JP2022542669A - Ｉｒａｋ４キナーゼ阻害剤及びその調製方法 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022542669000001
本発明は一般式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物を提供し、前記化合物は、ＩＲＡＫ４に関
連する疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、異種免疫疾患、血栓塞栓症、アテロ
ーム性動脈硬化症、心筋梗塞、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療に有用な
ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤である。
Figure 2022542669001360
（I）

【選択図】図１

Description

本発明は医薬分野に属し、具体的には、ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤、及びその調製方法
と使用に関する。
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ－４（ＩＲＡＫ４）は、細胞内のセリン／ス
レオニンプロテインキナーゼであり、ＩＲＡＫファミリーのメンバーの１つである。ＩＲ
ＡＫ４キナーゼは主にＮ末端の保存された死ドメイン（ＤＤ）、ヒンジ領域、Ｃ末端のセ
ントラルキナーゼドメイン（ＫＤ）から構成されている。ＤＤ領域はＩＲＡＫ４とアダプ
ター蛋白髄系分化因子８８（ＭｙＤ８８）が結合する領域であり、ＩＲＡＫ４において分
子認識と下流シグナル経路の活性化に重要な役割を果たしている。ＫＤ領域は１２個のサ
ブ領域から構成されており、典型的なセリン／スレオニンキナーゼドメインの特徴を持っ
ている。ＩＲＡＫ４の主な機能は、ＫＤ領域を介してその基質をリン酸化し、下流シグナ
ル分子を活性化することである。研究により、ＩＲＡＫ４はＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）
／インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）を介した炎症シグナル伝達経路の下流の重
要な因子であり、生体の炎症反応において重要な役割を果たすことが明らかになった。
ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒシグナル経路は固有免疫系が病原関連分子モデル（ＰＡＭＰ）を認
識する主要な経路であるだけでなく、適応性免疫応答の制御にも関与している。研究によ
り、ＴＬＲｓとＩＬ－１Ｒはリガンドと結合した後、そのＴＩＲドメインを通じてＭｙＤ
８８タンパク質をリクルートし、その後、ＭｙＤ８８分子はそのＮ末端のＤＤ領域を通じ
てさらにＩＲＡＫ４をＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ複合体中にリクルートして、ＩＲＡＫ１と密接
し、ＩＲＡＫ４はＫＤ領域を介して自己リン酸化を起こし、ＩＲＡＫ１を活性化し、下流
にＥ３ユビキチンリガーゼＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）にシグナルを伝達し、
セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１を活性化し、さらにＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫシグナ
ル経路を活性化し、多種の炎症サイトカインと抗アポトーシス分子の放出を引き起こす。
ＩＲＡＫ４依存的なＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒシグナル経路の過剰活性化は、痛風、アテロー
ム性動脈硬化症、関節リウマチ、心筋梗塞、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メ
タボリックシンドローム、膿血症、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、臓器移植後の拒絶
反応の発生や進展と関連していることが証明されている。近年、多くの血液腫瘍において
ＭｙＤ８８タンパク質コード領域の２６５番目のロイシンがプロリン（Ｌ２６５Ｐ）に突
然変異することにより、ＩＲＡＫ４を介したＮＦ－κＢシグナル経路の持続的な活性化、
増幅を招き、さらに細胞の悪性増殖を促進することが発見されている。びまん性大細胞Ｂ
細胞リンパ腫では、ＭｙＤ８８タンパク質にＬ２６５Ｐ突然変異が出現するため、ＩＲＡ
Ｋ４が過剰に活性化される。ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ突然変異によるＩＲＡＫ４の過剰活性
化は慢性リンパ性白血病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症においても実証
されており、ＩＲＡＫ４の活性を抑制することにより細胞内ＩＬ－６、ＩＬ－１０レベル
を低下させ、細胞の悪性増殖と分化を抑制することができる。そのため、ＩＲＡＫ４は炎
症、免疫関連疾患及び血液腫瘍治療の分野における重要な標的となっている。
特許文献ＣＮ１０１３８９６３０Ａには、プロテインキナーゼを阻害する化合物が開示
されており、前記プロテインキナーゼを阻害する化合物の構造一般式は
Figure 2022542669000002
であり、該化合物は膀胱癌、乳癌、頸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌
、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌又は甲状腺癌の治療に有用である。
特許文献ＣＮ１０９３１１８８２Ａには、プロテインキナーゼ阻害剤のアデニン誘導体
が開示されており、その構造一般式は
Figure 2022542669000003
であり、前記化合物は、プロテインキナーゼを介した関連疾患、例えば、癌、炎症性疾患
、心血管疾患、ウイルスによる疾患、循環器系疾患、線維増殖性疾患及び疼痛感作性疾患
の治療に用いられる。
特許文献ＣＮ１０２８９２７６８Ａには、置換されたピロロアミノピリミジン化合物が
開示されており、その構造一般式は
Figure 2022542669000004
であり、前記化合物は癌のような細胞増殖性障害の治療に有用である。
特許文献ＣＮ０２８１１９３２．０には、プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピ
リミジンが開示されており、その構造一般式は
Figure 2022542669000005
であり、前記化合物は炎症性疾患及び癌の治療に有用である。
本発明の１つの目的は、一般式IのＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤化合物及びその調製方法
を提供することであり、本発明の別の目的は前記化合物の使用を提供することである。
本発明の目的は以下の技術案によって実現される。
本発明は一般式Iの化合物を提供する。
Figure 2022542669000006
（I）
Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５は、独立してＣ又はＮから選択され、Ａ２はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳ
から選択され、Ａ２、Ａ３、Ａ４のいずれか１つがＮであり、且つ前記Ｎが二重結合に連
結されている場合、それに対応するＲ７、Ｒ６、Ｒ５は存在していない。
好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５のうち少なくとも１つはＮであり、例えば
１つはＮであり、２つはＮであり、３つはＮである。
より好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ４はＮであり、或いは
Ａ３、Ａ４、Ａ５はＣであり、Ａ１、Ａ２はＮであり、或いは
Ａ２、Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ１、Ａ４はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ２、Ａ４はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ２、Ａ５はＣであり、Ａ３、Ａ４はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ４、Ａ５はＣであり、Ａ２、Ａ３はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ３、Ａ４はＣであり、Ａ２、Ａ５はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ２、Ａ３はＣであり、Ａ４、Ａ５はＮであり、或いは
Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ１、Ａ２、Ａ４はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ５はＣであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４はＮであり、或いは
Ａ１、Ａ３はＣであり、Ａ２、Ａ４、Ａ５はＮである。
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、独立してＣ又はＮから選択され、Ｂ２、Ｂ３がＮである場合、そ
れに対応するＲ１及びＲ２は存在していない。
好ましくは、Ｂ１はＮであり、Ｂ２、Ｂ３はＣである。
好ましくは、前記化合物の構造式は以下のとおりである。
Figure 2022542669000007
、
Figure 2022542669000008
、
Figure 2022542669000009
、
Figure 2022542669000010
、
Figure 2022542669000011
、
Figure 2022542669000012
、
Figure 2022542669000013
、
Figure 2022542669000014
、
Figure 2022542669000015
、
Figure 2022542669000016
、
Figure 2022542669000017
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立して－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０
～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ
０～１０アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２
（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＳＣ０～１０アルキル、－ＳＯ（
Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アル
キル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ０～１
０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯ（Ｃ０
～１０アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシ
クロアルキル、－Ｓヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族
基又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択される。
好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－
ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルか
ら選択される。
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～６シク
ロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキルから選択される。
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ
Ｆ３、－ＮＨ２、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選択される
。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立して－Ｈから選択さ
れる。
好ましくは、前記化合物の構造式は以下のとおりである。
Figure 2022542669000018
、
Figure 2022542669000019
、
Figure 2022542669000020
、
Figure 2022542669000021
、
Figure 2022542669000022
、
Figure 2022542669000023
、
Figure 2022542669000024
、
Figure 2022542669000025
、
Figure 2022542669000026
、
Figure 2022542669000027
、
Figure 2022542669000028
Ｒ２は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－
Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～８
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架
橋環炭化水素基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択
され、前記基におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３
、－ＯＣＦ３、＝Ｏ、－Ｎアルキル、－Ｏアルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、
－ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－Ｏ
ＣＯ－アルキル、－Ｎ－アルキル－ＣＯＮ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、
－Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換シクロアル
キルのうちの１つ又は２つ以上の基により置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、
Figure 2022542669000029
、
Figure 2022542669000030
、
Figure 2022542669000031
、
Figure 2022542669000032
、
Figure 2022542669000033
、
Figure 2022542669000034
、
Figure 2022542669000035
、
Figure 2022542669000036
、
Figure 2022542669000037
、
Figure 2022542669000038
、
Figure 2022542669000039
、
Figure 2022542669000040
、
Figure 2022542669000041
、
Figure 2022542669000042
、
Figure 2022542669000043
、
Figure 2022542669000044
、
Figure 2022542669000045
、
Figure 2022542669000046
、
Figure 2022542669000047
、
Figure 2022542669000048
、
Figure 2022542669000049
から選択され、前記Ｃ原子上のＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２に
よって置換されてもよく、
ここで、ｎは０～５の間の整数、例えば０、１、２、３、４、５であり、ｎが０である
場合、－ＣＨ２－は存在していないことを示し、好ましくは、ｎは０、１、２であり、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、好ましくは、ＸはＣ又はＯから選択され、
Ｒは、－Ｈ、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＯＮ（Ｃ０～５アルキ
ル）（Ｃ０～５アルキル）、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ１～５不飽和アルキル、－
ＯＣ０～５アルキル、－ＮＨＣ０～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、フェニル、複素環式芳香族基から選択され、
好ましくは、Ｒは、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ３
、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、
Figure 2022542669000050
、
Figure 2022542669000051
、
Figure 2022542669000052
、
Figure 2022542669000053
、
Figure 2022542669000054
、
Figure 2022542669000055
、
Figure 2022542669000056
、
Figure 2022542669000057
、
Figure 2022542669000058
、
Figure 2022542669000059
、
Figure 2022542669000060
、
Figure 2022542669000061
から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2022542669000062
、
Figure 2022542669000063
、
Figure 2022542669000064
、
Figure 2022542669000065
、
Figure 2022542669000066
、
Figure 2022542669000067
、
Figure 2022542669000068
、
Figure 2022542669000069
、
Figure 2022542669000070
、
Figure 2022542669000071
、
Figure 2022542669000072
、
Figure 2022542669000073
、
Figure 2022542669000074
、
Figure 2022542669000075
、
Figure 2022542669000076
、
Figure 2022542669000077
、
Figure 2022542669000078
、
Figure 2022542669000079
、
Figure 2022542669000080
、
Figure 2022542669000081
、
Figure 2022542669000082
、
Figure 2022542669000083
、
Figure 2022542669000084
、
Figure 2022542669000085
、
Figure 2022542669000086
、
Figure 2022542669000087
、
Figure 2022542669000088
、
Figure 2022542669000089
、
Figure 2022542669000090
、
Figure 2022542669000091
、
Figure 2022542669000092
、
Figure 2022542669000093
、
Figure 2022542669000094
、
Figure 2022542669000095
、
Figure 2022542669000096
、
Figure 2022542669000097
、
Figure 2022542669000098
、
Figure 2022542669000099
、
Figure 2022542669000100
、
Figure 2022542669000101
、
Figure 2022542669000102
、
Figure 2022542669000103
、
Figure 2022542669000104
、
Figure 2022542669000105
、
Figure 2022542669000106
、
Figure 2022542669000107
、
Figure 2022542669000108
、
Figure 2022542669000109
、
Figure 2022542669000110
、
Figure 2022542669000111
、
Figure 2022542669000112
、
Figure 2022542669000113
、
Figure 2022542669000114
、
Figure 2022542669000115
、
Figure 2022542669000116
、
Figure 2022542669000117
、
Figure 2022542669000118
、
Figure 2022542669000119
、
Figure 2022542669000120
、
Figure 2022542669000121
、
Figure 2022542669000122
から選択される。
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－
Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～８
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架
橋環炭化水素基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択
され、前記基におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３
、－ＯＣＦ３、＝Ｏ、－Ｎアルキル、－Ｏアルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、
－ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－Ｏ
ＣＯ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯＮ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、－
Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換シクロアルキ
ルのうちの１つ又は２つ以上の基により置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、
Figure 2022542669000123
、
Figure 2022542669000124
、
Figure 2022542669000125
、
Figure 2022542669000126
、
Figure 2022542669000127
、
Figure 2022542669000128
、
Figure 2022542669000129
、
Figure 2022542669000130
、
Figure 2022542669000131
、
Figure 2022542669000132
、
Figure 2022542669000133
、
Figure 2022542669000134
、
Figure 2022542669000135
、
Figure 2022542669000136
、
Figure 2022542669000137
、
Figure 2022542669000138
、
Figure 2022542669000139
、
Figure 2022542669000140
、
Figure 2022542669000141
、
Figure 2022542669000142
、
Figure 2022542669000143
から選択され、前記Ｃ原子上のＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２に
よって置換されてもよく、
ここで、ｎは０～５の間の整数、例えば０、１、２、３、４、５であり、ｎが０である
場合、－ＣＨ２－は存在していないことを示し、好ましくは、ｎは０、１、２であり、
ＸはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、好ましくは、ＸはＣ又はＯから選択され、
Ｒは－Ｈ、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル
、Ｃ１～５不飽和アルキル、－ＯＣ０～５アルキル、－ＮＨＣ０～５アルキル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、複素環式芳香族基から選択され、
好ましくは、Ｒは－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３
、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、
Figure 2022542669000144
、
Figure 2022542669000145
、
Figure 2022542669000146
、
Figure 2022542669000147
、
Figure 2022542669000148
、
Figure 2022542669000149
、
Figure 2022542669000150
、
Figure 2022542669000151
、
Figure 2022542669000152
、
Figure 2022542669000153
、
Figure 2022542669000154
、
Figure 2022542669000155
から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ５は－Ｈ、－ＣＨ３、
Figure 2022542669000156
、
Figure 2022542669000157
、
Figure 2022542669000158
、
Figure 2022542669000159
、
Figure 2022542669000160
、
Figure 2022542669000161
、
Figure 2022542669000162
、
Figure 2022542669000163
、
Figure 2022542669000164
、
Figure 2022542669000165
、
Figure 2022542669000166
、
Figure 2022542669000167
、
Figure 2022542669000168
、
Figure 2022542669000169
、
Figure 2022542669000170
、
Figure 2022542669000171
、
Figure 2022542669000172
、
Figure 2022542669000173
、
Figure 2022542669000174
、
Figure 2022542669000175
、
Figure 2022542669000176
、
Figure 2022542669000177
、
Figure 2022542669000178
、
Figure 2022542669000179
、
Figure 2022542669000180
、
Figure 2022542669000181
、
Figure 2022542669000182
、
Figure 2022542669000183
、
Figure 2022542669000184
、
Figure 2022542669000185
、
Figure 2022542669000186
、
Figure 2022542669000187
、
Figure 2022542669000188
、
Figure 2022542669000189
、
Figure 2022542669000190
、
Figure 2022542669000191
、
Figure 2022542669000192
、
Figure 2022542669000193
、
Figure 2022542669000194
、
Figure 2022542669000195
、
Figure 2022542669000196
、
Figure 2022542669000197
、
Figure 2022542669000198
、
Figure 2022542669000199
、
Figure 2022542669000200
、
Figure 2022542669000201
、
Figure 2022542669000202
、
Figure 2022542669000203
、
Figure 2022542669000204
、
Figure 2022542669000205
、
Figure 2022542669000206
、
Figure 2022542669000207
、
Figure 2022542669000208
、
Figure 2022542669000209
、
Figure 2022542669000210
、
Figure 2022542669000211
、
Figure 2022542669000212
、
Figure 2022542669000213
、
Figure 2022542669000214
、
Figure 2022542669000215
から選択される。
Ｒ６は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ
２ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アル
キル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フ
ェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架橋環炭化水素基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水
素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択され、前記基におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ
２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、＝Ｏ、－Ｎアルキル、－Ｏア
ルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、
－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－ＯＣＯ－アルキル、－Ｎ－アルキル－ＣＯＮ－
アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、－Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は
無置換アリール、置換又は無置換シクロアルキルのうちの１つ又は２つ以上の基により置
換されてもよい。
好ましくは、Ｒ６は、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－
ＣＮ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、
Figure 2022542669000216
、
Figure 2022542669000217
、
Figure 2022542669000218
、
Figure 2022542669000219
、
Figure 2022542669000220
、
Figure 2022542669000221
、
Figure 2022542669000222
、
Figure 2022542669000223
、
Figure 2022542669000224
、
Figure 2022542669000225
、
Figure 2022542669000226
、
Figure 2022542669000227
、
Figure 2022542669000228
、
Figure 2022542669000229
、
Figure 2022542669000230
、
Figure 2022542669000231
、
Figure 2022542669000232
、
Figure 2022542669000233
、
Figure 2022542669000234
、
Figure 2022542669000235
、
Figure 2022542669000236
、
Figure 2022542669000237
、
Figure 2022542669000238
、
Figure 2022542669000239
、
Figure 2022542669000240
、
Figure 2022542669000241
、
Figure 2022542669000242
、
Figure 2022542669000243
、
Figure 2022542669000244
、
Figure 2022542669000245
、
Figure 2022542669000246
