CN102887895A - 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中Z¹、Z²、Z³、R¹、R²、R³、X和W如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

Description

吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损至死亡。

肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。

由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K/AKT通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。

生长因子对PI3K/AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

已知的mTOR抑制剂雷帕霉素能有效的抑制多种组织类型如平滑肌细胞、T细胞以及各种肿瘤类型细胞的增殖或生长，但是由于雷帕霉素等mTOR大环内酯类抑制剂，分子量大，溶解度及稳定性较差，所以需要研发溶解度和稳定性较好的mTOR小分子抑制剂，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。

发明内容

本发明提供一种吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂。

本发明的技术方案如下：

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R¹为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)-C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；

W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

X为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

R³为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；

R^a代表氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基。

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基或三氟甲基；

R¹为3-14元杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元杂环基和7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元杂环基和7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基或C_1-6烷基C(O)-；

W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

X为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

R³为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元饱和螺环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元饱和螺环基或7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、R^aC(O)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂S(O)₂-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基；

R^a代表氢或C_1-6烷基。

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氰基、卤素、C_1-4烷基或三氟甲基；

R¹为3-8元单杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为3-8元单杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基C(O)-；

W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

X为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

R³为6-14元芳基或3-14元杂环基，且3-14元杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、R^aC(O)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基或R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³定义中的6-14元芳基选自苯基时，R¹和R²定义中的3-8元单杂环基不能同时为

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氰基、卤素或C_1-4烷基；

R¹为3-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且3-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且3-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基C(O)-；

W为键、-O-、-N(R^a)-、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被氨基、羟基、C_1-6烷基取代；

R³为6-14元芳基或3-8元单杂环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、N(R^a)₂C(O)-、R^aC(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基或N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³定义中的6-14元芳基选自苯基时，R¹和R²定义中的3-8元饱和的单杂环基不能同时为

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氟、氯、甲基或乙基；

R¹为5-8元饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且5-8元饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为5-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且5-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

W为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被氨基、羟基、C_1-6烷基取代；

R³为苯基或5-8元饱和或部分饱和的单杂环基，且5-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³为苯基时，R¹和R²定义中的5-8元饱和的单杂环基不能同时为

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选方案为：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氟、氯、甲基或乙基；

R¹为5-6元饱和的单杂环基或8元饱和桥环基，且5-6元饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为5-6元饱和或部分饱和的单杂环基或8元饱和桥环基，且5-6元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

W为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-或-C(O)N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被羟基、C_1-6烷基取代；

R³为苯基或5-6元饱和或部分饱和的单杂环基，且5-6元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³为苯基时，R¹和R²定义中的5-6元饱和的单杂环基不能同时为

通式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选方案为：

其中

Z¹为N，Z²和Z³分别为C-R⁴，R⁴为氢、氟、氯或甲基；

R¹为

且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为

且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为氟、氯、羟基、甲基、乙基或乙酰基；

W为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-或-C(O)N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被羟基、C_1-6烷基取代；

R³为：

且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³为苯基时，R¹和R²不能同时为

本发明的部分化合物：

本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。

本发明所述的“C_2-6炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”是指“C_1-6烷基”通过-O-与其他部分相连接所衍生的基团，C_1-6烷基如前文所定义。

本发明所述“C_1-6烷基羰基”是指“C_1-6烷基”通过-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，C_1-6烷基如前文所定义。

本发明所述的“卤代C_1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C_1-6烷基”所衍生的基团，本发明所述的“卤代C_1-4烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C_1-4烷基”所衍生的基团，本发明所述的“卤代C_1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C_1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”、“C_1-6烷基”、“C_1-4烷基”、“C_1-6烷氧基”如前文所定义。

本发明所述“羟基C_1-6烷基”、“氨基C_1-6烷基”、“羧基C_1-6烷基”、“氰基C_1-6烷基”、“硝基C_1-6烷基”、“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”、“氨基磺酰基C_1-6烷基”、“氨基甲酰基C_1-6烷基”分别是指一至多个羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基分别取代C_1-6烷基所衍生的基团。本发明所述“羟基C_1-4烷基”、“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”分别是指一至多个羟基、C_1-4烷氧基分别取代C_1-4烷基所衍生的基团。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。

3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。

6-14元稠环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，包括6-14元饱和稠环环烷基和6-14元部分饱和稠环环烷基。6-14元饱和稠环环烷基，是指所有的环均为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[2.2.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和稠环环烷基，是指至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。

6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。

8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的芳香稠环基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。

本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两个不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。

7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于：

等。本发明所述的“7-10元饱和桥环”是指“7-12元饱和桥环”中含有7-10个环原子的结构。

7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：

等。

本发明所述的“8元饱和桥环基”是指“7-12元饱和桥环”中含有8个环原子的具体实例。

本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7-12元螺环包括7-12元饱和螺环、7-12元部分饱和螺环。

