CN110407833B

CN110407833B - 氘代Vistusertib化合物及用途

Info

Publication number: CN110407833B
Application number: CN201910346335.1A
Authority: CN
Inventors: 杜武; 李宇; 何锦云; 温坤; 李兴海; 陈元伟
Original assignee: Haichuang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Haichuang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-04-28
Filing date: 2019-04-26
Publication date: 2021-03-09
Anticipated expiration: 2039-04-26
Also published as: CN110407833A

Abstract

本发明公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R¹‑R²⁹分别独立选自氢、氘，且R¹‑R²⁹不同时为氢。本发明提供的氘代Vistusertib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，不仅具备Vistusertib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，而且生物利用度高显著提高。本发明氘代Vistusertib化合物安全性和有效性均有显著提高，应用前景优良。

Description

氘代Vistusertib化合物及用途

技术领域

本发明涉及氘代Vistusertib化合物及用途。

背景技术

Vistusertib(AZD2014)由美国AstraZeneca公司开发，目前已经进入临床II期，是mTOR的一种新型的强效高选择性双重抑制剂，针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTORC1和mTORC2的IC50值为2.8nM，结构式为

可作用于多种肿瘤细胞系，具有广谱抗增殖活性。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。

由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery andDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。

本发明期望通过对Vistusertib化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。

发明内容

本发明的目的在于提供氘代Vistusertib化合物及用途。

本发明首先提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，R¹-R²⁹分别独立选自氢、氘，且R¹-R²⁹不同时为氢。进一步地，所述式(I)化合物具有式(II)所示结构：

进一步地，所述式(I)化合物具有式(III)所示结构：

进一步地，所述式(I)化合物具有式(IV)所示结构：

进一步地，所述式(I)化合物具有式(V)所示结构：

进一步地，所述式(I)化合物具有式(VI)所示结构：

进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

进一步地，所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐，优选为硫酸盐。

本发明还提供了前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

进一步地，所述癌症为脑膜瘤、小细胞肺癌、里氏综合症、恶性周围神经鞘膜肿瘤、神经纤维瘤、肌肉浸润性膀胱癌，淋巴癌，非小细胞肺癌。

本发明还提供了前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备mTOR抑制剂中的用途。

本发明还提供了一种治疗癌症的药物，它是以前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。

活性成分

如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：磷酸、右旋樟脑磺酸，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。

药学上可接受的辅料

所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

本发明提供的氘代Vistusertib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，不仅具备Vistusertib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，而且生物利用度高显著提高。本发明氘代Vistusertib化合物安全性和有效性均有显著提高，应用前景优良。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

合成路线一：

合成路线二：

实施例1、化合物1的合成

化合物1-1购自上海楼岚生物科技有限公司。

(1)化合物叔丁基(3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰)(甲基)氨基甲酸酯的合成

将AZD2014(1-1)(100.0mg，0.22mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入DMAP(80.0mg，0.65mmol)，室温滴加BOC酸酐(94.5mg，0.43mmol)与二氯甲烷的混合体系。滴加完毕升温至35℃反应过夜。次日直接刮板得到浅黄色固体叔丁基(3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰)(甲基)氨基甲酸酯51.0mg。收率：34.0％。MS(ESI)m/e 563.2(M+H)⁺。

(2)化合物3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-氘代甲基苯甲酰胺(化合物1)的合成

将化合物1-2(50.0mg，0.09mmol)溶于10ml乙腈，加入氘代甲胺盐酸盐(19.0mg，0.27mmol)，有白色固体不溶。加入DBU(108.4mg，0.71mmol)，体系溶清。室温反应过夜。次日用纯水洗，二氯甲烷萃取2次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。刮板得到浅黄色固体3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-氘代甲基苯甲酰胺35.0mg。收率：85.4％。MS(ESI)m/e 466.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.62-7.46(m,2H),6.54(s,1H),4.91(s,1H),4.61(d,J＝13.1Hz,1H),4.40(d,J＝6.1Hz,1H),4.00(dd,J＝16.8,6.2Hz,2H),3.88(dd,J＝15.7,7.2Hz,2H),3.84-3.63(m,5H),3.57(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.38(td,J＝13.2,3.7Hz,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例2、化合物3的合成

