ）；および6.4mg/kg（Ｃ）の免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体の点滴注入後の非ヒト霊長類末梢血Ｂリン
パ球涸渇の結果を与える。
図10は、特に、0.01mg/kgの免疫学的に活性なキメラ
抗CD20抗体の点滴注入後の非ヒト霊長類末梢血Ｂリンパ
球涸渇の結果を与える。
図11は、Ｂ細胞リンパ芽球腫を使ったマウス異種移植
モデルにおけるY2B8の殺腫瘍性攻撃の結果を与える。
図12は、Ｂ細胞リンパ芽球腫を使ったマウス異種移植
モデルにおけるC2B8の殺腫瘍性攻撃の結果を与える。
図13は、Ｂ細胞リンパ芽球腫を使ったマウス異種移植
モデルにおけるY2B8とC2B8の組合せの殺腫瘍性攻撃の結
果を与える。
図14Aと14Bは、病気の部分緩解（14A）および病気の
微緩解（14B）を証明する患者について或る期間に渡る
Ｂ細胞集団涸渇の証拠となるC2B8の第I/II相臨床分析か
らの結果を与える。
E.好ましい態様の詳細な説明 一般的に、抗体は２つの軽鎖分子と２つの重鎖分子か
ら構成される。それらの鎖は通常「Ｙ」字形を形成し、
軽鎖と重鎖の両方がＹのアーム部分を形成し、重鎖がＹ
のつけ根部分を形成している。軽鎖と重鎖は構造的およ
び機能的相同性の領域（ドメイン）に分けられる。軽鎖
の可変領域（「VL」）と重鎖の可変領域（「VH」）は認
識と特異性を決定する。軽鎖の定常領域（（「CL」）と
重鎖の定常領域（「CH」）は重要な生物学的性質、例え
ば抗体鎖会合、分泌、経胎盤移動性、Fcレセプター結合
補体結合等を付与する。抗体産生細胞における免疫グロ
ブリン遺伝子発現をもたらす一連の現象は複雑である。
可変領域遺伝子配列は、「VH」，「Ｄ」および「JH」、
または「VL」および「JL」と呼ばれる別々の生殖細胞系
列遺伝子セグメントの中に位置している。それらの遺伝
子セグメントがDNA再配列により連結して、それぞれ重
鎖および軽鎖中に現れる完全なＶ領域を形成する。次い
で、再配列され連結されたＶセグメント（VL−JLおよび
VH−Ｄ−JH）が、それぞれ軽鎖および重鎖の完全な可変
領域または抗原結合領域をコードする。
抗CD20マウスモノクローナル抗体（1F5）を使ったヒ
トＢ細胞リンパ腫の血清療法はPressらにより記載され
ている（69Blood584,1987,前掲）。この報告された療法
応答は不運にも一時的であった。更に、報告によれば、
試験した患者の25％が該血清療法に対してヒト抗マウス
抗体（HAMA）応答を発生した。Pressらは、毒素または
放射性同位体に接合したそれらの抗体が未接合抗体より
も長く持続する臨床的利益を付与するかもしれないこと
を示唆している。
Ｂ細胞リンパ腫の消耗性作用と、この病気に実行可能
な治療法を提供するごく現実的な必要性のために、我々
はアプローチ間を共通に結び付けるものとして特定の抗
体2B8を有する様々なアプローチに着手した。１つのそ
のようなアプローチは、末梢血Ｂ細胞を容易に且つ効率
的に再生させる哺乳動物系の能力を有利に活用する。こ
のアプローチを使って、我々は本質的にＢ細胞リンパ腫
を除去する手段として末梢血およびリンパ系組織中のＢ
細胞を追放または涸渇させようと試みる。特に免疫学的
に活性なキメラ抗CD20抗体の使用によりこれを達成す
る。別のアプローチでは、放射性標識による破壊のため
腫瘍細胞をターゲティング（標的指向）しようと試み
る。
本明細書中で使用する時、用語「抗CD20抗体」は、典
型的にはヒトＢリンパ球限定分化抗原Bp35と命名され
た、一般的にCD20と呼ばれる35,000ダルトンの細胞表面
非グリコシル化リンタンパク質を特異的に認識する抗体
である。本明細書中で使用する時、抗CD20抗体に関して
使用する時の用語「キメラ」は、最も好ましくは組換え
デオキシリボ核酸技術を使って誘導され、ヒト（免疫学
的「親類」種、例えばチンパンジーを含む）成分と非ヒ
ト成分の両方を含んで成る抗体を包含する。キメラ抗体
の定常領域は、最も好ましくは天然ヒト抗体の定常領域
と実質的に同じであり；キメラ抗体の可変領域は、最も
好ましくは非ヒト源に由来し、CD20細胞表面抗原に対す
る所望の抗原性と特異性を有する。非ヒト源は、ヒトCD
20細胞表面抗原またはヒトCD20細胞表面抗原を含んで成
る物質に対する抗体を産生させるのに使うことができる
任意の脊椎動物源であることができる。そのような非ヒ
ト源としては、齧歯類（例えばウサギ、ラット、マウス
等）および非ヒト霊長類（例えば類人猿、サル等）が挙
げられるがそれらに限定されない。最も好ましくは、非
ヒト成分（可変領域）はマウス源に由来する。本明細書
中で使用する時、キメラ抗CD20抗体に関して使用する時
の「免疫学的に活性な」という語は、ヒトC1qを結合
し、ヒトＢリンパ系細胞系の補体依存性細胞溶解（“CD
C"）を媒介し、且つ抗体依存性細胞障害（“ADCC"）を
通してヒト標的細胞を溶解するキメラ抗体を意味する。
本明細書中で使用する時、「間接標識」および「間接標
識アプローチ」という用語は共に、キレート化剤が抗体
に共有結合的に取り付けられ、そして該キレート化剤中
に少なくとも１つの放射性核種が挿入されることを意味
する。好ましいキレート化剤および放射性核種はSrivag
tava,S.C.およびMease,R.C.,“Progress in Research o
n Ligands,Nuclides and Techniques for Labeling Mon
oclonal Antibodies,"Nucl.Med.Bio.18/6:589−603（19
91）（“Srivagtava"）中に記載されている。これは参
考として本明細書中に組み込まれる。特に好ましいキレ
ート化剤は１−イソチオシアネートベンジル−３−メチ
ルジエチレントリアミンペンタ酢酸（“MX−DTPA"）で
あり；間接標識に特に好ましい放射性核種としてはイン
ジウム［111］とイットリウム［90］が挙げられる。本
明細書中で使用する時、「直接標識」および「直接標識
アプローチ」という用語は、放射性各種が抗体に共有結
合的に直接取り付けられる（典型的にはアミノ酸残基に
よって）ことを意味する。好ましい放射性核種は“Sriv
agtava"中に与えられている。直接標識に特に好ましい
放射性核種は、チロシン残基によって共有結合的に取り
付けられるヨウ素［131］である。間接標識アプローチ
が特に好ましい。
本明細書中に開示される治療方法は、末梢血Ｂ細胞を
迅速に回復または再生させる霊長類の免疫系の能力に基
づいている。その上、霊長類の主要な免疫応答はＴ細胞
により誘発されるので、免疫系が末梢血Ｂ細胞欠損を有
する時は、「特別な」用心（例えば患者の隔離など）の
必要はない。霊長類の免疫系のそれらおよび他の繊細さ
の結果として、我々のＢ細胞障害の治療方法は、免疫学
的に活性なキメラ抗CD20抗体を使った末梢血Ｂ細胞の浄
化（purging）を考慮に入れている。
末梢血Ｂ細胞障害は、定義上、治療目的で血液に接近
する必要性があることを示し得るので、免疫学的に活性
な抗CD20抗体と放射能標識抗CD20抗体の投与経路は好ま
しくは非経口である。本明細書中で使用する時、「非経
口」なる用語は静脈内、筋内、皮下、直腸、膣内または
腹腔内投与を包含する。それらのうち静脈内投与が最も
好ましい。
免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体と放射能標識抗CD
20抗体は、典型的には、標準技術により、医薬上許容さ
れる緩衝液、例えば無菌塩類溶液、無菌緩衝化水、プロ
ピレングリコール、前記のものの組合せ、等の中に提供
されるだろう。非経口投与可能な薬剤の調製方法はPhar
maceutical Carriers ＆ Formulations,Martin,Remingt
on's Pharmaceutical Sciences,第15版（Mack Pub.Co.,
Easton,PA1975）に記載されている。これは参考として
本明細書中に組み込まれる。任意の与えられた患者にお
いて独特の治療効果を生じさせるのに有用である免疫学
的に活性なキメラ抗CD20抗体の特定の治療的有効量は、
当業者に公知の標準技術により決定することができる。
免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の有効量（即ち治
療的有効量）は、約0.001〜約30mg/kg体重、より好まし
くは約0.01〜約25mg/kg体重、最も好ましくは約0.4〜約
20.0mg/kg体重の範囲である。他の用量も実行できる。
用量に影響を及ぼす因子としては、病気の重度；前の治
療方法；患者の全体的健康；存在する他の病気等が挙げ
られるがそれらに限定されない。当業者は、特定の患者
を評価しそして前記範囲内に入る適当な用量、または必
要ならば範囲の外側の用量を容易に決定することができ
ると思う。
それらの用量範囲での免疫学的に活性な抗CD20抗体の
導入は、１回治療または一連の治療として行うことがで
きる。キメラ抗体に関しては、そのような導入が一連の
治療として実施されるのが好ましい。この好ましいアプ
ローチは、この病気に関係する治療方法論の上に基づい
ている。何ら特定の理論に結び付けようとしなくても、
免疫学的に活性な抗CD20抗体は免疫学的に活性であり且
つCD20に結合するため、固体への免疫学的に活性な抗CD
20抗体の初回導入と同時に、末梢血Ｂ細胞涸渇が始まる
だろう。我々は、点滴注入治療後約24時間以内にほぼ完
全なＢ細胞涸渇を観察した。このため、患者への免疫学
的に活性な抗CD20抗体（または放射能標識抗CD20抗体）
のその後の導入は、ａ）残っている末梢血Ｂ細胞を浄化
する;b）リンパ節からのＢ細胞涸渇を開始する;c）他の
組織源、例えば骨髄、腫瘍等からのＢ細胞涸渇を開始す
ると推定される。繰り返し言うと、免疫学的に活性な抗
CD20抗体の反復導入を使うことにより、一連の現象が起
こる。我々は、これらの各現象を病気の有効治療に重要
と見なした。第一の「現象」は、主に患者の末梢血Ｂ細
胞を実質的に涸渇させることを指令するものとして見な
すことができ；次の現象は主に、同時にもしくは連続的
に系から残りのＢ細胞を浄化し、リンパ節Ｂ細胞を浄化
しまたは他の組織Ｂ細胞を浄化することを指令するもの
として見なすことができる。
実際には、１回投薬は有利であって病気治療／管理に
効果的に利用することができるけれども、好ましい治療
過程は数段階に渡り起こり、約２〜10週間に渡り、最も
好ましくは約４週間に渡り、１週間に１回、約0.4〜約2
0mg/kg体重の免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体が患者
に投与される。
放射能標識抗CD20抗体に関しては、該抗体は非キメラ
であるのが好ましい。この好ましさは、マウス抗体と比
較するとキメラ抗体の循環半減期が有意に長いことに基
づいている（即ち、循環半減期が長ければ、放射性核種
が長期間に渡り患者内に存在する）。しかしながら、マ
ウス抗体と比べてより低いミリキューリー（“mCi"）線
量でキメラ抗体と組み合わせて使用することにより、放
射性キメラ抗体を有利に使用することができる。この筋
書きは、治療的効用を維持しながら、許容できるレベル
への骨髄毒性の減少を考慮に入れている。
本発明には様々な放射性核種が適用でき、当業者は様
々な状況下でどの放射性核種が最も適当であるかを容易
に決定する能力を有すると思われる。例えば、ヨウ素
［131］は標的免疫療法に使われる公知の放射性核種で
ある。しかしながら、ヨウ素［131］の臨床的有用性は
次に挙げる幾つかの因子により制限され得る:8日の物理
的半減期；血液中と腫瘍部位の両方におけるヨウ素化抗
体の脱ハロゲン化；および腫瘍中への局在化された用量
沈着にとって次善となり得る発光性質（例えば多量のγ
成分）。優れたキレート化剤の出現により、金属キレー
ト化基をタンパク質に取り付ける機会が、インジウム
［131］やイットリウム［90］といった他の放射性核種
を利用する機会を増加させた。イットリウム［90］は、
放射性免疫療法応用への利用に幾つかの利点を提供す
る。イットリウム［90］の64時間という半減期は腫瘍に
よる抗体蓄積を可能にするのに十分長く、そして例えば
ヨウ素［131］と異なり、イットリウム［90］は100〜10
00細胞直径の組織の範囲で、それの崩壊の間に全く付随
のγ放射を伴わない高エネルギーの純粋なβ発射体であ
る。更に、透過する放射線の最小線量はイットリウム
［90］標識抗体の外来患者投与を考慮に入れる。また、
細胞致死に標識抗体の介在を必要とせず、そしてイオン
化放射線の局所放出が標的抗原を欠く近隣の腫瘍細胞に
も致死的であるだろう。
イットリウム［90］に対する１つの非療法的制限は、
それを使った画像診断を難しくする有意なγ線の欠如に
基づく。この問題を回避するために、イットリウム［9
0］標識抗CD20の治療線量の投与前に腫瘍の位置と相対
的大きさを決定するのに「画像診断用」放射性核種、例
えばインジウム［111］を使うことができる。インジウ
ム［111］は診断用放射性核種として特に好ましい。何
故なら、約１〜約10mCiの間は検出可能な毒性を伴わず
に安全に投与することができ；そして画像診断データは
一般にその後のイットリウム［90］標識抗体の分布を予
測する。大部分の画像診断研究は5mCiインジウム［11
1］標識抗体を利用する。というのは、この線量は安全
であり且つ低線量に比較して増大された画像診断効率を
有するからである。この場合、最適な画像診断は抗体投
与後３〜６日目に行う。例えば、Murray,J.L.,26J.Nuc.
