JP2016510042A - ピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物、その製造方法、薬剤組成物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
UとVのいずれかの一方はNであるとともに他方はCHであり、またはUとVの両方ともNである。
R3は、非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C7アルキル基またはジ(C1-C7アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、或いは-C(O)NHC1-C3アルキル基である
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが含まれる。
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが含まれる。
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが好ましい。
本発明に提供された化合物は、いずれもmTORに対して、良い阻害活性を示し、ヒト神経膠腫U87MG及びヒト前立腺癌LNCaP細胞に対しても強い増殖抑制効果を示した。そのうち、化合物1、化合物3及び化合物8のような最高の活性の化合物は、AZD8055のような従来技術の臨床試験における類似化合物の活性と相当する。
4’-メトキシアセトフェノン(1.0 g、6.65 mmol)にパラホルムアルデヒド(362 mg、11.97 mmol)、濃塩酸(10.5 mL)を加入し、60℃で攪拌し、一晩反応させ、この反応液を室温まで冷却し、それを砕氷中に投入し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で有機溶媒を留去させ 、標記化合物1.2 gを灰色固体として得た。収率は92%である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.03 − 7.91 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
ピバル酸(868.4 mg、8.51 mmol)、炭酸カリウム(1.2 g、8.70 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、上記のステップで得られた1-(3-(クロロメチル)-4-メトキシフェニル)エタノン(1.2 g、6.06 mmol)をアルゴンガス下で3 mLジメチルホルムアミドに溶解させ、混合物を65℃まで加熱し、4時間反応させ、加水、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=8:1)を用いて溶出し、標記化合物1.4 gを黄色油状物として得た。収率は87.5%である。
MS(EI):264。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 − 7.88 (m,2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.91(s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
上記のステップで得られた5-アセチル-2-メトキシベンジルピバレート(750 mg、3.0 mmol)に、t-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(2 g、12 mmol) を加入し、この混合物を54℃で6時間反応させ、加水、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物900 mgを黄色油状物として得た。収率は94%である。
MS(ESI): 320(M+1)、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
6-アミノウラシル(726 mg、5.71 mmol)を氷酢酸(7.1 mL)と水(1.8 mL)に加入し、99℃まで昇温し、上記のステップで得られた(E)-5-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)-2-メトキシベンジルピバレートを2.7 mLジメチルスルホキシドに溶解させ、それを80分間以内で上述混合液中に滴下し、99℃で3時間反応が続き、反応液を0℃まで冷却し、7gの水酸化カリウムを氷浴下で14 mLの水(pH=7)に溶解させ、それに炭酸カリウム水溶液を入れてpH=9〜10に調節して、室温下で一晩攪拌し、ベージュの沈殿が析出され、濾過し、炭酸カリウム水溶液で固体を洗浄し、固体をクエン酸に攪拌溶解させた後 (pH=4)、2時間攪拌し、濾過し、中性となるまで水で洗い、標記化合物864 mgを黄色固体として得た。収率は40%である。
ESI: 384(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
上記のステップで得られた5-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(800 mg、2.09 mmol)をアニソールに溶解させ、それにN,,N-ジイソプロピルエチルアミン(675 mg、5.22 mmol)を加入し、そして、オキシ塩化リン(963 mg、6.26 mmol)を加入し、室温下で1.5時間攪拌した後、反応液を80℃まで昇温させ、また80℃で4.5時間反応させ、オキシ塩化リン及び溶剤の部分を減圧除去し、それに2M炭酸水素二カリウム4 mLと酢酸エチルと加入し、一晩放置し、濾過し、酢酸エチルで固体を洗浄し、標記化合物700 mgを黄色固体として得た。
MS(ESI): 420(M+1)、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(490 mg、3.27 mmol)を30 mLテトラヒドロフランに溶解させ、それにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(425 mg、3.29 mmol)を加入し、室温で2時間反応させた後、それを上記のステップで得られた5-(2,4-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(580 mg、1.62 mmol) (30 mLテトラヒドロフラン) に溶解させ、またN,N-ジイソプロピルエチルアミン(425 mg、3.29 mmol)を加入し、室温下で一晩放置する。溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=1:1)で溶出し、標記化合物560 mgを黄色固体として得た。収率は82.0%である。
MS(ESI): 497(M+1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 17.3, 5.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.00 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.21 − 2.09 (m, 2H), 2.09 − 1.98 (m, 2H), 1.30 − 1.15 (m,9H).
