JP2013512282A - 新規三環式化合物 - Google Patents

新規三環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013512282A
JP2013512282A JP2012542166A JP2012542166A JP2013512282A JP 2013512282 A JP2013512282 A JP 2013512282A JP 2012542166 A JP2012542166 A JP 2012542166A JP 2012542166 A JP2012542166 A JP 2012542166A JP 2013512282 A JP2013512282 A JP 2013512282A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
alkylene
alkyl
substituted
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012542166A
Other languages
English (en)
Inventor
ウイシヤート，ニール
アージリアデイ，マリア・エイ
ブレインリンガー，エリツク・シー
カルダーウツド，デイビツド・ジエイ
エリクソン，アンナ・エム
フイアメンゴ，ブライアン・エイ
フランク，クリステイン・イー
フリードマン，マイケル
ジヨージ，ドーン・エム
ゴウドケン，エリツク・アール
ジヨセフソン，ネイサン・エス
リー，ビーチン・シー
モアイトコ，マイケル・ジエイ
ミユーレン，ケリー・デイー
ソマル，ガガンデイープ
スチユワート，ケント・デイー
ボース，ジエフリー・ダブリユ
ウオーレス，グリアー・エイ
ワン，ルー
ウオーラー，ケビン・アール
ホエマン，マイケル・ゼツト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44115273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2013512282(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JP2013512282A publication Critical patent/JP2013512282A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、本明細書の中で定義されているとおりの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）または（Ｉｌ）の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、式中の変項は本明細書の中で定義されている。本発明の化合物は、免疫学的および腫瘍学的病態の処置に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１２月１日出願の米国特許仮出願第６１／２６５，５９１号の優先権を主張するものであり、この仮出願の内容は本明細書に援用されている。
本発明は、異常なまたは調節解除されたキナーゼ活性と関連づけられている疾患または障害、特に、Ｊａｋｌ、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣキナーゼまたはオーロラキナーゼの異常活性化を伴う疾患または障害を処置または予防するための化合物の新規クラス、このような化合物を含む医薬組成物およびこのような化合物の使用方法を提供する。
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞内プロセスの調節および細胞機能の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーである。これらのキナーゼの部分的、非限定的リストは、非受容体チロシンキナーゼ、例えばヤヌス・キナーゼ・ファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）；融合キナーゼ、例えばＢＣＲ−Ａｂｌ、フォーカル・アドヒージョン・キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋ；受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来成長因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞増殖因子受容体、ｃ−Ｍｅｔ、および線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；ならびにセリン／トレオニンキナーゼ、例えばｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（例えばＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βを含む。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫および神経系の不適切な活性に起因する疾患を含めて、多くの疾病状態で観察されている。本発明の新規化合物は、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を阻害するものであり、従って、キナーゼ媒介疾患の処置に有用であると予想される。
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ，１９９１，２６６，１５７９０）は、Ｂ細胞、マスト細胞、マクロファージおよび好中球をはじめとする多種類の炎症性細胞における免疫受容体シグナリングに重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、ゼータ鎖会合タンパク質（ＺＡＰ−７０）に関係づけられているが、ＪＡＫ、ＳｒｃおよびＴｅｃファミリーキナーゼとの類似性も示す。
Ｓｙｋは、自己反応性Ｂ細胞によるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナリングにならびにマスト細胞、マクロファージ、破骨細胞および好中球によるＦｃＲシグナリングに不可欠なおよび特異的な役割を果たす。（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２００２，２１（３），１４８およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，１４３（３），３４１参照）。Ｓｙｋは、監視細胞（ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｃｅｌｌ）（マスト細胞およびマクロファージ）およびエフェクター細胞（好中球、好塩基球および好酸球）のＦｃ受容体によって媒介される活性化に重要な役割を果たす。関節リウマチにおけるＳｙｋの重要性は、病因に関するＦｃ受容体（ＦｃＲ）機能および免疫複合体の重要性を立証するデータによって実証される。Ｓｙｋは、ＢＣＲによるＢ細胞の活性化も媒介し、結果としてＢ細胞発現およびアンチ特異的（ａｎｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）免疫グロブリンの生産をもたらす。従って、抗体−Ｆｃ受容体相互作用を中心に展開する任意の疾患をＳｙｋ抑制によって変調することができる。故に、Ｓｙｋ阻害剤は、ＢＣＲシグナリングを遮断することにより疾患の開始、ならびにマクロファージ、好中球およびマスト細胞によるＦｃＲシグナリングを遮断することにより疾患のエフェクター相、両方の勢いを弱める可能性が高い。さらに、Ｓｙｋの遮断は、破骨細胞成熟の阻害という付加利益をもたらし、従って、関節リウマチに随伴する骨の侵食、関節破壊および全身性骨減少を減弱するであろう。さらに、Ｓｙｋは、複雑なシグナリング事象の開始時に受容体に近い上流で作用するので、Ｓｙｋの阻害は、活性化因子によって惹起されるすべての応答に影響を及ぼす。例えばマスト細胞の場合、Ｓｙｋの阻害は、多数の顆粒内容物の早期放出を阻止し、脂質メディエーターおよびサイトカインのその後の生産および分泌も阻止する。これらのメディエーターのそれぞれが統合炎症応答において別個の役割を果たすので、Ｓｙｋ阻害剤は、このようにして多数の有益な効果をもたらすことができる。
Ｓｙｋの阻害は、炎症カスケードの幾つかの欠くことのできないノードに影響を与え、その結果、有害な応答の有効および迅速な抑制をもたらす。Ｓｙｋの阻害は、多種類の炎症性およびアレルギー性疾患−例えば（これらに限定されないが）、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびにＩ型過敏性反応、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息および全身アナフィラキシーの処置に有用であり得る。自己免疫およびアレルギー障害の処置としてのｓｙｋのターゲッティングに関する総説については、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３（７），７４３を参照のこと。
まとめると、Ｓｙｋ阻害剤は、多種類の炎症性疾患および免疫学的障害の幅広い治療法を提供する。
Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ，１９９１，２６６，１５７９０ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２００２，２１（３），１４８ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，１４３（３），３４１ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３（７），７４３
本発明の第一の実施形態において、式
Figure 2013512282
 の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、これらの式中、
Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；または
Ｒ１は、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
Ｌ１は、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚ１０２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ジュウテリウム、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲａ、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−もしくは−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
Figure 2013512282
 であり；
すべての場合、Ｅは、Ｄ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されており；
Ｇは、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
この場合、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含有する部分において、窒素、ＲａおよびＲｂは、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が、窒素によって連結されている、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すように、環を形成することがあり；
Ｒ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
または
Ｒ４は、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中、
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−もしくは−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
Figure 2013512282
 であり；
すべての場合、Ｍは、Ｌ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されており；
Ｑは、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
この場合、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含有する部分において、窒素、ＲａおよびＲｂは、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が、窒素によって連結されている、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すように、環を形成することがあり；
Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
または
Ｒ６は、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中、
Ｚ２０１は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
Ｌ２は、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；
Ｚ２０２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
Ｒｅは、それぞれの存在について、独立して、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；ならびに
ｎは、１、２または３である；
但し、Ｒ１およびＲ６は、両方ともＨでないこと、および
Ｒ６がＨであるときにはＲ１はＨでないこと
を条件とする。
第二の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［３，２−ｃ］ピリミジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合により置換されているオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されている場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリルもしくは場合により置換されているトロパニルであり；または
Ｒ１が、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１が、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
Ｌ１が、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；および
Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、
第一の実施形態による化合物を提供する。
第三の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニルもしくは場合により置換されているテトラゾリルであり；または
Ｒ１が、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１が、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
Ｌ１が、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ−）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；および
Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルある、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第四の実施形態において、本発明は、Ｚ１０１が、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリルまたは場合により置換されているピロリルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第五の実施形態において、本発明は、Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第六の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されている場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているテトラヒドロピリジニルまたは場合により置換されているトロパニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第七の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チエニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリルまたは場合により置換されているトロパニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第八の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中の
Ａが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチオモルホリニル、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−である、
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第九の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中の
Ｄが、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されているアダマンタニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼパニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニレン、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリルまたは場合により置換されているトロパニルである、
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十の実施形態において、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中のＥが、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；すべての場合、ＥがＤ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されている、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十一の実施形態において、本発明は、Ｅが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十二の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中のＧが、Ｈ、ジュウテリウム、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されているトロパニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十三の実施形態において、本発明は、Ｇが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十四の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、Ｈ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリルまたは場合により置換されているトロパニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十五の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中の
Ｊが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−である、
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十六の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中の
Ｌが、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されているアダマンタニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニレン、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリルまたは場合により置換されているトロパニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十七の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中のＭが、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；すべての場合、Ｍが、Ｌ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されている、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十八の実施形態において、本発明は、Ｍが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第十九の実施形態において、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中のＱが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されているトロパニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十の実施形態において、本発明は、Ｑが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十一の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−（４Ｈ）−オン、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているテトラヒドロピリジニルもしくは場合により置換されているチエニルであり；
または
Ｒ６が、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中の
Ｚ２０１が、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているチエニルまたは場合により置換されているテトラヒドロピリジニルであり；
Ｌ２が、結合、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；および
Ｚ２０２が、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキセタニル、場合により置換されているピペラジニルまたは場合により置換されているピペリジニルである、
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十二の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されているベンゾフラニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｃ］ピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキノキサリニルもしくは場合により置換されているチエニルであり；または
Ｒ１が、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１が、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリルまたは場合により置換されているピロリルであり；
Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−であり；および
Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペラジニルまたは場合により置換されているピロリジニルである、
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十三の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＮまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十四の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニルであり、または
Ｒ３が、Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中の
Ａが、結合または場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｄが、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているキノリニルであり；
Ｅが、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｇが、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、−ＣＮ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているジアゼパニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピロリジニルである
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十五の実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているチエニルまたは場合により置換されているテトラヒドロピリジニルであり；
Ｒ６が、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中の
Ｚ２０１が、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているチエニルであり；
Ｌ２が、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；
Ｚ２０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルであり；
Ｒ６が、Ｈまたは場合により置換されているキノキサリニルである、
上述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
第二十六の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 2013512282
 の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、式（Ｉａ）中、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１は、場合により置換されているインドリルもしくは場合により置換されているフェニルであり；または
Ｒ１は、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１は、場合により置換されているインドリルまたは場合により置換されているフェニルであり；
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり；および
Ｚ１０２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈである。
第二十七の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）
Figure 2013512282
 の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、式（Ｉｂ）中、
Ｒ１は、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているフェニルであり；または
Ｒ１は、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１は、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリルであり、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｚ１０２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニルであり；または
Ｒ３は、Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中、
Ａは、結合または場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、
Ｄは、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているキノリニルであり、
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、−ＣＮ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているジアゼパニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピロリジニルであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているチエニルまたは場合により置換されているテトラヒドロピリジニルであり；
Ｒ６は、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中、
Ｚ２０１は、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているチエニルであり、
Ｌ２は、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり、
Ｚ２０２は、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルであり；
Ｒ７は、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｅは、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ならびに
ｎは、１である。
第二十八の環境において、本発明は、式（Ｉｃ）
Figure 2013512282
 の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、式（Ｉｃ）中、
Ｒ１は、場合により置換されているインドリルもしくは場合により置換されているフェニルであり；または
Ｒ１は、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１は、場合により置換されているインドリルまたは場合により置換されているフェニルであり、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−であり、
Ｚ１０２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ７は、Ｈである。
第二十九の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ）
Figure 2013512282
 の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、式（Ｉｄ）中、
Ｒ１は、場合により置換されているフェニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈである。
第三十の実施形態において、本発明は、式（Ｉｅ）
Figure 2013512282
 の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体を提供し、式（Ｉｅ）中、
Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されているベンゾフラニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されている２，３−ジヒドロ（ｄＤｉｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｃ］ピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキノキサリニルまたは場合により置換されているチエニルであり；
Ｒ１は、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
Ｚ１０１は、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリルまたは場合により置換されているピロリルであり；
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−であり；および
Ｚ１０２は、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペラジニルまたは場合により置換されているピロリジニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈもしくは場合により置換されているキノキサリニルであり；または
Ｒ６は、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中、
Ｚ２０１は、場合により置換されているフェニルであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚ２０２は、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；および
Ｒ７は、Ｈである。
第三十一の実施形態において、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロプロピル−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（シクロプロピルメチル）−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（ピロリジン−２−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（ベンゾフラン−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−モルホリノエタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−メトキシ−Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）プロパンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）−３−モルホリノプロパンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）ペンタンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（ジメチルアミノ）−３−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（５−メトキシ−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）エタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（２−（４−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（３−（４−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）プロピル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）エタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロパン−１−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−１−（３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロパン−１−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（キノリン−５−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、酢酸３−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（キノリン−６−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（キノキサリン−６−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロパン−１−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロパンニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−メチル−７−ｐ−トリル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−ｐ−トリル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−７−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）アクリル酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（ピロリジン−１−イル）−７−ｐ−トリル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（２−（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−７−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−エチル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（ジメチルアミノ）−８−エチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（２，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−アミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（１−イソプロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−４−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−エトキシプロピル）−２−（２−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（２−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−モルホリノエタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−ｐ−トリル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（２−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（キノリン−５−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−２−（４−（１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）エチル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−メチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（ジメチルアミノ）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（３−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（３−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（イソキノリン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（キノリン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（４−（１−（ピロリジン−１−カルボニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（４−（１，８−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）フェニル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−７−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（ピラジン−２−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンジル）メタンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェネチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（１−（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（キノキサリン−５−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）酢酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（５−メトキシ−２−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−シクロプロピル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（３−メチル−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−メチル−２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−１−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−エチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（２−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）メチル二水素ホスファートである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−メチル−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（フラン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（ピリミジン−５−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−ｍ−トリル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（２−メチル−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃｉｓ−３−（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（ｃｉｓ−３−（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−メトキシ−５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−カルボン酸である。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（１−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−シクロヘキシル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（２−フルオロ−４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（５−メトキシチオフェン−２−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（４−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−メトキシ−５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−メトキシ−５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−カルボキサミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−クロロ−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンジル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（２−クロロ−４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−メチル−１−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（３−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（６Ｈ）−イル）エタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチルアミノ）シクロヘキサノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチル二水素ホスファートである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（ピペラジン−１−イルメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
（４−（（３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペラジン−２−イル）メタノール。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（（３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−ヒドロキシ−４−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（３−アミノプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（アミノメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−３−（キノキサリン−６−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）メタノールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−３−（チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、８−エチル−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−ヒドロキシ−１−（３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（４−ヒドロキシ−４−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−メトキシ−１−（３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピコリノニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−ヒドロキシ−４−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（２−（アミノメチル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メトキシ）エタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、４−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（２−（アミノメチル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（２−アミノエトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−アセチル−５−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−５−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｒ）−２−（４−（１−（ピロリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（２−メチルピリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール２−（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（５−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、１−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（７−ブロモ−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−メトキシフェニル）−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロヘキシル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−ブロモ−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリルである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチル）アセトアミドである。
もう１つの実施形態において、本発明は、３−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）オキセタン−３−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（４−（８−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールである。
もう１つの実施形態において、本発明は、（Ｓ）−１−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンである。
プロテインキナーゼは、癌遺伝子、成長因子受容体、シグナル伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼを含む、５００を超える酵素の、広範な多岐にわたるクラスである。これらは、特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移の原因であり、これらの基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼとして概して分類されている。
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎ Ｋｉｎａｓｅ：Ｓｙｋ）は、殆どの造血細胞において重要なシグナリング調節因子として機能する７２ｋＤａ非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Ｓｙｋの最も近いホモログは、ゼータ鎖会合タンパク質７０（ｚｅｔａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０：ＺＡＰ−７０）である。Ｚａｐ７０と同様に、完全長Ｓｙｋは、２つのＮ末端ＳＨ２ドメインを有する。これらのドメインは、免疫調節に関与する様々な受容体の細胞間部分上の二リン酸化された免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆｓ：ＩＴＡＭＳ）へのＳｙｋの結合を可能にする。活性化され、免疫受容体に動員されると、Ｓｙｋは、Ｔ細胞の活性化因子のリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｔ−ｃｅｌｌ：ＬＡＴ）、Ｂ細胞リンカー（Ｂ−ｃｅｌｌ Ｌｉｎｋｅｒ：ＢＬＮＫ）、Ｖａｖ、ブルトン・チロシン・キナーゼ、Ｇａｂ、Ｂｃａｐ、ＳＨ−２ドメイン含有白血球タンパク質−７６（ＳＨ２−ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ−７６：ＳＬＰ−７６）およびホスホリパーゼＣγをはじめとする、様々な細胞タンパク質をリン酸化する。
Ｂ細胞において、Ｓｙｋは、Ｂ細胞受容体（Ｂ−ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＢＣＲ）シグナル開始に本質的に関与して、骨髄においても末梢においてもＢリンパ球の発生および生存をもたらす（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ ３７８：３００３；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７８：２９８）。Ｓｙｋは、ＢＣＲのＩｇａ／β鎖上の二重リン酸化ＩＴＡＭに結合後、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼＬｙｎによって活性化される。ＢＣＲ結合の下流効果としては、Ｃａ２＋フラックス、マイトジェン活性化プロテイン（ｍｉｔｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ：ＭＡＰ）キナーゼ活性化およびＡｋｔ活性化が挙げられる。ＢＣＲによるシグナリングは、骨髄においても末梢においてもＢリンパ球の発生および生存に不可欠である。
マスト細胞および好塩基球において、Ｓｙｋは、ＦｃεＲ１シグナリングの不可欠成分であり、ここでの活性化の下流効果としては、脱顆粒、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン−６、の放出、ならびに脂質メディエーター、例えばＬＴＣ４、の放出が挙げられる（Ｃｏｓｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３：２５９５）。類似したＳｙｋ依存性シグナリングが、マクロファージ、好中球および樹状細胞では、Ｆｃγ受容体によるＩｇＧ−抗原架橋によって駆動される（Ｋｉｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９８ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １８：４２０９；Ｓｅｄｌｉｋ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｊ Ｉｍｍｕｎ １７０：８４６）。マクロファージにおいて、Ｓｙｋ活性は、ＦｃγＲによるオプソニン化異種（および自己）抗原の食作用を調節すると考えられており、Ｓｙｋは、樹状細胞からの抗原提示および樹状細胞の成熟にとって重要である。Ｓｙｋの役割は、破骨細胞成熟について、および骨代謝に関与するこれらの細胞タイプにおけるＤＡＰ１２受容体シグナリング関して、提案されている。これらの所見の総説をＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３（７），７４３およびＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００８，１７（５），６４１において見つけることができる。
従って、Ｓｙｋ阻害は、炎症に関与する多数の細胞タイプに作用する機会をもたらすので、関節リウマチ、喘息、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および多発性硬化症をはじめとする自己免疫疾患の療法として役立つと予測できた。
Ｊａｋファミリーキナーゼ（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）は、膜結合サイトカイン受容体と会合する細胞質チロシンキナーゼである。サイトカインのこれらの受容体への結合は、トランスおよび自己リン酸化プロセスによりＪａｋキナーゼ活性化を開始させる。活性化されたＪａｋキナーゼは、サイトカイン受容体上の残基をリン酸化して、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質、例えばシグナル伝達性転写（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ：ＳＴＡＴ）因子、ならびにシグナル伝達調節因子（ｓｉｇｎａｌ ｒｅｌｕｌａｔｏｒｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）、例えばＳＯＣＳタンパク質およびＳＨＩＰホスファターゼ、に対するホスホチロシン結合部位を作る。このプロセスによるＳＴＡＴ因子の活性化は、ＳＴＡＴ因子の二量体化、核転座および新たなｍＲＮＡ転写をもたらし、その結果、免疫細胞増殖および生存因子、ならびに細胞内輸送を助長するさらなるサイトカイン、ケモカインおよび分子が発現することとなる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，１７８，ｐ．２６２３参照）。Ｊａｋキナーゼは、多くの異なるサイトカインファミリーについてのシグナルを伝達し、従って、下記の例を含む（しかしこれらに限定されない。）大きく異なる病状を有する疾患において複数の役割を果たす可能性を秘めている。Ｊａｋ１およびＪａｋ３は、両方とも、いわゆる共通ガンマ鎖サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１５およびＩＬ２１）のシグナリングを支配するので、Ｊａｋ１またはＪａｋ３のいずれかの同時阻害は、ＩＬ２、ＩＬ７およびＩＬ１５シグナリングの遮断により関節リウマチなどのＴｈ１媒介疾患に影響を与えると予測できた。ＩＬ４およびＩＬ９シグナリング遮断により喘息またはアトピー性皮膚炎などのＴｈ２媒介疾患。Ｊａｋ１およびＴｈｙ２は、ＩＬ１３のシグナリングを媒介する（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１２，ｐ．１４９９参照）。従って、これらの遮断も喘息に関して治療効果があると予測することができる。これら２つのキナーゼは、Ｉ型インターフェロンシグナリングを媒介するとも考えられている；従って、これらのキナーゼの遮断は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の重症度を低下させると予測できた。Ｔｙｋ２およびＪａｋ２は、ＩＬ１２およびＩＬ２３のシグナリングを媒介する。
Ｊａｋ２は、多種多様なヒト癌、例えば前立腺、結腸、卵巣および乳癌、黒色腫、白血病および他の造血性悪性疾患、においても活性化される。加えて、Ｊａｋ２遺伝子の体細胞点突然変異は、古典的骨髄造血性疾患（ＭＰＤ）に高度に随伴し、他の骨髄系障害には稀にしか随伴しないことが確認されている。Ｊａｋ２活性の構成的活性化は、造血性悪性疾患における染色体転座によっても引き起こされる。従って、キナーゼ、特にＪａｋ２、のシグナル伝達を阻害する、調節するおよび／または変調させる小分子化合物の同定は、癌に関連した疾患および病態の処置または予防手段として望ましい。
プロテインキナーゼＣファミリーは、１２の関連アイソザイムを含むセリン／トレオニンキナーゼの１グループである。このメンバーは、異なる遺伝子によってコードされ、これらの活性化要件に従ってさらに細かく分類される。古典的酵素（ｃＰＫＣ）は、活性化にジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびカルシウムを必要とする。新規ＰＫＣ（ｎＰＫＣ）は、ＤＡＧおよびＰＳを必要とするが、カルシウム非依存性である。非典型的ＰＫＣ（ａＰＫＣ）は、カルシウムおよびＤＡＧを必要としない。ＰＫＣシータは、ｎＰＫＣサブファミリーのメンバーである（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８，４９９７）。このＰＫＣシータは、制限された発現パターンを有し、Ｔ細胞および骨格筋において主として見出される（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２６，ｐ．５１）が、多少の発現がマスト細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，２００１，６９，ｐ．８３１）および内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９４，５５，ｐ．１２５３）において報告されている。
Ｔ細胞が活性化すると、超分子活性化複合体（ｓｕｐｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ：ＳＭＡＣ）がＴ細胞と抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ：ＡＰＣ）との接触部位に形成する。ＰＫＣシータは、ＳＭＡＣに局在することが分かっている唯一のＰＫＣアイソフォームであり（Ｍｏｎｋｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，８３）、この局在のためＰＫＣシータはＴ細胞活性化プロセスを媒介する他のシグナリング酵素と近接して置かれている。もう１つの研究（Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，１９９６，１６，８４２）において、ＡＰ−１（ＩＬ−２遺伝子の活性化の際に重要な転写因子）の活性化におけるＰＫＣシータの役割が確証された。刺激されていないＴ細胞において構成的活性ＰＫＣシータはＡＰ−１活性を刺激するが、ドミナントネガティブＰＫＣシータを有する細胞ではＰＭＡによる活性化によってＡＰ−１活性が誘導されない。
ＰＫＣシータ欠失マウスが、ウイルスクリアランスおよびＴｈ１依存性細胞傷害性Ｔ細胞機能に欠陥のないＴｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて肺炎症障害および気道過敏症（ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ：ＡＨＲ）を示すことも証明されている（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００４，１９９，ｐ．７４３；Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００４，２００，ｐ．１８１）。ＰＫＣシータがマスト細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）媒介応答に関与する証拠も存在する（Ｌｉｕ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，２００１，６９，ｐ．８３１）。
上で引用した研究および他の研究は、Ｔ細胞活性化におけるおよびマスト細胞（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ：ＭＣ）シグナリングにおけるＰＫＣシータの不可欠な役割を確証する。従って、ＰＫＣシータの阻害剤は、Ｔ細胞およびＭＣシグナリングの不適切な活性化によって媒介される免疫学的障害および他の疾患の処置に治療上有益であろう。
受容体チロシンキナーゼもしくはＳ／Ｔキナーゼであるにせよ、非受容体チロシンキナーゼもしくはＳ／Ｔキナーゼであるにせよ、キナーゼの多くは、免疫修飾、炎症または増殖性疾患、例えば癌、をはじめとする非常に多数の病原病態に関与する細胞内シグナリング経路に関与することが分かっている。
多くの自己免疫疾患および慢性炎症を随伴する疾患ならびに急性相反応が、１つ以上のサイトカインの過剰なまたは無調節の生産または活性に関連づけられている。
本発明の化合物は、心血管障害、例えば急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、ウイルス性心筋炎、心同種移植片拒絶反応および敗血症関連心機能不全、の処置にも有用である。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系障害、例えば、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置にも有用である。
本発明の化合物は、ヒトにおける、関節リウマチ、喘息、アレルギー性喘息、変形性関節症、若年性関節炎、強直性脊椎炎、眼の病態、癌、充実腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、過敏性反応、運動亢進症、過敏性肺臓炎、高血圧、運動低下症、大および末梢動脈瘤（ａｏｒｄｉｃ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｅｕｒｙｉｓｍｓ）、視床下部−下垂体−副腎系評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、失調症、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳器質的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系梅毒、全身アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓脈管炎、移植組織、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏性反応、ＩＶ型過敏性反応、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、拡張蛇行静脈、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室大道、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織の異種移植片拒絶反応、心臓移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス（ｈｅｍａｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体媒介細胞傷害、無力症、乳児脊髄筋委縮症、大動脈の炎症、インフルエンザＡ、イオン化放射線被曝、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄筋委縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血器癌、糖尿病病態、例えばインスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管症、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォン・ヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、パジェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷後の喘息または浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、灌流後症候群、ポストポンプ症候群、ＭＩ心臓切開後症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺性高血圧、幼児性血管腫、または単純ヘルペス、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス、乳頭腫ウイルス、原虫による感染もしくはトキソプラズマ症、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅｏ ｐａｌｓｙ）、原発性肺性高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフスム病、規則的な狭いＱＲＳ心拍、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年舞踏病、レヴィ小体型認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球または黄斑浮腫、眼の新生血管疾患、強膜炎、放射線角膜切開術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、眼小窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再灌流傷害、虚血性発作、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および実質性臓器拒絶反応を含むが、これらに限定されない。）、臓器移植に随伴する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、多内分泌腺機能低下Ｉ型および多内分泌腺機能低下ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸炎性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームズ陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ腎症、分類不能型免疫不全症（ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）（分類不能型低ガンマグロブリン血症（ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｈｙｐｏｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎａｅｍｉａ））、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織病、関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはＮＯＳ男性不妊、精子自己免疫、多発性硬化症（すべての亜型）、交感性眼炎、結合組織疾患に二次的な肺高血圧、急性および慢性疼痛（種々の形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植、ならびに不適切な血管形成を伴う疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性に起因する脈絡膜新生形成、および新生児血管腫の処置にも有用である。加えて、このような化合物は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ａｄｕｌｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＲＤＳ）、増殖性障害、例えば再狭窄、線維性障害、例えば肝硬変およびアテローム性動脈硬化症、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば糖尿病網膜症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症、心筋血管新生、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発血管新生性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、新生血管緑内障、および網膜症、例えば糖尿病網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性に関連したものを含めて、腹水、滲出および滲出液などの障害の処置に有用であり得る。加えて、これらの化合物は、高増殖性疾患、例えば、甲状腺過形成（特に、グレーヴス病）、および嚢胞（例えば、多嚢胞卵巣症候群（スタイン−リヴェンサール症候群）に特有の卵巣間質の血管過多、および多嚢胞腎に対して活性薬剤として使用することができる。このような疾患は、進展および／または転移に血管細胞の増殖を必要とするからである。
本発明の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物は、単独で使用することができ、または追加の薬剤（該追加の薬剤は、該薬剤の所期の目的のために当業者により選択されるであろう。）、例えば治療薬、と併用することができる。例えば、前記追加の薬剤は、本発明の化合物によって処置される疾患または病態の処置に有用であると当該技術分野において認知されている治療薬である場合がある。前記追加の薬剤は、治療用組成物に有益な特性を付与する薬剤、例えば、該組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤である場合もある。
