CN107709319B - 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺 - Google Patents

取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN107709319B
CN107709319B CN201680017878.3A CN201680017878A CN107709319B CN 107709319 B CN107709319 B CN 107709319B CN 201680017878 A CN201680017878 A CN 201680017878A CN 107709319 B CN107709319 B CN 107709319B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
methylamine
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680017878.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107709319A (zh
Inventor
沈竞康
孟韬
于霆
马兰萍
王昕�
陈驎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Publication of CN107709319A publication Critical patent/CN107709319A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107709319B publication Critical patent/CN107709319B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺，具体地，本发明提供了一种通过式II'化合物制备式III化合物的方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的路线与其他路线相比，具有产率高、产物易分离等特点。

Description

取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是调节细胞生长和增殖的重要信号转导分子，也是一种蛋白激酶。它主要通过激活核糖体40s小亚基S6K蛋白激酶和抑制真核起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白1来发挥重要作用。该通路将从营养、能量及生长因子传来的信号整合在一起，调控大量生命过程。mTOR信号通路的异常激活与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。
雷帕霉素及其衍生物是mTOR信号特异性抑制剂。目前，第一代mTOR变构抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)、坦罗莫司(Temsirolimus/Torisel)、依维莫司(Everolimus/Afinitor)已用于治疗免疫、心血管、恶性肿瘤等重大疾病，并且mTOR相关的临床试验已累计超过1600余项(clinicaltrials.gov)，体现了医学界和药物研发界对mTOR通路的高度关注。然而，近期研究发现人体mTOR至少存在两种功能性蛋白复合体mTORC1和mTORC2，介导既关联又独立的生理和病理机制。研究表明雷帕霉素类药物作为变构抑制剂不直接针对mTORC2，也不完全阻断mTORC1，因此不能完全发挥mTOR靶向药物的治疗潜力。
如下式A和式B所示的一类取代吡啶并嘧啶类化合物(化合物A与化合物B)作为ATP竞争的选择性mTOR抑制剂体现出非常好的体内抗肿瘤活性，良好的药代性质以及较好的安全性，药效学研究结果见中国专利(201310068888.8)、PCT国际专利(PCT/CN2014/072678)、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013)1212-1216：
Figure GPA0000231499160000021
然而，现有技术中制备式A化合物和式B化合物的方法都存在反应产率低，产物杂质多，不适合工业化生产等问题。综上所述，本领域迫切需要一种成本低，产物纯度高，适合工业化生产的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低，产物纯度高，适合工业化生产的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
本发明的第一方面，提供了一种式III化合物的制备方法：
Figure GPA0000231499160000031
(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应，得到式III化合物；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环。
或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
R5选自下组：C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基
Figure GPA0000231499160000032
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
所述甲胺或其盐可选自甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液、甲胺四氢呋喃溶液、甲胺盐酸盐，或者甲胺硫酸盐等。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为氯原子、溴原子或活性酯基
Figure GPA0000231499160000033
时，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶；优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的反应在缩合剂和/或活化剂的存在下进行；更佳地，所述的缩合剂选自下组：EDCI、DIC、DCC、PyBOP或HATU，优选EDCI；和/或所述的活化剂选自下组：HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI，优选HOBT。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的反应温度为20-60℃。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为羟基时，所述的甲胺或其盐选自下组：甲胺水溶液、甲胺四氢呋喃溶液，或者为甲胺盐酸盐。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、或其组合，更优选为乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应可在有或无碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合；优选为碳酸钾。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应温度为20-90℃。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应时间为12-48h。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的反应也可在选自下组的溶剂中进行：甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，当R5为C1-C4烷氧基时，所述的式II′化合物与甲胺的投料质量比为1/10～1/500。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤：
Figure GPA0000231499160000041
用式II化合物进行反应，得到式II′化合物；