上記のステップで得られた5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-クロロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(78 mg、0.157 mmol)を2 mLイソプロパノールに溶解させ、それにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(42.9 mg、0.32 mmol)を加入し、また3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(36 mg、0.238 mmol)を加入し、マイクロ波160℃で80分反応させ、溶剤を留去させ、約70mg土気色の固体を得た。精製せずに直接に次のステップに用いられる。
上記のステップで得られた70 mg 5-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレートに5 mLメタノール、3 mLテトラヒドロフラン、約80 mg水酸化カリウムを加入し、室温下で一晩反応させる。溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=1:2)で溶出し、標記化合物30 mgを黄色固体として得た。収率は50.0%である。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 − 8.13 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.04 − 3.97 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.77 -3.68 (m, 5H), 3.49 (s, 1H), 2.17 − 1.93 (m,8H).
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
MS(ESI): m/z 478[M+H]+。
MS(ESI): m/z 464[M+H]+。
MS(ESI): m/z 492[M+H]+。
MS(ESI): m/z 466[M+H]+。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
MS(ESI): m/z 478[M+H]+。
MS(ESI): m/z 464[M+H]+。
MS(ESI): m/z 492[M+H]+。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
MS(ESI): m/z 466[M+H]+。
2-(メチルチオ)-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド(1.5 g、6.76 mmol)を50 mLメタノールに溶解させ、冰浴下でモルホリン(590 g、6.76 mmol) を滴下し(2 mLメタノールに溶解させ)、室温下で2時間反応させ、濾過し、メタノールで固体を洗い、標記化合物1.24 gを黄色固体として得た。収率は67%である。
MS (ESI): m/z 274[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 3.88 − 3.76 (m, 4H), 3.72 − 3.54 (m, 4H), 2.52 (s, 3H)。
上記のステップで得られた2-メチルチオ-4-クロロ-6-モルホリンピリミジン-5-カルバルデヒド(602 mg、2.21 mmol)に5 mLジメチルホルムアミド、5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレート(814 mg、3.31 mmol)、ヨウ化銅(I)(13 mg、0.066 mmol)及びトリエチルアミン(668 mg、6.61 mmol) を加入し、数分間アルゴンで泡立てた後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを加入し、45℃で一晩反応させる。その反応液に水を入れ、酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=2:1)で溶出し、標記化合物604 mgを黄色固体として得た。収率は57.0%である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 − 3.69 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
上記のステップで得られた5-((5-ホルミル-2-(メチルチオ)-6-モルホリニルピリミジン-4-イル)エチニル)-2-メトキシベンジルピバレート(590 mg、1.22 mmol)に、40 mLtert-ブチルアミンを加入し、そのまま密封して120℃で一晩反応させる。その反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=2:1)で溶出し、標記化合物389 mgを黄色固体として得た。収率は66.0%である。
MS (ESI): m/z ,483[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 − 8.04 (m, 3H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 − 3.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.91 − 3.88 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。
上記のステップで得られた2-メトキシ-5-(2-(メチルチオ)-4-モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イルベンジルエステル(258 mg、0.54 mmol)に、3 mLジクロロメタンと3-クロロ過安息香酸(369 mg、2.14 mmol) を加入し、室温下で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、溶剤を去除し、適量な飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を精製せずに直接に10 mLジメチルスルホキシドを加入しながら溶解させ、さらに250 mgモルホリンを加入し、75℃で一晩放置する。加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物85 mgを黄色固体として得た。二つのステップ収率は30%である。
MS (ESI): m/z ,522[M+H]+、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
上記のステップで得られた5-(2,4-二モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(28 mg、0.048 mmol)を3 mLテトラヒドロフランに溶解させ、約30mg水酸化カリウムを入れ、室温下で7時間反応させ、溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルプレートで分離し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=1:3)で溶出し、標記化合物5 mgを黄色固体として得た。収率は47%である。
MS (ESI): m/z ,438[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,452[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,466[M+H]+。
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MS (ESI): m/z ,406[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,418[M+H]+。
4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1 g、6.47 mmol)に30 mLジオキサン、フェニルボロン酸(1.2 g、9.70 mmol)、リン酸カリウム(2.7 g、12.94 mmol)、酢酸パラジウム(72.5 mg、0.32 mmol)と1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(153 mg、0.32 mmol)を加入し、この混合物をアルゴンガスで3回脱気し、一晩で還流し、室温まで放置冷却した後、直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=8:1)で溶出し、標記化合物500 mgを白い固体として得た。収率は42%である。
MS: m/z ,197[M+H]+。
水素化ナトリウム(350 mg、14.3 mmol)を60 mLテトラヒドロフランに懸濁させ、上記のステップで得られた4-アミノ基-2-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル(1 g、5.09 mmol)を 冰浴下で40 mLテトラヒドロフランに溶解させ、それを水素化ナトリウムに滴下し、室温下で3時間反応させ、そして、それにクロロギ酸メチル(722 mg、7.65 mmol)を滴下し、一晩反応を継続させ、溶剤を減圧下で除去した後、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=4:1)で溶出し、標記化合物1 gを白い固体として得た。収率は78%である。
MS (ESI): m/z ,255[M+H]+。
上記のステップで得られた5-シアノ-2-フェニルピリミジン-4-イルカルバメート(100 mg、0.39 mmol)に8 mLエタノール、30mg水酸化ナトリウムと2 mL 30 wt%の過酸化水素を加入し、2時間還流した後、8 mL水を加入し、減圧下で濃縮し、濾過し、白い固体が得られ、3回水で洗浄する。標記化合物30 mgを白い固体として得た。収率は32%である。
MS (ESI): m/z ,241[M+H]+。
上記のステップで得られた7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg、0.13 mmol)に、2 mLオキシ塩化リンとN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18 mg、0.14 mmol) を加入し、一晩還流し、室温まで放置冷却した後、砕氷中に投入し、飽和炭酸ナトリウムでpH7-8に中和し、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムの順で乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物32 mgを黄褐色の固体として得た。収率は92%であり、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
上記のステップで得られた2,4-ジクロロ-7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン(32 mg、0.16 mmol)を2 mLテトラヒドロフランに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35 mg、0.27 mmol)とモルホリン(50 mg、0.57 mmol) を加入し、室温下で一晩放置する。溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=2:1)で溶出し、標記化合物21 mgを黄色固体として得た。収率は49%である。
MS (ESI): m/z ,379[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,407[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,431[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,487[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,487[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,475[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,475[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,461[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,461[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,489[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,489[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,461[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,475[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,489[M+H]+
MS (ESI): m/z ,463[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,487[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,461[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,475[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,489[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,463[M+H]+。
MS (ESI): m/z ,487[M+H]+。
mTORのキナーゼテスト
mTORのキナーゼ活性テストは、1.7 nM mTOR (Millipore、14-770M)、50 nM ULight-4EBP1 (Perkin-Elmer、TRF0128M)、100 μM ATPを用い、検出システムは、LANCE(R) Ultra (PerkinElmer)である。化合物は、最初にDMSOで20mM原液を調製し、勾配希釈した後、384ウェルプレートでmTOR酵素反応系に添加される。試験濃度は、20、4、0.8、0.16、0.032、0.0064、0.00128、0.000256μM(n = 3)である。mTOR酵素反応を1.5時間行った後、LANCE(R) Ultra 体系(PerkinElmer)で1時間のテストを実行した。テストの結果は、マルチモードマイクロプレートリーダーSynergy II (BioTek)で記録される。mTOR相対活性%=(投薬穴Lance光値-ブランク群である(mTORなし)光値)/(DMSO群である光値-ブランク群である光値)×100%。実験データは、Microsoft Office ExcelおよびGraphpad PRISM 5で処理し、IC50を計算した。mTORの阻害率は、Mean ± SDで表した。試験結果を表1に示した。
細胞増殖アッセイは、2種の細胞株に基づいて行われ、ヒト脳内の神経膠腫U87MGおよびヒト前立腺癌LNCapは、ATCCから入手した。 U87MGおよびLNCaPは、PTEN遺伝子欠失を含み、mTORの信号依存性腫瘍細胞に属する。細胞培養用培地および関連試薬は、GIBCO社の製品を使用した。 U87MG細胞(10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む)は、MEM完全培地中で培養した。 LNCaP細胞(10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む)は、RPMI-1640完全培地中で培養した。実験日の前の日に、成長期にあるU87MGおよびLNCaP細胞をトリプシンで酵素消化した後、細胞懸濁液が得られた。5×103/ウェル(150μL/ウェル)で96ウェル細胞培養用プレートに添加し、37℃で5%のCO2インキュベーター内で培養し、翌日に付着した後に、スタンバイ状態にする。化合物の原液(20 mm)は培地で設計に従って勾配希釈して、そして50μL/ウェルで試験細胞に添加する。最終試験濃度は、60、20、6.67、2.22、0.74、0.247、0.0823、0.027μM(n= 3)である。細胞/化合物を3日間培養した後、MTS法で細胞増殖の状況を検出する。MTSとPMSは、それぞれsigma社から購入した、MTS / PMS(20:1)の原液は20μL/ウェルで試験細胞に添加した。増殖アッセイの結果は、適切なインキュベーション時間の後、96ウェルプレートマイクロプレートリーダーで記録した。細胞相対活性%=(投薬組であるA490値-ブランク組である光値)/(DMSO組である光値-ブランク組である光値)×100%。実験データは、Microsoft Office ExcelおよびGraphpad PRISM 5で処理し、IC50を計算した。細胞増殖阻害率は、Mean ± SDで表した。試験結果を表2に示した。
式(Ia)で示されたピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物であって、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R3は、非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、-NH2、C5-C6アリールアミノ基、C1-C7アルキルアミノ基、ジ(C1-C7アルキル)アミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である] 。