7-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

等。本发明所述的“7-10元饱和螺环”是指“7-12元饱和螺环”中含有7-10个环原子的结构。

7-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

等。

本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基，所述的杂原子有氮、氧和硫等。

3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。

本发明所述的“5-8元饱和单杂环基”是指“3-8元饱和单杂环基”中含有5-8个环原子的基团。本发明所述的“5-8元部分饱和单杂环基”是指“3-8元部分饱和单杂环基”中含有5-8个环原子的基团。本发明所述的“5-6元饱和的单杂环基”是指“3-8元饱和单杂环基”中含有5-6个环原子的基团。

6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-14元饱和稠杂环基。

6-14元不饱和稠杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。

6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯基等。

6-14元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。

本发明所述的“3-14元环烷基”、“3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基”还可以被氧代或者硫代，所述的氧代是指环上的一个或多个碳原子被-C(O)-替换，例如2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、2H-吡喃-2-酮基、5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮基、吗啉-3-酮基等。所述的硫代是指环上的一个或多个碳原子被-C(S)-替换。

本发明要求保护式(Ⅰ)化合物的制备方法，式(Ⅰ)化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。

1.中间体2的合成

将中间体1和原料1溶于DCM中，冰水浴下滴加DIEA。室温下反应，反应液用水洗涤，有机层干燥，浓缩得固体，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

2.中间体3的合成

将中间体2，原料2，无机碱(如碳酸钾)，Pd(PPh₃)₄溶于水和二氧六环中或将中间体2，原料2，CuI，钯催化剂溶于三乙胺或二异丙胺中，加热回流反应。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得深棕色固体，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

3.式(1)化合物的合成

将中间体3，原料3和DIEA溶于DMA中，加热反应。冷却至室温加水，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后经硅胶柱分离得式(1)化合物。

上反应方程式中的Z¹、Z²、Z³、R¹、R²、R³、X和W如前文所定义。必要时，根据化合物的性质，可省去某些化合物或者增加某些化合物的制备，例如中间体1可参照专利WO20070604041A1合成。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，也可根据化合物的性质，对反应溶剂进行适当的替换。

本发明式(Ⅰ)化合物的“药学上可接受的盐”，是指当式(Ⅰ)化合物为阴离子或者具有可以成为阴离子的官能团(例如，-COOH)，可以与适当的无机阳离子或者有机阳离子形成盐；当式(Ⅰ)化合物为阳离子或者具有可以成为阳离子的官能团(例如，-NH₂)，可以与适当的无机阴离子或者有机阳离子形成盐。

本发明式(Ⅰ)化合物的“立体异构体”，是指当式(Ⅰ)化合物存在其他不对称碳原子，碳碳双键等时，其产生的所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明中。

本发明要求保护式(Ⅰ)化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘(符号为D)部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。

本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。

本发明还提供了式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

所述的增殖性疾病例如：

(1)癌，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等；

(2)淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；

(3)髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；

(4)间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；

(5)其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。

以下进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例1本发明化合物的体外酶学抑制活性

供试品

对照药AZD-8055，

阿斯利康II期药物，按照WO2007060404(公开日2007.05.31)中公开的方法自制。

本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；

mTOR酶学实验方法

1.试剂终浓度和化合物配制

1.1mTOR(2.5nM)激酶溶液，底物ULight-4E-BP1 peptide 50nM，ATP 10.8uM；

1.2 4倍激酶溶液，2倍底物和ATP溶液；

1.3测试化合物1mM储液(终浓度100倍的DMSO溶液)。

2.实验步骤

2.1测试化合物1mM，用DMSO 4倍梯度稀释，然后用激酶缓冲液25倍稀释；

2.2 384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的化合物；

2.3每孔加入2.5μL4倍激酶溶液；

2.4每孔加入2.5μL底物/ATP溶液；

2.5孵育60min；

2.6Envision读取数据Lance signal(665nM)。

3.数据处理

％抑制率＝(Lance signal-min)/(max-min)*100

“max”为含酶但不加化合物的DMSO对照，“min”为不加激酶的对照。

输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

PI3Kα酶学实验方法

1.试剂终浓度和化合物配制

1.1PI3Kα(1.65nM)激酶溶液，底物PIP250μM，ATP 25μM；

1.2 4倍激酶溶液，2倍底物和ATP溶液；

1.3测试化合物1mM储液(终浓度100倍的DMSO溶液)。

2.实验步骤

2.1测试化合物1mM，用DMSO 4倍梯度稀释，然后用激酶缓冲液25倍稀释；

2.2 384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的化合物；

2.3每孔加入2.5μL4倍激酶溶液；

2.4每孔加入2.5μL底物/ATP溶液；

2.5孵育60min；

2.6Envision读取数据Lance signal(665nM)。

3.数据处理

3.1％抑制率＝(sample RLU-min)/(max-min)*100，“max”为不加激酶的对照，“min”为含酶不加化合物的DMSO对照；

3.2输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

实验结果

表1本发明化合物体外酶学活性测定(IC₅₀)

供试品	mTOR(nM)	PI3Kα(nM)	选择倍数
				AZD-8055	0.77	1340	1740
化合物3	0.42	9793	23317
				化合物5	0.44	370	841
化合物16	2.8	393.5	141

