CN102711470A - 新的三环化合物 - Google Patents

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CN102711470A CN2010800629352A CN201080062935A CN102711470A CN 102711470 A CN102711470 A CN 102711470A CN 2010800629352 A CN2010800629352 A CN 2010800629352A CN 201080062935 A CN201080062935 A CN 201080062935A CN 102711470 A CN102711470 A CN 102711470A
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E.C.布雷恩林格
D.J.考德伍德
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B.A.费亚蒙戈
K.E.弗兰克
M.弗里德曼
D.M.乔治
E.R.格德肯
N.S.约瑟夫索恩
B.C.李
M.J.莫里特科
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G.索马尔
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L.王
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Abstract

本发明提供如本文中定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)的化合物，其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中变量是在本文中限定的。本发明化合物可用于治疗免疫和肿瘤状况。

Description

新的三环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月1日提交的美国临时申请序列号61/265,591的优先权，其内容并入本文。
背景技术
本发明提供新型的化合物，包括这样的化合物的药物组合物和使用这样的化合物来治疗或预防与异常的或失调的激酶活性有关的疾病或病症，特别地涉及Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2、KDR、Flt-3、CDK2、CDK4、TANK、Trk、FAK、Abl、Bcr-Abl、cMet、b-RAF、FGFR3、c-kit、PDGF-R、Syk、PKC激酶或Aurora激酶的异常活化的疾病或病症的方法。
蛋白激酶代表在多种细胞过程的调节和细胞功能的保持中起着重要作用的大的蛋白家族。这些激酶的部分非限制性的列举包括：非受体酪氨酸激酶如Janus激酶家族(Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2)；融合激酶，如BCR-Abl，黏着斑激酶(FAK)，Fes，Lck和Syk；受体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)，干细胞因子的受体激酶c-kit，肝细胞生长因子受体c-Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；和丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶(例如MKK6)和SAPK2β。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性病症以及源于免疫和神经系统的不适当活化的疾病。本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此期待可用于治疗激酶介导的疾病。
脾酪氨酸激酶(Syk)(J. Bio. Chem, 1991, 266, 15790)是一种非受体酪氨酸激酶，其在包括B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞的许多炎性细胞中的免疫受体信号传导中起关键作用。Syk与ζ相关蛋白70(ZAP-70)有关，而且也证明与JAK、Src和Tec家族激酶的相似性。
Syk在自身反应性B细胞上的B细胞受体(BCR)信号传导中和在肥大细胞、巨噬细胞、破骨细胞和嗜中性粒细胞上的FcR信号传导中起关键和特别的作用。(参见Immunology Today, 2002, 21(3), 148和Current Opinion in Immunology 2002, 14(3), 341)。Syk在通过Fc受体介导的岗哨细胞(肥大细胞和巨噬细胞)和效应细胞(嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)的活化中起关键作用。通过证明Fc受体(FcR)功能和免疫复合物在疾病发病机理中的重要性的数据证实了Syk在类风湿性关节炎中的重要性。Syk还通过BCR介导B细胞的活化，其导致它们的扩增和抗特异性免疫球蛋白的产生。因此，围绕抗体-Fc受体相互作用的任何疾病可以通过Syk抑制来调节。因此，Syk抑制剂有可能通过阻断BCR信号传导抑制疾病的开始和通过阻断巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞上的FcR信号传导抑制疾病的效应期。此外，阻断Syk会提供抑制破骨细胞成熟的附加的益处并因此削弱与类风湿性关节炎有关的骨侵蚀、关节损坏和全身性骨质减少。此外，Syk在接近于复杂信号传导事件开始处受体的上游起作用并且由此它的抑制影响由活化剂引起的全部应答。例如在肥大细胞中，抑制Syk阻断许多颗粒内容物的早期释放，以及脂质介质和细胞因子的随后产生和分泌。Syk抑制剂可以由此赋予多种有益效果，因为这些介质中的每一个在整合炎性应答中起独特作用。
抑制Syk将影响炎性级联反应的若干关键节点，这导致有害应答的有效和快速的抑制。抑制Syk可用于治疗许多炎性和变应性疾病，例如(但不局限于)，类风湿性关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)，多发性硬化(MS)，和I型超敏反应如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、变应性哮喘和全身过敏。对于靶向Syk作为自身免疫和变应性紊乱的治疗的综述，参见Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743。
总之，Syk抑制剂提供一种宽泛的形式来治疗许多炎性疾病和免疫病症。
发明内容
在第一实施方案中，本发明提供下式的化合物
Figure 949302DEST_PATH_IMAGE002
Figure 729039DEST_PATH_IMAGE003
Figure 248883DEST_PATH_IMAGE004
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中
R1是H，氘，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-N(Ra)(Rb)，-C(O)-ORa，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-C(O)-任选被取代的(C6-C10)芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂环基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L1是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-，-O-(C1-C4)亚烷基-，(C1-C6)亚烷基-O-，-C(O)N(Ra)-(C1-C6)亚烷基-C(O)-，或-C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(Ra)C(O)-；
Z102是H，-CN，-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的桥接(C5-C12)环烷基，或任选被取代的桥接(C2-C10)杂环基；
R2是H，氘，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基；
R3是H，氘，CF3，CN，-C(O)ORa，ORa，OCF3，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C7)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；
或
R3是-A-D-E-G，其中：
A是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基(alkenylene)，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C12)亚环烷基，任选被取代的(C2-C6)亚杂环基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-Re-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-；
D是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的桥接(C5-C12)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烷基，任选被取代的桥接(C5-C10)亚环烯基(cycloalkenylene)，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基(cycloalkenylene)，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的桥接(C2-C10)亚杂环基或任选被取代的(C2-C10)亚杂环基；
E是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-OC(O)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；或者
E是；
其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；
G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基；
其中在含-N(Ra)(Rb)的部分中，氮、Ra和Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)表示通过氮连接的任选被取代的(C2-C10)杂环基或任选被取代的(C1-C10)杂芳基；
R4是H，氘，CF3，CN，ORa，OCF3，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C7)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；
或者
R4是-J-L-M-Q，其中：
J是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基(alkenylene)，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C12)亚环烷基，任选被取代的(C2-C6)亚杂环基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-Re-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-；
L是任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的桥接(C5-C12)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烷基，任选被取代的桥接(C5-C10)亚环烯基(cycloalkenylene)，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基(cycloalkenylene)，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的桥接(C2-C10)亚杂环基或任选被取代的(C2-C10)亚杂环基；
M是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-OC(O)-Re，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；或者
M是
Figure 511816DEST_PATH_IMAGE006
；
其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；
Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C10)杂芳基，任选被取代的-(C1-C10)杂环基，任选被取代的-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基；
其中在含-N(Ra)(Rb)的部分中，氮、Ra和Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)表示通过氮连接的任选被取代的(C2-C10)杂环基或任选被取代的(C1-C10)杂芳基；
R5是H，氘，N(Ra)(Rb)，卤素，CN，CF3，ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，或任选被取代的(C1-C6)烷氧基；
R6是H，氘，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-N(Ra)(Rb)，-C(O)-ORa，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-C(O)-任选被取代的(C6-C10)芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂环基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；
或者
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L2是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-，-(C1-C4)亚烷基-O-，或-O-(C1-C4)亚烷基-；
Z202是H，-CN，-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的桥接(C5-C12)环烷基，或任选被取代的桥接(C2-C10)杂环基；
R7是H，任选被取代的-(CH2)n-P(=O)(ORa)(ORa)，任选被取代的-(CH2)n-O-P(=O)(ORa)(ORa)，任选被取代的-(CH2)n-P(=O)(ORa)(Ra)，-CH=CH-P(=O)(ORa)(ORa)；
Ra和Rb各自独立地是H，氘，任选被取代的(C1-C10)烷基，任选被取代的(C2-C10)烯基，任选被取代的(C2-C10)炔基，任选被取代的(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C1-C10)杂环基；
每一次出现的Re独立地是键，任选被取代的(C1-C10)亚烷基，任选被取代的(C2-C10)亚烯基(alkenylene)，任选被取代的(C2-C10)亚炔基，任选被取代的-(C1-C10)亚烷基-O-(C1-C10)亚烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烷基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)亚杂环基；和
n是1，2或3；
条件是R1和R6都不是H，和
当R6是H时，那么R1不是H。
在第二实施方案中，本发明提供根据第一实施方案的化合物，其中
R1是H，卤素，CF3，CN，OH，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂
Figure 778849DEST_PATH_IMAGE007
基，任选被取代的氮杂环丁烷基(azetidinyl)，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基(cyclopentapyrimidinyl)，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[3,2-c]嘧啶基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的吡咯并[2,3-b]吡啶基，任选被取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是H，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L1是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-或-O-(C1-C4)亚烷基-；和
Z102是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基。
在第三实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R1是H，卤素，CF3，CN，OH，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-c]吡啶基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的四唑基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是H，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基(aryenel)；
L1是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O-)，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-或-O-(C1-C4)亚烷基-；和
Z102是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基。
在第四实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中Z101是任选被取代的吲唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，或任选被取代的吡咯基。
在第五实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中Z102是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基，
在第六实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，-C(O)N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的四氢吡啶基或任选被取代的托烷基(tropanyl)。
在第七实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是H，CF3，-C(O)ORa，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的氮杂
Figure 977749DEST_PATH_IMAGE007
基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二氢苯并呋喃基，任选被取代的苯并[b]噻吩基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，或任选被取代的托烷基。
在第八实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中：
A是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基(alkenylene)，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的硫代吗啉基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-。
在第九实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中
D是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的亚金刚烷基(adamantanylene)，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基(cycloalkenylene)，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂环庚烷基(azepanyl)，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的亚苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基。
在第十实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中E是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；
其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子。
在第十一实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中E是键，(C1-C6)亚烷基，-C(O)-，-CH2-C(O)-，-C(O)CH2-，-C(O)N(Ra)C(O)-，-O-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-OC(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)O-，-N(Ra)C(O)N(Rb)-，-N(Ra)S(O)2-，或-S(O)2N(Ra)-。
在第十二实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂
Figure 771262DEST_PATH_IMAGE007
基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的托烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基。
在第十三实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基。
在第十四实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是H，CF3，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂
Figure 764626DEST_PATH_IMAGE007
基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，或任选被取代的托烷基。
在第十五实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中：
J是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基(alkenylene)，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-。
在第十六实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中
L是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的亚金刚烷基(adamantanylene)，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基(cycloalkenylene)，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂
Figure 145054DEST_PATH_IMAGE007
基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的亚苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基。
在第十七实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中M是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；
其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子。
在第十八实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中M是键，(C1-C6)亚烷基，-C(O)-，-CH2-C(O)-，-C(O)CH2-，-C(O)N(Ra)C(O)-，-O-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-OC(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)O-，-N(Ra)C(O)N(Rb)-，-N(Ra)S(O)2-，或-S(O)2N(Ra)-。
在第十九实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的托烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基。
在第二十实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基。
在第二十一实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R6是任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的二氢苯并呋喃基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡啶并[3,2-b]噁嗪-3-(4H)-酮，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡啶基，或任选被取代的噻吩基；
或者
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的四氢吡啶基(tetrhydropyridinyl)；
L2是键，-CH2C(O)-，-C(O)CH2，-C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)，-S(O)2，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，或-O-(C1-C4)亚烷基-；和
Z202是-CN，-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的氧杂环丁烷基，任选被取代的哌嗪基或任选被取代的哌啶基。
在第二十二实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中
R1是任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的苯并呋喃基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，任选被取代的吲唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡咯并[2,3-b]吡嗪基，任选被取代的吡咯并[2,3-c]吡嗪基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基或者任选被取代的噻吩基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，或任选被取代的吡咯基；
L1是键，-C(O)-，-O-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)C(O)-，-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O)-，-O-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C6)亚烷基-O-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-(C1-C6)亚烷基-C(O)-，或-C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(Ra)C(O)-；和
Z102是-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的piperadinyl，任选被取代的哌嗪基，或者任选被取代的吡咯烷基。
在第二十三实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R2是H，-CN或者任选被取代的(C1-C4)烷基。
在第二十四实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中
R3是H，CF3，-C(O)OH，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的四氢吡喃基或者
R3是A-D-E-G，其中
A是键或任选被取代的(C1-C4)亚烷基；
D是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，任选被取代的(C3-C6)亚环烷基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的喹啉基，
E是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-O-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-
G是-N(Ra)(Rb)，-ORa，-CN，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的吡咯烷基；
在第二十五实施方案中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的化合物，其中
R6是H，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的苯并[b]噻吩基，任选被取代的二氢苯并呋喃基(dihyrobenzofuranyl)，任选被取代的呋喃基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的噻吩基或任选被取代的四氢吡啶基；
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的噻吩基；
L2是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-S(O)2-，-O-，-(C1-C4)亚烷基-O-，或-O-(C1-C4)亚烷基-
Z202是-N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基；
R6是H或任选被取代的喹喔啉基。
在第二十六实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物
Figure 405451DEST_PATH_IMAGE008
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中R2是H，-CN，或任选被取代的(C1-C4)烷基；
R1是任选被取代的吲哚基或任选被取代的苯基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的吲哚基或任选被取代的苯基
L1是键，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，或-O-；和
Z102是任选被取代的(C1-C4)烷基；
R2是H或任选被取代的(C1-C4)烷基；
R3是任选被取代的(C1-C4)烷基；
R5是H；和
R7是H。
在第二十七实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中
R1是任选被取代的吲哚基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的苯基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基
L1是键，-C(O)-，-O-，-S(O)2-，
Z102是任选被取代的(C1-C4)烷基；
R2是H，-CN，任选被取代的(C1-C4)烷基，
R3是H，CF3，-C(O)OH，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的四氢吡喃基或者
R3是A-D-E-G，其中
A是键或任选被取代的(C1-C4)亚烷基；
D是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，任选被取代的(C3-C6)亚环烷基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的喹啉基，
E是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-O-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-
G是-N(Ra)(Rb)，-ORa，-CN，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的吡咯烷基；
R5是H
R6是H，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的苯并[b]噻吩基，任选被取代的二氢苯并呋喃基(dihyrobenzofuranyl)，任选被取代的呋喃基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的噻吩基或任选被取代的四氢吡啶基；
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的噻吩基；
L2是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-S(O)2-，-O-，-(C1-C4)亚烷基-O-，或-O-(C1-C4)亚烷基-
Z202是-N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基；
R7是任选被取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)；
Ra和Rb独立地是H或任选被取代的(C1-C4)烷基；
Re是键，任选被取代的(C1-C4)烷基；和
n是1。
在第二十八实施方案中，本发明提供式(Ic)的化合物
Figure 201554DEST_PATH_IMAGE010
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中
R1是任选被取代的吲哚基或任选被取代的苯基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的吲哚基或任选被取代的苯基，
L1是键，-O-；
Z102是任选被取代的(C1-C4)烷基；
R2是任选被取代的(C1-C4)烷基
R3是H，是任选被取代的(C1-C4)烷基；
R4是H，
R5是H或任选被取代的(C1-C4)烷基；和
R7是H。
在第二十九实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物
Figure 476678DEST_PATH_IMAGE011
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中
R1是任选被取代的苯基；和
R2，R3，R4，R5，R6和R7是H。
在第三十实施方案中，本发明提供式(Ie)的化合物
Figure 769685DEST_PATH_IMAGE012
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中
R1是任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的苯并呋喃基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，任选被取代的吲唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡咯并[2,3-b]吡嗪基，任选被取代的吡咯并[2,3-c]吡嗪基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基或任选被取代的噻吩基；
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，或任选被取代的吡咯基；
L1是键，-C(O)-，-O-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)C(O)-，-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O)-，-O-(C1-C4)亚烷基-，(C1-C6)亚烷基-O-，-C(O)N(Ra)-(C1-C6)亚烷基-C(O)-，或-C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(Ra)C(O)-；和
Z102是-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的piperadinyl，任选被取代的哌嗪基，或者任选被取代的吡咯烷基；
R2是H，-CN，或任选被取代的(C1-C4)烷基；
R3是H或任选被取代的(C1-C4)烷基；
R5是H；
R6是H或任选被取代的喹喔啉基；或
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的苯基；
L2是-C(O)N(Ra)-或-N(Ra)C(O)-；
Z202是任选被取代的(C3-C6)环烷基；和
R7是H。
在第三十一实施方案中，本发明提供式(If)的化合物
在另一实施方案中，本发明是1-环丙基-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(环丙基甲基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(吡咯烷-2-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(三氟甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是4-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)吗啉；
在另一实施方案中，本发明是(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是(R)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄腈。
在另一实施方案中，本发明是7-(3-氟苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙酮。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸。
在另一实施方案中，本发明是4-(2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇。
在另一实施方案中，本发明是(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)甲胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(二甲基氨基)-N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-甲氧基丙基)-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-甲氧基-N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)丙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)甲磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)-3-吗啉代丙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是N-甲基-2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)戊酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-(二甲基氨基)-3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-甲氧基丙基)-2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(吡啶-4-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N,N-二甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-7-(3-(甲磺酰)苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-羟乙基)-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-1,2-二醇。
在另一实施方案中，本发明是N,N-二甲基-2-(4-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方案中，本发明是4-(2-(4-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是4-(3-(4-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯氧基)丙基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是2-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)乙胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-1-胺。
在另一实施方案中，本发明是(1S,3R)-3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是7-(3-(甲磺酰)苯基)-1-(三氟甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是(R)-1-(3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2,2,2-三氟-N-(3-(7-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是(1S,3R)-3-(7-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(7-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-1-胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(3-(甲磺酰)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(7-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊醇。
在另一实施方案中，本发明是N-((1S,3R)-3-(7-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(喹啉-5-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺乙酸盐。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(喹啉-6-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(喹喔啉-6-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-1-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙腈。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是4-(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-甲基-7-对甲苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是N,N-二乙基-3-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N,N-二甲基-7-对甲苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是(E)-3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(吡咯烷-1-基)-7-对甲苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是4-(2-(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-乙基-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(二甲基氨基)-8-乙基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)丙-2-胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(2,4-二甲基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-胺。
在另一实施方案中，本发明是7-(1-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-4-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-((1S,3R)-3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-((1S,3R)-3-(3-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(1H-吡咯-2-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-乙氧基丙基)-2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)-1-吗啉代乙酮。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-对甲苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-羟乙基)-1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-((1S,3R)-3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-((1S,3R)-3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基)环丙烷磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(喹啉-5-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基)甲酮。
在另一实施方案中，本发明是N,N,1-三甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N,1-二甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-6-甲酸。
在另一实施方案中，本发明是(R)-2-(4-(1-(哌啶-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是4-(2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基氧基)乙基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N,N,1-三甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-甲基-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(三氟甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是(S)-1-(3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-羰基)环丙腈。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(二甲基氨基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(3-甲氧苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(4-氟苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-(3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-(3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(异喹啉-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(喹啉-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-叔丁基苯基)-1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(4-(1-(吡咯烷-1-羰基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-乙酰苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(甲磺酰)-1H-吲哚-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-(4-(1,8-二甲基-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)苯基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-7-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)甲磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)-2-甲基丙腈。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-甲基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(吡嗪-2-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苄基)甲磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯乙基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是(1-(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)环丙基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是4-(2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯氧基)乙基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是2-(3-氟-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(喹喔啉-5-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(8-甲氧基喹啉-5-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯氧基)乙酸。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是(5-甲氧基-2-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-环丙基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(3-甲基-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(2-氟-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-甲基-2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-1-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-乙基-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(3-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-环丙基-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(吡啶-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(3-(4-甲氧苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基甲胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-甲基-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(吡啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(呋喃-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(嘧啶-5-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-间甲苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是(4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)(吗啉代)甲酮。
在另一实施方案中，本发明是3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是(1S,3R)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊胺。
在另一实施方案中，本发明是4-(2-甲基-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-顺-3-(3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环己胺。
在另一实施方案中，本发明是a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是N-(顺-3-(3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环己基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是2-(3-(4-甲氧苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基乙胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-异丙基-3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-丙基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈。
在另一实施方案中，本发明是2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(4-(异丙基磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N,N-二甲基-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(异丙基磺酰)苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-甲酸。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是(1-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)环丙基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是8-溴-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是1-环己基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇。
在另一实施方案中，本发明是1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(2-氟-4-(6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-甲基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是3-(3,4-二甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(4-(6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是(3-(4-甲氧苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是N-((3-(4-甲氧苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)环丙胺。
在另一实施方案中，本发明是1-(4-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是(5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-(2-羟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯。
在另一实施方案中，本发明是3-(2-甲基吡啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-氯-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-N-丙基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是4-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苄基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是2-(2-氯-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-(哌嗪-1-基甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-甲基-1-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(3-(4-甲氧苯基)吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)乙醇。
在另一实施方案中，本发明是1-(5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)噻吩-2-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)噻吩-2-基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-((3-(4-甲氧苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基氨基)环己醇。
在另一实施方案中，本发明是磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯。
在另一实施方案中，本发明是N-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苄基)环丙烷磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是4-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)哌啶-4-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(哌嗪-1-基甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
(4-((3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是2-((3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)吗啉。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(反-3-氨基环己基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是4-羟基-4-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(3-氨丙基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(氨甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是(S)-3-(4-(甲磺酰)苯基)-1-(哌啶-3-基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是1-(4-(6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-3-(喹喔啉-6-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-3-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是N-环丙基-4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明是(4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇。
在另一实施方案中，本发明是4-(8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是8-乙基-1-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
在另一实施方案中，本发明是N-((3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-羟基-1-(3-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮。
在另一实施方案中，本发明是(1r,4r)-4-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环己胺。
在另一实施方案中，本发明是1-(4-羟基-4-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是3-甲氧基-1-(3-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(吡啶-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡啶-2-腈(picolinonitrile)。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-羟基-4-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(2-(氨甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-((3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲氧基)乙胺。
在另一实施方案中，本发明是4-(4-(6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)哌啶-4-醇。
在另一实施方案中，本发明是(R)-3-羟基-1-(3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)-4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮。
在另一实施方案中，本发明是N,N-二甲基-1-(1-(3-(4-(甲磺酰)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-3-基)甲胺。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(2-(氨甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(2-(羟甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((2-氨基乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是N-((反)-1-乙酰-5-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺。
在另一实施方案中，本发明是N-((3R,5R)-1-(环丙基磺酰基)-5-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是(R)-2-(4-(1-(吡咯烷-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(2-甲基吡啶-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇2-(4-(1-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-(3-氨基-3-甲基丁基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是1-(2-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是1-(2-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(7-溴-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-甲氧基苯基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(1-((1R,2R)-2-(氨甲基)环己基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-溴-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈。
在另一实施方案中，本发明是2-羟基-N-((3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明是3-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇。
在另一实施方案中，本发明是2-(4-(8-(羟甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方案中，本发明是(S)-1-(2-(3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮。
具体实施方式
蛋白激酶是宽且变化多的类别，超过500种酶，其包括致癌基因、生长因子受体、信号转导中间体、细胞凋亡相关的激酶和细胞周期调节蛋白依赖性激酶。它们负责将磷酸根基团转移到特定的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基，并且由于它们的底物特异性，被大致地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。
脾酪氨酸激酶(Syk)是72 kDa非受体蛋白酪氨酸激酶，其在大多数造血细胞中起关键信号传导调节剂的作用。其最接近的同系物是ζ-相关蛋白70(ZAP-70)。如同Zap70，全长Syk带有两个N-末端SH2结构域。这些结构域允许Syk在涉及免疫调节的各种受体的细胞间部分上结合双磷酸化的免疫受体酪氨酸基活化基序(ITAMS)。在活化和募集至免疫受体时，Syk磷酸化各种细胞蛋白，包括T细胞活化剂的连接体(LAT)、B细胞连接体(BLNK)、Vav、Bruton酪氨酸激酶、Gab、Bcap、包含SH2-结构域的白细胞蛋白-76(SLP-76)和磷脂酶Cγ。
在B细胞中，Syk基本上涉及于B细胞受体(BCR)信号引发，这导致B淋巴细胞在骨髓和外周中的形成和存活(Cheng等人 1995, Nature 378:3003; Turner等人 1995 Nature 378:298)。在BCR上在Igα/β链上Syk结合到双重磷酸化的ITAMs后，其由Src-家族激酶Lyn活化。BCR接合的下游效应包括Ca2+通量、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶活化和Akt活化。通过BCR信号传导对B淋巴细胞在骨髓和外周中形成和存活是关健的。
在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，Syk是FcεR1信号传导的关键组分，其中活化的下游效应包括脱粒，释放细胞因子如肿瘤坏死因子α和白介素-6以及释放脂质介质如LTC4(Costello等人 1996 Oncogene 13:2595)。类似的Syk-依赖性信号传导是通过在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞中的Fcγ受体由IgG-抗原交联驱动的。(Kiefer等人 1998 Mol Cell Biol 18: 4209; Sedlik等人 2003 J Immun 170:846)。在巨噬细胞中，据信Syk活性通过FcγR调节受调理的外来(和自身)的抗原的吞噬作用，并且Syk对于从树突细胞的抗原呈递和树突细胞的成熟来说是重要的。对于破骨细胞成熟和在涉及于骨骼代谢的这些细胞类型中的DAP12受体信号传导方面，已经提出Syk的作用。这些发现的综述可见于以下文献中：Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743 和 Expert Opin. Invest. Drugs, 2008, 17(5), 641。
因此，Syk抑制提供了影响涉及炎症的多种细胞类型的机会，并且其可以被预测作为用于包括类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化的自身免疫疾病的疗法。
Jak家族激酶(Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2)是与膜结合细胞因子受体结合的细胞质酪氨酸激酶。通过转磷酸化和自磷酸化过程，结合到它们的受体的细胞因子引发Jak激酶活化。活化的Jak激酶磷酸化在细胞因子受体上的残基，这为含SH2结构域的蛋白产生磷酸酪氨酸结合部位，如转录物的信号转导活化剂(STAT)因子和其他信号调节剂转导如SOCS蛋白和SHIP磷酸酶。通过这个过程STAT因子的活化导致它们的二聚、核转运和新的mRNA转录，导致表达免疫细胞增殖和存活因子以及另外的细胞因子、趋化因子和促进细胞运输的分子(参见Journal of Immunology, 2007, 178, p. 2623)。Jak激酶转导许多不同的细胞因子家族的信号并且由此可能地在具有迥然不同的病理的疾病(包括但不限于以下实例)中起作用。Jak1和Jak3控制所谓的常见的γ链细胞因子(IL2，IL4，IL7，IL9，IL15和IL21)的信号传导，因此Jak1或Jak3的同时抑制可以被预测通过阻断IL2、IL7和IL15信号传导影响Th1介导的疾病如类风湿性关节炎。通过IL4和IL9信号传导阻断，Th2介导疾病如哮喘或特应性皮炎。Jak1和Tyk2介导IL13的信号传导(参见 Int. Immunity, 2000, 12, p. 1499)。因此，它们的阻断也可被预测在哮喘中具有治疗效果。这两种激酶还被认为介导I型干扰素信号传导；它们的阻断因此可以被预测减小系统性红斑狼疮(SLE)的严重性。Tyk2和Jak2介导IL12和IL23的信号传导。
