JP3766443B2 - イミダゾールの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
イミダゾールの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、イミダゾールの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化１７】
［ここで、
Ｘ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキルチオ基（これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよく、また置換されていてもよい。ただし、アルキニル基は置換されていない）を表わし、
ｎ1は０〜４の整数を表わし、
Ａ1は−Ｓ−基を表わし、
Ａ2は−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝基を表わし、
Ａ3は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｒ3基を表わし、
これらの基は、
・−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝基の水素原子のうちの１個以上が１又は２個の同一又は異なったＲ1及びＲ2基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル、ホルミル、アシル、メルカプト基、アミノ及びアシルアミノ基（そのアミノ基は１又は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、置換されていてもよい）、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基（これらのフェニル基は置換されていてもよい）のうちから選択される）により置換されていてもよく、
・Ｒ3が酸素原子、置換されていてもよいアルケニル基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ4基（Ｒ4は水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アシル又はカルバモイル基を表わす）を表わす
ようなものであり、
Ｘ2はシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、エステル化若しくは塩形成されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＳＯ3Ｒ7基（Ｒ7は水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）、−ＮＨ−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−（Ｚ）n4−Ｒ5又は−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5基｛ここで、ｎ２及びｎ４は同一であっても異なっていてもよく、０又は１の値を表わし、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
【化１８】
の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基又は単結合を表わし、Ｒ5及びＲ6は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルケニル基、次の基：ピリジル、フェニル、ベンジル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジル、アルキルピペリジル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル、アミノ又はカルバモイル（前記のような−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5基及び置換されていてもよい多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルケニル基のうちから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい）の一つを表わす｝を表わし、
前記した置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基における当該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、次の基：トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、テトラゾリル基のうちから選択される１個以上の基である］
の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
式（Ｉ）の化合物及び以下の記載において、
硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化することができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基」は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基を表わすが、ペンチル及びヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基を表わすことができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基」は、好ましくは、ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル基、特に１−ブテニル基又はペンテニル基を意味する。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基」は、好ましくはエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル基を意味する。
【０００４】
用語「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素原子を意味するが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができる。
用語「２〜６個の炭素原子を含有するアシル基」は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を意味するが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わす。
用語「アシルアミノ基」は、好ましくは、前記のようなアシル基の一つを含有する基、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルアミノ基を意味する。
用語「エステル化されたカルボキシ基」は、好ましくは低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を意味する。
【０００５】
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基」は、好ましくはメトキシ又はエトキシ基を意味するが、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基」は、アルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を表わすことができる基を意味する。アルキルチオ基は好ましくはメチルチオ又はエチルチオ基を表わすが、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ及びｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基も表わすことができる。
【０００６】
アルキルピペリジル及びアルキルチアゾリル基は、アルキル基がこれらの基について前記した意味を表わすことができる基を意味する。そのような基の例としては、メチルピペリジル、ジメチルピペリジル、トリフルオルメチルピペリジル、メチルチアゾリル基などがあげられるが、これらの基の例は例示に過ぎないことを理解されたい。これらの基において、メチル基は正にエチル、プロピル又はブチル基により同様に置き換えることができる。
フェニルビニル又はフェニルアリル基も挙げられるが、これらの基においてフェニル基はピリジル又はテトラゾリル基により同様に置き換えることができることを理解されたい。
【０００７】
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基は、置換されていなくてもよいし、或いは例えば下記の基：ハロゲン原子、例えばクロル又はブロム（例えば、２−ブロムエチル基）；ヒドロキシル基；シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシル基；置換されていてもよいシクロアルケニル基、例えばシクロヘキセニル基（例えば、１，３−ジメチルシクロヘキセン基）；アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシ基（例えば、メトキシメチル又は１−エトキシエチル基）；置換アルコキシ基、例えばトリフルオルメトキシ基のようなトリハロアルコキシ基；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；メルカプト基；アルキルチオ基、例えばメチルチオ又はエチルチオ基；置換アルキルチオ基、例えばトリフルオルメチルチオ基のようなトリハロアルキルチオ基；アリールチオ基；アラルキルチオ基；アミノ基（例えば２−アミノエチル基）；例えば前記のようなアルキル、アルケニル、フェニル及びフェネチル基のうちから選択される１又は２個の基により置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ基のようなモノアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基のようなジアルキルアミノ基；ニトロ基；シアノ基；アジド基；カルボキシ基；エステル化されたカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基；ホルミル基；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル又はベンゾイル基；例えば前記のようなアミノ基によって又は窒素原子によりアシル基に結合した環状の基（この環状の基は窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選択される１個以上の複素原子を含有することができる）によって置換されたアシル基；アシルオキシ、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ基；カルバモイル基；置換カルバモイル基、例えばＮ−メチルカルバモイル又はＮ−エチルカルバモイル基のような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基のような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル又はＮ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル基のようなＮ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のような低級カルバモイルアルキル基；フタルイミド基；アシルアミド基、例えばアセトアミド又はベンズアミド基；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ又はエトキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基よりなる群から選択される１個以上の置換基を有することができる。
【０００８】
用語「カルバモイル基」は、非置換カルバモイル基又は置換カルバモイル基、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ−エチルカルバモイル基のような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基のような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基；Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル又はＮ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基；カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のような低級カルバモイルアルキル基を意味する。
【０００９】
前記の基の１個以上により表わされ又はそれらの基が有し得るアミノ基は、以下において、２個の同一又は異なった基が窒素原子に結合しているような基を意味する。これらの基は、例えば、水素原子；好ましくはモノアルキル又はジアルキルアミノ基を与えるような前記のアルキル基、例えば１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基；前記のようなアルケニル基、好ましくはビニル及びアリル基；フェニル、テトラゾリル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基（これらの基は１個以上の基により置換されていてもよく、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基である）のうちから選択される。
【００１０】
前記の基は、例えば、例示に過ぎないが、−ＮＨ−フェニル又は−ＮＨ−テトラゾリル基のような−ＮＨ−アリール基；−ＮＨ−アルキル基；−Ｎ−（アルキル）2 基；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｔＢｕ又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｎ−プロピル基のような−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ピリジル基のような−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基又は−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル基を表わすことができる。これらの基の全てにおいてアルキル基はこれらの基について前記した意味を有することができ、またこれらの基について前記したように置換されていてもよい。
【００１１】
窒素原子に結合した基がこの基が結合している窒素原子と共に複素環を形成するときは、それは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、プリニル、キノリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジニル基であってよい。これらの基は、前記したような置換基、特に塩素及び弗素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基のうちから選択される１個以上により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基がそうである。後者の二つにおいてフェニル及びベンジル基は前記のように置換されていてもよい。
【００１２】
特にＸ2 により表わされ得る−（ＣＨ2 ）n2−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 基は、例えば、−（ＣＨ2 ）−基が前記のような直鎖状のアルキル基から誘導されるアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はブチレン基を表わし、且つＲ5 が前記のようなアルキル若しくはアルケニル基又はフェニル、ピリジル、ビフェニル、ナフチル、テトラゾリル基を表わす基を表わすことができる。Ｒ5 基により表わされ得るアルキル又はアルケニル基は、特にフェニル基により置換されていてよく、特にベンジル又はフェネチル基を形成することができる。
【００１３】
これらのアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基は、それ自体これらの基について前記したように置換されていてもよい。Ｒ5 基が有し得る置換基のうちでも、Ｒ5 がアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル又はフェネチル基を表わすときは、下記の基が特に挙げられる。−ＰＯ3 Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）アルキル、−ＰＯ（ＯＨ）アリール、−ＰＯ（ＯＨ）アルコキシ、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、遊離の、エステル化された又は塩形成されたカルボキシ、ニトロ、ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ及びメルカプト。
