CN106674245B - 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用，特别是式(I)所示的6‑氧杂双环[3.2.1]辛烷衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的化合物吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是式(I)所示的吡喃醇衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。
背景技术
随着社会经济的发展和物质生活水平的提高，全球范围内的糖尿病患者急剧增长。据最新的流行病学统计，我国糖尿病发病率为11.6％，患病人口及高危人群达1.5亿，目前跃居世界第一。糖尿病已成为继高血压、癌症之后危害国人健康的另一大杀手。糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。糖尿病可分成4大类，即1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、其他特殊类型和妊娠期糖尿病。患者中有90％-95％为T2DM。目前传统治疗药物或增强胰岛素的分泌，或对抗胰岛素抵抗，或减少葡萄糖的吸收，增加糖的利用等，如磺酰脲类、格列奈类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等，但这些药物都因潜在的治疗风险而无法达到理想的治疗效果。近几年出现的糖尿病新靶点的药物如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的作用机理皆是从源头促进胰岛素的分泌，增加葡萄糖的分解。DPP-IV的不足之处是可引起胃肠道反应、胰腺炎、荨麻疹、血管性水肿等。GLP-1激动剂为多肽类药物，不能口服。另外，长久刺激β细胞还易使机体产生耐药性。因此，寻找新的药物作用靶点一直是糖尿病治疗研究的热点。
研究发现，在健康人体内，肾脏每24h滤过约180g葡萄糖，过滤到肾小球中的葡萄糖几乎全部被近端肾小管重吸收，返回人体循环，故尿液中几乎不含糖。肾脏对葡萄糖的重吸收依赖两大类葡萄糖转运蛋白。一类是钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)，另一类是易化葡萄糖转运蛋白(GLUTs)。负责把肾脏原尿中的葡萄糖重吸收回血浆的主要是SGLTs蛋白。这一蛋白家族含有12种亚型，其中又以SGLT1和SGLT2最为重要。SGLT2是一种高负载、低亲和力、表达于肾脏近曲小管S1段上的受体，可以重吸收约90％的葡萄糖，大大减少尿糖排泄，SGLT1受体则负责约10％的胃肠道中的葡萄糖的吸收转运。研究发现，T2DM患者表达SGLT2较健康者明显升高，通过选择性地抑制SGLT2活性，可以特异性阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，通过尿液排出多余的葡萄糖而达到降低血糖的作用。SGLT2抑制剂可明显降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)的水平及肾糖阈(RTG)值，这二者常被作为降糖药药效的评价指标。此外，SGLT2抑制剂还有一系列其他的作用。它温和的利尿作用可以降低血压，减轻体重；依赖血浆葡萄糖浓度来增加尿糖排泄，故发生低血糖风险低；同时可增强β细胞功能，改善胰岛素抵抗。SGLT2抑制剂与传统药物的最大区别是它不依赖于胰岛素，所以可应用于T2DM的各个阶段，其独特的作用机制使得它与其他药物联用也有很好的效果。综合来看，SGLT2抑制剂是目前研究T2DM治疗药物较理想的方向。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLT2抑制剂是理想的新型降血糖药。
此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
综上所述，SGLTs抑制剂，特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。
发明内容
一方面，本发明提供了一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中:R1、R2、R3和R4独立为氢原子、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基或芳基的取代基所取代。
各R6、R7独立为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3或卤素，优选为卤素。
各R5选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SRa、-ORb，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra,羧酸或羧酸酯的取代基所取代，优选为ORb；
Ra为烷基；
Rb选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra,羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Rc和Rd各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd,羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者Rc和Rd与相连接的原子一起形成一个4-8元杂环或桥环杂环，其中所述4-8元杂环或桥环杂环内含有一个或多个N,O或S原子，并且4-8元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
在某些实施例中，本发明涉及到以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，但并不限于这些化合物:
另一方面，本发明涉及所述化合物用于制备抑制SGLT-2或升高高密度脂蛋白的水平的药物的用途。。
另一方面，本发明还涉及所述化合物用于制备治疗或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血酯的药物的用途。。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物来抑制SGLT-2活性的方法，所述方法包含给予患者所述化合物的有效治疗量。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含给予患者本发明所述的化合物的有效治疗量，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物用于抑制SGLT-2的活性。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、x综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
发明详细说明