本発明に含めることができる併用物が、所期の目的のために有用な併用物であることは、さらに理解されるはずである。下に示す薬剤は、説明のためのものであり、限定を意図したものではない。本発明の一部である併用物は、本発明の化合物と、下のリストから選択される少なくとも１つの追加の薬剤であり得る。前記併用物は、形成される組成物が、所期の機能を果たすことができるような併用物であるならば、１つより多くの追加の薬剤、例えば２つまたは３つの追加の薬剤を含む場合もある。
好ましい併用物は、イブプロフェンのような薬物を含むＮＳＡＩＤとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい併用物は、プレドニゾンを含むコルチコステロイドである；ステロイド使用の周知副作用は、本発明の化合物と併用で患者を治療するときに必要とされるステロイド用量を漸減させることにより軽減することができ、または無くすことさえできる。本発明の式（Ｉａ）、式（ＩＢ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、関節リウマチのための治療薬の非限定的な例としては、次のものを挙げることができる：サイトカイン抑制性抗炎症薬（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ：ＣＳＡＩＤ）（単数もしくは複数）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＭＭＰ−１３およびＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニスト。本発明の化合物を、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはこれらのリガンド（ＣＤ１５４（ｇｐ３９もしくはＣＤ４０Ｌ）を含む。）に、対する抗体と併用することができる。
治療薬の好ましい併用は、自己免疫およびその後の炎症性カスケードの異なるポイントで干渉することができる；好ましい例としては、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばキメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ６，０９０，３８２、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）、ＣＤＰ ５７１および可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、これらの誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ならびにまたＴＮＦα転化酵素（ＴＮＦα ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられる；同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１転化酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）は、同じ理由で有効であり得る。他の好ましい併用物としては、インターロイキン１１が挙げられる。さらに他の好ましい併用物は、ＩＬ−１８機能と並行して、ＩＬ−１８機能に依存してまたはＩＬ−１８機能と協調して作用することができる自己免疫応答の他のキープレイヤーである；ＩＬ−１２アンタゴニスト（ＩＬ−１２抗体もしくは可溶性ＩＬ−１２受容体を含む。）またはＩＬ−１２結合性タンパク質が特に好ましい。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が、部分的に一致するが別個の機能を有することは証明されており、両方に対するアンタゴニストの併用が最も有効であり得る。さらにもう１つの好ましい併用物は、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに他の好ましい併用物としては、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ．７１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが挙げられる。
本発明の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、金チオリンゴ酸塩（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１、によるシグナリングに干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８もしくはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β転化酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン転化酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン、アセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（例えばＦＴＹ７２０）、ＰＫＣファミリー阻害剤（例えばＲｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎまたはＡＥＢ−０７１）ならびにＭｅｓｏｐｒａｍなどの薬剤とも併用することができる。好ましい併用物としては、メトトレキサートまたはレフルノミド、ならびに中等度または重度関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体（上に示したとおり）が挙げられる。
本発明の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、炎症性腸疾患のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：ブデノシド；上皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸塩；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化物質；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体またはアンタゴニスト、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンド；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン；コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓薬；補体阻害剤；アドレナリン作動薬；炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１、によるシグナリングに干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β転化酵素阻害剤；ＴＮＦα転化酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン転化酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）ならびに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物と併用することができるクローン病のための治療薬の好ましい例としては、次のものが挙げられる；ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ６，０９０，３８２、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物を、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成または作用に干渉する薬剤、例えばＩＬ−１β転化酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシラート；ヒドロコルチゾン；総合ビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと併用することができる。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、多発性硬化症のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＥＧインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ １（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびこれらの受容体に対する抗体またはアンタゴニスト、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物を、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンド、に対する抗体と併用することができる。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１、によるシグナリングに干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ−３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β転化酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン転化酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）ならびに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と併用することもできる。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物を併用することができる、多発性硬化症のための治療薬の好ましい例としては、インターフェロン−β、例えばＩＮＦβ１ａおよびＩＮＦβ１ｂ；コパキソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤、例えばカスパーゼ１の阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が挙げられる。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物をアレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（ｌｏｐｏｓｏｍｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ：リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えばＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と併用することもできる。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、強直性脊椎炎のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる；イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ６，０９０，３８２、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、喘息のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピイウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メタノール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援装置、グライフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトロファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ、セチリジンＨＣｌ／ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ、フェニルエフリン／ｃｏｄ／プロモメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアニフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体および硫酸メタプロテレノール。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、ＣＯＰＤのための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メタノール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴａｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、ＨＣＶのための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ ｃｏｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２α、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２β、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンアルファ−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリシルリジン酸、チマルファシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ、ＸＶ−４９７；ならびに次のターゲット：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼおよびＨＣＶ ＩＲＥＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｉｔｅ：配列内リボソーム進入部位）、への干渉によりＨＣＶを処置するために使用される任意の化合物。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物と併用することができる、特発性肺線維症のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、ガンマインターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドンＨＣｌ、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−アルファ、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルおよびインターフェロン−ガンマ−１β。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、心筋梗塞のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、二硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ、ロサルタンカリウム、塩酸キナプリル／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、塩酸アミオダロン、チロフィバンＨＣｌ ｍ−水和物、塩酸ジルチアゼム、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、塩酸プロパノロール、ホシノプリルナトリウム、塩酸リドカイン、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、塩酸ソタロール、塩化カリウム、ドクサートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、塩酸ミダゾラム、塩酸メペリジン、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、塩酸ドーパミン、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ／シンバスタチン、アバシミブおよびカリポリド。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、乾癬のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強ベタメタゾンｄｉｐｒｏｐ、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿処方、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフルラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／ビスマスｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化薬、フルオシノニド／皮膚軟化薬、鉱物油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物と併用することができる、乾癬性関節炎のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ベタメタゾンｄｉｐｒｏｐ、インフリキシマブ、メトトレキサート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ６，０９０，３８２、ＨＵＭＩＲＡ（商標））およびエファリズマブ。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、再狭窄のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェン。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物と併用することができる、坐骨神経痛のための治療薬の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドールＨＣｌ／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、塩酸リドカイン、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、プロポキシフェンｎ−ｐａｐ、ａｓａ／ｏｘｙｃｏｄ／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／コデインｐｈｏｓ／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナジンおよびテマゼパム。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物と併用することができる、ＳＬＥ（狼瘡）のための治療薬の好ましい例としては、次のものが挙げられる：ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；細胞傷害剤、例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、生産または作用に干渉する薬剤、例えば、カスパーゼ阻害剤、例えばＩＬ−１β転化酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ、などの薬剤と併用することもできる。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物を、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子をターゲットにする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧもしくは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体、と共に使用することもできる。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物を、ＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えばホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体、およびＢ細胞表面分子に対する抗体と併用することができる。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活性化する薬剤、例えばＲｉｔｕｘｉｍａｂ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ６，０９０，３８２；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））と共に使用することもできる。
本発明では、以下の定義を適用することができる：
「治療有効量」は、病態の進行を完全にもしくは部分的に阻害するまたは病態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）もしくは式（Ｉｌ）の化合物または２つ以上の前述の化合物の組み合わせについての量である。治療有効量は、予防に有効である量である場合もある。治療に有効である量は、患者のサイズおよび性、処置すべき病態、病態の重症度および求められる結果に依存するであろう。所定の患者のための治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。
「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、または有機酸、例えばスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば（＋）もしくは（−）−酒石酸またはこれらの混合物）、アミノ酸（例えば（＋）もしくは（−）−アミノ酸またはこれらの混合物）およびこれらに類するもの、との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
酸性置換基を有する式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物は、医薬的に許容される塩基との塩として存在することがある。本発明は、このような塩を含む。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物およびこれらの塩は、１つより多くの結晶形態で存在することがあり、本発明は、それぞれの結晶形態およびこれらの混合物を含む。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物およびこれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物、の形態で存在することもあり、本発明は、それぞれの溶媒和物およびこれらの混合物を含む。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有することがあり、異なる光学活性形態で存在することがある。式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物が１つのキラル中心を含有するとき、これらの化合物は２つのエナンチオマー形態で存在し、本発明は、両方のエナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物、を含む。前記エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離できるジアステレオマー誘導体もしくは複合体の形成；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル環境での、例えばキラル支持体（例えばキラルリガンドが結合されているシリカ）でのもしくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。上で説明した分離手順の１つによって所望のエナンチオマーを別の化学的エンティティーに転化させる場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程を必要とすることは、理解されるだろう。または、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方に転化させることによって、特定のエナンチオマーを合成することができる。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物は、１つより多くのキラル中心を含有するとき、ジアステレオマー形態で存在し得る。当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化、によって前記ジアステレオマー化合物を分離することができ、および上で説明したように個々のエナンチオマーを分離することができる。本発明は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物のそれぞれのジアステレオマーおよびこれらの混合物を含む。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物は、異なる互変異性体形態としてまたは異なる幾何異性体として存在することがあり、本発明は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）の化合物のそれぞれの互変異性体および／または幾何異性体ならびにこれらの混合物を含む。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物は、分離可能であり得る、異なる安定した配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの制約された回転に起因する、例えば立体障害または環ひずみのための、ねじれ不斉が異なる配座の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物のそれぞれの配座異性体およびこれらの混合物を含む。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の一定の化合物は、双性イオン形態で存在することがあり、本発明は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物のそれぞれの双性イオン形態およびこれらの混合物を含む。
本明細書において用いる場合、用語「プロドラッグ」は、何らかの生理化学過程によりインビボで親薬物に転化される薬剤を指す（例えば、生理ｐＨにするとプロドラッグは所望の薬物形態に転化される。）。プロドラッグは、一部の状況では、親薬物より容易に投与できるため有用であることが多い。プロドラッグは、例えば経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物は生物学的に利用可能でないことがある。プロドラッグは、親薬物より改善された、薬理学的組成物への溶解度も有することがある。プロドラッグの一例は、限定ではないが、水溶性が有益でない細胞膜を横断する透過を助長するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内に入ると代謝によりカルボン酸に加水分解される本発明の化合物であろう。
プロドラッグは、多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬物より水溶性であり、このためこの薬物の静脈内投与を助長することができる。プロドラッグは、最終薬物より高い経口生物学的利用能レベルを有することもある。投与後、プロドラッグは、酵素的または化学的に切断されて、血液または組織内に最終薬物を送達する。
例示的プロドラッグは、切断されると、対応する遊離酸を放出する。本発明の化合物のこのような加水分解可能エステル形成性残基としては、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルで置換されている、カルボン酸置換基が挙げられるが、これらに限定されない。
他の例示的プロドラッグは、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ１はヒドロキシルを含有する。）の遊離水素が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質中で見出される自然に存在するＬ−アミノ酸のいずれかである。）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの解離の結果として生ずる残基）によって置換されている、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）のアルコールを放出する。
本明細書において用いる場合、用語「架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基」は、２または３個のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環を有する飽和または不飽和、二環式または多環式架橋炭化水素基を意味する。非架橋シクロアルキルを含まない。架橋環式炭化水素としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルを挙げることができる。
本明細書において用いる場合、用途「架橋（Ｃ２−Ｃ１０））ヘテロシクリル」は、二環式または多環式アザ架橋炭化水素基を意味し、これらとしては、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニルおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルを挙げることができる。
用語「複素環式」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリレン」は、本明細書において用いる場合、非芳香族環構造であって、完全に飽和されている場合もあり、または１つ以上の不飽和単位（疑いを避けるために、該不飽和度は芳香族環構造を生じさせる結果にならない。）を含有する場合もある、および少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素もしくは硫黄、を含む５から１２個の原子を有することがある、単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環を含むがこれらに限定されない非芳香族環構造を含む。本発明の範囲の限定と解釈すべきでない例示のために、以下のものが複素環式環の例である：アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニル。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、本明細書において用いる場合、単環式、二環式および三環式の環を含むがこれらに限定されない芳香族環構造を含み、ならびに少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄、を含む５から１２個の原子を有する。本発明の範囲の限定と解釈すべきでない例示のために：アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３Ｈ−３，４，６，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセニル（ａｓｉｎｄａｃｅｎｙｌ）、３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，６−ジヒドロ−１，２，５，６−テトラアザ（ｔｅｔｒａｚａ）−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセニル、６Ｈ−３−オキサ−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニル、３，６−ジヒドロ−２，３，６−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、１，６−ジヒドロ−ジピロロ［２，３−ｂ；２’３’−ｄ］ピリジニル、６Ｈ−３−チア−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニルまたは１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
「ヘテロシクロアルキル」基は、本明細書において用いる場合、１個から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結されている複素環式の基である。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリノメチル基である。
本明細書において用いる場合、「アルキル」、「アルキレン」、または「（Ｃ１−Ｃ８）」などの表記は、完全に飽和されている直鎖または分岐炭化水素を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体である。本明細書において用いる場合、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ８を意味し、ならびに１つ以上の不飽和単位、アルケニルについては１つ以上の二重結合、およびアルキニルについては１つ以上の三重結合を含有する、直鎖または分岐炭化水素を含む。
本明細書において用いる場合、「芳香族」基（または「アリール」もしくは「アリーレン」基）は、芳香族炭素環式環構造（例えばフェニル）および融合多環式芳香族環構造（例えばナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を含む。
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全に飽和されている、または１つ以上の不飽和結合を有するが芳香族基にはならない、Ｃ３−Ｃ１２単環式または多環式（例えば二環式、三環式、スピロ環式など）炭化水素を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルである。
本明細書において用いる場合、多くの部分または置換基を「置換されている」または「場合により置換されている」と呼ぶ。ある部分がこれらの用語の１つによって修飾されているとき、別の注記がない限り、置換に利用可能であることが当業者に公知である部分の任意の部分（１つ以上の置換基を含み、１つより多くの置換基の場合にはそれぞれの置換基が独立して選択される。）が置換されている場合があることを示す。置換についての前述の意味は、当該技術分野において周知であり、および／または本開示によって教示される。本発明の範囲の限定と解釈すべきでない例示のために、置換基である基の一部の例は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＣＦ３、しかし−ＣＦ３に限定されない。）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＯＣＦ３、しかし−ＯＣＦ３に限定されない。）、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、しかし−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３に限定されない。）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＳＣＦ３、しかし−ＳＣＦ３に限定されない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）複素環（例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリン、しかしこれらに限定されない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール（例えばテトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾール、しかしこれらに限定されない。）、−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
本発明の１つ以上の化合物を、単独で、または生物学的に適する担体もしくは賦形剤（単数もしくは複数）と混合されている医薬組成物で、本明細書に記載するような疾患または病態を処置または改善する用量で、ヒト患者に投与することができる。これらの化合物の混合物を単純混合物としてまたは適する調合医薬組成物で患者に投与することもできる。治療有効用量は、本明細書に記載するような疾患または病態の予防または減弱を結果としてもたらすために十分な化合物の量を指す。本出願の化合物の調合および投与のための技術は、当業者に周知の参考文献、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、において見つけることができる。
適する投与経路としては、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸管投与；筋肉内、皮下、骨髄内注射ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射を含む非経口送達を挙げることができる。
または、例えば浮腫部位への化合物の直接注射、多くの場合デポーまたは徐放調合物、により、全身的にではなく局所的に化合物を投与することができる。
さらに、ターゲッティングされた薬物送達システムで、例えば内皮細胞特異的抗体をコーティングしたリポソームで、薬物を投与することができる。
本発明の医薬組成物は、自体が公知である手法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸作製、水ひ、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程によって、製造することができる。
従って、本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を助長する賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理的に許容される担体を使用する従来の手法で調合することができる。妥当な調合は、選択される投与経路に依存する。
注射のために、本発明の薬剤を水溶液で、好ましくは生理適合性緩衝液、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩緩衝液で調合することができる。経粘膜投与のために、透過すべきバリアに適する浸透剤を調合に使用する。このような浸透剤は、当該技術分野において一般に公知である。
経口投与のために、当該技術分野において周知の医薬的に許容される担体と活性化合物を併せることによって化合物を容易に調合することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療すべき患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液およびこれらに類するものとして調合することができる。経口用の医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を併せる工程、得られた混合物を場合により造粒する工程、および所望される場合には適する助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸コアを得る工程によって得ることができる。適する賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールをはじめとする糖；セルロース製品、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望される場合、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、を添加してもよい。
適するコーティングを糖衣丸コアに施す。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適する有機溶媒または溶媒混合物を場合により含有することがある、濃縮糖溶液を使用することができる。識別のためにまたは活性化合物用量の様々な組み合わせの特性を表すために、染料または顔料を錠剤または糖衣コーティングに添加してもよい。
経口使用することができる医薬製剤としては、ゼラチンで製造されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、で製造された軟、密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および場合により安定剤との混合物で含有することがある。軟カプセルの場合、活性化合物を適する液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール、に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加してもよい。すべての経口投与用調合物は、このような投与に適する投薬量で存在しなければならない。
頬側投与のための組成物は、従来の手法で調合された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
吸入による投与のために、本発明に従って使用するための化合物は、適する噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適するガス、を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエーロゾルスプレー提示の形式で、従来どおり送達される。加圧エーロゾルの場合、計量された量を送達する弁を設けることにより投薬単位を測定することができる。吸入器または注入器で使用するために前記化合物と適する粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、の粉末ミックスを収容する、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジを調合することができる。
前記化合物を、注射、例えばボーラス注射または持続注入により、非経口投与用に調合することができる。注射のための調合物は、保存薬を添加した、例えばアンプルまたは多回投与用容器内の、単位剤形で提供することができる。前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることがあり、ならびに調合用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤、を含有することがある。
非経口投与のための医薬調合物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適する親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁剤は、該懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン、を含有することがある。場合により、前記懸濁剤は、適する安定剤、または高濃度溶液の調製を可能にするために前記化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有することがある。
または、前記活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水、で構成するための粉末形態であり得る。
前記化合物を、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に調合することもできる。
前に説明した調合物に加えて、前記化合物をデポー製剤として調合することもできる。このような長時間作用性調合物を内植により（例えば、皮下にもしくは筋肉内に、または筋肉内注射により）投与することができる。従って、例えば、適する高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶の誘導体として、例えばやや難溶の塩として、前記化合物を調合することができる。
本発明の疎水性化合物のための製薬用担体の一例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含有する、共溶媒系である。前記共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であることがある。ＶＰＤは、無水エタノール中の、体積に対する組成で、３％ ｗ／ｖ ベンジルアルコール、８％ ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中の５％デキストロースで１：１希釈されたＶＰＤから成る。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、および全身投与されたときこの共溶媒系自体が生ずる毒性は低い。当然、共溶媒系の割合を、該共溶媒系の溶解特性および毒性特性を壊すことなく、相当変えることができる。さらに、共溶媒成分の素性を変えることができる；例えば、他の低毒性非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができ；ポエチレングリコールの分率の大きさを変えることができ；他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、をポリエチレングリコールと取り替えることができ；および他の糖または多糖類でデキストロースを代用することができる。
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系を利用することができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶媒も、より大きな毒性という犠牲を払ってだが、利用することができる。加えて、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して化合物を送達することができる。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、これらの化学的性質に依存して、数週間から１００日を超えるまでにわたって化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いてもよい。
前記医薬組成物は、適する固相またはゲル相担体または賦形剤を含むこともある。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース、誘導体、ゼラチンおよびポリマー、例えばポリエチレングリコール、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の多くは、医薬的に適合性の対イオンを有する塩として提供することができる。多くの酸を用いて医薬的に適合性の塩を形成することができ、これらの酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩は、対応する遊離塩基形態より水性または他のプロトン性溶媒への可溶性が高い傾向がある。
本発明での使用に適する医薬組成物は、活性成分を該活性成分の所期の目的を達成するために有効な量で含有する組成物を含む。より具体的には、治療有効量は、処置される被検者の既存の症状の発現を予防するためにまたは該症状を緩和するために有効な量を意味する。前記有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法において使用されるいずれの化合物についても、治療有効用量を細胞アッセイから初めに推定することができる。例えば、細胞および動物モデルにおいて細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（例えば、所定のプロテインキナーゼ活性の半最大阻害を果たす試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するための用量を調合することができる。場合によっては、３から５％血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することが適切である。このような決定は、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果を近似するものであるからである。このような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。さらに、全身投与に最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成できるレベルで、インタクト細胞におけるプロテインキナーゼシグナリングを有効に阻害する。
治療有効用量は、患者の症状を改善する結果となる化合物の量を指す。このような化合物の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物において、例えば最大耐用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ：ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための、標準的な製薬学的手順により決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、この指数をＭＴＤとＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を呈示する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを、ヒトにおいて使用するための投薬量範囲を公式化する際に使用することができる。このような化合物の投薬量は、殆どまたは全く毒性のないＥＣ５０を含む循環濃度範囲内に好ましくは存する。前記投薬量は、利用される剤形および利用される投薬経路に依存してこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の病態にかんがみて個々の医師により選択され得る（例えばＦｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，ｉｎ「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１ ｐ．１参照）。クリーゼの処置の場合、迅速な応答を得るためにＭＴＤに近い急性ボーラスまたは点滴薬の投与を必要とすることがある。
キナーゼ変調効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性部分の血漿レベルをもたらすように投薬量および投薬間隔を個々に調整することができる。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるであろうが、インビトロデータ、例えば、本明細書に記載するアッセイを用いてプロテインキナーゼの５０−９０％阻害を達成するために必要な濃度、からＭＥＣを推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特徴および投薬経路に依存するであろう。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
ＭＥＣ値を用いて投薬間隔も決定することができる。所望の症状改善が達成されるまでの時間の１０から９０％にわたって、好ましくは３０から９０％の間および最も好ましくは５０から９０％の間にわたって、ＭＥＣより上の血漿レベルを維持するレジメンを用いて化合物を投与すべきである。局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度を血漿濃度に関係づけることはできない。
投与される組成物の量は、勿論、処置される被検者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与の仕方および処方する医師の判断に依存するであろう。
前記組成物を、所望される場合には、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容することができるパックまたは使い捨て器具内に入れて提供することができる。前記パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔、例えばブリスターパック、を含み得る。前記パックまたは使い捨て器具に投与についての指示書を添付することができる。相溶性製薬用担体中で調合された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応病態の処置についての貼り紙をすることもできる。
一部の調合物の場合、例えば流体エネルギー粉砕によって得られるような、非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用を以下の説明によって例証する。この説明の中で、用語「活性化合物」は、本発明の任意の化合物を示すが、特に、下記実施例の１つについての最終生成物である任意の化合物を示す。
ａ）カプセル
カプセルの調製では、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを脱凝集させ、ブレンドすることができる。この混合物を硬ゼラチンカプセルに、それぞれのカプセルが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を収容するように、充填することができる。
ｂ）錠剤
錠剤を、例えば以下の成分から、調製することができる。
重量部
活性化合物 １０
ラクトース １９０
トウモロコシデンプン ２２
ポリビニルピロリドン １０
ステアリン酸マグネシウム ３
活性化合物とラクトースとデンプンの一部とを脱凝集させ、ブレンドすることができ、得られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒することができる。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび前記デンプンの残部とブレンドすることができる。その後、この混合物を打錠機で圧縮して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
ｃ）腸溶コーティング錠剤
錠剤は、上の（ｂ）において説明した方法によって調製することができる。エタノール：ジクロロメタン（１：１）中の２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルの溶液を使用して従来の手法でこれらの錠剤に腸溶コーティングを施すことができる。
ｄ）坐剤
坐剤の調製では、例えば、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐剤基剤に添合することができ、この混合物を、治療有効量の活性成分をそれぞれが含有する坐剤にすることができる。
本発明の組成物において、活性成分は、所望される場合には、他の相溶性薬理活性成分を伴うことがある。例えば、本発明の化合物を、本明細書に記載する疾患または病態を処置することが公知である別の治療薬と、例えば、ＶＥＧＦもしくはアンギオポエチンの生産を阻害もしくは抑制する、ＶＥＧＦもしくはアンギオポエチンに対する細胞内応答を減弱する、細胞内シグナル伝達を遮断する、血管透過性亢進を抑制する、炎症を低減する、または浮腫の形成もしくは新生血管形成を阻害もしくは予防する１つ以上の追加の医薬品と、併用で投与することができる。本発明の化合物を前記追加の医薬品の前に、後にまたは前記追加の医薬品と同時に、どれでも投与コースが適切であるもので、投与することができる。追加の医薬品としては、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ１剤、抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤および免疫抑制薬が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物および追加の医薬品は、相加的にまたは相乗的に作用する。従って、血管新生、血管透過性亢進を阻害するおよび／または浮腫の形成を阻害する物質のこのような併用投与は、いずれかの物質単独での投与より高増殖性障害、血管新生、血管透過性亢進または浮腫の有害作用を大きく軽減することができる。悪性障害の処置における抗増殖性または細胞傷害性化学療法または放射線との併用は、本発明の範囲に含まれる。
本発明は、薬物としての式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物の使用も含む。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、特に人間の血管透過性亢進、血管新生依存性障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための薬物の製造における式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物またはこれらの塩の使用を提供する。
本発明は、血管透過性亢進、不適切な新生血管形成、増殖性疾患および／または免疫系の障害の処置方法も提供し、この方法は、この処置を必要とする哺乳動物、特に人間、への式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）または式（Ｉｌ）の化合物の治療有効量の投与を含む。
略記
ａａ アミノ酸
ＡｃＣｌ アセチルクロリド
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｃ２Ｏ 酢酸無水物
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ ＯＮ （２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル）
Ｂｏｃ−アジド （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアジド）
Ｂｏｃ−ＯＳｕ （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−スクシンイミジルカルボナート）
Ｂｏｃ２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＢＯＰ−Ｃｌ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ｎ−ＢｕＯＨ １−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ ｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＬｉ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣｙＰＦｔ−Ｂｕ １−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノエチルフェロセン
ｄ 二重線
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＩ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン（メチレンジクロリド）
ｄｄ それぞれがさらに二重線に分裂している二重線
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変性イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＮＰ−ＨＳＡ ジニトロフェニル−ヒト血清アルブミン
Ｄ−ＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝食塩液
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ・ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコール四酢酸
ＥＰＯ エリスロポエチン
ｅｑｕｉｖ 当量
ＥｔＩ ヨードエタン
Ｅｔ２ＮＨ ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＬＡＧ ＤＹＫＤＤＤＤＫペプチド配列
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ−Ｃｌ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリダート
ＦＭＯＣ−ＯＳｕ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボナート
ｇ グラム
ＧＭ−ＣＳＦ 顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子
ＧＳＴ グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＳＳ ハンクス緩衝塩溶液
ＨＥＰＥＳ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロール
ＩＢＣＦ クロロぎ酸イソブチル
ｉ．ｄ． 皮内
ＩＦＡ 不完全フロイントアジュバント
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重線
Ｍ モル濃度
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＭｇＢｒ メチルマグネシウムブロミド
ＭｅＭｇＣｌ メチルマグネシウムクロリド
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＯＰＳ ３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
ＭＯＰＳＯ ３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭＵＧ ４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド
ｎ− ノルマル（非分岐）
Ｎ 規定
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＤ 光学密度
ｏｒ 旋光度
ＯＶＡ オボアルブミン
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩液
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐＨ −ｌｏｇ［Ｈ＋］
ｐＮＡＧ ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ 百万分率
ｉ−ＰｒＭｇＢｒ イソプロピルマグネシウムブロミド
ＰｒＯＨ ｎ−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
ｎ−ｐｒＯＨ ｎ−プロパノール
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
Ｒａｃ ラセミの
ｒｃｆ 相対遠心力
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰＭ 毎分回転数
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＬＭ 標準リットル毎分
ｔ 三重線
ｔ− 第三級の
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳＯＴｆ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｔｅｒｔ− 第三級の
ｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＵＳＰ 米国薬局方
ＵＶ 紫外線
ｗｔ％ 重量パーセント
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘ−ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ：ｔｒＦＲＥＴ）によって測定したインビトロＳｙｋキナーゼ
０．１４ｎＭ 精製Ｓｙｋ触媒ドメイン（固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによって社内で精製したＣ末端Ｈｉｓタグを有するａａ ３５６−６３５）と０．２μＭ ペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ）とを、反応緩衝液（５０ｍＭ ＭＯＰＳＯ ｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４および０．００１ｍＭ ＡＴＰ）中、様々な阻害剤濃度で混合した。室温での約６０分のインキュベーション後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）の添加によって反応を失活させ、顕色試薬（最終近似濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬ ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体ｃａｔ＃６１Ｔ６６ＫＬＢ Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬ ＳＡＸＬ（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプタビジン−アロフィコシアニンアクセプター、ｃａｔ＃ＰＪ２５Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）の添加によって顕色させた。顕色反応物を約４℃で約１４時間または室温で６０分間、暗所でインキュベートし、その後、時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）により、３３７ｎｍレーザーを用いて励起について読み取り、６６５ｎｍで発光波長をモニターした。このアッセイの直線範囲内で６６５ｎｍでの観察シグナルはリン酸化生成物に比例した。該シグナルを用いてＩＣ５０値を計算することができる。下の表および実施例のために、Ｓｙｋ触媒ドメイン（固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによって社内で精製したＣ末端Ｈｉｓタグを有するａａ ３５６−６３５）を使用して本明細書に記載のアッセイ方法を用いて決定することができる各化合物のＳｙｋ ＩＣ５０を次のように表現する；Ａ＝０．１μＭ未満のＳｙｋ ＩＣ５０を有する化合物、Ｂ＝０．１から１．０μＭの範囲内のＳｙｋ ＩＣ５０を有する化合物、Ｃ＝１．０から１０．０μＭの範囲内のＳｙｋ ＩＣ５０を有する化合物、およびＤ＝１０μＭより大きいＳｙｋ ＩＣ５０を有する化合物。
購入したＳｙｋ完全長酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃａｔ＃１４−３１４；表１にさらなる詳記）も、酵素作用強度を評価するために使用した。選択性を評定するために用いたさらなるキナーゼアッセイは、同様のプロトコルを用いて行った（表１参照）。追加の精製酵素Ｊａｋ１酵素（ａａ ８４５−１１４２；ＧＳＴ融合体として発現させ、グルタチオン・アフィニティー・クロマトグラフィーによって精製した。）；Ｊａｋ３酵素（ａａ ８１１−１１０３；ＧＳＴ融合体として発現させ、グルタチオン・アフィニティー・クロマトグラフィーによって精製した。）；Ｌｃｋ（ａａ ６２−５０９；ＤＥＡＥイオン交換およびＡＴＰ−セファロース・アフィニティー・クロマトグラフィーによって社内で精製した。）、およびＩＴＫ（Ｈｉｓタグを有するａａ ３５４−６２０；固定化金属イオンアフィニティーおよびモノＱイオン交換クロマトグラフィーによって社内で精製した。）をＳＦ９細胞において発現させた。使用した他の酵素は、商業的供給源から入手できる。酵素とビオチン化基質とを異なる反応緩衝液中、様々な阻害剤濃度で混合した（表１参照）。室温での約６０分のインキュベーション後、ＥＤＴＡの添加によって反応を失活させ、顕色試薬（最終近似濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、様々な量のドナーユーロピウム標識抗体およびアクセプターストレプタビジン標識アロフィコシアニン（ＳＡＸＬ））の添加によって顕色させた。顕色反応物を暗所において約４℃で１４時間または室温で６０分間インキュベートし、その後、上で説明したように時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
Figure 2013512282
反応緩衝液：
ＭＯＰＳＯ緩衝液は、５０ｍＭ ＭＯＰＳＯ ｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡおよび０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含有する。
ＨＥＰＥＳ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含有する。
ＭＯＰＳ緩衝液は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ベータ−ホスホグリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００および１ｍＭ ＤＴＴを含有する。
基質：
ビオチン−ＴＹＲ１−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ
ビオチン−ＴＹＲ２−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ−アミド
ＫｉｎＥＡＳＥ Ｓ１ペプチドをＣｉｓｂｉｏから購入した（ｃａｔ＃６２ＳＴ０ＰＥＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）
検出試薬：
ＰＴ６６ＫをＣｉｓｂｉｏから購入した（ｃａｔ＃６１Ｔ６６ＫＬＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）。
ＥｕＳＴＫをＣｉｓｂｉｏから購入した（ｃａｔ＃６２ＳＴ０ＰＥＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）
ＳＡＸＬをＰｒｏｚｙｍｅから購入した（ｃａｔ＃ＰＪ２５Ｓ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）
ヒトＴ−Ｂｌａｓｔ ＩＬ−２ ｐＳＴＡＴ５細胞Ａｓｓａｙ
材料：
フィトヘムアグルチニンＴ−ｂｌａｓｔを、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｌｍａｒ、ＰＡ １８９１５から購入したＬｅｕｋｏｐａｃｋから調製し、アッセイまで５％ＤＭＳＯ／培地中で凍結保存した。このアッセイのために、次の組成を有するアッセイ培地中の細胞を解凍した：２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２）および１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３８０２６）を伴うＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ １１８７５０９３）。このアッセイにおいて使用した他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３６５）、３８４ウェルアッセイプレート（ｇｒｅｙ、１／２エリア、９６ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００５３５０）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ ｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）。
方法：
アッセイに先立ち、Ｔ−Ｂｌａｓｔを解凍し、３日間、ＩＬ−２を伴う培地中で培養し、次いでさらに２４時間、ＩＬ−２を伴わない培地中で培養した。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶解して系列希釈した。その後、ＤＭＳＯストックを細胞培養培地で１：５０希釈して４ｘ化合物ストック（２％ＤＭＳＯを含有）を作った。細胞を３８４ウェル灰色プレートに２．５μＬ培地中、１ｘ１０５／５μＬ／ウェルでプレーティングし、続いて５μＬの４ｘ試験化合物を二重反復で添加した。細胞を化合物と共に約０．５時間、約３７℃でインキュベートした。次に、２．５μＬのＩＬ−２ストックを２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。ＩＬ−２を約−２０℃で一定分量ずつ、製造業者による指定どおり１０μｇ／ｍＬストック溶液として保管し、使用直前にアッセイ培地で（８０ｎｇ／ｍＬに）１：５０希釈した。プレートの側面を数回、注意深く軽くたたくことによってウェルの内容物を混合し、その後、約３７℃で約２０分間インキュベートした。２．５μＬの５ｘ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ溶解緩衝液を添加し、オービタルシェーカーで約１０分間、室温で振盪することによって、アッセイを停止させた。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのプロトコルに従って、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプター・ビーズ・ミックスおよびドナー・ビーズ・ミックスを再構成した。アクセプタービーズおよびドナービーズの同量の混合物を調製し、２１μＬ／ウェルの混合ビーズをアッセイプレートに添加した。プレートを箔で覆い、その後、オービタルシェーカーで約１６時間、低速で、約２５℃で振盪した。励起＝６８０ｎｍ、発光＝５７０ｎｍで、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示書に従ってＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った。このアッセイの直線範囲内で、５７０ｎｍでの観察シグナルはｐＳＴＡＴ５濃度に比例した。このシグナルを用いてＩＣ５０値を計算することができる。
ＴＦ−１ ＩＬ−６ ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