Jak2还在多种的人癌如前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌、黑素瘤、白血病及其他造血恶性肿瘤中被活化。另外，已经鉴定Jak2基因的体细胞点突变与典型的脊髓增生病(MPD)高度相关并且很少发生在其它骨髓性病症中。Jak2活性的组成性活化还由造血系统(hematopoeitic)恶性肿瘤中的染色体易位引起。因此，鉴定抑制、调节和/或调控激酶（特别地Jak2）的信号转导的小分子化合物作为用于治疗或预防与癌症有关的疾病和状况的手段来说是令人期望的。
蛋白激酶C家族是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其包括十二个相关的同工酶。其成员由不同的基因编码并且根据其活化要求亚分类。传统的酶(cPKC)需要甘油二酯(DAG)、磷脂酰丝氨酸(PS)和钙用于活化。新的PKC's(nPKC)需要DAG和PS，但是是钙非依赖性的。非典型的PKC's(aPKC)不需要钙或DAG。PKCθ是nPKC亚家族的成员(Baier, G.,等人, J. Biol. Chem., 1993, 268, 4997)。它具有限制性表达模式，主要地存在于T细胞和骨骼肌中(Mischak, H.等人, FEBS Lett., 1993, 326, p. 51)，一些表达报道于肥大细胞(Liu, Y.等人, J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831)和内皮细胞(Mattila, P.等人, Life Sci., 1994, 55, p. 1253)中。
在T细胞活化时，在T细胞和抗原递呈细胞(APC)之间的接触位置形成超分子活化复合物(SMAC)。PKCθ是被发现局限化在SMAC的唯一的PKC同工型(Monks, C.等人, Nature, 1997, 385, 83)，将其置于与介导T细胞活化过程的其它信号传导酶的附近。在另一研究(Baier-Bitterlich, G.等人, Mol. Cell. Biol., 1996, 16, 842)中，证实了在AP-1的活化中PKCθ的作用，AP-1是一种在IL-2基因的活化中重要的转录因子。在未刺激的T细胞中，组成性活化的PKCθ刺激AP-1活性，而在具有显性失活的PKCθ的细胞中，当通过PMA活化时，没有诱发AP-1活性。
还已经表明PKCθ-缺乏的小鼠在Th2-依赖性鼠哮喘模型中显示出受损的肺部炎症和气道高反应性(AHR)，而在病毒清除和Th1-依赖性细胞毒性T细胞功能中没有缺陷。(Berg-Brown, N.N.等人, J. Exp. Med., 2004, 199, p. 743; Marsland, B.J.等人, J. Exp. Med., 2004, 200, p. 181)。还存在这样的证据，PKCθ参与肥大细胞的IgE受体(FcεRI)-介导的应答(Liu, Y.等人, J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831)。
上述引用的研究和其他研究证实PKCθ在T细胞活化和肥大细胞(MC)信号传导中的关键性作用。因此，PKCθ的抑制剂将在治疗免疫病症及由不恰当活化T细胞和MC信号传导介导的其他疾病中将具有治疗益处。
许多激酶，无论受体或非受体酪氨酸激酶或S/T激酶，已经发现牵涉在许多致病状况中所涉及的细胞信号传导途径中，所述致病状况包括免疫调制、炎症、或增殖性病症如癌症。
许多自身免疫疾病和与慢性炎症有关的疾病，以及急性反应，已经被关联于一种或多种细胞因子的过度的或未调节的产生或活性。
本发明化合物还可用于治疗心血管病症，如急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合征，慢性心力衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化，病毒性心肌炎，心脏同种异体移植排斥，和败血病-相关的心脏功能障碍。此外，本发明化合物还可用于治疗中枢神经系统病症如脑膜炎球菌性脑膜炎、阿尔茨海默病和帕金森氏病。
本发明化合物还可用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，变应性哮喘，骨关节炎，青少年关节炎，强直性脊柱炎，眼部状况，癌症，实体瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，黑素瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，恶性胶质瘤，成神经细胞瘤，畸胎癌，超敏反应，高动力性运动障碍，过敏性肺炎，高血压，运动功能减退性运动障碍，主动脉和周围动脉瘤，下丘脑-垂体-肾上腺轴评估，主动脉壁夹层形成，动脉高压，动脉硬化，动静脉瘘，共济失调，脊髓小脑变性，链球菌性肌炎，小脑的结构损害，亚急性硬化性全脑炎，晕厥，心血管系统的梅毒，全身性过敏症(anaphalaxis)，全身炎症反应综合征，全身发作性青年类风湿性关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，移植，外伤/出血，III型超敏性反应，IV型超敏性，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，荨麻疹，瓣膜性心脏病，静脉曲张，脉管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎，病毒(vital)相关的噬血细胞(hemaphagocytic)综合征，Wernicke-Korsakoff综合征，威尔逊病，任何器官或组织的异种移植排斥，心脏移植排斥，血色素沉着，血液透析，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，衰弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉炎症，甲型流感，电离辐射暴露，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，青少年脊髓性肌萎缩，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，恶性腹水，造血性癌(hematopoietic cancer)，糖尿病状况如胰岛素依赖性糖尿病青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病，镰刀形细胞性贫血，慢性炎症，肾小球性肾炎，移植排斥，莱姆(氏)病，von Hippel Lindau病，类天疱疮，Paget病，纤维化，结节病，硬化，甲状腺炎，高粘稠度综合征，Osler-Weber-Rendu病，慢性阻塞性肺疾病，哮喘或在烧伤后的水肿，创伤，辐射，中风，缺氧，缺血，卵巢过度刺激综合征，灌注后综合征，泵送后综合征，MI心切开术后综合征，先兆子痫，月经过多，子宫内膜异位，肺动脉高压，婴幼儿血管瘤，或由单纯疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生动物或弓形体病造成的感染，进行性核上性眼肌麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象，雷诺氏病，雷夫叙姆病，规则性窄QRS心动过速，肾血管高血压，限制性心肌病，肉瘤，老年性舞蹈病，Lewy体型老年性痴呆，休克，皮肤同种异体移植，皮肤改变综合征，眼或黄斑水肿，眼部新生血管性疾病，巩膜炎，放射状角膜切开术，葡萄膜炎，玻璃体炎，近视，视窝，慢性视网膜脱离，激光治疗后并发症，结膜炎，Stargardt病，Eales病，视网膜病，黄斑变性，再狭窄，缺血/再灌注损伤，缺血性中风，血管闭塞，颈动脉阻塞性疾病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，糖尿病，糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病，变应性疾病，皮炎硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)，与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病，结节病，弥散性血管内凝血，川畸病，肾病综合征，慢性疲劳综合征，韦格纳肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜(purpurea)，肾的显微血管炎，慢性活动型肝炎，脓毒性休克，中毒性休克综合征，脓毒症综合征，恶病质，感染性疾病，获得性免疫缺陷综合症，急性横贯性脊髓炎，亨延顿舞蹈病，中风，原发性胆汁性肝硬变，溶血性贫血，恶性肿瘤，阿狄森病，特发性阿狄森病，散发的(sporadic)，I型多腺缺乏和II型多腺缺乏，施密特氏综合征，成年(急性)呼吸窘迫综合征，脱发，斑秃，血清反应阴性关节病(arthopathy)，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣关节病，溃疡性结肠炎(colitic)关节病，肠病性滑膜炎，衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化病/动脉硬化，特应性变态反应，自身免疫大疱病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线性IgA病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，青少年恶性贫血，周围性血管病症，腹膜炎，恶性贫血，肌痛性脑炎/Royal Free病，慢性皮肤粘膜念珠菌病，巨细胞动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐发性自身免疫肝炎，获得性免疫缺陷病综合征，获得性免疫缺陷相关疾病，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，希氏束心律失常(His bundle arrythmias)，HIV感染/HIV神经病，常见变异型免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)，扩张性心肌病，女性不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化肺病，慢性伤口愈合，隐原性纤维化肺泡炎，炎症后间质性肺病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫肺炎，肺炎，结缔组织病相关的间质性肺病，混合结缔组织病，相关的肺病，系统性硬化相关的间质性肺病，类风湿性关节炎相关的间质性肺病，系统性红斑狼疮相关的肺病，皮肌炎/多肌炎相关的肺病，舍格伦病相关的肺病，强直性脊柱炎相关的肺病，血管炎扩散性肺病，含铁血黄素沉着病相关的肺病，药物引起的间质性肺病，辐射性纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞浸润性肺病，感染后间质性肺病，痛风性关节炎，自身免疫肝炎，I型自身免疫肝炎(经典的自身免疫或类狼疮性肝炎)，II型自身免疫肝炎(抗-LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，具有黑棘皮病的B型胰岛素耐受，甲状旁腺机能减退，与器官移植有关的急性免疫性疾病，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，骨关节炎，原发性硬化性胆管炎，I型牛皮癣，II型牛皮癣，特发性白细胞减少症，自身免疫嗜中性白血球减少症，肾病NOS，肾小球肾炎(glomerulonephritides)，肾的显微血管炎(vasulitis)，莱姆(氏)病，盘状红斑狼疮，男性不孕症特发性或NOS，精液自体免疫，多发性硬化(全部亚型)，交感性眼炎，继发于结缔组织病的肺动脉高压，急性和慢性疼痛(不同类型的疼痛)，古德帕斯彻氏综合征，结节性多发动脉炎的肺表现，急性风湿热，类风湿性脊柱炎，斯提耳病，系统性硬化，舍格伦综合征，高安病/动脉炎，自身免疫血小板减少(thrombocytopaenia)，毒性，移植，和包括不恰当的血管化的疾病，例如糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，由于年龄有关的黄斑变性造成的脉络膜新生血管，和在人类中的婴儿毛细血管瘤。另外，这样的化合物可用于治疗病症如腹水、溢出和渗出，包括例如黄斑水肿，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增生病症如再狭窄，纤维化病症如肝硬化和动脉粥样硬化，肾小球膜细胞增生病症如糖尿病肾病，恶性肾硬化，血栓形成性微血管病综合征，和肾小球病，心肌血管生成，冠状动脉和脑侧枝(coronary and cerebral collaterals)，缺血性四肢血管生成，缺血/再灌注损伤，消化性溃疡螺杆菌相关的疾病，病毒-诱发的血管形成病症，先兆子痫，月经过多，猫抓热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病如与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或年龄有关的黄斑变性有关的那些。另外，这些化合物可被用作对抗超增生性病症如甲状腺增生(特别地格雷夫斯病)、和囊肿(如为多囊卵巢综合征(斯坦-利文撒尔综合征)的特征的卵巢基质的高血管性(hypervascularity)和多囊性肾病的活性剂，因为这样的疾病需要血管细胞的增殖以便生长和/或转移。
本发明的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物可以单独地或者与另外的试剂(例如治疗剂)联合使用，所述另外的试剂由本领域技术人员为其意欲目的来选择。例如，另外的试剂可以是治疗剂，其在本领域被认为可用于治疗通过本发明的化合物治疗的疾病或状况。另外的试剂也可以是赋予治疗组合物有益品质的试剂，例如，影响组合物粘度的试剂。
进一步应当理解的是在本发明中包括的组合是可用于其意欲目的的那些组合。以下所述的试剂是说明性的目的，而非意图是限制性的。作为本发明的一部分的组合可以是本发明的化合物和选自下文列表中的至少一种另外的试剂。如果组合使得所形成的组合物可以实现其预期功能，组合还可以包括多于一种另外的试剂，例如，两或三种另外的试剂。
优选的组合是也称为NSAIDS的非甾体抗炎药(一种或多种)，其包括如布洛芬的药物。其它优选的组合是皮质甾类，包括泼尼松龙(prednisolone)；通过与本发明化合物结合治疗患者时逐渐减少(tapering)所需要的甾类剂量，可以降低或甚至消除甾类使用的众所周知的副作用。可以与本发明的式(Ia)、式(IB)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：细胞因子抑制抗炎药(一种或多种)(CSAIDs)；其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，MMP-13和PDGF。本发明化合物可以与以下相结合：细胞表面分子的抗体，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或它们的配体，包括CD154(gp39或CD40L)。
治疗剂的优选的组合可能在自身免疫和随后的炎性级联中在不同的点处进行干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂如嵌合的、人源化或人TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA™)，CA2(REMICADE™)，SIMPONI™(戈利木单抗(golimumab))，CIMZIA™，ACTEMRA™，CDP 571，和可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，(p75TNFR1gG(ENBREL™)或p55TNFR1gG(来那西普)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；类似地，为了同样的理由，IL-1抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，IL-1RA等)可能是有效的。其它优选的组合包括白介素11。然而其它优选的组合是可能与IL-18功能平行、取决于IL-18功能、或和IL-18功能一致作用的自身免疫反应的其他关键成员；特别优选的是IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已经显示出IL-12和IL-18具有重叠但不同的功能并且对于两者的拮抗剂的组合可以是最有效的。又一个优选的组合是非消耗性抗CD4抑制剂。然而，其它优选的组合包括共同刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体。
本发明的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物也可与如下列的试剂组合：甲氨蝶呤(methotrexate)，6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉嗪氯喹(chloroquinine)/羟氯喹，青霉胺，金硫苹果酸盐(aurothiomalate)(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱(cochicine)，皮质甾类(口服，吸入和局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇，特布他林，沙莫特(salmeteral))，黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，异丙托铵和欧托平(oxitropium)，环孢菌素，FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬(ibuprofen)，皮质甾类如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成剂，补体抑制物，肾上腺素能剂，通过促炎性细胞因子干扰信号转导的试剂如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，JAK1，JAK2，JAK3，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T-细胞信号转导抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(Enbrel™)和p55TNFRIgG(来那西普)，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)，抗炎细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，塞来考昔(celecoxib)，叶酸，硫酸羟氯喹，罗非昔布(rofecoxib)，依那西普(etanercept)，英夫利昔单抗(infliximab)，萘普生，伐地考昔(valdecoxib)，柳氮磺吡啶，甲基泼尼松龙(methylprednisolone)，美洛昔康(meloxicam)，醋酸甲基强的松龙，金硫丁二钠，阿司匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普秦，羟考酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，曲马多HCl，双水杨酯(salsalate)，舒林酸(sulindac)，维生素B12/fa/维生素B6，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，泼尼松龙(prednisolone)，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖sulf/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/对乙酰氨基酚，奥洛他定(olopatadine)HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺(cyclophosphamide)，利妥昔单抗，IL-1 TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗IL-12，抗IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特(Roflumilast)，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂(如FTY720)，PKC家族抑制剂(如Ruboxistaurin或AEB-071)和美索普(Mesopram)。优选的组合包括甲氨蝶呤或来氟米特并且在中度或严重的类风湿性关节炎情况中，环孢菌素和抗TNF抗体(如上所述)。
可以与本发明的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的炎性肠病的治疗剂的非限制性实例包括以下：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质甾类；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗体；抗IL-1β单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-23，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF；细胞表面分子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)；来氟米特；NSAIDs，例如，布洛芬；皮质甾类如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制物；肾上腺素能剂；通过促炎性细胞因子干扰信号转导的试剂如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物组合的克罗恩病的治疗剂的优选的实例包括以下：TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA™)，CA2(REMICADE™)，CDP 571，TNFR-Ig构建体，(p75TNFRIgG(Enbrel™)和p55TNFRIgG(Lenercept™)抑制剂和PDE4抑制剂。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物可以与以下结合：皮质甾类，例如，布地奈德(budenoside)和地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成或作用的试剂，例如，IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号传导抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉秦；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸atrop；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/apap；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；羟考酮HCl/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；新诺明(sulfamethoxazole)/甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/apap；考来维仑(colesevelam)HCl；维生素B12；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗(natalizumab)和干扰素-γ。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括以下：皮质甾类；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干扰素-β1b(BETASERON®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇干扰素α 2b(Enzon/Schering-Plough)，Copolymer 1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂和它们的受体，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物可以与以下结合：细胞表面分子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90的抗体或它们的配体。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物也可与如以下的试剂组合：甲氨蝶呤(methotrexate)，环孢菌素，FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，S1P1激动剂，NSAIDs，例如，布洛芬(ibuprofen)，皮质甾类如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成剂，补体抑制物，肾上腺素能剂，通过促炎性细胞因子干扰信号转导的试剂如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物可以组合的多发性硬化的治疗剂的优选的实例包括干扰素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；copaxone，皮质甾类，半胱天冬酶(caspase)抑制剂，例如半胱天冬酶(caspase)-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和CD40配体和CD80的抗体。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物也可与如下列的试剂组合：阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达克珠单抗(daclizumab)，米托蒽醌(mitoxantrone)，盐酸扎利罗登(xaliproden hydrochloride)，氨吡啶，乙酸格拉默(glatiramer acetate)，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，α-免疫因子(immunokine)NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体封装的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，美索普(Mesopram)(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈(talampanel)，特立氟胺(teriflunomide)，TGF-β2，替利莫肽(tiplimotide)，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括以下：布洛芬，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康(meloxicam)，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来考昔，罗非昔布(rofecoxib)，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素(minocyclin)，泼尼松(prednisone)，和抗TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA™)，CA2(REMICADE™)，CDP 571，TNFR-Ig构建体，(p75TNFRIgG(ENBREL™)和p55TNFRIgG(LENERCEPT™)
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的哮喘治疗剂的非限制性实例包括以下：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，丙酸氟替卡松，布地奈德，泼尼松(prednisone)，沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)，盐酸左沙丁胺醇(levalbuterol)，硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，强的松龙磷酸钠，曲安奈德，二丙酸氯地米松，异丙托溴铵，阿奇毒素，乙酸吡布特罗，泼尼松龙，无水茶碱，甲泼尼龙琥珀酸钠，克拉霉素，扎鲁司特，富马酸福莫特罗，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏症注射液，色甘酸钠(cromolyn sodium)，非索非那定盐酸盐，氟尼缩松/薄荷脑，阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)，左氧氟沙星，吸入器辅助设备，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，盐酸莫西沙星，海克酸多西环素，愈创甘油醚/d-甲吗喃，伪麻黄碱(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)，加替沙星，盐酸西替利嗪，莫米松糠酸盐，沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/二氢可待因酮/氯苯那敏(chlorphenir)，西替利嗪HCl/伪麻黄碱(pseudoephed)，去氧肾上腺素/可待因(cod)/异丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松(dexamethasone)，愈创甘油醚/伪麻黄碱，氯苯那敏(chlorpheniramine)/二氢可待因酮，奈多罗米钠，硫酸特布他林，肾上腺素，甲泼尼龙，抗IL-13抗体，和硫酸间羟异丙肾上腺素。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的COPD治疗剂的非限制性实例包括以下：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，异丙托溴铵，沙美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)，丙酸氟替卡松，泼尼松，无水茶碱，甲泼尼龙琥珀酸钠，孟鲁司特钠，布地奈德(budesonide)，福莫特罗富马酸盐，曲安奈德，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿奇毒素，二丙酸氯地米松，左沙丁胺醇(levalbuterol)HCl，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)，氟尼缩松/薄荷脑，氯苯那敏(chlorpheniramine)/二氢可待因酮，奥西那林硫酸盐，甲泼尼龙，莫米松糠酸盐，伪麻黄碱(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)，吡布特罗乙酸盐，伪麻黄碱(p-ephedrine)/氯雷他定，特布他林硫酸盐，噻托溴铵，(R,R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特(cilomilast)和罗氟司特(Roflumilast)。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的HCV治疗剂的非限制性实例包括以下：干扰素-α-2α，干扰素-α-2β，干扰素-α con1，干扰素-α-n1，聚乙二醇(pegylated)干扰素-α-2α，聚乙二醇(pegylated)干扰素-α-2β，利巴韦林(ribavirin)，聚乙二醇干扰素alfa-2b+利巴韦林(ribavirin)，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，二盐酸组胺(Maxamine)，VX-497和通过干涉以下靶用于治疗HCV的任何化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶，和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物组合的特发性肺纤维化治疗剂的非限制性实例包括以下：泼尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙碱，沙丁胺醇硫酸盐，地高辛，γ干扰素，甲泼尼龙琥珀酸钠，劳拉西泮，呋喃苯胺酸，赖诺普利，硝酸甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙托溴铵，放线菌素d，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，奥西那林硫酸盐，硫酸吗啡，羟考酮HCl，氯化钾，曲安奈德，无水他克莫司，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)和干扰素-γ-1β。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的心肌梗塞治疗剂的非限制性实例包括以下：阿司匹林、硝酸甘油、美托洛尔酒石酸盐、依诺肝素钠、肝素钠、氯吡格雷硫酸氢盐、卡维地洛、阿替洛尔、硫酸吗啡、美托洛尔琥珀酸盐、华法林钠、赖诺普利、单硝酸异山梨酯、地高辛、呋喃苯胺酸，辛伐他汀，雷米普利，替奈普酶(tenecteplase)，马来酸依那普利，托塞米(torsemide)，瑞替普酶粉针剂(retavase)，氯沙坦钾，盐酸喹那普利/碳酸镁，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，盐酸胺碘酮，替罗非班HClm-水合物，地尔硫卓(diltiazem)盐酸盐，卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，盐酸普萘洛尔，福辛普利钠，盐酸利多卡因，衣替巴肽(eptifibatide)，头孢唑啉(cefazolin)钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺内酯，干扰素，盐酸索他洛尔，氯化钾，多库酯纳(Docusate sodium)，多巴酚丁胺HCl，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，咪达唑仑盐酸盐，盐酸哌替啶，二硝酸异山梨醇酯，肾上腺素，多巴胺盐酸盐，比伐卢定，罗苏伐他汀，依泽替米贝(ezetimibe)/辛伐他汀，阿伐麦布(avasimibe)，和卡立泊来德。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括以下：卡泊三烯(calcipotriene)，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)，曲安奈德，丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)，他扎罗汀，甲氨蝶呤，醋酸氟轻松，倍他米松二丙酸增强剂，氟轻松，阿维A，焦油洗发香波(tar shapoo)，戊酸倍他米松，莫米松糠酸盐，酮康唑，普莫卡因/氟轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)/emoll，丙酸氟替卡松，阿奇毒素，氢化可的松，保湿剂，叶酸，地奈德，吡美莫司(pimecrolimus)，煤焦油，二氟拉松双乙酸盐，依那西普(etanercept)叶酸盐，乳酸，甲氧沙林，hc/bismuth subgal/znox/resor，甲泼尼龙乙酸盐，泼尼松，遮光剂，哈西奈德，水杨酸、地蒽酚，氯可托龙新戊酸盐，煤馏出物，煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，润滑剂，醋酸氟轻松/润滑剂，矿物油/蓖麻油/天然乳酸(na lact)，矿物油/花生油(peanut oil)，石油/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸、皂/三溴沙仑(tribromsalan)，硫柳汞/硼酸，塞来考昔，英夫利西(infliximab)，环孢菌素，阿来西普(alefacept)，依法珠单抗(efalizumab)，他克莫司，吡美莫司(pimecrolimus)，PUVA，UVB，柳氮磺吡啶，ABT-874和ustekinamab。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物组合的牛皮癣关节炎治疗剂的非限制性实例包括以下：甲氨蝶呤，依那西普(etanercept)，罗非昔布(rofecoxib)，塞来考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，甲泼尼龙乙酸盐，吲哚美辛，羟氯喹硫酸盐，泼尼松，舒林酸，倍他米松二丙酸增强剂，英夫利昔单抗(infliximab)，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬(ketoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，甲泼尼龙，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯(calcipotriene)，环孢菌素，双氯芬酸钠/米索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡萄糖硫酸盐，金硫丁二钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔(valdecoxib)，阿来西普(alefacept)，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA™)，和依法珠单抗(efalizumab)。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的再狭窄治疗剂的非限制性实例包括以下：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-578，和对乙酰氨基酚。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物组合的坐骨神经痛治疗剂的非限制性实例包括以下：重酒石酸二氢可待因酮/apap，罗非昔布(rofecoxib)，环苯扎林HCl，甲泼尼龙，萘普生，布洛芬，羟考酮HCl/对乙酰氨基酚，塞来考昔，伐地考昔(valdecoxib)，甲泼尼龙乙酸盐，泼尼松，磷酸可待因/apap，曲马多HCl/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康(meloxicam)，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯芬酸钠，加巴喷丁，地塞米松(dexamethasone)，卡立普多，酮咯酸氨丁三醇，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，羟考酮HCl，替扎尼定HCl，双氯芬酸钠/米索前列醇，丙氧芬n-pap，乙酰水杨酸(asa)/羟考酮(oxycod)/羟考酮(oxycodone) ter，布洛芬/二氢可待因酮 bit 、曲马多HCl，依托度酸，丙氧芬HCl，阿米替林HCl，卡立普多/磷酸可待因(codeine phos)/乙酰水杨酸(asa)，硫酸吗啡，多种维生素、萘普生钠，奥芬那君柠檬酸盐，和替马西泮。
可以与式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物组合的SLE (狼疮)治疗剂的优选的实例包括以下：NSAIDs，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来考昔，罗非昔布(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)；抗疟疾剂，例如，羟氯喹；甾体，例如，泼尼松，泼尼松龙，布地奈德(budenoside)，地塞米松(dexamethasone)；细胞毒素类，例如，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物也可与如以下的试剂组合：柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，Imuran®和干涉促炎细胞因子如IL-1的合成、产生或者作用的试剂，例如，半胱天冬酶(caspase)抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物还可以与T细胞信号传导抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者与靶向T细胞活化分子的分子一起使用，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物可以与IL-11或者抗-细胞因子抗体组合，例如，芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗体)或抗-受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物还可以与下述试剂一起使用：LJP 394 (阿贝莫司(abetimus))，消耗或者灭活B细胞的试剂，例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA™)，CA2(REMICADE™)，CDP 571，TNFR-Ig构建体，(p75TNFRIgG(ENBREL™)和p55TNFRIgG(LENERCEPT™)。
在本发明中，以下定义适用：
"治疗有效量"是指完全或部分抑制病症发展或至少部分缓解病症的一种或多种症状的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物或两种或更多种这样的化合物的组合的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量取决于患者的大小与性别、待治疗的病症、病症的严重程度以及所需的结果。对于特定患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
"药学可接受的盐"是指保留游离碱的生物有效性与性能的那些盐，它们是通过与以下酸的反应获得的：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸；或有机酸如磺酸，羧酸，有机磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)；氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
具有酸性取代基的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物可以作为与药学可接受的碱的盐存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物及其盐可以以多于一种晶体形式存在，且本发明包括每一种晶体形式及其混合物。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物及其盐也可以以溶剂化物的形式存在，例如水合物，且本发明包括每一种溶剂化物及其混合物。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物可含有一个或多个手性中心，且以不同的光学活性形式存在。当式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物含有一个手性中心时，则所述化合物以二种对映体形式存在，且本发明包括两种对映体和对映体的混合物，如外消旋混合物。对映体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可通过例如结晶分离的非对映体盐；形成可通过例如结晶、气-液或液相色谱分离的非对映体衍生物或络合物；使一种对映体与对映体-特异性试剂进行选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境下例如在手性载体如具有结合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下，进行气-液或液相色谱。应了解当所需的对映体通过上述分离方法的一种转化成另一化学实体时，需要进一步的步骤以释放出所需的对映体形式。可选地，通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过由非对称转化将一个对映体转化为另一个，可以合成特定的对映体。
当式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物含有多于一个的手性中心时，其可以非对映体形式存在。非对映异构化合物可通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱或结晶，且个别的对映体可如上所述进行分离。本发明包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物的每一种非对映体及其混合物。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物可以以不同的互变异构体形式或不同的几何异构体形式存在，且本发明包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)的化合物的每一种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称的单键的限制性旋转(例如由于位阻或环应力)造成的扭转不对称性可以允许不同的构象体的分离。本发明包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物的每一种构象异构体及其混合物。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的某些化合物可以以两性离子形式存在并且本发明包括每一种两性离子形式的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物和其混合物。
如本文中使用的，术语"前药"是指在体内通过某些生理化学过程转化成母体药物的试剂(例如，当到达生理pH时前药转化成所需的药物形式)。前药常常是有用的，因为，在一些情况中，它们比母体药物可以更容易地给予。例如，它们可以是通过口服施用生物可利用的，然而母体药物不是。前药也可具有相比于母体药物在药物组合物中改进的溶解性。在没有限制的情况下，前药的实例将为本发明的化合物，其中它作为酯("前药")给予以有助于通过其中水溶性不是有益的细胞膜，但接着一旦在其中水溶性是有益的细胞内时其代谢水解成羧酸。
前药具有许多有用的性能。例如，前药的水溶性可能比最终的药物更好，因此有助于药物的静脉内给药。前药也可能具有比最终药物更高水平的口服生物利用率。在给予后，前药通过酶或化学方式裂解以将最终的药物递送至血液或组织中。
示范性的前药在裂解时释放相应的游离酸，并且本发明化合物的这样的形成可水解的酯的残基包括但不限于羧酸取代基，其中游离氢被以下替代：(C1-C4)烷基，(C1-C12)烷酰基氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰基氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5至8碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基(phthalidyl)，4-巴豆酰内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基(C1-C2)烷基，N,N-二(C1-C2)-烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基。
其它示范性的前药释放式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的醇，其中羟基取代基(例如R1含羟基)的游离氢被以下替代：(C1-C6)烷酰基氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基，(C1-C12)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基，琥珀酰(succinoyl)，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基乙酰(actyl)和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中所述α-氨酰基部分独立地是蛋白质中存在的天然存在的L-氨基酸中的任一种、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团源于糖的半缩醛的羟基的分离)。
如本文中使用的，术语"桥接(C5-C12)环烷基"是指具有两个或三个C3-C10环烷基环的饱和或不饱和的、双环或多环的桥接烃基团。不包括非桥接环烷基。桥接环烃可包括如双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[4.3.1]癸基，双环[3.3.1]壬基，冰片基(bornyl)，冰片烯基(bornenyl)，降冰片基(norbornyl)，降冰片烯基(norbornenyl)，6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基，三环丁基和金刚烷基。
如本文中使用的，术语"桥接(C2-C10)杂环基"是指双环或多环的氮杂桥接烃基团并且可包括氮杂降冰片基(azanorbornyl)，奎宁环基，异奎宁环基(isoquinuclidinyl)，托烷基，氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮杂双环[2.2.1]庚烷基(heptany1)，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮杂双环[3.2.2]壬烷基，氮杂双环[3.3.0]壬烷基，和氮杂双环[3.3.1]壬烷基。
如本文中使用的，术语"杂环的"、"杂环基"或"亚杂环基"包括非芳族环系统，包括但不限于，单环、双环、三环和螺环环，其可以是完全饱和的或其可以包含一个或多个不饱和的单元，为避免引起怀疑，不饱和度没有导致芳族环系统)并且具有5至12个原子，其包括至少一个杂原子，如氮、氧或硫。为了例证(其不应当被认为限制本发明的范围)，以下是杂环环的实例：氮杂
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基，氮杂环丁烷基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，奎宁环基(quinucludinyl)，硫代吗啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吲哚基，硫代吗啉基和托烷基。
如本文中使用的，术语"杂芳基"或"亚杂芳基"包括芳族环系统，包括但不限于，单环、双环和三环环，并且具有5至12个原子，其包括至少一个杂原子，如氮、氧或硫。为了例证(其不应当被认为限制本发明的范围)：氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，吲哚基，吲唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基，1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶，3H-3,4,6,8a-四氮杂-不对称引达省基(asindacenyl)，3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基，吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基，1,6-二氢-1,2,5,6-四氮杂(tetraza)-不对称-引达省基，3H-3,4,8a-三氮杂-不对称-引达省基，6H-3-氧杂-2,5,6-三氮杂-不对称-引达省基，3,6-二氢-2,3,6-四氮杂-不对称-引达省基，1,6-二氢-二吡咯并[2,3-b;2’3’-d]吡啶基，6H-3-硫杂-2,5,6-三氮杂-不对称-引达省基或1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
如本文中使用的，"杂环烷基"是通过具有1至约8个碳原子的脂族基连接到化合物的杂环基团。例如，杂环烷基是吗啉代甲基。
如本文中使用的，"烷基"、"亚烷基"或标记如"(C1-C8)"包括完全饱和的直链或支链烃。烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基和其异构体。如本文中使用的，"烯基"、"亚烯基(alkenylene)"、"亚炔基"和"炔基"是指C2-C8并且包括直链或支链烃，其包含一个或多个不饱和的单元，对于烯基来说为一个或多个双键，和对于炔基来说为一个或多个三键。
如本文中使用的，"芳族"基团(或"芳基"或"亚芳基"基团)包括芳族碳环环系统(例如苯基)和稠合多环芳族环系统(例如萘基、联苯基和1,2,3,4-四氢萘基)。
如本文中使用的，"环烷基"或"亚环烷基"是指C3-C12单环或多环(例如双环，三环，螺环等)烃，其是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和键，但不是芳族基团。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。
如本文中使用的，许多部分或取代基被称为"被取代的"或"任选被取代的"。当一个部分被这些术语中的一个修饰时，除非另作说明，其代表本领域技术人员已知可进行取代的该部分的任何部分可以被取代，其包括一个或多个取代基，其中如果多于一个取代基，那么每一个取代基独立地进行选择。这样的取代的方式是本领域中众所周知的和/或由本公开内容所教导。为了例证(其不应当被认为限制本发明的范围)，作为取代基的基团的一些实例是：(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C10)环烷基，卤素(F，Cl，Br或I)，卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)，-O-(C1-C8)烷基，-OH，-S-(C1-C8)烷基，-SH，-NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)2，-NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C8)烷基，-C(O)N((C1-C8)烷基)2，-NHC(O)H，-NHC(O)(C1-C8)烷基，-NHC(O)(C3-C8)环烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)H，-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2，-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)，-C(O)H，-C(O)(C1-C8)烷基，-CN，-NO2，-S(O)(C1-C8)烷基，-S(O)2(C1-C8)烷基，-S(O)2N((C1-C8)烷基)2，-S(O)2NH(C1-C8)烷基，-S(O)2NH(C3-C8)环烷基，-S(O)2NH2，-NHS(O)2(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基，-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C8)烷基，NHOH，NHO(C1-C8)烷基，-O-卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-OCF3)，-S(O)2-卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-S(O)2CF3)，-S-卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-SCF3)，-(C1-C6)杂环(例如但不限于吡咯烷，四氢呋喃，吡喃或吗啉)，-(C1-C6)杂芳基(例如但不限于四唑，咪唑，呋喃，吡嗪或吡唑)，-苯基，-NHC(O)O-(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基，-C(=NH)-(C1-C6)烷基，-C(=NOH)-(C1-C6)烷基，或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基。
本发明的一种或多种化合物可以以其本身或以与生物学上合适的载体或一种或多种赋形剂混合的药物组合物给予人类患者，其剂量可治疗或缓解本文所述的疾病或病症。这些化合物的混合物也可以作为单一混合物或以适当的配制的药物组合物给予患者。治疗有效剂量是指足以产生本文所述疾病或病症的预防或缓解的所述一种或多种化合物的量。配制和给予本申请的化合物的技术可见于本领域技术人员众所周知的参考文献中，如"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版。
合适的给药途径可例如包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或肠内给药；胃肠外递送，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻腔内或眼内注射。
可选地，可以以局部而非全身方式给予该化合物，例如，通过将化合物直接注射到水肿部位，其通常为贮库(depot)制剂或缓释制剂。
此外，还可以以靶向药物输送系统给药，例如在包被有内皮细胞特异性抗体的脂质体中。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法制备，例如采用常规的混合、溶解、制粒、制备锭剂、研磨、乳化、封装、包埋或冷冻干燥方法。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以按照常规方法使用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂的赋形剂和辅料。合适的制剂取决于选择的给药途径。
对于注射，本发明的药剂可以配制在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液如Hank液、格林氏液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域所知。
对于口服给药，通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体组合，可以容易地配制本发明化合物。这类载体能够使本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，供受治疗患者口服摄取。通过将活性化合物与固体赋形剂组合、任选研磨所得混合物、和按需要加入适当辅料后加工颗粒混合物以得到片剂或糖锭芯，可以获得口服用药物制剂。具体地，合适的赋形剂是填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖锭芯提供以适当的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其可以任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波尔(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭包衣中加入染料或颜料，以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软式密封胶囊。推合式胶囊可包含活性成分，其与填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂均应呈适合这类给药的剂型。
对于颊部(buccal)给药，所述组合物可以采用以常规方法配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲院、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，从加压罐或喷雾器中以气雾剂喷雾形式方便地递送根据本发明使用的化合物。就加压气雾剂而言，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可以配制含有该化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的供吸入器或吹入器中使用的例如明胶胶囊和药筒。
可以配制该化合物以便通过注射(例如推注或连续输注)胃肠外给予。注射制剂可以以单位剂型例如在安瓿或多剂量容器中提供，具有添加的防腐剂。本发明组合物可以呈现诸如在油性或水性载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方试剂。
胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬剂可以制成合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬剂任选还可含有适当的稳定剂或提高化合物的溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。
可选地，活性成份也可以是粉末形式，用于临用前使用合适载体如无菌无热原水构建。
本发明化合物也可以直肠组合物配制，如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
除上述制剂外，本发明化合物还可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入或通过肌内注射)给药。因此，例如化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。
用于本发明疏水性化合物的药物载体的实例是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的助溶剂系统。该助溶剂系统可以是VPD助溶剂系统。VPD是3% w/v苄醇、8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65% w/v聚乙二醇300用无水乙醇补足体积制成的溶液。VPD共溶剂系统(VPD:5W)由5%葡萄糖水溶液以1:1稀释VPD构成。该共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且其自身在全身性给药时产生低毒性。当然，共溶剂系统的组成比例在不破坏其溶解性和毒性特性的情形下可以作很大改变。此外，所述共溶剂组分的身份可以变化：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂替代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的级分大小(fraction size)可以变化：其它生物相容性聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以用其它的糖类或多糖替代葡萄糖。
可选地，可以使用疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是众所周知的用于疏水性药物的递送媒介或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂如二甲亚砜，尽管通常的代价是毒性较高。另外，化合物可以使用缓释系统给药，例如包含治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透性基质。已经确定了各种缓释材料，并且它们是本领域技术人员公知的。缓释胶囊依其化学性质可以释放化合物达数周直至100天以上。依据治疗剂的化学性质与生物稳定性，可以使用蛋白质稳定的其它策略。
药物组合物也可包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物例如聚乙二醇。
许多本发明化合物可以以带有药学相容的平衡离子的盐提供。可与多种酸形成药学相容的盐，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于在水性或其它质子性溶剂中比相应的游离碱形式更可溶。
适合在本发明中使用的药物组合物包括其中以实现其预定目的的有效量含有活性成分的组合物。更具体地说，治疗有效量是指有效地预防所治疗受试者现有症状的发展或缓解该现有症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。
对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据细胞分析初步估算。例如，可以在细胞和动物模型中配制剂量，以达到包括在细胞分析中测定的IC50(例如达到给定的蛋白激酶活性的最大抑制的一半的测试化合物的浓度)的循环浓度范围。在某些情况下，在3-5%血清白蛋白存在下测定IC50是适当的，因为这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。这种信息可以用来更准确测定在人体中有用的剂量。进一步地，用于全身性给予的最优选的化合物在血浆中可安全实现的水平下有效地抑制在完整细胞中的蛋白激酶信号传导。
治疗有效剂量是指导致缓解患者中症状的化合物的量。这样的化合物的毒性和治疗效力可以采用标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如用于测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50%最大反应的有效剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，它可以表示为MTD与ED50之比。显示高治疗指数的化合物是优选的。得自这些细胞培养物分析和动物研究的数据可以用于制定人类中应用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，毒性很小或无毒性。根据所使用的剂型和采用的给药途径，所述剂量可以在该范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可以由各医师根据患者的状况加以选择(参见例如Fingl等人, 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1)。在危象的治疗中，可能需要急性推注或输注接近MTD的给药，以获得快速反应。
剂量和间隔可以个别进行调整，以获得足以维持激酶调节作用的活性部分的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物而言将是不同的，但可以根据体外数据估算；例如使用本文所述的分析达到蛋白激酶的50-90%抑制所必需的浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，可使用HPLC分析或生物分析来确定血浆浓度。
给药间隔也可以利用MEC值确定。应当采用这样的给药方案给予化合物，即在所述时间的10-90%、优选30-90%、最优选50-90%维持血浆水平高于MEC，直至达到症状的期望缓解。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能不与血浆浓度有关。
当然，所给予的组合物的量取决于受治疗的受试者、受试者的体重、疾患的严重程度、给药方式和主治医师的判断。
如果需要，本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或装置可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，这种包装可包括金属或塑料箔，如泡罩。所述包装或分配装置可以配有给药说明。包含配制在相容药物载体中的本发明化合物的组合物也可以被制备、置于适当容器内、和贴上有关治疗所指状况的标签。
在一些制剂中，使用极小尺寸颗粒形式的本发明化合物(例如通过流能磨获得的)可能是有利的。
下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这种描述中，术语"活性化合物"是指任何本发明化合物，但特别是指作为以下实施例之一的最终产物的任何化合物。
a)胶囊
在胶囊的制备中，可以将10重量份的活性化合物与240重量份的乳糖打散并掺混。然后将混合物填充到硬明胶胶囊内，每粒胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
片剂可以例如由以下成分来制备。
重量份
活性化合物10
乳糖190
玉米淀粉22
聚乙烯吡咯烷酮10
硬脂酸镁3
可以将活性化合物、乳糖和一些淀粉打散、掺混，并用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液对所得混合物进行制粒。可以将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在压片机中将混合物制片，得到各自含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。
c)肠衣片
可以通过上述(b)中所述的方法制备片剂。可以使用20%醋酞纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇:二氯甲烷(1:1)溶液按照常规方法对片剂进行肠包衣。
d)栓剂
在栓剂的制备中，例如可以将100重量份的活性化合物掺入到1300重量份的甘油三酯栓剂基质中，并使混合物形成栓剂，其各自含有治疗有效量的活性成分。
在本发明的组合物中，如果期望的话，活性化合物可以与其它相容的药理学活性成分结合。例如，本发明化合物可以与已知治疗本文中所述的疾病或状况的另一治疗剂联合给予。例如，应用一种或多种另外的药物试剂，其抑制或阻止VEGF或血管生成素的产生、减弱对VEGF或血管生成素的胞内应答、阻断胞内信号转导、抑制血管渗透性过高、降低炎症、或抑制或阻止形成水肿或新生血管形成。本发明化合物可以在另外的药物试剂之前、之后或与之同时给予，任何一个给予过程是合适的。另外的药物试剂包括但不局限于抗水肿甾体，NSAIDs，ras抑制剂，抗TNF剂，抗IL1剂，抗组胺剂，PAF-拮抗剂，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂，NO合成酶抑制剂，Akt/PTB抑制剂，IGF-1R抑制剂，PKC抑制剂，PI3激酶抑制剂，钙依赖磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物和另外的药物试剂或者附加地(additively)或者协同地起作用。因而，给予抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种组合可以提供比单独给予任一物质更大的高增殖性病症，血管生成，血管渗透性过高或者水肿的有害效果的减轻。在治疗恶性病症中，与抗增殖剂或细胞毒性化疗或放射的组合被包括在本发明的范围中。
本发明还包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物作为药物的用途。
本发明的进一步的方面提供式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物或其盐在制备用于在哺乳动物特别地人中治疗血管渗透性过高、血管生成依赖性病症、增殖性疾病和/或免疫系统的病症的药物中的用途。
本发明还提供治疗血管渗透性过高、不恰当的新生血管形成、增殖性疾病和/或免疫系统的病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)的化合物至需要其的哺乳动物，特别地人。
缩写
aa 氨基酸
AcCl 乙酰氯
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
ATP 三磷酸腺苷
Boc 叔丁氧羰基
BocON (2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈)
Boc-azide (叔丁氧羰基叠氮化物)
Boc-OSu (叔丁基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯)
Boc2O 二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)
BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
n-BuOH 1-丁醇
t-BuOH 叔丁醇
BSA 牛血清白蛋白
n-BuLi 正丁基锂
sec-BuLi 仲丁基锂
t-BuLi 叔丁基锂
Cbz 羧基苄基
CDI 1,1'-羰二咪唑
CT 计算机断层分析
CyPFt-Bu 1-双环己基膦基-2-二叔丁基膦基乙基二茂铁
d 二重峰
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳(Umdec)-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCI N,N'-二异丙基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(亚甲基氯化物)
dd 双二重峰
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMEM Dulbecco's改良Eagle培养基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DNP-HSA 二硝基苯基-人血清白蛋白
D-PBS Dulbecco磷酸盐缓冲盐水
DTT 二硫苏糖醇
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC•HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