本发明提供了吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br、-I。
术语“烷基”是指含1-20个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。除非另外说明，烷基基团含有1-20个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例中，烷基基团含有1-8个碳原子；又一些实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子；还有一些实施例中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基的实例包括，但并不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基，等等。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。烷基可被取代或未被取代，当被取代时，烷基可任选由一个或者多个独立为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯的取代基所取代。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、2-甲基丙基、新戊基氧基，等等。
术语“环烷基”是指含有3至n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括稠合、桥连和/或螺型环体系)的非芳香性碳环基团。在一些实施例中，n选自3至30的整数，在另外一些实施例中，n选自3至15的整数，在另外一些实施例中，n选自3至10的整数。环烷基的实施包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、金刚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、螺环[4.5]葵烷基，等等。环烷基可被取代或未被取代，当被取代时，环烷基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基一亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，环烷基指未经取代的饱和单环。
术语“杂环基”是指含有3至n个环原子构成且环骨架原子含有一个或者多个选自氧、硫、氮、磷、硅的杂原子饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括含有稠合、桥连和/或螺环体系)的非芳香性环基团。在一些实施例中，n选自3至20的整数，在另外一些实施例中，n选自3至15的整数，在另外一些实施例中，n选自3至10的整数，在另外一些实施例中，n选自3至6的整数。杂环基的实施包括，但并不限于环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗琳基、硫代吗啉基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代-2(1H)-吡啶基、2-酮噁唑烷-5-基，等等。杂环基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、杂烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，杂环基指未经取代的饱和单环。
术语“芳基”是指一个或者多个芳族烃环稠合(具有共用的键)和/或联(单键或者双键直接相连)在一起的烃环体系，也指芳族单环或者多环的烃环与一个或者多个环烷基和/或杂环烷基环稠合的芳族单环烃环体系或者多环体系。在一些实施例中，芳基选自单环芳基、含有8至16个碳原子的多环芳基、苯并环烷基、苯并杂环烷基。芳基的实例包括，但并不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、对氨基苯基、2-氨基苯基、对羧酸苯基、2-羧基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、2,6-二硝基苯基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吲哚基，等等。芳基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在另外一些实施例中，芳基可任选由一个、二个或三个独立为卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、环杂烷基或芳基的取代基所取代。
术语“杂芳基”是指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个选自氧、硫、硒、氮、磷和硅的杂原子取代的芳族环基。杂芳基的实例包括，但并不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、四唑基、2-甲酸基呋喃基、3-甲酸基吡啶基、4-甲基咪唑基、5-甲基噻唑基、2,5-二甲基呋喃基、3-乙酸基吲哚基，苯并吡喃基、苯并呋喃基，等等。杂芳基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、杂芳基低级烷基亚磺酰基、杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、杂芳基低级烷氧基羰基、杂芳基烷氨基羰基、杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在一些实施例中，可任选由一个、二个或三个独立为卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”或“羧基”是指-C(＝O)OH。
术语“羧酸酯”是指-C(＝O)O(烷基)。
术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于JohannssonJ.Clin.Endocrinol.Metab.，1997；82,727-734中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(Ⅰ)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献:Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.，Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.，Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drub Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.，Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.1Chem.，2008,51,2328-2345。