WO2012022121A1 - 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物 - Google Patents

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and particularly relates to a cyclophilic compound as a mineralocorticoid receptor antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof and an isomer thereof, a preparation method of the compound, a pharmaceutical preparation containing the same, and Use of these compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or isomers thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of kidney damage, cardiovascular diseases such as hypertension, and/or endocrine diseases.
  • Background technique relates to the field of medical technology, and particularly relates to a cyclophilic compound as a mineralocorticoid receptor antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof and an isomer thereof, a preparation method of the compound, a pharmaceutical preparation containing the same, and Use of these compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or isomers thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of kidney damage, cardiovascular diseases such as hypertension, and/or endocrine diseases.
  • kidney damage Primary nephropathy, secondary nephropathy such as diabetic nephropathy, renal insufficiency and other kidney damage diseases, clinical manifestations of a large amount of proteinuria, if not treated in time will lead to kidney failure.
  • the cause of kidney damage is more than 4, and common diseases such as diabetes and high blood pressure can cause kidney damage.
  • 15% to 25% of type 1 diabetes and 30% to 40% of patients with type 2 diabetes have diabetic nephropathy, which has become the leading cause of end-stage renal disease (40%). There is currently no effective treatment for the treatment of kidney damage.
  • Aldosterone is a mineralocorticoid synthesized in the adrenal cortex. It is distributed in the kidney, colon, epithelial cells of the sweat gland, blood vessels, brain, heart muscle and other tissues. It promotes its receptor by binding to the mineralocorticoid receptor. The retention of sodium and the excretion of potassium play an important role in electrolyte balance and in altering the structure and function of the endothelial cells, vascular smooth muscle cells, fibroblasts, and adventitia of the arterial wall and the matrix on the medium.
  • non-steroidal compounds mentioned in the patent CN200780043333.0 have entered the first phase of clinical trials, and their preclinical efficacy and safety are better than those of marketed drugs, in reducing proteinuria and reducing kidney damage. effect.
  • Another object of the present invention is to provide novel non-organic compounds which are easy to synthesize and a process for their preparation.
  • Another object of the present invention is to provide novel non-organic compounds which are active and easy to synthesize and a process for their preparation.
  • Another object of the present invention is to provide new alternatives to existing compounds for the prevention and/or treatment of kidney damage.
  • Another object of the present invention is to provide the above compounds for use in the treatment and/or prevention of diseases.
  • Another object of the present invention is to provide the above compounds for the treatment and/or prevention of kidney damage, cardiovascular diseases such as hypertension, and/or endocrine diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the above compound for the treatment and/or prevention of a drug for kidney damage, cardiovascular diseases such as hypertension, and/or endocrine diseases.
  • the invention provides a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 5a is a hydrogen atom, an alkyl group, a C 3 alkenyl group or a C 3-6 alkynyl group;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently N or CR 5 , and at least one of Y 1 , Y 2 and Y 3 is N;
  • R 1 is a halogen atom, «, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a sulfonic acid group, a carbamoyl group, a d_6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 5-8 ring ring , C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkane, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amine, C 1-6 alkane Sulfur-based, Ci.6 Alkylcarbonyl, alkylaminodecanoyl, C 1-6 alkylamido, C alkylsulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, bis(C ⁇ alkyl) An amino decanoyl group, a di(Cw alkyl)
  • Ci_e alkylamino bis(Ci_ealkyl)amine, alkylthio, alkylcarbonyl, C alkylaminoformyl, C alkylamido, C alkylsulfonyl, alkylamino Sulfonyl, alkylsulfonylamino, bis(C ⁇ alkyl)aminodecanoyl, di(C 1-6 alkyl)aminosulfonyl, alkoxycarbonyl and C 1-6 alkylcarbonyloxy Optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a sulfonyl group, a carbonyl group, a Ci ⁇ tt ⁇ C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a ( 5-8 cycloalkenyl group).
  • the 6 alkylcarbonyloxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano
  • R 2A is a hydrogen atom, a C alkyl group, a ( 3-8 cycloalkyl group, a C 5-8 cycloalkenyl group, a phenyl group or a 3-8 membered heterocyclic group containing at least one member selected from 0, S or N, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-8 cycloalkenyl, phenyl and 3-8 membered heterocyclyl can be optionally 1, 2, 3, 4, 5 or 6 independent Substituted by a substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a tt, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group, and a halogenated Ci_6 pit group;
  • R 2b , 1 and R 3b are each independently a hydrogen atom, tt, a halogen atom, an alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2 -6 alkenyl group, a C 5-8 cycloalkenyl group, a C 2-6 alkyne.
  • alkoxy or C 3-8 cycloalkoxy said C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 2 -6 alkenyl, C 5-8 cyclyl, C M block , Ci.6
  • the alkoxy group and the C 3-8 cycloalkoxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a « ⁇ and
  • R 4 is a hydrogen atom or (CR 13 R 14 )pR 6 ,
  • R 6 is OR 7 , C(0)R 7 , C(0)OR 7 , OC(0)R 7 , C(0) R 8 R 9 , NR 8 C(0)R 7 , NR 8 R 9 , S(0) q R 7 , S(0) q OR 7 , NHC(0)OR 7 , NHC(0)NR 8 R 9 , S(0 q NR 8 R 9 , NR 8 S(0)qR 7 or C(0)NHS(0) q R 7 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a ( 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group, wherein R 8 and R 9 may be bonded to them.
  • the nitrogen forms a 3-8 membered heterocyclic group or an oxo 3-8 membered heterocyclic group, and the alkyl group, the C 3-8 cycloalkyl group and the 3-8 membered heterocyclic group may be optionally 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: halogen atom, cyano group, hydroxy group, alkyl group, pyrrolidinyl group, OR 10 , C(0)R 1G , C(0)OR 1G , OC( 0) R 10 , C(0)NR n R 12 . N n R 12 , NR u C(O)R 10 , S(O)qR 10 , SC q RHR 12 and NR u S(0) q R 10 ;
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, a C 3 -8 cycloalkyl group or a harmless group, wherein R 11 and R 12 may form a 3-8 membered heterocyclic group with the nitrogen to which they are attached.
  • the alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, phenyl group and 3-8 membered heterocyclic group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: Halogen atom, tt, hydroxyl group and
  • R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • Cy is a C 8 cycloalkyl group, a 5-7 membered heterocyclic group or an aryl group;
  • p is an integer from 0 to 6;
  • q is an integer of 0 to 2.
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • R 5a is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 alkenyl group or a C 3 -6 alkynyl group;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently N or CR 5 , and at least one of Y ⁇ 2 and ⁇ 3 is ⁇ ;
  • R 1 is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a sulfonic acid group, a carbamoyl group, a group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2 —e alkenyl group, a C 5-8 cycloalkenyl group, a C 2 —6 Alkynyl, alkoxy, C 3-8 naphthenic, Ci. 6 alkylamino, bis(C alkyl)amino, C 1-6 alkylthio, Ci.
  • Ci_6 alkoxy Amino group bis(d-6 alkyl)amino group, alkylthio group, alkylcarbonyl group, alkylamino decanoyl group, alkyl amide group, c 1-6 alkylsulfonyl group, -6 alkyl alkyl sulfonate
  • An acyl group, an alkylsulfonylamino group, a bis(d-6 alkyl)aminoformyl group, a bis(Cw alkyl)aminosulfonyl group, a CM alkoxycarbonyl group and a C W alkylcarbonyloxy group may optionally be 1, 2. 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group and
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, a sulfonyl group, a decanoyl group, an alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2 -6 alkenyl group, a C 5-8 cycloalkenyl group, an alkynyl group. ,
  • alkylamino di (Cw of alkyl) amino group, an alkylthio group, an alkylcarbonyl group, carbamoyl group, an alkyl amide group, C w alkylsulfonyl group, an alkyl sulfonyl group , alkylsulfonylamino, bis(Cw alkyl)aminoformyl, bis(C alkyl)aminosulfonyl, d.
  • R 2A is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 5-8 cyclodecyl group, a phenyl group or a 3-8 membered heterocyclic group containing at least one selected from 0, S or N.
  • the alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 5-8 cycloalkenyl group, phenyl group and 3-8 membered heterocyclic group may be optionally 1, 2, 3, 4, 5 or 6 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group, and a halogenated C 1-6 top group;
  • R 2B , R 3A and R 3B are each independently a hydrogen atom, «>, a halogen atom, an alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2 -6 alkenyl group, a C 5-8 cycloalkenyl group, a C 2 _e alkyne.
  • Alkyl, alkoxy or C 3-8 cycloalkoxy said alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C alkenyl, C 5-8 cycloalkenyl, alkynyl, C 1-6 alkoxy And a C 3-8 cycloalkoxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a 1 ⁇ 2, a hydroxyl group, a 1 ⁇ 2 and a ⁇ ;
  • R 4 is a hydrogen atom or (CR 13 R 14 )pR 6 , and R 6 is OR 7 , C(0)R 7 , C(0)OR 7 , OC(0)R 7 , C(0)NR 8 R 9 , NR 8 C(0)R 7 , NR 8 R9, S(0) Q R 7 , S(0) Q OR 7 , NHC(0)OR 7 , HC(0)NR 8 R 9 , S(0) q NR 8 R 9 , NR 8 S(0) q R 7 or C(0)NHS(0)qR 7 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group or a C 3-8 cycloalkyl group, wherein R 8 and R 9 may be bonded to them.
  • the nitrogen forms a 3-8 membered heterocyclic group or an oxo 3-8 membered heterocyclic group
  • the alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group and 3-8 membered heterocyclic group may be optionally 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: halogen atom, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group, pyrrolidinyl group, OR 10 , C(0)R 1Q , C(0)OR 1G , OC(0)R 1G , C(0)NR U R 12 , N "R 12 , R n C(0)R 10 , S(O) q R 10 > SiC q RHR 12 and NRUS R 10 ;
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a (3 ⁇ 4 -8 cycloalkyl group or a really group, wherein R 11 and R 12 may form a 3-8 with the nitrogen to which they are attached.
  • a heterocyclic group, the alkyl group, a C 8 cycloalkyl group, a phenyl group and a 3-8 membered heterocyclic group may be optionally 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of Substituted: halogen atom, hydroxyl group and
  • R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • Cy is a C 3-8 cycloalkyl group, a 5-7 membered heterocyclic group or an aryl group;
  • p is an integer from 0 to 6;
  • q is an integer from 0 to 2.
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • X is 0 or CH 2 ;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently N or CR 5 , and at least one of ⁇ ⁇ 2 and ⁇ 3 is ⁇ ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group or an alkoxy group, said -6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group and alkoxy group.
  • substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group and an amino group;
  • R 1 is a halogen atom, tt, nitro, carboxyl, sulfonic acid group, C alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2 _e alkenyl group, C 2 _6 alkynyl group, alkyl amine group, bis (Cw alkane) Amino group, alkylcarbonyl group, alkylaminoformyl group, C alkylamido group, C alkylsulfonyl group, C alkylaminosulfonyl group, C alkylsulfonylamino group, C1-6 alkoxycarbonyl group Or d_6 alkylcarbonyloxy, n is an integer from 0 to 4, wherein R' may be the same or different,
  • the sulfonamide group, C alkoxycarbonyl group and C 1-6 alkylcarbonyloxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: Halogen atom, «, hydroxyl, M ⁇ ;
  • R 2A is a hydrogen atom, a C 3-8 cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group or a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one member selected from 0, S or N, said C 3-8 cycloalkyl group And a C 5-7 cycloalkenyl group, a phenyl group and a 5-6 membered heterocyclic group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group , a carboxyl group, an alkyl group and a halogenated alkyl group;
  • R 2b , R 3a and 11 315 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a Cue alkyl group, a C 3 - 7 cycloalkyl group, a C 2 - 6 alkenyl group or an alkoxy group, said alkyl group, C 3-
  • the 7 cycloalkyl, C 2 6 alkenyl and C 1-6 alkoxy groups may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group and a Jtt;
  • R 4 is a hydrogen atom or (C3 ⁇ 4)pR 6 , and R 6 is C(0)OR 7 , OC(0)R 7 , C(0)N 8 R 9 , NR 8 C(0)R 7 , S(0 ) Q R 7 , S(0) Q OR 7 , ⁇ C(0)NR 8 R 9 , S(0) Q NR 8 R 9 , NR 8 S(0)qR 7 or C(0)NHS(0) qR 7 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a 4-7 membered heterocyclic group, a C 4-7 cycloalkyl group or a C M alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form a nitrogen to which they are attached.
  • a 4-7 membered heterocyclyl or oxo 4-7 membered heterocyclyl said alkyl, C ⁇ cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl optionally being 1, 2, 3 or 4 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, C(0)R 1Q , C(O)OR 10 , OC(O)R 10 , C(0)NR N R 12 .
  • R N R 12 .
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, or a C1-6 which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a carboxyl group. alkyl;
  • Cy is a phenyl or pyridyl group
  • p is an integer from 0 to 4.
  • q is an integer from 0 to 2.
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • X is c3 ⁇ 4
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently N or CR 5 , and at least one of Y ⁇ 2 and ⁇ 3 is ⁇ ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C W alkyl group or a ( 3 -8 cycloalkyl group, and the alkyl group and the C 8 cyclodecyl group may be optionally 1, 2, 3 or 4 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group;
  • R 1 is a halogen atom, ⁇ «, a nitro group, a carboxyl group, a sulfo group, a C alkyl group, an alkoxy group, C 2 -6 alkenyl, alkynyl, alkylamino, bis(C ⁇ alkyl)amino, alkylaminoformyl, alkylamido, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl Or C w alkyl alkoxy, n is an integer from 0 to 3, wherein R 1 may be the same or different,
  • alkyl C w alkoxy, C 2 -6 alkenyl, C 2 _6 alkynyl, alkylamino, bis(Cw alkyl)amino, alkylamino decanoyl, alkyl amide
  • the group, the alkylsulfonyl group, the alkylsulfonylamino group, the alkoxycarbonyl group and the alkylcarbonyloxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group and an amino group;
  • R 2a is a hydrogen atom, a C 3 -7 cycloalkyl group, a phenyl group or a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one selected from 0, S or N, said C 3-7 cycloalkyl group, phenyl group and
  • the 5-6 membered heterocyclic group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group and a halogenated alkyl group. ;
  • R 2b , R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 3-7 cycloalkyl group, said CM alkyl group and C 3-7 cycloalkyl group.
  • R 2b , R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 3-7 cycloalkyl group, said CM alkyl group and C 3-7 cycloalkyl group.
  • substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, ⁇ and 1 ⁇ 2;
  • R 4 is a hydrogen atom or (CH 2 )pR 6 , R 6 is C(0)OR 7 , C(0)NR 8 R 9 , NR 8 C(0)R 7 , S(0) q R 7 , S (0) q OR 7 , S(0) q NR 8 R 9 or R 8 S(0) q R 7 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a 5-6 membered heterocyclic group, a C 5-6 cycloalkyl group or a ( ⁇ -4 alkyl group, wherein R 8 and R 9 may be bonded to the nitrogen to which they are attached Forming a 5-6 membered heterocyclyl or oxo 5-6 membered heterocyclyl, said CM alkyl, cycloalkyl and 5-6 membered heterocyclyl optionally being 1, 2, 3 or 4 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, C(0)R 1Q , C(O)OR 10 , OC(O)R 10 , C(0)NR U R 12 . N n R 12 , N n C(0)R 10 . S(O)qR 10 , S(0) q NR n R 12 and NRUS C qR 10 ;
  • R 1G , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, or a C M alkane which is unsubstituted or optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a halogen atom, a hydroxyl group and a carboxyl group. base;
  • Cy is a phenyl or pyridyl group
  • p is an integer from 0 to 3;
  • q is an integer of 0 to 2.
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • X is CH 2 ; Y 1 is N;
  • Y 2 and ⁇ 3 are independently CR 5 ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a CM alkyl group or a C 4-7 cycloalkyl group, and the CM alkyl group and the C 4-7 cycloalkyl group may be optionally 1, 2 or 3 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, and
  • R 1 is a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a sulfonyl group, a d_4 alkyl group, a 4 -alkoxy group, an alkynyl group, a C M alkylamino group, a bis(C M alkyl)amino group, an alkylaminoformyl group, C alkyl acyl group, alkyl sulfonamide group or C M alkyl carbonyl
  • L ⁇ , n is 1 or 2, wherein R 1 may be the same or different,
  • the acyl group, the C M alkylsulfonylamino group and the CM alkylcarbonyloxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group and an amino group;
  • R 2a is a hydrogen atom, a C 4 -6 cycloalkyl group or a phenyl group, and the C 4 -6 cycloalkyl group and the phenyl group may be optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: halogen atom , cyano, hydroxy, carboxy, amino, C M alkyl, and
  • R 2B , R 3A and 1 315 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a CM alkyl group or a C 4-6 cycloalkyl group, and the C 1-4 alkyl group and the C 4 -6 cycloalkyl group are optional.
  • R 2B , R 3A and 1 315 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a CM alkyl group or a C 4-6 cycloalkyl group, and the C 1-4 alkyl group and the C 4 -6 cycloalkyl group are optional.
  • substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, and a carboxyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom or (CH 2 ) pR 6 , and R 6 is C(0)OR 7 , C(0)NR 8 R 9 or NR 8 C(0)R 7 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 5-6 cycloalkyl group, a 5-6 membered heterocyclic group or a C M alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form a nitrogen to which they are attached.
  • CM alkyl group, C 5 -6 cycloalkyl group and 5-6 membered heterocyclic group optionally being 1, 2, 3 or 4
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, or an alkane which is unsubstituted or optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a carboxyl group. base;
  • Cy is a phenyl or pyridyl group
  • p 0, 1 or 2;
  • the invention provides a compound of formula (VI), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • X is CH 2 ;
  • Y 1 is N
  • Y 2 and Y 3 are each independently CR 5 ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C M alkyl group or a C 4-7 cycloalkyl group, and the CM alkyl group and the C 7 cycloalkyl group may be optionally 1, 2 or 3 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, and « ⁇ ;
  • R 1 is a halogen atom, «, nitro, carboxyl, sulfonic acid group, CM alkyl group, ( ⁇ _4 alkoxy group, C 2-4 alkynyl group, C M alkylamino group, bis(CM alkyl)amino group , CM alkylaminoformyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino or C M alkylcarbonyloxy, n is 1 or 2, wherein R 1 may be the same or different,
  • the C M alkyl group ( ⁇ alkoxy group, CM alkynyl group, C M alkylamino group, di(CM alkyl)amino group, C 1-4 alkylamino formyl group, CM alkylsulfonyl group And an alkylsulfonylamino group and a CM alkylcarbonyloxy group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group and an amino group;
  • R 2a is a hydrogen atom, a C 4 -6 cycloalkyl group or a harmless group, and the C 4 -6 cycloalkyl group and the harmless group may be optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: halogen atom , cyano, hydroxy, carboxy, amino, alkyl and halogenated d_4 alkyl;
  • R 2b , R 3a , R 3b and R 15 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, ( 1-4 alkyl or C 4 cycloalkyl, said alkyl group and C 4 -6 cycloalkyl group; Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 independently selected from the group consisting of: a halogen atom, and a carboxyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom or (C 3 ⁇ 4) pR 6 , and R 6 is C(0)OR 7 , C(0)NR 8 R 9 or NR 8 C(0)R 7 ;
  • R 7, R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, C 5. 6 cycloalkyl, or 5-6 membered heterocyclyl. ! alkyl, wherein R 8 and R 9 may form a 5-6 membered heterocyclic group or an oxy 5-6 membered heterocyclic group with the nitrogen to which they are attached, said C M alkyl group, C 5 -6 cycloalkyl group And a 5-6 membered heterocyclic group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: halogen atom, hydroxy group, alkyl group, C(O)OR 10 , OC(O)R 10 , C(0)NR u R 12 , NR"R 12 , NR U C(0)R 10 .
  • R 1G , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, or a CM which is unsubstituted or optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Alkyl; Cy is phenyl or pyridyl;
  • p 0, 1 or 2;
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • X is CH 2 ;
  • Y 1 is N
  • Y 2 and Y 3 are each independently CR 5 , wherein R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a carboxymethyl group or a methotrexate. base;
  • R 1 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a sulfonyl group, a C 1-3 alkyl group, (: 1-3 alkane
  • the C 1-3 alkyl group, the C 1-3 alkoxy group, the C 1-3 alkylamino group, and the bis( 3 alkyl)amino group may be optionally selected from 1, 2 or 3 independently. Substituted by the following substituents: a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxyl group, and a carboxyl group;
  • R 2a is a hydrogen atom, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or phenyl group, and the cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and phenyl group may be optionally 1, 2 or 3 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkyl group, and a halogenated alkyl group;
  • R 2b , R 3a and 1 313 are each independently a hydrogen atom, a decyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group or a carboxymethyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom or (CH 2 ) pR 6 , and R 6 is C(0)OR 7 , C(0) R 8 R 9 or NR 8 C(0)R 7 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 5-6 cycloalkyl group, a 5-6 membered heterocyclic group or a _ 3 alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form a nitrogen to which they are attached.
  • a 5-6 membered heterocyclic group or an oxo 5-6 membered heterocyclic group said C w alkyl group, cycloalkyl group and 5-6 membered heterocyclic group optionally being 1, 2, 3 or 4 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, C(O)OR 10 , C(0)NR U R 12 , NR n R 12 , NR"C(O)R 10 , S(O) q R 10 , S(0) q NR n R 12 and
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, or C which is unsubstituted or optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • X is CH 2 ;
  • Y 1 is N
  • Y 2 and Y 3 are CH;
  • R 1 is a halogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group, and n is 2, wherein R 1 may be the same or different;
  • R 2a is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or 4-fluorophenyl;
  • R 2b , R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom or a fluorenyl group
  • R 4 is C(0)OR 7 or C(0) R 8 R 9 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a 5-6 membered heterocyclic group or an alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form a 5-6 membered heterocyclic group or oxo with the nitrogen to which they are attached.
  • a 5-6 membered heterocyclic group, the C w alkyl group and the 5-6 membered heterocyclic group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkane.
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, or C which is unsubstituted or optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from a halogen atom, a « ⁇ , a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Cy is a phenyl group
  • the invention provides a compound of formula (I) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and isomers thereof:
  • Y 1 is N
  • Y 2 and Y 3 are CH;
  • R 1 is a halogen atom, a gas group or a C 1-3 alkyl group, and n is 2, wherein R 1 may be the same or different;
  • R 2a is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or 4-fluorophenyl;
  • R 2b , R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is C(0)OR 7 or C(0)N 8 R 9 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a 5-6 membered heterocyclic group or an alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form a 5-6 membered heterocyclic group or an oxy 5-6 membered heterocyclic group with the nitrogen to which they are attached, and the C w alkyl group and the 5-6 membered heterocyclic group may be optionally substituted with a hydroxy group.
  • the 5-6 membered heterocyclic group or the oxy 5-6 membered heterocyclic group contains 1 or 2 hetero atoms selected from N, 0 and S;
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom or a C M alkyl group
  • Cy is a phenyl group
  • the present invention provides a compound of formula (VII) which is pharmaceutically acceptable
  • R 4 is C(0)OH or C(0)NR 8 R 9 ;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C w alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form piperidine, piperazine, pyrrolidine, furan, thiomorpholine or morpholine with the nitrogen to which they are attached,
  • the d. 3 alkyl, piperidine, piperazine, pyrrolidine, furan, thiomorpholine and morpholine may be optionally substituted by hydroxy, ethyl, NRUR 12 or S(0)qR 1G ;
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • the invention provides a compound of formula (VII) which is pharmaceutically acceptable
  • R 4 is C(0)OH or C(0)NR 8 R 9 ;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, a tetrahydrofuran or a 1-methylpyrrole, wherein R 8 and R 9 may form a piperidine, pyridazine, pyrrolidine, furan, two with the nitrogen to which they are attached.
  • a thiomorpholine or morpholine the C w alkyl group, piperidine, piperazine, pyrrolidine, furan, thiomorpholine and morpholine may optionally be hydroxy, ethyl, S(0) q R 1G substituted;
  • R 1G , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • the present invention provides a compound of formula (VII) which is pharmaceutically acceptable
  • R 4 is C(0)OH or C(0)NR 8 R 9 ;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, wherein R 8 and R 9 may form a piperidine, piperazine, pyrrolidine, furan or thiomorpholine with the nitrogen to which they are attached?
  • the porphyrin, the d. 3 alkyl, piperidine, piperazine, pyrrolidine, furan, thiomorpholine and morpholine may be optionally substituted by hydroxy, ethyl, NR"R 12 or S(0)qR 1C) ;
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • the present invention provides a compound of formula (VII) which is pharmaceutically acceptable
  • R 4 is C(0)OH or C(0)NR 8 R 9 ;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a tetrahydrofuran or a 1-methylpyrrolidine, wherein R 8 and R 9 may form a piperidine, piperazine or pyrrolidine with the nitrogen to which they are attached. , furan, thiomorpholine or morpholine, the C w alkyl group, piperidine, piperazine.
  • Qin, pyrrolidine, furan, thiomorpholine and morpholine may be optionally substituted by hydroxy, ethyl, NRUR ⁇ NRHSCC qR ⁇ or S(0) q R 1Q ;
  • R 1Q , R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a decyl group or an ethyl group;
  • the invention provides the following compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and isomers thereof:
  • the "13" atom of the present invention includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a substituted atom; preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • alkyl group as used in the present invention means an alkane moiety having 1 to 6 carbon atoms and a straight or branched alkyl group derived by removing one hydrogen atom, such as an anthracene group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, or a positive Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2 - dimethylpropyl, neo 3 ⁇ 4, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 2-decylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimercaptobutyl, 2,2-dimethylbutyl,
  • alkenyl group as used in the present invention means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having a double bond, such as a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group or a 1-methyl group.
  • the "( 6- block)" as used in the present invention means a straight-chain or branched alkynyl group having a triple bond and having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynyl group, a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, and 3 -butynyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-indenyl- 3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1 ,1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexyl, 3- Hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexyl, 1-methyl-2-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2 -methyl-3-pentynyl
  • alkane term "Cw pit group” as used in the present invention is a group which is bonded to other structures through an oxygen atom, such as a methoxy group, an ethyl group, a propyl group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and an isobutyl group.
  • Preferred is a C 14 alkoxy group, more preferably a C 1-3 alkane.
  • alkane "C 1 -3 alkane means a group in which the terms "CM alkyl", “C 1-3 fluorenyl” are bonded to other structures through an oxygen atom.
  • alkylamino group of the present invention is a group in which the term “alkyl group” is bonded to another structure through an amine group, such as a mercaptoamine group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, Butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, sec-butylamino, pentyloxyamino, neopentylamino, hexyloxyamino and the like.
  • An alkylamino group more preferably a C 1-3 ⁇ amine group.
  • C M alkylamino "Ci -3 alkylamino” is the term alkyl "," C 1-3 is attached to the other structure through an amine group.
  • the "di(Cw alkyl)amino group” of the present invention is a group in which two identical or different "C w alkyl groups" are bonded to other structures through an amine group. Preference is given to a bis (CM amine group, more preferably a bis(p- 3 ) group.
  • alkylthio as used in the present invention means a group in which the term “alkyl” is bonded to another structure through a halogen atom, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, and the like. Butylthio, tert-butylthio, sec-butylthio, pentylthio, neopentyl, hexyl, and the like.
  • the "-6-alkylcarbonyl group” of the present invention means a group in which the term "Cw alkyl group” is bonded to another structure through a carbonyl group, such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl. , isobutylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, neopentyl, hexylcarbonyl, and the like.
  • a carbonyl group such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl.
  • the "Cw alkylamino decanoyl group” of the present invention is a group in which the term “Cw alkyl group” is bonded to another structure via an amino decanoyl group, such as a decylaminoformyl group, an ethylaminoformyl group, or a propyl group.
  • the CM alkylamino decanoyl group is preferred, and the term "Cw alkylaminoformyl" is a specific example containing 1 to 4 carbon atoms in the above examples.
  • the "bis(Cw alkyl)amino decanoyl group" of the present invention is a group in which two identical or different "C ⁇ alkyl groups” are bonded to other structures via an aminodecanoyl group.
  • alkoxycarbonyl group of the present invention is the term "alkoxy" which is attached to other structures such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy, isopropoxycarbonyl, butoxy! Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkylaminosulfonyl group of the present invention is a group in which the term “C alkyl group” is bonded to another structure through an aminosulfonyl group, such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propyl group.
  • Sulfonyl isopropylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, tert-butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, pentylyl, acyl, neopentylsulfonyl, hexyl J ⁇ Sulfonyl and the like.
  • the "di(C-aminosulfonyl)" of the present invention is two identical or different
  • a group attached to other structures by an aminosulfonyl group A group attached to other structures by an aminosulfonyl group.
  • C alkylamido " C1-6 alkylsulfonyl”, “Cw alkylsulfonylamino,”, “Cw alkylcarbonyloxy” of the present invention are respectively the term “alkyl” through an amide. a group which is bonded to another structure by a sulfonyl group, a sulfonyl group, a carbonyl group, preferably a ( 14 alkylsulfonyl group, an alkylsulfonylamino group, an alkylcarbonyloxy group).
  • the "C ⁇ 8 ring-radical group” as used in the present invention means a cyclic alkyl group derived from a hydrogen atom of 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a 1-fluorenyl ring group.
  • Base cyclopentyl, cyclohexyl Base, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the terms "C 3-7 cycloalkyl", “C 4-7 cycloalkyl", “C 4 -6 cycloalkyl” are 3 to 7, 4 to 7, 4 to 6 carbon atoms in the above examples. Specific examples.
  • C ⁇ cycloalkoxy group as used in the present invention means a group in which the term “C 3-8 cycloalkyl group” is bonded to another structure through an oxygen atom, such as a cyclopropane group, a cyclobutane group, and 1- Methylcyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • C 5 .8 cycloalkenyl group as used in the present invention means a cyclic alkyl group derived from a hydrogen atom of 5 to 8 carbon atoms, a cyclopent-1-enyl group, a cyclopent-2-ene group.
  • cyclopent-3-enyl cyclohex-1-enyl, cyclohex-2-enyl, cyclohex-3-enyl, cyclohept-1-enyl, cyclohept-2-enyl, Cyclohept-3-enyl, cyclohept-4-enyl, cyclooctenyl, cyclooct-2-enyl, cyclooct-3-enyl, cyclooct-4-enyl, 2,4- Cyclopentadienyl, 1,3-cyclohexadienyl, 1,4-cyclohexadienyl, 2,4-cyclohexadienyl, 2,5-cyclohexadienyl, 1,3- Cycloheptadienyl, 1,4-cycloheptyl, 2,4-cycloheptadienyl, 1,5-cyclooctaneyl and the like.
  • aryl group as used in the present invention means an aromatic group having only a carbon atom as a ring atom.
  • the aryl group may be a monocyclic ring or 2 or 3 fused rings, preferably a monocyclic aryl group, and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group and the like, preferably a phenyl group.
  • heterocyclic group in the present invention means a 3-14 membered ring having one to more (for example, 1-5, 14, 1-3, 1-2, 1) hetero atoms as a ring atom.
  • the group, the "hetero atom” means a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or the like.
  • the “heterocyclic group” includes a saturated or unsaturated monoheterocyclic group, a saturated or unsaturated fused heterocyclic group.
  • saturated or unsaturated monoheterocyclic group examples include: an oxiranyl group, a dioxanyl group, a diahydropropanyl group, an aziridine group, a 2H-azepine group, Diazacyclopropane, 3H-diazapropenyl, oxazepine, oxetanyl, 1,2-dioxetane, thietane, sulphur Demorpholine, thiomorpholine, 1,2-dithiabutenyl, azetidinyl, 1,2-diazetanyl, azetidinyl, 1, 2-diazacyclobutenyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, 2,5-dihydrothiazyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, 1,3 -
  • Examples of the "saturated or unsaturated fused heterocyclic group" are: benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzotriazolyl, thieno[2,3 -b] furyl, 4H-thieno[3,2-b]pyrrolyl, 1H-pyrazolo[4,3- ⁇ ]oxazolyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl and the like.
  • the "3-8 membered heterocyclic group”, "4-7 membered heterocyclic group”, “5-7 membered heterocyclic group” and “5-6 membered heterocyclic group” as used in the present invention mean the above-mentioned “hetero” Specific examples of the 3-8, 4-7, 5-7 and 5-6 cyclic groups in the ring group.
  • oxo 3-8 membered heterocyclic group means that the heterocyclic group contains one or more oxo groups, preferably one or two oxo groups.
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole) - hydrazine, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetradecylurea hexafluorophosphate.
  • mCPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • Boc 2 0 di-tert-butyl dicarbonate
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • LAH lithium tetrahydrogen aluminum
  • Starting material 1 starting material 1 and a secondary amine (e.g., a cyclic secondary amine, including but not limited to pyrrolidine) are stirred in a solvent such as an alcohol, including but not limited to methanol to give Intermediate 1.
  • a solvent such as an alcohol, including but not limited to methanol
  • Intermediate 1 and starting material 3 are heated in a solvent such as an alcohol, including but not limited to ethanol, under an inert gas atmosphere (e.g., 40 to 120 ° C) to agitate the compound of formula (I).
  • a solvent such as an alcohol, including but not limited to ethanol
  • an inert gas atmosphere e.g., 40 to 120 ° C
  • the starting materials, hydrazine, starting material 2, and secondary amines are stirred in a solvent such as an alcohol, including but not limited to methanol to give the intermediate hydrazine.
  • a solvent such as an alcohol, including but not limited to methanol
  • Step 2 Preparation of Intermediate 2'
  • a solvent such as an alcohol, including but not limited to ethanol
  • an inert gas atmosphere for example, 40 to 120 ° C
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation comprising the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof, which comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • pharmaceutically acceptable carrier means a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, coating material or any type of formulation auxiliary.
  • materials useful as pharmaceutically acceptable carriers are, but are not limited to, lactose, glucose, and sucrose; starches such as, but not limited to, corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as, but not limited to, carboxymethyl Cellulose sodium, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; cocoa butter and suppository wax; oils such as, but not limited to, peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, Sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as, but not limited to, ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers such as, but not limited to
  • the compounds of the present invention are formulated into any pharmaceutical preparation in a manner known in the art for administration to a patient in need of such treatment by oral, parenteral, rectal or pulmonary administration.
  • oral administration it can be prepared into conventional solid preparations such as tablets, capsules, pills, granules, etc.; or can be prepared into oral liquid preparations, such as oral solutions, oral suspensions, syrups, etc. .
  • a suitable filler, a binder, a disintegrator, a lubricant or the like may be added.
  • parenteral administration it can be prepared as an injection, including injection, sterile powder for injection and concentrated solution for injection.
  • the injection When the injection is prepared, it can be produced by a conventional method in the prior art, and when the injection is formulated, no additional agent may be added, or a suitable additional agent may be added depending on the nature of the drug. When used for rectal administration, it can be used as a suppository. When used for pulmonary administration, it can be made into an inhalant or a spray.
  • the invention also provides a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof Use in medicines for the treatment and/or prevention of kidney damage, cardiovascular diseases such as hypertension, and/or endocrine diseases.
  • the present invention also provides a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof for use in the treatment and/or prevention of a disease.
  • the present invention also provides a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof for use in the treatment and/or prevention of kidney damage, cardiovascular diseases such as hypertension, and/or endocrine diseases.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts.
  • Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, sulfonate, hydrogen sulfate, carbonic acid Hydrogen salt, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, carbonate, citrate, digluconate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoate, caproic acid Salt, formate, fumarate, gluconate, glucuronide, glutamate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), Lactate, maleate, malate, malonate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalene
  • the base addition salt can be used during the final isolation and purification of the compound by passing the carboxylic acid containing moiety with a suitable base such as, but not limited to, a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation. Or prepared in situ by reaction with ammonia or an organic primary, secondary or tertiary amine.
  • a suitable base such as, but not limited to, a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation.
  • a suitable base such as, but not limited to, a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation.
  • a suitable base such as, but not limited to, a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation.
  • a suitable base such as, but not limited to, a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, alkali metal or alkaline earth metal based cations such as, but not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum salts, and non-toxic quaternary ammonium and amine cations, including ammonium, tetra Methylammonium, tetraethylammonium, decylamine, dimethylamine, tridecylamine, triethylamine, diethylamine, ethylamine, and the like.
  • Other representative organic amines which can be used to form base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, piperazine and the like.
  • the invention provides a compound comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof for the treatment and/or prevention of kidney damage and/or cardiovascular disease, including hypertension , heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, cardiac hypertrophy, myocarditis, cardiac vascular fibrosis, baroreceptor dysfunction, excessive fluid and arrhythmia, or endocrine disorders, including primary/secondary aldosteronism, Application in drugs for Dyson's disease, Cushing's syndrome and Barth Syndrome.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof, and one or more therapeutically active substances
  • the therapeutically active substance is selected from the group consisting of an angiotensin II antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof; an HMG-Co-A reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a calcium channel blocker (CCB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; an angiotensin converting enzyme/neurenal endopeptidase (ACE NEP) dual inhibitor.
  • an antidiabetic agent a weight loss drug; an aldosterone receptor blocker; Endothelin receptor blocker; CETP inhibitor; Na-K-ATPase membrane pump inhibitor; ⁇ -adrenergic receptor inhibitor or ⁇ -adrenergic receptor blocker; Neutral endopeptidase ( ⁇ ) Inhibitors and inotropic agents.
  • the pyrazoline compounds synthesized in the present invention have two or more chiral centers.
  • the synthesized is a racemate, and the desired enantiomerically pure compound can be obtained by chiral resolution: by chromatography with a chiral stationary phase (such as high pressure liquid phase preparation, supercritical fluid chromatography).
  • Chiral fillers include, but are not limited to: Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H.
  • the enantiomerically pure pyrazoline can be further derivatized like a racemic pyrazoline.
  • the compound of the present invention has the following advantages as compared with the closest prior art:
  • the compound of the present invention a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof has a good antagonistic effect on an aldosterone receptor (i.e., a mineralocorticoid receptor) for treating and/or preventing various mammals (including humans).
  • an aldosterone receptor i.e., a mineralocorticoid receptor
  • the compound of the invention has simple preparation process, good physical and chemical properties, stable quality and easy large-scale industrial production.
  • Test sample Part of the compound 1-11 of the present invention, self-made, and its chemical name and structural formula are as described above.
  • Compound of formula V optically active substance
  • self-made, and its structural formula is as described above.
  • Dual luciferase assay Mix 1 pBind-MR (100 ng ⁇ L), 1 ⁇ L pG51uc (100 ng ⁇ L), 2.5 L DMEM and 0.5 ixL Fugene, incubate for 15 minutes at room temperature to prepare a transfection solution. Add 100 ⁇ L of 3x 105 cells/mL HEK293 cell suspension to each well and mix well with the above transfection solution. At 37. (:, incubated in a 5% CO 2 incubator for 24 hours.
  • the firefly sea kidney luciferase signaling pathway was measured by a dual luciferase assay gene test system.
  • This test measures the mineralocorticoid receptor IC 5Q value of the test compound (test sample) (ie, the concentration of the test compound required to block 50% of the activation induced by the mineralocorticoid receptor agonist, Activation in the absence of an antagonist).
  • the compound of the present invention 1-23 has a good antagonistic effect on the mineralocorticoid receptor, which is better than the positive control drug (the compound of the formula V); and the compound 20 has the best antagonistic effect on the mineralocorticoid receptor.
  • the raw material compounds used are commercially available, obtained from Shanghai Haiyan Yan Chemical; Shanghai Titan Chemical; Shanghai Darui, Beijing coupling technology Co., Ltd.; Zhengzhou Taiji Hongnuo Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; Sichuan Guang Yan Bio; Suiyuan (Shanghai) Chemical Technology; Alfa Aesar (China), Shanghai TCI, Beijing Bailingwei; Shanghai Bi De Pharmaceutical and other companies.
  • tert-butyl 4-(methylsulfonamido)piperidine-1-carboxylate (2.53 g, 9.1 mmol) was dissolved in a mixture of 20 mL dichloromethane and 5 mL methanol.
  • the dried HCl gas was passed at room temperature for two hours, and a white powdery solid was formed, which was filtered, washed with dichloromethane and anhydrous diethyl ether, and dried to give a white powdery solid 1.88 g, yield 96.3%.
  • reaction mixture was evaporated to drynesshhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh Dry, dry to a yellow powdery solid, washed with water and dry diethyl ether to afford 532 g of yellow powdery solid, yield 91.74%.

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）所示的作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的药物中的应用，其中X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如说明书中所定义。

Description

作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为盐皮质激素受体拮抗剂的并 环类化合物、 其药学上可接受的盐及其异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物制剂， 以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其 异构体在制备治疗和 /或预防腎损伤、 心血管疾病如高血压、 和 /或内分泌 疾病的药物中的应用。 背景技术
原发性肾病、 继发性肾病如糖尿病肾病、 肾功能不全等腎损伤疾病， 临床表现为大量蛋白尿， 若治疗不及时将会导致肾衰竭。 肾损伤的诱发原 因 4艮多， 如糖尿病、 高血压等常见疾病均会导致肾损伤。 例如 15%~25% 的 I型糖尿病及 30%~40%的 II型糖尿病患者存在糖尿病肾病， 已成为终 末期肾病的首要病因 （占 40% )。 对腎损伤的治疗， 目前尚无有效治疗药 物。
醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素， 分布在肾、 结肠、 汗 腺的上皮细胞、 血管、 脑、 心肌等多个组织， 它通过与盐皮质激素受体结 合， 活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁 上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜及其介质上的基 质的结构和功能具有重要作用。
醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化， 会导致电解质失 衡及肾血管损伤和纤维化， 造成腎损伤和高血压等。
药物通过竟争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素 受体的结合， 来抑制醛固酮介导的毒害作用， 进而减少腎损伤。 目前上市 的药物有两个： 螺内酯（Spironolactone )和依普利酮（ Eplerenone ), 适应 症为治疗高血压、 心力衰竭及肾脏综合症等。 二者均为甾体类化合物， 对 其他类固醇激素受体的选择性差， 容易造成高血钟症， 副作用较大； 而且 结构复杂难以合成， 理化性质差， 影响临床广泛应用。
专利 CN200780043333.0提到的非类固醇类化合物（如式 V所示） 目 前已进入一期临床， 其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在减少 蛋白尿， 减少肾损伤方面有效果。
Figure imgf000004_0001
但是，体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳，而且理化性质较差， 为提高临床治疗效果， 方便临床安全用药， 需要研发活性好， 易于合成， 理化性质好的新非类固醇类化合物。 发明内容
本发明目的在于提供新的活性好的非甾类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的易于合成的非 类化合物及其制备 方法。
本发明的另一目的在于提供新的活性好且易于合成的非 类化合物 及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和 /或治疗腎损伤的化 合物。
本发明的另一目的在于提供用于治疗和 /或预防疾病的上述化合物。 本发明的另一目的在于提供用于治疗和 /或预防肾损伤、 心血管疾病 如高血压、 和 /或内分泌疾病的上述化合物。
本发明的另一目的在于提供上述化合物在治疗和 /或预防肾损伤、 心 血管疾病如高血压、 和 /或内分泌疾病的药物中的应用。 在一种实施方案中， 本发明提供了式 (I)的化合物， 其药学上可接受的 盐
Figure imgf000004_0002
其中 R5a为氢原子、 烷基、 C3 烯基或 C3-6炔基；
Y1, Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5, Y1, Y2和 Y3至少有一个为 N;
R1为卤素原子、 «、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 磺酸基、 氨基甲酰 基、 d_6烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环婦基、 C2-6炔基、 C1-6烷氧 基、 C3-8环烷 、 C1-6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 C1-6烷硫基、 Ci.6 烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 C1-6烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (C^烷基)胺基曱酰基、 二 (Cw 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基， n为 0〜4， 其中 R1 可相同或不同，
所述 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2 炔基、 d-e 烷 tt、 C3.8环烷！ L^、 Ci_e烷基胺基、 二 (Ci_e烷基)胺基、 烷硫基、 烷基羰基、 C 烷基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、二 (C^烷基)胺基曱酰基、二 (C1-6 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R5为氢原子、 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 、 硝基、 磺 、 ^甲酰基、 Ci^ tt^ C3-8环烷基、 C2-6烯基、 （5-8环烯基、 C2-6炔基、 烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二 (C^烷基)胺基、 烷硫 基、 烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 C1-6烷基酰胺基、 烷基磺酰 基、 _6烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (C^烷基)胺基甲酰基、 二 (C 烷基)胺基磺酰基、 C 烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基，
所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 C5-8环婦基、 C2_6炔基、 C1-6 烷氧基、 C3.8环烷 ½、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷硫基、 烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 C1-6烷基酰胺基、 C1-6烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 C1-6烷基磺酰胺基、二 (Cw烷基)胺基甲酰基、二 (C1-6 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R2A为氢原子、 C 烷基、 （ 3-8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基或包含至少 一个选自 0、 S或 N的 3-8元杂环基， 所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自 以下的取代基取代： 卤素原子、 tt、 羟基、 羧基、 氨基、 烷基和卤 代 Ci_6坑基；
R2b、 1 和 R3b分别独立地为氢原子、 tt、 卤素原子、 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2-6炔基、 烷氧基或 C3-8环烷氧 基， 所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环婦基、 CM块基、 Ci.6 烷氧基和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的 取 取代： 卤素原子、 、 羟基、 « ^和
R4为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0) R8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7、 S(0)qOR7、 NHC(0)OR7、 NHC(0)NR8R9、 S(0)qNR8R9、 NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基、 （ 3-8环烷基或 3-8元杂 环基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基或氧代 3-8 元杂环基， 所迷 烷基、 C3-8环烷基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 烷基、 吡咯烷基、 OR10, C(0)R1G、 C(0)OR1G、 OC(0)R10, C(0)NRnR12. N nR12, NRuC(O)R10、 S(O)qR10、 S C q RHR12和 NRuS(0)qR10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 烷基、 C3_8环烷基或笨基， 其中 R11和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 tt、 羟基和
R13和 R14分别独立地为氢原子或 烷基；
Cy为 C^8环烷基、 5-7元杂环基或芳基；
p为 0~6的整数；
q为 0〜2的整数。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
其中， X为 0、 ！^！^或^^^14, 其中 R5a为氢原子、 C1-6烷基、 C3-6 烯基或 C3_6炔基；
Y1, Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5, Y Υ2和 Υ3至少有一个为 Ν;
R1为卤素原子、 、 羟基、 羧基、 、 硝基、 磺酸基、 氨基甲酰 基、 基、 C3-8环烷基、 C2_e烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 烷氧 基、 C3-8环烷 、 Ci.6烷基胺基、 二 (C 烷基)胺基、 C1-6烷硫基、 Ci.6 烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 C1-6烷基酰胺基、 C1-6烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 C1-6烷基磺酰胺基、 二 (Cw烷基)胺基甲酰基、 二 (Cw 烷基)胺基横酰基、 CM烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基， n为 0〜4, 其中 R1 可相同或不同， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 c5-8环烯基、 C2_6炔基、 c1-6 烷 tt、 C3.8环烷 tt、 Ci_6烷基胺基、 二 (d— 6烷基)胺基、 烷硫基、 烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 烷基酰胺基、 c1-6烷基磺酰基、 _6烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、二 (d_6烷基)胺基甲酰基、二 (Cw 烷基)胺基磺酰基、 CM烷氧羰基和 CW烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R5为氢原子、 卤素原子、 、 羟基、 、 、 硝基、 磺«、 曱酰基、 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 炔基、
<：1_6烷 、 C3.8环烷氧基、 _6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷石克 基、 C1-6烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰 基、 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (Cw烷基)胺基曱酰基、 二 (C 烷基)胺基磺酰基、 Ci.6烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基，
所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2-6浠基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 C1-6 烷氧基、 C3.8环烷 、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷硫基、 烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 Cw烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、二 (Cw烷基)胺基甲酰基、二 (C 烷基)胺基磺酰基、 d.6烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和 紘
R2A为氢原子、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C5-8环浠基、 苯基或包含至少 一个选自 0、 S或 N的 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自 以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 氨基、 烷基和卤 代 C1-6貌基；
R2B、 R3A和 R3B分别独立地为氢原子、 «>、 卤素原子、 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_e炔基、 烷氧基或 C3-8环烷氧 基， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 C 烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的 取代基取代： 卤素原子、 ½■、 羟基、 ½和~^；
R4为氢原子或 (CR13R14)pR6, R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)QR7、 S(0)QOR7、 NHC(0)OR7、 HC(0)NR8R9、 S(0)qNR8R9、 NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基、 3-8元杂环基或 C3-8环 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基或氧代 3-8 元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 C1-6 烷基、 吡咯烷基、 OR10, C(0)R1Q、 C(0)OR1G、 OC(0)R1G、 C(0)NRUR12, N "R12、 RnC(0)R10, S(O)qR10> SiC q RHR12和 NRUS R10;
R10, R11和 R12分别独立地为氢原子、 C1-6烷基、 （¾-8环烷基或笨基， 其中 R11和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C 8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基和
R13和 R14分别独立地为氢原子或 烷基；
Cy为 C3-8环烷基、 5-7元杂环基或芳基；
p为 0〜6的整数；
q为 0~2的整数。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
X为 0或 CH2;
Y1, Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5， Υ Υ2和 Υ3至少有一个为 Ν;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 、 C1-6烷基、 C3-8环烷基或 烷氧基， 所述的 _6烷基、 C3-8环烷基和 烷氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 鹵素原子、 羟基、 羧基和氨基；
R1为卤素原子、 tt、 硝基、 羧基、 磺酸基、 C 烷基、 C1-6烷氧基、 C2_e烯基、 C2_6炔基、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 C 烷基胺基磺 酰基、 C 烷基磺酰胺基、 C1-6烷氧羰基或 d_6烷基羰氧基， n为 0~4的整 数， 其中 R'可相同或不同，
所述的 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C2-6烯基、 C2-6块基、 C1-6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷基羰基、 C1-6烷基胺基甲酰基、 C1-6烷基酰胺基、 C1-6烷基磺酰基、 C1-6烷基胺基磺酰基、 C 烷基磺酰胺基、 C 烷氧羰基 和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 «、 羟基、 M^ ;
R2A为氢原子、 C3-8环烷基、 环烯基、苯基或包含至少一个选自 0、 S或 N的 5-6元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-7环烯基、 苯基和 5-6元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 、 羟基、 羧基、 、 烷基和卤代 烷基；
R2b、 R3a和 11315分别独立地为氢原子、 、 卤素原子、 Cue烷基、 C3-7环烷基、 C2_6烯基或 烷氧基， 所述的 烷基、 C3-7环烷基、 C2-6 烯基和 C1-6烷氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 鹵素原子、 氰基和 Jtt;
R4为氢原子或 (C¾)pR6, R6为 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)N 8R9、 NR8C(0)R7、 S(0)QR7、 S(0)QOR7、丽 C(0)NR8R9、 S(0)QNR8R9, NR8S(0)qR7 或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 4-7元杂环基、 C4-7环烷基或 CM 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 4-7元杂环基或氧代 4-7 元杂环基， 所述 烷基、 C ^环烷基和 4-7元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自以下的取代基取代：鹵素原子、羟基、 C 烷基、 C(0)R1Q、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0)NRNR12. RNR12. R^C^R10, S(O)qR10、 S(0)QNRNR12和
Figure imgf000009_0001
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或被 1、 2、 3或 4 个独立地选自卤素原子、 氰基、 羟基和羧基的取代基取代的 C1-6烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为 0〜4的整数；
q为 0~2的整数。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
X为 c¾;
Y1 , Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5, Y Υ2和 Υ3至少有一个为 Ν;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 CW烷基或 ( 3_8环烷基， 所迷 的 烷基和 C 8环垸基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 羟基、 羧基和氨基；
R1为卤素原子、 ·«、 硝基、 羧基、 磺 、 C 烷基、 烷氧基、 C2_6烯基、 炔基、 烷基胺基、 二 (C^烷基)胺基， 烷基胺基甲 酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰 基或 Cw烷基叛氧基， n为 0〜3的整数， 其中 R1可相同或不同，
所述的 -6烷基、 Cw烷氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷基胺基曱酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰 基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰基和 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨 基；
R2a为氢原子、 C3_7环烷基、 苯基或包含至少一个选自 0、 S或 N的 5-6元杂环基，所述的 C3-7环烷基、苯基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧 基、 氨基、 烷基和卤代 烷基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6烷基或 C3-7环烷基， 所述的 CM烷基和 C3-7环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 ^和½；
R4为氢原子或 (CH2)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 S(0)qR7、 S(0)qOR7、 S(0)qNR8R9或 R8S(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 5-6元杂环基、 C5-6环烷基或（^_4 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 CM烷基、 环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、 烷基、 C(0)R1Q、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0)NRUR12. N nR12, N nC(0)R10. S(O)qR10、 S(0)qNRnR12和 NRUS C qR10;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、 、羟基和羧基的取代基取代的 CM烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为 0〜3的整数；
q为 0〜2的整数。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
其中， X为 CH2; Y1为 N;
Y2和 Υ3分别独立地为 CR5;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 、 CM烷基或 C4-7环烷基， 所述 的 CM烷基和 C4-7环烷基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 羟基、 和
R1为卤素原子、 、 硝基、 羧基、 磺 、 d_4烷基、 4烷氧基、 炔基、 CM烷基胺基、 二 (CM烷基)胺基、 烷基胺基甲酰基、 C 烷基蹟酰基、 烷基磺酰胺基或 CM烷基羰 |L^， n为 1或 2， 其中 R1 可相同或不同，
所述的 C1-4烷基、（ 1_4烷^^、 C2-4炔基、 CM烷基胺基、二 (Ci_4烷基) 胺基、 烷基胺基甲酰基、 CM烷基磺酰基、 CM烷基磺酰胺基和 CM 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R2a为氢原子、 C4_6环烷基或笨基，所述的 C4_6环烷基和苯基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧 基、 氨基、 CM烷基和 |¾代( 1_4烷基；
R2B、 R3A和 1 315分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 CM烷基或 C4-6环烷基， 所述 C1-4烷基和 C4_6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 和羧基；
R4为氢原子或 (CH2)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0)NR8R9或 NR8C(0)R7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C5-6环烷基、 5-6元杂环基或 CM 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 CM烷基、 C5_6环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0)NRnR12, NRnR12, N nC(0)R10, S(O)qR10、 S(0)qNR! 1R12和 RuS(0)qR10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为 0, 1或 2;
q为 0, 1或 2。 在另一种实施方案中， 本发明提供了通式（VI )所述的化合物， 其药 学上可接受的盐， 及其异构体：
Figure imgf000012_0001
其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3分别独立地为 CR5;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 CM烷基或 C4-7环烷基， 所述 的 CM烷基和 C 7环烷基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 羟基、 和«~；
R1为卤素原子、 «、 硝基、 羧基、 磺酸基、 CM烷基、 （^_4烷氧基、 C2-4炔基、 CM烷基胺基、 二 (CM烷基)胺基、 CM烷基胺基甲酰基、 烷基磺酰基、 。 烷基磺酰胺基或 CM烷基羰氧基， n为 1或 2， 其中 R1 可相同或不同，
所述的 CM烷基、（ ^烷氧基、 CM炔基、 CM烷基胺基、二 (CM烷基) 胺基、 C1-4烷基胺基甲酰基、 CM烷基磺酰基、 烷基磺酰胺基和 CM 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R2a为氢原子、 C4_6环烷基或笨基，所述的 C4_6环烷基和笨基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧 基、 氨基、 烷基和卤代 d_4烷基；
R2b、 R3a、 R3b和 R15分别独立地为氢原子、 氰基、 鹵素原子、 （ 1-4烷 基或 C4 环烷基， 所述。 烷基和 C4_6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独 立地选自以下的取^ ^取代： 卤素原子、 和羧基；
R4为氢原子或 (C¾)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0)NR8R9或 NR8C(0)R7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C5.6环烷基、 5-6元杂环基或。!^ 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 CM烷基、 C5_6环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0)NRuR12, NR"R12、 NRUC(0)R10. S(O)qR10、 S(0)qNR"R12和 NRUS C qR10; R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 CM烷基； Cy为苯基或吡啶基；
p为 0, 1或 2;
q为 0, 1或 2。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3分别独立地为 CR5, 其中 R5为氢原子、 氟原子、 氯原子、 羟 基、 羧基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 羟甲基、 羧甲基或氨甲基；
R1为卤素原子、 氰基、硝基、羧基、磺^^、 C1-3烷基、 （：1-3烷|^、 C1-3烷基胺基或二 (Cw烷基)胺基， n为 2, 其中 R1可相同或不同，
所述的 C1-3烷基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷基胺基和二 ( _3烷基)胺基可任 选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 氰基、 羟基和羧基；
R2a为氢原子、 环丁烷、 环戊烷、 环己烷或苯基， 所述的环丁烷、 环 戊烷、环己烷和苯基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 、 羟基、 、 烷基和卤代 烷基；
R2b、 R3a和 1 313分别独立地为氢原子、 曱基、 乙基、 三氟甲基或羧甲 基；
R4为氢原子或 (CH2)pR6， R6为 C(0)OR7、 C(0) R8R9或 NR8C(0)R7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C5-6环烷基、 5-6元杂环基或 _3 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 Cw烷基、 环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 C(O)OR10、 C(0)NRUR12, NRnR12、 NR"C(O)R10、 S(O)qR10、 S(0)qNRnR12 和
Figure imgf000013_0001
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 CM烷基； Cy为笨基； p为 0或 1。
q为 0, 1或 2。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3为 CH;
R1为卤素原子、 氰基或 C1-3烷基， n为 2, 其中 R1可相同或不同； R2a为环丁烷、 环戊烷、 环己烷或 4-氟苯基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子或曱基；
R4为 C(0)OR7或 C(0) R8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 5-6元杂环基或 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6元杂环基， 所述 Cw烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的 取代基取代：鹵素原子、羟基、 烷基、 C(O)OR10、
Figure imgf000014_0001
HR12
N ^C^R10, S C qR1。和 US C qR10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自鹵素原子、 «~、羟基和羧基的取代基取代的 CM烷基；
Cy为苯基；
q为 0, 1或 2。 在另一种实施方案中， 本发明提供了上述式 (I)的化合物， 其药学上可 接受的盐及其异构体：
其中， X为 c¾;
Y1为 N;
Y2和 Y3为 CH;
R1为卤素原子、 氣基或 C1-3烷基， n为 2， 其中 R1可相同或不同； R2a为环丁烷、 环戊烷、 环己烷或 4-氟苯基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子或甲基；
R4为 C(0)OR7或 C(0)N 8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 5-6元杂环基或 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6元杂环基， 所述 Cw烷基和 5-6 元杂环基可任选被羟基、 烷基、 NR"R12、 NRuS(0)qR10或 S(0)qR10取代；
其中所述 5-6元杂环基或氧代 5-6元杂环基包含 1或 2个选自 N、 0 和 S的杂原子；
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子或 CM烷基；
Cy为苯基；
q为 2。 在另一种实施方案中，本发明提供了通式 (VII)所述的化合物，其药学 上可
Figure imgf000015_0001
；
R4为 C(0)OH或 C(0)NR8R9;
R8和 R9分别独立地为氢原子、 Cw烷基，其中 R8和 R9可以与它们所 连接的氮形成哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二氧化硫代吗啉或吗啉， 所述 d.3烷基、 哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二氧化硫代吗啉和吗啉可任选被 羟基、 乙基、 NRUR12或 S(0)qR1G取代；
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基；
q为 2。 在另一种实施方案中，本发明提供了通式 (VII)所迷的化合物，其药学 上可
Figure imgf000015_0002
；
R4为 C(0)OH或 C(0)NR8R9;
R8和 R9分别独立地为氢原子、 烷基、 四氢呋喃或 1-甲基吡咯垸, 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、 哝嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二 氧化硫代吗啉或吗啉， 所述 Cw烷基、 哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二氧 化硫代吗啉和吗啉可任选被羟基、乙基、
Figure imgf000016_0001
S(0)qR1G 取代；
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基；
q为 2。 在另一种实施方案中，本发明提供了通式 (VII)所述的化合物，其药学 上可
Figure imgf000016_0002
R4为 C(0)OH或 C(0)NR8R9;
R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-3烷基，其中 R8和 R9可以与它们所 连接的氮形成哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二氧化硫代吗啉或吗啉， 所述 d.3烷基、 哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二氧化硫代吗啉和吗啉可任选被 羟基、 乙基、 NR"R12或 S(0)qR1C)取代；
R10, R11和 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基；
q为 2。 在另一种实施方案中，本发明提供了通式 (VII)所述的化合物，其药学 上可
Figure imgf000016_0003
R4为 C(0)OH或 C(0)NR8R9;
R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-3烷基、 四氢呋喃或 1-甲基吡咯烷， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 二 氧化硫代吗啉或吗啉， 所述 Cw烷基、 哌啶、 哌。秦、 吡咯烷、 呋喃、 二氧 化硫代吗啉和吗啉可任选被羟基、乙基、 NRUR^NRHSCC qR^或 S(0)qR1Q 取代； R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 曱基、 乙基；
q为 2。
在另一种实施方案中，本发明提供了以下化合物， 其药学上可接受的 盐及其异构体:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
编号 结构式 化学名称
2-(3-氯 -4-氰基苯基 )-3-环戊基
26 -N-((5)-四氢呋喃 -3-基) -3,3a,4,5-四
Cl 氢 -2H-吡唑 [3,4-/]喹啉 -7-甲酰胺 具体实施方式
本发明所述" 1¾素原子"包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 換原子； 优选 氟原子、 氯原子。
本发明所述" 烷基"指含有 1-6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原 子衍生的直链或支链的烷基， 如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1,1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 新¾、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 2-曱基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二曱基丁基、 2,2-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 3,3-二曱基丁基、 1-乙 基丁基、 2-乙基丁基、 1,1,2-三甲基丙基、 1，2,2-三甲基丙基、 1-乙基 -1-甲基 丙基和 1-乙基 -2-曱基丙基。 优选 CM :¾基， 更优选 C1-3烷基， 术语" CM烷 基"、 "Cw烷基"指上述实例中的含有 1〜4个、 1~3个碳原子的具体实例。
本发明所述" 烯基"是指含有双键的碳原子数为 2~6的直链或支链 的烯基， 如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-甲基乙婦基、 1-丁烯基、 2- 丁烯基、 3-丁烯基、 1-甲基小丙烯基、 2-甲基小丙烯基、 1-甲基 -2-丙烯基、 2-曱基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1- 丁婦基、 2-曱基 -1-丁烯基、 3-曱基小丁烯基、 1-甲基 -2-丁烯基、 2-甲基 -2- 丁婦基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-甲基 -3-丁烯基、 2-甲基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3- 丁烯基、 1，1-二甲基 -2-丙烯基、 1,2-二甲基小丙婦基、 1,2-二甲基 -2-丙烯 基、 1-乙基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基小戊婦基、 2-甲基小戊烯基、 3-甲基小戊烯 基、 4-曱基 -1-戊烯基、 1-曱基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯 基、 4-曱基 -2-戊烯基、 1-曱基 -3-戊烯基、 2-甲基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯 基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4-戊婦基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯 基、 4-甲基 -4-戊烯基、 1，1-二曱基 -2-丁烯基、 1,1-二甲基 -3-丁締基、 1，2-二 曱基 -1-丁烯基、 1,2-二甲基 -2-丁烯基、 1,2-二曱基 -3-丁烯基、 1,3-二甲基 -1- 丁婦基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 1,3-二曱基 -2-丁烯基、 2,2-二甲基 -3-丁婦基、 2，3-二曱基 -1-丁烯基、 2,3-二甲基 -2-丁烯基、 2,3-二甲基 -3-丁烯基、 3,3-二 曱基小丁烯基、 3,3-二曱基 -2-丁烯基、 1-乙基 -1-丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2-乙基 -1-丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1 ,1 ,2-三曱基 -2-丙烯基、 1-乙基小甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1.3-丁二烯基、 1,3-戊二烯基、 1,4-戊二烯基、 2,4- 戊二烯基、 1,3-己二烯基、 1,4-己二烯基、 1,5-己二婦基和 2,4-己二烯基等。 欢键可任选地为顺式或反式。 优选 C3_6烯基。 术语" C3_6烯基"指上述实例 中含有 3-6个碳原子的具体实例。
本发明所述 "(^6块基"是指含有三键的碳原子数为 2〜6的直链或支链 炔基， 如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-甲基 -2-丙块基、 2- 戊炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1-曱基 -3-丁炔基、 2-甲基 -3-丁炔基、 1 ,1-二甲基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己块基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5-己块基、 1-甲基 -2-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔 基、 2-甲基 -3-戊炔基、 1-甲基 4-戊炔基、 2-甲基 -4-戊块基、 3-甲基 4-戊炔 基、 1，1-二甲基 -2-丁炔基、 1 ,1-二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二甲基 -3-丁炔基、 2,2- 二甲基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基和 1-乙基 -1-甲基 -2-丙炔基等。 优选 C2_4炔基。 术语" 炔基"、 "C24炔基" 指上述实例中的含有 3~6个、 2〜4个碳原子的具体实例。
本发明所述" 烷 指术语 "Cw坑基"通过氧原子与其他结构相连 接的基团， 如甲氧基、 乙 |L基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。 优选 C14烷氧基， 更优选 C1-3烷½。术语 烷 "、 "C1-3烷 指术语 "CM烷基"、 "C1-3 垸基"通过氧原子与其他结构相连接的基团。
本发明所述" 烷基胺基"为术语" 烷基"通过胺基与其他结构相连 接的基团， 如曱基胺基、 乙基胺基、 丙基胺基、 异丙基胺基、 丁基胺基、 异丁基胺基、 叔丁基胺基、 仲丁基胺基、 戊氧基胺基、 新戊基胺基、 己氧 基胺基等。优选。 烷基胺基，更优选 C1-3 ^胺基。术语" CM烷基胺基"、 "Ci-3烷基胺基"为术语 烷基"、 "C1-3 通过胺基与其他结构相连接 的基团。
本发明所述"二 (Cw烷基)胺基"为两个相同或不同的 "Cw烷基"通过胺 基与其他结构相连接的基团。 优选二 (CM 胺基， 更优选二 ( _3坑基) 胺基。 本发明所述" 烷硫基 "指术语" 烷基"通过 υ原子与其他结构相连 接的基团， 如甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 仲丁硫基、 戊硫基、 新戊疏基、 己疏基等。
本发明所述" -6烷基羰基"指术语 "Cw烷基"通过羰基与其他结构相连 接的基团， 如甲基羰基、 乙基羰基、 丙基羰基、 异丙基羰基、 丁基羰基、 异丁基羰基、 叔丁基羰基、 仲丁基羰基、 戊基羰基、 新戊基談基、 己基羰 基等。
本发明所述 "Cw烷基胺基曱酰基"为术语 "Cw烷基"通过胺基曱酰基与 其他结构相连接的基团， 如曱基胺基甲酰基、 乙基胺基甲酰基、 丙基胺基 曱酰基、 异丙基胺基甲酰基、 丁基胺基甲酰基、 异丁基胺基曱酰基、 叔丁 基胺基甲酰基、仲丁基胺基甲酰基、 胺基甲酰基、新戊基胺基甲酰基、 己基胺基曱酰基等。优选 CM烷基胺基曱酰基，术语 "Cw烷基胺基甲酰基" 为上述实例中的含有 1~4个碳原子的具体实例。
本发明所述"二 (Cw烷基)胺基曱酰基"为两个相同或不同的 "C^烷基" 通过胺基曱酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述 烷氧羰基"为术语" 烷氧基 "通过 ½与其他结构相 连接的基团， 如甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧 基、 异丙氧羰基、 丁氧! ¾、 异丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 仲丁氧痰基、 戊氧羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰 基等。
本发明所述" C1-6烷基胺基磺酰基"为术语" C 烷基"通过胺基磺酰基与 其他结构相连接的基团， 如甲基 磺酰基、 乙基 磺酰基、 丙基 磺酰基、 异丙基氨基磺酰基、 丁基氨基磺酰基、 异丁基氨基磺酰基、 叔丁 基 磺酰基、仲丁基 磺酰基、 戊基 ^横酰基、新戊基 磺酰基、 己基 J ^磺酰基等。
本发明所述"二 (C 胺基磺酰基"为两个相同或不同的
通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述" C 烷基酰胺基"、 "C1-6烷基磺酰基"、 "Cw烷基磺酰胺 基，，、 "Cw烷基羰氧基"分别为术语" 烷基"通过酰胺基、 磺酰基、 磺酰 胺基、 羰 与其他结构相连接的基团。 优选（ 14烷基磺酰基、 烷基 磺酰胺基、 烷基羰氧基。
本发明所述的 "C^8环綻基 "是指 3~8个碳原子的烷烃部分去除一个氢 原子衍生的环状烷基， 如环丙基、 环丁基、 1-曱基环丁基、 环戊基、 环己 基、 环庚基、 环辛基等。 优选 C3-7环烷基、 Ομ7环烷基， 更优选 C4_6环烷 基。术语" C3-7环烷基"、 "C4-7环烷基"、 "C4_6环烷基 "为上述实例中含有 3〜7 个、 4〜7个、 4〜6个碳原子的具体实例。
本发明所述的 "C^环烷氧基"是指术语" C3-8环烷基 "通过氧原子与其 他结构相连接的基团， 如环丙氣基、 环丁氣基、 1-甲基环丁氧基、 环戊氧 基、 环己氧基、 环庚氧基、 环辛氧基等。
本发明所述的 "C5.8环烯基 "是指 5~8个碳原子的烯烃部分去除一个氢 原子衍生的环状烷基， 环戊 -1-烯基、 环戊 -2-烯基、 环戊 -3-烯基、 环己 -1- 烯基、 环己 -2-烯基、 环己 -3-烯基、 环庚 -1-烯基、 环庚 -2-烯基、 环庚 -3-烯 基、环庚 -4-烯基、 环辛小烯基、环辛 -2-烯基、 环辛 -3-烯基、 环辛 -4-烯基、 2,4-环戊二烯基、 1，3-环己二烯基、 1，4-环己二烯基、 2,4-环己二烯基、 2,5- 环己二烯基、 1，3-环庚二烯基、 1,4-环庚二婦基、 2,4-环庚二烯基和 1,5-环 辛二婦基等。 优选 环烯基。 术语" 环烯基 "指上述实例中含有 5-7 个碳原子的具体实例。
本发明所述的 "芳基 "是指仅仅以碳原子作为环原子的芳族基团。所迷 芳基可以是单环或 2或 3个稠合环， 优选单环芳基， 具体实例包括苯基、 萘基等， 优选苯基。
本发明所述"杂环基"是指含有一至多个（例如 1-5个、 14个、 1-3个、 1-2个、 1个）杂原子作为环原子的 3-14元环状基团， 所述"杂原子 "是指 氮原子、 氧原子、 硫原子等。 "杂环基"包括饱和或不饱和的单杂环基、 饱 和或不饱和的稠杂环基。
所述"饱和或不饱和的单杂环基"的实例有： 环氧乙烷基、 二氧杂环丙 烷基、疏杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、 2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、 3H-二氮杂环丙烯基、 氧氮杂环丙烷基、 氧杂环丁烷基、 1,2-二氧杂环丁烷 基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉、二氧化硫代吗啉、 1,2-二硫杂环丁烯基、 氮 杂环丁烷基、 1,2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、 1,2-二氮杂环丁烯基、 呋喃基、 四氢呋喃基、 噻吩基、 2,5-二氢噻 p分基、 四氢噻吩基、 吡咯基、二 氢吡咯基、吡咯烷基、 1,3-二氧杂环戊烷基、 1,3-二氧杂环戊烯 -2-酮基、 1,2- 二硫杂环戊烯基、 1,3-二硫杂环戊烷基、 咪唑基、 4，5-二氢咪唑基、 咪唑烷 基、 吡唑基、 4,5-二氢吡唑基、 吡唑烷基、 噁唑基、 4,5-二氢噁唑基、 异噁 基、 4,5-二氢异噁唾基、 2,3-二氢异噁峻基、 1,2,3-噁二唑基、 1,2,5-噁二 唑基、 噻唑基、 4,5-二氢噻峻基、 异噻唑基、 1,2，3-噻二唑基、 1，2，4-噻二唑 基、 1,3,4-噻二唑基、 1,2,3-三唑基、 1,2,4-三唑基、四唑基、 2H-吡喃基、 2H- 吡喃 -2-酮基、 3,4-二氢-2 吡喃基、 4H-吡喃基、 四氢吡喃基、 4H-吡喃 -4- 酮基、 吡11定基、 2-吡啶酮基、 4-吡啶酮基、哌啶基、 1,4-二氧杂环己二婦基、 1,4-二硫杂环己二婦基、 1,4-氧硫杂环己二烯基、 1,4-二氧杂环己坑基、 1,3- 二氧杂环己烷基、 1，3-氧硫杂环己烷基、 2H-1，2-噁。秦基、 4H-1，2-噁嗪基、 6H-1,2-噁嗪基、 2H-1,3-噁嗪基、 4H-1，3-噁嗪基、 6H-1,3-噁嗪基、 2H-1,4- 噁嗪基、 4H-1,4-噁嗪基、 5,6-二氢 -4i -l,3-噁嗪基、吗啉基、 2H-1,3-噻嗪基、 4H-1,3-噻嗪基、 5,6-二氢 -4H-U-噻嗪基、 6H-1,3-噻嗪基、 2H-1，4-噻嗪基、 4H-1,4-噻嗪基、 哒嗪基、 嘧 、 吡嗪基、 哌嗪基、 1，2,3-三嗪基、 1,2,4- 三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1,2,4，5-四。秦基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、 1,4-二氧杂环辛三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1,2-二氮杂环庚三烯基、 1,3-二 氮杂环庚三烯基、 1,4-二氮杂环庚三婦基、 氮杂环辛四烯基、 1,4-二氢 -1,4- 二氮杂环辛三烯基等。
所述的 "饱和或不饱和的稠杂环基 "的实例有： 苯并噁唑基、 苯并噻唑 基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 噻吩并 [2,3-b]呋喃基、 4H-噻吩 并 [3,2-b]吡咯基、 1H-吡唑并 [4,3-ί ]噁唑基、 咪唑并 [2,1 -b]噻唑基等。
本发明所述的 "3-8元杂环基"、 "4-7元杂环基"、 "5-7元杂环基"、 "5-6 元杂环基"分别是指上述 "杂环基"中 3-8元、 4-7元、 5-7元和 5-6元环状基 团的具体实例。
本发明所述的 "氧代 "是指 =o , "氧代 3-8元杂环基"是指杂环基上 含有一个或者多个氧代基团， 优选一个或者两个氧代。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 /或本领域普通 技术人员已知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方法。
为方便起见， 本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物， 包括 但不限于
DMF: N^N-二甲基曱酰胺；
DCM: 二氯甲烷；
DIEA: NN-二异丙基乙胺；
HATU: 2-(7-偶氮笨并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基脲六氟磷酸酯。
mCPBA: 间氯过氧苯甲酸；
Boc20: 二碳酸二叔丁酯；
Boc: 叔丁氧羰基； LAH: 四氢铝锂；
EDCI: 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐
DCC: Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺
DMSO: 方法一：
Figure imgf000025_0001
反应步槺：
步 1 中间体 1的制备
原料 1、 原料 2和仲胺（如环状仲胺， 包括但不限于吡咯烷）在溶剂 (如醇， 包括但不限于甲醇） 中搅拌反应， 得中间体 1。
步稞 2 式（I )化合物的制备
中间体 1和原料 3在溶剂（如醇， 包括但不限于乙醇）中在惰性气体 保护下加热 （如 40~120 。C )搅拌反应得式（I )化合物。
反应方程式中 X、 Y1, Y2、 Y3、 R1, R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy和 n如前文所定义；
方法二：
Figure imgf000025_0002
中间体 3' 式 (1讹合物
反应步驟：
步錄 1 中间体 1，的制备
原料 Γ、原料 2，和仲胺（如环状仲胺， 包括但不限于吡咯烷）在溶剂 (如醇， 包括但不限于甲醇） 中搅拌反应， 得中间体 Γ。
步 2 中间体 2'的制备 中间体 Γ和原料 3，在溶剂（如醇， 包括但不限于乙醇）中在惰性气体 保护下加热（如 40〜120°C )搅拌反应得中间体 2，。
步錄 3 中间体 3'的制备
中间体 2，和碱（如 NaOH )在溶剂 （如甲醇、 四氢呋喃等） 中反应， 用酸（如盐酸）调节 pH， 得中间体 3'。
步猓 4 式（I )化合物的制备
中间体 3，、 原料 4，、 叔胺和缩合剂 （如 HATU、 EDCL DCC )在溶 剂 （如 DMF、 CH2C12等） 中搅拌反应， 得式（I )化合物。
本发明还提供了一种含有上述通式（I )化合物、 其药学上可接受的 盐或其异构体的药物制剂， 其包括一种或多种药用载体。
本文所用术语 "药用载体"是指无毒、 惰性的固体、 半固体或液体的填 充剂、稀释剂、 包嚢材料或任何类型的制剂用助剂。 可用作药用载体的物 质的一些实例是糖类， 但不限于乳糖、 葡萄糖和蔗糖； 淀粉， 例如但不限 于玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物， 例如但不限于如羧甲基纤 维素钠、 乙基纤维素和乙酸纤维素； 粉末化西黄蓍胶； 麦芽； 明胶； 滑石； 可可油和栓剂蜡； 油，例如但不限于如花生油、棉子油、红花油、 芝麻油、 橄榄油、 玉米油和大豆油； 二醇类如丙二醇； 酯， 例如但不限于如油酸乙 酯和月桂酸乙酯； 琼脂； 緩冲剂， 例如但不限于如氢氧化镁和氢氧化铝； 海藻酸； 无热原水、 等渗生理盐水； 林格氏溶液； 乙醇和磷酸盐緩冲液， 根据配制者的判断， 其它无毒的相容润滑物， 例如但不限于如月桂基^ <酸 钠和硬脂酸镁以及着色剂、 释放剂、 包衣剂、 甜味剂、 芳香剂和香料、 防 腐剂和抗氧化剂也可存在于所述药物制剂中。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂， 以口服、肠 胃外、 直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药 时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制 成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、糖浆剂等。 制成口服制剂 时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 用于肠胃外给 药时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 制 成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生产， 配制注射剂时， 可 以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药 时， 可制成栓剂等。 用于经肺给药时， 可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制 备治疗和 /或预防肾损伤、 心血管疾病如高血压、 和 /或内分泌疾病的药物 中的应用。
本发明还提供了用于治疗和 /或预防疾病的本发明化合物、 其药学上 可接受的盐或其异构体。
本发明还提供了用于治疗和 /或预防腎损伤、 心血管疾病如高血压、 和 /或内分泌疾病的本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体。
本文所用术语"药学上可接受的盐"是指化合物与酸或碱形成的盐。 适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。具有代表性的酸加成盐包 括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸 盐、 笨磺酸盐、 硫酸氢盐、 碳酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 碳酸盐、 柠檬酸盐、 二葡糖酸盐 (digluconate)、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐 (hemisulfate), 庚酸盐、 己酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡萄 糖醛酸盐、 谷氨酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐 (isethionate), 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 丙二酸盐、 甲磺酸盐、 烟酸 盐、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐 (nicotinate)、 硝酸盐、 乳清酸盐、 草酸盐、 椋榈 酸盐、 朴酸盐、 果胶酸盐 (pectinate：)、 过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐 (picrate). 三甲基乙酸盐 (pivalate)、 丙酸盐、 蔗糖盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸 盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 对 曱苯碌酸盐、 三氟乙酸盐及十一酸盐。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部 分与适当的碱 (如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐 或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺反应原位制备。 药用可接 受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、 钾、 钙、 镁和铝盐等， 以及非毒性季氨和胺阳离子， 包括铵、 四甲基铵、 四乙基铵、 曱胺、 二甲胺、 三曱胺、 三乙胺、 二乙胺、 乙胺等。 其它可用 于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌嗪等。
II )所示的化合物， 其药学上可接受的盐，
Figure imgf000027_0001
其中， X、 Y1. Y2、 Y3、 R!、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy和 n如前 文所述。
所示的化合物， 其药学上可接受的盐,
Figure imgf000028_0001
其中， X、 Y】、 Y2、 Y3、 R1, R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy和 n如前 文所述。
IV )所示的化合物， 其药学上可接受的盐，
Figure imgf000028_0002
其中， X、 Y1, Y2、 Y3、 R1, R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy和 n如前 文所述。
在本发明的一种实施方案中， 本发明提供了含有本发明的化合物、其 药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和 /或预防肾损伤和 /或心血管疾 病包括高血压、 心力衰竭、 心肌梗塞、 心绞痛、 心脏肥大、 心肌炎、 心脏 血管纤维化、压力感受器官能障碍、 过多的体液和心律不齐， 或内分泌疾 病， 包括原发 /继发性醛 酮增多症、 阿狄森氏病、 库兴氏综合症和巴特 式综合症的药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中， 本发明提供了一种药物组合物， 其特征 在于包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种 治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素 II拮抗剂或其药学上可 接受的盐； HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞 剂 （CCB ) 或其药学上可接受的盐； 血管紧张素转化酶 /中性内肽酶 ( ACE NEP )双重抑制剂.或其药学上可接受的盐； 抗糖尿病药； 减肥药； 醛固酮受体阻滞剂； 内皮素受体阻滞剂； CETP抑制剂； Na-K-ATP酶膜 泵抑制剂； β-腎上腺素能受体抑制剂或 α-肾上腺素能受体阻断剂； 中性内 肽酶（ ΕΡ )抑制剂和变力剂。
本发明合成的吡唑啉化合物有两个或者更多个手性中心。合成得到的 是消旋体， 所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到： 可 以通过具有手性固定相的色谱法（如高压制备液相、 超临界流体色谱）。 手性填料包括但不限于： Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H。 对映体纯的吡唑啉可以像消旋的吡唑啉一样进一步衍生 化。
本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与最接近的现有技术 相比， 具有以下优点：
( 1 )本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体对醛固酮受体 (即盐皮质激素受体）具有良好的拮抗作用， 对治疗和 /或预防各种哺乳 动物（包括人类） 肾损伤、 心血管疾病如高血压、 和 /或内分泌疾病有优 良效果；
( 2 )本发明化合物毒性和副作用较低；
( 3 )本发明化合物制备工艺简单， 理化性质好， 质量稳定， 易于进 行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将 此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外药理活性
供试品： 本发明部分化合物 1-11 , 自制， 其化学名称和结构式如前文 所述。 式 V化合物 (：旋光体)， 自制， 其结构式如前文所述。
盐皮质激素受体（MR )拮抗实验
实脸方法：
准确称取供试品化合物 1-23和式 V化合物， 加入 DMSO溶解， 充分混 匀， 配成 1000 μΜ。 然后用 DMSO将上述母液逐级稀释至 200 μΜ、 40 μΜ、 8 μΜ、 1.6 μΜ、 0.3 μΜ、 0.06 μΜ、 0.01μΜ。
双荧光素酶检测： 取 1 pBind-MR (100 ng^L)、 1 μL pG51uc (100 ng^L)、 2.5 L DMEM和 0.5 ixL Fugene混匀， 室温下孵育 15分钟， 制备成 转染液。 每孔加 100 μL 3x 105 cells/mL HEK293细胞混悬液， 与上述转染 液混匀。 于 37。 (：、 5%C02培养箱中孵育 24小时。
取 1 上述各浓度供试品加入各培养孔中， 30分钟后加入 1 激动剂 (溶于 10%DMSO的 Aldosterone ), 于 37。C、 5%C02培养箱中孵育 24小时。
萤火虫海腎荧光素酶信号通路通过双荧光素酶^ ¾告基因测试系统测 定。
上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司完成的。
此试验测量待测化合物（供试品）的盐皮质激素受体 IC5Q值 (即阻断盐 皮质激素受体激动剂所诱导的活化 50%所需要的待测化合物的浓度， 相对 于拮抗剂不存在下的活化)。
实验结果和结论：
表 1 本发明化合物对盐皮质激素受体（MR )的拮抗作用
样品 IC50 (nM)
化合物 1 39.7
化合物 2 11.4
化合物 3 16.3
化合物 4 14.0
化合物 5 15.6
化合物 6 28.5
化合物 7 11.3
化合物 8 6.16
化合物 9 4.31
化合物 10 8.67
化合物 11 10.2
化合物 12 4.06
化合物 14 6.93
化合物 15 9.62
化合物 16 6.17
化合物 17 11.4
化合物 18 10.7
化合物 19 7.93
化合物 20 3.68
化合物 21 5.53
化合物 22 10.9
化合物 23 12.8
式 V化合物 85.7
本发明化合物 1-23对盐皮质激素受体均具有较好的拮抗作用， 好于 阳性对照药 （式 V化合物）； 且化合物 20对盐皮质激素受体的拮抗作用 最好。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步 的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施 例.
在实施例中，所使用的原料化合物是市售可得的，获自上海景颜化工； 上海泰坦化学； 上海达瑞，； 北京偶合科技有限公司； 郑州泰基鸿诺药物 科技有限公司； 四川广瀚生物；韶远（上海）化学科技； 阿法埃莎（中国）， 上海 TCI, 北京百灵威； 上海毕得医药等公司。
实施例 1 2-(3-氯 -4-氦基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2 吡唑并 【3,4-
Figure imgf000031_0001
(1) 6- (环戊基亚甲基) ~5-氧代
Figure imgf000031_0002
干燥的反应瓶中 , 室温下将 5-氧代 -5，6,7，8-四氢喹淋 -2-羧酸甲酯 1.97 g (9.6 mmol),环戊基曱醛 2.05 mL (19.20 mmol),吡咯烷 1.6 mL (19.39 mmol) 溶解于 19 mL甲醇中， 避光， 氮气保护， 室温搅拌 6小时， 加入水与乙酸乙 酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠 干燥， 柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚 =1:10 )， 得 1.589 g淡黄色固体， 收率 58.0%。
(2) 2-(3-氯 苯基) 环戊基 -3，3a，4，5-四氢 吡唑并【3，4-/]喹 啉 _7_^酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中,将 6- (环戊基亚甲基) -5-氧代 -5,6,7,8-四氢喹啉 -2-羧酸 甲酯 1.552 g (5.44 mmol), 2-氯 -4-肼基苯甲腈盐酸盐 1.437 g (7.04 mmol)溶 解于 55 mL乙醇中， 避光， 氮气保护， 反应液在 80。C搅拌 8小时， 室温搅 拌 15小时， 过滤， 得淡黄色固体 0.972 g, 收率 41.1%。
(3) 2-(3-氯 -4- ½苯基) -3-环戊基 -3，3a，4，5-四氢 -2 -吡唑并【3，4-/]喹 啉 -7 酸的制备
干燥的反应瓶中,将 2-(3-氯 笨基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡 唑并 [3,4- 喹啉 -7-羧酸甲酯 0.868 g (2.0 mmol), 10%的氢氧化钠溶液 2.4 mL (6.0 mmol)溶解于 4 mL甲醇与 10 mL四氢呋喃的混合物中， 反应液室温搅 拌 15小时， 将反应液减压浓缩至剩余一半溶液， 冰浴下用 1 mol/L盐酸调 节 pH为 2-3,过滤，得粗品黄色固体，然后用乙醇、乙醚洗涂得到固体 0.496 g， 收率 59.0%。
分子式： C23H21C1N402 质谱（M+H ): 421
1H-NMR(DMSO-i/6, 400 MHz): δ 8.45 (lH,d), 7.94 (IH, d), 7.70 (IH, d),7.43 (1H， s)， 7.22 (IH, d), 5.00 (IH, dd), 3.68 (IH, m), 3.17-2.99 (2H, m),
2.24-2.21 (IH, m), 2.10-1.92 (2H, m), 1.75-1.62 (IH, m)， 1.52-1.16 (7H, m ).
实施例 2 2-(4- ^-3-曱基苯基) -3-环戊基 -3，3a，4,5-四氢 -2#-吡唑并
『3,4-
Figure imgf000032_0001
(1) 4·肼基 -2-甲基苯甲腈盐酸盐的制备
干燥的反应瓶中， 将 4-氟 -2-甲基苯甲腈 4.055 g (30.0 mmol), τ合肼 (85%) 3.54 11^ (60.0 11111101)溶解于15.9 11^乙醇中， 避光， 氮气保护， 80。C 回流搅拌 48小时， 向反应液中加入水， 过滤， 水淋洗滤饼得淡黄色固体， 将固体悬浮在乙醚中， 水盐浴下通入氯化氢气体， 过滤， 乙醚淋洗滤饼得 灰白色固体 2.04 g, 收率 37.0%。
(2) 2-(4-^^-3-甲基苯基) -3-环戊基 -3，3a，4，5-四氢 -吡唑并 [3，4-/] 喹啉 -7-羧酸甲醋的制备
干燥的反应瓶中，将 (^)-6- (环戊基亚甲基) -5-氧代 -5,6，7，8-四氢喹啉 -2- 羧酸甲酯（制备方法见实施例 1中的（1) ) 0.428 g (1.50 mmol), 4-肼基 -2- 甲基笨曱腈盐酸盐 0.287 g (1.56 mmol)溶解于 20 mL乙醇中， 避光， 氮气保 护， 反应液在 80 。C搅拌 8小时， 反应液减压浓缩得粗品红黑色粘稠液体 0.698 g。
(3) 2-(4-氦基 -3-甲基苯基 )-3-环戊基 -3，3a，4，5-四氢 -2#-吡唑并 [3,4-/] 喹 "7-羧酸的制备
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(4-氰基 -3-甲基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四 氢 -2H-吡唑并 [3，4- ]喹啉 _7_羧酸甲酯 0.682 g (约 1.5 mmol), 10%的氢氧化钠 溶液 1.97 mL (4.925 mmol)溶解于 3 mL甲醇与 8 mL四氢呋喃的混合物中， 反应液室温搅拌 6小时， 将反应液减压浓缩至剩余一半溶液， 冰浴下用 1 mol/L盐酸调节 pH为 5-6， 过滤， 得粗品砖红色固体， 然后用甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯洗涤得到固体 0.216 g, 收率 36.0%。 质谱 ( M+H ): 401
'H-NM DMSO- i, 400 MHz): δ 8.37 (IH, d), 7.94 (IH, d), 7.53 (IH, d): 7.22 (IH, s), 7.09 (IH, d)， 4.91 (IH, br s), 3.61 (IH, m), 3.14-3.10 (IH, m), 2.97-2.95 (IH, m), 2.41 (3H, s), 2.22 (IH, m)， 2.05 (IH, m)， 1.80-1.68 (2H, m): 1.41-1.18 (7H, m).
实施例 3 2 3-氯 -4-H¾~苯基 )-3-环戊基 -jV-曱基 -3,3a,4,5-四氢 -2 吡 唑并
Figure imgf000033_0001
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a，4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸甲酯（制备方法见实施例 1中的 （2) ) 0.489 g (约 1.1 mmol),溶于 22 mL乙醇中，加入 27%的曱胺乙醇溶液 22.121 g, 60 °C 下搅拌 22小时， 过滤得粗品黄色固体， 经乙醇洗涤得到纯品 0.436 g, 收率 91.3%。
分子式： C24H24C1N50 质语（M+H ): 434
1H-NMR(DMSO-^, 400 MHz): δ 8.67 (IH, d), 8.48 (IH, d), 7.94 (IH, d); 7.71 (IH, d), 7.44 (IH, d), 7.23 (IH, d), 5.01 (IH, dd), 3.69 (IH, m), 3.20-3.03 (2H, m), 2.84 (3H, d)， 2.33-2.29 (IH, m), 2.11-2.09 (IH, m), 2.00-1.96 (IH, m), 1.74-1.71 (IH, m), 1.50-1.18 (7H, m ).
实施例 4 2-(3-氯 -4-氛基苯基) -3-环戊基 -U-二甲基 -3,3a,4,5-四氢 -2 )的制备
Figure imgf000033_0002
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- |喹啉 -7-羧酸（化合物 1 ) 0.4 g (约 0,9 mmol), 二甲胺盐酸 盐 0.095 g (1.17 mmol), DIEA ( N -二异丙基乙胺， 下同） 0.18 mL (1.04 mmol)和 HATU ( 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -N^NW^-四曱基脲六氟磷酸酯， 下同） 0.342 g (0.899 mmol)加入到 6.5 mL DMF (二曱基曱酰胺）与 6.5 mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 3小时， 加水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.303 g, 收率 75.2%。 分子式： C25H26C1N50 质旙 ( M+H ): 448
'H-NMR DMSO-^, 400 MHz): δ 8.41 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.46 (IH, d 7.42 (IH, d), 7.21 (IH, d), 4.99 (IH, dd), 3.70-3.66 (IH, m), 3.07-3.00 (2H, m): 3.01 (3H, s), 2.96 (3H, s)， 2.29-2.26 (1H， m), 2.10-1.95 (2H， m)， 1.74-1.72 (IH, m), 1.50-1.19 (7H, m ).
实施例 5 2-ί3-氯 -4-U~苯基) -3-环戊基 -Λ~『2-ί二甲胺基)乙基 1-jV-甲 基 -3, 跣胺（化合物 5 )的制备
Figure imgf000034_0001
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- 喹啉 -7-羧酸（化合物 1 ) 0.4 g (约 0.9 mmol), Ν,Ν,Ν,-三 基乙二胺 0.52 mL (4.0 mmol), DIEA 0.34 mL (1.965 mmol)和 HATU 0.712 g (1.873 mmol)加入到 4.5 mL DMF与 4.5 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅 拌 4天， 加入水与二氯甲烷， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 水洗， 饱和食 盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 柱层析 (二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇 =10: 10: 1 )， 浓缩， 用正己烷洗涤产品， 得到纯 品 0.176 g, 收率 38.7%。
分子式： C28H33C1N60 质谱（M+H ): 505
1H-NMR(DMSO-^, 400 MHz): δ 8.41 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.43 (2H, m), 7.21 (1H， d)， 4,99 (IH, br s), 3.67-3.58 (2H, m), 3.07-2.96 (5H, m), 2.29 (4H, m ), 2.03-1.91 (8H， m)， 1.73 (IH, m), 1.47-1.23 (7H, m).
实旄例 6 2-氯 -4-『3-环戊基 -7- (哌啶 -1-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2 -吡唑 并 ί3, 6 )的制备
Figure imgf000034_0002
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸（化合物 1 ) 0.4 g (约 0.9 mmol), 哌啶 0.18 mL (1.818 mmol), DIEA 0.18 mL (1.04 mmol)和 HATU 0.342 g (0.9 mmol)力口入 到 4.5 mL DMF与 4.5 mL二氯曱烷的混合溶剂中， 室温搅拌 3小时，加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涂得到纯品 0.375 g, 收率 85.4%。 分子式： C28H3。C1N50 质谱（ M+H ): 488
'H-NMR DMSO-^, 400 MHz): δ 8.41 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.45 (2H, m), 7.20 (IH, d), 4.99 (IH, dd), 3.67-3.51 (4H， m), 3.07-3.04 (2H, m), 2.30-2.23 (IH, m), 2.16-1.94 (2H, m), 1.78-1.68 (IH, m), 1.62-1.19 (14H, m ).
实施例 7 2-氯 -4-【3-环戊基 -7- (吗啡啉 -4-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2 -吡 唑并 7 )的制备
Figure imgf000035_0001
干燥的反应瓶中，将粗品 2-(3-氯 -4-氰基笨基) -3-环戊基 -3，3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- 喹啉 -7-羧酸（化合物 1 ) 0.432 g (约 0.972 mmol), 吗啡啉 0.11 mL (1.263 mmol), DIEA 0.18 mL (1.04 mmol)和 HATU 0.342 g (0.899 mmol)加入到 4.5 mL DMF与 4.5 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 7小 时， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用水洗涤， 饱和食 盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 然后用 甲醇、 乙醚洗涤得到纯品 0.371 g, 收率 77.9%。
分子式： C27H28C1N502 质谱（M+H ): 490
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 8.43 (IH, d), 7.70 (1H， d), 7.52 (IH, d): 7.43 (IH, s), 7.21 (IH, d), 4.99 (IH, dd), 3.68-3.61 (5H, m), 3.60-3.46 (4H, m): 3.11-3.03 (2H, m), 2.28-2.26 (IH, m)， 2.10-1.94 (2H, m), 1.76-1.72 (IH, m), 1.49-1.18 (7H, m ).
实施例 8 2-氯 -4-『3-环戊基 -7-(4-羟基哌啶 -1-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2 吡唑 )的制备
Figure imgf000035_0002
干燥的反应瓶中，将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- 喹啉 -7-羧酸（化合物 1 ) 0.4 g (约 0.9 mmol), DIEA 0.5 mL (2.89 mmol)和 HATU 1.047 g (2.754 mmol)加入到 4.5 mL DMF中，水盐浴下 将溶于 9 mL二氯甲烷的 4-羟基哌啶 0.446 g (4.409 mmol)滴加到上述混合 物中， 滴毕， 室温搅拌 4天， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有 目， 水洗， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗 品黄色固体，然后分别用乙醚、乙酸乙酯洗涤得到纯品 0.217 g,收率 47.8%。 分子式： C28H3QC1N502 质谱（M+H ): 504
1H-NMR(DMSO-^, 400 MHz): δ 8.40 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.45 (IH, d);
7.42 (IH, s), 7.20 (IH, d), 4.98 (IH, dd), 4.81 (IH, s), 4.03-4.02 (IH, m),
3.75-3.54 (3H, m), 3.34-3.04 (6H, m)， 2.28-2.25 (IH, m), 2.10-1.95 (2H, m )，
1.82-1.72 (3H, m), 1.54-1.26 (7H， m).
实施例 9 2-f3-氯 -4-氦基苯基) -3-环戊基 -7V-【2- (甲基磺酰基）乙 基 3,3a,4,5-四氢 -2 吡唑并『3,4~ 1喹啉 -7-甲酰胺（化合物 9 )的制备
s \ P ；
α ^¾* ！
Figure imgf000036_0001
干燥的反应瓶中 , 将 2- (曱硫基）乙胺盐酸盐 6.382 g (50.0 mmol), TEA (三乙胺） 13.9 mL (100 mmol)溶解于 63.3 mL四氢呋喃中， 冰盐浴下滴加 Boc20 (二碳酸二叔丁酯） 12.3 g (56.4 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 室温 搅拌 21小时， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐 水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品 11.752 g无色油状物。
(2) 2- (甲基硤酰基)乙基胺基甲酸叔丁醏的制备
干燥的反应瓶中， 将粗品 2- (甲硫基）乙基胺基甲酸叔丁酯 2.464 g (约 11.0 mmol)溶解于 22 mL四氢呋喃中， 0 。C批加入 77%的 mCPBA (间氯过 氧苯甲酸） 5.698 g (25.42 mmol), 搅拌 1小时， 加入水、 饱和碳酸氢钠溶 液与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 有机层用 无水硫酸钠干燥， 乙酸乙酯进行柱层析纯化， 得 0.95 g 白色固体， 收率 38.7%。
(3) 2- (甲基磺酰基)乙胺三氟乙酸盐的制备
千燥的反应瓶中， 将 2- (甲基磺酰基）乙基胺基甲酸叔丁酯 0.906 g (4.06 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷中， -10 °C滴入三氟醋酸 27.8 mL, 搅拌 1.5小 时， 减压浓缩得粗品 1.258 g, 棕色油状物。
(4) 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 - V-【2- (甲基磺跣基)乙基卜 3，3a，4，5- 四氢 -2 吡唑并 [3,4；]喹 ^7-甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中，将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸（化合物 1 ) 0.4 g (约 0.9 mmol), 粗品 2- (甲基 磺酰基）乙胺三氟乙酸盐 1.258 g (约 4.06 mmol), DIEA 0.86 mL (4.97 mmol), HATU 1.742 g (4.581 mmol)和三乙胺 1.08 mL (7.743 mmol)加入 4.5 mL DMF与 4.5 mL二氯甲烷的混合溶剂中 , 室温搅拌 24小时， 减压浓缩出 二氯甲烷， 加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.378 g, 收率 79.8%。
分子式： C26H28C1N503S 质谱（M+H ): 526
1H-NMR(DMSO-i (5, 400 MHz): δ 8.95 (1Η, t), 8.50 (1H, d), 7.96 (1H， d),
7.71 (1H, d), 7.45 (1H， s)， 7.23 (1H, d), 5.02 (1H, dd), 3.78-3.67 (3H, m),
3.43-3.39 (2H, m), 3.19-3.08 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.32-2.29 (1H, m),
2.10-1.96 (2H, m)， 1.72 (1H, m), 1.51-1.15 (7H, m ).
实施例 10 2-(3-氯 苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 吡唑并
『3,4-
Figure imgf000037_0001
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸（化合物 1 )0.43 g (约 0.967 mmol), DIEA 0.77 mL (4.45 mmol)和 HATU 2.154 g (5.665 mmol)加入到 3.65 mL DMF与 6.8 mL二氯曱烷的混合溶剂中， 通入氨气， 室温搅拌 24小时， 加入水与二氯 曱烷， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无 水^克酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 然后分别用曱醇、 乙瞇洗涤得 到纯品 0.18 g， 收率 44.3%。
分子式： C23H22C1N50 盾讲（M+H ): 420
1H-NMR(DMSO-i , 400 MHz): δ 8.48 (1Η, d), 8.06 (1H, s), 7.95 (1H, d): 7.71 (2H, d), 7.44 (1H， s), 7.22 (1H, d), 5.01 (1H, dd), 3.69 (1H, m), 3.15-3.06 (2H, m), 2.30-2.28 (1H, m), 2.10-1.96 (2H, m), 1.74-1.72 (1H, m), 1.49-1.17 (7H， m ).
实施例 11 2-ί3-氯 -4-氣基苯基) -3-环戊基 - V-(2-羟乙基) -3,3a,4,5-四氢 -2 吡唑并『3,4-/1喹啉 -7-曱酜胺（化合物 11 )的制备
Figure imgf000038_0001
干燥的反应瓶中,将粗品 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑并 [3,4-/]喹啉 -7-羧酸 0.4 g (约 0.9 mmol), 乙醇胺 0,35 mL (5.8 mmol), DIEA 0.68 mL (3.93 mmol)和 HATU 1.466 g (3.856 mmol)加入到 4.5 mL DMF与 4.5 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 反应液室温搅拌 4天， 30 °C搅 拌 16小时， 加入水与二氯甲烷， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 水洗， 饱和 食盐水洗涤， 有机层用无水 υ酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 通过 快速制备色 "普得到纯品 80 mg, 收率 19.2%。
分子式： C25H26C1N502 质谱（M+H ): 464
1H-NMR(DMSO-i , 400 MHz): δ 8.61 (1Η, t)， 8.49 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.23 (1H, d), 5,01 (1H, dd), 4.83 (1H, t), 3.70-3.62 (1H, m), 3.54-3.51 (2H, m), 3.24-3.08 (2H, m), 2.32-2.28 (1H, m ), 2.15-1.97 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.49-1.23 (8H, m).
实施例 12 2-氯 -4-『(3S,3aR)-3-环戊基 -7-W-羟基哌啶 -1-羰基) -3,3a,4,5- 四氢 -2Jy-吡唑并『3,4-/1喹^ ~2-基〗苯曱腈（化合物 12 ) 的制备
通过对化合物 8的外消旋化合物的手性拆分得到 (3S,3a )-2-氯 -4-(-3- 环戊基 -7-(4-羟基哌啶 -1-羰基) -3,3a，4,5-四氢 -2H-吡唑 [3,4-f]喹啉 -2-基)笨甲 腈。 ee值为 96.9%。 炫光值 [a]d 20 = -1220.0。一- 1250.0° ( c - l, CH2Cl2 ) 超临界流体色谱具体的拆分条件为（ChimlPak AD-H, 300x50mm, 50% 曱醇 /超临界二氧化碳， 130mL /min)。 保留时间 tR = 13.2min。
实施例 13 2-氯 -44(3R,3aS)-3-环戊基 -7 4-羟基哌啶 -1-羰基) -3,3a,4,5- 四氢 -2 吡唑并【3,4-/1喹 ~2-基 1笨甲腈（化合物 13 )的制备
通过对化合物 8的外消旋化合物的手性拆分得到 (3R,3aS)-2-氯 -4-(-3- 环戊基 -7-(4-羟基哌啶 -1-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2H-吡唑 [3,4-f]喹啉 -2-基)苯甲 腈。 ee值大于 99%。 炫光值 [a]d 20 = +1220.0。一+1250.0。（ c = 1, CH2C12 ) 超临界流体色谱具体的拆分条件为 (ChiralPak AD-H, 300x50mm, 50% 甲醇 /超临界二氧化碳， 130mL /min)。 保留时间 tR = 9.6min。
实施例 14 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-(W)-3-羟基吡咯烷 -1-羰基) -3,3a，4,5-四 氢 吡唑『3,4-/1喹啉 -2-基)苯曱腈（化合物 14 )的制备
Figure imgf000039_0001
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基笨基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3,4：/]喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol ), 0.113 g ( 1.3 mmol ) (A)-3-羟 基吡咯烷， 0.2 mL (1.15 mmol) DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU加入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h, 旋蒸， 向残留物中加 入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.301 g， 收率 61.4%。
分子式： C27H28C1N502 质谱（M+H ): 490.2
1H-NMR(DMSO-i (i, 400 MHz): δ 8.42 (IH, d), 7.70 (1H， d), 7.64 (IH, t), 7.43 (IH, s), 7.21 (IH, d), 5.10-4.85 (2H, m), 4.42-4.16 (IH, m), 3.81-3.40 (5H, m), 3.20-2.95 (2H, m), 2.36-1.66 (6H, m ), 1.63-1.12 (7H, m ).
实施例 15 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-(Cy)-3-羟基吡咯烷 -1-羰基) -3,3a,4,5-四 氢 -2 )的制备
Figure imgf000039_0002
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3 ,4-！喹啉 -7-羧酸 0,421 g ( 1.0 mmol ), 0.113 g ( 1.3 mmol ) (5 -(-)-3- 羟基吡咯烷， 0.2 mL (1.15 mmol)DIEA, 0.418 g( 1.1 mmol ) HATU加入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h, 旋蒸， 向残留物中加 入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.22 g, 收率 44.9%。
分子式： C27H28C1N502 质谱（M+H ): 490.2
1H-NMR(DMSO-^, 400 MHz): δ 8.42 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.64 (1H， t), 7.43 (IH, s), 7.21 (IH, d), 5.10-4.87 (2H, m), 4.40-4.18 (IH, m), 3.82-3.40 (5H， m), 3.20-2.95 (2H, m), 2.36-1.66 (6H, m)， 1.60-1.15 (7H, m ).
实施例 16 2-氯 -4-ί3-环戊基 -7- >y)-3-(iVJV-二甲基氨基)吡咯烷小羰 基) -3,3a,4,5-四氢 -2 -吡唑『3,4- 1喹啉 -2-基)苯曱腈（化合物 16 )的制备
Figure imgf000040_0001
(5)-3- (二甲 吡咯垸 -1-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的 100 mL单口瓶中加入无水甲醇 40 mL, 再加入原料 (S 3- J ^吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 1.86 g ( 10 mmol )， 多聚甲醛 3 g， 无水硫酸镁 2.5 g, 醋酸 1.2 g, 氰基硼氢化钠 2.5 g ( 39.8 mmol )。 加毕室温搅拌过夜。 将体系倒入水中淬灭， 旋蒸掉甲醇后乙酯萃取三遍， 干燥， 旋蒸得到黄色 粘稠粗品产物 4.0 g„
( 2 ) (5 -A V-二甲基吡咯烷 -3-胺盐酸盐的制备
在干燥的反应瓶中，将上步得到的 0S)-3- (二甲氨基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁 酯粗品 2.0 g加入到 30 mL CH2C12中， 通 HC1气体 3 h。 旋干反应瓶中溶 剂， 得到粗品黄色粘稠物 1.6 g。
( 3 ) 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-((5 -3-(iV，V-二甲氨基）吡咯垸 -1-羰 基)^，3a，4，5-四氢 -2 吡唑〖3，4-/]喹啉 -2-基)苯甲腈的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 2-(3-氯 苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四 氢 -2H-吡唑 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸 421 mg (1.0 mmol),上步得到的 (5 N,N-二甲 基吡咯烷 -3-胺盐酸盐粗品 520 mg, DIEA 1.0 mL( 5.74mmol )， DMF 10 mL, CH2C1230 mL, 最后加入 HATU 418 mg ( 1.1 mmol ), 室温下过夜反应。 后处理将 CH2C12旋干， 倒入水中，抽滤得到黄色固体 400 mg。 经曱醇洗， 水洗几次， 得到纯的产物 181 mg, 收率 35.0%。
分子式： C29H33C1N60 质借（M+H ): 517.3
'H-NMRCDMSO-i ,?, 400 MHz): δ 8.42 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.67-7.61 (IH, m), 7.42 (IH, s), 7.21 (IH, d), 4.99 (IH, dd), 3.86-3.62 (5H, m), 3.15-2.97 (3H, m), 2.31-1.92 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.79-1.66 (2H, m), 1.56-1.12 (7H, m).
实施例 17 2-氯 -4~ί3-环戊基 -7-" ?)-3- (二曱氨基）吡咯烷 -1-羰 基) -3,3a,4,5-四氢 吡唑『3,4-/1喹啉 -2-基)苯曱腈（化合物 17 )的制备
Figure imgf000040_0002
( 1 ) (二甲氨基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁醏的制备
在干燥的 100 mL单口瓶中加入无水甲醇 40 mL, 再加入原料 (i?)-3- ■IL基吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 1.86 g ( 1.0 mmol )， 多聚甲醛 3 g, 无水硫酸镁 2.5 g, 醋酸 1.2 g, 氰基硼氢化钠 2.5 g ( 39.8 mmol )。 加毕室温搅拌过夜。 将体系倒入水中淬灭， 旋蒸掉甲醇后乙酯萃取三遍， 干燥， 旋蒸得到黄色 粘稠粗品产物 3.8 g。
( 2 ) (i? \VV-二甲基吡咯綻 -3-胺盐酸盐的制备
在干燥的反应瓶中， 将上步得到的 (7¾-3- (二曱氨基)吡咯烷小羧酸叔 丁酯粗品 2.0 g加入到 30 mL CH2C12中， 通 HC1气体 3 h。 旋干反应瓶中 溶剂， 得到粗品黄色粘稠物 1.5 g。
( 3 ) 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-(( )-3- (二甲 基)吡咯烷 -1-羰基) "3，3a，4，5-四 氢 -2 吡哇【3，4- 喹淋 -2-基)苯甲腈的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 2-(3-氯 苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四 氢 -2H-吡唑 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸 421 mg ( 1.0 mmol ), 上步得到的 ( ^-N^-二 曱基吡咯烷 -3-胺盐酸盐粗品 1.0 g， DIEA 1.5 mL( 8.61mmol), DMF 10 mL, CH2C1230 mL, 最后加入 HATU 418 mg ( 1.1 mmol ), 室温下过夜反应。 后处理将 CH2C12旋干，倒入水中，抽滤得到黄色固体 500 mg。 经甲醇洗， 水洗几次， 得到纯的产物 350 mg， 收率 67.7%。
分子式： C29H33C1N60 质谱（M+H ): 517.3
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 8.42 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.68-7.61 (IH, m), 7.43 (IH, s)， 7.21 (IH, d), 5.00 (IH, m), 3.91-3.60 (4H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 3.18-2.98 (2H, m), 2.30-1.88 (10H, m), 1.83-1.64 (2H, m) , 1.62-1.10 (7H, m).
实施例 18 2-氯 -4-{3-环戊基 -74(1,1-二氧化 代吗啉 -4-基）羰 基 甲腈（化合物 18 ) 的制备
Figure imgf000041_0001
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基笨基) -3-环戊基 -3，3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3,4- 喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol )， 0.223 g ( 1.3 mmol )硫代吗啉 -1,1-二氧化物盐酸盐， 0.26 mL (1.49 mmol) DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU加入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 1.5 h， 旋 蒸， 向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经曱醇洗涤得到純品 0.410 g， 收率 76.2%。
分子式： C27H28C1N503S 盾谱（M+H ): 538.2
1H-NMR(DMSO-4400 MHz): δ 8.46 (IH, d), 7.71 (IH, d), 7.64 (IH, d):
7.44 (IH, s), 7.21 (IH, d), 5.00 (IH, dd), 4.02-3.98 (2H, m), 3.92-3.78 (2H, m):
3.74-3.62 (IH, m), 3.31-3.22 (3H, m), 3.14-2.98 (2H, m), 2.34-2.25 (IH, m),
2.16-1.89 (2H， m)， 1.77-1.65 (1H， m )， 1.58-1.14 (8H, m )·
实施例 19 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-(4-甲基哌嗪 -1-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2 - 吡 ί3,4~ ΐ喹 ~2-基)苯甲腈（化合物 19 )的制备
Figure imgf000042_0001
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a，4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3，4- |喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol ), 144 mg ( 1.437mmol ) 1-甲基 哌嗪， 0.2 mL (1.15 mmol)DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU加入 4 mLDMF 与 8 mL二氯曱烷的混合溶剂中，室温搅拌 1.5 h，旋蒸，向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.253 g， 收率 50.3%。
分子式： C28H31C1N60 质谱（M+H ): 503.3
Figure imgf000042_0002
400 MHz): δ 8.45 (IH, d), 7.71 (IH, d), 7.55 (IH, d), 7.44 (IH, s), 7.21 (IH, d), 5.01 (IH, dd), 4.14-4.06 (IH, m), 3.72-3.65 (2H, m)， 3.20-2.96 (7H, m), 2.69 (3H, s), 2.35-2.23 (IH, m), 2.16-1.90 (2H, m), 1.80-1.66 (IH, m ), 1.58-1.12 (8H, m ).
实施例 20 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-f4-二曱胺基哌啶 -1-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2H- )的制备
Figure imgf000042_0003
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol ), 0.167 g ( 1.3 mmol ) 4-二曱氨 基哌啶， 0.2 mL (1.15 mmol) DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU加入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h, 旋蒸， 向残留物中加 入水， 析出后用水、 甲醇洗涤得黄色固体 0.317 g, 收率 59.7%。 分子式： C3。H35C1N60 质谱（M+H ): 531.3
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 8.43 (IH, d), 7.71 (IH, d), 7.49 (IH, d): 7.43 (IH, s), 7.21 (IH, d), 5.14-4.85 (IH, m), 4.67-4.40 (IH, m), 3.90-3.78 (IH, m), 3.75-3.60 (IH, m), 3.15-2.97 (4H, m), 2.87-2.76 (IH, m), 2.58 (6H, s), 2.35-2.21 (IH, m), 2.19-1.65 (6H, m), 1.61-1.15 (8H, m ).
实施例 21 Κ1-ί2-ί3-氯 -4-氣基苯基) -3-环戊基 -3，3a,4,5-四氢 -2 吡唑 【3,4- 备
Figure imgf000043_0001
( 1 ) 4- (曱基磺跣胺基)哌啶 -1-羧酸叔丁 8的制备
干燥的反应瓶中，称取 4- J ^哌啶 -1-羧酸叔丁酯（ 2.0 g, 10.0 mmol ) , 甲横酰氯（ 0.77 mL, 10 mmol ) , DIEA ( 2.6 mL, 15 mmol ) ,加入 40 mL 二氯甲烷， 冰水浴条件下进行搅拌。 2 h后， LC-MS显示有产物生成且反 应物已经消耗完毕， 停止反应。 蒸除溶剂， 得黄色油状物， 加入水， 乙酸 乙酯萃取， 有机相经水、 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱 层析（乙酸乙酯:石油醚 =1:2 )得白色固体 2.67 g, 收率 96.0%。
( 2 ) TV-哌啶 -4-基甲磺酰胺盐酸盐的制备
在干燥的反应器中， 将 4- (甲基磺酰胺基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯（2.53 g, 9.1 mmol)溶于到 20 mL二氯甲烷和 5 mL甲醇的混合溶液中 , 室温下通 入干燥的 HC1气体两小时，有白色粉末状固体生成， 过滤，用二氯甲烷和 无水乙醚洗涤， 干燥后得到白色粉末状固体 1.88 g, 收率为 96.3%。
( 3 ) V-(l-(2-(3-氯 -4-氛基苯基) -3-环戊基 -3，3a，4，5-四氢 吡唑
[3,4-/1喹啉 -7-欺基)哌啶 -4-基)甲磺醜胺的制备
在干燥的反应器中， 加入 2-氯 -4-(3-氯 -5-环戊基 -4,5-二氢 吡唑 -1- 基)苯曱腈（420 mg， 1 mmol ) , N-哌啶 -4-基甲磺酰胺盐酸盐（280 mg, 1.30 mmol ) , DIEA ( 0.52 mL, 3 mmol ) , 最后加入 HATU (418 mg, 1.1 mmol), CH2C12 10 mL, DMF 5 mL, 室温搅拌反应 3 h, LC-MS监测原料 消失， 停止反应。 反应液减压蒸除二氯曱烷溶剂， 加入水， 用乙酸乙酯萃 取三次， 合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 旋干得黄色粉末状固体， 经水和无水乙醚洗涤， 得 532 mg黄色粉末状 固体， 收率 91.74%。
分子式： C29H33C1N603S 质谱（M+H ): 581.3
'H-NMR(DMSO - ， 400 MHz): δ 8.41 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.54-7.38 (2H, m), 7.20 (2H, d), 4.99 (IH, dd), 4.42-4.21 (IH, m), 3.74-3.58 (2H, m), 3.52-3.41 (IH, m), 3.20-2.97 (4H， m), 2.94 (3H, s), 2.33-2.20 (IH, m), 2.14-1.90 (3H, m ), 1.86-1.67 (2H, m), 1.56-1.15 (9H， m).
实施例 22 2-氯 -4-(3-环戊基 -7-(4- (曱砜基)哌嗪 -1-羰基) -3,3a,4,5-四氢 -2 - 备
Figure imgf000044_0001
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3，4- ]喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol ), 0.214 g ( 1.303 mmol ) 1-甲砜 基哌嗪， 0.2 mL (1.15 mmol)DIEA, 0.418 g( 1.1 mmol )HATU加入 4 mL DMF 与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄绿色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.325 g, 收率 57.3%。
分子式： C28H31C1N603S 质谱（M+H ): 567.3
1H-NMR(DMSO- 6, 400 MHz): δ 8.44 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.54 (IH, d): 7.43 (IH, d), 7.21 (IH, d), 5.00 (IH, dd), 3.80-3.64 (3H, m), 3.62-3.51 (2H, m): 3.26-3.20 (2H, m), 3.17-3.05 (3H, m), 2.92 (3H, s), 2.34-2.24 (IH, m), 2.15-1.90 (2H, m), 1.78-1.65 (1H， m )， 1.60-1.13 (8H, m ).
实施例 23 2-(3-氯 -4- ^苯基) -3-环戊基 -TV-曱基 -iV-(W)-l-曱基吡咯 烷 -3-基) -3,3a,4,5-四氢 -2 吡唑【3,4-/1喹 ~7-甲酰胺（化合物 23 ) 的制备
/^NH HCHO/NaBH, 广 N, LAH
OC N J BocHN- J ¾CHN-< ΐ
Figure imgf000044_0002
( 1 ) 甲基吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中， 加入 吡咯烷 -3-基 曱酸叔丁酯 5.774 g ( 31.0 mmol )与 6.82 mL甲酪溶液 (37%)溶于 124 mL甲醇中， 氮气保护， 室温搅 拌 lh, 冰浴下分批加入 3.518 g (93.0 mmol)硼氢化钠， 室温搅拌 3 h, 向 反应液中加入水， 旋蒸， 后加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 盐水洗涤， 无水疏酸钠干燥， 过滤， 柱层析（乙酸乙 酯:石油醚 =1:1)得白色固体 3.685 g, 收率 59.4%。
(2) (l?)-V，l-二甲基吡咯烷 -3-胺的制备
干燥的反应瓶中，将 小甲基吡咯烷 -3-基氨基曱酸叔丁酯 1.563 g ( 7.80 mmol )溶解于 80 mL四氢呋喃中，氮气保护， -6°C下将四氢铝锂 1.186 g (31.2 mmol)分批加入混合物中， 室温搅拌 0.5 h, 然后 68 °C搅拌 2 h, 向反应液中加入少量水， 过滤， 滤液旋干得淡黄色油状液体 0.416 g, 收率 46.7%。
( 3 ) 2-(3-氯 -4-氣基苯基) -3-环戊基 -TV-甲基 -iV-((i -l-甲基吡咯烷 -3- 基) -3，3a，4，5 "四氢 -2#-吡唑 [3,4-/]喹 "7 -甲跣胺的制备
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3 喹啉 -7-羧酸 0.421 g( 1.0 mmol ), 0.308 g ( 2.697 mmol ) ( )-Ν,\- 二曱基吡咯烷 -3-胺， 0.4 mL (2.30 mmol) DEEA, 0.836 g ( 2.2 mmol ) HATU 加入 3 mLDMF与 6 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 18 h, 旋蒸， 向 残留物中加入水， 用水洗涤， 经快速制备色谱得到纯品淡黄色固体 80mg， 收率 15.5%。
分子式： C29H33C1N60 质谱（M+H): 517.5
1H-NMR(DMSO-i(j, 400 MHz): δ 8.45 (IH, d), 7.72 (IH, d), 7.59-7.48 (IH, m), 7.44 (1H， s), 7.22 (IH, d), 5.07-4.96 (IH, m), 3.80-3.58 (3H， m)， 3.20-2.75 (9H, m), 2.32-1.85 (6H, m)， 1.80-1.66 (IH, m ), 1.62-1.14 (8H, m ).
实施例 242-(3-氯 -4-氛基苯基) -3-环戊基 -7V-(CR)~1-曱基吡咯烷 -3- 基) -3,3a,4,5-四氢 -2 - -/ -7-甲酰胺（化合物 24)的制备
Figure imgf000045_0001
(1) 甲基吡咯烷 -3-基 甲酸叔丁酯的制备
同实施例 23-1。
(2) (1 -1-甲基吡咯烷 -3-·½盐酸盐的制备 干燥的反应瓶中,加入 (R)-l-曱基吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯 2.003 g (10.0 11111101)溶于50 11^ ( ¾( 12, 通入氯化氢气体， 室温下搅拌 1 h， 反应液 蒸干得粗品白色固体 1.931 g。
( 3 ) 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 - V-((if)-l-甲基吡咯烷 -3- 基) -3，3a，4，5 "四氢 -2Jy-吡唑〖3，4-/]喹啉 -7-甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3 ,4：/]喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol ), 0.252 g粗品 甲基吡咯烷 -3-·Ι ^盐酸盐， 0.26 mL (1.5 mmol) DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU加 入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h， 旋蒸， 向残留 物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经曱醇洗涤得到纯品 0.28 g, 收率 55.7%。
分子式： C28H31C1N60 质谱（M+H ): 503.3
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 9.02 (IH, s), 8.51 (IH, d), 7.96 (IH, d): 7.72 (IH, d), 7.44 (IH, s), 7.30-7.18 (IH, d), 5.02 (IH, dd), 4.78-4.61 (IH, m), 3.75-3.65 (2H, m), 3.26-3.05 (5H, m), 2.88 (3H, s), 2.37-2.26 (IH, m), 2.18-1.89 (4H, m), 1.78-1.67 (IH, m )， 1.56-1.12 (7H， m ).
实施例 25 2-(3-氯 -4-氛基苯基) -3-环戊基 - V-(( )-l-曱基吡咯烷 -3- 基) -3 （化合物 25 )的制备
Figure imgf000046_0001
( 1 ) 甲基吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，加入 (5 吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯 5.774 g ( 31.0 mmol )与 6.82 mL曱醛溶液 (37%)溶于 124 mL甲醇中， 氮气保护， 室温搅 拌 1 h, 水浴下分批加入 3.518 g ( 93.1 mmol )硼氢化钠， 室温搅拌 3 h， 向 反应液中加入水， 旋蒸， 后加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯 萃取， 合并有机相， 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 柱层析（乙酸乙 酯:石油醚 =1 : 1 )得淡黄色固体 4.037 g, 收率 65%。
( 2 ) 甲基吡咯垸 -3-氨基盐酸盐的制备
干燥的反应瓶中,加入 甲基吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯 2.003 g (10.0 11111101)溶于50 11^ ( ¾( 12, 通入氯化氢气体， 室温下搅拌 1 h, 反应液 蒸干得粗品白色固体 1.801 g。
( 3 ) 2-(3-氯 -4-氦基苯基) -3-环戊基 -iV-((5)-l-甲基吡咯烷 -3- 基) -3，3a，4，5-四氢 -2 吡唑 [3，4- 喹淋 -7-甲跣胺的制备
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基笨基) -3-环戊基 -3,3a，4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3,4- ]喹啉 -7-羧酸 0.421 g ( 1.0 mmol ), 0.235 g粗品 0S)-1-甲基吡咯烷 盐酸盐， 0.26 mL (1.5 mmol) DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU加 入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h, 旋蒸， 向残留 物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经曱醇洗涂得到纯品 0.13 g， 收率 25.8%。
分子式： C28H31C1N60 质语（M+H ): 503.3
1H-NMR(DMSO-i , 400 MHz): δ 9.02 (IH, s), 8.51 (IH, d), 7.96 (IH, d): 7.72 (IH, d), 7.45 (IH, s), 7.30-7.14 (IH, m), 5.02 (1H， dd), 4.77-4.61 (IH, m): 3.74-3.65 (2H， m), 3.27-3.03 (5H, m), 2.88 (3H, s), 2.34-2.27 (IH, m), 2.15-1.90 (4H, m), 1.77-1.68 (1H， m ), 1.57-1.13 (7H， m ).
实施例 26 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 - V- 四氢呋喃 -3- 基) -3 合物 26 )的制备
Figure imgf000047_0001
干燥的反应瓶中， 将 2-(3-氯 -4-氰基苯基) -3-环戊基 -3,3a,4,5-四氢 -2H- 吡唑 [3 ,4-y]喹淋 -7-羧酸 0,421 g ( 1.0 mmol ), 0.161 g ( 1.3 mmol ) (S 四氢 呋喃 -3-·¾盐酸盐， 0.26 mL (1.5 mmol) DIEA, 0.418 g ( 1.1 mmol ) HATU 加入 4 mL DMF与 8 mL二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2 h， 旋蒸， 向残 留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.363 g， 收率 74.1%。
分子式： C27H28C1N502 质谱（M+H ): 490.2
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 8.63 (IH, d)， 8.49 (IH, d), 7.94 (IH, d): 7.71 (IH, d), 7.44 (IH, d), 7.22 (1H， dd), 5.02 (IH, dd), 4.62-4.41 (IH, m), 3.94-3.79 (2H, m), 3.78-3.57 (3H, m), 3.26-3.16 (IH, m), 3.14-2.99 (IH, m), 2.37-1.87 (5H, m ), 1.79-1.65 (IH, m )， 1.58-1.16 (7H, m ). 参照上述方法， 还制备了如下化合物:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001

Claims

权 利 要 求
Figure imgf000050_0001
烯基或 C3_6炔基；
Y1, Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5, Y1, Y2和 Y3至少有一个为 N; R1为卤素原子、 «、 羟基、 ½、 氨基、 硝基、 磺酸基、 氨基甲酰 基、 烷基、 C3-8环烷基、 C2 烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 烷氧 基、 C3-8环烷 、 -6烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷硫基、 Ci-6 烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (C^烷基)胺基甲酰基、 二 (Cw 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基， n为 0〜4, 其中 R1 可相同或不同，
所述 Cue烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环婦基、 C2_6块基、 C1-6 烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷硫基、 C1-6烷基羰基、 C 烷基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷基磧酰胺基、二 (c】_6烷基)胺基曱酰基、二 (C^ 烷基)胺基磺酰基、 C1-6烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R5为氢原子、 卤素原子、 ^、 羟基、 、 、 硝基、 磺 、 J ^曱酰基、 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环婦基、 C2 炔基、 烷 tt、 C3.8环烷氧基、 Ci_6烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷硫 基、 C1-6烷基羰基、 C 烷基胺基曱酰基、 烷基酰胺基、 C1-6烷基磺酰 基、 Cw烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (Cw烷基)胺基甲酰基、 二 (C 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基或 C 烷基羰氧基，
所述 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2-6烯基、 〇5-8环烯基、 C2 炔基、 CI-6 烷氧基、 C3-8环烷 L&、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷硫基、 烷基羰基、 烷基胺基曱酰基、 C1-6烷基酰胺基、 C1-6烷基磺酰基、 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、二 (CM烷基)胺基甲酰基、二 (Cw 烷基)胺基横酰基、 烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R2a为氢原子、 烷基、 C3-8环烷基、 C5-8环烯基、 笨基或包含至少 一个选自 0、 S或 N的 3-8元杂环基， 所迷 烷基、 C3-8环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自 以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 ½、 C1-6烷基和卤 代 Cj_6燒基；
R2b、 R3a和尺31)分别独立地为氢原子、 、 卤素原子、 C1-6烷基、 C3-8环烷基、 C2_6晞基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 烷氧基或 C3-8环烷氧 基， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的 取 取代： 卤素原子、 tt、 羟基、 和
R4为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 N 8R9、 S(0)qR7、 S(0)qOR7 , NHC(0)OR7、 HC(0) R8R9、 S(0)qNR8R9、 NR8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基、 C3-8环烷基或 3-8元杂 环基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基或氧代 3-8 元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 烷基、 吡咯烷基、 OR1Q、 C(0)R1G、 C(0)OR10, OC(0)R10. C(0) RnR12, NRUR12、 N nC(0)R10, S O)^10, SiC q R^R12和 NRUs 10;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 C 烷基、 C3-8环烷基或苯基， 其中 R11和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C 8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 tt、 羟基和羧基；
R13和 R14分别独立地为氢原子或 烷基；
Cy为 C3-8环烷基、 5-7元杂环基或芳基；
P为 0~6的整数；
q为 0~2的整数。
2、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， 其中， X为 0、 NR5a或 CR13R14， 其中 R5a为氢原子、 烷基、 C3^ 烯基或 炔基；
Υ] Υ2和 Υ3分别独立地为 Ν或 CR5， Υ Υ2和 Υ3至少有一个为 Ν; R1为卤素原子、 、 羟基、 羧基、 、 硝基、 磺酸基、 氨基甲酰 基、 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6炔基、 C1-6烷氧 基、 c3-8环烷！ LS^、 烷基胺基、 二 (c1-6烷基)胺基、 烷硫基、 Ci.6 烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 Cw烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 Ci-6 烷基胺基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 二 (Cw垸基)胺基曱酰基、 二 (Cw 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基或 C1-6烷基羰氧基， n为 0〜4， 其中 R1 可相同或不同，
所述 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 C1-6 烷 &、 C3-8环烷 、 d_6烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷硫基、 烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 c 烷基磺酰基、 C1-6烷基胺基磺酰基、 C 烷基磺酰胺基、二 (C 烷基)胺基甲酰基、二 烷基)胺基碌酰基、 d_6烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R5为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 、 tt、 硝基、 磺½、 氨基甲酰基、 _6烷基、 C3-8环烷基、 C2_e烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 烷氧基、 C3-8环烷氧基、 烷基胺基、 二 (C1-6烷基)胺基、 烷硫 基、 CW烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 烷基酰胺基、 烷基磺酰 基、 烷基胺基磺酰基、 d-6烷基磺酰胺基、 二 (Cw烷基)胺基甲酰基、 二 烷基)胺基磺酰基、 C 烷氧羰基或 C 烷基羰氧基，
所述 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_6块基、 c1-6 烷 L^、 C3.8环烷 IL^、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷石克基、 烷基羰基、 烷基胺基甲酰基、 C1-6烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 d_6烷基胺基磺酰基、 C 烷基磺酰胺基、二 (C 烷基)胺基曱酰基、二 (C 烷基)胺基磺酰基、 烷氧羰基和 C1-6烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基和
R2a为氢原子、 C1-6烷基、 C3_8环烷基、 C5-8环烯基、 苯基或包含至少 一个选自 0、 S或 N的 3-8元杂环基， 所述 C 垸基、 C3-8环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自 以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6烷基和卤 代 C1-6燒基；
R2b、 尺 和 R3b分别独立地为氢原子、 tt、 卤素原子、 C1-6 基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 C2_e炔基、 C1-6烷氧基或 C3-8环烷氧 基， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 C2_6烯基、 C5-8环烯基、 炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8环烷氧基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的 取代基取代： 卤素原子、 、 羟基、 ½和 ^；
R4为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6为 OR7、 C(0)R7、 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 NR8R9、 S(0)qR7 S(0)qOR7、 NHC(0)OR7、 NHC(0)NR8R9、 S(0)qNR8R9、 R8S(0)qR7或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C1-6烷基、 3-8元杂环基或 C^8环 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基或氧代 3-8 元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 烷基、 吡咯烷基、 OR10. C(0)R1G、 C(0)OR10, OC(0)R1G、 C(0)NRnR12 NRnR12, NRnC(0)R10^ S(0)qR10, S O^NRUR12和 ΝΙ^^θ ΐ 10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 C1-6烷基、 C3-8环烷基或苯基， 其中 R11和 R12可以与它们所连接的氮形成 3-8元杂环基， 所述 烷基、 C3-8环烷基、 苯基和 3-8元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 、 羟基和羧基；
R13和 R14分别独立地为氢原子或 烷基；
Cy为 C3.8环烷基、 5-7元杂环基或芳基；
p为 0〜6的整数；
q为 0~2的整数。
3、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， X为 0或 CH2;
Y1, Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5, Υ1, Y2和 Y3至少有一个为 N;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 烷基、 C3_8环烷基或 C1-6 烷氧基， 所述的 C1-6烷基、 C3-8环烷基和 C1-6烷氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 羧基和氨基；
R1为卤素原子、 、 硝基、 羧基、 磺 、 C1-6烷基、 6烷氧基、 C2_6烯基、 C2-6炔基、 烷基胺基、 二 (Cw烷基)胺基、 烷基羰基、 C1-6烷基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰基、 C 烷基胺基磺 酰基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰基或 烷基羰氧基， n为 0〜4的整 数， 其中 R1可相同或不同，
所述的 烷基、 烷氧基、 C2-6浠基、 C2_6炔基、 烷基胺基、 二 (。1-6烷基)胺基、 烷基羰基、 C1-6烷基胺基甲酰基、 C1-6烷基酰胺基、 烷基磺酰基、 烷基胺基横酰基、 C 烷基磺酰胺基、 C 烷氧羰基 和 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 «、 羟基、 « ^和
R2a为氢原子、 C3-8环烷基、 C5_7环烯基、苯基或包含至少一个选自 0、 S或 N的 5-6元杂环基， 所述的 C3-8环烷基、 C5-7环烯基、 苯基和 5-6元 杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤 素原子、 ½、 羟基、 羧基、 、 烷基和卤代 烷基；
R2b、 1 和 1 31)分别独立地为氢原子、 tt、 鹵素原子、 C1-6坑基、 C3-7环烷基、 C2_e烯基或 C1-6烷氧基， 所述的 烷基、 C3-7环烷基、 烯基和 烷氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基和羧基；
R4为氢原子或 (CH2)pR6， R6为 C(0)OR7、 OC(0)R7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 S(0)qR7、 S(0)qOR7、 NHC(0)NR8R9、 S(0)qNR8R9、 N 8S(0)qR7 或 C(0)NHS(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 4-7元杂环基、 C4-7环烷基或 CM 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 4-7元杂环基或氧代 4-7 元杂环基， 所述（^_4烷基、 Ομ7环烷基和 4-7元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自以下的取代基取代：鹵素原子、羟基、 C 烷基、 C(0)R1Q、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0)NRnR12, NR"R12、 NRnC(0)R10, S(O)qR10、 S(0)qNRnR12和 NR^S O^R10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或被 1、 2、 3或 4 个独立地选自卤素原子、 、 羟基和½的取代基取代的 C1-6烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为 0~4的整数；
q为 0~2的整数。
4、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， X为 CH2;
Y1. Y2和 Y3分别独立地为 N或 CR5， Υ Υ2和 Υ3至少有一个为 Ν;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 烷基或 C3-8环烷基， 所述 的 烷基和 C3-8环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 羟基、 羧基和氨基；
R1为卤素原子、 ·«、 硝基、 羧基、 磺^、 烷基、 烷氧基、 C2_e烯基、 C2-6炔基、 烷基胺基、 二 (C^烷基)胺基， 烷基胺基甲 酰基、 烷基酰胺基、 烷基横酰基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰 基或 烷基狻氧基， n为 0~3的整数， 其中 R1可相同或不同，
所述的 烷基、 烷氧基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 烷基胺基、 二 烷基)胺基、 烷基胺基甲酰基、 C 烷基酰胺基、 C 烷基磺酰 基、 烷基磺酰胺基、 烷氧羰基和 C^e烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自以下的取代基取代： 鹵素原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨 基；
R2a为氢原子、 环烷基、 苯基或包含至少一个选自 0、 S或 N的 5-6元杂环基，所述的 C3-7环烷基、苯基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧 基、 氨基、 d.6烷基和卤代 烷基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子、 氰基、 鹵素原子、 6 基或 Cw环烷基， 所述的 烷基和 C3-7环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立 地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 ^&和
R4为氢原子或 (CH2)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0)NR8R9、 NR8C(0)R7、 S(0)qR7、 S(0)qOR7、 S(0)q R8R9或 NR8S(0)qR7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 5-6元杂环基、 C5-6环烷基或 CM 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述。14烷基、 C5_6环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、 烷基、 C(0)R1Q、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(0) R"R12、 NRnR12, NR11^)^^ S(O)qR10、 S(0)qNRnR12和
Figure imgf000055_0001
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、 tt、羟基和羧基的取代基取代的 C1-4烷基；
Cy为苯基或吡啶基； p为 0~3的整数；
q为 0~2的整数。
5、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， 其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3分别独立地为 CR5;
R5为氢原子、 鹵素原子、 羟基、 羧基、 CM烷基或 C4.7环烷基， 所述 的 _4烷基和 环烷基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 羟基、 和
R1为卤素原子、 、 硝基、 羧基、磺 、 CM烷基、 CM烷氧基、
C2_4炔基、 烷基胺基、 二 (d_4烷基)胺基、 〇μ4烷基胺基甲酰基、 CM 烷基横酰基、 C1-4烷基磺酰胺基或 CM烷基羰氧基， n为 1或 2， 其中 R1 可相同或不同，
所述的 CM烷基、 CM烷氧基、 C2-4炔基、 CM烷基胺基、二 (CM烷基) 胺基、 Ci.4烷基胺基甲酰基、 C 烷基磺酰基、 C 烷基横酰胺基和 CM 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R2a为氢原子、 C4_6环烷基或苯基，所述的 C4_6环烷基和苯基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧 基、 氨基、 CM烷基和卤代 CM烷基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子、 、 卤素原子、 CM烷基或 环烷基， 所述。"烷基和 C4_6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地 选自以下的取代基取代： 卤素原子、 *^和«；
R4为氢原子或 (CH2)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0) R8R9或 NR8C(0)R7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C5-6环烷基、 5-6元杂环基或 Cw 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 CM烷基、 C5_e环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 C(0)OR10, OC(0)R10, C(0)NRnR12, NRnR12, N nC(0)R10, S(0)qR1(、 S(0)qNRnR12和 N uS(0)qR10;
R1G、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 d_4烷基； Cy为笨基或吡。定基；
p为 0, 1或 2;
q为 0, 1或 2。
6、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， 其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3分别独立地为 CR5, 其中 R5为氢原子、 氟原子、 氯原子、 羟 基、 羧基、 曱基、 乙基、 三氟甲基、 羟甲基、 羧曱基或氨曱基；
R1为鹵素原子、 、 硝基、羧基、磺 、 C1-3烷基、 C 1-3烷！ L^、 烷基胺基或二 (C1-3烷基)胺基， n为 2, 其中 R1可相同或不同， 所迷的 d_3烷基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷基胺基和二 (C1-3烷基)胺基可任 选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 氰基、 羟基和羧基；
R2a为氢原子、 环丁烷、 环戊烷、 环己烷或苯基， 所述的环丁烷、 环 戊烷、环己烷和笨基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 、 羟基、 羧基、 .3烷基和卤代 d.3烷基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子、 曱基、 乙基、 三氟甲基或羧曱 基；
R4为氢原子或 (CH2)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0)NR8R9或 NR8C(0)R7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C5-6环烷基、 5-6元杂环基或 C1-3 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 C1-3烷基、 环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 C(O)OR10、 C(0)NRHR12, NRUR12、 NRHC(0)R10. S(O)QR10、 S(0)QNRNR12 和 NRUS C qR10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 烷基； Cy为苯基；
p为 0或 1。
q为 0, 1或 2。
7、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， 其中， X为 CH2; Y1为 N;
Y2和 Y3为 CH;
R1为卤素原子、 氰基或 C1-3烷基， n为 2， 其中 R1可相同或不同； R2a为环丁烷、 环戊烷、 环己烷或 4-氟苯基；
R2b、 R3a和 R3b分别独立地为氢原子或甲基；
R4为 C(0)OR7或 C(0)NR8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 5-6元杂环基或 C1-3烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6元杂环基， 所迷 Cw烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的 取 取代：卤素原子、羟基、 烷基、 C(O)OR10、 C(0)NRnR12. NRnR12, NRUC(0)R10, S C qR1。和 N nS(0)qR10;
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 CM烷基；
Cy为苯基；
q为 0, 1或 2。
8、 权利要求 1的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体， 其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3为 CH;
R1为卤素原子、 氰基或 C1-3烷基， n为 2， 其中 R1可相同或不同； R2a为环丁烷、 环戊烷、 环己烷或 4-氟苯基；
R2b、 1 和1 315分别独立地为氢原子或甲基；
R4为 C(0)OR7或 C(0)NR8R9;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 5-6元杂环基或 C1-3烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6元杂环基， 所述 烷基和 5-6 元杂环基可任选被羟基、 C 烷基、 NRUR12、 NRHSiC qRW或 S(0)qR1Q取代；
其中所述 5-6元杂环基或氧代 5-6元杂环基包含 1或 2个选自 N、 0 和 S的杂原子；
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子或 d_4烷基；
Cy为苯基；
q为 2。 9、 通式（VI )所示的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其异构体,
Figure imgf000059_0001
其中， X为 CH2;
Y1为 N;
Y2和 Y3分别独立地为 CR5;
R5为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 CM烷基或 C4-7环烷基， 所述 的 烷基和 C4-7环烷基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基 取代： 鹵素原子、 羟基、 和 ^；
R1为卤素原子、 、 硝基、 羧基、 磺^、 烷基、 C1-4烷氧基、 C24炔基、 CM烷基胺基、 二 (CM烷基)胺基、 CM烷基胺基甲酰基、 C 烷基磺酰基、 （^_4烷基磺酰胺基或 CM烷基羰氧基， n为 1或 2 , 其中 R1 可相同或不同，
所述的 CM烷基、。"烷氧基、 C2-4炔基、 C 烷基胺基、二 (CM烷基) 胺基、 烷基胺基甲酰基、 C1-4烷基磺酰基、 烷基磺酰胺基和 CM 烷基羰氧基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基和氨基；
R2a为氢原子、 C4 环烷基或笨基，所述的 C4 环烷基和笨基可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧 基、 氨基、 CM烷基和卤代 CM烷基；
R2b、 R3a、 1 ¾和1 15分别独立地为氢原子、 氰基、 鹵素原子、 （：1-4烷 基或 C«环烷基， 所述 CM烷基和 C4-6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独 立地选自以下的取 取代： 卤素原子、 和羧基；
R4为氢原子或 (C¾)pR6, R6为 C(0)OR7、 C(0)NR8R9或 NR8C(0)R7;
R7、 R8和 R9分别独立地为氢原子、 C5-6环烷基、 5-6元杂环基或 CM 烷基， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 CM烷基、 C5_6环烷基和 5-6元杂环基可任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C^NR^R12, NR"R12、 NRUC(0)R10, S(O)qR10、 S(0)qNRnR12和 >^„ ；
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1、 2、 3 或 4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的 烷基;
Cy为苯基或吡啶基；
p为 0， 1或 2;
q为 0， 1或 2。
其药学上可接受的盐， 及其异构体,
Figure imgf000060_0001
；
R4为 C(0)OH或 C(0)NR8R9;
R8和 R9分别独立地为氢原子、 Cw烷基，其中 R8和 R9可以与它们所 连接的氮形成哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 吗啉或二氧化硫代吗啉， 所述 d_3烷基、 哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 吗啉和二氧化硫代吗啉可任选被 羟基、 乙基、 NRUR12或 S(0)qR1()取代；
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基；
q为 2。
其药学上可接受的盐， 及其异构体，
Figure imgf000060_0002
；
R4为 C(0)OH或 C(0)NR8R9;
R8和 R9分別独立地为氢原子、 C1-3烷基、 四氢呋喃或 1-甲基吡咯烷， 其中 R8和 R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、 哌秦、 吡咯烷、 呋喃、 吗 啉或二氧化硫代吗啉， 所述 Cw烷基、 哌啶、 哌嗪、 吡咯烷、 呋喃、 吗啉 和二氧化硫代吗啉可任选被羟基、乙基、
Figure imgf000060_0003
NRUSCC^qR10或 S(0)qR1() 取代；
R1Q、 R11和 R12分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基；
q为 2。
12、 下述化合物:
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
其药学上可接受的盐， 及其异构体。 所示的化合物， 其药学上可接受的盐,
或
Figure imgf000062_0002
其中， X、 Υ1, Y2、 Y R R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy和 n是如 权利要求 1-8中任一项所述的。
14、 含有权利要求卜 13任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐 或其异构体的药物制剂 , 其特征在于包括一种或多种药用载体。
15、 含有权利要求 1~13任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐 或其异构体在制备治疗和 /或预防肾损伤和 /或心血管疾病包括高血压、 心 力衰竭、 心肌梗塞、 心绞痛、 心脏肥大、 心肌炎、 心脏血管纤维化、 压力 感受器官能障碍、 过多的体液和心律不齐， 或内分泌疾病， 包括原发 /继 发性醛 酮增多症、 阿狄森氏病、库兴氏综合症和巴特式综合症的药物中 的应用。
16、 药物组合物， 其特征在于包含权利要求 1-13任一项所述的化合 物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质， 所述治 疗活性物质选自血管紧张素 II拮抗剂或其药学上可接受的盐； HMG-Co-A 还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐； 钙通道阻滞剂（CCB )或其药学上 可接受的盐； 血管紧张素转化酶 /中性内肽酶（ACE/NEP )双重抑制剂或 其药学上可接受的盐； 抗糖尿病药； 减肥药； 醛固酮受体阻滞剂； 内皮素 受体阻滞剂； CETP抑制剂； Na-K-ATP酶膜泵抑制剂； β-肾上腺素能受体 抑制剂或 α-肾上腺素能受体阻断剂； 中性内肽酶（ ΝΕΡ )抑制剂和变力剂。
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LTEP11817649.4T LT2607363T (lt) 2010-08-18 2011-08-18 Kondensuotas žiedo junginys, skirtas panaudoti kaip mineralokortikoidų receptoriaus antagonistas
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CY20191100455T CY1121903T1 (el) 2010-08-18 2019-04-25 Ενωση συμπυκνωμενου δακτυλιου για χρηση ως ανταγωνιστης υποδοχεα μεταλλοκορτικοειδων
HRP20190768TT HRP20190768T1 (hr) 2010-08-18 2019-04-25 Fuzionirani prstenasti spoj za uporabu kao antagonist mineralokortikoid receptora

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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014094664A1 (zh) 2012-12-22 2014-06-26 山东亨利医药科技有限责任公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的化合物的晶型及其制备方法
WO2017064121A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
WO2018019843A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
WO2018054357A1 (zh) * 2016-09-24 2018-03-29 山东亨利医药科技有限责任公司 含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物及其用途
WO2020177658A1 (zh) 2019-03-01 2020-09-10 山东亨利医药科技有限责任公司 一种三并环化合物的制备方法及其中间体
WO2021180818A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of determining whether a subject has or is at risk of having a central serous chorioretinopathy
RU2785963C1 (ru) * 2019-03-01 2022-12-15 Кейбипи Байосайенсиз Ко., Лтд. Способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372710A (zh) 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
CN106478473A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 成都美睿科生物科技有限公司 一种拉帕替尼侧链2‑(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
CN110022871A (zh) 2016-10-11 2019-07-16 拜耳制药股份公司 包含sGC刺激物和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
DE102017008472A1 (de) 2017-09-08 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend PDE5 Inhibitoren und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009969A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel aryl-pyridazines
WO2008053300A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR006520A1 (es) 1996-03-20 1999-09-08 Astra Pharma Prod Derivados de 2-arilpirazolisoquinolina y cinolinona y procedimiento para su preparacion.
CN102372710A (zh) 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009969A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel aryl-pyridazines
WO2008053300A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020109132A (ja) * 2012-12-22 2020-07-16 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
JP2019065057A (ja) * 2012-12-22 2019-04-25 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
AU2013362400B2 (en) * 2012-12-22 2016-07-28 Novo Nordisk A/S Crystal form of compound used as mineralocorticoid receptor antagonist and preparation method therefor
EP2937348A4 (en) * 2012-12-22 2016-09-07 Kbp Biosciences Co Ltd CRYSTAL FORM OF A CONNECTION AS A MINERAL CORTICOID RECEPTOR ANTAGONIST AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
JP6986197B6 (ja) 2012-12-22 2022-01-19 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
KR101737883B1 (ko) * 2012-12-22 2017-05-19 케이비피 바이오사이언시즈 씨오., 엘티디. 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 사용된 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
JP2017165787A (ja) * 2012-12-22 2017-09-21 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
US9809589B2 (en) 2012-12-22 2017-11-07 Kbp Biosciences Co., Ltd. Crystal form of compound used as mineralocorticoid receptor antagonist and preparation method therefor
JP2022009922A (ja) * 2012-12-22 2022-01-14 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
WO2014094664A1 (zh) 2012-12-22 2014-06-26 山东亨利医药科技有限责任公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的化合物的晶型及其制备方法
EP3954688A1 (en) 2012-12-22 2022-02-16 Kbp Biosciences Pte. Ltd. Crystal forms of compound used as mineralocorticoid receptor antagonist and methods for their preparation
JP2016503041A (ja) * 2012-12-22 2016-02-01 山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
WO2017064121A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
WO2018019843A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
CN109069502A (zh) * 2016-09-24 2018-12-21 山东亨利医药科技有限责任公司 含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物及其用途
US11806344B2 (en) 2016-09-24 2023-11-07 Kbp Biosciences Pte. Ltd. Pharmaceutical composition comprising mineralocorticoid receptor antagonist and use thereof
WO2018054357A1 (zh) * 2016-09-24 2018-03-29 山东亨利医药科技有限责任公司 含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物及其用途
CN109069502B (zh) * 2016-09-24 2021-08-06 山东亨利医药科技有限责任公司 含盐皮质激素受体拮抗剂的药物组合物及其用途
TWI780488B (zh) * 2016-09-24 2022-10-11 大陸商山東亨利醫藥科技有限責任公司 含鹽皮質激素受體拮抗劑的藥物組合物
RU2785963C1 (ru) * 2019-03-01 2022-12-15 Кейбипи Байосайенсиз Ко., Лтд. Способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения
WO2020177658A1 (zh) 2019-03-01 2020-09-10 山东亨利医药科技有限责任公司 一种三并环化合物的制备方法及其中间体
TWI728727B (zh) * 2019-03-01 2021-05-21 大陸商山東亨利醫藥科技有限責任公司 三并環化合物的製備方法及其中間體
WO2021180818A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of determining whether a subject has or is at risk of having a central serous chorioretinopathy
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

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US9468635B2 (en) 2016-10-18

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