实验结论

由表1可以看出，本发明化合物对mTOR酶抑制活性高，对PI3Kα酶活性差，说明本发明化合物具有高度选择性，具有很好的体外酶学活性。

实验例2本发明化合物的体外细胞学抑制活性

供试品对照药AZD-8055，自制；

本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；

实验方法

1.试剂和化合物配制配置PBS，XTT检测工作液，紫杉醇储液及梯度稀释溶液，测试化合物储液及梯度稀释溶液；

2.细胞培养细胞复苏，传代，冻存；

3.细胞铺板制备细胞悬液，将细胞悬液加入96孔板每孔100μl，37℃，5％CO₂细胞培养箱中培养过夜；

4.药物处理将药物加入细胞培养板中，放入CO₂细胞培养箱中培养72小时；

5.XTT法检测细胞活力加入XTT工作液，在CO₂细胞培养箱中放置2小时，放入酶标仪中读取450nm吸光；

6.数据处理

1)％抑制＝(读数Vehicle-读数compound)/(读数Vehicle-读数Positive control)×100％；

2)输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC₅₀；

实验结果

表2本发明化合物体外细胞学活性测定(IC₅₀)

实验结论本发明大部分化合物可以有效地抑制U87MG、A549细胞的增殖。

实验例3本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验

受试动物雄性SD大鼠，3只/给药途径/化合物，体重200-250g。

供试品对照药AZD-8055；本发明化合物，自制。对照药及本发明化合物均采用5％NMP+40％PEG400+55％灭菌注射用水溶解。

实验方法

给药AZD-8055静脉推注给药(IV)，给药剂量为2mg/kg，给药体积2mL/，本发明化合物静脉推注给药(IV)，给药剂量为2mg/kg，给药体积2mL/kg。AZD-8055灌胃给药(PO)，给药剂量为4mg/kg，给药体积4mL/kg；本发明化合物灌胃给药(PO)，给药剂量为4mg/kg，给药体积4mL/kg。

采血给药前0，0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24h，每个时间点采取100μL左右全血，全血采集后放置到含有肝素钠的抗凝管中，在8000rpm的高速离心机中离心6分钟分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。

血浆样品分析取20μL血浆，加入800μL内标，1500转/分钟涡旋10min，然后12000转/分钟离心5分钟，取上清液400μL于氮气下吹干，用200μL甲醇∶水(1∶1，V/V)复溶；LC-MS/MS待分析。

表3本发明化合物的大鼠PK评价结果

实验结论IV给药，本发明化合物的T_1/2均与对照药相当；Cl与Vss的比值与对照药相当。PO给药，本发明化合物生物利用度均与对照药相当。说明本发明化合物具有很好的药代动力学性质。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶

(S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉

(S)-(5-(2-氯-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇

按照专利WO 20070604041A1合成。

实施例1(5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备(化合物1)

(1)3-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷

将2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1g，4.29mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷盐酸盐(640mg，4.29mmol)溶于20mLDCM中，冰水浴下滴加DIEA(0.9mL，5.15mmol)。室温下反应搅拌18h后，反应液用水洗涤，有机层干燥，浓缩得固体，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(2)(5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷-3-基)-2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇

将3-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷(310mg，1mmol)，3-羟基甲基-4-甲氧基苯基硼酸(265mg，1.45mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)，Pd(PPh₃)₄(15mg)溶于6mL水和30mL二氧六环中，加热回流反应18h。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得深棕色固体，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(3)(5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇

将(5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷-3-基)-2-氯吡啶[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(360mg，0.9mmol)，(S)-3-甲基吗啉盐酸盐(137mg，1mmol)和0.5mL DIEA溶于15mLDMA中，加热至110℃反应2h。冷却至室温加水，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得(5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇75mg，产率16％。

分子式：C₂₆H₃₁N₅O₄  分子量：477.5  质谱(m/e)(M+1)：478.0

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.19(t，1H)，8.18(s，1H)，8.16(d，1H)，7.42(d，1H)，6.99(d，1H)，4.92(m，1H)，4.79(s，1H)，4.78(s，1H)，4.65(d，1H)，4.62(m，2H)，4.03(m，2H)，4.02(m，1H)，3.95(s，3H)，3.75(m，2H)，3.60(m，3H)，3.38(m，1H)，2.29(m，1H)，1.98(m，4H)，1.22(d，3H)

实施例2(5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷-8-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备(化合物3)

(1)8-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷

操作同实施例1(1)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(2)(5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷-8-基)-2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇

操作同实施例1(2)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(3)(5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷-8-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇

操作同实施例1(3)，产率7.5％。

分子式：C₂₆H₃₁N₅O₄  分子量：477.5  质谱(m/e)(M+1)：478.0

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，8.07(d，1H)，7.46(d，1H)，6.99(d，1H)，4.92(m，1H)，4.78(s，2H)，4.54(m，3H)，4.03(m，3H)，3.95(s，3H)，3.78(m，4H)，3.56(m，1H)，3.38(m，1H)，1.98-2.10(m，4H)，1.35(d，3H)

