JP2012505152A - 新規な三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年6月10日出願の米国暫定特許出願第61/131599号、2008年6月10日出願の米国暫定特許出願第61/131602号、、2008、2008年8月26日出願の米国暫定特許出願第61/190159号および2008年12月5日出願の米国暫定特許出願第61/201064号に対する優先権を主張するものであり、これら出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規な種類の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を用いて異常もしくは無秩序なキナーゼ活性に関連する疾患もしくは障害、特にはJak1、Jak2、Jak3、Tyk2、KDR、Flt−3、CDK2、CDK4、TANK、Trk、FAK、Ab1、Bcr−Ab1、cMet、b−RAF、FGFR3、c−kit、PDGF−R、Syk、PKCキナーゼ類またはオーロラキナーゼの異常活性が関与する疾患もしくは障害を治療もしくは予防する方法を提供する。
第1の実施形態において本発明は、式(I)の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
TはNであり、UはNであり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはNであり、UはCR4であり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはNR3であり、YはCであり;または
TはOであり、UはNであり、XはCR3であり、YはCであり;または
TはNR6であり、UはNであり、XはCR3であり、YはCであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはNR3であり、YはCであり;または
TはSであり、UはNであり、XはCR3であり、YはCであり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、AはXに結合しており;
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分においてにおいて、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンであり;
ただし、化合物が
TがNR6である場合、UはNであり、XはCR3であり、UとXの間に二重結合があり;
TがOである場合、UはNであり、XはCR3であり、UとXの間に二重結合があり;
TがCR6である場合、UはNであり、XはNR3であり、TとUの間に二重結合があり;
TがCR6である場合、UはCR4であり、XはNR3であり、TとUの間に二重結合があり;
R1、R2およびR5は独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−N(Ra)S(O)2−、−S(O)2N(Ra)−、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
R3は、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−A−D−E−Gであり;
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−C(O)−Re−、−C(O)C(O)−Re−、−C(O)O−Re−、−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−O−Re−、S(O)2−Re−、−S(O)−Re−、−S−Re−、−N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−C(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)−Re−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
R6は、水素、重水素、置換されていても良い架橋(C3−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;またはR6は−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−または−S(O)2N(Ra)Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;または
Lは、
Mは、結合、−Re−、−C(O)−Re−、−C(O)C(O)−Re−、−C(O)O−Re−、−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−O−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)−Re−、−S−Re−、−N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−C(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)−Re−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−S(O)2N(Ra)−Re−であり;
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)は窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
R4は、水素、重水素、置換されていても良い架橋(C3−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R4は−V−W−Y−Zであり;
Vは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキル、置換されていても良い(C2−C6)複素環、−C(O)N(Ra)−Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−または−S(O)2N(Ra)Re−であり;
Wは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
Wは、
Yは、結合、−Re−、−C(O)−Re−、−C(O)C(O)−Re−、−C(O)O−Re−、−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−O−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)−Re−、−S−Re−、−N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−C(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)−Re−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−S(O)2N(Ra)−Re−であり;
Zは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORb、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Rb、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
RaおよびRbは独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは、結合であるか、独立に置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン−基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンから選択され;
ただし、化合物が、
ただし、化合物は、R3がH、CH3または−C(O)OHであり、ならびにR4はH、−C(O)OCH2CH3、−C(O)NH−置換されていても良いフェニル−NHC(O)−置換されていても良いフェニルおよび−S(O)2−フェニル以外である場合の
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−N(Ra)S(O)2−、−S(O)2N(Ra)−、−CF3、−OCF3、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環または置換されていても良い−(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
R3は、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;またはR3は−A−D−E−Gであり;
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−C(O)−Re−、−C(O)C(O)−Re−、−C(O)O−Re−、−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−O−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)−Re−、−S−Re−、−N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−C(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)−Re−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−S(O)2N(Ra)−Re−であり、
またはEは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
R4は、水素、重水素、置換されていても良い架橋(C3−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R4は−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−または−S(O)2N(Ra)Re−であり;
Lは、結合または置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
またはLは
Mは、結合、−Re−、−C(O)−Re−、−C(O)C(O)−Re−、−C(O)O−Re−、−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−O−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)−Re−、−S−Re−、−N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−C(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)−Re−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−S(O)2N(Ra)−Re−であり;
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
RaおよびRbは独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン−基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
Xは、CR6またはNであり;Yは、CR4またはNであり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb−、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;またはR3は−A−D−E−Gであり;
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−R6−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−R6−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R6は、水素、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;またはR6は−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4は、水素、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;またはR4は−U−V−W−Zであり:
Uは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Vは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Wは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Wは、
Zは独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い−(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reはそれぞれ独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C6−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−N(Ra)S(O)2−、−S(O)2N(Ra)−、−CF3、−OCF3、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環または置換されていても良い−(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
R3は、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;またはR3は−A−D−E−Gであり;
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−C(O)−Re−、−C(O)C(O)−Re−、−C(O)O−Re−、−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−O−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)−Re−、−S−Re−、−N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−C(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)N(Ra)−Re−、−OC(O)−Re−、−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環を表すようになっていても良く;
RaおよびRbは独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reはそれぞれ独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル−基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
Eが−Re−C(O)−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、−Re−S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Reであり、Reが各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C6)アルキレンまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキレンであり;
Gが−CN、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いチアゾリジニルまたは置換されていても良いトリアゾリルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
Eが−Re−C(O)−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re、−Re−S(O)2−Re−または−Re−N(Ra)S(O)2−Re−であり;
Reが各場合において独立に、結合または置換されていても良い(C1−C6)アルキレンであり;
Gが−CN、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジメトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、であり水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジ−メトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R6は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、であり水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
Rp1は、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジ−メトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
Rp2は、水素、−C(O)O−C(CH3)3、−C(O)OCH2−フェニル、−C(O)O−フルオレン−9−イル、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)−CH(CH3)2、−CH2−フェニル、−CH2−(4−メトキシフェニル)、−S(O)2−フェニルまたは−S(O)2−(4−メチルフェニル)であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2−フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジ−メトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジメトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
Rxは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−OS(O)2CH3、−OS(O)2CF3、−OS(O)2フェニルまたは−OS(O)2(4−メチルフェニル)であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R6は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。
タンパク質キナーゼ類は、広く多様な種類の500を超える酵素であり、それには腫瘍遺伝子、増殖因子受容体、信号伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ類およびサイクリン依存性キナーゼ類などがある。それらは、特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン/トレオニンキナーゼ類に広く分類される。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
aa:アミノ酸
AcOH:氷酢酸
ATP:アデノシン三リン酸
Boc:t−ブトキシカルボニル
t−BuOH:tert−ブタノール
BOP−Cl:ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド
BSA:ウシ血清アルブミン
BuOH:ブタノール
Cbz:カルボキシベンジル
CDI:1,1′−カルボニルジイミダゾール
CT:コンピュータ断層撮影法
CyPFt−Bu:1−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−ジ−tert−ブチルホスフィノエチルフェロセン
d:二重線
dba:ジベンジリデンアセトン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン(塩化メチレン)
dd:二重線の二重線
DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:N,N−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DNP−HSAジニトロフェニル−ヒト血清アルブミン
DTT:ジチオスレイトール
dppf:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC・HCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA:エチレンジアミン・四酢酸
equiv:当量
Et2NH:ジエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
FBS:ウシ胎仔血清
FLAG:DYKDDDDKペプチド配列
g:グラム
GST:グルタチオンS−トランスフェラーゼ
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IBCF:クロルギ酸イソブチル
i.d.:皮内
IFA:不完全フロインドアジュバント
IPA:イソプロピルアルコール
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m:多重線
M:モル濃度
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メチルアルコール
min:分
mmol:ミリモル
MOPS:3−(N−モルホリノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸
MOPSO:3−(N−モルホリノ)−プロパンスルホン酸
MS:質量分析
n−:ノルマル(非分岐)
N:規定度
NaOt−Bu:ナトリウムtert−ブトキシド
NH4OAc:酢酸アンモニウム
NMM:N−メチルモルホリン
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
OD:光学密度または旋光度
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
pH:−log[H+]
pNAG:ニトロフェニル−N−アセチル−β−D−グルコサミド
ppm:百万分率
PrOH:プロパノール
psi:ポンド/平方インチ
rcf:相対遠心力
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
Rt:保持時間
rt:室温
s:一重線
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SLM:標準リットル/分
t:三重線
t−:ターシャリー
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TEA:トリエチルアミン
tert−:ターシャリー
TFA:トリフルオロ酢酸塩
TFAA:無水トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TIPS:トリイソプロピルシリル
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMS:トリメチルシリル
USP:米国薬局方
UV:紫外線
wt%:重量パーセント。
ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)によって測定されるイン・ビトロJak1キナーゼ活性
精製Jak1酵素(aa845から1142;GST融合としてSF9細胞で発現され、グルタチオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製される。)を、反応緩衝液:50mM MOPSOpH6.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01%BSA、0.1mM Na3VO4および0.001mM ATP中にて各種阻害薬濃度で2μMペプチド基質(ビオチン−TYR2、配列:ビオチン−(Ahx)−AEEEYFFLFA−アミド)と混合した。室温で約60分間の温置後、EDTA(最終濃度:100mM)を加えることで反応停止し、顕色試薬(大体の最終濃度:30mM HEPESpH7.0、0.06%BSA、0.006%Tween−20、0.24M KF、80ng/mL PT66K(ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号61T66KLB Cisbio,Bedford,MA)および3.12μg/mL SAXL(フィコリンク(Phycolink)ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号PJ52S、Prozyme,San Leandro,CA)を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約4℃で約14時間または室温で約60分間温置し、次に620nmおよび665nmの励起および発光波長について、337nmレーザーを用いる時間分解蛍光検出器(Rubystar、BMG)によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、620nmおよび665nmでの実測シグナルの比は、リン酸化生成物と直接の関係にあり、IC50値を計算するのに用いられる。
MOPSO緩衝液は、50mM MOPSO pH6.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01% BSAおよび0.1mM Na3VO4を含む。
ビオチン−ATF2−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−AGAGDQTPTPTRFLKRPR−アミド
ビオチン−TYR1−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−GAEEEIYAAFFA−COOH
ビオチン−TYR2−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−AEEEYFFLFA−アミド
ビオチン−MBP−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR−アミド
ビオチン−ポリGluTyrペプチドは、Cisbio(カタログ番号61GT0BLA、Bedford,MA)から購入した。
KinEASE S2およびS3ペプチドは、Cisbio(カタログ番号62ST0PEB、Bedford,MA)から購入した。
抗pATF2−Euは、Cisbio(Bedford,MA)が特注で標識した。
1nMの精製全長Syk酵素(Millipore,Billerica,MAから購入、カタログ番号14−314)を、反応緩衝液:50mM MOPSOpH6.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01%BSA、0.1mM Na3VO4および0.01mM ATP中にて各種阻害薬濃度で0.1μMペプチド基質(ビオチン−TYR1、配列:ビオチン−(Ahx)−GAEEEIYAAFFA−COOH)と混合した。室温で約60分間の温置後、EDTA(最終濃度:100mM)を加えることで反応停止し、顕色試薬(大体の最終濃度:30mM HEPESpH7.0、0.06%BSA、0.006%Tween−20、0.24M KF、90ng/mL PT66K(ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号61T66KLB Cisbio,Bedford,MA)および0.6μg/mL SAXL(フィコリンクストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号PJ52S、Prozyme,San Leandro,CA)を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約4℃で約14時間または室温で約60分間温置し、次に620nmおよび665nmの励起および発光波長について、337nmレーザーを用いる時間分解蛍光検出器(Rubystar、BMG)によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、620nmおよび665nmでの実測シグナルの比は、リン酸化生成物と直接の関係にあり、IC50値を計算するのに用いられる。
材料:
フィトヘムアグルチニンT芽球を、Biological Specialty Corporation,Colmar,PA18915から購入したロイコパック(Leukopack)から調製し、5%DMSO/培地で冷凍保存してからアッセイに供した。このアッセイのため、2mM L−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mM HEPES(Gibco 15630−080)、100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140−122)および10%熱失活FBS(Gibco 10438026)を含むRPMI1640培地(Gibco 11875093)という組成を有するアッセイ培養液中で細胞を解凍した。アッセイで用いた他の材料は、DMSO(Sigma D2650)、96ウェル希釈プレート(ポリプロピレン)(Corning 3365)、96ウェルアッセイプレート(白色、1/2面積、96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−2(R&D202−IL−10(10μg))、アルファスクリーン(Alphascreen)pSTAT5キット(Perkin Elmer TGRS5S10K)およびアルファスクリーンタンパク質Aキット(Perkin Elmer 6760617M)であった。
T−芽球を解凍し、IL−2を存在させずに約24時間培養してからアッセイに供した。試験化合物または対照を100%DMSOに溶かし、それで連続希釈する。次に、DMSO原液を細胞培養液で1:50希釈して、4倍化合物原液(2%DMSO含有)を作る。Corningの白色96ウェル1/2面積プレートを用い、細胞を培養液10μL中2×105/10μL/ウェルで平板培養し、次に二連で4倍試験化合物5μLを加える。細胞を化合物とともに約37℃で約0.5時間温置する。次に、IL−2原液5μLを、最終濃度20ng/mLで加える。製造者の指示に従って、IL−2を4μg/mL原液として、約−20℃で小分けして保存し、使用直前にアッセイ培養液で1:50希釈する(80ng/mLまで)。プレートの側部を注意深く数回叩き、次に約37℃で約15分間温置することで、ウェルの内容物を混合する。5倍アルファスクリーン溶解緩衝液5μLを加え、オービタルシェーカーで室温にて約10分間振盪することで、アッセイを終了する。Perkin Elmerのプロトコールに従って、アルファスクリーンアクセプタービーズミックスを再生する。再生したアルファスクリーンアクセプターミックス30μL/ウェルを加え、ホイルで覆い、次に「高」で約2分間、次に「低」で約2時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコールに従ってドナービーズミックスを再生する。12μL/ウェルを加え、ホイルで覆い、次に「高」で約2分間および「低」で約2時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをEnVision読取装置で読み取る。
材料:
TF−1細胞(ATCC番号CRL−2003)。培養液:2mM L−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mM HEPES(Gibco 15630−080)、100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140−122)、1.5g/L重炭酸ナトリウム(Gibco 25080−094)、1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360−070)、10%熱失活FBS(Gibco 10437−028)および2ng/mLGM−CSF(R&D215−GM−010)を含むDMEM培地(Gibco 11960−044)。本アッセイで使用される他の材料:DMSO(Sigma D2650)、96ウェル希釈プレート(ポリプロピレン)(Corning 3365)、96ウェルアッセイプレート(白色、1/2面積、96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−6(R&D206−IL/CF−050(50μg))、アルファスクリーンpSTAT3キット(Perkin Elmer TGRS3S10K)およびアルファスクリーンタンパク質Aキット(Perkin Elmer 6760617M)。
アッセイに先だって、GM−CSFを含有しない培養液中で、細胞を約18時間培養する。試験化合物または対照を100%DMSOに溶かし、それで連続希釈する。次に、DMSO原液を細胞培養液で1:50希釈して、4倍化合物原液(2%DMSO含有)を作る。Corningの白色96ウェル1/2面積プレートを用い、細胞を培養液10μL中2×107/10μL/ウェルで平板培養し、次に二連で4倍試験化合物原液5μLを加える。細胞を化合物とともに約37℃で約0.5時間温置し、次に、400ng/mLのIL−6原液5μLを加える。約−20℃でエンドトキシンを含まないD−PBS(0.1%BSA)を用いて、IL−6を10μg/mLの小分けサンプルに保存する。アッセイに先だって、IL−6を培養液で希釈して400ng/mLとし、5μL/ウェルの培養液を加える陰性対照ウェルを除き、全てのウェルに加える(5μL/ウェル)。プレートの側部を数回叩くことでウェルの内容物を注意深く混合する。プレートを約37℃で約30分間温置する。5倍アルファスクリーン細胞溶解緩衝液5μLを全てのウェルに加え、室温で約10分間振盪することで細胞を溶解させ、アッセイを行う。別法として、アッセイプレートを約−80℃で冷凍させ、後に室温で解凍することができる。pSTAT3SureFireアッセイキット(Perkin Elmer #TGRS3S10K)を用い、Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、アクセプタービーズミックスを再生する。ウェル当たり30μLを加え、プレートをホイルで覆い、次に室温にて「高」で約2分間、次に「低」で約2時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、ドナービーズミックスを再生する。ウェル当たり12μLを加え、ホイルで覆い、次に約37℃にて「高」で約2分間、次に「低」で約2時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをEnVision読取装置で室温で読み取る。