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献:Parker etal.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms,1984,McGraw-Hill BookCompany,NewYork and Eliel et al.，”Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons，Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D,L或R,S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d.l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或1是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构):例如含有不对称中心的R,S构型，双键的(Z),(E)异构体，和(Z),(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献:Berge et al.,describe pharmaceuticallyacceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+((C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的非限定性溶剂例子包括水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的药物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。
本发明化合物的用途
本发明的化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucosc transporters,SGLTs)的活性，尤其是SGLT-2的活性。SGLT-2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压。
此外，本发明化合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.lmg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、本发明化合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR,13C-NMR)来确定的。1H-NMR,13C-NMR化学位移(s)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR,13C-NMR的测定是用BrukerUltrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDC13),氘代甲醇(CD3OD)或者氘代DMSO-d6。
MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目-400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中无特殊说明，室温为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有:二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括:A:石油醚和乙酸乙酯体系，B:二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C:二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18150×4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件:运行时间:30min柱温:35℃PDA:210nm,254nm
流动相:A相:H2O B相:乙腈流速:1.0ml/min
合成方案:
式(I-A)所示的化合物可以通过合成方案(1)制备得到，其中R5具有如本发明所述的含义；R5为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、OCHF2或卤素；Bn为苄基。
式(I-a)所示的化合物在N-甲基吗琳作用下，与三甲基氯硅烷反应得到式(I-b)所示的化合物；式(I-b)所示的化合物在正丁基锂的作用下，与溴化物片段(S)耦合得到式(I-c)所示的化合物；式(I-c)所示的化合物在酸性条件下与甲醇反应得到式(I-d)所示的化合物；式(I-d)所示的化合物在碱性条件下与二甲基叔丁基氯硅烷反应得到式(I-e)所示的化合物；式(I-e)所示的化合物在碱性条件下与苄溴反应得到式(I-f)所示的化合物；式(I-f)所示的化合物在极性溶剂中与四丁基碘化铵反应得到式(I-g)所示的化合物；式(I-g)所示的化合物在氧化剂作用下得到式(I-h)所示的化合物；将式(I-h)所示的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下，与甲醛反应，得到式(I-i)所示的化合物；式(I-i)所示的化合物在通过斯文氧化得到式(I-j)所示的化合物；式(I-j)所示的化合物通过正丁基锂和三苯基溴化膦还原得到式(I-k)所示的化合物；式(I-k)所示的化合物与三乙基硅烷，三氟化硼，乙醚等反应得到式(I-r)所示的化合物；
式(I-r)所示的化合物被四氧化锇氧化反应得到式(I-s)所示的化合物；式(I-s)所示的化合物被还原得到式(I-t)所示的化合物；式(I-t)所示的化合物酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到式(I-A)所示的化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例1
(1S,2R,3R,4S,5R)-1-[4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基]-5-羟甲基-8-氧杂双环[3,2,1]辛烷-2,3,4-三醇(1)
步骤1
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢吡喃-2-酮1b
将三甲基氯硅烷(415mL,3.36mo1)在2小时内，缓慢滴入到N-甲基吗琳(493.6mL,4.48mo1)与(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-四氢吡喃-2-酮la(100g，0.56mo1，购买于阿拉丁)的无水四氢呋喃(1000mL)溶液中，室温搅拌8小时。向混合物中加入1L水淬灭反应，分液，有机相用饱和磷酸氢二钾(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化〔石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1，得到标题化合物1b(250.8g，无色油状物)，产率:100％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):4.17(m,1H)，3.99(d,1H)，3.89(t,1H)，3.81(m,3H)，0.18(s,9H)，0.17(s,9H)，0.15(s,9H)，0.11(s,9H)。