Med.3328（1985）およびCarraguillo,J.A.ら,26J.Nuc.M
ed.67（1985）を参照のこと。
イットリウム［90］標識抗C20抗体の１回治療有効量
（即ち治療的有効量）は約５〜約75mCi、より好ましく
は約10〜約40mCiの範囲である。ヨウ素［131］標識抗C2
0抗体の非骨髄剥離的１回治療有効量は約５〜約70mCi、
より好ましくは約５〜約40mCiの範囲である。ヨウ素［1
31］標識抗C20抗体の剥離的１回治療有効量（即ち、自
系骨髄移植を必要とし得る）は約30〜約600mCi、より好
ましくは約50〜約500mCi未満の範囲である。キメラ抗C2
0抗体と組み合わせた場合、マウス抗体に比較してより
長い循環半減期のため、ヨウ素［131］標識キメラ抗C20
抗体の非骨髄剥離的１回治療有効量は、約５〜約40mC
i、より好ましくは約30mCi未満の範囲である。例えばイ
ンジウム［111］標識の画像診断基準は、典型的には約5
mCi未満である。
放射能標識抗C20抗体に関しては、それを使った療法
は１回療法処置または複数回処置を利用して行うことが
できる。放射性核種成分のため、治療前に、放射線から
生じる潜在的に致死的な骨髄毒性を経験している患者に
ついては末梢幹細胞（“PSC"）または骨髄（“BM"）を
「収穫」することが好ましい。標準技術を使ってBMおよ
び／またはPSCを収穫し、次いでパージし、そして可能
な再注入のために凍結しておく。また、治療前に診断用
標識抗体（例えばインジウム［111］を使ったもの）を
使って患者に診断的線量計測研究を行うことが最も好ま
しい。その目的は、治療用標識抗体（例えばイットリウ
ム［90］を使ったもの）がいずれかの正常な器官または
組織において不必要に「濃縮」されたりしないことを保
証することである。
キメラマウス／ヒト抗体は記載されている。例えば、
Morrison,S.L.ら、PNAS11:6851−6854（1984年11月）；
欧州特許公開第173494号;Boulianne,G.L.ら、Nature31
2:642（1984年12月）;Neubeiger,M.S.ら、Nature314:26
8（1985年３月）；欧州特許公開第125023号;Tanら、J.I
mmunol.135:8564（1985年11月）;Sun,L.K.ら、Hybridom
a5/1:517（1986）;Sahaganら、J.Immunol.137:1066−10
74（1986）を参照のこと。一般的には、Muron,Nature31
2:597（1984年12月）;Dickson,Genetic Engineering N
ews5/3（1985年３月）;Marx,Science229,445（1985年８
月）；およびMorrison,Science229:1202−1207（1985年
９月）を参照のこと。Robinsonらは、PCT公開番号第WO8
8/04936号において、ヒト定常領域とマウス可変領域を
有し、CD20のエピトープに対して特異性を有するキメラ
抗体を記載している。Robinson参考文献のキメラ抗体の
マウス部分を2H7マウスモノクローナル抗体に由来する
（γ2b,κ）。この参考文献は記載のキメラ抗体がＢ細
胞障害の治療に向けての「第一候補者」であることを記
載しているが、特にこの参考文献は治療効能の断定を支
持するデータを欠いており、また重要なことに、霊長類
またはヒトといったより高等の哺乳動物を使ったデータ
も欠いているため、この記述は、この提言がこの特定抗
体に的確であるかどうかを決定するための当業者への提
言に過ぎないと見なすことができる。
キメラ抗体を作製する方法論は当業者に利用可能であ
る。例えば、別々のプラスミド中の免疫グロブリン軽鎖
と免疫グロブリン重鎖を使って、軽鎖と重鎖を別々に発
現させることができる。次いでそれらを精製し、試験管
内で完全な抗体に構築することができる。そのような構
築を達成するための方法論は記載されている。例えば、
Scharff,M.,Harvey Lectures69:125（1974）を参照のこ
と。還元され単離された軽鎖と重鎖からIgG抗体を形成
させるための試験管内反応パラメーターも記載されてい
る。例えば、Beychok,S.,Cells of Immunogloblin Synt
hesis,Academic Press,New York,p.69,1979を参照のこ
と。完全なH2L2IgG抗体への重鎖と軽鎖の細胞内会合お
よび連鎖を達成するために同一細胞中での軽鎖と重鎖の
同時発現も可能である。そのような同時発現は、同一宿
主細胞中で同一プラスミドまたは異なるプラスミドのい
ずれかを使って達成することができる。
別のアプローチ、即ちキメラ非ヒト／ヒト抗CD20抗体
を作製するための我々の最も好ましいアプローチである
ものは、ヒト起源の重鎖および軽鎖定常領域をコードす
るDNAを最初から含有する発現ベクターの利用に基づ
く。そのようなベクターは、様々な非ヒト抗CD20抗体を
生成し、分泌しそして種々の特性（例えば結合特異性の
型、エピトープ結合領域等）について分析することがで
きるように、非ヒト可変領域をコードするDNAの挿入を
考慮に入れる。その後で、好ましいかまたは所望の抗CD
20抗体からの軽鎖および重鎖可変領域をコードするcDNA
を該ベクター中に組み込むことができる。本発明者らは
それらの型のベクターを縦列式キメラ抗体発現（“TCA
E"）ベクターと呼ぶ。リンパ腫の治療処置のための免疫
学的に活性なキメラ抗CD20抗体を生産するのに使用した
最も好ましいTCAEベクターはTCAE8である。TCAE8は、本
特許文書の譲渡人が所有するベクター（TCAE5.2と命
名）の誘導体であり、TCAE5.2では優性選択可能マーカ
ー（ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ、“NEO"）
の翻訳開始部位が共通Kozak配列であり、TCAE8ではこの
領域が部分的に損傷された共通Kozak配列であるという
点が異なる。タンパク質発現に対するTCAEベクター
（“ANEXベクター”とも呼称される）の優性選択可能マ
ーカーの開始部位の影響に関する詳細は、本出願と一緒
に出願された同時係属出願の中に詳細に開示されてい
る。
TCAE8は４つの転写カセットを含んで成り、それらは
縦列に置かれ、即ち可変領域を欠くヒト免疫グロブリン
軽鎖；可変領域を欠くヒト免疫グロブリン重鎖;DHFR;お
よびNEOの順に置かれる。各転写カセットはそれ自身の
真核プロモーターとポリアデニル化領域を含有する（TC
AE8ベクターの略図である図１を参照のこと）。詳しく
は、 １）免疫グロブリン重鎖の前のCMVプロモーター／エン
ハンサーは、−350位のNhe I部位から−16位のSst I部
位まで、軽鎖の前のプロモーター／エンハンサーの先端
が切り取られた変形である（41Cell,521,1985を参照の
こと）。
２）ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域は、PCR反応によ
るcDNAの増幅によって誘導された。TCAE8では、これは
ヒト免疫グロブリン軽鎖κ定常領域〔Kabat番号付け法
でアミノ酸108−214、アロタイプKm3（Kabat,E.A.“Seq
uences of proteins of immunological interest,"NIH
Publication,第５版,No.91−3242,1991を参照のこ
と）〕およびヒト免疫グロブリン重鎖γ１定常領域〔Ka
bat番号付け法でアミノ酸114−478、アロタイプGmla,Gm
lz〕であった。軽鎖は正常ヒト血液（IDEC Pharmaceuti
cals Corporation,La Jolla,CA）から単離され；そこか
ら得たRNAを使ってcDNAを合成し、次いでPCR技術を使っ
てcDNAを増幅させた（Kabatからの共通配列に関してプ
ライマーを誘導した）。ヒトIgG1ベクター（3Prot.Eng.