【００１４】
Ｘ2 により表わされ得る基は、例示にすぎないが、例えば、下記のものが挙げられる。
−ＳＯ3 Ｈ，−ＳＯ3 −ＣＨ3 ，−ＳＯ3 −ＣＨ2 −ＣＨ3
−ＳＯ2 −ＮＨ2 ，−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＨ3 ，−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＦ3
−ＳＯ2 −ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5 ，−ＳＯ2 −ＮＨ−テトラゾリル
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5
−ＣＨ2 −ＳＯ2 −ＮＨ2 ，−ＣＨ2 −ＳＯ2 −ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ3
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｔＢｕ
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＦ3
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 Ｃｌ
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル
【化１９】
（ここで、Ａ及びＢは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、フェニル、ピリジル及びピリジニル基のうちから選択される）
【化２０】
Ｘ2 は、次式
−ＮＨ−（ＣＨ2 ）n1−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 又は
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2 ）n1−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5
（ここで、（ＣＨ2 ）n1−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 は例えば前記の意味を有する）
から選択される基を表わすことができる。
また、Ｘ2 は、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基、シアノ若しくはホルミル基、テトラゾリル基、テトラゾリルアルキル基、特にテトラゾリルエチル基又はテトラゾリルカルバモイル基を表わすことができる。
【００１５】
例示すれば、下記の基が挙げられる。もちろん、これらに限られない。
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −テトラゾリル，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ＮＨ2 ，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ＮＨ（ｔＢｕ），
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ｔＢｕ，
−ＮＨ−アルキル，−ＮＨ−アリール，
−ＮＨ−テトラゾリル，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −アルキル，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −アリール，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −テトラゾリル，
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール，
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −アリール，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −テトラゾリル，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −Ｏ−アリール，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −Ｎ（ａｌｋ）2 ，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ＮＨ2 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ5 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ5 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 ，
−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば下記の酸；塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩であってよい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、例えば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により塩形成することができる。
【００１８】
特に、本発明の主題は、次式（Ｉａ）
【化２１】
［ここで、
Ｘ1ａは多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、
Ａ 1 ａは−Ｓ−基を表わし、
Ａ 2 ａは−ＣＨ 2 −又は−ＣＨ＝基を表わし、
Ａ 3 ａは−ＣＨ 2 −、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ 4 ａは−ＣＨ 2 −、−ＣＨ＝、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ 2 ） n3 −ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、次式
【化２２】
の基のうちから選択され、これらの基は、
・ｎ３が１又は２の整数を表わし、
・ＲA及びＲBが同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を表わし、
・−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝基の水素原子のうちの１個以上が１又は２個のＲ1ａ及びＲ2ａ基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル、ホルミル基、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ基、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基（これらのアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する）のうちから選択される）によって置換されていてもよい
ようなものであり、
Ｘ2ａはシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、エステル化若しくは塩形成されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＳＯ3Ｒ7基（Ｒ7は水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）、−ＮＨ−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−（Ｚ）n4−Ｒ5ａ又は−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5ａ基｛ここで、ｎ２及びｎ４は同一であっても異なっていてもよく、０又は１の値を表わし、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
【化２３】
の基若しくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基又は単結合を表わし、Ｒ5ａ及びＲ6ａは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ニトロピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、チアゾリル、アルキルチアゾリル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル、アミノ又はカルバモイル基（前記のような−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5ａ基及びメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル及びトリフルオルメチル基のうちから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい）を表わす｝を表わす］
の化合物［式（Ｉａ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉａ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物にある。
【００１９】
さらに、本発明の主題は、次式（Ｉｂ）
【化２４】
［ここで、
Ｘ1ｂはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基を表わし、
Ａ1ｂは−Ｓ−を表わし、
Ａ2ｂは−ＣＨ 2 −又は−ＣＨ＝基（その水素原子のうちの一つ又は両方は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個のアルキル基（この基はハロゲン原子、ヒドロキシル又はホルミル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
Ａ3ｂは−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ＝基（その水素原子のうちの一つ又は両方はハロゲン原子又はホルミル基により置換されていてもよい）又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4ｂは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、次式
【化２５】
の基、−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝（その水素原子のうちの一つ又は両方はアミノ、ヒドロキシル基又はハロゲン原子のうちから選択される１又は２個の同一又は異なる基により置換されていてもよい）を表わし、
Ｘ2ｂは、塩形成され又はエステル化されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5ｂ、−ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−Ｒ6ｂ又は−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5ｂ基（ここで、Ｒ5ｂ及びＲ6ｂは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル、エチル及びｎ−プロピル基のうちから選択される）を表わす］
の化合物［式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉｂ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物にある。
【００２０】
本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記のものが挙げられる。
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
・Ｎ−（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）−Ｎ' −プロピル尿素
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド。
【００２１】
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化２６】
（ここで、Ｘ'1、Ａ'1、Ａ'2、Ａ'3及びＡ'4はそれぞれＸ1 、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 及びＡ4 について請求項１で記載した意味を有するが、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）
の化合物を次式(III)
【化２７】
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ｎ１は０〜４の整数を表わし、Ｘ'2はＸ2 について上で記載した意味を有するが、存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）
の化合物と反応させて次式（IV）
【化２８】
（ここで、Ｘ'1、Ａ'1、Ａ'2、Ａ'3、Ａ'4、Ｘ'2及びｎ１は前記の意味を有する）
の化合物（この式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物を既に構成することができる。）を得、適当ならば、この化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、又は式（IV）の化合物に所望ならば及び適当ならば下記の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成して相当する塩類を得る反応
・酸官能基のエステル化
・エステル官能基の酸官能基へのけん化
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への変換
・シアノ官能基の酸官能基への変換
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
・硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの酸化
・ケトン官能基のオキシムへの変換
・ケトン官能基のアルコール官能基への変換
・アミン官能基のアミド官能基への変換
・ハロゲン原子による置換
・ラセミ体の分割
の一つ以上を任意の順序で行うことにより式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類［このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］の製造法にある。
【００２２】
本発明を実施するのに好ましい条件下においては、前記の製造法は、下記の態様で行われる。
式（IV）の化合物は、式（II）の化合物の遊離アミン官能基に式(III) の化合物を反応させることによって得ることができる。
式（II）の化合物とハロゲン原子が好ましくは臭素原子を表わす式(III) の化合物との縮合反応は、例えばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行うことができる。従って、ハロゲン化誘導体は、例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム或いはナトリウムメチラートのようなナトリウム又はカリウムアルコラートのような強塩基又はジメチルホルムアミド中での炭酸カリウムの作用により調製された式（II）のイミダゾールの陰イオンに縮合させることができる。
【００２３】
前記したように、Ｘ'1、Ａ'1、Ａ'2、Ａ'3、Ａ'4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'2及びｎ１に従って、式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成し又は構成しない。式（Ｉ）の化合物は適当ならば他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００２４】
前記の種々の反応の化合物のいくつかが有し得る各種の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。それらは、例えばヒドロキシ、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ若しくはモノアルキルアミノ基であってよく、これらは適当な保護基により保護することができる。
【００２５】
反応性官能基の保護の例を以下に示す。もちろん、これらに限定されない。
・ヒドロキシル基は、例えば、アルキル、トリメチルシリル、ジヒドロピラン、メトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基により保護することができる。
・アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学において知られたその他の基により保護することができる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケタールのような環状又は非環状のケタールの形で保護することができる。
・前記の化合物の酸官能基は、所望ならば、塩化メチレン中で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成されるエステルの形で保護することができる。
【００２６】
これらの保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリクロル酢酸のような酸を使用して行われる酸加水分解によって行われる。
フタルイミド基はヒドラジンにより除去される。使用することができる各種の保護基のリストが例えば仏国特許第２４９９９９５号に記載されている。
【００２７】
前記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って無機又は有機酸によりけん化反応に付すことができる。
また、前記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対して、無機若しくは有機塩基による塩形成反応又はエステル化反応に付すことができる。これらのエステル化及びけん化反応は当業者に知られた通常の方法に従って行うことができる。
前記の化合物のエステル化されたカルボキシ基は、所望ならば、当業者に知られた方法、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによりアルコール官能基に還元することができる。
【００２８】
前記の化合物におけるエステル官能基の酸官能基への場合により行う変換は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中で苛性ソーダ又はカリによるか或いは塩酸又は硫酸により行うことができる。
前記の化合物の存在し得るシアノ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、特に、例えば硫酸、氷酢酸及び水との混合物（これらの三つの化合物は好ましくは等しい割合である）のような酸媒体中で、或いは苛性ソーダ、エタノール及び水との混合物中で還流下に行われる加水分解によって行うことができる。
【００２９】
前記の化合物の存在し得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば塩化メチレンのような溶媒中での三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩又は塩酸塩により、或いは水又は酢酸中で還流下に臭化水素酸又は塩酸によりアルコール官能基に変換することができる。
存在し得る硫黄原子のスルホン又はスルホキシドへの酸化は、例えば、ｍ−クロル過安息香酸野ような過酸を使用して行うことができる。
【００３０】
ケトン官能基のオキシム官能基への変換は、例えば、酢酸ナトリウムのような弱塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩のようなアミノ化合物を作用させることにより行うことができる。
ケトン官能基のアルコール官能基への変換は、有機金属化合物、例えば有機亜鉛化合物又は有機マグネシウム化合物を使用して行うことができる。
アミン官能基のアミドへの変換は、イソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸プロピルを使用して行うことができる。
【００３１】
場合により行うハロゲン原子による置換反応、特にヒドロキシ又はメルカプト官能基のハロゲン原子による置換反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば、エーテル、塩化メチレン又はテトラヒドロフランのような溶媒中でピリジンのような塩基の存在下に塩化チオニル、五塩化リン（ＰＣｌ5 ）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3 ）により、或いは四塩化又は四臭化メタンのような四ハロゲン化メタンとトリフェニルホスフィンにより行うことができる。
式（Ｉ）の光学活性形態は、通常の方法に従ってラセミ体を分割することによって製造することができる。
【００３２】
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を示す。
これらの化合物は、アンジオテンシンII受容体に対する拮抗性を付与されたおり、従って特にアンジオテンシンIIの作用、特に血管収縮作用の抑制剤であり、また筋細胞のレベルでの栄養作用の抑制剤である。
【００３３】
これらの性質は、式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩を治療上使用することを正当化させるものであり、これらの化合物からなる薬剤は本発明の主題でもある。
【００３４】
特に本発明の主題は、式（Ｉａ）の化合物［式（Ｉａ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
さらに、本発明の主題は、式（Ｉｂ）の化合物［式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
【００３５】
さらに特定すれば、本発明の主題は、実施例に記載の化合物、特に下記の化合物：
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
・Ｎ−（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）−Ｎ' −プロピル尿素
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
のいずれかよりなる薬剤にある。
【００３６】
本発明の主題である薬剤は、動脈高血圧症、心不全、腎不全などの治療に、また血管形成後の狭窄症の再発の予防に使用することができる。
また、それらは、いくつかの胃腸障害、婦人科の障害の治療に、特に子宮での弛緩作用のために使用することができる。
【００３７】
したがって、本願発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供できる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
【００３８】
式（II）及び式(III) の出発物質は下記のように製造することができる。
式（II）の化合物は、次式（IIａ）
【化２９】
（ここで、Ｘは酸素原子又はＮＨ基を表わし、Ｒ15はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘ'1は前記の意味を有する）
の化合物を次式（IIｂ）
【化３０】
（ここで、Ａ'1、Ａ'2、Ａ'3及びＡ'4は前記の意味を有する）
の化合物と反応させて式（II）の所望化合物を得ることができる。
【００３９】
また、本発明は、特に、次式（Ｆａ）
【化３１】
（ここで、Ｘ5 はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ホルミル、アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ又はアミノ基（１又は２個のアルキル基により置換されていてもよい）を表わし、そしてＸ5 が含有し又はこれにより表わされるこれらの基のうちのアルキル及びフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アラルコキシ基のうちから選択される１個以上の基により置換されていてもよいようなものであり、必要ならば保護されていてもよい）
の化合物を次式（Ｆｂ）
【化３２】
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｍはリチウム又はマグネシウム原子を表わし、式
【化３３】
の基は非置換のエテニル基又は１、２若しくは３個の前記のようなＲ'1及びＲ'2基（存在し得る反応性官能基は前記のように保護されていてもよい）により置換されたエテニル基を表わすか、或いはＡ"2及びＡ"3の一つは１又は２個の前記のようなＲ'1及びＲ'2基（存在し得る反応性官能基は前記のように保護されていてもよい）により置換されていてもよいアミノ基を表わす）
のハロゲン化リチウム又はマグネシウムと反応させて次式（Ｆｃ）
【化３４】
（ここで、Ｘ'1、Ｘ5 、Ａ"2及びＡ"3は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物を酸化して次式（Ｆｄ）
【化３５】
（ここで、Ｘ'1、Ｘ5 、Ａ"2及びＡ"3は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物に環化反応を行って次式（Ｆｅ）
【化３６】
（ここで、Ｘ'1、Ａ'1、Ａ'2及びＡ'3は前記の意味を有する）
の化合物（この式（Ｆｅ）の化合物は式（II）の化合物を構成することができる。）を得、この化合物を適当ならば式（II）の別の化合物に変換し、又は式（Ｆｅ）の化合物に所望ならば及び適当ならば下記の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成して相当する塩類を得る反応
・酸官能基のエステル化反応
・エステル官能基の酸官能基へのけん化
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への変換反応
・シアノ官能基の酸官能基への変換反応
・ケトン官能基のシアノ官能基への変換反応
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応
・ラセミ体の分割
の一つ以上を任意の順序で行うことにより式（II）の化合物に変換することを特徴とする式（II）の化合物［このようにして得られた式（II）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］の製造法にある。
【００４０】
この方法において、Ｘ5 がホルミル、アルキルチオ、フェニルチオ又はベンジルチオ基（これらの基は必要ならば保護されていてもよい）を表わすときは、Ａ'1及びＡ'2が互いに異なっており、硫黄原子、−ＣＨ2 −基又はアミノ基（これらの基はアルキル、フェニル又はベンジル基によって置換されていてもよく、また後者の基もそれ自体置換されていてもよい）のうちから選択される前記のような式（II）の出発化合物を得ることができ、さらには、Ｘ5 がヒドロキシル又はアルコキシ基（これらの基は必要ならば保護されていてもよい）を表わすときは、Ａ'1が酸素原子を表わす前記のような式（II）の出発化合物を得ることができることに注目されたい。
このような製造例は後記の実験の部に示す。
【００４１】
前記の式（II）の化合物は、特に、次式（Ｖ）
【化３７】
の化合物又は次式（VI）
【化３８】
の化合物を表わすことができる。
【００４２】
以下に記載の化学式１、２、３及び４は式（Ｖ）及び（VI）のこのような化合物の製造例を示す。これらの化学式において、次式
【化３９】
の基は、炭化水素基が適当ならば非置換であるか又は２個の炭素原子のそれぞれが１又は２個のＡ'1及びＡ'2により置換されていてもよいことを示す。
【００４３】
【化４０】
【００４４】
【化４１】
【００４５】
【化４２】
【００４６】
【化４３】
【００４７】
前記の式(III) のある種の化合物の製造法は、次式(IIIａ)
【化４４】
の化合物、即ち、ヨード安息香酸メチル（これは例えばジャンセン社により市販されている）に次式(IIIｂ)
【化４５】
の化合物、即ち、ヨードトルエン（これは例えばフルカ社より市販されている）の化合物を反応させ、そしてこの反応は例えば粉末銅の存在下に約１００〜３００℃の温度で行い、次式(IIIｃ)
【化４６】
の化合物を得、この化合物のエステル化されたカルボキシ基を所望ならばり当業者に知られた標準的な方法により或いは前記のように酸又はアルカリ加水分解によりアルキル基を放出させてもよく、次いで上記のエステル化されたカルボキシ基又はアルキル基を放出させた後の遊離のカルボキシ基に還元、付加又は置換反応（これらの反応は例えば当業者に知られた標準的な方法により行うことができる）を任意の順序で行ってもよく、式(IIIｃ) の化合物のメチル基に当業者に知られた標準的な方法により、例えば四塩化炭素中でＮ−ブロムスクシンイミドを作用させることにより臭素化反応を行い、次いでアミン官能基に文献（Ｕ．ナグナーソン氏、Ｌ．Ｇｒｅｈｎ．Ａｃｃ．Ｒｅｓ．１９９１，２４，２８５−８９）に記載された条件下に付加反応を行って前記のような式(III) の化合物を得ることからなる。
【００４８】
また、次式
【化４７】
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素原子又は好ましくは沃素原子を表わす）
の化合物から出発して、前記と同じ態様で実施して、式(III) のその他の化合物が得られる。
式(III) の化合物のこのような製造例は文献に記載されており、それらの例が特に米国特許第４８８０８０４号、ヨーロッパ特許出願第０４００９７４号及び同０４６１０４０号に記載されている。
【００４９】
式（IIａ）、（IIｂ）、(IIIａ) 及び(IIIｂ) の出発化合物は市販されているか、又は当業者に知られた通常の方法により製造することができる。
本発明の製造法の出発時に使用される式（Ｆａ）の化合物は、当業者に知られた実施条件下に対応するアルコール又はエステルから製造することができる。
【００５０】
最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特に、式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間体化合物としての式（II）及び(III) の化合物にある。
【００５１】
本発明を例示する実施例に記載する化合物に加えて、以下に示す化合物は本発明の範囲内で得ることができる化合物を構成する。
以下の化合物において、Ａｒは次式
【化４８】
（ここで、Ｘ2 は前記の意味を有し、特に、次の基：シアノ、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基、置換された又は塩形成されていてもよいテトラゾリル及び前記のような−（ＣＨ2 ）n2−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 、特に次式
【化４９】
の基の一つを表わすことができる）
を表わす。
【００５２】
また、以下の化合物において、ＳはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 （Ｒ1 は前記の通りであり、ｎは０、１又は２を表わす）により置き換えることができる。
【００５３】
【化５０】
【００５４】
【化５１】
【００５５】
【化５２】
【００５６】
また、その他の好ましい分子を挙げることができる。
【化５３】
【化５４】
（ここで、Ａ1 及びＡ2 は硫黄原子又は酸素原子を表わし、Ｘ3 は次式
【化５５】
の基を表わす）
【００５７】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【００５８】
例１：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【００５９】
工程１：２−ブチル−５−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
５０ｇ（即ち１４３．５ミリモル）の２−ブチル−４−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許第０４６５３６８号に記載のように製造）を３００ｍｌの塩化メチレンに溶解する。媒質を−７８℃で撹拌し、これに１．２ＮのＤＩＢＡＨのトルエン溶液を添加し（４００ｍｌ−６８．３ｇ−４８０ミリモル）、次いで媒質を約３０分間で周囲温度に戻す。反応混合物を１３０ｍｌの水で加水分解し、ろ過し、５００ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、次いで５００ｍｌの塩化メチレン／メタノール溶液（９−１）で３回洗浄する。
乾燥させた後、１００ｇのオレンジ色固体を回収し、塩化メチレン／メタノール溶液（９−１）を添加し、不溶性白色生成物をろ過し、有機相を乾固させる。４６．５５ｇの生成物（オレンジ−黄色の粉末）を得た。これを溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（５−９５）を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーすることによって精製する。
３２．４９ｇの所期化合物を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ヌジョール、ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏの不存在
ＮＨ／ＯＨ領域の吸収
複素環＋芳香族：１６１０，１５８０，１５１０ｃｍ-1
【００６０】
工程２：２−ブチル−５−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサアルデヒド
工程１で得た３２．５１ｇ（１０６ミリモル）の化合物を２５０ｍｌのジオキサンに溶解する。次いで、撹拌しながら粉末状ＭｎＯ2 （４６．１ｇ−５３０．５ミリモル）を添加する。このように形成された反応媒質を５０℃に加熱し、撹拌する。５０℃に約７時間加熱した後、１８．４４ｇのＭｎＯ2 を添加し、混合物を５０℃に保持する。反応媒質を周囲温度に終夜冷却する。７５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌し、次いでろ過し、乾固させる。３３．４５ｇの生成物（ピンク色の粉末）を得た。これをシリカで精製する（溶離剤：酢酸エチル／フルゲン（１−１））。２８．７７ｇの所期化合物を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 、ｃｍ-1）
＝ＮＨ：３４２４，３２２１ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：複合、約１６４０ｃｍ-1
複素環＋芳香族：１６１１，１５８５，１５４０，１５１３，１４９７ｃｍ-1
【００６１】
工程３：２−ブチル−α−エテニル−５−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
工程２で得た２８．７７ｇ（９４．５ミリモル）の化合物を１８０ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた反応混合物を−７８℃に冷却し、３７．２２ｇ（２８３．５ミリモル）の臭化ビニルマグネシウムを撹拌しながら添加し、反応混合物を約−１０℃の温度で約１時間撹拌する。反応媒質を約−１０℃で加水分解し、次いで１５０ｍｌのメタノールを添加する。次いで５００ｍｌの氷冷塩化アンモニウム飽和水溶液を添加する。次いで２５０ｍｌのメタノール／塩化メチレン混合物（１−９）で３回洗浄する。有機相を集め、３００ｍｌの水で洗浄し、次いで乾燥する。ろ過し、蒸発させた後、４１．９４ｇの生成物（オレンジ−黄色の粉末）を得た。この粉末を酢酸エチルに加温して、次いで周囲温度で溶解し、ろ過し、次いで酢酸エチル、次いでエーテルですすぎ、乾燥する。２４．１１ｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏの不存在
複合ＯＨ：３６００−３５５０ｃｍ-1
＝Ｃ−ＮＨ：３４４０ｃｍ-1
複素環＋芳香族Ｃ＝Ｃ：１６４０，１６１０，１５８３，１５１０ｃｍ-1
−ＣＨ＝ＣＨ2 ：９４０ｃｍ-1
【００６２】
工程４：１−［２−ブチル−４−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−５−イミダゾリル］−２−プロペン−１−オン
工程３で得た３ｇの化合物を６０ｍｌのジオキサンに３０℃で溶解する。媒質を周囲温度に戻し、１．５６ｇ（２当量）のＭｎＯ2 を約２時間にわたり３０分間毎に添加する（全体で１０当量）。全体を５００ｍｌのＡｃＯＥｔに注入し、ろ過し、ろ液を乾固させる。２．７ｇの黄色固体を回収した。これをＡｃＯＥｔ／フルゲン（１−２）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーする。２．１ｇの所期化合物（鮮やかな黄色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ：３４２５，３２２０ｃｍ-1
カルボニル：１６３５ｃｍ-1
複素環＋芳香族Ｃ＝Ｃ：１６１０，１５８５，１５３３，１５１３，１４８７ｃｍ-1
【００６３】
工程５：２−ブチル−５，６−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
工程４で得た２．１ｇ（６．４ミリモル）の化合物を６５ミリモル（１０ｍｌ／ミリモル）のジクロルメタンに溶解してなる溶液を反応器に導入する。次いで下記の物質
２５ｍｌ（４ｍｌ／ミリモル）のアニソール
１２．５ｍｌ（２ｍｌ／ミリモル）のトリフルオル酢酸
２７１ｍｇ（１０モル％）のトリフルオル酢酸第二水銀
を約０℃で導入する。
反応媒質を約２０℃に戻し、約５時間撹拌する。次いで約４５℃で乾固させ、５０ｍｌのＮａＨＣＯ3 飽和溶液を添加する（ｐＨ＝８−９まで）。１００ｍｌの水を添加し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出する。抽出物を乾燥し、３．１９ｇの黄色固体を得た。これをシクロヘキサン中でペースト状にし、１．３７６ｇの所期化合物（透明な黄色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３４３０，３１９６ｃｍ-1
カルボニル：１６３７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ：１５３３，１４９７ｃｍ-1
【００６４】
工程６：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
工程５で得た８８２．８ｍｇ（１当量）の化合物を６０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液と７６４ｍｇ（１．３当量）の炭酸カリウムを反応器に導入する。反応媒質を約５分間撹拌し、２．０８ｇの４' −（ブロムメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミドを７０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を添加する。反応混合物を約２１時間撹拌する。これを乾固させ、水／ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を乾固させ、２．７７ｇの黄色粉末を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）し、１．９１ｇの所期化合物（白黄色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
１６２８ｃｍ-1の強い吸収：ケトン＋−ＳＯ2 −Ｎ＝Ｃ−Ｎ
ＳＯ2 ：１３４７，１１５０ｃｍ-1
【００６５】
例２：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１．５ｇの例１の化合物、１５ｍｌ（１０容）のエタノール、４．５ｍｌ（３容）の濃ＨＣｌを混合する。混合物を約３〜４時間撹拌還流させる。
媒質を２Ｎ苛性ソーダにより塩基性（ｐＨ＝８−９まで）にし、２００ｃｃの水を添加し、ジクロルメタンで３回抽出する。有機相を水洗し、乾固させる。１．０６ｇの黄色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（５−５））して精製し、７６０ｍｇの所期化合物（白黄色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＳＯ2 ＮＨ2 ：３４５０，３３５０ｃｍ-1
カルボニル：１６４４ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、ＮＨ2 ｄｅｆ：１５４３，１５２０，１４９６ｃｍ-1
【００６６】
例３：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
３６０ｍｇ（１当量）の例２の化合物を１０ｍｌのＤＭＥに溶解する。２２４ｍｇ（２当量）のＫ2 ＣＯ3 を添加し、周囲温度で約１時間撹拌してから０．１１１ｍｌ（１．５当量）のイソシアン酸プロピルを添加する。反応媒質を８５℃に３〜４時間加熱する。５ｍｌの水を添加し、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）により酸性化し（ｐＨ＝３まで）、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 により３回抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液により洗浄し、乾固させる。４６６．２ｍｇの粗製の白色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ（２−１）により精製する。３．１６ｍｇの所期化合物（白色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３３７１，３４０４ｃｍ-1
カルボニル：１７１６，１６４０ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、アミド：１５９３，１５４０，１４９３ｃｍ-1
微量分析
計算％：C 59.977 H 5.965 N 10.361 S 11.86
実測％：C 59.8 H 6.1 N 10.1 S 11.8
【００６７】
例４：２−（４' −（（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
３７８ｍｇ（１当量）の例２の化合物を１０ｃｃのＤＭＥに溶解してなる溶液と２３５．７ｍｇ（２当量）のＫ2 ＣＯ3 を混合する。混合物を約１時間撹拌し、次いで０．３２ｍｌ（４当量）のクロルぎ酸エチルを添加する。反応媒質を周囲温度で約２１時間、次いで６０℃で約１時間撹拌する。１０ｃｃのＮａＨＣＯ3 飽和溶液を添加し（ｐＨ＝６−７まで）、ＡｃＯＥｔにより３回抽出する。
有機相をＮａＣｌ飽和溶液により洗浄し、乾固させる。４８５ｍｇの透明な黄色固体を得た。これをシリカ（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（７−３））で精製し、２９５ｍｇの所期化合物（黄色固体）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３３８５ｃｍ-1
カルボニル：１７５０，１６４１ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、アミド：１５９４，１５６４，１５１４，１４９３ｃｍ-1
微量分析
計算％：C 59.183 H 5.539 N 7.963 S 12.153
実測％：C 59.0 H 5.8 N 7.8 S 11.8
【００６８】
例５：４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１ｇ（２．１９ミリモル）の例２の化合物、２０ｃｃのエタノール及び５ｃｃのメタノールを混合する。０．５３８ｇ（６．５７ミリモル）の酢酸ナトリウム及び０．４６０ｇ（６．６７ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を一度に導入する。反応媒質を約４８時間還流させる。さらに０．３０４ｇ（４．３７ミリモル、２当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。全体を約４８時間撹拌する。生成した沈殿をろ過し、水洗し、乾燥する。０．９３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２００℃。
分析
ＩＲスペクトル（ヌジョール、ｃｍ-1）
ＮＨ2 ＋ＯＨ：３３９０，３２８０ｃｍ-1
ＳＯ2 ：１３３０，１１６０ｃｍ-1
芳香族：１６５５ｃｍ-1
複素環：１６２８ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ：１５９０，１５６０，１５４８，１５３５，１５０２ｃｍ-1
【００６９】
例６：４' −［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）ヒカルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
０．６ｇ（１．２７ミリモル）の例５の化合物、９ｃｃ（１５容）のジメトキシエタン及び０．２９８ｃｃ（２．５当量、３．１７ミリモル）のイソシアン酸プロピルを混合する。
混合物をさらに約１時間撹拌する。さらに０．０６ｃｃのイソシアン酸プロピルを添加する。反応媒質を約半時間放置し、次いで２０ｃｃの水と１０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液との混合物に注ぐ。２０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出する。抽出物を乾燥し、ろ過し、再度乾燥する。０．８８ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーして精製する。粗生成物を１容の酢酸エチル溶離剤の溶液としてシリカに吸着させる。溶離し、乾燥した後、０．３２５ｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
【００７０】
例７：４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
２８３ｍｇ（０．４４ミリモル）の例６の化合物、３ｃｃ（１０容）のエタノール及び０．４４ｃｃ（２当量）の２Ｎの苛性ソーダを混合する。混合物を窒素気流中で周囲温度で約３時間撹拌する。次いでこれを約５０℃に約１時間加熱する。乾燥した後、油状残留物を５ｃｃの蒸留水で溶解し、次いで０．４４ｃｃ（２当量）の２Ｎ塩酸を添加する。媒質を約３０分間撹拌し。次いでろ過し、蒸留水で洗浄し、乾燥する。２２０ｍｇの所期化合物（白色粉末）を得た。Ｍｐ＝１７８℃。
微量分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ5 Ｏ4 Ｓ2 ＝５５５．７２３
計算％：C 58.35 H 5.98 N 12.60 S 11.53
実測％：C 58.0 H 6.0 N 12.2 S 11.3
【００７１】
例８：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−４−オキシド−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
６９０ｍｇ（１．３５ミリモル）の例１の化合物と６．９ｃｃの塩化メチレンを混合する。３２６ｍｇの７０％ｍ−クロル過安息香酸（１．３２ミリモル、１当量）を１６ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を０℃で添加する。反応媒質を４時間撹拌し、周囲温度に戻す。反応混合物を３０ｃｃの水と５ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和溶液との混合物中に注ぐ。５０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出し、抽出物をろ過し、乾燥する。９５０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。
９５０ｍｇの粗生成物を１容の塩化メチレン／メタノール溶離剤（９７−３）に溶解してシリカカラムに吸着させる。溶離させた後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥する。５７０ｍｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＞Ｃ＝Ｏ：１６７６，１６２８ｃｍ-1
芳香族、複素原子：１５１６ｃｍ-1
＞Ｓ→Ｏ：１０４２ｃｍ-1
【００７２】
例９：４' −［（２−ブチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（７Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
５００ｍｇ（０．９４９ミリモル）の例８の化合物、５ｃｃのＣＨ2 Ｃｌ2 、１．５ｃｃ（３容）の無水酢酸及び０．１５ｃｃ（０．３容）のメタンスルホン酸を混合する。混合物を約４０℃で１５時間撹拌する。これを２０ｃｃの水中に注ぐことにより処理し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによりｐＨを約６にもたらす。５０ｃｃのＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し、抽出物をろ過し、乾燥する。５００ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。５００ｍｇの粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ溶離剤（９５−５）を使用してシリカカラムに吸着させる。溶離した後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥し、３９４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＞Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ：１６２８，１６０６ｃｍ-1
共役系＋芳香族：１５１５ｃｍ-1
【００７３】
例１０：４' −［（２−ブチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（７Ｈ）−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
３９０ｍｇ（０．７７ミリモル）の例９の化合物、４ｃｃ（１０容）のエタノール及び１．２ｃｃ（３容）の濃塩酸を混合する。混合物を約２時間還流させる。乾固させた後、残留物を１０ｃｃの水で溶解し、４〜５ｃｃの濃苛性ソーダ液を添加することにより塩基性ｐＨとする。５０ｃｃのＡｃＯＥｔにより３回抽出し、次いでろ過し、乾燥する。３２０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。
