CN106008559A - 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺，具体地，本发明提供了一种通过式II'化合物制备式III化合物的方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的路线与其他路线相比，具有产率高、产物易分离等特点。

Description

取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是调节细胞生长和增殖的重要信号转导分子，也是一种蛋白激酶。它主要通过激活核糖体40s小亚基S6K蛋白激酶和抑制真核起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白1来发挥重要作用。该通路将从营养、能量及生长因子传来的信号整合在一起，调控大量生命过程。mTOR信号通路的异常激活与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。
雷帕霉素及其衍生物是mTOR信号特异性抑制剂。目前，第一代mTOR变构抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)、坦罗莫司(Temsirolimus/Torisel)、依维莫司(Everolimus/Afinitor)已用于治疗免疫、心血管、恶性肿瘤等重大疾病，并且mTOR相关的临床试验已累计超过1600余项(clinicaltrials.gov)，体现了医学界和药物研发界对mTOR通路的高度关注。然而，近期研究发现人体mTOR至少存在两种功能性蛋白复合体mTORC1和mTORC2，介导既关联又独立的生理和病理机制。研究表明雷帕霉素类药物作为变构抑制剂不直接针对mTORC2，也不完全阻断mTORC1，因此不能完全发挥mTOR靶向药物的治疗潜力。
如下式A和式B所示的一类取代吡啶并嘧啶类化合物(化合物A与化合物B)作为ATP竞争的选择性mTOR抑制剂体现出非常好的体内抗肿瘤活性，良好的药代性质以及较好的安全性，药效学研究结果见中国专利(201310068888.8)、PCT国际专利(PCT/CN2014/072678)、Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 23(2013)1212–1216：
然而，现有技术中制备式A化合物和式B化合物的方法都存在反应产率低，产物杂质多，不适合工业化生产等问题。综上所述，本领域迫切需要一种成本低，产物纯度高，适合工业化生产的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低，产物纯度高，适合工业化生产的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
本发明的第一方面，提供了一种式III化合物的制备方法：
(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应，得到式III化合物；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环。
或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
R5选自下组：C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
所述甲胺或其盐可选自甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液、甲胺四氢呋喃溶液、甲胺盐酸盐，或者甲胺硫酸盐等。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为氯原子、溴原子或活性酯基时，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶；优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的反应在缩合剂和/或活化剂的存在下进行；更佳地，所述的缩合剂选自下组：EDCI、DIC、DCC、PyBOP或HATU，优选EDCI；和/或所述的活化剂选自下组：HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI，优选HOBT。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的反应温度为20-60℃。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的甲胺或其盐选自下组：甲胺水溶液、甲胺四氢呋喃溶液，或者为甲胺盐酸盐。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、或其组合，更优选为乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应可在有或无碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合；优选为碳酸钾。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应温度为20-90℃。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应时间为12-48h。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应也可在选自下组的溶剂中进行：甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的式II'化合物与甲胺的投料质量比为1/10～1/500。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤：
用式II化合物进行反应，得到式II'化合物；
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基；其余各基团的定义如上所述；
且RO-与R5-是不同的基团。
在另一优选例中，当R5为羟基时，所述的反应为水解反应，且所述的水解反应在选自下组的碱性催化剂催化下进行：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的水解反应的反应温度为20-80℃。
在另一优选例中，所述的水解反应的时间为0.5-12h。
在另一优选例中，所述的水解反应的溶剂应为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或其组合。
在另一优选例中，当R5为氯原子或溴原子时，所述的反应为先水解后，与酰化试剂形成酰氯或酰溴。
在另一优选例中，所述的酰化试剂选自下组：草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、特戊酰氯、草酰溴，或其组合；优选草酰氯。
在另一优选例中，所述的酰化反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或多种。
在另一优选例中，当R5为活性酯基时，所述的反应为先水解后，与N-羟基丁二酰亚胺反应形成活性酯；优选地，所述活性酯的制备在缩合剂和/或活化剂的存在下进行；更佳地，所述的缩合剂选自下组：EDCI、DIC、DCC、PyBOP或HATU，优选EDCI；和/或所述的活化剂选自下组：HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI，优选HOBT。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式II化合物是通过以下步骤(6)制备的：
(6)在惰性溶剂中，用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应，得到式II化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自有机碱；最佳地，所述的有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应温度为80-180℃。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应时间为12-40h。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应的溶剂选自下组：NMP、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式I化合物与式IIa化合物的投料摩尔比为1/1～1/1.5。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式IIa化合物选自下组：3-(S)-3-甲基吗啉。