步骤2
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇lc
在-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(120.9mL,290mmol,7.2M)滴加到2-(4-乙氧基苯基)甲基-4-溴-1-氯苯(90g,276.3mmol，购买于上海金赛医药公司)的无水四氢呋喃(750mL)溶液中，在-78℃下继续搅拌40分钟后，将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢吡喃-2-酮1b(141.9g，304mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液滴加到反应体系中。滴加完毕，在-78℃下继续搅拌5小时。在-78℃下，缓慢加入300mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温，真空浓缩除去大部分溶剂。残余物加入450mL水，用乙酸乙酯萃取(450mL×3)。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(600mL),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物lc(208.9g，淡黄色油状物)，产率:100％。粗产物直接用于下一步。
步骤3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4一乙氧苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1d
在室温下，将一水合对甲苯磺酸((43.8g,230.3mmol)加入到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-醇lc(328.5g,460.65mmol)的甲醇(1.5L)溶液中，室温搅拌12小时。用饱和碳酸氢钠溶液调整溶液pH＝7，真空浓缩除去大部分溶剂。残余物加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经重结晶[甲苯/正己烷(v/v)＝1/1]，得到标题化合物1d(141.5.0g，白色固体)，产率:70.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.52(s,1H)，7.39(m,2H)，7.08(m,2H)，6.83(m,2H)，4.96(d,1H)，4.73(m,2H)，4.52(t,1H)，4.09-3.94(m,4H)，3.76-3.72(m,1H)，3.61-3.51(m,2H)，3.38(m,1H)，3.23(m,1H)，2.92(s,3H)，2.89(m,1H)，1.29(t,3H)。
步骤4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1e
在室温下，将咪唑(51g,749.4mmol)加入到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇1d(164.5g,374.9mmol)的二氯甲烷(1.6L)溶液中，将得到的混合物降至0℃后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(113.5g,749.5mmol)，在0℃下继续搅拌2小时。在0℃下，加入饱和碳酸氢钠调整反应液pH＝7，分液，有机相用水洗(200mL×2)，饱和食盐水洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1e(223g，黄色油状物)，产率:93.7％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):7.37(m,2H)，7.30(m,1H)，6.08(m,2H)，6.80(m,2H)，4.02-3.88(m,7H)，3.67(m,2H)，3.22(m,1H)，3.08(s,3H)，1.40(t,3H)，0.90(s,9H)，0.12(s,3H)，0.09(s,3H)。
步骤5
叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷1f
在0℃下，将(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇Ie(100g,0.181mo1)的无水四氢呋喃(500mL)溶液滴加到60％氢化钠(43.6g,1.085mo1)的无水四氢呋喃(70mL)溶液中，在0℃下搅拌1小时。升至室温，依次加入苄溴(75mL,634.56mmol)，四丁基碘化铵(2.6g,7.1mmol)后，升至40℃搅拌12小时。在0℃下滴加50mL水淬灭反应，真空浓缩除去大部分溶剂，残余物中加入150mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物1f(65g，黄色油状物)，产率:43.7％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):7.46(m,1H)，7.35(m,12H)，7.20(m,3H)，7.04(m,4H)，6.74(m,2H)，4.90(m,3H)，4.72(d,1H)，4.50(d,1H)，4.15(t,1H)，4.05(d,1H)，3.97(m,3H)，3.80(m,3H)，3.75(m,1H)，3.65(m,1H)，3.29(d,1H)，3.05(s,3H)，1.38(t,3H)，0.90(s,9H)，0.11(s,3H)，0.08(s,3H)。
步骤6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1g
在室温下，将四丁基氟化铵(26.7g,102.1mmol)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]硅烷1f(42.1g,51.1mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，室温搅拌2小时。用50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水洗(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]，得到标题化合物1g(28.2g，黄色油状物)，产率:77.9％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):7.34(m,13H)，7.25(m,3H)，7.04(m,2H)，6.99(m,2H)，6.77(m,2H)，4.90(m,3H)，4.69(d,1H)，4.49(d,1H)，4.16(t,1H)，4.10(d,1H)，4.00(m,2H)，3.98(m,2H)，3.81(m,1H)，3.70(m,1H)，3.68(m,1H)，3.66(m,1H)，3.29(d,1H)，3.06(s,3H)，1.75(bs,1H)，1.38(t,3H)。