材料：
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−２００３）。培養培地：２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２）、１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３７−０２８）および２ｎｇ／ｍＬ ＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ ２１５−ＧＭ−０１０）を伴う、ＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ ２１８７０）。このアッセイで使用した他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３６５）、３８４ウェルアッセイプレート（灰色、１／２エリア、９６ウェル）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６００５３５０）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １４０４０１３３）、ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ ２０６−ＩＬ／ＣＦ−０５０（５０μｇ））、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｐＳＴＡＴ３キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）。
方法：
アッセイに先立ち、ＧＭ−ＣＳＦを伴わない培養培地中で約１８時間、細胞を培養した。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶解して系列希釈した。その後、ＤＭＳＯストックを細胞培養培地で１：５０希釈して４ｘ化合物ストック（２％ＤＭＳＯを含有）を作った。細胞を３３８４ウェル灰色プレートに５μＬの培地中、１ｘ１０７／５μＬ／ウェルでプレーティングし、続いて２．５μＬの４ｘ試験化合物ストックを二重反復で添加した。細胞を化合物と共に約０．５時間、約３７℃でインキュベートし、その後、２．５μＬの４００ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−６を添加した。ＩＬ−６を、約−２０℃でエンドトキシン不含Ｄ−ＰＢＳ（０．１％ＢＳＡ）を使用して１０μｇ／ｍＬ分量ずつ保管した。アッセイ前に、ＩＬ−６を培養培地中４００ｎｇ／ｍＬに希釈し、すべてのウェルに適用した（２．５μＬ／ウェル）が、但し、陰性対照ウェルには２．５μＬ／ウェルの培地を添加した。プレートの側面を数回、注意深く軽くたたくことによってウェルの内容物を混合した。プレートを約３７℃で約３０分間インキュベートした。２．５μＬの５Ｘ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ溶解緩衝液をすべてのウェルに添加することによって細胞を溶解し、約１０分間、室温で振盪し、その後、アッセイした。またはアッセイプレートを約−８０℃で冷凍し、後に室温で解凍した。ｐＳＴＡＴ３ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ａｓｓａｙ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのプロトコルに従って、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプター・ビーズ・ミックスおよびドナー・ビーズ・ミックスを再構成した。アクセプタービーズおよびドナービーズの同量の混合物を調製し、２１μＬ／ウェルの混合ビーズをアッセイプレートに添加した。プレートを箔で覆い、その後、オービタルシェーカーで約１６時間、低速で、約２５℃で振盪した。励起＝６８０ｎｍ、発光＝５７０ｎｍで、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示書に従ってＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った。このアッセイの直線範囲内で、５７０ｎｍでの観察シグナルはｐＳＴＡＴ３濃度に比例した。このシグナルを用いてＩＣ５０値を計算することができる。
ＵＴ７／ＥＰＯ ｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ
材料：
ＵＴ７／ＥＰＯ細胞をエリスロポエチン（ＥＰＯ）で継代させ、週に２回分割し、分割時に新たな培養培地を解凍して添加した。培養培地：２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０−０８０）、１００Ｕ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２）、１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３７−０２８）、ＥＰＯ（５μＬ／ｍＬ＝培地のｍＬあたり７μｇ／ｍＬのストックを７．１μＬ）を伴う、ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ １１９６０−０４４）。アッセイ培地：ＤＭＥＭ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５％ＦＢＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ。このアッセイで使用した他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２エリア、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）。
方法：
アッセイ実行に先立ち、細胞を約１６時間、ＥＰＯなしで培養した。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶解して系列希釈した。その後、ＤＭＳＯストックを細胞培養培地で１：５０希釈して４ｘ化合物ストック（２％ＤＭＳＯを含有）を作った。Ｃｏｒｎｉｎｇ白色９６ウェルプレート、１／２エリアプレート、を使用して、１０μＬ培地中２ｘ１０５／１０μＬ／ウェルで細胞をプレーティングし、続いて５μＬの４ｘ試験化合物ストックを二重反復で添加した。細胞を化合物と共に約０．５時間、約３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、５μＬのＥＰＯを添加して１ｎＭ ＥＰＯの最終濃度を得た。プレートの側面を数回、注意深く軽くたたくことによってウェルの内容物を混合し、その後、約３７℃で約２０分間インキュベートした。５μＬの５ｘ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ溶解緩衝液を添加し、その後、オービタルシェーカーを用いて約１０分間、室温で振盪した。３０μＬ／ウェルのアクセプタービーズを、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎプロトコルに従って再構成した後、添加し、箔で覆い、オービタルシェーカーで約２分間、高速で、その後、約２時間、低速で振盪した。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示書に従ってドナービーズを再構成し、その後、１２μＬ／ウェルを添加し、箔で覆い、オービタルシェーカーで約２分間、高速で、約２時間、低速で振盪した。励起＝６８０ｎｍ、発光＝５７０ｎｍで、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示書に従ってＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った。このアッセイの直線範囲内で、５７０ｎｍでの観察シグナルはｐＳＴＡＴ５濃度に比例した。このシグナルを用いてＩＣ５０値を計算することができる。
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の抗原誘発脱顆粒：
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＴ７５フラスコの中で約３７℃および５％ＣＯ２で維持し、３から４日ごとに継代させた。細胞を回収し、２０ｍＬのＰＢＳを使用してフラスコを１回すすぎ、その後、３ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡを添加し、約３７℃で約２分間インキュベートした。２０ｍＬ培地を伴うチューブに細胞を移し、１０００ＲＰＭで室温で約５分間回転させ、１ｘ１０６細胞／ｍＬで再浮遊させた。ＤＮＰ特異的マウスＩｇＥ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ８４０６）を０．１μｇ／ｍＬの最終濃度まで添加することによって細胞を感作した。５０μＬの細胞を９６ウェル平底プレートの各ウェルに添加し（５０ｘ１０３細胞／ウェル）、一晩、３７℃で５％ＣＯ２中でインキュベートした。翌日、化合物を１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。その後、各化合物を１００％ＤＭＳＯで６回、１：４系列希釈した。次に各化合物希釈物を１：２０、次いで１：２５希釈し、両方の希釈をＴｙｒｏｄｅ緩衝液（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を伴うＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１４０２５）＋２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０）＋０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ ＃８５２７，）＋５．６ｍＭグルコース（Ｓｉｇｍａ Ｇ８２７０））で行った。細胞プレートから培地を吸引し、細胞を１００μＬのＴｙｒｏｄｅ緩衝液（約３７℃に予温した。）で２回すすいだ。Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液で希釈した５０μＬの化合物を各ウェルに添加し、プレートを１５分間、約３７℃で５％ＣＯ２中でインキュベートした。その後、Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中の５０μＬの０．２μｇ／ｍＬ ＤＮＰ−ＨＳＡ（Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．＃Ｄ−５０５９−１００）を各ウェルに添加し、プレートを３０分間、約３７℃で５％ＣＯ２中でインキュベートした。このインキュベーションミックス中の様々な成分の最終濃度は、０．００２−１０μＭ 化合物、０．１％ＤＭＳＯおよび０．１μｇ／ｍＬ ＤＮＰ−ＨＳＡである。１つの対照として、ＤＮＰ−ＨＳＡを伴うＴｙｒｏｄｅ緩衝液を、化合物を伴わない０．２％ＤＭＳＯが入っている１セットのウェルに添加して、最大刺激放出を判定した。第二の対照として、ＤＮＰ−ＨＳＡを伴わないＴｙｒｏｄｅ緩衝液を、化合物を伴わない０．２％ＤＭＳＯが入っている１セットのウェルに添加して、無刺激放出を判定した。その後、３０分のインキュベーションの終了時、１００μＬの新たに調製した１ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（ＭＵＧ；Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ２１３３）を各ウェルに添加し、プレートを約４５分間、約３７℃で５％ＣＯ２中でインキュベートした。その後、励起＝３５５ｎｍ、発光＝４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーでプレートを読み取った。このアッセイの直線範囲内で、４６０ｎｍでの観察シグナルはＭＵＧ反応生成物生成に比例した。このシグナルを用いてＩＣ５０値を計算することができる。
Ｒａｍｏｓカルシウムフラックス細胞アッセイ
材料：
Ｒａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５９６）を、１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１０４３８−０２６）および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１５１４０−１２２）を補足したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ ＃２１８７０−０７５）中で成長させた。アッセイ緩衝液：４０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１５６３０−０８０）、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（３０％、Ｓｉｇｍａ ＃Ａ８５７７）、２．５ｍＭプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｐ３６４００）および１０ｍＭグルコース（Ｓｉｇｍａ ＃Ｇ−７５２８）を伴う、ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ： ＃１４０２５−０９２）。このアッセイで使用した他の材料：Ｆｌｏｕ−４−ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｆ１４２０１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５４００２５）およびロバ抗ヒトＩｇＭアフィニティー精製Ｆａｂ２（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＃７０９−００６−０７３）。
方法：
アッセイの１６から１８時間前に培養培地に１ｍＬにつき５ｘ１０５細胞で細胞を接種した。アッセイ当日、細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培養培地に再浮遊させ、計数した。適切な容量の細胞浮遊液を遠心分離し、アッセイ緩衝液中、２ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度に合わせた。色素バイアル１本につき２５ｕＬのＤＭＳＯおよび５０ｕＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を添加することによってＦｌｏｕ−４−ＡＭ色素を調製した（細胞を含有するアッセイ緩衝液１０ｍＬにつき１本の色素バイアル）。細胞をカルシウム色素中で１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後、色素緩衝液を吸引した。細胞ペレットをアッセイ緩衝液（色素不含）で２回洗浄した。洗浄後、ペレットをアッセイ緩衝液に２ｘ１０６細胞／ｍＬで再浮遊させた。１００ｕＬの細胞浮遊液をアッセイプレートに接種し、その後、３０分間、室温でインキュベートして細胞を沈降させた。５０ｕＬの４ｘ化合物ストックを細胞プレートに移し（０．５％最終ＤＭＳＯ）、カルシウムフラックスについて読み取った（励起波長：４７０／４９５ｎｍ、発光波長５１５／５７５ｎｍ、第一読み取り間隔：１秒、読み取りの＃：６０、計量分配前の読み取りの＃：１０、第二読み取り間隔：６秒、読み取りの＃：３０）。細胞を化合物と共に３０分間、室温でインキュベートし、その後、５０ｕＬの４ｘ抗ＩｇＭ刺激薬を細胞に添加し（６ｕｇ／ｍＬ最終）、カルシウムフラックスについて読み取った（励起波長：４７０／４９５ｎｍ、発光波長５１５／５７５ｎｍ、第一読み取り間隔：２秒、読み取りの＃：６０、計量分配前の読み取りの＃：１０、第二読み取り間隔：６秒、読み取りの＃：８０）。抗ＩｇＭ誘発カルシウムフラックスの阻害に基づいてＩＣ５０を計算した。
化合物のＦｃγ受容体シグナリング阻害の急性インビボ測定値を、以下のものを用いて測定した：
逆受身アルサスモデル
第０日に、溶液が形成されるまで穏やかに揺動させることによりＰＢＳ中、１７ｍｇ／ｍＬの濃度でＯＶＡを構成した。その後、８．５ｍｇ／ｍＬのＯＶＡおよび１％Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ色素の最終濃度のために２％Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃ Ｅ２１２９）を添加して体積を倍にした。抗ＯＶＡ抗体（Ａｂａｚｙｍｅ）、ストック濃度１０ｍｇ／ｍＬ、を解凍し、ＰＢＳで４ｍｇ／ｍＬ溶液を作った。０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ８０を伴う０．５％ＨＰＭＣ中で化合物を調合し、約１５秒間、ボルテックスにかけ、その後、凝集していない細かい粒子が存在するまで最低約２分間、２８，０００ＲＰＭで均質化した。ラットを計量し、薬物動態研究において決定した化合物Ｔｍａｘに基づいて予め決定された時間に化合物を投与した。その後、動物を５％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）と酸素の混合物で全身麻酔下に置き、毛を剃った。０．５ｃｃインスリン注射器を使用して、２部位に（１００μＬの４．０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＶＡ抗体を１部位に、および１００μＬの滅菌ＰＢＳを１部位に）ｉ．ｄ．注射した。各注射部位に油性マーカーで円を描いて該部位に印を付けた。ｉ．ｄ．注射後直ちに０．５ｃｃインスリン注射器を使用して動物に２００μＬのＯＶＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）／１％Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ混合物をｉ．ｖ．注射した。注射の約４時間後、動物を安楽死させ、心臓穿刺によって採血し、血液を血漿分離チューブに入れた。血液サンプルを遠心分離まで（採取から約２時間以内）氷上で保管した。各注射部位を使い捨て生検用パンチ（Ａｃｕｄｅｒｍ Ａｃｕ−Ｐｕｎｃｈ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ １２ｍｍ）で除去し、４片に切断し、予めラベルを貼った２ｍＬエッペンドルフチューブに入れた。１ｍＬのＤＭＦ（９９％）を各生検用チューブに添加し、約５０℃で約２４時間、ヒートブロック内に置いた。インキュベーション後、１００μＬの各サンプルを９６ウェル平底プレートに移し、Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用してプレートリーダーにより６２０ｎｍで読み取った。個々の動物ごとに抗ＯＶＡ注射部位のＯＤからＰＢＳ注射部位からのＯＤを引くことによって、バックグラウンドを除去した。血漿サンプルを微量遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５４１５Ｒ）において約５分間、１６．１ｒｃｆで遠心沈降させた。２００μＬの血漿を薬物レベル測定のために１．７ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、評価まで約−８０℃で保管した。
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
ウシ鼻中隔（Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ｃａｔ＃ ＣＮ２７６）から採取したＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）を０．０１Ｍ ＡｃＯＨ（１５０μＬ ＡｃＯＨ ＵＳＰグレード、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、オーダー＃ ９５２２−０３、および２５０ｍＬ Ｍｉｌｌｉ Ｑ Ｗａｔｅｒ）で可溶化して、４ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。バイアルをアルミ箔で覆い、約４℃で一晩、揺動装置の上に置いた。コラーゲンストック溶液を不完全フロイントアジュバント（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄｓ ａｄｊｕｖａｎｔ：ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ ｌａｂｓ、ｃａｔ＃ ２６３９１０）で１：１希釈し、ガラスＨａｍｉｌｔｏｎルアーロック注射器（ｌｕｅｒ ｌｏｃｋ ｓｙｒｉｎｇｅｓ）（ＳＧＥ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ ＶＷＲ ｃａｔ＃ ００７２３０）の中でエマルジョンを作って２ｍｇ／ｍＬに最終濃度にした。おおよそ１５０ｇの体重のメスＬｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、イソフルラン（５％）および酸素を使用して麻酔室内で麻酔した。注射中、ノーズコーンを使用して麻酔を維持した。ラットの尾の付け根の毛を剃り、６００μｇのコラーゲンをラットの臀部に３回の１００μＬ ｉ．ｄ．注射で送達した（１群につきｎ＝９）。陰性対照群には０．０１Ｍ ＡｃＯＨおよびＩＦＡの１：１エマルジョンでの免疫接種を施した（ｎ＝６）。この免疫接種と同じ手法で研究第６日に動物に追加免疫を施した。最初の疾患徴候が観察された初回免疫接種１０日後に化合物投与を開始した。不活性ビヒクル（例えば、水中の０．５％ＨＰＭＣ（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ＃ Ｈ３７８５）／０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ８０（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ＃ ４７８０））中で化合物を調合し、少なくとも９日間、１日１回または２回、経口投与した。疾患発症に先立ち、第７日に、水置換プレチスモグラフ（ｐｌｅｙｔｈｓｍｏｇｒａｐｈ）（Ｖｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．ＰＡ １９４７３、モデル＃ ７１４０）を使用してベースライン足部容積を得た。吸入麻酔（イソフルラン）でラットを軽度に麻酔し、両方の後ろ足をプレチスモグラフに入れ、足部容積を記録した。免疫接種後１０から１８日目から週３回、ラットに評点を付けた。免疫接種後１８日目にすべてのラットをイソフルラン麻酔下での心臓穿刺によって安楽死させ、後ろ足を回収して、マイクロＣＴスキャン（ＳＣＡＮＯＣＯ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ、ＰＡ、モデル＃ μＣＴ４０）を１８μｍのボクセルサイズ、４００の閾値、シグマ−ガウス ０．８、サポート−ガウス １．０で使用して骨侵食に対する影響を評定した。これらの足の足根骨部を包含する３６０μｍ（２００スライス）垂直切片について骨量および密度を判定した。下方基準点を脛距関節（ｔｉｂｉｏｔａｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）に固定して、３６０μｍ切片を中足骨の底部から脛骨の頂部まで分析した。ＬＣ／ＭＳを用いて血漿から薬物曝露を判定した。
雑誌論文、特許および公開特許出願を含むすべての参考文献の教示は、これら全体が参照により本明細書に援用されている。
以下の実施例は、例証を目的とするものであり、本発明の範囲の限定と解釈すべきでない。
一般合成スキーム
スキームＩ−ＸＶＩに図示する合成変換を用いて、本発明の化合物を調製することができる。出発原料は、市販されており、本明細書に記載する手順によって、文献手順によって、または有機化学分野の技術者に周知であろう手順によって調製することができる。
用いる一般手順を太字の大文字で示す（例えば、一般手順ＡはＡ）。
一般合成スキーム（Ｉ−ＸＶＩ）全体にわたって用いる環縮合系の番号付けは、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ９．０．７規則に従って割り当てた。幾つかの非限定的な例について図１を参照のこと。
Figure 2013512282
 本発明の２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン化合物５および７を調製するための方法をスキームＩに図示する。２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン化合物５および７は、６位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合により７位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または３位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＩ−ＩＩＩならびにスキームＶＩおよびＩＸにおいて、Ｒ２および／またはＲ５は、水素（化合物５について）であることもあり、または置換基（化合物７について）であることもある。スキームＩでは、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン １を、Ａにより説明されるような薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング（スキームＩ、工程ａ）によって末端アルキン２と反応させて、アルキン化合物３を得ることができる（例えばＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７５，４４６７）。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン １を商業的供給源から入手することができ、または当業者が調製できる（例えばＷＯ２００８／０８３０７０、実施例２９、パートＢ参照）。末端アルキン２は、市販されていることもあり、または当業者に公知の方法（例えばＨｅｒａｖｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００９，６５，７７６１およびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ」，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）によって、もしくはＡにより説明されるようなアリールハリドとトリメチルシリルアセチレンを使用する薗頭カップリング、続いてＱにより説明されるような脱シリル化を行うことによって、調製することもできる。次に、当業者に公知の方法を用いて、例えばＢにより説明されるように塩基で、アルキン３を２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ４に環化することができる（スキームＩ、工程ｂ）。この時点で、例えばＣを用いてトリメチルシリルエトキシメチルによって、または当業者に公知の方法（例えばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］もしくはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ４の５位を保護して（スキームＩ、工程ｃ）、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン化合物５を得ることができる。またはアルキン３の２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン化合物５への転化を、ＡＭで説明する方法を用いて１反応で行うことができる（スキームＩ、工程ｄ）。２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン化合物５は、スキームＩＩ、ＶＩおよびＩＸのための出発原料として直接使用することができ、または当業者に公知の方法（例えばＫｅｔｃｈａ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４３５０）を用いることにより２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ５をヨウ素化剤で処理することによって７位をさらに官能化して（スキームＩ、工程ｅ）、２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ６を得ることができる。または２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ４から調製＃５、工程Ａにおいて説明する方法を用いてワンポットで５位でのヨウ素化と保護基の組み込みを組み合わせて、２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ６を直接得ることができるであろう（スキームＩ、工程ｆ）。次に、調製＃５、工程Ｂにおいて説明する手法でのヨウ素のトランスメタル化およびアニオンとアルキルヨージドとの反応（スキームＩ、工程ｇ）によって２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ６を７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７に転化させることができる。その後、７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７をスキームＩＩ、ＶＩおよびＩＸのための出発原料として直接使用することができる。
Figure 2013512282
 本発明のＮ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド化合物１４を調製するための方法をスキームＩＩに図示する。Ｎ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４は、６位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合によりアミド位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または７位がＲ２置換基で置換されていることおよび／またはメチル位がＲ６置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６は、スキームＩＩおよびＩＩにおいて、水素である場合もあり、または置換基である場合もある。スキームＩＩにおいて、商業的供給源またはスキームＩからの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ５または７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７のいずれかを、当業者に公知の方法（例えばＳｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７）を用いるアルケンを得るためのビニルボロン酸またはビニルボロナートとの鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングに付して（スキームＩＩ、工程ａ）、アルケン８を得ることができる。鈴木カップリングに使用するビニルボロン酸および／またはビニルボロン酸エステルは、市販されており、または当業者に公知の方法（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７）によって調製することができる。次に、レミュ−ジョンソン（Ｌｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）プロトコル（例えばＰａｐｐｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５６，２１，４７８、もしくはＥにおいて説明するとおり）を用いて、または当業者に公知の任意の他の方法（Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ．「Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ Ｏｌｅｆｅｉｎｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．」，ｐｐ ４２７−４３６，２００４，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨおよびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］）により、アルカン８を開裂させてアルデヒドまたはケトン９を形成することができる（スキームＩＩ、工程ｂ）。またはブロミドのトランスメタル化、続いて、実施例９において説明する条件を用いる適切なアミドとの反応によって、アルデヒドまたはケトン９を直接形成することができる（スキームＩＩ、工程ｃ）。次に、当業者に公知の方法（例えばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］、またはＦ参照）を用いて、アルデヒドまたはケトン９をアルキルアルコール１０に還元することができる（スキームＩＩ、工程ｄ）。次に、Ｇの順路によって説明されるようにアルキルアルコール１０をアルキルクロリド中間体１１経由でアルキルアジド１２に転化させることができる（スキームＩＩ、工程ｅおよびｆ）。次に、当業者に公知の方法（Ｖａｕｌｔｉｅｒ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８３，２４，７６３、もしくはＩ参照）によってアルキルアジド１２を還元して、アルキルアミン１３を得（スキームＩＩ、工程ｇ）、その後、ペプチドカップリング剤を使用してカルボン酸と（例えばＨａｎ，Ｓ．−Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，６０，２４４７、またはＪ．１参照）、またはカルボン酸クロリドもしくはカルボン酸無水物を使用して塩基と（例えばＪ．２参照）反応させて、Ｎ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド化合物１４を得る（スキームＩＩ、工程ｈ）。またはＲ３が水素である場合、アルキルアミン１３をホルマートまたはオルトホルマートと反応させて（例えばＪ．３参照）、Ｎ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４を得ることができる（スキームＩＩ、工程ｈ）。この順路で調製したＮ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４をスキームＩＩＩのための出発原料として使用することができる。加えて、アルデヒドまたはケトン９をスキームＸＩＩの出発原料として使用することができ、およびアルキルアミン １３をスキームＸの出発原料として使用することができ、従って、スキームＸおよびスキームＸＩＩにおいてＲ１は置換基であり、ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６は、水素であることもあり、置換基であることもある。
Figure 2013512282
 本発明の６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物１９を調製するための方法をスキームＩＩＩに図示する。６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １９は、７位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または３位がＲ６置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＩＩＩにおいてＲ２、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＩＩＩにおいて、幾つかの経路のうちの１つによってスキームＩＩからのＮ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４を６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １９に転化させることができる。Ｎ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４をローソン試薬で処理して、Ｎ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）チオアミド １５を得（スキームＩＩＩ、工程ｃ）、その後、活性化剤、例えば水銀塩、銀塩または銅塩、で環化して（例えばＬ．１参照）、６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１．５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １７を得ることができる（スキームＩＩＩ、工程ｄ）。またはＮ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４の６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１．５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １７への直接転化（スキームＩＩＩ、工程（ｓｔｅｂ）ｅ）を無水酸性条件下で行うことができる（例えばＬ．２参照）。次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＭにおいて説明するとおり）によってＳＥＭ保護基を除去して、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １９を得ることができる（スキームＩＩＩ、工程ｇ）。または上で説明した方法を用いて先ずＮ−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）アミド １４から保護基を除去してＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アミド １６を得（スキームＩＩＩ、工程ａ）、次に、上で説明した同じ方法を用いて環化してＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）チオアミド中間体１８経由で６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １９を得ることができる（スキームＩＩＩ、工程ｂおよびｆ）。いずれの場合も、任意の中間体（例えばスキームＩにおける化合物１−７、スキームＩＩにおける化合物８−１４および／またはスキームＩＩＩにおける化合物１５−１８）および／または６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン １９のさらなる官能化を、所望される場合には、当業者に公知の反応（例えばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］または下記一般手順参照）を用いてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６に対して適切な官能基で行うことができる。例えば、第一級または第二級アミンを含有する化合物１９の反応により、アミドまたはスルホンアミドの形成を果たすことができる（例えばＪ．１、Ｊ．２、Ｊ．３およびＫ参照）。加えて、カルボン酸へのエステルの鹸化（例えばＶ．１またはＶ．２参照）および次に第一級または第二級アミンとのその後の反応（例えばＪ．１、Ｊ．２、Ｊ．３およびＫ参照）によってアミドを調製することができる。加えて、ケトン、アルデヒドもしくはエステルとグリニャール試薬との反応（例えばＳおよびＡＡ参照）により、または還元剤でのケトンもしくはアルデヒドの還元（例えばＦ参照）によっても、アルコールを得ることができる。加えて、グリニャール試薬とニトリルの反応（例えばＡＦ参照）によってイミンを形成することができる。加えて、イミンをケトンに加水分解することができる（例えばＡＴ参照）。加えて、アミンをケトンおよびアルデヒドの還元アミノ化（例えばＡＨ参照）によって形成することもでき、またはイミンの還元（例えばＡＧ参照）によって形成することもできる。加えて、スルフィドの酸化によってスルホンを得ることができる（例えばＡＲ参照）。およびアルコールを酸化によってケトンに転化させることができる（例えばＡＶまたはＧａｂｒｉｅｌ Ｔ．，Ｍａｒｃｏｓ Ｆ．「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ｔｏ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ Ｋｅｔｏｎｅｓ，１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，２００６，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。また、非保護化合物を得るための化合物１９の脱保護を、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］に記載されているものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから除去して、非保護アミンを得ることができ（例えば実施例４、工程Ｃ参照）、その後、脱保護化合物１９を、上で説明したように、さらに反応させてもよい。場合によっては、異なる性質の多数の保護基の脱保護を１反応で除去することができる（例えば、Ｔ．１、Ｔ．２、Ｔ．３およびＴ．４参照）。
Figure 2013512282
 本発明の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２６を調製するための方法をスキームＩＶに図示する。６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２６は、場合により１位がＲ３置換基でおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることがある。従って、スキームＩＶおよびスキームＶにおけるＲ２および／またはＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＩＶでは、商業的に入手しまたは当業者に公知の方法を用いて調製し、その後、保護基で保護した４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２０で出発することによって４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２３を調製することができ（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］参照または調製＃１、工程Ａ参照）（スキームＩＶ、工程ａ）、または市販の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２１（ＧＬＳＹＮＴＥＣＨ，ＬＣＣ）で出発して、上で説明した方法を用いて保護し（スキームＩＶ、工程ｂ）、その後、調製＃２、工程Ｂにおいて説明する手法でのヨウ素のトランスメタル化およびアニオンとアルキルヨージドの反応により４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２３に転化させることができる（スキームＩＶ、工程ｃ）。次に、４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２３をｓｅｃ−ＢｕＬｉおよびＤＭＦで逐次的に処理して、４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド化合物２４を得、その後、当業者に公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］）によって脱保護して（スキームＩＶ、工程ｄおよびｅ）、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド化合物２５を得ることができ、または好ましくは、前の２工程を１反応で行って（スキームＩＶ、工程ｆ）（例えば調製＃１、工程Ｂ参照）、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド ２５を得ることができる。次に、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド ２５を、ヒドラジンでの処理によって１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２６に転化させることができる（スキームＩＶ、工程ｇ）（例えば、調製＃１、工程Ｃ参照）。任意の中間体（例えばスキームＩＶにおける化合物２１−２５）および／または１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２６のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ２および／またはＲ３に対して行うことができる。この順路で調製した１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２６をスキームＶのための出発原料として使用することができる。加えて、４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２３をスキームＶＩＩおよびＸＩＶのための出発原料として使用することができ、従って、スキームＶＩＩおよびＸＩＶにおけるＲ２および／またはＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。
Figure 2013512282
 本発明の７−置換−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３１を調製するための方法をスキームＶに図示する。７−置換−６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３１は、７位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることがある。従って、スキームＶにおけるＲ２および／またはＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＶでは、当業者に公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、または調製＃１、工程Ｄ参照）によって１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２６をトシル保護基で保護して（スキームＶ、工程ａ）、６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２７を得る。次に、ＬＤＡでの処理、続いてのアニオン中間体とヨウ素源との反応によって、６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２７を７−ヨード−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２８に転化させることができる（スキームＶ，工程ｂ）（例えば調製＃１、工程Ｅ参照）。得られた７−ヨード−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２８を、７−置換−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２９を得るためのアリールもしくはヘテロアリールボロン酸もしくはボロン酸エステルとの鈴木カップリング、アリールもしくはビニルスタンナンとのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングまたはアリールジンカートとの根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングのいずれか（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．［上記参照］または例えば調製Ｄ参照、Ｓｔｉｌｌｅ［Ｔｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，５７９−６０６］または例えば調製＃１６工程Ｂ参照、Ｎｅｇｉｓｈｉ［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５（５２），１５０６７−１５０７０］または例えば調製＃１３参照）、続いて当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＮ参照）による脱保護によって、７−置換−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３１に転化させることができ（スキームＶ、工程ｃおよびｄ）、または脱保護を先ず行い、続いて、前に説明したのと同じ手順を用いて鈴木カップリングまたはスティルカップリング（スキームＶ、工程ｅおよびｆ）を行うことができる。一般合成スキーム全体を通して、鈴木カップリングにおいて使用するボロン酸および／もしくはボロン酸エステル、スティルカップリングにおいて使用するアリールスタンナンおよび／もしくはビニルスタンナン、または根岸カップリングにおいて使用するジンカートは、市販されているか、当業者に公知の方法（ボロン酸および／またはボロン酸エステル Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．［上記参照］または例えばＨ参照；アリールスタンナンおよび／またはビニルスタンナン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２４３０−２４３３］または例えば調製＃１６、工程Ａ参照；ジンカート［上記参照］または例えば調製＃１３参照）によって調製することができる。任意の中間体（例えば、スキームＶにおける化合物２６−３０）および／または７−置換−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３１のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３に対して行うことができる。この順路で調製した６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２７をスキームＸＩのための出発原料として使用することができ、従って、スキームＸＩにおけるＲ２および／またはＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。加えて、Ｒ２置換基が水素であるとき、この順路で調製された６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２７をスキームＸＩＶのための出発原料として使用することができ、従って、スキームＸＩＶにおけるＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。
Figure 2013512282
 本発明の６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物３７を調製するための方法をスキームＶＩに図示する。６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン ３７は、７位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＶＩにおけるＲ２、Ｒ３および／またはＲ５は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＶＩにおいて、当業者に公知の方法（例えばＨａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，２０４６、またはＯ参照）を用いて、スキームＩからの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ５または７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７のいずれかを、Ｎ−Ｂｏｃ保護ピラジンとのブーフヴァルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングに付して（スキームＶＩ、工程ａ）、２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル位置異性体化合物３２ａおよび３２ｂの混合物を得ることができる。次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＰ．２参照）を用いて２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３２ａおよび３２ｂの混合物からＢｏｃ保護基を除去して（スキームＶＩ、工程ｂ）、２−ヒドラジニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ３３を得ることができる。または当業者に公知の方法（例えばＯ参照）を用いて２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ５または７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７のいずれかを、ヒドラジンで２−ヒドラジニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ３３に直接転化させることができる（スキームＩＶ、工程ｃ）。次に、２−ヒドラジニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ３３を幾つかの方法のうちの１つによって６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン ３６に転化させることができる。例えば、２−ヒドラジニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ３３をアルデヒドと反応させてヒドラゾン３４を形成することができ、その後、酸化剤（例えば、Ｒ．１参照）でこのヒドラゾン３４を環化させることができ（スキームＶＩ、工程ｄおよびｅ）、または２−ヒドラジニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ３３をカルボン酸クロリドもしくは活性化カルボン酸と反応させてヒドラジド３５を得ることができ、その後、当業者に公知の酸または他の脱水条件（Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６２，１７，３）を用いてこのヒドラジド３５を環化することができる（スキームＶＩ、工程ｆおよびｇ）。またはＲ１が水素である場合、２−ヒドラジニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ３３をホルマートまたはオルトホルマートと反応させて（例えばＲ．２参照）、６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン ３６を得ることができる（スキームＶＩ、工程ｈ）。得られた６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン ３６を、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＭ参照）を用いて脱保護して（スキームＶＩ、工程ｉ）、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物３７を得ることができる。任意の中間体（例えば、スキームＶＩにおける化合物３２−３６）および／または６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物３７のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ５に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン化合物４６を調製するための方法をスキームＶＩＩに図示する。１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４６は、７位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２で置換されていることがある。従って、スキームＶＩＩにおけるＲ２および／またはＲ３は、水素であることもあり、置換基であることもある。スキームＶＩＩでは、スキームＶＩにおいて調製した４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２３をｓｅｃ−ＢｕＬｉと反応させ、続いてアリルクロリドと反応させて（スキームＶＩＩ、工程ａ）、５−アリル−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ３８を得ることができる（例えば調製＃３、工程Ａ参照）。このとき５−アリル−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ３８は保護基を有することがあり、先ずＴＩＰＳ基を除去することによりこの保護基を交換して（スキームＶＩＩ、工程ｂ）、５−アリル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ３９を得、次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、または調製＃３、工程ＢおよびＣ参照）を用いてトシル化して（スキームＶＩＩ、工程ｃ）、５−アリル−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ４０を得ることができる。次に、当業者に公知の方法（Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ［上記参照］およびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］、または例えばＥもしくは調製＃３、工程Ｄ参照）によって５−アリル−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ４０からのアルケンをアルデヒドに転化させて（スキームＶＩＩ、工程ｄ）、アルデヒド４１を得ることができる。次に、アルデヒド４１のアミンでの還元アミノ化（スキームＶＩＩ、工程ｅ）を行って、アミン４２を得ることができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．２００６，１０，９７１およびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］、または例えばＡＨもしくは調製＃３、工程Ｅ参照）。次に、当業者に公知の方法（Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．［上記参照］、または例えば調製＃３、工程Ｆ参照）を用いてアミン４２を環化して（スキームＶＩＩ、工程ｆ）、６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４３を得ることができる。次に、脱プロトン化および得られたアニオンとヨージド源の反応（例えば、調製＃３、工程Ｇ参照）によって６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４３をヨウ素化して、７−ヨード−６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４４を得ることができる（スキームＶＩＩ、工程ｇ）。次に、鈴木条件（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ［上記参照］、または例えばＤ参照）を用いて７−ヨード−６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４４をアリールおよび／またはヘテロアリールボロン酸および／またはボロン酸エステルとカップリングさせて（スキームＶＩＩ、工程ｈ）、７−置換６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４５を得ることができる。次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＮ参照）を用いて、７−置換６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン ４５を脱保護して（スキームＶＩＩ、工程ｉ）、１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン化合物４６を得ることができる。任意の中間体（例えば、スキームＶＩＩにおける化合物３８−４５）および／または１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン化合物４６のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明のイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９を調製するための方法をスキームＶＩＩＩに図示する。イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９は、３位がＲ６置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＶＩＩＩにおけるＲ２、Ｒ３およびＲ５は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＶＩＩＩ、工程ａにおいて、当業者に公知の方法（例えば実施例２、工程Ａ参照）によって調製したブロミド４７のＰｄ媒介シアノ化により、対応するニトリル４８を得る（例えば、実施例２、工程Ｂ、ＡＥまたはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，４０（４７），８１９３−８１９５参照）。ブロミド４７が、Ｒ１が水素であるスキームＩからの７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン化合物７に関連していることに注目される。当業者に公知の方法（例えば、実施例２、工程ＢまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，４６（４），４６１−４７３）を用いるニトリル４８のその後の還元によって（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン ４９を得る（スキームＶＩＩＩ、工程ｂ）。Ｊ．１およびＪ．２において与えるものなどの周知の条件（例えば実施例２、工程Ｃ参照）を用いる（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン ４９とカルボン酸またはカルボン酸クロリドとのカップリングによってアミド５０を得る（スキームＶＩＩＩ、工程ｃ）。またはＲ１が水素である場合、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン ４９をホルマートまたはオルトホルマートと反応させて（例えばＪ．３参照）、アミド５０を得ることができる（スキームＶＩＩＩ、工程ｃ）。スキームＶＩＩＩ、工程ｄおよびｅに示すように、アミド５０の環化を、チオアミド５１への転化、続いての活性化剤（例えば水銀塩、銀塩または銅塩）での処理によって遂行して、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５２を得ることができる（例えばＬ．１、または実施例２、工程Ｄ参照）。またはアミド５０のイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５２への直接転化（スキームＶＩＩＩ、工程（ｓｔｅｂ）ｆ）を無水酸性条件下で直接行うことができる（例えばＬ．２参照）。次に、当業者に公知の方法（例えば実施例２、工程Ｅ参照、またはＡＢ参照）を用いてイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５２を３位においてハロゲン化して（スキームＶＩＩＩ、工程ｇ）、３−ハロイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５３を得ることができる。次に、鈴木条件（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ［上記参照］、または例えばＤ参照、または例えば実施例２、工程Ｆ参照）を用いて３−ハロイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５３をアリールおよび／またはヘテロアリールボロン酸および／またはボロン酸エステルとカップリングさせて（スキームＶＩＩＩ、工程ｈ）、３−置換−６−トシルイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５４を得ることができる。３−置換−６−トシルイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５４への代替順路は、ニトリル４８で出発してニトリル４８をグリニャール試薬と反応させ（スキームＶＩＩＩ、工程ｋ）、その後、この得られたニトリル５５を還元して（スキームＶＩＩＩ、工程ｌ）、アミン５６を得る（例えばＡＦおよびＡＧ参照）。次に、Ｊ．１およびＪ．２において与えるものなどの周知の条件を用いてアミン５６をカルボン酸またはカルボン酸クロリドと反応させてアミド５７を得る（スキームＶＩＩＩ、工程ｍ）ことができる。またはＲ１が水素である場合、アミン５６をホルマートまたはオルトホルマートのいずれかと反応させて（例えばＪ．３参照）、アミド５７を得ることができる（スキームＶＩＩＩ、工程ｍ）。スキームＶＩＩＩ、工程ｏおよびｐに示すように、アミド５７の環化を、チオアミド５８への転化、その後の活性化剤（例えば水銀塩、銀塩または銅塩）での処理によって遂行して、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５４を得ることができる（例えばＬ．１参照）。またはイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５４へのアミド５７の直接転化（スキームＶＩＩＩ、工程（ｓｔｅｂ）ｎ）を無水酸性条件下で行うことができる（例えばＬ．２参照）。次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＮ参照）を用いて、３−置換−６−トシルイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５４を脱保護して（スキームＶＩＩＩ、工程ｉ）、３−置換−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９を得ることができる。または３−ハロイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５３については、鈴木反応とトシル基の脱保護と組み合わせて１反応で３−置換−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９を得ることができる（例えばＡＣ参照）。任意の中間体（例えば、スキームＶＩＩＩにおける化合物４７−５８）および／または３−置換−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６に対して行うことができる。アミン４９および５６をスキームＸＶＩのための出発原料として使用することができ、従って、スキームＸＶＩにおけるＲ２および／またはＲ５は、水素であることもあり、または置換基であることもある。Ｒ２置換基が水素であるとき、３−置換−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９をスキームＸＶのための出発原料として使用することができ、従って、スキームＸＶにおけるＲ３および／またはＲ５は、水素であることもあり、または置換基であることもある。
Figure 2013512282