在另一优选例中，所述的式IIa化合物的盐为盐酸盐。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式I化合物是通过以下步骤(5)制备的：
(5)在惰性溶剂中，用式4化合物与式Ia化合物或其盐反应，得到式I化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
在另一优选例中，所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环。
在另一优选例中，所述的式Ia化合物的盐为盐酸盐。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自有机碱；最佳地，所述有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应温度为0-80℃，优选为10-50℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应时间为0.25-20h。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应的溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的式4化合物与式Ia化合物的投料摩尔比为1/0.8～1/2。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式4化合物是通过以下步骤(4)制备的：
(4)用式3化合物与卤代试剂反应，得到式4化合物；
上述各式中，R的定义如上所述；X选自Cl或Br。
所述卤代试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷、或其组合；优选为三氯氧磷。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应在加热条件下进行；优选地，所述的反应温度为50-200℃。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或几种。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应可在碱催化下进行，所述碱选自下组：N-乙基二异丙胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺，或其组合；优选为DIPEA。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的式3化合物与卤代试剂的重量比为1:2-1:10。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式3化合物是通过以下步骤(3)制备的：
(3)用式2化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式3化合物；
上述各式中，R的定义如上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为50-200℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应时间为2-48h。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：乙酸、水，或其组合，优选为乙酸/水＝1/1～2/1的乙酸/水混合溶剂。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的式2化合物与6-氨基尿嘧啶的摩尔比为1/1～1/1.5。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式2化合物是通过以下步骤(2)制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式1化合物与DMF-DMA反应，得到式2化合物；
上述各式中，R的定义如上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应温度为50-150℃。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应时间为2-12h。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应的溶剂选自下组：DMF-DMA、DMF、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为DMF-DMA。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的式1化合物与DMF-DMA的质量比为1:1～1:5。
在另一优选例中，所述的式1化合物是通过以下方法制备的：
(1)用3-乙酰基苯甲酸和R-OH进行反应，得到式1化合物；
上述各式中，R的定义如上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应在催化剂存在下进行；较佳地，所述的催化剂选自下组：浓硫酸、氯化亚砜，或其组合；优选为浓硫酸。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为50-120℃。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应时间为1-24h。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或其组合；优选为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的式1化合物与R-OH的投料重量比为1/20～1/200。
在另一优选例中，所述的R-OH为甲醇或乙醇。
本发明的第二方面，提供了一种如下式A化合物的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(7a)用式6化合物与甲胺进行胺化反应，得到式A化合物；
其中，R的定义如上所述。
本发明的第三方面，提供了一种式6化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(5a)在惰性溶剂中，用式4化合物与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐反应，得到式5化合物；
(6a)在惰性溶剂中，用式5化合物与3-(S)-3-甲基吗啉反应，得到式6化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应在有机碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应温度为0-80℃，优选为10-50℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应时间为0.25-20h。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应的溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的式4化合物与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的投料摩尔比为1/0.8～1/2。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应在有机碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应温度为80-180℃。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应时间为12-40h。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应的溶剂选自下组：NMP、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的式I化合物与3-(S)-3-甲基吗啉的投料摩尔比为1/1～1/1.5。