、
Figure 2022542669000247
から選択され、前記Ｃ原子上のＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、ハロゲン、－ＣＮ、
－ＮＯ２によって置換されてもよく、
ここで、ｍは０～５の間の整数、例えば０、１、２、３、４、５であり、ｍが０である
場合、－ＣＨ２－は存在していないことを示し、好ましくは、ｍは０、１、２であり、
ＹはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、好ましくは、ＹはＣ、Ｎ又はＯから選択され、
ＺはＣ又はＮから選択され、
Ｒｂは－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキルから
選択され、
Ｒａは－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ０～５アルキル）
（Ｃ０～５アルキル）、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、
Figure 2022542669000248
、
Figure 2022542669000249
、
Figure 2022542669000250
、
Figure 2022542669000251
、
Figure 2022542669000252
、
Figure 2022542669000253
、
Figure 2022542669000254
、
Figure 2022542669000255
、
Figure 2022542669000256
、
Figure 2022542669000257
から選択され、ここで、ｍは０、１、２であり、ＹはＣ、Ｎ又はＯから選択され、
Ｒｃは－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ
１～５不飽和アルキル、－ＯＣ０～５アルキル、－ＮＨＣ０～５アルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、複素環式芳香族基から選択され、前記Ｃ原子上の
Ｈは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２によって置換されてもよく、
好ましくは、Ｒｃは－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022542669000258
、
Figure 2022542669000259
、
Figure 2022542669000260
、
Figure 2022542669000261
、
Figure 2022542669000262
、
Figure 2022542669000263
、
Figure 2022542669000264
、
Figure 2022542669000265
、
Figure 2022542669000266
、
Figure 2022542669000267
、
Figure 2022542669000268
、
Figure 2022542669000269
、
Figure 2022542669000270
、
Figure 2022542669000271
、
Figure 2022542669000272
、
Figure 2022542669000273
、
Figure 2022542669000274
、
Figure 2022542669000275
から選択される。
好ましくは、Ｒａは、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－
ＮＨ２、
Figure 2022542669000276
、
Figure 2022542669000277
、
Figure 2022542669000278
、
Figure 2022542669000279
、
Figure 2022542669000280
、
Figure 2022542669000281
、
Figure 2022542669000282
、
Figure 2022542669000283
、
Figure 2022542669000284
、
Figure 2022542669000285
、
Figure 2022542669000286
、
Figure 2022542669000287
、
Figure 2022542669000288
、
Figure 2022542669000289
、
Figure 2022542669000290
、
Figure 2022542669000291
、
Figure 2022542669000292
、
Figure 2022542669000293
、
Figure 2022542669000294
、
Figure 2022542669000295
、
Figure 2022542669000296
、
Figure 2022542669000297
、
Figure 2022542669000298
、
Figure 2022542669000299
、
Figure 2022542669000300
、
Figure 2022542669000301
、
Figure 2022542669000302
、
Figure 2022542669000303
、
Figure 2022542669000304
、
Figure 2022542669000305
、
Figure 2022542669000306
、
Figure 2022542669000307
、
Figure 2022542669000308
、
Figure 2022542669000309
、
Figure 2022542669000310
、
Figure 2022542669000311
、
Figure 2022542669000312
、
Figure 2022542669000313
、
Figure 2022542669000314
、
Figure 2022542669000315
、
Figure 2022542669000316
、
Figure 2022542669000317
、
Figure 2022542669000318
、
Figure 2022542669000319
、
Figure 2022542669000320
、
Figure 2022542669000321
、
Figure 2022542669000322
、
Figure 2022542669000323
、
Figure 2022542669000324
、
Figure 2022542669000325
、
Figure 2022542669000326
、
Figure 2022542669000327
、
Figure 2022542669000328
から選択され、ここで、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される。
Ｒｄは－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架橋環炭化水素基
、Ｃ５～１０スピロ環炭化水素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択され、前記基に
おけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｎアルキ
ル、－Ｏアルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－
アルキル、－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、－Ｎ
アルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換シクロアルキル
のうちの１つ又は２つ以上の基により置換されてもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、前記Ｒａは、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、
－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、
Figure 2022542669000329
、
Figure 2022542669000330
、
Figure 2022542669000331
、
Figure 2022542669000332
、
Figure 2022542669000333
、
Figure 2022542669000334
、
Figure 2022542669000335
、
Figure 2022542669000336
、
Figure 2022542669000337
、
Figure 2022542669000338
、
Figure 2022542669000339
、
Figure 2022542669000340
、
Figure 2022542669000341
、
Figure 2022542669000342
、
Figure 2022542669000343
、
Figure 2022542669000344
、
Figure 2022542669000345
、
Figure 2022542669000346
、
Figure 2022542669000347
、
Figure 2022542669000348
、
Figure 2022542669000349
、
Figure 2022542669000350
、
Figure 2022542669000351
、
Figure 2022542669000352
、
Figure 2022542669000353
、
Figure 2022542669000354
、
Figure 2022542669000355
、
Figure 2022542669000356
、
Figure 2022542669000357
、
Figure 2022542669000358
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Figure 2022542669000359
、
Figure 2022542669000360
、
Figure 2022542669000361
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Figure 2022542669000362
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Figure 2022542669000363
、
Figure 2022542669000364
、
Figure 2022542669000365
、
Figure 2022542669000366
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Figure 2022542669000367
、
Figure 2022542669000368
、
Figure 2022542669000369
、
Figure 2022542669000370
、
Figure 2022542669000371
、
Figure 2022542669000372
、
Figure 2022542669000373
、
Figure 2022542669000374
、
Figure 2022542669000375
、
Figure 2022542669000376
、
Figure 2022542669000377
、
Figure 2022542669000378
、
Figure 2022542669000379
、
Figure 2022542669000380
、
Figure 2022542669000381
、
Figure 2022542669000382
、
Figure 2022542669000383
、
Figure 2022542669000384
、
Figure 2022542669000385
、
Figure 2022542669000386
、
Figure 2022542669000387
、
Figure 2022542669000388
、
Figure 2022542669000389
、
Figure 2022542669000390
、
Figure 2022542669000391
、
Figure 2022542669000392
、
Figure 2022542669000393
、
Figure 2022542669000394
から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ６は、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ
２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＮ、
Figure 2022542669000395
、
Figure 2022542669000396
、
Figure 2022542669000397
、
Figure 2022542669000398
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Figure 2022542669000399
、
Figure 2022542669000400
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、
Figure 2022542669000402
、
Figure 2022542669000403
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Figure 2022542669000404
、
Figure 2022542669000405
、
Figure 2022542669000406
、
Figure 2022542669000407
、
Figure 2022542669000408
、
Figure 2022542669000409
、
Figure 2022542669000410
、
Figure 2022542669000411
、
Figure 2022542669000412
、
Figure 2022542669000413
、
Figure 2022542669000414
、
Figure 2022542669000415
、
Figure 2022542669000416
、
Figure 2022542669000417
、
Figure 2022542669000418
、
Figure 2022542669000419
、
Figure 2022542669000420
、
Figure 2022542669000421
、
Figure 2022542669000422
、
Figure 2022542669000423
、
Figure 2022542669000424
、
Figure 2022542669000425
、
Figure 2022542669000426
、
Figure 2022542669000427
、
Figure 2022542669000428
、
Figure 2022542669000429
、
Figure 2022542669000430
、
Figure 2022542669000431
、
Figure 2022542669000432
、
Figure 2022542669000433
、
Figure 2022542669000434
、
Figure 2022542669000435
、
Figure 2022542669000436
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Figure 2022542669000437
、
Figure 2022542669000438
、
Figure 2022542669000439
、
Figure 2022542669000440
、
Figure 2022542669000441
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Figure 2022542669000442
、
Figure 2022542669000443
、
Figure 2022542669000444
、
Figure 2022542669000445
、
Figure 2022542669000446
、
Figure 2022542669000447
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Figure 2022542669000448
、
Figure 2022542669000449
、
Figure 2022542669000450
、
Figure 2022542669000451
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Figure 2022542669000452
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、
Figure 2022542669000454
、
Figure 2022542669000455
、
Figure 2022542669000456
、
Figure 2022542669000457
、
Figure 2022542669000458
、
Figure 2022542669000459
、
Figure 2022542669000460
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Figure 2022542669000461
、
Figure 2022542669000462
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Figure 2022542669000463
、
Figure 2022542669000464
、
Figure 2022542669000465
、
Figure 2022542669000466
、
Figure 2022542669000467
から選択される。
Ｒ７は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
＝Ｏ－、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキ
ル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アル
キル）ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０
アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＳＣ０～１０アルキル、－ＳＯ（Ｃ０～１０ア
ルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０
～１０アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）
、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキ
ル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル
、－Ｓヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複
素環式芳香族基から選択される。
好ましくは、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－
ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、
－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ７は、－Ｈから選択される。
本発明の前記一般式Iの化合物は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル
、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物をさらに含む。
本発明の特定実施形態においては、前記一般式Ｉの化合物は下記構造を有する。
Figure 2022542669000468
、
Figure 2022542669000469
、
Figure 2022542669000470
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Figure 2022542669000471
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Figure 2022542669000472
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Figure 2022542669000473
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Figure 2022542669000474
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Figure 2022542669000475
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Figure 2022542669000476
、
Figure 2022542669000477
、
Figure 2022542669000478
、
Figure 2022542669000479
、
Figure 2022542669000480
、
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Figure 2022542669000483
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Figure 2022542669000485
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Figure 2022542669000488
、
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Figure 2022542669000490
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Figure 2022542669000494
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、
Figure 2022542669000498
、
Figure 2022542669000499
、
Figure 2022542669000500
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、
Figure 2022542669000503
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Figure 2022542669000517
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Figure 2022542669000519
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Figure 2022542669000522
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Figure 2022542669000523
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Figure 2022542669000524
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Figure 2022542669000527
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Figure 2022542669000529
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Figure 2022542669000530
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Figure 2022542669000531
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Figure 2022542669000532
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Figure 2022542669000533
、
Figure 2022542669000534
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Figure 2022542669000535
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Figure 2022542669000536
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Figure 2022542669000537
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Figure 2022542669000538
、
Figure 2022542669000539
、
Figure 2022542669000540
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Figure 2022542669000541
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Figure 2022542669000542
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Figure 2022542669000543
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Figure 2022542669000544
、
Figure 2022542669000545
、
Figure 2022542669000546
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Figure 2022542669000547
、
Figure 2022542669000548
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Figure 2022542669000549
、
Figure 2022542669000550
、
Figure 2022542669000551
、
Figure 2022542669000552
、
Figure 2022542669000553
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Figure 2022542669000554
、
Figure 2022542669000555
、
Figure 2022542669000556
、
Figure 2022542669000557
、
Figure 2022542669000558
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Figure 2022542669000559
、
Figure 2022542669000560
、
Figure 2022542669000561
、
Figure 2022542669000562
、
Figure 2022542669000563
、
Figure 2022542669000564
、
Figure 2022542669000565
、
Figure 2022542669000566
、
Figure 2022542669000567
、
Figure 2022542669000568
、
Figure 2022542669000569
、
Figure 2022542669000570
、
Figure 2022542669000571
、
Figure 2022542669000572
、
Figure 2022542669000573
、
Figure 2022542669000574
、
Figure 2022542669000575
、
Figure 2022542669000576
、
Figure 2022542669000577
、
Figure 2022542669000578
、
Figure 2022542669000579
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Figure 2022542669000580
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Figure 2022542669000581
、
Figure 2022542669000582
、
Figure 2022542669000583
、
Figure 2022542669000584
、
Figure 2022542669000585
、
Figure 2022542669000586
、
Figure 2022542669000587
本発明の特定実施形態においては、下記具体的な化合物をさらに提供する。
Figure 2022542669000588
、
Figure 2022542669000589
、
Figure 2022542669000590
又は
Figure 2022542669000591
。本発明は医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、一般式Iの化合物又はその薬学的に
許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物を
含み、薬学的に許容される補助剤をさらに含み、前記補助剤は、担体、希釈剤、バインダ
、潤滑剤、湿潤剤から選択される。好ましくは、前記医薬組成物は、一般式Iの化合物を
治療有効量で含む。いくつかの実施態様では、前記医薬組成物は単独で使用するか、又は
他の製剤と併用されてもよい。
前記医薬組成物は、例えば、静脈内、筋内、皮内及び皮下経路を介して投与されるよう
な胃腸投与又は非胃腸投与に適しており、したがって、好ましくは、前記医薬組成物は、
抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を被験者の血液と等浸透させる溶質、ならびに懸濁
助剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁剤をさ
らに含む。
本発明の化合物は、注射剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、粉剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、ピル剤、クリーム剤、膏剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤などの形式の薬
物製剤として調合することができる。
注射剤を調製する際には、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリエチレンソ
ルビトールの脂肪酸エステル等、当該分野内の任意の常用担体を使用することができる。
加えて、常用の溶解剤や緩衝剤などを添加してもよい。
前記医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。この形態では、この製剤は、適量の
活性成分を含む単位用量に再分割される。単位剤形は、カプセル、錠剤又は任意の剤形で
あってもよく、また、単位剤形は、バイアルやアンプルに包装された錠剤、カプセルや粉
剤などの包装製剤であってもよい。
前記単位用量製剤中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途及び効果に応じて、０．
１ｍｇから１０００ｍｇまでの間で変更又は調整することができる。必要に応じて、組成
物は、他の適切な治療剤をさらに含んでもよい。
本発明は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ－４（ＩＲＡＫ４）に関連する疾
患を治療する医薬品の調製における、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、
立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の使用を提供する
。
ＩＲＡＫ４に関連する前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、異種免疫疾患、血
栓塞栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、メタボリックシンドロームから選択され
る。
前記自己免疫疾患は、臓器特異性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマ
チ、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、自己免疫性溶血性貧
血、甲状腺自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎のうちの１種又は２種以上を含むが、これらに限
定されない。
前記炎症性疾患は、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、周期的発熱、皮疹、リン
パ節腫大、膿血症、炎症性腸疾患、喘息、アレルギーのうちの１種又は２種以上を含むが
、これらに限定されない。
前記癌は、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ
腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、
肉腫、脂肪肉腫、滑膜細胞肉腫、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、
膵島細胞癌、中皮腫、神経鞘腫、、聴神経腫、髄膜腫、腺癌、、メラノーマ、白血病やリ
ンパ性悪性腫瘍、扁平上皮癌、上皮扁平上皮癌、肺癌、小細胞肺癌、、非小細胞肺癌、腺
癌、肺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、グリア細胞腫、子宮
頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、転移性乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸
癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌
、メルケル細胞癌、食道癌、胆道腫瘍、頭頸部癌及び血液悪性腫瘍から選ばれる１種又は
２種以上を含むが、これらに限定されない。
前記異種免疫疾患は、臓器移植後の拒絶反応である。
好ましくは、前記一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エス
テル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物は、単独で、又は他の種類の医薬製
剤及び／又は治療法と組み合わせて使用することができる。
前記の他の種類の医薬製剤及び／又は治療法には、免疫抑制剤、標的抗腫瘍薬、グルコ
コルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗腫瘍ワクチン、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）
アゴニスト及び阻害剤、養子細胞免疫療法又は放射線療法が含まれるが、これらに限定さ
れない。
好ましくは、前記の他の種類の医薬製剤及び／又は治療法は、ＴＬＲアゴニスト及び阻
害剤から選択される。
前記免疫抑制剤は、６－メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス、抗リンパ
球グロブリン、抗Ｔａｃマブを含むが、これらに限定されない。
前記グルココルチコイドは、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレ
ドニゾンを含むが、これらに限定されない。
前記非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ロフ
ェコキシブを含むが、これらに限定されない。
前記標的抗腫瘍薬は、プロテインキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、イソクエン
酸脱水素酵素阻害剤、エピジェネティクスに基づく抗腫瘍薬、又は細胞周期シグナル経路
阻害剤を含むが、これらに限定されない。
前記プロテインキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、Ｊ
ＡＫ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
ＴＬＲアゴニスは、ＴＬＲ３アゴニスＰｏｌｙ－ＩＣＬＣ、ＴＬＲ４アゴニスＭＰＬＡ
、ＴＬＲ７アゴニスＧＳ－９６２０、ＴＬＲ８アゴニスｓｓＲＮＡ４０、ＴＬＲ７アゴニ
スＴＬＲ７－ａｇｏｎｉｓｔ－１、ＴＬＲ８アゴニスＭｏｔｏｌｉｍｏｄ、ＴＬＲ９アゴ
ニスＣＰＧ７０７９又は１０１８ＩＳＳを含むが、これらに限定されない。
ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ１／２阻害剤ＣＵＣＰＴ２２、ＴＬＲ４阻害剤アトラクチレノ
リド、ＴＬＲ２阻害剤Ｃ２９、ＴＬＲ８阻害剤ＣＵ－ＣＰＴ－９ａ、ＴＬＲ７／８／９阻
害剤ＣＰＧ－５２３６４を含むが、これらに限定されない。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、異種免疫疾患、血栓塞栓症、アテローム性
動脈硬化症、心筋梗塞、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療における、一般
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶
媒和物、及び重水素化化合物の使用を提供する。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、異種免疫疾患、血栓塞栓症、アテローム性
動脈硬化症、心筋梗塞、メタボリックシンドロームを予防及び／又は治療する医薬品の調
製における、一般式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の使用を提供する。
本発明では、前記用語Ｃ０～５アルキル、Ｃ０アルキルはＨを指し、このため、Ｃ０～
１０アルキルは、Ｈ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５
アルキルを含む。
本発明では、前記用語Ｃ３～１０シクロアルキルは、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ４シクロ
アルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１０シクロアルキルを含む。
本発明では、前記用語Ｃ１～６直鎖アルキルは、メチル基、エチル基、Ｃ３直鎖アルキ
ル、Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキルを含む。
本発明の前記用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
本発明では、ヘテロシクロアルキルという前記用語は、３～１０個の環原子、好ましく
は５～１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環又は多環式環系を指し、そのうちの１種
又は２種以上の環原子は炭素原子ではなく、例えば窒素、酸素又は硫黄原子である。好ま
しいヘテロシクロアルキルは、５～６個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルの接頭辞
であるアザ、オキサ又はチアザとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子
が環原子として存在することを指す。代表的な単環ヘテロシクロアルキルとしては、ピペ
リジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジ
ニル、１,３－ジオキソラニル、１,４－ジオキサニル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロチエニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
本発明では、複素環式芳香族基という前記用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５
～１０個の環原子を含む芳香族の単環又は多環式環系を指し、そのうちの１種又は２種以
上の環原子は炭素原子ではなく、例えば窒素、酸素又は硫黄原子である。好ましい複素環
芳香族基は、５～６個の環原子を含む。代表的な複素環芳香族基としては、ピラジニル、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イソアゾリル、イソチアゾリル、アゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１,２,４
－チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、２,３－ジアザナフチ
ル、イミダゾロ［１,２－ａ］ピリジン、イミダゾロ［２,１－ｂ］チアゾリル、ベンゾフ
ラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリ
ル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニ、チエノピリミジル、ピロロピリジル、
イミダゾピリジル、イソキノリル、ベンゾアザインドリル、１,２,４－トリアジニル、ベ
ンゾチアゾリルなどが含まれる。
化合物Ｅ－１の１Ｈ－ＮＭＲスペクトである。 化合物Ｅ－１のキラル高速液体クロマトグラフィースペクトである 化合物Ｅ－２の１Ｈ－ＮＭＲスペクトである 化合物Ｅ－２のキラル高速液体クロマトグラフィースペクトである。
以下、本発明の実施例の技術案を明確かつ完全に説明するが、明らかに、説明する実施
例は本発明の実施例の一部に過ぎず、全ての実施例ではない。当業者であれば、本発明の
実施例に基づいて創造的な努力を必要とせずに得る他の全ての実施例は本発明の特許範囲
に属するものとする。
実施例１ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000592
ステップ１：
Figure 2022542669000593
２５０ｍｌの１つ口フラスコに１（８．０ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン
（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．２３ｇ、８１．２３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（９
．２９ｇ、４８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、水を加えて、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝４：１）にかけて、目的生成物として黄色固体（８．０ｇ、収率：５６
．１％）を得た。LC-MS:352 [M+H]+。
















































ステップ
２：
Figure 2022542669000594
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（８．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル
カルバメー（３．２０ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．８８ｇ、４５．５８ｍ
ｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０．０ｍＬ）を加え、１００℃で１８ｈ反応させた。水を加えた
後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、粗品として黄色
固体（９．０ｇ）を得た。LC-MS: 389[M+H]+。
ステップ３：
Figure 2022542669000595
２５０ｍｌの１つ口フラスコに３（９．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（９０ｍＬ）及びＮＢＳ（４．９５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応
させた。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発
により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成
物として黄色固体（４．５ｇ、収率：４１．６％）を得た。LC-MS:467 [M+H]+。
ステップ４：
Figure 2022542669000596
１００ｍｌの１つ口フラスコに４（４．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（
４５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させてアセトン
を加え、吸引ろ過し、固体を乾燥させて、目的生成物として黄色固体（３．３ｇ、収率：
９３．３％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+。
ステップ５：
Figure 2022542669000597
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（５．０ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１
．７２ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（５０ｍＬ）を加え、室温で２時
間反応させ、混合物１を得た。別の２５０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスル
ホキシド（４．５２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．
９６ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間
反応させ、混合物２を得た。混合物１を混合物２に緩やかに加え、１２時間還流した。水
を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）を通して目的生成物として白色固体（６．５０ｇ、粗品）
を得た。LC-MS:318[M+H]+。
ステップ６：
Figure 2022542669000598
５０ｍｌの１つ口フラスコに５（２．６５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、７（２．７６ｇ、
８．７０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１２２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、
１,１０－フェナントロリン（６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＴｆ（６２ｍｇ
、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１,２－ジクロロエタ（３０．０ｍＬ）を加え、窒素保護下
８０℃で２４時間反応させた。吸引ろ過し、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、カラ
ム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成物として黄色固体（３８
２ｍｇ、収率：９．０％）を得た。LC-MS:588 [M+H]+。
ステップ７：
Figure 2022542669000599
２５ｍｌの１つ口フラスコに８（３８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、９（２０５ｍｇ、
０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、［１,１´－ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
及び炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下８０℃で１８時
間反応させた。水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、飽
和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒
体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して、目的生成物として
黄色固体（２３９ｍｇ、収率：６２．２％）を得た。LC-MS:592 [M+H]+。
ステップ８：
Figure 2022542669000600
２５ｍｌの１つ口フラスコに１０（２３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（１
ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間反応させた
。吸引ろ過し後、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、粗品（１６０ｍｇ）を得た。LC
-MS:594 [M+H]+。
ステップ９：
Figure 2022542669000601
２５ｍｌの１つ口フラスコに１１（１２０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタ
ン（５．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮さ
せて粗品（１５０ｍｇ、粗品）を得た。LC-MS:494 [M+H]+。
ステップ１０：
Figure 2022542669000602
２５ｍｌの１つ口フラスコに１２（９９．５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、パラホルム
アルデヒド（６０．６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリエチ
ルアミン（６１．２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（１２８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応後、濃縮させて
カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を通して、白色固体（５５ｍｇ、収率：５２．３
％）を得た。LC-MS:522 [M+H]+ 。
ステップ１１：
Figure 2022542669000603
２５ｍｌの１つ口フラスコに１３（５５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及びテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラ溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を加え、６０℃で１
２時間反応後、濃縮させて、目的生成物である化合物Ａとして白色固体５ｍｇ（１２．９
ｙｉｅｌｄ）を調製した。LC-MS:368 [M+H]+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2
.77 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 10.6 Hz, 3H),
1.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 6H), 1.54 - 1.43 (m, 3H)．
実施例２ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000604
ステップ１：
Figure 2022542669000605
２５０ｍｌの１つ口フラスコに１（８．０ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン
（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．２３ｇ、８１．２３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（９
．２９ｇ、４８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、水を加えて、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝４：１）にかけて、目的生成物として黄色固体（８．０ｇ、収率：５６
．１％）を得た。LC-MS:352 [M+H]+。
ステップ２：
Figure 2022542669000606
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（８．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル
カルバメー（３．２０ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．８８ｇ、４５．５８ｍ
ｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０．０ｍＬ）を加え、１００℃で１８ｈ反応させた。水を加えた
後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、粗品として黄色
固体（９．０ｇ）を得た。LC-MS: 389[M+H]+。
ステップ３：
Figure 2022542669000607
２５０ｍｌの１つ口フラスコに３（９．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（９０ｍＬ）及びＮＢＳ（４．９５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応
させた。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発
により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成
物として黄色固体（４．５ｇ、収率：４１．６％）を得た。LC-MS:467 [M+H]+。
ステップ４：
Figure 2022542669000608
１００ｍｌの１つ口フラスコに４（４．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（
４５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させてアセトン
を加え、吸引ろ過し、固体を乾燥させて、目的生成物として黄色固体（３．３ｇ、収率：
９３．３％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+。
ステップ５：
Figure 2022542669000609
１００ｍＬの１つ口フラスコに１４（５．０ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１
２．４４ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（５０ｍＬ）を加え、室温で２
時間反応させ、混合物１を得た。別の２５０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルス
ルホキシド（４．８０ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３
．１５ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（３０ｍＬ）を加え、室温で３時
間反応させ、混合物２を得た。混合物１を混合物２に緩やかに加え、１２時間還流した。
水を加えて、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）にかけて、目的生成物として白色固体（４．７ｇ、収
率：７１．１％）を得た。LC-MS:304[M+H]+。
ステップ６：
Figure 2022542669000610
５０ｍｌの１つ口フラスコに５（１．２９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、１５（１．６ｇ、
５．２８ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（５９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１
,１０－フェナントロリン（３２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＴｆ（３０ｍｇ、
０．１７６ｍｍｏｌ）及び１,２－ジクロロエタ（１５ｍＬ）を加え、窒素保護下８０℃
で２４時間反応させた。吸引ろ過し、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、カラム（ジ
クロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）を通して、目的生成物として黄色固体（３００ｍ
ｇ、収率：１４．９％）を得た。LC-MS:574 [M+H]+。
ステップ７：
Figure 2022542669000611
２５ｍｌの１つ口フラスコに１６（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、９（１６５ｍｇ
、０．７８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、［１,１´－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ
）及び炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下８０℃で１８
時間反応させた。水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、
飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により
媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を通して、目的生成物とし
て黄色固体（１８７ｍｇ、収率：６２．３％）を得た。LC-MS:578 [M+H]+。
ステップ８：
Figure 2022542669000612
２５ｍｌの１つ口フラスコに１７（１８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、メタノール（１
ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間反応させた
。吸引ろ過し後、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、粗品（１７０ｍｇ）を得た。LC
-MS:580 [M+H]+。
ステップ９：
Figure 2022542669000613
２５ｍｌの１つ口フラスコに１８（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍ
Ｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、
６０℃で１２時間反応後、濃縮させて、ジクロロメタンと食塩水を加え、有機相を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、目的生成物１９として白色固体（８２ｍｇ、１９
．３％ ｙｉｅｌｄ）を調製した。LC-MS:425.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 2H), 3.33 (s,
2H), 3.25 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.13 (s,
1H), 2.01 (s, 1H), 1.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.87 (d,
J = 3.0 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 4.5 Hz, 9H)。
ステップ１０：
Figure 2022542669000614
２５ｍｌの１つ口フラスコに１９（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び塩化水素の１,
４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させて、目的生成
物化合物Ｂとして白色固体（１５ｍｇ、収率：２４．３％）を調製した。LC-MS:326.2 [M
+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.23 (s,
1H), 3.96 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3
.06 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H),
1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 4H)。
実施例３ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000615
ステップ１：
Figure 2022542669000616
２５０ｍｌの１つ口フラスコに１（８．０ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン
（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．２３ｇ、８１．２３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（９
．２９ｇ、４８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、水を加えて、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝４：１）にかけて、目的生成物として黄色固体（８．０ｇ、収率：５６
．１％）を得た。LC-MS:352 [M+H]+。
ステップ２：
Figure 2022542669000617
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（８．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）、 ｔ－ブチ
ルカルバメー（３．２０ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．８８ｇ、４５．５８
ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０．０ｍＬ）を加え、１００℃で１８ｈ反応させた。水を加え
た後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、粗品として黄
色固体（９．０ｇ）を得た。LC-MS: 389[M+H]+。
ステップ３：
Figure 2022542669000618
２５０ｍｌの１つ口フラスコに３（９．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（９０ｍＬ）及びＮＢＳ（４．９５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応
させた。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発
により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成
物として黄色固体（４．５ｇ、収率：４１．６％）を得た。LC-MS:467 [M+H]+。
ステップ４：
Figure 2022542669000619
１００ｍｌの１つ口フラスコに４（４．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（
４５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させてアセトン
を加え、吸引ろ過し、固体を乾燥させて、目的生成物として黄色固体（３．３ｇ、収率：
９３．３％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+。
ステップ５：
Figure 2022542669000620
１００ｍＬの１つ口フラスコにえ６（５．０ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１
１．７２ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（５０ｍＬ）を加、室温で２時
間反応させ、混合物１を得た。別の２５０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスル
ホキシド（４．５２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．
９６ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間
反応させ、混合物２を得た。混合物１を混合物２に緩やかに加え、１２時間還流した。水
を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）を通して、目的生成物として白色固体（６．５０ｇ、粗品
）を得た。LC-MS:318[M+H]+。
ステップ６：
Figure 2022542669000621
５０ｍｌの１つ口フラスコに５（２．６５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、７（２．７６ｇ、