EPO 促红细胞生成素
equiv 当量
EtI 碘乙烷
Et2NH 二乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
FLAG DYKDDDDK肽序列
Fmoc 芴基甲基氧基羰基
Fmoc-Cl 氯甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
FMOC-OSu (9H-芴-9-基)甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸酯
g 克
GM-CSF 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
GST 谷胱甘肽S-转移酶
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBSS Hanks缓冲盐溶液
HEPES N-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱
HPMC 羟丙基甲基纤维素
IBCF 氯甲酸异丁酯
i.d. 皮内
IFA 不完全弗氏佐剂
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
KOt-Bu 叔丁醇钾
LC/MS 液相色谱/质谱
LDA 二异丙基氨基化锂
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
m 多重峰
M 摩尔
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeMgBr 甲基溴化镁
MeMgCl 甲基氯化镁
MeOH 甲醇
min 分钟
mmol 毫摩尔
MOPS 3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸
MOPSO 3-(N-吗啉代)-丙磺酸
MS 质谱
MsCl 甲磺酰氯
MUG 4-甲基伞形酮(methylumbellifery)N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷
n- 正(非支链)
N 当量(Normal)
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
Na(CN)BH3 氰基硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaOt-Bu 叔丁醇钠
NH4OAc 乙酸铵
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NIS N-碘琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
OD 光密度
or 旋光度
OVA 卵清蛋白
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PdCl2(PPh3)2 双(三苯膦)二氯化钯(II)
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)钯(0)
pH -log[H+]
pNAG 硝基苯基-N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷
PPh3 三苯膦
ppm 百万分之
i-PrMgBr 异丙基溴化镁
PrOH 正丙醇
i-PrOH 异丙醇
n-PrOH 正丙醇
psi 磅/平方英寸
Rac 外消旋
rcf 相对离心力
RP-HPLC 反相高压液相色谱
RPM 每分钟转数
Rt 保留时间
rt 室温
s 单峰
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱法
SLM 标准升/分种
t 三重峰
t- 叔
TBAF 四正丁基氟化铵
TBDMSOTf 叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TEA 三乙胺
tert- 叔
tert-Butyl X-Phos 2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基
TsCl 对甲苯磺酰氯
TsOH 对甲苯磺酸
USP 美国药典
UV 紫外线
wt% 重量百分数
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-Phos 2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
分析
由时间分辨荧光共振能量传递(trFRET)测量的体外Syk激酶活性
在变化的抑制剂浓度下，在反应缓冲液：50 mM MOPSO pH 6.5，10 mM MgCl2, 2mM MnCl2，2.5mM DTT，0.01%BSA，0.1mM Na3VO4和0.001 mM ATP中，将0.14nM纯化的Syk催化结构域(通过固定金属离子亲和色谱法内部纯化的具有C-末端His-标签的aa 356-635)与0.2μM肽底物(生物素-TYR1，序列：生物素-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH)混合。在室温下约60分钟温育后，通过添加EDTA(终浓度：100mM)使反应猝灭并且通过添加展现(revelation)试剂(最终的近似的浓度：30 mM HEPES pH 7.0，0.06% BSA，0.006% Tween-20，0.24M KF，80ng/mL PT66K(铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体cat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA)和0.6μg/mL SAXL(Phycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白受体，cat #PJ52S, Prozyme, San Leandro, CA)来显色。显色的反应在黑暗中温育约14小时(在约4℃)或者约60分钟(在室温下)，然后使用337nm激光器(用于激发)并且监控在665nm的发射波长，通过时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG)读数。在分析的线性范围内，在665nm的观察信号直接相关于磷酸化产物并且可用于计算IC50值。对以下的表格和实施例来说，可以使用Syk催化结构域(通过固定金属离子亲和色谱法内部纯化的具有C-末端His-标签的aa 356-635)使用本文中所述的分析方法确定的每一个化合物的Syk IC50如下表示；A=具有小于0.1μM的Syk IC50的化合物，B=具有0.1至1.0μM范围的Syk IC50的化合物，C=具有1.0至10.0μM范围的Syk IC50的化合物和D=具有大于10μM的Syk IC50的化合物。
购买的Syk全长酶(Millipore cat# 14-314；更详述于表1中)也被用于评估酶效力。使用类似方案进行用于评价选择性的另外的激酶分析(参见表1)。另外的纯化的酶Jak1酶(aa 845-1142；表达为GST融合物和通过谷胱甘肽亲和色谱法纯化)；Jak3酶(aa 811-1103；表达为GST融合物和通过谷胱甘肽亲和色谱法纯化)；Lck(aa 62-509；通过DEAE离子交换和ATP-琼脂糖凝胶亲和色谱法内部纯化)，和ITK(具有His标签的aa 354-620，通过固定金属离子亲合性和单Q离子交换色谱法内部纯化)在SF9细胞中表达。所用的其它酶可获自商业来源。在不同的反应缓冲液中在不同的抑制剂浓度下酶与生物素化的底物混合(参见表1)。在室温下约60分钟温育后，通过添加EDTA使反应猝灭并且通过添加展现(revelation)试剂(最终的近似的浓度：30 mM HEPES pH 7.0，0.06% BSA，0.006% Tween-20，0.24M KF，不同数量的供体铕标记的抗体和受体链霉亲和素标记的别藻蓝蛋白(SAXL))来显色。显色的反应在黑暗中温育约14小时(在约4℃)或者约60分钟(在室温下)，然后如上所述在时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG Labtech)中读数。
表1. 以下详述各种酶的特定条件(每40μL酶反应)
Figure 2010800629352A00800771
Figure 2010800629352A00800781
反应缓冲液：
MOPSO缓冲液包含：50 mM MOPSO pH 6.5，10mM MgCl2，2mM MnCl2，2.5mM DTT，0.01%BSA，和0.1mM Na3VO4
HEPES缓冲液包含：50 mM HEPES pH 7.1，2.5mM DTT，10mM MgCl2，2mM MnCl2，0.01%BSA，和0.1mM Na3VO4
MOPS缓冲液包含：20mM MOPS pH 7.2，10mM MgCl2，5mM EGTA，5mM β-磷酸甘油，1mM Na3VO4，0.01% Triton-X-100和1mM DTT。
底物：
生物素-TYR1-肽序列：生物素-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH
生物素-TYR2-肽序列：生物素-(Ahx)-AEEEYFFLFA-酰胺
KinEASE S1肽购自Cisbio(cat# 62ST0PEB，Bedford，MA)。
检测试剂：
PT66K购自Cisbio(cat# 61T66KLB，Bedford，MA)
EuSTK购自Cisbio(cat# 62ST0PEB，Bedford，MA)
SAXL购自Prozyme(cat# PJ25S，San Leandro，CA)。
人T-Blasts IL-2 pSTAT5细胞分析
材料：
植物凝集素T-blasts由Leukopacks制备，后者购自Biological Specialty Corporation, Colmar, PA 18915，并且在分析前冷藏在5%DMSO/培养基中。对于该分析，细胞在具有以下组成的分析培养基中融化：RPMI 1640培养基(Gibco 11875093)，其带有2 mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)、10mM HEPES(Gibco 15630-080)、100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)和10%热失活的FBS(Gibco 10438026)。用于分析的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96-孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，384-孔分析板(灰色，1/2面积，96孔)(PerkinElmer 6005350)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-2(R&D 202-IL-10(10μg))，Alphascreen pSTAT5试剂盒(Perkin Elmer TGRS5S10K)和Alphascreen 蛋白A试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。
方法：
在分析前，在具有IL-2的培养基中，T-Blasts被融化和培养约3天并随后在没有IL-2的培养基中培养另外的24小时。测试化合物或对照在100% DMSO中溶解和连续地稀释。DMSO原液随后在细胞培养基中1:50稀释，产生4×化合物原液(含2% DMSO)。在2.5μL培养基中以1×105/5μL/孔将细胞置于384孔灰色板中，随后添加5μL的4×测试化合物，一式两份。在约37℃用化合物温育细胞约0.5小时。接下来，以20ng/mL终浓度，添加2.5μL的IL-2原液。在约-20℃，以等分试样，将IL-2作为10μg/mL储备溶液存储，如厂商所规定的，并且就在使用前用分析培养基1:50稀释(至80ng/mL)。通过小心地轻敲板边数次，混合孔的内容物，随后在约37℃温育约20分钟。通过添加2.5μL的5×AlphaScreen裂解缓冲液和在室温下在定轨振荡器上摇动约10分钟，终止分析。按照Perkin Elmer的方案，重构AlphaScreen受体珠混合物和供体珠混合物。制备相等体积的受体珠和供体珠的混合物并且将21μL/孔的混合珠添加到分析板。用箔覆盖板，然后在约25℃在低速下(on low)在定轨振荡器上摇动约16小时。按照Perkin Elmer's AlphaScreen的方案指导，以激发=680nm、发射(emmission)=570nm，在EnVision读数器上对板读数。在分析的线性范围内，将在570nm的观察信号直接相关于pSTAT5浓度并且可用于计算IC50值。
TF-1 IL-6 pSTAT3细胞分析
材料：
TF-1细胞(ATCC #CRL-2003)。培养基：RPMI培养基(Gibco 21870)，其带有2 mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)、10mM HEPES(Gibco 15630-080)、100μg/ml Pen/Strep(Gibco 15140-122)、10%热失活的FBS(Gibco 10437-028)和2ng/mLGM-CSF(R&D 215-GM-010)。用于该分析中的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96-孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，384-孔分析板(灰色，1/2面积，96孔)(Perkin Elmer 6005350)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-6(R&D 206-IL/CF-050(50μg))，AlphaScreen pSTAT3试剂盒(Perkin Elmer TGRS3S10K)和AlphaScreen 蛋白A试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。
方法：
在分析前，在没有GM-CSF的情况下在培养基中培养细胞约18小时。测试化合物或对照在100%DMSO中溶解和连续地稀释。DMSO原液随后在细胞培养基中1:50稀释，产生4×化合物原液(含2% DMSO)。在5μL培养基中以1×107/5μL/孔将细胞置于3384孔灰色板中，随后添加2.5μL的4×测试化合物原液，一式两份。在约37℃用化合物温育细胞约0.5小时，随后添加2.5μL的400ng/mL IL-6。在约-20℃使用无内毒素的D-PBS(0.1%BSA)将IL-6以10μg/ml等分试样储存。在分析前，在培养基中将IL-6稀释至400ng/mL并且施加(2.5μL/孔)至全部孔，除了阴性对照孔中添加2.5μL/孔的培养基。通过轻敲板边数次，小心地混合孔的内容物。在约37℃温育板约30分钟。通过添加2.5μL的5×AlphaScreen细胞裂解缓冲液至全部的孔，使细胞裂解，在室温下摇动约10分钟，然后分析。可选地，分析板在约-80℃冷冻，随后在室温下融化。使用pSTAT3 SureFire分析试剂盒(Perkin Elmer # TGRS3S10K)，按照Perkin Elmer的方案，重建AlphaScreen受体珠混合物和供体珠混合物。制备相等体积的受体珠和供体珠的混合物并且将21μL/孔的混合珠添加到分析板。用箔覆盖板，然后在约25℃在低速下(on low)在定轨振荡器上摇动约16小时。按照Perkin Elmer's AlphaScreen方案指导，以激发=680nm、发射=570nm，在EnVision读数器上对板读数。在分析的线性范围内，将在570nm的观察信号直接相关于pSTAT3浓度并且可用于计算IC50值。
UT7/EPO pSTAT5细胞分析
材料：
UT7/EPO细胞用促红细胞生成素(EPO)传代，每周分裂两次并且在分裂时融化和添加新鲜的培养基。培养基：DMEM培养基(Gibco 11960-044)，其带有2 mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)、10mM HEPES(Gibco 15630-080)、100U/毫升 Pen/Strep(Gibco 15140-122)、10%热失活的FBS(Gibco 10437-028)、EPO(5μL/ml=7.1μL的7μg/mL原液/mL培养基)。分析培养基：DMEM, 2 mM L-谷氨酰胺, 5% FBS, 10mM HEPES。用于分析的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96-孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，96-孔分析板(白色, 1/2面积, 96孔)(Corning 3642)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-2(R&D 202-IL-10(10μg))，AlphaScreen pSTAT5试剂盒(Perkin Elmer TGRS5S10K)和AlphaScreen 蛋白A试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。
方法：
在进行分析前在没有EPO的情况下培养细胞约16小时。测试化合物或对照在100%DMSO中溶解和连续地稀释。DMSO原液随后在细胞培养基中1:50稀释，产生4×化合物原液(含2% DMSO)。使用Corning 白色96孔1/2面积板，在10μL培养基中以2×105/10μL/孔放置细胞，随后添加5μL的4×测试化合物原液，一式两份。在约37℃用化合物温育细胞约0.5小时。在温育后，添加5μL的EPO而得到1 nM EPO的终浓度。通过小心地轻敲板边数次，混合孔的内容物，随后在约37℃温育约20分钟。添加5μL的5×AlphaScreen裂解缓冲液，随后在室温下在定轨振荡器上摇动约10分钟。按照Perkin Elmer's AlphaScreen方案重构后添加30μL/孔的受体珠，盖上箔和在定轨振荡器上在高速下(on high)摇动约2分钟，然后在低速下(on low)约2小时。按照Perkin Elmer's AlphaScreen方案重构供体珠，随后添加12μL/孔，盖上箔和在定轨振荡器上在高速下(on high)摇动约2分钟，在低速下(on low)约2小时。按照Perkin Elmer's AlphaScreen方案指导，以激发=680nm、发射(emmission)=570nm，在EnVision读数器上对板读数。在分析的线性范围内，将在570nm的观察信号直接相关于pSTAT5浓度并且可用于计算IC50值。
RBL-2H3细胞的抗原-诱发的脱粒：
在约37℃和5%CO2下，将RBL-2H3细胞保持在T75摇瓶中，并且每3-4天传代。为收获细胞，使用20ml的PBS冲洗摇瓶一次，然后添加3mL的胰蛋白酶-EDTA并且在约37℃温育约2分钟。将细胞转移到具有20mL培养基的试管中，在室温下在1000RPM离心(spun down)约5分钟并且以1×106细胞/mL再悬浮。通过添加DNP-特异性小鼠IgE(Sigma # D8406)至0.1μg/mL的终浓度，使细胞敏化。50μL的细胞被添加到96孔平底板的每个孔(50×103细胞/孔)并且在5% CO2中在约37℃温育过夜。次日，以10mM在100%DMSO中制备化合物。每个化合物然后在100%DMSO中连续地1:4稀释六次。每一化合物稀释物然后被1:20、随后1:25稀释，两次稀释均在Tyrode缓冲液(HBSS，具有Ca++和Mg++(Gibco # 14025)+20 mM Hepes(Gibco # 15630)+0.2mg/mL BSA(Sigma # 8527，)+5.6mM葡萄糖(Sigma G8270)中。从细胞板中吸出培养基并且细胞用100μL的Tyrode缓冲液(预热至约37℃)冲洗两次。50μL的在Tyrode缓冲液中稀释的化合物被添加到每个孔并且在5% CO2中在约37℃温育板约15分钟。50μL的在Tyrode缓冲液中的0.2μg/mL DNP-HSA(Bioresearch Technologies，Inc. #D-5059-100)被添加到每个孔并且在5% CO2中在约37℃温育板约30分钟。在温育混合物中各种组分的终浓度是0.002-10μM化合物、0.1%DMSO和0.1μg/mL DNP-HSA。作为一个对照，将具有DNP-HSA的Tyrode缓冲液添加到一组含0.2%DMSO但没有化合物的孔中以便确定最大刺激释放。作为第二对照，将没有DNP-HSA的Tyrode缓冲液添加到一组含0.2%DMSO但没有化合物的孔中以便确定未刺激的释放。在30分钟温育结束时，然后将100μL的新制的1mM 4-甲基伞形酮(umbelliferyl)N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷(MUG；Sigma# M2133)添加到每个孔并且在5% CO2中在约37℃温育板约45分钟。以激发=355nm、发射=460nm，在EnVision板读数器上对板读数。在分析的线性范围内，将在460nm的观察信号直接相关于MUG反应产物产生并且可用于计算IC50值。
Ramos钙通量细胞分析
材料：
Ramos细胞(ATCC # CRL-1596)在补充有10%热失活的FBS(Invitrogen# 10438-026)和1% Pen/Strep(Invitrogen# 15140-122)的RPMI培养基(Invitrogen# 21870-075)中生长。分析缓冲液：HBSS(Invitrogen：# 14025-092)，其具有40mM Hepes(Invitrogen # 15630-080)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)(30%，Sigma # A8577)、2.5mM丙磺舒(Invitrogen # p36400)和10mM葡萄糖(Sigma #G-7528)。用于该分析中的其它材料：Flou-4-AM染料(Invitrogen #F14201)，Pluronic F-127 (Calbiochem #540025)，和驴抗人IgM亲合纯化的Fab2(Jackson ImmunoResearch Laboratories #709-006-073)。
方法：
在分析前16-18小时，在培养基中以5×105细胞/mL接种细胞。在分析当天，将细胞以1000rpm离心5分钟、再悬浮在培养基中并且计数。将合适体积的细胞悬浮液离心并且在分析缓冲液中以2×106细胞/mL的浓度设定。通过添加25μL的DMSO和50μL的Pluronic F-127/每小瓶的染料(1小瓶的染料/10ml的含细胞的分析缓冲液)，制备Flou-4-AM染料。在37℃和5% CO2，在钙染料中温育细胞1小时。在温育后，在1000rpm离心细胞5分钟，随后吸出染料缓冲液。在分析缓冲液(没有染料)中洗涤细胞团块两次。在洗涤后，用分析缓冲液将团块再悬浮至约2×106细胞/ml。将100μL的细胞悬浮液接种到分析板中，随后在室温下温育30分钟以允许细胞沉淀。将50μl的4×化合物原液转移到细胞板(0.5%的最终DMSO)中并且对钙通量读数(激发波长：470/495nm，发射波长：515/575nm，第一读数间隔：1秒，读数的次数：60，分配前的读数的次数：10，第二间隔读数：6秒，读数的次数：30)。在室温下用化合物温育细胞30分钟，其后将50μl的4×抗IgM刺激物添加到细胞(6μg/ml，最终)并且对钙通量读数(激发波长：470/495nm，发射波长：515/575nm，第一读数间隔：2秒，读数的次数：60，分配前的读数的次数：10，第二间隔读数：6秒，读数的次数：80)。基于抗IgM诱发的钙通量的抑制，计算IC50。
使用下述方法测量化合物的Fcγ受体信号传导抑制的急性体内测量：
反向被动Arthus模型
在第0天，通过轻轻地摇动直到溶液形成，在PBS中以17mg/ml的浓度配制OVA。然后添加2%伊文思蓝溶液(Sigma Aldrich, cat# E2129)以便使得体积加倍，为8.5mg/ml的OVA和1%伊文思蓝染料的终浓度。抗OVA抗体(Abazyme)、原液浓度10 mg/mL被融化并且使用PBS制备4mg/mL溶液。以0.5%HPMC与0.02%吐温80，配制化合物，并且旋涡约15秒，随后在28,000RPM均化至少约2分钟，直到存在细粒悬浮液而没有聚集。大鼠被称重并且基于药物动力学研究中确定的化合物Tmax在预定的时间给予化合物。动物然后使用5%异氟烷和氧气混合物置于全身麻醉下并且被刮毛。使用0.5cc胰岛素注射器，在两个位置进行i.d.注射，1个位置用100μL的4.0mg/mL的抗OVA抗体，和1个位置用100μL的无菌的PBS。每个注射位置用永久性标记划圈以便标记该位置。在i.d.注射后即刻，使用0.5cc胰岛素注射器，对动物注射200μL的OVA(10mg/kg)/1%伊文思蓝混合物。注射后约4小时，对动物实施安乐死，通过心脏穿刺抽血并且将血液放入血浆分离试管中。将血样存储在冰上直到离心(在收集的约2小时内)。用一次性的活检穿孔器(Acuderm Acu-Punch Disposable 12mm)取出每个注射部位，切成四片和放入预标记的2mL微量离心管。向每个活检试管中添加1mL的DMF(99%)并且在大约50℃将它们置于加热块中约24小时。在温育后，将100μL的每个样品转移到96孔平底板中并且使用Softmax软件在板读取器上在620nm读数。对于每一个单独的动物，通过从抗OVA注射位置的OD中减去来自PBS注射位置的OD除去背景。在16.1 rcf下，血浆样品在微量离心机(Eppendorf 5415R)中离心(spun down)约5分钟。200μL的血浆被置于1.7mL微量离心管中进行药物水平测量并且试管在约-80℃存储直到评估。
胶原诱发的关节炎(CIA)
将源自牛鼻中隔的II型胶原(CII)(Elastin Products, cat# CN276)溶解在0.01M AcOH(150μL AcOH USP级，J.T.Baker, 批号# 9522-03，和250mL Milli Q Water)中，得到4mg/mL的浓度。小瓶盖上铝箔并且在大约4℃置于摇床上过夜。用不完全弗氏佐剂(IFA)(Difco labs, cat#263910)1:1稀释胶原储备溶液，并在玻璃Hamilton luer锁注射器(SGE Syringe Perfection VWR cat# 007230)中制备乳液至2mg/mL的终浓度。重量大约150g的雌性Lewis大鼠(Charles River Laboratories)在使用异氟烷(5%)和氧气的麻醉室中麻醉。在注射期间，使用鼻锥保持麻醉。大鼠在尾根部被刮毛，在大鼠的臀部上以三次100μL的i.d.注射递送600μg的胶原(每组n=9)。用0.01M AcOH和IFA的1:1乳液将阴性对照组免疫(n=6)。以与免疫同样的方式，在研究的第6天，对动物进行加强免疫(boosted)。在初始免疫后10天在观察到疾病的首次体征时开始化合物给药。将化合物配制在惰性载体如0.5% HPMC(Sigma，cat # H3785)/0.02%吐温80(Sigma，cat # 4780)水溶液)中并且每天1或2次口服给药，至少9天。使用排水体积描记器(pleythsmograph)(Vgo Basile North America Inc. PA 19473, Model # 7140)，在发病前，在第7天采集基线爪体积。用吸入麻醉剂(异氟烷)将大鼠轻度麻醉并且将两后爪浸入体积描记器并且记录爪体积。从免疫后的第10-18天，一周3次，对大鼠打分。在免疫后的第18天，在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺对全部大鼠抽血，并且收集后爪来使用micro-CT扫描(SCANCO Medical, Southeastern, PA, Model # μCT 40)在体素尺寸18μm、阈值400、σ-高斯0.8、载体-高斯(support-gauss)1.0下评估对骨侵蚀的影响。对围绕爪的跗骨断面的360μm(200 切片)纵断面，确定骨骼体积和密度。从跖骨的根部到胫骨的顶部分析360μm断面，其中下参考点固定在胫骨距骨(tibiotalar)连接处。使用LC/MS由血浆确定药物暴露。
包括期刊文章、专利和公开的专利申请的全部参考文献的教导以其全部内容引入本文作为参考。
以下实施例是为说明性目的，并且不解释为限制本发明的范围。
一般合成方案
使用方案I-XVI中举例说明的合成转化，可以制备本发明化合物。原材料是市售可得的，可以由本文中所述的程序、由文献程序或由有机化学领域技术人员众所周知的程序制备。
所使用的一般程序以其粗体大写字母(例如A代表一般程序A)来指定。
根据CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7规则，指定贯穿一般合成方案(I-XVI)使用的环稠合系统的编号。对于一些非限制性实例，参见图1。
图1
Figure 833773DEST_PATH_IMAGE013
在方案I中举例说明了制备本发明的2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物5和7的方法。2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物5和7在6位被R1取代基取代并且可以任选地在7位被R2取代基和/或在3位被R5取代基取代。因此，在方案I-III以及方案VI和IX中，R2和/或R5可以是氢(对于化合物5)或者取代基(对于化合物7)。在方案I中，如由A所述的，通过Sonogashira耦合(方案I，步骤a)，3,5-二溴吡嗪-2-胺1可以与末端炔2反应而得到炔化合物3(例如，Sonogashira, K. 等 Tetrahedron Lett., 1975, 4467)。3,5-二溴吡嗪-2-胺1可以由商业来源获得或者通过本领域技术人员制备(例如，参见WO 2008/083070，实施例29，部分B)。末端炔2是市售可得的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，Heravi, M. 等 Tetrahedron 2009, 65, 7761 和 Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: AGuide to Functional Group Preparations, 第2版", 1999, Wiley-VCH)、或通过进行如由A所述的使用芳基卤用三甲基甲硅烷基乙炔的Sonogashira耦合、随后如由Q所述的脱甲硅基作用制备。使用本领域技术人员已知的方法，例如用碱，如由B所述，炔3然后可以被环化成2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪4(方案I，步骤b)。在此处，通过三甲基甲硅烷基乙氧基甲基例如使用C或通过本领域技术人员已知的方法(例如，Larock, R.C. [参考上文]或Greene, T.W.和Wuts, P.G.M."Protective Groups in Organic Synthesis，第3版"，1999，Wiley-Interscience)，2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪4可以在5位保护(方案I，步骤c)，得到2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物5。可选地，在使用AM中所述的方法的一种反应(方案I，步骤d)中，可以进行炔3至2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物5的转化。2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5可以直接用作方案II、VI和IX的原材料或者可以通过使用本领域技术人员已知的方法(例如，Ketcha, D. M. 等 J. Org. Chem. 1989, 54, 4350)通过用碘化剂(方案I，步骤e)处理2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5在7位进一步官能化而得到2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪6。可选地，可以将碘化与使用制备# 5、步骤A中所述的方法在一锅中由2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪4在5位加入保护基组合，而直接得到2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪6(方案I，步骤f)。通过碘的金属转移(transmetallation)和阴离子与烷基碘的反应(方案I，步骤g)以制备# 5、步骤B中所述的方式，2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪6然后可以转化为7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物7。7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7然后可以直接用作方案II、VI和IX的原材料。
方案I：
Figure 37221DEST_PATH_IMAGE014
在方案II中举例说明本发明的制备N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺化合物14的方法。N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14在6位被R1取代基取代并且可以任选地在酰胺位被R3取代基和/或在7位被R2取代基和/或在次甲基(methyne)位被R6取代基和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案II和III中，R2、R3、R5和/或R6可以是氢或取代基。在方案II中，使用本领域技术人员已知的方法(例如，Suzuki, A. J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147)，来自商业来源或方案I的2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5或7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7可以与乙烯基硼酸或乙烯基硼酸酯(vinyl boronate)一起经受Suzuki耦合而得到烯烃(方案II，步骤a)而得到烯烃8。用于Suzuki耦合的乙烯基硼酸和/或乙烯基硼酸酯(vinyl boronic ester)是市售可得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法(Miyaura, N. 等 Chem. Rev. 1995, 95, 2457)制备。使用Lemieux-Johnson方案(例如，Pappo, R. 等 J. Org. Chem. 1956, 21, 478或如E所述)或者通过本领域技术人员已知的任何其它方法(Petasis, N. "Oxidative Cleavage of Olefeins Transition Metals for Organic Synthesis, 第2版", pp 427-436, 2004, Wiley-VCH和Larock, R.C. [参考上文])，烯烃8然后可以被分解而形成醛或者酮9(方案II，步骤b)。可选地，醛或酮9可以直接通过溴化物的金属转移(transmetallation)，随后使用实施例# 9中所述的条件与合适的酰胺反应而形成(方案II，步骤c)。使用本领域技术人员已知的方法(例如，Larock, R.C. [参考上文]或参见F)，醛或酮9然后可以被还原成烷基醇10(方案II，步骤d)。如由G的程序描述的，通过烷基氯中间体11，烷基醇10然后可以被转化为烷基叠氮12(方案II，步骤e和f)。烷基叠氮12然后通过本领域技术人员已知的方法(Vaultier, M. Tetrahedron 1983, 24, 763或参见I)还原而得到烷基胺13(方案II，步骤g)，其随后使用肽耦合剂(例如，Han, S.-Y. Tetrahedron 2004, 60, 2447或参见J.1)、或使用羧酰氯或羧酸酐与碱(例如，参见J.2)与羧酸反应而得到N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺化合物14(方案II，步骤h)。可选地，在R3是氢的情况下，烷基胺13可以与甲酸酯或原甲酸酯反应(例如，参见J.3)而得到N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14(方案II，步骤h)。在此程序中制备的N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14可被用作方案III的原材料。另外，醛或酮9可被用作方案XII的原材料和烷基胺13可被用作方案X中的原材料，因此在方案X和方案XII中，R1是取代基和R2、R3、R5和/或R6可以是氢或取代基。
方案II：
Figure 535199DEST_PATH_IMAGE015
在方案III中举例说明本发明的制备6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物19的方法。6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪19在7位被R1取代基取代并且可以任选地在1位被R3取代基和/或8位被R2取代基和/或3位被R6取代基和/或4位被R5取代基取代。因此，在方案III中，R2、R3、R5和/或R6可以是氢或取代基。在方案III中，来自方案II的N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14可以通过若干途径之一转化为6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪19。N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14可以用Lawesson试剂处理而得到N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)硫代酰胺中间体15(方案III，步骤c)并且随后用活化剂如汞盐、银盐或铜盐环化(例如，参见L.1)而得到6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪17(方案III，步骤d)。可选地，可以在无水酸性条件下进行N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14直接转化为6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪17(方案III，步骤e)(例如，参见L.2)。然后可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或如M所述)除去SEM保护基而得到6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪19(方案III，步骤g)。可选地，首先使用如上所述的方法可以从N-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)酰胺14除去保护基团而得到N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺16 (方案III，步骤a)，并随后使用如上所述的相同方法通过N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)硫代酰胺中间体18环化而得到6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪19(方案III，步骤b和f)。在任一情况中，如果期望的话，使用本领域技术人员已知的反应(参见例如，Larock, R.C. [参考上文]或者下列的一般程序)，可以在R1、R2、R3、R5和/或R6上用合适的官能度进行中间体(例如方案I中的化合物1-7，方案II中的化合物8-14和/或方案III中的化合物15-18)和/或6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物19中的任一种的进一步的官能化。例如，通过含伯或仲胺的化合物19的反应可以实现酰胺或磺酰胺的形成(参见例如，J.1，J.2，J.3和K)。另外，通过酯至羧酸的皂化(参见例如，v.1或v.2)和，然后随后与伯或仲胺反应(参见例如，J.1，J.2，J.3和K)，可以制备酰胺。另外，通过酮，醛或酯与Grignard试剂的反应(参见例如，S和AA)或此外通过用还原剂还原酮或醛(参见例如，F)，可以获得醇。另外，通过Grignard试剂与腈的反应(参见例如，AF)可以形成亚胺。另外，亚胺可以被水解为酮(参见例如，AT)。另外，通过酮和醛的还原胺化(参见例如，AH)或者通过亚胺的还原(参见例如，AG)，可以形成胺。另外，通过硫醚的氧化(参见例如，AR)可以获得砜。并且通过氧化，醇可以转化为酮(参见例如，AV或Gabriel T., Marcos F. "Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones, 第1版", 2006, Springer, New York)。此外，使用如Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]中所述的那些的条件可以进行化合物19的去保护用于得到未保护的化合物。例如，可以由被保护的胺除去保护基如叔丁氧羰基，得到未保护的胺(参见例如，实施例# 4，步骤C)并且去保护的化合物19然后可以进一步反应，如上所述。在一些情况中，在一个反应中可以除去不同性质的多个保护基(去保护)(参见例如，T.1，T.2，T.3和T.4)。
方案III
Figure 932944DEST_PATH_IMAGE016
在方案IV中举例说明本发明的制备1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物26的方法。6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶26可以任选地在1位被R3取代基和/或在8位被R2取代基取代。因此，在方案IV以及方案V中，R2和/或R3可以是氢或取代基。在方案IV中，4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23可以通过从商业上获得的或使用本领域技术人员已知的方法制备的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶20开始，并且然后用保护基保护(参见例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见制备# 1，步骤A)(方案IV，步骤a)来制备或者从使用如上所述的方法保护的市售可得的4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶21(GLSYNTECH，LLC)开始(方案IV，步骤b)并且然后以制备# 2，步骤B中所述的方式通过碘的金属转移(transmetallation)和阴离子与烷基碘的反应(方案IV，步骤c)可以被转化为4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23。4-氯-1-三异丙基(isopropy)甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23然后可以顺序地用sec-BuLi和DMF处理而得到4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛化合物24并且随后通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文])去保护(方案IV，步骤d和e)而得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛化合物25，或优选地，前面两个步骤可以在一个反应中进行(方案IV，步骤f)(参见例如，制备# 1，步骤B)而得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛25。通过用肼处理(方案IV，步骤g)(参见例如，制备# 1，步骤C)，4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛25然后可以被转化为1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物26。如以上为化合物19所描述的或者在下列的一般程序中所述的，中间体中的任一个(例如方案IV中的化合物21-25)和/或1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物26的进一步官能化可以在R2和/或R3上进行，如果期望的话。在此程序中制备的1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶26可以用作方案V的原材料。另外，4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物23可被用作方案VII和XIV的原材料，因此在方案VII和XIV中R2和/或R3可以是氢或取代基。
方案IV
Figure 883583DEST_PATH_IMAGE017
制备本发明的7-取代的-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物31的方法在方案V中举例说明。7-取代的-6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物31在7位被R1取代基取代并且可以任选地在1位被R3取代基和/或在8位被R2取代基取代。因此，在方案V中，R2和/或R3可以是氢或取代基。在方案V中，通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见制备# 1，步骤D)，用甲苯磺酰保护基保护1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶26(方案V，步骤a)而得到6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶27。通过用LDA处理，随后阴离子中间体与碘源的反应，6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶27然后可以被转化为7-碘-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶28(方案V，步骤b)(参见例如，制备# 1，步骤E)。通过或者用芳基或杂芳基硼酸(boronic acids)或酯的Suzuki耦合、用芳基或乙烯基锡烷的Stille耦合或者用芳基锌酸盐或酯的Negishi耦合而得到7-取代的-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶29(Suzuki, A.[参考上文]或参见，例如D，Stille[Tin Chemistry 2008, 579-606]或参见，例如制备#16，步骤B，Negishi[Tetrahedron 1999, 55(52), 15067-15070]或参见，例如制备#13)，随后通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见N)的去保护(方案V，步骤c和d)，或者首先进行去保护，随后使用较早所述的相同程序Suzuki耦合或者Stille耦合(方案V，步骤e和f) ，所得的7-碘-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶28可以转化为7-取代的-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物31。贯穿一般合成方案，用于Suzuki耦合的硼酸(boronic acids)和/或硼酸酯(boronic ester)、用于Stille耦合的芳基锡烷和/或乙烯基锡烷或者用于Negishi耦合的锌酸盐或酯是市售可得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备(硼酸(boronic acids)和/或硼酸酯，(boronic ester)Miyaura, N.[参考上文]或者参见例如，H；芳基锡烷和/或乙烯基锡烷[J. Med. Chem., 1997, 40, 2430-2433]或者参见，例如制备#16，步骤A；锌酸盐或酯[参考上文]或者参见，例如制备#13)。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1、R2和/或R3上进行中间体中的任一个(例如方案V中的化合物26-30)和/或7-取代的-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物31的进一步的官能化。在此程序中制备的6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物27可被用作方案XI的原材料，因此在方案XI中R2和/或R3可以是氢或取代基。另外，当R2取代基是氢时，在此程序中制备的6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物27可被用作方案XIV的原材料，因此在方案XIV中R3可以是氢或取代基。
方案V
Figure 766088DEST_PATH_IMAGE018
在方案VI中举例说明制备本发明的6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物37的方法。6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪37在7位被R1取代基取代并且可以任选地在1位被R3取代基取代和/或在8位被R2取代基取代和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案VI中，R2、R3和/或者R5可以是氢或取代基。在方案VI中，来自方案I的2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5或7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7可以经受用N-Boc保护的肼的Buchwald耦合(方案VI，步骤a)，这使用本领域技术人员已知的方法(例如，Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046或者参见O)，而得到混合物2-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯区域异构体(regioisomer)化合物32a和32b。使用本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见P.2)，Boc保护基团然后可以从2-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯32a和32b的混合物中除去(方案VI，步骤b)而得到2-肼基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪33。可选地，使用本领域技术人员已知的方法(参见例如，O)，2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5或7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7可以用肼直接转化为2-肼基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪33(方案IV，步骤c)。通过若干方法之一，2-肼基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪33然后可以被转化为6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪36。例如，2-肼基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪33可以与醛反应而形成腙34，其可以使用氧化剂(参见例如，R.1)随后被环化(方案VI，步骤d和e)，或者，2-肼基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪33可以与羧酰氯或者活化羧酸反应而得到酰肼35，其可以使用酸或者其它本领域技术人员已知的脱水条件(Huisgen, R. et al Tetrahedron 1962, 17, 3)随后被环化(方案VI，步骤f和g)。可选地，在R1是氢的情况下，2-肼基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪33可以与甲酸酯或原甲酸酯反应(例如，参见R.2)而得到6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪36(方案VI，步骤h)。使用本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见M)，所得的6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪36可以去保护(方案VI，步骤i)而得到6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物37。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1、R2、R3和/或R5上进行中间体中的任一个(例如方案VI中的化合物32-36)和/或6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪化合物37的进一步的官能化。
方案VI
在方案VII中举例说明制备本发明的1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶化合物46的方法。1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶46在7位被R1取代基取代并且可以任选地在1位被R3取代基取代和/或在8位被R2取代基取代。因此，在方案VII中，R2和/或R3可以是氢或取代基。在方案VII中，在方案IV中制备的4-氯-1-三异丙基(isopropy)甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23可以与sec-BuLi、随后与烯丙基氯(方案VII，步骤a)反应而得到5-烯丙基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38(参见例如，制备# 3，步骤A)。5-烯丙基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38然后可以通过下述方式进行保护基团交换：首先除去TIPS基团(方案VII，步骤b)而得到5-烯丙基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶39并随后使用本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见制备# 3，步骤B和C)甲苯磺酰化(方案VII，步骤c)而得到5-烯丙基-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶40。来自5-烯丙基-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶40的烯烃然后可以通过本领域技术人员已知的方法(Petasis, N. [参考上文]和Larock, R.C. [参考上文]或者参见，例如，E或制备# 3，步骤D)被转化为醛(方案VII，步骤d)，从而得到醛41。然后可以进行用胺的醛41的还原胺化(方案VII，步骤e)而得到胺42(Abdel-Magid, A. F. Org. Proc. Res. & Dev. 2006, 10, 971和Larock, R.C. [参考上文]或者参见，例如，AH或制备# 3，步骤E)。使用本领域技术人员已知的方法(Huisgen, R.[参考上文]或者参见，例如，制备# 3，步骤F)，胺42然后可以被环化(方案VII，步骤f)而得到6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶43。6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶43然后可以通过去质子化和使所得的阴离子与碘化物源反应(参见例如，制备# 3，步骤G)而被碘化而得到7-碘-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶44(方案VII，步骤g)。使用Suzuki条件(Suzuki, A.[参考上文]或者参见，例如，D)，7-碘-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶44然后可以与芳基和/或杂芳基硼酸(boronic acids)和/或硼酸酯(boronic ester)耦合(方案VII，步骤h)而得到7-取代的6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶45。使用本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见N)，7-取代的6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶45然后可以被去保护(方案VII，步骤i)而得到1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶化合物46。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1、R2和/或R3上进行中间体中的任一个(例如方案VII中的化合物38-45)和/或1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶化合物46的进一步的官能化。
方案VII
Figure 185754DEST_PATH_IMAGE020
在方案VIII中举例说明本发明的制备咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59的方法。咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59在3位被R6取代基取代并且可以任选地在1位被R3取代基取代和/或在8位被R2取代基取代和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案VIII中，R2、R3和/或者R5可以是氢或取代基。在方案VIII，步骤a中，通过本领域技术人员已知的方法(参见例如，实施例# 2，步骤A)制备的溴化物47的Pd-介导的氰化得到相应的腈48(例如参见实施例# 2，步骤B，AE或Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-8195)。注意的是溴化物47与来自其中R1是氢的方案I的7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物7有关。使用本领域技术人员已知的方法(例如，实施例# 2，步骤B或Journal of Medicinal Chemistry 2003，46(4)，461-473)，腈48的随后的还原得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺49(方案VIII，步骤b)。使用众所周知条件如在J.1和J.2中给出的那些(例如，参见实施例# 2，步骤C)，用羧酸或羧酰氯耦合(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺49得到酰胺50(方案VIII，步骤c)。可选地，在R1是氢的情况下，(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺49可以与甲酸酯或原甲酸酯反应(例如，参见J.3)而得到酰胺50(方案VIII，步骤c)。如方案VIII，步骤d和e中所示，酰胺50的环化可以通过下述方式实现：转化为硫代酰胺51，随后用活化剂(如汞盐，银盐或铜盐)处理，得到咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪52(例如L.1，或参见实施例# 2，步骤D)。可选地，酰胺50直接转化为咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪52(方案VIII，步骤f)可以在无水酸性条件下进行(例如，参见L.2)。使用本领域技术人员已知的方法(参见例如，实施例# 2，步骤E或者参见AB)，咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪52然后可以在3位被卤化(方案VIII，步骤g)而得到3-卤咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪53。使用Suzuki条件(Suzuki, A.[参考上文]或者参见，例如，D，或参见例如，实施例# 2，步骤F)，3-卤咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪53然后可以与芳基和/或杂芳基硼酸( boronic acids)和/或硼酸酯( boronic ester)耦合(方案VIII，步骤h)而得到3-取代的-6-甲苯磺酰咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪54。至3-取代的-6-甲苯磺酰咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪54的可选的程序从腈48开始，使其与Grignard试剂反应(方案VIII，步骤k)，随后还原所得的腈55(方案VIII，步骤l)而得到胺56(例如，参见AF和AG)。使用众所周知条件如在J.1和J.2中给出的那些，然后可以使胺56与羧酸或羧酰氯反应而得到酰胺57(方案VIII，步骤m)。可选地，在R1是氢的情况下，胺56可以与甲酸酯或原甲酸酯反应(例如，参见J.3)而得到酰胺57(方案VIII，步骤m)。如方案VIII、步骤o和p中所示，酰胺57的环化可以通过下述方式实现：转化为硫代酰胺58，随后用活化剂(如汞盐，银盐或铜盐)处理，得到咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪54(例如，参见L.1)。可选地，酰胺57直接转化为咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪54(方案VIII，步骤n)可以在无水酸性条件下进行(例如，参见L.2)。使用本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见N)，然后可以使3-取代的-6-甲苯磺酰咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪54去保护(方案VIII，步骤i)而得到3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59。可选地，对于3-卤咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪53，可以在一个反应中合并Suzki反应和甲苯磺酰基的去保护而得到3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59(例如，参见AC)。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R2、R3、R5和/或R6上进行中间体中的任一个(例如方案VIII中的化合物47-58)和/或3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59的进一步的官能化。胺49和56可被用作方案XVI的原材料，因此在方案XVI中R2和/或R5可以是氢或取代基。当R2取代基是氢时，3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59可被用作方案XV的原材料，因此在方案XV中R3和/或R5可以是氢或取代基。
方案VIII
Figure 623689DEST_PATH_IMAGE021
在方案IX中举例说明本发明的制备3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物64的方法。3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物64在2位被R1取代基取代并且可以任选地在1位被R2取代基和/或在7位被R4取代基和/或在8位被R3取代基和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案IX中R2、R3、R4和/或R5可以是氢或取代基。在方案IX中，通过本领域技术人员已知的方法(Sheldon, R. A. "Chemicals from Synthesis Gas Catalytic Reactions of CO and H2 Series: Catalysis by Metal Complexes, Vol. 3", 1983, Springer或者参见，例如，实施例# 4，步骤A)，来自方案I的2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5或7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7可以转化为5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸60。5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸60然后经受Curtius重排(Lebel, H. and Leogane, O. Org. Lett. 2005, 7, 4107，或参见例如，实施例# 4，步骤B)而得到5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯61。可选地，使用本领域技术人员已知的方法(例如，参见制备# 24，步骤A或者参见L. L. Hill, L. R. Moore, R. Huang, R. Craciun, A. J. Vincent, D. A. Dixon, J. Chou, C. J. Woltermann, K. H. Shaughnessy, J. Org. Chem., 2006, 71, 4951-4955)，通过与氨基甲酸叔丁酯的Buchwald反应，2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪5或7-烷基-2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪7可以直接转化为5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯59。通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见实施例# 4，步骤C)，然后可以除去Boc保护的基团而得到5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺62。使用实施例# 4，步骤D中所述的方法，5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺62然后可以被环化成3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪63(方案IX，步骤e)。通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见实施例# 4，步骤E)，然后可以使3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪63去保护而得到3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物64。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1、R2、R3、R4和/或R5上进行中间体中的任一个(例如方案IX中的化合物60-63)和/或3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物64的进一步的官能化。
方案IX
在方案IX中举例说明本发明的制备6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物67的方法。6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物67在7位被R1取代基取代并且可以任选地在胺位被R7和/或R8取代基和/或在8位被R2取代基和/或在3位被R6取代基和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案X中，R2、R5、R6、R7和/或R8可以是氢或取代基。在方案X中，使用本领域技术人员已知的方法(参见例如，X)，来自方案II的(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺13可以转化为3-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲65(方案X，步骤a)。使用Y中所述的条件，3-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲65然后可以被转化为6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺66(方案X，步骤b)。使用标准条件(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见M)，然后可以除去保护基团(方案X，步骤c)而得到6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物67。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1、R2、R5、R6、R7和/或R8上进行中间体中的任一个(例如方案X中的化合物65-66)和/或6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物67的进一步的官能化。
方案X
Figure 142974DEST_PATH_IMAGE023
在方案XI中举例说明制备本发明的3-取代的-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物70的方法。3-取代的-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物70在3位被R6取代基取代并且可以任选地在7位被R2取代基和/或在1位被R3取代基取代。因此，在方案XI中，R2和/或R3可以是氢或取代基。在方案XI中，来自方案V的6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物27可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，参见AJ)在3位被卤化而得到3-卤-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶68(方案XI，步骤a)。通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见N)，通过用芳基或杂芳基硼酸( boronic acids)或酯的Suzuki耦合(Suzuki, A.[参考上文]或者参见，例如D)随后去保护(方案XI，步骤b和c)，所得的3-卤-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶68然后可以可以转化为3-取代的-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物69。可选地，使用AC中所述的方法，在一个反应中可以进行Suzuki耦合和去保护(方案XI，步骤d)。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R2、R3和/或R6上进行中间体中的任一个(例如方案XI中的化合物68-69)和/或3-取代的-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶化合物70的进一步的官能化。
方案XI
Figure 256423DEST_PATH_IMAGE024
在方案XII中举例说明制备本发明的6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪化合物72的方法。6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪化合物72任选在7位被R1取代基和/或在8位被R2取代基和/或在4位被R5取代基和/或在3位被R6取代基取代。因此，在方案XII中，R1、R2、R5和/或R6可以是氢或取代基。在方案XII中，使来自方案II的醛或酮9与磺酰基酰肼反应(例如，参见AS)而得到6-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪71(方案XII，步骤a)。使用标准条件(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见M)，然后可以除去保护基团(方案XII，步骤b)而得到6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪化合物72。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1、R2、R5和/或R6上进行中间体中的任一个(例如方案XII中的化合物71)和/或6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪化合物72的进一步的官能化。
方案XII