本发明的第四方面，提供了一种式B化合物的制备方法：
所述方法包括步骤：
(7b)用式8化合物与甲胺进行胺化反应，得到式B化合物；
其中，R的定义如上文中所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，并通过对比三种合成路线，最终确定了从3-乙酰基苯甲酸为起始原制备中间体式4化合物，得到了一种新的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成方法。所述的合成方法具有产率高、产物纯净，适合工业化生产等优点，因此非常适合用于生产取代吡啶并嘧啶类化合物如中国专利201310068888.8中所公开的一类化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式4化合物”与“中间体(4)”可互换使用，均指如本发明所述的具有如下结构的化合物：
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基。
术语“C1-C4烷基”指主链上具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，代表性的例子例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C1-C4烷氧基”指主链上具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，代表性的例子例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“C1-C4的酯基”指具有“-COO-C1-C4烷基”结构，或“-OC(O)-C1-C4烷基”结构的基团。
在本发明中，术语“杂环”包括3-10个碳原子的脂肪杂环或芳杂环，也可以是稠合或非稠合的多环，例如单环、二环、螺环或桥环等，环上含有1-3个杂环子作为环成员，杂原子是指氮、氧或硫。
本发明中，术语“取代”是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取代：卤素，C1-C6的烷基，C1-C4的烷氧基，羟基，氨基，羧基，硝基，氰基。
在已经公开的文献中中国专利(201310068888.8)、Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 23(2013)1212–1216，化合物A与化合物B的合成不适合用于工业化生产，本发明公开一种简单易行的合成方法用于该类化合物的合成制备。
通过对比分析化合物A和化合物B的结构可以发现，两个化合物均含有共同的苯甲酰甲胺的结构片段，该片段可从起始原料引入或通过潜在基团转化成酰胺，从而设计出三条路线，具体路线如下：
合成路线一，从起始原料引入甲酰胺基团：
合成路线二，从氰基转化成酰胺：
合成路线三、从羧基转化为酰胺：
通过对比反应条件、副产物、生成产物性状、收率等多方面因素，最后选择合成路线三。
中间体式4化合物(中间体(4))的制备
化合物A与化合物B的共同中间体为中间体(4)：
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基。
优选的所述的中间体式4化合物的制备方法包括步骤：
原料3-乙酰基苯甲酸和甲醇或乙醇混合，向得到的溶液中加入硫酸或氯化亚砜，将混合物升温回流，得中间体1；中间体1后与DMF-DMA，加热反应，反应溶剂可为DMF-DMA本身、DMF、甲苯、二甲苯的一种，得中间体2；中间体2与6-氨基尿嘧啶加热反应，反应溶剂为乙酸和水的混合溶剂，得中间体3；中间体3与三氯氧磷加热回流反应，促进氯代反应所用有机碱为二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基苯胺的一种，得中间体4。
化合物A的合成步骤：
本发明提供的化合物A的制备方法，从中间体4出发，首先与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得中间体5，该步骤中反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、和丙酮的一种，碱为DIPEA或三乙胺；中间体5再与3-(S)-3-甲基吗啉反应，溶剂为乙腈，甲苯，1,4-二氧六环，DMF，二甲苯中的一种，可获得中间体6；中间体6、甲胺醇溶液和碱加热反应，得化合物A。
化合物B的合成步骤：
本发明提供的化合物B的制备方法，从中间体4出发，首先与3-(S)-3-甲基吗啉反应得中间体7，该步骤中反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、和丙酮的一种，碱为DIPEA或三乙胺；中间体7再与3-(S)-3-甲基吗啉反应，溶剂为乙腈，甲苯，1,4-二氧六环，DMF，二甲苯中的一种，可获得中间体8；中间体8、甲胺醇溶液和碱加热反应，得化合物B。
本发明的优点
(1)与现有技术的路线相比，本发明具有反应易于操作、条件温和、环境污染小、合成工艺简单，原材料获取方便，收率高以及适合工业化生产的优点。
(2)与用胺化的中间体进行反应，然后制备式III化合物相比，本发明的方法所得的产物较纯，可以方便地分离，因此更适合工业化生产。
本方法所得的各化合物，均由1H-NMR、MS鉴定，与理论值一致。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1化合物A的合成
步骤(1)酯化反应
将3-乙酰基苯甲酸(200g)溶于2L甲醇(或乙醇、丙醇)，室温缓慢加入128ml浓硫酸。将混合物升温回流，反应过夜。检测反应完全后，减压浓缩除去甲醇。将剩余油状物溶于2L乙酸乙酯，分别用1L水洗1次、1L饱和碳酸氢钠洗涤2次、0.5L饱和盐水洗涤1次。将有机相用无水硫酸钠干燥后，将乙酸乙酯减压浓缩除去，得到红色油状物，冷却至室温析出黄色固体189g,收率87％1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62–8.58m,1H),8.30–8.01(m,2H),7.60–7.54(m,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H)。
步骤(2)缩合反应
将中间体(1)(195g)溶于甲苯(1L)中，加入DMF-DMA(195ml)，将溶液加热回流。反应6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂得到棕色油状物。加入400ml甲基叔丁基醚，过滤，减压干燥得到191g黄色固体。收率：75％1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54-8.51(m,1H),8.15–8.10(m,2H),7.84(d,J＝12.3Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),5.75(d,J＝12.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.17(s,3H),2.96(s,3H).LRMS calcd for C13H16NO3([M+H]+):234.11,found:234.08。
步骤(3)环合反应
将6-氨基尿嘧啶(109g)溶解在2.5L乙酸中，将中间体(2)(167g)分批加入体系中，搅拌加热至100℃。反应12小时。检测反应完全，减压除去混合溶剂。用2N氢氧化钾水溶液调节pH＝7，过滤。将固体在400ml饱和柠檬酸水溶液(1.5L)中搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗至中性，得到204g黄色粉末。收率：95.8％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.49(s,1H),8.75–8.72(m,1H),8.43–8.37(m,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.12–8.07(m,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),3.91(s,3H).LRMS calcd for C15H12N3O4([M+H]+):298.08,found:298.11。