(項目2)
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、
R3は、非置換または以下の1-3個の置換基で置換されたフェニル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C4アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C4アルキル基、-NH2、C5-C6アリール基アミノ基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ(C1-C4アルキル)アミノ基、-C(O)NH2または-C(O)NHC1-C3アルキル基である
項目1に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目3)
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RA及びRBはそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
項目1に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目4)
R1は、
項目1に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目5)
R3は、
項目1に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目6)
R3は
項目4に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目7)
Rcは、Hまたはメチル基である
項目6に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目8)
式(I)で示される化合物は、
項目1に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目9)
PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における項目1〜8のいずれか一項に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の、mTOR阻害剤としての用途。
(項目10)
前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である項目9に記載の用途。
(項目11)
治療的有効量の項目1-8のいずれか一項に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選ばれ、薬学的に許容可能な担体または賦形剤のいすれかを含む薬剤組成物。
(項目12)
治療的有効量の項目1-8のいずれか一項に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選ばれ、薬学的に許容可能な担体または賦形剤のいすれかを含むmTOR阻害剤。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(Ia)で示されたピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物であって、
[このうち、
R 1 とR 2 は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNR A R B であり、そしてR 1 とR 2 の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、R A とR B は、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、R A 及びR B とそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R 3 は、
であり、このうち、R C は、HまたはC1-C3アルキル基である]。
(項目2)
R 1 とR 2 は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNR A R B であり、そしてR 1 とR 2 の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、R A とR B は、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、R A 及びR B とそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成される
項目1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目3)
R 1 とR 2 は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNR A R B であり、そしてR 1 とR 2 の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、R A 及びR B はそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
項目1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目4)
R 1 は、
であり、R 2 は
であり、或いは、R 2 は
であり、R 1 は
である
項目1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目5)
Rcは、Hまたはメチルである
項目1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目6)
式(I)で示される化合物は、
からなる群から選択される化合物である
項目1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項目7)
PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における項目1〜6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の、mTOR阻害剤としての用途。
(項目8)
前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である項目7に記載の用途。
(項目9)
治療的有効量の項目1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
(項目10)
治療的有効量の項目1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むmTOR阻害剤。
Claims (10)
- 式(Ia)で示されたピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物であって、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R3は、
- R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成される
請求項1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。 - R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RA及びRBはそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
請求項1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。 - Rcは、Hまたはメチルである
請求項1に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。 - PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における請求項1〜6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の、mTOR阻害剤としての用途。
- 前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である請求項7に記載の用途。
- 治療的有効量の請求項1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
- 治療的有効量の請求項1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むmTOR阻害剤。
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