CN112707869A

CN112707869A - 一种达可替尼杂质及其制备方法

Info

Publication number: CN112707869A
Application number: CN202011559905.4A
Authority: CN
Inventors: 周崴海; 夏雨; 徐开祥; 袁鑫祥; 韩冬; 杨笑天; 黄淑萍; 李玲玲
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2020-12-25
Publication date: 2021-04-27
Anticipated expiration: 2040-12-25
Also published as: CN112707869B

Abstract

本发明公开了一种达可替尼杂质及其制备方法，所述制备方法包括：(2E)‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酸或其酸盐与二氯亚砜进行酰氯化反应后，与N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑氨基喹唑啉‑4‑胺进行反应，用水对反应淬灭后，调节反应液pH＝5～7下搅拌反应。所述制备方法为首次通过化学合成得到达可替尼杂质化合物1，且可以高效、快速分离得到目标化合物；同时，还提供了制备达可替尼的制备方法。

Description

一种达可替尼杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及但不限于药学领域，具体涉及一种达克替尼生产过程中的工艺杂质及其制备方法。

背景技术

达可替尼是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。达可替尼是一种泛人类表皮生长因子受体(pan-HER)抑制剂，属于第二代EGFR靶向药，和EGFR蛋白是不可逆结合，与突变蛋白结合后不可逆，具有持久的抑制效果，与吉非替尼相比，显著提高患者的中位无进展生存期，降低疾病进展风险，有望成为肺癌药物的一线药物。

达可替尼的化学名称为4-哌啶-1-基-2-丁烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-酰胺一水合物，结构式为：

中国专利CN1972688A公开了达可替尼工艺路线:

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。

本发明提供了达可替尼关键杂质及其制备方法，在合成达可替尼的过程中，会产生该关键杂质，并且该杂质的控制对达可替尼合成工艺的研究具有重要意义。

本发明提供了一种达可替尼关键杂质，所述杂质的结构如式1所示：

另一方面，本发明还提供了上述达可替尼关键杂质的制备方法，所述的制备方法包括：

(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐与氯化亚砜进行酰氯化反应后，再与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺进行缩合反应，加入水进行淬灭，加入碱调节淬灭后的反应液的pH＝5～7并搅拌反应，制得式1化合物；

在本发明的一些实施方案中，所述(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、或磷酸盐，优选地，为盐酸盐。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述酰氯化反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述酰氯化反应的反应温度为-5℃～10℃。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述酰氯化反应中氯化亚砜与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的摩尔比为(0.5:1)至(1.5:1)，优选地，为(0.8:1)至(1.3:1)。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺为固体物形式，或为溶液形式即N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺溶解在有机溶剂中形成的溶液，所述有机溶剂选自二甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的混合物，优选地，为N-甲基吡咯烷酮。

在本发明的一些实施方案中，所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的摩尔比为(0.1:1)至(2.0:1)。

在本发明的一些实施方案中，其中，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺所参与的缩合反应的反应温度为0℃～10℃。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述缩合反应完成后，加入碱调节反应液的pH中所用的碱为有机碱、或无机碱，任选地，所述有机碱为三乙胺、或二异丙基；所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、或碳酸铯，或者，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、或碳酸铯的水溶液，优选地，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠水溶液、或氢氧化钾水溶液。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述加入碱调节淬灭后的反应液的pH＝5～7并搅拌反应的反应时间为0.5小时～20小时。

第三方面，本发明提供了一种制备达可替尼的方法，所述的制备达可替尼的方法包括如下步骤：

(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐与氯化亚砜进行酰氯化反应，再与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺进行缩合反应，加入水进行淬灭，并将淬灭后的反应液加热到30℃～100℃，经保温搅拌后，降温至室温，再用碱调节pH＝7.5～10，经析晶、过滤和精制，得到达可替尼产品；

这里，所述制备达可替尼的方法得到的达可替尼产品不含式1所示的达可替尼关键杂质；所述达可替尼产品为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物。

在上述制备达可替尼的方法中，用碱调节pH＝8～9。

在上述制备达可替尼的方法中，(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1.0:0.8～1.0:1.5，优选地，为1.0:1.0。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的酰氯化反应的反应温度为-5℃～10℃，优选地，为0℃～10℃。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的酰氯化物与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺进行缩合反应，所述缩合反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，优选地，为N-甲基吡咯烷酮。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的缩合反应的反应温度为0℃～25℃，优选地，反应温度为0℃～10℃。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的摩尔比为0.7:1.0～1.0:1.0，优选地，摩尔比为0.85:1.0。

在上述制备达可替尼的方法中，所述淬灭后的加热温度优选地为75℃～85℃。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的调节体系pH值所用的碱选自无机碱或有机碱，优选为无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的混合物、或者它们的水溶液，优选地，为氢氧化钠、或氢氧化钾、或者它们的水溶液(氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液)。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的精制为：采用有机溶剂将达可替尼粗品溶解、过滤后，缓慢加入到预热的混合溶剂中，搅拌析晶，降温，过滤，烘干；

这里，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

任选地，所述有机溶剂与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺的质量比为3:1～5:1，优选地，质量比为3:1；

任选地，所述的预热的混合溶剂为乙醇/水、甲醇/水、或者异丙醇/水，优选地，为乙醇/水；任选地，所述的预热的混合溶剂中乙醇、甲醇或异丙醇与水的体积比为2:1～1:1，优选地，为1.5:1。

任选地，所述混合溶剂与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺的质量比为9:1～20:1，优选地，质量比为12:1～15:1；

任选地，所述的预热的混合溶剂的预热温度为40℃～80℃，优选地，为50℃～60℃。

在上述制备达可替尼的方法中，所述的精制次数为1次～2次，优选2次。

本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。

附图说明

附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。

图1为本申请实施例1得到的化合物1的HPLC图谱；

图2为本申请实施例1得到的化合物1的MS(加H)图谱；

图3为本申请实施例1得到的化合物1的MS(减H)图谱；

图4为本申请实施例1得到的化合物1的¹HNMR图谱；

图5为本申请实施例1得到的化合物1的¹³CNMR图谱；

图6为本申请实施例8得到的达可替尼的HPLC图谱；

图7为本申请对比例1得到的达可替尼的HPLC图谱。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

(1)HPLC仪器型号：Agilent 1260高效液相色谱仪

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以10mmol/L醋酸铵缓冲液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为253nm；进样体积40μl；柱温为35℃。

(2)质谱(Agilent 6330LC-MS/MS联用仪)

(3)核磁共振谱(AV-500型核磁共振仪，DMSO-d6)

实施例1

将10.0g(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐加入500ml三口反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(100ml)。降温，控温-5～10℃滴加二氯亚砜5.8g，保温0～10℃搅拌1h，得到(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液。将13.9g N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺溶解于70ml N-甲基吡咯烷酮中，缓慢滴入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液中，保温0～10℃反应1h。控温20～30℃，加入170ml纯化水，淬灭搅拌0.5h，用20重量％氢氧化钠溶液调节体系pH约5～6，保温20～30℃搅拌反应1h，TLC检测，展开剂比例为甲醇：二氯甲烷＝1:5，乙酸乙酯萃取，柱层析，得到3.5g淡黄色固体，称为化合物1(即式1所示的化合物)，纯度95.3％，HPLC图谱见图1，MS⁺见图2，MS^-见图3，¹HNMR见图4，¹³CNMR见图5。

552.1[M+H]⁺,550.1[M-H]^-。从质谱结果推断样品的分子量为273，与结构理论分子量相符。分子量为奇数，与本品分子中含有奇数个N相符。

¹H-NMRδ(ppm)：9.81～9.77(2H,m),8.86～8.78(2H,m),8.53(1H,s),8.12(1H,s),

7.79(1H,s),7.42～7.39(1H,s),7.27(1H,s),3.99(3H,s),3.62～3.44(3H,m),3.37～3.29(3H,m),3.18～3.05(3H,m)2.67～2.65(1H,d),1.78～1.43(6H,m).

¹³C-NMRδ(ppm)：169.50,156.76,155.50,154.07,153.82,152.14,149.01,136.77，127.07,123.42,122.30,122.24,118.70～118.56,116.44～116.07,108.78,106.63,57.52,56.11,54.07,52.01,49.86,35.13,22.66,21.04.