化合物A-1购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司，化合物3-1购自上海再启生物技术有限公司。

(1)化合物(S)-3-甲基-5,5-二氘代吗啉粗品的合成

称取A-1(500.0mg，4.34mmol)置于50mL三颈圆底烧瓶中，对其进行抽真空通氮气操作反复三次。完毕，向体系中注入15mL干燥的四氢呋喃，室温搅拌，溶解澄清。尔后，将体系置于冰水浴中继续降温冷却搅拌，15min后，向体系中分批次加入氘化铝锂(911.4mg，21.71mmol)。加毕，撤去冰水浴，将体系置于60℃的油浴中，加热搅拌反应过夜。翌日，TLC检测原料消失。停止加热，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，待体系内温将至5℃时，向体系中分批次加入十水硫酸钠(7.0g，21.71mmol)，剧烈搅拌。1h后，对体系进行抽滤操作，滤饼用四氢呋喃(250mL)少量多次淋洗。合并滤液，旋蒸除去溶剂，得(S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉粗品。不经进一步纯化，直接用于下一步反应中。MS(ESI)m/e 104.3(M+H)⁺。

(2)化合物N-Cbz-(S)-3-甲基-5,5-二氘代吗啉的合成

将粗品A-2置于50mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入二氯甲烷(10mL),室温搅拌溶解。随后，向体系中加入Cbz-SuO(1.1g，4.34mmol),完毕，将体系置于45℃的油浴中，加热回流搅拌反应过夜。次日，停止加热，待体系冷却至室温后，使用100-200目的硅胶拌样后，柱层析分离纯化得无色透明油状N-Cbz-(S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉294.0mg。两步收率：28.5％。MS(ESI)m/e 238.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.39-7.30(m,5H),5.18-5.11(dd,J＝14.8,12.4Hz,2H),4.15-4.13(dd,J＝6.2,1.8Hz,1H),3.85(d,J＝11.6Hz,1H),3.66-3.57(m,2H),3.44(d,J＝11.6Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。

(3)化合物(S)-3-甲基-5,5-二氘代吗啉盐酸盐的合成

称取A-3(119.0mg，0.50mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入HCl(6.0M)溶液(5mL),室温搅拌。随后，将体系移置于110℃的油浴中加热回流搅拌反应。1.5h后，取样检测，TLC显示原料已经完全消耗。停止加热，待体系冷却至室温后，向体系中加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)，剧烈搅拌，静置分层后，收集水层，弃去有机相。旋蒸除去水，并用四氢呋喃旋带除去残留的水分，得类白色固体(S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉盐酸盐68.0mg。收率：97.1％。MS(ESI)m/e 104.3(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.45(s,2H),3.88-3.83(m,2H),3.66(d,J＝12.4Hz,1H),3.44-3.38(m,1H),3.30-3.21(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。

(4)化合物3-乙酰基苯甲酸甲酯的合成

将3-乙酰基苯甲酸(10.0g，60.92mmol)溶于100mL甲醇，室温下缓慢地向体系中滴加64mL浓硫酸。滴毕，将混合体系升温至65℃，回流反应过夜。监测反应结束后，减压浓缩至油状，溶于乙酸乙酯，分别用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤(至中性)。干燥，浓缩得到3-乙酰基苯甲酸甲酯9.3g。收率：85.7％。

(5)化合物(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯的合成

将3-乙酰基苯甲酸甲酯(9.0g，50.51mmol)溶于45mL甲苯，再向其中加入DMF-DMA9mL，于115℃的油浴中回流反应6h，监测反应完毕。浓缩至粘稠，加入18mL甲基叔丁基醚，室温打浆。30min后，抽滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗。干燥后得到(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯8.5g。收率：72.1％。MS(ESI)m/e 234.1(M+H)⁺。

(6)化合物3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸甲酯的合成

将6-氨基尿嘧啶(3.3g，25.96mmol)溶于75mL乙酸，搅拌同时向体系中缓慢地分批次加入(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯(5.0g，21.44mmol)。尔后加热至100℃反应过夜，TLC监测反应结束，减压浓缩除去大部分乙酸，再用NaOH(2.0M)溶液调pH至7左右。抽滤，后将滤饼置于饱和柠檬酸水溶液中搅拌1h，再次进行抽滤操作，用水淋洗滤饼至中性，后经干燥得3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸甲酯6.1g。收率：95.7％。MS(ESI)m/e 298.2(M+H)⁺。

(7)化合物3-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸甲酯的合成

将3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸甲酯(500.0mg，1.68mmol)溶于5ml三氯氧磷，于120℃的油浴中回流反应18h，TLC监测反应完全后，减压浓缩除去多余三氯氧磷，再加入乙酸乙酯(10mL)打浆，30min后，进行抽滤操作，滤饼用乙酸乙酯(5mL)淋洗，得浅褐色固体3-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸甲酯465.0mg。收率：82.7％。MS(ESI)m/e 334.2(M+H)⁺。

(8)化合物(S)-甲基3-(2-氯-4-(3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸酯的合成

称取3-(2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸甲酯(300.0mg，0.90mol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入THF(5mL)，室温搅拌均匀。后将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，10min后，向体系中分别加入DIPEA(298.8mg，2.24mmol)，A(125.6mg，0.90mmol)。完毕，撤去冰浴，任体系在室温搅拌反应过夜。26h后，取样监测发现原料已经消失。旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯(15mL)和水(8mL)剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(5mL*3)反萃，合并有机层，分别用水(8mL)，饱和食盐水(10mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL)淋洗，合并滤液，减压浓缩得粗品，后经Pre-TLC分离纯化得类黄色固体(S)-甲基3-(2-氯-4-(3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸酯57.0mg。收率：15.8％。MS(ESI)m/e401.1(M+H)⁺。

(9)化合物甲基3-(2,4-双((S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸酯的合成

称取(S)-甲基3-(2-氯-4-(3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸酯(57.0mg，0.14mol)置于10mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入DMF(3mL)，室温搅拌溶解澄清。尔后对体系进行抽真空通氩气操作，反复5次，确保体系中的惰性气体氛围。完毕，向体系中分别加入DIPEA(46.5mg，0.36mmol)，A(19.5mg，0.14mmol)。加毕，再次对体系进行氩气置换操作。后将体系移置于90℃的油浴中，升温加热搅拌反应。48h后，监测显示反应结束，向体系中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)剧烈搅拌，后静置分层，水层用乙酸乙酯(8mL*3)反萃，合并有机相，分别用水(8mL*2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)淋洗，合并滤液，旋蒸除去溶剂得粗品，经Pre-TLC分离纯化得浅黄色固体甲基3-(2,4-双((S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸酯48.0mg。收率：72.2％。MS(ESI)m/e468.3(M+H)⁺。

(10)化合物3-(2,4-双((S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸的合成

称取甲基3-(2,4-双((S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸酯(48.0mg，0.10mol)置于10mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入MeOH(3mL)，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入1mL溶有LiOH.H₂O(21.0mg，0.50mmol)的水溶液。加毕，任体系在室温搅拌反应。2h后，监测原料消耗完全，减压浓缩得类白色固体，将其溶于8mL水中，再移置于冰水浴中降温冷却搅拌。10min后，用HCl(1.0M)调节体系的pH值约为2-3左右，旋蒸除去溶剂，并加入THF多次旋带除去残留的水分得浅黄色固体粗品3-(2,4-双((S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。MS(ESI)m/e 454.1(M+H)⁺。

(11)化合物3-(2,4-双((S)-3-甲基-5，5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-氘代甲基苯甲酰胺(化合物3)的合成

称取3-(2,4-双((S)-3-甲基-5,5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸粗品置于25mL单颈圆底烧瓶中，随后向体系中加入5mL DMF，室温搅拌溶解澄清。尔后向体系中依次加入HATU(57.0mg，0.15mmol)，DIPEA(45.2mg，0.35mmol)，氘代甲胺盐酸盐(14.1mg，0.20mmol)。完毕，体系在室温搅拌反应过夜。翌日，监测反应结束，向体系中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)剧烈搅拌，静置分层后，水相用乙酸乙酯(5mL*3)反萃，合并有机层，依次用水(5mL*3)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL)淋洗，合并滤液，减压浓缩得粗品，经Pre-TLC分离纯化得淡黄色固体3-(2,4-双((S)-3-甲基-5，5-二氘吗啉代)吡啶[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-氘代甲基苯甲酰胺19.0mg。两步收率：39.4％。MS(ESI)m/e 470.3(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),7.56-7.52(m,2H),6.69(s,1H),4.93(s,1H),4.46-4.42(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.89-3.76(m,5H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H)。

实施例3、化合物2、4～18的合成

1、化合物B的合成

化合物B-1购自南京维奥化工有限公司。

(1)化合物(S)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙醇的合成

称取4-甲氧基苯甲醛(5.4g，39.94mmol)置于250mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入50mL甲醇，室温搅拌溶解澄清。随后，向体系中加入(S)-2-氨基丙醇(3.0g，39.94mmol)，完毕，体系在室温搅拌反应10min。将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，15min后，向体系中分批次缓慢加入硼氢化钠(2.3g，59.91mmol)。加毕，撤去冰浴，体系继续在室温反应。4h后，监测显示反应结束。再次将体系移置冰水浴中，加入饱和氯化铵溶液(25mL)，搅拌15min。接着再加入乙酸乙酯(50mL)和水(25mL),剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(25mL*3)反萃，合并有机相，依次用水(15mL*3)，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，经柱层析分离纯化得无色透明油状液体(S)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙醇5.8g。收率：74.4％。MS(ESI)m/e 196.3(M+H)⁺。

(2)化合物(S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-2,3-二酮的合成

称取(S)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙醇(4.0g，20.49mmol)置于100mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入30mL二氯甲烷，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入三乙胺(5.2g，51.21mmol)，完毕，将体系移置于冰浴中继续降温冷却搅拌。待体系内温降至0℃时，向体系中滴加10mL溶有草酰氯(2.6g，20.49mmol)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，使整个过程中体系内温不超过5℃。滴毕，体系保温搅拌15min后，移置室温搅拌反应过夜。翌日，监测原料消耗完全，向体系中加入冰水(20mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水层用二氯甲烷(15mL*3)反萃，合并有机层，依次用水(10mL*3)，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。低温旋蒸除去溶剂得粗品，经柱层析分离纯化得浅黄色透明油状液体(S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-2,3-二酮1.7g。收率：33.3％。MS(ESI)m/e 250.1(M+H)⁺。

(3)化合物(S)-2-((2-羟基全氘乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)丙醇的合成

称取(S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吗啉-2,3-二酮(1.4g，5.62mmol)置于50mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入20mL干燥的四氢呋喃，室温搅拌溶解澄清。后将体系移置于冰浴中继续降温冷却搅拌，待体系内温降至0℃时，向体系中缓慢地分批次加入氘化铝锂(1.8g，44.96mmol)。加毕，体系继续保温搅拌10min后，撤去冰浴，于室温搅拌反应。3h后，监测反应完毕，将体系再次移置冰浴中冷却搅拌。20min后，向体系中缓慢滴加冰水(20mL)。接着再加入乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(25mL*3)反萃，合并有机相，依次用水(15mL*3)，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，后经柱层析分离纯化得浅褐色透明油状液体(S)-2-((2-羟基全氘乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)丙醇335.7mg。收率：24.5％。MS(ESI)m/e 244.3(M+H)⁺。