 本発明の３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物６４を調製するための方法をスキームＩＸに図示する。３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物６４は、２位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または７位がＲ４置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ３置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＩＸにおけるＲ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＩＸにおいて、スキームＩからの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ５または７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７のいずれかを、当業者に公知の方法（Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｒ．Ａ．「Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｒｏｍ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｇａｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＯ ａｎｄ Ｈ２ Ｓｅｒｉｅｓ：Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｂｙ Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，Ｖｏｌ．３」，１９８３，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、または例えば実施例４、工程Ａ参照）によって、５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸 ６０に転化させることができる。次に、５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸 ６０をクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位（Ｌｅｂｅｌ，Ｈ．ａｎｄ Ｌｅｏｇａｎｅ，Ｏ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４１０７、または実施例４、工程Ｂ参照）に付して、５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ６１を得ることができる。または当業者に公知の方法（例えば、調製＃２４、工程Ａ参照、またはＬ．Ｌ．Ｈｉｌｌ，Ｌ．Ｒ．Ｍｏｏｒｅ，Ｒ．Ｈｕａｎｇ，Ｒ．Ｃｒａｃｉｕｎ，Ａ．Ｊ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｄ．Ａ．Ｄｉｘｏｎ，Ｊ．Ｃｈｏｕ，Ｃ．Ｊ．Ｗｏｌｔｅｒｍａｎｎ，Ｋ．Ｈ．Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，４９５１−４９５５参照）を用いて、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとのブーフヴァルド反応により、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ５または７−アルキル−２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ７のいずれかを、５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ５９に直接転化させることができる。次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、または調製＃４、工程Ｃ参照）により、Ｂｏｃ保護基を除去して、５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン ６２を得ることができる。次に、実施例４、工程Ｄにおいて説明する方法を用いて５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン ６２を３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ６３に環化することができる（スキームＩＸ、工程ｅ）。次に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、または調製＃４、工程Ｅ参照）により、３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ６３を脱保護して、３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物６４を得ることができる。任意の中間体（例えば、スキームＩＸにおける化合物６０−６３）および／または３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物６４のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物６７を調製するための方法をスキームＸに図示する。６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物６７は、７位がＲ１置換基で置換されており、ならびに場合によりアミン位がＲ７および／もしくはＲ８置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または３位がＲ６置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＸにおけるＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸにおいて、当業者に公知の方法（例えばＸ参照）を用いて、スキームＩＩからの（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン １３を３−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素 ６５に転化させることができる（スキームＸ、工程ａ）。次に、Ｙにおいて説明する条件を用いて、３−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素 ６５を６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン ６６に転化させることができる（スキームＸ、工程ｂ）。次に、標準的な条件（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＭ参照）を用いて、保護基を除去して（スキームＸ、工程ｃ）、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物６７を得ることができる。任意の中間体（例えば、スキームＸにおける化合物６５−６６）および／または６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物６７のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の３−置換−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物７０を調製するための方法をスキームＸＩに図示する。３−置換−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物７０は、３位がＲ６置換基で置換されており、ならびに場合により７位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または１位がＲ３置換基で置換されていることがある。従って、スキームＸＩにおけるＲ２および／またはＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸＩにおいて、スキームＶからの６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物２７を当業者に公知の方法（例えばＡＪ参照）によって３位においてハロゲン化して、３−ハロ−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ６８を得ることができる（スキームＸＩ、工程ａ）。次に、この得られた３−ハロ−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ６８を、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ［上記参照］、または例えばＤ参照）、続いて、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＮ参照）による脱保護（スキームＸＩ、工程ｂおよびｃ）によって、３−置換−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物６９に転化させることができる。またはＡＣにおいて説明する方法を用いて鈴木カップリングおよび脱保護を１反応で行うことができる（スキームＸＩ、工程ｄ）。任意の中間体（例えば、スキームＸＩにおける化合物６８−６９）および／または３−置換−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物７０のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ６に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物７２を調製するための方法をスキームＸＩＩに図示する。６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物７２は、場合により７位がＲ１置換基でおよび／または８位がＲ２置換基でおよび／または４位がＲ５置換基でおよび／または３位がＲ６置換基で置換されている。従って、スキームＸＩＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ５および／またはＲ６は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸＩＩにおいて、スキームＩＩからのアルデヒドまたはケトン９をスルホニルヒドラジドと反応させて（例えばＡＳ参照）、６−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物７１を得ることができる（スキームＸＩＩ、工程ａ）。次に、標準的な条件（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＭ参照）を用いて保護基を除去して（スキームＸＩＩ、工程ｂ）、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物７２を得ることができる。任意の中間体（例えば、スキームＸＩＩにおける化合物７１）および／または６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物７２のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５および／またはＲ６に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル化合物８２を調製するための方法をスキームＸＩＩＩに図示する。このスキームにおいて、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル化合物８２は、７位がＲ１置換基でおよび８位がニトリル置換基で置換されており、ならびに１位がＲ３置換基で場合により置換されている。従って、スキームＸＩＩＩにおけるＲ３は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸＩＩＩでは、ＡＫにおいて説明する方法を用いて６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２７ａの８位をハロゲン化することができる（スキームＸＩＩＩ、工程ａ）。この６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２７ａは、Ｒ２置換基が水素であるスキームＶにおける６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２７からのものである。次に、当業者に公知の方法（Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．；Ｓｏｕｍｅｉｌｌａｎｔ，Ｍ．；Ｋａｌｔｅｎｂａｃｈ，Ｒ．Ｆ．，ＩＩＩ；Ｃｈｅｒｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．；Ｔａｒｂｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｉａｕ，Ｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，９，１７１１−１７１４、または例えばＡＥ参照）を用いて、この得られた８−ハロ−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ７８を６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル ７９に転化させることができる（スキームＸＸＸ、工程ｂ）。６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル ７９を、７−クロロ−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル中間体８０経由でハロゲン化（スキームＸＩＩＩ、工程ｃ）、続いてのトシル基の脱保護（スキームＸＩＩＩ、工程ｄ）により段階的に、または調製＃２３において説明する方法を用いて１反応で直接（スキームＸＩＩＩ、工程ｅ）、７−ハロ−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル ８１に転化させることができる。当業者に周知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＮ参照）によるトシル基の脱保護により、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル化合物８２を得る。任意の中間体（例えば、スキームＸＩＩにおける化合物７８−８１）および／または６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル化合物８２のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ１および／またはＲ３に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン化合物８９を調製するための方法をスキームＸＩＶに図示する。このスキームにおいて、３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン化合物８９は、１位がＲ３置換基でおよび３位がＲ６置換基で置換されており、ならびに８位がＲ２置換基で場合により置換されている。従って、スキームＸＩＶにおけるＲ２は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸＩＶでは、調製＃１２、工程Ａにおいて説明する方法を用いて、スキームＩＶからの４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２３を４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート ８３に転化させることができる（スキームＸＩＶ、工程ａ）。次に、調製＃１２、工程Ｂにおいて説明する方法を用いて、このクロリドをアミンで置換すると同時にトリイソプロピル保護基の除去もして、４−（アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート ８４を得る（スキームＸＩＶ、工程ｂ）。この時点で、次に、Ｃもしくは例えば実施例８、工程Ｃを用いて、または当業者に公知の方法（例えばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上記参照］またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］）により、７位をトリメチルシリルエトキシメチルによって保護して（スキームＸＩＶ、工程ｃ）、４−（メチルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート ８５を得ることができる。次に、このエステルを、塩基性条件下で加水分解して（例えばＶ．１または調製＃１２、工程Ｄ参照）、４−（メチルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 ８６を得る（スキームＸＩＶ、工程ｄ）。次に、調製＃１２、工程Ｅにおいて説明する手順を用いて、この酸官能基をクルチウス反応のための条件（例えばＬｅｂｅｌ，Ｈ．ａｎｄ Ｌｅｏｇａｎｅ，Ｏ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４１０７参照）に付し、イソシアナート（ｉｓｏｃｙａｎｔｅ）中間体を４−アミノ基によりインサイチューで捕捉して１−置換−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン ８７を得る（スキームＸＩＶ、工程ｅ）。調製＃１３、工程Ｆにおいて説明する条件を用いてアリールボロン酸との銅媒介カップリング（例えばＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３９（１９），２９３３−２９３６参照）により３位でのアリール化を遂行して、３−アリール−１−置換−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン ８８を得る（スキームＸＩＶ、工程ｆ）。最後に、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］、またはＭ参照）によるＳＥＭ保護基の除去により、３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン化合物８９を得る（スキームＸＩＶ、工程ｇ）。任意の中間体（例えば、スキームＸＶにおける化合物８３−８７）および／または３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン化合物８９のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ６に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリル化合物９１を調製するための方法をスキームＸＶに図示する。このスキームにおいて、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリル化合物９１は、３位がＲ６置換基でおよび８位がニトリル置換基で置換されており、ならびに場合により１位がＲ３置換基でおよび／または４位がＲ５置換基で置換されている。従って、スキームＸＶにおけるＲ３および／またはＲ５は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸＶでは、ＡＸもしくはＣ（スキームＸＶ、工程ａ）を用いて、または当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］）によって、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５９ａの６位を適する保護基、例えばＴＩＰＳまたはＳＥＭ、で保護することができる。この６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５９ａは、Ｒ２置換基が水素であるスキームＶにおける６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５９ａからのものである。前記保護基は、当業者に公知の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］）によって順路の任意の時点で除去およびその後の保護により他の保護基と置き換えることができる。Ｎ−保護ヘテロ芳香族環からの保護基の除去のための幾つかの一般手順をＭ、Ｎ、Ｐ．１およびＡＹに示し、一方、ヘテロ芳香族のＮＨへの保護基の導入の例をＣ、ＡＭおよびＡＸに示す。Ｒ２置換基が水素である６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ５９ａをスキームＶＩＩＩから得ることができる。次に、この得られた６−保護−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ９０の８位をハロゲン化剤でハロゲン化して（例えばＡＤ参照）、８−ハロ−６−保護−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ９１を得ることができる（スキームＸＶ、工程ｂ）。次に、ＡＥにおいて説明する方法を用いて、この得られた８−ハロ−６−保護−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ９１を、ニトリル源とのカップリング反応に付して、６−保護−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリル化合物９２を得ることができる（スキームＸＶ、工程ｄ）。当業者に公知の方法（例えば、ＣもしくはＡＸ参照、またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］）を用いる保護基の除去（スキームＸＶ、工程ｄ）により、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリル化合物９３を得る。加えて、上で説明した方法による３−置換−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９の調製（スキームＶＩＩＩ参照）の代替法（スキームＸＶ、工程ｅおよびｆ）のための出発原料として８−ハロ−６−保護−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン ９１を使用することができるであろう。いずれにせよ、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、中間体（例えば、スキームＸＶにおける化合物９０−９２）および／または６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−カルボニトリル化合物９３のさらなる官能化をＲ３、Ｒ５および／もしくはＲ６に対して行うことができ、または３−置換−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物５９と共に中間体５４ａの官能化をＲ２、Ｒ３、Ｒ５および／もしくはＲ６に対して行うことができる。
Figure 2013512282
 本発明の６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物化合物１０５を調製するための方法をスキームＸＶＩＩＩに図示する。このスキームにおいて６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物化合物１０５は、３位がＲ６置換基で置換されており、ならびに場合によりアミン位がＲ７および／もしくはＲ８置換基で置換されていることおよび／または８位がＲ２置換基で置換されていることおよび／または４位がＲ５置換基で置換されていることがある。従って、スキームＸＶＩにおけるＲ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素であることもあり、または置換基であることもある。スキームＸＶＩに２つの経路を記載する。第一の経路は、スキームＶＩにおいて調製した（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン ４９で出発すること、およびＸにおいて説明する方法を用いてアミン４９ａと反応させて１−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素 １００を得ること（スキームＸＶＩ、工程ａ）を含む。次に、Ｙにおいて説明する条件を用いて、１−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素 １００を６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン １０１に転化させることができる（スキームＸＶＩ、工程ｂ）。当業者に公知の方法（例えばＡＢ参照）を用いて３位でのハロゲン化を行って、３−ハロ−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン １０２を得ることができる（スキームＸＶＩ、工程ｃ）。鈴木カップリング（例えば、Ｄ参照またはＳｕｚｕｋｉ，Ａ［上記参照］）、その後の当業者に公知の方法（例えば、Ｎ参照またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上記参照］）を用いるトシル基の脱保護（スキームＸＶＩ、工程ｄおよびｇ）によって、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物１０５を得る。またはスキームＶＩに類似した手法（例えばＡＣ参照）で、鈴木反応およびトシル脱保護を１工程で行うことができる（スキームＸＶＩ、工程ｈ）。第二の経路は、スキームＶＩにおいて調製したアミン５６（式中のＲ６は置換基である。）から出発する。１−（１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アルキル）尿素 １０３を形成するためにＸ、続いて３−置換−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン １０４を得るためにＹを用いる、上で説明したものに類似した順路（スキームＸＶＩ、工程ｅおよびｆ）。その後、上で記載したようなトシル基の脱保護によって、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン １０５を得る（スキームＸＶＩ、工程ｇ）。化合物１０５は、スキームＸからの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物６７（式中のＲ１置換基は水素である。）に関連している。任意の中間体（例えば、スキームＸＶＩにおける化合物１００−１０４）および／または６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン化合物１０５のさらなる官能化を、所望される場合には、化合物１９について上で説明したようにまたは下の一般手順の中で説明するように、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８に対して行うことができる。
Figure 2013512282
一般手順および実施例
本出願に開示する大部分の化合物を構築するために用いた一般合成スキームを、下のスキーム１−６１に記載する。これらのスキームは、単に説明のために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順のリスト
一般手順Ａ 末端アルキンとアリールまたはヘテロアリールハリドの薗頭反応
一般手順Ｂ ３−アルキニルピラジン−２−アミンからの５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの形成
一般手順Ｃ Ｎ−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環の形成
一般手順Ｄ ボロン酸またはボロナートとアリールまたはヘテロアリールハリドの鈴木反応
一般手順Ｅ アルデヒドへのアルケンのレミュ−ジョンソン酸化
一般手順Ｆ アルコールへのアルデヒドまたはケトンの還元
一般手順Ｇ アルキルアジドへのアルキルアルコールの転化
一般手順Ｈ アリール／ヘテロアリールボロナートまたはアリール／ヘテロアリールボロン酸へのアリール／ヘテロアリールハリドの転化
一般手順Ｉ アルキルアミンへのアルキルアジドの還元
一般手順Ｊ．１ アミンおよびカルボン酸またはカルボン酸塩からのアミドの形成
一般手順Ｊ．２ アミンおよびカルボン酸クロリドまたはカルボン酸無水物からのアミドの形成
一般手順Ｊ．３ アミンおよびホルマートまたはオルトホルマートからのホルムアミドの形成
一般手順Ｋ アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成
一般手順Ｌ．１ ローソン試薬および水銀塩を用いるＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アミドから６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを形成するための環化
一般手順Ｌ．２ 無水酸性条件でＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アミドから６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを形成するための環化
一般手順Ｍ Ｎ−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環からのＳＥＭ基の除去
一般手順Ｎ Ｎ−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去
一般手順Ｏ ２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンとヒドラジンの反応
一般手順Ｐ．１ Ｎ−Ｂｏｃ保護ヘテロ芳香族環からのＢｏｃ基の除去
一般手順Ｐ．２ Ｎ−Ｂｏｃ保護ヒドラジンからのＢｏｃ基の除去
一般手順Ｐ．３ Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンからのＢｏｃ基の除去
一般手順Ｑ ＴＭＳ保護アルキンからのＴＭＳ基の除去
一般手順Ｒ．１ アルデヒドを使用する２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンからの６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの形成
一般手順Ｒ．２ オルトエステルを使用する２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンからの６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの形成
一般手順Ｓ アルコールを得るためのグリニャール試薬とケトンまたはアルデヒドの反応
一般手順Ｔ．１ Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンからのＢｏｃ基のおよびＮ’−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環からのＳＥＭ基の除去
一般手順Ｔ．２ Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミンからのＦｍｏｃ基のおよびＮ’−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環からのＳＥＭ基の除去
一般手順Ｔ．３ Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンからのＢｏｃ基のおよびＮ’−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去
一般手順Ｔ．４ Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミンからのＦｍｏｃ基のおよびＮ’−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去
一般手順Ｕ インドール、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンまたは５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンのアルキル化
一般手順Ｖ．１ 塩基性条件下でのカルボン酸へのエステルの転化
一般手順Ｖ．２ 酸性条件下でのカルボン酸へのエステルの転化
一般手順Ｗ ケタールからのケトンの調製
一般手順Ｘ ２つのアミンからの尿素の形成
一般手順Ｙ １−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素からの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミンの形成
一般手順Ｚ Ｏ−シリル保護アルコールからのシリル基の除去
一般手順ＡＡ アルコールを得るためのエステルへのグリニャール付加
一般手順ＡＢ ３−ハロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンへの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンの転化
一般手順ＡＣ Ｎ−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去を伴うアリールまたはヘテロアリールハリドとボロン酸またはボロン酸エステルの鈴木反応
一般手順ＡＤ ８−ハロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンへの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンの転化
一般手順ＡＥ アリールハリドのシアノ化
一般手順ＡＦ ニトリルへのグリニャール試薬の付加
一般手順ＡＧ アミンへのイミンの還元
一般手順ＡＨ アルデヒドまたはケトンの還元アミノ化
一般手順ＡＩ １−ハロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得るための６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンのハロゲン化
一般手順ＡＪ ３−ハロ−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得るための１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのハロゲン化
一般手順ＡＫ ８−ハロ−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得るための１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのハロゲン化
一般手順ＡＭ ３−アルキニルピラジン−２−アミンからの３−（（アリール）エチニル）ピラジン−２−アミンからの６−（４−メトキシフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの形成
一般手順ＡＮ 塩基性条件下でのカルボン酸へのエステルの加水分解およびＮ−トシル保護ヘテロアリール環からのトシル基の除去
一般手順ＡＯ カルボン酸からのカルボン酸クロリドの形成
一般手順ＡＰ．１ Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの形成
一般手順ＡＰ．２ Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミンの形成
一般手順ＡＱ １Ｈ−インドールからの３−ハロ−１−アルキル−１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンからの３−ハロ−１−アルキル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの形成
一般手順ＡＲ スルホンへのスルフィドの酸化
一般手順ＡＳ ２−カルボニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンからの６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジンの調製
一般手順ＡＴ ケトンへのイミンの加水分解
一般手順ＡＵ ５−カルボニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンからの１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
一般手順ＡＶ ケトンへのアルコールの酸化
一般手順ＡＷ Ｏ−ＰＭＢ保護アルコールからのＰＭＢ基の除去
一般手順ＡＸ Ｎ−ＴＩＰＳ保護ヘテロアリール環の形成
一般手順ＡＹ Ｎ−ＴＩＰＳ保護ヘテロアリール環からのＴＩＰＳ基の除去
以下の実施例をこれらの調製に用いた最終一般手順による順序に並べる。任意の新規中間体への合成経路は、これらの名の後のカッコの中に一般手順（文字のコード）を、適宜、追加の反応体または試薬と共に、順次列挙することによって詳述する。このプロトコルの作業例を、非限定的説明例として実施例Ｗ．１を用いて、下に与える。実施例Ｗ．１は、スキームＡに表示するようにＷを用いて８−エチル−１−メチル−７−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンから調製した、１−（４−（８−エチル−１−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）エタノンである。
Figure 2013512282
 実施例Ｗ．１の前駆体、８−エチル−１−メチル−７−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン、は、スキームＢに示すように調製した。２−ブロモ−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（調製＃５）と（Ｅ）−スチレンボロン酸を、Ｄに与えた条件に従って反応させて、（Ｅ）−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−２−スチリル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得る。次に、このアルキンを、Ｅに与えた条件に従って開裂させてアルデヒドを得、Ｆにおいて説明する条件を用いて還元してアルコールを得、Ｇに従ってアジドに転化させ、その後、Ｉに与えた条件に従って還元して（７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミンを得る。次に、このアミンを、Ｊ．２において説明する条件に従ってＡｃ２Ｏとカップリングさせ、その後、Ｌ．１において説明する条件を用いて水銀塩としてのトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）で環化させて、実施例Ｗ．１の前駆体を得る。上で詳述した反応順路を、調製および実施例セクションでは、「調製＃５と（Ｅ）−スチレンボロン酸からＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ａｃ２ＯでＪ．２、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した」と言い換える。
Figure 2013512282
分析方法
分析データを下の手順の中に、一般手順の説明の中にまたは実施例の表の中に含める。別の言明がない限り、すべての１Ｈ ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ６００ＭＨｚ計器で収集したものであり、化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で記す。表２に与える小文字の方法を用いてＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ条件の表にＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣデータを関係づける。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
精製方法
一般手順によって調製した中間体および最終化合物を、下で説明する精製方法の１つ以上を用いて、場合により精製することができる。当業者に周知の任意の技法または技法の組み合わせによって最終化合物を精製してもよい。非限定的である幾つかの例としては、固相（例えばシリカゲル、アルミナなど）と所望の化合物を溶離する溶媒（例えばヘキサン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）（または溶媒の組み合わせ）とを用いるフラッシュクロマトグラフィー；固相（例えばシリカゲル、アルミナなど）と所望の化合物を溶離する溶媒（例えばヘキサン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）（または溶媒の組み合わせ）とを用いる分取ＴＬＣ；逆相ＨＰＬＣ（幾つかの非限定的条件について表２を参照のこと）；適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ，ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＡｃ、トルエンなど）または溶媒の組み合わせ（例えばＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）からの再結晶；固相と所望の化合物を溶離するための適切な溶媒（例えば改質剤、例えばジエチルアミン、ＴＦＡなど、を伴うまたは伴わない、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ＭｅＯＨ／ヘプタン、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタンなど）とを用いるキラルＬＣ；固相およびＣＯ２と適切な改質剤（例えば追加の改質剤、例えばジエチルアミン、ＴＦＡなど、を伴うまたは伴わない、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ）を用いるキラルＳＦＣ；溶媒の組み合わせ（例えばＤＭＦ／水、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンなど）からの沈殿；適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨなど）での研和；液体に化合物を溶解して適度に不混和性の液体（例えばＤＣＭ／水、ＥｔＯＡｃ／水、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭ／１０％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ／１０％ＨＣｌ水溶液など）で洗浄することによる抽出；蒸留（例えば単蒸留、分留、クゲールロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留など）；適切な温度、キャリアガスおよび流量を用いるガスクロマトグラフィー；適切な温度および圧力での昇華；溶媒（例えばヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨなど）または溶媒の組み合わせでの媒体（例えばＦｌｏｒｏｓｉｌ（登録商標）、アルミナ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、シリカゲルなど）による濾過；固体支持体（樹脂系、例えばイオン交換）を用いるまたは用いない塩の形成が挙げられる。これらの技法の何らかの説明を次の参考文献の中で見つけることができる：Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」，１９７２；Ｐａｌｌｅｒｏｓ，Ｄ．Ｒ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２０００；Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｈｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３；Ｙａｎ，Ｂ．「Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２００３；Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｌ．Ｍ．，Ｍｏｏｄｙ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｒｃｙ，Ｊ．Ｍ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，１９９９；Ｓｔｉｃｈｌｍａｉｒ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ Ｆａｉｒ，Ｊ．Ｒ．「Ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ」１９９８；Ｂｅｅｓｌｅｙ Ｔ．Ｅ．ａｎｄ Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．Ｐ．Ｗ．「Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」，１９９９；Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ，Ｊ．Ａ．「Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，１９９３；Ｓｋｏｏｇ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｌｅａｒｙ，Ｊ．Ｊ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」１９９２；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．「Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」２００７；Ｋａｚａｋｅｖｉｃｈ，Ｙ．ａｎｄ Ｌｏｂｒｕｔｔｏ，Ｒ．「ＨＰＬＣ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ」２００７。
調製および実施例
それぞれの一般手順に用いた一般合成方法を次に述べるが、これらは示されている一般手順を用いて合成した化合物の実例を含む。ここで述べる特定の条件および試薬を本発明の範囲の限定と解釈すべきでなく、単なる説明のために提供することに留意すること。すべての出発原料は、化学名の後に別の注記がない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＦｌｕｋａおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＣＰＲを含む。）から市販されている。与える試薬／反応体名は、市販のビンに示されているとおりであるか、ＩＵＰＡＣ規則、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ９．０．７もしくはＡｕｔｏＮｏｍ ２０００によって生成した場合のものである。塩（例えば塩酸塩、酢酸塩）として示す化合物は、１モル当量より多くの塩を含有することがある。マイクロ波加熱条件下で実行する反応については、パラメータは、２５０ｐｓｉの最大圧で３００ワットであった。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 フラスコに４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、３９ｍｍｏｌ、Ａｒｋｐｈａｒｍ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を投入した。混合物を約０℃に冷却し、６０重量％ＮａＨ（１．８９ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、約４５分後、ＴＩＰＳＣｌ（１２．５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この混合物を一晩、室温で攪拌させておいた。水（１００ｍＬ）で混合物を失活させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．０ｇ、９１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，１８Ｈ）。
Figure 2013512282
 フラスコにＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５．２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を投入し、約−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１１６ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を約１５分かけて一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で約１時間攪拌した。混合物にＤＭＦ（１８．９ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、温度を約−７８℃で約１時間維持した。ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加することによって、混合物を失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を室温で一晩放置した。形成した沈殿を濾過によって回収した。濾液がさらなる沈殿を形成し、この沈殿を濾過によって再び回収した。両方の濾過からの沈殿材料を併せて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１２．９ｇ、８８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ １８１（Ｍ＋Ｈ）＋
Figure 2013512282
 ｎ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．３７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．５９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱した。１５分後、３８％ＨＣｌ水溶液（０．５５ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加熱した。４時間後、水（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で８のｐＨに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を５から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９６０ｇ、７３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ １７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ０℃でＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６０重量％ＮａＨ（１．７４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。２０分後、ＴｓＣｌ（８．３０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水（９０ｍＬ）を添加し、形成した沈殿を濾過によって回収して、１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．０ｇ、９５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．３２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を−７４℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．６Ｍ、２１．０４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて一滴ずつ添加した。約２０分後、混合物を約−７４℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）に約１０分かけて添加した。約１時間後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ素（４．５１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を約２０分かけて添加した。混合物を約−７４℃で約３時間攪拌し、その後、放置して室温に温め、一晩攪拌した。混合物に水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を０から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０８ｇ、３０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＵＳ２００６１２８６６１ 実施例１）を６０重量％ＮａＨ（０．７９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）で処理して、約１５分間攪拌した。その後、ＴＩＰＳＣｌ（４．１８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、混合物を約３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、この材料をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を水（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。１２０ｇシリカゲルカラムを使用するおよびヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、４−クロロ−３−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３４ｇ、６８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を約−７５℃に冷却し、その後、約−７０℃未満に内部温度を維持しながらｔ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中１．７Ｍ、７３．１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を約３０分かけて添加した。添加完了後、ＥｔＩ（１５．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと約−４０℃に温め、その後、混合物を放置して室温に温めた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を約３０分間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、その後、この材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で処理し、その後、約６０℃に温めた。混合物を室温に冷却し、得られたスラリーを一晩、室温で攪拌した。固形物を濾過によって回収して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その後、１２０ｇシリカゲルカラムを使用するおよびヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この材料をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で一晩攪拌し、その後、固形物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。この固形材料を固形物の第一収量と併せ、減圧下で乾燥させて、４−クロロ−３−エチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７．４ｇ、８３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝３．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−３−エチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を約−７０℃に冷却し、その後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、６．３６ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を約１０分かけて添加した。混合物を約１．２５時間、約−７０℃で攪拌し、その後、ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を約５分かけて添加した。混合物を約３０分間攪拌し、その後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．１１ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温に温め、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、その後、併せた有機分をＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、９：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて８０ｇシリカゲルカラムで精製して、４−クロロ−３−エチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．４８ｇ、９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−エチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．４８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、混合物を約１６時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、その後、この材料をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁させ、その後、固形物を濾過によって回収し、減圧下で一晩乾燥させて、４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．７６２ｇ、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．７６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をｎ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させ、その後、メチルヒドラジン（０．１８５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約８５℃で約２０分間加熱した。混合物を濃ＨＣｌ水溶液（０．３３０ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１１０℃で約３．５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、混合物をＨＣｌ水溶液（５．０Ｎ、２ｍＬ）を伴う水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、水性層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、８−エチル−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４６５ｇ、６４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の８−エチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を約０℃に冷却し、その後、６０重量％ＮａＨ（２．３６ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）で処理した。約２０分後、ＴｓＣｌ（１１．３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。約４０分後、混合物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと注入し、攪拌した。固形物を濾過によって回収し、その後、この材料をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。水層を分離し、その後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔ２Ｏで研和し、その後、固形物を濾過によって回収し、恒量になるまで乾燥させて、８−エチル−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４．８ｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２６０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を約−７０℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．０４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を約−７０℃で約１５分間攪拌し、その後、放置して約２０℃に温めた。得られた溶液を約−６０から−７０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−エチル−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２９５ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加し、その後、混合物を約１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（０．２３９ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を混合物に一滴ずつ添加し、その後、約−７０℃で約１時間攪拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．１４３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約１ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、その後、この溶液を室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、層を分離した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、９４：６ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて１０ｇシリカゲルカラムで精製して、８−エチル−７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１５５ｇ、３９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、調製＃１、工程Ａ）を約−７５℃に冷却し、その後、温度を−６５℃未満に維持しながらｓｅｃ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ、１４．３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を約−７５℃で約４５分間攪拌し、その後、シアン化銅（Ｉ）（０．０９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５分間攪拌し、その後、アリルブロミド（２．６１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。約１０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、９８：２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる１２０ｇシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−アリル−４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．２ｇ、９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の５−アリル−４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．３８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で攪拌した。混合物を約１０時間攪拌し、その後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約４５分間、室温で攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、約−５℃に冷却し、約３０分間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、恒量になるまで約６５℃で乾燥させた。この材料を水（３０ｍＬ）に懸濁させ、その後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、次いで２０ｍＬ）で抽出し、その後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アリル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２４ｇ、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−アリル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を約０℃に冷却し、その後、６０重量％ＮａＨ（０．５５８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を約３０分間攪拌し、その後、ＴｓＣｌ（２．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約１５分間、約０℃で攪拌し、その後、約３０分間、室温に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３５ｍＬ）と共に約１５分間攪拌した。層を分離し、その後、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、５−アリル−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、１１１％、粗製）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の５−アリル−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．９０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＮａＩＯ４（９．６２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、５．６５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約１時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって回収し、ケークをＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトアルデヒドをアルデヒドと水和物の混合物として得た（１．４５ｇ、３７％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトアルデヒド（１．４５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間、メチルアミンガスでバブリングした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。約４５分後、混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２３６、６．２４ｍｍｏｌ）で処理した。約１０分後、混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。所望の画分を回収し、その後、ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、固形物を濾過によって回収して、２−（４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（０．６７ｇ、４４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（０．６７０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を約４４時間、約１０５℃に加熱した。ＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、約１０５℃で約２４時間、加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この材料を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理し、その後、ＤＣＭ（２５ｍＬ、次いで１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる１０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン（０．３０８ｇ、５１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を約−７０℃に冷却し、その後、反応物の内部温度を約−６０から−７０℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。約１５分後、混合物を約２０℃に温めた。混合物を約−６０℃から−７０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１−メチル−６−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロジピロロ［２，３−ｂ；２’，３’−ｄ］ピリジン（０．３００ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を約−７０℃で約１時間攪拌し、その後、混合物の温度を約−６５から−７０℃に維持しながらＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（０．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１時間、約−７０℃で攪拌し、その後、ＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および約１ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物を室温に温めて、水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その後、水性層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で研和し、その後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．２４ｇ、５８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 トルエン（１２０ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）エタノン（１５．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（７．１７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２９０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコにディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置および冷却器を装着し、約４時間、加熱して還流させた。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮して材料を得た。この材料をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１７．５４ｇ、９９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１５．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ；調製＃４とエチニルトリメチルシランからＡ、Ｑ、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンでＡ、およびＢを用いて調製した。）を約１５分間、室温で攪拌した。混合物を粉末ＫＯＨ（２．９０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約１５分かけてヨウ素（１１．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を大体同じ分量２回で添加し、その後、混合物を約２時間、室温で攪拌した。混合物に６０重量％ＮａＨ（２．０７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を大体同じ分量２回で添加し、その後、約１０分間、室温で攪拌した。混合物を約０℃に冷却し、その後、ＳＥＭＣｌ（８．０１ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を約１０分かけて添加した。約１０分間、約０℃で攪拌した後、この混合物を放置して室温に温めた。約１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、併せた水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、８：２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて２本の連続する１２０ｇシリカカラムで精製して、２−ブロモ−７−ヨード−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２０．１ｇ、７６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１７．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を約−７５℃に冷却し、その後、温度を約−７０と−７５℃の間に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１９．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５分間、約−７５℃で攪拌した。混合物をＥｔＩ（６．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約５から１０分かけて混合物の温度を約１５℃に上昇させた。混合物を２０℃で約３０分間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を約１５分間、約２０℃で攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配し、層を分離し、その後、水性層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を１２０ｇシリカカラムに適用し、９：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離した。おおむね不純物のない画分を回収した。不純画分を併せ、蒸発させ、その後、溶離剤として９：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いて第二の８０ｇシリカカラムをこの材料で実行して、おおむね不純物のない材料の第二ロットを得た。２つのカラムからの材料を併せ、その後、０から１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いる２２０ｇシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、２−ブロモ−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７．１６ｇ、４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに、７−（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９４ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ；調製＃Ｐ．１．１からアリルクロリドでＵを用いて調製した。）、ＮＭＯ（０．０２２ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、アセトン（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）およびＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１１５ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、室温で攪拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、３−（５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．０９１ｇ、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（０．２５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を約−３０℃に冷却し、その後、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７３５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分後、別のフラスコの中で塩化亜鉛（０．２１９ｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、この溶液を前記混合物に一滴ずつ添加した。約−２０℃で約３０分後、この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ；調製＃１）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、約９０分間、約８０℃に加熱した。水を添加し（３０ｍＬ）、固形物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、７−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５７８ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 反応フラスコに、７−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ；調製＃Ｐ．１．１）、ＤＭＦ（３ｍＬ）および６０重量％ＮａＨ（０．０１０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）オキシラン（０．０２６ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２時間、室温で攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、７−（５−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（収率１００％と仮定し、工程Ｂに進めた。）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコの中でＤＭＦ（５ｍＬ）およびジメチルアミン（０．０５４ｍＬ、１．０６１ｍｍｏｌ）中の７−（５−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を約１７時間、室温で攪拌した。追加のジメチルアミン（０．０５４ｍＬ、１．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約５時間、約５０℃に加熱し、その後、約１７時間、室温にした。混合物を真空下で濃縮して、１−（ジメチルアミノ）−３−（５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール（０．１２０ｇ、９９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 フラスコに（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．３００ｇ、０．６８６ｇ、調製＃Ｉ．１）、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．０６３ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（０．００９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０２１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した。混合物を約６０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を０から１００％ＥｔＯＡ／ヘプタンの溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ブタンアミド（０．１５０ｇ、４２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに４−ヒドロキシ−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ブタンアミド（０．１３０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を投入した。混合物を約−５℃に冷却した。混合物に２，６−ルチジン（０．０６４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。約２分後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．０６３ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約−５から０℃で約２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ブタンアミド（０．１１７ｇ、７４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ブタンアミド（０．１００ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を投入した。ローソン試薬（０．０９５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約８５℃で約１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ブタンチオアミド（０．１０３ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ブタンチオアミド（０．１５８ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を投入した。混合物にビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）水銀（０．１０３ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、約６５℃に加熱した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、１５から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．０２２ｇ、１８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ぎ酸エチル（３．３０ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）中の（７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．２５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ；調製＃５と（Ｅ）−スチリルボロン酸からＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＩを用いて調製した。）を約２時間、約６５℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、その後、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（（７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド（０．２６５ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 室温でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール（５．１５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）が入っているフラスコをＫＯＨ（２．０６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）と共に約１５分間攪拌し、その後、ヨウ素（９．０６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）で処理した。約３０分後、６０重量％ＮａＨ（１．６８ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。約１５分後、ＭｅＩ（２．４１ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を約１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（３００ｍＬ）と共に約１５分間、室温で攪拌した。このスラリーをＤＣＭ（１００ｍＬ）で処理し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機分を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．９０ｇ、９９％）を粗製中間体として得、この中間体を特性づけせずに次の工程に進めた。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．９０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．４１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３．６ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約４０分間、約１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と共に室温で約３０分間攪拌して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、１００％ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３．７ｇ、３７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 約−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８５６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、調製＃１、工程Ａ）の溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４．３５ｍＬｌ、６．１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応物を−７８℃で約８０分間攪拌した。混合物にクロロぎ酸エチル（０．６６５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを冷却浴から取り出し、約７０分間、室温で攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加により混合物を失活させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、ヘプタン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカカラム）によって精製して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．０２ｇ、９７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６８．４，３．５，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．５，１８Ｈ）。