实施例3(5-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]壬烷-5-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备(化合物4)

(1)5-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]壬烷

操作同实施例1(1)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(2)(5-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]壬烷-5-基)-2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇

操作同实施例1(2)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(3)(5-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]壬烷-5-基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备

操作同实施例1(3)，产率29％。

分子式：C₂₆H₃₁N₅O₄  分子量：477.5  质谱(m/e)(M+1)：478.0

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.18-8.12(m，3H)，7.40(d，1H)，6.98(d，1H)，4.92(m，1H)，4.77(s，2H)，4.62(m，2H)，4.43(m，1H)，4.34(m，1H)，4.10(m，2H)，4.08(m，1H)，3.98(s，3H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(m，1H)，3.55(m，1H)，3.48(m，1H)，3.48(m，1H)，2.20(m，1H)，2.42(m，1H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H)，1.32(d，3H)

实施例4(5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷-8-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备(化合物5)

操作同实施例1(3)，产率58.5％。

分子式：C₂₆H₃₁N₅O₄  分子量：477.5  质谱(m/e)(M+1)：478.0

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.18(s，1H)，8.17(s，1H)，8.15(d，1H)，7.42(d，1H)，6.99(d，1H)，5.03(m，1H)，4.77(d，2H)，4.76(s，1H)，4.34(m，1H)，4.09(s，1H)，3.98(s，3H)，3.64-3.94(m，9H)，2.30(m，1H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.46(d，3H)

实施例5(5-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]壬烷-5-基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧 啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备(化合物6)

操作同实施例1(3)，产率19％。

分子式：C₂₆H₃₁N₅O₄  分子量：477.5  质谱(m/e)(M+1)：478.3

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.18(m，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，1H)，7.41(m，1H)，6.98(d，1H)，5.13(m，1H)，4.78(d，2H)，4.40(m，1H)，4.03-4.21(m，5H)，4.09(s，1H)，3.97(s，3H)，3.69-3.84(m，5H)，2.32(m，1H)，2.20(m，2H)，2.02(m，1H)，1.77(m，1H)，1.45(d，3H)

实施例6(5-((2，4-双((S)-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)甲醇 的制备(化合物7)

(1)(S)-(5-((2-氯-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)甲醇

将(S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(500mg，1.68mmol)，(5-乙炔基-2-甲氧基苯基)甲醇(324mg，2mmol)，CuI(20mg，0.11mmol)，Pd(PPh₃)₄(25mg)溶于30mL三乙胺中，加热回流反应12h。冷却至室温，加入水用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得深棕色固体，该产物经硅胶柱分离(PE∶EA＝10∶1)得(S)-(5-((2-氯-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)甲醇172mg，产率23％。

(2)(5-((2，4-双((S)-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-2-甲氧基苯基)甲醇

操作同实施例1(3)，产率29％。

分子式：C₂₇H₃₁N₅O₄  分子量：489.5  质谱(m/e)(M+1)：490.2

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.89(d，1H)，7.56(s，1H)，7.55(d，1H)，7.13(d，1H)，6.88(d，1H)，4.94(m，1H)，4.69(s，2H)，4.32(m，1H)，3.67-4.08(m，11H)，3.55(t，1H)，3.34(t，1H)，2.22(m，1H)，2.02(m，2H)，1.43(d，3H)，1.35(d，3H)

实施例7(S)-(2-甲氧基-5-(4-(3-甲基吗啉)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基) 苯基)甲醇的制备(化合物8)

将((S)-(5-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)2-甲氧基苯基)甲醇(50mg，0.11mmol)和5mg Pd/C溶于25mL甲醇中，氢化反应18h。反应结束后过滤浓缩，固体经HPLC分离得(S)-(2-甲氧基-5-(4-(3-甲基吗啉)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基)甲醇25mg，产率50％。

分子式：C₂₅H₃₀N₄O₄  分子量：450.5  质谱(m/e)(M+1)：451.0

¹H-NMR(MeOD，400MHz)：δ8.46(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.29(d，1H)，8.19(d，1H)，7.17(d，1H)，4.74(s，2H)，4.10(m，3H)，3.97(s，3H)，3.61-3.80(m，5H)，3.23(m，3H)，3.05(q，1H)，2.05(m，5H)，1.67(d，3H)

实施例8(S)-(5-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲 氧基苯基)甲醇的制备(化合物9)

将(S)-(5-(2-氯-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇(400mg，1mmol)，2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(210mg，1mmol)，碳酸铯(650mg，2mmol)和Pd(PPh₃)₄(20mg，0.02mmol)溶于10mL水和50mL二氧六环中，加热回流反应18h。冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩后经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得(S)-(5-(2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇80mg，产率19％。

分子式：C₂₅H₂₈N₄O₄  分子量：448.5  质谱(m/e)(M+1)：449.0

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.27(t，1H)，8.25(s，1H)，8.23(d，1H)，7.76(d，1H)，7.40(s，1H)，7.03(d，1H)，4.81(m，2H)，4.50(m，1H)，4.46(d，2H)，4.03(m，2H)，3.98(s，3H)，3.78-3.95(m，7H)，2.89(m，2H)，1.52(d，3H)