(4)化合物(S)-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5,5,6,6-四氘代吗啉的合成

称取(S)-2-((2-羟基全氘乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)丙醇(300.0mg，1.23mmol)，三苯基膦(322.6mg，1.23mmol)置于50mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入20mL干燥的四氢呋喃，室温搅拌溶解澄清。对体系进行抽真空通氩气操作，反复十次，确保体系中的惰性气体氛围。后将体系移置于冰浴中继续降温冷却搅拌，待体系内温降至0℃时，向体系中滴加DEAD(278.6mg，1.60mmol)。加毕，体系保温搅拌10min后，撤去冰浴，继续在室温搅拌反应。3h后，监测原料消耗完毕，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离纯化得浅黄色透明油状液体(S)-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5,5,6,6-四氘代吗啉137.0mg。收率：49.3％。MS(ESI)m/e 226.3(M+H)⁺。

(5)化合物(S)-3-甲基-5,5,6,6-四氘代吗啉盐酸盐的合成

称取(S)-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5,5,6,6-四氘代吗啉(137.0mg，0.61mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入1,2-二氯乙烷(5mL)，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入氯甲酸-1-氯乙酯(348.8mg，2.44mmol)，完毕，将体系移置于80℃的油浴中加热搅拌反应。6h后，减压浓缩除去溶剂，再向体系中加入5mL甲醇，继续在70℃的油浴中回流搅拌1h。尔后，旋蒸除去溶剂，产品用乙酸乙酯洗涤，干燥后得类白色固体(S)-3-甲基-5,5,6,6-四氘代吗啉盐酸盐50.3mg。收率：58.4％。MS(ESI)m/e 106.3(M+H)⁺。

2、化合物2、4～18的制备

使用化合物B作为原料，按照合成化合物3类似的方法，将化合物A替换为化合物B，即可制备得化合物6。同理，按照化合物A或B的合成方法，可合成其余的氘代原料(吗啉片段)，再利用合成化合物3类似的方法，制得化合物2、4-18。

以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。

试验例1：本发明化合物的小鼠药代动力学

1)实验材料及仪器：

LC-20AD高效液相色谱系统(日本SHIMADZU(岛津)公司)

API4000三重四极杆质谱仪，(美国Applied Biosystem公司)

PhenixWinnolin药动学软件(Version 6.3，美国Certara公司)

高速冷冻离心机(Thermo Fisher Scientific)

分析天平(赛多利斯，SECURA225D-1CN)

实验动物：ICR小鼠(成都达硕实验动物有限公司)

DMA(Sigma)

CMC-Na(成都科龙化工)

肝素(成都科龙化工)

2)实验方法及结果

精密称取5mg化合物3，加入相应的溶媒至终体积10ml，超声涡旋混匀。配置成浓度为0.5mg/ml的溶液，于-20℃保存。健康成年ICR小鼠9只(20-30g)，禁食过夜(自由饮水)后，灌胃给药，给药体积0.2ml/10g；于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由眼眶后静脉丛采血0.1ml，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。然后采用LC/MS/MS法测定血浆中化合物3的浓度。化合物Vistusertib作为对照组。结果如表1所示。

表1本发明化合物的药代动力学参数

本发明的化合物与化合物Vistusertib相比暴露量显著提高。暴露量是指药物的生物利用度，即药物在人体中被吸收利用的程度，暴露量大则生物利用度高。试验结果说明，本发明化合物显著改善了药代动力学，其生物利用度高显著提高。

综上，本发明提供的氘代Vistusertib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，不仅具备Vistusertib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，而且生物利用度高显著提高。本发明氘代Vistusertib化合物安全性和有效性均有显著提高，应用前景优良。

Claims

1.一种化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

3.根据权利要求2所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为硫酸盐。

4.权利要求1～3任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述癌症为脑膜瘤、小细胞肺癌、里氏综合症、恶性周围神经鞘膜肿瘤、神经纤维瘤、肌肉浸润性膀胱癌，淋巴癌，非小细胞肺癌。

6.权利要求1～3任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐在制备mTOR抑制剂中的用途。

7.一种治疗癌症的药物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。