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基；其余各基团的定义如上所述；
且RO-与R5-是不同的基团。
在另一优选例中，当R5为羟基时，所述的反应为水解反应，且所述的水解反应在选自下组的碱性催化剂催化下进行：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的水解反应的反应温度为20-80℃。
在另一优选例中，所述的水解反应的时间为0.5-12h。
在另一优选例中，所述的水解反应的溶剂应为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或其组合。
在另一优选例中，当R5为氯原子或溴原子时，所述的反应为先水解后，与酰化试剂形成酰氯或酰溴。
在另一优选例中，所述的酰化试剂选自下组：草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、特戊酰氯、草酰溴，或其组合；优选草酰氯。
在另一优选例中，所述的酰化反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中的一种或多种。
在另一优选例中，当R5为活性酯基
Figure GPA0000231499160000042
时，所述的反应为先水解后，与N-羟基丁二酰亚胺反应形成活性酯；优选地，所述活性酯的制备在缩合剂和/或活化剂的存在下进行；更佳地，所述的缩合剂选自下组：EDCI、DIC、DCC、PyBOP或HATU，优选EDCI；和/或所述的活化剂选自下组：HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI，优选HOBT。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式II化合物是通过以下步骤(6)制备的：
Figure GPA0000231499160000043
(6)在惰性溶剂中，用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应，得到式II化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自有机碱；最佳地，所述的有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应温度为80-180℃。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应时间为12-40h。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应的溶剂选自下组：NMP、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMF、二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式I化合物与式IIa化合物的投料摩尔比为1/1～1/1.5。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式IIa化合物选自下组：3-(S)-3-甲基吗啉。
在另一优选例中，所述的式IIa化合物的盐为盐酸盐。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式I化合物是通过以下步骤(5)制备的：
Figure GPA0000231499160000051
(5)在惰性溶剂中，用式4化合物与式Ia化合物或其盐反应，得到式I化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
在另一优选例中，所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环。
在另一优选例中，所述的式Ia化合物的盐为盐酸盐。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自有机碱；最佳地，所述有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应温度为0-80℃，优选为10-50℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应时间为0.25-20h。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应的溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的式4化合物与式Ia化合物的投料摩尔比为1/0.8～1/2。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式4化合物是通过以下步骤(4)制备的：
Figure GPA0000231499160000061
(4)用式3化合物与卤代试剂反应，得到式4化合物；
上述各式中，R的定义如上所述；X选自Cl或Br。
所述卤代试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷、或其组合；优选为三氯氧磷。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应在加热条件下进行；优选地，所述的反应温度为50-200℃。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中的一种或几种。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应可在碱催化下进行，所述碱选自下组：N-乙基二异丙胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺，或其组合；优选为DIPEA。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的式3化合物与卤代试剂的重量比为1∶2-1∶10。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式3化合物是通过以下步骤(3)制备的：
Figure GPA0000231499160000062
(3)用式2化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式3化合物；
上述各式中，R的定义如上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为50-200℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应时间为2-48h。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：乙酸、水，或其组合，优选为乙酸/水＝1/1～2/1的乙酸/水混合溶剂。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的式2化合物与6-氨基尿嘧啶的摩尔比为1/1～1/1.5。
在另一优选例中，所述方法中，所述的式2化合物是通过以下步骤(2)制备的：
Figure GPA0000231499160000071
(2)在惰性溶剂中，用式1化合物与DMF-DMA反应，得到式2化合物；
上述各式中，R的定义如上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应温度为50-150℃。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应时间为2-12h。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应的溶剂选自下组：DMF-DMA、DMF、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为DMF-DMA。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的式1化合物与DMF-DMA的质量比为1∶1～1∶5。
在另一优选例中，所述的式1化合物是通过以下方法制备的：