实施例2

将2.2g(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐加入100ml三口反应瓶中，加入20mlN-甲基吡咯烷酮。降温，控温-5～10℃滴加二氯亚砜1.5g，保温0～10℃搅拌3h，得到(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液。将2.0g N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺溶解于10ml N-甲基吡咯烷酮中，缓慢滴入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液中，保温0～10℃反应2.5h。控温20～30℃，加入30ml纯化水，淬灭搅拌1h，用氢氧化钠溶液调节体系pH约6～6.5，保温20～30℃搅拌反应15h，过滤，固体用5ml乙醇淋洗，得到3g淡黄色固体即化合物1，纯度96.7％。

实施例3

将0.5g(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐加入50ml三口反应瓶中，加10ml N-甲基吡咯烷酮。降温，控温-5～10℃滴加二氯亚砜0.2g，保温0～10℃搅拌2h，得到(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液。将0.3g N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺分批加入入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液中，保温0～10℃反应4h。控温20～30℃，加入10ml纯化水，淬灭搅拌1h，用30％氢氧化钾水溶液调节体系pH约5.5～6.0，保温20～30℃搅拌反应15h，过滤，固体用2ml乙醇淋洗，得到0.2g淡黄色固体即化合物1，纯度95.8％。

实施例4

将1.2g(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐加入50ml三口反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(15ml)。降温，控温-5～10℃滴加二氯亚砜0.7g，保温0～10℃搅拌1h，得到(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液。将1.2g N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺溶解于5ml N-甲基吡咯烷酮中，缓慢滴入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液中，保温0～10℃反应1h。控温20～30℃，加入17ml纯化水，淬灭搅拌0.5h，用30％氢氧化钾溶液调节体系pH约6～7，保温20～30℃搅拌反应16h，TLC检测，展开剂比例为甲醇：二氯甲烷＝1:5，乙酸乙酯萃取，柱层析，得到1.1g淡黄色固体即化合物1，纯度94.6％。

实施例5

将10.0g(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐加入500ml三口反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(100ml)。降温，控温-5～10℃滴加二氯亚砜5.8g，保温0～10℃搅拌1h，得到(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液。将13.9g N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺溶解于70ml N-甲基吡咯烷酮中，缓慢滴入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯化物溶液中，保温0～10℃反应1h。控温20～30℃，加入170ml纯化水，淬灭搅拌0.5h，用20％氢氧化钠溶液调节体系pH约5～6，保温20～30℃搅拌反应1h，TLC检测，展开剂比例为甲醇：二氯甲烷＝1:5，乙酸乙酯萃取，柱层析，得到3.5g淡黄色固体即化合物1，纯度94.7％。

实施例6

(2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物制备

将(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐77g加入装有770mL N-甲基吡咯烷酮的四口反应瓶中，搅拌降温至-5～10℃，滴加氯化亚砜44.7g。保温搅拌1h，得(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液，将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺107.4g溶于550mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液中。搅拌1h，加入1.3L纯化水淬灭，将反应液升温至80℃，保温搅拌1h后，降温至室温，用20重量％氢氧化钠溶液调节反应体系的pH为7～8。保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到230mL N-甲基吡咯烷酮中溶解，缓慢加入到1.2L预热的乙醇/水(体积比3:2)中，加入过程中控制混合溶剂温度大于55℃而小于80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，收集滤饼；

将上述滤饼加入到230mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到1.2L预热的乙醇/水(体积比3:2)中，加入过程中控制混合溶剂温度大于55℃而小于80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，滤饼用50mL乙醇/水(体积比3:2)混合溶剂洗涤，75℃烘干，得淡黄色固体120.4g，纯度99.7％，最大单杂0.04％，收率73.4％。

实施例7

将(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐24.2g加入装有240mL N-甲基吡咯烷酮的三口反应瓶中，搅拌降温至-5～10℃，滴加氯化亚砜16.8g。保温搅拌1h，得(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液，将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺25g溶于150mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液中。搅拌2h，加入100mL纯化水淬灭，将反应液升温至90℃，保温搅拌3h后，降温至室温，用20重量％氢氧化钠溶液调节反应体系的pH约为7。加入350mL纯化水，保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到75mL N-甲基吡咯烷酮中溶解，缓慢加入到400mL预热的乙醇/水(体积比3:2)中，加入过程中控制混合溶剂温度55～65℃，加毕，降温至0～5℃保温析晶3h，过滤，滤饼用50mL乙醇/水(体积比3:2)混合溶剂洗涤，收集滤饼，烘干，得淡黄色固体32.7g，纯度99.8％，最大单杂0.09％，收率85.3％

实施例8

将(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐5.3g加入装有50mL N-甲基吡咯烷酮的三口反应瓶中，搅拌降温至-5～10℃，滴加氯化亚砜4.1g。保温搅拌2h，得(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液，将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺5g溶于30mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液中。搅拌1h，加入100mL纯化水淬灭，将反应液升温至70℃，保温搅拌2h后，降温至室温，用30重量％氢氧化钾溶液调节反应体系的pH约为8。加入50mL纯化水，保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到75mL N-甲基吡咯烷酮中溶解，缓慢加入到75mL预热的乙醇/水(体积比2:1)中，加入过程中控制混合溶剂温度55～65℃，加毕，降温至0～5℃保温析晶3h，过滤，滤饼用10mL乙醇/水(体积比2:1)混合溶剂洗涤，收集滤饼，烘干，得淡黄色固体6.1g，纯度99.89％，最大单杂0.06％，收率80.3％，HPLC图谱见图6。