Figure 2013512282
 ４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（２．３４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を約８０℃で約２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔ２Ｏに懸濁させ、沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。固形物を水で洗浄し、再び真空下で乾燥させて、エチル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（０．５４ｇ、４８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０重量％、０．０７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を約０℃に冷却した。４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約２０分間、約０℃で攪拌した。ＳＥＭＣｌ（０．３０８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約２時間攪拌し、この間に室温に温まった。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）とで分配した。有機相を単離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．７７ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約４８時間攪拌した。混合物にＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を約５０℃で約２４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層中の固形物を真空濾過によって回収した。濾液と水性層を再び併せ、分離した。固形物をＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）に溶解した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、減圧下、ほぼ室温で乾燥させて、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．７１３ｇ、９９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．７１３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６８３ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中で併せて懸濁液を得た。混合物を、懸濁物質が溶解するまで攪拌した。ジフェニルホスホリルアジド（０．７９０ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約１００℃で約５時間加熱した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２０−８０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）カラム）によって精製した。溶媒を減圧下で除去した。この材料をヘプタンで研和し、固形物を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。この固形物を恒量になるまで真空下、約５０℃で乾燥させて、１−シクロヘキシル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０１ｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １−シクロヘキシル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．１０３ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）、ＴＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１３０ｍｇ）をバイアルの中のＤＣＭ（２．６ｍＬ）に添加した。酢酸銅（ＩＩ）（０．０４７ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加し、バイアルを密封した。混合物を約２２時間、室温で攪拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０−５０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）カラム）によって精製して、１−シクロヘキシル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６８ｇ、４８％）を得た：ＬＣＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ；３，５−ジブロモピラジン−アミンと１−エチニル−４−メトキシベンゼンからＡ、Ｂ、およびＣを用いて調製した。）を約−７５℃に冷却し、その後、−７０℃未満に温度を維持しながら一滴ずつｎ−ＢｕＬｉ（１．４４ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。約５分後、約−６５℃未満に温度を維持しながらＤＭＡ（１．３０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３０分間、約−７５℃で攪拌し、その後、放置してゆっくり約０℃に温めた。ＡｃＯＨ（約０．５ｍＬ）を添加し、その後、混合物を水（４０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その後、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、溶離剤として８５：１５ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いる８０ｇシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（４−メトキシフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノン（１．０４ｇ、７６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５００ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、調製＃５）を約−７５℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、０．４８２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。約１０分後、ＣｕＣＮ（０．００９ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアリルブロミド（０．２５０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約−７０℃で約３０分間攪拌し、混合物を約−４０℃に温め、約２ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、その後、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、溶離剤として９：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いて１０グラムシリカカラムで精製して、２−アリル−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３２３ｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 フラスコに、トルエン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ；３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール［Ｓｉｎｏｖａ］からＵを用いて調製した。）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加した。１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．３１８ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を約１時間、約１１０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、その後、１２ｇシリカカラムを用いて０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離することによって精製して、５−メトキシ−１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（０．０７０ｇ、２９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、調製＃１）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（０．０７１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１７時間、約８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、１２ｇシリカカラムに直接負荷し、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、４７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．５００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ；実施例２、工程Ｂと２−メチルニコチン酸からＪ．１、ＰＯＣｌ３でＬ．２、およびＡＢを用いて調製した。）をＳｅＯ２（０．２１０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、混合物を約１０５℃で約１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、水（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を約３日間、加熱して還流させた。混合物を室温に冷却し、その後、真空下で濃縮した。この材料を、１０ｇシリカカラムを用いてＥｔＯＡｃで溶離することによって精製した。不純画分を併せ、濃縮し、その後、この材料を、１０ｇシリカカラムを用いてＥｔＯＡｃで溶離することによって精製した。これらの材料を併せて、３−（３−ブロモ−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピコリンアルデヒド（０．３５５ｇ、６９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、［ＷＯ２００９／１５２１３３、実施例４２］）の溶液を約０℃に冷却した。ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を室温で約１６時間攪拌した。混合物を約０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ １００：１０：０から１００：１０：１）によって精製して、１−メチル−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（０．２１ｇ、９９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−メチル−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を約５０℃で約２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｊ）によって精製して、４−（２−（１−メチル−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）エチル）モルホリン（０．０５３ｇ、２１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６．５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を粉末ＫＯＨ（４．７５ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約１５分間攪拌した。Ｉ２（１０．７５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１時間攪拌した。ＮａＨ（鉱物油中６０重量％、１．９４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１５分間攪拌し、その後、ＭｅＩ（２．７７ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。約１時間後、追加分のＮａＨ（鉱物油中６０重量％、３．８７ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注入し、その後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を水（３ｘ１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（１３．１ｇ、１０３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 フラスコに、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．４００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｂ）、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３７５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を投入した。混合物にＢｏｃ２Ｏ（０．２７１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約３０分間攪拌した。混合物を濾過し、白色固形物を回収した。固形物と濾液を併せ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とで分配した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、９５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中の（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２．０２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約７５分間、約８５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、減圧下で溶媒の大部分を除去した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機分をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を室温でＮＢＳ（１．７６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）で処理した。約１５分後、溶媒を減圧下で除去し、その後、この材料を水（２５ｍＬ）に懸濁させた。このスラリーを約３０分間攪拌し、その後、固形物を濾過によって回収し、恒量になるまで真空下、約７０℃で乾燥させて、（７−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ、９８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコにＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０重量％、０．０２５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を投入した。この懸濁液を約０℃に冷却し、続いてＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（７−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を約０℃で約１０分間、次いで室温で約２０分間攪拌した。混合物を約０℃に冷却し、続いてＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（０．１１２ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で約２０分間攪拌し、室温に温め、約１時間攪拌した。混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を単離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、その後、混合物を減圧下で濃縮して、（７−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、調製＃５、工程Ａ）を約−７５℃に冷却し、その後、約−７０と−７５℃の間に温度を維持しながらｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、１．０５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５分間、約−７５℃で攪拌した。追加のｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、０．２８６ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１５分間攪拌した。混合物をＭｅＩ（０．４６１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、混合物の温度を約１０分かけて約１５℃に上昇させた。混合物を約２０℃で一晩攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を約１５分間、約２０℃で攪拌し、その後、この材料をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、２５ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、２−ブロモ−７−メチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５４ｇ、６６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０４、５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＭｓＣｌ（０．５４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を約０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ）の溶液に添加した。その後、ＴＥＡ（０．９７１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（ｔｒａｎｓ）−メチル（１．４ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（ｔｒａｎｓ）−メチル（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（０．７３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１００℃で約３時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（アジドメチル）シクロヘキサンカルボン酸（ｔｒａｎｓ）−メチル（１．１ｇ、１００％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ３．６９（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２，１Ｈ）、１．３６−１．０５（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１０．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ；調製＃４とエチニルトリメチルシランからＡ、Ｑ、２−アミノ−３，５−ジブロモ−６−メチルピラジン［ＷＯ２００８／０８３０７０、実施例２９、パートＢ］でＡ、およびＢを用いて調製した。）を室温でＫＯＨ（１．８７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１０分間攪拌し、ヨウ素（７．７４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて同じ分量２回で添加した。混合物を約４５分間攪拌し、その後、ＮａＨ（鉱物油中６０重量％、１．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を約５分かけて少しずつ添加した。混合物を約１０分間攪拌し、その後、ＳＥＭＣｌ（５．１７、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３０分間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去した。この材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＡｃＯＨ（３．１８ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を含有する水（２００ｍｌ）とで分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を水（２ｘ１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を溶解し、８０ｇシリカゲルカラムで精製し、９：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離して、２−ブロモ−７−ヨード−３−メチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１２．７ｇ、７３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−３−メチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を約−７５℃に冷却し、その後、混合物の内部温度を−７０と−７５℃の間に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、１４．８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０分間攪拌し、その後、混合物をＭｅＩ（６．５１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、温水浴と交換した。混合物の温度を約１０分にかけて約２０℃に上昇させた。混合物を約２０℃で約３０分間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液を添加した。混合物を約１５分間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を単離し、水性層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を水（５０ｍＬ）で、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を８０ｇシリカゲルカラムで精製し、８５：１５ ヘプタン／Ｅｔ２Ｏで溶離して、２−ブロモ−７−エチル−３−メチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．８３ｇ、６４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １０ｍＬマイクロ波反応バイアルに１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（０．０１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ；調製＃１、工程ＤとＮＢＳから一般手順ＡＫ、一般手順ＡＥを用いて調製した。）、ＮＢＳ（０．０１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を投入した。この懸濁液をマイクロ波実験装置において約１５０℃で約３０分間加熱した（２５０ｐｓｉ 最大圧、２分 ランプ、３００ 最大ワット数）。追加のＮＢＳ（１３４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約２時間攪拌した。この反応混合物に水（４ｍＬ）を添加し、固形物を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブンにおいて約７０℃で約４０分間乾燥させて、７−ブロモ−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（０．０３６ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 フラスコに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０８７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１０分間、約８０℃に加熱した。その後、２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、調製＃Ｃ．１）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（０．１４８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、約４５分間加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し真空下で濃縮し、１２ｇシリカカラムにより０から３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離することによって精製して、６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２４ｇ、４２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコにＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０８８ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２時間、約３０℃で攪拌した。追加のＴＦＡ（０．１００ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約４０℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、４ｇシリカゲルカラムにより１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離することによって精製して、６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（０．０６５ｇ、４０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、ｃ）Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 丸底フラスコにＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（水中の約５０重量％溶液、０．０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約４５分間、約８０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０６５ｇ、９５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、ｂ）Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 アセトン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−アリル−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３２３ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、調製＃１４）をＮＭＯ（０．０８３ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯｈ中の２．５重量％ＯＳＯ４（０．４２ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）とで処理した。混合物を室温で約１．５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、この材料を、１０ｇシリカカラムと溶離剤として９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨとを使用して精製して、３−（７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．２１ｇ、６１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２２５ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）をＣＢｒ４（０．２８５ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で約７時間攪拌した。ＴＥＡ（０．３４４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約２０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、１０ｇシリカカラムを使用してＥｔＯＡｃで溶離することによって精製して、１−エチル−２−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン（０．１９４ｇ、９９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １−エチル−２−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン（０．１９４ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）に溶解し、その後、濃ＨＣｌ水溶液（３５重量％、０．１７０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、この材料をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約１５分間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、その後、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２６重量％、２ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、約１５分間、約５０℃に温めた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この材料を水（１５ｍＬ）で処理し、その後、約５分間、室温で攪拌した。固形物を濾過によって回収し、その後、恒量になるまで真空下、約６０℃で乾燥させて、１−（４−（１−エチル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．０７４ｇ、６０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコに４−ヨード−２−メチルアニリン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２，２’−ジクロロエチルエーテル（２．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｂｒ（８．２８ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４２重量％、４．１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。この材料を、シリカゲルを用いて１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離することによって精製して、４−（４−ヨード−２−メチルフェニル）モルホリン（１．３ｇ、５０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１２２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をバイアルの中で併せ、Ｎ２でパージした。脱気１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）をカニューレによって移入した。混合物を約１時間、室温で攪拌させておいた。その後、混合物をカニューレによって脱気ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１１．５ｍＬ）に移入した。その後、この混合物を、固体カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ；調製＃４とエチニルトリメチルシランからＡ、Ｑ、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンでＡ、およびＢを用いて調製した。）との脱気混合物に移入した。その後、この混合物を約９５℃で約１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して固形物を除去し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）カラム）によって精製して、６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、６７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）中で併せた。３−ブロモ−２−メチルプロペン（０．１９１ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約６５℃で約３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル（２−メチルアリル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８４ｇ、１０６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル（２−メチルアリル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（０．１９４ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１４．０ｍＬ）と水（４．９ｍＬ）の混合物中で併せた。混合物にＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．４７５ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約６時間、室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（３０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカゲル）によって精製した。混合物をＮａＩＯ４（０．１９４ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、アセトン（１４．０ｍＬ）および水（４．９ｍＬ）に添加した。混合物にＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．４７５ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約３時間、室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（３０ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル（２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７３ｇ、８６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル（２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２５ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中で攪拌した。混合物にＴＦＡＡ（４ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約２０時間、室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を濃ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）と共に添加した。混合物を約３時間攪拌した。結果として生じた固形物を真空濾過によって回収し、水で洗浄し、恒量になるまで真空下、約５０℃で、Ｐ２Ｏ５の存在下で乾燥させて、１−（４−（８−メチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．１２１ｇ、５７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェノール（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ；調製＃ＡＥ．１と（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）マグネシウムブロミド［Ｎｏｖｅｌ］からＡＦ、ＡＧ、ギ酸エチルでＪ．３、およびＰＯＣｌ３でＬ．２を用いて調製した。）およびＰＰｈ３（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．０７７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約２０分間攪拌し、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約２０時間攪拌し、混合物を、４０から９０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を用いて溶離するシリカゲル（２５ｇ）クロマトグラフィーによって直接精製して、３−（４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−ｏ−トリルピペラジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびＭｇＳＯ４（４．０８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１時間、室温で攪拌し、その後、ＮａＢＨ４（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１６時間、約１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、フィルターをＭｅＯＨ（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その後、濾液を真空下で濃縮して、１−メチル−４−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（３．０ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、２．９５−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2013512282
 室温でビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボラート（２．１５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に１−メチル−４−ｏ−トリルピペラジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を約３分かけて室温で添加した。その後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２０％−１００％）によって精製して、１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン（０．４０ｇ、２４％）を得た。
Figure 2013512282
 トルエン（４０ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージし、その後、約１６時間、約８０℃に加熱した。その後、この混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２０％−１００％）によって精製して、１−メチル−４−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（１．０７ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｓ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ４−リチオブロモベンゼンの形成について参照：Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００９，２８，４４０６−４４１５。
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）をペンタン（７ｍＬ）中で攪拌し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。混合物を１時間攪拌した。白色沈殿が形成し、この沈殿を放置して沈降させた。ペンタンをピペットによって除去した。混合物をペンタン（７ｍＬ）で希釈して元の量に戻した。その後、混合物を、氷浴内で冷却したＴＨＦ（７ｍＬ）中の３−オキセタノン（０．３１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。その後、混合物を放置して室温にし、約２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）の添加により混合物を失活させ、一晩攪拌させておいた。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、層を分離した。その後、水性層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。固形物を、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）カラム）によって精製した。この固形物を、ヘプタンとＤＣＭの混合物に溶解し、沈殿が形成されるまで減圧下で濃縮することによって、再結晶させた。固形物を濾過によって回収し、ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄して、３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（０．３３３ｇ、６３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６５−７．４３（ｍ，４Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５０．６，６．８，４Ｈ）。
Figure 2013512282
 ３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（０．３３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４０６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．４２８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）中で併せた。約１０分間、混合物を直接窒素でバブリングすることによって、この混合物を脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５９ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、約１０分間、脱気し続けた。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。混合物をシリンジフィルターによって濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）カラム）によって精製して、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−オール（０．２６５ｇ、６６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
一般手順Ａ：末端アルキンとアリールまたはヘテロアリールハリドの薗頭反応
アリールハリド（好ましくは１．０当量）、有機溶媒または溶媒の混合物（例えばＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＴＨＦ）、末端アルキン（０．６７から１．５当量、好ましくは０．９から１．２当量）、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；０．０１から１．０当量、好ましくは０．０２５から０．１０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１から１．０当量、好ましくは０．０４５から０．１０当量）および塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはジエチルアミン、好ましくはＴＥＡ、１．０から５．０当量、好ましくは１．５から４．５当量）の混合物を、約−１０から９０℃（好ましくは約１５から８０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約３０分から２時間）攪拌する。この混合物を室温に冷却する。混合物を真空下で場合により濃縮して、目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 丸底フラスコに、４−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８．５ｇ、８０ｍｍｏｌ、調製＃Ｑ．１）、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１６．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６６ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．３３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６３３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７．８ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１時間、約７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。固形物を濾過して除去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を水（３００ｍＬ）で分配し、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で研和し、固体材料を濾過によって回収した。母液をフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲルカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０：１から０：１）によって精製して、５−ブロモ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１５．２ｇ、８２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｂ：３−アルキニルピラジン−２−アミンからの５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの形成
溶媒（例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ）中のアルキンが入っているフラスコに、塩基（例えばＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、好ましくはＮａＨまたはＫＯｔ−Ｂｕ；０．９から５．０当量、好ましくは０．９から２．０当量）を少しずつまたは１回ですべて添加する。この混合物を約３０分から２４時間（好ましくは約４５分から３時間）、約−１０℃から４５℃（好ましくは約０から３０℃）で攪拌する。場合により、さらなる塩基（０．１から１．０当量、好ましくは０．１から０．３当量）を添加し、この混合物を約３０分から１２時間（好ましくは約１から３時間）、約−１０℃から４５℃（好ましくは約０から３０℃）で攪拌する。この混合物を酸水溶液（例えばＡｃＯＨ水溶液またはＨＣｌ水溶液、好ましくはＡｃＯＨ水溶液）で場合により失活させ、約５から３０分（好ましくは約１０から１５分）間攪拌する。その後、この混合物を水で希釈し、固形物を真空濾過によって回収して、目標化合物を得る。または混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 丸底フラスコに５−ブロモ−３−（（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１１．１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ；エチニルトリメチルシランと３，５−ジブロモピラジン−２−アミンから一般手順Ａ、Ｑ、３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（調製＃１１、工程Ａ）でＡを用いて調製した。）、ＮＭＰ（１００ｍＬ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（６．９４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約４５分間攪拌し、その後、約１．２５時間、約４５℃に温めた。混合物を約０℃に冷却し、その後、水（５５０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。この材料を真空下、約６５℃で一晩乾燥させて、２−ブロモ−６−（５−メチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．６１ｇ；６０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｃ：Ｎ−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環の形成
有機溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ、好ましくはＤＭＦ）中の約−１０から２５℃（好ましくは約０℃）のヘテロ芳香族環（１当量）の溶液に、塩基（例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫＯＨ、好ましくはＮａＨ；１から３当量、好ましくは１．２当量）を添加する。この混合物を約１から６０分（好ましくは約１５分から１時間）、約−１０から２５℃（好ましくは約０℃）で攪拌する。その後、この混合物にＳＥＭＣｌ（１から３当量、好ましくは１．５当量）を添加する。混合物を約０から２５℃（好ましくは約２０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約１５分から１時間）攪拌する。その後、場合により混合物を氷水にゆっくり注入し、攪拌して懸濁液を得る。固形物を濾過によって場合により回収し、乾燥させて目標化合物を得る。または混合物を真空下で場合により濃縮して最終化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ；調製＃Ｂ．１）を約０℃に冷却し、その後、６０重量％ＮａＨ（０．１１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１５分間、約０℃で攪拌し、続いてＳＥＭＣｌ（０．３７２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約１５分間、室温に温め、その後、減圧下で濃縮し、４０ｇシリカゲルカラムを用いてＤＣＭで溶離することによって精製して、２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６１ｇ、８９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｄ：ボロン酸またはボロナートとアリールまたはヘテロアリールハリドの鈴木反応
溶媒混合物（例えば１，４−ジオキサン／水、ＥｔＯＨ／水、ＭｅＣＮ／水もしくはＥｔＯＨ／１，４−ジオキサン／水、好ましくは１，４−ジオキサン／水もしくはＥｔＯＨ／１，４−ジオキサン／水）または単一溶媒系（例えばＤＭＦ）中のアリールハリド（１当量）の混合物に、ボロン酸またはボロン酸エステル（１から２当量、好ましくは１．１から１．５当量）、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２またはＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（登録商標）、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（登録商標）；０．０２から１．０当量、好ましくは０．０４から０．０７）および塩基（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＯＡｃ、好ましくはＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３；１から５当量、好ましくは２から３当量）を添加する。場合により、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５から０．１５当量、好ましくは０．０９から０．１１当量）を反応混合物に添加してもよい。反応混合物を油浴内で約１から２４時間（好ましくは約２から５時間）、約６０から１２０℃（好ましくは約８０から１００℃）に加熱する、または場合により、マイクロ波実験装置において約１００から２００℃で約５分から２時間加熱する。触媒を濾過によって場合により除去する。混合物を真空下で場合により濃縮して、最終化合物を得る。または反応混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、調製＃１）、５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ；３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳｙｎＣｈｅｍ）と４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランからＨを用いて調製した。）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、水（２．６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）を投入した。混合物を約２時間、約８５℃に加熱し、その後、室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｅ：アルデヒドへのアルケンのレミュ−ジョンソン酸化
有機溶媒（例えばＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくは１，４−ジオキサン）中のアルケン（１当量）の溶液に、ＯｓＯ４（０．０２から０．１当量、好ましくは０．０４当量）およびＮａＩＯ４（２から１０当量、好ましくは４当量）を添加する。水（１０から３０当量、好ましくは１６当量）を添加し、この混合物を室温で約１から２０時間（好ましくは約１から５時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、酢酸もしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 （Ｅ）−３−（２−スチリル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）安息香酸（０．９４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ；調製＃Ｖ．１と（Ｅ）−スチリルボロン酸からＤを用いて調製した。）、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、１．００ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１．７１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。約４．５時間後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（２−ホルミル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）安息香酸（０．７９２ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｆ：アルコールへのアルデヒドまたはケトンの還元
還元剤（または例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＮａＢ３ＣＮ、好ましくは例えばＮａＢＨ４；１．０から２．０当量、好ましくは１．０当量）を約０から３０℃（好ましくは約２５℃）で有機溶媒または有機溶媒の混合物（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＥｔＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサンとＥｔＯＨの混合物）中のアルデヒドまたはケトン（１当量）の溶液に添加する。この反応物を約５分から４８時間（好ましくは約１から１６時間）、約０から３０℃（好ましくは約２５℃）で攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、酢酸もしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（６５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド（５．０３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ；調製＃Ｃ．１と（Ｅ）−スチリルボロン酸からＤ、およびＥを用いて調製した。）をＮａＢＨ４（０．４３６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、残留物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で抽出し、その後、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、８：２ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、次いで７：３ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、次いで最終的にＥｔＯＡｃを用いる中性アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール（３．１９ｇ、６３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｇ：アルキルアジドへのアルキルアルコールの転化
有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭ）中のアルキルアルコール（１当量）の溶液に塩素化剤（例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリド、好ましくはチオニルクロリド；１から２当量、好ましくは１．１から１．５当量）を添加する。この混合物を室温で約５分から４時間（好ましくは約５分から２時間）攪拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＭＦに溶解し、アジド（例えばＮａＮ３、ＬｉＮ３またはニコチノイルアジド、好ましくはＮａＮ３；１から４当量、好ましくは２から３当量）で約１から４８時間（好ましくは約２から２４時間）処理する。この混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール（４．００ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、調製＃Ｆ．１）、ＤＣＭ（９０ｍＬ）およびチオニルクロリド（０．７３２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で約４０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１．４８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩、室温で攪拌した。この溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（アジドメチル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．２３ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｈ：アリールもしくはヘテロアリールボロナートまたはアリールもしくはヘテロアリールボロン酸へのアリールまたはヘテロアリールハリドの転化
ボロン酸またはボロナートは、下の２つの方法のいずれかによって調製することができた。
方法１：
フラスコにアリールまたはヘテロアリールハリド（１当量）およびボランまたはジボラン（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたはビス（ピナコラト）ジボロン；１から４当量、好ましくは１から２当量）、塩基（例えばＫＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＫＯＡｃ、１から６当量、好ましくは１から３当量）、パラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、０．０２−１当量、好ましくは０．０３から０．０８当量）および有機溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯまたはＤＣＭ、好ましくは１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯ）を投入する。この混合物を約６０から１１０℃（好ましくは約８０から１０５℃）で約１から４８時間（好ましくは約２から１０時間）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。またはこの反応混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