Figure GPA0000231499160000072
(1)用3-乙酰基苯甲酸和R-OH进行反应，得到式1化合物；
上述各式中，R的定义如上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应在催化剂存在下进行；较佳地，所述的催化剂选自下组：浓硫酸、氯化亚砜，或其组合；优选为浓硫酸。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为50-120℃。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应时间为1-24h。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或其组合；优选为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的式1化合物与R-OH的投料重量比为1/20～1/200。
在另一优选例中，所述的R-OH为甲醇或乙醇。
本发明的第二方面，提供了一种如下式A化合物的制备方法：
Figure GPA0000231499160000073
其特征在于，包括步骤：
Figure GPA0000231499160000074
(7a)用式6化合物与甲胺进行胺化反应，得到式A化合物；
其中，R的定义如上所述。
本发明的第三方面，提供了一种式6化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
Figure GPA0000231499160000081
(5a)在惰性溶剂中，用式4化合物与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐反应，得到式5化合物；
Figure GPA0000231499160000082
(6a)在惰性溶剂中，用式5化合物与3-(S)-3-甲基吗啉反应，得到式6化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应在有机碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应温度为0-80℃，优选为10-50℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应时间为0.25-20h。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的反应的溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5a)中，所述的式4化合物与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的投料摩尔比为1/0.8～1/2。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应在有机碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的有机碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺，或其组合；优选为二异丙基乙胺。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应温度为80-180℃。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应时间为12-40h。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的反应的溶剂选自下组：NMP、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMF、二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6a)中，所述的式I化合物与3-(S)-3-甲基吗啉的投料摩尔比为1/1～1/1.5。
本发明的第四方面，提供了一种式B化合物的制备方法：
Figure GPA0000231499160000091
所述方法包括步骤：
Figure GPA0000231499160000092
(7b)用式8化合物与甲胺进行胺化反应，得到式B化合物；
其中，R的定义如上文中所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，并通过对比三种合成路线，最终确定了从3-乙酰基苯甲酸为起始原制备中间体式4化合物，得到了一种新的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成方法。所述的合成方法具有产率高、产物纯净，适合工业化生产等优点，因此非常适合用于生产取代吡啶并嘧啶类化合物如中国专利201310068888.8中所公开的一类化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式4化合物”与“中间体(4)”可互换使用，均指如本发明所述的具有如下结构的化合物：
Figure GPA0000231499160000093
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基。
术语“C1-C4烷基”指主链上具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，代表性的例子例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C1-C4烷氧基”指主链上具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，代表性的例子例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“C1-C4的酯基”指具有“-COO-C1-C4烷基”结构，或“-OC(O)-C1-C4烷基”结构的基团。
在本发明中，术语“杂环”包括3-10个碳原子的脂肪杂环或芳杂环，也可以是稠合或非稠合的多环，例如单环、二环、螺环或桥环等，环上含有1-3个杂环子作为环成员，杂原子是指氮、氧或硫。
本发明中，术语“取代”是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取代：卤素，C1-C6的烷基，C1-C4的烷氧基，羟基，氨基，羧基，硝基，氰基。
在已经公开的文献中中国专利(201310068888.8)、Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 23(2013)1212-1216，化合物A与化合物B的合成不适合用于工业化生产，本发明公开一种简单易行的合成方法用于该类化合物的合成制备。
通过对比分析化合物A和化合物B的结构可以发现，两个化合物均含有共同的苯甲酰甲胺的结构片段，该片段可从起始原料引入或通过潜在基团转化成酰胺，从而设计出三条路线，具体路线如下：
合成路线一，从起始原料引入甲酰胺基团：
Figure GPA0000231499160000101
合成路线二，从氰基转化成酰胺：
Figure GPA0000231499160000111
合成路线三、从羧基转化为酰胺：
Figure GPA0000231499160000112
通过对比反应条件、副产物、生成产物性状、收率等多方面因素，最后选择合成路线三。
中间体式4化合物(中间体(4))的制备
化合物A与化合物B的共同中间体为中间体(4)：
Figure GPA0000231499160000121
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基，优选甲基或乙基。
优选的所述的中间体式4化合物的制备方法包括步骤：
原料3-乙酰基苯甲酸和甲醇或乙醇混合，向得到的溶液中加入硫酸或氯化亚砜，将混合物升温回流，得中间体1；中间体1后与DMF-DMA，加热反应，反应溶剂可为DMF-DMA本身、DMF、甲苯、二甲苯的一种，得中间体2；中间体2与6-氨基尿嘧啶加热反应，反应溶剂为乙酸和水的混合溶剂，得中间体3；中间体3与三氯氧磷加热回流反应，促进氯代反应所用有机碱为二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基苯胺的一种，得中间体4。