实施例9(7-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)((S)-3- 甲基吗啉)甲酮的制备(化合物12)

(1)(S)-7-氯-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯

操作同实施例1(1)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(2)(S)-7-(3-羟甲基-4-甲氧苯基)-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸

操作同实施例1(2)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(3)(7-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)((S)-3-甲基吗啉)甲酮

将(S)-7-(3-羟甲基-4-甲氧苯基)-4-(3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(410mg，1mmol)，HATU(380mg，1mmol)，DIEA(0.5mL，2.9mmol)，(S)-3-甲基吗啉盐酸盐(137mg，1mmol)溶于20mL THF中，室温下反应12h。加水，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得(7-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)((S)-3-甲基吗啉)甲酮20mg，产率4％。

分子式：C₂₆H₃₁N₅O₅  分子量：493.5  质谱(m/e)(M+1)：494.3

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.28(d，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，1H)，7.84(d，1H)，7.26(d，1H)，7.02(d，1H)，4.80(m，2H)，4.66(m，1H)，4.22(t，1H)，3.99(m，1H)，3.96(s，3H)，3.60-3.82(m，9H)，2.31(m，1H)，2.00(m，1H)，1.47(m，3H)，1.25(m，3H)

实施例10(5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吗啡啉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 基)-2-甲氧苯基)甲醇(化合物13)

(1)4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啡啉的合成

-20℃，2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.14mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中(10mL)，然后加入二异丙基乙基胺(0.56mL，1.5eq)和吗啡啉(186mg，2.14mmol)，反应液室温搅拌1小时，然后加入水，CH₂Cl₂萃取三次，有机相干燥浓缩，残余柱层析得产物(0.6g，98.1％)。

(2)(5-(2-氯-4-吗啡啉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇的合成

4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啡啉(0.6g，2.1mmol)，3-(羟甲基)-4-甲氧苯基硼酸(421mg，2.3mmol))和K₂CO₃(668mg，4.8mmol)溶于CH₃CN-H₂O(20mL∶V＝2∶1)中，再加入Pd(PPh₃)₄(49mg，0.042mmol)，然后用N₂置换反应体系3次，升温至95℃反应6小时后，以CH₂Cl₂萃取3次，有机相干燥浓缩，残余柱层析得产物(300mg，37.1％)。

(3)(5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-吗啡啉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇

将(5-(2-氯-4-吗啡啉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(300mg，0.78mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(105mg，0.93mmol)溶于DMA(20mL)中，然后加入二异丙基乙基胺(290mg，2.23mmol)，N₂保护下与130℃反应6h，反应液用水稀释，以CH₂Cl₂萃取3次，有机相干燥浓缩，残余柱层析得产物(120mg，33.2％)。

分子式：C₂₅H₂₉N₅O₄  分子量：463.5  质谱(m/e)(M+1)：464.2

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.31(d，1H)，8.20(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.09(d，1H)，5.21(t，1H)，4.57(d，2H)，4.42～4.36(m，4H)，3.86(s，3H)，3.77～3.76(m，4H)，3.69～3.68(m，4H)，3.12(d，2H)，1.83～1.81(m，2H)，1.71～1.66(m，2H)

实施例11(S)-4-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧苯基]-4-[(S)-3-甲基吗啉基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2- 基]-5-甲基吗啉-3-酮(化合物14)的制备

(1)7-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备

于反应瓶中加入2-氨基-6-氯烟酰胺(1.72g，10mmol)，草酰氯(2.6g，20mmol)，和甲苯(20mL)，110℃下反应4h后再与室温反应16h，浓缩析出固体，抽滤的粗产品1.5g，不经提纯直接用于下一步。

(2)2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶的制备

于反应瓶中加入7-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.98g，10mmol)，二异丙基乙基胺(3.87g，30mmol)和甲苯，于70℃反应30分钟，冷却滴加POCl₃(4.59g，30mmol)，110℃下反应4h后旋干过柱得产品0.5g，收率21.4％。

(3)(S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的制备

于反应瓶中加入2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(117g，5mmol)，(S)-3-甲基吗啉(0.51g，5mmol)和二异丙基乙基胺(1.29g，10mmol)，二甲基乙酰胺(5mL)，于70℃搅拌反应24h后，降温，CH₂Cl₂稀释，水洗，有机相干燥，旋干溶剂过柱得产物1.0g，收率66.7％。

(4)(S)-4-(7-氯-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-5-甲基吗啉-3-酮的制备

于反应瓶中加入(S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(513mg，1.72mmol)，(S)-5-甲基吗啉-3-酮(238mg，2.06mmol)和Cs₂CO₃(560mg，1.72mmol)，联萘二苯基磷(107mg，0.172mmol)，二氧六环(5mL)，N₂置换3次后，加入Pd₂(dba)₃(157mg，0.172mmol)于80℃搅拌反应4h后，降温，过滤，旋干，残余过柱得产物142mg，收率21.8％。