步骤7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基〕苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1h
在室温下，将2-碘酰基苯甲酸(13.66g,48.78mmol)加入到[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1g(17.3g，24.38mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液中，加热至45℃回流36小时。加300mL水淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1h(14.59g，黄色油状物)，产率:84.6％。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ(ppm):9.74(d,1H)，7.39-7.19(m,16H)，7.03-7.00(m,4H)，6.76(m,2H)，4.90(m,3H)，4.70(d,1H)，4.48(d,1H)，4.23(t,1H)，4.15-4.07(m,2H)，3.99-3.75(m,5H)，3.31(d,1H)，3.07(s,3H)，1.38(t,3H)。
步骤8
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1i
将DBU(0.04mL,0.24mmol)、37％甲醛(3.4mL,46.4mmol)依次加入到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1h(1.64g,2.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，室温搅拌5小时。用20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，滤液用40mL乙酸乙酯萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到标题化合物1i(1.12g,黄色油状物)，产率：65.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.99(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.43(d,1H),7.34-7.24(m,13H),7.07(dd,2H),6.95(d,2H),6.72(d,2H),5.38(dd,1H),4.84(m,3H),4.72(d,1H),4.56-4.43(m,2H),4.16(d,1H),4.01(d,1H),3.92(q,2H),3.81(m,3H),3.57(dd,1H),3.25(d,1H),2.70(s,3H),1.27(t,3H).
步骤9
(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2,2-二醛1j
将草酰氯(0.458mL，5.4mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加6mL二甲基亚砜(0.52mL,7.18mmol)的二氯甲烷溶液，反应15分钟，滴加10mL(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1i(2.50g,3.42mmol)的二氯甲烷溶液，反应40分钟，滴加三乙胺(2.38mL,17.10mmol)，滴毕自然升至室温反应1.5小时。反应液用10mL 1M盐酸洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到目标产物(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2,2-二醛(2.49g)，产率:82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.98-9.92(m,2H),7.39-7.19(m,16H)，7.03-7.00(m,4H)，6.76(m,2H)，4.90(m,3H)，4.70(d,1H)，4.48(d,1H)，4.23(d,1H)，4.15-4.07(d,1H)，3.99-3.75(m,5H)，3.31(d,1H)，3.07(s,3H)，1.38(t,3H)。
步骤10
(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,2-二乙烯基-6-甲氧基环己烷1k
在-78℃下，将正丁基锂的2.5M正己烷溶液(5.8mL,14.20mmol)缓慢滴入到甲基三苯基溴化膦(5.06g,14.20mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，搅拌30分钟后，缓慢滴加(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2,2-二醛1j(2.0g,2.84mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，在30分钟滴完后，-78℃下继续搅拌10分钟，将反应体系升至室温搅拌4小时。用20mL饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物1k(1.16g,淡黄色油状物)，产率：58.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41-7.19(m,16H)，7.03-7.00(m,4H)，6.76(m,2H)，6.10-6.08(m,2H),5.45-5.47(m,2H),5.28-5.27(m,2H),4.90(m,3H)，4.70(d,1H)，4.48(d,1H)，4.23(t,1H)，4.15-4.07(d,1H)，3.99-3.75(m,5H)，3.31(d,1H)，3.07(s,3H)，1.38(t,3H)。
步骤11
(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三甲氧基-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(乙烯基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷1r