３２０ｍｇの粗生成物を１容のＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ溶離剤（５０−５０）を使用してシリカカラムに吸着させる。溶離した後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥し、２６０ｍｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨ／ＮＨ領域＋一般的な吸収：３３２０，３２１５ｃｍ-1
＞Ｃ＝Ｏ：１６０９ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ、芳香族、ＮＨ2 ｄｅｆ：１５６３，１５１９，１５０４ｃｍ-1
【００７４】
例１１：４' −［（２−ブチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（７Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
２５０ｍｇの例１０の化合物Ａ、３．７５ｃｃ（１５容）のジメトキシエタン、次いで９２ｍｇ（１．２当量、０．６５ミリモル）の炭酸カリウムを混合する。次いで、０．０７２ｃｃ（１．４当量、０．７７ミリモル）のイソシアン酸プロピルを添加する。混合物を約８０℃に約２時間もたらす。これを３０ｃｃの水と１０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぐ。５０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出し、次いでろ過し、乾燥する。３００ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。３００ｍｇの粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ溶離剤（５０−５０）を使用してシリカカラムに吸着させる。溶離した後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥し、２８５ｍｇの生成物を得た。これを第二の精製に付す。得られた２８５ｍｇの生成物、２．８ｃｃ（１０容）の蒸留水及び０．５２９ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ液を混合し、次いで０．５２９ｃｃの２ＮのＨＣｌを添加することにより所期化合物を沈殿させる。半時間放置し、ろ過した後、生成物を脱塩水で洗浄し、乾燥する。２４５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６２℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ：３４００（ｓｈ），３３６９ｃｍ-1（ｍａｘ）
＞Ｃ＝Ｏ：１７１４，１６０１ｃｍ-1
共役系、芳香族、アミド：１５６５，１５４２，１５０１ｃｍ-1
微量分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 、Ｍ＝５３８．９
計算％：C 60.2 H 5.6 N 10.4 S 11.9
実測％：C 59.9 H 5.5 N 10.5 S 11.8
【００７５】
例１２：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【００７６】
工程Ａ：２−ブチル−５，６−ジヒドロ−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
例１の工程５で得た１ｇの化合物を１０ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に０．９９ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを周囲温度で添加する。得られた混合物を０℃に冷却し、１ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを添加し、反応媒質を周囲温度に戻し、２時間撹拌する。これを水に注ぎ、ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９５−５）した後、１ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ−の不存在
カルボニル：１６４３ｃｍ-1
シリル：８４０ｃｍ-1
【００７７】
工程Ｂ：２−ブチル−５，６−ジヒドロ−６−フルオル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
工程Ａで得た１．７６ｇの化合物を８．７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を−７０℃に冷却し、次いで５．６８ｍｌのリチウムビストリメチルシリルアミンの１モルテトラヒドロフラン溶液を添加する。混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、１．０５ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加し、−７０℃で３０分間撹拌し続け、２．５ｍｌのアセトニトリル、次いで２．１ｇの１−クロルメチル−４−フルオル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボレートを添加する。反応媒質を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで不活性ガス雰囲気下に０℃に戻す。これを氷冷水中に注ぎ、２０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９５−５）した後、３０５ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９５−５）。
【００７８】
工程Ｃ：２−ブチル−５，６−ジヒドロ−６−フルオルチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
工程Ｂで得た３０５ｍｇの化合物と１．７５ｍｌのトリフルオル酢酸を６．１ｍｌのジクロルメタン中で４０℃で１２時間加熱する。混合物を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを６−７のｐＨが得られるまで添加し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、１８０ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６５４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ：１５３７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ：１５０２ｃｍ-1
【００７９】
工程Ｄ：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド上記工程Ｃで得た１７０ｍｇの化合物を２．５５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液、１２５ｍｇの炭酸カリウム及び４２５ｍｇのブロムジフェニル反応剤を使用して、例１の工程６におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ５０−５０）した後、２７５ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６６１ｃｍ-1
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＜：１６３０ｃｍ-1
【００８０】
例１３：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
例１２で得た３３０ｍｇの化合物、３．３ｍｌのエタノール及び１ｍｌの濃塩酸から出発して例２におけるように操作を行う。２８５ｍｇの粗製の所期化合物を得た。これはそのまま次の例に使用する。Ｍｐ＝２０８℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｎ−ＣＨ−Ｎ＜の不存在
Ｃ＝Ｏ：１６８０，１６７１ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、ＮＨ2 ｄｅｆ：１５９２，１５００ｃｍ-1
【００８１】
例１４：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
例１３で得た２７５ｍｇの化合物、２．７５ｍｌのジメトキシエタン、１００ｍｇの炭酸カリウム及び０．０６５ｍｌのイソシアン酸プロピルから出発して例３におけるように操作を行う。酢酸エチルで抽出し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン−酢酸エチル７−３、次いで５−５）した後、１８３ｍｇの所期化合物を得た。これを３ｍｌの水で溶解し、０．２８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加し、ろ過し、０．２８ｍｌの塩酸を添加し、次いで１時間撹拌し、ろ過し、水洗し、減圧下に５０℃で乾燥し、１００ｍｇの純化合物を回収した。Ｍｐ＝１８８℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３４００，３３７１ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１６，１６６２ｃｍ-1
アミドII、共役系：１５４０ｃｍ-1
【００８２】
例１５：４' −［（２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−６−ホルミルチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
５０ｍｌのトリクロルエチレンと０．６１ｍｌのジメチルホルムアミドを４℃に冷却し、０．３７ｍｌの塩化ホスホリルを添加し、混合物を周囲温度に戻し、例１の工程６で製造した１ｇの化合物を３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加する。反応媒質を９５±５℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、酢酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：フルゲン−ＡｃＯＥｔ３−７）し、６２４ｍｇの所期化合物を得た。これを酢酸エチルから再結晶した。Ｍｐ＝１６０℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６４８ｃｍ-1
Ｎ＝Ｃ−Ｎ：１６２８ｃｍ-1
芳香族：１５９２，１５５１，１５１６，１４８７ｃｍ-1
【００８３】
例１６：１−［（２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸エチル
例１５で得た１００．１ｍｇの化合物、２ｍｌのエタノール及び０．１ｍｌの濃塩酸を４時間３０分加熱還流する。混合物を周囲温度に冷却し、２０ｍｌの水に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン５−５）した後、３４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−（ＣＨ3 ）2 の不素材
ＮＨ2 ：３４４３，３３４０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１６５５ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ：１５８５ｃｍ-1
【００８４】
例１７：２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチル
例１５に記載のように得た２８５ｍｇの化合物、６ｍｌのメタノール、９００ｍｇの酸化マンガン、１２７ｍｇのシアン化ナトリウム及び０．０５ｍｌの酢酸を周囲温度で２時間撹拌する。１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：フルゲン−ＡｃＯＥｔ３−７）し、２２０ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１７１２ｃｍ-1
Ｎ＝Ｃ−Ｎ：１６２７ｃｍ-1
共役系＋芳香族：１５５４，１４９２ｃｍ-1
【００８５】
例１８：１−［（２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチル
例１７で得た１９４ｍｇの化合物、４ｍｌのメタノール及び０．２ｍｌの濃塩酸を７時間３０分加熱還流する。反応媒質を水に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ６−４）した後、１００ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ2 ：３４４４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ複合：１７１２ｃｍ-1（ｍａｘ）
共役系＋芳香族＋ＮＨ2 ：１６００，１５９０，１５５４，１５１７，１４９４ｃｍ-1
【００８６】
例１９：２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチル
例１８で得た９１ｍｇの化合物を０．９ｍｌのジメトキシエタンに溶解してなる溶液、６０ｍｇの炭酸カリウム及び０．０２２ｍｌのイソシアン酸プロピルを出発時に使用して例３におけるように操作を行う。８４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３４０４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１５ｃｍ-1（ｍａｘ）
共役系＋アミドII＋芳香族：１６００，１５９０，１５４３，１４９４ｃｍ-1
【００８７】
例２０：２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸例１９で得た７９ｍｇの化合物、１．１ｍｌのエタノール及び０．２６ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを周囲温度で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、次いで２ｍｌの水で溶解し、２Ｎ塩酸で中和し、周囲温度で２時間撹拌し、ろ過し、水洗し、減圧下に乾燥し、６９．７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約２００℃。分析
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨの複合吸収
Ｃ＝Ｏ：１７１８（ｓｈ），１６８８（ｓｈ），１６６９ｃｍ-1（ｍａｘ）
Ｃ＝Ｃ＋芳香族＋アミドII：１５９４，１５５６，１４９６ｃｍ-1
【００８８】
例２１：［２−ブチル−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−７−ヒドロキシ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イル］酢酸エチル
１）有機亜鉛試薬ＢｒＺｎ−ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｅｔの製造
３．２５ｇの亜鉛と２ｍｌのテトラヒドロフランを不活性雰囲気下に混合し、０．２ｍｌの１，２−ジブロムエタンを添加し、全体を５分間加熱還流し、４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したブロム酢酸エチルを温度を４０〜５０℃に保持しながら１時間で添加する。次いで周囲温度で３０分間撹拌し、生成物はそのまま使用する。濃度は０．４Ｍ／ｌである。
２）縮合
例１の工程６で得た１ｇの化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に２５ｍｌの上で調製した試薬を不活性雰囲気下に導入する。周囲温度で１６時間撹拌し、反応媒質を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８−２）し、２２４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの吸収：３４５０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１３ｃｍ-1
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１６２８ｃｍ-1
【００８９】
例２２：［２−ブチル−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］酢酸エチル
例２１に記載のように得た８７５ｍｇの化合物と２０ｍｌのトルエンを１４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に２時間還流撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ５−５）し、５９３ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１００℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