８．７０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１２２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、
１,１０－フェナントロリン（６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＴｆ（６２ｍｇ
、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１,２－ジクロロエタ（３０．０ｍＬ）を加え、窒素保護下
８０℃で２４時間反応させた。吸引ろ過し、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、カラ
ム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成物として黄色固体（３８
２ｍｇ、収率：９．０％）を得た。LC-MS:588 [M+H]+。
ステップ７：
Figure 2022542669000622
２５ｍｌの１つ口フラスコに８（３８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、９（２０５ｍｇ、
０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、［１,１´－ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
及び炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下８０℃で１８時
間反応させた。水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、飽
和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒
体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して、目的生成物として
黄色固体（２３９ｍｇ、収率：６２．２％）を得た。LC-MS:592 [M+H]+。
ステップ８：
Figure 2022542669000623
２５ｍｌの１つ口フラスコに１０（２３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（１
ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間反応させた
。吸引ろ過し後、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、粗品（１６０ｍｇ）を得た。LC
-MS:594 [M+H]+。
ステップ９：
Figure 2022542669000624
２５ｍｌの１つ口フラスコに１１（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０
ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え
、６０℃で１２時間反応後、濃縮させて、ジクロロメタンと食塩水を加え、有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて粗品（３００ｍｇ、粗品）を得た。LC-MS:440 [M
+H]+。
ステップ１０：
Figure 2022542669000625
２５ｍｌの１つ口フラスコに２０（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び塩化水素の１
,４－ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させて、目的生
成物化合物Ｃとして白色固体（４５ｍｇ、収率：１９．５％）を調製した。LC-MS:339.9
[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s,
1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 2H), 3.41 (dd
, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m
, 4H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.50 (dd, J = 23.2, 10.9
Hz, 2H)。
実施例４ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000626
ステップ１：
Figure 2022542669000627
２５０ｍｌの１つ口フラスコに１（８．０ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン
（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．２３ｇ、８１．２３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（９
．２９ｇ、４８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、水を加えて、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝４：１）にかけて、目的生成物として黄色固体（８．０ｇ、収率：５６
．１％）を得た。LC-MS:352 [M+H]+。
ステップ２：
Figure 2022542669000628
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（８．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル
カルバメー（３．２０ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．８８ｇ、４５．５８ｍ
ｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０．０ｍＬ）を加え、１００℃で１８ｈ反応させた。水を加えた
後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、粗品として黄色
固体（９．０ｇ）を得た。LC-MS: 389[M+H]+。
ステップ３：
Figure 2022542669000629
２５０ｍｌの１つ口フラスコに３（９．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（９０ｍＬ）及びＮＢＳ（４．９５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応
させた。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発
により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成
物として黄色固体（４．５ｇ、収率：４１．６％）を得た。LC-MS:467 [M+H]+。
ステップ４：
Figure 2022542669000630
１００ｍｌの１つ口フラスコに４（４．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（
４５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させてアセトン
を加え、吸引ろ過し、固体を乾燥させて、目的生成物として黄色固体（３．３ｇ、収率：
９３．３％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+。
ステップ５：
Figure 2022542669000631
２５０ｍｌの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（２３．２２ｇ、１０５
．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．
６５ｍｍｏｌ、１１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した後、室温に冷却し、２１
（５．０ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させた。水を加えてクエ
ンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、酢酸エチルを
再結晶して、目的生成物として白色固体（６．０ｇ、収率：８４．４％）を得た。LC-MS:
203 [M+H]+。
ステップ６：
Figure 2022542669000632
２５ｍｌの１つ口フラスコにえ５（４８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２２（４００ｍ
ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）
、１,１０－フェナントロリン（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＴｆ（１１ｍ
ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び１,２－ジクロロエタ（５ｍＬ）を加、窒素保護下８０℃
で２４時間反応させた。吸引ろ過し、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、カラム（ジ
クロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）を通して、目的生成物として黄色固体（１３５ｍ
ｇ、収率：２１．７％）を得た。LC-MS:473 [M+H]+。
ステップ７：
Figure 2022542669000633
２５ｍｌの１つ口フラスコにえ２３（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、９（９０ｍｇ
、０．４３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、［１,１´－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ
）及び炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加、窒素保護下８０℃で１８時間
反応させた。水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、飽和
食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体
を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を通して、目的生成物として黄
色固体（７０ｍｇ、収率：５０．７％）を得た。LC-MS:477 [M+H]+。
ステップ８：
Figure 2022542669000634
２５ｍｌの１つ口フラスコに２４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍ
Ｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間反応させた。
吸引ろ過し後、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、目的生成物として黄色固体（５５
ｍｇ、 収率：７６．７％）を得た。LC-MS:479 [M+H]+。
ステップ９：
Figure 2022542669000635
２５ｍｌの１つ口フラスコに２５（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ
（１．０ｍＬ）及び炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、還流反応を１
２時間した後、濃縮させｓて、ジクロロメタンと食塩水を加え、有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮させて、目的生成物化合物Ｄとして白色固体（１０ｍｇ、２５．７
％ ｙｉｅｌｄ）を調製した。LC-MS:325.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.23 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.3
7 (ddd, J = 11.7, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 11.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.04
(d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m,
2H), 1.40 (dt, J = 12.5, 4.7 Hz, 2H), 1.28 (dt, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H)。
実施例５ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000636
ステップ１：
Figure 2022542669000637
２５０ｍｌの１つ口フラスコに１（８．０ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン
（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．２３ｇ、８１．２３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（９
．２９ｇ、４８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、水を加えて、酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝４：１）にかけて、目的生成物として黄色固体（８．０ｇ、収率：５６
．１％）を得た。LC-MS:352 [M+H]+。
ステップ２：
Figure 2022542669000638
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（８．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）、 ｔ－ブチ
ルカルバメー（３．２０ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．８８ｇ、４５．５８
ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０．０ｍＬ）を加え、１００℃で１８ｈ反応させた。水を加え
た後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、粗品として黄
色固体（９．０ｇ）を得た。LC-MS: 389[M+H]+。
ステップ３：
Figure 2022542669000639
２５０ｍｌの１つ口フラスコに３（９．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（９０ｍＬ）及びＮＢＳ（４．９５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応
させた。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発
により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）を通して、目的生成
物として黄色固体（４．５ｇ、収率：４１．６％）を得た。LC-MS:467 [M+H]+。
ステップ４：
Figure 2022542669000640
１００ｍｌの１つ口フラスコに４（４．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（
４５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させてアセトン
を加え、吸引ろ過し、固体を乾燥させて、目的生成物として黄色固体（３．３ｇ、収率：
９３．３％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+。
ステップ５：
Figure 2022542669000641
１００ｍＬの１つ口フラスコに２６（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４
．７０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間
反応させ、混合物１を得た。別の２５０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホ
キシド（１．８２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９１ｍ
ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応さ
せ、混合物２を得た。混合物１を混合物２に緩やかに加え、１２時間還流した。水を加え
て、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成物として白色固体
（１．０５ｇ、粗品）を得た。LC-MS:318[M+H]+。
ステップ６：
Figure 2022542669000642
５０ｍｌの１つ口フラスコに２７（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、５（５７８ｍｇ
、１．５８ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（５０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ
）、１,１０－フェナントロリン（４２．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＴｆ（
４５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び１,２－ジクロロエタ（２５ｍＬ）を加え、窒素保
護下８０℃で２４時間反応させた。吸引ろ過し、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、
カラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）を通して、目的生成物として黄色固体
（１２０ｍｇ、収率：１２．９％）を得た。LC-MS:588 [M+H]+。
ステップ７：
Figure 2022542669000643
２５ｍｌの１つ口フラスコに２８（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、９（５１．５
ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、［１,１´－ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)（４．４５ｍｇ、０．０
０６１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８４．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、窒
素保護下８０℃で１８時間反応させた。水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ×３）で抽出して、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を通
して、目的生成物として黄色固体（９０ｍｇ、収率：７４．５％）を得た。LC-MS:592 [M
+H]+。
ステップ８：
Figure 2022542669000644
２５ｍｌの１つ口フラスコに２９（９０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、メタノール
（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間反応さ
せた。吸引ろ過し後、ろ液から回転蒸発により媒体を除去し、粗品（５７ｍｇ）を得た。
LC-MS:594 [M+H]+。
ステップ９：
Figure 2022542669000645
２５ｍｌの１つ口フラスコに３０（５７ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）、及びテトラブ
チルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラ溶液（１Ｍ、４ｍＬ）を加え、６０℃で
１２時間反応後、濃縮させて、ジクロロメタンと食塩水を加え、有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮させて、粗品（１００ｍｇ、粗品）を得た。LC-MS:440 [M+H]+。
ステップ１０：
Figure 2022542669000646
２５ｍｌの１つ口フラスコに３１（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及び塩化水素の
１,４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間反応後、濃縮させて、目的
生成物化合物Ｅとして白色固体を調製し、キラルＨＰＬＣにより目的生成物Ｅ－１とＥ－
２を分離し、ここで、カラムをＤＡＩＣＥＬ ＣＨＲＡＬ ＩＣ （２５０ｍｍ×３０ｍ
ｍ、１０μｍ）、作動時間を２０ｍｉｎ、移動相を２０％ ＥｔＯＨ／８０％ｎ－ヘキサ
ン（０．２％ ＤＥＡ含有）、流速を１８ｍＬ／ｍｉｎとし、キラルＨＰＬＣスペクトを
図２及び図４、１Ｈ ＮＭＲスペクトを図１及び図３に示し、生成物Ｅ－１及びＥ－２の
収率はそれぞれ３ｍｇであり、収率：７．７７％；５ｍｇ、収率：１２．９％であった。
化合物Ｅ－１：LC-MS:340 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (
s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (
dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2
H), 2.20 (t, J = 14.5 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.86 (ddd, J = 16.8, 1
1.7, 3.8 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz,
3H).
化合物E-2:LC-MS:340 [M+H]+、 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 8.05 (s,
1H), 7.25 (s, 1H), 4.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.77 (dd,
J = 11.7, 10.0 Hz, 2H), 3.46 (ddd, J = 11.5, 9.3, 5.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m,
2H), 2.38 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1
.95 - 1.82 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)．
実施例６ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000647
ステップ１：
Figure 2022542669000648
５００ｍＬの１つ口フラスコに、１（８．９５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０
ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．４
ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０．４ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で１８時間反応させた。吸引ろ過して濃縮させ、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝６
０：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（６．２ｇ、収率：４４％）を得
た。LC-MS: 258[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000649
５００ｍＬの３つ口フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（２．６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（４０ｍＬ）に溶解させ、－５℃に降温させ、２（５．８９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、系に緩やかに滴下し、０℃で１時間反応させた。氷水を
加えてクエンチングし、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次に、氷水を加えて洗浄し、吸
引ろ過して濃縮させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍ
Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的
生成物として無色油状物（３．３ｇ、粗品）を得た。LC-MS:230 [M+H]+
ステップ３：
Figure 2022542669000650
２５０ｍＬの３つ口フラスコに、３（１．９４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０
ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（３．６ｇ、８．４
７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。吸引ろ過して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
でクエンチングし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（８０ｍＬ
×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて、目的生成物として黄色油
状物（２．６ｇ、粗品）を得た。LC-MS:228 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000651
１００ｍＬの１つ口フラスコに、５（４３２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４（３５２ｍ
ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２７９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、メタノール（１
０ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。濃縮させて、氷水を加えてクエンチングし
、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成物として黄色油
状物（６４０ｍｇ、粗品）を得た。LC-MS:486 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000652
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（６４０ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２８
１．８ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応
させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食
塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を
除去し、目的生成物として黄色油状物（９７９ｍｇ、粗品）を得た。LC-MS:566 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000653
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（９７９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、８（５４６ｍｇ
、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０８６
６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及
びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させた。回転蒸発に
より媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１
）にかけて精製し、目的生成物として黄色油状物（４６６ｍｇ、収率：４７．３％）を得
た。LC-MS:568 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000654
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（４６６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）
２（２１０ｍｇ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間
反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、目的生成物として黄色油状物（３２５ｍｇ
、収率：６９．５％）を得た。LC-MS:570 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000655
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（３２５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２
．６ｍＬ）、及びＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。濃縮させて、黄
色油状物粗品（３００ｍｇ）を得て、次に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（５
ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、キラル分取Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ
ＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＲＡＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０
ｕｍ）； Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｔｉｍｅ ：２０ｍｉｎ； Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ：０
．２％ ＤＥＡ ＥｔＯＨ ＆ Ｈｅｘａｎｅ； Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ ：１８ｍＬ／ｍ
ｉｎ； ７５％ ｏｆ Ｂ ）を通して、２つの目的生成物として白色固体（Ｆ１：５０
ｍｇ、収率：５１．７％）を得た． LC-MS:340 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.
26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.97 (d
d, J = 11.0, 3.3 Hz, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.23 (d, J =
11.4 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 6H), 1.5
3 (d, J = 9.9 Hz, 2H).
（Ｆ２：２５ｍｇ、収率：２５．９％）． 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H)
, 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.98 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 3.60 (s,
1H), 3.39 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H), 1.99 (d, J = 3.9 Hz, 2H),
1.97 (s, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.78 (s, 2H).