在方案XIII中举例说明制备本发明的1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈化合物82的方法。在这个方案中，1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈化合物82在7位被R1取代基和在8位被腈取代基和任选地在1位被取代被R3取代基取代。因此，在方案XIII中，R3可以是氢或取代基。在方案XIII中，使用AK中所述的方法，6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶27a可以在8位被卤化(方案XIII，步骤a)。在其中R2取代基是氢的方案V中，6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶27a来源于6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶27。使用本领域技术人员已知的方法(Littke, A.; Soumeillant, M.; Kaltenbach, R. F., III; Cherney, R. J.; Tarby, C. M.; Kiau, S. Organic Letters 2007, 9, 1711-1714或例如参见AE)，所得的8-卤-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶78然后可以被转化为6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈79(方案XIII，步骤b)。通过或者逐步地经7-氯-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈中间体80的卤化(方案XIII，步骤c)，随后甲苯磺酰基的去保护(方案XIII，步骤d)或者直接地在一个反应中(方案XIII，步骤e)使用制备#23所述的方法，6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈79可以转化为7-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈81。通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或参见N)，甲苯磺酰基的去保护得到1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈化合物82。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R1和/或R3上进行中间体中的任一个(例如方案XII中的化合物78-81)和/或6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈化合物82的进一步的官能化。
方案XIII
Figure 530596DEST_PATH_IMAGE026
在方案XIV中举例说明制备本发明的3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮化合物89的方法。在这个方案中，3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮化合物89在1位被R3取代基和在3位被R6取代基取代和任选地在8位被R2取代基取代。因此，在方案XIV中，R2可以是氢或取代基。在方案XIV中，使用制备# 12、步骤A中所述的方法，来自方案IV的4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23可以转化为4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯83 (方案XIV，步骤a)。使用制备# 12、步骤B中所述的方法，然后，氯化物被胺置换，同时还除去三异丙基保护基而得到4-(氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯84(方案XIV，步骤b)。在此处，通过三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(方案XIV，步骤c)、使用C或，例如，实施例# 8、步骤C或通过本领域技术人员已知的方法(例如，Larock, R.C. [参考上文]或Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文])，然后可以保护7位，而得到4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯85。酯然后在碱性条件下水解(例如，参见V.1或制备# 12，步骤D)而得到4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸86(方案XIV，步骤d)。使用制备# 12、步骤E中所述的程序，酸官能度然后经受Curtius反应条件(例如，参见Lebel, H. and Leogane, O. Org. Lett. 2005, 7, 4107)并且异氰酸酯中间体原位被4-氨基捕获，得到1-取代的-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮87(方案XIV，步骤e)。使用制备# 13、步骤F中所述的条件，通过与芳基硼酸的铜介导的耦合(例如参见Tet. Lett. 1998，39(19)，2933-2936)，实现在3位的芳基化而得到3-芳基-1-取代的-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮88(方案XIV，步骤f)。最后，通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文]或者参见M)除去SEM保护基得到3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮化合物89(方案XIV，步骤g)。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R2、R3和/或R6上进行中间体中的任一个(例如方案XV中的化合物83-87)和/或3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮化合物89的进一步的官能化。
方案XIV
Figure 218191DEST_PATH_IMAGE027
在方案XV中举例说明制备本发明的6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈化合物91的方法。在这个方案中，6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈化合物91在3位被R6取代基和在8位被腈取代基取代和任选地在1位被R3取代基和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案XV中，R3和/或R5可以是氢或取代基。在方案XV中，使用AX或C(方案XV，步骤a)或通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文])，6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪59a可以在6位被合适的保护基如TIPS或SEM保护。在其中R2取代基是氢的方案V中，6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪59a来源于6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪59a。通过本领域技术人员已知的方法(例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文])，在该程序的任何时间，通过除去并随后保护，保护基团可替换为其它保护基。对于由N-保护的杂芳族环除去保护基的一些一般程序示于M、N、P.1和AY中，而将保护基引入杂芳族NH的实例示于C、AM和AX中。由其中R2取代基是氢的方案VIII，可以获得6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪59a。所得的6-保护的-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪90然后可以在8位被卤化剂卤化(例如，参见AD)而得到8-卤-6-保护的-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪91(方案XV，步骤b)。使用AE中所述的方法，所得的8-卤-6-保护的-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪91然后可以经历与腈源的耦合反应而得到6-保护的-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈化合物92(方案XV，步骤d)。使用本领域技术人员已知的方法(例如，参见C或AX或Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文])，保护基团的除去(方案XV，步骤d)得到6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈化合物93。另外，8-卤-6-保护的-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪91可被用作用于通过如上所述的方法(方案XV，步骤e和f)制备3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59(参见方案VIII)的可选方法的原材料。在任一情况中，如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R3、R5和/或R6上进行中间体(例如方案XV中的化合物90-92)和/或6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-腈化合物93的进一步的官能化，和/或可以在R2、R3、R5和/或R6上进行中间体54a以及3-取代的-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪化合物59的官能化。
方案XV
Figure 502542DEST_PATH_IMAGE028
在方案XVIII中举例说明本发明的制备6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物化合物105的方法。在这个方案中，6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物化合物105在3位被R6取代基取代并且可以任选地在胺位被R7和/或R8取代基和/或在8位被R2取代基和/或在4位被R5取代基取代。因此，在方案XVI中，R2、R5、R7和R8可以是氢或取代基。在方案XVI中，描述两种途径。第一个途径包括从方案VI中制备的(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺49开始，并且使用X中所述的方法与胺49a反应而得到1-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲100(方案XVI，步骤a)。使用Y中所述的条件，1-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲100然后可以被转化为6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺101(方案XVI，步骤b)。使用本领域技术人员已知的方法(例如，参见AB)，可以进行在3位的卤化而得到3-卤-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺102(方案XVI，步骤c)。使用本领域技术人员已知的方法(例如，参见N或Greene, T.W.和Wuts, P.G.M.[参考上文])，通过Suzuki耦合(例如，参见D或Suzuki A.，[参考上文])，随后甲苯磺酰基的去保护(方案XVI，步骤d和g)，获得6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物105。可选地，以类似于方案VI的方式(例如，参见AC)可以在一步中进行Suzuki反应和甲苯磺酰去保护(方案XVI，步骤h)。第二个途径从方案VI中制备的胺56开始，其中R6是取代基。使用X的如上所述的类似的程序，用于形成1-(1-(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)烷基)脲103，随后为Y而得到3-取代的-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺104(方案XVI，步骤e和f)。如上所述的甲苯磺酰基的去保护然后得到6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物105(方案XVI，步骤g)。化合物105与来自其中R1取代基是氢的方案X的6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物67有关。如果期望的话，如以上为化合物19所述的或者在下列的一般程序中，可以在R2、R5、R6、R7和/或R8上进行中间体中的任一个(例如方案XVI中的化合物100-104)和/或6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺化合物105的进一步的官能化。
方案XVI
一般程序和实施例
用于构建本申请中所公开的大部分化合物的一般合成方案在下文中在方案1-61中进行了描述。这些方案仅仅为说明性目的提供并且不被认为是限制本发明的范围。
方案1. 末端炔与芳基或杂芳基卤的Sonogashira反应(一般程序A)
Figure 67702DEST_PATH_IMAGE030
方案2. 由3-炔基吡嗪-2-胺形成5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(一般程序B)
Figure 249284DEST_PATH_IMAGE031
方案3. N-SEM保护的杂芳族环的形成(一般程序C)
Figure 438957DEST_PATH_IMAGE032
方案4. 硼酸或硼酸酯(boronates)与芳基或杂芳基卤的Suzuki反应(一般程序D)
Figure 964879DEST_PATH_IMAGE033
方案5. 烯烃至醛的Lemieux-Johnson氧化(一般程序E)
方案6. 醛或酮至醇的还原(一般程序F)
Figure 832658DEST_PATH_IMAGE035
方案7. 烷基醇至烷基叠氮的转化(一般程序G)
Figure 193232DEST_PATH_IMAGE036
方案8. 芳基或杂芳基卤至芳基或杂芳基硼酸酯(boronates)或芳基或杂芳基硼酸的转化(一般程序H)
Figure 704984DEST_PATH_IMAGE037
方案9. 烷基叠氮至烷基胺的还原(一般程序I)
Figure 74786DEST_PATH_IMAGE038
方案10. 由胺和羧酸或羧酸盐形成酰胺(一般程序J.1)
Figure 965382DEST_PATH_IMAGE039
方案11. 由胺和羧酰氯或羧酸酐形成酰胺(一般程序J.2)
Figure 388535DEST_PATH_IMAGE040
方案12. 由胺和甲酸酯(fromate)或原甲酸酯形成甲酰胺(一般程序J.3)
方案13. 由胺和磺酰氯形成磺酰胺(一般程序K)
Figure 170863DEST_PATH_IMAGE042
方案14. 由N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺与Lawesson试剂和汞盐环化而形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(一般程序L.1)
Figure 306178DEST_PATH_IMAGE043
方案15. 用无水酸性条件由N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺环化而形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(一般程序L.2)
Figure 274134DEST_PATH_IMAGE044
方案16. 由N-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团(一般程序M)
Figure 996365DEST_PATH_IMAGE045
方案17. 由N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基(一般程序N)
Figure 707969DEST_PATH_IMAGE046
方案18. 2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪与肼的反应(一般程序O)
Figure 573157DEST_PATH_IMAGE047
方案19. 由N-Boc保护的杂芳族环除去Boc基团(一般程序P.1)
Figure 712014DEST_PATH_IMAGE048
方案20. 由N-Boc保护的肼除去Boc基团(一般程序P.2)
方案21. 由N-Boc保护的胺除去Boc保护基团(一般程序P.3)
Figure 669792DEST_PATH_IMAGE050
方案22. 由TMS保护的炔除去TMS基团(一般程序Q)
Figure 655065DEST_PATH_IMAGE051
方案23. 使用醛由2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪形成6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(一般程序R.1)
Figure 590922DEST_PATH_IMAGE052
方案24. 使用原酸酯由2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪形成6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(一般程序R.2)
Figure 661647DEST_PATH_IMAGE053
方案25. Grignard试剂与酮或醛的反应而得到醇(一般程序S)
Figure 715053DEST_PATH_IMAGE054
方案26. 由N-Boc保护的胺除去Boc基团和由N'-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团(一般程序T.1)
Figure 679467DEST_PATH_IMAGE055
方案27. 由N-Fmoc保护的胺除去Fmoc基团和由N'-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团(一般程序T.2)
Figure 160127DEST_PATH_IMAGE056
方案28. 由N-Boc保护的胺除去Boc基团和由N'-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基(一般程序T.3)
Figure 452568DEST_PATH_IMAGE057
方案29. 由N-Fmoc保护的胺除去Fmoc基团和由N'-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基(一般程序T.4)
方案30. 吲哚、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶或5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的烷基化(一般程序U)
Figure 630051DEST_PATH_IMAGE059
方案31. 在碱性条件下酯转化为羧酸(一般程序V.1)
Figure 281612DEST_PATH_IMAGE060
方案32. 在酸性条件下酯转化为羧酸(一般程序V.2)
Figure 326928DEST_PATH_IMAGE061
方案33. 由酮缩醇制备酮(一般程序W)
Figure 846771DEST_PATH_IMAGE062
方案34. 由两个胺形成脲(一般程序X)
Figure 395564DEST_PATH_IMAGE063
方案35. 由1-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺(一般程序Y)
Figure 483606DEST_PATH_IMAGE064
方案36. 由O-甲硅烷基保护的醇除去甲硅烷基(一般程序Z)
方案37. Grignard加成至酯而得到醇(一般程序AA)
Figure 575638DEST_PATH_IMAGE066
方案38. 6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪转化为3-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(一般程序AB)
方案39. 芳基或杂芳基卤与硼酸或硼酸酯(boronic ester)的Suzuki反应，其中由N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基(一般程序AC)
Figure 362515DEST_PATH_IMAGE068
方案40. 6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪转化为8-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(一般程序AD)
方案41. 芳基卤的氰化(一般程序AE)
Figure 853856DEST_PATH_IMAGE070
方案42. 将Grignard试剂加成至腈(一般程序AF)
Figure 3340DEST_PATH_IMAGE071
方案43. 亚胺还原为胺(一般程序AG)
Figure 433184DEST_PATH_IMAGE072
方案44. 醛或酮的还原胺化(一般程序AH)
Figure 409230DEST_PATH_IMAGE073
方案45. 6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的卤化而得到1-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(一般程序AI)
方案46. 1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶的卤化而得到3-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(一般程序AJ)
Figure 718038DEST_PATH_IMAGE075
方案47. 1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶的卤化而得到8-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(一般程序AK)
方案48. 由3-((芳基)乙炔基)吡嗪-2-胺(来自3-炔基吡嗪-2-胺)形成6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(一般程序AM)
Figure 408224DEST_PATH_IMAGE077
方案49. 在碱性条件下酯水解为羧酸和从N-甲苯磺酰保护的杂芳基环除去甲苯磺酰基(一般程序AN)
Figure 487039DEST_PATH_IMAGE078
方案50. 由羧酸形成羧酰氯(一般程序AO)
Figure 985016DEST_PATH_IMAGE079
方案51. N-Boc保护的胺的形成(一般程序AP.1)
方案52. N-Fmoc保护的胺的形成(一般程序AP.2)
Figure 831935DEST_PATH_IMAGE081
方案53. 由1H-吲哚形成3-卤-1-烷基-1H-吲哚或由1H-吡咯并[3,2-c]吡啶形成3-卤-1-烷基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(一般程序AQ)
Figure 714441DEST_PATH_IMAGE082
方案54. 硫醚氧化为砜(一般程序AR)
Figure 66925DEST_PATH_IMAGE083
方案55. 由2-羰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑[1,5-a]吡嗪(一般程序AS)
Figure 635572DEST_PATH_IMAGE084
方案56. 亚胺水解为酮(一般程序AT)
Figure 73506DEST_PATH_IMAGE085
方案57. 由5-羰基(carbnyl)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(一般程序AU)
Figure 494123DEST_PATH_IMAGE086
方案58. 醇氧化为酮(一般程序AV)
Figure 91327DEST_PATH_IMAGE087
方案59. 由O-PMB保护的醇除去PMB基团(一般程序AW)
Figure 939197DEST_PATH_IMAGE088
方案60. 形成N-TIPS保护的杂芳基环(一般程序AX)
Figure 864428DEST_PATH_IMAGE089
方案61. 由N-TIPS保护的杂芳基环除去TIPS基团(一般程序AY)
Figure 714834DEST_PATH_IMAGE090
。
一般程序的列表
一般程序A：末端炔与芳基或杂芳基卤的Sonogashira反应
一般程序B：由3-炔基吡嗪-2-胺形成5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
一般程序C：N-SEM保护的杂芳族环的形成
一般程序D：硼酸或硼酸酯(boronates)与芳基或杂芳基卤的Suzuki反应
一般程序E：烯烃至醛的Lemieux-Johnson氧化
一般程序F：醛或酮至醇的还原
一般程序G：烷基醇至烷基叠氮的转化
一般程序H：芳基/杂芳基卤化物转化为芳基/杂芳基硼酸酯(boronates)或芳基/杂芳基硼酸
一般程序I：烷基叠氮至烷基胺的还原
一般程序J.1：由胺和羧酸或羧酸盐形成酰胺
一般程序J.2：由胺和羧酰氯或羧酸酐形成酰胺
一般程序J.3：由胺和甲酸酯或原甲酸酯形成甲酰胺
一般程序K：由胺和磺酰氯形成磺酰胺
一般程序L.1：由N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺与Lawesson试剂和汞盐环化而形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
一般程序L.2：用无水酸性条件由N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺环化而形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
一般程序M：由N-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团
一般程序N：由N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
一般程序O：2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪与肼的反应
一般程序P.1：由N-Boc保护的杂芳族环除去Boc基团
一般程序P.2：由N-Boc保护的肼除去Boc基团
一般程序P.3：由N-Boc保护的胺除去Boc基团
一般程序Q：由TMS保护的炔除去TMS基团
一般程序R.1：使用醛由2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪形成6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
一般程序R.2：使用原酸酯由2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪形成6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
一般程序S：Grignard试剂与酮或醛的反应而得到醇
一般程序T.1：由N-Boc保护的胺除去Boc基团和由N'-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团
一般程序T.2：由N-Fmoc保护的胺除去Fmoc基团和由N'-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团
一般程序T.3：由N-Boc保护的胺除去Boc基团和由N'-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
一般程序T.4：由N-Fmoc保护的胺除去Fmoc基团和由N'-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
一般程序U：吲哚、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶或5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的烷基化
一般程序V.1：在碱性条件下酯转化为羧酸
一般程序V.2：在酸性条件下酯转化为羧酸
一般程序W：由酮缩醇制备酮
一般程序X：由两个胺形成脲
一般程序Y：由1-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺
一般程序Z：由O-甲硅烷基保护的醇除去甲硅烷基
一般程序AA：Grignard加成至酯而得到醇
一般程序AB：6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪转化为3-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
一般程序AC：芳基或杂芳基卤与硼酸或硼酸酯(boronic ester)的Suzuki反应，其中由N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
一般程序AD：6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪转化为8-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
一般程序AE：芳基卤的氰化
一般程序AF：将Grignard试剂加成至腈
一般程序AG：亚胺还原为胺
一般程序AH：醛或酮的还原胺化
一般程序AI：6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的卤化而得到1-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
一般程序AJ：1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶的卤化而得到3-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
一般程序AK：1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶的卤化而得到8-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
一般程序AM：由3-((芳基)乙炔基)吡嗪-2-胺(来自3-炔基吡嗪-2-胺)形成6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
一般程序AN：在碱性条件下酯水解为羧酸和从N-甲苯磺酰保护的杂芳基环除去甲苯磺酰基
一般程序AO：由羧酸形成羧酰氯
一般程序AP.1：N-Boc保护的胺的形成
一般程序AP.2：N-Fmoc保护的胺的形成
一般程序AQ：由1H-吲哚形成3-卤-1-烷基-1H-吲哚或由1H-吡咯并[3,2-c]吡啶形成3-卤-1-烷基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
一般程序AR：硫醚氧化为砜
一般程序AS：由2-羰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑[1,5-a]吡嗪
一般程序AT：亚胺水解为酮
一般程序AU：由5-羰基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
一般程序AV：醇氧化为酮
一般程序AW：由O-PMB保护的醇除去PMB基团
一般程序AX：形成N-TIPS保护的杂芳基环
一般程序AY：由N-TIPS保护的杂芳基环除去TIPS基团。
根据用于其制备的最终的一般程序，将以下实施例排序。通过顺序地列出一般程序(字母代码)——在其名称后的括号中——以及视情况而定的另外的反应物或试剂来详述任何新的中间体的合成路线。使用实施例# W.1作为非限制性示例，以下给出这种方案的操作实例。实施例# W.1是1-(4-(8-乙基-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)乙酮，其是如方案A中表示的，使用W由8-乙基-1-甲基-7-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪制备的。
方案A
Figure 41910DEST_PATH_IMAGE091
如方案B所示，制备实施例# W.1的前体，8-乙基-1-甲基-7-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪。按照D中给出的条件，使2-溴-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(制备# 5)和(E)-苯乙烯硼酸反应而得到(E)-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-2-苯乙烯基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。然后，按照E中给出的条件，使这种烯烃分解而得到醛，使用F中所述的条件还原而得到醇，按照G其转化为叠氮化物，然后按照I中给出的条件还原而得到(7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺。然后，按照J.2中所述的条件，胺与Ac2O耦合并随后使用L.1所述的条件(用三氟乙酸汞(II)作为汞盐)环化而得到实施例# W.1的前体。以上详述的反应程序在制备和实施例部分中翻译为"使用D(由制备# 5与(E)-苯乙烯硼酸)，E，F，G，I，J.2(用Ac2O)和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备"。
方案B
Figure 326261DEST_PATH_IMAGE092
分析方法
在以下程序中，在一般程序的例证中，或者在实施例的表格中包括了分析数据。除非另有说明，全部1H NMR数据是在Varian Mercury Plus 400 MHz或Varian Inova 600 MHz仪器上采集的并且化学位移是以百万分之一的份数(ppm)列出的。LC/MS和HPLC数据参考在表2中提供的使用小写方法字母的LC/MS和HPLC条件的表。
表2. LC/MS和HPLC方法
Figure 2010800629352A00801181
Figure 2010800629352A00801191
纯化方法
通过一般程序制备的中间体和最终的化合物可以任选地使用如下所述的纯化方法中的一种或多种来纯化。最终的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何技术或技术的组合来纯化。非限制性的一些实例包括快速色谱法，其具有固相(例如硅胶，氧化铝等)和洗脱期望的化合物的溶剂(或溶剂的组合)(例如己烷，庚烷，EtOAc，DCM，MeOH，EtOH，MeCN，水等)；制备型TLC，其具有固相(例如硅胶，氧化铝等)和洗脱期望的化合物的溶剂(或溶剂的组合)(例如己烷，庚烷，EtOAc，DCM，MeOH，EtOH，MeCN，水等)；反相HPLC(对于一些非限制性条件，参见表2)；由合适的溶剂(例如MeOH，EtOH，i-PrOH，EtOAc，甲苯等)或溶剂的组合(例如EtOAc/庚烷，EtOAc/MeOH等)的再结晶(recrystalization)；手性LC，其具有固相和合适的溶剂(例如EtOH/庚烷，MeOH/庚烷，i-PrOH/庚烷等，有或者没有调节剂如二乙胺、TFA等)以洗脱期望的化合物；手性SFC，其具有固相和CO2与合适的调节剂(例如MeOH，EtOH，i-PrOH，有或者没有另外的调节剂如二乙胺、TFA等)；由溶剂的组合(例如DMF/水，DMSO/DCM，EtOAc/庚烷等)的沉淀；用适当的溶剂(例如EtOAc，DCM，MeCN，MeOH，EtOH，i-PrOH，n-PrOH等)研磨；通过将化合物溶解在液体中并且用适当地不溶混液体(例如DCM/水，EtOAc/水，DCM/饱和NaHCO3，EtOAc/饱和NaHCO3，DCM/10%HCl水溶液，EtOAc/10%HCl水溶液等)洗涤的萃取；蒸馏(例如简单，分馏，kugelrohr等)；使用合适的温度、载体气体和流速的气相色谱法；在合适的温度与压力的升华；使用溶剂(例如庚烷，己烷，EtOAc，DCM，MeOH，等)或溶剂的组合滤过介质(例如Florosil®，氧化铝，Celite®，硅胶等)；盐形成，有或没有固体载体(树脂基的，例如离子交换)。这些技术的一些说明可见于以下参考文献中：Gordon, A. J. and Ford, R. A. "The Chemist’s Companion", 1972; Palleros, D. R. "Experimental Organic Chemistry", 2000; Still, W. C., Kahn, M. and Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923; Yan, B. "Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry" 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. and Percy, J. M. "Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2nd Edition", 1999; Stichlmair, J. G. and Fair, J. R. "Distillation; Principles and Practices" 1998; Beesley T. E. and Scott, R. P. W. "Chiral Chromatography", 1999; Landgrebe, J. A. "Theory and Practice in the Organic Laboratory, 4th Edition", 1993; Skoog, D. A. and Leary, J. J. "Principles of Instrumental Analysis, 4th Edition" 1992; Subramanian, G. "Chiral Separation Techniques 3rd Edition" 2007; Kazakevich, Y. and Lobrutto, R. "HPLC for Pharmaceutical Scientists" 2007。
制备和实施例
用于每一个一般程序中的一般合成方法遵循并且包括使用所指明的一般程序合成的化合物的举例说明。在本文中所指出的具体的条件和试剂都不被认为是限制本发明的范围并且仅仅为例证性目的而提供。全部的起始原料是从Sigma-Aldrich市售可得的(包括Fluka和Discovery CPR)，除非在化学名称后另作说明。所给出的试剂/反应物名称是如在商品瓶上所给出的名称或者如通过IUPAC会议、Cambridge Soft ® Chemdraw Ultra 9.0.7或AutoNom 2000所形成的。以盐(例如盐酸盐、乙酸盐)的形式指明的化合物可以包含多于一摩尔当量的盐。对于在微波加热条件下进行的反应，参数是在250psi的最高压力的300瓦。
制备#1. 7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 863422DEST_PATH_IMAGE093
步骤A：4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 625841DEST_PATH_IMAGE094
烧瓶装上4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g，39mmol，Arkpharm)和THF(100mL)。将混合物冷却至约0℃和按份地添加60wt%NaH(1.89g，47.2mmol)。使混合物升温至室温和在约45分钟后滴加TIPSCl(12.5mL，59.0mmol)和在室温搅拌混合物过夜。用水(100mL)猝灭混合物和用EtOAc(200mL)萃取。有机层经无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩。使用0至10% EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶色谱法提纯残余物而得到4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.0g，91%)：1H NMR (d-DMSO) δ 8.20 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 7.59 (d, J =3.55 Hz, 1H), 7.23(d, J =5.16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.06 (m, 18H)。
步骤B：4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure 807424DEST_PATH_IMAGE095
烧瓶装上4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.2g，82.0mmol)/THF(400mL)并且冷却至约-78℃。在约15分钟内滴加sec-BuLi(1.4M，在环己烷中，116mL，163mmol)。在-78℃搅拌该混合物约1小时。向该混合物中滴加DMF(18.9mL，245mmol)并且温度维持在约-78℃约1小时。通过慢慢添加HCl(4.0M，在1,4-二氧杂环己烷中，20.4mL，82.0mmol)溶液随后添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，猝灭混合物。用EtOAc(500mL)萃取混合物。使有机层在室温静置过夜。通过过滤收集形成的沉淀物。滤液形成更多的沉淀物，将其再次通过过滤收集。将来自两次过滤的沉淀的材料合并而得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(12.9g，88%)：LC/MS (表2，方法a) Rt=1.85分钟；MS m/z 181(M+H)+。
步骤C：1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 262676DEST_PATH_IMAGE096
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.37g，7.59mmol)和甲肼(0.59mL，11.4mmol)/n-BuOH(7mL)溶液被加热至95℃。在15分钟后，添加38%HCl(0.55mL，8.83mmol)水溶液和加热混合物至120℃。在4小时后，添加水(10mL)至混合物和用EtOAc(20mL)萃取。分离水层，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8，用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，经无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩。使用5至60%EtOAc/庚烷的梯度通过快速色谱法提纯残余物而得到1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.960g，73%)：LC/MS (表2，方法b) Rt=1.49分钟；MS m/z 173(M+H)+。
步骤D：1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 788598DEST_PATH_IMAGE097
用1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00g，29.0mmol)/DMF(20mL)的混合物处理在0℃的60wt%NaH(1.74g，43.6mmol)/DMF(70mL)的混合物。在20分钟后，添加TsCl(8.30g，43.6mmol)。在2小时后，添加水(90mL)，通过过滤收集形成的沉淀物而得到1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(9.0g，95%)：LC/MS (表2，方法c) Rt=1.44分钟；MS m/z 327(M+H)+。
步骤E：7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
将二异丙胺(4.32mL，30.6mmol)/THF(20mL)冷却至-74℃。在15分钟内滴加n-BuLi(1.6M，在环己烷中，21.04mL，33.7mmol)。在约20分钟后，在约-74℃在约10min内，混合物被添加到1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0g，15mmol)/THF(100mL)。在约1小时后，在约20分钟内添加碘(4.51g，17.7mmol)/THF(30mL)溶液。在约-74℃搅拌该混合物约3小时，然后使其升温至室温并且搅拌过夜。向该混合物中添加水(80mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。合并有机层，经无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩。使用0至80%EtOAc/庚烷的梯度，通过快速色谱法提纯残余物而得到7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(2.08g，30%)：LC/MS (表2，方法a) Rt=2.44分钟；MS m/z 453(M+H)+。
制备#2：8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
步骤A：4-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 16951DEST_PATH_IMAGE100
用60wt%NaH(0.790g，19.7mmol)处理4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00g，17.9mmol，US 2006128661实施例1)/DMF(50mL)，然后搅拌约15分钟。然后添加TIPSCl(4.18mL，19.8mmol)至混合物，搅拌该混合物约30分钟。在减压下蒸发溶剂，然后将材料在饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离各层，然后用EtOAc(25mL)萃取水层。合并的有机层用水(25mL)、然后盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用120g二氧化硅柱并且用庚烷洗脱，通过硅胶色谱法提纯残余物而得到4-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.34g，68%)：LC/MS (表2，方法g) Rt=2.58分钟；MS m/z 435(M+H)+。
步骤B：4-氯-3-乙基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4-氯-3-碘-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27.0g，62.1mmol)/THF(300mL)冷却至约-75℃，然后在约30分钟内添加t-BuLi(1.7M，在戊烷中，73.1mL，124mmol)，保持内部温度低于约-70℃。在添加完成后，添加EtI(15.0mL，186mmol)。使混合物慢慢地升温至约-40℃，然后使混合物升温至室温。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)并且搅拌该混合物约30分钟。过滤混合物并且用EtOAc(3×50mL)洗涤固体。在减压下除去溶剂，然后将材料在EtOAc(200mL)和水(50mL)之间分配。分离各层，然后将有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。所得的材料用MeOH(80mL)处理，然后升温至约60℃。将混合物冷却至室温并且在室温搅拌所得的浆液过夜。通过过滤收集固体，然后用MeOH(10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，然后使用120g硅胶柱并且用庚烷洗脱通过硅胶色谱法提纯。与MeOH(15mL)一起搅拌该材料过夜，然后通过过滤收集固体并且用MeOH(2mL)洗涤。将该固体材料与第一批的固体合并并且在减压下干燥而得到4-氯-3-乙基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17.4g，83%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=3.21分钟；MS m/z 337(M+H)+。
步骤C：4-氯-3-乙基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure 632926DEST_PATH_IMAGE102
将4-氯-3-乙基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g，4.45mmol)/THF(25mL)冷却至约-70℃，然后在约10分钟内添加sec-BuLi(1.4M，在环己烷中，6.36mL，8.90mmol)。在约-70℃搅拌该混合物约1.25小时，然后在约5分钟内添加DMF(1.00mL，13.4mmol)。搅拌该混合物约30分钟，然后添加HCl(4.0M，在1,4-二氧杂环己烷中，1.11mL，4.45mmol)。使混合物升温至室温，然后添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。分离各层，然后用EtOAc(25mL)萃取水层，然后合并的有机层用饱和NaCl水溶液(25mL)萃取，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在80g硅胶柱上用9:1庚烷/EtOAc作为洗脱液提纯材料而得到4-氯-3-乙基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.48g，91%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=2.44分钟；MS m/z 365(M+H)+。
步骤D：4-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
Figure 789101DEST_PATH_IMAGE103
4-氯-3-乙基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.48g，4.05mmol)/1,4-二氧杂环己烷(15mL)用HCl(4.0N，在1,4-二氧杂环己烷中，2.0mL，8.1mmol)处理，然后在室温搅拌该混合物约16小时。使溶剂蒸发，然后将该材料悬浮在Et2O(15mL)中，然后通过过滤收集固体并且在减压下干燥过夜而得到4-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.762g，90%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.21分钟；MS m/z 209(M+H)+。
步骤E：8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 212254DEST_PATH_IMAGE104
将4-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.76g，3.6mmol)悬浮在n-PrOH(15mL)中，然后添加甲肼(0.185g，4.01mmol)。在约85℃加热混合物约20分钟。用浓HCl水溶液(0.330mL，4.01mmol)处理混合物，然后在约110℃加热约3.5小时。在减压下蒸发溶剂，然后在具有HCl水溶液(5.0N，2mL)的水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配混合物。分离各层，然后水层用饱和NaHCO3水溶液碱化并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到8-乙基-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.465g，64%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.83分钟；MS m/z 201(M+H)+。
步骤F：8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
将8-乙基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(10.5g，56.3mmol)/DMF(200mL)冷却至约0℃，然后用60wt%NaH(2.36g，59.1mmol)处理。在约20分钟后，按份地添加TsCl(11.3g，59.1mmol)。在约40分钟后，将混合物慢慢地倒入冰水(300mL)并且搅拌。通过过滤收集固体，然后将该材料溶解在DCM(300mL)中。分离水层，然后有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。该材料用Et2O研磨，然后通过过滤收集固体并且干燥至恒重而得到8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(14.8g，78%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.55分钟；MS m/z 355(M+H)+。
步骤G：8-乙基-7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 994582DEST_PATH_IMAGE106
将二异丙胺(0.260mL，1.83mmol)/THF(5mL)冷却至约-70℃，然后滴加n-BuLi(1.6M，在己烷中，1.04mL，1.67mmol)。在约-70℃搅拌该混合物约15分钟，然后使其升温至约20℃。在约-60至-70℃，将所得的溶液滴加至8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.295g，0.832mmol)/THF(5mL)，然后搅拌该混合物约1小时。将碘(0.239g，0.942mmol)/THF(2mL)滴加至混合物，然后在约-70℃搅拌它约1小时。反应用AcOH(0.143mL，2.50mmol)处理，然后添加约1mL的饱和NH4Cl水溶液，然后将溶液升温至室温。混合物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释，然后分离各层。将有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在10g硅胶柱上用94:6DCM/EtOAc作为洗脱液提纯材料而得到8-乙基-7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.155g，39%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.78分钟；MS m/z 481(M+H)+。
制备#3：7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶
Figure 5264DEST_PATH_IMAGE107
步骤A：5-烯丙基-4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 97853DEST_PATH_IMAGE108
将4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.10g，10.0mmol，制备#1，步骤A)/THF(40mL)冷却至约-75℃，然后慢慢地添加sec-BuLi(1.4M，在己烷中，14.3mL，20.0mmol)，保持温度低于-65℃。在约-75℃搅拌该混合物约45分钟，然后添加氰化铜(I)(0.090g，1.00mmol)。搅拌该混合物约5分钟，然后滴加烯丙基溴(2.61mL，30.1mmol)。在约10分钟后，将饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(50mL)添加到混合物。在水(20mL)和EtOAc(50mL)之间分配混合物。分离各层，然后用EtOAc(25mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在120g硅胶上用98:2庚烷/EtOAc作为洗脱液通过快速色谱法提纯材料而得到5-烯丙基-4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.2g，91%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=2.63分钟；MS m/z 349(M+H)+。
步骤B：5-烯丙基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 193985DEST_PATH_IMAGE109
5-烯丙基-4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.38g，15.4mmol)/1,4-二氧杂环己烷(75mL)用HCl(4.0N，在1,4-二氧杂环己烷中，5.0mL，20mmol)处理，然后在室温搅拌。搅拌该混合物约10小时，然后添加HCl(4.0N，在1,4-二氧杂环己烷中，2.0mL，8.0mmol)并且在室温搅拌该混合物约45分钟。混合物用Et2O(50mL)稀释，然后冷却至约-5℃并且搅拌约30分钟。通过过滤收集固体，用Et2O(3×10mL)洗涤并且在约65℃在真空条件下干燥至恒重。将该材料悬浮在水(30mL)中，然后混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化。用EtOAc(40mL，然后20mL)萃取混合物，然后有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到5-烯丙基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.24g，75%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.52分钟；MS m/z 193(M+H)+。
步骤C：5-烯丙基-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 640010DEST_PATH_IMAGE110
将5-烯丙基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.24g，11.6mmol)/DMF(25mL)冷却至约0℃，然后用60wt%NaH(0.558g，13.9mmol)处理。搅拌该混合物约30分钟，然后添加TsCl(2.44g，12.8mmol)。在约0℃搅拌该混合物约15分钟，然后升温至室温约30分钟。在减压下蒸发溶剂，然后与DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(35mL)一起搅拌残余物约15分钟。分离各层，然后用DCM(20mL)萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到5-烯丙基-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.0g，111%，粗制品)：LC/MS(表2，方法a) Rt=3.18分钟；MS m/z 347(M+H)+。
步骤D：2-(4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙醛
Figure 373438DEST_PATH_IMAGE111
5-烯丙基-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.90g，11.2mmol)/1,4-二氧杂环己烷(75mL)和水(15mL)用NaIO4(9.62g，45.0mmol)和OsO4(2.5%，在t-BuOH中，5.65mL，0.450mmol)处理。在室温搅拌该混合物约1小时，然后用EtOAc(100mL)稀释。通过过滤收集固体并且将滤饼用EtOAc(2×100mL)洗涤。滤液用水(100mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法提纯材料而得到2-(4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙醛，醛和水合物的混合物(1.45g，37%)；LC/MS(表2，方法b) Rt=2.51分钟；MS m/z 349(M+H)+。
步骤E：2-(4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基乙胺
Figure 512296DEST_PATH_IMAGE112
将甲胺气体鼓泡到2-(4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙醛(1.45g，4.16mmol)/DCE(50mL)溶液中约10分钟。添加NaBH(OAc)3(1.69g，7.97mmol)并且在室温搅拌该混合物。在约45分钟后，在减压下浓缩混合物，然后溶于MeOH(25mL)并且用NaBH4(0.236g，6.24mmol)处理。在约10分钟后，在减压下浓缩混合物，然后在DCM(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(30mL)之间分配。分离各层，然后用DCM(20mL)萃取水层。合并有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型反相HPLC(表2，方法i)提纯材料。收集期望的级分，然后大部分MeCN在减压下除去。该溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化并且通过过滤收集固体而得到2-(4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基乙胺(0.67g，44%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.88分钟；MS m/z 364(M+H)+。
步骤F：1-甲基-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶
Figure 95724DEST_PATH_IMAGE113
将2-(4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基乙胺(0.670g，1.84mmol)/PrOH(20mL)加热至约105℃约44小时。添加DIEA(0.39mL，2.2mmol)并且在约105℃继续加热约24小时。将混合物冷却至室温并且在减压下蒸发溶剂。该材料用饱和NaHCO3(15mL)和水(10mL)处理，然后用DCM(25mL，然后10mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在10g的二氧化硅上用EtOAc作为洗脱液通过快速色谱法提纯材料而得到1-甲基-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶(0.308g，51%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.53分钟；MS m/z 328(M+H)+。
步骤G：7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶
Figure 470073DEST_PATH_IMAGE114
将二异丙胺(0.29mL，2.0mmol)/THF(5mL)冷却至约-70℃，然后用n-BuLi(1.6M，在己烷中，1.1mL，1.8mmol)处理，保持反应的内部温度在约-60至-70℃。在约15min后，使混合物升温至约20℃。在约-60℃至-70℃将该混合物慢慢地添加至1-甲基-6-甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢二吡咯并[2,3-b:2',3'-d]吡啶(0.300g，0.916mmol)/THF(5.0mL)。在约-70℃搅拌该混合物约1小时，然后添加碘(0.27g，1.1mmol)/THF(2mL)，保持混合物的温度在约-65至-70℃。在约-70℃搅拌该混合物约1小时，然后添加AcOH(0.16mL，2.8mmol)和约1mL饱和NH4Cl水溶液。使混合物升温至室温，然后用水(10mL)，饱和NaHCO3水溶液(5mL)和DCM(50mL)稀释。分离各层，然后用DCM(15mL)萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在EtOAc(8mL)中研磨该材料，然后过滤并且用EtOAc(2mL)洗涤而得到标题化合物(0.24g，58%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.52分钟；MS m/z 454(M+H)+。
制备#4：2-(4-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
Figure 455347DEST_PATH_IMAGE115
1-(4-碘苯基)乙酮(15.0g，61mmol)和乙二醇(7.17g，122mmol)/甲苯(120mL)用TsOH-H2O(0.290g，1.52mmol)处理。烧瓶装备有Dean-Stark装置和冷凝器并且加热而回流约4小时。混合物被冷却和在减压下浓缩而得到一种材料。将该材料溶解在EtOAc(120mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(25mL)、然后用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到2-(4-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(17.54g，99%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.80分钟；MS m/z 291(M+H)+。
制备#5：2-溴-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 765105DEST_PATH_IMAGE116
步骤A：2-溴-7-碘-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 835830DEST_PATH_IMAGE117
在室温搅拌2-溴-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(15.5g，43.0mmol，使用A(由制备#4与乙炔基三甲基硅烷)，Q，A(用3,5-二溴吡嗪-2-胺)，和B制备的)/DMF(200mL)约15分钟。用粉末化KOH(2.90g，51.6mmol)处理混合物，然后在约15分钟内以两个大致相等的部分添加碘(11.3g，44.4mmol)，然后在室温搅拌该混合物约2小时。以两个大致相等的部分向该混合物中添加60wt%NaH(2.07g，51.6mmol)，然后在室温搅拌约10分钟。将混合物冷却至约0℃，然后在约10分钟内添加SEMCl(8.01mL，45.2mmol)。在约0℃搅拌约10分钟后，使混合物升温至室温。在约1小时后，在减压下浓缩混合物，然后在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，然后合并的水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在两个连续的120g二氧化硅柱上用8:2庚烷/EtOAc作为洗脱液提纯材料而得到2-溴-7-碘-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(20.1g，76%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=1.76分钟；MS m/z 616(M+H)+。
步骤B：2-溴-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 780914DEST_PATH_IMAGE118
将2-溴-7-碘-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(17.5g，28.4mmol)/THF(200mL)冷却至约-75℃，然后添加n-BuLi(1.6M，在己烷中，19.5mL，31.2mmol)，保持温度在约-70和-75℃之间。在约-75℃搅拌该混合物约5分钟。用EtI(6.2mL，77mmol)处理混合物，然后在约5至10分钟内混合物的温度被升高到约15℃。在约20℃搅拌该混合物约30分钟，然后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。在约20℃搅拌该混合物约15分钟，然后在减压下浓缩。该材料在Et2O(200mL)和水(100mL)之间分配，分离各层，然后用Et2O(100mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将该材料施加至120g二氧化硅柱并且用9:1庚烷/EtOAc洗脱。收集基本上不含杂质的级分。合并不纯的级分并且蒸发，然后对此材料施用第2个80g二氧化硅柱，用9:1庚烷/EtOAc作为洗脱液而得到基本上不含杂质的第二批材料。合并来自两个柱的材料，然后进一步在220g硅胶筒上使用0至10% EtOAc/庚烷的梯度通过快速色谱法提纯而得到2-溴-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(7.16g，49%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=2.0分钟；MS m/z 518(M+H)+。
制备#6：3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-1,2-二醇
Figure 620694DEST_PATH_IMAGE119
向烧瓶中添加7-(1-烯丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.094g，0.184mmol，使用U(由制备#P.1.1与烯丙基氯)制备)，NMO(0.022g，0.184mmol)，丙酮(3mL)，水(0.3mL)和OsO4(2.5%，在t-BuOH中，0.115mL，0.009mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)洗涤并且用DCM(30mL)萃取。有机层经无水MgSO4干燥和在真空中浓缩而得到3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-1,2-二醇(0.091g，90%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.35分钟；MS m/z 546(M+H)+。
制备#7：7-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
向烧瓶中添加3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(0.250g，1.33mmol，Apollo)和THF(3mL)。将混合物冷却至约-30℃，随后添加i-PrMgBr(2.0M, 在THF中, 0.735mL，1.47mmol)。在约15分钟后，在单独的烧瓶中，氯化锌(0.219g，1.604mmol)被溶解在THF(3mL)中，随后将该溶液滴加至混合物。在约30分钟后，在约-20℃，然后将溶于DMF(2mL)的7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.250g，0.553mmol；制备#1)和Pd(Ph3P)4(0.093g，0.080mmol)添加至该混合物，然后将其加热至约80℃约90分钟。添加水(30mL)并且通过过滤收集固体并且在减压下干燥而得到7-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.578g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.27分钟；MS m/z 433(M+H)+。
制备#8：1-(二甲基氨基)-3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇
Figure 252850DEST_PATH_IMAGE121
步骤A：7-(5-甲氧基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 109947DEST_PATH_IMAGE122
向反应烧瓶中添加7-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.100g，0.212mmol；制备#P.1.1)，DMF(3mL)和60wt%NaH(0.010g，0.254mmol)和2-(氯甲基)环氧乙烷(0.026g，0.276mmol)。在室温搅拌该混合物约2小时。在真空中浓缩该混合物而得到7-(5-甲氧基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(假定100%收率并且向前进入步骤B)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.49分钟；MS m/z 528(M+H)+。