531,1990;ベクターpNγ162）によりトランスフェクトさ
れた細胞から誘導されたRNAから調製したcDNAから重鎖
を単離した（PCR技術を使って）。Kabatからの共通アミ
ノ酸配列と一致させるために、単離されたヒトIgG1中の
２つのアミノ酸が変更され、即ち、アミノ酸225がバリ
ンからアラニンに（GTTからGCAに）変更され、そしてア
ミノ酸287がメチオニンからリジンに（ATGからAAGに）
変更された。
３）ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖カセットは、免
疫グロブリン鎖の分泌のために合成シグナル配列を含有
する。
４）ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖カセットは、転
写解読枠を維持し且つ免疫グロブリン鎖の中に通常見つ
かるアミノ酸を変更しないような軽鎖および重鎖免疫グ
ロブリン可変領域の挿入を考慮した特定のDNA制限部位
を含有する。
５）DHFRカセットは、それ自身の真核プロモーター（マ
ウスβ−グロビン主要プロモーター、“BETA"）とポリ
アデニル化領域（ウシ成長ホルモンポリアデニル化領
域、“BGH"）を含んだ。
６）NEOカセットは、それ自身の真核プロモーター（BET
A）とポリアデニル化領域（SV40初期ポリアデニル化領
域、“SV"）を含んだ。
TCAE8ベクターとNEOカセットに関しては、Kozak領域
は部分的に損傷された共通Kozak配列（上流のCla I部位
を含む）であった： （TCAE5.2ベクターでは、Cla IとATG領域の間に変更が
ある、即ちccAcc）。
TCAE8の完全な配列表（４つの転写カセットの特定成
分を含む）は図２に与えられる（配列番号１）。
当業者により認識されるように、TCAEベクターは、免
疫学的に活性なキメラ抗C20抗体を生産させる上で実質
的に時間を削減することを考慮に入れる。非ヒト軽鎖お
よび重鎖可変領域の調製と単離、次いでそれらをヒト軽
鎖定常転写カセットとヒト重鎖定常転写カセット中に組
み込むことは、免疫学的に活性なキメラ抗C20抗体の生
産に備える。
本発明者らは、マウス源とハイブリドーマ技術を使っ
て、CD20抗原に対する特異性を有する最も好ましい非ヒ
ト可変領域を誘導した。ポリメラーゼ連鎖反応（「PC
R」）技術を使って、マウス軽鎖および重鎖可変領域を
直接TCAE8ベクター中にクローニングした。これはTCAE
ベクター中への非ヒト可変領域の組み込みのための最も
好ましいルートである。この好ましさは主として、PCR
反応の効率と挿入の精度に基づいている。しかしなが
ら、この作業を達成する他の同等の手順も利用可能であ
る。例えば、TCAE8（または同等のベクター）を使っ
て、非ヒト抗CD20抗体の可変領域の配列を得、次いで該
配列の一部分、または適当ならば全配列のオリゴヌクレ
オチド合成を行い、その後で、該部分または全合成配列
をベクター中の適当な位置に挿入することができる。当
業者はこの作業を達成する能力を有すると思う。
我々の最も好ましい免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗
体は、CD20に対するモノクローナル抗体から誘導したマ
ウス可変領域を含むTCAE8ベクターの使用により誘導し
た。この抗体（下記に詳細に記載する）は“2B8"と称す
る。TCAE8中の2B8から得られた可変領域の完全配列
（“TCAE8中の抗CD20"）は図３に記載される（配列番号
２）。
タンパク質発現に使う宿主細胞系は、最も好ましくは
哺乳動物起源のものである。当業者はその中で発現させ
ようとする所望の遺伝子産物に最も適する特定の宿主細
胞系を優先的に決定する能力を有すると思われる。典型
的な宿主細胞系としては、DG44とDUXBII（チャイニーズ
ハムスター卵巣細胞系、DHFR-）、HELA（ヒト頸部
癌）、CVI（サル腎臓系）、COS（SV40T抗原をするCVIの
誘導体）、R1610（チャイニーズハムスター繊維芽細
胞）、BALBC/3T3（マウス繊維芽細胞）、HAK（ハムスタ
ー腎臓系）、SP2/0（マウスミエローマ）、P3x63−Ag3.
653（マウスミエローマ）、BFA−1clBPT（ウシ内皮細
胞）、RAJI（ヒトリンパ球）および293（ヒト腎臓）が
挙げられるがそれらに限定されない。宿主細胞系は典型
的には商業施設から、the American Tissue Culture Co
llectionからまたは発表された文献から入手することが
できる。
好ましくは、宿主細胞系はDG44（“CHO"）かSP2/0の
いずれかである。Urland,G.ら、“Effect of gamma ray
s and the dihydroforate reductase locus:deletions
and inversions."Som.Cell ＆ Mol.Gen.12/6:555−566
（1986）およびSchulman,M.ら、“A better cell line
for making hybridomas secreting specific antibodie
s."Nature276:269（1987）をそれぞれ参照のこと。最も
好ましくは、宿主細胞系はDG44である。宿主細胞中への
プラスミドのトランスフェクションは、当業界で利用可
能な任意の技術を使って達成することができる。それら
としては、トランスフェクション（電気泳動およびエレ
クトロポレーションを含む）、エンベロープDNAを使っ
た細胞融合、マイクロインジェクション、およびそのま
まのウイルスによる感染が挙げられるがそれに限定され
ない。Ridgway,A.A.G.,“Mammalian Expression Vector
s."第24.2章,470−472頁,Vectors,RodriguesおよびDenh
ardt編（Butterworths,Boston,MA1988）を参照のこと。
最も好ましいのは、エレクトロポレーションによる宿主
中へのプラスミド導入である。
F.実施例 次の実施例は、本発明を限定するつもりではなく、ま
た本発明を限定すると解釈してはならない。それらの実
施例は、放射能標識抗CD20抗体（“I2B8"）；放射能標
識抗CD20抗体（“Y2B8"）；および特定ベクター（“TCA
E8"）とマウス抗CD20モノクローナル抗体（“2B8"）由
来の可変領域を使って誘導された免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体（“C2B8"）、を使った用量イメージング
を証明するつもりである。
I.放射能標識抗CD20抗体2B8 A.抗CD20モノクローナル抗体（マウス）産生（“2B8"） BALB/Cマウスを３〜４カ月の期間に渡る毎週の注射に
よりヒトリンパ芽球様細胞系SB（Adams,R.A.ら、“Dire
ct implantation and serial transplantation of huma
n acute lymphoblastic leukemia in hamsters,SB−2."
Can.Res.28:1121−1125（1968）を参照のこと；この細
胞系はATCC受入れ番号ATCC CCL120のもとにthe America
n Tissue Culture Collection,Rockville,MD.から入手
可能である）で繰り返し免疫処置した。既知のCD20特異
抗体の阻害により測定した時に抗CD20抗体（使用した抗
CD20抗体は、Leu16,Beckton Dickinson,San Jose,CA,カ
タログNo.7670;およびB1,Coulter Corp.,Hialeah,FL,カ
タログNo.6602201であった）の高血清力価を証明するマ
ウスを同定した。次いでそのようなマウスの脾臓を切除
した。Einfeld,D.A.ら（1988）EMBO7:711に記載された
プロトコールに従って脾臓細胞をマウスミエローマSP2/
0と融合させた（SP2/0はATCC受入れ番号ATCC CRL8006を
有する）。
CD20特異性についてのアッセイはラジオイムノアッセ
イにより行われた。簡単に言えば、Valentine,M.A.ら
（1989）J.Biol.Chem.264:11282に記載されたようなヨ
ードビーズ法により、精製した抗CD20B1を125Iで放射能
標識した。（125I−ヨウ化ナトリウム,ICN,Irvine,CA,
カタログNo.28665H）。各々の融合ウエルからの培地0.0
5mlを、１％BSA,PBS（pH7.4）中の125I標識抗CD20B1（1
0ng）0.05mlおよび100,000個のSB細胞を含む同緩衝液0.
05mlと一緒にインキュベーションすることにより、ハイ
ブリドーマをスクリーニングした。室温で１時間インキ
ュベーションした後、96ウエルのタイタープレート（Ｖ
＆P Scientific,San Diego,CA）に移すことにより細胞
を収集し、徹底的に洗浄した。未標識抗CD20B1を含有す
る複製ウエルと阻害抗体を全く含まないウエルを、それ
ぞれ正の対照と負の対照として使用した。50％阻害以上
を含有するウエルを増殖させ、クローニングした。クロ
ーニングした細胞系から最大阻害を示す抗体が誘導さ
れ、これを“2B8"と命名した。
B.MX−DTPA接合体の調製 i.MX−DTPA 14Cで標識された１−イソチオシアネートベンジル−
３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（“14C標
識MX−DTPA"）を2B8への放射能標識の接合のためのキレ
ート化剤として使用した。無金属条件を維持するために
MX−DTPAの操作を行った。即ち、無金属試薬を使用し、
そして可能な時には、Alconoxで洗浄しMilli−Ｑ水で濯
いだポリプロピレン製プラスチック容器（フラスコ、ビ
ーカー、メスシリンダー、ピペットチップ）を同様に使
用した。MX−DTPAをOtto Gansow博士（National Instit
ute of Health,Bethesda,MD）から乾燥固体形態として
入手し、４℃で乾燥保存した（遮光下で）。Milli−Ｑ
水中に２〜5mMの濃度の原液を調製し、−70℃で保存し
た。MX−DTPAは水中の二ナトリウム塩としてCoulter Im
munology（Hialeah,Florida）からも得られ、これを−7
0℃で保存した。
ii.2B8の調製 CENTRICON30TMスピンフィルター（30,000D,MWCO;Amic
on）を使った繰り返し緩衝液交換を利用して、150mM Na
Clを含む無金属の50mMバイシン−NaOH,pH8.6中に2B8抗
体を移すことにより、MX−DTPAとの接合用の精製2B8を
調製した。一般に、該フィルター装置に50〜200μの
タンパク質（10mg/nl）を加え、次いで2mlのバイシン緩
衝液を加えた。Sorval SS−34ローター中で４℃で該フ
ィルターを遠心した（6,000rpm,45分）。滞留液容量は
約50〜100μであった。同フィルターを使ってこの工
程を２回繰り返した。滞留液をポリプロピレン製1.5ml
スクリューキャップ付試験管に移し、タンパク質につい
て分析し、10.0mg/mlに希釈し、使用まで４℃で保存し
た。上述のプロトコールを使って同様に該タンパク質を
150mM NaClと0.05％アジ化ナトリウムを含む50mMクエン
酸ナトリウム,pH5.5中に移した。
iii.2B8とMX−DTPAの接合 2B8とMX−DTPAの接合は、周囲温度でポリプロピレン
試験管中で実施した。凍結したMX−DTPA原液を使用直前
に解凍した。10mg/mlのタンパク質50〜200mlを、4:1のM
X−DTPA:2B8のモル比においてMX−DTPAと反応させた。M
X−DTPA原液を添加しそして穏やかに混合することによ
り反応を開始した。接合は周囲温度で一晩（14〜20時
間）進行させておいた。実施例I.B.ii.において上述し
たような0.05％アジ化ナトリウムを含む無金属生理的食
塩水（0.9％w/v）中への透析または反復限外濾過によ
り、接合体から未反応のMX−DTPAを除去した。タンパク
質濃度を10mg/mlに調整し、放射能標識するまでポリプ
ロピレン試験管中に４℃で保存した。
iv.MX−DTPA取り込みの測定 シンチレーションカウンティングしそして精製接合体
を使って得られた値を炭素［14］標識MX−DTPAの比活性
と比較することにより、MX−DTPAの取り込みを測定し
た。非放射性MX−DTPA（Coulter Immunology）を使用し
た幾つかの研究には、該接合体を既知濃度と既知比活性
のイットリウム［90］の過剰の放射性担体溶液と共にイ
ンキュベートすることにより、MX−DTPA取り込みを評価
した。
既知濃度の塩化イットリウムの原液を無金属の0.05N
HCl中に調製し、そこに無担体のイットリウム［90］
（塩化物塩）を加えた。この溶液のアリコートを液体シ
ンチレーションカウンティングにより分析し、この試薬
の正確な比活性を決定した。抗体に結合させようとする
キレートのモル数の３倍に等しい塩化イットリウム試薬
の量（典型的には２モル／モル抗体）をポリプロピレン
試験管に加え、2M酢酸ナトリウムでpHを4.0−4.5に調整
した。次いで接合抗体を加え、混合物を周囲温度で15〜
30分間インキュベートした。20mM EDTAを1mMの最終濃度
に加えることにより反応を失活させ、そして2M酢酸ナト
リウムを使って溶液のpHを約pH6に調整した。
５分間のインキュベーション後、全容量を高性能サイ
ズ排除クロマトグラフィー（後述）により精製した。溶
出されたタンパク質含有画分を合わせ、タンパク質濃度
を測定し、そしてアリコートを放射能についてアッセイ
した。塩化イットリウム［90］調製物の比活性とタンパ
ク質濃度を使ってキレートの取り込みを算出した。
v.2B8−MX−DTPAの免疫反応性 全細胞ELISAを使って接合2B8の免疫反応性を評価し
た。対数期中期のSB細胞を遠心により培養物から取得
し、１×HBSSで２回洗浄した。細胞をHBSS中１〜２×10
6細胞/mlに希釈し、50,000〜100,000細胞／ウエルにな
るように96ウエルのポリスチレンマイクロタイタープレ
ート中にアリコートに分けた。プレートを40〜45℃にて
２時間真空乾燥して細胞をプラスチックに固定させた。
使用するまで該プレートを−20℃で保存した。アッセイ
用に、使用直前にプレートを周囲温度に温め、次いで１
％BSAを含有する１×PBS,pH7.2−7.4でブロックした
（２時間）。アッセイ用試料を１×PBS/1％BSA中に希釈
し、プレートに添加し、同緩衝液中に系列希釈（1:2）
した。プレートを周囲温度で１時間インキュベートした
後、１×PBSで３回プレートを洗浄した。二次抗体（ヤ
ギ抗マウスIgG1特異的HRP接合体、50μ）をウエルに
添加し（１×PBS/1％BSA中1:1500希釈液）、そして周囲
温度で１時間インキュベートした。プレートを１×PBS
で４回洗浄した後、ABTS基質溶液（0.01％ATBSと0.001
％H2O2を含有する50mMクエン酸ナトリウム、pH4.5）を
加えた。15〜30分間インキュベーション後、プレートを
405nmで読んだ。非特異的結合をモニタリングするため
に抗原陰性HSB細胞をアッセイに含めた。吸光度値を各
希釈率に対してプロットし、そして同一プレート上で試
験した未変性抗体から得られた値（100％免疫反応性を
意味する）と比較することにより、該接合体の免疫反応
性を計算した。滴定プロフィールの直線部分上にある数
個の値を比較し、平均値を決定した。
vi.インジウム［111］標識2B8−MX−DTPA（“I2B8"）の
調製 無担体インジウム［111］を使って接合体を放射能標
識した。0.05M HCl中の同位体のアリコート（0.1〜2mCi
/mg抗体）をポリプロピレン試験管に移し、約1/10容の
無金属2M HClを加えた。５分間インキュベーション後、
無金属2M酢酸ナトリウムを加え、該溶液をpH4.0−4.4に
調整した。生理的食塩水中、または0.05％アジ化ナトリ
ウムを含む50mMクエン酸ナトリウム/150mM NaCl中の10.