(5)(S)-4-(7-(3-羟甲基-4-甲氧苯基)-4-((S)-3-甲基吗啉基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-5-甲基吗啉-3-酮的制备

于反应瓶中加入(S)-4-(7-氯-4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-5-甲基吗啉-3-酮(142mg，0.38mmol)，(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)苯基)甲醇(119mg，0.46mmol)，Pd(PPh₃)₄(13mg，0.0112mmol)，Cs₂CO₃(135mg，0.418mmol)和乙腈(2mL)，水(1mL)，80℃下反应至原料消失，降温加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取，经硅胶柱分离得产物42mg，产率23.3％。

分子式：C₂₅H₂₉N₅O₅  分子量：479.53  质谱(m/e)(M+1)：480.2

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.54～8.52(m，2H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，6.98(d，1H)，5.39～5.37(m，1H)，4.78(s，2H)，4.59～4.57(m，1H)，4.48(d，1H)，4.32～4.21(m，3H)，4.14～4.09(m，1H)，4.04(d，1H)，3.99(d，1H)，3.90(s，3H)，3.88～3.74(m，4H)，1.59(d，3H)，1.40(d，3H)

实施例12 4-(2，4-双((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(化 合物15)的制备

参照上述方法，可以制备化合物15，产率16％。

分子式：C₂₂H₂₇N₅O₄  分子量：425.5  质谱(m/e)(M+1)：426.3

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.01(d，1H)，7.32(d，1H)，6.67(s，1H)，4.85(m，1H)，4.55(m，3H)，4.35(m，1H)，3.98(m，2H)，3.69-3.85(m，7H)，3.54(t，1H)，3.35(t，1H)，3.22(m，2H)，1.48(d，3H)，1.35(d，3H)

实施例13(5-(2，4-二(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]壬烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧 基苯基)甲醇的制备(化合物16)

操作同实施例1(3)，产率58.5％。

分子式：C₂₇H₃₁N₅O₄  分子量：489.6  质谱(m/e)(M+1)：490.3

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.18(d，1H)，8.14(s，1H)，8.06(d，1H)，7.44(d，1H)，6.99(d，1H)，4.97(m，1H)，4.77(m，3H)，4.56(d，2H)，3.94(m，2H)，3.88(s，3H)，3.85(m，2H)，3.75(m，2H)，3.66(m，2H)，2.31(m，1H)，2.01(m，8H)

实施例14(Z)-2-(2，4-双((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(3-羟甲基-4-甲氧基苯 基)乙烯基醇(化合物17)的制备

参照上述方法，可以制备化合物17，产率16％。

分子式：C₂₇H₃₃N₅O₅  分子量：507.6  质谱(m/e)(M+1)：508.3

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ14.42(s，1H)，7.96(d，1H)，7.94(s，1H)，7.32(d，1H)，6.93(d，1H)，6.33(d，1H)，5.96(s，1H)，4.74(m，3H)，4.42(m，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.96(s，3H)，3.71-3.85(m，6H)，3.65(m，2H)，3.28(m，1H)，2.22(t，1H)，1.43(d，3H)，1.31(d，3H)

实施例15[5-[6-氟-2，4-双[(S)-3-甲基吗啉]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧苯基]甲醇 (化合物19)的制备

(1)2-氯-5-氟-6-甲氧基烟酸的制备

于圆口烧瓶中加入2，6-二氯-5-氟烟酸(20.0g，95.2mmol)，甲醇钠(11.3g，210mmol)和无水甲醇(260mL)，反应液回流4小时，冷却至室温，加入200mL水，用浓盐酸调pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂得产物19.0g，产率97.4％。

(2)2-氯-5-氟-6-甲氧基烟酸乙酯的制备

于圆底烧瓶中加入2-氯-5-氟-6-甲氧基烟酸(15.0g，73mmol)，二氯亚砜75mL，反应液回流4小时，冷却至室温，减压浓缩，然后再加入80mL无水乙醇，室温反应4小时，旋除溶剂得到产物17.04g，产率100％。

(3)5-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄胺)烟酸乙酯的制备

于圆底烧瓶中加入2-氯-5-氟-6-甲氧基烟酸乙酯(17.04g，73mmol)，对甲氧基苄胺(47.54mL，365mmol)，反应液150℃反应3小时，冷却至室温，加入80mL二氯甲烷，抽滤，滤液旋干，经柱层析纯化得产物7g，产率28.7％。

(4)2-氨基-5-氟-6-甲氧基烟酸乙酯的制备

于圆底烧瓶中加入5-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄胺)烟酸乙酯(7g，21mmol)，三氟乙酸(35mL)，二氯甲烷(35mL)室温反应8小时，减压浓缩，得产物4.49g，产率100％。

(5)2-氨基-5-氟-6-甲氧基烟酸的制备

于圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟-6-甲氧基烟酸乙酯(4.49g，21mmol)，2M的氢氧化锂水溶液，室温搅拌6小时，用浓盐酸调pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂得产物3.82g，产率98％。