步骤B：1-(二甲基氨基)-3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇
Figure 804234DEST_PATH_IMAGE123
在烧瓶中，在室温搅拌7-(5-甲氧基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.212mmol)/DMF(5mL)和二甲胺(0.054mL，1.061mmol)的混合物约17小时。添加另外的二甲胺(0.054mL，1.061mmol)并且加热混合物至约50℃约5小时，然后在室温约17小时。在真空中浓缩该混合物而得到1-(二甲基氨基)-3-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇(0.120g，99%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.29分钟；MS m/z 573(M+H)+。
制备#9. 3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-1-醇
Figure 81894DEST_PATH_IMAGE124
步骤A：4-羟基-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁酰胺
Figure 127210DEST_PATH_IMAGE125
烧瓶装上(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.300g，0.686mmol，制备#I.1)，二氢呋喃-2(3H)-酮(0.063mL，0.823mmol)，1,2,4-三唑(0.009g，0.13mmol)，DBU(0.021mL，0.13mmol)和DCM(10mL)。加热混合物至约60℃并且搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并且残余物用EtOAc(10mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用0至100%EtOAc/庚烷的洗脱梯度通过硅胶色谱法提纯材料而得到4-羟基-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁酰胺(0.150g，42%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.40分钟；MS m/z 524(M+H)+。
步骤B：4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁酰胺
Figure 522419DEST_PATH_IMAGE126
烧瓶装上4-羟基-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁酰胺(0.130g，0.248mmol)和DCM(5mL)。将混合物冷却至约-5℃。向该混合物中添加2,6-二甲基吡啶(0.064mL，0.54mmol)。在约2分钟后，添加TBDMSOTf(0.063mL，0.273mmol)。在约-5至0℃搅拌该混合物约2小时。在减压下浓缩混合物，并且用0至80%EtOAc/庚烷的洗脱梯度使用硅胶色谱提纯残余物而得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁酰胺(0.117g，74%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=3.40分钟；MS m/z 638(M+H)+。
步骤C：4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁烷硫代酰胺
Figure 195846DEST_PATH_IMAGE127
烧瓶装上4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁酰胺(0.100g，0.157mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)。添加Lawesson试剂(0.095g，0.235mmol)并且在约85℃搅拌该混合物约1小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩并且用EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(7mL)分配残余物。分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩而得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁烷硫代酰胺(0.103g，100%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.84分钟；MS m/z 654(M+H)+。
步骤D：3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-1-醇
Figure 283888DEST_PATH_IMAGE128
烧瓶装上4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)丁烷硫代酰胺(0.158g，0.241mmol)和1,4-二氧杂环己烷(3mL)。向该混合物中添加双(2,2,2-三氟乙酰氧基)汞(0.103g，0.241mmol)。加热混合物至约65℃1小时。混合物然后被过滤并且在减压下浓缩。用15至100%EtOAc/庚烷、随后0至5%MeOH/DCM的洗脱梯度使用硅胶色谱提纯材料而得到3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙-1-醇(0.022g，18%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.59分钟；MS m/z 506(M+H)+。
制备#10：N-((7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺
Figure 550921DEST_PATH_IMAGE129
加热(7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.250g，0.533mmol，使用D(由制备#5与(E)-苯乙烯基硼酸)，E，F，G和I)制备/甲酸乙酯(3.30mL，40.5mmol)至约65℃约2小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下除去溶剂而得到N-((7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺(0.265g，100%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.71分钟；MS m/z 497(M+H)+。
制备#11. 5-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
Figure 779219DEST_PATH_IMAGE131
与KOH(2.06g，36.7mmol)一起搅拌在室温的含5-甲氧基-1H-吲哚(5.15g，35.0mmol)/DMF(100mL)的烧瓶约15分钟并随后用碘(9.06g，35.7mmol)处理。在约30分钟后，按份地添加60wt%NaH(1.68g，42.0mmol)。在约15分钟后，添加MeI(2.41mL，38.5mmol)，搅拌该混合物约15分钟。在减压下蒸发溶剂，在室温与水(300mL)一起搅拌残余物约15分钟。浆液用DCM(100mL)处理并且分离各层。用DCM(30mL)萃取水层并且合并的有机层用水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(9.90g，99%)，其为粗制中间体，将其带到下一步而没有表征。
步骤B：5-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure 38162DEST_PATH_IMAGE132
3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(9.90g，34.5mmol)/1,4-二氧杂环己烷(200mL)用PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.41g，1.72mmol)、TEA(33.6mL，241mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(28.7g，224mmol)处理。加热混合物至约100℃约40分钟。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。在室温与EtOAc(300mL)一起搅拌该材料约30分钟并随后过滤。在减压下浓缩滤液并且用100%DCM洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物而得到5-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(3.7g，37%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.68分钟；MS m/z 288(M+H)+。
制备#12：1-环己基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮
Figure 651546DEST_PATH_IMAGE133
步骤A：4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向在约-78℃的4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.856g，2.77mmol，制备#1，步骤A)/THF(20mL)溶液中滴加sec-BuLi(4.35mLl，6.10mmol)。在-78℃搅拌反应约80分钟。向该混合物中添加氯甲酸乙酯(0.665mL，6.93mmol。从冷却浴中取出烧瓶并且在室温搅拌约70分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭混合物。添加EtOAc(20mL)和水(20mL)并且分离各层。用EtOAc(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。用0至10%EtOAc/庚烷洗脱通过快速色谱法(40g Redi-Sep™二氧化硅柱)提纯材料而得到4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.02g，97%)：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (dd, J = 68.4, 3.5, 1H), 4.34 (q, J = 7.0, 2H), 1.86 (dt, J = 15.0, 7.5, 3H), 1.34 (t, J = 7.1, 3H), 1.05 (d, J = 7.5, 18H)。
步骤B：4-(环己基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
Figure 177523DEST_PATH_IMAGE135
在约80℃搅拌4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.5g，3.9mmol)和环己胺(2.34g，23.6mmol)的混合物约24小时。在减压下除去溶剂。将残余物悬浮在Et2O中，通过过滤收集沉淀物，在真空条件下干燥。固体用水洗涤，再次在真空条件下干燥而得到4-(环己基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.54g，48%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.56分钟；MS m/z：288(M+H)+。
步骤C：4-(环己基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
Figure 341788DEST_PATH_IMAGE136
将NaH(60wt%，在矿物油中，0.077g，1.9mmol)/DMF(15mL)的悬浮液冷却至约0℃。添加4-(环己基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.52g，1.8mmol)并且在约0℃搅拌所得的混合物约20分钟。添加SEMCl(0.308g，1.84mmol)并且搅拌所得的混合物约2小时，同时升温至室温。在减压下除去溶剂并且残余物在EtOAc(120mL)和饱和NH4Cl水溶液(40mL)之间分配。有机相被分离，用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到4-(环己基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.77g，100%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.29分钟；MS m/z：418(M+H)+。
步骤D：4-(环己基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸
Figure 209512DEST_PATH_IMAGE137
向4-(环己基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.77g，1.9mmol)/1,4-二氧杂环己烷(12mL)的悬浮液中添加NaOH水溶液(1N，12mL，12mmol)。在室温搅拌该混合物约48小时。向该混合物中添加EtOH(1mL)并且在约50℃加热混合物约24小时。在减压下浓缩混合物，添加HCl水溶液(0.5M，10mL)，混合物用EtOAc(25mL)萃取。通过真空过滤收集有机层中的固体。将滤液和水层重新结合并且分离。固体被溶解在EtOAc(约150mL)中。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩并且在减压下在约室温干燥而得到4-(环己基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(0.713g，99%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.74分钟；MS m/z：390(M+H)+。
步骤E：1-环己基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮
Figure 750215DEST_PATH_IMAGE138
4-(环己基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(0.713g，1.83mmol)和TEA(0.638mL，4.58mmol)在1,4-二氧杂环己烷(14mL)中合并而得到悬浮液。搅拌该混合物直到悬浮液已经溶解。添加二苯基磷酰叠氮化物(0.790mL，3.66mmol)并且在约100℃加热反应约5小时。添加DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)并且分离各层。用DCM(25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。用20至80% EtOAc/DCM洗脱通过快速柱色谱(40g Silicycle™柱)提纯残余物。在减压下除去溶剂。该材料用庚烷研磨，通过真空过滤收集固体，用庚烷洗涤。在真空条件下在约50℃干燥固体至恒重而得到1-环己基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮(0.501g，70%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.78分钟；MS m/z：387(M+H)+。
步骤F：1-环己基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮
Figure 128106DEST_PATH_IMAGE139
在小瓶中将1-环己基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.259mmol)，4-(甲磺酰)苯基硼酸(0.103g，0.517mmol，Acros)，TEA(0.072mL，0.52mmol)和4埃分子筛(130mg)添加到DCM(2.6mL)中。在一次加料中添加乙酸铜(II)(0.047g，0.259mmol)(Aldrich)，并且密封小瓶。在室温搅拌该混合物约22小时。添加DCM(15mL)、水(5mL)和浓NH4OH(5mL)并且分离各层。用DCM(5mL)萃取水层。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。用10至50%EtOAc/DCM洗脱通过快速柱色谱(25g Silicycle™柱)提纯残余物而得到1-环己基-3-(4-(甲磺酰)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2(1H)-酮(0.068g，48%)：LCMS(表2，方法b) Rt=3.16分钟；MS m/z：541(M+H)+。
制备#13：1-(6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)乙酮
Figure 853486DEST_PATH_IMAGE140
将2-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.5g，3.5mmol，使用A(由3,5-二溴吡嗪-2-胺与1-乙炔基-4-甲氧基苯)，B和C制备)/THF(20mL)冷却至约-75℃，然后滴加n-BuLi(1.44mL，3.45mmol)，保持温度低于-70℃。在约5分钟后，添加DMA(1.30mL，13.8mmol)，保持温度低于约-65℃。在约-75℃搅拌该混合物约30分钟，然后使其慢慢地升温至约0℃。添加AcOH(约0.5mL)，然后混合物用水(40mL)、饱和Na2CO3水溶液(20mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离各层，然后将有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在80g二氧化硅柱上用85:15 DCM/EtOAc作为洗脱液通过快速色谱法提纯材料而得到1-(6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)乙酮(1.04g，76%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=3.42分钟；MS m/z 398(M+H)+。
制备#14：2-烯丙基-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 316828DEST_PATH_IMAGE141
将2-溴-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.500g，0.964mmol，制备#5)/THF(6mL)冷却至约-75℃，然后滴加n-BuLi(2.4M，在己烷中，0.482mL，1.16mmol)。在约10分钟后，添加CuCN(0.009g，0.010mmol)，随后添加烯丙基溴(0.250mL，2.89mmol)。在约-70℃搅拌该混合物约30分钟，升温至约-40℃，用约2mL的饱和NaHCO3水溶液处理混合物，然后升温至室温。混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离各层并且水层用EtOAc(10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在10克二氧化硅柱上用9:1 DCM/EtOAc作为洗脱液提纯材料而得到2-烯丙基-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.323g，70%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.53分钟；MS m/z 480(M+H)+。
制备#15：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 661222DEST_PATH_IMAGE142
步骤A：5-甲氧基-1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑
Figure 50877DEST_PATH_IMAGE143
在烧瓶中添加3-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(0.18g，0.75mmol，使用U(由3-溴-5-甲氧基-1H-吲唑[Sinova]制备))和Pd(Ph3P)4(0.31g，0.27mmol，Strem)/甲苯(6mL)。添加1,1,1,2,2,2-六甲基二甲锡烷(hexamethyldistannane)(0.318g，0.971mmol)，加热所得的溶液至约110℃约1小时。将混合物冷却至室温，浓缩，然后在12g二氧化硅柱上用0至30% EtOAc/庚烷洗脱提纯而得到5-甲氧基-1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑(0.070g，29%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.59分钟；MS m/z 326(M+H)+。
步骤B：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 556945DEST_PATH_IMAGE144
向烧瓶中添加7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.090g，0.20mmol，制备#1)，Pd(Ph3P)4(0.018g，0.016mmol)和5-甲氧基-1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑(0.071g，0.22mmol)/DMF(3mL)，加热混合物至约80℃约17小时。将混合物冷却至室温，然后直接负载在12g二氧化硅柱上，用0至100%EtOAc/DCM洗脱而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.045g，47%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.47分钟；MS m/z 487(M+H)+。
制备#16：3-(3-溴-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)
Figure 773162DEST_PATH_IMAGE145
3-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.500g，1.03mmol，使用J.1(由实施例#2，步骤B与2-甲基烟酸)，L.2(用POCl3)和AB制备)/1,4-二氧杂环己烷(20mL)用SeO2(0.210g，1.89mmol)处理，然后在约105℃加热混合物约1小时。将混合物冷却至室温，然后添加水(0.6mL)。加热混合物至回流约3天。将混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。使用10g二氧化硅柱，用EtOAc洗脱，提纯材料。不纯的级分被合并和浓缩，然后使用10g二氧化硅柱用EtOAc洗脱提纯材料。将各材料合并而得到3-(3-溴-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)(0.355g，69%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.53分钟；MS m/z 480(M+H)+。
制备#17：4-(2-(1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基氧基)乙基)吗啉
步骤A：1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-醇
将7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.22g，0.46mmol，[WO2009/152133，实施例#42])/DCM(10mL)溶液冷却至约0℃。滴加BBr3(1.0M，在DCM中，1.39mL，1.39mmol)。在室温搅拌该混合物约16小时。将混合物冷却至约0℃，滴加MeOH(0.5mL)、随后滴加饱和NaHCO3水溶液(6mL)。在真空中浓缩该混合物，在EtOAc(2×75mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配残余物。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(12g硅胶柱，EtOAc/MeOH/Et3N 100:10:0至100:10:1)而得到1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-醇(0.21g，99%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.10分钟；MS m/z 472(M+H)+。
步骤B：4-(2-(1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基氧基)乙基)吗啉
Figure 544175DEST_PATH_IMAGE148
在约50℃加热1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-醇(0.21g，0.42mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉(0.12g，0.78mmol，Beta Pharm)和Cs2CO3(0.42g，1.27mmol)/DMF(4mL)的混合物约20小时。冷却到室温后，过滤混合物。通过制备型反相HPLC提纯滤液(表2，方法j)而得到4-(2-(1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基氧基)乙基)吗啉(0.053g，21%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.07分钟；MS m/z 585(M+H)+。
制备#18：3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
Figure 608208DEST_PATH_IMAGE149
1H-吲哚-5-甲酸(6.5g，40.3mmol)/DMF(50mL)用粉末化KOH(4.75g，85mmol)处理，然后搅拌约15分钟。添加I2(10.75g，42.3mmol)，搅拌该混合物约1小时。添加NaH(60wt%，在矿物油中，1.94g，48.4mmol)，搅拌该混合物约15分钟，然后添加MeI(2.77mL，44.4mmol)。在约1小时后，添加另一部分的NaH(60wt%，在矿物油中，3.87g，97.0mmol)和MeI(5.6mL，89mmol)。在室温搅拌该混合物约48小时。将混合物倒入水(400mL)中，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(3×100mL)、然后盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(13.1g，103%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.60分钟；MS m/z 316(M+H)+。
制备#19：(7-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure 294405DEST_PATH_IMAGE150
步骤A：(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure 501395DEST_PATH_IMAGE151
烧瓶装上(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺，盐酸盐(0.400g，1.18mmol，实施例#2，步骤B)，MeCN(5.0mL)，水(1.0mL)，和Na2CO3(0.375g，3.54mmol)。向该混合物中添加Boc2O(0.271g，1.24mmol)。在室温搅拌该混合物约30分钟。过滤混合物，收集白色固体。将固体和滤液合并，在DCM(30mL)和水(15mL)之间分配。分离有机层并且经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩而得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，95%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.51分钟；MS m/z 403(M+H)+。
步骤B：(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure 739478DEST_PATH_IMAGE152
(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5.08g，12.6mmol)/1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)的混合物用NaOH(2.02g，50.5mmol)处理，然后加热至约85℃约75分钟。将混合物冷却至室温，然后在减压下除去大部分溶剂。混合物用水(25mL)稀释，然后添加DCM(25mL)和EtOAc(50mL)。分离各层，然后用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.45g，78%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=1.75分钟；MS m/z 249(M+H)+。
步骤C：(7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure 664709DEST_PATH_IMAGE153
在室温，(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.45g，9.87mmol)/DMF(50mL)用NBS(1.76g，9.87mmol)处理。在约15分钟后，在减压下除去溶剂，然后将该材料悬浮在水(25mL)中。搅拌浆液约30分钟，然后通过过滤收集固体并且在约70℃在真空条件下干燥至恒重而得到(7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.15g，98%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=1.99分钟；MS m/z 327(M+H)+。
步骤D：(7-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure 889017DEST_PATH_IMAGE154
烧瓶装上NaH(60wt%，在矿物油中，0.025g，0.64mmol)/DMF(2.0mL)。将悬浮液冷却至约0℃，随后添加(7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.49mmol)/DMF(2.0mL)溶液。在约0℃搅拌该混合物约10分钟并随后在室温搅拌约20分钟。将混合物冷却至约0℃，随后添加TsCl(0.112g，0.587mmol)/DMF(1.0mL)溶液。在0℃搅拌该混合物约20分钟，升温至室温，搅拌约1小时。向该混合物中添加DCM(10mL)和水(10mL)。分离有机层并且经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。添加EtOAc(10mL)和庚烷(10mL)，然后在减压下浓缩混合物而得到(7-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.24g，91%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.59分钟；MS m/z 481(M+H)+。
制备#20：2-溴-7-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 842192DEST_PATH_IMAGE155
将2-溴-7-碘-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.0g，1.6mmol，制备#5，步骤A)/THF(12mL)冷却至约-75℃，然后添加t-BuLi(1.7M，在己烷中，1.05mL，1.79mmol)，保持温度约-70和-75℃。在约-75℃搅拌该混合物约5分钟。添加另外的t-BuLi(1.7M，在己烷中，0.286mL，0.487mmol)，搅拌该混合物另外的15分钟。用MeI(0.461g，3.24mmol)处理混合物，然后在约10分钟内混合物的温度被升高到约15℃。在约20℃搅拌该混合物过夜，然后添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)。在约20℃搅拌该混合物约15分钟，然后将材料在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，然后用EtOAc(10mL)萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用25g硅胶柱并且用0至40%EtOAc/庚烷洗脱，通过快速色谱法提纯材料而得到2-溴-7-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.54g，66%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=2.25分钟；MS m/z 504，506(M+H)+。
制备#21：(反)-2-(叠氮基甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure 126543DEST_PATH_IMAGE156
步骤A：(反)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure 273490DEST_PATH_IMAGE157
在约0℃，将MsCl(0.543mL，6.97mmol)添加到2-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(1.0g，5.8mmol，Rieke)/DCM(4mL)溶液。然后添加TEA(0.971mL，6.97mmol)。在室温搅拌该混合物约4小时。将混合物用水(10mL)洗涤，用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到(反)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(1.4g，100%)。LC/MS(表2，方法c) Rt=1.35分钟；MS m/z 251(M+H)+。
步骤B：(反)-2-(叠氮基甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure 426123DEST_PATH_IMAGE158
向(反)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(1.4g，5.6mmol)/DMF(6mL)溶液中添加NaN3(0.730g，11.0mmol)。在约100℃加热混合物约3小时。混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(2×45mL)萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液(1×40mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到(反)-2-(叠氮基甲基)环己烷甲酸甲酯(1.1g，100%.)：1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 3.69 (d, J = 6.0, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 5H), 1.46 (dd, J = 12.2, 3.2, 1H), 1.36 - 1.05 (m, 3H)。
制备#22：2-溴-7-乙基-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
步骤A：2-溴-7-碘-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 62958DEST_PATH_IMAGE160
在室温，用KOH(1.87g，33.3mmol)处理2-溴-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(10.4g，27.7mmol，使用A(由制备#4与乙炔基三甲基硅烷)，Q，A(用2-氨基-3,5-二溴-6-甲基吡嗪[WO2008/083070，实施例29，部分B])和B制备)/DMF(125mL)。搅拌该混合物约10分钟，在约15分钟内以两个相等部分添加碘(7.74g，30.5mmol)。搅拌该混合物约45分钟，然后在约5分钟内按份地添加NaH(60wt%，在矿物油中，1.33g，33.3mmol)。搅拌该混合物约10分钟，然后添加SEMCl(5.17mL，29.1mmol)。搅拌该混合物约30分钟，然后在减压下除去溶剂。该材料在EtOAc(200mL)和含AcOH(3.18mL，55.5mmol)的水(200mL)之间分配。分离各层并且用EtOAc(2×100mL)萃取水层。合并的有机层用水(2×100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将材料溶解，用80g硅胶柱并且用9:1庚烷/EtOAc洗脱提纯而得到2-溴-7-碘-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(12.7g，73%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=1.91分钟；MS m/z 630(M+H)+。
步骤B：2-溴-7-乙基-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 588879DEST_PATH_IMAGE161
将2-溴-7-碘-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(12.7g，20.2mmol)/THF(200mL)冷却至约-75℃，然后添加n-BuLi(1.5M，14.8mL，22.2mmol)，同时保持混合物的内部温度在-70和-75℃之间。搅拌该混合物约20分钟，然后用MeI(6.51mL，81mmol)处理混合物。移去冷却浴并且替换为温水浴。在约10分钟内将混合物的温度升高到约20℃。在约20℃搅拌该混合物约30分钟，然后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。搅拌该混合物约15分钟，然后在减压下浓缩。该材料在Et2O(200mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层并且用Et2O(50mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。用80g二氧化硅柱并且用85:15庚烷/Et2O洗脱提纯材料而得到2-溴-7-乙基-3-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(6.83g，64%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=2.17分钟；MS m/z 532(M+H)+。
制备#23：7-溴-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈
Figure 154990DEST_PATH_IMAGE162
10mL微波反应瓶装上1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈(0.011g，0.30mmol，使用一般程序AK(由制备#1，步骤D与NBS)，一般程序AE制备)，NBS(0.012g，0.66mmol)和DMF(2mL)。在微波中在约150℃加热悬浮液约30分钟(250psi最高压力，2分钟匀变(ramp)，最大值300瓦特)。添加另外的NBS(134mg，0.754mmol)，在室温搅拌混合物约2小时。向反应混合物中添加水(4mL)，通过过滤收集固体，用水(5mL)洗涤。在约70℃在真空烘箱中干燥固体约40分钟而得到7-溴-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-腈(0.036g，43%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.25分钟；MS m/z：276(M+H)+。
制备#24：2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 191079DEST_PATH_IMAGE163
步骤A：6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 941866DEST_PATH_IMAGE164
在烧瓶中添加Pd2(dba)3(0.094g，0.10mmol)和二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.087g，0.21mmol)/1,4-二氧杂环己烷(10mL)。加热混合物至约80℃约10分钟。然后添加2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.500g，1.03mmol，制备#C.1)、氨基甲酸叔丁酯(0.180g，1.54mmol)和NaOt-Bu(0.148g，1.54mmol)并且继续加热约45分钟。将混合物冷却至室温并且用EtOAc(20mL)稀释，用水(15mL)洗涤并且经MgSO4干燥。过滤混合物，在真空中浓缩，通过12g二氧化硅柱用0至30%EtOAc/DCM洗脱提纯而得到6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.224g，42%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=1.99分钟；MS m/z 524(M+H)+。
步骤B：6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺
Figure 63406DEST_PATH_IMAGE165
在烧瓶中添加6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.382mmol)和TFA(0.088mL，1.15mmol)/DCM(1mL)。在约30℃搅拌该混合物约2小时。添加另外的TFA(0.100mL，1.29mmol)，在约40℃搅拌该混合物过夜。用EtOAc(10mL)稀释混合物，用(5mL)饱和Na2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过4g二氧化硅柱用10至100%EtOAc/DCM洗脱提纯材料而得到6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺(0.065g，40%)：LC/MS(表2，c) Rt=1.62分钟；MS m/z 424(M+H)+。
步骤C：2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 433207DEST_PATH_IMAGE166
在圆底烧瓶中添加6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-胺(0.065g，0.15mmol)和2-氯乙醛(约50wt%水溶液，0.030mL，0.23mmol)/EtOH(2mL)，加热混合物至约80℃约45分钟。在减压下浓缩混合物而得到2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.065g，95%)：LC/MS(表2，b) Rt=1.79分钟；MS m/z 448(M+H)+。
制备#25：1-(4-(1-乙基-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮
Figure 481060DEST_PATH_IMAGE167
步骤A：3-(7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)丙-1,2-二醇
Figure 278115DEST_PATH_IMAGE168
2-烯丙基-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.323g，0.673mmol，制备#14)/丙酮(9mL)和水(1mL)用NMO(0.083g，0.707mmol)和2.5wt%OsO4/t-BuOH(0.42mL，0.034mmol)处理。在室温搅拌该混合物约1.5小时。在减压下浓缩混合物，然后使用10g二氧化硅柱用95:5DCM/MeOH作为洗脱液提纯材料而得到3-(7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)丙-1,2-二醇(0.21g，61%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.55分钟；MS m/z 514(M+H)+。
步骤B：1-乙基-2-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪
3-(7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)丙-1,2-二醇(0.21g，0.41mmol)和PPh3(0.225g，0.858mmol)/DCM(10mL)用CBr4(0.285g，0.858mmol)处理，然后在室温搅拌约7小时。添加TEA(0.344mL，2.47mmol)并且搅拌该混合物约20分钟。在减压下浓缩混合物，然后使用10g二氧化硅柱用EtOAc洗脱提纯而得到1-乙基-2-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪(0.194g，99%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.21分钟；MS m/z 478(M+H)+。
步骤C：1-(4-(1-乙基-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮
Figure 653918DEST_PATH_IMAGE170
1-乙基-2-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪(0.194g，0.406mmol)溶解在丙酮(6mL)中，然后用浓HCl水溶液(36wt%，0.170mL，2.08mmol)处理。在室温搅拌该混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂并随后该材料用DCM(3mL)和TFA(1.5mL，19mmol)处理。在室温搅拌该混合物约15分钟，然后在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后用浓缩的NH4OH水溶液(26wt%，2mL，13.87mmol)处理。在室温搅拌该混合物30分钟，然后升温至约50℃约15分钟。将混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。该材料用水(15mL)处理，然后在室温搅拌约5分钟。通过过滤收集固体，然后在约60℃在真空条件下干燥至恒重而得到1-(4-(1-乙基-3H-二吡咯并[1,2-a:2',3'-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮(0.074g，60%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.37分钟；MS m/z 304(M+H)+。
制备#26：4-(4-碘-2-甲基苯基)吗啉
Figure 664600DEST_PATH_IMAGE171
烧瓶装上4-碘-2-甲基苯胺(2.0g，8.6mmol)、2,2'-二氯乙醚(2.45g，17.2mmol)，NH4Br(8.28g，25mmol)、和NaOH水溶液(42wt%，4.10g，42.9mmol)。使混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释。分离有机层，水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。在硅胶上用10:1己烷/EtOAc洗脱提纯材料而得到4-(4-碘-2-甲基苯基)吗啉(1.3g，50%)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 3.84 - 3.82 (m, 4 H), 2.88 - 2.85 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H)。
制备#27：1-(4-(8-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮
Figure 632556DEST_PATH_IMAGE172
步骤A：6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在小瓶中合并乙酸钯(II)(0.027g，0.12mmol)、苯基硼酸(0.030g，0.25mmol)、和X-phos(0.122g，0.257mmol)，用N2吹扫。通过套管转入脱气的1,4-二氧杂环己烷(2.9mL)。在室温，搅拌混合物约1小时。然后，通过套管将该混合物转入脱气的叔戊醇(11.5mL)。然后，将混合物转移到固体氨基甲酸叔丁酯(0.955g，8.16mmol)，K2CO3(1.69g，12.2mmol)、和2-溴-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.0g，4.1mmol，使用A(由制备#4与乙炔基三甲基硅烷)，Q，A(用3,5-二溴吡嗪-2-胺)和B制备)的脱气混合物中。然后在约95℃加热混合物约18小时。将混合物冷却至室温并且添加EtOAc(约25mL)。过滤混合物而除去固体，用EtOAc(25mL)洗涤过滤垫。在减压下除去溶剂。用10至40%EtOAc/庚烷洗脱，通过快速柱色谱(120g Silicycle™柱)提纯残余物而得到6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.44g，67%)：LC/MS(表2，方法h) Rt=2.03分钟；MS m/z：527(M+H)+。
步骤B：6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 66390DEST_PATH_IMAGE174
在DMF(19mL)中合并6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.50g，0.95mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.75mmol)。添加3-溴-2-甲基丙烯(0.191mL，1.90mmol)，在约65℃加热混合物约3小时。添加EtOAc(50mL)和水(50mL)，分离各层。将有机层用5%LiCl水溶液(3×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.584g，106%)：LC/MS(表2，方法h) Rt=2.43分钟；MS m/z：581(M+H)+。
步骤C：6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 197157DEST_PATH_IMAGE175
在1,4-二氧杂环己烷(14.0mL)和水(4.9mL)的混合物中合并6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.95mmol)和NaIO4(0.194mL，3.79mmol)。向该混合物中添加OsO4(2.5wt%，在t-BuOH中，0.475mL，0.038mmol)，在室温搅拌混合物约6小时。添加EtOAc(50mL)和水(30mL)，分离各层。用EtOAc(20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。用50至100%EtOAc/庚烷洗脱，通过快速柱色谱(40g Redi-Sep™硅胶)提纯残余物。将混合物添加到NaIO4(0.194mL，3.79mmol)，丙酮(14.0mL)和水(4.9mL)中。向该混合物中添加OsO4(2.5wt%，在t-BuOH中，0.475mL，0.038mmol)，在室温搅拌混合物约3小时。添加EtOAc(50mL)和水(30mL)，分离各层。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.473g，86%)：LC/MS(表2，方法h) Rt=2.05分钟；MS m/z：583(M+H)+。
步骤D：1-(4-(8-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮
Figure 460648DEST_PATH_IMAGE176
在TFA(4.0mL，52mmol)中搅拌6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.425g，0.729mmol)。向该混合物中添加TFAA(4mL，28.3mmol)，在室温搅拌反应约20小时。在真空条件下除去溶剂，与浓NH4OH(8mL)一起添加1,4-二氧杂环己烷(12mL)。搅拌该混合物约3小时。所得的固体通过真空过滤收集，用水洗涤，在约50℃在P2O5的存在下在真空条件下干燥至恒重得到1-(4-(8-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮(0.121g，57%)：LC/MS(表2，方法h) Rt=1.06分钟；MS m/z：291(M+H)+。
制备#28：3-(4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure 778497DEST_PATH_IMAGE177
向4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯酚(0.1g，0.247mmol，使用AF(由制备#AE.1与(4-叔丁氧基苯基)溴化镁[NOVEL])，AG，J.3(用甲酸乙酯)和L.2(用POCl3)制备)和PPh3(0.10g，0.40mmol)/THF(1mL)的混合物中添加DIAD(0.077mL，0.40mmol)。在室温搅拌该混合物约20分钟并且添加3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.058g，0.31mmol)。在室温搅拌该混合物约20小时，用40至90%EtOAc/DCM的梯度洗脱直接通过硅胶(25g)色谱法提纯混合物，得到3-(4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.14g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.51分钟；MS m/z 574(M+H)+。
制备#29：1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
步骤A：1-甲基-4-邻-甲苯基哌嗪
Figure 293792DEST_PATH_IMAGE178
向1-邻-甲苯基哌嗪(tolylpiperadine)(3.0g，17mmol)/MeOH(100mL)溶液中添加低聚甲醛(3.3g，19mmol)、AcOH(0.3mL)和MgSO4(4.08g，34mmol)。在室温搅拌该混合物约1小时，随后添加NaBH4(1.3g，34mmol)。加热混合物至约100℃约16小时。冷却到室温后，反应混合物滤过Celite®，滤料(filter)用MeOH(5×20mL)洗涤。然后在真空中浓缩该滤液而得到1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪，(3.0g，93%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 2.95 - 2.93 (m, 4 H), 2.58 (s, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H)。
步骤B：1-(4-碘-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure 905164DEST_PATH_IMAGE179
向在室温的双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(2.15g，5.78mmol)和DCM(50mL)的混合物中添加1-甲基-4-邻-甲苯基哌嗪(1.00g，5.26mmol)。在室温在约3分钟内添加三氟甲磺酸(1mL，11mmol)/DCM(25mL)溶液。然后用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)处理混合物，用DCM(2×50mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚：20%-100%)提纯残余物而得到1-(4-碘-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪，(0.40g，24%)。
步骤C：1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
Figure 214923DEST_PATH_IMAGE180
用N2吹扫1-(4-碘-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(2.0g，6.3mmol)、KOAc(1.86g，18.4mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato) diboron)(1.9g，7.6mmol)和1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物(0.20g，0.25mmol)/甲苯(40mL)溶液，然后加热至约80℃约16小时。然后过滤混合物，用EtOAc(40mL)洗涤，在真空中浓缩该滤液。通过硅胶色谱法提纯残余物(EtOAc/石油醚；20%-100%)而得到1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(1.07g，54%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 2.99 - 2.97 (m, 4 H), 2.59 (s, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.26 (s, 12 H)。
制备#30.制备3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
Figure 20068DEST_PATH_IMAGE181
步骤A：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
Figure 198108DEST_PATH_IMAGE182
4-lithiobromo苯的形成参考：Organometallics, 2009, 28, 4406-4415。
在戊烷(7mL)中搅拌1-溴-4-碘苯(0.65g，2.3mmol，Lancaster)，随后在室温滴加n-BuLi(1.6M，在己烷中，1.4mL，2.3mmol)。混合物搅拌1小时。形成白色沉淀物并且使沉淀物沉淀。通过移液除去戊烷。混合物用戊烷(7mL)稀释回到原始体积。然后将混合物添加到在冰浴中冷却的3-氧杂环丁酮(0.315g，4.37mmol)/THF(7mL)溶液中。然后使混合物达到室温并且搅拌约2小时。通过添加饱和NH4Cl(10mL)猝灭混合物，将其搅拌过夜。添加EtOAc(15mL)，分离各层。水层然后用EtOAc(5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。用20至50%EtOAc/庚烷洗脱，通过快速柱色谱(40g Silicycle™柱)提纯固体。通过溶于庚烷和DCM的混合物并且在减压下浓缩直到沉淀物已经形成，将固体再结晶(recrystalized)。通过过滤收集固体并且用庚烷(10mL)洗涤而得到3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.333g，63%)：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 - 7.43 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 50.6, 6.8, 4H)。
步骤B. 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
Figure 37888DEST_PATH_IMAGE183
在DMF(3.6mL)中合并3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.333g，1.45mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato) diboron)(0.406g，1.60mmol)，和KOAc(0.428g，4.36mmol)。通过将氮气直接鼓泡到混合物中约10分钟使混合物脱气。添加1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.059g，0.073mmol)，继续脱气约10分钟。在80℃加热混合物4小时。使混合物冷却室温并且添加EtOAc(25mL)和水(15mL)。使混合物滤过针筒过滤器并且分离各层。用EtOAc(10mL)萃取水层。将合并的有机层用5%LiCl水溶液(3×15mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。用50至100%EtOAc/庚烷洗脱，通过快速柱色谱(25g Silicycle™柱)提纯残余物而得到3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.265g，66%)：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 8.3, 2H), 7.61 (d, J = 8.3, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.8, 2H), 4.62 (d, J = 6.8, 2H), 1.28 (s, 12H)。
一般程序A：末端炔与芳基或杂芳基卤的Sonogashira反应
在约-10至90℃(优选地约15至80℃)搅拌芳基卤(优选地1.0当量)有机溶剂或溶剂的混合物(如THF，MeCN，DMF，Et2O或1,4-二氧杂环己烷，优选地THF)，末端炔(0.67至1.5当量，优选地0.9至1.2当量)，钯催化剂(如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，优选地Pd(PPh3)2Cl2；0.01至1.0当量，优选地0.025至0.10当量)，碘化铜(I)(0.01至1.0当量，优选地0.045至0.10当量)和碱(如TEA，DIEA，K2CO3，Cs2CO3或二乙胺，优选地TEA，1.0至5.0当量，优选地1.5至4.5当量)的混合物约5分钟至24小时(优选地约30分钟至2小时)。将混合物冷却至室温。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序A的示例
制备#A.1：5-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡嗪-2-胺
Figure 518548DEST_PATH_IMAGE184
向圆底烧瓶中添加4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(8.5g，80mmol，制备#Q.1)，3,5-二溴吡嗪-2-胺(16.8g，66.4mmol)，THF(166mL)，PdCl2(PPh3)2(2.33g，3.32mmol)，碘化铜(I)(0.633g，3.32mmol)和TEA(27.8mL，199mmol)。加热混合物至约70℃约1小时。将混合物冷却至室温。固体被过滤掉并且用THF(50mL)冲洗。滤液用水(300mL)分配并且用EtOAc(400mL)萃取混合物。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物用EtOH(100mL)研磨并且通过过滤收集固体材料。通过快速色谱法(300g硅胶柱，庚烷/EtOAc 10:1至0:1)提纯母液而得到5-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡嗪-2-胺(15.2g，82%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.40分钟；MS m/z 278(M+H)+。
一般程序B：由3-炔基吡嗪-2-胺形成5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
向含炔/溶剂(如NMP，DMF，DMA，优选地DMF或NMP)的烧瓶中或者按份地或者一齐添加碱(如NaH，KOt-Bu，NaOH，KOH，NaOt-Bu，优选地NaH或KOt-Bu；0.9至5.0当量，优选地0.9至2.0当量)。在约-10℃至45℃(优选地约0至30℃)搅拌该混合物约30分钟-24小时(优选地约45分钟-3小时)。任选地，添加更多碱(0.1至1.0当量，优选地0.1至0.3当量)，在约-10℃至45℃(优选地约0至30℃)搅拌该混合物约30分钟至12小时(优选地约1至3小时)。混合物可以任选地用酸的水溶液(如AcOH水溶液或HCl水溶液，优选地AcOH水溶液)猝灭，搅拌约5至30分钟(优选地约10至15分钟)。然后用水稀释混合物，通过真空过滤收集固体而得到目标化合物。可选地，混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序B的示例
制备#B.1：2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 702667DEST_PATH_IMAGE185
向圆底烧瓶中添加5-溴-3-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙炔基)吡嗪-2-胺(11.1g，30.9mmol，使用一般程序A(由乙炔基三甲基硅烷与3,5-二溴吡嗪-2-胺)，Q，A(用3-碘-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(制备#11，步骤A)制备)，NMP(100mL)和KOt-Bu(6.94g，61.9mmol)。在室温搅拌该混合物约45分钟并随后升温至约45℃约1.25小时。将混合物冷却至约0℃，然后用水(550mL)稀释。通过过滤收集固体并且用水(100mL)洗涤。在真空条件下在约65℃将该材料干燥过夜而得到2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(6.61g；60%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.47分钟；MS m/z 357(M+H)+。
一般程序C：N-SEM保护的杂芳族环的形成
向在约-10至25℃(优选地约0℃)的杂芳族环(1当量)/有机溶剂(如THF，1,4-二氧杂环己烷或DMF，优选地DMF)溶液中添加碱(如NaH，Cs2CO3或KOH，优选地NaH；1至3当量，优选地1.2当量)。在约-10至25℃(优选地约0℃)搅拌该混合物约1至60分钟(优选地约15分钟至1小时)。然后将SEMCl(1至3当量，优选地1.5当量)添加至混合物。在约0至25℃(优选地约20℃)搅拌该混合物约5分钟至24小时(优选地约15分钟至1小时)。然后任选地将混合物慢慢地倒入冰水中并且搅拌而得到混悬液。任选地通过过滤收集固体并且干燥，而得到目标化合物。可选地，混合物任选地在真空中浓缩而得到最终的化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序C的示例
制备#C.1：2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
将2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.500g，1.40mmol；制备#B.1)/DMF(15mL)冷却至约0℃并随后用60wt%NaH(0.112g，2.80mmol)处理。在约0℃搅拌该混合物约15分钟，随后添加SEMCl(0.372mL，2.10mmol)。使混合物升温至室温约15分钟，然后在减压下浓缩，在40g硅胶柱上用DCM洗脱提纯而得到2-溴-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.61g，89%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.88分钟；MS m/z 487(M+H)+。
一般程序D：硼酸或硼酸酯与芳基或杂芳基卤的Suzuki反应
向芳基卤(1当量)/溶剂混合物(如1,4-二氧杂环己烷/水，EtOH/水，MeCN/水，或EtOH/1,4-二氧杂环己烷/水，优选地1,4-二氧杂环己烷/水或EtOH/1,4-二氧杂环己烷/水)或单溶剂系统(如DMF)的混合物中添加硼酸或酯(1至2当量，优选地1.1至1.5当量)，钯催化剂(如Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2，Pd2dba3，Pd(OAc)2，PdCl2(dppf)-CH2Cl2或SiliaCat DPP-Pd®，优选地Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，SiliaCat DPP-Pd®；0.02至1.0当量，优选地0.04至0.07)和碱(如Na2CO3，Cs2CO3，CsF K3PO4，NaOt-Bu，KOt-Bu，KOAc，优选地Na2CO3或Cs2CO3；1至5当量，优选地2至3当量)。任选地，可以将碘化铜(I)(0.05至0.15当量，优选地0.09至0.11当量)添加到该反应混合物。在油浴中加热反应混合物至约60至120℃(优选地约80至100℃)约1至24小时(优选地约2至5小时)，或任选地在微波中在约100至200℃加热约5分钟至2小时。催化剂任选地通过过滤除去。混合物任选地在真空中浓缩而得到最终的化合物。可选地，将反应混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序D的示例
制备#D.1：5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure 254051DEST_PATH_IMAGE187
烧瓶装上7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.80g，1.76mmol，制备#1)，5-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.792g，2.12mmol，使用H(由3-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(Synchem)与4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备)，Cs2CO3(1.44g，4.42mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.074g，0.106mmol)，水(2.6mL)和1,4-二氧杂环己烷(8.0mL)。加热混合物至约85℃约2小时并随后冷却至室温。混合物用DCM(60mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗制材料，用0至20%EtOAc/DCM的梯度洗脱，得到5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.01g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.71分钟；MS m/z 572(M+H)+。
表D.1. 使用一般程序D由7-碘-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(使用一般程序N(由7-碘-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶[制备#1]与NaOH制备)与硼酸或硼酸酯制备的实施例
Figure 2010800629352A00801591
表D.2使用一般程序D由2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-醇(制备#H.1)与芳基卤制备的实施例
Figure 2010800629352A00801592
Figure 2010800629352A00801601
表D.3：使用一般程序D由2-(4-(1-溴-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(使用一般程序N(由2-(4-(1-溴-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇[制备#AI.1与NaOH])制备)制备的实施例
Figure 2010800629352A00801602
一般程序E：烯烃至醛的Lemieux-Johnson氧化
