CN108884089A - 特力利汀盐的草酸盐及其溶剂合物、中间体、制备方法及其标记物 - Google Patents

特力利汀盐的草酸盐及其溶剂合物、中间体、制备方法及其标记物 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有优越的生物化学性质的特力利汀草酸盐与其溶剂合物。尤其是，本发明公开了特力利汀盐2.5草酸盐1.0水合物的结晶形式，及特力利汀盐3草酸盐1.0水合物的结晶形式。本发明同时提供其制备方法及其用途。

Description

特力利汀盐的草酸盐及其溶剂合物、中间体、制备方法及其标 记物
技术领域
本发明关于3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyr rolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine)(特力利汀)(Teneligliptin)及其溶剂合物(solvate)，其为二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV)的抑制剂且可用以作为抗糖尿病药剂(agent)。本发明亦提供制备特力利汀草酸盐的方法、中间体和用于测定特力利汀草酸盐纯度的化合物。
背景技术
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(INN(国际非专利药品名称)特力利汀)为一可用以治疗第二型糖尿病(type2diabetes mellitus)的有效药物，属于已知为二肽基肽酶-4抑制剂的抗糖尿病药物类。特力利汀的结构如式(Ⅰ)所示：
特力利汀氢溴酸盐(teneligliptin hydrobromide)为一种于日本可以商品名以20毫克锭剂形式取得的DPP-IV抑制剂。案例显示，即使于饮食控制与运动后，或结合饮食控制、运动及磺酰尿素(sulfonylurea)或噻唑烷(thiazolidine)类的药物后，仍不足以改善血糖控制(glycemic control)。已发现对患有第二型糖尿病的患者使用特力利汀治疗可显著减少血红蛋白(hemoglobin)A1c(HbA1c)的水平(level)，且具有最小的不利副作用，如体重增加或低血糖(hypoglycemia)。美国公告第7,074,794号专利案公开了特力利汀三盐酸盐(teneligliptin trihydrochloride salt)，其全部内容以引用方式并入本文中。美国公告第8,003,790号专利案描述了特力利汀2.5氢溴酸盐(teneligliptin2.5hydrobromide)及其溶剂合物，其全部内容以引用方式并入本文中。中国申请第104650065号专利申请案公开了特力利汀氢溴酸盐的三水合物形式(trihydrate form ofteneligliptin hydrobromide)。上述文献皆无具体公开特力利汀的草酸盐(oxalatesalt)及其于医药组合物(pharmaceutical composition)中的用途。
发明内容
本发明的目的为提供新的、医药学上可接受(pharmaceutically acceptable)的特力利汀的草酸盐形式(oxalate salt form of teneligliptin)及其溶剂合物，其可具有一个或多个改善的理化性质(physiochemical property)，例如但不限于稳定性(stability)、溶解性(solubility)、吸湿性(hygroscopicity)、生物利用度(bioavailability)、功效(efficacy)、渗透性(permeability)、可制造性(manufacturability)等。
本发明的另一目的为提供一种制备特力利汀的医药学上可接受的草酸盐形式(pharmaceutically acceptable oxalate salt form of teneligliptin)及其溶剂合物的方法。
本发明的又一目的为提供新的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐(TeneligliptinDibenzoyl-L-Tartrate)化合物，可用以获得实质上纯的形式(substantially pure form)的特力利汀游离碱(teneligliptin free base)或特力利汀及其溶剂合物的医药学上可接受的盐形式(pharmaceutically acceptable salt form)。
本发明的又一目的为提供式(Ⅱ)的新颖化学标记化合物，其指示制备特力利汀及其溶剂合物的医药学上可接受的草酸盐形式的新方法。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐
及其溶剂合物。
于另一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中，该溶剂合物为n水合物(n.hydrate)。于本实施例的另一方面，n水合物为1.0～4.0水合物。于一较佳实施例中，n为1.0。
于另一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐(2.5oxalate salt)或其溶剂合物。
于又一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐(3.0oxalate salt)或其溶剂合物。
于又一实施例中，式(Ⅰ)化合物的草酸盐是实质上纯的(substantially pure)。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该式(Ⅰ)化合物的草酸盐为结晶(crystalline)或非晶形式(amorphous form)。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的无水草酸盐(anhydrous oxalatesalt)。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐n水合物(2.5oxalate nhydrate)的结晶形式(crystalline form)，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐n水合物(3.0oxalate nhydrate)的结晶形式，其中n为1.0～4.0。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐的无水形式(anhydrous form)。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐的无水形式。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。
于又一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。
于又一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。为了本发明的目的，本文使用的术语“实质上纯的(substantially pure)”包含了例如经HPLC测定，为或大于98％，较佳的为99％，较佳的为99.5％，较佳的为99.9％的纯度。
于另一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，具有经HPLC测定至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％(1％by weight)的式(Ⅱ)化合物。
于另一实施例中，本发明提供了式(Ⅱ)化合物。
于一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的结晶形式。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的结晶形式，其中该溶剂合物为水合物。
于一较佳实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的结晶形式。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的结晶形式，其中该溶剂合物为水合物。
于较佳实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。
于较佳实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述盐是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐及溶剂合物的结晶形式，其中所述盐是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐及溶剂合物的结晶形式，其中所述盐是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，其中所述盐是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，其中所述盐是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物。
于本发明的一个方面中，提供了特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为DSC热谱图(DSC thermogram)于62.66℃、144.64℃、176.17℃具有吸热(endotherm)。
于本发明的另一方面中，提供了特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为DSC热谱图于62.66℃、144.64℃、176.17℃具有吸热，用以获得实质上纯的特力利汀游离碱或其医药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt)。
于一实施例中，本发明提供实质上纯的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物。
于一实施例中，本发明提供制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的方法。
于另一实施例中，本发明提供制备特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的方法。
于一实施例中，本发明提供制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法。
于另一实施例中，本发明提供制备特力利汀2.5草酸盐n水合物的方法，其中n为1.0～4.0。
于又一实施例中，本发明提供一制备特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式的方法，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，提供了制备特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物的方法。
于本发明的一方面中，提供了以式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物预防性(prophylactic)或治愈性治疗(curative treatment)于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍的用途。
于本发明的一方面中，提供了以特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，预防性或治愈性治疗于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍的用途。
于本发明的一方面中，提供了一预防性或治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量(therapeutically effective amount)的式(Ⅰ)化合物及其溶剂合物。
于本发明的一方面中，提供一预防性或治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
本发明概述无意定义申请专利的的必要特征(essential feature)，亦无意用以决定或限制申请专利的的范围。
附图简单说明
以下附图构成本发明说明书的一部分，并被包括在内以进一步解释本发明的各个方面。参考本文附图并结合实施例的详细说明，可更佳的理解本发明。
图1显示本发明一实施例的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶的X射线粉末绕射图谱(X ray powder diffraction pattern)。
图2显示本发明一实施例的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶的差示扫描量热分析热谱图(differential scanning calorimetry thermogram)。
图3显示本发明一实施例的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶的傅利叶转换红外光谱图(FT-IR spectrum)。
图4显示本发明一实施例的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶的X射线粉末绕射图谱。
图5a、5b显示本发明一实施例的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶的差示扫描量热分析热谱图。