在-30℃下向(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,2-二乙烯基-6-甲氧基环己烷1k(2.292g，3.14mmol)的四氢呋喃溶液中依次滴加三乙基硅烷(0.6ml，3.768mmol)，三氟化硼乙醚(0.476ml，3.768mmol)溶液，搅拌15小时，浓缩，加入40ml碳酸氢钠溶液洗涤，20ml乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物1r(1.05g,淡黄色油状物)，产率：48.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39-7.19(m,16H)，7.03-7.00(m,4H)，6.76(m,2H)，6.10-6.08(m,1H),5.45-5.47(m,1H),5.28-5.27(m,1H),4.90(m,3H)，4.70(d,1H)，4.48(d,1H)，4.23(t,1H)，4.15-4.07(d,1H)，3.99-3.75(m,5H)，3.31(d,1H)，3.22-3.09(m,2H),2.63-2.42(m,2H),1.38(t,3H)。
步骤12
(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三甲苄基-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1s
向(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三甲氧基-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1r(0.606g，0.866mmol)的二氯甲烷溶液中(5mL)依次加入NMO(0.254g,2.165mmol),四氧化锇溶液(4％水溶液，0.275mL)，室温搅拌5小时，水洗，二氯甲烷萃取，浓缩。将残余物溶解于丙酮(3mL)中，加入高碘酸钠水溶液(185mg,185mL)，待沉淀析出，继续室温搅拌30分钟，过滤，水洗，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]，得到标题化合物1s(0.45g,淡黄色油状物)，产率：56.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.92(s,1H),7.39-7.19(m,16H)，7.03-7.00(m,4H)，6.76(m,2H),4.90(m,3H)，4.70(d,1H)，4.48(d,1H)，4.23(t,1H)，4.15-4.07(d,1H)，3.99-3.75(m,5H)，3.31(d,1H),3.22-3.09(m,2H),2.63-2.42(m,2H),1.38(t,3H)。
步骤13
(1S，2S，3S，4R，5S)-1羟甲基-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷1t
将硼氢化钠(104mg,2.74mmol)加入到(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三甲苄基-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛1s(1.04g,1.36mmol)的甲醇(40mL)溶液中，室温反应4小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯(40mL×4)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物1t(0.99g,淡黄色油状物)，产率：86％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.19(m,16H)，7.03-7.00(m,4H)，6.76(m,2H),4.90(m,3H)，4.70(d,1H)，4.48(d,1H)，4.23(t,1H)，4.15-4.07(d,1H)，3.99-3.75(m,6H)，3.56-3.55(m,3H),3.31(d,1H),3.22-3.09(m,2H),2.63-2.42(m,2H),1.38(t,3H)。
步骤14
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-(1-羰基乙基)苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇1-A
将(1S，2S，3S，4R，5S)-1羟甲基-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷1t(1.042g，1.48mmol)溶解于40mLTHF/甲醇(v/v＝1/1)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(1.68mL,14.8mmol)和Pd/C(600mg,10％)，氢气置换三次，反应3h。向反应液中加入少量乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，纯化残余物，硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝20/1)，得到目标产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-(1-羰基乙基)苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇1-A(0.481g，1.110mmol)，产率：75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.43-7.36(m,2H),7.30(d,1H),7.09(d,2H),6.82(d,2H),5.15(d,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.74(t,1H),3.96(m,5H),3.76(dd,1H),3.62(m,2H),3.22-3.09(m,2H),2.63-2.42(m,2H),1.29(t,3H)
实施例2
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇2
合成方法同实施例1，得化合物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(2)，白色固体共5.7g，产率:58.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.48-7.41(m,2H),7.36(d,1H),7.15(d,2H),6.91(d,1H),5.23(d,1H),5.03(d,1H),4.98(d,1H),4.81(t,1H),4.09(m,5H),3.81(dd,1H),3.68(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.68-2.51(m,2H),1.32(t,3H)
MS(ESI，m/z)：475.1[M+Na]+
实施例3
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-甲氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇3
合成方法同实施例1，得化合物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-甲氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(3)，白色固体共6.12g，产率:61.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.30-7.16(m,2H),7.12(d,1H),7.09(d,2H),6.87(d,2H),5.03(d,1H),4.81(d,1H),4.77(d,1H),4.60(t,1H),3.83(m,3H),3.60(dd,1H),3.52(m,2H),3.41(t,3H),3.12-3.03(m,2H),2.53-2.32(m,2H)
MS(ESI，m/z)：443.1[M+Na]+
实施例4
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇4
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(4)，白色固体共6.90g，产率:62.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.30-7.17(m,2H),7.11(d,1H),6.97(d,1H),6.72(d,1H),5.12(d,1H),4.93(d,1H),4.88(d,1H),4.71(t,1H),3.93(m,5H),3.73(dd,1H),3.59(m,2H),3.21-3.06(m,2H),2.59-2.33(m,2H),1.26(t,3H)
MS(ESI，m/z)：493.1[M+Na]+
实施例5
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇5
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(5)，白色固体共5.66g，产率:56.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.43-7.36(m,2H),7.30(d,1H),7.09(d,2H),6.82(d,2H),5.15(d,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.74(t,1H),3.96(m,3H),3.76(dd,1H),3.62(m,2H),3.22-3.09(m,2H),2.63-2.42(m,2H)
MS(ESI，m/z)：447.1[M+Na]+
实施例6
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-氟苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇6
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-氟苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(6)，白色固体共5.56g，产率:58.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.30-7.21(m,2H),7.18(d,1H),7.11(d,2H),6.92(d,2H),5.13(d,1H),4.97(d,1H),4.88(d,1H),4.71(t,1H),3.93(m,3H),3.72(dd,1H),3.58(m,2H),3.19-3.06(m,2H),2.57-2.41(m,2H)
MS(ESI，m/z)：431.1[M+Na]+
实施例7
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-三氟甲基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇7
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-三氟甲基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(7)，白色固体共7.13g，产率:66.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.51-7.48(m,2H),7.30(d,1H),7.17(d,2H),6.88(d,2H),4.99(d,1H),4.80(d,1H),4.77(d,1H),4.71(t,1H),3.87(m,3H),3.65(dd,1H),3.62(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.56-2.23(m,2H)
MS(ESI，m/z)：481.1[M+Na]+
实施例8
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-二氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇8
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-二氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(8)，白色固体共7.13g，产率:66.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.42(s,1H),7.30-7.17(m,2H),7.09(d,1H),7.06(d,2H),6.77(d,2H),5.05(d,1H),4.86(d,1H),4.80(d,1H),4.73(t,1H),3.66(m,3H),3.63(dd,1H),3.60(m,2H),3.20-3.09(m,2H),2.33-2.16(m,2H)
MS(ESI，m/z)：479.1[M+Na]+
实施例9
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇9
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(9)，白色固体共6.24g，产率:56.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.30-7.16(m,2H),7.09(d,1H),7.05(d,2H),6.77(d,2H),5.05(d,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.74(t,1H),3.68(m,3H),3.65(dd,1H),3.51(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.34-2.11(m,2H)