向烯烃(1当量)/有机溶剂(如THF或1,4-二氧杂环己烷，优选地1,4-二氧杂环己烷)溶液中添加OsO4(0.02至0.1当量，优选地0.04当量)和NaIO4(2至10当量，优选地4当量)。添加水(10至30当量，优选地16当量)，在室温搅拌该混合物约1至20小时(优选地约1至5小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，乙酸或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序E的示例
制备#E.1：3-(2-甲酰-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯甲酸
Figure 58693DEST_PATH_IMAGE194
在室温，将(E)-3-(2-苯乙烯基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯甲酸(0.940g，1.99mmol；使用D(由制备#V.1与(E)-苯乙烯基硼酸)制备)，OsO4(2.5wt%，在t-BuOH中，1.00mL，0.080mmol)和NaIO4(1.71g，7.97mmol)添加到1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)的搅拌混合物。在约4.5小时后，混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(40mL)萃取。有机层经无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩而得到3-(2-甲酰-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯甲酸(0.792g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.45分钟；MS m/z 398(M+H)+。
一般程序F：醛或酮至醇的还原
在约0至30℃(优选地约25℃)，将还原剂(或如NaBH(OAc)3、NaBH4、NaBH3CN，优选地如NaBH4；1.0至2.0当量，优选地1.0当量)添加到醛或酮(1当量)/有机溶剂或有机溶剂的混合物(如THF，1,4-二氧杂环己烷或EtOH，优选地1,4-二氧杂环己烷和EtOH的混合物)溶液。在约0至30℃(优选地约25℃)搅拌反应约5分钟-48小时(优选地约1至16小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，乙酸或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序F的示例
制备#F.1：(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲醇
Figure 727572DEST_PATH_IMAGE195
6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲醛(5.03g，11.5mmol，使用D(由制备#C.1.与(E)-苯乙烯基硼酸)和E制备)/1,4-二氧杂环己烷(65mL)和EtOH(13mL)用NaBH4(0.436g，11.5mmol)处理，然后在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，然后在EtOAc(125mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配残余物。分离各层，然后用EtOAc(75mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(50mL)萃取，然后经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在中性氧化铝上用8:2 DCM/EtOAc然后7:3 DCM/EtOAc然后最后EtOAc通过快速色谱法提纯材料而得到(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲醇(3.19g，63%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.76分钟；MS m/z 439(M+H)+。
一般程序G：烷基醇至烷基叠氮的转化
向烷基醇(1当量)/有机溶剂(如DCM，THF，Et2O或1,4-二氧杂环己烷，优选地DCM)溶液中添加氯化剂(如亚硫酰氯或草酰氯，优选地亚硫酰氯；1至2当量，优选地1.1至1.5当量)。在室温搅拌该混合物约5分钟至4小时(优选地约5分钟至2小时)。在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在DMF中并且用叠氮化物(如NaN3，LiN3或烟酰叠氮化物，优选地NaN3；1至4当量，优选地2至3当量)处理约1至48小时(优选地约2至24小时)。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序G的示例
制备#G.1：2-(叠氮基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 720936DEST_PATH_IMAGE196
烧瓶装上(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲醇(4.00g，9.12mmol，制备#F.1)，DCM(90mL)和亚硫酰氯(0.732mL，10.0mmol)。在室温搅拌该混合物约40分钟并且在减压下浓缩。将残余物溶解在DMF(90mL)中并且用NaN3(1.48g，22.8mmol)处理。在室温搅拌该混合物过夜。溶液用水(150mL)稀释。悬浮液用EtOAc(3×125mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到2-(叠氮基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(4.23g，100%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.16分钟；MS m/z 464(M+H)+。
一般程序H：芳基或杂芳基卤至芳基或杂芳基硼酸酯或芳基或杂芳基硼酸的转化
可以通过以下两种方法的任一种制备硼酸或硼酸酯。
方法1：
烧瓶装上芳基或杂芳基卤(1当量)，和硼烷或二硼烷(如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或联硼酸频哪醇酯(bis(pincaolato) diboron)；1至4当量，优选地1至2当量)，碱(如KOAc，Na2CO3或CsCO3，优选地KOAc，1至6当量，优选地1至3当量)，钯催化剂(如PdCl2(dppf)，0.02至1当量，优选地0.03至0.08当量)和有机溶剂(如THF，1,4-二氧杂环己烷，DMSO或DCM，优选地1,4-二氧杂环己烷或DMSO)。在约60至110℃(优选地约80至105℃)加热混合物约1至48小时(优选地约2至10小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将反应混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
方法2：
将芳基或杂芳基卤化物(1当量)/有机溶剂(如THF，1,4-二氧杂环己烷或Et2O，优选地THF)冷却至约-65℃至-75℃。向混合物中慢慢地添加n-BuLi(1至5当量，优选地1至3当量)。在约30至45分钟后，添加硼酸酯(如硼酸三甲酯，硼酸三乙酯，硼酸三丁酯和硼酸三异丙酯，优选地硼酸三乙酯；1至4当量，优选地2至3当量)。然后搅拌混合物约1至5小时，任选地使其达到室温。混合物任选地在真空中浓缩。混合物任选地用HCl水溶液(1至6N)处理并且用合适的有机溶剂(如DCM，EtOAc或Et2O，优选地EtOAc)萃取。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序H的示例
制备#H.1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-醇
Figure 101364DEST_PATH_IMAGE197
烧瓶装上2-(4-溴苯基)丙-2-醇(5.00g，23.3mmol，根据Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 662制备)，联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato) diboron)(6.49g，25.6mmol)，KOAc(6.84g，69.7mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.949g，1.16mmol)和DMSO(155mL)。加热混合物至约80℃约4小时。冷却到室温后，在盐水(400mL)和EtOAc(100mL)之间分配混合物。分离有机层并且用另外的两份EtOAc(2×50mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(5×100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥和在真空中浓缩。使用0至100%EtOAc/己烷的梯度通过硅胶快速色谱法提纯粗制材料而得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-醇(2.76g，45%)：1H NMR (d-DMSO) δ 7.80 (s, J = 8, 2H), 7.50 (s, J = 8, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)。
一般程序I：烷基叠氮至烷基胺的还原
方法1：
在约25℃，将膦(如三苯膦(triphenylphospine)，三丁膦或三叔丁膦，优选地三苯膦；1.0至1.05当量，优选地1.0当量)和水(3至13当量，优选地8当量)添加到烷基叠氮(1当量)/有机溶剂(如THF)溶液。在约60至75℃(优选地约65℃)加热混合物约45分钟至16小时(优选地约4小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
方法2：
向叠氮化物(优选地1当量)/有机溶剂如EtOH，MeOH，EtOAc或THF(优选地MeOH)中添加催化剂如20wt%氢氧化钯/碳或10wt%钯/碳(优选地10wt%钯/碳，0.05至0.5当量，优选地0.1至0.3当量)。然后在室温在氢气(1个大气压)下搅拌混合物约1至48小时，优选地约4至16小时。通过Celite®垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到目标化合物。
一般程序I的示例
制备#I.1：(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺
Figure 103955DEST_PATH_IMAGE198
2-(叠氮基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(4.23g，9.12mmol，制备#G.1)/THF(100mL)用三苯膦(2.39g，9.12mmol)和水(1.4mL，78mmol)处理。在约65℃加热混合物约4小时。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。用98:2、然后9:1DCM/MeOH(含2.5vol%的37%NH4OH水溶液)在硅胶上通过快速色谱法提纯材料而得到(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(2.32g，58%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.30分钟；MS m/z 438(M+H)+。
一般程序J.1：由胺和羧酸或羧酸盐形成酰胺
以非特别的顺序向烧瓶中添加羧酸或羧酸盐(1至5当量，优选地1.1至1.5当量)胺(1至5当量，优选地1至1.5当量)，有机溶剂(如DCM，DCE，THF，或1,4-二氧杂环己烷，优选地DCM)，肽耦合试剂(如BOP-Cl，IBCF，HATU，DCI或EDC·HCl，优选地HATU；1至10当量，优选地1至2当量)，碱(如TEA，DIEA，吡啶或DIEA，优选地DIEA；1至20当量，优选地1至5当量)和任选地HOBt(0至5当量，优选地0至1当量)。然后在约10至60℃(优选地约25至50℃)搅拌混合物约15分钟至48小时(优选地约15分钟至12小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序J.1的示例
制备#J.1.1：3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
烧瓶装上3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯甲酸(0.10g, 0.22mmol，使用D(由制备#1与3-羧基苯硼酸(boronobenzoic acid))制备)，DIEA(0.039mL，0.224mmol)，HATU(0.085g，0.224mmol)和DMF(3mL)。在约40℃搅拌该混合物约30分钟。向该混合物中添加2-吗啉代乙胺(0.038mL，0.291mmol)。在约40℃搅拌混合物约2小时。在室温搅拌该混合物过夜，随后用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤。水层进一步用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。用0至7.5%MeOH/DCM的洗脱梯度通过硅胶色谱法提纯残余物而得到3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(0.123g，98%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.20分钟；MS m/z 559(M+H)+。
表J.1.1 使用一般程序J.1由(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)甲胺[实施例#T.3.1.1]与羧酸制备的实施例
Figure 2010800629352A00801662
Figure 2010800629352A00801671
表J.1.2 使用一般程序J.1由3-(4-甲氧基苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-甲酸[实施例#AN.1.2]与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801672
表J.1.3：使用一般程序J.1由4-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)哌啶-4-醇[实施例#P.3.2.3]与羧酸制备的实施例
Figure 2010800629352A00801673
表J.1.4：使用一般程序J.1由1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-6-甲酸(实施例#AN.1.4)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801681
表J.1.5：使用J.1由7-(4-乙酰苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-甲酸(使用A(由2-(4-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环[制备#4]与乙炔基三甲基硅烷)，Q，A(用3,5-二溴吡嗪-2-胺)，B，C，D(用(E)-苯乙烯基硼酸)，E，F，G，I，J.2(用2-氯-2-氧代乙酸甲酯)，L.1(用乙酸汞(II))，W，M和V.1制备)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801682
表J.1.6：使用J.1由2-氯-4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酸(使用D(由3-溴-1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪[制备#AB.1]与3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸[Combiblocks])和AN制备)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801691
表J.1.7 使用一般程序J.1由2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酸(使用AC由3-羧基-4-甲氧基苯基硼酸[Frontier]和2-甲氧基-5-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲酸[制备#AB.1]制备)与胺制备的实施例
表J.1.8 使用一般程序J.1由1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例#AN.1.1)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801701
一般程序J.2：由胺和酰基氯或酸酐形成酰胺
向胺(1当量)/有机溶剂(如DCM，THF，Et2O或1,4-二氧杂环己烷，优选地THF)溶液中添加碱(如TEA，DIEA或吡啶；1至2当量，优选地1至1.5当量)和酰基氯或酸酐(1至2当量，优选地1.1至1.5当量)。在约10至60℃(优选地约25至50℃)搅拌混合物约5分钟至12小时(优选地约5分钟至3小时)。混合物任选地用AcOH中和。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序J.2的示例
制备#J.2.1：N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺
Figure 871379DEST_PATH_IMAGE221
(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.185g，0.423mmol，制备#I.1)/THF(5mL)用吡啶(0.044mL，0.55mmol)和Ac2O(0.044mL，0.46mmol)处理。在约5分钟后，混合物用AcOH(0.024mL，0.42mmol)处理，用EtOAc(20mL)稀释，然后用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤和在减压下蒸发而得到N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺(0.207g，102%，粗制品)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.63分钟；MS m/z 480(M+H)+。
表J.2.1 使用一般程序J.2由Ac2O或AcCl和胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801721
Figure 2010800629352A00801731
表J.2.2：使用一般程序J.2由1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-羰基氯(使用一般程序AO由1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸[实施例#AN.1]制备)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801732
表J.2.3：使用一般程序J.2由2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)乙酰氯(制备#AO.1)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801733
Figure 2010800629352A00801741
一般程序J.3：由胺和甲酸酯或原甲酸酯形成甲酰胺
胺(1当量)被溶解在甲酸酯或原甲酸酯(1至300当量，优选地约50当量)中，任选地添加碱(如TEA，DIPEA，吡啶，2,6-二甲基吡啶，优选地DIPEA；0.5至3当量，优选地约1.3当量)。加热混合物至约20至90℃(优选地约60℃)约0.5至17小时(优选地约3小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，乙酸或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序J.3的示例
制备#J.3.1：(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺
Figure 230445DEST_PATH_IMAGE236
(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(4.00g，11.8mmol，实施例#2，步骤B)被悬浮在甲酸乙酯(50mL，610mmol)中并随后添加DIPEA(3.09mL，17.7mmol)。加热混合物至约60℃。在约3小时后，将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩至。该材料用水(75mL)研磨，通过过滤收集固体，用另外的水(50mL)洗涤。在真空条件下在约60℃将该材料干燥而得到(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(3.66g，94%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.80分钟；MS m/z 331(M+H)+。
一般程序K：由胺和磺酰氯形成磺酰胺
向烧瓶中添加胺(1.0当量)，有机溶剂(如DCM或DMF，优选地DMF)，碱(如TEA，DIEA，NaHCO3，NaH，KOt-Bu或NaOt-Bu，优选地TEA或DIEA；1.0至5.0当量，优选地1.0至3.0当量)和磺酰氯(0.9至2.0当量，优选地1.0至1.25当量)。在约0至80℃(优选地约15至25℃)搅拌该混合物约5分钟至12小时(优选地约5分钟至1小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序K的示例
实施例#K.1：N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)甲磺酰胺
向烧瓶中添加(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)甲胺(0.075g，0.27mmol，实施例#T.3.1)，DMF(2.7mL)，DIEA(0.118mL，0.676mmol)和MsCl(0.025mL，0.325mmol)。在室温搅拌该混合物约10分钟。直接通过快速色谱法(25g硅胶柱，具有EtOH中2% 2.0M NH3的DCM/MeOH 1:0至10:1)提纯混合物。在减压下在约60℃干燥固体约1小时而得到N-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基)甲磺酰胺(0.057g，58%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.84分钟；MS m/z 356(M+H)+。Syk IC50=B。
表K.1：使用一般程序K由环丙基磺酰氯[Matrix]与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801753
Figure 2010800629352A00801761
一般程序L.1：由N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺与Lawesson试剂和汞盐环化而形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
向烧瓶中添加N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺(1.0当量)，溶剂(如1,4-二氧杂环己烷或THF，优选地1,4-二氧杂环己烷)和Lawesson试剂(0.4至2当量，优选地0.5至1.0当量)。在约15至90℃(优选地约50至85℃)加热混合物约15分钟至24小时(优选地约30分钟至3小时)。任选地，可以添加另外的Lawesson试剂(0.2至1.0当量，优选地0.4至0.8当量)，在约15至90℃(优选地约50至90℃搅拌混合物约15分钟至6小时(优选地约30分钟至2小时)。将混合物任选地在室温滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到中间体。中间体或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到中间体。所得的中间体与有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷或THF，优选地1,4-二氧杂环己烷)一起被添加到烧瓶。向该混合物中添加汞盐(如乙酸汞(II)或三氟乙酸汞(II)，优选地三氟乙酸汞(II)或两者；0.8至1.2当量，优选地1.0至1.1当量)。在约15至90℃(优选地约50至85℃)搅拌该混合物约5分钟至24小时(优选地约15分钟至12小时)。任选地，可以添加另外的汞盐(0.1至1.0当量，优选地1.0当量)，搅拌该混合物约15分钟至6小时(优选地约15分钟至2小时)。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到目标化合物作为残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序L.1的示例
实施例#L.1.1：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(三氟甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 795046DEST_PATH_IMAGE239
向圆底烧瓶中添加2,2,2-三氟-N-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺(0.086g，0.213mmol，使用J.1(由制备#I.1与三氟乙酸酐)和M(用TBAF)制备)，1,4-二氧杂环己烷(5mL)和Lawesson试剂(0.052g，0.128mmol)。在约85℃加热混合物约90分钟。添加更多Lawesson试剂(0.052g，0.128mmol)并且在约85℃搅拌该混合物约3小时。将混合物冷却至室温并且搅拌过夜。向该混合物中添加乙酸汞(II)(0.075g，0.235mmol)并且在室温搅拌该混合物约16小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释并且滤过Celite®。将有机层用水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到残余物。残余物被添加到圆底烧瓶并且添加1,4-二氧杂环己烷(5mL)并且三氟乙酸汞(II)(0.122g，0.286mmol)。在室温搅拌该混合物约30分钟。混合物用EtOAc(50mL)稀释，滤过Celite®和在真空中浓缩。通过快速色谱(40g硅胶柱，DCM/MeOH 1:0至10:1)提纯粗制材料而得到固体。再次通过快速色谱法(120g硅胶柱，庚烷/EtOAc 1:0至0:1)提纯材料而得到固体。通过反相制备HPLC(表2，方法e)提纯固体而得到具有产物的级分。合并级分并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在减压下在约60℃干燥固体约16小时而得到标题化合物(0.007g，7%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.41分钟；MS m/z 386(M+H)+。Syk IC50=B。
表L.1.1 使用一般程序L由5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00801774
Figure 2010800629352A00801781
一般程序L.2：使用无水酸性条件从N-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)酰胺环化而形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
向酰胺(1至3当量，优选地1当量)/有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷，DCE，THF或DCM，优选地DCE)溶液中添加酸(如POCl3，TFAA，TFA，SOCl2，或PCl5，优选地POCl3；1至30当量，优选地3至15当量)。在约25至120℃(优选地约60至100℃)加热混合物约0.5至16小时(优选地约1至8小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序L.2的示例
制备#L.2.1：6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 891681DEST_PATH_IMAGE242
N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺(3.66g，11.1mmol，使用J.3由实施例#2，步骤C与甲酸乙酯制备)被悬浮在DCE(80mL)中，然后添加POCl3(1.08mL，11.6mmol)。加热混合物至约80℃约90分钟并且然后冷却至室温。用约50mL饱和NaHCO3水溶液处理混合物并随后搅拌约15分钟。分离各层并且水层用DCM(40mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发而得到6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(3.46g，100%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.97分钟；MS m/z 313(M+H)+。
一般程序M：从N-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团
可以使用以下两种程序中的任何一个：
1. 向N-SEM-保护的杂芳族环(1当量)/有机溶剂(如DMF，1,4-二氧杂环己烷，或DCM，优选地DCM)溶液中添加TFA(5至50当量，优选地30当量)并且在约0至50℃(优选地约15至25℃)搅拌反应约1-48小时(优选地约4至16小时)。可选地，可以添加另外的TFA(5至20当量，优选地10当量)。在减压下浓缩混合物，然后将该材料溶解在有机溶剂(如MeOH，EtOH，THF或1,4-二氧杂环己烷，优选地MeOH或1,4-二氧杂环己烷)中，添加含水碱(如乙二胺或NH4OH，优选地NH4OH)，加热混合物至约30至100℃(优选地约50至80℃)约0.5至10小时(优选地约1至5小时)。
2. 向N-SEM-保护的杂芳族环(1当量)/有机溶剂(如DMF，1,4-二氧杂环己烷，或DCM，优选地DMF)溶液中添加TBAF(1至10当量，优选地4当量)随后添加乙二胺(5至40当量，优选地约30当量)并且在约30至110℃(优选地约90℃)搅拌该混合物约1至20小时(优选地约2小时)。任选地，可以添加另外的TBAF(1至10当量，优选地2当量)并且在约30至110℃(优选地约90℃)搅拌该混合物约1至20小时(优选地约2小时)。
对于任一方法，可以任选地通过冷却混合物并且过滤沉淀物来分离目标化合物。可选地，混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序M的示例
实施例#M.1：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 611376DEST_PATH_IMAGE243
向7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.245g，0.461mmol；使用J.1(由制备#I.1与四氢-2H-吡喃-2-甲酸[Acella])，和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备)/DCM(5mL)的混合物中添加TFA(0.887mL，11.5mmol)。在室温搅拌约15小时后，在真空中浓缩该混合物。将材料溶解在MeOH(5mL)中并随后用30% NH4OH水溶液(1.79mL，13.8mmol)处理。加热混合物至约60℃约1小时，然后冷却至室温。添加水(10mL)并且通过过滤收集固体，然后用水(10mL)洗涤。在真空烘箱中在约60℃将该材料干燥约16小时而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.072g，39%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.16分钟；MS m/z 402(M+H)+。Syk IC50=A。
表M.1 使用一般程序M由N-SEM保护的杂芳族环与TFA随后NH4OH制备的实施例
Figure 921134DEST_PATH_IMAGE244
Figure 617957DEST_PATH_IMAGE245
Figure 671364DEST_PATH_IMAGE246
Figure 511144DEST_PATH_IMAGE247
Figure 382017DEST_PATH_IMAGE248
Figure 940037DEST_PATH_IMAGE249
表M.2：使用一般程序M由N-SEM保护的杂芳族环与TBAF 制备的实施例
Figure 531555DEST_PATH_IMAGE250
一般程序N：从N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰保护基
向N-甲苯磺酰杂芳族环(1当量)/有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷或MeOH，优选地MeOH)溶液中添加碱的水溶液(如1至6N；NaOH或KOH；4至20当量，优选地2至15当量)。然后，在约60-110℃(优选地约70-95℃)在油浴中加热混合物约1-48小时(优选地约2-16小时)或者在微波中在约120℃加热混合物约20分钟(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。任选地直接地或通过介质(如硅胶或Celite®)过滤混合物，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序N的示例
实施例#N.1：2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺
Figure 586361DEST_PATH_IMAGE251
微波反应管装上2-(3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(0.05g，0.085mmol，使用D(由制备#1与2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸[Frontier])和J.1用(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺盐酸盐[Anichem])制备)和MeOH(3mL)。向该混合物中添加NaOH的水溶液(5N，0.17mL，0.854mmol)。密封反应管，在约120℃在微波中加热约20分钟(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。过滤混合物，在减压下浓缩，用0至10%MeOH/DCM的洗脱梯度通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物(0.007g，19%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.58分钟；MS m/z 432(M+H)+。Syk IC50 = C。
表N.1. 使用一般程序N用NaOH由N-甲苯磺酰保护的杂芳基环制备的实施例
Figure 503502DEST_PATH_IMAGE252
Figure 283239DEST_PATH_IMAGE253
Figure 803082DEST_PATH_IMAGE254
Figure 617454DEST_PATH_IMAGE255
Figure 439916DEST_PATH_IMAGE256
Figure 598628DEST_PATH_IMAGE257
Figure 797528DEST_PATH_IMAGE258
Figure 466407DEST_PATH_IMAGE259
Figure 459770DEST_PATH_IMAGE260
Figure 810166DEST_PATH_IMAGE262
Figure 655074DEST_PATH_IMAGE264
Figure 896699DEST_PATH_IMAGE265
Figure 171823DEST_PATH_IMAGE266
Figure 674348DEST_PATH_IMAGE267
Figure 9514DEST_PATH_IMAGE268
Figure 738436DEST_PATH_IMAGE269
Figure 443349DEST_PATH_IMAGE270
Figure 941327DEST_PATH_IMAGE271
Figure 712973DEST_PATH_IMAGE272
Figure 53825DEST_PATH_IMAGE273
表N.2：使用一般程序N由N-甲苯磺酰保护的杂芳基环与KOH制备的实施例
Figure 288814DEST_PATH_IMAGE275
Figure 591882DEST_PATH_IMAGE276
一般程序O：2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪与肼的反应
以非特定的顺序向烧瓶中添加2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.0当量)有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷)，和肼(0.9至10.0当量，优选地1.5当量)。任选地，可以添加钯催化剂(如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2或者可选地Pd2dba3和配体(如叔丁基X-phos(1:2比例)，X-phos(1:2比例)或Xantphos(1:2比例))，优选地Pd2dba3加配体(如叔丁基X-phos(1:2比例)；0.01-1.0当量，优选地0.10当量)和碱(如KOt-Bu，NaOt-Bu，Cs2CO3，优选地NaOt-Bu或KOt-Bu；1.0-2.0当量，优选地1.5当量)。或者经过热处理或者在微波反应器中加热混合物至约40至150℃(优选地约80℃)约5分钟至24小时(优选地约1至4小时)。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为残余物的目标化合物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序O的示例
制备#O.1：2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯
Figure 29816DEST_PATH_IMAGE277
向烧瓶中添加Pd2dba3(0.309g，0.338mmol)，叔丁基X-phos(0.287g，0.676mmol)和1,4-二氧杂环己烷(25mL)。加热混合物至约80℃约10分钟并随后然后添加2-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.38g，3.38mmol，使用B(由制备#A.1)和C)制备，肼甲酸叔丁酯(0.670g，5.07mmol)和NaOt-Bu(0.487g，5.07mmol)，在约80℃加热混合物约1小时。混合物被冷却，滤过Celite®和用EtOAc冲洗过滤垫。在真空中浓缩该滤液，然后用0-100%EtOAc/DCM洗脱通过快速色谱法提纯(40g二氧化硅柱)而得到2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(0.510g，33%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.59分钟；MS m/z 460(M+H)+。
一般程序P.1 由N-Boc保护的杂芳族环除去Boc基团
向N-Boc保护的杂芳族环(1当量)/有机溶剂(如DCM，1,4-二氧杂环己烷，或MeOH，优选地1,4-二氧杂环己烷)溶液中添加酸(如TFA或HCl，优选地TFA；2至35当量，优选地20至30当量)。在约0至100℃(优选地约20至60℃)搅拌反应约1至24小时(优选地约1至6小时)。任选地，可以添加另外的酸(2至35当量，优选地20至25当量)，在约0至100℃(优选地约20至60℃)搅拌混合物约1至24小时(优选地约1至6小时)。如果固体存在于混合物中，混合物可以任选地被过滤，用有机溶剂如1,4-二氧杂环己烷或Et2O洗涤固体。然后任选地在减压下干燥所得的固体而得到目标化合物。可选地，可以任选地在真空中浓缩混合物而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序P.1的示例
制备#P.1.1：7-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 450433DEST_PATH_IMAGE278
5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.75g，3.06mmol；制备#D.1)/DCM(30mL)用TFA(5.9mL，77mmol)处理并随后在室温搅拌。在约3小时后浓缩混合物，用水(50mL)稀释。混合物用DCM(3×25mL)萃取，然后合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。在80g的硅胶上使用8:2 DCM/EtOAc作为洗脱液通过快速色谱法提纯材料而得到7-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.11g，77%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.34分钟；MS m/z 472(M+H)+。
一般程序P.2：由N-Boc保护的肼除去Boc基团
向烧瓶中添加Boc保护的肼(1.0当量)，有机溶剂(如DCM，DCE，THF，1,4-二氧杂环己烷，或MeOH；优选地DCM或1,4-二氧杂环己烷)和酸(如HCl，TFA，H2SO4，HBr或TsOH，优选地HCl；1.0至50当量，优选地1.0至5.0当量)。在约0至80℃(优选地约50至70℃)搅拌该混合物约5分钟至24小时(优选地约15分钟至1小时)。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地用水、和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)、和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序 的示例
制备#P.2.1：2-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 47637DEST_PATH_IMAGE279
向烧瓶中添加2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)肼甲酸叔丁酯(0.152g，0.331mmol，制备#O.1)，HCl(4.0M，在1,4-二氧杂环己烷中，0.827mL，3.31mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)。加热混合物至约60℃约1小时，然后在室温搅拌过夜。用EtOAc(10mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，在真空中浓缩而得到2-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.100g，84%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.43分钟；MS m/z 360(M+H)+。
一般程序P.3 由N-Boc保护的胺除去Boc基团。
向烧瓶中添加N-Boc保护的胺(1.0当量)，有机溶剂(如DCM，DCE，THF，1,4-二氧杂环己烷，或MeOH；优选地DCM或1,4-二氧杂环己烷)和酸(如HCl，TFA，H2SO4，HBr，或TsOH；优选地TFA或HCl，1.0至50当量；优选地1.0至5.0当量)。在约0至80℃(优选地50至70℃)搅拌该混合物约5分钟至24小时(优选地约15分钟至1小时)。任选地过滤混合物而收集固体中间体。可选地，反应混合物滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，ACN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到中间体。中间体或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地用水、和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)、和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl或Na2SO3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序P.3的示例
制备#P.3.1：2-(4-(1-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐
Figure 86317DEST_PATH_IMAGE281
向烧瓶中添加(1S,3R)-3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.48g，0.76mmol；使用J.1(由实施例#2，步骤B与(1R,3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸[Peptech])，L.1(用三氟乙酸汞(II))，AB和D(用制备#H.1)制备)，1,4-二氧杂环己烷(7.6mL)和HCl(4.0M，在1,4-二氧杂环己烷中，1.9mL，7.6mmol)。加热反应混合物至约60℃约30分钟。将混合物冷却至室温并且用Et2O(20mL)稀释。通过过滤收集固体，用Et2O(10mL)洗涤，在约60℃在减压下干燥过夜而得到2-(4-(1-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇盐酸盐(0.39g，91%收率)：LC/MS(表2，方法a) Rt =3.06分钟；MS m/z 574(M+H)+。
表P.3.1 使用一般程序P.3由N-Boc保护的胺制备的实施例
Figure 202303DEST_PATH_IMAGE282
Figure 263800DEST_PATH_IMAGE283
Figure 548151DEST_PATH_IMAGE284
Figure 819732DEST_PATH_IMAGE285
一般程序Q：从TMS保护的炔除去TMS基团
向含TMS保护的炔(1当量)/有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷，MeOH或EtOH，优选地MeOH)的烧瓶中添加碱(如K2CO3，DBU或NaCO3，优选地DBU或K2CO3；1至10当量，优选地1至2当量)。在约0至100℃(优选地约10至30℃)搅拌该混合物约1至48小时(优选地约1至8小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序Q的示例
制备#Q.1：4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑
Figure 847731DEST_PATH_IMAGE286
在烧瓶中添加1-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(4.20g，23.5mmol，由乙炔基三甲基硅烷与4-碘-1-甲基-1H-吡唑使用A制备)，K2CO3(6.51g，47.1mmol)和MeOH(50mL)。搅拌该混合物约1小时。在减压下浓缩混合物而得到4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(2.01g，80%): 1H NMR (DMSO) δ ppm 7.70-7.48 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)。
一般程序R.1 使用醛由2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪形成6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向烧瓶中添加2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.0当量)，有机溶剂(如DCM，DCE，THF，1,4-二氧杂环己烷或MeOH；优选地DCM)和醛(1.0至20当量，优选地5当量)。在约0至80℃(优选地约10至30℃)搅拌该混合物约5分钟至12小时(优选地约1至2小时)。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为残余物的中间体。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到中间体。然后向烧瓶中添加中间体，随后添加有机溶剂(如DCM，MeOH或DMF；优选地DMF)和氧化剂(如碘代苯双乙酸盐(diacetate)或氯化铜(II)，优选地氯化铜(II)；1.0至5.0当量，优选地1.0至2.0当量)。在约0至100℃(优选地约80至90℃)搅拌该混合物约15分钟至24小时(优选地约1至5小时)。混合物任选地用水稀释，通过真空过滤收集固体而得到目标化合物。可选地，可以任选地将混合物在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。一旦洗涤，有机溶液可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序R的示例
制备#R.1.1：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
Figure 29314DEST_PATH_IMAGE287
向烧瓶中添加2-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.100g，0.278mmol，制备#P.2.1)和乙醛(0.079mL，1.3mmol)/DCM(3mL)。在室温搅拌该混合物约90分钟。在真空中浓缩该混合物而得到残余物。将残余物转移到烧瓶中，添加氯化铜(II)(0.075g，0.56mmol)/DMF(3mL)。加热混合物至约90℃约2小时。将混合物冷却至室温，用冰水(50mL)稀释和通过过滤收集固体。在DCM/MeOH中吸收固体，通过过滤收集不溶性固体同时通过快速色谱法(25g硅胶柱，DCM/EtOAc/MeOH 1:0:0至0:1:0至9:0:1)提纯母液而得到固体。合并固体而得到1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.04g，37%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.48分钟；MS m/z 384(M+H)+。
一般程序R.2：使用原酸酯由2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪形成6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向烧瓶中添加2-肼基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.0当量)，原酸酯(如原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，优选地原甲酸三乙酯，1至50当量，优选地10当量)和任选地有机溶剂(如DCM，DCE，THF，1,4-二氧杂环己烷或MeOH；优选地DCM)。在约0至110℃(优选地约90至100℃)搅拌该混合物约5分钟至48小时(优选地约1至24小时)。混合物可以被浓缩至干燥，而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到中间体或目标化合物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序R.2的示例
制备#R.2.1：8-甲基-7-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
Figure 110664DEST_PATH_IMAGE288
向烧瓶中添加2-肼基-7-甲基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.357g，0.784mmol，使用O由制备#20与水合肼制备)/原甲酸三乙酯(3.91mL，23.5mmol)。加热混合物至约100℃约20小时。在真空中浓缩该混合物而得到残余物。将残余物直接负载在硅胶柱上，用0至8% MeOH/DCM洗脱而得到8-甲基-7-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.220g，60%)：LC/MS(表2，方法g) Rt=1.66分钟；MS m/z 466(M+H)+。
一般程序S：Grignard卤化物试剂与酮或醛的反应而得到醇
在约-40至25℃(优选地约-20至0℃)，向卤化烷基镁(2至12当量，优选地5至10当量)/有机溶剂(如THF或Et2O，优选地THF)溶液中慢慢地添加酮或醛(1当量)/THF溶液。可选地，在约-40至25℃(优选地约-20至0℃)将卤化烷基镁(2至12当量，优选地5至10当量)添加到酮或醛(1当量)/有机溶剂(如THF或Et2O，优选地THF)溶液。在约-40至25℃(优选地约-20至0℃)搅拌该混合物约1至3小时(优选地约2小时)。可以任选地按份地添加各试剂。向该混合物中添加NaHCO3或NH4Cl的饱和水溶液。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序S的示例
制备#S.1：2-(4-(8-乙基-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇
Figure 10487DEST_PATH_IMAGE289
将1-(4-(8-乙基-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)乙酮(0.092g，0.205mmol，制备#W.1)/THF(5mL)冷却至约-20℃，添加MeMgCl(3.0M, 在THF中, 0.1mL，0.3mmol)。在约5分钟后，添加MeMgCl(3.0M, 在THF中, 0.1mL，0.3mmol)，然后使混合物升温至约0℃。添加MeMgCl(3.0M, 在THF中, 0.2mL，0.6mmol)，在约2小时内使混合物升温至约15℃。将MeMgCl(3.0M, 在THF中, 0.2mL，0.600mmol)添加到THF(3mL)，按份地将溶液添加到混合物。慢慢地添加NH4Cl的水溶液(4mL)。混合物用水(20mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离各层并且用EtOAc(15mL)萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到2-(4-(8-乙基-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)丙-2-醇(0.108g，113%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.96分钟；MS m/z 465(M+H)+。
表S.1. 使用一般程序S由甲基Grignard和酮或醛制备的实施例
Figure 435652DEST_PATH_IMAGE290
Figure 737321DEST_PATH_IMAGE291
一般程序T.1：由N-Boc保护的胺除去Boc基团和由N'-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团
在约25℃将酸(如TFA或HCl，优选地TFA；5至60当量，优选地20至50当量)添加到N-SEM和N'-Boc保护的底物(1当量)/有机溶剂(如DCM)溶液。在减压下蒸发溶剂以前搅拌该混合物约1-16小时(优选地约1.5小时)。将材料溶解在有机溶剂(如MeOH，EtOH，THF或1,4-二氧杂环己烷，优选地MeOH或1,4-二氧杂环己烷)中，然后用浓NH4OH水溶液(30至50当量，优选地45当量)处理混合物。在约50至65℃(优选地约60℃)加热混合物约15分钟至2小时(优选地约30分钟)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序T.1的示例
实施例#T.1.1：顺-3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊胺双乙酸盐
顺-3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.331g，0.524mmol，使用J.1(由制备#I.1与顺-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸[Peptech])，和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备)/DCM(8mL)用TFA(2.0mL，26mmol)处理，然后在室温搅拌约1.5小时。在减压除去溶剂，然后将该材料溶解在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中并且用浓NH4OH水溶液(2.5mL，24mmol)处理。在约60℃加热混合物约30分钟。在减压下浓缩混合物，然后溶于AcOH(1mL)和DMF(3.5mL)，然后通过制备型反相HPLC(表2，方法i)提纯材料而得到顺-3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)环戊胺双乙酸盐(0.145g，53%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.73分钟；MS m/z 401.2(M+H)+。Syk IC50 = A。
表T.1.1 使用一般程序T.1由N-SEM和N'-Boc保护的底物与TFA制备的实施例
Figure 111112DEST_PATH_IMAGE293
Figure 480914DEST_PATH_IMAGE294
一般程序T.2：由N-Fmoc保护的胺除去Fmoc基团和由N'-SEM保护的杂芳族环除去SEM基团
向烧瓶中添加具有N-Fmoc-N'-SEM保护基的化合物(1.0当量)，有机溶剂(如DMF或THF，优选地DMF)，TBAF(3至20当量，优选地4至10当量)和乙二胺(10至50当量，优选地20至30当量)。在约15至100℃(优选地约80至90℃)搅拌该混合物约1至24小时(优选地约6小时)。将混合物冷却至室温。混合物任选地在真空中浓缩而得到最终的化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。通过这种一般程序制备的中间体和最终的化合物可以任选地使用如上所述的提纯方法中的一种或多种来提纯。
一般程序T.2的示例
实施例#T.2.1：(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲胺
Figure 371509DEST_PATH_IMAGE295
向圆底烧瓶中添加(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.300g，0.429mmol，使用J.1(由制备#I.1与2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙酸)和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备)，DMF(10mL)，TBAF(1.0M, 在THF中, 1.72mL，1.72mmol)和乙二胺(0.870mL，12.9mmol)。加热混合物至约85℃约6小时。将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯粗制材料(120g硅胶柱，DCM/MeOH 1:0至10:1)。通过反相制备HPLC(表2，方法e)提纯固体而得到具有标题化合物的级分。合并级分并且在真空中浓缩直到形成沉淀物。通过真空过滤收集固体并随后在约60℃在减压下干燥约16小时而得到(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲胺(0.021g，14%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.53分钟；MS m/z 347(M+H)+。Syk IC50 = B。
一般程序T.3. 由N-Boc保护的胺除去Boc基团和由N'-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
向烧瓶中添加N-Boc-N'-甲苯磺酰保护的化合物(1.0当量)，有机溶剂(如DCM，DCE，THF，1,4-二氧杂环己烷或MeOH，优选地DCM或1,4-二氧杂环己烷)和酸(如HCl，TFA，H2SO4，HBr或TsOH，优选地TFA或HCl；1.0至50当量，优选地1.0至5.0当量)。在约0至80℃(优选地约60至80℃)搅拌该混合物约5分钟至24小时(优选地约15分钟至4小时)。将混合物冷却至室温和任选地过滤来收集固体中间体。如果没有固体存在，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到中间体。中间体或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地用水、和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)、和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3，或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到中间体。然后与有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷或MeOH，优选地MeOH)一起将中间体添加到烧瓶，添加碱的水溶液(1至6M，如NaOH或KOH；4至20当量，优选地2至15当量)。然后，在约60-110℃(优选地约70-95℃)加热混合物约1至12小时(优选地约2至8小时)或者在约100至170℃(优选地约120至150℃)在微波中加热约5至30分钟(优选地15至20分钟)(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序T.3的示例
实施例#T.3.1：(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)甲胺
向圆底烧瓶中添加3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.22g，2.30mmol，由制备#1与3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硼酸[Frontier]使用D制备)，1,4-二氧杂环己烷(23mL)和HCl(4.0M，在1,4-二氧杂环己烷中，5.74mL，23.0mmol)。将混合物冷却至室温。加热混合物至约60℃约1小时并随后加热到约80℃约2小时。通过过滤收集固体并且在约60℃在真空烘箱中干燥约1小时而得到材料。与KOH(0.676g，12.1mmol)和MeOH(12mL)一起，将该材料添加到圆底烧瓶。加热混合物至约60℃约30分钟。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并且用AcOH将pH调节到约5。水层用DCM(2×50mL)洗涤。用固体NaHCO3将水层的pH调节到约9，用DCM(2×50mL)萃取水层。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物(0.334g，100%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.50分钟；MS m/z 278(M+H)+。Syk IC50 = C。
表T.3.1 使用一般程序T.3用NaOH由N-Boc和N'-甲苯磺酰保护的底物制备的实施例
Figure 167613DEST_PATH_IMAGE297
Figure 341105DEST_PATH_IMAGE298
一般程序T.4：由N-Fmoc保护的胺除去Fmoc基团和由N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
向含N-甲苯磺酰杂芳族环和N'-Fmoc保护的胺(1当量)/有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷或MeOH，优选地1,4-二氧杂环己烷)的底物溶液中添加碱(如1至6N；LiOH，NaOH，KOH或NaOMe优选地NaOH或KOH；4至20当量，优选地2至15当量)。然后，在约60-110℃(优选地约70-95℃)在油浴中加热混合物约1至12小时(优选地约1至8小时)或者在约120℃在微波中加热混合物约20分钟(250psi最高压力，2分钟匀变时间，最大值300瓦特)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序T.4的示例
实施例#T.4.1：2-(4-(1-((2-氨基乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure 712306DEST_PATH_IMAGE299
向2-((3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲氧基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.030g，0.040mmol，制备#AW.1)/1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中添加NaOH(5.0N水溶液，0.040mL，0.20mmol)。在约70℃加热混合物约4小时。混合物然后在减压下浓缩，溶于MeOH/DMSO(1:1)(2mL)和通过反相制备HPLC(表2，方法n)提纯。收集期望的级分并且在减压下浓缩。将残余物溶解在水(4mL)中并且冻干16小时而得到2-(4-(1-((2-氨基乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(6.5mg，44%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.30min；MS m/z：364(M-H)-。
表T.4.1 使用一般程序T.4用NaOH由含N'-Fmoc保护的胺和N-甲苯磺酰保护的杂芳族环的底物制备的实施例
Figure 2010800629352A00802342
Figure 2010800629352A00802361
一般程序U：吲哚，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶或5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的烷基化
向吲哚或1H-吡咯并[3,2-b]吡啶或5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1当量)/有机溶剂(如DMF或THF，优选地DMF)溶液中添加碱(如NaH，KOH，或Cs2CO3，优选地NaH；1至3当量，优选地1.5当量)。任选地，可以将NaI(1-5当量，优选地1至2当量)添加至混合物。在约5至30分钟(优选地约10至15分钟)后，添加烷基卤(1至6当量，优选地2当量)并且在约20至120℃(优选地约40至80℃)搅拌该混合物约0.5至48小时(优选地约1至24小时)。将混合物冷却至室温并且任选地，将更多碱(1至3当量，优选地1至2当量)添加到混合物，在约20至120℃(优选地约40至80℃)搅拌该混合物约0.5至48小时(优选地约1至24小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序U的示例
制备#U.1：2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure 477820DEST_PATH_IMAGE303
将7-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.100g，0.212mmol；制备#P.1.1)和60wt%NaH(0.009g，0.212mmol)悬浮在DMF(3mL)中。在约10分钟后，添加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.052g，0.424mmol，Pfaltz-Bauer)，在室温搅拌混合物。在约1小时后，添加另外的60wt%NaH(0.005g，0.212mmol)，加热混合物至约40℃约16小时。在真空中浓缩该混合物，在4g二氧化硅柱上用EtOAc洗脱提纯而得到2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(0.097g，82%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.46分钟；MS m/z 557(M+H)+。
一般程序V.1：在碱性条件下酯转化为羧酸
向含酯(1当量)(纯的或在有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷，MeOH，或THF/MeOH，优选地1,4-二氧杂环己烷)中的)的烧瓶中添加碱水溶液(如Na2CO3，KOH，Cs2CO3，K2CO3，NaOH或者LiOH水溶液，优选地KOH，K2CO3和/或NaOH，1至10当量，优选地2至6当量)。在约0至100℃(优选地约10至25℃)搅拌该混合物约1至48小时(优选地约4至24小时)。任选地，添加更多碱(如Na2CO3，KOH，Cs2CO3，K2CO3，NaOH或者LiOH水溶液，优选地KOH，K2CO3或NaOH，1至10当量，优选地2至6当量)，在约0至100℃(优选地约10至25℃)搅拌该混合物约1至48小时(优选地约4至24小时)。然后添加合适的酸水溶液(如HCl或AcOH水溶液)，使混合物酸化。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序V.1的示例
制备#V.1.1：3-(2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯甲酸
Figure 616677DEST_PATH_IMAGE304
将3-(2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯甲酸叔丁酯(2.5g，4.96mmol，使用A(由3-溴苯甲酸叔丁酯[Frontier Scientific]与三甲基甲硅烷基乙炔)，Q(用K2CO3)，A(用3,5-二溴吡嗪-2-胺)，B和C制备)和K2CO3(0.685g，4.96mmol)/MeOH(20mL)添加到烧瓶。加热混合物至约60℃约17小时。添加40%NaOH水溶液(2mL)，加热混合物至约60℃约17小时。将混合物冷却至室温并且用约3mL的5N HCl水溶液酸化并随后用EtOAc(100mL)萃取。通过过滤除去固体，然后滤液经无水MgSO4干燥并且在减压下浓缩而得到3-(2-溴-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯甲酸(2.01g，90%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.80分钟；MS m/z 448(M+H)+。
一般程序V.2：在酸性条件下酯转化为酸
向酯(1当量)/有机溶剂(如DCM，1,4-二氧杂环己烷，EtOH，水或MeOH，优选地DCM)或溶剂的混合物(如DCM和MeOH或1,4-二氧杂环己烷和EtOH)溶液中添加酸(如TFA或HCl，优选地TFA；2至100当量，优选地约60当量)。在约0至100℃(优选地约50℃)搅拌该混合物约1至24小时(优选地约16小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序V.2的示例
制备#V.2.1：2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure 68346DEST_PATH_IMAGE305
加热2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(0.350g，0.598mmol，使用U由制备#P.1.1与2-氯乙酸叔丁酯制备)，TFA(1.15mL，14.9mmol)和DCM(5mL)至约50℃约16小时。在减压下除去溶剂，然后在EtOAc(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间分配残余物。水层用5N HCl水溶液酸化，然后用EtOAc(20mL)萃取。有机溶液经无水MgSO4干燥，然后过滤。浓缩滤液而得到2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.316g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.35分钟；MS m/z 530(M+H)+。
一般程序W：由酮缩醇制备酮
将酸(如TFA，TsOH，或HCl水溶液，优选地HCl水溶液；25至75当量，优选地50当量)添加到酮缩醇(1当量)/有机溶剂(如DCM，DCE，EtOAc，THF，1,4-二氧杂环己烷，Et2O，MeOH，EtOH，i-PrOH，或丙酮，优选地丙酮)溶液。在约0至50℃(优选地约10至25℃)搅拌该混合物约5分钟至16小时(优选地约1至4小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序W的示例