方法２：
有機溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のアリールまたはヘテロアリールハリド（１当量）を約−６５℃から−７５℃に冷却する。この混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１から５当量、好ましくは１から３当量）をゆっくりと添加する。約３０から４５分後、ボラート（例えばトリメチルボラート、トリエチルボラート、トリブチルボラートおよびトリイソプロピルボラート、好ましくはトリエチルボラート；１から４当量、好ましくは２から３当量）を添加する。その後、この混合物を約１から５時間攪拌させておき、場合により放置して室温にする。混合物を真空下で場合により濃縮する。混合物をＨＣｌの水溶液（１から６Ｎ）で場合により処理し、適する有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＥｔＯＡｃまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＥｔＯＡｃ）で抽出する。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，６６２に従って調製した。）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．８４ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．９４９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１５５ｍＬ）を投入した。混合物を約４時間、約８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をブライン（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を単離し、水性相をさらなる２回分のＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（２．７６ｇ、４５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｓ，Ｊ＝８，２Ｈ）、７．５０（ｓ，Ｊ＝８，２Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
一般手順Ｉ：アルキルアミンへのアルキルアジドの還元
方法１：
ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン；１．０から１．０５当量、好ましくは１．０当量）および水（３から１３当量、好ましくは８当量）を約２５℃で有機溶媒（例えばＴＨＦ）中のアルキルアジド（１当量）の溶液に添加する。この混合物を約６０から７５℃（好ましくは約６５℃）で約４５分から１６時間（好ましくは約４時間）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
方法２：
有機溶媒、例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはＴＨＦ（好ましくはＭｅＯＨ）、中のアジド（好ましくは１当量）に、触媒、例えば炭素担持２０重量％水酸化パラジウムまたは炭素担持１０重量％パラジウム（好ましくは炭素担持１０重量％パラジウム、０．０５から０．５当量、好ましくは０．１から０．３当量）を添加する。その後、この混合物を室温で水素（１気圧）下で約１から４８時間、好ましくは約４から１６時間、攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによる濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、目標化合物を得る。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（アジドメチル）−５−（メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．２３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、調製＃Ｇ．１）をトリフェニルホスフィン（２．３９ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および水（１．４ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６５℃で約４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この材料を、９８：２、次いで９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２．５容量％の３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有する。）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（２．３２ｇ、５８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｊ．１：アミンおよびカルボン酸またはカルボン酸塩からのアミドの形成
フラスコに、カルボン酸またはカルボン酸塩（１から５当量、好ましくは１．１から１．５当量）、アミン（１から５当量、好ましくは１から１．５当量）、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭ）、ペプチドカップリング試薬（例えばＢＯＰ−Ｃｌ、ＩＢＣＦ、ＨＡＴＵ、ＤＣＩまたはＥＤＣ・ＨＣｌ、好ましくはＨＡＴＵ；１から１０当量、好ましくは１から２当量）、塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジンまたはＤＩＥＡ，好ましくはＤＩＥＡ；１から２０当量、好ましくは１から５当量）および場合によりＨＯＢｔ（０から５当量、好ましくは０から１当量）を順序不同で添加する。その後、この混合物を約１０から６０℃（好ましくは２５から５０℃）で約１５分から４８時間（好ましくは約１５分から１２時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）安息香酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ；調製＃１と３−ボロノ安息香酸からＤを用いて調製した。）、ＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を投入した。混合物を約４０℃で約３０分間攪拌した。混合物に２−モルホリノエタンアミン（０．０３８ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約４０℃で約２時間、攪拌させておいた。混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０から７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（０．１２３ｇ、９８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｊ．２：アミンおよび酸クロリドまたは酸無水物からのアミドの形成
有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＴＨＦ）中のアミン（１当量）の溶液に、塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジン；１から２当量、好ましくは１から１．５当量）および酸クロリドまたは酸無水物（１から２当量、好ましくは１．１から１．５当量）を添加する。混合物を約１０から６０℃（好ましくは約２５から５０℃）で約５分から１２時間（好ましくは約５分から３時間）攪拌させておく。混合物をＡｃＯＨで場合により中和する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．１８５ｇ、０．４２３ｇ、調製＃Ｉ．１）をピリジン（０．０４４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０４４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。約５分後、混合物をＡｃＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（０．２０７ｇ、１０２％、粗製）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｊ．３：アミンおよびホルマートまたはオルトホルマートからのホルムアミドの形成
アミン（１当量）をホルマートまたはオルトホルマート（１から３００当量、好ましくは約５０当量）に溶解し、塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、２，６−ルチジン、好ましくはＤＩＰＥＡ；０．５から３当量、好ましくは約１．３当量）に場合により添加する。この混合物を約０．５から１７時間（好ましくは約３時間）、約２０から９０℃（好ましくは約６０℃）に加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、酢酸もしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 （５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（４．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｂ）をぎ酸エチル（５０ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、その後、ＤＩＰＥＡ（３．０９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６０℃に加熱した。約３時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この材料を水（７５ｍＬ）で研和し、固形物を濾過によって回収し、追加の水（５０ｍＬ）で洗浄した。この材料を真空下、約６０℃乾燥させて、（４−メトキシフェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（３．６６ｇ、９４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｋ：アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成
フラスコにアミン（１．０当量）、有機溶媒（例えばＤＣＭまたはＤＭＦ、好ましくはＤＭＦ）、塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−ＢｕまたはＮａＯｔ−Ｂｕ、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡ；１．０から５．０当量、好ましくは１．０から３．０当量）およびスルホニルクロリド（０．９から２．０当量、好ましくは１．０から１．２５当量）を添加する。この混合物を約０から８０℃（好ましくは約１５から２５℃）で約５分から１２時間（好ましくは約５分から１時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）メタンアミン（０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例Ｔ．３．１）、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０２５ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で約１０分間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０から１０：１（ＥｔＯＨ中２％ ２．０Ｍ ＮＨ３を伴う））によって直接精製した。固形物を減圧下、約６０℃で約１時間乾燥させて、Ｎ−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（０．０５７ｇ、５８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
Figure 2013512282
一般手順Ｌ．１：ローソン試薬および水銀塩を用いるＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アミドから６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを形成するための環化
フラスコにＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アミド（１．０当量）、溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ、好ましくは１，４−ジオキサン）およびローソン試薬（０．４から２当量、好ましくは０．５から１．０当量）を添加する。混合物を約１５から９０℃（好ましくは約５０から８５℃）で約１５分から２４時間（好ましくは約３０分から３時間）加熱する。場合により、追加のローソン試薬（０．２から１．０当量、好ましくは０．４から０．８当量）を添加してこの混合物を約１５分から６時間（好ましくは約３０分から２時間）、約１５から９０℃（好ましくは約５０から９０℃）で加熱してもよい。混合物を室温で媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体を得ることができる。得られた中間体を有機溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ、好ましくは１，４−ジオキサン）と共にフラスコに添加する。この混合物に水銀塩（例えば酢酸水銀（ＩＩ）またはトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、好ましくはトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）または両方；０．８から１．２当量、好ましくは１．０から１．１当量）を添加する。この混合物を約１５から９０℃（好ましくは約５０から８５℃）で約５分から約２４時間（好ましくは約１５分から１２時間）攪拌する。場合により、追加の水銀塩（０．１から１．０当量、好ましくは１．０当量）を添加し、この混合物を約１５分から６時間（好ましくは約１５分から２時間）攪拌する。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して目標化合物を残留物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 丸底フラスコに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（０．０８６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ；調製＃Ｉ．１とトリフルオロ酢酸無水物からＪ．１、およびＴＢＡＦでＭを用いて調製した。）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびローソン試薬（０．０５２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約８５℃で約９０分間加熱した。さらなるローソン試薬（０．０５２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約８５℃で約３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物に酢酸水銀（ＩＩ）（０．０７５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を丸底フラスコに添加し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．１２２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０から１０：１）によって精製して固形物を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０から０：１）によって再び精製して固形物を得た。この固形物を逆相分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｅ）によって精製して、生成物を伴う画分を得た。これらの画分を併せ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。固形物を減圧下、６０℃で約１６時間乾燥させて表題化合物（０．００７ｇ、７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
Figure 2013512282
一般手順Ｌ．２：無水酸性条件を用いるＮ−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アミドから６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを形成するための環化
有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＥ、ＴＨＦまたはＤＣＭ、好ましくはＤＣＥ）中のアミド（１から３当量、好ましくは１当量）の溶液に酸（例えばＰＯＣｌ３、ＴＦＡＡ、ＴＦＡ、ＳＯＣｌ２またはＰＣｌ５、好ましくはＰＯＣｌ３；１から３０当量、好ましくは３から１５当量）を添加する。この混合物を約２５から１２０℃（好ましくは約６０から１００℃）で約０．５から１６時間（好ましくは１から８時間）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 Ｎ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド（３．６６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ；実施例２、工程Ｃとぎ酸エチルからＪ．３を用いて調製した。）をＤＣＥ（８０ｍＬ）に懸濁させ、その後、ＰＯＣｌ３（１．０８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約９０分間、約８０℃に加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を約５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、その後、約１５分間攪拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（３．４６ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｍ：Ｎ−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環からのＳＥＭ基の除去
以下の２つの手順のいずれかを用いることができる：
１．有機溶媒（例えばＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ）中のＮ−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環（１当量）の溶液にＴＦＡ（５から５０当量、好ましくは３０当量）を添加し、反応物を約０から５０℃（好ましくは約１５から２５℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から１６時間）攪拌する。または追加のＴＦＡ（５から２０当量、好ましくは１０当量）を添加してもよい。混合物を減圧下で濃縮し、その後、この材料を有機溶媒（例えばＭｅＯＨ，ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）に溶解し、塩基（例えばエチレンジアミンまたはＮＨ４ＯＨ、好ましくはＮＨ４ＯＨ）水溶液を添加し、混合物を約０．５から１０時間（好ましくは約１から５時間）、約３０から１００℃（好ましくは約５０から８０℃）に加熱する。
２．有機溶媒（例えばＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ、好ましくはＤＭＦ）中のＮ−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環（１当量）の溶液にＴＢＡＦ（１から１０当量、好ましくは４当量）、続いてエチレンジアミン（５から４０当量、好ましくは約３０当量）を添加し、この混合物を約３０から１１０℃（好ましくは約９０℃）で約１から２０時間（好ましくは約２時間）攪拌する。場合により、追加のＴＢＡＦ（１から１０当量、好ましくは２当量）を添加してもよく、この混合物を約３０から１１０℃（好ましくは約９０℃）で約１から２０時間（好ましくは約２時間）攪拌する。
いずれの方法についても、混合物の冷却および沈殿の濾過によって目標化合物を場合により単離することができる。または前記混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または前記混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．２４５ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ；調製＃Ｉ．１とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸［Ａｃｅｌｌａ］からＪ．１、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した。）の混合物にＴＦＡ（０．８８７ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約１５時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。この材料をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、その後、３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．７９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１時間、約６０℃に加熱し、その後、室温に冷却した。水を添加し（１０ｍＬ）、固形物を濾過によって回収し、その後、水（１０ｍＬ）で洗浄した。この材料を真空オーブンにおいて約６０℃で約１６時間乾燥させて、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０７２ｇ、３９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｎ：Ｎ−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル保護基の除去
有機溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）中のＮ−トシルヘテロ芳香族環（１当量）の溶液に、塩基の水溶液（例えば１から６Ｎ；ＮａＯＨまたはＫＯＨ；４から２０当量、好ましくは２から１５当量）を添加する。その後、この混合物を油浴において約１から４８時間（好ましくは約２から１６時間）、約６０から１１０℃（好ましくは約７０から９５℃）で加熱するか、マイクロ波実験装置において約１２０℃で約２０分間（２５０ｐｓｉ 最大圧、２分 ランプ時間、３００ 最大ワット数）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を直接または媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 マイクロ波反応管に２−（３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ；調製＃１と２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］からＤ、および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン塩酸塩［Ａｎｉｃｈｅｍ］でＪ．１を用いて調製した。）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を投入した。混合物にＮａＯＨの水溶液（５Ｎ、０．１７ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を密封し、マイクロ波実験装置において約１２０℃で約２０分間加熱した（２５０ｐｓｉ 最大圧、２分 ランプ時間、３００ 最大ワット数）。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．００７ｇ、１９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｃ。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｏ：２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンとヒドラジンの反応
フラスコに、順序不同で、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０当量）、有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン）およびヒドラジン（０．９から１０．０当量、好ましくは１．５当量）を添加する。場合により、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２または代替的にＰｄ２ｄｂａ３および配位子（例えばｔｅｒｔ−ブチルＸ−ｐｈｏｓ（１：２比）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１：２比）またはキサントホス（１：２比））、好ましくはＰｄ２ｄｂａ３と配位子（例えばｔｅｒｔ−ブチルＸ−ｐｈｏｓ（１：２比）；０．０１から１．０当量、好ましくは０．１０当量）および塩基（例えばＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｃｓ２ＣＯ３、好ましくはＮａＯｔ−ＢｕまたはＫＯｔ−Ｂｕ；１．０から２．０当量、好ましくは１．５当量）を添加してもよい。この混合物を約５分から２４時間（好ましくは約１から４時間）、熱的にまたはマイクロ波反応器で約４０から１５０℃（好ましくは約８０℃）に加熱する。この混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して目標化合物を残留物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコにＰｄ２ｄｂａ３（０．３０９ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（０．２８７ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０分間、約８０℃に加熱し、その後、２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．３８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ；調製＃Ａ．１からＢ、およびＣを用いて調製した。）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（０．４８７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約８０℃で約１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、その後、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム）によって精製して、２−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１０ｇ、３３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｐ．１ Ｎ−Ｂｏｃ保護ヘテロ芳香族環からのＢｏｃ基の除去
有機溶媒（例えばＤＣＭ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサン）中のＮ−Ｂｏｃ保護ヘテロ芳香族環（１当量）の溶液に酸（例えばＴＦＡまたはＨＣｌ、好ましくはＴＦＡ；２から３５当量、好ましくは２０から３０当量）を添加する。この反応物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）攪拌する。場合により、追加の酸（２から３５当量、好ましくは２０から２５当量）を添加し、この混合物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）攪拌してもよい。混合物中に固形物が存在する場合、混合物を場合により濾過し、固形物を有機溶媒、例えば１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏ、で洗浄してもよい。その後、得られた固体を減圧下で場合により乾燥させて目標化合物を得る。または混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−メトキシ−３−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ；調製＃Ｄ．１）をＴＦＡ（５．９ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で攪拌した。約３時間後、混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、その後、併せた有機分を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。この材料を、８：２ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用する８０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１１ｇ、７７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｐ．２：Ｎ−Ｂｏｃ保護ヒドラジンからのＢｏｃ基の除去
フラスコにＢｏｃ保護ヒドラジン（１．０当量）、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ；好ましくはＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）および酸（例えばＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒまたはＴｓＯＨ、好ましくはＨＣｌ；１．０から５０当量、好ましくは１．０から５．０当量）を添加する。混合物を約０から８０℃（好ましくは約５０から７０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約１５分から１時間）攪拌する。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに２−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５２ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、調製＃Ｏ．１）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、０．８２７ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を約１時間、約６０℃に加熱し、その後、室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、２−ヒドラジニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１００ｇ、８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 フラスコにＮ−Ｂｏｃ保護アミン（１．０当量）、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ；好ましくはＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）および酸（例えばＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒまたはＴｓＯＨ、好ましくはＴＦＡまたはＨＣｌ；１．０から５０当量、好ましくは１．０から５．０当量）を添加する。この混合物を約０から８０℃（好ましくは約５０から７０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約１５分から１時間）攪拌する。混合物を場合により濾過して固体中間体を回収する。または反応混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して中間体を得る。中間体または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌもしくはＮａ２ＳＯ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ；実施例２、工程Ｂと（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸［ＰｅｐＴｅｃｈ］からＪ．１、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１、ＡＢ、および調製＃Ｈ．１でＤを用いて調製した。）、１，４−ジオキサン（７．６ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を約３０分間、約６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、約６０℃で一晩乾燥させて、２−（４−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール・塩酸（０．３９ｇ、収率９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｑ：ＴＭＳ保護アルキンからのＴＭＳ基の除去
有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）中のＴＭＳ保護アルキン（１当量）が入っているフラスコに塩基（例えばＫ２ＣＯ３、ＤＢＵまたはＮａＣＯ３、好ましくはＤＢＵまたはＫ２ＣＯ３；１から１０当量、好ましくは１から２当量）を添加する。この混合物を約０から１００℃（好ましくは約１０から３０℃）で約１から４８時間（好ましくは約１から８時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに１−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール（４．２０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ；エチニルトリメチルシランと４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールからＡを用いて調製した。）、Ｋ２ＣＯ３（６．５１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を約１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０１ｇ、８０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ７．７０−７．４８（ｍ，２）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
一般手順Ｒ．１ アルデヒドを使用する２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンからの６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの形成
フラスコに２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０当量）、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ；好ましくはＤＣＭ）およびアルデヒド（１．０から２０当量、好ましくは５当量）を添加する。この混合物を約０から８０℃（好ましくは約１０から３０℃）で約５分から１２時間（好ましくは約１から２時間）攪拌する。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物として中間体を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体を得ることができる。その後、この中間体をフラスコに添加し、続いて有機溶媒（ＤＣＭ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ；好ましくはＤＭＦ）および酸化剤（例えばヨードベンゼンジアセタートまたは塩化銅（ＩＩ）、好ましくは塩化銅（ＩＩ）；１．０から５．０当量、好ましくは１．０から２．０当量）を添加する。この混合物を約０から１００℃（好ましくは約８０から９０℃）で約１５分から２４時間（好ましくは約１から５時間）攪拌する。混合物を水で場合により希釈し、固形物を真空濾過によって回収して目標化合物を得る。または混合物を水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。洗浄したら、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコにＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ；調製＃Ｐ．２．１）およびアセトアルデヒド（０．０７９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約９０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラスコに移し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２時間、約９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過によって回収した。固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、不溶固形物を濾過によって回収し、一方、母液をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：０：０→０：１：０→９：０：１）によって精製して固形物を得た。固形物を併せて、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０４ｇ、３７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｒ．２：オルトエステルを使用する２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンからの６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの形成
フラスコに２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０当量）、オルトエステル（例えばオルトぎ酸トリエチルまたはオルトぎ酸トリメチル、好ましくはオルトぎ酸トリエチル、１から５０当量、好ましくは１０当量）および場合により有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ；好ましくはＤＣＭ）を添加する。この混合物を約０から１１０℃（好ましくは約９０から１００℃）で約５分から４８時間（好ましくは約１から２４時間）攪拌する。混合物を濃縮乾固させて目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して中間体または目標化合物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコにオルトぎ酸トリエチル（３．９１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）中の２−ヒドラジニル−７−メチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３５７ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ；調製＃２０とヒドラジン水和物からＯを用いて調製した。）を添加した。この混合物を約２０時間、約１００℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムに直接負荷し、０から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、８−メチル−７−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２２０ｇ、６０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｓ：アルコールを得るためのグリニャールハリド試薬とケトンまたはアルデヒドの反応
約−４０から２５℃（好ましくは約−２０から０℃）で有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のアルキルマグネシウムハリド（２から１２当量、好ましくは５から１０当量）の溶液に、ＴＨＦ中のケトンまたはアルデヒド（１当量）の溶液をゆっくりと添加する。またはアルキルマグネシウムハリド（２から１２当量、好ましくは５から１０当量）を、約−４０から２５℃（好ましくは約−２０から０℃）で有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のケトンまたはアルデヒド（１当量）の溶液に添加する。この混合物を約−４０から２５℃（好ましくは約−２０から０℃）で約１から３時間（好ましくは約２時間）攪拌する。試薬の添加を場合により少しずつ行ってもよい。この混合物にＮａＨＣＯ３またはＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−（８−エチル−１−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）エタノン（０．０９２ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、調製＃Ｗ．１）を約−２０℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。約５分後、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を約０℃に温めた。ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約２時間にわたって放置して約１５℃に温めた。ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に添加し、この溶液を前記混合物に少しずつ添加した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（４−（８−エチル−１−メチル（−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１０８ｇ、１１３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｔ．１：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンからのＢｏｃ基のおよびＮ’−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環からのＳＥＭ基の除去
酢酸（例えばＴＦＡまたはＨＣｌ、好ましくはＴＦＡ；５から６０当量、好ましくは２０から５０当量）を約２５℃で有機溶媒（例えばＤＣＭ）中のＮ−ＳＥＭおよびＮ’−Ｂｏｃ保護基質（１当量）の溶液に添加する。この混合物を約１から１６時間（好ましくは約１．５時間）攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。この材料を有機溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、好ましくはＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）に溶解し、その後、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０から５０当量、好ましくは４５当量）で処理する。混合物を約５０から６５℃（好ましくは約６０℃）で約１５分から２時間（好ましくは約３０分）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３１ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ；調製＃Ｉ．１とｃｉｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸［Ｐｅｐｔｅｃｈ］からＪ．１、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した。）をＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約１．５時間、室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、その後、この材料を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６０℃で約３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、その後、この材料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製して、ｃｉｓ−３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミンジアセタート（０．１４５ｇ、５３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｔ．２：Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミンからのＦｍｏｃ基のおよびＮ’−ＳＥＭ保護ヘテロ芳香族環からのＳＥＭ基の除去
フラスコにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｎ’−ＳＥＭ保護基を有する化合物（１．０当量）、有機溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）、ＴＢＡＦ（３から２０当量、好ましくは４−１０当量）およびエチレンジアミン（１０から５０当量、好ましくは２０から３０当量）を添加した。この混合物を約１５から１００℃（好ましくは約８０から９０℃）で約１から２４時間（好ましくは約６時間）攪拌する。混合物を室温に冷却する。混合物を真空下で場合により濃縮して最終化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。この一般手順によって調製した中間体および最終化合物を、上で説明した精製方法の１つ以上を用いて、場合により精製することができる。
Figure 2013512282
 丸底フラスコに（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．３００ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ；調製＃Ｉ．１と２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）酢酸からＪ．１、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した。）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．８７０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６時間、約８５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０から１０：１）によって精製した。固形物を逆相分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｅ）によって精製して表題化合物を有する画分を得た。画分を併せ、沈殿が形成するまで真空下で濃縮した。固形物を真空濾過によって回収し、その後、減圧下、約６０℃で約１６時間乾燥させて、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メタンアミン（０．０２１ｇ、１４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
一般手順Ｔ．３：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンからのＢｏｃ基のおよびＮ’−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去
フラスコにＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トシル保護化合物（１．０当量）、有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ、好ましくはＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）および酸（例えばＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒまたはＴｓＯＨ、好ましくはＴＦＡまたはＨＣｌ；１．０から５０当量、好ましくは１．０から５．０当量）を添加する。この混合物を約０から８０℃（好ましくは約６０から８０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約１５分から４時間）攪拌する。混合物を室温に冷却し、場合により濾過して固体中間体を回収する。固形物が存在しなければ、混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して中間体を得る。中間体または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体を得ることができる。その後、この中間体を有機溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）と共にフラスコに添加し、塩基の水溶液（１から６Ｍ、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ；４から２０当量、好ましくは２から１５当量）を添加する。その後、この混合物を約６０から１１０℃（好ましくは約７０から９５℃）で約１から１２時間（好ましくは約２から８時間）加熱するか、マイクロ波実験装置において約１００から１７０℃（好ましくは約１２０から１５０℃）で約５から３０分（好ましくは１５から２０分）（２５０ｐｓｉ 最大圧、２分 ランプ時間、３００ 最大ワット数）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 丸底フラスコに３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ；調製＃１と３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］からＤを用いて調製した。）、１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、５．７４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に冷却した。混合物を約１時間、約６０℃に加熱し、その後、約２時間、約８０℃に加熱した。固形物を濾過によって回収し、真空オーブンにおいて約６０℃で約１時間乾燥させて材料を得た。この材料を丸底フラスコにＫＯＨ（０．６７６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）と共に添加した。混合物を約３０分間、約６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨでｐＨを約５に調整した。水性層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水性層のｐＨを固体ＮａＨＣＯ３で約９に調整し、水性層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．３３４ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｃ。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順Ｔ．４：Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミンからのＦｍｏｃ基のおよびＮ−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去
有機溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサン）中のＮ−トシルヘテロ芳香族環およびＮ’−Ｆｍｏｃ保護アミンを含有する基質（１当量）の溶液に、塩基（例えば１から６Ｎ；ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＭｅ、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨ；４から２０当量、好ましくは２から１５当量）を添加した。その後、この混合物を油浴において約６０から１１０℃（好ましくは約７０から９５℃）で約１から１２時間（好ましくは約１から８時間）加熱するか、マイクロ波実験装置において約１２０℃で約２０分間（２５０ｐｓｉ 最大圧、２分 ランプ時間、３００ 最大ワット数）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メトキシ）エチルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．０３０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、調製＃ＡＷ．１）の溶液にＮａＯＨ（５．０Ｎ水溶液、０．０４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約７０℃で約４時間加熱した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１）（２ｍＬ）に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｎ）により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を水（４ｍＬ）に溶解し、１６時間凍結乾燥させて、２−（４−（１−（（２−アミノエトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（６．５ｍｇ、４４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（Ｍ−Ｈ）−。
Figure 2013512282
一般手順Ｕ：インドール、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンまたは５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンのアルキル化
有機溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）中のインドールまたは１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンまたは５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１当量）の溶液に、塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨまたはＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＮａＨ；１から３当量、好ましくは１．５当量）を添加する。場合により、ＮａＩ（１から５当量、好ましくは１から２当量）を混合物に添加してもよい。約５から３０分（好ましくは約１０から１５分）後、アルキルハリド（１から６当量、好ましくは２当量）を添加し、混合物を約２０から１２０℃（好ましくは約４０から８０℃）で約０．５から４８時間（好ましくは約１から２４時間）攪拌する。混合物を室温に冷却し、場合により、さらなる塩基（１から３当量、好ましくは１から２当量）を混合物に添加し、混合物を約２０から１２０℃（好ましくは約４０から８０℃）で約０．５から４８時間（好ましくは約１から２４時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ７−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ；調製＃Ｐ．１．１）および６０重量％ＮａＨ（０．００９ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。約１０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０５２ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。約１時間後、追加の６０重量％ＮａＨ（０．００５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１６時間、約４０℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮し、４ｇシリカカラムを用いてＥｔＯＡｃで溶離することによって精製して、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０９７ｇ、８２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｖ．１：塩基性条件下でのカルボン酸へのエステルの転化
ニートのまたは有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサン）中のエステル（１当量）が入っているフラスコに、塩基水溶液（例えばＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液、好ましくはＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３および／またはＮａＯＨ水溶液、１から１０当量、好ましくは２から６当量）を添加する。この混合物を約０から１００℃（好ましくは約１０から２５℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から２４時間）攪拌する。場合により、さらなる塩基（例えばＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液、好ましくはＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨ水溶液、１から１０当量、好ましくは２から６当量）を添加し、この混合物を約０から１００℃（好ましくは約１０から２５℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から２４時間）攪拌する。その後、混合物を適する酸水溶液（例えばＨＣｌまたはＡｃＯＨ水溶液）の添加で酸性化する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ；３−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］とトリメチルシリルアセチレンからＡ、Ｋ２ＣＯ３でＱ、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンでＡ、Ｂ、およびＣを用いて調製した。）およびＫ２ＣＯ３（０．６８５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。混合物を約１７時間、約６０℃に加熱した。４０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物を約１７時間、約６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、約３ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。固形物を濾過によって除去し、その後、濾液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、３−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）安息香酸（２．０１ｇ、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｖ．２：酸性条件下での酸へのエステルの転化
有機溶媒（例えばＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＨ、水もしくはＭｅＯＨ、好ましくはＤＣＭ）または溶媒混合物（例えばＤＣＭとＭｅＯＨもしくは１，４−ジオキサンとＥｔＯＨ）中のエステル（１当量）の溶液に、酸（例えばＴＦＡまたはＨＣｌ、好ましくはＴＦＡ；２から１００当量、好ましくは約６０当量）を添加する。この混合物を約０から１００℃（好ましくは約５０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ；Ｕを用いて調製＃Ｐ．１．１から２−クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで調製した。）、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を約１６時間、約５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）とで分配した。水性層を５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（０．３１６ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｗ：ケタールからのケトンの調製
酸（例えばＴＦＡ、ＴｓＯＨ、またはＨＣｌ水溶液、好ましくはＨＣｌ水溶液；２５から７５当量、好ましくは５０当量）を有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨまたはアセトン、好ましくはアセトン）中のケタール（１当量）の溶液に添加する。この混合物を約０から５０℃（好ましくは約１０から２５℃）で約５分から１６時間（好ましくは約１から４時間）攪拌する。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。またはこの混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ８−エチル−１−メチル−７−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．１４７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ；調製＃５と（Ｅ）−スチリルボロン酸からＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ａｃ２ＯでＪ．２、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した。）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＨＣｌ（５．０Ｎ水溶液、３．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、その後、水性混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ、次いで２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−（８−エチル−１−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−７−イル）フェニル）エタノン（０．０９２ｇ、６９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
一般手順Ｘ：２つのアミンからの尿素の形成
フラスコにアミン（１当量）、ＣＤＩ（１から２当量）および有機溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ、好ましくはＴＨＦ）を投入する。この混合物に塩基（例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはピリジン、好ましくはＤＩＥＡ；２から５当量、好ましくは２から３当量）を添加する。混合物を約０から８０℃（好ましくは約２０から５０℃）で約１から８時間（好ましくは約１から６時間）攪拌させておく。その後、第二のアミン（１から２当量）を添加し、混合物を約０から８０℃（好ましくは約２０から５０℃）で約１から７２時間（好ましくは約３から２４時間）攪拌させておく。場合により、その後、さらなる第二のアミン（１から２当量）を１度にすべてまたは少しずつ添加し、混合物を約０から８０℃（好ましくは約２０から５０℃）で約１から７２時間（好ましくは約３から２４時間）攪拌させておく。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。またはこの混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに、（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．４１３ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、調製＃Ｉ．１）、ＣＤＩ（０．１８４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４１２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入した。混合物を室温で約１時間攪拌させておいた。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４７２ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。約４時間後、追加のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２３６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。約１２時間後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２３６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。約８時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その後、この有機溶液を水（２ｘ４ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）−１，１−ジメチル尿素（０．１１４ｇ、２４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｙ：１−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素からの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミンの形成
フラスコに１−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）尿素（１当量）、有機溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＣＥ（好ましくはＤＣＥ）およびＰＯＣｌ３（１から５当量、好ましくは１から３当量）を投入する。その後、この混合物を約１から１２時間（好ましくは約１から４時間）、約６０から１００℃（好ましくは約６５から８５℃）に加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに３−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル−１，１−ジメチル尿素（０．１１４ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、調製＃Ｘ．１）およびＤＣＥ（５ｍＬ）を投入した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（０．０６３ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を約３時間、約８５℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この材料を、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−アミン（０．４７ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｚ：Ｏ−シリル保護アルコールからのシリル基の除去
酸（例えばＴＦＡ、ＴｓＯＨ、ＨＣｌ水溶液、好ましくはＨＣｌ水溶液）（１から１０当量、好ましくは６当量）を有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）中のシリル保護アルコール（１当量）の溶液に添加する。この混合物を約５分から１時間（好ましくは約１５分）、約０から５０℃（好ましくは約１５から３０℃）で攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して最終化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えばＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えばＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ７−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ；Ｕを用いて調製＃Ｐ．１．１から（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランで調製した。）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、その後、ＨＣｌ（３７％水溶液、０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（５−メトキシ−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（０．１０ｇ、９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＡ：アルコールを得るためのエステルへのグリニャール付加
約−６０から２５℃（好ましくは約−４５から０℃）で有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のアルキルマグネシウムハリド（２から１２当量、好ましくは５から１０当量）の溶液にＴＨＦ中のエステル（１当量）の溶液をゆっくりと添加する。またはアルキルマグネシウムハリド（２から１２当量、好ましくは５から１０当量）を約−６０から２５℃（好ましくは約−４５から０℃）で有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のエステル（１当量）の溶液に添加する。この混合物を約−４０から２５℃（好ましくは約０℃から２５℃）で約３０分から３時間（好ましくは約１時間）攪拌する。試薬の添加を場合により少しずつ行ってもよい。混合物に有機酸、例えばＡｃＯＨ、またはＮａＨＣＯ３もしくはＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加する。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．６５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を約−４０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−メチル−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（０．１２５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ；調製＃１および調製＃１８からＤを用いて調製した。）を添加した。混合物を室温に温め、約１時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨ（約０．７５ｍＬ）で処理し、その後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機分をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（１−メチル−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン−２−オール（０．１１５ｇ、９２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
