CN104619713B

CN104619713B - 氧杂双环衍生物、制备方法及其应用

Info

Publication number: CN104619713B
Application number: CN201480000530.4A
Authority: CN
Inventors: 李瑶; 石宗军; 陈雷; 徐波; 叶飞; 魏用刚
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2014-05-23
Publication date: 2017-06-16
Anticipated expiration: 2034-05-23
Also published as: WO2014187365A1; CN104619713A

Abstract

本发明涉及一种氧杂双环衍生物、制备方法及其应用，具体而言涉及通式(I)所示的氧杂双环衍生物或水合物、溶剂化物、其立体异构体、药学上可接受的盐、共晶体、前药、制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及作为制备钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的医药用途，其中通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

氧杂双环衍生物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种氧杂双环衍生物、制备方法及其应用，具体说涉及通式(I)所示氧杂双环衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。

背景技术

Ⅱ型糖尿病是最常见的糖尿病类型，在世界范围内，Ⅱ型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，Ⅱ型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。在Ⅱ型糖尿患者中，由于机体不能有效对胰岛素做出反应，因此引起高血糖。高血糖是心血管疾病、中风和肾功能衰竭等糖尿病并发症的主要原因，这些并发症进一步加重了糖尿病患者的病情。

目前已批准的用于治疗Ⅱ型糖尿病上市的药物主要有胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、肠促胰岛素激素类似物、二肽基肽酶抑制剂(DPP-IV)等。然而，患者长期服用这些降糖药仍不能达到预期的糖化血红蛋白(HbA1c)降低指标，而且这些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加和心血管风险等。这些副作用加重了糖尿病患者的负担。因此，迫切需要针对Ⅱ型糖尿病开发具有高效、副作用少的新型降糖药。

SGLT-2是目前被认为颇具前景的用于治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点(ClinicalDiabetes,2010,28,5-10)。SGLT-2是钠依赖性葡萄糖协同转运体(SGLTs)跨膜蛋白家族的成员，由SLC5基因编码，主要在肾近曲小管表达，约90％的肾脏葡萄糖重吸收发生在肾皮质近端小管S1段的上皮细胞中，SGLT-2是负责该过程的主要转运体。SGLT-2是低亲和力、高容量的转运体，这使得SGLT-2可从管腔到肾小管上皮细胞胞浆高效运输葡萄糖和钠离子(以1:2的摩尔比)(Nephrol Dial Transplant,2010,25,2041-2043)。事实上，肾小管对葡萄糖的再吸收非常高效，在肾脏中过滤的葡萄糖负荷约为180克/天，但只有很少量最终被排出体外。

研究表明，抑制SGLT-2可减少机体通过肾脏重吸收葡萄糖的能力，因此使机体通过尿液清除体内葡萄糖，从而达到降低血糖的目的(Endocrine Reviews,2011,32,515–531)。在SGLT-2基因突变的某些家族成员中，除了尿糖排泄外，没有明显的肾功能不全、低血糖或其它疾病(J.Am.Soc.Nephrol,2003,14,2873-82)。一些SGLT-2抑制剂已经被相继开发，并显示了良好的活性和选择性，其中坎格列净(Canagliflozin)和达格列净(Dapagliflozin)已上市，恩帕列净(Empagliflozin)、依帕列净(Ipragliflozin)、托伏列净(Tofogliflozin)、卢斯列净(Luseogliflozin)、依托列净(Ertugliflozin)等则处于临床研究阶段。

综上所述，SGLT-2抑制剂是一类安全有效的抗Ⅱ型糖尿病的新型药物。目前已有一些SGLT-2抑制剂相关研究的文献被相继报道。

(1)WO2012019496公布了如下结构的化合物作为SGLT-2蛋白抑制剂，

其中：

环A选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个多多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等取代基所取代；R⁵、R⁶各自独立地选自H或氘原子，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

(2)WO2010023594公布了如下结构的化合物作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂，在治疗、预防II型糖尿病的用途，

其中：

R¹是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、Cl、F、酰基、F代C_1-2烷基、-SO₂-C_1-4烷基或C3-6碳环；R²是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、Cl、F、酰基、F代C_1-2烷基、-SO₂-C_1-4烷基、C_3-6碳环、含1或2个N、O、S杂原子的C_5-6杂环烷基；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

(3)WO2012165914公开了如下结构的化合物具有SGLT-2抑制剂作用，作为胰岛素分泌促进药或糖尿病的预防和/或治疗药的用途，

其中：

X选自O、S；Y选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷氧基-C_1-7烷基、C_1-7烷基亚磺酰基、C_1-7烷基磺酰基、C_1-7烷基硫基；该发明与本发明的化合物结构差异较大。

(4)WO2013000275公布了SGLT-2抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，

其中：

X选自化学单键、NH、O、S、SO、SO₂或亚烷基；R³选自OR⁸、5-12元螺环基、5-12元桥环基、6-14元并环基或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代的一个或多个碳原子的5-12元螺环基、5-12元桥环基、6-14元并环基；但是，该发明中并未暗示或提及糖环上含氧杂桥环的化合物，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

本发明的目的是介绍一类新型SGLT-2抑制剂，具体而言具有通式(I)所示的化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的SGLT-2抑制活性和选择性，具有用于治疗或缓解糖尿病及类似疾病的前景。

发明内容

本发明涉及一种通式(I-A)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药：

其中：

X选自-O-、-S(＝O)_n-或-NR⁸-；

R选自H、C_1-8烷基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹，所述的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷氧基、-O-C(＝O)-R¹³、-O-C(＝O)-O-R¹³、-O-C(＝O)-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-O-C(＝O)-O-C_6-14芳基、-O-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-O-硅烷基或-O-C_2-8烯基，其中所述的烷氧基、芳基或烯基可任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基或3至8元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元桥环基)、-O-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³或-NR¹⁰R¹¹，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

作为选择，R⁵与R⁶、R⁶与R⁷任一组可以形成一个3至10元环，所形成的环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，而且所形成的环可含0至3个选自N、O或S(＝O)_n杂原子或基团，且所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R^6’和R^7’各自独立选自H、羟基C_1-3烷氧基或C_1-3烷基；

W选自单键、-NH-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)_n-、C_1-3亚烷基或所述的亚烷基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-5环烷基或3至5元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

G选自6至14元芳基或5至14元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，且所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、异氰基、硝基、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

作为选择，G环上任意两个取代基可以形成一个3至8元环，所形成的环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，而且所形成的环可含0至5个选自N、O或S(＝O)_n杂原子或基团，且所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁸、R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基或3至8元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基或3至8元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基或3至8元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

p选自1、2或3；

m选自0、1、2、3或4。

本发明的优选方案，通式(I-A)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R^6’和R^7’各自独立选自H、羟基、甲基、乙基或甲氧基，优选H或羟基，进一步优选H。

本发明的优选方案，一种通式(I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药：

其中：

X选自-O-、-S(＝O)_n-或-NR⁸-；

R选自H、C_1-8烷基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹，所述的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；且所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷氧基、-O-C(＝O)-R¹³、-O-C(＝O)-O-R¹³、-O-C(＝O)-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-O-C(＝O)-O-C_6-14芳基、-O-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-O-硅烷基或-O-C_2-8烯基，其中所述的烷氧基、芳基或烯基可任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基或3至8元杂环烷基的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

G选自6至14元芳基或5至14元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，其中所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、烯基或炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、异氰基、硝基、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至14元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至14元并环基)、-(CH₂)_m-(4至14元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-O-(5至14元螺环基)、-O-(4至14元并环基)、-O-(4至14元桥环基)、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-8炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；且所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

p选自1、2或3；

m选自0、1、2、3或4。

本发明优选方案，包括通式(I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R选自H、C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(5至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C_2-6烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-6炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹，优选H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(5至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹，进一步优选H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³或-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³，更优选H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)；其中所述的烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、螺环基、并环基、桥环基、烯基或炔基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(5至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(5至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C_2-6烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-6炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，优选0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²或-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²的取代基所取代，进一步优选F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；且以上所述的杂芳基、杂环烷基、螺环基、桥环基或并环基的0至5个碳原子可以被选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团取代，优选含有0至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、羟基或C_1-4烷基，进一步优选H、羟基或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

R选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环戊基、氮杂环己基、吡啶基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲酰基、乙酰基、-C(＝O)-CH₂CH₃、-C(＝O)-O-CH₃或-C(＝O)-O-CH₂CH₃，且这些基团可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

进一步优选地，R选自H、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂C≡N、甲基、羟基乙基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、吡啶基、烯丙基、炔丙基、甲酰基、乙酰基、-C(＝O)-O-CH₃或-C(＝O)-O-CH₂CH₃，优选H、-CHF₂、-CF₃、甲基、羟基乙基、环丙基、乙基或异丙基。

X选自-O-或-S-，优选-O-。

R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、-O-CH₃、-O-CH₂CH₃、-O-CH₂F、-O-CHF₂、-O-CF₃、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃、-O-苄基、-O-硅烷基、-O-烯丙基或-O-乙烯基，优选H、F、羟基、-O-CH₃、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃、-O-苄基或者-O-硅烷基，进一步优选H、OH、F、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃或者-O-C(＝O)O-CH₂CH₃。

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-6烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-6炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹、-NR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³或-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹，优选H、F、Cl、Br、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹；进一步优选F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²或者-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²的取代基所取代；其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-6烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-6炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至8元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-14芳基、-O-(6至14元杂芳基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，优选F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氨基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基或-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代；所述的杂环烷基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-4烷基、C_3-4环烷基或3至4元杂环烷基，进一步优选H或C_1-4烷基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、氨基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基，优选H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、环丙基、乙炔基或丙炔基；当被取代时，各自独立地任选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基或氧杂环丁基的取代基所取代；

进一步优选地，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、乙炔基或丙炔基。

R⁵选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、-CHF₂或-CF₃，优选Cl。

G选自6至10元芳基或5至10元杂芳基，优选6至10元芳基或5至6元杂芳基，进一步优选苯环、噻吩或噻唑；其中所述的苯环、芳基、噻吩、噻唑或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，优选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，进一步优选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代；其中所述烷基、芳基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，优选F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，进一步优选F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-5环烷基、-(CH₂)_m-(3至5元杂环烷基)、-O-C_3-5环烷基、-O-(3至5元杂环烷基)、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，更优选F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且以上所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，进一步优选H或C_1-4烷基，更优选H或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，进一步优选H、C_1-2烷基、C_1-2烷氧基或C_3-4环烷基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²选自3至6元环烷基；

R¹³选自H、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，进一步优选H、氨基、羟基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

G选自6至10元芳基或5至10元杂芳基，优选6至10元芳基或5至6元杂芳基，进一步优选苯环、噻吩或噻唑；所述的苯环、噻吩、噻唑、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，优选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代，进一步优选-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-O-C_3-4环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代，更优选C_1-4烷氧基或-O-C_3-4环烷基；且所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、＝O、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代；且所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

进一步地优选，G选自苯环、噻吩或噻唑；所述的苯环、噻吩、噻唑、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-O-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代，优选F、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-O-C_3-6环烷基、-O-(CH₂)_m-C_3-4环烷基、-O-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代，进一步优选C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧基-O-C_3-6环烷基，更优选F、甲氧基、乙氧基或-O-氧杂环戊基；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

W选自C_1-3亚烷基、-C(＝O)-、优选-CH₂-或所述的亚烷基、各自独立任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CF₃、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-4环烷基或3至5元杂环烷基的取代基所取代，优选被0至2个选自F、Cl、Br、-CF₃、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基的取代基所取代；

进一步优选地，W选自-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CF₂-或优选-CH₂-或进一步优选-CH₂-。

本发明优选方案，包括通式(II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共结晶复合物或前药：

其中：

X选自-O-、-S(＝O)_n-或-NR⁸-；

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³或-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³，所述的烷基、杂环烷基、环烷基、烯基或炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_2-6烯基-R¹²或-(CH₂)_m-C_2-6炔基-R¹²的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氨基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基或-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

W选自-NH-、-O-、-C(＝O)-、C_1-3亚烷基或所述的亚烷基或各自任选进一步被0至4个选自F、Cl、-CF₃、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基的取代基所取代；

G选自6至10元芳基或5至10元杂芳基，优选选自6至10元芳基或5至6元杂芳基，其芳基或杂芳基各自独立任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-8环烷基、-O-(3至8元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、异氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_nR⁹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

作为选择，G环上任意两个取代基可以形成一个3至8元环，所形成的环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，而且所形成的环可含0至3个选自N、O或S(＝O)_n杂原子或基团，且其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氰基、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

p选自1、2或3；

m选自0、1、2、3或4。

本发明优选方案，包括通式(II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共结晶复合物或前药，其中：

X选自-O-或-S(＝O)_n-；

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³或-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³，所述的烷基、杂环烷基、环烷基、烯基或炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²或-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²，优选H、F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基各自独立地任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

W选自-C(＝O)-、C_1-3亚烷基或优选-CH₂-或所述的亚烷基或各自任选进一步被0至4个选自F、Cl、-CF₃、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基的取代基所取代，优选F、Cl、Br、-CF₃、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

G选自苯环、噻吩或噻唑，其中苯环、噻唑或噻吩任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代；其中所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、＝O、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，优选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、＝O、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代；且以上所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

p选自1或2；

m选自0、1或2。

R选自H、C_1-4烷基、、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，当被取代时，各自独立地任选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

W选自-CH₂-或且-CH₂-或各自独立任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、-CF₃、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

G选自苯环、噻吩或噻唑，其中苯环、噻唑或噻吩各自独立任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、＝O、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代；且所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

本发明优选方案，包括通式(III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药：

其中：

R选自H、C_1-6烷基、-(CH₂)_m-C_2-6烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-6炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹，优选H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)，进一步优选H、C_1-3烷基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹，优选H、F、Cl、C_1-6烷氧基、-O-C_3-6环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)，进一步优选H、F或C_1-3烷氧基；所述烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、螺环基、桥环基或并环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、＝O、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基可含有0至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

作为选择，R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′任意相邻的两个基团可以形成一个4至8元环，优选4至6元环，进一步优选4元环；所形成的环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所形成的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团，且所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代。

R⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3或4，优选0、1或2。

本发明优选方案，包括通式(III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)，优选H或C_1-4烷基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)或-NR¹⁰R¹¹，优选H、F、Cl、C_1-6烷氧基、-O-C_3-6环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)，进一步优选H、F、-O-(3至6元杂环烷基)或C_1-3烷氧基；所述烷基、螺环基、桥环基、并环基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、＝O或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代；所述的杂环烷基、螺环基、桥环基、并环基可含有0至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H或C_1-4烷基，进一步优选H或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团，优选含有1个N或O原子；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、氨基、羟基或C_1-4烷基，进一步优选H、氨基、羟基或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团，优选含有1个N或O原子；

n选自0、1或2，优选0；

m选自0、1或2，优选0。

R选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、乙酰基、-C(＝O)-CH₂CH₃、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)O-CH₂CH₃、-C(＝O)-OCH₃或-C(＝O)-OCH₂CH₃，且这些基团可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲基、乙基、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、-O-CH₂-环丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、呋喃基、噻吩基、，优选H、F、Cl、乙氧基、甲氧基、环丙基、-O-氧杂环丁基或-O-氧杂环戊基，R¹′、R²′和R⁵′进一步优选H或者F，R³′和R⁴′进一步优选F、乙氧基、甲氧基或-O-氧杂环戊基；当以上所述的基团进一步被取代时，任意进一步被0至4个F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氰基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。

R选自H、C_1-3烷基、-(CH₂)_m-C_2-3烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-3炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、环丙基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、-CF₃、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-5环烷基、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²、-(CH₂)_m-(3至5元杂环烷基)、-O-C_3-5环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)或-NR¹⁰R¹¹，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、＝O或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，且所述的杂环烷基可含有1个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H或C_1-4烷基；

R¹²选自H；

R¹³各自独立选自H、氨基、羟基或C_1-3烷基；

n选自0；

m选自0。

R选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基、-CH₂C≡N、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、吡啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-CH₂CH₃、-C(＝O)-OCH₃、-C(＝O)-OCH₂CH₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F或优选H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丙基、-CH₂C≡N、-CHF₂或者吡啶基；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、-O-氧杂环丁基、-(CH₂)m-O-(CH₂)m-O-R¹²或-O-氧杂环戊基。

本发明优选方案，包括通式(I-B)所示氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药：

其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基、-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹，优选H或C_1-3烷基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团，优选含有1个N或O原子；

R³′和R⁴′各自独立选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹，优选H、F、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(3至6元杂环烷基)，进一步优选H、F、C1-4烷氧基或-O-(3至5元杂环烷基)，更优选F或C1-4烷氧基；所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH₂)m-C_3-6环烷基、-(CH₂)m-(3至6元杂环烷基)、＝O、-(CH₂)m-S(＝O)n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，优选F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基可含有0至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-3烷基或C_3-4环烷基，进一步优选H或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-3烷基或C_3-4环烷基，进一步优选H或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、氨基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，进一步优选H、氨基、羟基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2，优选0或1，进一步优选0；

m选自0、1或2，优选0或1，进一步优选0。

本发明优选方案，包括通式(I-B)所示氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R³′和R⁴′各自独立选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹，优选H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹，进一步优选H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)，更优选F或C_1-4烷氧基；所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、＝O、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，优选F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基可含有0至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H、C_1-3烷基或C_3-4环烷基，进一步优选H或C_1-2烷基；所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2，优选0或1，进一步优选0；

m选自0、1或2，优选0或1，进一步优选0。

R³′和R⁴′各自独立选自H、F、C1-4烷氧基或者优选H、F、乙氧基或者

本发明优选方案，包括通式(I-B)所示化合物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R³′选自乙氧基或者

R⁴′选自H或F。

本发明优选方案，所述通式(I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(6至8元杂芳基)或者-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)，所述的烷基、杂芳基、杂环烷基或者环烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-O-C_3-6环烷基或者-O-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷氧基、-O-C(＝O)-R¹³、-O-C(＝O)-O-R¹³、-O-苄基、-O-硅烷基、-O-烯丙基或-O-乙烯基；，其中所述的烷氧基进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

X选自-O-或-S-；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氨基、氰基、羟基、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基的取代基所取代；

W选自C_1-3亚烷基、-C(＝O)-或者所述的亚烷基或各自独立任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CF₃、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-4环烷基或3至5元杂环烷基的取代基所取代。

环G选自苯环、噻吩或噻唑，其中苯环、噻唑或噻吩任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹的取代基所取代，且所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3至6元杂环烷基或C_1-4烷氧基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹²和R¹³各自独立选自H、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；

p选自1、2或3；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

本发明优选方案，所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R选自H、甲基、乙基、环丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基或者吡啶基，且这些基团可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

X选自-O-或-S-；

R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、-O-CH₃、-O-CH₂CH₃、-O-CH₂F、-O-CHF₂、-O-CF₃、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃、-O-苄基、-O-硅烷基、-O-烯丙基或-O-乙烯基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、乙炔基或丙炔基；

W选自-CH₂-或且-CH₂-或各自独立任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、-CF₃、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或者乙氧基的取代基所取代；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

本发明优选方案，所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中包括通式(II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共结晶复合物或前药：

其中：

X选自-O-或-S-；

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(6至8元杂芳基)、或者-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基；

W选自C_1-3亚烷基或所述的亚烷基或各自任选进一步被0至4个选自F、Cl、-CF₃、羟基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基的取代基所取代；

n选自0、1或2；

p选自1或2；

m选自0、1或2。

本发明优选方案，所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共结晶复合物或前药，其中包括通式(III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药：

其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基、-(CH₂)_m-(6至8元杂芳基)或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基或者-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)，所述烷基、烷氧基、环烷基或者杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氨基、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基的取代基所取代；且所述的杂环烷基可含有0至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

作为选择，R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′任意相邻的两个基团可以形成一个4至6元环，所形成的环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所形成的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团，且所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹²选自3至6元环烷基；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

本发明优选方案，包括通式(I)、(II)或者(III)所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基、-(CH₂)_m-(6元杂芳基)或-(CH₂)_m-(3至4元杂环烷基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氨基、氰基、羟基、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；且所述的杂环烷基含有1至3个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²或者C_1-4烷氧基；

R¹²选自3至6元环烷基；

n选自0、1或2；

m选自0、1或2。

本发明优选方案，包括所述的通式(I)、(II)或者(III)的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

R选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂C≡N、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、吡啶基、氧杂环丁基或

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、甲氧基、乙氧基、环丙基、-O-氧杂环丁基或-O-氧杂环戊基。

本发明优选方案，所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共结晶复合物或前药，其中包括通式(IV)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物，溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药：

其中，

X选自-O-或-S-；

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(6元杂芳基)或者-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

n选自0、1或2；

m选自0、1、2、3或4。

本发明优选方案，通式(IV)所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药，其中：

X选自-O-或-S-；

R选自甲基、乙基、异丙基、-CHF₂、环丙基或吡啶基；

本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：

本发明还涉及一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体，其作为合成通式(I)氧杂双环衍生物的中间体：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、W和环G与通式(I)化合物所述定义一致。

优选地，R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷氧基、-O-C(＝O)-R¹³、-O-C(＝O)-O-R¹³、-O-C(＝O)-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-O-C(＝O)-O-C_6-14芳基、-O-(CH₂)_m-C_6-14芳基、-O-硅烷基或-O-C_2-8烯基，其中所述的烷氧基、芳基、环烷基或烯基可任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基或3至8元杂环烷基的取代基所取代；优选R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、-O-CH₃、-O-CH₂CH₃、-O-CH₂F、-O-CHF₂、-O-CF₃、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃、-O-苄基、-O-硅烷基、-O-烯丙基或-O-乙烯基，进一步优选H、F、-O-C(＝O)-CH₃或羟基，更优选羟基。

优选地，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹或-NR¹⁰R¹¹，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、＝O、氨基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_m-C_2-4烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C_2-4炔基-R¹²、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基或-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代；优选R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、硝基、乙炔基或丙炔基，进一步优选F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、-CHF₂或-CF₃；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；进一步优选地，R⁵选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、-CHF₂或-CF₃，进一步优选Cl、甲基、乙基或甲氧基，更进一步优选Cl。

优选地，G选自6至10元芳基或5至6元杂芳基，优选苯环、噻吩或噻唑；其中所述的苯环、噻吩、噻唑、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-O-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，优选F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_3-6环烷基或-O-(3至6元杂环烷基)的取代基所取代，进一步优选F、Cl、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-O-C_3-5环烷基或-O-(3至5元杂环烷基)的取代基所取代，更优选F、C_1-4烷氧基或-O-(3至5元杂环烷基)；且所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、杂芳基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-(6至10元杂芳基)、-(CH₂)_m-(5至12元螺环基)、-(CH₂)_m-(4至12元并环基)、-(CH₂)_m-(4至12元桥环基)、-O-C_3-6环烷基、-O-(3至6元杂环烷基)、-O-C_6-10芳基、-O-(6至10元杂芳基)、-O-(5至12元螺环基)、-O-(4至12元并环基)、-O-(4至12元桥环基)、-(CH₂)_m-C(＝O)-R¹³、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-NR¹⁰R¹¹或-(CH₂)_m-S(＝O)_n-R⁹的取代基所取代，优选被0至3个选自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、氰基、硝基、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被0至3个选自F、Cl、羟基或C_1-4烷基；以上所述的杂环烷基、杂芳基、螺环基、桥环基、并环基可含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的原子或基团；

R⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或3至6元杂环烷基，优选H或C_1-4烷基，进一步优选H或C_1-2烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立选自H、C_1-4烷基、氨基、羟基、C_3-6环烷基、3至6元杂环烷基或C_1-4烷氧基，优选优选H、C_1-4烷基、氨基、羟基或C_1-4烷氧基，进一步优选H或C_1-2烷基；

n选自0、1或2，优选0或1，进一步优选0；

m选自0、1或2，优选0或1，进一步优选0。

本发明优选方案，一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体，其中R¹、R²和R³各自独立地选自H、羟基、-O-CH₃、-O-CH₂CH₃、-O-CHF₂、-O-CF₃、-O-CH₂F、F、Cl、Br、I、-O-C(＝O)-甲基、-O-C(＝O)-乙基、-O-烯丙基或-O-乙烯基，优选H、F、-O-C(＝O)-CH₃或羟基，进一步优选OH。

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基，优选H、F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或丁氧基，进一步优选H、F、Cl、甲基、乙基、甲基、乙基；当以上所述基团被取代时，各自独立地任选进一步被0至3选自F、Cl、Br、氰基、羟基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基，优选F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，优选F、Cl、甲基或乙基；

G选自苯基，任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-CH₂CH₃、-C(＝O)-OCH₃、-C(＝O)-OCH₂CH₃、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、的取代基所取代，优选被0至3个选择F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、、-O-氧杂环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、，进一步优选F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，进一步优选H、F、Cl、、甲氧基、乙氧基、环丙基、-O-氧杂环丁基或-O-氧杂环戊基；当上述基团被取代时，任选进一步被0至4个F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、氰基、异丙基、环丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，优选被0至2个F、Cl、甲基或乙基的取代基所取代。

本发明优选方案，一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体，其中：

R¹、R²和R³各自独立地选自H、羟基、-O-CH₃、-O-CH₂CH₃、-O-CHF₂、-O-CF₃、-O-CH₂F、F、Cl、Br、I、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃、-O-烯丙基或-O-乙烯基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基，当被取代时，各自独立地任选被0至3个选自F、Cl、Br、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

环G选自苯基，任选进一步被0至3个选择F、Cl、Br、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丙基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、或当被取代时，任意进一步被0至4个F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氰基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。

本发明还涉及一种制备通式(I)所述氧杂双环衍生物的方法，该方法包括：

通式(VI-a)化合物在强碱条件下发生消除反应，得到通式(VI-b)化合物；

其中优选在氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-a)在强碱条件下发生消除反应，得到化合物(VI-b)；

所述极性非质子性溶剂可选自，但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺/正己烷混合溶剂(V/V＝1:5～5:1)；

其中强碱可选自(但不限于)：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(简称DBU)、氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或氢氧化钡；

其中优选条件为：氮气氛下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，30～40℃下化合物(VI-a)在氢化钠为碱的条件下发生消除反应，搅拌反应2～8小时；

通式(VI-b)化合物发生环氧化反应，得到通式(VI-c)化合物；

其中优选在氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-b)在氧化剂条件下发生环氧化反应，得到化合物(VI-c)；

其中极性非质子性溶剂可选自，但不限于：二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；

其中氧化剂可选自(但不限于)：四氧化锇、锇酸钾、双氧水、氧气、过氧叔丁醇、过氧单硫酸钾、过氧丙酮、三氟过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸；

优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，10～35℃下化合物(VI-b)在以间氯过氧苯甲酸为氧化剂的条件下发生环氧化反应，搅拌反应2～8小时；

其中还优选在氮气气氛下，以二氯甲烷为溶剂，10～35℃下化合物(VI-b)在以间氯过氧苯甲酸为氧化剂的条件下发生环氧化反应，搅拌反应2～8小时；

通式(VI-c)化合物在酸性条件下发生开环反应，得到通式(VI-d)化合物；

其中优选非质子性溶剂/水的混合溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-c)在酸性条件下发生开环反应，得到化合物(VI-d)；

其中更优选在氮气氛下，非质子性溶剂/水的混合溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-c)在酸性条件下发生开环反应，得到化合物(VI-d)；

其中非质子性溶剂/水的混合溶剂可选，自但不限于：四氢呋喃/水(V/V＝1:5～5:1)、1,4-二氧六环/水(V/V＝1:5～5:1)或者丙酮/水(V/V＝1:5～5:1)；

其中酸可选自(但不限于)：三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、盐酸、硫酸或者醋酸；

优选条件为：以四氢呋喃/水(V/V＝4:1)混合溶剂为反应溶剂，以三氟乙酸为酸，10～40℃下化合物(VI-c)发生开环反应，搅拌反应10～20小时；

进一步优选条件为：氮气氛下，以四氢呋喃/水(V/V＝4:1)混合溶剂为反应溶剂，以三氟乙酸为酸，10～40℃下化合物(VI-c)发生开环反应，搅拌反应10～20小时；

通式(VI-d)化合物在强碱下发生关环反应，得到通式(VI-e)化合物；

其中优选质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-d)在强碱下发生关环反应，得到化合物(VI-e)；

其中更优选氮气氛下，质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-d)在强碱下发生关环反应，得到化合物(VI-e)；

其中质子性溶剂选自，但不限于：甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；

其中强碱选自，但不限于：DBU、氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或者氢氧化钡；

优选条件为：以甲醇为溶剂，甲醇钠作碱，10～35℃下化合物(VI-d)搅拌反应1～5小时；

进一步优选条件为：氮气氛下，以甲醇为溶剂，甲醇钠作碱，10～35℃下化合物(VI-d)搅拌反应1～5小时；

通式(VI-e)化合物在强碱下亲电取代反应，得到通式(VI)化合物；

其中优选极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-e)在强碱下发生亲电取代反应，得到化合物(VI)；

其中更优选氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-e)在强碱下发生亲电取代反应，得到化合物(VI)；

其中极性非质子性溶剂可选自，但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺/正己烷混合溶剂(V/V＝1:5～5:1)；

其中强碱可选自，但不限于：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(简称DBU)、氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或者氢氧化钡；

优选条件为：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，10～35℃下化合物(VI-e)搅拌反应1～6小时；

进一步优选条件为：氮气氛下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，10～35℃下化合物(VI-e)搅拌反应1～6小时；

通式(VI)化合物脱去保护基P，得到化合物(I)；

其中优选在质子或非质子性溶剂中，在适宜的温度和催化剂下，化合物(VI)脱除保护基P，得到化合物(I)；

其中质子或非质子性溶剂可选自，但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、冰醋酸、四氢呋喃或乙腈；

其中催化剂可选用：钯/炭、氢氧化钯/炭、甲酸铵和钯/炭、三氯化硼、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化锂、碳酸钾-甲醇、甲醇-甲醇钠、氯化钯、四正丁基氟化铵、氟化氢-吡啶或氟化氢-三乙胺；

优选条件为：以甲醇为溶剂，10％钯/炭作催化剂，在氢气存在下，室温常压反应1～10小时；

其中：

R¹、R²和R³选自羟基、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH或者-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃；

X为O；

W、R、G、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷定义如通式(I)或(II)中所述；

X’为F、Cl、Br或I；

P为羟基保护基，P优选自C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，进一步优选苄基、乙酰基或烯丙基；

Y选自H、C_1-4烷基、三氟甲磺酸基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或乙酰基，优选H、C_1-4烷基、甲磺酰基或乙酰基，进一步优选甲基。

本发明前面任意通式所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述的盐包括，但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基铵盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合，优选钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐或它们的组合。

本发明前面任意通式所述的化合物或其药学上可接受的共晶体，其中所述的共晶体是所述化合物与氨基酸、有机酸、水、和/或其他溶剂形成的共晶体，其中氨基酸选自L-赖氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-天冬酰胺、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甲硫氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸、L-焦谷氨酸、D-赖氨酸、D-色氨酸、D-苯丙氨酸、D-苏氨酸、D-异亮氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-精氨酸、D-组氨酸、D-丙氨酸、D-天冬氨酸、D-天冬酰胺、D-半胱氨酸、D-谷氨酰胺、D-谷氨酸、D-甲硫氨酸、D-脯氨酸、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-甘氨酸或D-焦谷氨酸，氨基酸优选L-苯丙氨酸、L-脯氨酸或L-焦谷氨酸，溶剂优选1,2-乙二醇、1,2-丙二醇或1-甲基-1,2-乙二醇。

本发明涉及一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的通式(I)所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或前药和/或一种或多种其他治疗剂及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明优选所述的其他治疗剂包括：

(a)SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐；和/或

(b)DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐；和/或

(c)双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽-1类似物，或其药学上可接受的盐或前药；

其中优选所述的SGLT-2抑制剂选自达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、阿格列净(Atigliflozin)、恩帕列净(Empagliflozin)、依帕列净(Ipragliflozin)、托伏列净(Tofogliflozin)、卢斯列净(Luseogliflozin)、瑞格列净(Remogliflozin)、舍格列净(Sergliflozin)或依托列净(Ertugliflozin)；

其中优选所述的DPP-IV抑制剂选自利拉列汀(Linagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、地那列汀(Denagliptin)、卡格列汀(Carmegliptin)、MK-3102(Omarigliptin)、美格列汀(Melogliptin)、MK-3102(Omarigliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)或曲格列汀(Trelagliptin)；

其中优选所述的治疗剂双胍类治疗剂选自二甲双胍或苯乙双胍，噻唑烷二酮类治疗剂选自环格列酮(Ciglitazone)、吡咯列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、发格列酮(Farglitazar)或达格列酮(Darglitazoan)，磺酰脲类治疗剂选自格列美脲(Glimepiride)、甲苯磺丁脲(Tolglybutamide)、格列波脲(Glibornuride)、格列本脲(Glibenclamide)、格列喹酮(Gliquidone)、格列吡嗪(Glipizide)或格列齐特(Gliclazipe)，列奈类治疗剂选自那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)或米格列奈(Mitiglinide)，α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)或米格列醇(Miglitol)，胰高血糖素样肽-1类似物选自艾塞那肽(Exenatide)或利拉鲁肽(Liraglutide)。

本发明所述药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。口服直接包括片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂，注射剂包括小针、大输液和冻干粉针等。

进一步，本发明涉及通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶体或其前药作为钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂的用途；

其中钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂的用途选自代谢性疾病；

所述的代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压；

其中糖尿病优选II型糖尿病。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团，主链包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，进一步优选为1至8个碳原子，更优选为1至6个碳原子，再进一步优选1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环烷基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基、并环基。

“亚烷基”是指上述烷基去除两个氢原子衍生的直链或支链烷烃，包括-(CH₂)_v-(v为1至18的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基和亚丙基等。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“烷氧基烷基”指与烷氧基相连的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、2-丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丙基和环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“烯基”是指至少含一个碳-碳双键组成的如本文上述定义的烷基，优选含有2至20个碳原子，进一步优选2至12个碳原子，更优选在主链上有2至8个碳原子，烯基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键组成的如本文上述定义的烷基，优选含有2至20个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基和4-十二炔基等；当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“氨基”是指-NH₂，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个以下基团，独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、硫醇、羟基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“烷硫基”是指-S-烷基或-S-(未被取代环烷基)，非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。

“酰基”或“羰基”是指-C(＝O)-R^a基团，其中R^a如上文定义。

“醛”是指-C(＝O)-H。

“＝O”是指＝O。

“硫代”是指＝S。

“卤素”是指氟、氯、溴、碘。

“羟基”是指-OH。

“氰基”是指-C≡N。

“异氰基”是指-N≡C。

“硝基”是指-NO₂。

“羧酸”是指-C(＝O)-OH。

“羧酸酯”是指-C(＝O)-O-R^d，R^d选自烷基、环烷基或杂环基。

“卤代烷基”是指卤素取代的如本文上述定义的烷基，非限制性实施例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基-2-基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2-基和1,1,1-三溴乙基-2-基等。

“巯基”是指-SH。

“硫醇”是指烷基中的一个或多个氢原子被巯基取代的烃，非限制性实施例包括甲硫醇、乙硫醇、1,2-二硫醇。

“硫酰基”或“硫代羰基”是指-C(＝S)-R^a基团，其中R^a如上文定义。

“羟烷基”是指烷基被一个或多个羟基取代，优选为被1、2或3个羟基取代，烷基优选为低级烷基。非限制性实施例包括羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基和2,3-二羟基丙基等。

“环烷基”是指饱和或不饱和的单环环烃基，可以是取代的或未取代的，环碳原子包括3至20个碳原子，优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“杂环烷基”或“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的至少含有1至5个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)₂杂原子或基团的非芳香环系统，非芳香环系统包含3至20个环原子，优选3至10个环原子，更优选3至8个环原子。杂环基环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环己基、氧杂环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丙烯基、1,3二氧环戊基、1,4-二氧环戊基、1,3-二氧环戊基、1,3-二氧环己基、1,3-二硫环己基、氮杂环庚烯基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、硫代吗啉基、二氢吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、2,5-二氢噻吩基、等。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更有选6至10元，其非限定性实例包括。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)_n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包和当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)_n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括和金刚烷。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“苄基”是指-CH₂-苯基，所述苯基为取代的或未取代的，其非限制性实施例包括-CH₂-苯基、-CH₂-对甲基苯基等。

“芳基”是指取代的或未取代的6至14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至14元芳香环，进一步优选6至10元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：

当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基、并环基。

“杂芳基”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含

“芳基硫基”是指如本文定义的-S-芳基或-S-杂芳基。芳基硫基实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等。

“硅烷基”是指硅甲烷中的一个或多个氢原子被烷基取代所形成的基团，实施例包括但不限于三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基等。

术语“单键”是指化学单键，例如“A与B之间为一个单键”表示A与B之间存在一个化学单键，即：A-B。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如蚁酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。

“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物的组合或/和临床上使用的用于治疗、预防糖尿病的药物或/和SGLT-2抑制剂或/和DPP-IV抑制剂与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。临床上使用的用于治疗、预防糖尿病的药物包括双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐，例如二甲双胍、苯乙双胍、环格列酮(Ciglitazone)、吡咯列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、发格列酮(Farglitazar)、达格列酮(Darglitazoan)、格列美脲(Glimepiride)、甲苯磺丁脲(Tolglybutamide)、格列波脲(Glibornuride)、格列本脲(Glibenclamide)、格列喹酮(Gliquidone)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazipe)、那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(mitiglinide)、阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列醇(Miglitol)、艾塞那肽(Exenatide)或利拉鲁肽(Liraglutide)，SGLT-2抑制剂例如达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩帕列净(Empagliflozin)、依帕列净(Ipragliflozin)、托伏列净(Tofogliflozin)、卢斯列净(Luseogliflozin)、瑞格列净(Remogliflozin)、舍格列净(Sergliflozin)或依托列净(Ertugliflozin)，DPP-IV抑制剂例如利拉列汀(Linagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、MK-3102(Omarigliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、地那列汀(Denagliptin)、卡格列汀(Carmegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)或曲格列汀(Trelagliptin)。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基。前药的例子包括，但不限于本发明化合物的酚羟基和磷酸成钠盐衍生物。

“共晶体”或“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物、水、氨基酸、醇或其他溶剂，其非限制性实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甲醇、乙醇、丁炔二醇、1,2-丙二醇、(R)1,2-丙二醇、(S)1,2-丙二醇或1-甲基-1,2-乙二醇。

“X综合症”是指代谢综合症的病症、疾病和疾患。详细描述见JohannssonJ.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734。

“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。

“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。

“IC₅₀”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体的制备方法，包括如下步骤：

其中：

X为O；

W、R、G、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷定义如通式(I)中所述；

X’为F、Cl、Br或I；

P为羟基保护基，P优选自C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，进一步优选苄基、乙酰基、烯丙基；

Y选自H、C_1-4烷基、三氟甲磺酸基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或乙酰基，优选H、C_1-4烷基、甲磺酰基或乙酰基，进一步优选甲基；

(1)氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-a)在强碱条件下发生消除反应，得到化合物(VI-b)；极性非质子性溶剂可选自，但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺/正己烷混合溶剂，其强碱可选自，但不限于：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(简称DBU)、氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或者氢氧化钡；优选条件为：氮气氛下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，30～40℃下化合物(VI-a)在氢化钠为碱的条件下发生消除反应，搅拌反应2～8小时；

(2)氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-b)在氧化剂条件下发生环氧化反应，得到化合物(VI-c)；极性非质子性溶剂可选自，但不限于：二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，其氧化剂可选自，但不限于：四氧化锇、锇酸钾、双氧水、氧气、过氧叔丁醇、过氧单硫酸钾、过氧丙酮、三氟过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸；优选条件为：氮气氛下，以二氯甲烷为溶剂，10～35℃下化合物(VI-b)在以间氯过氧苯甲酸为氧化剂的条件下发生环氧化反应，搅拌反应2～8小时；

(3)氮气氛下，非质子性溶剂/水的混合溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-c)在酸性条件下发生开环反应，得到化合物(VI-d)；非质子性溶剂/水的混合溶剂可选，自但不限于：四氢呋喃/水、1,4-二氧六环/水或者丙酮/水，酸可选自，但不限于：三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、盐酸、硫酸或者醋酸；优选条件为：氮气氛下，以四氢呋喃/水(V/V＝4:1)混合溶剂为反应溶剂，以三氟乙酸为酸，10～40℃下化合物(VI-c)发生开环反应，搅拌反应10～20小时；

(4)氮气氛下，质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-d)在强碱下发生关环反应，得到化合物(VI-e)；质子性溶剂选自，但不限于：甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇，强碱选自，但不限于：DBU、氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或者氢氧化钡；优选条件为：氮气氛下，以甲醇为溶剂，甲醇钠作碱，10～35℃下化合物(VI-d)搅拌反应1～5小时；

(5)氮气氛下，极性非质子性溶剂中，在适宜的温度下，化合物(VI-e)在强碱下发生亲电取代反应，得到化合物(VI)；极性非质子性溶剂可选自，但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺/正己烷混合溶剂，其强碱可选自，但不限于：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(简称DBU)、氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或者氢氧化钡；优选条件为：氮气氛下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，10～35℃下化合物(VI-e)搅拌反应1～6小时；

(6)质子或非质子性溶剂中，在适宜的温度和催化剂下，化合物(VI)脱除保护基P，得到化合物(I)；质子或非质子性溶剂可选自，但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、冰醋酸、四氢呋喃或乙腈，催化剂可选用：钯/炭、氢氧化钯/炭、甲酸铵和钯/炭、三氯化硼、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化锂、碳酸钾-甲醇、甲醇-甲醇钠、氯化钯、四正丁基氟化铵、氟化氢-吡啶或氟化氢-三乙胺；优选条件为：以甲醇为溶剂，10％钯/炭作催化剂，在氢气存在下，室温常压反应1～10小时。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。

NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。

NMR的测定是用(Bruker ADVANCE III400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，¹HNMR信息以下列格式来列表：化学位移(多重峰(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰),质子数)。

MS的测定用(Agilent6120B)。

HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorba x SB-C18100x4.6mm)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

化合物名称使用ChemBioDraw ultra12工具命名。

无特殊说明，氢化钠、三苯基磷、硫代硫酸钠、甲醇钠、碘、三氟乙酸、二环己基碳二亚胺、邻二氯苯购买于成都市科龙化工试剂厂；过氧苯甲酸购买于爱斯特(成都)医药技术有限公司；碘乙烷、4-二甲氨基吡啶、氯化硼、2-巯基吡啶-N-氧化物、二乙胺基三氟化硫购买于安耐吉化学；钯碳购买于成都聚慧化工科技有限公司；四氢硼锂、戴斯马丁购买于上海泰坦科技股份有限公司；2-碘丙烷购买于上海毕得医药科技有限公司；氯甲酸乙酯购买于国药集团化学试剂有限公司；醋酸碘苯购买于上海德默医药科技有限公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约2L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。

Bn：苄基；

Et：乙基；

Ac：乙酰基；

Me：甲基。

中间体1：

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octan-1-ol

第一步：(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-(碘甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃(1B)

(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(iodo methyl)-2-methoxytetrahydro-2H-pyran

将甲苯(100mL)加入((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇1A(10.00g,14.10mmol，上海喀露蓝科技有限公司)、三苯基磷(7.40g,28.20mmol)和咪唑(4.11g,60.50mmol)的混合物中，再加入碘(7.16g,28.20mmol)，70℃下搅拌反应3小时。将混合物用乙酸乙酯(90mL)稀释，有机相依次用硫代硫酸钠(60mL,10％)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:30)，得淡黄色糖浆物(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-(碘甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃1B(9.60g,产率83％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.20-7.40(m,16H),7.00-7.18(m,4H),6.76(d,2H),4.74-4.99(m,4H),4.49(d,1H),3.86-4.20(m,6H),3.53-3.59(m,3H),3.30-3.34(m,2H),3.08(s,3H),1.39(t,3H)。

第二步：(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三苄氧基-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-6-甲叉基-四氢吡喃(1C)

(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2-meth oxy-6-methylenetetrahydro-2H-pyran

将(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-(碘甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃1B(3.85g,4.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，搅拌均匀，加入氢化钠(0.23g,9.40mmol)。氮气氛下，在30℃下搅拌反应3小时。用饱和氯化铵溶液(60mL)稀释反应液，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:20)，得淡黄色糖浆物(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三苄氧基-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-6-甲叉基-四氢吡喃1C(3.00g,产率90％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.16-7.59(m,16H),7.05(d,2H),6.91(d,2H),6.76(d,2H),4.66-4.92(m,6H),4.36(d,1H),4.07(d,2H),3.91-3.97(m,5H),3.73(d,1H),3.01(s,3H),1.38(t,3H)。

第三步：(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-甲氧基-1,4-二氧螺[2.5]辛烷(1D)

(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-5-metho xy-1,4-dioxaspiro[2.5]octane

将(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-6-甲叉基-四氢吡喃1C(0.50g,0.71mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，搅拌均匀，加入碳酸氢钠溶液(2mL,0.5M)和间氯过氧苯甲酸(0.25g,1.42mmol)，室温下搅拌反应4小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL x3)萃取，合并有机相并依次用氢氧化钠溶液(50mL,1M)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色糖浆物(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-甲氧基-1,4-二氧螺[2.5]辛烷1D(0.40g,粗产物)。

第四步：(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-1-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-羟基己烷基-1,5-二酮(1E)

(2R,3S,4S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-1-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-hydroxyh exane-1,5-dione

将上步粗产物(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-5-甲氧基-1,4-二氧螺[2.5]辛烷1D溶于四氢呋喃和水的混合溶剂(20mL,V/V＝4:1)中，搅拌均匀，加入三氟乙酸(0.06g,0.56mmol)，在30℃下搅拌反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相用水(50mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，得到淡黄色糖浆物(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-1-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-羟基己烷基-1,5-二酮1E(0.29g,两步产率60％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.16-7.26(m,16H),6.97(d,4H),6.76(d,2H),4.76(d,1H),4.55(d,2H),4.30-4.41(m,5H),4.22(t,1H),4.10-4.22(m,2H),3.93-4.01(m,4H),1.36(t,3H)。

第五步：(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)

将(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-1-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6-羟基己烷基-1,5-二酮3d(300mg,0.43mmol)，溶于甲醇(30mL)中，滴加甲醇钠溶液(0.65mmol甲醇钠溶于5mL甲醇中,科龙)，氮气氛，室温下搅拌反应2个小时。反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，二氯甲烷(60mL x3)萃取。有机相用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:10)，得到白色固体(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)(0.18g,产率60％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.14-7.37(m,16H),7.08(d,2H),6.88(d,2H),6.77(d,2H),4.80-5.01(m,4H),4.43(d,1H),4.30(d,1H),3.89-4.03(m,7H),3.68(t,1H),3.54(t,1H),1.41(t,3H)。

中间体2

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体2)

第一步：(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)苯基)-6-(碘甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃(2B)

将((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟代苄基)苯基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇2A(10.00g,13.8mmol,上海喀露蓝科技有限公司)、三苯基磷(7.23g,27.6mmol)和咪唑(4.70g,69.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入碘(7.01g,27.6mmol)，在70℃搅拌反应3小时。反应液用乙酸乙酯(90mL)稀释，有机相依次用10％的硫代硫酸钠(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:30)，得到淡黄色糖浆物(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(碘代甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃2B(10.0g,产率85％)。

第二步：(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)苯基)-2-甲氧基-6-甲叉基四氢-2H-吡喃(2C)

(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-2-m ethoxy-6-methylenetetrahydro-2H-pyran

将(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(碘代甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃2B(9.50g,11.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，搅拌均匀，加入氢化钠(0.55g,22.8mmol)，氮气氛，在30℃下搅拌反应3小时。反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x3)萃取。有机相用水(80mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:20)，得淡黄色糖浆物(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)苯基)-2-甲氧基-6-甲叉基四氢-2H-吡喃2C(6.40g,80％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40-7.25(m,13H),7.21-7.13(m,3H),6.92(d,2H),6.82(m,3H),4.84-4.65(m,6H),4.39(d,1H),4.11-3.99(m,4H),3.93(m,3H),3.73(d,1H),3.02(s,3H),1.42(d,3H)。

第三步：(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-5-甲氧基-1,4-二氧螺环[2.5]辛烷(2D)

(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-5-methoxy-1,4-dioxaspiro[2.5]octane

将(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)苯基)-2-甲氧基-6-甲叉基四氢-2H-吡喃2C(6.40g,9.0mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，搅拌均匀，加入碳酸氢钠溶液(10mL,0.5M)及间氯过氧苯甲酸(3.10g,18.0mmol)，室温下搅拌反应2.5小时。反应液用二氯甲烷(60mL)稀释，水相用二氯甲烷(60mL x3)萃取，合并有机相。有机相依次用的氢氧化钠(50mL,1M)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到淡黄色糖浆物(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-5-甲氧基-1,4-二氧螺环[2.5]辛烷2D(7.10g,粗产物)，直接用于下一步反应。

第四步：(2R,3S,4S)-2,3,4-三(苄基氧基)-1-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6-羟基己烷基-1,5-二酮(2E)

(2R,3S,4S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-1-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phen yl)-6-hydroxyhexane-1,5-dione

将上步粗产物(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-5-甲氧基-1,4-二氧螺环[2.5]辛烷2D溶于四氢呋喃和水(60mL,V/V＝4:1)的混合溶液中，搅拌均匀，加入三氟乙酸(0.57g,5mmol)，在30℃下反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释，乙酸乙酯(80mL x3)萃取。有机相用水(80mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:6)，得到淡黄色糖浆物(2R,3S,4S)-2,3,4-三(苄基氧基)-1-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6-羟基己烷基-1,5-二酮2E(3.50g,两步产率60％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.11(m,16H),6.98(d,2H),6.83-6.72(m,3H),4.76(d,1H),4.60(d,1H),4.45-4.30(m,6H),4.13(q,2H),4.00(m,3H),3.91(s,2H),1.41(t,3H)。

第五步：(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体2)

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phen yl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-ol

将(2R,3S,4S)-2,3,4-三(苄基氧基)-1-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6-羟基己烷基-1,5-二酮2E(3.50g,4.70mmol)溶于甲醇(200mL)，滴加甲醇钠溶液(7.1mmol甲醇钠溶于20mL甲醇中)，氮气氛，室温下搅拌反应2小时。反应液用饱和氯化铵溶液(150mL)稀释，二氯甲烷(80mL x3)萃取。有机相用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)，得到白色固体(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体2)(1.50g,产率50％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.23(m,13H),7.16(m,3H),6.90-6.74(m,5H),4.85(m,4H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),4.02(m,4H),3.91-3.83(m,3H),3.65(d,1H),3.53-3.46(m,1H),1.41(t,3H)。

中间体3

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体3)

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-ol

第一步：2-环丙基氧基乙醇(3B)

2-cyclopropoxyethanol

将镁粉(8.9g,0.36mol)与催化量单质碘混合，在氮气氛、40～55℃下，将二溴乙烷(46g,0.24mol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入混合物中。将2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环3A(10g,0.056mol)的四氢呋喃(75mL)溶液加入反应中，45℃反应16小时。用氯化铵水溶液(200mL)猝灭反应，二氯甲烷(100mL x2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到淡黄色油状物2-环丙基氧基乙醇3B(1.08g,产率19％)。

第二步：2-环丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯(3C)

2-cyclopropoxyethyl4-methylbenzenesulfonate

将2-环丙基氧基乙醇3B(500mg,4.9mmol)加入氢氧化钠(588mg,14.7mmol)水溶液(4mL)与四氢呋喃(7mL)的混合溶液中，冷却至0℃，将对甲苯磺酰氯(1g,5.4mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加至混合物中，0℃下反应6小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL x2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到无色油状物2-环丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯3C(540mg,产率43％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80-7.78(d,2H),7.33-7.35(d,2H),4.16-4.14(t,2H),3.69-3.66(t,3H),3.27-3.22(m,1H),2.45(s,3H),0.50-0.48(m,2H),0.43-0.42(m,2H)。

第三步：4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯(3E)

4-bromo-1-chloro-2-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)benzene

将4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚3D(500mg,1.69mmol)与碳酸铯(1.1g,3.38mmol)混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下搅拌反应0.5小时。将2-环丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯3C(432mg,1.69mmol)加入反应中，室温搅拌反应过夜。用水(3mL)稀释反应液，乙酸乙酯(5mL x2)萃取，有机相分别用水(5mL x1)、饱和氯化钠溶液(5mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到无色油状物4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯3E(520mg,产率81％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27-7.19(m,3H),7.08-7.06(m,2H),6.86-6.84(m,2H),4.09-4.06(t,2H),3.97(s,2H),3.85-3.83(t,2H),3.40-3.37(m,1H),0.64-0.60(m,2H),0.50-0.45(m,2H)。

第四步：(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄基氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二醇(3G)

(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-tetrakis(benzyloxy)-1-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)b enzyl)phenyl)hexane-1，5-diol

将4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯3E的四氢呋喃溶液(2mol/L,5mL)加入到镁条(1.21g,50.5mmol)与2粒碘单质混合物中，加热引发反应。继续滴加4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯3E的四氢呋喃溶液(2mol/L,35mL)，升温至80℃搅拌反应1小时。

将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇3F的干燥的四氢呋喃(40mL)溶液在冰浴下滴加至上述反应液中，升温至70℃搅拌反应2小时。冰浴下用1mol/L稀盐酸调节反应液至中性，分液，水相用乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(60mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，得到淡黄色油状物(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄基氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二醇3G(15.2g,产率92％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38-7.28(m,12H),7.25-7.21(m,5H),7.17-7.16(d,1H),7.11-7.02(m,7H),4.58-4.51(m,3H),4.46-4.36(m,3H),4.29(s,2H),4.07-3.90(m,6H),3.80-3.78(m,3H),3.75-3.74(t,1H),3.69-3.67(m,1H),3.59-3.58(d,2H),3.38-3.34(m,1H),0.62-0.58(m,2H),0.49-0.44(m,2H)。

第五步：(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,2,6-三基三乙酸酯(3H)

(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)hexane-1,2,6-triyl triacetate

将(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄基氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二醇3G(14.83g,17.6mmol)溶于乙酸酐(90mL)中，冰浴下将对甲苯磺酸(3.9g,22.9mmol)，升温至70℃搅拌反应2小时。将反应液加入冰水中，二氯甲烷(200mL x3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(250mL x2)、水(200mL x2)、饱和食盐水(200mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黑色液体(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,2,6-三基三乙酸酯3H粗品(15.3g)，直接投入下一步反应。

第六步：(3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,2,6-三醇(3I)

(3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)p henyl)hexane-1,2,6-triol

冰浴下，将碳酸钾(7.17g,51.9mmol)加入上述粗品(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,2,6-三基三乙酸酯3H(15.3g)的甲醇(86mL)溶液，升至室温搅拌反应2小时。过滤除去碳酸钾，用氯化铵稀溶液将反应液调节至中性，减压浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷(100mL x3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到黑色液体(3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,2,6-三醇3I(4.6g,产率36％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.15-7.37(m,16H),6.09-7.09(m,4H),6.78(d,2H),4.34-4.54(m,4H),4.22(d,1H),4.02-4.15(m,4H),3.88-3.98(m,4H),3.68-3.82(m,6H),3.40-3.34(m,1H),0.60-0.62(m,2H),0.46-0.48(m,2H)。

第七步：(2S,3R,4R)-2,3,4-三(苄氧基)-6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二醇(3J)

(2S,3R,4R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)hexane-1,5-diol

将(3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,2,6-三醇3I(4.6g,6.27mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入咪唑(0.64g,7.53mmol)，冰浴下逐勺加入叔丁基二甲基氯硅(1.13g,7.53mmol)，升至室温搅拌反应3小时。将水(35mL)、二氯甲烷(20mL)加入反应液中，分液，水相用二氯甲烷(40mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黑色油状液体(2S,3R,4R)-2,3,4-三(苄氧基)-6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二醇3J粗品(5g)，直接进行下一步反应。

第八步：(2R,3R,4S)-2,3,4-三(苄氧基)-6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二酮(3K)

(2R,3R,4S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)hexane-1,5-dione

将二甲基亚砜(2.79g,35.79mmol)与二氯甲烷(10mL)混合，干冰-乙醇冷却下，滴加三氟乙酸酐(5.57g,26.55mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，搅拌反应20分钟。滴加上述化合物(2S,3R,4R)-2,3,4-三(苄氧基)-6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二醇3J粗品(5g)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌1小时。将三乙胺(4.84g，47.9mmol)与二氯甲烷(5mL)的混合液滴加到反应液中，搅拌15分钟，升至室温搅拌反应0.5小时。缓慢将水(40mL)在冰浴条件下加入反应液中，分液，水相用二氯甲烷(50mL x2)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤至体系为碱性，水洗一次，干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状液体(2R,3R,4S)-2,3,4-三(苄氧基)-6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二酮3K粗品(5.54g)，直接进行下一步反应。

第九步：(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体3)

将上述(2R,3R,4S)-2,3,4-三(苄氧基)-6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷-1,5-二酮3K粗品(5.54g)溶于四氢呋喃(11mL)中，冰浴下滴加四丁基氟化铵(2.5g,9.6mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液，升至室温搅拌反应1小时。加入水(20mL)猝灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠(50mL x1)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)，得到淡黄色固体(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体3)(1.57g,产率33％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.36-7.23(m,13H),7.14-7.10(m,3H),7.03(d,2H),6.82(d,2H),6.75(d,2H),4.93-4.76(m,4H),4.38(d,1H),4.27(d,1H),4.04-3.98(m,4H),3.87-3.86(m,2H),3.80-3.84(m,2H),3.63(d,1H),3.47(d,1H),3.39-3.35(m,2H),0.62-0.60(m,2H),0.48-0.46(m,2H)。

实施例1

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物1)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-ethoxy-6,8-dioxabicycl o[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(1a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-eth oxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)(0.4g,0.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌均匀，加入碘乙烷(0.18g,1.16mmol)，冰浴下加入氢化钠(0.03g,1.16mmol,)。氮气氛，室温下搅拌反应3小时。反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x3)萃取。有机相依次用饱和食盐水(90mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:15)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷1a(0.35g,产率83％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.43(d,1H),7.39-7.24(m,12H),7.22-7.13(m,3H),7.09(d,2H),6.90-6.85(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.98(d,1H),4.89(d,1H),4.80(d,2H),4.31(d,1H),4.24(d,1H),4.01(m,4H),3.90(m,3H),3.85-3.75(m,2H),3.73-3.63(m,2H),1.41(t,3H),1.24(t,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物1)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-ethoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷1a(0.35g,0.48mmol)、邻二氯苯(0.71g,4.8mmol)和钯炭(0.35g,10％)加入甲醇和四氢呋喃(20mL,V/V＝1:1)的混合溶剂中，氢气置换三次，室温下搅拌反应4.5小时。反应混合物用甲醇(25mL)稀释，抽滤，用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(60mL,V/V＝1:1)洗涤，合并滤液并减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:25)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物1)(0.17g,81％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.40(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.08(d,2H),6.79(d,2H),4.10(d,1H),4.02(s,2H),3.97(q,2H),3.85-3.78(m,2H),3.69(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.52(d,1H),1.34(t,3H),1.19(t,3H)。

MS m/z(API)：405.3[M-OCH₂CH₃]。

HPLC:94.10％。

实施例2

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-methoxy-6,8-dioxabicycl o[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(2a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-met hoxy-6，8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)(0.24g,0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，搅拌均匀，加入碘甲烷(0.10g,0.70mmol)。冰水浴下加入氢化钠(0.02g,0.70mmol)，氮气氛，室温下搅拌反应3小时。反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x3)萃取。有机相依次用饱和食盐水(90mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:15)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷2a(0.21g,产率90％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.13-7.35(m,16H),7.06(d,2H),6.85(d,2H),6.75(d,2H),4.74-4.95(m,4H),4.27(d,1H),4.20(d,1H),3.80-4.01(m,8H),3.62(t,1H),3.43(s,3H),1.38(t,3H)。

MS m/z(API)：405.1[M-OCH₃]。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-methoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2-1)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-methoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]o ctane-2,3,4-triol

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷2a(1.60g,2.30mmol)、邻二氯苯(3.33g,23.00mmol)和钯碳(1.60g,10％)悬浮于甲醇和四氢呋喃(120mL,V/V＝1:1)混合溶剂中，氢气置换反应体系三次。氢气氛，室温下搅拌反应4个小时。反应液用甲醇(100mL)稀释，抽滤，用甲醇和二氯甲烷(50mL,V/V＝1:1)的混合溶剂洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2)(0.70g,产率70％)、(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2-1)(8mg,0.8％)。

化合物2：¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.39(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.04(d,2H),6.74(d,2H),3.85-4.02(m,6H),3.75(t,1H),3.61-3.68(m,2H),3.35(s,3H),1.33(t,3H)；

HPLC:95.15％；

化合物2-1：¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42–7.32(m,2H),7.26(d,1H),7.14(d,1H),7.11–7.06(m,2H),6.81–6.77(m,2H),4.12–4.01(m,2H),3.97(q,2H),3.90(s,2H),3.66–3.53(m,3H),3.45(d,3H),1.34(t,3H)；

HPLC:77.6％。

实施例3

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物3)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(2-hydroxyethoxy)-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：乙基-2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙酸乙酯(3a)

ethyl

2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6,8-di oxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl)oxy)acetate

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)(1.56g,2.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(90mL)，加入溴乙酸乙酯(1.88g,11.25mmol)，冰浴下加入氢化钠(0.12g,4.50mmol)，氮气氛，室温下搅拌反应3小时。反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x3)萃取。有机相依次用饱和食盐水(150mL)和水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)，得到淡黄色糖浆乙基-2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙酸乙酯3a(1.07g,产率63％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.11-7.39(m,16H),7.04(d,2H),6.83(d,2H),6.75(d,2H),5.06(d,1H),4.86(d,1H),4.69-4.76(m,2H),4.16-4.26(m,5H),3.85-4.06(m,8H),3.68(d,1H),3.62(d,1H),1.38(t,3H),1.24(t,3H)。

第二步：2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙醇(3b)

2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phen yl)-6，8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl)oxy)ethanol

将乙基-2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙酸乙酯3a(1.00g,1.30mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，搅拌均匀，加入四氢硼锂(0.11g,5.20mmol)，氮气氛，室温下搅拌反应5小时。反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x3)萃取。有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)，得到淡黄色糖浆2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙醇3b(0.73g,产率76％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.12-7.34(m,16H),7.05(d,2H),6.85(d,2H),6.74(d,2H),4.78-4.92(m,4H),4.24-4.28(m,2H),3.73-3.92(m,7H),3.63-3.70(m,6H),1.38(t,3H)。

第三步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(2-羟基乙氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物3)

将2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙醇3b(0.52g,0.70mmol)、邻二氯苯(1.00g,7.00mmol)和钯炭(0.50g,10％)悬浮于甲醇和四氢呋喃(30mL,V/V＝1:1)的混合溶剂中，氢气置换三次，室温下搅拌反应2小时。将反应混合物用甲醇(90mL)稀释，抽滤，用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(60mL,V/V＝1:1)洗涤，合并滤液，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(2-羟基乙氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物3)(0.26g,80％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.40(s,1H),7.36(t,2H),7.08(d,2H),6.79(d,2H),4.11(d,1H),4.02(s,2H),3.98(q,2H),3.80-3.86(m,2H),3.65-3.73(m,4H),3.61(t,1H),3.53(d,1H),1.35(t,3H)。

HPLC:95.89％。

MS m/z(API)：489.0[M+Na]。

实施例4

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基3-氟苄基)苯基)-1-异丙基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物4)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-1-isopropoxy-6,8-diox abicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步:(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-异丙基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷(4a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)ph enyl)-1-isopropoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6,8-二氧耳环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体2)(0.5g,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌均匀，加入2-碘丙烷(0.134g,2.8mmol)，冰浴下加入氢化钠(0.476g,2.8mmol)，氮气氛，室温下搅拌反应2小时。用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释反应液，乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用饱和食盐水(90mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:20-1:15)，得到无色糖浆(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-异丙基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷4a(50mg,产率10.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.21(m,13H),7.21-7.08(m,3H),6.94-6.73(m,5H),4.98(d,1H),4.87(d,1H),4.76(dd,2H),4.32(d,1H),4.20(d,1H),4.14(dt,1H),4.04(q,2H),3.98(s,2H),3.91(d,1H),3.88-3.80(m,2H),3.76(d,1H),3.59(d,1H),1.42(t,3H),1.21(d,3H),1.15(d,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-异丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物4)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-异丙基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷4a(50mg,0.066mmol)、邻二氯苯(0.10g,0.66mmol)和钯炭(0.05g,10％)加入甲醇和四氢呋喃(2mL,V/V＝1:1)的混合溶剂中，氢气置换三次，室温下搅拌反应2小时。反应液用甲醇(15mL)稀释，抽滤，用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂洗涤，合并滤液，减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到无色糖浆(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-异丙基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物4)(25mg,产率78％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.38(d,3H),7.02-6.79(m,3H),4.21(dt,1H),4.13-3.97(m,5H),3.75(dd,1H),3.65-3.54(m,2H),3.49(d,1H),1.38(t,3H),1.19(d,3H),1.16(d,3H)。

MS m/z(API)：423.1[M-OCH(CH₃)₂]。

实施例5

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物5)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-1-ethoxy-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(5a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phe nyl)-1-ethoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体2)(0.30g,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌均匀，加入碘乙烷(0.15g,1.0mmol)，冰浴下加入氢化钠(0.02g,1.0mmol)，氮气氛，室温下搅拌反应2小时。反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相依次用饱和食盐水(90mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:15)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷5a(0.29g,产率96％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40-7.22(m,13H),7.21-7.10(m,3H),6.92-6.74(m,5H),4.95(d,1H),4.87(d,1H),4.77(d,2H),4.31(d,1H),4.21(d,1H),4.02(m,4H),3.93-3.85(m,3H),3.79(m,2H),3.66(m,2H),1.41(t,3H),1.22(t,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物5)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷5a(0.28g,0.40mmol)、邻二氯苯(0.45g,4.0mmol)和钯碳(0.30g,10％)溶于甲醇和四氢呋喃(20mL,V/V＝1:1)的混合溶剂中，氢气置换三次，室温下搅拌反应2小时。反应液用甲醇和二氯甲烷(20mL,V/V＝1:1)稀释，抽滤，用甲醇和二氯甲烷(60mL,V/V＝1:1)的混合溶剂洗涤，合并滤液，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:30)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-乙氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物5)(0.15g,产率86％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.42(s,1H),7.41-7.35(m,2H),6.96(t,1H),6.90(d,2H),4.12-4.08(m,1H),4.07(s,1H),4.04(t,3H),3.85-3.80(m,2H),3.75-3.66(m,1H),3.64-3.57(m,2H),3.52(d,1H),1.38(t,3H),1.20(t,3H)。

HPLC:96.46％。

MS m/z(API)：423.0[M-OCH₂CH₃]。

实施例6

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物6)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-1-methoxy-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(6a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phen yl)-1-methoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体2)(0.35g,0.5mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌均匀，加入碘甲烷(0.17g,1.0mmol)，冰浴下加入氢化钠(0.02g,1.0mmol)，氮气氛，室温下搅拌反应2小时。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相依次用饱和食盐水(90mL)和水(90mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:15)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷6a(0.33g,产率90％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40-7.22(m,13H),7.22-7.09(m,3H),6.94-6.73(m,5H),4.94(d,1H),4.86(d,1H),4.77(m,2H),4.31(d,1H),4.20(d,1H),4.08-3.96(m,4H),3.93-3.86(m,3H),3.83(d,1H),3.66-3.61(m,1H),3.44(s,3H),1.41(t,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物6)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷6a(0.30g,0.4mmol)、邻二氯苯(0.60g,4.0mmol)和钯碳(0.3g,10％)悬浮于甲醇和四氢呋喃(20mL,V/V＝1:1)的混合溶剂中，氢气置换三次，室温下搅拌反应2小时，反应液用甲醇和二氯甲烷(10mL,V/V＝1:1)稀释，抽滤，用甲醇和二氯甲烷(60mL,V/V＝1:1)的混合溶剂洗涤，合并滤液，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:30)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物6)(0.15g,94％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.43(s,1H),7.42-7.36(m,2H),6.99-6.87(m,3H),4.11-4.02(m,5H),3.84(m,1H),3.64(m,1H),3.60(d,1H),3.53(d,1H),3.46(s,3H),1.38(t,3H)。

HPLC:96.57％。

MS m/z(API)：423.1[M-OCH₃]。

实施例7

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物7)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-1-methox y-6，8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2，3，4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(3a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-1-methoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

氮气氛下，将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体3)(0.3g,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，冰浴冷却至0℃，加入碘甲烷(114mg,0.8mmol)，搅拌均匀。将氢化钠(19mg,0.8mmol)分批多次加入反应中，升至室温搅拌反应1小时。冰浴下用氯化铵调节混合体系至中性，水相用乙酸乙酯(20mL x3)，合并有机相并用水(20mL x2)、饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25:1)，得到淡黄色液体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷3a(84mg,产率27％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.11-7.39(m,16H),7.06(d,2H),6.85(d,2H),6.75(d,2H),4.74-4.95(m,4H),4.27(d,1H),4.20(d,1H),3.96-4.10(m,4H),3.90-3.86(m,3H),3.84-3.80(m,3H),3.62(t,1H),3.43(s,3H),3.36-3.39(m,1H),0.62-0.61(m,2H),0.49-0.47(m,2H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物7)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-1-methox y-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷3a(84mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(1mL)与甲醇(1mL)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(162mg,1.1mmol)、钯炭(67mg,质量分数80％)。反应体系用氢气置换3次，氢气氛下室温搅拌反应1小时。过滤反应液，除去钯炭，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液(V/V＝1:1,20mL)洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物7)(30mg,55％)。

¹H NMR(400MHz):δ7.33-7.41(m,3H),7.09(d,2H),6.83(d,2H),4.11-4.05(m,5H),3.95(d,1H),3.85-3.83(m,2H),3.79-3.76(m,2H),3.71(d,1H),3.47(s,3H),3.39(m,1H),0.63-0.60(m,2H),0.50-0.47(m,2H)。

HPLC:95.40％。

实施例8

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-二氟甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物8)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-1-difluorom ethoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-二氟甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(8a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-1-difluoromethoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体3)(0.8g,1.07mmol)溶于乙腈(12mL)和水(2mL)中，冰浴冷却至-5℃，加入氢氧化钾(0.72g,12.8mmol)，搅拌均匀。保持-5℃下一次性加入溴氟甲基膦酸二乙酯(0.85g,3.2mmol)，升至室温搅拌反应2小时。冰浴下加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相并依次用饱和氯化铵溶液(30mLx2)、饱和食盐水(20mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到淡黄色液体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-二氟甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷8a(300mg,产率35％)。

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-79.52,-79.99,-84.00,-84.47。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.26(m,11H),7.25-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,3H),7.04(t,2H),6.85-6.80(m,2H),6.80-6.75(m,2H),6.73-6.37(t,1H),4.95(d,1H),4.84(d,1H),4.76(d,2H),4.45(d,1H),4.27(d,1H),4.08-3.98(m,4H),3.95(dd,1H),3.89-3.86(m,1H),3.86-3.80(m,3H),3.77(d,1H),3.65(d,1H),3.38(tt,1H),0.64-0.58(m,2H),0.51-0.44(m,2H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-二氟甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物8)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷8a(300mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(3mL)与甲醇(3mL)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(540mg,3.76mmol)、钯炭(300mg,质量分数80％)。反应体系用氢气置换3次，氢气氛下室温搅拌反应3小时。过滤反应液，除去钯炭，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液(V/V＝1:1,20mL x3)洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-1-二氟甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物8)(120mg,产率63％)。

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-81.31,-81.77,-82.50,-82.96。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38(d,1H),7.34-7.27(m,2H),7.08(d,2H),6.85-6.80(m,2H),6.72-6.36(t,1H),4.32(d,1H),4.08-4.02(m,4H),3.94(d,1H),3.85-3.79(m,2H),3.76(d,1H),3.71(m,2H),3.37(m,1H),0.64-0.57(m,2H),0.50-0.44(m,2H)。

HPLC：95.6％。

实施例9

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-环丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物9)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-cyclopropoxy-6,8-dioxab icyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(2-碘乙基氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(9a)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(2-iodo ethoxy)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙醇3b(4.8g,6.52mmol)溶于甲苯(65mL)，加入三苯基膦(3.4g,13.0mmol)和咪唑(2.2g,32.6mmol)，冰水浴下加入碘(3.3g,13.0mmol)，升温至70℃反应1小时。冷至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，冰水浴下滴加硫代硫酸钠水溶液至反应液颜色消失，加入水(100mL)分层，水层用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，合并有机层，依次用2M稀盐酸(100mL)、10％碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:20～1:10)，得到淡黄色糖浆(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(2-碘乙基氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷9a(5.4g,产率98％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35-7.10(m,16H),7.06(d,2H),6.84(d,2H),6.75(d,2H),5.02(d,1H),4.87(d,1H),4.79-4.75(m,2H),4.23-4.29(m,2H),4.02-3.74(m,10H),3.62(d,1H),3.22(t,2H),1.38(t,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙烯基氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(9b)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(vi nyloxy)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(2-碘乙基氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷9a(5.4g,6.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(65mL)，在冰水浴下分批加入氢化钠(1.55g,32.3mmol)，升温至35℃反应1小时。冰水浴下加入饱和氯化铵水溶液(30mL)和水(50mL)，用乙酸乙酯(150mL x2)萃取，合并有机层，用氯化铵水溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:20)，得到淡黄色糖浆(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙烯基氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷9b(3.4g,产率74％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.11(m,16H),7.05(d,2H),6.84(d,2H),6.74(d,2H),6.60(dd,1H),4.97(d,1H),4.86(d,1H),4.78(d,2H),4.75(d,1H),4.70(dd,2H),4.36-4.35(m,1H),4.07-3.87(m,7H),3.77(dd,1H),3.66(d,1H),1.37(t,3H)。

第三步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-环丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(9c)

(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-cyclopr opoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将二氯甲烷(13mL)置于反应瓶中，冰水浴下加入二乙基锌(0.89g,7.24mmol)，搅拌5分钟后加入二碘甲烷(1.93g,7.24mmol)，升温至5℃，加入(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-乙烯基氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷9b(1.30g,1.81mmol)，升至室温搅拌反应24小时。冰水浴下加入饱和氯化胺水溶液(50mL)，分层，水层用二氯甲烷(80mL x3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:50)，得到淡黄色糖浆(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-环丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷9c(0.50g,产率37.6％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.09(m,16H),7.06(d,2H),6.84(d,2H),6.79-6.73(m,2H),5.01(d,1H),4.86(d,1H),4.77(dd,2H),4.26(dd,2H),4.07-3.72(m,11H),3.62(d,1H),3.22(t,2H),1.38(t,3H)。

第四步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-环丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物9)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-环丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷9c(0.50g,0.68mmol)溶于四氢呋喃(3mL)与甲醇(3mL)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(1.0mg,6.8mmol)、钯炭(0.4g,质量分数80％)。反应体系用氢气置换4次，氢气氛下室温搅拌反应1小时。过滤反应液，除去钯炭，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液(V/V＝1:1,60mL x3)洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝50:1)，得白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-环丙基氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇化合物9(0.25g,产率80％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.37(d,3H),7.11-7.06(m,2H),6.83-6.78(m,2H),4.10(d,1H),4.03(s,2H),3.98(q,2H),3.90(dd,1H),3.81(dd,1H),3.66-3.56(m,2H),3.51(d,1H),1.35(t,3H),0.73(ddd,1H),0.59(ddd,1H),0.55-0.48(m,2H)。

HPLC：96.1％。

实施例10

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3,4-三羟基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙腈(化合物10)

2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,3,4-trihydroxy-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octan-1-yl)oxy)acetonitrile

第一步：2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙腈(10a)

2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny l)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl)oxy)acetonitrile

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)(1.50g,2.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，冰浴下加入氢化钠(0.21g,4.40mmol)，搅拌5分钟，加入溴乙腈(0.52g,4.33mmol)，氮气氛、室温下搅拌反应3小时。反应液用水(25mL)稀释，加入饱和氯化铵溶液调节pH值至7，乙酸乙酯(40mL x3)萃取。有机相依次用饱和氯化铵水溶液(30mL)、水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)，得到淡黄色糖浆2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙腈10a(0.70g,产率44％)。

¹HNMR(400MHz):δ7.11-7.37(m,16H),7.07(d,2H),6.84(d,2H),6.75(d,2H),4.83-4.91(m,2H),4.78-4.73(m,2H),4.33(d,2H),4.31-4.25(m,2H),4.06-3.93(m,4H),3.88(s,2H),3.86(d,1H),1.38(t,3H),1.24(t,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3,4-三羟基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙腈(化合物10)

将2-(((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙腈10a(0.50g,0.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至-74℃，氮气保护下滴加三氯化硼的甲苯溶液(12.2mL，12.2mmol)，保持-74℃搅拌反应4小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，缓慢加入甲醇(26mL)，浓缩，残余物溶于二氯甲烷(80mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，水层用二氯甲烷(40mL x3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1)，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3,4-三羟基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)氧基)乙腈(化合物10)(0.13g,产率41％)。

¹HNMR(400MHz):δ7.44(s,1H),7.37(s,2H),7.09(d,2H),6.79(d,2H),4.57(s,2H),4.17(d,1H),4.03(s,1H),3.98(q,2H),3.81(dd,1H),3.69(dd,1H),3.60(t,1H),3.54(d,1H),1.35(t,3H)。

HPLC:96.51％。

MS m/z(API)：462.1[M+H]。

实施例11

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物11)

(1R,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(difluoromethoxy)-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷(11a)

(1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phen yl)-1-(difluoromethoxy)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-醇(中间体1)(12.5g,18mmol)溶于乙腈(150mL)和水(25mL)中，冰浴冷却至-5℃，加入氢氧化钾(12.1g,216mmol)，搅拌均匀。保持-5℃条件下一次性加入溴氟甲基膦酸二乙酯(14.4g,54mmol)，升至室温搅拌反应3小时。冰浴下加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL x3)萃取，合并有机相并用饱和氯化铵溶液(150mL x3)、水(100mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到淡黄色液体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷11a(6.3g,产率47％)。

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-79.51,-79.97,-84.03,-84.49。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.27(m,11H),7.25-7.10(m,5H),7.05(t,2H),6.83(d,2H),6.78-6.71(m,2H),6.71-6.37(t,1H),4.95(d,1H),4.83(t,1H),4.76(d,2H),4.45(d,1H),4.26(d,1H),3.99(tt,5H),3.87(dd,2H),3.78(d,1H),3.66(d,1H),1.38(t,3H)。

第二步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物11)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷11a(6.3g,8.5mmol)溶于四氢呋喃(35mL)与甲醇(35mL)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(12.5mg,85mmol)、钯炭(6.3g,质量分数80％)。反应体系用氢气置换3次，氢气氛下室温搅拌反应5小时。过滤反应液，除去钯炭，滤饼用二氯甲烷与甲醇的混合液(V/V＝1:1,50mL x3)洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇化合物11(3.4g,90％)。

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-78.07,-78.53,-80.73,-81.19。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.44(d,1H),7.43-7.37(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.95-6.59(t,1H),6.85-6.80(m,2H),4.35(d,1H),4.06(s,2H),4.01(q,2H),3.83(d,1H),3.73(dd,1H),3.62(q,2H),1.38(t,3H)。

HPLC：96.6％。

实施例12

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇与L-苯丙氨酸的1:1络合物(化合物12)

L-Phenylalanine

第一步：(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇与L-苯丙氨酸的1:1络合物(化合物12)

将(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2)(1.09g,2.5mmol)、L-苯丙氨酸(0.45g,2.75mmol)溶于乙醇(4mL)和水(8mL)中，加热至85℃下回流反应30分钟，搅拌下缓慢冷却至室温，在冰浴下继续放置30分钟，抽滤，用乙醇与水的混合溶剂(5mL,V/V＝1:1)洗涤，50℃下恒温干燥1小时，得到白色固体(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷与L-苯丙氨酸的1:1络合物化合物12(1.28g,产率85％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.43(d,1H),7.41-7.27(m,7H),7.14-7.08(m,2H),6.85-6.80(m,2H),4.11(d,1H),4.06(s,2H),4.01(q,2H),3.86(dd,1H),3.80(dd,1H),3.68-3.63(m,1H),3.62(d,1H),3.54(d,1H),3.48(s,3H),3.38-3.33(m,1H),3.02(dd,1H),1.38(t,3H)。

实施例13

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-4-基乙酸酯(化合物13)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,3-dihydroxy-1-methox y-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-4-yl acetate

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-3-基乙酸酯(化合物13-1)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,4-dihydroxy-1-metho xy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl acetate

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2-基乙酸酯(化合物13-2)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-3,4-dihydroxy-1-metho xy-6，8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-ylacetate

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇化合物2(0.545g,1.25mmol)与二氯甲烷(2.5mL)混合，搅拌均匀，将三乙胺(0.378g,3.75mmol)加入到混合物中，氮气保护下，降温至0℃，加入乙酰氯(0.097g,1.25mmol)，室温搅拌过夜。以饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3x15mL)，有机相用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1，得淡黄色固体(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-4-基乙酸酯(化合物13)(23mg,产率3％)、(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-3-基乙酸酯(化合物13-1)(56mg,产率6％)、(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2-基乙酸酯(化合物13-2)(60mg,产率8％)。

化合物13：¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.46(s,1H),7.42–7.36(m,2H),7.10(d,2H),6.81(d,2H),5.33(dd,1H),4.15(d,2H),4.05(s,2H),3.98(q,2H),3.81(t,1H),3.68(dd,1H),3.42(s,3H),2.13(s,3H),1.36(t,3H)；

HPLC:96.8％；

化合物13-1：¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.50–7.33(m,3H),7.11(d,2H),6.83(d,2H),5.18(t,1H),4.23(d,1H),4.10–3.95(m,5H),3.70(t,2H),3.49(s,3H),2.12(s,3H),1.37(t,3H)；

HPLC:98.3％；

化合物13-2：¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.28–7.16(m,3H),6.94(d,2H),6.70(d,2H),4.89(d,1H),4.03(d,1H),3.98–3.80(m,5H),3.66(t,1H),3.55(d,1H),3.37(s,3H),1.59(s,3H),1.24(t,3H)；

HPLC:98.5％。

实施例14

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-4-基碳酸乙酯(化合物14)

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,3-dihydroxy-1-methox y-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-4-yl ethyl carbonate

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-3-基碳酸乙酯(化合物14-1)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,4-dihydroxy-1-metho xy-6，8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-ylethyl carbonate

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2-基碳酸乙酯(化合物14-2)

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-3,4-dihydroxy-1-metho xy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl ethyl carbonate

(1S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)-1-甲氧基-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇化合物2(0.872g,2mmol)与二氯甲烷(4mL)混合，搅拌均匀，将三乙胺(0.606g,6mmol)加到混合物中，氮气保护下，降温至0℃，加入氯甲酸乙酯(0.216g,2mmol)，室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，乙酸乙酯(3x15mL)萃取。有机相用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:1)，得淡黄色固体(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-4-基碳酸乙酯(化合物14)(13mg,产率1.5％)、(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-3-基碳酸乙酯(化合物14-1)(23mg,产率2.3％)、(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-甲氧基-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2-基碳酸乙酯(化合物14-2)(35mg,产率3.5％)。

化合物14:HPLC：92.8％；

化合物14-1:¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.45(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.11(d,2H),6.83(d,2H),4.95(t,1H),4.25–4.17(m,3H),4.07–3.98(m,5H),3.72(dd,2H),3.49(s,3H),1.37(t,3H),1.30(t,3H)；

HPLC:91.6％；

化合物14-2:¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.36(t,3H),7.06(d,2H),6.81(d,2H),4.80(d,1H),4.16(d,1H),3.89-4.00(m,7H),3.81(t,1H),3.67(d,1H),3.49(s,3H),1.36(t,3H),1.06(t,3H)；

HPLC:92.4％。

实施例15

(1R,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(吡啶-2-基巯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物15)

(1R,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(pyridin-2-ylthio)-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步：(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-甲醛(15b)

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-1-carbaldehyde

室温下，将((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇15a(13g,18.5mmol,上海喀露蓝科技有限公司)溶于1,2-二氯乙烷(156mL)，加入醋酸碘苯(14g,49.9mmol)，加热回流反应6小时。将反应液抽滤，用二氯甲烷(70mL)洗涤滤饼，滤液用饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，直接投入下一步反应。

第二步：(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸(15c)

(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6,8-dioxa bicyclo[3.2.1]octane-1-carboxylic acid

室温下，将第一步产品(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-甲醛15b粗品加入水(27mL)和乙腈(108mL)的混合溶液中，冰浴下，依次加入二水磷酸氢钠(0.78g,5mmol)、双氧水(30％,4.2g,37mmol)、亚氯酸钠(5.0g,55.5mol)。升至室温反应2小时。冰浴冷却反应液，滴加硫代硫酸钠(10％,50mL)，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(70mL)和水(70mL)，分液。水层用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:1～3:1)，得到白色固体(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸15c(10g,产率75％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.23(d,15H),7.03(d,2H),6.84(d,2H),6.72(d,2H),4.87–4.70(m,3H),4.63(d,1H),4.50(d,1H),4.22(d,1H),4.14(t,2H),4.08–3.89(m,6H),3.84(d,1H),3.72(d,1H),1.36(t,3H)。

第三、第四步：2-(((1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)巯基)吡啶(15e)

2-(((1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl)thio)pyridine

室温下，将(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸15c(4g,5.57mmol)、二环己基碳二亚胺(1.4g,6.13mmol)、4-二甲氨基吡啶(68mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。避光下，加入2-巯基吡啶-N-氧化物(2.1g,16.7mmol)，室温搅拌反应过夜。加入硫粉(620mg,2.42mmol)，在500瓦钨灯光照反应1小时。冰浴冷却反应液，加入硼氢化钠(4.2g,111.4mmol)的甲醇溶液(45mL)，升至室温反应30分钟。将反应液过滤，滤液中加入饱和氯化铵(100mL)，分液，水层用二氯甲烷(50mL x2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物溶于乙醇与四氢呋喃的混合溶剂(5mL,V/V＝1:1)中，冰浴下加入氢氧化钠(122mg,3.05mmol)，室温搅拌30分钟，浓缩。硅胶柱层析分析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)，得到白色固体2-(((1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)巯基)吡啶15e(560mg,产率12.8％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),7.53(ddd,2H),7.40–7.26(m,11H),7.23–7.09(m,6H),7.05(d,2H),6.87(d,2H),6.75(d,2H),4.87–4.76(m,3H),4.65(d,1H),4.55(d,J＝8.1Hz,1H),4.27(d,1H),4.11(dd,1H),4.05–3.92(m,5H),3.92–3.83(m,2H),3.71(d,1H),1.39(t,3H)；

LC-MS(APCI):786.3[M+1]。

第五步：(1R,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(吡啶-2-基硫基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物15)

将2-(((1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-1-基)巯基)吡啶15e(130mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷中，降温至-70℃，滴加氯化硼(3.4mL,1mol/L,3.4mmol)，滴加完毕继续搅拌反应1.5小时。向反应体系中滴加二氯甲烷与甲醇的混合溶剂(10mL,V/V＝1:1)，滴加水(10mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)。分液，水相用二氯甲烷(10mL x2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1～30:1)，得到白色固体(1R,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(吡啶-2-基硫基)-6,8-二氧二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物15)(20mg,产率23％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.38(dt,1H),7.57(dd,2H),7.34–7.15(m,4H),7.00(d,2H),6.73(d,2H),4.32(d,1H),3.92(dt,4H),3.61(d,2H),3.56(t,1H),3.47(d,1H),1.31–1.21(m,3H)；

LC-MS(APCI):516.0[M+1]。

生物测试

1.SGLT-2体外抑制试验

利用SGLT-2体外抑制试验评价本发明化合物的活性。

试验方法如下：将受试化合物溶解于DMSO(二甲亚砜)中制备储存液，之后稀释至所需浓度。试验开始前一天，将hSGLT-2细胞铺于96孔板中，F12完全培养基培养。培养48小时后，每孔细胞用pH值为7.4的缓冲液洗3次。每孔加入100μl含有不同受试化合物和[14C]-α-甲基-葡萄糖苷(10μCi/ml)的缓冲液。37℃孵育2小时后中止反应，并用缓冲液洗5次。每孔加入20μl预冷的100mM NaOH使细胞充分裂解。最后每孔加入80μl Microscint40，用MicroBeta Trilux(PerkinElmer)液闪仪检测，试验结果见表1。

表1SGLT-2体外抑制试验结果

化合物编号
		化合物2	1.30
化合物2-1	5.04
		化合物4	6.75
化合物5	22.3
		化合物6	5.88
化合物7	1.0

化合物8	5.89
		化合物9	4.37
化合物10	1.05
		化合物11	1.0

结论：本发明化合物可明显抑制SGLT-2活性。

2.SGLT-1/SGLT-2体外选择性测定

利用SGLT-1、SGLT-2体外抑制试验评价化合物2、化合物11的选择性。

试验方法如下：将受试化合物溶解于DMSO(二甲亚砜)中制备储存液，之后稀释至所需浓度。试验开始前一天，将hSGLT1细胞铺于96孔板中，F12完全培养基培养。培养48小时后，每孔细胞用pH值为7.4的缓冲液洗3次。每孔加入100μl含有不同受试化合物和[14C]-α-甲基-葡萄糖苷(10μCi/ml)的缓冲液。37℃孵育2小时后中止反应，并用缓冲液洗5次。每孔加入20μl预冷的100mM NaOH使细胞充分裂解。最后每孔加入80μl Microscint40，用MicroBeta Trilux(PerkinElmer)液闪仪检测，试验结果见表2。

表2试验结果

结论：本发明化合物2和11对SGLT-2选择性高。

3.尿糖试验

研究目的

利用尿糖实验评价本发明化合物在大鼠中的活性。

受试化合物

化合物1、2、5、6、8、11、12、13、13-1、13-2、14、14-1、14-2。

试验动物

SD(Sprague Dawley)大鼠，8周龄，雄性，购自成都达硕生物科技有限公司，动物生产合格证号：SOXK(川)2008-24。

试验方法

称取1.0mg受试化合物，先用0.05ml的二甲基亚砜溶解，再加入0.05ml的Solutol，待溶解后再加入0.95ml的生理盐水，配制成1.0mg/ml的溶液。再称取葡萄糖溶于超纯水中，制备50％葡萄糖溶液，备用。将SD大鼠禁食18小时后，测量每只动物的体重，并按照体重将动物分组，每组3只大鼠。然后将大鼠单独装入代谢笼，按照3mg/kg和10mg/kg剂量将受试化合物灌服到各只动物，对照组灌服生理盐水。30分钟后，所有动物口服葡萄糖溶液(2g/kg)。1小时后，给动物添加饲料，24小时后，收集动物尿液，使用尿糖试剂盒测试尿糖含量，试验结果见表3、表4。

表3大鼠以3mg/kg剂量灌服的尿糖试验结果

化合物编号	尿糖量(mg)
		生理盐水对照	0.22
化合物2	1702
		化合物8	1740
化合物11	2063
		化合物12	1194
化合物13	702
		化合物13-1	912
化合物13-2	630
		化合物14	663
化合物14-2	630

表4大鼠以10mg/kg剂量灌服的尿糖试验结果

化合物编号	尿糖量(mg)
		生理盐水对照	0.22
化合物1	1221
		化合物5	768
化合物6	899
		化合物8	2481
化合物11	2693

结论：本发明化合物可明显增加大鼠尿糖量。

4、猴尿糖实验

研究目的

利用尿糖实验评价本发明化合物在猴中的活性。

受试化合物

化合物2、8、11。

试验动物

体重年龄较为接近的正常成年猴，8只，雌雄各半。

试验方法

1、将猴分为4组，分别为空白组、Canagliflozin组、化合物2组、化合物8组，每组各2只，1雌1雄。单独于代谢笼中禁食18小时，不禁水。

2、第二天，收集尿液，测量体积，取样冻存与-20度。称量动物体重，按体重给予原料药胶囊，剂量为25mg/kg；对照组给予空胶囊。

3、30分钟后，每只动物灌服50％的葡萄糖溶液，剂量为2g/kg；1个小时后，给予动物饲料。

4、分别于0-6h、6-24h、24-48h、48-72h、72-96h后，收集各只动物的尿液，测量体积，取样冻存与-20度。

表5猴尿糖实验

结论：本发明化合物与上市的药物坎格列净相比，更有效的促进尿糖。

Claims

1.通式(I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐：

其中：

X选自-O-或-S-；

R选自H、C_1-8烷基、-(CH₂)_m-C_2-8烯基-R¹²、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³、-(CH₂)_m-C_3-8环烷基、-(CH₂)_m-(3至6元杂环烷基)或-(CH₂)_m-(6至14元杂芳基)，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基或羟基的取代基所取代；且所述的杂环烷基可含有0至5个选自N、或O的原子；

R¹、R²和R³各自独立地选自羟基、-O-C(＝O)-R¹³、-O-C(＝O)-O-R¹³或-O-(CH₂)_m-C_6-14芳基；

R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自H；

R⁵选自H、F、Cl、Br或I；

W选自C_1-3亚烷基；

环G选自苯基，所述的苯基任选进一步被C_1-8烷氧基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、-O-C_3-8环烷基、F、Cl、Br或I；

R¹²选自C_3-8环烷基；

R¹³选自C_1-8烷基；

m选自0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述通式(I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-C(＝O)-O-R¹³或者-(CH₂)_m-(6至8元杂芳基)，所述的烷基、杂芳基或者环烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基或羟基的取代基所取代；所述的杂环烷基含有1至5个选自N、或O的原子；

R¹、R²和R³各自独立地选自羟基、-O-C(＝O)-R¹³、-O-C(＝O)-O-R¹³或-O-苄基；

X选自-O-或-S-；

R⁵选自H、F、Cl或Br；

环G选自苯环，其中苯环任选进一步被C_1-6烷氧基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²、F、Cl、Br、I或-O-C_3-6环烷基的取代基所取代；

R¹²选自C_3-6环烷基；

R¹³选自C_1-4烷基；

m选自0、1或2。

3.根据权利要求2所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

R选自H、甲基、乙基、环丙基或者吡啶基，且这些基团可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基或羟基的取代基所取代；

X选自-O-或-S-；

R¹、R²和R³各自独立地选自羟基、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃或-O-苄基；

R⁵选自H、F、Cl；

W选自-CH₂-。

4.根据权利要求2所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐：

其中：

X选自-O-或-S-；

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、或者-(CH₂)_m-(6至8元杂芳基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基、或羟基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、或O的原子；

R⁵选自H、F、Cl、或Br；

m选自0、1或2。

5.根据权利要求1所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐：

其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基或-(CH₂)_m-(6至8元杂芳基)，所述的烷基、环烷基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、氰基、或羟基的取代基所取代，且所述的杂环烷基含有1至3个选自N、或O的原子；

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、Br、环丙基、C_1-4烷氧基、或-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-O-R¹²；

R¹²选自3至6元环烷基；

m选自0、1或2。

6.根据权利要求5所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-4环烷基、-(CH₂)_m-(6元杂芳基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、氰基、或羟基的取代基所取代；且所述的杂环烷基含有1至3个选自N、或O的原子；

R¹²选自3至6元环烷基；

m选自0、1或2。

7.根据权利要求6所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

R¹′、R²′、R³′、R⁴′和R⁵′各自独立选自H、F、Cl、甲氧基、乙氧基、环丙基、或

8.根据权利要求2所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中包括通式(IV)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐：

其中，

X选自-O-或-S-；

R选自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_m-C_3-6环烷基、-(CH₂)_m-(6元杂芳基)，所述的烷基、环烷基、杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、氰基、或羟基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至5个选自N、或O的原子或基团；

m选自0、1、2、3或4。

9.根据权利要求8所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

X选自-O-或-S-；

R选自甲基、乙基、异丙基、-CHF₂、环丙基或吡啶基。

10.根据权利要求1～9所述的任何一项氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该氧杂双环衍生物选自：

11.根据权利要求1～9中任一项所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基铵盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。

12.根据权利要求10所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基铵盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。

13.一种如下列通式(IV)所示的合成如权利要求1所述的通式(I)的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐的中间体或其立体异构体：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、W和环G与权利要求1所述的定义一致。

14.根据权利要求13所述的中间体或其立体异构体，其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、W和环G与权利要求2-4任一项所述的定义一致。

15.根据权利要求13所述的中间体或其立体异构体，其中：

R¹、R²和R³各自独立地选自羟基、-OBn、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃、-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃；

R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自H；

R⁵选自H、F、Cl、Br或I；

环G选自苯基，任选进一步被甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或者当被取代时，任意进一步被0至4个F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氰基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。

16.一种制备如权利要求1所述的通式(I)氧杂双环衍生物的方法，该方法包括：

通式(VI-b)化合物发生环氧化反应，得到通式(VI-c)化合物；

通式(VI)化合物脱去保护基P，得到通式化合物(I)；

其中：

R¹、R²和R³选自羟基、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-CH₂CH₃或者-O-C(＝O)O-CH₃、-O-C(＝O)O-CH₂CH₃；

X选自O；

W、R、G、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷定义如权利要求1-4所述的任一项所述；

X'为F、Cl、Br或I；

P选自C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-C(＝O)O-C_1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；

Y选自H、C_1-4烷基、甲磺酰基或乙酰基。

17.一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的根据权利要求1～10中任一项所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、或药学上可接受的盐和/或一种或多种其他治疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述的其他治疗剂包括：

(a)SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和/或

(b)DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和/或

(c)双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽-1类似物，或其药学上可接受的盐或前药。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中：所述的SGLT-2抑制剂选自达格列净、坎格列净、阿格列净、恩帕列净、依帕列净、托伏列净、卢斯列净、瑞格列净、舍格列净或依托列净，所述的DPP-IV抑制剂选自利拉列汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、地那列汀、卡格列汀、MK-3102、美格列汀、度格列汀、替格列汀、吉格列汀或曲格列汀，所述的双胍类治疗剂选自二甲双胍或苯乙双胍；噻唑烷二酮类治疗剂选自环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮、曲格列酮、发格列酮或达格列酮，磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、甲苯磺丁脲、格列波脲、格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪或格列齐特，列奈类治疗剂选自那格列奈、瑞格列奈或米格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇，胰高血糖素样肽-1类似物选自艾塞那肽或利拉鲁肽。

20.权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的应用。

21.根据权利要求20中所述的应用，其中所述的钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂用于制备治疗代谢性疾病的药物。

22.根据权利要求21中所述的应用，其中所述的代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。

23.根据权利要求22中所述的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。

24.根据权利要求22中所述的用途，其中所述的高脂血症为高甘油三脂血症。