制备#W.1：1-(4-(8-乙基-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)乙酮
Figure 318061DEST_PATH_IMAGE306
将8-乙基-1-甲基-7-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.147g，0.298mmol，使用D(由制备#5与(E)-苯乙烯硼酸)，E，F，G，I，J.2(用Ac2O)和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备)溶解在丙酮(10mL)中，然后添加HCl(5.0N水溶液，3.0mL，15mmol)。在室温搅拌该混合物约1小时。在减压下浓缩混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和水(10mL)处理。分离各层，然后水性混合物用DCM(25mL，然后2×10mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩而得到1-(4-(8-乙基-1-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-7-基)苯基)乙酮(0.092g，69%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=3.30分钟；MS m/z 449(M+H)+。
表W.1 使用一般程序W用HCl由酮缩醇制备的实施例
Figure 2010800629352A00802393
Figure 2010800629352A00802401
一般程序X：由两种胺形成脲
烧瓶装上胺(1当量)，CDI(1至2当量)和有机溶剂(如THF，1,4-二氧杂环己烷，Et2O，或DCM，优选地THF)。向该混合物中添加碱(如DIEA，TEA或吡啶，优选DIEA；2至5当量，优选地2至3当量)。在约0至80℃(优选地约20至50℃)搅拌混合物约1至8小时(优选地约1至6小时)。然后添加第二种胺(1至2当量)并且在约0至80℃(优选地约20至50℃)搅拌混合物约1至72小时(优选地约3至24小时)。任选地，然后或者一起或者按份地(1至2当量)添加更多的第二种胺并且在约0至80℃(优选地约20至50℃)搅拌混合物约1至72小时(优选地约3至24小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序X的示例
制备#X.1：3-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)-1,1-二甲脲
Figure 472148DEST_PATH_IMAGE308
烧瓶装上(6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.413g，0.944mmol，制备#I.1)，CDI(0.184g，1.13mmol)，DIEA(0.412mL，2.36mmol)和THF(10mL)。在室温搅拌混合物约1小时。将二甲胺(2.0M, 在THF中, 0.472mL，0.944mmol)添加到混合物。在约4小时后，添加另外的二甲胺(2.0M, 在THF中, 0.236mL，0.472mmol)。在约12小时后，添加二甲胺(2.0M, 在THF中, 0.236mL，0.472mmol)。在约8小时后，在减压下浓缩混合物，将残余物溶解在DCM(10mL)中。然后，有机溶液用水(2×4mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，在真空中浓缩。用0至10% MeOH/DCM洗脱通过硅胶色谱法提纯残余物而得到3-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)-1,1-二甲脲(0.114g，24%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.62分钟；MS m/z 509(M+H)+。
一般程序Y：由1-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲形成6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺
烧瓶装上1-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)脲(1当量)，有机溶剂如DCM或DCE(优选地DCE)和POCl3(1至5当量，优选地1-3当量)。然后加热混合物至约60至100℃(优选地约65至85℃)约1至12小时(优选地约1至4小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3，或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序Y的示例
制备#Y.1：7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺
Figure 542872DEST_PATH_IMAGE309
烧瓶装上3-((6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)-1,1-二甲脲(0.114g，0.224mmol，制备#X.1)和DCE(5mL)。添加POCl3(0.063mL，0.672mmol)/DCE(2mL)溶液，加热混合物至约85℃约3小时。在减压下浓缩混合物，然后用EtOAc(15mL)稀释并且用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用0-100%EtOAc/庚烷的洗脱梯度使用硅胶色谱提纯材料而得到7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-胺(0.47g，43%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.14min；MS m/z：491(M+H)+。
一般程序Z：从O-甲硅烷基保护的醇除去甲硅烷基
将酸(如TFA，TsOH，HCl水溶液，优选地HCl水溶液)(1至10当量，优选地6当量)添加到甲硅烷基保护的醇(1当量)/有机溶剂(如DCM，DCE，EtOAc，THF，1,4-二氧杂环己烷，Et2O，MeOH，EtOH，i-PrOH，优选地MeOH)溶液。在约0至50℃(优选地约15至30℃)搅拌该混合物约5分钟至1小时(优选地约15分钟)。混合物任选地在真空中浓缩而得到最终的化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序Z的示例
制备#Z.1：2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇
Figure 596279DEST_PATH_IMAGE310
将7-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.130g，0.212mmol，使用U由制备#P.1.1与(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制备)溶解在MeOH(5mL)中，然后添加HCl(37%水溶液，0.15g，1.3mmol)。在室温搅拌该混合物约15分钟。在减压下浓缩混合物而得到2-(5-甲氧基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-1-基)乙醇(0.10g，91%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.19分钟；MS m/z：516(M+H)+。
一般程序AA：Grignard加成至酯而得到醇
向在约-60至25℃(优选地约-45至0℃)的卤化烷基镁(2至12当量，优选地5至10当量)/有机溶剂(如THF或Et2O，优选地THF)溶液中慢慢地添加酯(1当量)/THF溶液。可选地，在约-60至25℃(优选地约-45至0℃)将卤化烷基镁(2至12当量，优选地5至10当量)添加到酯(1当量)/有机溶剂(如THF或Et2O，优选地THF)溶液。在约-40至25℃(优选地约0℃至25℃)搅拌该混合物约30分钟至3小时(优选地约1小时)。可以任选地按份地添加各试剂。向该混合物中添加有机酸如AcOH或NaHCO3或NH4Cl的饱和水溶液。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AA的示例
制备#AA.1：2-(1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基)丙-2-醇
Figure 327737DEST_PATH_IMAGE311
将MeMgCl(3M，在THF中，0.65mL，1.95mmol)/THF(4mL)溶液冷却至约-40℃，然后添加1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.125g，0.243mmol，使用D由制备#1和制备#18制备/THF(3mL)。使混合物升温至室温和搅拌约1小时。用AcOH(约0.75mL)处理混合物，然后混合物用水(30mL)稀释。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到2-(1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-基)丙-2-醇(0.115g，92%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.26分钟；MS m/z 514(M+H)+。
表AA.1：使用一般程序AA由甲基Grignard与酯制备的实施例
Figure 2010800629352A00802412
一般程序AB；6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪至3-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的转化
6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(1当量)被溶解或悬浮在合适的溶剂如DMF，DCE，DCM，1,4-二氧杂环己烷，Et2O或THF(优选地DCM或DMF)中。在约-40℃至室温(优选地室温)搅拌该混合物并且用卤化剂(如NBS，NIS，NCS，Br2，或三溴吡啶鎓，优选地NBS或NIS，0.8至1.2当量，优选地0.8至1.0当量)处理，在约-30℃至50℃(优选地室温)搅拌反应约5分钟至24小时(优选地5分钟至2小时)。任选地将混合物倒入水中并且通过真空过滤分离产物。任选地在真空中浓缩反应。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AB的示例
制备#AB.1：3-溴-1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 100838DEST_PATH_IMAGE313
向1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪盐酸盐(2.11g，5.81mmol)/DMF(58mL)的混合物中添加NBS(1.03g，5.81mmol)。在室温搅拌该混合物约2小时。将混合物倒入快速搅拌的水(约300mL)。添加饱和NaHCO3水溶液(约15mL)，搅拌混合物约1小时。通过过滤收集固体并且用水(约50mL)洗涤。固体被溶解在DCM(100mL)中并且用饱和Na2CO3水溶液(20mL)洗涤。分离各层并且用DCM(2×15mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。通过快速柱色谱(80g Silicycle™柱)提纯残余物，用10% EtOAc/DCM洗脱，而得到3-溴-1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(1.62g，69%)：LCMS(表2，方法b) Rt=2.52分钟；MS m/z：404.96，406(M+H)+。
一般程序AC：芳基或杂芳基卤与硼酸或硼酸酯( boronic ester)的Suzuki反应，其中从N-甲苯磺酰保护的杂芳族环除去甲苯磺酰基
向芳基卤(1当量)/溶剂混合物(如1,4-二氧杂环己烷/水，EtOH/水，MeCN/水，EtOH/1,4-二氧杂环己烷/水，优选地1,4-二氧杂环己烷/水或EtOH/1,4-二氧杂环己烷/水)或单溶剂系统如DMF的混合物中添加硼酸或酯(1至2当量，优选地1.1至1.5当量)，钯催化剂(如Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2，Pd2dba3，Pd(OAc)2，PdCl2(dppf)-CH2Cl2或SiliaCat DPP-Pd®，优选地Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2，或SiliaCat DPP-Pd®；0.02至1.0当量，优选地0.04至0.07)和碱(如Na2CO3，Cs2CO3，CsF K3PO4，NaOt-Bu，KOt-Bu，KOAc，优选地Na2CO3或Cs2CO3；1至5当量，优选地2至3当量)。任选地，可以将碘化铜(I)(0.05至0.15当量，优选地0.09至0.11当量)添加到该反应混合物。加热反应混合物至约60-120℃(优选地约80至100℃)约1至24小时(优选地约2至5小时)，或任选地在微波中在约100至200℃加热约5分钟至2小时。任选地，可以添加另外的硼酸或酯(0.1至1当量)和/或Pd催化剂(0.01至0.1当量)并且进一步可以进行加热(在先前规定的温度，约1至6小时)。任选地，可以添加金属氢氧化物碱(NaOH，KOH，LiOH，或其一些组合，优选地NaOH)，以及进一步在约60-120℃(优选地约80至100℃)加热约30分钟至2小时(优选地1小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，混合物任选地被过滤(可能通过介质如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH或其一些组合)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。通过这种一般程序制备的中间体和最终的化合物可以任选地使用如上所述的提纯方法中的一种或多种来提纯。
一般程序AC的示例
制备#AC.1：4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲醛
Figure 816990DEST_PATH_IMAGE314
向含3-溴-1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.100g，0.247mmol，制备#AB.1)、4-甲酰基苯基硼酸(0.074g，0.493mmol, Lancaster)和SiliaCat® DPP-Pd(0.031g，0.025mmol，Silicycle)/1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)和EtOH(1.0mL)的微波反应瓶中添加Cs2CO3(0.177g，0.543mmol)/水(0.3mL)溶液。在150℃在微波中加热混合物30分钟。使混合物滤过具有聚乙烯烧料(frit)的过滤管，所得的固体用EtOAc(5mL)冲洗。固体被溶解在9:1 DCM/MeOH溶液中并且被过滤。在减压下浓缩滤液，随后在约65℃在真空烘箱中干燥过夜而得到标题化合物(0.052g，76%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.67分钟；MS m/z：277(M+H)+。
表AC.1：使用一般程序AC由3-溴-1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(制备#AB.1)与硼酸或硼酸酯( boronic ester)制备的实施例
Figure 162838DEST_PATH_IMAGE316
Figure 834253DEST_PATH_IMAGE317
Figure 229462DEST_PATH_IMAGE318
Figure 778255DEST_PATH_IMAGE319
表AC.2：使用一般程序AC由制备#1与硼酸或硼酸酯制备的实施例
Figure 2010800629352A00802522
Figure 2010800629352A00802531
表AC.3：使用一般程序AC由3-溴-1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(实施例#2，步骤E)与硼酸或硼酸酯制备的实施例
Figure 486262DEST_PATH_IMAGE323
Figure 745205DEST_PATH_IMAGE324
Figure 499534DEST_PATH_IMAGE325
Figure 361180DEST_PATH_IMAGE326
Figure 884565DEST_PATH_IMAGE327
表AC.4：使用一般程序AC由3-碘-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(使用J.3(由实施例#2，步骤B与甲酸乙酯)，L.2(用POCl3)，和AB制备)与硼酸酯或硼酸制备的实施例
Figure 314410DEST_PATH_IMAGE328
Figure 182134DEST_PATH_IMAGE329
表 AC.5 ：使用一般程序AC由2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙- 2 -醇(制备#H.1)与杂芳基卤制备的实施例
Figure 722836DEST_PATH_IMAGE330
Figure 366307DEST_PATH_IMAGE331
Figure 560528DEST_PATH_IMAGE332
表AC.6：使用一般程序AC由2-(4-(1-溴-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(制备#AI.1)制备的实施例
一般程序AD：6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪至8-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的转化
向在约-40℃至25℃(优选地约-20℃至-10℃)的6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(1当量)/溶剂如DMF，DCE，DCM，1,4-二氧杂环己烷，Et2O或THF(优选地DCM或THF)的混合物中添加卤化剂(如NBS，NIS，NCS，Br2，或三溴吡啶鎓，优选地NBS或NIS；0.8至1.2当量，优选地0.8至1.0当量)。在约-40℃至25℃(优选地约-20℃至-10℃)搅拌该混合物约5分钟至2小时(优选地约15至45分钟)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物或者任选地用合适的溶剂(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)稀释并随后通过过滤收集目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AD的示例
制备#AD.1.1：2-(4-(8-溴-1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
在约-20℃向2-(4-(1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(1.5g，3.2mmol，制备# AX.1)/DCM(32.4mL)溶液中添加NBS(0.46g，2.6mmol)。在约-20℃搅拌该混合物约40分钟。混合物用DCM(100mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(75mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(120g硅胶柱；0至50%EtOAc/庚烷)而得到2-(4-(8-溴-1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.52g，29%)。LC/MS(表2，方法h) Rt=2.51分钟；MS m/z 543(M+H)+。
一般程序AE：芳基卤的氰化
向杂芳基卤(优选地1当量)/有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷，NMP，DMA或DMF，优选地DMA)溶液中添加氰化物盐(如KCN或Zn(CN)2，优选地Zn(CN)2；0.5至4当量，优选地0.5至2当量)，钯催化剂(如Pd(Ph3P)4，PdCl2(dppf)或Pd(OCOCF3)2，优选地Pd(OCOCF3)2；0.01至1当量，优选地0.02至1当量)。可以任选地加入添加剂如Rac-2-(双丁基膦基)-1-1'-联萘(binapthyl)(0.02至2当量，优选地0.3至0.8当量)，锌(0.1至1当量，优选地0.1至0.5当量)，碘化铜(I)(1至4当量，优选地1至2当量)和/或18-冠-6(0.01至1.0当量，优选地0.06至0.07当量)。或者经过热处理在约50至110℃(优选地约50至95℃)加热混合物约1至24小时(优选地约5至20小时)或者在微波中在约90至200℃(优选地约100至150℃)加热混合物约0.5至2小时(优选地约0.5至1小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AE的示例
制备# AE.1：5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-腈
Figure 757920DEST_PATH_IMAGE335
3L圆底烧瓶经受5次排空/用氩气吹扫循环。烧瓶装上2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(75g，213mmol，Syngene)，锌(2.65g，40.5mmol)，外消旋-2-(双叔丁基膦基)-1,1'-联萘(7.47g，18.7mmol)和三氟乙酸钯(II)(3.04g，9.16mmol)并且烧瓶用氩气吹扫约30分钟，随后添加DMA(1.5L)，后者已经用氩气吹扫约30分钟。在约50℃搅拌该混合物约30分钟，同时将氩气鼓泡通过混合物。在约15分钟内按份地将Zn(CN)2(14.0g，119mmol)添加至溶液。将温度增至约95℃并且在氩气氛下搅拌约18小时。将混合物冷却至环境温度并随后在约10℃添加到水(10.5L)中。在约10℃搅拌浆液约30分钟并且通过过滤分离沉淀物，用水(1L)洗涤和在真空中干燥过夜。用4:1 MeOH/DCM(600mL)研磨粗制材料约3小时。固体被过滤，用MeOH(250mL)洗涤并且在真空中干燥固体至恒重而得到5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-腈(45.6g，70%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.44分钟；MS m/z：299.16(M+H)+。
表AE.1：使用一般程序AE由芳基溴制备的实施例
Figure 2010800629352A00802632
一般程序AF：将Grignard试剂加成至腈
向芳基腈(优选地1.0当量)/有机溶剂(如THF，1,4-二氧杂环己烷，甲苯或Et2O，优选地THF)的搅拌的溶液或混悬液中任选地添加分子筛(4埃，珠子，8-12目)。在室温搅拌该混合物约15分钟至24小时(优选地1小时)。在约0℃至40℃(优选地10℃至25℃)滴加Grignard试剂(1.0当量至2.0当量，优选地1.2当量)/有机溶剂(如THF或Et2O，优选地THF)溶液。在室温搅拌该混合物约30分钟至16小时(优选地约1至2小时)。在真空中浓缩该混合物而得到目标化合物，其立即用于下一步。
一般程序AF的示例
制备# AF.1：(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲亚胺(methanimine)
向5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-腈(0.500g，1.68mmol)/无水THF(3.35mL)的悬浮液添加分子筛(4埃，珠，8-12目，0.643g)。在室温搅拌该混合物约40分钟。在约3分钟内滴加(4-甲氧苯基)溴化镁(0.5M, 在THF中, 4.12mL，2.01mmol，)溶液。在室温搅拌该混合物约2小时。在真空中浓缩该混合物而得到(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲亚胺(methanimine)，其被认为是定量的并且立即用于下一步：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.25分钟；MS m/z：407(M+H)+。
一般程序AG：亚胺还原为胺
向含亚胺(1当量)/有机溶剂(如THF，MeOH，1,4-二氧杂环己烷，EtOH，或n-PrOH，优选地MeOH)的烧瓶中添加还原剂(如NaBH(OAc)3，NaBH4，或NaB(CN)H3，优选地NaBH4；0.5至2.0当量，优选地1.0当量)。在约0-30℃(优选地约25℃)搅拌该混合物约5分钟至48小时(优选地约0.5至1小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AG的示例
制备# AG.1：(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺
Figure 487344DEST_PATH_IMAGE338
向烧瓶中添加(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲亚胺(methanimine)(1.36g，3.35mmol，制备# AF.1)和NaBH4(0.127g，3.35mmol)/MeOH(20mL)。在室温搅拌该混合物约30分钟。在真空中浓缩该混合物，将DCM(10mL)添加到残余物并且通过过滤除去不溶性材料。在40g二氧化硅柱上加载滤液并且产物用50至100% EtOAc/DCM洗脱而得到(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.595g，44%)：1H NMR (d-DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 6.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
一般程序AH：醛或酮的还原胺化
在室温在有机溶剂或有机溶剂的混合物(如DCM，DCE或MeOH，或DCE和MeOH的混合物，优选地DCE)中添加醛或酮(优选地1.0当量)和胺(1.0至2.2当量)。任选地添加AcOH(0.1当量至5.0当量)。在室温搅拌该混合物约15分钟至96小时。以固体的形式或者以在有机溶剂(如DCM，DCE或MeOH，或DCE和MeOH的混合物)中的溶液的形式，添加还原剂(如NaBH(OAc)3，Na(CN)BH3，Na(CN)BH4，来自BiotageTM的MP-氰基硼氢化物，0.5至5.0当量，优选地3.0当量)。在室温搅拌该混合物约30分钟至72小时。粗制的混合物可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl或Na2SO3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AH的示例
制备# AH.1：N-((3-(4-甲氧苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)环丙胺
Figure 839828DEST_PATH_IMAGE339
在DCE(1.68mL)中添加3-(4-甲氧基苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-甲醛(0.075g，0.17mmol)，AcOH(0.048mL，0.84mmol)，和环丙胺(0.026mL，0.37mmol)。在室温搅拌该混合物30分钟。在一次加料中添加MP-氰基硼氢化物(0.23g，0.50mmol，2.15mmol/g，BiotageTM)。在25℃搅拌该混合物72小时。直接地通过快速色谱法(40g硅胶柱，MeOH/DCM 0%至10%)提纯混合物而得到N-((3-(4-甲氧苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲基)环丙胺(0.050g，61%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.49分钟；MS m/z：488(M+H)+。
表AH.1：使用一般程序AH由4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯甲醛(制备# AC.1)与胺制备的实施例
Figure 2010800629352A00802661
一般程序AI：6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的卤化而得到1-卤-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(1当量)被溶解或悬浮在合适的溶剂如DMF，DCE，DCM，1,4-二氧杂环己烷，Et2O或THF(优选地DMF)中。用溴化剂(如NBS，溴或三溴吡啶鎓，优选地NBS；0.9至1.1当量，优选地0.95至1.05当量)处理混合物。在约20至35℃(优选地约25℃至30℃)搅拌该混合物约30分钟至3小时(优选地约1小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物或任选地用合适的溶剂(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)稀释并且通过过滤收集目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AI的示例
制备# AI.1：2-(4-(1-溴-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure 580830DEST_PATH_IMAGE341
将2-(4-(6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.285g，0.638mmol，使用J.3(由实施例# 2，步骤B与甲酸乙酯)，L.2(用POCl3)，AB和D(用制备# H.1)制备)溶解在DMF(3mL)中，然后用NBS(0.114g，0.638mmol)处理。搅拌该混合物约15分钟，然后用水(20mL)稀释。通过过滤收集固体，然后用水(5mL)洗涤。在真空条件下在约70℃将该材料干燥至恒重而得到2-(4-(1-溴-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.285g，85%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.58分钟；MS m/z 527(M+H)+。
一般程序AJ：1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶的卤化而得到3-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
向1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(优选地1当量)/有机溶剂(如DCM，DMF，MeOH或THF，优选地THF)溶液中添加卤代试剂(如溴，吡啶鎓氢溴化物过溴化物，NBS，碘，NIS，NCS优选地NBS；0.8至3当量，优选地1至2当量)。在约-20至150℃(优选地约-20至60℃)搅拌反应约10分钟至48小时(优选地约10分钟至24小时)。如果反应没有进行到完成，如通过LC/MS，HPL或TLC监控，可以添加另外的NBS(0.1 0 2.0当量)直到反应不再进行。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AJ的示例
制备# AJ.1：3-溴-8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 1447DEST_PATH_IMAGE342
将NBS(0.708g，3.98mmol)添加到8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.41g，3.98mmol，制备# 2，步骤F)/THF(60mL)溶液。在室温搅拌混合物。在16小时后，添加另外的NBS(0.106g，0.597mmol)并且搅拌反应约3小时，然后添加另一部分的NBS(0.142g，0.796mmol)。在另外的1小时后，在约6小时内添加三个相等部分的NBS(0.213g，1.19mmol)。混合物然后用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)稀释，用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。将残余物悬浮在Et2O(10mL)中并且声处理约3分钟。通过过滤收集沉淀物，用Et2O(10mL)洗涤并且在约60℃在真空烘箱中干燥约3小时而得到3-溴-8-乙基-1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g，75%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.58分钟；MS m/z：433(M+H)+。
一般程序AK：1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶的卤化而得到8-卤-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
向在约0℃至60℃(优选地约15至50℃)的1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(1当量)/溶剂如DMF，DCM，或THF(优选地DMF)的混合物中添加卤化剂(如NBS，NIS，NCS，Br2，或三溴吡啶鎓，优选地NBS或NIS；0.8至1.2当量，优选地0.8至1.0当量)。在约0℃至60℃(优选地约15至50℃)搅拌该混合物约1至24小时(优选地约8至16小时)。任选地，可以添加另外的卤化(halogentating)剂(如NBS，NIS，NCS，Br2，或三溴吡啶鎓优选地NBS或NIS；0.2至2当量，优选地0.5当量)，在约0℃至60℃(优选地约15至50℃)搅拌混合物约1至6小时(优选地约3小时)。混合物任选地用合适的溶剂如水稀释并且通过过滤收集目标化合物。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物或任选地用合适的溶剂(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)稀释并且通过过滤收集目标化合物。将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水、和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)、和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)、和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AK的示例
实施例#AK.1：8-溴-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 474017DEST_PATH_IMAGE343
向3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.264g，0.949mmol；实施例# AU.1.1)/DMF(3mL)溶液中添加NBS(0.169g，0.949mmol)。在约室温搅拌混合物约16小时。添加另外的NBS(0.085mg，0.478mmol)，加热混合物至约50℃约3小时。通过快速色谱法(40g硅胶柱，10至100% EtOAc/庚烷)提纯混合物而得到8-溴-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.150g，44%)。LC/MS(表2，方法a) Rt=2.35分钟；MS m/z：357(M+H)+。Syk IC50 = A。
一般程序AM：由3-((芳基)乙炔基)吡嗪-2-胺形成5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
向含炔/溶剂(如NMP，DMF，DMA，优选地DMF或NMP)的烧瓶中或者按份地或者一齐添加碱(如NaH，KOt-Bu，NaOH，KOH，NaOt-Bu，优选地NaH或KOt-Bu；0.9至2.0当量，优选地0.9至1.2当量)。在约-10℃至40℃(优选地0至20℃)搅拌反应混合物约30分钟至24小时(优选地约1至3小时)。任选地，添加更多碱(0.1至1.0当量，优选地0.1至0.3当量)并且在约-10℃至45℃(优选地0至20℃)搅拌反应混合物约30分钟至12小时(优选地约1至3小时)。然后将SEMCl(1至3当量，优选地1.5当量)添加至混合物。在约0-25℃(优选地约20℃)搅拌该混合物约5分钟至24小时(优选地约15分钟至4小时)。然后任选地将混合物慢慢地倒入冰水中并且搅拌而得到混悬液。任选地通过过滤收集固体并且干燥，而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。可选地，任选地混合物任选地在真空中浓缩而得到残余物。或者残余物或者反应混合物可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AM的示例
制备# AM.1：2-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 712100DEST_PATH_IMAGE344
向圆底烧瓶中添加5-溴-3-((4-甲氧苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(11.9g，39.1mmol，使用A由1-乙炔基-4-甲氧基苯与3,5-二溴吡嗪-2-胺制备的)，DMF(98mL)和NaH(60%，在矿物油中)(2.03g，50.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物约2小时并随后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.63mL，43.0mmol)。在室温搅拌反应混合物约2小时。向反应混合物中添加NaH(60%，在矿物油中)(0.469g，19.55mmol)。在室温搅拌反应混合物约24小时。用水(400mL)猝灭反应混合物，用EtOAc(3×250mL)萃取。将有机层用盐水(250mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯粗制材料(300g Silicycle®柱，DCM/MeOH 1:0至10:1)而得到标题化合物(14.3g；84%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.11分钟；MS m/z 436.2(M+H)+。
一般程序AN：在碱性条件下酯水解为羧酸和从N-甲苯磺酰保护的杂芳基环除去甲苯磺酰基
向含具有酯官能度和甲苯磺酰-保护的杂芳族环的化合物(1当量)(纯的或在有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷，MeOH，或THF/MeOH，优选地1,4-二氧杂环己烷)中)的烧瓶中添加碱或者碱的组合(如水溶液或固体形式的Na2CO3，KOH，Cs2CO3，K2CO3，NaOH或LiOH，优选地LiOH，或NaOH；1至10当量，优选地5至10当量)。在约0至100℃(优选地约40至85℃)搅拌该混合物约1-48小时(优选地约1至24小时)。任选地，添加更多碱(如水溶液或固体形式的Na2CO3，KOH，Cs2CO3，K2CO3，NaOH或LiOH，优选地LiOH或NaOH，1至10当量，优选地2至6当量)，在约0至100℃(优选地约10至100℃)搅拌该混合物约1至48小时(优选地约4至24小时)。然后添加合适的酸水溶液(如HCl或AcOH水溶液)，使混合物酸化。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AN的示例
实施例# AN.1：1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸
Figure 637331DEST_PATH_IMAGE345
向烧瓶中添加1-甲基-3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.42g，0.82mmol，使用D由制备# 1与1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯[制备# 19]制备)和NaOH(0.30g，7.5mmol)/1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)。加热混合物至约85℃。在约1小时后，添加LiOH(0.196g，8.18mmol)并且在大约100℃继续加热约5小时。混合物被冷却和在减压下浓缩而除去大部分有机相。混合物用水(30mL)稀释，然后用AcOH调节至约pH 4。过滤混合物并且固体用水(5mL)洗涤。在真空条件下在大约60℃固体被干燥至恒重而得到1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸标题化合物(0.17g，60%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.73分钟；MS m/z 346(M+H)+。Syk IC50 = A。
表AN.1：使用一般程序AN由含N-甲苯磺酰保护的杂芳族环的酯与NaOH制备的实施例
Figure 2010800629352A00802712
Figure 2010800629352A00802721
一般程序AO：由羧酸形成酰基氯
向含纯的或在有机溶剂(如1,4-二氧杂环己烷，DCE，或DCM，优选地DCM)中的羧酸(1当量)的烧瓶中添加氯化剂(如亚硫酰氯，草酰氯或1-氯-N,N-2-三甲基-1-丙烯基胺，优选地草酰氯，1至10当量，优选地1至3当量)。可以添加催化量的DMF来引发反应。在约0至100℃(优选地约10至25℃)搅拌该混合物约0.5至48小时(优选地约0.5至1小时)。任选地，添加更多氯化剂(如亚硫酰氯，草酰氯或1-氯-N,N-2-三甲基-1-丙烯基胺，优选地草酰氯，1至10当量，优选地1至3当量)，在约0至100℃(优选地约10至25℃)搅拌该混合物约1-48小时(优选地约1小时)。然后在真空中浓缩混合物而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AO的示例
制备# AO.1：2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)乙酰氯
Figure 246112DEST_PATH_IMAGE349
向烧瓶中添加2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(0.125g，0.423mmol，实施例#AN.1.2)和草酰氯(0.275mL，0.550mmol)/DCM(4mL)，随后添加一滴DMF。在室温搅拌该混合物约40分钟并且然后浓缩至干燥，得到2-(2-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-基)乙酰氯。混合物立即用于下一步。通过用MeOH猝灭样品进行分析并且观察到甲酯(M+H)+：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.30分钟；MS m/z 310(M+H)+。
一般程序AP.1：N-Boc保护的胺的形成
向胺或胺盐(优选地1当量)/有机溶剂(如MeCN，1,4-二氧杂环己烷，DCM，DMF或THF，优选地DCM)溶液中添加碱水溶液如Na2CO3，NaOH，K2CO3或NaHCO3，优选地Na2CO3(2至20当量，优选地2至10当量)或有机碱如TEA或DIEA，优选地TEA(1至5当量，优选地1至2当量)随后添加Boc转移试剂如Boc2O，Boc ON，Boc-叠氮化物或Boc-OSu，优选地Boc2O(1至4当量，优选地1至2当量)。如果不使用胺盐，碱的添加是任选的。在约0至40℃(优选地约0至25℃)搅拌该混合物约2至24小时(优选地约2至16小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AP.1的示例
制备# AP.1.1：2-(4-溴苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 133166DEST_PATH_IMAGE350
向在约0℃的2-(4-溴苯基)丙-2-胺，盐酸盐(1.0g，4.0mmol，AKOS)/DCM(30mL)溶液中添加TEA(1.11mL，7.98mmol)。在约10分钟内滴加Boc2O(1.623mL，7.01mmol)/DCM(10mL)溶液。在约30分钟后，移走冰浴，在室温搅拌该混合物过夜。混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(2×30mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。通过快速色谱分离(40g硅胶柱，0至40%EtOAc/庚烷)提纯粗制材料而得到2-(4-溴苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯标题化合物(1.13g，90%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.66分钟；MS m/z：315(M+H)+。
一般程序AP.2：N-Fmoc保护的胺的形成
向胺或胺盐(优选地1当量)/有机溶剂(如MeCN，1,4-二氧杂环己烷，DCM或THF，优选地1,4-二氧杂环己烷)溶液中添加碱水溶液如Na2CO3，NaOH，K2CO3或NaHCO3，优选地Na2CO3(2至20当量，优选地2至10当量)或有机碱如TEA或DIEA，优选地TEA(1至5当量，优选地1至2当量)，随后添加Fmoc试剂如Fmoc-Cl或Fmoc-OSu，优选地Fmoc-Cl(1至4当量，优选地1至2当量)。在约0℃至40℃(优选地环境温度)搅拌该混合物约2至24小时(优选地约2至16小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AP.2的示例
制备# AP.2.1：4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-甲基戊酸
Figure 314748DEST_PATH_IMAGE351
在冰浴中冷却含4-氨基-4-甲基戊酸(0.90g，6.86mmol，Chembridge)，Na2CO3(2.9g，27.mmol)，和1,4-二氧杂环己烷(10mL)的搅拌溶液并且在约2分钟内添加溶于1,4-二氧杂环己烷(10mL)的Fmoc-Cl(2.1mg，8.2mmol)。在约0℃搅拌该混合物约1小时并且然后使其升温至室温。混合物用6N HCl水溶液中和，用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。通过快速色谱分离(40g硅胶柱，10-60%EtOAc/庚烷)提纯粗制材料而得到4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-甲基戊酸标题化合物(1.2g，49%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.31分钟；MS m/z：352(M-H)+。
一般程序AQ：由1H-吲哚形成3-卤-1-烷基-1H-吲哚或由1H-吡咯并[3,2-c]吡啶形成3-卤-1-烷基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
向吲哚或1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1当量)/有机溶剂(如DMF或THF，优选地DMF)溶液中添加碱(如NaH，KOH，NaOH或Cs2CO3，优选地NaOH；1至3当量，优选地1.0至1.05当量)。在一次加料中或任选地按份地添加卤化剂(如溴或碘，优选地碘；0.95至1.1当量，优选地1.0至1.05当量)。在约0至45℃(优选地约20至30℃)搅拌该混合物约0.5至3小时(优选地约1至2小时)。在约-5至35℃(优选地约0至25℃)搅拌混合物，然后在一次加料中或任选地按份地添加NaH(1-4当量，优选地2-2.5当量)。在约5至30分钟(优选地约10至15分钟)后，添加烷基卤(1至6当量，优选地1.2至2当量)，在约15至45℃(优选地约20至30℃)搅拌该混合物约0.5至48小时(优选地约1至2小时)。如由TLC，HPLC或LC/MS监控，如果反应没有进行的话，在该反应时间期间任选地添加另外的烷基卤(0.2至1当量，优选地0.5-0.7当量)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AQ的示例
制备# AQ.1：3-碘-1-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚
Figure 770000DEST_PATH_IMAGE352
用KOH(1.80g，32.1mmol)处理5-甲氧基-1H-吲哚(4.50g，30.6mmol)/DMF(50mL)，然后在室温搅拌约10分钟。添加碘(7.84g，30.9mmol)，搅拌该混合物约1小时。添加NaH(60wt%，在矿物油中，3.06g，76mmol)，搅拌该混合物约15分钟。添加2-碘丙烷(3.67mL，36.7mmol)，搅拌混合物约1小时。添加第二部分的2-碘丙烷(1.83mL，18.4mmol)，然后搅拌该混合物约15分钟。用水(10mL)处理混合物，然后倒入水(250mL)中。混合物用Et2O(2×75mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)，然后盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到3-碘-1-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚(10.5g，110%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.95分钟；MS m/z 316(M+H)+。
一般程序AR：硫醚氧化为砜
向在约0至30℃，优选地约0℃的硫醚(优选地1当量)/有机溶剂(如DCM，THF，优选地THF)溶液中添加氧化剂(如m-CPBA，Oxone®，优选地Oxone®)(1-4当量，优选地2当量)。在约0-30℃、优选地约0℃搅拌反应约0.25至24小时(优选地约1小时)。然后在真空中浓缩混合物而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
制备# AR.1：(4-(甲磺酰)苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺
在圆底烧瓶中添加(4-(甲基硫基)苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.453g，1.067mmol，使用AF(由制备# AE.1与4-(甲基硫基)苯基)溴化镁)和AG制备)和THF(5mL)并且将混合物冷却至约0℃。添加Oxone®(1.312g，2.134mmol)/水(2mL)，搅拌该混合物约1小时。混合物用水(5mL)稀释并且用DCM(10mL)萃取，经MgSO4干燥并且浓缩而得到(4-(甲磺酰)苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺(0.487g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.25分钟；MS m/z 457(M+H)+。
表AR.1：使用一般程序AR由硫醚制备的实施例
Figure 2010800629352A00802771
一般程序AS：由2-羰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑[1,5-a]吡嗪
向2-羰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1当量)/有机溶剂或溶剂系统(如MeOH，EtOH，PrOH，i-PrOH，1,4-二氧杂环己烷或PrOH/1,4-二氧杂环己烷，优选地PrOH/1,4-二氧杂环己烷)中添加4-甲基苯磺酰肼(sulfonohydrazide)(0.9至1.5当量，优选地1.0至1.1当量)。任选地将催化数量(0.01至0.05当量，优选地0.02当量)的无机酸如HCl添加到该反应混合物。在约20至110℃(优选地约95至100℃)搅拌该混合物约0.5至15小时(优选地约2至4小时)。在减压除去溶剂，然后该材料用吗啉(20至120当量，优选地20至40当量)处理。在约90至130℃(优选地约95至105℃)搅拌该混合物约5分钟至1小时(优选地约10至15分钟)，然后冷却至室温。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物或任选地用合适的溶剂或溶剂的组合(如水，EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)稀释，通过过滤收集目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AS的示例
制备# AS.1：3-(4-甲氧基苯基)-6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
Figure 22755DEST_PATH_IMAGE355
将(4-甲氧苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮(2.25g，5.52mmol，使用AT由制备# AF.1制备)溶解在1,4-二氧杂环己烷(25mL)和PrOH(5mL)中，然后用4-甲基苯磺酰肼(sulfono hydrazide)(1.08g，5.80mmol)处理。加热混合物至约100℃约2小时，然后将其用1滴浓HCl处理。在大约100℃搅拌该混合物约1小时，然后在减压下浓缩混合物。将材料溶解在吗啉(15.0mL，172mmol)中，然后加热混合物至约100℃约15分钟。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。该材料用水(100mL)和EtOAc(约40mL)处理。搅拌该混合物约10分钟，然后过滤。用EtOAc(约7mL)洗涤固体，然后在真空条件下在约70℃干燥至恒重而得到3-(4-甲氧基苯基)-6-甲苯磺酰-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(0.760g，33%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.74分钟；MS m/z 420(M+H)+。
一般程序AT：亚胺水解为酮
向亚胺(1当量)/有机溶剂(如MeOH，EtOH，PrOH，i-PrOH，THF或1,4-二氧杂环己烷，优选地THF)中添加无机酸水溶液(如1至6 N HCl，6N或浓缩的(36wt%)盐酸；2-10当量，优选地3-6当量)。在约15至40℃(优选地约20至25℃)搅拌该混合物约30分钟至24小时(优选地约1至4小时)。混合物任选地在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，或EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AT的示例
制备# AT.1：(4-(甲基硫基)苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮
Figure 648909DEST_PATH_IMAGE356
将(4-(甲基硫基)苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲亚胺(methanimine)(1.00g，2.37mmol，使用AF由制备# AE.1与(4-(甲基硫基)苯基)溴化镁制备)溶解在THF(25mL)中，然后添加6N HCl(1.18mL，7.10mmol)。在室温搅拌该混合物约1小时，然后在减压下浓缩。添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)和水(10mL)，然后混合物用DCM(50mL和15mL)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩而得到(4-(甲基硫基)苯基)(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲酮(0.754g，75%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.77分钟；MS m/z 424(M+H)+。
一般程序AU：由5-羰基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-羰基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶/有机溶剂(如MeCN，1,4-二氧杂环己烷，DCM，THF或n-BuOH，优选地n-BuOH)溶液中添加肼。可以任选地添加酸(如HCl或AcOH，优选地HCl；0.5至3当量，优选地0.5至1当量)。在约50至110℃(优选地约80至100℃)搅拌反应约0.5至24小时(优选地约1至10小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AU的示例
实施例# AU.1：1-甲基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 36028DEST_PATH_IMAGE357
向(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-(甲基硫基)苯基)甲酮(0.20g，0.66mmol，使用S(由4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛[制备# 1，步骤B])和AV制备)/BuOH(4mL)中添加甲肼(0.052mL，0.991mmol)。在约95℃搅拌该混合物约1.5小时并且然后冷却至室温。所得的沉淀物通过过滤收集，用EtOAc(2mL)洗涤，在真空烘箱中在约70℃干燥约2小时而得到1-甲基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.15g，77%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.23分钟；MS m/z：295(M+H)+。Syk IC50 = A。
表AU.1：使用一般程序AU由(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-甲氧苯基)甲酮(制备# AV.1)与肼制备的实施例
Figure 2010800629352A00802793
Figure 2010800629352A00802801
一般程序AV：醇氧化为酮
向醇(优选地1当量)/DCM溶液中添加氧化剂，如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)，重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓，优选地戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.0至1.5当量，优选地1.2当量)。在室温搅拌反应约0.5至24小时(优选地约1至16小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或者溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AV的示例
制备#AV.1：(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-甲氧苯基)甲酮
Figure 718627DEST_PATH_IMAGE361
向(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-甲氧苯基)甲醇(2.34g，8.10mmol，使用S(由制备#1，步骤B与(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)溴化镁[NOVEL])制备)和DCM(30mL)溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(3.44g，8.10mmol)。在室温搅拌该混合物约3小时。添加水(15mL)，所得的沉淀物通过过滤收集，在约60℃在减压下干燥约2小时而得到(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-甲氧苯基)甲酮(2.14g，92%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.17min；MS m/z：287(M+H)+。
一般程序AW：从O-PMB保护的醇除去PMB基团
向PMB保护的醇(优选地1当量)/溶剂的混合物、如DCM和水(1:1至7:1，优选地5:1)中添加氧化剂(如DDQ或CAN，优选地DDQ；1至3当量，优选地1至2当量)。在室温搅拌反应混合物约30分钟至24小时(优选地约30分钟至8小时)。可以任选地将混合物在真空中浓缩而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到作为目标化合物的残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AW的示例
制备# AW.1：2-((3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲氧基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
Figure 892119DEST_PATH_IMAGE362
向2-((3-(4-(2-(4-甲氧基苄氧基)丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲氧基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.077g，0.089mmol，使用AF(由实施例# 2，步骤B氰基中间体与((4-(2-(4-甲氧基苄氧基)丙-2-基)苯基)溴化镁[NOVEL])，AG，J.1(用2-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙氧基)乙酸[Chem Impex])和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备)/DCM(0.94mL)和水(0.05mL)溶液中添加DDQ(0.030gg，0.134mmol)。在室温搅拌该混合物约45分钟。直接地通过快速色谱法(12g硅胶柱，35至100%EtOAc/庚烷)提纯混合物而得到2-((3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)甲氧基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.03g，45%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.90分钟；MS m/z：742(M+H)+。
一般程序AX：N-TIPS保护的杂芳基环的形成
向在约-40至25℃(优选地约-20℃)的含NH官能度的杂芳基环(1当量)/有机溶剂(如THF，1,4-二氧杂环己烷或DMF，优选地THF)的混合物中添加碱(如NaH，Cs2CO3或KOH，优选地NaH；1至3当量，优选地1.05-1.1当量)。在约-40至25℃(优选地约-20℃)搅拌该混合物约1至60分钟(优选地约15分钟至1小时)。TIPSCl(1至3当量，优选地1.05-1.1当量)被添加到混合物，然后将其在约-40至25℃(优选地约-20℃)搅拌约5分钟至24小时(优选地约15分钟至1小时)。然后任选地慢慢地用冰水或NaCl/冰水的饱和溶液稀释混合物并且搅拌。任选地通过过滤收集固体并且干燥，而得到目标化合物。可选地，混合物任选地在真空中浓缩而得到最终的化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl，Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AX的示例
制备# AX.1：2-(4-(1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure 902801DEST_PATH_IMAGE363
向在约-20℃的2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(1.03g，3.36mmol；实施例# N.1.50)/THF(32mL)溶液中添加NaH(0.148g，3.70mmol)。在约-20℃搅拌混合物约20分钟。添加TIPSCl(0.790ml，3.70mmol)并且在约-20℃搅拌所得的溶液约1小时。用15mL的冰冷的饱和NaCl水溶液处理混合物并且所得的混合物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分配。分离各层并且用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到2-(4-(1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(1.5g，96%)。LC/MS(表2，方法h) Rt=2.28分钟；MS m/z 463(M+H)+。
一般程序AY：由N-TIPS保护的杂芳基环除去TIPS基团
向N-TIPS-保护的杂芳基环化合物(1当量)/有机溶剂(如THF，DMF，1,4-二氧杂环己烷，或DCM，优选地THF)溶液中添加TBAF(1至10当量，优选地10当量)，在约0至60℃(优选地约10至30℃)搅拌该混合物约15分钟至4小时(优选地约1小时)。任选地，另外的TBAF(1至10当量，优选地2当量)可以被添加至混合物并且在约0至60℃(优选地约约10至30℃)搅拌约15分钟至2小时(优选地约1小时)。混合物可以任选地通过在真空中浓缩来分离而得到目标化合物。可选地，将混合物任选地滤过介质(如硅胶或Celite®)，将其用合适的溶剂(如EtOAc，1,4-二氧杂环己烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗并随后任选地在真空中浓缩而得到残余物。残余物或溶液可以任选地在水和有机溶剂(如EtOAc，Et2O或者DCM)之间分配。分离有机层并且可以任选地以非特定的顺序用水和/或含酸的水溶液(如HCl，AcOH或NH4Cl)和/或含碱的水溶液(如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)和/或含无机盐的水溶液(如NaCl Na2SO3或Na2S2O3)洗涤。有机溶液然后可以任选地用干燥剂(如无水MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到目标化合物。
一般程序AY的示例
实施例# AY.1：2-(4-(8-溴-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
向2-(4-(8-溴-1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.300g，0.554mmol；制备# AD.1)/THF(5ml)的混合物中添加TBAF(0.504ml，0.554mmol)。在约室温搅拌该混合物约1小时并且然后在DCM(50ml)和水(25mL)之间分配。分离各层并且用DCM(3×20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并随后通过过滤收集固体而得到2-(4-(8-溴-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.082g，39%)。LC/MS(表2，方法a) Rt=1.87分钟；MS m/z：387(M+H)+。Syk IC50 = A。
实施例# 1.制备N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺
Figure 327408DEST_PATH_IMAGE365
烧瓶装上2-(3-(1-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酸(0.09g，0.195mmol，使用D由制备# 1与2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸[Frontier]制备)，HOBt(0.026g，0.195mmol)，DCI(0.03ml，0.195mmol)和DCM(7 ml)。在室温搅拌该混合物约30分钟并且添加N1,N1-二甲基乙二胺(0.021ml，0.195mmol)。在室温搅拌混合物约3小时。在减压下浓缩混合物至原始体积的一半并且使用2%的NH3(2.0M，在EtOH中)溶液用0至40% MeOH/DCM的洗脱梯度通过硅胶色谱法提纯。固体用水(2ml)洗涤并且在约60℃在真空烘箱中干燥约16小时而得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺(0.025g，34%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.46分钟；MS m/z：377(M+H)+。Syk IC50 = B。
实施例#2：1-环己基-3-苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 773433DEST_PATH_IMAGE366
步骤A：2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure 904200DEST_PATH_IMAGE367
分三部分向在约0℃的5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(3.00g，11.1mmol，使用A由3,5-二溴吡嗪-2-胺与乙炔基三甲基硅烷制备)/DMF(60ml)溶液中添加60wt% NaH(0.577g，14.4mmol)。在约15分钟后，添加TsCl(2.75g，14.4mmol)，将混合物慢慢地升温至室温。在约16小时后，将混合物倒入冰冷水(120mL)和通过真空过滤收集沉淀物。将粗制固体溶解在DCM(15mL)中和用DCM洗脱通过硅胶色谱法提纯而得到2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.16g，52%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.58分钟；MS m/z：352(M+H)+。
步骤B：(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐
Figure 433270DEST_PATH_IMAGE368
反应器装上2-溴-5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(98.8g，281mmol)，锌粉(3.50g，53.3mmol)，三氟乙酸钯(II)(4.0g，12mmol)，和外消旋-2-(二叔丁基膦基(phophino))-1,1'-联萘(binapthyl)(9.8g，24.7mmol)。烧瓶装备有粉末添加设备，向其中放入氰化锌(10.0g，157mmol)以便在随后的步骤添加。容器用氩气吹扫不长于约30分钟并且然后将氩气喷雾的DMA(2L)添加到反应器中。搅拌该混合物并且加热到约50℃同时保持氩气喷雾。所得的溶液进一步被加热到约95℃，同时从粉末添加设备中按份地在约15min内添加氰化锌。当达到约95℃时，搅拌该混合物约另外的16小时。将反应混合物冷却至室温，产生盐的沉淀。使混合物滤过Buchner漏斗(含过滤-辅助手段)并且将滤饼用DMA(20mL)洗涤。将粗产物/DMA溶液添加到冷(<10℃)水(16L)并且搅拌约30分钟。所得的悬浮液被过滤并且将滤饼再用水(1L)冲洗。所得的湿滤饼在真空烘箱中在约50℃干燥。粗制固体溶于DCM(1.5L)和进一步经无水MgSO4干燥。在过滤后，使溶液通过二氧化硅(140g)垫，用另外的溶剂洗涤直到仅仅主要地杂质被检测洗脱掉垫。在减压下除去溶剂并且粗制固体在室温用MeOH/DCM(4:1，10体积的溶剂/每克的粗制固体)研磨约5小时。过滤固体并且用MeOH(300mL)洗涤。在真空烘箱中干燥产物而得到作为固体的5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-腈(58.8g，70%)：1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。2-L 316-不锈钢压力反应器装上5%Pd/C(15.4g的63.6wt%水湿材料，5.6g干基，Johnson Matthey A503032-5)，5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-腈(55g，184mmol)，THF(1.1L)，去离子水(165mL)，HCl(37wt%水溶液，30ml，369mmol)和喹啉(1.1ml，9.0mmol)。容器被吹扫，加压，并且用由高压储存器供给的氢气保持在40psi。在约25℃强力搅拌混合物。在约5小时后，排空反应器并且用氮气吹扫而除去大部分溶解氢，过滤反应混合物而除去催化剂。用THF:H2O(1:1THF:H2O(2×40mL))冲洗反应器和催化剂饼。浓缩合并的滤液和冲洗物，添加EtOH(500mL)。在用EtOH(2×500mL)的两次另外的溶剂切换后，粗制的残余物在减压下浓缩而得到残余物(76g)，将其悬浮在EtOH(550mL)中并且在室温搅拌约4小时。通过过滤收集固体并且用冷EtOH(50mL)洗涤。湿滤饼在真空烘箱中干燥而得到(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(51.2g，82%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.44min；MS m/z：303(M+H)+。