化合物A的合成步骤：
Figure GPA0000231499160000122
本发明提供的化合物A的制备方法，从中间体4出发，首先与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得中间体5，该步骤中反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、和丙酮的一种，碱为DIPEA或三乙胺；中间体5再与3-(S)-3-甲基吗啉反应，溶剂为乙腈，甲苯，1，4-二氧六环，DMF，二甲苯中的一种，可获得中间体6；中间体6、甲胺醇溶液和碱加热反应，得化合物A。
化合物B的合成步骤：
Figure GPA0000231499160000131
本发明提供的化合物B的制备方法，从中间体4出发，首先与3-(S)-3-甲基吗啉反应得中间体7，该步骤中反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、和丙酮的一种，碱为DIPEA或三乙胺；中间体7再与3-(S)-3-甲基吗啉反应，溶剂为乙腈，甲苯，1，4-二氧六环，DMF，二甲苯中的一种，可获得中间体8；中间体8、甲胺醇溶液和碱加热反应，得化合物B。
本发明的优点
(1)与现有技术的路线相比，本发明具有反应易于操作、条件温和、环境污染小、合成工艺简单，原材料获取方便，收率高以及适合工业化生产的优点。
(2)与用胺化的中间体进行反应，然后制备式III化合物相比，本发明的方法所得的产物较纯，可以方便地分离，因此更适合工业化生产。
本方法所得的各化合物，均由1H-NMR、MS鉴定，与理论值一致。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1化合物A的合成
步骤(1)酯化反应
将3-乙酰基苯甲酸(200g)溶于2L甲醇(或乙醇、丙醇)，室温缓慢加入128ml浓硫酸。将混合物升温回流，反应过夜。检测反应完全后，减压浓缩除去甲醇。将剩余油状物溶于2L乙酸乙酯，分别用1L水洗1次、1L饱和碳酸氢钠洗涤2次、0.5L饱和盐水洗涤1次。将有机相用无水硫酸钠干燥后，将乙酸乙酯减压浓缩除去，得到红色油状物，冷却至室温析出黄色固体189g，收率87％1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.62-8.58m，1H)，8.30-8.01(m，2H)，7.60-7.54(m，1H)，3.96(s，3H)，2.66(s，3H)。
步骤(2)缩合反应
将中间体(1)(195g)溶于甲苯(1L)中，加入DMF-DMA(195ml)，将溶液加热回流。反应6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂得到棕色油状物。加入400ml甲基叔丁基醚，过滤，减压干燥得到191g黄色固体。收率：75％1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.54-8.51(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.84(d，J＝12.3Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，5.75(d，J＝12.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.17(s，3H)，2.96(s，3H).LRMS calcd for C13H16NO3([M+H]+)：234.11，found：234.08。
步骤(3)环合反应
将6-氨基尿嘧啶(109g)溶解在2.5L乙酸中，将中间体(2)(167g)分批加入体系中，搅拌加热至100℃。反应12小时。检测反应完全，减压除去混合溶剂。用2N氢氧化钾水溶液调节pH＝7，过滤。将固体在400ml饱和柠檬酸水溶液(1.5L)中搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗至中性，得到204g黄色粉末。收率：95.8％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，11.49(s，1H)，8.75-8.72(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，3.91(s，3H).LRMS calcd for C15H12N3O4([M+H]+)：298.08，found：298.11。
步骤(4)氯代反应
将中间体(3)(200g)溶于3L三氯氧磷，升温至120℃回流18小时。检测反应完全后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(2L)打浆，抽滤，减压除去残留溶剂，得到絮状固体202g。收率：90.9％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.92-8.90(m，1H)，8.68(d，J＝8.7Hz，2H)，8.62-8.57(m，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，3.99(s，3H).LRMS calcd forC15H10C12N3O2([M+H]+)：334.01，found：334.13。
步骤(5)取代反应1
将中间体(4)(100g)溶于四氢呋喃(4L)，加入桥环吗啉盐酸盐(53.7g)，和DIEA(152ml)，室温搅拌3小时。待检测反应完全，蒸干反应液，得到红色固体，加入乙酸乙酯(2L)打浆，抽滤，用减压除去残留溶剂得到微红色固体113g。收率：91.5％。
将中间体(4)、桥环吗啉盐酸盐、溶剂、温度以及时间做以下改变，其他条件不变，结果如下：
Figure GPA0000231499160000141
Figure GPA0000231499160000151
以下为中间体(5)的图谱数据
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.87-8.85(m，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.01(d，J＝11.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.86-3.79(m，2H)，2.26-1.97(m，4H).LRMScalcd for C21H20ClN4O3([M+H]+)：411.12，found：411.22
步骤(6)取代反应2
将中间体(5)(50g)溶于1.5L DMF，依次加入DIEA(31.5g)和3-S-甲基吗啉(18.5g)，加热140℃至回流24小时。冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，加入3L乙酸乙酯溶解，用2000ml水洗2次，1000ml饱和盐水洗1次，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体粗产品。将粗产品加入300ml乙酸乙酯打浆，抽滤，减压干燥得到41g黄色。收率：70.7％。
将中间体(5)、桥环吗啉盐酸盐、溶剂、温度以及时间做以下改变，其他条件不变，结果如下：
Figure GPA0000231499160000152
Figure GPA0000231499160000161
以下为中间体(6)的图谱数据
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.77-8.75(m，1H)，8.47-8.43(m，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64-7.49(m，2H)，4.93(s，1H)，4.73-4.45(m，3H)，4.09-3.97(m，3H)，3.96(s，3H)，3.83-3.69(m，4H)，3.56(td，J＝11.8，2.8Hz，1H)，3.38(td，J＝13.0，3.7Hz，1H)，2.22-1.90(m，4H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H).LRMS calcd for C26H30N5O4([M+H]+)：476.23，found：476.33