一般手順ＡＢ：３−ハロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンへの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンの転化
６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（１当量）を適する溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＥ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ（好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦ）に溶解するまたは懸濁させる。この混合物を約−４０℃から室温（好ましくは室温）で攪拌し、ハロゲン化剤（例えばＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ、Ｂｒ２またはピリジニウムトリブロミド、好ましくはＮＢＳまたはＮＩＳ、０．８から１．２当量、好ましくは０．８から１．０当量）で処理し、反応物を約５分から２４時間（好ましくは５分から２時間）、約−３０℃から５０℃（好ましくは室温）で攪拌する。この混合物を水に場合により注入し、真空濾過によって生成物を単離する。反応物を真空下で場合により濃縮する。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（５８ｍＬ）中の１−メチル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン塩酸塩（２．１１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（１．０３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２時間、室温で攪拌した。急速攪拌水（約３００ｍＬ）に混合物を注入した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約１５ｍＬ）を添加し、混合物を約１時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、水（約５０ｍＬ）で洗浄した。固形物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）カラム）によって精製して、３−ブロモ−１−メチル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（１．６２ｇ、６９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．９、４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＣ：Ｎ−トシル保護ヘテロ芳香族環からのトシル基の除去を伴うアリールまたはヘテロアリールハリドとボロン酸またはボロン酸エステルの鈴木反応
溶媒混合物（例えば１，４−ジオキサン／水、ＥｔＯＨ／水、ＭｅＣＮ／水、ＥｔＯＨ／１，４−ジオキサン／水、好ましくは１，４−ジオキサン／水もしくはＥｔＯＨ／１，４−ジオキサン／水）または単一溶媒系、例えばＤＭＦ、中のアリールハリド（１当量）の混合物に、ボロン酸またはボロン酸エステル（１から２当量、好ましくは１．１から１．５当量）、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２またはＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（登録商標）、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（登録商標）；０．０２から１．０当量、好ましくは０．０４から０．０７当量）および塩基（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＯＡｃ、好ましくはＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３；１から５当量、好ましくは２から３当量）を添加する。場合により、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５から０．１５当量、好ましくは０．０９から０．１１当量）を反応混合物に添加してもよい。この反応混合物を約１から２４時間（好ましくは約２から５時間）、約６０から１２０℃（好ましくは約８０から１００℃）に加熱するか、場合によりマイクロ波実験装置において約１００から２００℃で約５分から２時間加熱する。場合により、追加のボロン酸もしくはボロン酸エステル（０．１から１当量）および／またはＰｄ触媒（０．０１から０．１当量）を添加してもよいし、さらなる加熱（前に明記した温度で約１から６時間）を適用してもよい。場合により、金属水酸化物塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはこれらの幾つかの組み合わせ、好ましくはＮａＯＨ）を、約６０から１２０℃（好ましくは約８０から１００℃）での約３０分から２時間（好ましくは１時間）のさらなる加熱と共に、加えてもよい。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。またはこの混合物を（おそらく媒体例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって）場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはこれらの幾つかの組み合わせ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。上で説明した精製方法の１つ以上を用いて、このグリニャール手順によって調製した中間体および最終化合物を場合により精製することができる。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、調製＃ＡＢ．１）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．０３１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）が入っているマイクロ波反応バイアルに、水（０．３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．１７７ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をマイクロ波実験装置において１５０℃で３０分間加熱した。ポリエチレンフリットを有する濾過チューブによって混合物を濾過し、得られた固形物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）ですすいだ。固形物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その後、真空オーブンにおいて約６５℃で一晩乾燥させて表題化合物（０．０５２ｇ、７６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順ＡＤ：８−ハロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンへの６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンの転化
約−４０℃から２５℃（好ましくは約−２０℃から−１０℃）で溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ（好ましくはＤＣＭまたはＴＨＦ）、中の６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（１当量）の混合物に、ハロゲン化剤（例えばＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ、Ｂｒ２またはピリジニウムトリブロミド、好ましくはＮＢＳまたはＮＩＳ；０．８から１．２当量、好ましくは０．８から１．０当量）を添加する。この混合物を約−４０℃から２５℃（好ましくは約−２０℃から−１０℃）で約５分から２時間（好ましくは約１５から４５分）攪拌する。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る、または適切な溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ）で場合により希釈し、その後、濾過によって目標化合物を回収する。この混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 約−２０℃でＤＣＭ（３２．４ｍＬ）中の２−（４−（１−メチル−６−（トリイソプロピルシリル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、調製＃ＡＸ．１）の溶液にＮＢＳ（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約−２０℃で約４０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム；０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−（４−（８−ブロモ−１−メチル−６−（トリイソプロピルシリル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．５２ｇ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＥ：アリールハリドのシアノ化
有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＦ、好ましくはＤＭＡ）中のヘテロアリールハリド（好ましくは１当量）の溶液に、シアン化物塩（例えばＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）２、好ましくはＺｎ（ＣＮ）２；０．５から４当量、好ましくは０．５から２当量）、パラジウム触媒（例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＯＣＯＣＦ３）２、好ましくはＰｄ（ＯＣＯＣＦ３）２；０．０１から１当量、好ましくは０．０２から１当量）を添加する。添加剤、例えばＲａｃ−２−（ジ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２から２当量）、好ましくは０．３から０．８当量）、亜鉛（０．１から１当量、好ましくは０．１から０．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１から４当量、好ましくは１から２当量）および／または１８−クラウン−６（０．０１から１．０当量、好ましくは０．０６から０．０７当量）を場合により添加してもよい。この混合物を熱的に約５０から１１０℃（好ましくは約５０から９５℃）で約１から２４時間（好ましくは約５から２０時間）加熱するか、マイクロ波実験装置において約９０から２００℃（好ましくは約１００から１５０℃）で約０．５から２時間（好ましくは約０．５から１時間）加熱する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ３Ｌ丸底フラスコをアルゴンでの５回の排気／パージサイクルに付す。このフラスコに２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７５ｇ、２３１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｇｅｎｅ）、亜鉛（２．６５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７．４５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を投入し、フラスコをアルゴンで約３０分間パージし、その後、アルゴンで約３０分間パージしたＤＭＡ（１．５Ｌ）を添加した。混合物を、アルゴンでバブリングしながら、約５０℃で約３０分間攪拌した。Ｚｎ（ＣＮ）２（１４．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をこの溶液に約１５分間かけて少しずつ添加した。温度を約９５℃に上昇させ、約１８時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、その後、約１０℃の水（１０．５Ｌ）に添加した。このスラリーを約３０分間、約１０℃で攪拌し、沈殿を濾過によって単離し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。この粗製材料を約３時間、４：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６００ｍＬ）で研和した。固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄し、恒量になるまで固形物を真空下で乾燥させて、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル（４５．６ｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
一般手順ＡＦ：ニトリルへのグリニャール試薬の付加
有機溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエンまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のアリールニトリル（好ましくは１．０当量）の攪拌溶液または懸濁液に、モレキュラーシーブ（４Å、ビーズ、８−１２メッシュ）を場合により添加する。この混合物を室温で約１５分から２４時間（好ましくは１時間）攪拌する。有機溶媒（例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ、好ましくはＴＨＦ）中のグリニャール試薬（１．０当量から２．０当量、好ましくは１．２当量）の溶液を約０℃から４０℃（好ましくは１０℃から２５℃）で一滴ずつ添加する。この混合物を室温で約３０分から１６時間（好ましくは約１から２時間）攪拌する。混合物を真空下で濃縮して目標化合物を得、直ちに次の工程で使用する。
Figure 2013512282
 無水ＴＨＦ（３．３５ｍＬ）中の５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にモレキュラーシーブ（４Å、ビーズ、８−１２メッシュ、０．６４３ｇ）を添加した。混合物を室温で約４０分間攪拌した。（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．１２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を約３分間にわたって一滴ずつ添加した。混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、（４−メトキシフェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンイミンを得、この生成物を定量的であると仮定し、直ちに次の工程で使用した：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＧ：アミンへのイミンの還元
有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＨまたはｎ−ＰｒＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ）中のイミン（１当量）が入っているフラスコに還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３、好ましくはＮａＢＨ４；０．５から２．０当量、好ましくは１．０当量）を添加する。この混合物を約５分から４８時間（好ましくは約０．５から１時間）、約０から３０℃（好ましくは約２５℃）で攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコにＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンイミン（１．３６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、調製＃ＡＦ．１）およびＮａＢＨ４（０．１２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３０分間、室温で攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、不溶材料を濾過によって除去した。濾液を４０ｇシリカカラムに負荷し、５０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで生成物を溶離して、（４−メトキシフェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．５９５ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
一般手順ＡＨ：アルデヒドまたはケトンの還元アミノ化
アルデヒドまたはケトン（好ましくは１．０当量）およびアミン（１．０から２．２当量）を室温で有機溶媒または有機溶媒混合物（例えばＤＣＭ、ＤＣＥもしくはＭｅＯＨ、またはＤＣＥとＭｅＯＨの混合物、好ましくはＤＣＥ）に添加する。ＡｃＯＨ（０．１当量から５．０当量）を場合により添加する。この混合物を室温で約１５分から９６時間攪拌する。還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ４、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、０．５から５．０当量、好ましくは３．０当量）を固体として、または有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥもしくはＭｅＯＨ、またはＤＣＥとＭｅＯＨの混合物）中の溶液として添加する。混合物を室温で約３０分から７２時間攪拌する。この粗製混合物を水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌもしくはＮａ２ＳＯ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ３−（４−メトキシフェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−カルバルデヒド（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（０．０２６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．６８ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標））を一度に添加した。混合物を２５℃で７２時間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％から１０％）により直接精製して、Ｎ−（（３−（４−メトキシフェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン（０．０５ｇ、６１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
一般手順ＡＩ：１−ハロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得るための６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンのハロゲン化
６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（１当量）を適する溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ（好ましくはＤＭＦ）に溶解するまたは懸濁させる。この混合物を臭素化剤（例えばＮＢＳ、臭素またはピリジニウムトリブロミド、好ましくはＮＢＳ；０．９から１．１当量、好ましくは０．９５から１．０５当量）で処理する。混合物を約２０から３５℃（好ましくは約２５℃から３０℃）で約３０分から３時間（好ましくは約１時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る、または適切な溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ）で場合により希釈して、濾過によって目標化合物を回収する。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ２−（４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．２８５ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ；実施例２、工程Ｂとぎ酸エチルからＪ．３、ＰＯＣｌ３でＬ．２、ＡＢ、および調製＃Ｈ．１でＤを用いて調製した。）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、ＮＢＳ（０．１１４ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１５分間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって回収し、その後、水（５ｍＬ）で洗浄した。この材料を恒量になるまで真空下、約７０℃で乾燥させて、２−（４−（１−ブロモ−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．２８５ｇ、８５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＪ：３−ハロ−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得るための１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのハロゲン化
有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ）中の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（好ましくは１当量）の溶液にハロゲン化剤（例えば臭素、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ＮＢＳ、ヨウ素、ＮＩＳ、ＮＣＳ，好ましくはＮＢＳ；０．８から３当量、好ましくは１から２当量）を添加する。反応物を約−２０から１５０℃（好ましくは約−２０から６０℃）で約１０分から４８時間（好ましくは約１０分から２４時間）攪拌する。ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬまたはＴＬＣによってモニターして反応が完了まで進行していなければ、反応がさらに一切進行しなくなるまで、追加のＮＢＳ（０．１ ０ ２．０当量）を添加することができる。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＮＢＳ（０．７０８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の８−エチル−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、調製＃２、工程Ｆ）の溶液に添加した。混合物を室温で攪拌させておいた。１６時間後、追加のＮＢＳ（０．１０６ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３時間攪拌し、その後、別の分量のＮＢＳ（０．１４２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、３つの同じ分量のＮＢＳ（０．２１３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を約６時間かけて添加した。その後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、約３分間、超音波処理した。沈殿を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて約６０℃で約３時間乾燥させて、３−ブロモ−８−エチル−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＫ：８−ハロ−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得るための１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのハロゲン化
約０℃から６０℃（好ましくは約１５から５０℃）で溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ（好ましくはＤＭＦ）、中の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１当量）の混合物にハロゲン化剤（例えばＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ、Ｂｒ２またはピリジニウムトリブロミド、好ましくはＮＢＳまたはＮＩＳ；０．８から１．２当量、好ましくは０．８から１．０当量）を添加する。この混合物を約０℃から６０℃（好ましくは約１５から５０℃）で約１から２４時間（好ましくは約８から１６時間）攪拌する。場合により、追加のハロゲン化剤（例えば、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ、Ｂｒ２またはピリジニウムトリブロミド、好ましくはＮＢＳまたはＮＩＳ；０．２から２当量、好ましくは０．５当量）を添加し、この混合物を約０℃から６０℃（好ましくは約１５から５０℃）で約１から６時間（好ましくは約３時間）攪拌してもよい。混合物を適切な溶媒、例えば水、で場合により希釈し、目標化合物を濾過によって回収する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る、または適切な溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ）で場合により希釈して、濾過によって目標化合物を回収する。混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２６４ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ：実施例ＡＵ．１．１）の溶液にＮＢＳ（０．１６９ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１６時間、攪拌させておいた。追加のＮＢＳ（０．０８５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約３時間、約５０℃に加熱した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、８−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｋｙ ＩＣ５０＝Ａ。
一般手順ＡＭ：３−（（アリール）エチニル）ピラジン−２−アミンからの５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの形成
溶媒（例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ）中のアルキンが入っているフラスコに、塩基（例えばＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、好ましくはＮａＨまたはＫＯｔ−Ｂｕ；０．９から２．０当量、好ましくは０．９から１．２当量）を少しずつまたは１度にすべて添加する。反応混合物を約３０分から２４時間（好ましくは約１から３時間）、約−１０℃から４０℃（好ましくは０から２０℃）で攪拌する。場合により、さらなる塩基（０．１から１．０当量、好ましくは０．１から０．３当量）を添加し、反応混合物を約３０分から１２時間（好ましくは約１から３時間）、約−１０℃から４５℃（好ましくは０から２０℃）で攪拌する。その後、混合物にＳＥＭＣｌ（１から３当量、好ましくは１．５当量）を添加する。混合物を約０から２５℃（好ましくは約２０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約１５分から４時間）攪拌する。その後、場合により混合物を氷水にゆっくりと注入し、攪拌して懸濁液を得る。固形物を濾過によって場合により除去し、乾燥させて目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。または場合によりこの混合物を真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または反応混合物のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 丸底フラスコに５−ブロモ−３−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１１．９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ；１−エチニル−４−メトキシベンゼンと３，５−ジブロモピラジン−２−アミンからＡを用いて調製した。）、ＤＭＦ（９８ｍＬ）およびＮａＨ（鉱物油中６０％）（２．０３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間攪拌し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．６３ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間攪拌した。反応混合物にＮａＨ（鉱物油中６０重量％）（０．４６９ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２４時間室温で攪拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）カラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０から１０：１）によって精製して、表題化合物（１４．３ｇ；８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＮ：塩基性条件下でのカルボン酸へのエステルの加水分解およびＮ−トシル保護ヘテロアリール環からのトシル基の除去
ニートのまたは有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサン）中のエステル官能基およびトシル保護ヘテロ芳香族環を有する化合物（１当量）が入っているフラスコに、塩基または塩基の組み合わせ（例えば、水溶液または固体のＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ、好ましくはＬｉＯＨまたはＮａＯＨ；１から１０当量、好ましくは５から１０当量）を添加する。この混合物を約０から１００℃（好ましくは約４０から８５℃）で約１から４８時間（好ましくは約１から２４時間）攪拌する。場合により、さらなる塩基（例えば、水溶液または固体のＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ、好ましくはＬｉＯＨまたはＮａＯＨ；１から１０当量、好ましくは２から６当量）を添加し、この混合物を約０から１００℃（好ましくは約１０から１００℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から２４時間）攪拌する。その後、適切な酸水溶液（例えばＨＣｌまたはＡｃＯＨ水溶液）の添加で混合物を酸性化する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−メチル−３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（０．４２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ；調製＃１と１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル［調製＃１９］からＤを用いて調製した。）およびＮａＯＨ（０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約８５℃に加熱した。約１時間後、ＬｉＯＨ（０．１９６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、約１００℃で約５時間、加熱し続けた。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して有機分の大部分を除去した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、ＡｃＯＨで約ｐＨ４に調整した。混合物を濾過し、固形物を水（５ｍＬ）で洗浄した。固形物を、恒量になるまで、真空下、約６０℃で乾燥させて、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸表題化合物（０．１７ｇ、６０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順ＡＯ：カルボン酸からの酸クロリドの形成
ニートのまたは有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン、ＤＣＥまたはＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ）中のカルボン酸（１当量）が入っているフラスコに塩素化剤（例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリドまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン、好ましくはオキサリルクロリド、１から１０当量、好ましくは１から３当量）を添加する。触媒量のＤＭＦを添加して反応を開始させてもよい。この混合物を約０から１００℃（好ましくは約１０から２５℃）で約０．５から４８時間（好ましくは約０．５から１時間）攪拌する。場合により、さらなる塩素化剤（例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリドまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン、好ましくはオキサリルクロリド、１から１０当量、好ましくは１から３当量）を添加し、この混合物を約０から１００℃（好ましくは約１０から２５℃）で約１から４８時間（好ましくは約１時間）攪拌する。その後、混合物を真空下で濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。
Figure 2013512282
 フラスコにＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（２−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（０．１２５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、実施例ＡＮ．１．２）およびオキサリルクロリド（０．２７５ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１滴のＤＭＦを添加する。この混合物を約４０分間、室温で攪拌し、その後、蒸発乾固させて、２−（２−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチルクロリドを得る。この混合物を直ちに次の工程で使用する。ＭｅＯＨでサンプルを失活させることによって分析を行った。メチルエステルが観察される（Ｍ＋Ｈ）＋：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＰ．１：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの形成
有機溶媒（例えばＭｅＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭ）中のアミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）の溶液に塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３もしくはＮａＨＣＯ３、好ましくはＮａ２ＣＯ３（２から２０当量、好ましくは２から１０当量）または有機塩基、例えばＴＥＡもしくはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ（１から５当量、好ましくは１から２当量）を添加し、続いてＢｏｓ転移試薬、例えばＢｏＣ２Ｏ、Ｂｏｃ ＯＮ、Ｂｏｃ−アジドまたはＢｏｃ−ＯＳｕ、好ましくはＢｏｃ２Ｏ（１から４当量、好ましくは１から２当量）を添加する。アミン塩を使用しない場合、塩基の添加は自由選択である。この混合物を約０から４０℃（好ましくは約０から２５℃）で約２から２４時間（好ましくは約２から１６時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 約０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン・塩酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、ＡＫＯＳ）の溶液にＴＥＡ（１．１１ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ２Ｏ（１．６２３ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を約１０分かけて１滴ずつ添加した。約３０分後、氷浴を取り外し、混合物を一晩、室温で攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル表題化合物（１．１３ｇ、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＰ．２：Ｎ−Ｆｍｏｃ保護アミンの形成
有機溶媒（例えばＭｅＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくは１，４−ジオキサン）中のアミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）の溶液に塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３もしくはＮａＨＣＯ３、好ましくはＮａ２ＣＯ３（２から２０当量、好ましくは２から１０当量）または有機塩基、例えばＴＥＡもしくはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ（１から５当量、好ましくは１から２当量）を添加し、続いてＦｍｏｃ試薬、例えばＦｍｏｃ−ＣｌまたはＦＭＯＣ−ＯＳｕ、好ましくはＦｍｏｃ−Ｃｌ（１から４当量、好ましくは１から２当量）を添加する。この混合物を約０℃から４０℃（好ましくは周囲温度）で約２から２４時間（好ましくは約２から１６時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ４−アミノ−４−メチルペンタン酸（０．９０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｅ）とＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７．ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）とを含有する攪拌溶液を氷浴で冷却し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解したＦｏｍｃ−Ｃｌ（２．１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を約２分にわたって添加した。混合物を約０℃で約１時間攪拌し、その後、放置して室温に温めた。混合物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸表題化合物（１．２ｇ、４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＱ：１Ｈ−インドールからの３−ハロ−１−アルキル−１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンからの３−ハロ−１−アルキル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの形成
有機溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）中のインドールまたは１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１当量）の溶液に塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＮａＯＨ；１から３当量、好ましくは１．０から１．０５当量）を添加する。ハロゲン化剤（例えば臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素；０．９５から１．１当量、好ましくは１．０から１．０５当量）を一度にまたは場合により少しずつ添加する。この混合物を約０から４５℃（好ましくは約２０から３０℃）で約０．５から３時間（好ましくは約１から２時間）攪拌する。混合物を約−５から３５℃（好ましくは約０から２５℃）で攪拌し、その後、ＮａＨ（１から４当量、好ましくは２から２．５当量）を一度にまたは場合により少しずつ添加する。約５から３０分（好ましくは約１０から１５分）後、アルキルハリド（１から６当量、好ましくは１．２から２当量）を添加し、この混合物を約１５から４５℃（好ましくは約２０から３０℃）で約０．５から４８時間（好ましくは約１から２時間）攪拌する。この反応時間の間にＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳによってモニターして反応が進行しなければ、場合により、追加のアルキルハリド（０．２から１当量、好ましくは０．５−０．７当量）を添加する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．５０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（１．８０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約１０分間、室温で攪拌した。ヨウ素（７．８４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１時間攪拌した。ＮａＨ（鉱物油中６０重量％、３．０６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１５分間攪拌した。２−ヨードプロパン（３．６７ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１時間攪拌した。第二の分量の２−ヨードプロパン（１．８３ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を約１５分間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、その後、水（２５０ｍＬ）に注入した。混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を水（２ｘ１００ｍＬ）で、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３−ヨード−１−イソプロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（１０．５ｇ、１１０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＲ：スルホンへのスルフィドの酸化
約０から３０℃、好ましくは約０℃、で有機溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ）中のスルフィド（好ましくは１当量）の溶液に酸化剤（例えばｍ−ＣＰＢＡ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、好ましくはＯｘｏｎｅ（登録商標））（１から４当量、好ましくは２当量）を添加する。反応物を約０から３０℃、好ましくは約０℃、で約０．２５から２４時間（好ましくは約１時間）攪拌する。その後、この混合物を真空下で濃縮入して目標化合物を得る。またはこの混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 フラスコに（４−（メチルチオ）フェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．４５３ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ；調製＃ＡＥ．１と４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミドからＡＦ、およびＡＧを用いて調製した。）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を約０℃に冷却した。水（２ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．３１２ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を約１時間攪拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、（４−（メチルスルホニル）フェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．４８７ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
一般手順ＡＳ：２−カルボニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンからの６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジンの調製
有機溶媒または溶媒系（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、１，４−ジオキサンまたはＰｒＯＨ／１，４−ジオキサン、好ましくはＰｒＯＨ／１，４−ジオキサン）中の２−カルボニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１当量）に４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．９から１．５当量、好ましくは１．０から１．１当量）を添加する。場合により、触媒量（０．０１から０．０５当量、好ましくは０．０２当量）の無機酸、例えばＨＣｌ、を反応混合物に添加する。この混合物を約２０から１１０℃（好ましくは約９５から１００℃）で約０．５から１５時間（好ましくは約２から４時間）攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、その後、この材料をモルホリン（２０から１２０当量、好ましくは２０から４０当量）で処理する。この混合物を約９０から１３０℃（好ましくは約９５から１０５℃）で約５分から１時間（好ましくは約１０から１５分）攪拌し、その後、室温に冷却する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る、または適切な溶媒または溶媒の組み合わせ（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ）で場合により希釈して濾過により目標化合物を回収する。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 （４−メトキシフェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノン（２．２５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ；調製＃ＡＦ．１からＡＴを用いて調製した。）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、その後、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．０８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約２時間、約１００℃に加熱し、その後、１滴の濃ＨＣｌで処理した。混合物を約１時間、約１００℃で攪拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。この材料をモルホリン（１５．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、混合物を約１５分間、約１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この材料を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約４０ｍＬ）で処理した。混合物を約１０分間攪拌し、その後、濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ（約７ｍＬ）で洗浄し、その後、恒量になるまで真空下、約７０℃で乾燥させて、３−（４−メトキシフェニル）−６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．７６０ｇ、３３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＴ：ケトンへのイミンの加水分解
有機溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＴＨＦ）中のイミン（１当量）に無機酸水溶液（例えば１から６Ｎ ＨＣｌ、６Ｎまたは濃（３６重量％）塩酸；２から１０当量、好ましくは３から６当量）を添加する。混合物を約１５から４０℃（好ましくは約２０から２５℃）で約３０分から２４時間（好ましくは約１から４時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 （４−（メチルチオ）フェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ；調製＃ＡＥ．１と（４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミドからＡＦを用いて調製した。）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、その後、６Ｎ ＨＣｌ（１．１８ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、その後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬおよび１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−（メチルチオ）フェニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノン（０．７５４ｇ、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＵ：５−カルボニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンからの１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
有機溶媒（例えばＭｅＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはｎ−ＢｕＯＨ、好ましくはｎ−ＢｕＯＨ）中の５−カルボニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液にヒドラジンを添加する。酸（例えばＨＣｌまたはＡｃＯＨ、好ましくはＨＣｌ；０．５から３当量、好ましくは０．５から１当量）を場合により添加してもよい。この反応物を約５０から１１０℃（好ましくは約８０から１００℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約１から１０時間）攪拌する。混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ；４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド［調製＃１、工程Ｂ］からＳ、およびＡＶを用いて調製した。）にメチルヒドラジン（０．０５２ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１．５時間、約９５℃で攪拌し、その後、室温に冷却した。結果として生じた沈殿を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて約７０℃で約２時間乾燥させて、１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ、７７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ。
Figure 2013512282
Figure 2013512282
一般手順ＡＶ：ケトンへのアルコールの酸化
ＤＣＭ中のアルコール（好ましくは１当量）の溶液に酸化剤、例えばデス−マーチンペルヨージナン、ピリジニウムジクロマートまたはピリジニウムクロロクロマート、好ましくはデス−マーチンペルヨージナン（１．０から１．５当量、好ましくは１．２当量）を添加する。反応物を室温で約０．５から２４時間（好ましくは約１から１６時間）攪拌する。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。またはこの混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 （４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（４−メトキシフェニル）メタノール（２．３４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ；調製＃１、工程Ｂと（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）マグネシウムブロミド［ＮＯＶＥＬ］からＳを用いて調製した。）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（３．４４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で約３時間攪拌した。水を添加し（１５ｍＬ）、結果として生じた沈殿を濾過によって回収し、減圧下、約６０℃で約２時間乾燥させて、（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（２．１４ｇ、９２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＷ：Ｏ−ＰＭＢ保護アルコールからのＰＭＢ基の除去
溶媒の混合物、例えばＤＣＭと水（１：１から７：１、好ましくは５：１）、中のＰＭＢ保護アルコール（好ましくは１当量）に酸化剤（例えばＤＤＱまたはＣＡＮ、好ましくはＤＤＱ；１から３当量、好ましくは１から２当量）を添加する。反応混合物を室温で約３０分から２４時間（好ましくは約３０分から８時間）攪拌する。この混合物を真空下で場合により濃縮して目標化合物を得ることができる。またはこの混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を目標化合物として得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（０．９４ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の２−（（３−（４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メトキシ）エチルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．０７７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ；実施例２、工程Ｂシアノ中間体と（（４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）プロパン−２−イル）フェニル）マグネシウムブロミド［ＮＯＶＥＬ］からＡＦ、ＡＧ、２−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エトキシ）酢酸［Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ］でＪ．１、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した。）の溶液にＤＤＱ（０．０３０ｇｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約４５分間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、３５から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって直接精製して、２−（（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）メトキシ）エチルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．０３ｇ、４５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＸ：Ｎ−ＴＩＰＳ保護ヘテロアリール環の形成
約−４０から２５℃（好ましくは約−２０℃）で有機溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ）中の、ＮＨ官能基を含有するヘテロアリール環（１当量）の混合物に、塩基（例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫＯＨ、好ましくはＮａＨ；１から３当量、好ましくは１．０５−１．１当量）を添加する。この混合物を約１から６０分（好ましくは約１５分から１時間）、約−４０から２５℃（好ましくは約−２０℃）で攪拌する。ＴＩＰＳＣｌ（１から３当量、好ましくは１．０５−１．１当量）を混合物に添加し、その後、約−４０から２５℃（好ましくは約−２０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約１５分から１時間）攪拌する。その後、この混合物を氷水または氷水中のＮａＣｌの飽和溶液でゆっくりと希釈し、攪拌する。固形物を濾過によって場合により回収し乾燥させて目標化合物を得る。または混合物を真空下で場合により濃縮して最終化合物を得る。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 約−２０℃でＴＨＦ（３２ｍＬ）中の２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１．０３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ；実施例Ｎ．１．５０）の溶液にＮａＨ（０．１４８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約−２０℃で約２０分間、攪拌させておいた。ＴＩＰＳＣｌ（０．７９０ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を約−２０℃で約１時間、攪拌させておいた。混合物を１５ｍＬのＮａＣｌ氷冷飽和水溶液で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（４−（１−メチル−６−（トリイソプロピルシリル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１．５ｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順ＡＹ：Ｎ−ＴＩＰＳ保護ヘテロアリール環からのＴＩＰＳ基の除去
有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ、好ましくはＴＨＦ）中のＮ−ＴＩＰＳ保護ヘテロアリール環化合物（１当量）の溶液にＴＢＡＦ（１から１０当量、好ましくは１０当量）を添加し、この混合物を約０から６０℃（好ましくは約約１０から３０℃）で約１５分から４時間（好ましくは約１時間）攪拌する。場合により、この混合物に追加のＴＢＡＦ（１から１０当量、好ましくは２当量）を添加し、約０から６０℃（好ましくは約約１０から３０℃）で約１５分から２時間（好ましくは約１時間）攪拌してもよい。混合物を真空下での濃縮によって場合により単離して目標化合物を得ることができる。または混合物を媒体（例えばシリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標））によって場合により濾過し、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）ですすぎ、その後、真空下で場合により濃縮して残留物を得る。残留物または溶液のいずれかを水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭ）とで場合により分配してもよい。有機層を単離し、順序不同で、水でおよび／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＮＨ４Ｃｌ）を含有する水溶液でおよび／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮＨ４ＯＨ）を含有する水溶液でおよび／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ Ｎａ２ＳＯ３もしくはＮａ２Ｓ２Ｏ３）を含有する水溶液で場合により洗浄してもよい。その後、有機溶液を乾燥剤（例えば、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で場合により乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目標化合物を得ることができる。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（８−ブロモ−１−メチル−６−（トリイソプロピルシリル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．３００ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ；調製＃ＡＤ．１）の混合物にＴＢＡＦ（０．５０４ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１時間攪拌し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、固形物を濾過によって回収して、２−（４−（８−ブロモ−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．０８２ｇ、３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ。
［実施例１］
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2013512282
 フラスコに２−（３−（１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）酢酸（０．０９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ；調製＃１と２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］からＤを用いて調製した。）、ＨＯＢｔ（０．０２６ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＣＩ（０．０３ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７ｍＬ）を投入した。混合物を室温で約３０分間攪拌し、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエチレンジアミン（０．０２１ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約３時間、攪拌させておいた。混合物を減圧下で原体積の半分に濃縮し、０から４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％のＮＨ３溶液（ＥｔＯＨ中２．０Ｍ）を伴う）の溶離勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固形物を水（２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて約６０℃で約１６時間乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミド（０．０２５ｇ、３４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
［実施例２］
１−シクロヘキシル−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 約０℃でＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ；３，５−ジブロモピラジン−２−アミンとエチニルトリメチルシランからＡを用いて調製した。）の溶液に６０重量％ＮａＨ（０．５７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を３回で添加した。約１５分後、ＴｓＣｌ（２．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。約１６時間後、混合物を氷冷水（１２０ｍＬ）に注入し、沈殿を真空濾過によって回収した。この粗製固形物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．１６ｇ、５２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 反応器に２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９８．８ｇ、２８１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（３．５０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコに粉末添加装置を装着し、後の段階で添加するためにシアン化亜鉛（１０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をこの装置に入れた。容器をアルゴンで約３０分以下パージし、その後、アルゴンスパージ済みＤＭＡ（２Ｌ）を反応器に添加した。混合物を攪拌し、アルゴンスパージを維持しながら約５０℃に加熱した。得られた溶液を約９５℃にさらに加熱し、この間に粉末添加装置からシアン化亜鉛を１５分かけて少しずつ添加した。約９５℃に達したら、さらに約１６時間、混合物を攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、結果として塩が沈殿した。濾過助剤が入っているブフナー漏斗によって混合物を濾過し、フィルターケークをＤＭＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＡ中のこの粗製生成物の溶液を冷（＜１０℃）水（１６Ｌ）に添加し、約３０分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケークを再び水（１Ｌ）ですすいだ。得られた湿潤ケークを真空オーブンにおいて約５０℃で乾燥させた。この粗製固形物をＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解し、無水ＭｇＳＯ４でさらに脱水した。濾過後、この溶液をシリカ（１４０ｇ）のパッドに通し、不純物しか主として検出されなくなるまで追加の溶媒でパッドを洗浄して、パッドから溶離させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製固形物を室温で約５時間、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１、粗製固形物１グラムにつき１０倍量の溶媒）で研和した。固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を真空オーブンで乾燥させて、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル（５８．８ｇ、７０％）を固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。２−Ｌ ３１６ステンレス鋼圧力反応器に５％Ｐｄ／Ｃ（１５．４ｇの６３．６重量％水湿潤材料、５．６ｇ乾燥ベース、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ａ５０３０３２−５）、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル（５５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．１Ｌ）、脱イオン水（１６５ｍＬ）、ＨＣｌ（３７重量％水溶液、３０ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）およびキノリン（１．１ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を投入した。容器をパージし、加圧し、高圧リザーバから供給される水素を用いて４０ｐｓｉで維持した。混合物を約２５℃で激しく攪拌した。約５時間後、反応器のガスを抜き、窒素でパージして溶解した水素の大部分を除去し、反応混合物を濾過して触媒を除去した。反応器および触媒ケークをＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ））ですすいだ。併せた濾液およびすすぎ液を濃縮し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を添加した。追加の２溶媒をＥｔＯＨ（２ｘ５００ｍＬ）と交換した後、粗製残留物を減圧下で濃縮して残留物（７６ｇ）を得、この残留物をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で約４時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークを真空オーブンで乾燥させて、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５１．２ｇ、８２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（想定０．４９８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（０．２０８ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）、続いてシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．１０１ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間、室温で攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ＤＣＭ中の４０から８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドを黄褐色固体として得た（０．０８１ｇ、３９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０８１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．１０４ｇ、０．１９６ｇ、ＴＣＩ）を添加した。室温で約１５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１、おおよそ１００ｍＬ）で溶離しながらシリカゲルのプラグ（５ｇ）によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸水銀（ＩＩ）（０．０６２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約３０分後、追加の酢酸水銀（ＩＩ）（０．０６２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の５０から９５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０２０ｇ、２５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 約０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．２７ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＢＳ（０．１２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。約３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ヘプタン（１：１：２）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．２７ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．２７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．００４６ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２５ｍＬ）中のフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．００９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を約６０℃に加熱した。約６時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）を添加した。混合物を約６５℃に加熱した。約１５時間後、混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の２０から８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１２ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロヘキシル−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．００５ｇ、２８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｃ。
［実施例３］
（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）アクリル酸
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０２６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｅ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、続いて水（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を約６５℃に加熱した。約１５時間後、混合物を室温に冷却し、ヘプタン中の２０から８０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）で溶離するシリカゲル（１２ｇ）でのクロマトグラフィーによって直接精製して、３−（１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（０．０４５ｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（０．０６４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１．３０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約６５℃に加熱した。約１５時間後、混合物を室温に冷却し、反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで約ｐＨ＝１に調整した。この混合物を真空下で軽度に濃縮し、沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）アクリル酸（０．０１５ｇ、３７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
［実施例４］
２−（４−（１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、調製＃５）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、（０．４０６ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の混合物を減圧下で脱気し、この溶液をＣＯの雰囲気下に置いた。ＭｅＯＨ（４．７０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を減圧下で脱気し、この溶液をＣＯの雰囲気下に置いた。その後、バルーンによって維持されたＣＯの雰囲気下で６．５時間、９５℃に混合物を加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、この材料を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０．６５ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を９０分間、７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、１，４−ジオキサンの大部分を減圧下で除去した。混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、その後、有機層を水（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた水性抽出物をＨＣｌ水溶液（５．０Ｎ、６．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で酸性化し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ、２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機分を併せ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、その後、濾過し、減圧下で濃縮して、７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸（０．９２ｇ、４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸（０．９２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物をジフェニルホスホリルアジド（０．５３８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１０分間、室温で攪拌し、その後、約１５分間、約７５℃に温めた。ＴＥＡ（０．５８３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約７５℃で約１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。この材料を、７５：２５ ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて４０ｇシリカゲルカラムで精製して、７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ、６７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝３．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の７−エチル−６−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．０７３ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、この溶液を約１５分間、室温で攪拌した。混合物を約１５分間、約６０℃に加熱し、その後、ＴＦＡ（０．１４５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、約７５℃で約１時間、加熱し続けた。溶液を室温に冷却し、その後、濃（３７％）ＨＣｌ水溶液（０．０８３ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１５分間、室温で攪拌し、その後、約４時間、約７５℃に温めた。混合物を冷却し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機分を併せ、その後、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて１０ｇシリカゲルカラムで精製して、１−（４−（２−アミノ−７−エチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル）エタノン（０．２１７ｇ、８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１−（４−（２−アミノ−７−エチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル）エタノン（０．２１７ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を２−クロロアセトアルデヒド（水中の約５０重量％溶液、０．１００ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約２時間、約８０℃に加熱し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この材料を、ＥｔＯＡｃ、次いで９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離剤として用いて１０グラムシリカカラムで精製して、１−（４−（１−エチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．１２ｇ、５２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（４−（１−エチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で約４５分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、その後、この材料を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、約２８重量％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１５分間攪拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。減圧下での蒸発（浴温４０℃、８５ｍｍＨｇ）によって揮発分を除去し、その後、混合物を水（２０ｍＬ）でさらに希釈した。固形物を濾過によって回収し、その後、この材料を恒量になるまで真空下、約６０℃で乾燥させて、１−（４−（１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．０６２ｇ、７４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に添加し、その後、−２０℃に冷却した。１−（４−（１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．０６２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、その後、攪拌しながらＭｅＭｇＣｌ溶液に添加し、この間、混合物の温度を約−１５から−２０℃に維持した。１−（４−（１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）エタノンを有したフラスコをＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぎ、その後、この溶液もＭｅＭｇＣｌ混合物に添加した。混合物を約１０分間攪拌し、その後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この材料を、２つの同じ分量で、分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｊ）によって精製した。表題化合物を含有する分取ＨＰＬＣからの画分を減圧下で濃縮して、１，４−ジオキサンの大部分またはすべてを除去した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、固形物を濾過によって回収した。この材料を真空下、約６０℃で一晩乾燥させて、２−（４−（１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．０３３ｇ、５１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
［実施例５］
Ｎ−（３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミド
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４７ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ；調製＃Ｉ．１と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸からＪ．１、およびトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）でＬ．１を用いて調製した。）の溶液にＴＦＡ（１．１０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。約１６時間後、この混合物を真空下で濃縮して、（１−（３−アミノプロピル）−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メタノール（０．２３２ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１−（３−アミノプロピル）−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メタノール（０．１１６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（０．０３２ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。約１０分後、追加のＡｃ２Ｏ（０．０２７ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（３−（６−（ヒドロキシメチル）−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（０．１２８ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 室温でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（３−（６−（ヒドロキシメチル）−７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（０．１２８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に３０重量％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．３７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約３０分間、約６０℃に加熱した。混合物を約０℃に冷却し、超音波処理して固体を生じさせ、濾過によって回収した。この固体材料をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、１２ｇシリカカラムによりＤＣＭ中の０から１０％ＭｅＯＨで溶離することによって精製して、Ｎ−（３−（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（０．０２５ｇ、２１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ
［実施例６］
３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）カルボニトリル
Figure 2013512282
 ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピコリノニトリル（０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ；調製＃ＡＩ．１と３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピコリノニトリル［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］からＡＣを用いて調製した。）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、水素雰囲気下、雰囲気力および周囲温度で攪拌した。約１００分後、混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。この材料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。画分を回収して凍結乾燥させた。この材料を、５ｇ Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標））を使用してＭｅＯＨで溶離することによって精製した。材料を１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５ｍＬ）で研和し、固形物を濾過によって回収し、恒量になるまで真空下、約７０℃で乾燥させて、３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピコリノニトリル（０．００９８ｇ、３２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｃ。
［実施例７］
２−（４−（１−（２−（アミノエチル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ２−（４−（１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１２５ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ；調製＃ＡＩ．１と２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドからＤ、およびＦを用いて調製した。）、ＰＰｈ３（０．０６５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．０３７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に添加した。ＤＩＡＤ（０．０４８ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約３０分間攪拌した。追加分のＰＰｈ３（０．０６５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．０３７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０４８ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を約１５分間、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、１０ｇシリカカラムを使用してＥｔＯＡｃで溶離することによって精製して、２−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２３ｇ、１４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ６８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の２−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１５４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をヒドラジン（０．１４７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約１５分、約８５℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。不溶材料を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その後、この材料を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％、０．２６０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をマイクロ波実験装置において約１２０℃で約２０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この材料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。所望の材料を有する画分を回収し、凍結乾燥させた。この材料を、５ｇ Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標））を使用してＭｅＯＨで溶離することによって精製した。材料をＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）で処理し、その後、減圧下で濃縮した。黄色固体が得られるまでこの作業を数回繰り返した。材料をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）で研和し、固形物を濾過によって回収し、恒量になるまで真空下、約７０℃で乾燥させて、２−（４−（１−（２−（アミノエチル）フェニル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．０２２ｇ、２５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
［実施例８］
１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Figure 2013512282
 １−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例ＡＮ．１）、メタンスルホンアミド（０．０３９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．３１ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（１．３１ｍＬ）の混合物中で併せた。ＤＭＡＰ（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約１６時間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム（６：３：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ４ＯＨ ５０−８５％）によって精製して、１−メチル−３−（１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（０．０２４ｇ、４２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ａ。
［実施例９］
（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）メチル二水素ホスファート
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ［ＷＯ２００９／１５２１３３、実施例４２］およびＮａＨ（鉱物油中６０重量％、０．２００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に添加し、その後、混合物を室温で約１０分間攪拌した。その後、ＮａＩ（０．０６８ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスファート（１．６０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ（２００８），５１（５），１１１１−１１１４］）を添加し、その後、混合物を約４５分間、約６０℃に温めた。混合物を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。この材料を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を単離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。８０ｇシリカカラムを使用し、ＥｔＯＡｃで溶離することによってこの材料を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）メチルホスファート（０．４８６ｇ、２９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）メチルホスファート（０．４８６ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。この材料をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、材料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。表題化合物を含有する画分を回収し、その後、減圧下で濃縮してＭｅＣＮの大部分を除去した。固形物を濾過によって回収し、水（０．５ｍＬ）で洗浄した。この固形物を恒量になるまで約６０℃、真空下で乾燥させて、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）メチル二水素ホスファート（０．１６５ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｃ。
［実施例１０］
（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチルジナトリウムホスファート
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、［ＷＯ２００９／１５２１３３、実施例２０］）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その後、ＮａＨ（鉱物油中６０重量％、０．２０５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約１０分間攪拌し、その後、ＮａＩ（０．０６８ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスファート（１．５６１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ（２００８），５１（５），１１１１−１１１４］）を添加した。その後、混合物を約１時間、約６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）と共に攪拌し、不溶材料を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、その後、４０ｇシリカカラムを使用し、ＥｔＯＡｃで溶離することによりこの材料を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチルホスファート（０．８００ｇ、４８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチルホスファート（０．２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約２０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この材料をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、その後、材料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。画分を回収し、減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分またはすべてを除去した。固形物を濾過によって回収し、恒量になるまで真空下、約６０℃で乾燥させて、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチル二水素ホスファート（０．０６５ｇ、４１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 （７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチル二水素ホスファート（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、６３．６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を凍結乾燥させて、（７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−６−イル）メチルジナトリウムホスファート（０．０７３ｇ、１０２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｃ。
［実施例１１］
２−（４−（７−ブロモ−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2013512282
 約−２０℃でＤＣＭ（１６．３ｍＬ）中の２−（４−（１−メチル−６−（トリイソプロピルシリル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．７５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、調製＃ＡＸ．１）の溶液にＮＢＳ（０．４６２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を約−２０℃で約１５分間、攪拌させておいた。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム；０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶離）によって精製して、２−（４−（７−ブロモ−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１１ｇ、１８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。
［実施例１２］
２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチル
Figure 2013512282
Figure 2013512282
 ３−ブロモ−１−メチル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．３５６ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）（調製＃ＡＢ．１）、１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸・ピナコールエステル（０．２９５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１７１６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中で併せた。この混合物を直接Ｎ２でバブリングすることによって、混合物を脱気した。約１０分後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに約５分間、脱気し続けた。混合物を約８５℃で約１６時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を添加し、約２時間、加熱し続けた。混合物を放置して室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を真空下で濃縮して、２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を得た：ＬＣＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2013512282
 氷浴で冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に攪拌しながらゆっくりとＡｃＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。約１時間後、この溶液を２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸に移入した。減圧下で溶媒を除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）を添加した。生成物をＤＣＭ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）によって精製し、ＤＣＭ中の２−９％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、２−（４−（１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチル（０．１０９ｇ、４０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｓｙｋ ＩＣ５０＝Ｂ。

Claims (21)

  1. 式
    Figure 2013512282
     の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝産物、立体異性体および異性体
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；または
    Ｒ１は、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
    Ｚ１０１は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
    Ｌ１は、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｚ１０２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ジュウテリウム、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲａ、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
    または
    Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中、
    Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
    Ｄは、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
    Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−もしくは−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
    Ｅは、
    Figure 2013512282
     であり；
    すべての場合、Ｅは、Ｄ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されており；
    Ｇは、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
    この場合、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含有する部分において、窒素、ＲａおよびＲｂは、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が、窒素によって連結されている、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すように、環を形成することがあり；
    Ｒ４は、Ｈ、ジュウテリウム、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
    または
    Ｒ４は、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中、
    Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
    Ｌは、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
    Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−もしくは−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
    Ｍは、
    Figure 2013512282
     であり；
    すべての場合、Ｍは、Ｌ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されており；
    Ｑは、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
    この場合、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含有する部分において、窒素、ＲａおよびＲｂは、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が、窒素によって連結されている、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すように、環を形成することがあり；
    Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルもしくは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
    または
    Ｒ６は、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中、
    Ｚ２０１は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
    Ｌ２は、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；
    Ｚ２０２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合により置換されている架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、ジュウテリウム、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；
    Ｒｅは、それぞれの存在について、独立して、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；ならびに
    ｎは、１、２または３である；
    但し、Ｒ１およびＲ６は、両方ともＨでないこと、および
    Ｒ６がＨであるときにはＲ１はＨでないこと
    を条件とする。）。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［３，２−ｃ］ピリミジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、場合により置換されているオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されている場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリルもしくは場合により置換されているトロパニルであり；または
    Ｒ１が、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
    Ｚ１０１が、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
    Ｌ１が、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；および
    Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項２の記載の化合物であって、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニルもしくは場合により置換されているテトラゾリルであり；または
    Ｒ１が、−Ｚ１０１−Ｌ１−Ｚ１０２であり、この式中、
    Ｚ１０１が、Ｈ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレンであり；
    Ｌ１が、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ−）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；および
    Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、Ｚ１０１が、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピラゾリルまたは場合により置換されているピロリルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚ１０２が、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されている場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているテトラヒドロピリジニルまたは場合により置換されているトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チエニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリルまたは場合により置換されているトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中の
    Ａが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチオモルホリニル、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中の
    Ｄが、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されているアダマンタニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼパニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニレン、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリルまたは場合により置換されているトロパニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中のＥが、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；すべての場合、ＥがＤ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されている、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１０に記載の化合物であって、Ｅが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、この式中のＧが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されているトロパニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、Ｇが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、Ｈ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリルまたは場合により置換されているトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
  15. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中の
    Ｊが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−である、
    請求項１に記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中の
    Ｌが、結合、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、場合により置換されているアダマンタニレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、イミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニレン、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリルまたは場合により置換されているトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
  17. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中のＭが、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；すべての場合、Ｍが、Ｌ中の炭素または窒素原子のいずれかに連結されている、請求項１に記載の化合物。
  18. 請求項１７に記載の化合物であって、Ｍが、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−。−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４が、−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり、この式中のＱが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアザインドリル、場合により置換されているアゼピニル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、場合により置換されているベンゾオキサゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、場合により置換されているベンゾチアジアゾリル、場合により置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合により置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾピリジニル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているインドリニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキサジアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているプリニル、場合により置換されているピラニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合により置換されているキナゾリニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキヌクリジニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているテトラヒドロインドリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されているトロパニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１９に記載の化合物であって、Ｑが、Ｈ、ジュウテリウム、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、場合により置換されているアゼチジニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリニル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているテトラヒドロピラニル、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアジアゾリル、場合により置換されている［１，３，５］トリアジニル、場合により置換されているチオモルホリニル、場合により置換されているトリアゾリル、場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６が、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−（４Ｈ）−オン、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているキノキサリニル、場合により置換されているテトラヒドロピリジニルもしくは場合により置換されているチエニルであり；
    または
    Ｒ６が、−Ｚ２０１−Ｌ２−Ｚ２０２であり、この式中の
    Ｚ２０１が、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているチエニルまたは場合により置換されているテトラヒドロピリジニルであり；
    Ｌ２が、結合、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；および
    Ｚ２０２が、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲａ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているオキセタニル、場合により置換されているピペラジニルまたは場合により置換されているピペリジニルである、
    請求項１に記載の化合物。
JP2012542166A 2009-12-01 2010-12-01 新規三環式化合物 Pending JP2013512282A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26559109P 2009-12-01 2009-12-01
US61/265,591 2009-12-01
PCT/US2010/058598 WO2011068899A1 (en) 2009-12-01 2010-12-01 Novel tricyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013512282A true JP2013512282A (ja) 2013-04-11

Family

ID=44115273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012542166A Pending JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2010-12-01 新規三環式化合物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8785639B2 (ja)
EP (1) EP2506713A4 (ja)
JP (1) JP2013512282A (ja)
KR (1) KR20120102724A (ja)
CN (1) CN102711470A (ja)
AU (1) AU2010326030A1 (ja)
CA (1) CA2781010A1 (ja)
CL (1) CL2012001396A1 (ja)
CR (1) CR20120294A (ja)
DO (1) DOP2012000149A (ja)
EC (1) ECSP12011968A (ja)
GT (1) GT201200167A (ja)
IL (1) IL220053A0 (ja)
MX (1) MX2012006381A (ja)
NZ (1) NZ599938A (ja)
PE (1) PE20130005A1 (ja)
RU (1) RU2012127368A (ja)
SG (1) SG181147A1 (ja)
WO (1) WO2011068899A1 (ja)
ZA (1) ZA201203588B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013512280A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規な三環式化合物
WO2015174376A1 (ja) * 2014-05-14 2015-11-19 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
JP2016172702A (ja) * 2015-03-17 2016-09-29 株式会社カネカ アリールリチウム化合物の製造方法

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2545023C9 (ru) 2008-06-10 2016-06-20 Эббви Инк. Трициклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения иммунологических и онкологических состояний
US20100277320A1 (en) * 2009-06-30 2010-11-04 Gold Steven K RFID Keypad Assemblies
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
CN103717597B (zh) 2011-04-21 2017-07-04 原真股份有限公司 作为激酶抑制剂的杂环化合物
KR102021159B1 (ko) * 2011-08-12 2019-09-11 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014060113A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
WO2014169473A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Abbvie Inc. 6H-IMIDAZO[1,5-a]PYRROLO[2,3-e]PYRAZINE COMPOUNDS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
SG10201913997WA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN113135920A (zh) 2016-06-30 2021-07-20 株式会社大熊制药 吡唑并嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
EP4086256A1 (en) 2016-12-16 2022-11-09 Janssen Pharmaceutica NV Small molecule inhibitors of the jak family of kinases
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019090158A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
JP6557436B1 (ja) 2018-03-12 2019-08-07 アッヴィ・インコーポレイテッド チロシンキナーゼ２媒介性シグナル伝達の阻害剤
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
CN108707101B (zh) * 2018-07-05 2022-05-17 深圳大学 光催化合成生物碱的方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
CN113620957B (zh) * 2020-05-08 2022-04-19 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
PE20231739A1 (es) 2020-07-02 2023-10-31 Incyte Corp Compuestos triciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008084861A1 (ja) * 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
WO2008112695A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
JP2009501130A (ja) * 2005-07-14 2009-01-15 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
JP2009504757A (ja) * 2005-08-16 2009-02-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2009522206A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 アステラス製薬株式会社 へテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
WO2010119875A1 (ja) * 2009-04-14 2010-10-21 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
WO2011012540A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic inhibitors of jak
JP2012505152A (ja) * 2008-06-10 2012-03-01 アボット・ラボラトリーズ 新規な三環式化合物
JP2013512280A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規な三環式化合物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1376A (en) * 1839-10-18 Wateb-wheel
GB716327A (en) 1951-09-05 1954-10-06 Ici Ltd New heterocyclic compounds
US3663559A (en) 1969-12-03 1972-05-16 Union Carbide Corp Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4053474A (en) 1976-04-21 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
JP2988711B2 (ja) 1989-10-20 1999-12-13 協和醗酵工業株式会社 縮合プリン誘導体
EP0604409B1 (en) 1990-01-11 2004-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs for detecting and modulating rna activity and gene expression
US6262241B1 (en) 1990-08-13 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression
DE07012625T1 (de) 1991-03-18 2010-01-21 New York University Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor
CA2110942A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Imidazo¬1,5-a|quinoxalines
US5212310A (en) 1991-12-19 1993-05-18 Neurogen Corporation Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5266698A (en) 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5306819A (en) 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
ES2091684T3 (es) 1992-11-13 1996-11-01 Idec Pharma Corp Aplicacion terapeutica de anticuerpos quimericos y radiomarcados contra el antigeno de diferenciacion restringida de los linfocitos b humanos para el tratamiento del linfoma de las celulas b.
IL108754A0 (en) 1993-02-26 1994-06-24 Schering Corp 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
US5736540A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5733905A (en) 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5763137A (en) 1995-08-04 1998-06-09 Agfa-Gevaert, N.V. Method for making a lithographic printing plate
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
DE69940808D1 (de) 1998-03-04 2009-06-10 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclen substituierte imidazopyrazine als protein- tyrosin-kinase-inhibitoren
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
CN1468241A (zh) 2000-08-07 2004-01-14 作为gabaa受体配体的杂环化合物
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
MXPA04008680A (es) 2002-02-19 2004-12-06 Pharmacia Italia Spa Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales.
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
DE502005008916D1 (de) 2004-07-23 2010-03-11 Medicines Co Leipzig Gmbh Substituierte pyridoä3',2':4,5üthienoä3,2-düpyrimidine und pyridoä3',2':4,5üfuroä3,2-dü-pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
AU2006205850A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
EP1846408B1 (en) 2005-01-14 2013-03-20 Janssen Pharmaceutica NV 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
US20060183758A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US7593820B2 (en) 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
CA2623541A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for 1h-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
EP1973917B1 (en) 2005-12-29 2015-06-10 AbbVie Inc. Protein kinase inhibitors
CN101553224A (zh) * 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
WO2008094602A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. 1-h-pyrazolo (3,4b) pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
US7723343B2 (en) 2007-03-30 2010-05-25 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A2A receptor antagonists
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
WO2009106445A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CN101952294B (zh) 2008-02-25 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
EP2247592B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US20110201599A1 (en) 2008-07-03 2011-08-18 Exelixis, Inc. CDK Modulators
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2013043826A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Abbvie Inc. Tricyclic compounds useful as protein kinase inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501130A (ja) * 2005-07-14 2009-01-15 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
JP2009504757A (ja) * 2005-08-16 2009-02-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2009522206A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 アステラス製薬株式会社 へテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
WO2008084861A1 (ja) * 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
WO2008112695A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
JP2012505152A (ja) * 2008-06-10 2012-03-01 アボット・ラボラトリーズ 新規な三環式化合物
WO2010119875A1 (ja) * 2009-04-14 2010-10-21 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
WO2011012540A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic inhibitors of jak
JP2013512280A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規な三環式化合物

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013512280A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規な三環式化合物
JP2015007094A (ja) * 2009-12-01 2015-01-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規な三環式化合物
WO2015174376A1 (ja) * 2014-05-14 2015-11-19 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
CN106459050A (zh) * 2014-05-14 2017-02-22 日产化学工业株式会社 三环化合物以及jak抑制剂
JPWO2015174376A1 (ja) * 2014-05-14 2017-04-20 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
AU2015260349B2 (en) * 2014-05-14 2019-02-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
CN106459050B (zh) * 2014-05-14 2019-02-26 日产化学株式会社 三环化合物以及jak抑制剂
US10385052B2 (en) 2014-05-14 2019-08-20 Nissan Chemical Corporation Tricyclic compound and JAK inhibitor
JP2016172702A (ja) * 2015-03-17 2016-09-29 株式会社カネカ アリールリチウム化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
GT201200167A (es) 2014-06-10
AU2010326030A1 (en) 2012-06-07
WO2011068899A1 (en) 2011-06-09
CR20120294A (es) 2012-09-03
EP2506713A1 (en) 2012-10-10
EP2506713A4 (en) 2014-09-03
SG181147A1 (en) 2012-07-30
CN102711470A (zh) 2012-10-03
US20110190489A1 (en) 2011-08-04
PE20130005A1 (es) 2013-02-16
CA2781010A1 (en) 2011-06-09
RU2012127368A (ru) 2014-01-10
ECSP12011968A (es) 2012-07-31
CL2012001396A1 (es) 2012-09-14
DOP2012000149A (es) 2012-09-30
ZA201203588B (en) 2015-07-29
KR20120102724A (ko) 2012-09-18
US8785639B2 (en) 2014-07-22
MX2012006381A (es) 2012-06-19
US20140349970A1 (en) 2014-11-27
NZ599938A (en) 2014-08-29
IL220053A0 (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8785639B2 (en) Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof
JP6770127B2 (ja) Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
JP5748659B2 (ja) 新規な三環式化合物
US8551981B2 (en) Furo[3,2-d]pyrimidine compounds
US20120330012A1 (en) Novel Tricyclic Compounds
US20120015963A1 (en) NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
JP2017511365A (ja) 複素環キナーゼ阻害薬
US20110152243A1 (en) Novel thienopyrrole compounds
WO2014169473A1 (en) 6H-IMIDAZO[1,5-a]PYRROLO[2,3-e]PYRAZINE COMPOUNDS

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20130701

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130822

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20131128

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140128

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140425

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140729

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150127