(6)2-氨基-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酰胺的制备

于圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟-6-甲氧基烟酸(3.8g，20mmol)，二氯亚砜20mL，反应液回流4小时，冷却至室温，减压浓缩，然后再加入30mL干燥四氢呋喃，通入氨气，室温搅拌反应1小时，旋除溶剂得到产物3.5g，产率94.5％。

(7)6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备

于圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氟-6-甲氧基烟酸甲酰胺(3.5g，18.9mmol)，草酰氯(2.88g，22.7mmol)，甲苯(25mL)，反应液115℃反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩至原反应液一半体积，抽滤，得产物2.8g，产率70.2％。

(8)2，4-二氯-6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶的制备

于圆底烧瓶中加入6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.8g，13.3mmol)，N，N-二异丙基乙胺(5.13g，39.8mmol)，甲苯35mL，N₂保护，反应液70℃搅拌0.5小时后，冷却至室温，加入POCl₃(6.11g，39.8mmol)，在100℃反应2.5小时，再将反应液倒入冰水中，用饱和NaHCO₃溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂得产物0.86g，产率26.1％。

(9)(S)-4-[2-氯-6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉的制备

冰浴下于圆底烧瓶中加入2，4-二氯-6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.86g，3.46mmol)，二氯甲烷(20mL)，N，N-二异丙基乙胺(0.45g，39.8mmol)，然后再缓慢滴加甲基吗啉(0.35g，3.46mmol)，室温反应4小时，用二氯甲烷萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂得产物1.03g，产率95％。

(10)(3S，3′S)-4，4′-[6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二基]双(3-甲基吗啉)的制备

于圆底烧瓶中加入(S)-4-[2-氯-6-氟-7-甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(1.0g，3.2mmol)，N，N-二甲基乙酰胺(20mL)，N，N-二异丙基乙胺(0.41g，3.2mmol)，然后再缓慢滴加甲基吗啉(0.32g，3.2mmol)，N₂保护，反应液70℃搅拌48小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯，水洗，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂，经柱层析纯化得产物260mg，产率21.5％。

(11)(3S，3′S)-4，4′-[7-溴-6-氟吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二基]双(3-甲基吗啉)的制备

于圆底烧瓶中加入(3S，3′S)-4，4′-[7-溴-6-氟吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二基]双(3-甲基吗啉)(260mg，0.68mmol)，甲苯(3mL)，N，N-二异丙基乙胺(260mg，2.04mmol)，三溴化磷(586mg，2.04mmol)，N₂保护，反应液100℃搅拌5小时，冷却至室温，再将反应液倒入冰水中，用饱和NaHCO₃溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂得产物280mg，产率97％。

(12)[5-[6-氟-2，4-双[(S)-3-甲基吗啉]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧苯基]甲醇的制备

于圆底烧瓶中加入(3S，3′S)-4，4′-[7-溴-6-氟吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二基]双(3-甲基吗啉)(280mg，0.66mmol)，碳酸钾(227mg，0.66mmol)，乙腈(8mL)，Pd(pph₃)₄(23mg)，[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]甲醇(164mg，0.66mmol)，反应液90℃搅拌18小时，冷却至室温，再将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂，经柱层析纯化得产物15mg，产率4.7％。

分子式：C₂₅H₃₀FN₅O₄  分子量：483.54

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.53(s，1H)，8.50(d，1H)，7.56(d，1H)，6.98(d，1H)，4.79(d，2H)，4.73(d，1H)，4.41(d，2H)，4.03(d，2H)，3.96(s，3H)，3.90(d，2H)，3.71(m，7H)，2.30(t，1H)，1.49(d，3H)，1.45(d，3H)

实施例16 1-((S)-4-(7-(3-羟甲基)-4-甲氧苯基)-2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰(化合物20)的制备

(1)(S)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酰的制备

50℃下，向(S)-2-甲基哌嗪(10g，0.1mol)的80mL CH₂Cl₂溶液中，加入Ac₂O(10.2g，0.1mol)的40mL CH₂Cl₂溶液。反应液降至室温，真空浓缩。加入HCl溶液(100mL，2N)稀释，用CH₂Cl₂(50mL×2)提纯，水层用NaOH溶液调pH＝8，用CH₂Cl₂(50mL×2)洗涤，用NaOH溶液调pH＝14，用CH₂Cl₂(50mL×6)提纯。合并有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩得黄色油状的(S)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酰(7g，49.3％)。

(2)(S)-1-(4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰的制备

0℃，将2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.14mmol)，DIEA(0.55g，4.26mmol)溶于200mL DMA中，加入(S)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酰(0.35g，2.46)。反应液室温搅拌2小时，TLC(petroleum ether/EtOAc＝5∶1)显示反应完全。反应液逐滴加入到100mL冰水中，搅拌2小时，过滤，滤饼分别用50mL水和50mL石油醚洗涤，干燥得固体(S)-1-(4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰粗品(0.5g，68.9％)，不经提纯，用于下一步反应。

(3)(S)-1-(4-(2-氯-7-(3-羟甲基-4-甲氧苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰的制备