MS(ESI，m/z)：497.1[M+Na]+
实施例10
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇10
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(10)，白色固体共5.66g，产率:57.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.42-7.34(m,2H),7.28(d,1H),7.06(d,2H),6.77(d,2H),5.13(d,1H),4.96(d,1H),4.90(d,1H),4.71(t,1H),3.89(m,5H),3.72(dd,1H),3.60(m,2H),3.22-3.07(m,2H),2.60-2.42(m,2H),1.25(t,3H)
MS(ESI，m/z)：441.1[M+Na]+
实施例11
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇11
合成方法同实施例1，得终产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(11)，白色固体共6.27g，产率:54.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):7.33-7.19(m,2H),7.16(d,1H),7.05(d,2H),6.80(d,1H),5.12(d,1H),4.86(d,1H),4.79(d,1H),4.70(t,1H),3.89(m,3H),3.72(dd,1H),3.60(m,2H),3.19-3.09(m,2H),2.53-2.40(m,2H)
MS(ESI，m/z)：515.1[M+Na]+
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果,但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实施例12
实施例1-11的化合物对于SGLT-2,SGLT-1抑制活性及其选择比
健康人体超过99％血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT1/2)完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10％尿糖重吸收)，而低亲和力、高转运能力的SGLT2(完成90％尿糖重吸收)，主要分布在肾脏。抑制SGLT1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，所以提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。
接种表达人类SGLT-2或SGLT-1的CHOKI细胞至24孔分析板，该接种液(细胞培养液)含10％胎牛血清、400ug/mL遗传霉素、50单位/mL青霉素钠G和50ug/mL链霉素硫酸盐的F-12营养素化合物，接种密度为400000个细胞/孔。于37℃在含5％的CO2的潮湿空气中培养2天后，用pH7.4的分析缓冲液(含137mM NaCl,5mM KCl,1mM CaC12,1mM MgCl2,50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸和20mM三羟甲基氨基甲烷)洗涤细胞一次，再用每孔250uL含实验化合物(即上述实施例1-11制备的化合物)的缓冲液(磷酸盐缓冲液，pH7.2)，于37℃下培养10分钟。将实验化合物溶于DMSO中。DMSO的最终浓度为0.5％(质量分数)。然后，每孔通过添加50uL[14C]-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(即14C标记的AMG)溶液开始转运反应。于37℃下培养2个小时后，析出培养混合物，以冷的PBS(磷酸盐缓冲液，pH7.2)细胞洗涤3次。然后，以0.3N NaOH溶解细胞，并取等份细胞利用液体闪烁计数器测定放射活性。非专一性AMG吸收性定义为在100uM根皮苷(一种钠依赖性葡糖转运蛋白特异性抑制剂)存在下的吸收性。通过Bradford方法所测得的蛋白质浓度校正专一性吸收性。50％抑制浓度(IC50)值由剂量-应答曲线利用最小平方法计算得到。
实验结果:实施例中制备的化合物的生物活性测试结果见表1。
表1实施例中制备的化合物对SGLT-2抑制活性
由表1中，合成新吡喃葡萄糖基衍生物11个。通过测试新化合物活性，结果如表1所示，本发明的化合物可作为SGLT-2抑制剂，并且，化合物2、化合物10体外活性较好，优于对照品dapagliflozin，化合物1的活性与dapagliflozin相当。这些为开发结构新颖、活性高和选择性更高的新型SGLT-2抑制剂提供了很好的支持。
表2实施例制备的化合物选择比(SGLT1/SGLT2)
由表2可知:化合物1，化合物2和化合物10在保持较好活性的情况下，同时对于SGLT1/SGLT2的选择比较高，尤其是化合物10，选择比优于对照品dapagliflozin。由于抑制SGLT1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不良后果，因此，提高化合物SGLT1/SGLT2的选择比，对于提高化合物体内降糖效果和用药安全性具有重要意义。
实施例13
大鼠尿液葡萄糖排放实验
测定大鼠尿液葡萄糖排放量和浓度，是检验SGLT2抑制剂降糖有效性的一个重要指标。
实验方法:尿糖实验方法为取SPF级雄性Sprague-Dawley大鼠(随机分为六组，每组6只)，6周龄，将动物禁食15h后，根据大鼠体重随机分为阳性药物组(dapagliflozin)、受试药物组、放入代谢笼中，给水不给食，收集24h尿液。然后口服给药(10mg/Kg)后给糖(5g/kg)，再放入代谢笼中，给药给糖1h后补给食物，自由饮食，收集24h尿液，记录尿量。将收集的尿液3000rpm离心15min，去掉残渣，取上清，测定其中的尿糖含量。尿糖含量以200g体重标准化。数据以均值±标准差表示，所得值分析采用单因素方差分析，组间比较采用单因素方差分析Dunnett检验，p<0.05认为具有统计学意义。
表3:化合物的尿糖实验结果:
由表3可知，实施例制备的化合物10对于正常大鼠的尿液具有明显的促葡萄糖排放作用。进一步表明本发明化合物具有明显的体内降糖活性。
Claims (3)
1.一种化合物，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐或前药，
其特征在于，包括以下其中之一的结构：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述化合物用于制备抑制SGLT-2药物的用途。
3.权利要求1所述化合物用于制备治疗或预防糖尿病的药物的用途。
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