步骤(4)氯代反应
将中间体(3)(200g)溶于3L三氯氧磷，升温至120℃回流18小时。检测反应完全后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(2L)打浆，抽滤，减压除去残留溶剂，得到絮状固体202g。收率：90.9％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.92-8.90(m,1H),8.68(d,J＝8.7Hz,2H),8.62–8.57(m,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),3.99(s,3H).LRMS calcd for C15H10Cl2N3O2([M+H]+):334.01,found:334.13。
步骤(5)取代反应1
将中间体(4)(100g)溶于四氢呋喃(4L)，加入桥环吗啉盐酸盐(53.7g)，和DIEA(152ml)，室温搅拌3小时。待检测反应完全，蒸干反应液，得到红色固体，加入乙酸乙酯(2L)打浆，抽滤，用减压除去残留溶剂得到微红色固体113g。收率：91.5％。
将中间体(4)、桥环吗啉盐酸盐、溶剂、温度以及时间做以下改变，其他条件不变，结果如下：
以下为中间体(5)的图谱数据
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87–8.85(m,1H),8.56–8.53(m,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.20–8.17(m,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.01(d,J＝11.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.86–3.79(m,2H),2.26–1.97(m,4H).LRMS calcd for C21H20ClN4O3([M+H]+):411.12,found:411.22
步骤(6)取代反应2
将中间体(5)(50g)溶于1.5L DMF，依次加入DIEA(31.5g)和3-S-甲基吗啉(18.5g)，加热140℃至回流24小时。冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，加入3L乙酸乙酯溶解，用2000ml水洗2次，1000ml饱和盐水洗1次，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体粗产品。将粗产品加入300ml乙酸乙酯打浆，抽滤，减压干燥得到41g黄色。收率：70.7％。
将中间体(5)、桥环吗啉盐酸盐、溶剂、温度以及时间做以下改变，其他条件不变，结果如下：
以下为中间体(6)的图谱数据
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77–8.75(m,1H),8.47–8.43(m,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.64–7.49(m,2H),4.93(s,1H),4.73–4.45(m,3H),4.09–3.97(m,3H),3.96(s,3H),3.83–3.69(m,4H),3.56(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.38(td,J＝13.0,3.7Hz,1H),2.22–1.90(m,4H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).LRMS calcd for C26H30N5O4([M+H]+):476.23,found:476.33
步骤(7)胺解反应
步骤(7.1)酰胺化反应(胺解法)
将中间体(6)(40g)溶于30％甲胺醇溶液(1100ml)，升温40-45℃反应22小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥。得化合物A 36g。收率90.1％，纯度：99.7％。
步骤(7.2)酰胺化反应(酰氯法)
将中间体(6)(40g)溶于1L甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得38g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，加入N,N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(21.5ml)，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(10.6ml)，将体系移至常温，反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.3g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物A 34g，收率85.2％。
步骤(7.3)酰胺化反应(活性酯法)
将中间体(6)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得38g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入N,N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(43ml)，EDCI(18.9g)，HOBT(13.4g)，N-羟基丁二酰亚胺(14.2g)，常温反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂，溶于2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.3g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物A 33g，收率82.6％。
步骤(7.4)酰胺化反应(直接缩合法)
将中间体(6)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得38g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(72ml)，EDCI(18.9g)，HOBT(13.3g)，甲胺盐酸盐(8.3g)，常温搅拌8小时，检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物A 33.5g，收率83.9％。
化合物A数据表征：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),8.25–8.18(m,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.00–7.92(m,1H),7.65–7.46(m,2H),6.55(brs,1H),4.91(s,1H),4.70–4.47(m,3H),4.14–3.94(m,3H),3.83–3.65(m,4H),3.56(m,1H),3.38(td,J＝12.9,3.7Hz,1H),3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.20–1.92(m,4H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H).LRMS calcd for C26H31N6O3([M+H]+):475.25,found:475.37。
实施例2化合物B的合成
化合B的合成自起始原料到步骤(4)与化合物A合成完全相同，并且与化合物A共用中间体(4)。
步骤(5)取代反应1
将实施例一中的中间体(4)(100g)溶于四氢呋喃(2L)，加入3-S-甲基吗啉盐酸盐(42.7ml)，和DIEA(109ml),室温搅拌3小时。待检测反应完全，蒸干反应液，得到棕红色固体，加入乙酸乙酯(1L)打浆，抽滤，用减压除去残留溶剂得到微红色固体109g。收率：90.6％.LRMS calcd for C20H20ClN4O3([M+H]+):399.12,found:399.22。