步骤C：N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure 16698DEST_PATH_IMAGE369
向粗制的(5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(假定0.498mmol)/DCM(10ml)的悬浮液添加TEA(0.208ml，1.49mmol)，随后添加环己烷碳酰氯(0.101ml，0.747mmol)。在室温搅拌该混合物30分钟并随后用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过硅胶色谱法提纯材料，用40至80%EtOAc/DCM的梯度洗脱而得到N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺，为棕褐色固体(0.081g，39%)。LC/MS(表2，方法a) Rt=2.40分钟；MS m/z：413(M+H)+。
步骤D：1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 266414DEST_PATH_IMAGE370
向在室温的N-((5-甲苯磺酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺(0.081g，0.196mmol)/THF(1ml)溶液中添加2,4-双(4-苯氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(0.104g，0.196mmol，TCI)。在室温在约15小时后，在减压下浓缩混合物。将残余物悬浮在EtOAc/DCM(1:1)中并且用EtOAc/DCM(1:1，大约100mL)洗脱滤过硅胶(5g)的柱。在减压下浓缩滤液而得到残余物。将残余物溶解在THF(1ml)中，添加乙酸汞(II)(0.0626g，0.196mmol)。在室温在约30分钟后，添加另外的乙酸汞(II)(0.0626g，0.196mmol)。在室温在约4小时后，用EtOAc稀释混合物，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法提纯残余物，用50至95% EtOAc/庚烷的梯度洗脱，而得到1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.020g，25%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.77分钟；MS m/z：395(M+H)+。
步骤E：3-溴-1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 612207DEST_PATH_IMAGE371
向在约0℃的1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.27g，0.672mmol)/THF(10ml)溶液中添加NBS(0.12g，0.672mmol)/THF(2ml)溶液。在约30分钟后，混合物用EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20ml)稀释。分离有机层，在真空中浓缩，并且在硅胶(40g)上通过色谱法提纯，用EtOAc:DCM:庚烷(1:1:2)洗脱，而得到3-溴-1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.27g，83%)。LC/MS(表2，方法a) Rt=3.12分钟；MS m/z 473(M+H)+。
步骤F：1-环己基-3-苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪
Figure 921966DEST_PATH_IMAGE372
向3-溴-1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.27g，0.056mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(0.0046g，0.0056mmol)/THF(1ml)溶液中添加苯基硼酸(0.12g，0.098mmol)和Na2CO3(0.009g，0.084mmol)/水(0.25 mL)溶液。加热混合物至约60℃。在约6小时后，将混合物冷却至室温并且用EtOAc(5ml)和盐水(5ml)稀释。分离有机层和在真空中浓缩。将残余物溶解在1,4-二氧杂环己烷(5ml)中，添加NaOH水溶液(2N，1mL)。加热混合物至约65℃。在约15小时后，将混合物冷却至室温并且添加HCl水溶液(1N，3mL)和EtOAc(5ml)。分离有机层，在真空中浓缩，并且在硅胶(12g)上通过色谱法提纯残余物，用20至80% EtOAc/DCM洗脱而得到1-环己基-3-苯基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.005g，28%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.75分钟；MS m/z：317(M+H)+。Syk IC50 = C。
实施例#3：(E)-3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸
Figure 992690DEST_PATH_IMAGE373
步骤A：(E)-3-(1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸乙酯
Figure 170730DEST_PATH_IMAGE374
向3-溴-1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.026g，0.056mmol，实施例# 2，步骤E)和PdCl2(dppf)·DCM(0.005g，0.006mmol)/THF(1ml)溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(0.052g，0.23mmol)和Na2CO3(0.021g，0.20mmol)，随后添加水(0.25 mL)。加热混合物至约65℃。在约15小时后，将混合物冷却至室温并且直接地在硅胶(12g)上通过色谱法提纯，用20至80% EtOAc:DCM(1:1)/庚烷洗脱而得到(E)-3-(1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸乙酯(0.045g，70%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=3.15分钟；MS m/z：493(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸
向(E)-3-(1-环己基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸乙酯(0.064g，0.13mmol)/1,4-二氧杂环己烷(5ml)溶液中添加NaOH水溶液(2N，1.30ml，2.60mmol)。加热混合物至约65℃。在约15小时后，将混合物冷却至室温并且用浓HCl调节反应混合物的pH值到约pH=1。混合物被部分真空浓缩，通过过滤收集沉淀物，在真空中干燥而得到(E)-3-(1-环己基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)丙烯酸(0.015g，37%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.85分钟；MS m/z：311(M+H)+。Syk IC50 = B。
实施例#4：2-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇
步骤A：7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸
在减压下使2-溴-7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.00g，3.86mmol，制备# 5)和PdCl2(PPh3)2(0.406g，0.579mmol)/DMF(25mL)的混合物脱气并且将溶液置于CO的气氛下。添加MeOH(4.70ml，116mmol)和TEA(2.15ml，15.4mmol)并随后在减压下使混合物脱气并且将溶液置于CO的气氛下。在通过气球保持的CO的气氛下，然后加热混合物至95℃6.5小时。在减压下蒸发溶剂，然后将材料溶解在1,4-二氧杂环己烷(50ml)中。添加水(10ml)和LiOH(0.65g，27mmol)，然后加热混合物至75℃90分钟。将混合物冷却至室温并且然后大部分1,4-二氧杂环己烷在减压下除去。用水(50ml)和Et2O(50ml)处理混合物。分离各层，然后有机层用水(4×50mL)萃取。合并的含水提取物用HCl水溶液(5.0N，6.2ml，31mmol)酸化并随后用DCM(50ml，2×30mL)萃取。有机相被合并，经无水MgSO4干燥，然后过滤并且在减压浓缩而得到7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(0.92g，49%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.63分钟；MS m/z 484(M+H)+。
步骤B：7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure 532387DEST_PATH_IMAGE378
7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(0.92g，1.9mmol)/t-BuOH(10ml)的混合物用二苯基磷酰叠氮化物(0.538g，1.96mmol)处理。在室温搅拌该混合物约10分钟并随后升温至约75℃约15分钟。添加TEA(0.583ml，4.18mmol)，在约75℃加热混合物约16小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下蒸发溶剂。在40g硅胶柱上用75:25庚烷/EtOAc作为洗脱液提纯材料而得到7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.71g，67%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=3.61分钟；MS m/z 555(M+H)+。
步骤C：1-(4-(2-氨基-7-乙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯基)乙酮
7-乙基-6-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.631mmol)/1,4-二氧杂环己烷(5ml)用TFA(0.073ml，0.946mmol)处理，然后在室温搅拌溶液约15分钟。加热混合物至约60℃约15分钟并随后添加TFA(0.145ml，1.88mmol)，在约75℃继续加热约1小时。溶液被冷却至室温，然后添加浓(37%)HCl水溶液(0.083ml，1.015mmol)。在室温搅拌该混合物约15分钟，然后升温至约75℃约4小时。混合物被冷却，然后用饱和NaHCO3水溶液(10ml)，EtOAc(25mL)和水(10ml)处理。分离各层，然后水层用EtOAc(15mL)萃取。有机相被合并，然后经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压浓缩。用EtOAc作为洗脱液在10g硅胶柱上提纯材料而得到1-(4-(2-氨基-7-乙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯基)乙酮(0.217g，84%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.72分钟；MS m/z 411(M+H)+。
步骤D：1-(4-(1-乙基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮
Figure 878235DEST_PATH_IMAGE380
1-(4-(2-氨基-7-乙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯基)乙酮(0.217g，0.529mmol)/EtOH(5ml)用2-氯乙醛(约50wt%水溶液，0.100g，0.634mmol)处理。加热混合物至约80℃约2小时，然后冷却至室温并且在减压下浓缩。通过在10克二氧化硅柱上用EtOAc，然后9:1DCM/MeOH作为洗脱液提纯材料而得到1-(4-(1-乙基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮(0.12g，52%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=3.06分钟；MS m/z 435(M+H)+。
步骤E：1-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮
Figure 782605DEST_PATH_IMAGE381
1-(4-(1-乙基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮(0.12g，0.28mmol)/DCM(2ml)用TFA(1.50ml，19.5mmol)处理，然后在室温搅拌约45分钟。在减压下蒸发溶剂，然后将材料溶解在1,4-二氧杂环己烷(2ml)中并且用约28wt% NH4OH水溶液(1.2ml，31mmol)处理。搅拌该混合物约15分钟，然后用水(10ml)稀释。在减压下通过蒸发(浴温40℃，85mmHg)除去挥发物，然后混合物进一步用水(20mL)稀释。通过过滤收集固体，然后在真空条件下在大约60℃将该材料干燥至恒重而得到1-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮(0.062g，74%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.92分钟；MS m/z 305(M+H)+。
步骤F：2-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇
将MeMgCl(3M，在THF中，0.54mL，1.6mmol)添加到THF(3mL)，然后冷却至约-20℃。1-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮(0.062g，0.204mmol)被悬浮在THF(3mL)中，然后在搅拌下添加到MeMgCl溶液，同时保持混合物的温度在约-15至-20℃。具有1-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)乙酮的烧瓶用THF(2mL)冲洗，然后也将该溶液添加到MeMgCl混合物。搅拌该混合物约10分钟，然后添加AcOH(1mL)。以两相等部分通过制备型反相HPLC(表2，方法j)提纯材料。在减压下浓缩来自制备型HPLC的含标题化合物的级分而除去大部分或全部的1,4-二氧杂环己烷。混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化并且通过过滤收集固体。在真空条件下在约60℃将该材料干燥过夜而得到2-(4-(1-乙基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇(0.033g，51%)：LC/MS(表2，方法a)Rt=1.85分钟；MS m/z 321 (M+H)+。SykIC50=B。
实施例# 5：N-(3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺
Figure 726608DEST_PATH_IMAGE383
步骤A：(1-(3-氨丙基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲醇
Figure 706327DEST_PATH_IMAGE384
向在室温的3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.347g，0.574mmol，使用J.1(由制备# I.1与4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸)和L.1(用三氟乙酸汞(II))制备)/DCM(5ml)溶液中添加TFA(1.10ml，14.3mmol)。在约16小时后，在真空中浓缩该混合物而得到(1-(3-氨丙基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲醇(0.232g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.26分钟；MS m/z 405(M+H)+。
步骤B：N-(3-(6-(羟甲基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺
Figure 973361DEST_PATH_IMAGE385
向在室温的(1-(3-氨丙基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲醇(0.116g，0.287mmol)/THF(3ml)溶液中添加Ac2O(0.032ml，0.344mmol)和吡啶(1.0ml，12.36mmol)。在约10分钟后，添加另外的Ac2O(0.027ml，0.287mmol)。在约15分钟后，混合物用NaHCO3水溶液(10ml)稀释，用EtOAc(20ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到N-(3-(6-(羟甲基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺(0.128g，100%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.26分钟；MS m/z 447(M+H)+。
步骤C：N-(3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺
向在室温的N-(3-(6-(羟甲基)-7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺(0.128g，0.287mmol)/MeOH(3ml)溶液中添加30wt% NH4OH水溶液(0.37ml，2.87mmol)，加热混合物至约60℃约30分钟。将混合物冷却至约0℃，声处理而得到固体，将其通过过滤收集。固体材料在EtOAc(15mL)中吸收并且用水(10ml)洗涤。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过12g二氧化硅柱用0至10% MeOH/DCM洗脱提纯所得的残余物而得到N-(3-(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)丙基)乙酰胺(0.025g，21%)：LC/MS(表2，方法c) Rt=1.25分钟；MS m/z 417(M+H)+。Syk IC50 = A。
实施例#6：3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡啶-2-腈(picolinonitrile)
Figure 700194DEST_PATH_IMAGE387
3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡啶-2-腈(picolinonitrile)(0.030g，0.076mmol，使用AC由制备# AI.1与3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己烷-2-基)吡啶-2-腈(picolinonitrile)[Frontier]制备)/AcOH(2ml)用10% Pd/C(0.025g，0.023mmol)处理，然后在环境压力和温度下在氢气气氛下搅拌。在约100分钟后，混合物用DMF(3ml)稀释，然后过滤。通过制备型反相HPLC(表2，方法i)提纯材料。级分被浓缩，然后冻干。用MeOH洗脱使用5g Si-Carbonate(SilicycleTM)提纯材料。该材料用1:3 EtOAc/庚烷(5ml)研磨，通过过滤收集固体，在约70℃在真空条件下干燥至恒重而得到3-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)吡啶-2-腈(picolinonitrile)(0.0098g，32%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.79分钟；MS m/z 395(M+H)+。Syk IC50 = C。
实施例#7：2-(4-(1-(2-(氨甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure 959137DEST_PATH_IMAGE388
步骤A：2-(2-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure 447887DEST_PATH_IMAGE389
将2-(4-(1-(2-(羟甲基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.125g，0.226mmol，使用D(由制备# AI.1与2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛)和F制备)，PPh3(0.065g，0.25mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.037g，0.249mmol)添加到THF(4ml)。添加DIAD(0.048ml，0.249mmol)，在室温搅拌该混合物约30分钟。添加另一部分的PPh3(0.065g，0.249mmol)，邻苯二甲酰亚胺(0.037g，0.249mmol)和DIAD(0.048ml，0.249mmol)，然后在室温搅拌该混合物约15分钟。在减压下浓缩混合物，然后使用10g二氧化硅柱用EtOAc洗脱提纯而得到2-(2-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.23g，149%)：LC/MS(表2，方法b) Rt=2.58分钟；MS m/z 682(M+H)+。
步骤B：2-(4-(1-(2-(氨甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure 810998DEST_PATH_IMAGE390
2-(2-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.154g，0.226mmol)/EtOH(4ml)用肼(0.147ml，4.68mmol)处理，然后加热至约85℃约15分钟。混合物用EtOAc(20mL)稀释。通过过滤除去不溶性材料并且用EtOAc(5mL)洗涤。在减压浓缩滤液，然后将材料溶解在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中并且用NaOH水溶液(50wt%，0.260g，3.25mmol)处理。在约120℃在微波中加热混合物约20分钟。在减压下浓缩混合物，然后溶于AcOH(1mL)和DMF(3mL)。通过制备型反相HPLC(表2，方法i)提纯材料。收集并且冻干具有期望的材料的级分。使用5g Si-Carbonate柱(SilicycleTM)并且用MeOH洗脱提纯材料。该材料用EtOAc(约10mL)处理，然后在减压下浓缩。重复这种方法若干次直到获得黄色固体。该材料用EtOAc(3ml)和庚烷(15mL)研磨，通过过滤收集固体，在约70℃在真空条件下干燥至恒重而得到2-(4-(1-(2-(氨甲基)苯基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.022g，25%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.62分钟；MS m/z 398(M+H)+。Syk IC50 = B。
实施例#8：1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(甲磺酰)-1H-吲哚-5-甲酰胺
在DCE(1.31mL)和t-BuOH(1.31mL)的混合物中合并1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-1H-吲哚-5-甲酸(0.047g，0.14mmol，实施例# AN.1)、甲磺酰胺(0.039g，0.41mmol)和EDC(0.065g，0.34mmol)。添加DMAP(0.050g，0.41mmol)，在室温搅拌该混合物约16小时。通过快速色谱法(12g硅胶柱，(6:3:1CHCl3/MeOH/饱和NH4OH)/EtOAc 50至85%)提纯混合物而得到1-甲基-3-(1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-N-(甲磺酰)-1H-吲哚-5-甲酰胺(0.024g，42%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.55分钟；MS m/z 423(M+H)+。Syk IC50 = A。
实施例#9：磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯
Figure 498648DEST_PATH_IMAGE392
步骤A：磷酸二叔丁基(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯
Figure 130487DEST_PATH_IMAGE393
将7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00g，3.02mmol[WO2009/152133，实施例# 42])和NaH(60wt%，在矿物油中，0.200g，5.00mmol)添加到DMF(40ml)，然后在室温搅拌该混合物约10分钟。然后，添加NaI(0.068g，0.453mmol)和磷酸二叔丁基氯甲酯(1.60g，6.19mmol，[Journal of Medicinal Chemistry (2008)，51(5)，1111-1114])，然后使混合物升温至约60℃约45分钟。将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。该材料在水(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配。分离有机层并且用EtOAc(2×50mL)，然后DCM(2×30mL)萃取水层。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用80g二氧化硅柱和用EtOAc洗脱提纯材料而得到磷酸二叔丁基(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯(0.486g，29%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.68分钟；MS m/z 554(M+H)+。
步骤B：磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯
将磷酸二叔丁基(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯(0.486g，0.878mmol)溶解在DCM(10ml)中，然后添加TFA(1.00ml，13.0mmol)。搅拌该混合物10分钟，然后在减压下浓缩。将材料溶解在DMF(12mL)中并且通过制备型反相HPLC(表2，方法i)提纯材料。收集含标题化合物的级分，然后在减压下浓缩而除去大部分MeCN。通过过滤收集固体并且用水(0.5ml)洗涤。在大约60℃在真空条件下干燥固体至恒重而得到磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-6(1H)-基)甲酯(0.165g，43%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.58分钟；MS m/z 442(M+H)+。Syk IC50 = C。
实施例#10：(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲基磷酸二钠
Figure 49081DEST_PATH_IMAGE395
步骤A：磷酸二叔丁基(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯
Figure 275925DEST_PATH_IMAGE396
将7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(1.00g，3.02mmol，[WO2009/152133，实施例# 20])溶解在DMF(40ml)中，然后用NaH(60wt%，在矿物油中，0.205g，5.13mmol)处理。在室温搅拌该混合物约10分钟，然后添加NaI(0.068g，0.453mmol)和磷酸二叔丁基氯甲酯(1.561g，6.04mmol，[Journal of Medicinal Chemistry (2008)，51(5)，1111-1114])。然后加热混合物至约60℃约1小时。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。与EtOAc(125mL)一起搅拌该材料并且通过过滤除去不溶性材料。在减压下浓缩滤液，然后使用40g二氧化硅柱并且用EtOAc洗脱提纯材料而得到磷酸二叔丁基(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯(0.800g，48%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=2.51分钟；MS m/z 554(M+H)+。
步骤B：磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯
Figure 739268DEST_PATH_IMAGE397
将磷酸二叔丁基(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯(0.2g，0.361mmol)溶解在DCM(5ml)中，然后添加TFA(0.2ml，2.60mmol)。在室温在约20分钟后，在减压下浓缩反应混合物。将材料溶解在DMF(7.5mL)中，然后通过制备型反相HPLC(表2，方法i)提纯材料。收集并且在减压下浓缩级分而除去大部分或全部的MeCN。通过过滤收集固体并且在大约60℃在真空条件下干燥至恒重而得到磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯(0.065g，41%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.42分钟；MS m/z 442(M+H)+。
步骤C：(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲基磷酸二钠
Figure 83661DEST_PATH_IMAGE398
磷酸二氢(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲酯(0.065g，0.15mmol)被悬浮在水(5ml)中。用NaOMe(25wt%，在MeOH中，63.6mg，0.295mmol)处理混合物。所得的溶液被冻干而得到(7-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-6-基)甲基磷酸二钠(0.073g，102%)：LC/MS(表2，方法a) Rt=1.42分钟；MS m/z 442(M+H)+。Syk IC50 = C。
实施例#11：2-(4-(7-溴-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇
向在约-20℃的2-(4-(1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷基)-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.755g，1.63mmol，制备# AX.1)/DCM(16.3mL)溶液中添加NBS(0.462g，2.59mmol)。在约-20℃搅拌所得的悬浮液约15分钟。在减压下浓缩混合物，通过快速色谱法提纯残余物(40g硅胶柱；以0至50%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)而得到2-(4-(7-溴-1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)苯基)丙-2-醇(0.11g，18%)。LC/MS(表2，方法a) Rt=2.41分钟；MS m/z 385(M+H)+。Syk IC50 = B。
实施例#12：2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
Figure 946761DEST_PATH_IMAGE400
步骤A：2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
在1,4-二氧杂环己烷(7.0mL)和水(1.8mL)中合并3-溴-1-甲基-6-甲苯磺酰-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(0.356g，0.878mmol)(制备#AB.1)，1-(乙氧基羰基甲基)-1H-吡唑-4-硼酸，频哪醇酯(0.295g，1.05mmol)，和Cs2CO3(0.1716g，2.20mmol)。通过将N2直接鼓泡到混合物中使混合物脱气。在约10分钟后，添加PdCl2(PPh3)2(0.043g，0.061mmol)并且再继续脱气约5分钟。在约85℃加热混合物约16小时。添加NaOH水溶液(1N，3mL)并且继续加热约2小时。使混合物冷却至室温并且添加HCl水溶液(1N，10mL)。在真空中浓缩该混合物而得到2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸：LCMS(表2，方法b)Rt=1.37分钟；MSm/z：297(M+H)+。
步骤B：2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
在搅拌下慢慢地将AcCl(20mL)添加至在冰浴中冷却的MeOH(100mL)。在约1小时后，将溶液转移到2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸中。在减压下除去溶剂并且添加饱和Na2CO3(25mL)。产物用DCM(5×20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g硅胶)提纯残余物并且用2至9% MeOH/DCM的梯度洗脱而得到2-(4-(1-甲基-6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(0.109g，40%)：LCMS(表2，方法b)Rt=1.46分钟；MS m/z：311(M+H)+。Syk IC50=B。

Claims (21)

1.下式的化合物
Figure 421154DEST_PATH_IMAGE001
其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中
R1是H，氘，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-N(Ra)(Rb)，-C(O)-ORa，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-C(O)-任选被取代的(C6-C10)芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂环基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L1是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-，-O-(C1-C4)亚烷基-，(C1-C6)亚烷基-O-，-C(O)N(Ra)-(C1-C6)亚烷基-C(O)-，或-C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(Ra)C(O)-；
Z102是H，-CN，-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的桥接(C5-C12)环烷基，或任选被取代的桥接(C2-C10)杂环基；
R2是H，氘，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基；
R3是H，氘，CF3，CN，-C(O)ORa，ORa，OCF3，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C7)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；
或者
R3是-A-D-E-G，其中：
A是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C12)亚环烷基，任选被取代的(C2-C6)亚杂环基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-Re-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-；
D是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的桥接(C5-C12)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烷基，任选被取代的桥接(C5-C10)亚环烯基，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的桥接(C2-C10)亚杂环基或任选被取代的(C2-C10)亚杂环基；
E是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-OC(O)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；或者
E是
Figure 400612DEST_PATH_IMAGE002
其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子；
G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基；
其中在含-N(Ra)(Rb)的部分中，氮、Ra和Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)表示通过氮连接的任选被取代的(C2-C10)杂环基或任选被取代的(C1-C10)杂芳基；
R4是H，氘，CF3，CN，ORa，OCF3，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C7)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；
或者
R4是-J-L-M-Q，其中：
J是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C12)亚环烷基，任选被取代的(C2-C6)亚杂环基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-Re-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-；
L是任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的桥接(C5-C12)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烷基，任选被取代的桥接(C5-C10)亚环烯基，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的桥接(C2-C10)亚杂环基或任选被取代的(C2-C10)亚杂环基；
M是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-OC(O)-Re，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；或者
M是
Figure 55715DEST_PATH_IMAGE003
其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子；
Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C10)杂芳基，任选被取代的-(C1-C10)杂环基，任选被取代的-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基；
其中在含-N(Ra)(Rb)的部分中，氮、Ra和Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)表示通过氮连接的任选被取代的(C2-C10)杂环基或任选被取代的(C1-C10)杂芳基；
R5是H，氘，N(Ra)(Rb)，卤素，CN，CF3，ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，或任选被取代的(C1-C6)烷氧基；
R6是H，氘，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-N(Ra)(Rb)，-C(O)-ORa，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-C(O)-任选被取代的(C6-C10)芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂芳基，-C(O)-任选被取代的(C1-C10)杂环基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，或任选被取代的(C6-C10)芳基；
或者
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L2是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-，-(C1-C4)亚烷基-O-，或-O-(C1-C4)亚烷基-；
Z202是H，-CN，-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的桥接(C5-C12)环烷基，或任选被取代的桥接(C2-C10)杂环基；
R7是H，氘，任选被取代的-(CH2)n-P(=O)(ORa)(ORa)，任选被取代的-(CH2)n-O-P(=O)(ORa)(ORa)，任选被取代的-(CH2)n-P(=O)(ORa)(Ra)，-CH=CH-P(=O)(ORa)(ORa)；
Ra和Rb各自独立地是H，氘，任选被取代的(C1-C10)烷基，任选被取代的(C2-C10)烯基，任选被取代的(C2-C10)炔基，任选被取代的(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，任选被取代的(C1-C10)杂环基，任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C1-C10)杂环基；
每一次出现的Re独立地是键，任选被取代的(C1-C10)亚烷基，任选被取代的(C2-C10)亚烯基，任选被取代的(C2-C10)亚炔基，任选被取代的-(C1-C10)亚烷基-O-(C1-C10)亚烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烷基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)亚杂环基；和
n是1、2或3；
条件是R1和R6都不是H，和
当R6是H时，那么R1不是H。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是H，卤素，CF3，CN，OH，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[3,2-c]嘧啶基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的吡咯并[2,3-b]吡啶基，任选被取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是H，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L1是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-或-O-(C1-C4)亚烷基-；和
Z102是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是H，卤素，CF3，CN，OH，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-c]吡啶基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的四唑基；或
R1是-Z101-L1-Z102，其中
Z101是H，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-C10)亚杂芳基，任选被取代的(C1-C10)亚杂环基，或任选被取代的(C6-C10)亚芳基；
L1是键，任选被取代的(C1-C4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-，-N(Ra)-，-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-，-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2CH2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)C(O-)，-S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-N(Ra)S(O)2-或-O-(C1-C4)亚烷基-；和
Z102是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的(C1-C10)杂环基。
4.权利要求3的化合物，其中Z101是任选被取代的吲唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，或任选被取代的吡咯基。
5.权利要求4的化合物，其中Z102是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2是H，卤素，CF3，CN，ORa，N(Ra)(Rb)，OCF3，-C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烷基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，-C(O)N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)炔基，任选被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的四氢吡啶基或任选被取代的托烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R3是H，CF3，-C(O)ORa，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二氢苯并呋喃基，任选被取代的苯并[b]噻吩基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，或任选被取代的托烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中：
A是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的硫代吗啉基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-。
9.权利要求1的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中
D是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的亚金刚烷基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂环庚烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的亚苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中E是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；
其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子。
11.权利要求10的化合物，其中E是键，(C1-C6)亚烷基，-C(O)-，-CH2-C(O)-，-C(O)CH2-，-C(O)N(Ra)C(O)-，-O-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-OC(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)O-，-N(Ra)C(O)N(Rb)-，-N(Ra)S(O)2-，或-S(O)2N(Ra)-。
12.权利要求1的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的托烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基。
13.权利要求12的化合物，其中G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基。
14.权利要求1的化合物，其中R4是H，CF3，N(Ra)(Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂
Figure 777157DEST_PATH_IMAGE004
基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，或任选被取代的托烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中：
J是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，-任选被取代的(C1-C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-O-Re-，-N(Ra)-Re-，-S-Re-，-S(O)2-Re-，-S(O)Re-，-C(O-Ra)(Rb)-Re-，-S(O)2N(Ra)-Re-，-N(Ra)S(O)2-Re-或-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-。
16.权利要求1的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中
L是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的亚金刚烷基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的(C3-C10)亚环烯基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的亚苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中M是键，-Re-，-Re-C(O)-Re-，-Re-C(O)C(O)-Re-，-Re-C(O)O-Re-，-Re-C(O)N(Ra)C(O)Re-，-Re-O-Re-，-Re-S(O)2-Re-，-Re-S(O)-Re-，-Re-S-Re-，-Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)-Re-，-ReC(O)N(Ra)Re-，-Re-OC(O)N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(O)ORe-，-Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-，-Re-N(Ra)S(O)2-Re-，或-Re-S(O)2N(Ra)-Re-；
其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子。
18.权利要求17的化合物，其中M是键，(C1-C6)亚烷基，-C(O)-，-CH2-C(O)-，-C(O)CH2-，-C(O)N(Ra)C(O)-，-O-，-S(O)2-，-S(O)-，-S-，-N(Ra)-，-N(Ra)C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-OC(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)O-，-N(Ra)C(O)N(Rb)-，-N(Ra)S(O)2-，或-S(O)2N(Ra)-。
19.权利要求1的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl)，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的托烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-C10)杂环基。
20.权利要求19的化合物，其中Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-C(O)Ra，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1,3,5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-苯基。
21.权利要求1的化合物，其中R6是任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的二氢苯并呋喃基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡啶并[3,2-b]噁嗪-3-(4H)-酮，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡啶基，或任选被取代的噻吩基；
或
R6是-Z201-L2-Z202，其中
Z201是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的四氢吡啶基；
L2是键，-CH2C(O)-，-C(O)CH2，-C(O)-，-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)C(O)，-S(O)2，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，或-O-(C1-C4)亚烷基-；和
Z202是-CN，-N(Ra)(Rb)，-ORa，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的氧杂环丁烷基，任选被取代的哌嗪基或任选被取代的哌啶基。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707101A (zh) * 2018-07-05 2018-10-26 深圳大学 光催化合成生物碱的方法
CN111566095A (zh) * 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
CN113620957A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20110223A1 (es) 2008-06-10 2011-05-07 Abbvie Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-e][1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PIRAZIN, COMO INHIBIDORES DE QUINASA
US20100277320A1 (en) * 2009-06-30 2010-11-04 Gold Steven K RFID Keypad Assemblies
PE20121336A1 (es) 2009-12-01 2012-11-03 Abbvie Inc Nuevos compuestos triciclicos
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PE20140927A1 (es) 2011-04-21 2014-08-24 Origenis Gmbh Compuestos heterociclicos como inhibidores de cinasas
KR102021159B1 (ko) * 2011-08-12 2019-09-11 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014060113A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
ES2755130T3 (es) 2013-02-08 2020-04-21 Nissan Chemical Corp Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2014169473A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Abbvie Inc. 6H-IMIDAZO[1,5-a]PYRROLO[2,3-e]PYRAZINE COMPOUNDS
MY182812A (en) 2014-05-14 2021-02-05 Nissan Chemical Ind Ltd Tricyclic compound and jak inhibitor
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6589233B2 (ja) * 2015-03-17 2019-10-16 株式会社カネカ トリアリールメタノールの製造方法
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
AU2016340167B2 (en) 2015-10-16 2021-06-24 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
WO2018004306A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
UA125042C2 (uk) 2016-12-16 2021-12-29 Янссен Фармацевтика Нв Малі молекули-інгібітори кіназ родини jak
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2019234574A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
TW202016110A (zh) * 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2021300429A1 (en) 2020-07-02 2023-02-16 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990109A (en) * 1998-03-04 1999-11-23 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
WO2005110410A2 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
CN101291938A (zh) * 2005-08-16 2008-10-22 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101553224A (zh) * 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
US20090270402A1 (en) * 2007-06-28 2009-10-29 Calderwood David J Novel triazolopyridazines
WO2009152133A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1376A (en) * 1839-10-18 Wateb-wheel
GB716327A (en) 1951-09-05 1954-10-06 Ici Ltd New heterocyclic compounds
US3663559A (en) 1969-12-03 1972-05-16 Union Carbide Corp Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4053474A (en) 1976-04-21 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
US5605690A (en) * 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
CA2028235C (en) 1989-10-20 1997-01-21 Fumio Suzuki Condensed purine derivatives
BR9105935A (pt) 1990-01-11 1992-11-17 Isis Pharmaceuticals Inc Composicao,analogo de oligonucleotideo,oligonucleotideo sequenciado misto,processo para a preparacao de nucleosideos 2'-substituidos,composicao para modular a atividade de rna,processos para modular a producao de uma proteina por um organismo,para tratar um animal,para detectar a presenca ou ausencia de rna,oligonucleotideo ou analogo de analogo de oligonucleotideo resistente a nuclease e processo para tratar um organismo tendo uma doenca
US6262241B1 (en) 1990-08-13 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression
EP1097945B1 (en) 1991-03-18 2007-07-04 New York University Monoclonal and chimeric antibody specific for human tumor necrosis factor
WO1992022552A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES
US5212310A (en) * 1991-12-19 1993-05-18 Neurogen Corporation Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5266698A (en) 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5306819A (en) 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
HUT72640A (en) 1993-02-26 1996-05-28 Schering Corp 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
US5736540A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5733905A (en) 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5763137A (en) * 1995-08-04 1998-06-09 Agfa-Gevaert, N.V. Method for making a lithographic printing plate
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
IL154310A0 (en) 2000-08-07 2003-09-17 Neurogen Corp Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
DE60311567T2 (de) * 2002-02-19 2007-10-31 Pfizer Italia S.R.L. Trizyklische pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor mittel
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2341559T3 (es) 2004-07-23 2010-06-22 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Pirido(3',2':4,5)tieno(3,2-d)pirimidinas y pirido(3',2':4,5)furo(3,2-d)pirimidinas sustituidas para su utilizacion como inhibidores de la liberacion de pda-4 y/o tnf-alfa.
CA2594425A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
DE602006014502D1 (de) 2005-01-14 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyrimidine als zellzyklus-kinasehemmer
US20060183758A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US7593820B2 (en) * 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
US8163767B2 (en) * 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
CA2623541A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for 1h-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
EP1973917B1 (en) 2005-12-29 2015-06-10 AbbVie Inc. Protein kinase inhibitors
AR064879A1 (es) * 2007-01-12 2009-04-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado
JP2010532312A (ja) 2007-01-30 2010-10-07 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド １−ｈ−ピラゾロ（３，４ｂ）ピリミジン誘導体および有糸分裂キナーゼの調節剤としてのその使用
WO2008112695A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
US7691869B2 (en) 2007-03-30 2010-04-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of treating conditions and diseases mediated by the adenosine A2A receptor activity
PT2250172E (pt) 2008-02-25 2011-11-30 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
EP2247595B1 (en) 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2010008198A (es) 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
EP2320895A2 (en) 2008-07-03 2011-05-18 Exelixis, Inc. Cdk modulators
JPWO2010119875A1 (ja) * 2009-04-14 2012-10-22 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
US8361962B2 (en) * 2009-07-27 2013-01-29 Roche Palo Alto Llc Tricyclic inhibitors of JAK
PE20121336A1 (es) * 2009-12-01 2012-11-03 Abbvie Inc Nuevos compuestos triciclicos
WO2011156698A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2013043826A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Abbvie Inc. Tricyclic compounds useful as protein kinase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990109A (en) * 1998-03-04 1999-11-23 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
WO2005110410A2 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
CN101291938A (zh) * 2005-08-16 2008-10-22 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101553224A (zh) * 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
US20090270402A1 (en) * 2007-06-28 2009-10-29 Calderwood David J Novel triazolopyridazines
WO2009152133A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
CN102118968A (zh) * 2008-06-10 2011-07-06 雅培制药有限公司 新的三环化合物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111566095A (zh) * 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
CN108707101A (zh) * 2018-07-05 2018-10-26 深圳大学 光催化合成生物碱的方法
CN108707101B (zh) * 2018-07-05 2022-05-17 深圳大学 光催化合成生物碱的方法
CN113620957A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法

Also Published As

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CL2012001396A1 (es) 2012-09-14
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ECSP12011968A (es) 2012-07-31
ZA201203588B (en) 2015-07-29
AU2010326030A1 (en) 2012-06-07
SG181147A1 (en) 2012-07-30
KR20120102724A (ko) 2012-09-18
WO2011068899A1 (en) 2011-06-09
IL220053A0 (en) 2012-10-31
JP2013512282A (ja) 2013-04-11
EP2506713A1 (en) 2012-10-10
US20140349970A1 (en) 2014-11-27
NZ599938A (en) 2014-08-29
RU2012127368A (ru) 2014-01-10

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