材料:
UT7/EPO細胞をエリトロポエチン(EPO)とともに継代培養し、週に2回分割し、新鮮な培養液を解凍し、分割時に加える。培養液:2mM L−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mM HEPES(Gibco 15630−080)、100U/mLPen/Strep(Gibco 15140−122)、10%熱失活FBS(Gibco 10437−028)、EPO(5μL/mL=培養液1mL当たり7μg/mLの原液7.1μL)を含むDMEM培地(Gibco 11960−044)。アッセイ培養液:DMEM、2mM L−グルタミン、5%FBS、10mM HEPES。アッセイで使用される他の材料:DMSO(Sigma D2650)、96ウェル希釈プレート(ポリプロピレン)(Corning 3365)、96ウェルアッセイプレート(白色、1/2面積、96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−2(R&D202−IL−10(10μg))、アルファスクリーンpSTAT5キット(Perkin Elmer TGRS5S10K)およびアルファスクリーンタンパク質Aキット(Perkin Elmer 6760617M)。
アッセイを行う前に、EPOを含ませずに細胞を約16時間培養する。試験化合物または対照を100%DMSOに溶かし、それで連続希釈する。次に、DMSO原液を細胞培養液で1:50希釈して、4倍化合物原液(2%DMSO含有)を作る。Corningの白色96ウェル1/2面積プレートを用い、細胞を培養液10μL中2×105/10μL/ウェルで平板培養し、次に二連で4倍試験化合物原液5μLを加える。細胞を化合物とともに約37℃で約0.5時間温置する。温置後、EPO 5μLを加えて、1nM EPOの最終濃度とする。プレートの側部を数回叩くことでウェルの内容物を注意深く混合し、次に約37℃で約20分間温置する。5倍アルファスクリーン溶解緩衝液5μLを加え、次にオービタルシェーカーで室温にて約10分間振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコールに従って再生を行った後に30μL/ウェルのアクセプタービーズを加え、ホイルで覆い、「高」で約2分間、次に「低」で約2時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、ドナービーズを再生し、次にウェル当たり12μLを加え、ホイルで覆い、「高」で約2分間、次に「低」で約2時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Perkin Elmerのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをEnVision読取装置で読み取る。
RBL−2H3細胞を約37℃および5%CO2でT75フラスコ中に維持し、3から4日ごとに継代培養する。細胞を回収するため、PBS 20mLを用いてフラスコを1回洗い、トリプシン−EDTA 3mLを加え、約37℃で約2分間温置する。細胞を培養液20mLとともに管に移し、室温で約5分間にわたり1000RPMで遠心し、細胞1×106個/mLで再懸濁させる。DNP特異マウスIgEを0.1μg/mLの最終濃度となるまで加えることで、細胞を感作する。96ウェル平底プレートの各ウェルに細胞50μLを加え(細胞50×103個/ウェル)、5%CO2中にて約37℃で終夜温置する。翌日、化合物を100%DMSO中にて10mMで調製する。次に、各化合物を100%DMSOにて6回の1:4連続希釈する。次に、各化合物希釈液を1:20希釈し、次に1:25希釈し、いずれの希釈もタイロード緩衝液で行う。細胞プレートから培養液を吸引し、細胞をタイロード緩衝液(約37℃に予熱したもの)100μLで2回洗う。タイロード緩衝液で希釈した化合物50μLを各ウェルに加え、プレートを5%CO2中にて約37℃で約15分間温置する。タイロード緩衝液中の0.2μg/mLDNP−HSA 50μLを各ウェルに加え、5%CO2中にて約37℃でプレートを約30分間温置する。温置混合物中の各種成分の最終濃度は、0.002から10μM化合物、0.1%DMSOおよび0.1μg/mL DNP−HSAである。一つの対照として、タイロード緩衝液中の0.2%DMSO(化合物を含まない)を一組のウェルに加えて、最大刺激放出を求める。第2の対照として、DNP−HSAを含まないタイロード緩衝液を、化合物を含まずに0.2%DMSOを含む一連のウェルに加えて、未刺激放出を求める。各条件(化合物および対照)は三連のウェルで準備する。30分間の温置終了後に、上清50μLを新たな96ウェルプレートに移す。細胞プレートに残っている上清を吸引しタイロード緩衝液中0.1%Triton X−100 50μLと交換して細胞を溶解させる。次に、調製したばかりの1.8mM 4−ニトロフェニルN−アセチル−β−D−グルコサミニド(pNAG)50μLを上清および細胞溶解物の各ウェルに加え、プレートを5%CO2中にて約37℃で約60分間温置する。7.5mg/mL重炭酸ナトリウム100μLを各ウェルに加えて反応を停止する。次に、Molecular DevicesのSpectraMax250プレート読取装置にて405nmでプレートを読み取る。
1)タイロード緩衝液およびpNAG(上清も溶解物も含まない)を含むウェルから得られたプレートバックグラウンドOD405を、上清または溶解物を含む各ウェルについてのOD405読取値から引く。
2)各ウェルについての放出を、そのウェルにおける総放出のパーセントとして表し、その総放出は、上清における放出+細胞溶解物における放出の2倍である。この計算は、各ウェルにおける細胞数が可変であることを補正するものである。
3)最大応答は、DNP−HSAを含むが化合物を含まないウェルの平均応答である。
4)最小応答は、DNP−HSAも化合物も含まないウェルの平均応答である。
5)各化合物ウェルでの応答は、最大応答のパーセントとして計算され(%対照と表される)、その場合に最大応答は100%であり、最小応答は0%である。
6)各化合物について用量・応答曲線を作成し、Prism GraphPadソフトウェアおよび非線型最小二乗回帰分析を用いて、その曲線のIC50を計算する。
試験化合物を、所望の濃度で不活性媒体(例えば、水中の0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma、カタログ番号H3785)/0.02%Tween80(Sigma、カタログ番号4780)などがあるが、それに限定されるものではない。)中で製剤することで、0.01から100mg/kgの範囲の用量を得る。6週齢雄ルイスラット(125gから150g)(Charles River Laboratories)に、時間ゼロ(0分)で化合物を経口投与する。約30分後、PBS(Invitrogen、カタログ番号14190)に溶かした10mg/kgコンカナバリンA(ConA、Amersham Bioscience、カタログ番号17−0450−01)をラットに静注(i.v.)する。約4時間後、心臓放血によってラットを屠殺し、血漿についてIL−2(ELISAキット:R&D Systemsカタログ番号R2000)およびIFN−γ(ELISAキット:R&D Systemsカタログ番号RIF00)のレベルを分析する。
第0日に、溶液が形成されるまで緩やかに揺らすことで、PBS中にて17.5mg/mLの濃度でOVAを調製した。2%エバンスブルー溶液(Sigma Aldrich、カタログ番号E2129)を加えて体積を倍とすることで、8.75mg/mL OVAおよび1%エバンスブルー色素という最終濃度とした。原液濃度10mg/mLの抗OVA抗体(Abazyme)を解凍し、PBSを用いて400μg/100μL溶液を調製した。媒体、0.02%Tween80含有0.5%HPMCを加え、約15秒間渦撹拌し、次に化合物塊のない微粒子懸濁液となるまで28000rpmで最低約2分間均質化することで、化合物の調製を行った。ラットの体重を測定し、薬物動態試験に基づく所定のt−maxで化合物を投与した。次に、動物を5%イソフルラン(isoflourane)および酸素混合物による全身麻酔下に置き、剪毛した。1/2mLインシュリン注射器を用いて、2箇所に皮内注射を行い、1箇所は400μg/100μLの抗OVA抗体100μLとし、1箇所は無菌PBS 100μLとした。各箇所には、後に外植を行うために永久的なマーカーで円の印を付けた。皮内注射直後に、1/2mLインシュリン注射器を用い、動物にOVA(10mg/kg)/エバンスブルー混合物200μLを静注した。注射から約4時間後、動物を屠殺し、心臓穿刺によって放血し、血漿分離管を用いて血液を回収した。血液サンプルは、遠心(回収から約2時間以内)まで氷上で保存した。各注射箇所を使い捨て生検パンチ(Acuderm Acu−Punch Disposable 12mm)で切除し、4個の切片に切り分け、予めラベルを貼った2mLエッペンドルフ管に入れた。各生検管にDMF 1mLを加え、ヒートブロックに約50℃で約24時間置いた。温置から約24時間後、各サンプル100μLを、96ウェル平底プレートに加えた。Softmaxソフトウェアを用いてプレートリーダーでサンプルを620nmにて読み取った。各個々の動物について、抗OVA注射箇所のODからPBS注射部位からのODを引くことで、バックグラウンドを除去した。
雌ルイスラット(Charles River Laboratoriesからの6週齢、体重125gから150g)を、右後足蹠において皮内的に(i.d.)、ヒト結核菌H37RA(Difco、カタログ番号231141)200μgを含む鉱油の懸濁液(Sigma、カタログ番号M5905)100μLで免疫感作する。最初の免疫感作から7日後に、対側(左)後足に炎症が現れる。免疫感作から7日後、化合物を不活性媒体で製剤し(例えば、水中の0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma、カタログ番号H3785)/0.02%Tween80(Sigma、カタログ番号4780)などがあるが、それに限定されるものではない。)、少なくとも10日間にわたり1日1回もしくは2回経口投与する。水置換プレスチモグラフィー装置(Vgo Basile North America Inc. PA19473、型番号7140)を用いて、第0日に基底線足体積を取る。吸入麻酔薬(イソフルラン)でラットを軽く麻酔し、体側(左)後足をプレスチモグラフィー装置に浸漬し、足体積を記録する。免疫感作から第17日まで、2日1回ずつラットを評点する。免疫感作から第17日目に、全てのラットをイソフルラン麻酔下に心臓穿刺によって放血して屠殺し、左後足を回収して、ボクセルサイズ18μm、閾値400、シグマ−ガウス0.8、サポート−ガウス1.0でマイクロCTスキャン(SCANCO Medical,Southeastern,PA、型番号μCT40)を用いて骨侵食に対する影響を評価する。足の足根切片を含む360μm(200切片)垂直断面について、骨の体積および密度を測定する。下側基準点を距腿関節で固定して、360μm切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析する。LC/MSを用いて血漿において薬剤曝露を測定する。
ルイスラットでのコラーゲン誘発関節炎(CIA)
第−1日に、ウシ鼻中隔から可溶のコラーゲンII型(CII)(エラスチン産生物、カタログ番号CN276)を600μg/ラットの用量となるように量り分け、0.01M酢酸(USP級、J.T.Baker、注文番号9522−03のHOAc 150μLおよびMilliQ水250mL)を4mg/mLの濃度となるように加えた。バイアルをアルミホイルで覆い、約4℃で終夜にわたりロッカー上に置いた。第0日に、ガラス製ハミルトン・ルアーロック注射器(SGE Syringe Perfection VWRカタログ番号007230)を用いて、コラーゲン原液を不完全フロイントアジュバント(IFA)(Difco labs、カタログ番号263910)で希釈して、最終濃度2mg/mLとした。体重約150gで免疫感作時に7日間馴致した雌ルイスラット(Charles River Laboratories)に、イソフルラン(5%)および酸素を用いて麻酔室で麻酔を施した。ラットが完全に麻酔されたら、ノーズ・コーンに移して、注射の際に麻酔を維持した。群当たりn=9で、尾の基部でラットを剪毛し、ラットの臀部にコラーゲン300μLを皮内注射した。500μLルアーロック注射器および27g針を用いて3箇所で100μLであった。IFA対照ラットも同じように注射する(n=6)。IFAは、0.01M酢酸との1:1乳濁液である。追加免疫は、試験第6日に行った。剪毛はこの日は行わず、免疫感作と同じ方法で注射を行った。初回免疫感作から10日後に、両方の後足に炎症が生じる。免疫感作から10日後、化合物を不活性媒体で製剤し(例えば、水中の0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma、カタログ番号H3785)/0.02%Tween80(Sigma、カタログ番号4780)などがあるが、それに限定されるものではない。)、少なくとも9日間にわたり1日1回もしくは2回経口投与した。水置換プレスチモグラフィー装置(Vgo Basile North America Inc. PA19473、型番号7140)を用いて、第7日に基底線足体積を取った。吸入麻酔薬(イソフルラン)でラットを軽く麻酔し、両方の後足をプレスチモグラフィー装置に浸漬し、足体積を記録した。免疫感作から第18日まで、週2から3回、ラットを評点した。免疫感作から第18日目に、全てのラットをイソフルラン麻酔下に心臓穿刺によって放血して屠殺し、後足を回収して、ボクセルサイズ18μm、閾値400、シグマ−ガウス0.8、サポート−ガウス1.0でマイクロCTスキャン(SCANCO Medical,Southeastern,PA、型番号μCT40)を用いて骨侵食に対する影響を評価した。足の足根切片を含む360μm(200切片)垂直断面について、骨の体積および密度を測定した。下側基準点を距腿関節で固定して、360μm切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析した。LC/MSを用いて血漿から、薬剤曝露を測定した。
本発明の化合物は、図式IからXIIに示した合成的変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順、文献手順、または有機化学の当業者には公知であると考えられる手順によって製造することができる。本発明のピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン化合物を製造する方法を図式Iに示してある。図式1段階aにおいて、市販の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(Ark Pharm,Incからの5−ブロモ−4,7−ジアザインドールとも称される)を、製造番号1に記載の条件などの条件を用いるか、当業者には公知の方法によって(例えば、Larock,R.C.”Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition″,1999,Wiley−VCHまたはGreene,T.W. and Wuts,P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition″,1999,Wiley−Interscience)スルホンアミドとして保護する。別法として、ソノガシラクロスカップリング(図式1段階g)を介して市販の3,5−ジブロモピラジン−2−アミンから保護されたピロロ[2,3−b]ピラジン2を製造してアルキン9を得ることができ、それは当業者に公知の方法(例えば、製造番号7方法B)を用いて環化して(図式1段階h)、ピロロピラジン類2を得ることができる。図式I段階bにおいて、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下にピロロピラジン類2と反応させることで置換されたヒドラジンを導入して(例えば、製造番号2またはAdvanced Synthesis&Catalysis 2004,346,1599−1626)、ピロロピラジン類3を得る。ピロロピラジン類3がヒドラジド(R″=−C(O)R′″)またはヒドラゾンを含むようにR″がなっている場合、その材料は、一般手順C、実施例番号1の最初の段階、一般手順Gに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法(例えば、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007,17(12),3373−3377またはJournal of Medicinal Chemistry 1990,33(9),2326−34)によって直接環化して、ピロロトリアゾロピラジン類6とすることができる。。場合によって、ピロロトリアゾロピラジン類6をイン・サイツで反応させて、ピロロトリアゾロピラジン類7を得ることができる(例えば、実施例番号1または一般手順BおよびE)。一般手順DおよびFでわかるように、最初にピロロトリアゾロピラジン類6または7の単離を行わずに別の反応を行うこともできる。R″が保護基である場合、一般手順I、一般手順JまたはGreene,T.W. and Wuts,P.G.M.″Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition″,1999,Wiley−Interscienceに記載の条件などの条件を用いて、化合物3の脱保護によるヒドラジニルピロロピラジン類4の生成を行うことができる。