步骤(6)取代反应2
将中间体(7)(50g)溶于1.5L DMF，依次加入DIEA(31.5g)和3-S-甲基吗啉(15.3g)，加热140℃至回流24小时。冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，加入3L乙酸乙酯溶解，用2000ml水洗2次，1000ml饱和盐水洗1次，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体粗产品。将粗产品加入300ml乙酸乙酯打浆，抽滤，减压干燥得到40g黄色固体，收率：70.6％.LRMS calcd forC25H30N5O4([M+H]+):464.23,found:464.33。
步骤(7)胺解反应
步骤(7.1)酰胺化反应(胺解法)
将中间体(8)(40g)溶于30％甲胺醇溶液(1100ml)，升温40-45℃反应22小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥。得到化合物B 37.2g。收率90.2％，纯度：99.7％。
步骤(7.2)酰胺化反应(酰氯法)
将中间体(8)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17.3g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得36g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，加入N,N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(20.9ml)，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(10.6ml)，将体系移至常温，反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.1g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物B35g，收率87.6％。
步骤(7.3)酰胺化反应(活性酯法)
将中间体(8)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17.3g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得36g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入N,N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(42ml)，EDCI(18.4g)，HOBT(13g)，N-羟基丁二酰亚胺(13.8g)，常温反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂，溶于2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.1g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物B 34.7g，收率86.9％。
步骤(7.4)酰胺化反应(直接缩合法)
将中间体(8)(40g)溶于1L甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17.3g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得36g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(70ml)，EDCI(18.4g)HOBT(13g)，甲胺盐酸盐(8.1g),常温搅拌8小时，检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物B 34.3g，收率85.9％。
化合物B数据表征：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.93(s,1H),4.62(d,J＝13.7Hz,1H),4.46–4.37(m,1H),4.05–3.98(m,2H),3.96–3.68(m,8H),3.63–3.54(m,1H),3.47–3.35(m,1H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).LRMS calcd for C25H31N6O3([M+H]+):463.25,found:463.36。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式III化合物的制备方法：
(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应，得到式III化合物；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
R5选自下组：C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
用式II化合物进行反应，得到式II'化合物；
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基；其余各基团的定义如权利要求1中所述；
且RO-与R5-为不同的基团。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式II化合物是通过以下步骤(6)制备的：
(6)在惰性溶剂中，用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应，得到式II化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
或R3、R4以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式I化合物是通过以下步骤(5)制备的：
(5)在惰性溶剂中，用式4化合物与式Ia化合物或其盐反应，得到式I化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式4化合物是通过以下步骤(4)制备的：
(4)用式3化合物与卤代试剂进行反应，得到式4化合物；
上述各式中，R的定义如权利要求2中所述，X选自Cl或Br。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式3化合物是通过以下步骤(3)制备的：
(3)用式2化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式3化合物；
上述各式中，R的定义如权利要求2中所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式2化合物是通过以下步骤(2)制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式1化合物与DMF-DMA反应，得到式2化合物；
上述各式中，R的定义如权利要求2中所述。
8.一种如下式A化合物的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(7a)用式6化合物与甲胺进行胺化反应，得到式A化合物；
其中，R的定义如权利要求2中所述。
9.一种式6化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(5a)在惰性溶剂中，用式4化合物与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐反应，得到式5化合物；
(6a)在惰性溶剂中，用式5化合物与3-(S)-3-甲基吗啉反应，得到式6化合物；
其中，R的定义如权利要求2中所述。
10.一种式B化合物的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(7b)用式8化合物与甲胺进行胺化反应，得到式B化合物；
其中，R的定义如权利要求2中所述。
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