Ｃ＝Ｏ：１７００ｃｍ-1（共役エステル）
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１６２８ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５０４ｃｍ-1
【００９０】
例２３：１−［［２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン酢酸エチル
例２２で得た５７０ｍｇの化合物を５．７ｍｌのエタノール及び０．５７ｍｌの２Ｎ塩酸中で６時間還流撹拌する。反応媒質を周囲温度で６時間放置し、水に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ８−２）し、２２５ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎの不存在
ＮＨ2 ：３４４２，３３４４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１６９９ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６００，１５４０，１５０３ｃｍ-1
【００９１】
例２４：［２−ブチル−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］酢酸エチル
例２３に記載のように得た２１０ｍｇの化合物、２．１ｍｌのジメトキシエタン、１１０ｍｇの炭酸カリウム及び０．０５６ｍｌのイソシアン酸プロピルから出発して例３におけるように操作を行う。１４７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
−Ｃ＝ＮＨ：３４００，３３８０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１５，１６５４ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋アミドII：１５９５，１５４０，１５０３ｃｍ-1
【００９２】
例２５：２−［２−ブチル−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］酢酸
例２４で得た１３５ｍｇの化合物、２．７ｍｌのエタノール及び０．４４ｍｌの２Ｎ苛性ソーダから出発して例２０におけるように操作を行う。１１２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＮＨ／ＯＨ
Ｃ＝Ｏ：１７０４，１６９５ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋アミドII：１５９２，１５４２，１５１０ｃｍ-1
【００９３】
例２６：［［［１−［［２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］アミノ］オキシ］酢酸
例２に記載のように得た３７０ｍｇの化合物を３．７ｍｌのエタノール及び３．７ｍｌのメタノールと混合する。４００ｍｇの酢酸ナトリウム及び５２４ｍｇのカルボキシメチルアミンヘミクロリドを添加し、全体を４８時間加熱還流する。４００ｍｇの酢酸ナトリウム及び５２０ｍｇのカルボキシメチルアミンヘミクロリドを添加し、２４時間還流を続け、反応媒質を冷却し、水に注ぎ、２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９５−５）した後、１２０ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＮＨ／ＯＨ
Ｃ＝Ｏ：１７３８，１６８０ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋ＣＯＯ- ：１５９０，１５２０ｃｍ-1
【００９４】
例２７：２−［［［２−ブチル−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］アミノ］オキシ］酢酸
例２６に記載のように製造した１６５ｍｇの化合物、２．４ｍｌのジメトキシエタン、９５ｍｇの炭酸カリウム及び０．０３８ｍｌのイソシアン酸プロピルから出発して例１４におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ９９−１）した後、１０８ｍｇの生成物を得た。次いでこれを精製した後、７２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３２〜１３４℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＮＨ／ＯＨ
Ｃ＝Ｏ：１７１０，１６７０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋複素環＋ＣＯＯ- ：１６００，１５４５，１５２０ｃｍ-1
【００９５】
例２８：４' −［［２−ブチル−７−ヒドロキシ−７−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
例１の工程６で製造した１０２ｍｇの化合物、５ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．３３３ｍｌの３Ｍ塩化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液から出発して例２１におけるように操作を行う。５６ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
吸収ＯＨ＋会合：３５９０ｃｍ-1
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１６２７ｃｍ-1
芳香族：１５９０ｃｍ-1
複素環：１５４０，１５１２ｃｍ-1
【００９６】
例２９：４' −［［２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル］メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１）有機マグネシウム化合物の製造
６００ｍｇのマグネシウム屑と少量の塩化第二水銀を不活性雰囲気下に混合し、全体を５分間撹拌し、２ｍｌのテトラヒドロフランと０．１ｍｌのクロルメチルベンジルエーテルを添加し、反応媒質を４０〜４５℃に加熱する。０〜５℃に冷却した後、２．８ｍｌのクロルメチルベンジルエーテルと２０ｍｌのテトラヒドロフランを１時間で添加し、次いで０〜５℃で１６時間撹拌する。０．２Ｍ／ｌの溶液を得たが、これはそのまま使用する。
２）縮合
上で製造した２０ｍｌの有機マグネシウム化合物の溶液を不活性雰囲気下に−３０℃に冷却し、例１の工程６で製造した２８０ｍｇの化合物を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を１０分間で添加する。反応媒質を０℃で９６時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８−２）し、５２ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
吸収ＯＨ＋会合：３６１５ｃｍ-1
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１７３８，１６８０ｃｍ-1
【００９７】
例３０：２−ブチル−１−［［２' −［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸
前記の例に記載のように操作を行うことによって標記の化合物を製造した。
【００９８】
例３１：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【００９９】
例３２：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【０１００】
例３３：７位にカルボニトリル基を含有する化合物の製造
２−ブチル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリルから出発して、前記の例に記載のように操作を行って、７位にカルボニトリル基を含有する例１、２、３及び４の化合物に相当する化合物を製造した。
【０１０１】
例３４：２−ブチル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリルの製造
例１の工程５で得た３００ｍｇの化合物、１．３０ｍｌのトルエン、０．３８ｍｌのシアン化トリメチルシリル及び３２ｍｇの沃化亜鉛を含有する懸濁液を６０℃で撹拌する。６０℃で１６時間撹拌した後、同じ量のシリル化反応剤及び沃化亜鉛の添加を行い、次いで６０℃で２４時間撹拌する。６０℃でさらに４８時間撹拌を続ける。次いで５ｍｌのピリジンと０．７７ｍｌのオキシ塩化リンを添加し、８０℃で４時間撹拌する。反応媒質を冷却し、５０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン−酢酸エチル７−３）し、４６ｍｇの所期化合物を得た。
ＲＦ＝０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ７−３）。
【０１０２】
例３５：製薬組成物の例
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例３の化合物：１０ｍｇ
・補助剤：１錠１００ｍｇとするのに十分な量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
【０１０３】
薬理学的研究
１．アンジオテンシンII受容体に対する試験
ラットの肝臓から得た新鮮な膜調製物を使用する。組織をポリトロンにおいてトリス５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕に続いて３０，０００Ｇでの遠心分離を１５分づつ３回行い、その間ごとに堆積物はトリス緩衝液（ｐＨ７．４）に取り込んだ。
そして、最後の堆積物をインキュベーション用緩衝液（２０ｍＭのトリス、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＭｇＣｌ2 、０．３ｍＭのＰＭＳＦ、０．１ｍＭのバシトラシン、０．２％のＢＳＡ）中に懸濁させる。
２ｃｃの一定量を溶血用試験管に分け、Ｉ125 アンジオテンシンII（試験管１本当たり２５，０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。化合物はまず３×１０-5Ｍで３回試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能を５０％以上追い出したときに、再び七つの濃度範囲に従って試験して、受容体に特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。この方法で５０％抑止濃度が決定される。
非特異的結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の実施例４９の化合物を１０-5Ｍで投与することによって決定される（３回）。媒質を２５℃で１５０分間インキュベートし、懸濁液を０℃の水浴に５分間入れ、真空ろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）ですすぎ、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ50）、即ち、被検受容体に結合した比放射能の５０％を追い出すのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる）として直接表される。得られた結果を下記の表に示す。
【０１０４】
２．脱髄されたラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗活性についての試験
スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）種の雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をかける。動物の左の頸動脈に挿入され且つグールド（Gould ）圧力センサーにより圧力計算機（Gould, Pressure Processor ）に接続されたヘパリン処理済カテーテル（ＰＥ５０）によって拡張期の動脈圧を記録する。
被検分子を注入するために動物の右の頸静脈にカテーテルを挿入する。
動物を助成された呼吸の下に置く。迷走神経の両側切断を実施する。ラットはこれによって脱髄される。
充分な安定化期間の後に、アンジオテンシンII（Hypertensin 、CIBA）に対する分子の拮抗作用の研究に次の態様で取りかかる。
１）１５分間隔でのアンジオテンシンII（０．７５μｇ／ｋｇ）の３回の連続した注入は、再現可能で安定な圧力応答を得させる。
２）アンジオテンシンIIの投与について１５分間の間隔を保ちながら、被検分子をアンジオテンシンIIの投与の５分前に注入する。
拮抗剤の存在下におけるアンジオテンシンIIの圧力効果は、単独で投与されたアンジオテンシンIIの圧力効果の百分率として表わされる。これにより、研究される効果の５０％抑止薬用量（ｍｇ／ｋｇ）が決定される。
各動物をそれ自体対照例とみなす。
結果を下記の表に要約する。
【産業上の利用分野】
この発明は、イミダゾールの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化１７】
Ｘ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキルチオ基（これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよく、また置換されていてもよい。ただし、アルキニル基は置換されていない）を表わし、
ｎ1は０〜４の整数を表わし、
Ａ1は−Ｓ−基を表わし、
Ａ2は−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝基を表わし、
Ａ3は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｒ3基を表わし、
これらの基は、
・−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝基の水素原子のうちの１個以上が１又は２個の同一又は異なったＲ1及びＲ2基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル、ホルミル、アシル、メルカプト基、アミノ及びアシルアミノ基（そのアミノ基は１又は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、置換されていてもよい）、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基（これらのフェニル基は置換されていてもよい）のうちから選択される）により置換されていてもよく、
・Ｒ3が酸素原子、置換されていてもよいアルケニル基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ4基（Ｒ4は水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アシル又はカルバモイル基を表わす）を表わす
ようなものであり、
Ｘ2はシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、エステル化若しくは塩形成されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＳＯ3Ｒ7基（Ｒ7は水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）、−ＮＨ−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−（Ｚ）n4−Ｒ5又は−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5基｛ここで、ｎ２及びｎ４は同一であっても異なっていてもよく、０又は１の値を表わし、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
【化１８】
前記した置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基における当該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、次の基：トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、テトラゾリル基のうちから選択される１個以上の基である］
の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
式（Ｉ）の化合物及び以下の記載において、
硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化することができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基」は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基を表わすが、ペンチル及びヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基を表わすことができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基」は、好ましくは、ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル基、特に１−ブテニル基又はペンテニル基を意味する。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基」は、好ましくはエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル基を意味する。
【０００４】
用語「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素原子を意味するが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができる。
用語「２〜６個の炭素原子を含有するアシル基」は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を意味するが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わす。
用語「アシルアミノ基」は、好ましくは、前記のようなアシル基の一つを含有する基、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、カルバモイルアミノ、ベンゾイルアミノ基を意味する。
用語「エステル化されたカルボキシ基」は、好ましくは低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を意味する。
【０００５】
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基」は、好ましくはメトキシ又はエトキシ基を意味するが、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。
用語「直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基」は、アルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を表わすことができる基を意味する。アルキルチオ基は好ましくはメチルチオ又はエチルチオ基を表わすが、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ及びｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基も表わすことができる。
【０００６】
アルキルピペリジル及びアルキルチアゾリル基は、アルキル基がこれらの基について前記した意味を表わすことができる基を意味する。そのような基の例としては、メチルピペリジル、ジメチルピペリジル、トリフルオルメチルピペリジル、メチルチアゾリル基などがあげられるが、これらの基の例は例示に過ぎないことを理解されたい。これらの基において、メチル基は正にエチル、プロピル又はブチル基により同様に置き換えることができる。
フェニルビニル又はフェニルアリル基も挙げられるが、これらの基においてフェニル基はピリジル又はテトラゾリル基により同様に置き換えることができることを理解されたい。
【０００７】
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基は、置換されていなくてもよいし、或いは例えば下記の基：ハロゲン原子、例えばクロル又はブロム（例えば、２−ブロムエチル基）；ヒドロキシル基；シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシル基；置換されていてもよいシクロアルケニル基、例えばシクロヘキセニル基（例えば、１，３−ジメチルシクロヘキセン基）；アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシ基（例えば、メトキシメチル又は１−エトキシエチル基）；置換アルコキシ基、例えばトリフルオルメトキシ基のようなトリハロアルコキシ基；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；メルカプト基；アルキルチオ基、例えばメチルチオ又はエチルチオ基；置換アルキルチオ基、例えばトリフルオルメチルチオ基のようなトリハロアルキルチオ基；アリールチオ基；アラルキルチオ基；アミノ基（例えば２−アミノエチル基）；例えば前記のようなアルキル、アルケニル、フェニル及びフェネチル基のうちから選択される１又は２個の基により置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ基のようなモノアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基のようなジアルキルアミノ基；ニトロ基；シアノ基；アジド基；カルボキシ基；エステル化されたカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基；ホルミル基；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル又はベンゾイル基；例えば前記のようなアミノ基によって又は窒素原子によりアシル基に結合した環状の基（この環状の基は窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選択される１個以上の複素原子を含有することができる）によって置換されたアシル基；アシルオキシ、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ基；カルバモイル基；置換カルバモイル基、例えばＮ−メチルカルバモイル又はＮ−エチルカルバモイル基のような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基のような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル又はＮ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル基のようなＮ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のような低級カルバモイルアルキル基；フタルイミド基；アシルアミド基、例えばアセトアミド又はベンズアミド基；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ又はエトキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基よりなる群から選択される１個以上の置換基を有することができる。
【０００８】
用語「カルバモイル基」は、非置換カルバモイル基又は置換カルバモイル基、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ−エチルカルバモイル基のような低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基のような低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基；Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル又はＮ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基；カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のような低級カルバモイルアルキル基を意味する。
【０００９】
前記の基の１個以上により表わされ又はそれらの基が有し得るアミノ基は、以下において、２個の同一又は異なった基が窒素原子に結合しているような基を意味する。これらの基は、例えば、水素原子；好ましくはモノアルキル又はジアルキルアミノ基を与えるような前記のアルキル基、例えば１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基；前記のようなアルケニル基、好ましくはビニル及びアリル基；フェニル、テトラゾリル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基（これらの基は１個以上の基により置換されていてもよく、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基である）のうちから選択される。
【００１０】
前記の基は、例えば、例示に過ぎないが、−ＮＨ−フェニル又は−ＮＨ−テトラゾリル基のような−ＮＨ−アリール基；−ＮＨ−アルキル基；−Ｎ−（アルキル）2 基；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｔＢｕ又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｎ−プロピル基のような−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ピリジル基のような−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基又は−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル基を表わすことができる。これらの基の全てにおいてアルキル基はこれらの基について前記した意味を有することができ、またこれらの基について前記したように置換されていてもよい。
【００１１】
窒素原子に結合した基がこの基が結合している窒素原子と共に複素環を形成するときは、それは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、プリニル、キノリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリノ又はピペラジニル基であってよい。これらの基は、前記したような置換基、特に塩素及び弗素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基のうちから選択される１個以上により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基がそうである。後者の二つにおいてフェニル及びベンジル基は前記のように置換されていてもよい。
【００１２】
特にＸ2 により表わされ得る−（ＣＨ2 ）n2−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 基は、例えば、−（ＣＨ2 ）−基が前記のような直鎖状のアルキル基から誘導されるアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はブチレン基を表わし、且つＲ5 が前記のようなアルキル若しくはアルケニル基又はフェニル、ピリジル、ビフェニル、ナフチル、テトラゾリル基を表わす基を表わすことができる。Ｒ5 基により表わされ得るアルキル又はアルケニル基は、特にフェニル基により置換されていてよく、特にベンジル又はフェネチル基を形成することができる。
【００１３】
これらのアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル及びフェネチル基は、それ自体これらの基について前記したように置換されていてもよい。Ｒ5 基が有し得る置換基のうちでも、Ｒ5 がアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル又はフェネチル基を表わすときは、下記の基が特に挙げられる。−ＰＯ3 Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）アルキル、−ＰＯ（ＯＨ）アリール、−ＰＯ（ＯＨ）アルコキシ、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、遊離の、エステル化された又は塩形成されたカルボキシ、ニトロ、ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ及びメルカプト。
【００１４】
Ｘ2 により表わされ得る基は、例示にすぎないが、例えば、下記のものが挙げられる。
−ＳＯ3 Ｈ，−ＳＯ3 −ＣＨ3 ，−ＳＯ3 −ＣＨ2 −ＣＨ3
−ＳＯ2 −ＮＨ2 ，−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＨ3 ，−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＦ3
−ＳＯ2 −ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5 ，−ＳＯ2 −ＮＨ−テトラゾリル
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5
−ＣＨ2 −ＳＯ2 −ＮＨ2 ，−ＣＨ2 −ＳＯ2 −ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ3
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｔＢｕ
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＦ3
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ5
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ4 Ｃｌ
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル
【化１９】
【化２０】
−ＮＨ−（ＣＨ2 ）n1−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 又は
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2 ）n1−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5
（ここで、（ＣＨ2 ）n1−ＳＯ2 −Ｚ−Ｒ5 は例えば前記の意味を有する）
から選択される基を表わすことができる。
また、Ｘ2 は、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ基、シアノ若しくはホルミル基、テトラゾリル基、テトラゾリルアルキル基、特にテトラゾリルエチル基又はテトラゾリルカルバモイル基を表わすことができる。
【００１５】
例示すれば、下記の基が挙げられる。もちろん、これらに限られない。
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −テトラゾリル，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ＮＨ2 ，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ＮＨ（ｔＢｕ），
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ｔＢｕ，
−ＮＨ−アルキル，−ＮＨ−アリール，
−ＮＨ−テトラゾリル，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −アルキル，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −アリール，
−ＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −テトラゾリル，
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール，
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−テトラゾリル，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −アリール，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＣＯ2 −テトラゾリル，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −Ｏ−アリール，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −Ｎ（ａｌｋ）2 ，
−ＣＯ2 −ＮＨ−ＳＯ2 −ＮＨ2 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ5 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 ，−ＮＨ−ＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ5 ，
−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 ，