步骤(7)胺解反应
步骤(7.1)酰胺化反应(胺解法)
将中间体(6)(40g)溶于30％甲胺醇溶液(1100ml)，升温40-45℃反应22小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥。得化合物A 36g。收率90.1％，纯度：99.7％。
步骤(7.2)酰胺化反应(酰氯法)
将中间体(6)(40g)溶于1L甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得38g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，加入N，N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(21.5ml)，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(10.6ml)，将体系移至常温，反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.3g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物A 34g，收率85.2％。
步骤(7.3)酰胺化反应(活性酯法)
将中间体(6)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得38g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入N，N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(43ml)，EDCI(18.9g)，HOBT(13.4g)，N-羟基丁二酰亚胺(14.2g)，常温反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂，溶于2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.3g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物A 33g，收率82.6％。
步骤(7.4)酰胺化反应(直接缩合法)
将中间体(6)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得38g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(72ml)，EDCI(18.9g)，HOBT(13.3g)，甲胺盐酸盐(8.3g)，常温搅拌8小时，检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物A 33.5g，收率83.9％。
化合物A数据表征：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.61(s，1H)，8.25-8.18(m，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.65-7.46(m，2H)，6.55(brs，1H)，4.91(s，1H)，4.70-4.47(m，3H)，4.14-3.94(m，3H)，3.83-3.65(m，4H)，3.56(m，1H)，3.38(td，J＝12.9，3.7Hz，1H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，2.20-1.92(m，4H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H).LRMS calcd forC26H31N6O3([M+H]+)：475.25，found：475.37。
实施例2化合物B的合成
化合B的合成自起始原料到步骤(4)与化合物A合成完全相同，并且与化合物A共用中间体(4)。
步骤(5)取代反应1
将实施例一中的中间体(4)(100g)溶于四氢呋喃(2L)，加入3-S-甲基吗啉盐酸盐(42.7ml)，和DIEA(109ml)，室温搅拌3小时。待检测反应完全，蒸干反应液，得到棕红色固体，加入乙酸乙酯(1L)打浆，抽滤，用减压除去残留溶剂得到微红色固体109g。收率：90.6％.LRMS calcd for C20H20ClN4O3([M+H]+)：399.12，found：399.22。
步骤(6)取代反应2
将中间体(7)(50g)溶于1.5L DMF，依次加入DIEA(31.5g)和3-S-甲基吗啉(15.3g)，加热140℃至回流24小时。冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，加入3L乙酸乙酯溶解，用2000ml水洗2次，1000ml饱和盐水洗1次，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体粗产品。将粗产品加入300ml乙酸乙酯打浆，抽滤，减压干燥得到40g黄色固体，收率：70.6％.LRMS calcd for C25H30N5O4([M+H]+)：464.23，found：464.33。
步骤(7)胺解反应
步骤(7.1)酰胺化反应(胺解法)
将中间体(8)(40g)溶于30％甲胺醇溶液(1100ml)，升温40-45℃反应22小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥。得到化合物B 37.2g。收率90.2％，纯度：99.7％。
步骤(7.2)酰胺化反应(酰氯法)
将中间体(8)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17.3g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得36g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，加入N，N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(20.9ml)，在冰浴下缓慢滴加草酰氯(10.6ml)，将体系移至常温，反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.1g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物B 35g，收率87.6％。
步骤(7.3)酰胺化反应(活性酯法)
将中间体(8)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17.3g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得36g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入N，N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二异丙基乙胺(42ml)，EDCI(18.4g)，HOBT(13g)，N-羟基丁二酰亚胺(13.8g)，常温反应8小时。检测反应完毕以后蒸干溶剂，溶于2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干。将此中间体溶于1L无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(43ml)，加入甲胺盐酸盐(8.1g)。常温搅拌6小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物B 34.7g，收率86.9％。
步骤(7.4)酰胺化反应(直接缩合法)