图6显示本发明一实施例的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶的傅利叶转换红外光谱图。
图7显示本发明一实施例的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐n水合物的差示扫描量热分析热谱图。
具体实施方式
本发明所属技术领域者将意识到，本文所述的发明除了具体描述的那些以外还可以进行变化和修改。应当理解，本文所述的发明包含所有这样的变化和修改。本发明亦包含本说明书中单独地或共同地提及或指示的所有这些步骤、特征、组合物和方法，以及任二个或更多个所述步骤或特征的任何和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本发明之前，本说明书、实施例使用的特定术语汇集于此。这些定义应根据本文公开的其余部分来阅读，及以一所属技术领域者的角度来理解。除非另有定义，本文使用的所有技术与科学术语，皆与一所属技术领域具通常知识者所共同理解的意义相同。除了另以特别事例限制，本说明书全文所使用的术语定义如下。
本文所使用的术语定义如下。若于本申请案中的定义与嗣后主张本临时申请案(provisional application)优先权的非临时申请案(non-provisional application)的定义相冲突时，以该非临时申请案的定义为主。
术语“溶剂合物(solvate)”是指由一溶质离子或分子与一个或多个溶剂分子的组成的聚集体(aggregate)。溶剂合物可以为，但不限于，水合物(hydrate)、丙酮溶剂合物(acetone solvate)、乙醇溶剂合物(ethanol solvate)、甲醇溶剂合物(methanolsolvate)、正丁醇溶剂合物(n-butanol solvate)、叔丁醇溶剂合物(TBA solvate)、氯仿溶剂合物(chloroform solvate)及其他有机与无机溶剂合物。
术语“水合物(hydrate)”是指一化合物中的一个或多个水分子化学结合至其他化合物或分子或元素，通常为一结晶的化合物。
本说明书使用的术语“溶液(solution)”旨在涵盖混合物、悬浮液及其他此技术领域已知的变化，并且不受在此描述的特定实施例的范围所限制，这些实施例仅用于示例的目的。
除非文内另有明确指示，如说明书与权利要求书所使用的单数形式的“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”包括复数指示物。
本文所公开的内容其范围不受本文的具体实施例所限制，这些实施例仅用于示例的目的。
本文使用的术语“特力利汀(teneligliptin)”，包含特力利汀游离碱(teneligliptin free base)，且于本说明书全文中可互换使用。
本文使用的术语“盐(salt)”或“医药学上可接受的盐(pharmaceuticallyacceptable salt)”，意欲表示那些盐类，于合理的医学判断范围内，适合用以与人类及低等动物的组织接触而不会有过度的毒性、刺激及过敏反应，有合理的风险比率(benefit torisk ratio)，并对其预期用途有效。
本文使用的术语“结晶(crystalline)”，是指具有一有规则地重复的分子排列(arrangement of molecule)或外部面平面(external face plane)。
此处使用的术语“非晶质(amorphous)”，是指本质上不具有一有规则地重复的分子排列或外部面平面。
除非另有指明，百分比(percentage)于此说明书全文中皆是重量(weight)/重量(weight)(w/w)百分比。
除非另有指名，术语“室温(room temperature)”基本上是指在25～27℃范围内的温度。
术语“有效治疗量(therapeutically effective amount)”旨在表示式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的量，其将于一病患的组织中引起一生物反应(biologicalresponse)。
术语“葡萄糖代谢障碍(glucose metabolism disorder)”旨在涵盖人类中涉及葡萄糖的多种代谢障碍，如糖尿病(diabetes mellitus)、高血糖症(hyperglycemia)、低血糖症(hypoglycemia)、糖尿(glycosuria)等。此外，糖尿病包含第一型(typeⅠ)与第二型(typeⅡ)糖尿病。
于治疗(treatment)的上下文中，术语“预防性(prophylactic)”旨在表示式(Ⅰ)化合物草酸盐或其溶剂合物的量，该量将可预防或减少于一病患中葡萄糖代谢障碍的发生，或于一病患中葡萄糖代谢障碍的临床症状的发作。
于治疗的上下文中，术语“治愈的(curative)”旨在表示式(Ⅰ)化合物草酸盐或其溶剂合物的量，该量将可治愈(cure)或管控一病患中的葡萄糖代谢障碍。
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyr rolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine)，也被称为特力利汀(Teneligliptin)，可由式(Ⅰ)表示之。且于本说明书全文中，可互换地被称为特力利汀或式(Ⅰ)化合物。
本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐(oxalate salt)及其溶剂合物(solvate)。于一较佳实施例中，该溶剂合物较佳为n水合物(n.hydrate)，其中n为1.0～4.0。于一更佳实施例中，n为1.0。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐(oxalate salt)，其中该草酸盐为式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐(2.5oxalate salt)及其溶剂合物。于另一实施例中，该草酸盐为式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐(3.0oxalate salt)及其溶剂合物。于此实施例的一方面中，特力利汀2.5草酸盐(teneligliptin 2.5oxalate)及其溶剂合物可以结晶(crystalline与非晶形式(amorphous form)存在。于此实施例的另一方面中，特力利汀3.0草酸盐(teneligliptin 3.0oxalate)及其溶剂合物可以结晶与非晶形式存在。
于又一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物(teneligliptin2.5oxalate n.hydrate)，其中n为1.0～4.0。于一较佳实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐1.0水合物(teneligliptin 2.5oxalate 1.0hydrate)。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物(teneligliptin3.0oxalate n.hydrate)，其中n为1.0～4.0。于一较佳实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐1.0水合物(teneligliptin 3.0oxalate 1.0hydrate)。
于一实施例中，提供了式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述盐是实质上纯的。
于本发明的一实施例中，提供了如本文所述的式(Ⅰ)化合物(特力利汀)的草酸盐，其中该草酸盐以结晶或非晶形式存在。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐的无水形式(anhydrous form)。于一较佳实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐的无水形式。于另一较佳实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐的无水形式。
于一较佳实施例中，特力利汀2.5草酸盐的无水形式以结晶或非晶形式存在。
于一较佳实施例中，特力利汀3.0草酸盐的无水形式以结晶或非晶形式存在。
于一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式(crystallineform)，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为如图1所示的X射线粉末绕射图谱(X-raypowder diffraction pattern)。
于一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处的反射。较佳地，n为1.0。
于又一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳n为1.0，其特征为差示扫描量热分析(differential scanningcalorimetry，DSC)热谱图(thermogram)于152.76℃及169.68℃具有吸热(endotherm)，并由图2中的DSC曲线所表示。
本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为如图3所示的红外吸收(Infra-red absorption，IR)图谱(pattern)。
本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳n为1.0，其特征为红外吸收(IR)峰位于约3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波数(cm1)。
于一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，其中所述形式是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式所含的草酸含量以滴定分析(titrimetric analysis)测定为约36％至约40％。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0。于一实施例中，特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0，以卡尔-费雪滴定(KF)测定含有约2.5％的水。
本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳n为1.0，其特征为如图4所示的X射线粉末绕射图谱。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳n为1.0，其特征为一X射线粉末绕射图谱包含一个或多个以下所列于16.43、21.66及23.15±0.2 2θ处的反射。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳n为1.0，其特征为一X射线粉末绕射图谱包含一个或多个以下所列于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处的反射。
本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳n为1.0，具有如图5a、5b所示的差示扫描量热分析(DSC)热谱图。
本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为差示扫描量热分析(DSC)热谱图于177.34℃具有一吸热。
本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于171.61℃具有一吸热。
本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为如图6所示的红外吸收(IR)图谱。
本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为红外吸收(IR)图谱的峰位于3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波数(cm-1)。
于一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，其中所述结晶形式是实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。
于一实施例中，本发明提供特力利汀2.5草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供特力利汀3.0草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
于本发明的一实施例中，提供了实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。为了本发明的目的，本文使用的术语“实质上纯的(substantially pure)”包含了例如经HPLC测定，为或大于98％，较佳为99％，较佳为99.5％，较佳为99.9％的纯度。
于又一实施例中，本发明有关具有经HPLC测定纯度大于98％的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
于另一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于98％的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于98％的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，本发明有关具有经HPLC测定纯度大于99％的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
于另一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于99％的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
于一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于99％的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，本发明有关具有经HPLC测定纯度大于99.5％的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
于另一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于99.5％的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于99.5％的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，本发明有关具有经HPLC测定纯度大于99.9％的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
于一实施例中，本发明有关式(Ⅰ)化合物的草酸盐的非晶形式，其是实质上纯的。
于另一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于99.9％的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐为具有经HPLC测定纯度大于99.9％特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
于又一实施例中，本发明提供实质上纯的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。于此实施例的一方面中，该溶剂合物为水合物。于较佳实施例中，提供了实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，为结晶或非晶形式。
于又一实施例中，本发明提供实质上纯的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于本实施例的一方面中，该溶剂合物为水合物。于一较佳实施例中，提供了实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。于一实施例中，实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，为结晶或非晶形式。
于一实施例中，本发明提供一式(Ⅱ)化合物，且于本说明书全文中，可互换地被称为不纯物B或式(Ⅱ)化合物。
于一实施例中，本发明提供一特征为具以下1H-NMR光谱的式(Ⅱ)化合物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.134(s，3H)、2.686～2.453(m，8H)、2.987～2.945(m，1H)、3.123～3.072(m，1H)、3.343～3.317(m，1H)、3.913～3.886(m，1H)、3.998～3.957(m，1H)、4.387～4.310(m，1H)、4.506～4.442(d，2H)、4.637～4.565(m，2H)、4.743～4.721(m，1H)、5.817(m，1H)、7.297～7.260(t，1H)、7.471～7.433(t，2H)、7.721-7.699(d，2H)。
本发明的发明人观察到于制备特力利汀草酸盐的方法的过程中，会形成潜在的不纯物，即不纯物B，其可能会影响最终产物的纯度及其作为药物的用途。因此，不纯物B可用以作为一测定式(Ⅰ)化合物的草酸盐的纯度的新颖标记化合物。
于一实施例中，本申请案所述制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法可用以提供经HPLC测定包含少于1％的不纯物B，较佳的包含少于0.5％的不纯物B，更佳的包含少于0.1％的不纯物B的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
不纯物B可以通过本文以下所述的方法分析。
试剂与溶剂：水、甲醇(梯度等级)(gradient grade)、乙腈(梯度等级)、高氯酸(perchloric acid)(70％)(分析试剂(AR)等级)。
层析(Chromatographic)条件：
仪器：装置有四元梯度泵(quaternary gradient pump)的高效液相层析仪(HighPerformance Liquid Chromatograph)、附数据纪录器与积分器软体(Integratorsoftware)的可变波长UV检测器(variable wavelength UV detector)或其等效物；
管柱：Poroshell 120，EC-C18，150mm×4.6mm，4μ；
流动相A：缓冲液；
流动相B：甲醇；
流动相C：乙腈(acetonitrile)；
缓冲液的制备：移取(pipette)10毫升的高氯酸(70％)入100毫升的容量瓶中。用水补足并混合。将10毫升的溶液转移至体积为1000毫升的烧瓶中，用水补足并充分混合，并施以超声波以除去气体。
梯度程序(gradient program)：
稀释液：﹝水：(甲醇：乙腈)(80：20)v/v﹞(50：50)v/v；
流速：每分钟1.2毫升；
检测波长：UV 210nm；
管柱温度：30℃；
注射体积：20微升；
样品室温度：25℃；
冲洗溶液：甲醇；
运转时间：60分钟；
测试溶液的制备：将25毫克的样品转移入50毫升的一容量瓶中，加入30毫升的稀释剂并施以超声波。以稀释剂补足体积并混合。
步骤：注射空白溶液(blank)后接着注射测试溶液。纪录所有注射样品的层析图(chromatogram)。层析纯度(chromatographic purity)由面积归一法(areanormalization method)测定之。
本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，具有例如经HPLC测定至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％(1％by weight)的式(Ⅱ)化合物。于一实施例中，本发明提供实质上纯的式(Ⅰ)化合物及其溶剂合物，具有经HPLC测定至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％(0.5％by weight)的不纯物B。于一较佳实施例中，式(Ⅰ)化合物为特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或式(Ⅰ)化合物为特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
本发明提供实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，具有经HPLC测定至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。
本发明提供实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，具有经HPLC测定至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
于一实施例中，提供了如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％(0.1％by weight)的式(Ⅱ)化合物。
本发明提供实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，具有经HPLC测定至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。
本发明提供实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，具有经HPLC测定至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
于一实施例中，提供了如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。
于一实施例中，本发明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐(Teneligliptindibenzoyl-L-tartrate)及其溶剂合物。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为如图7所示的DSC热谱图。
于另一实施例中，本发明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为DSC热谱图于62.66℃、144.64℃、176.17℃具有一吸热。
于一实施例中，经HPLC测定，特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物的纯度至少为99％。
本发明提供特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为其DSC热谱图于62.66℃、144.64℃、176.17℃具吸热，且具有经HPLC测定至少为99％的纯度，可用以获得实质上纯的特力利汀游离碱或其医药学上可接受的盐。于此实施例的进一步方面中，该特力利汀的医药学上可接受的盐为特力利汀的草酸盐及其溶剂合物。较佳的，该特力利汀的医药学上可接受的盐为特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。较佳的，该特力利汀的医药学上可接受的盐为特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物的方法，其中该方法包含步骤：
(a)于一合适的溶剂中获得一特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使该步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。
于此实施例的一较佳方面中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于此实施例的又一较佳方面中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。于另一较佳实施例中，提供了一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0。
步骤(a)涉及于一合适的溶剂中获得特力利汀或特力利汀盐的溶液。于一实施例中，步骤(a)所使用的特力利汀为游离碱或特力利汀盐。于一实施例中，步骤(a)所使用的特力利汀的盐包括但不限于特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐、具有一有机酸或无机酸的特力利汀的盐，所述有机酸或无机酸选自由盐酸(hydrochloric acid)、硫酸(sulfuric acid)、醋酸(acetic acid)、三氟乙酸(trilfuoroacetic acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、硝酸(nitric acid)、甲磺酸(mesyl acid)、马来酸(maleic acid)、甲苯磺酸(tosyl acid)、苯磺酸(besyl acid)、萘-1-磺酸(naphthalene-1-sulfonic acid)、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfonic acid)、没食子酸(gallic acid)、(+)-樟脑磺酸((+)-camphorsulfonic acid)、(-)-樟脑磺酸((-)-camphorsulfonic acid)、富马酸(fumaricacid)、硫酸(sulfuric acid)、琥珀酸(succinic acid)、L-酒石酸(L-tartaric acid)、乙二磺酸(ethanedisulfonic acid)、柠檬酸(citric acid)、苹果酸(malic acid)、马来酸(maleic acid)、丙二酸(malonic acid)和磷酸(phosphoric acid)组成的群。更佳的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。于另一实施例中，用以获得特力利汀或特力利汀盐的溶液的合适的溶剂选自包含水、醇、酮、酯、醚、卤化溶剂(halogenated solvent)、酰胺(amide)、腈(nitrile)及其混合物的群。于较佳实施例中，所使用的该合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸异丙酯(isopropyl acetate)、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、N-甲基甲酰胺(N-methylformamide)、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，本发明方法的步骤(a)所使用的溶剂为卤化溶剂及水或其混合物，更佳的为水及二氯甲烷或其混合物。
本发明方法的步骤(b)可以于步骤(a)中使用特力利汀盐时进行。步骤(b)涉及用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液。于一实施例中，合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。较佳的碱包括但不限于选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)、氢化物(hydride)如氢化钠(sodium hydride)、醇盐(alkoxide)如甲醇钠(sodium methoxide)、甲醇钾(potassium methoxide)、叔丁醇钾(potassium tert-butoxide)的无机碱；而该有机碱可以选自但不限于(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘((R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)、三乙胺(triethyl amine)、三甲胺(trimethylamine)、吡啶(pyridine)、二异丙胺(diisopropyl amine)和二甲基氨基吡啶(dimethylamino pyridine)。于较佳实施例中，本发明方法使用的碱为碳酸钠。使自步骤(b)中获得的该溶液于室温下搅拌30分钟至24小时。于一实施例中，使自步骤(b)中获得的溶液于室温下搅拌30分钟。
上述方法的步骤(c)涉及使步骤(a)或步骤(b)的特力利汀或其盐的溶液与合适的草酸根离子源接触。于一实施例中，合适的草酸根离子源选自包含草酸(oxalic acid)或其水合物、草酸的碱金属盐(alkali metal salt)如钠、钾、锂、镁和草酸的混合钠钾盐(mixedsodium potassium salt)、草酸的铵盐(ammonium salt)，以及上述的酸式盐(acid salt)如草酸氢钠(sodium hydrogen oxalate)、草酸氢钾(potassium hydrogen oxalate)，四草酸钾(potassium tetra oxalate)和酸式草酸铵(ammonium acid oxalate)的群。于较佳实施例中，草酸根离子源为草酸或其水合物。于最佳实施例中，草酸根离子源为草酸二水合物(oxalic acid dihydrate)。于另一实施例中，所使用的草酸根离子源可以被提供为草酸根离子的水溶液(aqueous solution)或草酸根离子的非水溶液(non-aqueous solution)。于另一实施例中，用以提供草酸根离子的溶液的溶剂包括但不限于水、醇、酯、醚、酰胺和腈。较佳的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃。用以提供草酸根离子的溶液的最佳溶剂为甲醇。于一实施例中，步骤(c)涉及搅拌步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源的混合物。于又一实施例中，步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源的搅拌溶液维持的合适温度范围为约10至约45℃。使自步骤(c)中获得的溶液搅拌约1至约24小时。于一较佳实施例中，于自步骤(c)中获得的溶液于约25至约35℃下搅拌约2至约4小时。
上述方法的步骤(d)涉及包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、溶剂蒸馏(solventdistillation)、过滤的技术，以分离自步骤(c)中获得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。于另一实施例中，于上述方法的步骤(d)中所分离而得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐可进一步干燥以获得所欲制备的结晶形式及水合物形式。所使用的该干燥技术包括但不限于喷雾干燥(spraydrying)、使用盘式干燥器(try dryer)或在真空下或于一流化床干燥器(fluid beddryer)中干燥。
于一实施例中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物的方法，该方法包含步骤：
(a)于一合适的溶剂中获得一特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使该步骤(a)或步骤(b)的溶液与草酸或其水合物接触；以及
(c)分离自步骤(c)中获得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。
于此实施例的一较佳方面中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于此实施例的一较佳方面中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。于另一较佳实施例中，本发明提供一制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶，其中n为1.0～4.0。
上述方法的步骤(a)涉及于合适的溶剂中获得特力利汀或特力利汀盐的溶液。于一实施例中，于步骤(a)所使用的特力利汀的盐包括但不限于特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐、具有一有机酸或无机酸的特力利汀的盐，所述有机酸或无机酸选自由盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、马来酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、富马酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、丙二酸和磷酸组成的群。更佳的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。于另一实施例中，用以获得特力利汀或特力利汀盐的溶液的合适的溶剂选自包含水、醇、酮、酯、醚、卤化溶剂、酰胺、腈及其混合物的群。于较佳实施例中，所使用的该合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，本发明方法的步骤(a)所使用的溶剂为卤化溶剂及水或其混合物，更佳的为水及二氯甲烷或其混合物。
本发明方法的步骤(b)可以于步骤(a)中使用特力利汀盐时进行。步骤(b)涉及用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液。于一实施例中，合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。较佳的碱包括但不限于选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化物如氢化钠、醇盐如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾的无机碱；而该有机碱可以选自但不限于(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙胺和二甲基氨基吡啶。使自步骤(b)中获得的该溶液于室温下搅拌30分钟至24小时。于一实施例中，使自步骤(b)中获得的溶液于室温下搅拌30分钟。
步骤(c)涉及使步骤(a)或步骤(b)的特力利汀或其盐的溶液与草酸或其水合物接触。于一较佳实施例中，草酸为无水草酸(anhydrous oxalic acid)。于另一较佳实施例中，草酸为草酸二水合物。于最佳实施例中，草酸根离子源为草酸二水合物。于另一实施例中，草酸或其水合物可以被提供为草酸或其水合物的水溶液，或草酸或其水合物的非水溶液。于此实施例的另一方面中，用以提供草酸或其水合物的溶液的溶剂包括但不限于水、醇、酯、醚、酰胺和腈。较佳的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃。用以提供草酸或其水合物的溶液的较佳溶剂为甲醇。于此实施例的一个方面中，步骤(c)涉及搅拌步骤(a)或步骤(b)的溶液涉及草酸或其水合物。于又一实施例中，步骤(a)或步骤(b)的溶液与草酸或其水合物的搅拌溶液维持的合适温度范围为约10至约45℃。使自步骤(c)中获得的溶液搅拌约1至约24小时。于一较佳实施例中，使自步骤(c)中获得的的溶液于约25℃至约35℃搅拌约2至约4小时。
该上述方法的步骤(d)涉及以包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、溶剂蒸馏、过滤的技术，分离自步骤(c)中获得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。于另一实施例中，于上述方法的步骤(d)所分离而得的该式(Ⅰ)化合物的草酸盐可进一步干燥以获得所欲制备的结晶形式及水合物形式。所使用的该干燥技术包括但不限于喷雾干燥、使用盘式干燥器或在真空下或于流化床干燥器中干燥。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的方法，该方法包含步骤：
(a)于一合适的溶剂中获得一特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使该步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源接触；以及
(c)分离自步骤(c)中获得的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的方法，其中其以结晶或非晶形式获得。于另一实施例中，该方法结果为形成特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
上述方法的步骤(a)涉及于合适的溶剂中获得特力利汀游离碱或特力利汀盐的溶液。于一实施例中，步骤(a)中使用的特力利汀盐包括但不限于特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐、具有一有机酸或无机酸的特力利汀的盐，所述有机酸或无机酸选自由盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、马来酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、富马酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、丙二酸和磷酸组成的群。更佳的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。于另一实施例中，使用特力利汀游离碱。于另一实施例中，用以获得特力利汀或特力利汀盐的溶液的合适的溶剂选自包含水、醇、酮、酯、醚、卤化溶剂、酰胺、腈及其混合物的群。于较佳实施例中，该合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，本发明方法的步骤(a)所使用的溶剂为醇，更佳地为乙醇。
本发明方法的步骤(b)可以于步骤(a)中使用特力利汀盐时进行。步骤(b)涉及用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液。于一实施例中，合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。较佳的碱包括但不限于选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化物如氢化钠、醇盐如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾的无机碱；而该有机碱可以选自但不限于(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙胺和二甲基氨基吡啶。使自步骤(b)中获得的该溶液于室温下搅拌30分钟至24小时。于一实施例中，使自步骤(b)中获得的溶液于室温下搅拌30分钟。
上述方法的步骤(c)涉及使步骤(a)或步骤(b)的特力利汀或特力利汀盐的溶液与合适的草酸根离子源接触。于一实施例中，合适的草酸根离子源选自包含草酸或其水合物、草酸的碱金属盐如钠、钾、锂、镁和草酸的混合钠钾盐、草酸的铵盐，以及上述的酸式盐如草酸氢钠、草酸氢钾、四草酸钾和酸式草酸铵的群。于较佳实施例中，草酸根离子的来源为草酸或其水合物。于最佳实施例中，草酸根离子源为草酸二水合物。于另一实施例中，所使用的草酸根离子源可以被提供为草酸根离子的水溶液或草酸根离子的非水溶液。于另一实施例中，用以提供草酸根离子的溶液的溶剂包括但不限于水、醇、酯、醚、酰胺和腈。较佳的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃。用以提供草酸根离子的溶液的最佳溶剂为甲醇。于一实施例中，步骤(c)涉及搅拌步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源的混合物。于又一实施例中，步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源的搅拌溶液维持的合适温度范围为约10至约45℃。使自步骤(c)中获得的溶液搅拌约1至约24小时。于一较佳实施例中，使自步骤(c)中获得的溶液于约25℃至约35℃下搅拌约12至约16小时。
上述方法的步骤(d)涉及以包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、溶剂蒸馏、过滤的技术，分离自步骤(c)中获得的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。于另一实施例中，于上述方法的步骤(d)中所分离而得的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物可进一步干燥以获得所欲制备的结晶形式及水合物形式。所使用的该干燥技术包括但不限于喷雾干燥、使用盘式干燥器或在真空下或于流化床干燥器中干燥。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法，该方法包含步骤：
(a)于一合适的溶剂中获得一特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使该步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的特力利汀3.0盐及其溶剂合物。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法，其中其以结晶或非晶形式获得。于另一实施例中，该方法结果为生成特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
上述方法的步骤(a)涉及于合适的溶剂中获得特力利汀或特力利汀盐的溶液。于一实施例中，步骤(a)所使用的特力利汀为游离碱或特力利汀盐。于一实施例中，步骤(a)中所使用的特力利汀盐的盐包括但不限于特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐、具有一有机酸或无机酸的特力利汀的盐，所述有机酸或无机酸选自由盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、马来酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、富马酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、丙二酸和磷酸组成的群。更佳的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。于另一实施例中，用以获得特力利汀或特力利汀盐的溶液的合适的溶剂选自包含水、醇、酮、酯、醚、卤化溶剂、酰胺、腈及其混合物的群。于较佳实施例中，所使用的该合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，本发明方法的步骤(a)所使用的溶剂为卤化溶剂及水或其混合物，更佳的为水及二氯甲烷或其混合物。
本发明方法的步骤(b)可以于步骤(a)中使用特力利汀盐时进行。步骤(b)涉及用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液。于一实施例中，合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。较佳的碱包括但不限于选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化物如氢化钠、醇盐如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾的无机碱；而该有机碱可以选自但不限于(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙胺和二甲基氨基吡啶。于较佳实施例中，本发明方法使用的碱为碳酸钠。使自步骤(b)中获得的该溶液于室温下搅拌30分钟至24小时。于一实施例中，使自步骤(b)中获得的溶液于室温下搅拌30分钟。
上述方法的步骤(c)涉及使步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源接触。于一实施例中，合适的草酸根离子源选自包含草酸或其水合物、草酸的碱金属盐如钠、钾、锂、镁和草酸的混合钠钾盐、草酸的铵盐，以及上述酸式盐如草酸氢钠、草酸氢钾、四草酸钾和酸式草酸铵的群。于较佳实施例中，草酸根离子源为草酸或其水合物。于更佳实施例中，草酸根离子源为草酸二水合物。于另一实施例中，所使用的草酸根离子源可以被提供为草酸根离子的水溶液或草酸根离子的非水溶液。于另一实施例中，用以提供草酸根离子的溶液的溶剂包括但不限于水、醇、酯、醚、酰胺和腈及其混合物。较佳的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其混合物。于一实施例中，用以提供草酸根离子的溶液的较佳溶剂为醇，较佳为甲醇。于一实施例中，步骤(c)涉及搅拌步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源。于又一实施例中，步骤(a)或步骤(b)的溶液与合适的草酸根离子源的搅拌溶液维持的合适温度范围为约10至约45℃。使步骤(c)的溶液搅拌约1至约24小时。于一较佳实施例中，使自步骤(c)中获得的溶液于约25至约35℃搅拌约2至约4小时。
上述方法的步骤(d)涉及以包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、溶剂蒸馏、过滤的技术，分离自步骤(c)中获得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于另一实施例中，于上述方法的步骤(d)中所分离而得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物可进一步干燥以获得所欲制备的结晶形式及水合物形式。所使用的该干燥技术包括但不限于喷雾干燥、使用盘式干燥器或在真空下或于一流化床干燥器中干燥。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法，该方法包含步骤：
(a)于一合适的溶剂中获得一特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与草酸或其水合物接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法，其中其以结晶或非晶形式获得。于另一实施例中，该方法结果为生成特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
上述方法的步骤(a)涉及于合适的溶剂中获得特力利汀或特力利汀盐的溶液。于一实施例中，步骤(a)中所使用的特力利汀盐包括但不限于特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐、具有一有机酸或无机酸的特力利汀的盐，所述有机酸或无机酸选自由盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、马来酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、富马酸、硫酸、琥珀酸，L-酒石酸，乙二磺酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、丙二酸和磷酸组成的群。最佳的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。于另一实施例中，用以获得特力利汀或特力利汀盐的溶液的合适的溶剂选自包含水、醇、酮、酯、醚、卤化溶剂、酰胺、腈及其混合物的群。于较佳实施例中，所使用的该合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，本发明方法的步骤(a)所使用的溶剂为卤化溶剂及水或其混合物，更佳地为水及二氯甲烷或其混合物。
本发明方法的步骤(b)可以于步骤(a)中使用特力利汀盐时进行。步骤(b)涉及用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液。于一实施例中，合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。较佳的碱包括但不限于选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化物如氢化钠、醇盐如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾的无机碱；而该有机碱可以选自但不限于(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙胺和二甲基氨基吡啶。于较佳实施例中，本发明方法使用的碱为碳酸钠。使自步骤(b)中获得的该溶液于室温下搅拌30分钟至24小时。于一实施例中，使自步骤(b)中获得的溶液于室温下搅拌30分钟。
步骤(c)涉及使步骤(a)或步骤(b)的溶液与适当的草酸或其水合物接触。于一较佳实施例中，草酸为无水草酸。于另一较佳实施例中，草酸为草酸或其水合物。于更佳实施例中，草酸为草酸二水合物。于另一实施例中，草酸或其水合物可以被提供为一草酸或其水合物的水溶液，或草酸或其水合物的非水溶液。于此实施例的另一方面中，用以提供草酸或其水合物的溶液的溶剂包括但不限于水、醇、酯、醚、酰胺和腈或其混合物。较佳的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃。用以提供草酸或其水合物的溶液的较佳溶剂为醇，较佳为甲醇。于此实施例的一方面中，步骤(c)涉及搅拌步骤(a)或步骤(b)的溶液及草酸或其水合物。于又一实施例中，步骤(a)或步骤(b)的溶液与草酸或其水合物的搅拌溶液维持的合适温度范围为约10至约45℃。使自步骤(c)中获得的溶液搅拌约1至约24小时。于一较佳实施例中，使自步骤(c)中获得的溶液于约25℃至约35℃搅拌约2至约4小时。
上述方法的步骤(d)涉及以包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、溶剂蒸馏、过滤的技术，分离自步骤(c)中获得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于另一实施例中，于上述方法的步骤(d)中所分离而得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物可进一步干燥以获得所欲制备的结晶形式及水合物形式。所使用的该干燥技术包括但不限于喷雾干燥、使用盘式干燥器或在真空下或于一流化床干燥器中干燥。
于一实施例中，本发明提供实质上纯的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。
于一实施例中，本发明提供一制备特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物的方法，其中该方法步骤包含：
(a)于一合适的溶剂中获得一特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物接触；
(d)分离特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐并选择性地纯化以获得纯的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物。
上述方法的步骤(a)涉及于合适的溶剂中获得特力利汀或特力利汀盐的溶液。于一实施例中，步骤(a)中使用的特力利汀为游离碱或特力利汀盐。于一实施例中，步骤(a)中使用的特力利汀的盐包括但不限于具有一有机酸或无机酸的特力利汀的盐，所述有机酸或无机酸选自由盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、马来酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、富马酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、丙二酸和磷酸组成的群。较佳的为特力利汀游离碱。于另一实施例中，用以获得特力利汀或特力汀盐的溶液的合适的溶剂选自包含水、醇、酮、酯、醚、卤化溶剂、酰胺、腈及其混合物的群。于较佳实施例中，所使用的该合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，本发明方法的步骤(a)所使用的溶剂为一酯，更佳的为乙酸乙酯。
上述方法的步骤(b)可以于步骤(a)中使用特力利汀盐时进行。步骤(b)涉及用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液。于一实施例中，合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。较佳的碱包括但不限于选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。于较佳实施例中，本发明方法使用的碱为碳酸钠。使自步骤(b)中获得的该溶液于室温下搅拌30分钟至24小时。于一实施例中，使自步骤(b)中获得的溶液于室温下搅拌30分钟。
步骤(c)涉及使步骤(a)或步骤(b)的特力利汀或其盐的溶液与二苯甲酰-L-酒石酸(dibenzoyl-L-tartaric acid)或其水合物接触。于一较佳实施例中，所使用的酸为二苯甲酰-L-酒石酸。于另一实施例中，二苯甲酰-L-酒石酸盐或其水合物可以被提供为一二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物的水溶液，或二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物的非水溶液。于此实施例的另一方面中，用以提供二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物溶液的溶剂包括但不限于水、醇、酯、醚、酰胺及腈或其混合物。较佳的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃。用以提供二苯甲酰-L-酒石酸盐或其水合物的溶液的更佳溶剂为一酯，较佳为乙酸乙酯。于此实施例的一方面中，步骤(c)涉及搅拌步骤(a)或步骤(b)的溶液与二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物。于又一实施例中，步骤(a)或步骤(b)的溶液与草酸或其水合物的搅拌溶液维持的合适温度范围为约10至约45℃。使自步骤(c)中获得的溶液搅拌约1至约24小时。于一较佳实施例中，使自步骤(c)中获得的溶液于约25至约35℃下搅拌约2至约4小时。
上述方法的步骤(d)涉及以包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、溶剂蒸馏、过滤的技术，分离自步骤(c)中获得的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物。于另一实施例中，于上述方法的步骤(d)中所分离而得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物可进一步干燥以获得所欲制备的结晶形式及水合物形式。所使用的该干燥技术包括但不限于喷雾干燥、使用盘式干燥器或在真空下或于一流化床干燥器中干燥。
于一实施例中，本发明方法获得的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐可选择性地被纯化以获得纯的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐。特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐的纯化在选自包含醇、酮、酯、醚、卤化溶剂、酰胺、腈及其混合物的群的合适的溶剂中进行。于较佳实施例中，所使用的合适的溶剂选自包含水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈及其混合物的群。于更佳实施例中，用以纯化特力利汀二苯甲酰基-L-酒石酸盐的溶剂为乙酸乙酯或甲醇或其混合物。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现了优异的溶解度(solubility)。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现了优异的溶解度。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现了优异的可加工性(processability)。可加工性的参数可以是，但不限于，纯化、处理(handeling)、研磨(milling)、压实(compaction)和溶解速率(dissolution rate)的容易程度。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现了优异的可加工性。可加工性的参数可以是，但不限于，纯化、处理、研磨、压实和溶解速率的容易程度。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现了优异的稳定性(stability)。稳定性的参数可以是，但不限于，热稳定性(thermal stability)、光稳定性(photo stability)、储放时限(shelflife)和水解稳定性(hydrolytic stability)。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现了优异的稳定性。稳定性的参数可以是，但不限于，热稳定性、光稳定性、储放时限和水解稳定性。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现优异的功效(efficacy)。功效的参数可以是，但不限于，生物利用度(bioavailability)、治疗功效(therapeutic efficacy)、控制释放(controlled release)和通过相对离子(counter ion)缓和副作用。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物展现优异的功效。功效的参数可以是，但不限于，生物利用度、治疗功效、控制释放和通过相对离子缓和副作用。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物具有低吸湿性(low hygroscopicity)。
于本发明的一实施例中，提供了特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其中所述化合物具有低吸湿性。
本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，用以预防性治疗(prophylactictreatment)于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。于一较佳实施例中，该溶剂合物为n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，用以预防性治疗一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
于一实施例中，提供了实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，用以预防性治疗一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
于一实施例中，提供了纯度至少为99％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含经HPLC测定以重量百分比计不多于1％的式(Ⅱ)化合物，用以预防性治疗一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
于一实施例中，提供了纯度至少为99.5％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含经HPLC测定以重量百分比计部多于0.5％的式(Ⅱ)化合物，用以预防性治疗一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
本发明提供式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，用以治愈性治疗(curativetreatment)于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。于一较佳实施例中，该溶剂合物为n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，用以治愈性治疗于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
于一实施例中，提供实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，用以治愈性治疗于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。于一实施例中，提供了纯度至少为99％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含经HPLC测定以重量百分比计不多于1％的式(Ⅱ)化合物，用以治愈性治疗于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。于一实施例中，提供纯度至少为99.5％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含经HPLC测定以重量百分比计不多于0.5％的式(Ⅱ)化合物，用以治愈性治疗于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
本发明提供一预防性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。于一较佳实施例中，该溶剂合物为n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一实施例中，提供了一预防性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一实施例中，提供了一预防性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一实施例中，提供一预防性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的纯度至少为99％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含以重量百分比计不多于1％的式(Ⅱ)化合物。于一实施例中，提供一预防性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的纯度至少为99.5％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含以重量百分比计不多于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
本发明提供一治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。于一较佳实施例中，该溶剂合物为n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一实施例中，提供了一治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一实施例中，提供了一治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一实施例中，提供一治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的纯度至少为99％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含以重量百分比计不多于1％的式(Ⅱ)化合物。于一实施例中，提供一治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的纯度至少为99.5％的特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，包含以重量百分比计不多于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
实例
介绍以下实例以提供被认为本发明步骤和概念方面最有用与最易理解的描述。以下实例仅为本发明的说明，而非不意欲将本发明限制使与所公开的实施例相同。对一所属技术领域的人显而易知的变化与改变皆意欲涵盖于本发明的范围与性质。
本说明书中提到并使用于本发明所述方法的特力利汀游离碱可根据PCT公开第WO2014/041560号专利案中所述的现有技术方法制备，该案的全部内容以引用方式并入本文中。
方法
X射线粉末绕射方法(XPRD)图谱以型号XPERT-PRO(PANAlytical)DetectorXcelerator的Phillips X射线衍射仪(X-ray diffractometer)收集。所使用的的辐射源为在2.0°～5.0°2θ范围内于一恒定温度下的铜(Cu，与)。
以一差示扫描量热计(differential scanning calorimeter)(DSC 822，MettlerToledo)测量差示扫描量热分析(DSC)热谱图，温度范围为30～350℃，加热速率为10℃/分钟。
红外(IR)吸收峰通过Perkin Elmer Spectrum One傅利叶转换光谱仪(FT-IR)获得。
实例1
特力利汀3.0草酸盐的水合物(1.0～4.0，较佳为1.0)的制备
步骤1─特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸的制备：将特力利汀(140.0公克、0.32摩尔)溶于乙酸乙酯中(1.4公升)并于约25～30℃下加入到一二苯甲酰-L-酒石酸的乙酸乙酯溶液中(5.6公升)。使该溶液于约25～30℃下搅拌约2小时。通过过滤收集所得产物(粗DBTA盐)，并以乙酸乙酯(500毫升)洗涤。将洗过的湿滤饼于约75～80℃的乙酸乙酯(4.2公升)中搅拌。于约65～75℃的回流温度下加入甲醇(900毫升)。将所得澄清溶液于约65～75℃的回流温度下搅拌约15分钟，并在室温下再搅拌约1小时。以过滤收集所生成的产物。将产物的湿滤饼用乙酸乙酯(100毫升)洗涤并于75～80℃下与乙酸乙酯(1.9公升)混合。随后于回流温度下加入甲醇(320毫升)。将所得的澄清反应混合物于回流温度下搅拌约15分钟，并在室温下再搅拌约2小时。以过滤收集所生成的产物。将产物的湿滤饼用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。将获得的湿固体于约50℃下干燥约8小时，以得到约120公克的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸。由此，自步骤2获得的标题化合物具有经HPLC测定约99.47％的纯度。该标题化合物的特征为其DSC热谱图于62.66℃、144.64℃、176.17℃处具有一吸热。该标题化合物的特征为IR峰于3444.19、2954.49、2490.63、1923.87、1723.12、1656.76、1600.65、1557.15、1452.15、1385.29、1264.55、1110.99、1001.13、911.96、769.74、715.03、674.57波数(cm-1)。该标题化合物的特征为1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.19～1.16(m，1H)、1.58～1.56(m，1H)、1.99(s，1H)、2.15(s，3H)、2.57～2.33(m，5H)、2.72(m，4H)、3.07～2.88(m，4H)、3.64～3.61(m，2H)、3.76～3.69(m，1H)、4.59～4.39(m，3H)、5.79～7.74(m，5H)、7.31～7.28(m，1H)、7.49～7.45(m，2H)、7.74～7.51(m，14H)、8.02～7.95(m，8H)。