0mg/ml DTPA原液から約0.5mgの2B8−MX−DTPAを加え、
次いで該溶液を即座に穏やかに混合した。pH試験紙で溶
液のpHを調べ、4.0〜4.5の値であることを確認し、該混
合物を周囲温度で15〜30分間インキュベートした。次い
で、20mM EDTAを1mMの最終濃度になるように加えること
により反応を失活させ、2M酢酸ナトリウムを使って反応
混合物を約pH6.0に調整した。
５〜10分間のインキュベーション後、結合しなかった
放射性同位体をサイズ排除クロマトグラフィーにより除
去した。HPLC装置は、それぞれWaters U6KまたはRheody
ne700注入弁を備えたWaters Model6000またはTosoHaas
Model TSK−6110溶媒供給システムから成った。クロマ
トグラフィー分離は、ゲル浸透カラム（BioRad SEC−25
0;7.5×300mmまたは同等のTosoHaasカラム）とSEC−250
ガードカラム（7.5×100mm）を使って実施した。このシ
ステムに、フラクションコレクター（Pharmacia Frac20
0）および280nmフィルターを取り付けたUVモニター（Ph
armacia model UV−１）を装備した。試料を適用し、１
×PBS,pH7.4を使って1.0ml/分の流速で溶離させた。1/2
ml画分をガラス試験管中に収集し、それらのアリコート
をγカウンター中でカウントした。上下の窓をそれぞれ
100と500KeVに設定した。
溶出したタンパク質ピークに関連する放射能を加算
し、そしてこの数をカラムから溶出された全放射能で割
ることにより、放射能取り込みを算出した。次いでこの
値を百分率（％）として表した（データは示してな
い）。或る場合には、即席薄層クロマトグラフィー
（“ITLC"）を使って放射能取り込みを測定した。放射
能標識接合体を１×PBS中または１×PBS/1mM DTPA中に
1:10または1:20希釈し、次いで１μをITLC SG紙の１
×5cm片の一端から1.5cmのところにスポットした。この
紙をメタノール：水（1:1,v/v）中の10％酢酸アンモニ
ウムを使った上昇クロマトグラフィーにより展開した。
紙片を乾燥し、横に半分に切り、γカウンティングによ
り各部分に結合した放射能を測定した。紙片の下半分に
結合した放射能（タンパク質結合放射能）を、上半分と
下半分の両方の値を加算することにより決定された全放
射能の百分率として表した（データは示してない）。
放射能標識接合体の適当なアリコートの放射能を測定
することにより、比活性を決定した。この値をカウンタ
ー効率（典型的には75％）について補正し、280nmでの
吸光度により前に決定された該接合体のタンパク質濃度
と関連させ、得られた値をmCi/mgタンパク質として表し
た。
ある実験では、上述のものと同様であるHPLCによる精
製を実施しないプロトコールに従って、2B8−MX−DTPA
をインジウム［111］で放射能標識した。これを「ミッ
クス＆シュート」プロトコールと名付けた。
vii.イットリウム［90］標識2B8−MX−DTPA（“Y2B8"）
の調製 2ng HClを使用しないこと以外、I2B8の調製について
記載したのと同じプロトコールに従ってイットリウム
［90］標識2B8−MX−DTPA（“Y2B8"）を調製した。イッ
トリウム標識接合体の全調製物は上述のものと同じサイ
ズ排除クロマトグラフィーにより精製した。
C.非ヒト動物実験 i.放射能標識2B8−MX−DTPAの生体内分布 I2B8を６〜８週齢のBALB/cマウスにおいて組織分布に
ついて評価した。上述の「ミックス＆シュート」プロト
コールに従って臨床用2B8−MX−DTPAを使って放射能標
識接合体を調製した。該接合体の比活性は、2.3mCi/mg
であり、該接合体を50mg/ml HSAを含むPBS,pH7.4中に配
合した。マウスに100μのI2B8（約21μCi）を静注
し、３匹のマウスのグループを0,24,48および72時間目
に頸部脱臼により犠牲にした。犠牲後、尾、心臓、肺、
肝臓、腎臓、脾臓、筋肉および大腿を取り出し、洗浄
し、重さを量った。分析のため血液試料も採取した。各
標本に結合した放射濃をガンマカウンティングにより測
定し、次いで組織1gあたりの％注入線量を決定した。個
々の器官に付随する血液により与えられる活性寄与を割
り引く試みは行わなかった。
別のプロトコールでは、４℃と30℃で10週間インキュ
ベートした2B8−MX−DTPAのアリコートを両調製物につ
いて2.1mCi/mgの比活性になるようにインジウム［111］
で放射能標識した。次いでそれらの接合体を上述と同じ
マウスでの生体内分布実験に使用した。
線量計測のため、2B8−MX−DTPAを2.3mCi/mgの比活性
になるようにインジウム［111］で放射能標識し、そし
て約1.1μCiを20匹のBALB/cマウスの各々に注射した。
次いで、各々５匹のマウスから成るグループを1,24,48
および72時間目に犠牲にし、それらの器官を取り出し、
分析用に調製した。加えて、皮膚、筋肉および骨の一部
分を取り出し、分析用に処理し、尿と糞便も収集し、24
〜74時間の時点で分析した。
同様のアプローチを使って2B8−MX−DTPAをイットリ
ウム［90］でも放射能標識し、その生体内分布を72時間
に渡りBALB/cマウスにおいて評価した。HPLCサイズ排除
クロマトグラフィーによる精製の後、各々５匹のマウス
から成るグループに臨床用に配合した約１μCiの接合体
（比活性:12.2mCi/mg）を静注し、次いで1,24,48および
72時間目にマウスを犠牲にし、それらの器官と組織を上
述の如く分析した。γシンチレーションカウンターを使
って制動放射エネルギーを測定することにより、各組織
標本に結合した放射能を決定した。次いで活性値を％注
入線量/g組織としてまたは％注入線量／器官として表し
た。器官または他の組織を繰り返しすすいで血液を除去
したが、器官に潅流は行わなかった。よって、内部に付
随した血液により与えられる活性寄与について器官活性
値を割り引かなかった。
ii.I2B8の腫瘍局在化 放射能標識2B8−MX−DTPAの局在化は、ラモスＢ細胞
腫を有する無胸腺症マウスにおいて測定した。６〜８週
齢の無胸腺症マウスに、無胸線症マウス中での増殖用に
前に順応させておいた1.2×107個のラモスＢ細胞腫を含
む0.1mlのRPMI−1640を皮下注射（左後方側腹部）し
た。腫瘍は２週間以内に出現し、0.07〜1.1グラムの重
さに及んだ。マウスに100μのインジウム［111］標識
2B8−MX−DTPA（16.7μCi）を静注し、0,24,48および72
時間目に頸部脱臼により３匹のマウスのグループを犠牲
にした。犠牲後、尾、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、筋
肉、大腿および腫瘍を取り出し、洗浄し、重さを量っ
た。分析用に血液試料も採取した。各標本に結合した放
射能をγカウンティングにより測定し、％注入線量/g組
織を測定した。
iii.放射能標識2B8−MX−DTPAを使った生体内分布およ
び腫瘍局在化実験 上述した予備的生体内分布実験（実施例I.B.viii.
a.）に従って、接合2B8をインジウム［111］で2.3mCi/m
gの比活性に放射能標識し、およそ1.1μCiを20匹のBALB
/cマウスの各々に注射して放射能標識物質の生体内分布
を調べた。続いて、各々５匹から成るグループを1,24,4
8および72時間目に犠牲にし、それらの器官と皮膚、筋
肉および骨の一部分を取り出し、分析用に処理した。加
えて、尿と糞便も収集し、24〜72時間の時点に渡り分析
した。血液中の放射能レベルは、１時間目の40.3％の注
入線量/gから72時間目には18.9％へと低下した（データ
は示していない）。心臓、腎臓、筋肉および脾臓の値は
実験の間中0.7〜9.8％の範囲にとどまった。肺に検出さ
れる放射能のレベルは、１時間目の14.2％から72時間目
に7.6％に減少し；同様に、それぞれの肺の注入線量/g
の値は10.3％と9.9％であった。それらのデータは、後
述するI2B8の放射線吸収線量推定値を決定する際に使用
した。
12.2mCi/mg抗体の比活性を有するイットリウム［90］
標識抗体の生体内分布をBALB/cマウスにおいて評価し
た。＞90％の放射能取り込みが得られ、放射能標識抗体
をHPLCにより精製した。放射能の組織沈着を主要器官並
びに皮膚、骨および尿と糞便において72時間に渡り評価
し、そして％注入線量/g組織として表した。結果（示し
てない）は、血液に関係する放射能レベルが１時間目の
約39.2％注入線量/gから72時間後はほぼ15.4％に低下
し、一方で尾、心臓、肝臓、筋肉および脾臓に関係する
放射能は実験の間中10.2％またはそれ未満でまったく一
定のままであった。重要なことには、骨に関係する放射
能は１時間目の4.4％の注入線量/g骨から72時間目の3.2
％までに及んだ。それらの結果を合わせると、該接合体
に結合した遊離のイットリウムがほとんどなかったこ
と、そして遊離の放射性金属がほとんど実験の間に放出
されなかったことを示唆する。それらのデータは、後述
するY2B8の放射線吸収線量推定値を決定する際に使用し
た。
腫瘍局在化実験のため、2B8−MX−DTPAを調製し、イ
ンジウム［111］で2.7mCi/mgの比活性に放射能標識し
た。100μの標識接合体（約24μCi）を、ラモスＢ細
胞腫を有する12匹の無胸腺症マウスの各々に注射した。
腫瘍は0.1〜1.0グラムの範囲であった。注射後0,24,48
および72時間目の時点で眼窩後方穿刺により50μの血
液を採取し、そして尾、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、
筋肉、大腿および腫瘍を取り出した。組織を処理して重
さを量った後、各組織標本に結合した放射能をγカウン
ターにより測定し、ｇあたりの％注入線量として表し
た。
結果（示してない）は、111In−2B8−MX−DTPAの腫瘍
濃度が実験の進行の間中一様に増加することを証明し
た。注入線量の13％が72時間後に腫瘍に蓄積された。対
比して、血液レベルは、０時での30％から72時間目の13
％へと実験の間に低下した。他の全ての組織（筋肉を除
く）は、実験の終了までに1.3〜6.0％注入線量/g組織を
含んだ。筋肉組織は約13％注入線量/gを含んだ。
D.ヒト実験 i.2B8と2B8−MX−DTPA:ヒト組織を使った免疫組織学的
研究 アセトンで固定した32の異なるヒト組織のパネルを使
ってマウスモノクローナル抗体2B8の組織反応性を評価
した。抗体2B8は、非常に限定された組織分布パターン
を有した抗CD20抗原と反応する。該抗原は、造血起源の
ものを含むリンパ系組織中の細胞のサブセットにおいて
のみ観察される。
リンパ節では、免疫反応性は皮質性成熟Ｂリンパ球集
団と、胚中心の増殖細胞において観察された。末梢血、
扁桃のＢ細胞領域、脾臓の白色脾髄、および胸腺中に見
つかる髄質リンパ球の40〜70％で陽性の反応性が観察さ
れた。陽性の反応性は大腸の粘膜固有層のリンパ小節
（パイアー斑）においても認められた。最後に、膀胱、
乳房、頸、食道、肺、耳下腺、前立腺、小腸および胃を
含む種々の器官の支質中の集合または散在リンパ系細胞
も、抗体2B8に陽性であった（データは示してない）。
全ての単純な上皮細胞、並びに種々の器官の重層上皮
および上皮は、非反応性であることがわかった。同様
に、大脳、脊髄および末梢神経中のものを含む神経外胚
葉細胞では全く反応性が観察されなかった。間葉要素、
例えば骨格筋および平滑筋細胞、繊維芽細胞、内皮細
胞、並びに多形核炎症細胞も陰性であることがわかった
（データは示してない）。
アセトンで固定されている16のヒト組織のパネルを使
って2B8−MX−DTPA接合体の組織反応性を評価した。未
接合抗体を使って前に証明されたように（データは示し
てない）、2B8−MX−DTPA接合体は、高度に限定された
分布パターンを示しリンパ系起源の細胞のサブセットの
上にのみ見つかるCD20抗原を認識する。リンパ節では、
Ｂ細胞集団に免疫反応性が観察された。脾臓の白色脾髄
と胸腺の髄質リンパ球において強い反応性が観察され
た。膀胱、心臓、大腸、肝臓、肺および子宮中の散在リ
ンパ球においても免疫反応性が観察され、これはそれら
の組織中にある炎症細胞の存在に起因するものであっ
た。未接合抗体と同様に、神経外胚葉細胞または間葉要
素では全く反応性が観察されなかった（データは示して
ない）。
ii.I2B8（画像診断）およびY2B8（治療）の臨床分析 a.第I/II相臨床実験：単一線量療法研究 I2B8（画像診断）の第I/II相臨床分析に続くY2B8の単
一治療線量での処置を目下実施している。単一線量研究
では、次のスキームに従う： 1.潅流による末梢幹細胞（PSC）または骨髄（BM）の収
得； 2.I2B8画像診断； 3.Y2B8治療（３つの線量レベル）；および 4.PSCまたは自己BM移植（必要なら、連続３日間の500/m
m3以下の絶対好中球数または20,000/mm3以下の血小板数
に基づいて、骨髄検査に関する骨髄回収の証拠なしで） Y2B8の線量レベルは次の通りである： 線量レベル 線量（mCi） １ 20 ２ 30 ３ 40 最大耐容線量（“MTD"）の決定のため上記線量レベル
の各々で３人の患者を処置する。
画像診断（線量計測）実験を次の通り実施する：各患
者を、２通りのI2B8を使った生体内分布実験に含める。
第一の実験では、2mgのI2B8（5mCi）を１時間に渡り点
滴静注（i.v.）として投与し、１週間後に2B8（即ち未
接合抗体）を250mg/時間を越えない速度でi.v.により投
与し、その後すぐに2mgのI2B8（5mCi）を１時間に渡り
i.v.により投与した。両実験とも、I2B8点滴静注後すぐ
に、各患者を画像診断し、画像診断をｔ＝14〜18時間
（指摘した場合）;t＝24時間;t＝72時間；およびｔ＝92
時間（指摘した場合）の時点で繰り返した。インジウム
［111］標識についての全身平均保持時間を測定した。
そのような測定を識別可能な器官または腫瘍病巣（「着
目領域」）についてもおこなった。
着目領域を該標識の全身濃度と比較する；この比較に
基づいて、標準プロトコールを使ってY2B8の局在化と濃
度の推定値を決定することができる。Y2B8の推定蓄積線
量が推定全身線量の８倍より大きければ、または肝臓の
推定蓄積線量が1500cGyを越えるならば、Y2B8を使った
治療は行うべきでない。
画像診断実験が許容できれば、0.0または1.0mg/kg患
者体重の2B8を点滴静注により250mg/時間を越えない速
度で投与する。この後Y2B8（10,20または40mCi）を20mC
i/時間の点滴静注速度で投与する。
b.第I/II相臨床実験：複数線量療法実験 Y2B8の第I/II相臨床分析を現在実施している。複数線
量研究の場合、次のスキームに従っている： 1.PSCまたはBMの収得； 2.I2B8画像診断 3.4線量または80mCiの全蓄積線量でのY2B8治療（３線量
レベル）；および 4.PSCまたは自己BM移植（臨床医の決定に基づく） Y2B8の線量レベルは次の通りである： 線量レベル 線量（mCi） １ 10 ２ 15 ３ 20 MTDの決定のため３人の患者を上記線量レベルの各々
で処置する。
画像診断（線量計測）実験を次の通り実施する：最初
の２人の患者を使って未標識抗体（即ち2B8）の好まし
い画像診断線量を決定する。最初の２人の患者に250cc
の生理的食塩水中の100mgの未標識2B8を４時間に渡り投
与し、次いで0.5mCiのI2B8を投与する−−ｔ＝０、ｔ＝
10分、ｔ＝120分、ｔ＝24時間およびｔ＝48時間の時点
で生体内分布データ用に血液をサンプリングする。ｔ＝
２時間、ｔ＝24時間およびｔ＝48時間の時点で患者を多
領域γカメラ画像でスキャンする。ｔ＝48時間でスキャ
ンした後、患者に上述と同様に250mgの2B8に次いで4.5m
CiのI2B8を投与する−−−次いで上述と同様に採血とス
キャンニングを行う。100mgの2B8が良好な画像を生成し
たら、次の２人の患者に上述と同様に50mgの2B8を投与
し、その後で0.5mCiのIB28、その48時間後に100mgの2B
8、次いで4.5mCiのI2B8を投与する。250mgの2B8が良好
な画像を生成したら、次の２人の患者に上述と同様に25
0mgの2B8を投与し、その後で0.5mCiのIB28、その48時間
後に500mgの2B8、次いで4.5mCiのI2B8を投与する。その
次の患者は最適な画像を生成する2B8の最小量で処理す
る。最適な画像化は（１）抗体が最も遅く消失する最も
効率的な画像化；（２）単一器官中の区画化を最小にす
る最良分布；および（３）の病変の最良の対象分解能
（腫瘍／バックグラウンド対比）により定義されるだろ
う。
最初の４人の患者には、最終線量のI2B8の14日後に、
第一の治療線量のY2B8を開始する。その後の患者には、
I2B8の２〜７日後に第一の治療線量のY2B8を開始する。
Y2B8での処置の前に、最初の４人を除く患者には、上
述と同様に2B8を投与し、次いで５〜10分間に渡りY2B8
を点滴静注により投与する。ｔ＝０、ｔ＝10分、ｔ＝12
0分、ｔ＝24時間およびｔ＝48時間の時点で生体内分布
用に血液をサンプリングする。患者にほぼ６〜８週間毎
にそれぞれの線量のYB28（第一の線量の場合と同じ線量
を投与する）を４線量の最大値または80mCiの全蓄積線
量になるように投与する。患者のWBCが3,000以上であり
且つAGCが1000,000以上となるまで、患者に次の線量のY
2B8を投与しないことが最も好ましい。
３線量レベル実験の完了の後、MTDの範囲を限定す
る。次いで追加の患者を実験に登録し、MTDを投与す
る。
II.キメラ抗CD20抗体の産生（“C2B8"） A.キメラ抗CD20免疫グロブリンDNA発現ベクターの作製 2B8マウスハイブリドーマ細胞からRNAを単離し（Chom
czynki,P.ら、“Single step method of RNA isolation
by acid guanidinium thiocyanate−phenol−chlorofo
rm extraction."Anal.Biochem.162:156−159（1987）に
記載された通りに）、そしてそれからcDNAを調製した。
５′末端においてマウス軽鎖シグナル配列と相同性を有
するDNAプライマーと３′末端においてマウス軽鎖Ｊ領
域と相同性を有するDNAプライマーのセットを使ったポ
リメラーゼ連鎖反応により、該cDNAからマウス免疫グロ
ブリン軽鎖可変領域DNAを単離した。プライマー配列は
次の通りであった： 1.VLセンス（配列番号３） （下線を引いた部分はBgl II部位であり、上に線を引い
た部分は開始コドンである） 2.VLアンチセンス（配列番号４） （下線を引いた部分はBsi W I部位である） TCAE8中の対応するBgl II部位とBsi WI部位については
図１と２を、そしてTCAE8中の抗CD20中の対応する部位
については図３を参照のこと。
生成したそれらのDNA断片を、TCAE8ベクター中にヒト
κ軽鎖定常領域の前のところに直接クローニングし、配
列決定した。マウス可変領域軽鎖について決定されたDN
A配列を図４（配列番号５）に示す。図３のヌクレオチ
ド978〜1362も参照のこと。図４は更に、このマウス可
変領域、CDRおよびフレームワーク領域のアミノ酸配列
も提供する。2B8からのマウス軽鎖可変領域はマウスκV
Iファミリーに属する。Kabat（前掲）を参照のこと。
同様にマウス重鎖可変領域を単離し、ヒトIgG1定常領
域の前にクローニングした。プライマーは次の通りであ
った： 1.VHセンス（配列番号６） （下線を引いた部分はMlu I部位である） 2.VHアンチセンス（配列番号７） （下線を引いた部分はNhe I部位である） TCAE8中の対応するMlu I部位とNhe I部位については図
１と２を、そしてTCAE8中の抗CD20中の対応する部位に
ついては図３を参照のこと。
このマウス重鎖配列は図５（配列番号８）に示され
る。図３のヌクレオチド2401〜2820も参照のこと。図５
はこのマウス可変領域、CDRおよびフレームワーク領域
のアミノ酸配列も提供する。2B8からのマウス重鎖可変
領域はマウスVH 2Bファミリーに属する。Kabat（前掲）
を参照のこと。
B.キメラ抗CD20産生CHOおよびSP2/0トランスフェクトー
マの作製 チャイニーズハムスター卵巣（“CHO"）細胞DG44はヒ
ポキサンチンとチミジンを欠くSSFM II培地（Gibco,Gra
nd Island,NY,Form No.91−0456PK）中で増殖させ;SP2/
0マウスミエローマ細胞は５％ウシ胎児血清と20ml/の
グルタミンが補足されたダルベッコ改良イーグル培地
（“DMEM"）（Irvine Scientific,Santa Ana,Ca.,カタ
ログNo.9024）中で増殖させた。0.4mlの使い捨てキュベ
ット中でBTX600エレクトロポレーション装置（BTX,San
Diego,CA）を使って、Not Iで制限された25μｇのCHOま
たは50μｇのSP2/0プラスミドDNAを用いて400万個の細
胞をエレクトロポレーションした。条件は、CHOの場合
は210ボルトまたはSP2/0の場合は180ボルト、400マイク
ロファラデー、13オームであった。各エレクトロポレー
ション物を６枚の96ウエルプレート中に置いた（約7,00
0細胞／ウエル）。エレクトロポレーションの２日後と
コロニーが形成するまでそれから２または３日後に、CH
Oの場合は400μg/ml活性化合物またはSP2/0の場合は800
μg/mlにおいてG418（GENETICIN,Gibco,カタログNo.860
−1811）を含有する培地（培地は更に50μＭヒポキサン
チンと８μＭチミジンを含有する）をプレートに供給し
た。コロニーからの上清を、ヒト抗体に特異的なELISA
によりキメラ免疫グロブリンの存在についてアッセイし
た。最大量の免疫グロブリンを生産するコロニーを増殖
させ、メトトレキセート（SP2/0の場合は25nM、CHOの場
合は5nM）を含む培地を入れた96ウエルプレート中で平
板培養し、２または３日毎に栄養補給した。上述の通り
上清をアッセイし、最大量の免疫グロブリンを生産する
コロニーを増殖させた。プロテインＡアフィニティーク
ロマトグラフィーを使って上清からキメラ抗CD20抗体を
精製した。
精製したキメラ抗CD20抗体をポリアクリルアミドゲル
中での電気泳動により分析し、約95％より高い純度であ
ると見積もった。2B8を基準にしてキメラ抗体の親和性
と特異性を測定した。直接および競合結合アッセイにお
いて試験したキメラ抗CD20抗体は、マウス抗CD20モノク
ローナル抗体2B8と比較すると、多数のCD20陽性Ｂ細胞
系に対して同等の親和性と特異性を証明した（データは
示していない）。125I放射能標識キメラ抗CD20の直接結
合により該キメラ抗体の見かけの親和定数（“Kap"）を
決定し、Scatchardプロットにより放射能標識2B8と比較
した。推定KapはCHOで生産されたキメラ抗CD20抗体につ
いては5.2×10-9Mであり、SP2/0で生産された抗体につ
いては7.4×10-9Mであった。2B8についての推定Kapは3.
5×10-9Mであった。ラジオイムノアッセイによる直接競
合分析を使って、2B8と効率的に競争する能力を比較す
ることにより、該キメラ抗体の特異性と免疫反応性の保
持の両方を確かめた。Ｂ細胞上のCD20抗原への結合を50
％阻害するのに実質的に当量のキメラ抗CD20抗体と2B8
抗体が必要であった（データは示してない）。即ち、お
そらくキメラ化によるのであろう抗CD20抗体の阻害活性
の損失は最少であった。
実施例II.B.の結果は、特に、キメラ抗CD20抗体がTCA
E8ベクターを使ってCHOおよびSP2/0トランスフェクトー
マから生産され、そしてそれらのキメラ抗体がマウス抗
CD20モノクローナル抗体2B8と実質的に同じ特異性と結
合力を有したことを指摘している。
C.キメラ抗CD20抗体の免疫学的活性の測定 i.ヒトC1q分析 CHOとSP2/0の両細胞系により生産されたキメラ抗CD20
抗体を、フルオレセイン標識C1q（C1qはQuidel,Mira Me
sa,CA,Prod.No.A400から得られ、そしてFITC標識はSigm
a,St.Louis MO,Prod.No.F−7250から得られた）を使っ
たフローサイトメトリーアッセイにおいてヒトC1q結合
について評価した。C1qのFITC標識は、Selected Method
s In Cellular Immunology,Michell ＆ Shiigi編（W.H.
Freeman ＆ Co.,San Francisco,CA,1980,p.292）に記載
されたプロトコールに従って行った。Becton Dickinson
FACScanTMフローサイトメーターを使って分析結果を誘
導した（515〜545nmの領域に渡ってフルオレセインを測
定した）。当量のキメラ抗CD20抗体、ヒトIgG1、κミエ
ローマタンパク質（Binding Site,San Diego,Ca,Prod.N
o.BPO78）および2B8を当量数のCD20陽性SB細胞と共にイ
ンキュベートし、次いでFACS緩衝液（PBS中0.2％BSA,pH
7.4,0.02％アジ化ナトリウム）での洗浄段階により未結
合抗体を除去し、次いでFITC標識C1qと共にインキュベ
ートした。30〜60分間のインキュベーション後、細胞を
再び洗浄した。対照としてFITC標識C1qを含む３条件
を、製造業者の取扱説明書に従ってFACScanTM上で分析
した。結果を図６に与える。
図６の結果として、キメラ抗CD20抗体条件についての
み蛍光の有意な増加が観察された。即ち、付着性キメラ
抗CD20抗体を有するSB細胞のみがC1q陽性であり、一方
他の条件は対照と同じパターンを生じた。
ii.補体依存性細胞溶解 キメラ抗CD20抗体をヒト血清（補体源）の存在下でリ
ンパ腫細胞系を溶解する能力について分析した。100μC
iの51Crと１×106個のSB細胞を37℃で１時間混合するこ
とにより、CD20陽性SB細胞を51Crで標識した。次いで標
識SB細胞を、当量のヒト補体と当量（０〜50μg/ml）の
キメラ抗CD20抗体または2B8のいずれかの存在下で37℃
にて４時間インキュベートした（Brunner,K.T.ら、“Qu
antitative assay of the lytic action of immune lym
phoid cells on 51Cr−labeled allogeneic target cel
ls in vitro."Immunology14:181−189（1968）を参照の
こと）。結果を図７に与える。
図７の結果は、特に、キメラ抗CD20抗体がそれらの条
件下で有意な溶解（49％）をもたらすことを示す。
iii.抗体依存性細胞障害エフェクターアッセイ このアッセイには、CD20陽性細胞（SB）とCD20陰性細
胞〔Ｔ細胞白血病系HSB;Adams,Richard,“Formal Discu
ssion,"Can.Res.27:2479−2482（1967）を参照のこと;A
TCC寄託番号ATCC CCL120.1〕を使用した。両者を51Crで
標識した。Brunner,K.T.ら、“Quantitative assay of
the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr
−labeled allogeneic target cells in vitro;inhibit
ion by isoantibody and drugs."Immunology14:181−18
9（1968）中に記載されたプロトコールに従って分析を
行った。37℃で４時間のインキュベーションの終わりに
CD20陽性SB標的細胞（51Cr標識したもの）の実質的なキ
メラ抗CD20抗体依存性細胞媒介性溶解を観察し、そして
この作用をCHOとSP2/0により生産された抗体の両方につ
いて観察した（エフェクター細胞はヒト末梢リンパ球で
あり；エフェクター細胞：標的の比は100:1であっ
た）。標的細胞の効率的溶解は3.9μg/mlにおいて観察
された。これに対して、同一条件下で、マウス抗CD20モ
ノクローナル抗体2B8は統計上有意でない作用を有し、
そしてCD20陰性HSB細胞は溶解されなかった。結果を図
８に与える。
実施例IIの結果は、特に、実施例Ｉのキメラ抗CD20抗
体が免疫学的に活性であったことを示す。
III.キメラ抗CD20を使った生体内Ｂ細胞の涸渇 A.非ヒト霊長類実験 ３種類の別々の非ヒト霊長類実験を実施した。便宜
上、それらを「キメラ抗CD20:CHO ＆ SP2/0」、「キメ
ラ抗CD20:CHO」および「高用量キメラ抗CD20」と名付け
る。条件は次の通りであった。キメラ抗CD20:CHO ＆ SP
2/0 4.5〜7kgの体重を有する６匹のマカクザル（White Sa
nds Research Center,Alamogordo,NM）を各々２匹のサ
ルの３グループに分けた。各グループの両方のサルに同
用量の免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体を投与した。
各グループの一方のサルにはCHOトランスフェクトーマ
により生産された精製抗体を投与し、他方のサルにはSP
2/0により生産された抗体を投与した。３つのグループ
には、連続４日間に渡りそれぞれ0.1mg/kg、0.4mg/kgお
よび1.6mg/kgに相当する抗体量を毎日投与した。免疫学
的に活性なキメラ抗CD20抗体は、生理的食塩水と混合し
て点滴静注により投与した。各点滴静注の前に血液試料
を採取した。最後の注入の24時間後（Ｔ＝０）に始ま
り、その後第1,3,7,14および28日にも追加の血液試料を
採取した。血液試料はその後、第90日に実験が終了する
まで二週間間隔で採取した。
各動物からの約5mlの全血を2000RPMで５分間遠心分離
した。可溶性キメラ抗CD20抗体レベルのアッセイ用に血
漿を除去した。ペレット（末梢血白血球と赤血球を含有
する）は蛍光標識抗体分析用にウシ胎児血清中に再懸濁
した（下記の「リンパ系細胞集団の蛍光抗体標識」を参
照のこと）。
キメラ抗CD20:CHO 4.5〜6kgの体重を有する６匹のマカクザル（White Sa
nds）を各々２匹のサルの３グループに分けた。全動物
にCHOトランスフェクトーマにより生産された免疫学的
に活性なキメラ抗CD20抗体（無菌の食塩水中）を投与し
た。３つのグループを次の通りに分けた：サブグループ
１には４日間に渡り0.01mg/kgの抗体を毎日静注し；サ
ブグループ２には４日間に渡り0.04mg/kgの抗体を毎日
静注し；サブグループ３には6.4mg/kgの抗体を１回静注
した。３つのサブグループ全てについて、処置の開始前
に血液試料を得、更に、上述のような最後の注射後のＴ
＝0,1,3,7,14および28日目においても血液試料を採取し
た。それらの試料を蛍光標識抗体分析用に処理した（下
記の「蛍光抗体標識」を参照のこと）。末梢血Ｂ細胞の
定量に加えて、最後の注射後7,14および28日目にリンパ
節生検試料を取り、そして単細胞集団をフローサイトメ
トリーによるリンパ球集団の定量用に染色した。
高用量キメラ抗CD20 ２匹のマカクザル（White Sands）に、CHOトランスフ
ェクトーマから生産された16.8mg/kgの免疫学的に活性
なキメラ抗CD20抗体（無菌の食塩水中）を連続４週間の
期間に渡り毎週点滴注入した。処置の終わりに、骨髄切
除のために両動物を麻酔した。リンパ節生検試料も取っ
た。両方の組織セットを、Ling,N.R.ら、“Ｂ−cell an
d plasma cell antigens."Leucocyte Typing III White
Cell Differentiation Antigens,A.J.McMichael編（Ox
ford University Press,Oxford UK,1987）,p.302に記載
されたプロトコールに従って、Ｂリンパ球の存在下でフ
ローサイトメトリーによりLeu16で染色した。
リンパ系細胞集団の蛍光抗体標識 血漿の除去後、白血球をハンクス平衡塩類溶液（“HB
SS"）で２回洗浄し、血漿と同容量のウシ胎児血清（56
℃で30分間熱不活性化したもの）中に再懸濁する。この
細胞調製物の0.1ml容量を６本の15ml遠心管の各々に分
配した。ＴおよびＢリンパ球集団を同定するために、ヒ
トリンパ球表面マーカーCD2（AMAC,Westbrook,ME）、CD
20（Becton Dickinson）およびヒトIgM（Binding Site,
San Diego,CA）に対して特異性を有する蛍光標識モノク
ローナル抗体を３本の試験管に加えた。全ての試薬は対
応するサルリンパ球抗原に陽性であることを前に試験し
ておいた。４本目の試験管において、フィコエリスリン
と接合させたポリクローナルヤギ抗ヒトIgG（AMAC）を
使って、サルＢ細胞表面CD20に結合したキメラ抗CD20抗
体を測定した。この試薬は、サルIgに対する交差反応性
を除去するためにサルIg−セファロースカラム上に予備
吸着させてあり、よって細胞に結合したキメラ抗CD20抗
体の特異的検出および定量が可能である。５本目の試験
管は、二重染色Ｂ細胞集団のために抗IgMと抗ヒトIgG試
薬の両方を含んだ。６本目の試験管は自己蛍光の測定の
ために全く試薬を含まなかった。細胞を蛍光抗体と共に
30分間インキュベートし、洗浄し、そして0.5mlの固定
緩衝液（0.15M NaCl,1％パラホルムアルデヒド,pH7.4）
で固定し、そしてBecton Dickinson FACScanTM装置上で
分析した。未標識の白血球を使ったドットプロットビッ
ト地図において前方対直角光散乱器により最初にリンパ
球集団が同定された。次いで他の全ての現象をゲート制
御することにより、全リンパ球集団が単離された。その
後の蛍光測定は、ゲート制御されたリンパ球特異的現象
のみを反映した。
末梢血Ｂリンパ球の涸渇 生体内のＢ細胞を涸渇させることにおいてCHOとSP2/0
により生産された抗体の効力の間には何ら観察できる差
は確認できなかったが、CHOトランスフェクトーマから
誘導されたキメラ抗CD20抗体を1.6mg/kgと6.4mg/kgの用
量レベルで注射したサルと、SP2/0により生産された抗
体を0.4mg/kgの用量レベルで注射したサルについては、
第７日後に始まるＢ細胞再生のわずかな増加が観察され
た。図9A,BおよびＣはキメラ抗CD20:CHO ＆ SP2/0実験
から得られた結果を与え；図9Aは0.4mg/kg用量レベルに
向けられ；図9Bは1.6mg/kg用量レベルに向けられ；そし