将中间体(8)(40g)溶于1L甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(17.3g)，常温搅拌1小时。检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，用2L二氯甲烷溶解，用1N盐酸中和，有机相用500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得36g黄色固体。将此中间体溶于2L无水二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(70ml)，EDCI(18.4g)HOBT(13g)，甲胺盐酸盐(8.1g)，常温搅拌8小时，检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，将剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml饱和碳酸氢钠溶液洗1次，500ml饱和盐水洗1次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将固体用400ml乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得化合物B 34.3g，收率85.9％。
化合物B数据表征：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.64(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.93(s，1H)，4.62(d，J＝13.7Hz，1H)，4.46-4.37(m，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.96-3.68(m，8H)，3.63-3.54(m，1H)，3.47-3.35(m，1H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H).LRMS calcd for C25H31N6O3([M+H]+)：463.25，found：463.36。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(7)：
Figure FDA0002689980240000011
(7)用式II’化合物与甲胺反应，得到式III化合物；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
R5选自下组：C1-C4烷氧基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基；
所述甲胺选自下组：甲胺甲醇溶液、或甲胺乙醇溶液；
且所述的式II'化合物与甲胺的投料质量比为1/10～1/500。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
Figure FDA0002689980240000012
用式II化合物进行反应，得到式II'化合物；
式中，所述的R选自下组：C1-C4的烷基；其余各基团的定义如权利要求1中所述；
且RO-与R5-为不同的基团。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的C1-C4烷基是甲基或乙基。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤(6)：
Figure FDA0002689980240000013
(6)在惰性溶剂中，用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应，得到式II化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；
或R1、R2以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
或R3、R4以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤(5)：
Figure FDA0002689980240000021
(5)在惰性溶剂中，用式4化合物与式Ia化合物或其盐反应，得到式I化合物；
其中，X选自Cl或Br；
R1、R2各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基；或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环，且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的方法还包括以下步骤(4)：
Figure FDA0002689980240000022
(4)用式3化合物与卤代试剂进行反应，得到式4化合物；
上述各式中，R的定义如权利要求3中所述，X选自Cl或Br。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤(3)：
Figure FDA0002689980240000023
(3)用式2化合物与6-氨基尿嘧啶反应，得到式3化合物；
上述各式中，R的定义如权利要求3中所述。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤(2)：
Figure FDA0002689980240000031
(2)在惰性溶剂中，用式1化合物与DMF-DMA反应，得到式2化合物；
上述各式中，R的定义如权利要求3中所述。
10.一种如下式A化合物的制备方法：
Figure FDA0002689980240000032
其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0002689980240000033
(7a)用式6化合物与甲胺进行胺化反应，得到式A化合物；
其中，R的定义如权利要求3中所述；
且所述甲胺选自下组：甲胺甲醇溶液、或甲胺乙醇溶液；
且所述的式6化合物与甲胺的投料质量比为1/10～1/500。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
Figure FDA0002689980240000034
(5a)在惰性溶剂中，用式4化合物与3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐反应，得到式5化合物；
Figure FDA0002689980240000041
(6a)在惰性溶剂中，用式5化合物与3-(S)-3-甲基吗啉反应，得到式6化合物；其中，R的定义如权利要求2中所述。
12.一种式B化合物的制备方法：
Figure FDA0002689980240000042
其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0002689980240000043
(7b)用式8化合物与甲胺进行胺化反应，得到式B化合物；
其中，R的定义如权利要求3中所述；
且所述甲胺选自下组：甲胺甲醇溶液、或甲胺乙醇溶液；
且所述的式8化合物与甲胺的投料质量比为1/10～1/500。
CN201680017878.3A 2015-03-25 2016-03-24 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺 Active CN107709319B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015101342617 2015-03-25
CN201510134261 2015-03-25
PCT/CN2016/077259 WO2016150396A1 (zh) 2015-03-25 2016-03-24 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107709319A CN107709319A (zh) 2018-02-16
CN107709319B true CN107709319B (zh) 2020-11-06

Family

ID=56976934

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610050642.1A Active CN106008559B (zh) 2015-03-25 2016-01-25 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