步骤2─特力利汀3.0草酸盐n水合物的制备：将步骤1得到的75.0公克特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐于二氯甲烷(750.0毫升)与水(750.0毫升)中搅拌，随后加入碳酸钠(30.0公克于375.0毫升水中)溶液。然后将所得反应混合物搅拌约30分钟。分离水层并以二氯甲烷(375.0毫升)萃取。将有机层合并，并以水(750毫升)和盐水(brine)(750.0毫升)洗涤。通过高流床(hyflow bed)过滤有机层，并用二氯甲烷(75.0毫升)洗涤该床层(bed)。于约40℃减压蒸发有机层，得到约26.2公克的特力利汀游离碱。
将特力利汀游离碱(26.2公克，0.061摩尔)于二氯甲烷(786.0毫升)中搅拌。于一约10～45℃的温度范围，较佳于约25～30℃，在搅拌下向该反应混合物中加入一草酸二水合物(24.03公克，0.19摩尔)的甲醇溶液(67.8毫升)并搅拌约2小时。以过滤收集产物。产物的湿滤饼以二氯甲烷(75.0毫升)洗涤。将获得的湿饼固体于约42℃下干燥约8小时，以得到36.2公克的该标题化合物。
标题化合物的纯度：经HPLC测定为99.28％，
标题化合物的草酸含量：39.8％，
以KF测定的含水量：2.6％。
该标题化合物的特征为DSC热谱图于177.34℃具有一吸热。
IR峰于3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波数(cm-1)。
XRD：5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ。
实例2
特力利汀3.0草酸盐的水合物(1.0～4.0，较佳为1.0)的制备
步骤1─特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸的制备：将特力利汀游离碱(140.0公克、0.32摩尔)溶于乙酸乙酯(1.5公升)中，随后加入二苯甲酰-L-酒石酸(395.0公克、1.05摩尔)的乙酸乙酯(4.0公升)溶液。使该溶液于约25～30℃下搅拌约2小时。过滤所得的沉淀固体，并以乙酸乙酯(140毫升)洗涤。将所得产物于约40℃下干燥约8小时，以得到经HPLC测定纯度为约98.32％的该标题化合物的粗形式(crude form)。将粗特力利汀DBTA盐在乙酸乙酯(3.6公升)中于约75～80℃下搅拌，然后加入甲醇(864毫升)。将所得的澄清溶液于约65～75℃下再搅拌约30分钟。然后于约25～30℃再搅拌约3小时。以过滤收集纯特力利汀DBTA盐并以乙酸乙酯(365.0毫升)洗涤。所得的湿固体于约40℃下干燥约8小时，以得到199.5公克纯特力利汀DBTA盐(纯度经HPLC测定为99.57％)。
步骤2─特力利汀3.0草酸盐n水合物的制备：向在步骤1中获得的199.5公克特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐(特力利汀DBTA)加入二氯甲烷(1.2公升)和水(1.2公升)，然后加入一碳酸钠溶液(48.0公克溶于600.0毫升水中)。然后将该反应混合物搅拌超过约30分钟。分层，并将该水层以二氯甲烷(600.0毫升)萃取。将有机层合并，用水(1.2公升)和盐水(1.2公升)洗涤。以高流床过滤该有机层。以二氯甲烷(120.0毫升)洗涤该高流床。将该有机层移转至一四颈烧瓶中。于10～45℃，较佳于约25～30℃的温度范围下加入草酸二水合物(38.40公克、0.30摩尔)的甲醇(108.0毫升)溶液。将获得的湿饼固体于约25～30℃下干燥约12小时，然后于约43℃干燥约24小时以得到60.0公克的该标题化合物。
标题化合物的纯度：经HPLC测定为99.81％；
标题化合物的草酸含量：38.0％；
以KF测定的含水量：2.5％；
该标题化合物的特征为DSC热谱图于171.61℃具有一吸热；
IR峰于3462.20、3010.21、2543.53、1910.70、1719.50、1650.81、1457.04、1363.47、1210.49、922.88、710.0、476.85波数(cm-1)；
XRD：5.67°、6.55°、16.42°、17.70°、21.62°、23.13°、23.81°、24.98°±2θ。
如此所获得的具有所需理化性质(physiochemical property)的特力利汀草酸盐并非仅为一例行性实验的问题以仅作为一替代方案，因尝试以各种溶剂与条件制备其他盐类，但结果却未生成可接受的盐。下表概述了各种尝试制备特力利汀的其他盐类的简要结果。以下结果显示特力利汀的草酸盐对一所属技术领域的人并非例行性或显而易知的，并且展现了未曾于现有技术中被考虑过或教导过的独创性和创造性。
如本文所述的特力利汀3.0草酸盐n水合物具有范围为145微克/毫升～154.0微克/毫升的溶解度。
实例3
特力利汀2.5草酸盐的水合物(1.0～4.0，较佳为1.0)的制备
于室温下向搅拌的3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯啶基羰基}-1,3-噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolyl)-1-piperazinyl]-2-pyrro lidinyl carbonyl}-1-,3-thiazolidine)乙醇溶液(300毫升)加入草酸(10.14公克、0.08摩尔)。将所得溶液于室温下搅拌12～16小时。该沉淀物以过滤收集，以乙醇(100毫升)洗涤并于45℃下干燥以得到结晶固体形式的标题化合物(12.9公克)。
标题化合物的纯度：经HPLC测定为99.53％；
标题化合物的草酸含量：35.4％；
标题化合物的含水量：1.0％；
DSC：于152.76℃、169.68℃吸热；
XRD：5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°；
IR：3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波数(cm-1)。

Claims (110)

1.式(Ⅰ)化合物的草酸盐
及其溶剂合物。
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该溶剂合物为n水合物。
3.如权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该n水合物为1.0～4.0水合物。
4.如权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该水合物为1.0水合物。
5.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，为式(Ⅰ)化合物的2.5草酸盐或其溶剂合物。
6.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，为式(Ⅰ)化合物的3.0草酸盐或其溶剂合物。
7.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述盐是实质上纯的。
8.如权利要求1～7所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐为结晶或非晶形式。
9.如权利要求1～7所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的草酸盐为无水的。
10.实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐
或其溶剂合物。
11.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于98％的纯度。
12.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于99％的纯度。
13.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于99.5％的纯度。
14.如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该所述盐具有大于99.9％的纯度。
15.如权利要求10～14中任一项所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该草酸盐为特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
16.如权利要求10～15中任一项所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该溶剂合物形式为n水合物。
17.如权利要求10～16中任一项所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐，其中该草酸盐为特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
18.特力利汀2.5草酸盐n水合物的结晶形式，
其中n为1.0～4.0。
19.如权利要求18所述的结晶形式，其中n为1.0。
20.如权利要求18～19中任一项所述的结晶形式，其特征为具有如图1所示的X射线粉末绕射图谱。
21.如权利要求18～20中任一项所述的结晶形式，其特征为其X射线粉末绕射图谱包含于5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处的反射。
22.如权利要求18～19中任一项所述的结晶形式，其特征为具有如图2所示差示扫描量热分析(DSC)热谱图。
23.如权利要求22所述的结晶形式，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于152.76℃及169.68℃具吸热。
24.如权利要求18～19中任一项所述的结晶形式，其特征为具有一如图3所示的傅立叶红外吸收(FT-IR)图谱。
25.如权利要求24所述的结晶形式，其特征为具有一傅立叶红外吸收(FT-IR)图谱，该图谱的峰位于约3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波数(cm1)。
26.特力利汀3.0草酸盐n水合物的结晶形式，
其中n为1.0～4.0。
27.如权利要求26所述的结晶形式，其中n为1.0。
28.如权利要求26或27所述的结晶形式，具有一如图4所示的X射线粉末绕射图谱。
29.如权利要求28所述的结晶形式，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于16.43、21.66与23.15±0.2 2θ处的反射。
30.如权利要求28所述的结晶形式，其特征为其X射线粉末绕射图谱包含于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处的反射。
31.如权利要求26～27中任一项所述的结晶形式，其特征为具有如图5a或5b所示的差示扫描量热分析(DSC)热谱图。
32.如权利要求31所述的结晶形式，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于177.34℃具有一吸热。
33.如权利要求31所述的结晶形式，其特征为其差示扫描量热分析(DSC)热谱图于171.61℃具有一吸热。
34.如权利要求26～27中任一项所述的结晶形式，其特征为具有一如图6所示的红外吸收(IR)图谱。
35.如权利要求34所述的结晶形式，其特征为其红外吸收(IR)图谱的峰位于约3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波数(cm-1)。
36.如权利要求18～35中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物是实质上纯的。
37.式(Ⅰ)化合物的草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。
38.特力利汀2.5草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。
39.特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物的非晶形式。
40.特力利汀2.5草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
41.特力利汀3.0草酸盐n水合物的非晶形式，其中n为1.0～4.0。
42.如权利要求37～41中任一项所述的非晶形式，其中该非晶形式是实质上纯的。
43.式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物，
具有至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。