实施例9

将(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐37g加入装有350mL N-甲基吡咯烷酮的四口反应瓶中，搅拌降温至-5～10℃，滴加氯化亚砜23g。保温搅拌1h，得(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液，将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺50.5g溶于500mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸的反应液中。搅拌1h，加入1L纯化水淬灭，将反应液升温至80℃，保温搅拌1h后，降温至室温，用碳酸钾调节反应体系的pH为8～9。保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到200mL N-甲基吡咯烷酮中溶解，缓慢加入到900mL预热的乙醇/水(体积比1:1)中，加入过程中控制混合溶剂温度70℃～80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，收集滤饼

将上述滤饼加入到150mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到750mL预热的乙醇/水(体积比1:1)中，加入过程中控制混合溶剂温度70℃～80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，滤饼用50mL乙醇/水(体积比1:1)混合溶剂洗涤，75℃烘干，得淡黄色固体59.8g，纯度99.5％，最大单杂0.06％，收率78.1％。

对比例1

将(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐7.1g和N-甲基吡咯烷酮71ml加入100mL三口瓶中，降温至-5℃下，缓慢滴加4.1g的氯化亚砜，保温反应1h，得(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐的反应液。将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺10g溶于50ml N-甲基吡咯烷酮中，控温-5～10℃，缓慢加入(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸盐酸盐的反应液中。搅拌反应1h，加入120ml水，搅拌15min后，加入20％NaOH溶液至pH值为7～8，过滤，得12.9g棕黄色固体。收率：86％，纯度：98.07％，最大单杂1.0％，HPLC图谱见图7。

本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims

1.一种达可替尼关键杂质，其结构如式1所示：

2.如权利要求1所述的达可替尼关键杂质的制备方法，所述的制备方法包括：(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐与氯化亚砜进行酰氯化反应后，再与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺进行缩合反应，加入水进行淬灭，最后加入碱调节淬灭后的反应液的pH＝5～7并搅拌反应，制得式1化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，氯化亚砜与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的摩尔比为0.5:1～1.5:1，优选地，为0.8:1～1.3:1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，氯化亚砜与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的酰氯化反应的反应温度为-5℃～10℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其中，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的摩尔比为0.1:1～2.0:1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其中，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺所参与的缩合反应的反应温度为0℃～10℃。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其中，所述的碱为有机碱或无机碱类；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基；所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯或它们各自的水溶液，优选地，为氢氧化钠、氢氧化钾、或其水溶液。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的制备方法，其中，所述加入碱调节淬灭后的反应液的pH＝5～7并搅拌反应的反应时间为0.5小时～20小时。

9.一种制备达可替尼的方法，所述的制备达可替尼的方法包括如下步骤：

(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐与氯化亚砜进行酰氯化反应，再与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺进行缩合反应，加入水进行淬灭，并将淬灭后的反应液加热到30℃至100℃，经保温搅拌后，降温至室温，再用碱调节pH＝7.5～10，经析晶、过滤和精制，得到达可替尼产品；

这里，得到的达可替尼产品不含式1所示的达可替尼关键杂质；所述达可替尼产品为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物。

10.根据权利要求9所述的制备达可替尼的方法，其中，用碱调节pH＝8～9；和/或

(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.5，优选地，为1.0:1.0；和/或

所述的酰氯化反应的反应温度为-5℃至10℃，优选地，为0℃至10℃；和/或

(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的酰氯化物与N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺进行缩合反应，所述缩合反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，优选地，为N-甲基吡咯烷酮；和/或

所述的缩合反应的反应温度为0℃～25℃，优选地，反应温度为0℃～10℃；和/或

所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4-胺与(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸或其酸盐的摩尔比为0.7:1.0～1.0:1.0，优选地，摩尔比为0.85:1.0；和/或

淬灭后的加热温度优选地为75℃～85℃；和/或

调节体系pH值所用的碱选自无机碱或有机碱，优选为无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的混合物、或者它们的水溶液，优选地，为氢氧化钠、或氢氧化钾、或者它们的水溶液。