将(S)-1-(4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰(0.5g，1.47mmol)，(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基)甲醇(0.4g，1.52mmol)，碳酸钾(0.4g，2.9mmol)和50mg Pd(PPh₃)₄的10mL CH₃CN溶液和10mL水的混合液，95℃搅拌过夜。TLC(H₂Cl₂/MeOH＝10∶1)显示反应完全，混合液真空浓缩到一半体积，用CH₂Cl₂(20mL×6)提纯，合并有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1)得黄色固体(S)-1-(4-(2-氯-7-(3-羟甲基-4-甲氧苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰(0.35g，53.8％)。

(4)化合物20的制备

130℃，氮气氛下，将步骤(3)所得产物(0.3g，0.68mmol)，(S)-3-甲基吗啉(0.14g，1.39mmol)和DIEA(0.18g，1.4mmol)溶于20mL二氧杂环乙烷中，搅拌过夜。TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10∶1)显示反应完全，真空浓缩，柱层析及制备液相提纯得黄色固体化合物20(90mg，26.2％)。

C₂₇H₃₄N₆O₄  分子量：506.60 MS：507(M+1⁺)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.23-8.15(b，2H)，8.01-7.95(b，1H)，7.49(d，1H)，7.01(d，1H)，5.00-4.85(b，1H)，4.79(s，2H)，4.70-4.32(b，3H)，4.08-3.93(b，2H)，3.95(s，3H)，3.89-3.71(b，3H)，3.68-3.48(b，4H)，3.47-3.35(b，1H)，3.12-2.98(b，1H)，2.15(d，3H)，1.45(s，3H)，1.35(s，3H)

本说明书已经详细完整地描述了本发明。凡是基于上述内容所能实现的技术均属于本发明的范围。此外，本领域技术人员在阅读了上述内容之后，可以在不违背本发明精神的范围内对本发明做各种各样的修饰、变动或修改，这些变化形式同样也在本申请所附权利要求书限定的范围内。

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R¹为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)-C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；

W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

X为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

R³为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；

R^a代表氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基或三氟甲基；

R¹为3-14元杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元杂环基和7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-14元杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元杂环基和7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基或C_1-6烷基C(O)-；

W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

X为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

R³为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元饱和螺环基或7-12元饱和桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元饱和螺环基或7-12元饱和桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、R^aC(O)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂S(O)₂-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基；

R^a代表氢或C_1-6烷基。

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氰基、卤素、C_1-4烷基或三氟甲基；

R¹为3-8元单杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为3-8元单杂环基或7-12元饱和桥环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基C(O)-；

W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

X为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

R³为6-14元芳基或3-14元杂环基，且3-14元杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、R^aC(O)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基或R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³定义中的6-14元芳基选自苯基时，R¹和R²定义中的3-8元单杂环基不能同时为

4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氰基、卤素或C_1-4烷基；

R¹为3-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且3-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；

R²为3-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且3-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基C(O)-；

W为键、-O-、-N(R^a)-、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被氨基、羟基、C_1-6烷基取代；

R³为6-14元芳基或3-8元单杂环基，且3-8元单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，

R^c为卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、N(R^a)₂C(O)-、R^aC(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基或N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基；

R^a代表氢或C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³定义中的6-14元芳基选自苯基时，R¹和R²定义中的3-8元饱和的单杂环基不能同时为

5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氟、氯、甲基或乙基；

R¹为5-8元饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且5-8元饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为5-8元饱和或部分饱和的单杂环基或7-10元饱和桥环基，且5-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、氨基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

W为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-或-SO₂N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被氨基、羟基、C_1-6烷基取代；

R³为苯基或5-8元饱和或部分饱和的单杂环基，且5-8元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³为苯基时，R¹和R²定义中的5-8元饱和的单杂环基不能同时为

6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、氟、氯、甲基或乙基；

R¹为5-6元饱和的单杂环基或8元饱和桥环基，且5-6元饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为5-6元饱和或部分饱和的单杂环基或8元饱和桥环基，且5-6元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷基C(O)-；

W为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-或-C(O)N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被羟基、C_1-6烷基取代；

R³为苯基或5-6元饱和或部分饱和的单杂环基，且5-6元饱和或部分饱和的单杂环基中的一个或多个碳原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³为苯基时，R¹和R²定义中的5-6元饱和的单杂环基不能同时为

7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

Z¹为N，Z²和Z³分别为C-R⁴，R⁴为氢、氟、氯或甲基；

R¹为

且R¹可以进一步被1～3个R^b取代，

R²为

且R²可以进一步被1～3个R^b取代；

R^b为氟、氯、羟基、甲基、乙基或乙酰基；

W为键、-C(O)-、-N(R^a)C(O)-或-C(O)N(R^a)-，R^a代表氢或C_1-4烷基；

X为键、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被羟基、C_1-6烷基取代；

R³为：

且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为C_1-4烷氧基或羟基C_1-4烷基；

且当W为键，X为键或乙炔基，R³为苯基时，R¹和R²不能同时为

8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，所述化合物选自：

9.包括权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。

10.权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。