44.如权利要求43所述的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的盐具有至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
45.如权利要求43所述的草酸盐，其中所述式(Ⅰ)化合物的盐具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。
46.如权利要求43～45中任一项所述的草酸盐，为特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
47.如权利要求43～45中任一项所述的草酸盐，为特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
48.如权利要求46或47中任一项所述的草酸盐，其中该溶剂合物较佳为n水合物，其中n为1.0～4.0。
49.如权利要求48所述的草酸盐，其中n为1.0。
50.式(Ⅱ)化合物
51.实质上纯的2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
52.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0。
53.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。
54.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
55.如权利要求51所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。
56.如权利要求51～55中任一项所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，为结晶形式。
57.实质上纯的3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
58.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0。
59.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99％的纯度且包含以重量百分比计少于1％的式(Ⅱ)化合物。
60.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99.5％的纯度且包含以重量百分比计少于0.5％的式(Ⅱ)化合物。
61.如权利要求57所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，具有至少为99.9％的纯度且包含以重量百分比计少于0.1％的式(Ⅱ)化合物。
62.实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，如权利要求57～61中任一项所述，为结晶形式。
63.特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物。
64.如权利要求63所述的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，其特征为其DSC热谱图于62.66℃、144.64℃、176.17℃具吸热。
65.如权利要求63所述的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，具有至少为99％的纯度。
66.如权利要求63所述的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物，用以获得实质上纯的特力利汀游离碱或其医药学上可接受的盐。
67.一种制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物的方法，其中该方法包含步骤：
(a)于一个合适的溶剂中获得一个特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与合适的草酸根离子源接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
69.如权利要求69所述的方法，其中所述溶剂合物为n水合物，其中n为1.0～4.0。
70.如权利要求67所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
71.如权利要求67所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0。
72.如权利要求67所述的方法，其中步骤(a)所使用的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物。
73.如权利要求67所述的方法，其中合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。
74.如权利要求67所述的方法，其中合适的草酸根离子源选自包含草酸或其水合物、草酸的碱金属盐如钠、钾、锂、镁和草酸的混合钠钾盐、草酸的铵盐，以及上述的酸式盐如草酸氢钠、草酸氢钾、四草酸钾和酸式草酸铵的群。
75.如权利要求67所述的方法，其中步骤(c)的温度维持于约10℃至约40℃。
76.一种制备式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物的方法，其中该方法包含步骤：
(a)于一个合适的溶剂中获得一个特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与草酸或其水合物接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的式(Ⅰ)化合物的草酸盐及其溶剂合物。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物，或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述溶剂合物n水合物，其中n为1.0～4.0。
79.如权利要求76所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
80.如权利要求76所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0，或特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0。
81.如权利要求76所述的方法，其中步骤(a)所使用的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐及其溶剂合物。
82.如权利要求76所述的方法，其中合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。
83.如权利要求76所述的方法，其中草酸或其水合物选自无水草酸或草酸二水合物。
84.如权利要求76所述的方法，其中步骤(c)的温度维持于约10℃至约40℃。
85.一种制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法，其中该方法包含步骤：
(a)于一个合适的溶剂中获得一个特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与合适的草酸根离子源接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
86.如权利要求85所述的方法，其中该特力利汀3.0草酸盐的溶剂合物形式为特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0。
88.如权利要求85所述的方法，其中步骤(a)所使用的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物。
89.如权利要求85所述的方法，其中合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。
90.如权利要求85所述的方法，其中合适的草酸根离子源选自包含草酸或其水合物、草酸的碱金属盐如钠、钾、锂、镁和草酸的混合钠钾盐、草酸的铵盐，以及上述的酸式盐如草酸氢钠、草酸氢钾、四草酸钾和酸式草酸铵的群。
91.如权利要求85所述的方法，其中步骤(c)的温度维持于约10℃至约40℃。
92.一种制备特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物的方法，其中该方法包含步骤：
(a)于一个合适的溶剂中获得一个特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与草酸或其水合物接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
93.如权利要求91所述的方法，其中该特力利汀3.0草酸盐的溶剂合物形式为特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
94.如权利要求91所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0。
95.如权利要求91所述的方法，其中步骤(a)所使用的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物。
96.如权利要求91所述的方法，其中合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。
97.如权利要求91所述的方法，其中草酸或其水合物选自无水草酸或草酸二水合物。
98.如权利要求91所述的方法，其中步骤(c)的温度维持于约10℃至约40℃。
99.一种制备特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物的方法，其中该方法包含步骤：
(a)于一个合适的溶剂中获得一个特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与合适的草酸根离子源接触；以及
(d)分离自步骤(c)中获得的特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物。
100.如权利要求98所述的方法，其中该特力利汀2.5草酸盐的溶剂合物形式为特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
101.如权利要求98所述的方法，其中所述方法结果为生成特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶，其中n为1.0～4.0。
102.如权利要求98所述的方法，其中步骤(a)所使用的特力利汀盐为特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物。
103.如权利要求98所述的方法，其中合适的碱选自包含无机或有机碱组成的群。
104.如权利要求98所述的方法，其中合适的草酸根离子源选自包含草酸或其水合物、草酸的碱金属盐如钠、钾、锂、镁和草酸的混合钠钾盐、草酸的铵盐，以及上述的酸式盐如草酸氢钠、草酸氢钾、四草酸钾和酸式草酸铵的群。
105.如权利要求98所述的方法，其中步骤(c)的温度维持于约10℃至约40℃。
106.一制备特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物的方法，其中所述方法包含步骤：
(a)于一个合适的溶剂中获得一个特力利汀或特力利汀盐的溶液；
(b)用合适的碱处理步骤(a)的特力利汀盐的溶液；
(c)使步骤(a)或步骤(b)的该溶液与二苯甲酰-L-酒石酸或其水合物接触；以及
(d)分离特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐并选择性地纯化以获得纯的特力利汀二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物。
107.如权利要求1～9所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐、如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐、如权利要求18～36所述的结晶形式、如权利要求37～42所述的非晶形式、如权利要求51～56所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0、或如权利要求57～62所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，用于预防性或治愈性治疗于一病患中所显示的葡萄糖代谢障碍。
108.如权利要求107所述的葡萄糖代谢障碍糖尿病。
109.一预防性或治愈性治疗葡萄糖代谢障碍的方法，包含对一有需要的病患投予一治疗有效量的如权利要求1～9所述的式(Ⅰ)化合物的草酸盐、如权利要求10所述的实质上纯的式(Ⅰ)化合物的草酸盐、如权利要求18～36所述的结晶形式、如权利要求37～42所述的非晶形式、如权利要求51～56所述的实质上纯的特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0、或如权利要求57～62所述的实质上纯的特力利汀3.0草酸盐n水合物。
110.如权利要求109中所述的葡萄糖代谢障碍为糖尿病。
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