実施例７ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000656
ステップ１：
Figure 2022542669000657
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体を２２．７０ｇ（粗品）得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000658
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000659
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000660
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000661
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．
８１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）及び
ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１０
００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１３．５ｇ、６１．６ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（７．２６ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６０
ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系
に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌
して濃縮させ、ろ過して目的生成物として白色固体６．５０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:31
8 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000662
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（２．７６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（４３９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（６１５ｍｇ、２．８３
ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（６９７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ
）、及びジクロロエタン（２０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で３
６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色固体（６３０ｍｇ、収率：５２．５％
）を得た。LC-MS:588 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000663
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（６３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、８（３３８ｍｇ
、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０５
３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ
）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させた。氷水
を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５
０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、
ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色固
体（２８９ｍｇ、収率：４５．０％）を得た。LC-MS:592 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000664
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（２８９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）
２（１１５ｍｇ、０．０９８１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、水素ガス雰
囲気下、室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エー
テル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２００ｍｇ
、収率：６９．２％）を得た。LC-MS:594 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000665
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（２００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．５ｍＬ）、及びＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製し、目的生
成物として黄色油状物（１１９ｍｇ、収率：７１．６％）を得た。LC-MS:494 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000666
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（８２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、２,２’－ジ
ブロモジエチルエーテル（５８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８．７ｍｇ
、０．４９７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、６０℃で１２時間反応さ
せた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１
）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（３６ｍｇ、収率：３８．７％）を得た
。LC-MS:564 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000667
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（３６ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（
１．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的
生成物として白色固体（５．０ｍｇ、収率：１９．２％）を製造した。LC-MS:410 [M+H]+
, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.64 (d, J = 2
.3 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 5H), 2.44 (s, 1H), 2.14 (d
, J = 11.9 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 -
1.71 (m, 1H), 1.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.43 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 1H).
実施例８ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000668
ステップ１：
Figure 2022542669000669
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）黄色固体得た。LC-MS: 352[M+H]＋
ステップ２：
Figure 2022542669000670
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000671
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000672
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000673
１００ｍＬの１つ口フラスコに５（１．０２８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１
．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及
びＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に５
００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（２．７８ｇ、１２．６ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０
ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系
に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌
して、吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×５）で抽出して、飽
和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒
体を除去し、目的生成物として黄色固体（１．２ｇ、収率：９２．３％）を得た。LC-MS:
318 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000674
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（１．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１（
５００ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（２７４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（３８４ｍｇ、１．７７
ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（４３５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ
）、及びジクロロエタン（２０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で３
６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（１８４ｍｇ、収率：８．３％
）を得た。LC-MS:588 [M+H]+
ステップ７：

Figure 2022542669000675
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（１８４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、８（９８．５
ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２．８ｍｇ
、０．０１５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２９．４ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、ジオ
キサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間
反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して
、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によ
り媒体を除去し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して、目的生成物と
して黄色油状物（６４ｍｇ、収率：３４．５％）を得た。LC-MS:592 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000676
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２
（３０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下
、室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：
酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（５５ｍｇ、収率：
８５．９％）を得た。LC-MS:594 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000677
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（５５ｍｇ、０．０９２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（
２．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、目的生成物として黄色
油状物（３０ｍｇ、収率：７５．０％）を得た。LC-MS:440 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000678
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（３０ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。濃縮させて、Ｐｒ
ｅ－ＨＰＬＣによって目的生成物として白色固体（２ｍｇ、収率：８．６％）を製造した
。 LC-MS:340 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.25
(s, 1H), 4.10 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 2H), 3.42 (td, J
= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 10.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.74
- 2.69 (m, 1H), 2.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.95 (dd,
J = 9.0, 5.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 0.81
(d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例９ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000679
ステップ１：
Figure 2022542669000680
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000681
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000682
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000683
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000684
１００ｍＬの１つ口フラスコに５（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．
９７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び
ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１０
００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（８．６４ｇ、３９．２ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（４．６２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５０
ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系
に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌
して、吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×５）で抽出して、飽
和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒
体を除去し、目的生成物として白色固体（３．１０ｇ、収率：７９．４％）を得た。LC-M
S:304 [M+H]+
ステップ６：

Figure 2022542669000685
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（２．６４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（４３９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（５１０ｍｇ、２．８３
ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（３７４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ
）、及びジクロロエタン（２０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で３
６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２１０ｍｇ、収率：４．２％
）を得た。LC-MS:574 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000686
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（２１０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、８（１１５ｍ
ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２６．７ｍｇ、
０．０３６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（
１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させ
た。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水
（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去
し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目的生成物として黄色油状物
（１００ｍｇ、収率：４７．３％）を得た。LC-MS:578 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000687
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）
２（５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気
下、室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル
：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（９５ｍｇ、収率
：９５％）を得た。LC-MS:580 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000688
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（９５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２
．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、目的生成物として黄色油
状物（５０ｍｇ、収率：７６．９％）を得た。LC-MS:426 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000689
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．
０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。濃縮させて、Ｐｒｅ
－ＨＰＬＣによって目的生成物として白色固体（５ｍｇ、収率：１３．１％）を得た。 L
C-MS:326 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (s,
1H), 4.10 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 2H), 3.69 (d,
J = 11.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H),
3.15 (dd, J = 16.5, 7.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 H
z, 1H), 2.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1
H), 1.83 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H).
実施例１０ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000690
ステップ１：
Figure 2022542669000691
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000692
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000693
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000694
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000695
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．
３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７２ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）及びＴ
ＨＦ（６０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１００
０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１４．４ｇ、６５．４ｍｍｏ
ｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（７．７０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系に
滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌し
て濃縮させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×
２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成
物として黄色固体（４．７０ｇ、収率：７１．２％）を得た。LC-MS:304 [M+H]+
ステップ６：

Figure 2022542669000696
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（１．９８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（３３０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（４６２ｍｇ、２．１３
ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（５２４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ
）、及びジクロロエタン（２０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で３
６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（５００ｍｇ、収率：１３．５
％）を得た。LC-MS:574 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000697
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（５００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、８（２７４、
１．３０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３５．８ｍｇ、０．
０４３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０
ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させた。
氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水
（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去
し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目的生成物として黄色固体（
３４５ｍｇ、収率：６８．７％）を得た。LC-MS:578 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000698
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（３４５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）
２（１２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気
下、室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル
：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（１８３ｍｇ、収
率：５２．８％）を得た。LC-MS:579 [M+H]+
ステップ９：

Figure 2022542669000699
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（１８３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物
として黄色油状物（６４ｍｇ、収率：４２．３％）を得た。LC-MS:480 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000700
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（６４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）
ｎ（４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、チタ
ン酸テトライソプロピル（１１３．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０
ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍ
ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃
縮させ、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製し、目的生成物
として黄色油状物（５０ｍｇ、収率：７５．９％）を得た。LC-MS:494 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000701
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２
．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的生
成物として白色固体（５ｍｇ、収率：１４．７％）を製造した。LC-MS:340 [M+H]+, 1H N
MR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7
.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 11.6, 8.1, 3.6 Hz, 2
H), 3.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.2, 6.1 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 3.6
Hz, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.00 (dd, J = 19.4, 6.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.6
Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H).
実施例１１ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000702
ステップ１：
Figure 2022542669000703
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000704
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000705
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000706
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000707
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５０ｇ、２１８．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８
３．７ｇ、２２０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７．１ｇ、７６３．１９２
ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４００ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを
生成した。別に１０００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１４４
ｇ、６５４．１６５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（７５．８ｇ、６７５．９７０
ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６００ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０
℃に降温させ、活性エステルを系に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてク
エンチングし、室温で５時間撹拌して濃縮させ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×５）で抽
出して、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転
蒸発により媒体を除去し、目的生成物として黄色固体（５８ｇ、収率：７２％）を得た。
LC-MS:304 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000708
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（１３．２２ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２
－１（４ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（２．１９ｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（２．５５ｍｇ、１４．
１５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（３．４９ｍｇ、２０．２
５５４ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（２５０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保
護下、８０℃で３６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エー
テル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２．４５ｇ
、収率：３９％）を得た。LC-MS:574 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000709
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（２．４５ｇ、０４．２６８３ｍｍｏｌ）、８（１．
３４ｇ、６．４０２４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７５
．８ｍｇ、０．２１３４１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８０４９ｍｍ
ｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０
℃で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
回転蒸発により媒体を除去し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目
的生成物として黄色固体（１．２ｇ、収率：４８．８％）を得た。LC-MS:578 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000710
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（１．２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（
２５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、
室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢
酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（７８０ｍｇ、収率：
６４．８％）を得た。LC-MS:580 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000711
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（７８０ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物
として黄色油状物（５４０ｍｇ、収率：８３．７％）を得た。LC-MS:480 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000712
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（１５０ｍｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ）、（ＣＨ３
ＣＨＯ）ｎ（４１３ｍｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５６．３ｍｇ、０．９３７
５ｍｍｏｌ）、チタン酸テトライソプロピル（２６６．５ｍｇ、０．９３７５ｍｍｏｌ）
及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．９３７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ
た。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）
によって精製し、目的生成物として黄色油状物（７１ｍｇ、収率：４４．７％）を得た。
LC-MS:508 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000713
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（２．
０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的生成
物として白色固体（１５ｍｇ、収率：３０．６％）を製造した。LC-MS:354 [M+H]+, 1H N
MR (400 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.
6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 1
2.3, 7.0 Hz, 4H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.00 (d, J = 11.0 Hz, 2H),
1.88 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.73 (ddd, J = 16.1, 12.4, 4.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J =
7.3 Hz, 3H).
実施例１２ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000714
ステップ１：
Figure 2022542669000715
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000716
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000717
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000718
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000719
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５０ｇ、２１８．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８
３．７ｇ、２２０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７．１ｇ、７６３．１９２
ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４００ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを
生成した。別に１０００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１４４
ｇ、６５４．１６５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（７５．８ｇ、６７５．９７０
ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６００ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０
℃に降温させ、活性エステルを系に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてク
エンチングし、室温で５時間撹拌して濃縮させ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×５）で抽
出して、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転
蒸発により媒体を除去し、目的生成物として黄色固体（５８ｇ、収率：７２％）を得た。
LC-MS:304 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000720
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（１３．２２ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２
－１（４ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（２．１９ｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（２．５５ｍｇ、１４．
１５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（３．４９ｍｇ、２０．２
５５４ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（２５０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保
護下、８０℃で３６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エー
テル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２．４５ｇ
、収率：３９％）を得た。LC-MS:574 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000721
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（２．４５ｇ、０４．２６８３ｍｍｏｌ）、８（１．
３４ｇ、６．４０２４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７５
．８ｍｇ、０．２１３４１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８０４９ｍｍ
ｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０
℃で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
回転蒸発により媒体を除去し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目
的生成物として黄色固体（１．２ｇ、収率：４８．８％）を得た。LC-MS:578 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000722
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（１．２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（
２５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、
室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢
酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（７８０ｍｇ、収率：
６４．８％）を得た。LC-MS:580 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000723
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（７８０ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物
として黄色油状物（５４０ｍｇ、収率：８３．７％）を得た。LC-MS:480 [M+H]+
ステップ１０：

Figure 2022542669000724
０℃で、１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（２００ｍｇ、０．４１６７ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５０１ｍｍｏｌ）及び无水ジクロロメタン（１０
ｍＬ）を加え、その後、クロロアセチルクロリド（４９．１ｍｇ、０．６２５０５ｍｍｏ
ｌ）を緩やかに滴下し、３０分間撹拌した。水でクエンチングし、ジクロロメタン（２０
ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮させて、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５
：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（１００ｍｇ、収率：４６．０％）
を得た。LC-MS:522 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000725
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（１００ｍｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ
（２．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目
的生成物として白色固体（２０ｍｇ、収率：２８．４％）を製造した。LC-MS:368 [M+H]+
, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 2H), 3.49 - 3
.43 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (
m, 5H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H).
実施例１３ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000726
ステップ１：
Figure 2022542669000727
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000728
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000729
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000730
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000731
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５０ｇ、２１８．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８
３．７ｇ、２２０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７．１ｇ、７６３．１９２
ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４００ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを
生成した。別に１０００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１４４
ｇ、６５４．１６５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（７５．８ｇ、６７５．９７０
ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６００ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０
℃に降温させ、活性エステルを系に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてク
エンチングし、室温で５時間撹拌して濃縮させ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×５）で抽
出して、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転
蒸発により媒体を除去し、目的生成物として黄色固体（５８ｇ、収率：７２％）を得た。
LC-MS:304 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000732
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（１３．２２ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２
－１（４ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（２．１９ｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（２．５５ｍｇ、１４．
１５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（３．４９ｍｇ、２０．２
５５４ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（２５０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保
護下、８０℃で３６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エー
テル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２．４５ｇ
、収率：３９％）を得た。LC-MS:574 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000733
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（２．４５ｇ、０４．２６８３ｍｍｏｌ）、８（１．
３４ｇ、６．４０２４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７５
．８ｍｇ、０．２１３４１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８０４９ｍｍ
ｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０
℃で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
回転蒸発により媒体を除去し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目
的生成物として黄色固体（１．２ｇ、収率：４８．８％）を得た。LC-MS:578 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000734
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（１．２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（
２５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、
室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢
酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（７８０ｍｇ、収率：
６４．８％）を得た。LC-MS:580 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000735
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（７８０ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物
として黄色油状物（５４０ｍｇ、収率：８３．７％）を得た。LC-MS:480 [M+H]+
ステップ１０：

Figure 2022542669000736
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（１５０ｍｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ）、オキセタ
ン－３－オン（４５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（１９９ｍｇ、０．９３７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で３
時間撹拌した。濃縮させて、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって
精製し、目的生成物として黄色油状物（１３８ｍｇ、収率：８２．４％）を得た。LC-MS:
536 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000737
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（１３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（３
．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的生
成物として白色固体（２８ｍｇ、収率：２８．６％）を製造した。LC-MS:382 [M+H]+, 1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H),
4.80 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 11.0 Hz, 2H),
3.56 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.04
(s, 2H), 2.35 (dd, J = 11.4, 9.4 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 24.1, 11.9 Hz, 2H), 1.88
(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H).
実施例１４ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000738
ステップ１：
Figure 2022542669000739
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000740
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000741
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000742
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000743
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．
８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．８２ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）及びＴ
ＨＦ（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１００
０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１５．３ｇ、６９．６ｍｍｏ
ｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（８．２０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６０ｍ
Ｌ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系に
滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌し
て濃縮させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×
２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成
物として黄色固体（３．６０ｇ、収率：５３．７％）を得た。LC-MS:290 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000744
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（２．５２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（４３９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（５１０ｍｇ、２．８３
ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（５６２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ
）、及びジクロロエタン（３０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で３
６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（５００ｍｇ、収率：４１．６
％）を得た。LC-MS:560 [M+H]+
ステップ７：

Figure 2022542669000745
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（５００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、８（２８１．
１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３６．７ｍｇ
、０．０４４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６９．３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ジオキ
サン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反
応させた。氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出して、
飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により
媒体を除去し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目的生成物として
黄色固体（１９４ｍｇ、収率：３８．６％）を得た。LC-MS:564 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000746
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（１９４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）
２（１００ｍｇ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２４時間反
応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１
）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（１５４ｍｇ、収率：７９．３％）を得
た。LC-MS:566 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000747
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（１５４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的生成物
として黄色油状物（９４ｍｇ、収率：７４．６％）を得た。LC-MS:466 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000748
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（９４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）
ｎ（６１．８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３７．１ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ
）、チタン酸テトライソプロピル（１７５．７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及びメタノー
ル（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（
３８．８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。吸引ろ過して
、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製し、
目的生成物として黄色油状物（５０ｍｇ、収率：５２．０％）を得た。LC-MS:480 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000749
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１
．５ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的生
成物として白色固体（５ｍｇ、収率：１５．０％）を製造した。LC-MS:326 [M+H]+, 1H N
MR (400 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7
.24 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 10.9, 3.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.10 (t, J = 8.3 Hz,
1H), 2.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 19.3, 10.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H),
2.29 (s, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 20.7
, 11.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H).
実施例１５ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000750
ステップ１：
Figure 2022542669000751
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000752
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000753
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000754
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000755
１００ｍＬの１つ口フラスコに５（１．０２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．
４４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び
ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１０
００ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（２．５０ｇ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１．３４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３０
ｍＬ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系
に滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌
して、吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ジクロロメタン（８０ｍＬ×５）で抽出して、飽
和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒
体を除去し、目的生成物として白色固体（１．１２ｇ、収率：８４．６％）を得た。LC-M
S:344 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000756
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（１．１２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（３００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二
量体（１６４．６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（２３０ｍｇ、１
．０６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（２１０．７ｍｇ、１．２
２ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン（２０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、
８０℃で３６時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：
酢酸エチル＝２：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２４９ｍｇ、収率
：４９．７％）を得た。LC-MS:614 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000757
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（２４９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、８（１２８ｍ
ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６．７ｍｇ、
０．０２０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（
１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させ
た。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水
（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去
し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を通して目的生成物として黄色油状物
（８０ｍｇ、収率：３２％）を得た。LC-MS:618 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000758
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２
（４０ｍｇ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２４時間反応
させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）
によって精製し、目的生成物として黄色油状物（２４ｍｇ、収率：３０％）を得た。LC-M
S:620 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000759
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（２４ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（
２．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、目的生成物として黄色
油状物（１５ｍｇ、収率：８３．０％）を得た。LC-MS:466 [M+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000760
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（１５ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０
．６ｍＬ）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。濃縮させて、Ｐｒ
ｅ－ＨＰＬＣによって目的生成物として白色固体（２ｍｇ、収率：１１．７％）を得た。
LC-MS:366 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (
s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.41
(t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.8
7 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.24 (s,
1H).
実施例１６ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000761
ステップ１：
Figure 2022542669000762
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。をLC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000763
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000764
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000765
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000766
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．
３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７２ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）及びＴ
ＨＦ（６０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１００
０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（１４．４ｇ、６５．４ｍｍｏ
ｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（７．７０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）を加え、６５℃で３時間反応させた後、氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系に
滴下し、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌し
て濃縮させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×
２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成
物として黄色固体（４．７０ｇ、粗品）を得た。LC-MS:304 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000767
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（４．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（１．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（７７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（１．０９ｇ、５．０２ｍ
ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（１．２３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）
、及びジクロロエタン（３０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で２０
時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝
１：１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（４２２ｍｇ、収率：１９．０％
）を得た。LC-MS:574 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000768
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（４２２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、８（２９４ｍ
ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０．１ｍｇ、０．
０３６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７．
５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応さ
せた。回転蒸発により媒体を除去し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝２：１）にかけて分離し、目的生成物として黄色液体（２３６ｍｇ、収
率：５０．６％）を得た。LC-MS:634[M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000769
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（２３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２
（９４．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下
、室温で２４時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にかけて分離し、目的生成物として黄色油状物
（２１１ｍｇ、収率：８９．８％）を得た。LC-MS:636 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000770
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（２１１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。氷水を加えてクエ
ンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮させて、目的生成物として黄色固体（８２ｍｇ、収率：粗品）を得た。LC-MS:536 [M
+H]+
ステップ１０：
Figure 2022542669000771
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（８２．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２
Ｏ）ｎ（４５．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２７．０ｍｇ、０．４５０ｍｍ
ｏｌ）、チタン酸テトライソプロピル（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びメタノール
（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２
８．３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。水を加えてクエ
ンチングし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機層を併せて食塩水（２０
ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転蒸発により媒体を除
去し、薄層クロマトグラフィーによって分離し、目的生成物として白色固体（３５．０ｍ
ｇ、収率：４３．０％）を得た。LC-MS:550 [M+H]+
ステップ１１：
Figure 2022542669000772
１００ｍＬの１つ口フラスコに１２（３５．０ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）、水酸化
リチウム（７．６６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水
（０．５ｍＬ）を加え、室温で２４ｈ撹拌し、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成物
として白色固体（２６．０ｍｇ、粗品）を得た。LC-MS:536 [M+H]
ステップ１２：
Figure 2022542669000773
１００ｍＬの１つ口フラスコに１３（２６．０ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、塩化ア
ンモニウム（３．４１ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、０．０
６５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４．７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）
を加え、室温で３時間撹拌し、濃縮させて、目的生成物として白色固体（１５．０ｍｇ、
粗品）を得た。LC-MS:535 [M+H]+
ステップ１３：
Figure 2022542669000774
１００ｍＬの１つ口フラスコに１４（１５．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡ
Ｆ（２．０ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって
目的生成物として白色固体（２．００ｍｇ、収率：２０．０％）を製造した。LC-MS:381
[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.67
(d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (s,
3H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.38 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 2.03 (
s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H).
実施例１７ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000775
ステップ１：
Figure 2022542669000776
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（１２．３０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した後、ＴｓＣｌ（１４．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄
色固体２２．７０ｇ（粗品）を得た。LC-MS: 352[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000777
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（２２．７０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮ
Ｈ２ （１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｇ
、１９４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、９５℃で１
８時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出
して、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸
発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）にかけて精製し
、目的生成物として黄色固体（１２．８ｇ、収率：５１．２％）を得た。LC-MS:389 [M+H
]+
ステップ３：
Figure 2022542669000778
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮＢＳ（７．０４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１．５時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、ろ過して目的生成物として黄色固
体１５．０ｇ（粗品）を得た。LC-MS:467 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000779
５００ｍＬの１つ口フラスコに、４（１５．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を滴下し、室温で１
６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝９に調
整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にかけて精製し、目的生成物として黄
色固体（９．５ｇ、収率：８０．５％）を得た。LC-MS:367 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000780
２５０ｍＬの１つ口フラスコに５（５．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４
．６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びＴ
ＨＦ（６０ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させて活性エステルを生成した。別に１００
０ｍＬの１つ口フラスコにヨウ化トリメチルスルホキシド（２５．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ
）、カリウムｔ－ブトキシド（１３．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６０ｍＬ）
を加え、６５℃で３時間反応させた。氷浴で０℃に降温させ、活性エステルを系に滴下し
、室温で１６時間反応させた。氷水を加えてクエンチングし、室温で５時間撹拌して濃縮
させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、目的生成物とし
て白色固体（１２．６ｇ、粗品．）を得た。LC-MS:205 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000781
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（３．１６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ ２－１
（１．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１,５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量
体（７７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ｏ-フェナントロリン（１．０９ｇ、５．０２ｍ
ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム（１．２３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）
、及びジクロロエタン（４０ｍＬ）、ＭＳ－４Ａを加え、窒素ガス保護下、８０℃で４０
時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させして、目的生成物として黄色固体（１．
０１ｇ、粗品）を得た。LC-MS:475 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000782
１００ｍＬの１つ口フラスコに８（４００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、９（２６７ｍ
ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．９ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏ
ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２
Ｏ（４ｍＬ）を加えた。窒素ガス保護下、８０℃で２０時間反応させた。反応液回転蒸発
により媒体を除去し、ＰＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目的生成
物として黄色固体（１２２ｍｇ、収率：３０．３％）を得た。LC-MS:479 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000783
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（１２２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ
）２（９３．０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、水素ガス雰
囲気下、室温で４８時間反応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させして、目的生成物と
して黄色固体（４６．０ｍｇ、収率：３７．７％）を得た。LC-MS:481 [M+H]+
ステップ９：
Figure 2022542669000784
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（４６．０ｍｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡ
Ｆ（３．０ｍＬ）を加え、７０℃で３０分間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって
目的生成物として白色固体（２０．０ｍｇ、収率：６４．５％）を製造した。LC-MS:327
[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.6
3 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H),
3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.89
(dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 4H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
実施例１８ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000785
ステップ１：
Figure 2022542669000786
１００ｍＬの３つ口フラスコに、１（７４０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（２３９．７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（７５０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
回転蒸発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にかけて精
製し、目的生成物として黄色油状物（９８０ｍｇ、収率：８１．６％）を得た。LC-MS: 3
28[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000787
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（７８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ３Ｈ２
Ｏ（４ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間反応させた。濃縮させ
て、氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食
塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を
除去し、目的生成物として黄色固体粗品（１．１ｇ）を得た。LC-MS:309 [M+H]+
ステップ３：
Figure 2022542669000788
１００ｍＬの１つ口フラスコに、３（１．１０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．９
２７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．８７８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をエ
タノール／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間反応させた。吸引ろ過し
て濃縮させ、氷水を加えてクエンチングし、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で抽出して
、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によ
り媒体を除去し、目的生成物として黄色油状物６８０ｍｇ（粗品）を得た。LC-MS:279 [M
+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000789
１００ｍＬの１つ口フラスコに、４（０．６８１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、５（２７
４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４４０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、メタノー
ル（１０ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。濃縮させて、氷水を加えてクエンチ
ングし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出して、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にかけて精製して、目的生成物とし
て黄色油状物（６４０ｍｇ、収率：７０％）を得た。LC-MS:371 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000790
１００ｍＬの１つ口フラスコに６（６４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３６９
ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。
氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（２
０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にかけて精製し、
目的生成物として黄色油状物（３７４ｍｇ、収率：４７％）を得た。LC-MS:451 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000791
１００ｍＬの１つ口フラスコに７（３７４ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、８（２６３ｍ
ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４．４ｍｇ、０
．０４１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４５．６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びジオキサ
ン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応さ
せた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩
水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除
去し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して目的生成物として黄色油状
物（１３０ｍｇ、収率：３４．６％）を得た。LC-MS:453 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000792
１００ｍＬの１つ口フラスコに９（１３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）
２（５２ｍｇ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間反応
させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：
１）によって精製し、目的生成物として黄色油状物（４５ｍｇ、収率：３４．６％）を得
た。LC-MS:455 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000793
１００ｍＬの１つ口フラスコに１０（４５ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０
．５ｍＬ）、及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。濃縮させて
、黄色油状物粗品（３５ｍｇ）を得て、次に、をＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びジオキ
サン（３ｍＬ）加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的
生成物として白色固体（５．０ｍｇ、収率：２０．８％）を製造した。LC-MS:325 [M+H]+
, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21 (s,
1H), 3.96 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.99
(s, 2H), 1.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 3
H), 1.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
実施例１９ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の調製
合成経路：
Figure 2022542669000794
ステップ１：
Figure 2022542669000795
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１（５．０８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０
ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（１．６４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（５．１４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３
）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、回転蒸発により媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にかけて
精製し、目的生成物として黄色油状物（５．３８ｇ、収率：６４％）を得た。LC-MS: 328
[M+H]+
ステップ２：
Figure 2022542669000796
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに２（５．３８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ３Ｈ２
Ｏ（４０ｍＬ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間反応させた。濃縮
させて、氷水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出して、
飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によ
り媒体を除去し、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にかけて精製し、目的
生成物として黄色固体（４．４８ｇ）を得た。LC-MS:309 [M+H]+
ステップ３：
Figure 2022542669000797
５００ｍＬの１つ口フラスコに、３（４．４８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４．０
７ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３．８５ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）をエタノ
ール／水（６０ｍＬ／２０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間反応させた。吸引ろ過して濃
縮させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にかけて
精製し、目的生成物として黄色固体３．４ｇを得た。LC-MS:279 [M+H]+
ステップ４：
Figure 2022542669000798
２５０ｍＬの１つ口フラスコに、４（３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、５（１．２ｇ、１０
．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．９４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ
）を加え、室温で１６時間反応させた。濃縮させて、氷水を加えてクエンチングし、ジク
ロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出して、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）にかけて精製し、目的生成物として白色固
体（２．３６ｇ、収率：７０％）を得た。LC-MS:371 [M+H]+
ステップ５：
Figure 2022542669000799
２５０ｍＬの１つ口フラスコに６（２．３６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．３
６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。
氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（８
０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）にかけて精製し、
目的生成物として黄色油状物（２．７ｇ、収率：９６％）を得た。LC-MS:451 [M+H]+
ステップ６：
Figure 2022542669000800
２５０ｍＬの１つ口フラスコに７（３．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、８（２．５ｍｇ、
１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３１ｍｇ、０．４０
１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）及
びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させた。回転蒸発
により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）
にかけて精製し、目的生成物として黄色油状物（８４１ｍｇ、収率：３１％）を得た。LC
-MS:453 [M+H]+
ステップ７：
Figure 2022542669000801
２５０ｍＬの１つ口フラスコに９（８４１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２
（４００ｍｇ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間反
応させた。吸引ろ過して、ろ液を濃縮させ、目的生成物として黄色油状物（７２３ｍｇ、
収率：８５．６％）を得た。LC-MS:455 [M+H]+
ステップ８：
Figure 2022542669000802
１００ｍＬの３つ口フラスコに、１０（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
２．５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に降温させ、ＮａＨ（１９．８ｍｇ、０．４９５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（５１．６ｍｇ、０．３６３ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応させた。氷水を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５
０ｍＬ×３）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、回転蒸発により媒体を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢
酸エチル＝１：１）にかけて精製し、目的生成物として白色固体（１００ｍｇ、収率：９
７％）LC-MS:469 [M+H]+。
ステップ９：
Figure 2022542669000803
１００ｍＬの１つ口フラスコに１１（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１
ｍＬ）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、室温で１６時間反応させた。濃縮させて、黄色油
状物粗品（９０ｍｇ）を得て、次に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）
を加え、７０℃で１６時間反応させた。濃縮させて、高圧液相によって目的生成物として
白色固体（３．０ｍｇ）を製造した。LC-MS:469 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12
.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (d, J =
4.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.09 (d, J =
11.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.74 (s, 2H), 1.5
1 - 1.33 (m, 4H).
実施例２０ ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤の酵素学的実験
実験材料：ＩＲＡＫ４組換えヒトプロテアーゼはＣａｒｎａ（Ｃａｔ＃０９－１４５）
から購入した。ＡＴＰはＳｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ａ７６９９－５Ｇ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２
６はＭｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｃａｔ＃５３１２３７）、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡ
ＳＥ－ＳＴＫ Ｓ１キットはＣｉｓｂｉｏ（Ｃａｔ＃６２ＳＴ１ＰＥＣ）から購入した。
実験方法：ＨＴＲＦ測定キットを用いてＳＴＫ１のリン酸化を検出する。実験反応は３
８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ＃７８４０７５）で行い、総反応系は２０
μｌであった。反応系は主に１×キナーゼ緩衝液、１Ｍ ＭｇＣｌ２、１Ｍ ＤＴＴ、０
．４μＭ ＳＴＫ１及び８０μＭ ＡＴＰを含む。実施例１で調製した目的生成物をＤＭ
ＳＯで１０濃度ポイント連続希釈し、１００ｎｌを実験測定プレートに移送した。６ｎＭ
ＩＲＡＫ４を加えた後実験反応を開始し、３７℃で９０分間反応した後、検出試薬を加
えて反応を停止した（０．２５×ＳＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ、２５ｎ
Ｍ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５）。室温で６０分間放置した後、Ｓｐａｒｋ
１０Ｍ又はｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーでＦＲＥＴ信号を読み取った（ＨＴＲＦ ６６５
／６１５＝６６５ｎｍの信号値／６１５ｎｍの信号値）。
データ分析：６６５／６１５信号比を１００％阻害率に変換した。
阻害率％＝（ｍａｘ－ｓａｍｐｌｅ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００。
「ｍｉｎ」は酵素を含まない対照ウェルの６６５／６１５信号値の比を示し、「ｍａｘ
」はＤＭＳＯ対照ウェルの６６５／６１５信号値の比を示す。化合物のＩＣ５０値は、ｅ
ｘｃｅｌアドインのＸＬＦｉｔにより算出した。
方程式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾Ｈ
ｉｌｌＳｌｏｐｅ）
結果：以上の実験方法により測定された化合物のＩＣ５０は以下の通りである。
表１ 各化合物のＩＣ５０値
Figure 2022542669000804
Figure 2022542669000805
Figure 2022542669000806
なお、以上の各実施例は本発明の技術案を説明するために過ぎず、制限するものではな
く、前述各実施例を参照して本発明を詳しく説明したが、当業者が理解できるように、前
述各実施例に記載の技術案を修正したり、この技術的特徴の一部又は全てに同等置換を行
ったりすることができ、これらの修正や置換により、対応する技術案の本質が本発明の各
実施例の技術案の範囲を逸脱することはない。

Claims (12)

  1. 一般式I：
    Figure 2022542669000807
    （I）
    （式中、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５は、独立してＣ又はＮから選択され、Ａ２はＣ、Ｎ、
    Ｏ又はＳから選択され、Ａ２、Ａ３、Ａ４のいずれか１つがＮであり、且つ前記Ｎが二重
    結合に連結されている場合、それに対応するＲ７、Ｒ６、Ｒ５は存在しておらず、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、独立してＣ又はＮから選択され、Ｂ２、Ｂ３がＮである場合、そ
    れに対応するＲ１及びＲ２は存在しておらず、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立して－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
    ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０
    ～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ
    ０～１０アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２
    （Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＳＣ０～１０アルキル、－ＳＯ（
    Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アル
    キル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ０～１
    ０アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯ（Ｃ０
    ～１０アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシ
    クロアルキル、－Ｓヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族
    基又は－Ｓ複素環式芳香族基から選択され、
    Ｒ２は－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ
    （Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～８シ
    クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架橋
    環炭化水素基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択さ
    れ、前記基におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、
    －ＯＣＦ３、＝Ｏ、－Ｎアルキル、－Ｏアルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、－
    ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－ＯＣ
    Ｏ－アルキル、－Ｎ－アルキル－ＣＯＮ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、－
    Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換シクロアルキ
    ルのうちの１つ又は２つ以上の基により置換されてもよく、
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－
    Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～８
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架
    橋環炭化水素基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択
    され、前記基におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３
    、－ＯＣＦ３、＝Ｏ、－Ｎアルキル、－Ｏアルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、
    －ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－Ｏ
    ＣＯ－アルキル、－Ｎ－アルキル－ＣＯＮ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、
    －Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換シクロアル
    キルの１つ又は２つ以上の基により置換されてもよく、
    Ｒ６は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ
    ２ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アル
    キル）、－ＯＣ０～１０アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フ
    ェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架橋環炭化水素基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水
    素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択され、前記基におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ
    ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、＝Ｏ、－Ｎアルキル、－Ｏア
    ルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、
    －ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－ＯＣＯ－アルキル、－Ｎ－アルキル－ＣＯＮ－
    アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、－Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は
    無置換アリール、置換又は無置換シクロアルキルの１つ又は２つ以上の基により置換され
    てもよく、
    Ｒ７は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
    ＝Ｏ、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル
    ）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキ
    ル）ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）ＳＯ２（Ｃ０～１０ア
    ルキル）、－ＯＣ０～１０アルキル、－ＳＣ０～１０アルキル、－ＳＯ（Ｃ０～１０アル
    キル）、－ＳＯ２（Ｃ０～１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～
    １０アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ０～１０アルキル）、－ＯＣＯ（Ｃ０～１０アルキル）、
    －ＣＯＮ（Ｃ０～１０アルキル）（Ｃ０～１０アルキル）、－ＣＯ（Ｃ０～１０アルキル
    ）、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキル、
    －Ｓヘテロシクロアルキル、－Ｎ複素環式芳香族基、－Ｏ複素環式芳香族基又は－Ｓ複素
    環式芳香族基から選択される。）の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、
    エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  2. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５の少なくとも１つはＮであり、例えば１つはＮであり、
    ２つはＮであり、又は３つはＮであり、
    Ｂ１はＮであり、Ｂ２、Ｂ３はＣである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又
    はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重
    水素化化合物。
  3. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ４はＮであり、Ａ３、Ａ４、Ａ５はＣであり、
    Ａ１、Ａ２はＮであり、或いは
    Ａ２、Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ１、Ａ４はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ２、Ａ４はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ２、Ａ５はＣであり、Ａ３、Ａ４はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ４、Ａ５はＣであり、Ａ２、Ａ３はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ３、Ａ４はＣであり、Ａ２、Ａ５はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ２、Ａ３はＣであり、Ａ４、Ａ５はＮであり、或いは
    Ａ３、Ａ５はＣであり、Ａ１、Ａ２、Ａ４はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ５はＣであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４はＮであり、或いは
    Ａ１、Ａ３はＣであり、Ａ２、Ａ４、Ａ５はＮであり、
    前記化合物は以下の構造式から選択される：
    Figure 2022542669000808
    、
    Figure 2022542669000809
    、
    Figure 2022542669000810
    、
    Figure 2022542669000811
    、
    Figure 2022542669000812
    、
    Figure 2022542669000813
    、
    Figure 2022542669000814
    、
    Figure 2022542669000815
    、
    Figure 2022542669000816
    、
    Figure 2022542669000817
    、
    Figure 2022542669000818
    （式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ
    ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選
    択され、
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～６シク
    ロアルキル、－Ｏヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ４は、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ
    Ｆ３、－ＮＨ２、－Ｏヘテロシクロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選択される
    。）であることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立
    体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、独立して－Ｈから選択さ、
    前記化合物の構造式は以下のとおり：
    Figure 2022542669000819
    、
    Figure 2022542669000820
    、
    Figure 2022542669000821
    、
    Figure 2022542669000822
    、
    Figure 2022542669000823
    、
    Figure 2022542669000824
    、
    Figure 2022542669000825
    、
    Figure 2022542669000826
    、
    Figure 2022542669000827
    、
    Figure 2022542669000828
    、
    Figure 2022542669000829
    （式中、Ｒ２、Ｒ５は、独立してＣ１～５直鎖／分岐アルキル、
    Figure 2022542669000830
    、
    Figure 2022542669000831
    、
    Figure 2022542669000832
    、
    Figure 2022542669000833
    、
    Figure 2022542669000834
    、
    Figure 2022542669000835
    、
    Figure 2022542669000836
    、
    Figure 2022542669000837
    、
    Figure 2022542669000838
    、
    Figure 2022542669000839
    、
    Figure 2022542669000840
    、
    Figure 2022542669000841
    、
    Figure 2022542669000842
    、
    Figure 2022542669000843
    、
    Figure 2022542669000844
    、
    Figure 2022542669000845
    、
    Figure 2022542669000846
    、
    Figure 2022542669000847
    、
    Figure 2022542669000848
    、
    Figure 2022542669000849
    、
    Figure 2022542669000850
    から選択され、前記Ｃ原子上のＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２に
    よって置換されてもよく、
    ここで、ｎは０～５の間の整数、例えば０、１、２、３、４、５であり、
    ＸはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、
    Ｒは－Ｈ、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＯＮ（Ｃ０～５アルキル
    ）（Ｃ０～５アルキル）、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ１～５不飽和アルキル、－Ｏ
    Ｃ０～５アルキル、－ＮＨＣ０～５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
    フェニル、複素環式芳香族基から選択され、
    Ｒ６は、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＮ、Ｃ１～
    ５直鎖／分岐アルキル、
    Figure 2022542669000851
    、
    Figure 2022542669000852
    、
    Figure 2022542669000853
    、
    Figure 2022542669000854
    、
    Figure 2022542669000855
    、
    Figure 2022542669000856
    、
    Figure 2022542669000857
    、
    Figure 2022542669000858
    、
    Figure 2022542669000859
    、
    Figure 2022542669000860
    、
    Figure 2022542669000861
    、
    Figure 2022542669000862
    、
    Figure 2022542669000863
    、
    Figure 2022542669000864
    、
    Figure 2022542669000865
    、
    Figure 2022542669000866
    、
    Figure 2022542669000867
    、
    Figure 2022542669000868
    、
    Figure 2022542669000869
    、
    Figure 2022542669000870
    、
    Figure 2022542669000871
    、
    Figure 2022542669000872
    、
    Figure 2022542669000873
    、
    Figure 2022542669000874
    、
    Figure 2022542669000875
    、
    Figure 2022542669000876
    、
    Figure 2022542669000877
    、
    Figure 2022542669000878
    、
    Figure 2022542669000879
    、
    Figure 2022542669000880
    、
    Figure 2022542669000881
    、
    Figure 2022542669000882
    から選択され、前記Ｃ原子上のＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、ハロゲン、－ＣＮ、
    －ＮＯ２によって置換されてもよく、
    ここで、ｍは０～５の間の整数、例えば０、１、２、３、４、５であり、
    ＹはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、
    ＺはＣ又はＮから選択され、
    Ｒａは－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ０～５アルキル）
    （Ｃ０～５アルキル）、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキ、
    Figure 2022542669000883
    、
    Figure 2022542669000884
    、
    Figure 2022542669000885
    、
    Figure 2022542669000886
    、
    Figure 2022542669000887
    、
    Figure 2022542669000888
    、
    Figure 2022542669000889
    、
    Figure 2022542669000890
    、
    Figure 2022542669000891
    、
    Figure 2022542669000892
    から選択され、ここで、ｍは０、１、２であり、ＹはＣ、Ｎ又はＯから選択され、
    Ｒｂは－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキルから
    選択され、
    Ｒｃは－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ
    １～５不飽和アルキル、－ＯＣ０～５アルキル、－ＮＨＣ０～５アルキル、シクロアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、複素環式芳香族基から選択され、前記Ｃ原子上の
    Ｈは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２によって置換されてもよく、
    Ｒ７は－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ
    ３、－ＮＨ２、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏヘテロシク
    ロアルキル、－Ｎヘテロシクロアルキルから選択される。）である、ことを特徴とする請
    求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラ
    ッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  5. Ｒは、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ
    Ｈ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、
    Figure 2022542669000893
    、
    Figure 2022542669000894
    、
    Figure 2022542669000895
    、
    Figure 2022542669000896
    、
    Figure 2022542669000897
    、
    Figure 2022542669000898
    、
    Figure 2022542669000899
    、
    Figure 2022542669000900
    、
    Figure 2022542669000901
    、
    Figure 2022542669000902
    、
    Figure 2022542669000903
    、
    Figure 2022542669000904
    から選択され、
    Ｒａは、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、
    Figure 2022542669000905
    、
    Figure 2022542669000906
    、
    Figure 2022542669000907
    、
    Figure 2022542669000908
    、
    Figure 2022542669000909
    、
    Figure 2022542669000910
    、
    Figure 2022542669000911
    、
    Figure 2022542669000912
    、
    Figure 2022542669000913
    、
    Figure 2022542669000914
    、
    Figure 2022542669000915
    、
    Figure 2022542669000916
    、
    Figure 2022542669000917
    、
    Figure 2022542669000918
    、
    Figure 2022542669000919
    、
    Figure 2022542669000920
    、
    Figure 2022542669000921
    、
    Figure 2022542669000922
    、
    Figure 2022542669000923
    、
    Figure 2022542669000924
    、
    Figure 2022542669000925
    、
    Figure 2022542669000926
    、
    Figure 2022542669000927
    、
    Figure 2022542669000928
    、
    Figure 2022542669000929
    、
    Figure 2022542669000930
    、
    Figure 2022542669000931
    、
    Figure 2022542669000932
    、
    Figure 2022542669000933
    、
    Figure 2022542669000934
    、
    Figure 2022542669000935
    、
    Figure 2022542669000936
    、
    Figure 2022542669000937
    、
    Figure 2022542669000938
    、
    Figure 2022542669000939
    、
    Figure 2022542669000940
    、
    Figure 2022542669000941
    、
    Figure 2022542669000942
    、
    Figure 2022542669000943
    、
    Figure 2022542669000944
    、
    Figure 2022542669000945
    、
    Figure 2022542669000946
    、
    Figure 2022542669000947
    、
    Figure 2022542669000948
    、
    Figure 2022542669000949
    、
    Figure 2022542669000950
    、
    Figure 2022542669000951
    、
    Figure 2022542669000952
    、
    Figure 2022542669000953
    、
    Figure 2022542669000954
    、
    Figure 2022542669000955
    、
    Figure 2022542669000956
    、
    Figure 2022542669000957
    から選択され、ここで、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、
    Ｒｄは、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～５直鎖／分岐アルキル、Ｃ３～８シクロアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアリール、Ｃ４～８架橋環炭化水素
    基、Ｃ５～１０スピロ環炭化水素基、Ｃ７～１０縮合環炭化水素基から選択され、前記基
    におけるＨは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｎアル
    キル、－Ｏアルキル、－Ｓアルキル、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＣＯＯ
    －アルキル、－ＣＯＮアルキル、－ＣＯ－アルキル、－Ｎアルキル－ＣＯ－アルキル、－
    Ｎアルキル－ＳＯ２－アルキル、置換又は無置換アリール、置換又は無置換シクロアルキ
    ルの１つ又は２つ以上の基により置換されてもよく、
    Ｒｃは、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2022542669000958
    、
    Figure 2022542669000959
    、
    Figure 2022542669000960
    、
    Figure 2022542669000961
    、
    Figure 2022542669000962
    、
    Figure 2022542669000963
    、
    Figure 2022542669000964
    、
    Figure 2022542669000965
    、
    Figure 2022542669000966
    、
    Figure 2022542669000967
    、
    Figure 2022542669000968
    、
    Figure 2022542669000969
    、
    Figure 2022542669000970
    、
    Figure 2022542669000971
    、
    Figure 2022542669000972
    、
    Figure 2022542669000973
    、
    Figure 2022542669000974
    、
    Figure 2022542669000975
    から選択される、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される
    塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
  6. Ｒ２は、
    Figure 2022542669000976
    、
    Figure 2022542669000977
    、
    Figure 2022542669000978
    、
    Figure 2022542669000979
    、
    Figure 2022542669000980
    、
    Figure 2022542669000981
    、
    Figure 2022542669000982
    、
    Figure 2022542669000983
    、
    Figure 2022542669000984
    、
    Figure 2022542669000985
    、
    Figure 2022542669000986
    、
    Figure 2022542669000987
    、
    Figure 2022542669000988
    、
    Figure 2022542669000989
    、
    Figure 2022542669000990
    、
    Figure 2022542669000991
    、
    Figure 2022542669000992
    、
    Figure 2022542669000993
    、
    Figure 2022542669000994
    、
    Figure 2022542669000995
    、
    Figure 2022542669000996
    、
    Figure 2022542669000997
    、
    Figure 2022542669000998
    、
    Figure 2022542669000999
    、
    Figure 2022542669001000
    、
    Figure 2022542669001001
    、
    Figure 2022542669001002
    、
    Figure 2022542669001003
    、
    Figure 2022542669001004
    、
    Figure 2022542669001005
    、
    Figure 2022542669001006
    、
    Figure 2022542669001007
    、
    Figure 2022542669001008
    、
    Figure 2022542669001009
    、
    Figure 2022542669001010
    、
    Figure 2022542669001011
    、
    Figure 2022542669001012
    、
    Figure 2022542669001013
    、
    Figure 2022542669001014
    、
    Figure 2022542669001015
    、
    Figure 2022542669001016
    、
    Figure 2022542669001017
    、
    Figure 2022542669001018
    、
    Figure 2022542669001019
    、
    Figure 2022542669001020
    、
    Figure 2022542669001021
    、
    Figure 2022542669001022
    、
    Figure 2022542669001023
    、
    Figure 2022542669001024
    、
    Figure 2022542669001025
    、
    Figure 2022542669001026
    、
    Figure 2022542669001027
    、
    Figure 2022542669001028
    、
    Figure 2022542669001029
    、
    Figure 2022542669001030
    、
    Figure 2022542669001031
    、
    Figure 2022542669001032
    、
    Figure 2022542669001033
    、
    Figure 2022542669001034
    、
    Figure 2022542669001035
    、
    Figure 2022542669001036
    から選択され、
    Ｒ５は、－Ｈ、－ＣＨ３、
    Figure 2022542669001037
    、
    Figure 2022542669001038
    、
    Figure 2022542669001039
    、
    Figure 2022542669001040
    、
    Figure 2022542669001041
    、
    Figure 2022542669001042
    、
    Figure 2022542669001043
    、
    Figure 2022542669001044
    、
    Figure 2022542669001045
    、
    Figure 2022542669001046
    、
    Figure 2022542669001047
    、
    Figure 2022542669001048
    、
    Figure 2022542669001049
    、
    Figure 2022542669001050
    、
    Figure 2022542669001051
    、
    Figure 2022542669001052
    、
    Figure 2022542669001053
    、
    Figure 2022542669001054
    、
    Figure 2022542669001055
    、
    Figure 2022542669001056
    、
    Figure 2022542669001057
    、
    Figure 2022542669001058
    、
    Figure 2022542669001059
    、
    Figure 2022542669001060
    、
    Figure 2022542669001061
    、
    Figure 2022542669001062
    、
    Figure 2022542669001063
    、
    Figure 2022542669001064
    、
    Figure 2022542669001065
    、
    Figure 2022542669001066
    、
    Figure 2022542669001067
    、
    Figure 2022542669001068
    、
    Figure 2022542669001069
    、
    Figure 2022542669001070
    、
    Figure 2022542669001071
    、
    Figure 2022542669001072
    、
    Figure 2022542669001073
    、
    Figure 2022542669001074
    、
    Figure 2022542669001075
    、
    Figure 2022542669001076
    、
    Figure 2022542669001077
    、
    Figure 2022542669001078
    、
    Figure 2022542669001079
    、
    Figure 2022542669001080
    、
    Figure 2022542669001081
    、
    Figure 2022542669001082
    、
    Figure 2022542669001083
    、
    Figure 2022542669001084
    、
    Figure 2022542669001085
    、
    Figure 2022542669001086
    、
    Figure 2022542669001087
    、
    Figure 2022542669001088
    、
    Figure 2022542669001089
    、
    Figure 2022542669001090
    、
    Figure 2022542669001091
    、
    Figure 2022542669001092
    、
    Figure 2022542669001093
    、
    Figure 2022542669001094
    、
    Figure 2022542669001095
    、
    Figure 2022542669001096
    から選択され、
    Ｒａは、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、
    Figure 2022542669001097
    、
    Figure 2022542669001098
    、
    Figure 2022542669001099
    、
    Figure 2022542669001100
    、
    Figure 2022542669001101
    、
    Figure 2022542669001102
    、
    Figure 2022542669001103
    、
    Figure 2022542669001104
    、
    Figure 2022542669001105
    、
    Figure 2022542669001106
    、
    Figure 2022542669001107
    、
    Figure 2022542669001108
    、
    Figure 2022542669001109
    、
    Figure 2022542669001110
    、
    Figure 2022542669001111
    、
    Figure 2022542669001112
    、
    Figure 2022542669001113
    、
    Figure 2022542669001114
    、
    Figure 2022542669001115
    、
    Figure 2022542669001116
    、
    Figure 2022542669001117
    、
    Figure 2022542669001118
    、
    Figure 2022542669001119
    、
    Figure 2022542669001120
    、
    Figure 2022542669001121
    、
    Figure 2022542669001122
    、
    Figure 2022542669001123
    、
    Figure 2022542669001124
    、
    Figure 2022542669001125
    、
    Figure 2022542669001126
    、
    Figure 2022542669001127
    、
    Figure 2022542669001128
    、
    Figure 2022542669001129
    、
    Figure 2022542669001130
    、
    Figure 2022542669001131
    、
    Figure 2022542669001132
    、
    Figure 2022542669001133
    、
    Figure 2022542669001134
    、
    Figure 2022542669001135
    、
    Figure 2022542669001136
    、
    Figure 2022542669001137
    、
    Figure 2022542669001138
    、
    Figure 2022542669001139
    、
    Figure 2022542669001140
    、
    Figure 2022542669001141
    、
    Figure 2022542669001142
    、
    Figure 2022542669001143
    、
    Figure 2022542669001144
    、
    Figure 2022542669001145
    、
    Figure 2022542669001146
    、
    Figure 2022542669001147
    、
    Figure 2022542669001148
    から選択され、
    Ｒ６は、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＮ、
    Figure 2022542669001149
    、
    Figure 2022542669001150
    、
    Figure 2022542669001151
    、
    Figure 2022542669001152
    、
    Figure 2022542669001153
    、
    Figure 2022542669001154
    、
    Figure 2022542669001155
    、
    Figure 2022542669001156
    、
    Figure 2022542669001157
    、
    Figure 2022542669001158
    、
    Figure 2022542669001159
    、
    Figure 2022542669001160
    、
    Figure 2022542669001161
    、
    Figure 2022542669001162
    、
    Figure 2022542669001163
    、
    Figure 2022542669001164
    、
    Figure 2022542669001165
    、
    Figure 2022542669001166
    、
    Figure 2022542669001167
    、
    Figure 2022542669001168
    、
    Figure 2022542669001169
    、
    Figure 2022542669001170
    、
    Figure 2022542669001171
    、
    Figure 2022542669001172
    、
    Figure 2022542669001173
    、
    Figure 2022542669001174
    、
    Figure 2022542669001175
    、
    Figure 2022542669001176
    、
    Figure 2022542669001177
    、
    Figure 2022542669001178
    、
    Figure 2022542669001179
    、
    Figure 2022542669001180
    、
    Figure 2022542669001181
    、
    Figure 2022542669001182
    、
    Figure 2022542669001183
    、
    Figure 2022542669001184
    、
    Figure 2022542669001185
    、
    Figure 2022542669001186
    、
    Figure 2022542669001187
    、
    Figure 2022542669001188
    、
    Figure 2022542669001189
    、
    Figure 2022542669001190
    、
    Figure 2022542669001191
    、
    Figure 2022542669001192
    、
    Figure 2022542669001193
    、
    Figure 2022542669001194
    、
    Figure 2022542669001195
    、
    Figure 2022542669001196
    、
    Figure 2022542669001197
    、
    Figure 2022542669001198
    、
    Figure 2022542669001199
    、
    Figure 2022542669001200
    、
    Figure 2022542669001201
    、
    Figure 2022542669001202
    、
    Figure 2022542669001203
    、
    Figure 2022542669001204
    、
    Figure 2022542669001205
    、
    Figure 2022542669001206
    、
    Figure 2022542669001207
    、
    Figure 2022542669001208
    、
    Figure 2022542669001209
    、
    Figure 2022542669001210
    、
    Figure 2022542669001211
    、
    Figure 2022542669001212
    、
    Figure 2022542669001213
    、
    Figure 2022542669001214
    、
    Figure 2022542669001215
    、
    Figure 2022542669001216
    、
    Figure 2022542669001217
    、
    Figure 2022542669001218
    、
    Figure 2022542669001219
    、
    Figure 2022542669001220
    、
    Figure 2022542669001221
    、
    Figure 2022542669001222
    、
    Figure 2022542669001223
    、
    Figure 2022542669001224
    、
    Figure 2022542669001225
    、
    Figure 2022542669001226
    、
    Figure 2022542669001227
    、
    Figure 2022542669001228
    、
    Figure 2022542669001229
    、
    Figure 2022542669001230
    、
    Figure 2022542669001231
    、
    Figure 2022542669001232
    、
    Figure 2022542669001233
    、
    Figure 2022542669001234
    、
    Figure 2022542669001235
    から選択され、
    Ｒ７は、－Ｈから選択される、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物又はその薬学
    的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合
    物。
  7. 前記化合物は以下の構造から選択される、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物又
    はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重
    水素化化合物。
    Figure 2022542669001236
    、
    Figure 2022542669001237
    、
    Figure 2022542669001238
    、
    Figure 2022542669001239
    、
    Figure 2022542669001240
    、
    Figure 2022542669001241
    、
    Figure 2022542669001242
    、
    Figure 2022542669001243
    、
    Figure 2022542669001244
    、
    Figure 2022542669001245
    、
    Figure 2022542669001246
    、
    Figure 2022542669001247
    、
    Figure 2022542669001248
    、
    Figure 2022542669001249
    、
    Figure 2022542669001250
    、
    Figure 2022542669001251
    、
    Figure 2022542669001252
    、
    Figure 2022542669001253
    、
    Figure 2022542669001254
    、
    Figure 2022542669001255
    、
    Figure 2022542669001256
    、
    Figure 2022542669001257
    、
    Figure 2022542669001258
    、
    Figure 2022542669001259
    、
    Figure 2022542669001260
    、
    Figure 2022542669001261
    、
    Figure 2022542669001262
    、
    Figure 2022542669001263
    、
    Figure 2022542669001264
    、
    Figure 2022542669001265
    、
    Figure 2022542669001266
    、
    Figure 2022542669001267
    、
    Figure 2022542669001268
    、
    Figure 2022542669001269
    、
    Figure 2022542669001270
    、
    Figure 2022542669001271
    、
    Figure 2022542669001272
    、
    Figure 2022542669001273
    、
    Figure 2022542669001274
    、
    Figure 2022542669001275
    、
    Figure 2022542669001276
    、
    Figure 2022542669001277
    、
    Figure 2022542669001278
    、
    Figure 2022542669001279
    Figure 2022542669001280
    Figure 2022542669001281
    Figure 2022542669001282
    、
    Figure 2022542669001283
    、
    Figure 2022542669001284
    、
    Figure 2022542669001285
    、
    Figure 2022542669001286
    、
    Figure 2022542669001287
    、
    Figure 2022542669001288
    、
    Figure 2022542669001289
    、
    Figure 2022542669001290
    、
    Figure 2022542669001291
    、
    Figure 2022542669001292
    、
    Figure 2022542669001293
    、
    Figure 2022542669001294
    、
    Figure 2022542669001295
    、
    Figure 2022542669001296
    、
    Figure 2022542669001297
    、
    Figure 2022542669001298
    、
    Figure 2022542669001299
    、
    Figure 2022542669001300
    、
    Figure 2022542669001301
    、
    Figure 2022542669001302
    、
    Figure 2022542669001303
    、
    Figure 2022542669001304
    、
    Figure 2022542669001305
    、
    Figure 2022542669001306
    、
    Figure 2022542669001307
    、
    Figure 2022542669001308
    、
    Figure 2022542669001309
    、
    Figure 2022542669001310
    、
    Figure 2022542669001311
    、
    Figure 2022542669001312
    、
    Figure 2022542669001313
    、
    Figure 2022542669001314
    、
    Figure 2022542669001315
    、
    Figure 2022542669001316
    、
    Figure 2022542669001317
    、
    Figure 2022542669001318
    、
    Figure 2022542669001319
    、
    Figure 2022542669001320
    、
    Figure 2022542669001321
    、
    Figure 2022542669001322
    、
    Figure 2022542669001323
    、
    Figure 2022542669001324
    、
    Figure 2022542669001325
    、
    Figure 2022542669001326
    、
    Figure 2022542669001327
    、
    Figure 2022542669001328
    、
    Figure 2022542669001329
    、
    Figure 2022542669001330
    、
    Figure 2022542669001331
    、
    Figure 2022542669001332
    、
    Figure 2022542669001333
    、
    Figure 2022542669001334
    、
    Figure 2022542669001335
    、
    Figure 2022542669001336
    、
    Figure 2022542669001337
    、
    Figure 2022542669001338
    、
    Figure 2022542669001339
    、
    Figure 2022542669001340
    、
    Figure 2022542669001341
    、
    Figure 2022542669001342
    、
    Figure 2022542669001343
    、
    Figure 2022542669001344
    、
    Figure 2022542669001345
    、
    Figure 2022542669001346
    、
    Figure 2022542669001347
    、
    Figure 2022542669001348
    、
    Figure 2022542669001349
    、
    Figure 2022542669001350
    、
    Figure 2022542669001351
    、
    Figure 2022542669001352
    、
    Figure 2022542669001353
    、
    Figure 2022542669001354
    、
    Figure 2022542669001355
    。
  8. 前記化合物の立体異性体の具体的な構造式は以下のとおりである、ことを特徴とする請
    求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラ
    ッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物。
    Figure 2022542669001356
    、
    Figure 2022542669001357
    、
    Figure 2022542669001358
    又は
    Figure 2022542669001359
    。
  9. 一般式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッ
    グ、溶媒和物、及び重水素化化合物を含み、
    薬学的に許容される補助剤をさらに含む、医薬組成物。
  10. インターロイキン－１受容体関連キナーゼ－４（ＩＲＡＫ４）に関連する疾患を治療す
    る医薬の調製における、請求項１に記載の一般式Iの化合物及びその薬学的に許容される
    塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の使用であっ
    て、
    前記ＩＲＡＫ４に関連する疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、異種免疫疾患、血
    栓塞栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、メタボリックシンドロームから選択され
    る使用。
  11. 請求項１に記載の一般式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エス
    テル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物は単独で使用するか、又は他の医薬
    製剤及び／又は治療法と併用されてもよく、
    好ましくは、前記他の医薬製剤はＴＬＲｓアゴニス及び阻害剤から選択される、ことを
    特徴とする請求項９に記載の使用。
  12. 自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、異種免疫疾患、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化症
    、心筋梗塞、メタボリックシンドロームを予防及び／又は治療する医薬の調製における、
    請求項１に記載の一般式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステ
    ル、プロドラッグ、溶媒和物、及び重水素化化合物の使用。
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