例えば、製造番号3、一般手順Iに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法によって(例えば、上記で引用のLarock,R.C.またはGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.からの著作)、t−ブトキシカルボニル基などの保護基を酸を用いて脱離させることができる。別法として、上記のようなブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下でのピロロピラジン類2のヒドラジンとの反応によって、ヒドラジニルピロロピラジン類4を直接得ることができる。ヒドラジニルピロロピラジン類4からのヒドラジド類5の形成(図式I段階d)は、実施例番号1、一般手順Aまたは上記で引用のLarock,R.C.の著作に記載のものなどの標準的なペプチドカップリング方法に記載の条件などのイン・サイツ条件等の当業者に公知の各種方法によって行うことができる。ヒドラジド類5を、実施例番号1、一般手順Cに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法(例えば、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007,17(12),3373−3377またはJournal of Medicinal Chemistry 1990,33(9),2326−34)によって環化して、ピロロトリアゾロピラジン類6とすることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応(例えば、上記で引用のLarock,R.C.)を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類6のさらなる官能化を行うことができる。例えば、1級もしくは2級アミンを含むピロロトリアゾロピラジン類6から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類を形成することができる(例えば、実施例3および4または一般手順L、M、NまたはO)。さらに、上記で引用のGreene,T.W. and Wuts,P.G.M.または一般手順IもしくはJに記載の条件などの条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類6の脱保護を行うことができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて、保護されていないアミンを得ることができ(例えば、実施例番号2)、次に、脱保護された化合物6を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。実施例番号1、一般手順Hに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法(例えば、上記で引用のLarock,R.C.またはGreene,T.W. and Wuts,P.G.M.からの著作)によって、ピロロトリアゾロピラジン類6のスルホンアミド保護基の脱離を行って、ピロロトリアゾロピラジン類7を得ることができる(図式I、段階f)。所望に応じて、当業者に公知の反応(例えば、上記で引用のLarock,R.C.)を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類7におけるR′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、1級もしくは2級アミンを含むR′″を有するピロロトリアゾロピラジン類7から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類を形成することができる(例えば、実施例3および4または一般手順L、M、NまたはO)。さらに、上記で引用のGreene,T.W. and Wuts,P.G.M.または一般手順IもしくはJに記載の条件などの条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類7におけるR′″基の脱保護を行って、保護されていない化合物を得ることができる。例えば、保護されたアミンからベンジルオキシカルボニル基などの保護基を脱離させて、保護されていないアミンを得ることができ(例えば、実施例番号2または一般手順J)、次に、その保護されていない化合物7を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
本願に開示の化合物の大半を構築するのに用いた一般合成図式を、下記において図式1から39に記載している。これらの図式は例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
図式A:カルボン酸からのヒドラジドの形成
図式B:酸塩化物からのヒドラジドの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解
図式C:ヒドラジドの環化
図式D:ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解およびBoc−脱保護
図式E:ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解
図式F:Boc保護基の脱離を伴うヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解
図式G:ヒドラゾンの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解
図式H:スルホンアミドの加水分解
図式I:Boc保護アミンの酸性開裂
図式J:Cbz保護アミンの脱保護
図式K:活性化酸およびアミンからのアミドの形成
図式L:カルボン酸およびアミンからアミドの形成
図式M:アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成
図式N:アミンからのスルホンアミドの形成
図式O:アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換
図式P:アミンのBoc保護
図式Q:アミンのCbz保護
図式R:ピリジンの還元
図式S:エステルの還元によるアルコールの形成
図式T:アルコールの酸化によるアルデヒドの形成
図式U:セミカルバジドの形成
図式V:セミカルバジドの環化
図式W:酸塩化物の形成
図式X:CDIを用いる尿素化合物の形成
図式Y:カルボン酸からのエステルの形成
図式Z:アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるN−アルキル化
図式AA:ジチアホスフェタン試薬を用いるアミドの環化
図式BB:クネーフェナーゲル縮合による置換シクロペンタジエンの形成
図式CC:β−ケトエステルエノレートの脱炭酸
図式DD:アルケンの水素化
図式EE:ケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化
図式FF:アミンの脱ベンジル化
図式GG:エステルの加水分解によるカルボン酸形成
図式HH:アミドの脱水によるニトリル形成
図式II:立体異性体のキラル分取HPLC分離
図式JJ:アセチル保護アミンの酸性加水分解
図式KK:クロロヨードメタンを用いるシクロプロパン化
図式LL:酸塩化物からのブロモメチルケトンの形成
図式MM:α,β−不飽和ケトンの還元によるアリルアルコール形成。
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めてある。別段の断りがない限り、全ての1H NMRデータはバリアン(Varian)のマーキュリー・プラス(Mercury Plus)400MHzまたはバリアンのイノバ(Inova)600MHz装置で収集し、化学シフトは百万分率(ppm)で引用している。LC/MSおよびHPLCデータでは、表2で示した小文字の方法文字を用いて、LC/MSおよびHPLC条件の表について言及している。
各一般手順で用いた一般合成方法を下記に示すが、それには指定の一般手順を用いて合
成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がシグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich)(フルカ(Fluka)およびディスカバリー(Discovery)CPRを含む)から市販されたものである。示した試薬/反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、IUPAC会議、CambridgeSoft(登録商標)ケムドロー・ウルトラ(Chemdraw Ultra)9.0.7またはオートノム(AutoNom)2000によって作成されたものである。塩(例えば、塩酸塩、酢酸塩)と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良い。
段階A:5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン
2−ヒドラジニルピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)およびカルボン酸(1から2当量、好ましくは1.1から1.3当量)のDCMまたはTHF、好ましくはDCMなどの溶媒中の混合物に、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(2から5当量、好ましくは3から4当量)の存在下または非存在下に、EDC・HClまたはHATUなどのカップリング剤(1.0から2.0当量、好ましくは1.2から1.6当量)を加える。約20から60℃(好ましくはほぼ室温)で約1から72時間(好ましくは2から6時間)後、下記の方法のうちのいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法1:水を加え、層を分離する。適宜に、混合物をセライト(登録商標)で濾過してから、層の分離を行うことができる。次に、水層をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法2:反応液をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で希釈し、水もしくはブラインまたは両方で洗浄する。水層をさらに、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒でさらに抽出しても良い。次に、有機層または合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法3:反応液をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で希釈し、水を加える。層を分離し、有機層をクロマトグラフィーによって直接精製する。いずれの場合も、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得ても良い。
製造番号A.1:tert−ブチル(1S,3R)−3−(2−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ヒドラジンカルボニル)シクロペンチルカーバメート
5−スルホニル−2−ヒドラジニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)およびTEAまたはDIEA(1から10当量、好ましくは4当量)の1,4−ジオキサン中溶液に約0から25℃(好ましくは環境温度)で、酸塩化物(1から1.5当量、好ましくは1当量)を加える。添加完了後、最初に冷却している場合は、反応液を昇温させて環境温度とする。約0.5から2時間(好ましくは約1時間)後、SOCl2(1から10当量、好ましくは3当量)を加え、反応液を約60から100℃(好ましくは約80から90℃)で約0.25から8時間(好ましくは約1時間)加熱する。反応液を放冷して環境温度としてから、塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、好ましくはNaOH水溶液)を加え、次に適宜ではあるが好ましくはMeOH(反応体積の5から50%、好ましくは50%)を加える。反応液を約50から90℃で約1から96時間(好ましくは、NaOH水溶液を用いる場合は約60℃で約3時間、またはNa2CO3水溶液を用いる場合は約90℃で約3日間)加熱する。反応液を減圧下に濃縮し、次に有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)と水、飽和NaHCO3水溶液および/またはブライン、好ましくは飽和NaHCO3水溶液との間で分配する。有機層を分離し、適宜に水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号B.1.1:1−(2−メチルシクロヘキシル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
2−ヒドラジニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中溶液に、TEAまたはDIEA(1から5当量、好ましくは2から4当量)などの塩基およびSOCl2(1から5当量、好ましくは1から2当量)を加える。混合物を約60から100℃(好ましくは約80℃)で約1から16時間(好ましくは約1から2時間)加熱する。反応混合物を冷却して環境温度とし、下記の方法のいずれかを用いて後処理する。方法1:有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加える。層を分離し、適宜に水層を追加の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を塩基水溶液(NaHCO3など)および/またはブラインで洗浄しても良く、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法2:有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を加え、適宜に有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法による分離を行い、減圧下に濃縮する。方法3:反応混合物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と飽和NaHCO3水溶液またはブラインとの間で分配し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
製造番号C.1:tert−ブチル−(1S,3R)−3−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルカーバメート
丸底フラスコに5−スルホニル−2−ヒドラジニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)、有機溶媒(1,4−ジオキサンまたはTHFなど、好ましくは1,4−ジオキサン)、SOCl2(2から5当量、好ましくは2当量)およびDIEAまたはTEAなどの有機塩基(0から5当量、好ましくは3当量)を入れる。得られた混合物を約25から120℃(好ましくは約90℃)で約0.25から5時間(好ましくは約1時間)撹拌し、放冷して環境温度とする。その反応混合物に、塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1から30当量、好ましくはNaOH水溶液の場合は1から2当量、好ましくはNa2CO3水溶液の場合は15から20当量)を加え、得られた混合物を約60から120℃(好ましくは約90℃)で約1から10時間(好ましくは約5時間)加熱し、放冷して環境温度とする。MeOH(反応体積の5から50%、好ましくは20から30%)を反応混合物に加え、得られた溶液を約60から120℃(好ましくは約90℃)で約5から24時間(好ましくは約16時間)加熱し、放冷して環境温度とする。層を分離し、有機溶媒を減圧下に濃縮する。残留物に有機溶媒(1,4−ジオキサンまたはTHFなど、好ましくは1,4−ジオキサン)と次になどの4M HCl/1,4−ジオキサンHClの溶液(20から40当量、好ましくは25当量)を加える。得られた懸濁液を約20から80℃(好ましくは約60℃)で約1から16時間(好ましくは約1時間)撹拌し、放冷して環境温度とする。固体を真空濾過によって回収し、有機溶媒(1,4−ジオキサン、EtOAcおよび/またはEt2Oなど、好ましくは1,4−ジオキサンと次にEt2O)で洗浄して、粗生成物をHCl塩として得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号D.1.1:シス−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンアミン塩酸塩およびシス−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンアミン
5−スルホニル−2−ヒドラジニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)の1,4−ジオキサンなどの溶媒中溶液に、SOCl2(1から5当量、好ましくは1から2当量)を加える。適宜に、特にBoc保護基質の場合にはSOCl2を加える前に、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(1から5当量、好ましくは2から4当量)を加える。反応液を約60から100℃(好ましくは約80℃)で加熱する。約0.5から6時間(好ましくは約1から2時間)後、塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1から90当量、好ましくはNa2CO3水溶液の場合には15から20当量またはNaOH水溶液の場合には1から2当量)を加え、加熱を約60から90℃(好ましくは約80℃)で再開して約1から72時間(好ましくは約1から16時間)経過させる。好ましくではなく適宜に、反応液を、一定期間(5分から72時間)にわたり冷却して環境温度とし、その間にMeOHおよび/または追加の塩基水溶液(飽和Na2CO3または1N NaOHなど)を加えることができ、適宜に加熱を約60から90℃(好ましくは約80℃)で再開して約1から72時間(好ましくは約1から16時間)経過させる。適宜に冷却して環境温度とし塩基を加えるこのサイクルを4回まで行うことができる。下記の方法のいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法1:EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、適宜に水、ブラインまたは飽和NH4Cl水溶液(好ましくは水)を加えて、層を分離する。適宜に、水層をEtOAcまたはDCMなどの追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物を傾斜法で分離し、不溶物をEtOAcなどの有機溶媒で洗浄する。合わせた有機層を減圧下に濃縮する。方法3:反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去する。水を加え、水層をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法4:沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収することができ、その際に適宜に水で洗浄を行う。適宜に、濾液を濃縮し、精製することで、追加の標的化合物を得ることができる。方法5:好適な酸水溶液(HCl水溶液など)を加えることで反応混合物を中性のpHに調節してから、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号E.1:tert−ブチル(1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルカーバメート
5−スルホニル−2−ヒドラジニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)およびTEAまたはDIEA(0から6当量、好ましくは1当量)の1,4−ジオキサン中溶液にSOCl2(2.0から6.0当量、好ましくは3当量)を加える。反応液を約60から120℃(好ましくは約80から90℃)で約1から8時間(好ましくは約1から4時間)加熱する。反応液を放冷して環境温度とし、好ましくではないが適宜に、反応体積の5%から50%(好ましくは50%)の量の共溶媒(MeOHまたはEtOHなど、好ましくはMeOH)で希釈する。塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1から30当量、好ましくはNaOH水溶液の場合は1から2当量、好ましくはNa2CO3水溶液の場合は15から20当量)を加え、反応液を約40から90℃(好ましくは約60℃)で約1から24時間(好ましくは約2時間)加熱してから、それを減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、塩形成による沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号F.1.1:((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンアミン塩酸塩
2−ヒドラジニル−5−スルホニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)のMeOHまたはMeOH/DCM(好ましくはMeOH)などの有機溶媒または複数溶媒中溶液に、アルデヒド(1.0から1.3当量、好ましくは1.0当量)のDCMなどの有機溶媒中溶液を加える。反応混合物を約15から30℃(好ましくは環境温度)で約1から8時間(好ましくは約2時間)撹拌してから、ヨードベンゼンジアセテート(1から3当量、好ましくは1当量)を加える。反応液を約15から30℃(好ましくは環境温度)で約15から60分(好ましくは約30分)撹拌してから、それを濃縮して恒量とする。残留物に、1,4−ジオキサン、THF、MeOHまたはEtOH(好ましくは1,4−ジオキサン)などの有機溶媒を加え、次にNa2CO3水溶液またはNaOH(2から50当量)、好ましくはNaOH(2当量)などの塩基水溶液を加える。反応液を約40から80℃(好ましくは約60℃)で約1から24時間(好ましくは約2時間)加熱する。適宜に、粗生成物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号G.1.1:1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOH、好ましくは1,4−ジオキサンなど)中のスルホンアミド、例えばスルホニル保護ピロール、(好ましくは1当量)が入ったフラスコに、塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1から30当量、好ましくはNaOH水溶液の場合は1から2当量、好ましくはNa2CO3水溶液の場合は15から20当量)を加える。混合物を約25から100℃(好ましくは約60℃)で約1から72時間(好ましくは約1から16時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応の進行が完全でない場合、追加の塩基水溶液(Na2CO3水溶液など、10から20当量、好ましくは10当量、またはNaOH水溶液など、1から5当量、好ましくは1から2当量)を加え、反応を約25から100℃(好ましくは約60℃)で約0.25から3時間(好ましくは約1から2時間)継続する。下記の方法のうちのいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法1:適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な酸水溶液(HCl水溶液など)を加えることで水溶液を中和する。好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標的化合物を得る。方法2:適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標的化合物を得る。方法3:反応混合物を濃縮し、直接、次の方法のいずれかによって精製する。適宜に、前記いずれかの方法から得られた粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号H.1.1:N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−3−クロロベンゼンスルホンアミド
Boc保護アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、1,4−ジオキサンまたはMeOHなど)中溶液に、TFAまたはHCl(好ましくは4N HClの1,4−ジオキサン中溶液、2から35当量、好ましくは2から15当量)を加える。反応液を約20から100℃(好ましくは環境温度から約60℃)で約1から24時間(好ましくは約1から6時間)撹拌する。適宜に、TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応の進行が完結していない場合、追加のTFAまたはHCl(好ましくは4N HClの1,4−ジオキサン中溶液、2から35当量、好ましくは2から15当量)を反応混合物に加えることができる。次に、反応を環境温度で続けるか、適宜に加熱して約100℃(好ましくは約60℃で加熱)として約1から24時間(好ましくは約1から6時間)経過させる。反応混合物中に固体が存在する場合、反応混合物を濾過し、その固体を1,4−ジオキサンまたはEt2Oなどの有機溶媒で洗浄することができる。適宜に、得られた固体を真空乾燥する。別法として、濾過した取得物を、有機溶媒(EtOAc、DCMまたは1,4−ジオキサンなど)と塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)との間で分配することができる。混合物を約1から5時間(好ましくは約1時間)撹拌する。不溶物を濾過によって回収し、好適な溶媒(冷水および/またはEt2Oなど)で洗浄することができ、次に適宜に真空乾燥することができる。適宜に、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。あるいは、反応液を塩基性水溶液(Na2CO3、NaHCO3またはNaOH、好ましくはNaOHなど)と有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)との間で分配する。次に、適宜に、水層をEtOAcまたはDCMなどの追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。適宜に、粗取得物をクロマトグラフィー、適切な溶媒による磨砕または1以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
O−ベンジルカーバメート(好ましくは1当量)および10%Pd/炭素(0.05から0.30当量、好ましくは0.10当量)のプロトン性溶媒(MeOH、EtOH、AcOH、好ましくはEtOHなど)中混合物を、環境温度で約0.10から0.69MPa(約15から100psi)(好ましくは約0.41MPa(約60psi))の水素下に約4から48時間(好ましくは約4から16時間)振盪または撹拌する。反応液をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号J.1.1:1−(ピペリジン−4−イル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
有機溶媒(DCM、DMFまたは1,4−ジオキサン、好ましくはDCMまたはDMFなど)中のアミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)の入った丸底フラスコに、DIEAまたはTEAなどの有機塩基(0から5当量、好ましくは3当量)を加える。適宜に、加熱または超音波処理(好ましくは超音波処理)により、反応混合物を均一とする。反応混合物に、活性化酸(パーフルオロフェニルエステル誘導体または酸塩化物など)を加える。得られた混合物を環境温度で約1から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。反応混合物を、クロマトグラフィーによって直接精製することができる。別法として、溶媒を減圧下に濃縮するか、好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を加え、溶液を水またはブラインで洗浄する。層を分離し、適宜に有機溶液を無水Na2SO4もしくはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号K.1.1:N−(シス−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロヘキシル)−2−シアノアセトアミド
カルボン酸(1から5当量、好ましくは1.5当量)およびアミン(1から5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、DCE、THFまたは1,4−ジオキサン、好ましくはDCMなど)中溶液または懸濁液に、ペプチドカップリング試薬(BOP−Cl、IBCF、HATUまたはEDC・HClなど、好ましくはEDC・HCl、1から10当量、好ましくは1から10当量)、塩基(TEA、DIEAまたはピリジンなど、好ましくはTEA、0から20当量、好ましくは2当量)およびHOBt(0から5当量、好ましくはEDC・HClを用いる場合、0から1当量)を加える。反応混合物を環境温度で約15分から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。下記の方法のいずれかを用いて、反応混合物の後処理を行う。方法1:反応混合物を水または飽和NaHCO3水溶液で希釈する。層を分離する。適宜に、水層を追加のEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、有機層(または合わせた層)を水、飽和NaHCO3水溶液および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法2:粗反応混合物をシリカゲル層で濾過し、好適な溶媒(EtOAc、MeOHまたはDCM、好ましくはMeOHなど)で洗浄し、減圧下に濃縮する。方法3:粗反応混合物を、後処理せずにクロマトグラフィーによって直接精製する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによってさらに精製して標的化合物を得る。
実施例番号L.1.1:(R)−3−(3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル
有機溶媒(THFまたは1,4−ジオキサン、好ましくはTHFなど)中のアミンまたはアミン塩(1当量)の入ったフラスコに、塩基(DIEAまたはTEA、好ましくはTEA(3から5当量、好ましくは3当量)など)を加え、環境温度で約0から30分(好ましくは約5分)撹拌し、カルバモイルクロライド(0.5から2当量、好ましくは0.75当量)を加える。混合物を約0から90℃(好ましくは約60から65℃)で約2から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。反応混合物を環境温度に到達させる。適宜に、有機溶媒を減圧下に除去する。粗取得物を、有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配することができる。層を分離し、適宜に有機層を水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号M.1.1:N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)ピロリジン−1−カルボキサミド
アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)のTHF、DCMまたはDMFなどの溶媒(好ましくはDMF)中の混合物または溶液(好ましくは溶液)に、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(1から10当量、好ましくは2から4当量)または飽和NaHCO3水溶液(5から20当量、好ましくは5から10当量)などの塩基水溶液(好ましくは有機塩基)およびスルホニルクロライド(0.85から3当量、好ましくは1から1.5当量)を加える。反応液を−10から80℃(好ましくは環境温度)で約0.5から72時間(好ましくは約1から2時間)撹拌する。適宜に、追加の塩基(1から10当量)および/またはスルホニルクロライド(0.4から2当量)を、反応時間のいずれかの時点で加えることができる。下記の方法のいずれかを用いて、反応の後処理を行う。方法1:反応液を水で希釈し、DCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法2:粗反応混合物を、直接または最初に減圧下での混合物の濃縮を行ったりまたは行わずにMeOHまたはDMFなどの有機溶媒または50mM NH4OAcなどの緩衝水溶液を加えた後に分取HPLCによって精製する。方法3:反応液をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で希釈し、水および/またはブラインで洗浄する。適宜に、有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法4:反応液を水で希釈し、得られた固体を真空濾過によって回収する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号N.1.1:N−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
マイクロ波容器に、アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)、アリールまたはヘテロアリールハライド(1から10当量、好ましくは1.5当量)、MeCN、n−PrOH、n−BuOH、トルエン、DMSOまたはEtOH(好ましくはEtOH)などの溶媒およびK2CO3、Na2CO3、TEAまたはDIEA、好ましくはTEAまたはDIEAなどの塩基(1から5当量、好ましくは2から4当量)を加える。反応混合物について、約100から200℃(好ましくは約130から150℃)でのマイクロ波加熱を約0.5から8時間(好ましくは約1から2時間)行う。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応の進行が完結していなかった場合、反応液について、適宜に追加のアリールまたはヘテロアリールハライド(1から10当量、好ましくは1.5当量)および/またはK2CO3、Na2CO3、TEAまたはDIEA、好ましくはTEAまたはDIEAなどの塩基(1から5当量、好ましくは2から4当量)を加えて、マイクロ波約120から200℃(好ましくは約130から150℃)でのマイクロ波処理を再度、さらに約1から8時間(好ましくは約1から2時間)行うことができる。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。冷却して環境温度とした後、下記の方法のいずれかを用いて、反応の後処理を行う。方法1:反応液を減圧下に濃縮する。方法2:沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収し、Et2O、DCMおよび/または石油エーテルなどの有機溶媒または複数溶媒で洗浄することができる。方法3:反応混合物をMeOHなどの有機溶媒で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、クロマトグラフィーによる分離の準備を行う。方法4:反応混合物を減圧下に濃縮してから、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、適宜に水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法5:EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、水またはブラインを適宜に添加し、層を分離する。適宜に、追加のEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で水層を抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号O.1.1:6−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ニコチノニトリル
丸底フラスコに、アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)、アリールまたはヘテロアリールハライド(1から10当量、好ましくは1.5当量)、MeCN、トルエン、DMSO、EtOHまたはDMF(好ましくはDMF)などの溶媒およびK2CO3、Na2CO3、TEAまたはDIEA、好ましくはTEAまたはK2CO3などの塩基(1から5当量、好ましくは2から4当量)の混合物を入れる。反応混合物を約40から220℃(好ましくは約65℃)で約0.5から16時間(好ましくは約8.5時間)加熱する。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応の進行が完結していなかった場合、反応液について約40から220℃(好ましくは約65℃)での再加熱をさらに約1から12時間(好ましくは約1から2時間)行うことができ、適宜に追加のアリールまたはヘテロアリールハライド(1から10当量、好ましくは1.5当量)および/またはK2CO3、Na2CO3、TEAまたはDIEA、好ましくはTEAまたはK2CO3などの塩基(1から5当量、好ましくは2から4当量)を加える。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。冷却して環境温度とした後、反応混合物について下記の方法のいずれかを行う。方法1:反応液を減圧下に濃縮して乾固させる。方法2:沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収することができ、その際に適宜にEt2O、DCMおよび/または石油エーテルなどの有機溶媒または複数溶媒による洗浄を行う。方法3:反応混合物を有機溶媒(MeOHなど)で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、クロマトグラフィーによる分離の準備を行う。方法4:反応混合物を減圧下に濃縮してから、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、次に適宜に水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法5:適宜に水またはブラインを加えて、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、層を分離する。次に、適宜に水層を追加のEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
製造番号O.1.1:N−(4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えばMeCN、1,4−ジオキサンまたはTHF、好ましくはTHF)中溶液に、適宜に、Na2CO3、NaOH、K2CO3またはNaHCO3などの塩基水溶液(2から20当量、好ましくは10当量のNa2CO3)またはTEAまたはDIEAなどの有機塩基(1から5当量、好ましくは1から2当量)を加え、次にジ−tert−ブチルジカーボネート(1から1.5当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応液を約10から40℃(好ましくは環境温度)で約2から24時間(好ましくは約2から6時間)撹拌し、下記の方法のうちのいずれかを用いて後処理を行う。方法1:有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離する。水層を追加の有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を適宜にブラインで洗浄することができ、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物を有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)と酸水溶液(HClなど)との間で分配する。酸性層を追加の有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を適宜にブラインで洗浄することができる。適宜に、有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法3:有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離する。酸(AcOHなど)を用いて水層を酸性として沈澱を生成し、それを次に傾斜法で分離または濾過し、適宜に過剰の水で洗浄することができる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号P.1:(1R,3S)−3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸
アミン(好ましくは1当量)および塩基(例えば、Na2CO3、1から3当量、好ましくは3当量)の水または水系有機溶媒(例えば、水/MeCN)中溶液に、ベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネート(1から2当量、好ましくは1.3当量)のMeCNなどの有機溶媒中溶液を加える。反応液を環境温度で約8から24時間(好ましくは約16時間)撹拌し、減圧下に濃縮する。NH4Cl水溶液またはHClなどの酸を加えることで、得られた水溶液を酸性とし、有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。適宜に、合わせた有機抽出液を水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を、沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
製造番号Q.1:1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸
AcOH中の置換ピリジン(好ましくは1当量)および酸化白金(IV)(0.05から0.20当量、好ましくは0.09当量)を、約0.10から約0.62MPa(約15から90psi)(好ましくは約0.41MPa(約60psi))の水素下に約1から10日間(好ましくは約3から5日間)振盪する。反応液をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に濃縮し、適宜に沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによってさらに精製して標的化合物を得る。
製造番号R.1:4−メチルピペリジン−3−カルボン酸・酢酸塩
DIBAL−Hの溶液などの還元剤(2.0から2.5当量、好ましくは2.1当量)を、約0から25℃(好ましくは約0℃)でエステル(好ましくは1当量)の有機溶媒(THFまたはEt2Oなど、好ましくはTHF)中溶液に滴下する。反応液を約1から3時間(好ましくは約1時間)撹拌してから、10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止する。反応液を約1時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮する。残留物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)で分配し、ブラインで洗浄する。有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して恒量とする。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
製造番号S.1:3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
アルコール(好ましくは1当量)のDCM中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.0から1.5当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応液を環境温度で約4から24時間(好ましくは約8から16時間)撹拌する。反応液をEtOAcまたはDCM(好ましくはEtOAc)などの有機溶媒と飽和NaHCO3水溶液またはNa2CO3(好ましくはNa2CO3)などの塩基水溶液との間で分配する。有機層を分離し、セライト(登録商標)で濾過し、飽和NaHCO3水溶液またはNa2CO3(好ましくはNa2CO3)などの塩基水溶液で洗浄する。有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号T.1:3−ホルミル−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
有機溶媒(CHCl3、THFまたはDCMなど、好ましくはCHCl3)中のヒドラジン(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、TEA、DIEA、NMMまたはピリジン(好ましくはTEA)などの有機塩基(1から3当量、好ましくは1当量)を加える。適宜に、反応混合物を冷却して約−10から10℃(好ましくは約0℃)とし、カルバモイルクロライド(無希釈または上記で挙げた好適な有機溶媒中の溶液として、好ましくは好適な有機溶媒中の溶液として)(1から2当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応混合物を約0から60℃(好ましくは約45℃)で約1から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を加え、溶液を水およびブラインで洗浄する。層を分配し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
製造番号U.1:N−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボヒドラジド
セミカルバジド(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、POCl3(10から100当量、好ましくは50当量)を加える。反応混合物を約25から120℃(好ましくは約70から100℃)で約1から10時間(好ましくは約2から4時間)撹拌する。適宜に、反応混合物を環境温度で約1から48時間(好ましくは約24から36時間)撹拌する。混合物を高温で加熱していた場合は、それを冷却して環境温度としてから、氷または氷水に投入する。好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および塩基水溶液(Na2CO3、NaHCO3またはNaOHなど)を混合物に加え、有機層を分離する。適宜に、その水溶液を好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号V.1:1−(ピペリジン−1−イル)−6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDCM)中溶液に、オキサリルクロライド(1.2から2.0当量、好ましくは2当量)と次にDMF(0.01から0.10当量、好ましくは約0.05当量)を加える。反応液を約0から40℃(好ましくは環境温度)で約3から6時間(好ましくは約4時間)撹拌してから、それを恒量になるまで減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号W.1:2−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド
アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、CDI(1から2当量、好ましくは1.10当量)および有機溶媒(1,4−ジオキサン、THF、DCM、DMFまたはピリジンなど、好ましくはピリジン)を加える。アミン塩を用いる場合、ピリジンを溶媒として用いる。反応混合物を環境温度で約2から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。第2のアミン(1から3当量、好ましくは1.10当量)を混合物に加え、それを環境温度で約2から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。適宜に、有機溶媒を減圧下に除去する。粗取得物を、有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配することができる。層を分離し、有機溶液を適宜に水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
実施例番号X.1.1:N−(シス−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド
カルボン酸(好ましくは1当量)および鉱酸(H2SO4またはHClなど、好ましくは0.2から3当量のH2SO4、好ましくは飽和HClのアルコール中溶液(MeOHまたはEtOHなど、好ましくはMeOH)の溶液を約0から80℃(好ましくはH2SO4を用いる場合は約60℃、または好ましくはHClを用いる場合は環境温度)で約8から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、EtOAcまたはDCM(好ましくはEtOAc)と飽和NaHCO3水溶液で分配する。有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号Y.1:4−メチルニコチン酸メチル
丸底フラスコに、塩基(NaH、鉱油中60%分散品、K2CO3またはCs2CO3など、好ましくはNaH(鉱油中60%分散品)、1から1.5当量、好ましくは1.2当量)および有機溶媒(DMFまたはNMPなど、好ましくはDMF)を入れる。混合物を冷却して約−10から10℃(好ましくは約0℃)とし、適切に置換されたアミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMFなど)中溶液を加える。反応混合物を約−10℃から環境温度(好ましくは約0℃)で約5から90分(好ましくは約15分間)撹拌し、次にアルキルハライドまたはα−ハロケトン(1から2当量、好ましくは1.5当量)を加える。反応混合物を約−10℃から環境温度(好ましくは約0℃)で約0.5から2時間(好ましくは約0.5時間)撹拌し、昇温させて室温とする(反応期間を通じて混合物を冷却していた場合)。反応混合物を室温で約1から20時間(好ましくは約2時間)撹拌する。有機溶媒を減圧下に除去し、混合物を下記の方法のいずれかによって精製することができる。方法1)混合物を水および有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)で希釈することができる。層を分離し、水溶液を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。方法2)適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号Z.1:N−メチル−N−(4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミド
アミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液に、ローソン試薬またはベロー試薬(2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)(好ましくはローソン試薬)などのチオール化試薬(0.5から2.0当量、好ましくは0.6当量)を加える。反応液を約25から120℃(好ましくは約80℃)で約0.5から10時間(好ましくは約1時間)加熱する。反応混合物を放冷して環境温度とし、ジアセトキシ水銀、二塩化水銀、硝酸銀、臭化銅(好ましくはジアセトキシ水銀)などのルイス酸(1から3当量、好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約20から60℃(好ましくは環境温度)で約0.5から4時間(好ましくは約1時間)撹拌する。適宜に、追加のルイス酸(好ましくはジアセトキシ水銀)(0.2から1.0当量、好ましくは0.5当量)を加え、反応を約10分から3時間(好ましくは約15分)続ける。反応混合物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)に加え、好ましくはセライト(登録商標)の層で濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。適宜に、生成物を、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ることができる。
製造番号AA.1:4−メチル−3−(6−トシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
丸底フラスコに、有機溶媒(例えばTHFまたはジエチレングリコールジメチルエーテル;好ましくはTHF)を入れ、次に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品)(好ましくは1当量)を少量ずつ加える。適宜に、有機溶媒を加えることができる。反応混合物を冷却して約−10℃から0℃(好ましくは約0℃)とする。内部温度を約10℃以下に維持する速度でβ−ケトエステル(好ましくは1当量)を滴下する。得られた混合物を約0から25℃(好ましくは約25℃)で約0.5から2時間(好ましくは約0.5時間)撹拌し、次にα−ハロケトン(好ましくは0.45から0.55当量)を滴下する。得られた混合物を加熱して約40から80℃(好ましくは約50℃)として約3から24時間(好ましくは約19時間)経過させる。有機溶媒を減圧下に除去し、得られた粗取得物を水で処理し、氷浴に入れる。得られた懸濁液を約1から3時間(好ましくは約2時間)後に濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、約1から3時間(好ましくは約1時間)真空乾燥する。得られた固体を有機溶媒(好ましくはEt2O)に懸濁させ、真空濾過によって回収し、有機溶媒(好ましくはEt2O)で洗浄しおよび真空乾燥して、所望の生成物をエノレートのナトリウム塩として得る。
製造番号BB.1:ナトリウム4−(エトキシカルボニル)−3−エチル−2−(メトキシカルボニル)シクロペンタ−1,3−ジエノレート
丸底フラスコに、適切なβ−ケトエステルまたはそれのナトリウムエノレート(好ましくは1当量)、有機溶媒(例えばジエチレングリコールジメチルエーテル)およびAcOH(2から5当量、好ましくは2.5当量)を入れる。得られた混合物に、ヨウ化ナトリウム(2から5当量、好ましくは3.5当量)を少量ずつ加える。反応液を約1から5時間(好ましくは約3時間)加熱還流させる。反応液を冷却して環境温度とし、氷および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に投入する。得られた混合物を有機溶媒(好ましくはEt2O)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を真空蒸留、沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号CC1:2−エチル−4−オキソシクロペンタ−2−エンカルボン酸エチル
丸底フラスコに、10%パラジウム/炭素(約0.02から0.05当量、好ましくは0.02当量)を入れる。フラスコを排気し、次に窒素で2から5回(好ましくは3回)流し、適宜に冷却して約−10から10℃(好ましくは約0℃)としてから、窒素雰囲気下に有機溶媒(好ましくはEtOAc)を加える。冷却浴を外し、その混合物に、アルケン(好ましくは1当量)を無希釈または適宜に有機溶媒(好ましくはEtOAc)中の溶液として加える。反応混合物に水素ガスを約5から20分(好ましくは約5分)吹き込み、混合物を水素雰囲気下に約12から60時間(好ましくは約48時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応の進行が完結してない場合、水素源を外し、反応混合物に窒素を約5から20分間(好ましくは約5分間)吹き込み、セライト(登録商標)の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。粗取得物について、前記の反応条件を再度約2から20時間(好ましくは約5時間)にわたって行う。水素源を外し、混合物に窒素を約5から20分間(好ましくは約5分間)吹き込み、セライト(登録商標)の層で濾過する。フィルターケーキを有機溶媒(好ましくはEtOAc)で洗い、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号DD.1:2−エチル−4−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
丸底フラスコに、ケトンまたはアルデヒド(1から40当量;好ましくは1当量)の有機溶媒(DCE、MeCN、MeOHまたはMeCN/MeOHなど;好ましくはDCE)を入れる。適宜に混合物を冷却して約−10から10℃(好ましくは約0℃)とし、AcOH(1から3当量;好ましくは1.5当量)およびアミン(1から3当量、好ましくは1当量)を滴下し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの好適な還元剤(1から6当量、好ましくは1.5当量)を少量ずつ加える。別法として、アミン(1から3当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(DCE、MeCNまたはMeOHなど;好ましくはDCE)中溶液にケトンまたはアルデヒド(1から40当量;好ましくは1当量)を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの適切な還元剤(1から6当量、好ましくは1.5当量)を少量ずつ加える。混合物を約5から20分間(好ましくは約15分間)撹拌し、次にAcOHを滴下する(1から3当量;好ましくは1.5当量)。反応混合物が粘度が高くなりすぎて自由に撹拌されない場合、適宜に、追加の有機溶媒(DCE、MeCN、MeOHまたはMeCN/MeOH混合物など;好ましくはDCE)を加えて撹拌を助ける。反応混合物を室温で約1から48時間(好ましくは約20時間)撹拌する。反応混合物をゆっくり塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)に投入し、次に、適宜にに固体NaHCO3を加え、約0.5から3時間(好ましくは約2時間)撹拌する。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号EE.1:4−(ジベンジルアミノ)−2−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
パラジウム触媒(例えばPd(OH)2−CまたはPd/C;好ましくはPd(OH)2−C)(0.01から0.1当量、好ましくは0.02当量)の有機溶媒(好ましくはEtOH)中スラリーに、ジベンジルアミン化合物(好ましくは1当量)を加える。混合物を、約25から60℃(好ましくは約50℃)で約0.21から約0.41MPa(約30から60psi)H2(好ましくは約0.21MPa(約30psi)H2)にて約1から96時間(好ましくは約1.5時間)振盪または撹拌する。H2源を外した後、混合物をセライト(登録商標)の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して所望の生成物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号FF.1:4−アミノ−2−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
無希釈または有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOHなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中のエステル(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、塩基水溶液(NaOHまたはLiOH水溶液など、1から10当量、好ましくは2から6当量)を加える。混合物を約0から100℃(好ましくは環境温度)で約1から12時間(好ましくは約4から8時間)撹拌する。好適な酸水溶液(HCl水溶液など)を加えることで反応混合物を酸性とする。層を分離し、適宜に水層を追加の有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはDCM)で抽出する。適宜に、有機層または複数の層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて粗標的化合物を得る。別法として、反応混合物を減圧下に濃縮して、粗標的化合物をカルボン酸塩として得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号GG.1:(1S,2R,4S)−4−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−エチルシクロペンタンカルボン酸
ベンズアミド(好ましくは1当量)および脱水剤(好ましくはPOCl3)(10から30当量;好ましくは20当量)の混合物を、撹拌しながら約30から80℃(好ましくは約60℃)で約1から3時間(好ましくは約1時間)加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させる。得られた粗生成物を有機溶媒(EtOAcなど)と飽和NaHCO3水溶液との間で分配する。層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号HH.1:6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル
バリアン(Varian)218LCポンプ、自動溶媒、カラムおよび温度制御のための切り換えバルブおよびヒーターを有するバリアンCVM500およびバリアン701フラクションコレクターを用いて、キラル精製を行う。検出方法では、バリアン210可変波長検出器、定量的旋光度(+/−)を測定するのに用いられるインライン旋光計(PDR−キラル高度レーザー旋光計、ALP2002型)および100:1分流を用いる蒸発光散乱検出器(ELSD)(PS−ELS2100(Polymer Laboratories))を用いる。ELSD設定は、蒸発器:46℃、噴霧器:24℃およびガス流量:1.1SLMである。
N−アセトアミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(1,4−ジオキサンなど)中溶液に、6N HCl水溶液などの酸(3から100当量、好ましくは40当量)を加える。反応混合物を約60から100℃(好ましくは約100℃)で約1から24時間(好ましくは約16時間)加熱する。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それを有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(NaHCO3、Na2CO3またはNaOHなど、好ましくはNaHCO3)との間で分配し、適宜に水層を追加の有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。有機層を無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号JJ.1:(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロブタンアミン
有機溶媒(例えば、Et2O、トルエンまたはDCM、好ましくはDCM)中のアルケン、シクロアルケンまたはα,β−不飽和ケトン(好ましくは1当量)に、ジエチル亜鉛(好ましくは1.1Mのトルエン中溶液、1から10当量、好ましくは5当量)を滴下する。反応混合物を環境温度で約10から40分間(好ましくは約10分間)撹拌する。反応混合物を冷却して約0℃とし、次にクロロヨードメタン(1から10当量、好ましくは5当量)の有機溶媒(例えば、Et2O、トルエンまたはDCM、好ましくはDCM)中溶液を滴下する。反応混合物を昇温させて環境温度とし、約1から20時間(好ましくは約18時間)撹拌する。次に、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、約10から60分間(好ましくは約20分間)撹拌する。得られた混合物を有機溶媒(好ましくはDCM)で抽出する。適宜に、有機層を飽和NaHCO3水溶液および/またはブラインで洗浄する。いずれの場合も、溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号KK.1:(1R,2S,4R,5S)−4−(エトキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸メチル
塩基水溶液(45%KOHなど)(100から200当量、好ましくは125当量)および有機溶媒(Et2Oなど)の混合物に約−20から20℃(好ましくは約0℃)で、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン[TCI](5から20当量、好ましくは12当量)を少量ずつ加えて、CH2N2をイン・サイツで発生させる。約0.5から2.0時間(好ましくは約0.5時間)後、層を分離し、有機層を、適切に置換された酸塩化物(好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、1,4−ジオキサンまたはEt2Oなど、好ましくはTHF)中溶液に約−20から20℃(好ましくは約0℃)でゆっくり加える。反応混合物を約0.5から2.0時間(好ましくは約0.5時間)にわたり約−20から20℃(好ましくは約0℃)で撹拌してから、48%HBr水溶液(10から40当量、好ましくは14当量)を滴下する。約15から30分(好ましくは約15分)後、適宜に有機溶媒(EtOAcなど)を加えてから、反応混合物をブラインで洗浄する。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号LL.1.1:(R)−3−(2−ブロモアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル
適切に置換された酸塩化物(好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、MeCN、Et2OまたはTHF/MeCNなど、好ましくはTHF/MeCN)中溶液を、約−20から20℃(好ましくは約0℃)の2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン(2MのEt2O中溶液)(2から10当量、好ましくは4当量)のTHF、MeCN、Et2OまたはTHF/MeCNなどの好適な有機溶媒、好ましくはTHF/MeCN中溶液に加える。反応混合物を約−20から20℃(好ましくは約0℃)で約0.5から5時間(好ましくは約4時間)撹拌してから、48%HBr水溶液(5から40当量、好ましくは10当量)を滴下する。約0から30分(好ましくは約0分)後、反応混合物を濃縮して乾固させることで所望の生成物を得ることができ、適宜に有機溶媒(EtOAcなど)を加えてから、適宜にブラインで洗浄する。反応混合物について水系の後処理を行う場合は、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および/または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および/またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
製造番号LL.2.1:(R)−3−(2−ブロモアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル
丸底フラスコに、α,β−不飽和ケトン(好ましくは1当量)、有機溶媒(MeOHまたはEtOHなど、好ましくはMeOH)および塩化セリウム(III)・7水和物(1から2当量、好ましくは1.25当量)を入れ、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤(1から2当量、好ましくは1.25当量)を少量ずつ加える。得られた混合物を室温で約5から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。反応混合物を酸水溶液(飽和NH4Cl水溶液など)で反応停止する。混合物を約5から30分間(好ましくは約10分間)撹拌し、次に有機溶媒(Et2Oなど)を加える。層を分離し、水層を有機溶媒(Et2Oなど)で抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
製造番号MM.1:シスおよびトランス−4−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンタ−2−エンカルボン酸エチル
段階A:tert−ブチル4−(2−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ヒドラジンカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルカーバメート
Claims (41)
- 式(I)の化合物
TはNであり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはNであり、UはCR4であり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはNR3でありならびにYはCであり;または
TはOであり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはCであり;または
TはNR6であり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはCであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはNR3でありならびにYはCであり;または
TはSであり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはCであり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は、−A−D−E−Gであり;
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリール、または置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリール、または置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリール、または置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;ならびに
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンであり;
ただし、化合物が
ただし、化合物が
- R3が、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環である、請求項1の化合物。
- R3が、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ[2.1.1]ヘキシル、置換されていても良いビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換されていても良いビシクロ[2.2.2]オクチル、置換されていても良いビシクロ[3.2.1]オクチル、置換されていても良いビシクロ[3.1.1]ヘプチル、置換されていても良いアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、置換されていても良い2−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、置換されていても良いビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである、請求項11の化合物。
- R3がA−D−E−Gであり、ならびにAが結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−、−N(Ra)−、−S−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−である、請求項1の化合物。
- Dが、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ[2.2.2]オクタニレン、置換されていても良いビシクロ[2.2.1]ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ[2.1.1]ヘキシレン、置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニレン、置換されていても良いピペリジニルまたは置換されていても良いピロリジニルである、請求項13の化合物。
- Eが、−Re−C(O)−Re−、Re−O−Re、−Re−S(O)2−Re−、−Re−N(Ra)−Re、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)Re−である、請求項14の化合物。
- Gが、−ORa、−CN、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いチアゾリジンまたは置換されていても良いトリアゾールである、請求項15の化合物。
- Aが結合であり;
Dが、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いビシクロ[2.2.2]オクタニレン、置換されていても良いアゼチジニルまたは置換されていても良いピペリジニルであり;
Eが、−Re−C(O)−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re、−Re−S(O)2−Re−または−Re−N(Ra)S(O)2−Re−であり;
Reが各場合において独立に、結合または置換されていても良い(C1−C6)アルキレンであり;ならびに
Gが、−CN、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである、
請求項16の化合物。 - R1、R2、R4、R5およびR6が存在する場合、それぞれ独立に水素または置換されていても良い−(C1−C4)アルキルである、請求項17の化合物。
- Aが結合であり;
Dが、置換されていても良いシクロペンチレンまたは置換されていても良いピペリジンであり;
Eが、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re、−Re−C(O)−Re、−Re−S(O)2−Reまたは−Re−N(Ra)S(O)2−Re−であり;ならびに
Gが、−CN、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである、
請求項21の化合物。 - Gが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリダジンまたは置換されていても良いピリジンである、請求項18の化合物。
- R2およびR5がそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C1−C10)複素環である、請求項11の化合物。
- R1が、置換されていても良い(C6−C10)アリールまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールである、請求項28の化合物。
- R2が、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)NRaRb、−CF3、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンゾイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されたキノリニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルである、請求項29の化合物。
- R1が、置換されていても良いアザインドール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いジヒドロピロロイミダゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いイミダゾオキサゾール、置換されていても良いイミダゾピラジン、置換されていても良いイミダゾピリジン、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いインドール、置換されていても良いイソキノリン、置換されていても良いイソチアゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いオキサゾール、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾロピリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いキノリン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチオフェンである、請求項30の化合物。
- R5が水素、ハロゲン、−NH2または−N(Ra)(Rb)である、請求項31の化合物。
- TがCHであり、UがNであり、YがNであり、ならびにXがCR3であり;R3が、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環である、請求項32の化合物。
- TがCHであり、UがNであり、YがCであり、ならびにXがNR3であり;R3が、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環である、請求項32の化合物。
- TがNであり、UがNであり、YがNであり、ならびにXがCR3であり;R3が、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い(C2−C10)複素環である、請求項32の化合物。
- 式2の化合物:
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジメトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;ならびに
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。]。 - 式3の化合物:
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジメトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R6は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;ならびに
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。]。 - 式4の化合物
Rp1は、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジ−メトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
Rp2は、水素、−C(O)O−C(CH3)3、−C(O)OCH2−フェニル、−C(O)O−フルオレン−9−イル、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)−CH(CH3)2、−CH2−フェニル、−CH2−(4−メトキシフェニル)、−S(O)2−フェニルまたは−S(O)2−(4−メチルフェニル)であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;ならびに
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。]。 - 式5の化合物:
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2−フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジ−メトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、−CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R4およびR6はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い−(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;ならびに
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。]。 - 式6の化合物:
Rpは、水素、−SO2N(CH3)2、−SO2(2,4,6−トリメチルフェニル)、−SO2フェニル、−SO2(4−ブチルフェニル)、−SO2(4−メチルフェニル)、−SO2(4−メトキシフェニル)、−C(O)OCH2CCl3、−C(O)OCH2CH2Si(CH3)3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)OC(CH3)2(CCl3)、−C(O)O−1−アダマンチル、−CH=CH2、−CH2CH2Cl、−CH(OCH2CH3)CH3、−CH2CH2−2−ピリジル、−CH2CH2−4−ピリジル、−Si(C(CH3)3)(CH3)2、−Si(CH(CH3)2)3、−CH2フェニル、−CH2(4−CH3O−フェニル)、−CH2(3,4−ジメトキシフェニル)、−CH2(2−ニトロフェニル)、−(2,4−ジニトロフェニル)、−CH2C(O)フェニル、−C(フェニル)3、−CH(フェニル)2、−C(フェニル)2(4−ピリジル)、−N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(OCH2CH3)2、−CH2OCH2CH2Cl、−CH2OCH2CH2Si(CH3)3、−CH2OC(CH3)3、−CH2OC(O)C(CH3)3、CH2OCH2フェニル、−(2−テトラヒドロピラニル)、−C(O)Hまたは−P(S)(フェニル)2であり;
Rxは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−OS(O)2CH3、−OS(O)2CF3、−OS(O)2フェニルまたは−OS(O)2(4−メチルフェニル)であり;
R1、R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環または置換されていても良い(C6−C10)アリールであり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R3は、水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環であり;または
R3は−A−D−E−Gであり、
Aは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル、置換されていても良い−(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い−(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い−(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
R6は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキル基、置換されていても良い架橋(C2−C10)複素環基、置換されていても良い(C1−C8)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C8)シクロアルケニル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C2−C10)複素環または−J−L−M−Qであり;
Jは、結合、−C(O)−、置換されていても良い(C1−C6)アルキレン、置換されていても良い(C2−C6)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C6)アルキニレン、置換されていても良い(C3−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−または−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、置換されていても良い(C1−C8)アルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C12)シクロアルキレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルケニレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−(C1−C10)複素環であり;
−N(Ra)(Rb)を含む部分において、窒素、RaおよびRbが環を形成して、−N(Ra)(Rb)が窒素を介して連結された置換されていても良い(C2−C10)複素環または置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリールを表すようになっていても良く;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C2−C10)アルケニル、置換されていても良い(C2−C10)アルキニル、置換されていても良い(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い(C6−C10)アリール、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリール、置換されていても良い(C1−C10)複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリールまたは置換されていても良い−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)複素環であり;ならびに
Reは各場合において独立に、結合、置換されていても良い(C1−C10)アルキレン、置換されていても良い(C2−C10)アルケニレン、置換されていても良い(C2−C10)アルキニレン、置換されていても良い−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、置換されていても良い(C3−C10)シクロアルキレン、置換されていても良い(C6−C10)アリーレン、置換されていても良い(C1−C10)ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い(C1−C10)ヘテロシクリレンである。]。 - 請求項1で定義されたとおりの式(I)の化合物:
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