て図9Cは6.4mg/kg用量レベルに向けられる。
図９から明らかなように、全ての試験用量範囲に渡っ
て治療処置後に末梢血Ｂ細胞レベルの大幅な減少（＞95
％）が認められ、それらのレベルが注入後７日間まで維
持された。この期間の後でＢ細胞再生が始まり、そして
再生開始の時期は用量レベルに無関係であった。
キメラ抗C20:CHO実験では、４回の毎日の注射（合計
0.04mg/kg）に渡り1/10の抗体用量濃度（0.01mg/kg）を
使用した。図10はこの実験の結果を与える。この用量
は、抗表面IgMまたはLeu16抗体のいずれかを使って推定
される正常レベルの約50％へ末梢血Ｂ細胞集団を涸渇さ
せた。この結果は、免疫学的に活性なキメラ抗CD20を使
って非ヒト霊長類に対してこの期間に渡りこの用量濃度
でＢリンパ球集団上のCD20抗原の飽和が達成されなかっ
たことも示す。治療処置後最初の３日間の間は血液試料
中に該抗体で覆われたＢリンパ球が検出された。しかし
ながら、７日目までには、抗体で覆われた細胞は検出で
きなくなった。
表Ｉは、末梢血集団に対する免疫学的に活性なキメラ
抗CD20抗体の単一用量および複数用量の結果を要約す
る。単一用量条件は6.4mg/kgであり；複数用量条件は連
続４日間に渡る0.4mg/kgであった（それらの結果は上述
のサルから誘導された）。
表Ｉに要約したデータは、抗体過剰の条件下での末梢
血中のＢ細胞の涸渇が単一または複数用量レベルにかか
わらず迅速且つ効率的に起こったことを示す。更に、最
後の注射後少なくとも７日間は涸渇が観察され、21日目
までに部分的なＢ細胞再生が観察された。
表IIは、表Ｉの治療方法を使ったリンパ節の細胞集団
に対する免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の効果を要
約する（0.4mg/kgの４日分量;6.4mg/kgの１回量）；正
常リンパ節（対照サル、腋窩およびそ径部）および正常
骨髄（２匹のサル）についての比較値も提供する。
表IIの結果は、両治療方法についてＢリンパ球の効率
的涸渇を証明する。表IIは更に、非ヒト霊長類について
免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体によるリンパ系組織
中のＢ細胞の完全な飽和が達成されなかったことも示
す。その上、抗体で覆われた細胞が処置後７日目に観察
され、次いで14日目にはリンパ節Ｂ細胞の著しい涸渇が
観察された。
このデータに基づき、主に薬物学／毒物学測定の方に
目を向けながら、上記に言及した単一高用量キメラ抗CD
20実験を実施した。即ち、この実験はキメラ抗体の投与
に関連する何らかの毒性、並びに末梢血リンパ節と骨髄
からのＢ細胞涸渇の効力を評価するために実施した。更
に、表IIのデータは、その実験で、処置後７〜14日目に
リンパ節Ｂ細胞の大部分が涸渇され、毎週投薬法がより
有効な結果を示すかもしれないことを指摘する。表III
は高用量キメラ抗CD20実験の結果を要約する。
両動物とも、対照リンパ節の場合の40％（上記表II参
照）に比べて、治療停止後22日目に５％未満のＢ細胞を
含むことを証明した。同様に、キメラ抗CD20抗体で治療
した動物の骨髄では、正常動物の場合の11〜15％（上記
表II参照）に比べて、CD20陽性細胞のレベルが３％未満
であった。治療停止後36日目に評価した動物では、その
うちの１匹（Ｈ）はリンパ節中に約12％のＢ細胞と骨髄
中に4.4％のＢ細胞を有しており、別の動物（Ｈ）はリ
ンパ節中に約５％のＢ細胞と骨髄中に0.8％のＢ細胞を
有していた。このデータは有意なＢ細胞涸渇を示してい
る。
実施例III.A.の結果は、特に、免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体が霊長類において長期の末梢血Ｂ細胞涸渇
を引き起こすことを指摘する。該データはまた、該抗体
の高用量を反復投与した時、末梢リンパ節と骨髄におい
てＢ細胞集団の有意な涸渇が達成されたことも示す。試
験動物に対して継続して行った追跡調査は、治療の第一
週の間にそのような末梢Ｂリンパ球の著しい涸渇があっ
てさえも、何ら健康に悪影響が観察されなかったことも
示した。更に、Ｂ細胞集団の再生が観察されたため、こ
の治療によってそれらの霊長類の多能性幹細胞に悪影響
はなかったという結論が引き出される。
B.C2B8の臨床分析 i.C2B8の第I/II相臨床実験：単一用量療法研究 組織学的に実証されたＢ細胞リンパ腫を有する15人の
患者を第I/II相臨床実験においてC2B8で処置した。用量
増加実験において各患者に単一用量のC2B8を投与した；
次の用量:10mg/m2;50mg/m2;10mg/m2;250mg/m2および500
mg/m2につき３人の患者を使用した。処置は、生理的食
塩水中250ccの最終容量または1mg/mlの最大濃度に希釈
されたC2B8を、0.22ミクロンの並列フィルターを通して
点滴静注することにより行った。初期速度は最初の１時
間の間50cc/時であった。全く毒性が観察されなけれ
ば、投与速度を最大200cc/時まで上げることが可能であ
った。
毒性（臨床医により指摘される）は「無し」、「軽
度」、「中程度」（２人の患者）そして「重度」（１人
の患者）に渡った。全患者が治療処置を完了した。特に
Ｔ細胞とＢ細胞に対するC2B8の効果を測定するために、
末梢血リンパ球を分析した。全患者に一貫して、C2B8の
点滴注入後に末梢血Ｂリンパ球が涸渇され、そしてその
ような涸渇は二週間を越えて維持された。
１人の患者（100mg/m2のC2B8を投与）は、C2B8処置に
対して部分的応答（PR）（全体ての測定可能な指標病巣
の垂直直径の積の和に、４週間以上持続する50％以上の
減少が観察され、その期間の間は全く新たな病巣が出現
せず、現存する病巣はいずれも拡大しないであろう）を
証明した。また、少なくとも１人の患者（500mg/m2を投
与）はC2B8処置に対してわずかな応答（MR）（全ての測
定可能な指標病巣の２つの最長垂直直径の積の和に、少
なくとも25％で且つ50％未満の減少が観察される）を証
明した。表示効率について、PBLの結果を図14に与える;
PRを示す患者のデータを図14Aに与え;MRを示す患者のデ
ータを図14Bに与える。図14において次のものを適用す
る： 明らかなように、二週間以上の期間に渡りＢ細胞マーカ
ーCD20とCD19、カッパおよびラムダが涸渇された。Ｔ細
胞数のわずかな初期減少があったが、それらは比較的速
い時間枠においてほぼ基準線レベルに戻った。
ii.C2B8の第I/II相臨床実験：複数用量療法研究 測定可能な進行性疾患を伴う組織学的に確証されたＢ
細胞リンパ腫を有する患者は、２部に分けられるこの実
験に適格である。第Ｉ相は、用量制限する毒性を特徴づ
けるための用量増加と生物学的に活性な耐容量レベルの
決定から成り、この段階では３人の患者から成るグルー
プに合計４回の点滴静注による毎週の点滴静注を行う。
３レベルの各々における蓄積量は次の通りである:500mg
/m2（125mg/m2/点滴注入）;1000mg/m2（250mg/m2/点滴
注入）;1500mg/m2（375mg/m2/点滴注入）。生物学的に
活性な耐容用量は、耐容できる毒性と適度の活性の両方
を有する最低用量として定義され、決定されるだろう。
第II相では、C2B8の４回量の活性を決定することに重点
をおいて、追加の患者に生物学的に活性な耐容用量を投
与する。
VI.組合せ療法:C2B8とY2B8 Ｂ細胞リンパ芽球腫（ラモス腫瘍細胞）を使用するマ
ウス異種移植モデル（nu/nuマウス、雌、約10週齢）に
おいて、C2B8とY2B8を使った組合せ療法アプローチを研
究した。比較目的で、別のマウスもC2B8とY2B8で処置し
た。
ラモス腫瘍細胞（ATCC,CRL1596）を、10％ウシ胎児血
清とグルタミンが補足されたRPMI−1640を使って37℃お
よび５％CO2にて培養することにより維持した。25gの針
が付けられた1ccの注射器を使って0.10mlの容量（HBS
S）で1.7×106個のラモス細胞を皮下注射することによ
り、７〜10週齢の９匹の雌ヌードマウス中に腫瘍を発生
させた。全ての動物は層状フローフードの中で処理し、
そして籠、寝床、餌および水は全てオートクレーブ処理
した。腫瘍を切除しそして40メッシュ網を通すことによ
り腫瘍細胞を濾過し、細胞を遠心分離（1300RPM）によ
り１×HBSS（50ml）で洗浄し、１×HBSS中に10×106細
胞/mlに再懸濁し、そして使用まで−70℃で凍結保存し
た。
実験条件に向けて、幾つかの凍結ロットからの細胞を
解凍し、遠心分離（1300RPM）によりペレット化し、そ
して１×HBSSで２回洗浄した。次いで細胞を約2.0×106
細胞/mlに再懸濁した。約９〜12匹のマウスに、25gの針
が付けられた1ccの注射器を使って該細胞懸濁液0.1mlを
注射（s.c.）した。注射は動物の左側のほぼ中央領域に
行った。腫瘍は約２週間で発達した。腫瘍を切除し、上
述の通り処理した。実験用マウスには上述と同様にして
0.10mlのHBSS中の1.67×106細胞を注射した。
予備的用量決定実験に基づいて、200mgのC2B8と100μ
CiのY2B8を実験に使用することを決定した。90匹の雌nu
/nuマウス（約10週齢）に腫瘍細胞を注射した。約10日
後、各グループにおいて同等の腫瘍サイズ分布（腫瘍の
長さと幅の積として表される平均腫瘍サイズは約80mm2
であった）を維持することを試みながら、24匹のマウス
を４つの実験グループ（６匹のマウス／グループ）に割
り当てた。25gの針が付けられた100μハミルトン注射
器を使った尾静脈注射により、次のグループを指示の通
り処置した： A.生理的食塩水 B.Y2B8（100μCi） C.C2B8（200μｇ）および D.Y2B8（100μCi）＋C2B8（200μｇ） C2B8により試験したグループには、１回目の注射の７
日後に２回目のC2B8注射（200μg/マウス）を与えた。
腫瘍測定はキャリパーを使って２または３日毎に行っ
た。
処置材料の調製は次のプロトコールに従った： A.Y2B8の調製 塩化イットリウム［90］（60mCi）をポリプロピレン
試験管に移し、無金属2M酢酸ナトリウムを使ってpH4.1
−4.4に調整した。
2B8−MX−DTPA（生理的食塩水中0.3mg;2B8−MX−DTPA
の調製については上記を参照のこと）を加え、渦動攪拌
により穏やかに混合した。15分間のインキュベーション
後、0.05×容の20mM EDTAと0.05×容の2M酢酸ナトリウ
ムを加えることにより反応を失活させた。この反応混合
物5.0μを、75mg/ml HSAと1mM DTPAを含む2.5mlの１
×PBS（「配合緩衝液」）中に希釈することにより放射
能濃度を測定した。計測は10.0μを20mlのEcolumeTM
シンチレーションカクテルに添加することによって行っ
た。反応混合物の残りを3.0mlの配合緩衝液に加え、滅
菌濾過し、使用まで２〜８℃で保存した。反応混合物に
添加した抗体の量に基づいて算出されたタンパク質濃度
と放射能濃度とを使って比活性（注射の時点で14mCi/m
g）を算出した。タンパク質に関係する放射能は即席薄
層クロマトグラフィーを使って測定した。放射能取り込
みは95％であった。Y2B8は使用直前に配合緩衝液中に希
釈し、滅菌濾過した（最終放射能濃度は1.0mCi/mlであ
った）。
B.C2B8の調製 上記と同様にしてC2B8を調製した。C2B8は生理的食塩
水中の無菌試薬として5.0mg/mlで供給した。注射前に生