CN201680017878.3A Active CN107709319B (zh) 2015-03-25 2016-03-24 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610050642.1A Active CN106008559B (zh) 2015-03-25 2016-01-25 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10316033B2 (zh)
EP (1) EP3275882B1 (zh)
JP (1) JP6804717B2 (zh)
CN (2) CN106008559B (zh)
HK (1) HK1249518A1 (zh)
WO (1) WO2016150396A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019091400A1 (zh) * 2017-11-07 2019-05-16 中国科学院上海药物研究所 吡啶并嘧啶类化合物的盐型和晶型及其制备方法
CN110407833B (zh) * 2018-04-28 2021-03-09 海创药业股份有限公司 氘代Vistusertib化合物及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023161A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
CN103588792A (zh) * 2013-03-04 2014-02-19 中国科学院上海药物研究所 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007060404A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Kudos Pharmaceuticals Limited PYRIDO-,PYRAZO- AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
UA96304C2 (en) * 2006-08-23 2011-10-25 Кудос Фармасьютикалз Лимитед 2-METHYLMORPHOLINE PYRIDO-, PYRAZO- AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
MX2010014230A (es) * 2008-06-20 2011-03-29 Astrazeneca Ab Composiciones que contienen pirido [2,3-d] pirimidinas sustituidas con metilmorfolina y proceso relacionado.
CN102887895B (zh) * 2011-07-22 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂
CN102911172A (zh) * 2011-08-04 2013-02-06 上海恒瑞医药有限公司 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023161A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
CN103588792A (zh) * 2013-03-04 2014-02-19 中国科学院上海药物研究所 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3275882B1 (en) 2020-09-23
US10316033B2 (en) 2019-06-11
CN107709319A (zh) 2018-02-16
CN106008559A (zh) 2016-10-12
JP2018510907A (ja) 2018-04-19
JP6804717B2 (ja) 2020-12-23
US20180079749A1 (en) 2018-03-22
EP3275882A1 (en) 2018-01-31
HK1249518A1 (zh) 2018-11-02
EP3275882A4 (en) 2018-08-22
WO2016150396A1 (zh) 2016-09-29
CN106008559B (zh) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112300153B (zh) 一种杂环化合物、药物组合物和用途
KR20190080951A (ko) 피리미도[5,4-b]인돌리진 또는 피리미도[5,4-b]피롤리진 화합물, 그의 제조방법 및 용도
CN116546985A (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN109810100B (zh) 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
CN107709319B (zh) 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
CN114591339B (zh) 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用
CN105503863A (zh) 新型抗肿瘤化合物
CN113527300B (zh) 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN110240598B (zh) 甲酰胺衍生物的制备方法及其中间体化合物
CN106349222A (zh) 克里唑替尼前药及其制备方法与用途
CN115611923A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN108658981A (zh) 一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
WO2022198904A1 (zh) 一种kras抑制剂关键中间体及其制备方法
CN108324718B (zh) 环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在治疗白血病药物中的应用
CN108276384B (zh) 乙酰氨基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及其制备与应用
CN108324717B (zh) 特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用
CN111057004A (zh) 一种n-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物及其制备方法和用途
CN103601722B (zh) 新型抗肿瘤化合物
CN115515958B (zh) 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途
CN111410650B (zh) 制备磺胺类药物的方法
CN108014114B (zh) 氯乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN111018778B (zh) 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用
CN108276386B (zh) 环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN108276385B (zh) 异丁酰氨基喹唑啉类化合物及其制备与应用
CN108014115B (zh) 特戊酰氨基甲氧苯基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1249518

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant