JP6986197B6 - ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法 - Google Patents
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Description
本発明の目的の2つ目は、式(1)の化合物の調製方法を提供する。
本発明の目的の3つ目は、式(1)の化合物の結晶形の調製方法及びその相互に転化する方法を提供する。
1.式(1)で示される化合物2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリルの結晶形であって、
結晶形II:14.6°±0.2°、19.9°
±0.2°、21.2°±0.2°、24.6°±0.2°;
結晶形III:15.3°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、25.0°±0.2°。
結晶形I:14.8°±0.2°、16.9°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、26.2°±0.2°;
結晶形II:14.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.9°±0.2°、21.2°±0.2°、24.6°±0.2°;
結晶形III:10.0°±0.2°、15.3°±0.2°、15.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、25.0°±0.2°。
結晶形I:9.8°±0.2°、12.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、22.6°±0.2°、26.2°±0.2°;
結晶形II:4.5°±0.2°、9.0°±0.2°、12.2°±0.2°、14.0°±0.2°、14.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.9°±0.2°、21.2°±0.2°、24.6°±0.2°;
結晶形III:3.8°±0.2°、10.0°±0.2°、15.3°±0.2°、15.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、25.0°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°。
(9)2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルをキラル分割して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを得る;
(10)(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを加水分解させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸を調製する;
(11)(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸と4-ヒドロキシピペリジンを縮合反応させて、式(1)で示される化合物を調製する。
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、無水低級アルコール、アセトニトリル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはアセトニトリルとアセトンの混合溶媒に加え、澄明になるまで加熱して溶液を得た後、前記溶液の温度を下げ、析出された固体を濾過及び乾燥する;或いは
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、低級アルコールに加えて溶かし、得られた溶液を水に滴下し、濾過し、及び任意的に真空乾燥する;或いは
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、水とアセトニトリルの混合溶液でスラリーを洗浄し、濾過し、任意的に真空乾燥する;或いは
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物をアセトンに溶かし、得られた溶液をn-ヘプタンに滴下し、濾過する。
(8)(E)-6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルと2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を縮合反応させて、2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを調製する。
(7)2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルを塩酸と反応させて、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を調製する。
(6)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルとヒドラジン水和物を置換反応させて、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルを調製する。
(5)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルとシクロペンチルアルデヒドを縮合反応させて、(E)-6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルを調製する。
(4)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリルを加水分解及びエステル化反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルを調製する。
(3)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-N-酸化物とN,N-ジメチルカルバモイルクロリド及びトリメチルシリルシアニドを置換反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリルを調製する。
(2)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを酸化反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-N-酸化物を調製する。
(1)1,3-シクロヘキサンジオンと酢酸アンモニウム及びアクロレインを縮合及び付加反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを調製する。
結晶形I、II、III又はその組み合わせは低級アルコール溶媒に溶かした後、回転乾燥して無定形を得る;
結晶形IIは無水エタノール中で再結晶して結晶形Iを得る;
無定形はメタノールに溶かし、次に得られた溶液を水に滴下して結晶形IIIを得る;
結晶形IIIは室温で乾燥して結晶形IIを得る;
結晶形Iはアセトニトリルと水の系においてスラリーを洗浄して結晶形IIIを得る;
結晶形IIIは無水エタノール中で再結晶して結晶形Iを得る。
反応方程式:
100Lの反応釜に、トルエン45Lを加え、撹拌しながら1,3-シクロヘキサンジオン15kgを加え、加熱して固体を溶かし、酢酸アンモニウム24kgを加え、加熱還流し、12h反応させ、0℃に冷却し、アクロレイン15kgを数回に分けてゆっくり加え、ゆっくり昇温して還流し、12h反応させ、冷却し、分層し、下層をトルエンで2回(5L×2)洗浄し、トルエンと上層溶液を合わせ、回転蒸発し、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン粗生成物7.4kgを得、黒色液体で、収率は18.8%であった。
反応方程式:
反応方程式:
反応方程式:
2Lのフラスコに、無水エタノール800mLと5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリル280gを加え、氷浴で濃塩酸400mLを加え、昇温還流して16h反応させ、冷却し、回転蒸発し、無水エタノール1Lを加え、0℃に冷却し、塩化チオニル200mLを滴下し、昇温還流して10h反応させ、回転蒸発し、粗生成物にジクロロメタンを加えて溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHをアルカリ性に調整し、分層し、水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、回転蒸発し、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチル875gを得、収率は8.18%であった。
反応方程式:
2Lのフラスコに、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチル291gとエタノール450mLを加え、-20℃の氷浴中でシクロペンタンカルボキシアルデヒド213mLを加え、10min撹拌し、ピロリジン110mLをゆっくり加え、N2で3回置換し、室温で遮光して8h反応させ、-20℃氷浴で2h静置し、吸引濾過し、固体を氷エタノールで洗浄し、乾燥し、(E)-6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチル862gを得,収率は72.3%であった。
反応方程式:
反応方程式:
2Lのフラスコに、(E)-6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチル215.5g、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩191g及びエタノール900mLを加え、N2で3回置換し、80℃で遮光して9h還流反応させ、室温に冷却し、-20℃氷浴中で2h静置し、吸引濾過し、固体をそれぞれ氷エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチル1026gを得、収率は79.3%であった。
反応方程式:
分割条件:
機器:SFC(Novasep30-50)
分取カラム:Chiralpak IA、20μm、5×25cm
流動相:A相は超臨界CO2であり、B相はジクロロメタン:テトラヒドロフラン:ジエタノールアミン=50:50:0.1(vol:vol:vol)であり、A:B=50:50(vol:vol)である
流速:150g/min
検測波長:465nm
反応方程式:
反応方程式:
分子式:C28H30ClN5O2MS(M+H):504
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.375-8.395(1H,d)、7.423-7.474(2H,m)、7.264-7.276(1H,d)、6.968-6.995(1H,dd)、4.641-4.678(1H,dd)、4.17-4.21(1H,m)、3,99(1H,s)、3.76-3.79(1H,m)、3.515(1H,m)、3.41-3.44(1H,m)、3.230-3.322(2H,m)、2.995(1H,m)、2.321-2.352(1H,m)、2.10-2.15(2H,m)、1.978-2.089(2H,m)、1.863-1.895(1H,m)、1.758-1.777(1H,m)、1.433-1.663(7H,m)、1.221-1.352(2H,m)。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形Iの調製(1)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物1gを、無水エタノール3mLに加え、80℃に加熱し、溶液が澄明になった後、ゆっくり室温まで温度を下げ、大量の固体が析出され、濾過し、無水エタノールで3回スプレー洗浄し、得られた固体を真空乾燥器に加えて60℃で12h真空乾燥し、結晶形Iを得た。結晶形Iの粉末X線回折(XRD)スペクトルは図1に示され、その主要パラメーターは以下のとおり:
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形Iの調製(2)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物146mgを、80℃でアセトニトリル50mLに溶かし、次にゆっくり室温まで温度を下げ、オーバーナイトで撹拌し、濾過し、結晶形Iを得た。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形Iの調製(3)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物200mgを、100mLのフラスコに加え、酢酸エチル10mLを加え、78℃で還流しても溶けず、次にエタノール0.5mLを加えて80℃で撹拌し、速やかに溶かした後、ゆっくり室温まで温度を下げ、2日後に濾過し、結晶形Iを得た。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形Iの調製(4)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物100mgを、100mLのフラスコに加え、アセトン3mLを加え、溶かし、n-ヘプタン20mLに滴下し、固体を析出させ、濾過し、結晶形Iを得た。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形Iの調製(5)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物100mgを、100mLのフラスコに加え、メタノール1mLとテトラヒドロフラン1mLで調製されたメタノール:テトラヒドロフラン=1:1の混合溶媒0.5mLを取り、フラスコに加え、60℃で加熱して撹拌して溶かした後、ゆっくり室温まで温度を下げ、固体を析出させ、濾過し、結晶形Iを得た。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形Iの調製(6)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物100mgを、100mLのフラスコに加え、アセトニトリル5mLとアセトン5mLで調製されたアセトニトリル:アセトン=1:1の混合溶媒3.5mLを取り、フラスコに加え、60℃で加熱して撹拌して溶かした後、ゆっくり室温まで温度を下げ、固体を析出させ、濾過し、結晶形Iを得た。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形IIIの調製(1)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物200mgをメタノール4mLに加え、80℃で溶かし、該溶液を水40mLに滴下し、濾過して結晶形IIIを得た。
結晶形IIIの粉末X線回折(XRD)スペクトルは図3に示され、その主要パラメーターは以下のとおり:
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形IIIの調製(2)
実施例1で調製された式(1)で示される化合物100mgを10mLの遠心管に加え、水10mLとアセトニトリル1mLで調製された水:アセトニトリル=10:1の混合溶液8mLを取り、遠心管に加え、撹拌しながら洗浄し、濾過して結晶形IIIを得た。
2-クロロ-4-[(3S,3aR)-3-シクロペンチル-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-2-イル]ベンゾニトリル結晶形IIの調製
実施例8で調製された結晶形IIIを室温で12h真空乾燥して結晶形IIを得た。
結晶形IIの粉末X線回折(XRD)スペクトルは図2に示され、その主要パラメーターは以下のとおり:
本発明の化合物の結晶形Iの安定性
試料:
式(1)で示される化合物の結晶形I:実施例2により調製された;
影響因子試験の検討条件:
高温試験:
(i) 式(1)で示される化合物の結晶形Iを乾燥した清潔な時計皿に広げ、60℃の条件下で10日間放置し、それぞれ5日目と10日目にサンプリングし、関連物質及び式(1)で示される化合物の含有量を測定し、0日目の試料と比較した;
(ii) 式(1)で示される化合物の結晶形Iを薬用低密度ポリエチレン袋で内側に包装し、更に外側に薬品包装用のポロエステル/アルミニウム/ポリエチレン重層フィルムで密封包装し、60℃の条件下で10日間放置し、それぞれ5日目と10日目にサンプリングし、関連物質及び式(1)で示される化合物の含有量を測定し、0日目の試料と比較した。
光安定性試験:式(1)で示される化合物の結晶形Iを乾燥した清潔な時計皿に広げ、光安定性試験装置に入れ、照度4500Lx±500Lxの条件下で10日間放置し、それぞれ5日目と10日目にサンプリングし、関連物質及び式(1)で示される化合物の含有量を測定し、0日目の試料と比較した。
含有量:中国薬典2010版付録のVD高速液体クロマトグラフィーに従い、外部標準法を用いて測定した。
関連物質:中国薬典2010版付録のVD高速液体クロマトグラフィーに従い、相対面積比較法を用いて測定した。
本発明の化合物の結晶形IIの安定性
試料:
式(1)で示される化合物の結晶形II:実施例4により調製された;
影響因子試験の検討条件:
高温試験:
(i) 式(1)で示される化合物の結晶形IIを乾燥した清潔な時計皿に広げ、60℃の条件下で10日間放置し、10日目にサンプリングし、関連物質及び式(1)で示される化合物の含有量を測定し、0日目の試料と比較した;
(ii) 式(1)で示される化合物の結晶形IIを薬用低密度ポリエチレン袋で内側に包装し、更に外側に薬品包装用のポロエステル/アルミニウム/ポリエチレン重層フィルムで密封包装し、60℃の条件下で10日間放置し、10日目にサンプリングし、関連物質及び式(1)で示される化合物の含有量を測定し、0日目の試料と比較した。
光安定性試験:式(1)で示される化合物の結晶形IIを乾燥した清潔な時計皿に広げ、光安定性試験装置に入れ、照度5000Lx±500Lxの条件下で10日間放置し、10日目にサンプリングし、関連物質及び式(1)で示される化合物の含有量を測定し、0日目の試料と比較した。
含有量:中国薬典2010版付録のVD高速液体クロマトグラフィーに従い、外部標準法を用いて測定した。
関連物質:中国薬典2010版付録のVD高速液体クロマトグラフィーに従い、相対面積比較法を用いて測定した。
本発明の化合物の結晶形Iの高張食塩水負荷によるDahl食塩感受性(Dahl/ss)ラットにおける臓器保護と降圧作用
試料及び調製:
本発明の化合物の結晶形Iの固体分散体(本発明の化合物の結晶形I:PVPK30=1:8(w/w)):本発明の化合物の結晶形Iの固体分散体を適量の滅菌した注射用水で、濃度が0.03、0.10、0.30、1.00mg/mLの混濁液を調製し、用時調製した。
実験動物:雄性8~9週齢のSPF(特定された病原体が無い)Dahl/ssラット(HARLAN LABORATORIES、INC.より購入、北京維通利華試験動物有限公司が代理購入)、通常検疫1週間後の、バイタルサイン良好なラットを選んで本実験を行った。
Dahl/ssラットは薬物投与前に測定された血圧によりランダムに6群に分けた:
対照群(n=10),
モデル群(4%NaCl、n=12),
本発明の化合物の結晶形I治療群,4群:
0.3mg/kg/day用量群(n=11)、
1mg/kg/day用量群(n=11)、
3mg/kg/day用量群(n=11)、
10mg/kg/day用量群(n=11),
nはラットの匹数である。
4%NaCl含有のAIN-93G試験動物用飼料を用いてDahl/ssラット高血圧腎症モデルを誘発して本発明の化合物の結晶形Iの体内における薬効活性を評価した。
実験開始1週間前に、非観血的血圧測定法により2回血圧を測定し、ラットに血圧の測定操作を慣らさせた。実験開始前に1回血圧を測定し、実験の薬物投与前の基礎血圧値とした。ラットは薬物投与前に測定された血圧によりランダムに群に分けられた。2日目にモデル作成を開始し、4%NaCl含有のAIN-93G試験動物用飼料を飼料とし、動物に自由に摂食と摂水させ、42日間継続した。
対照群にはAIN-93G飼料を与え、モデル群及び本発明の化合物の結晶形I治療群の各用量群には4%NaCl含有のAIN-93G飼料を与えた。
腎臓、心臓の病理検査:試験終了後、ラットを殺処分し、両側の腎臓、心臓を摘出した。腎臓をヘマトキシリン・エオジン(HE)染色で染色し、腎障害を評価した。心臓は心臓の左心室壁の厚さを測定し、心臓損傷を評価した。
降圧作用:これにより、本発明の化合物の結晶形Iは該モデルにおいて明らかな降圧作用が示され、且つ一定の用量効果関係を呈した。表3に示される。
Claims (3)
- 以下のステップ:
(9)2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルをキラル分割して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを得るステップ;
(10)(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを加水分解させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸を調製するステップ;
(11)(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸と4-ヒドロキシピペリジンを縮合反応させて、式(1)で示される化合物を調製するステップ、
を含むことを特徴とする、式(1):
- 以下のステップ:
(1)1,3-シクロヘキサンジオンと酢酸アンモニウム及びアクロレインを縮合及び付加反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを調製するステップ;
(2)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを酸化反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-N-酸化物を調製するステップ;
(3)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-N-酸化物とN,N-ジメチルカルバモイルクロリド及びトリメチルシリルシアニドを置換反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリルを調製するステップ;
(4)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリルを加水分解及びエステル化反応させて、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルを調製するステップ;
(5)5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルとシクロペンタンカルボアルデヒドを縮合反応させて、(E)-6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルを調製するステップ;
(6)2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルとヒドラジン水和物を置換反応させて、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルを調製するステップ;
(7)2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリルを塩酸と塩形成反応させて、2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を調製するステップ;
(8)(E)-6-シクロペンチルメチレン-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルと2-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を縮合反応させて、2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを調製するステップ;
(9)2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルをキラル分割して、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを得るステップ;
(10)(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸エチルを加水分解させて、(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸を調製するステップ;
(11)(3S,3aR)-2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-シクロペンチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-カルボン酸と4-ヒドロキシピペリジンを縮合反応させて、式(1)で示される化合物を調製するステップ、
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。 - 以下のステップ:
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、無水メタノール、無水エタノール、無水n-プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはアセトニトリルとアセトンの混合溶媒に加え、澄明になるまで加熱して溶液を得た後、前記溶液の温度を下げて固体を析出し、析出された固体を濾過及び乾燥するステップ;又は
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、メタノール、エタノール、またはn-プロパノールに加えて溶かし、得られた溶液を水に滴下し、得られた混合物を濾過し、任意選択で濾過した物質を真空乾燥するステップ;又は
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、水とアセトニトリルの混合溶液で洗浄し、得られた混合物を濾過し、任意選択で濾過した物質を真空乾燥するステップ;又は
ステップ(11)で得られた式(1)で示される化合物を、アセトンに溶かし、得られた溶液をn-ヘプタンに滴下し、得られた混合物を濾過するステップ
の一つを含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の調製方法。
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平山令明,有機化合物結晶作製ハンドブック -原理とノウハウ-,2008年07月25日,p.17-23,37-40,45-51,57-65 |
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