理的食塩水中に2.0mg/mlに希釈し、次いで滅菌濾過し
た。
C.結果 処置後、腫瘍サイズを長さと幅の積として表し、そし
て図11（Y2B8対食塩水）；図12（C2B8対食塩水）および
図13（Y2B8＋C2B8対食塩水）に指摘した日に測定値をと
った。標準誤差も決定した。
図13に示されるように、Y2B8とC2B8の組合せは、Y2B8
またはC2B8のいずれかにより得られる効果と同等の殺腫
瘍性効果を示した。
V.別の治療方法 前の実施例を考慮して認められる別の治療方法は明ら
かである。１つのそのような方策は、C2B8の治療用量の
後で約一週間以内に2B8と放射能標識2B8（例えばY2B
8）；または2B8,C2B8およびY2B8;またはC2B8と例えばY2
B8のいずれかの組合せを使用する。他の方策は放射能標
識C2B8の使用である−−−そのような方策はC2B8の免疫
学的活性部分の利益に加えて放射能標識に関係する利益
の利用を考慮したものである。好ましい放射能標識とし
ては、マウス抗体2B8に比較して大きなC2B8の循環半減
期を仮定すればイットリウム90が挙げられる。Ｂ細胞を
涸渇させるC2B8の能力と、放射能標識の使用から誘導さ
れるであろう利益のため、好ましい別の方策は、全部で
はないにしても大部分のＢ細胞が涸渇されてしまうよう
に患者をC2B8で治療することである（単一用量または複
数用量のいずれかで）。次いでこの後で放射能標識2B8
を使用する。末梢Ｂ細胞の涸渇のため、放射能標識2B8
が腫瘍細胞をターゲッティングする見込みがかなりあ
る。この標識に関して文献中に報告された結果の型（Ka
minski参照）を仮定すれば、ヨウ素［131］標識2B8が好
ましく使用される。別の選択は、腫瘍の透過性を増加さ
せようとして最初に放射能標識2B8（またはC2B8）を使
用し、次いでC2B8による１回または複数回処置を行うこ
とを含む。この方策の意図は、腫瘍塊の内側と外側の両
方に届くC2B8の機会を増加させることである。他の方策
はC2B8と組み合わせた化学療法剤の使用を含む。それら
の方策としては、いわゆる「互い違い」処置、即ち化学
療法剤での処置の後でC2B8での処置、次いでこのプロト
コールの反復、が挙げられる。あるいは、単一用量また
は複数用量のC2B8での最初の処置、その後で化学療法処
置が有効である。好ましい化学療法剤としては、シクロ
ホスファミド；ドキソルビシン；ビンクリスチン；およ
びプレドニソンが挙げられるがそれらに限定されない。
Armitage,J.O.ら、Cancer50:1695（1982）を参照のこ
と。これは本明細書中に参考として組み込まれる。
上記の別の治療方法は限定のつもりでなくむしろ例示
として与えられる。
VI.寄託物情報 特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブ
タペスト条約（「ブタペスト条約」）の規定のもとに、
TCAE8中の抗CD20（寄託の目的でE.コリ中に形質転換せ
しめたもの）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレ
クション（ATCC）,12301Parklawn Drive,Rockville,Mar
yland,20852に寄託した。該微生物は1992年11月９日にA
TCCにより試験され、そしてその日に生存可能であると
決定された。ATCCはこの微生物に次のATCC寄託番号を付
与した:ATCC69119（TCAE8中の抗CD20）。ブタペスト条
約の規定のもとに1993年６月22日にハイブリドーマ2B8
をATCCに寄託した。該培養物の生存可能性は1993年６月
25日に決定され、ATCCはこのハイブリドーマに次のATCC
寄託番号を付与した:HB11388。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｋ 43/00 Ｃ１２Ｎ 15/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｃ 15/09 ＺＮＡ ＺＮＡＡ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） 微生物の受託番号 ＡＴＣＣ ６９１１８ 微生物の受託番号 ＡＴＣＣ ６９１１９ 微生物の受託番号 ＡＴＣＣ ６９１２０ (72)発明者 ラステッター，ウィリアム エイチ. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92067，ランチョ サンタ フェ，ピュ エルタ デル ソル，16067 (72)発明者 ハンナ，ネイビル アメリカ合衆国，カリフォルニア 92024，オリベンハイン，フォーチュナ ランチ ロード 3255 (72)発明者 レナード，ジョン イー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92024，エンシニタス，アベニダ ジョ アキン 1960 (72)発明者 ニューマン，ローランド エー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92122，サンディエゴ，ロビンス スト リート 43111 (72)発明者 レフ，ミッチェル イー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92122，サンディエゴ，コーム ウェイ 4166 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 16/46 A61K 39/395 C12P 21/08 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解を
    CD20+細胞に対して誘導し且つATCC寄託番号69119のトラ
    ンスフェクトーマにより生産されるキメラ抗体の治療的
    有効量を含んで成るＢ細胞リンパ腫治療用組成物。
  2. 【請求項２】ヒトに投与される前記抗体の量が、前記ヒ
    トの体重1kgあたり抗体0.001〜30mgである、請求項１に
    記載の組成物。
  3. 【請求項３】ヒトに投与される前記抗体の量が、前記ヒ
    トの体重1kgあたり抗体0.01〜25mgである、請求項１又
    は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】ヒトに投与される前記抗体の量が、前記ヒ
    トの体重1kgあたり抗体0.4〜20mgである、請求項１〜３
    のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】さらに、無菌塩水、無菌緩衝水、プロピレ
    ングリコール及びこれらの組合せから成る群から選択さ
    れた医薬として許容されるキャリヤー又は賦形剤を含ん
    で成る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】２回投与される、請求項１〜５のいずれか
    １項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】１回目の投与と２回目の投与の間隔が７日
    間以内である請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】３回投与される、請求項１〜５のいずれか
    １項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】１回目の投与と２回目の投与の間隔が７日
    間以内である、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】１回目の投与と３回目の投与の間隔が14
    日間以内である、請求項８又は９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】他の化学療法剤と組み合わせて投与され
    る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】前記他の化学療法剤の投与に先立って投
    与される請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】前記他の化学療法剤の投与の後に投与さ
    れる、請求項11に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】前記他の化学療法剤がサイクロホスファ
    ミド、ドキソルビニン、ビンクリスチン及びプレドニソ
    ンから成る群から選択されたものである、請求項11〜13
    のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解
    をCD20+細胞に対して誘導し、且つATCC寄託番号69119の
    トランスフェクトーマから生産されるキメラ抗体。
  16. 【請求項１６】抗CD20抗体を分泌するハイブリドーマで
    あって、ATCC寄託番号HB11388により同定されるハイブ
    リドーマ。
  17. 【請求項１７】請求項16に記載のハイブリドーマから分
    泌されるモノクローナル抗体。
  18. 【請求項１８】放射能標識された請求項17に記載の抗
    体。
  19. 【請求項１９】前記放射能標識がイットリウム［90］、
    インジウム［111］およびヨウ素［131］から成る群より
    選択される、請求項18に記載の放射能標識抗体。
  20. 【請求項２０】請求項17〜19のいずれか１項に記載の抗
    体の治療的有効量を含んで成るＢ細胞リンパ腫治療用組
    成物。
  21. 【請求項２１】前記抗体の放射能標識がイットリウム
    ［90］である、請求項20に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】Ｂ細胞リンパ腫治療用キットであって、 （１）抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解活性をCD
    20+細胞に対して誘導し、且つATCC寄託番号69119のトラ
    ンスフェクタントから生産されるキメラ抗体を含んで成
    る第一の組成物、及び （２）放射能標識抗CD20抗体を含んで成る第二の組成
    物、 を含んで成るキット。
  23. 【請求項２３】前記放射能標識抗体が、ATCC寄託番号HB
    11388により同定されるハイブリドーマから分泌された
    モノクローナル抗体である、請求項22に記載のキット。
  24. 【請求項２４】前記第一の組成物中のキメラ抗体が放射
    能標識されている、請求項22に記載のキット。
  25. 【請求項２５】前記放射性標識が、ヨード（131）、イ
    ンジウム（111）及びイッテリウム（90）から成る群か
    ら選択される、請求項22〜24のいずれか１項に記載のキ
    ット。
  26. 【請求項２６】第一の組成物又は第二の組成物が投与さ
    れ、次に第二の組成物が投与される、請求項22〜25のい
    ずれか１項に記載のキット。
  27. 【請求項２７】第二の組成物が投与され、次に第一の組
    成物又は第二の組成物が投与される、請求項22〜25のい
    ずれか１項に記載のキット。
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