−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば下記の酸；塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩であってよい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、例えば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により塩形成することができる。
【００１８】
特に、本発明の主題は、次式（Ｉａ）
【化２１】
Ｘ1ａは多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、
Ａ 1 ａは−Ｓ−基を表わし、
Ａ 2 ａは−ＣＨ 2 −又は−ＣＨ＝基を表わし、
Ａ 3 ａは−ＣＨ 2 −、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ 4 ａは−ＣＨ 2 −、−ＣＨ＝、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ 2 ） n3 −ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、次式
【化２２】
・ｎ３が１又は２の整数を表わし、
・ＲA及びＲBが同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を表わし、
・−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝基の水素原子のうちの１個以上が１又は２個のＲ1ａ及びＲ2ａ基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル、ホルミル基、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ基、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基（これらのアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する）のうちから選択される）によって置換されていてもよい
ようなものであり、
Ｘ2ａはシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、エステル化若しくは塩形成されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＳＯ3Ｒ7基（Ｒ7は水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）、−ＮＨ−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−（Ｚ）n4−Ｒ5ａ又は−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5ａ基｛ここで、ｎ２及びｎ４は同一であっても異なっていてもよく、０又は１の値を表わし、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
【化２３】
の化合物［式（Ｉａ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉａ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物にある。
【００１９】
さらに、本発明の主題は、次式（Ｉｂ）
【化２４】
Ｘ1ｂはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基を表わし、
Ａ1ｂは−Ｓ−を表わし、
Ａ2ｂは−ＣＨ 2 −又は−ＣＨ＝基（その水素原子のうちの一つ又は両方は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個のアルキル基（この基はハロゲン原子、ヒドロキシル又はホルミル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
Ａ3ｂは−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ＝基（その水素原子のうちの一つ又は両方はハロゲン原子又はホルミル基により置換されていてもよい）又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4ｂは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、次式
【化２５】
Ｘ2ｂは、塩形成され又はエステル化されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5ｂ、−ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−Ｒ6ｂ又は−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5ｂ基（ここで、Ｒ5ｂ及びＲ6ｂは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル、エチル及びｎ−プロピル基のうちから選択される）を表わす］
の化合物［式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉｂ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物にある。
【００２０】
本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記のものが挙げられる。
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
・Ｎ−（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）−Ｎ' −プロピル尿素
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド。
【００２１】
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化２６】
の化合物を次式(III)
【化２７】
の化合物と反応させて次式（IV）
【化２８】
の化合物（この式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物を既に構成することができる。）を得、適当ならば、この化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、又は式（IV）の化合物に所望ならば及び適当ならば下記の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成して相当する塩類を得る反応
・酸官能基のエステル化
・エステル官能基の酸官能基へのけん化
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への変換
・シアノ官能基の酸官能基への変換
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
・硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの酸化
・ケトン官能基のオキシムへの変換
・ケトン官能基のアルコール官能基への変換
・アミン官能基のアミド官能基への変換
・ハロゲン原子による置換
・ラセミ体の分割
の一つ以上を任意の順序で行うことにより式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類［このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］の製造法にある。
【００２２】
本発明を実施するのに好ましい条件下においては、前記の製造法は、下記の態様で行われる。
式（IV）の化合物は、式（II）の化合物の遊離アミン官能基に式(III) の化合物を反応させることによって得ることができる。
式（II）の化合物とハロゲン原子が好ましくは臭素原子を表わす式(III) の化合物との縮合反応は、例えばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行うことができる。従って、ハロゲン化誘導体は、例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム或いはナトリウムメチラートのようなナトリウム又はカリウムアルコラートのような強塩基又はジメチルホルムアミド中での炭酸カリウムの作用により調製された式（II）のイミダゾールの陰イオンに縮合させることができる。
【００２３】
前記したように、Ｘ'1、Ａ'1、Ａ'2、Ａ'3、Ａ'4、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'2及びｎ１に従って、式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成し又は構成しない。式（Ｉ）の化合物は適当ならば他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００２４】
前記の種々の反応の化合物のいくつかが有し得る各種の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。それらは、例えばヒドロキシ、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ若しくはモノアルキルアミノ基であってよく、これらは適当な保護基により保護することができる。
【００２５】
反応性官能基の保護の例を以下に示す。もちろん、これらに限定されない。
・ヒドロキシル基は、例えば、アルキル、トリメチルシリル、ジヒドロピラン、メトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基により保護することができる。
・アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学において知られたその他の基により保護することができる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケタールのような環状又は非環状のケタールの形で保護することができる。
・前記の化合物の酸官能基は、所望ならば、塩化メチレン中で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
・酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成されるエステルの形で保護することができる。
【００２６】
これらの保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリクロル酢酸のような酸を使用して行われる酸加水分解によって行われる。
フタルイミド基はヒドラジンにより除去される。使用することができる各種の保護基のリストが例えば仏国特許第２４９９９９５号に記載されている。
【００２７】
前記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って無機又は有機酸によりけん化反応に付すことができる。
また、前記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対して、無機若しくは有機塩基による塩形成反応又はエステル化反応に付すことができる。これらのエステル化及びけん化反応は当業者に知られた通常の方法に従って行うことができる。
前記の化合物のエステル化されたカルボキシ基は、所望ならば、当業者に知られた方法、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによりアルコール官能基に還元することができる。
【００２８】
前記の化合物におけるエステル官能基の酸官能基への場合により行う変換は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中で苛性ソーダ又はカリによるか或いは塩酸又は硫酸により行うことができる。
前記の化合物の存在し得るシアノ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、特に、例えば硫酸、氷酢酸及び水との混合物（これらの三つの化合物は好ましくは等しい割合である）のような酸媒体中で、或いは苛性ソーダ、エタノール及び水との混合物中で還流下に行われる加水分解によって行うことができる。
【００２９】
前記の化合物の存在し得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば塩化メチレンのような溶媒中での三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩又は塩酸塩により、或いは水又は酢酸中で還流下に臭化水素酸又は塩酸によりアルコール官能基に変換することができる。
存在し得る硫黄原子のスルホン又はスルホキシドへの酸化は、例えば、ｍ−クロル過安息香酸野ような過酸を使用して行うことができる。
【００３０】
ケトン官能基のオキシム官能基への変換は、例えば、酢酸ナトリウムのような弱塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩のようなアミノ化合物を作用させることにより行うことができる。
ケトン官能基のアルコール官能基への変換は、有機金属化合物、例えば有機亜鉛化合物又は有機マグネシウム化合物を使用して行うことができる。
アミン官能基のアミドへの変換は、イソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸プロピルを使用して行うことができる。
【００３１】
場合により行うハロゲン原子による置換反応、特にヒドロキシ又はメルカプト官能基のハロゲン原子による置換反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件で、例えば、エーテル、塩化メチレン又はテトラヒドロフランのような溶媒中でピリジンのような塩基の存在下に塩化チオニル、五塩化リン（ＰＣｌ5 ）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3 ）により、或いは四塩化又は四臭化メタンのような四ハロゲン化メタンとトリフェニルホスフィンにより行うことができる。
式（Ｉ）の光学活性形態は、通常の方法に従ってラセミ体を分割することによって製造することができる。
【００３２】
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を示す。
これらの化合物は、アンジオテンシンII受容体に対する拮抗性を付与されたおり、従って特にアンジオテンシンIIの作用、特に血管収縮作用の抑制剤であり、また筋細胞のレベルでの栄養作用の抑制剤である。
【００３３】
これらの性質は、式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩を治療上使用することを正当化させるものであり、これらの化合物からなる薬剤は本発明の主題でもある。
【００３４】
特に本発明の主題は、式（Ｉａ）の化合物［式（Ｉａ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
さらに、本発明の主題は、式（Ｉｂ）の化合物［式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］並びに式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
【００３５】
さらに特定すれば、本発明の主題は、実施例に記載の化合物、特に下記の化合物：
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
・Ｎ−（２−（４' −（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）−Ｎ' −プロピル尿素
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４' −［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
のいずれかよりなる薬剤にある。
【００３６】
本発明の主題である薬剤は、動脈高血圧症、心不全、腎不全などの治療に、また血管形成後の狭窄症の再発の予防に使用することができる。
また、それらは、いくつかの胃腸障害、婦人科の障害の治療に、特に子宮での弛緩作用のために使用することができる。
【００３７】
したがって、本願発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供できる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
【００３８】
式（II）及び式(III) の出発物質は下記のように製造することができる。
式（II）の化合物は、次式（IIａ）
【化２９】
の化合物を次式（IIｂ）
【化３０】
の化合物と反応させて式（II）の所望化合物を得ることができる。
【００３９】
また、本発明は、特に、次式（Ｆａ）
【化３１】
の化合物を次式（Ｆｂ）
【化３２】
【化３３】
のハロゲン化リチウム又はマグネシウムと反応させて次式（Ｆｃ）
【化３４】
の化合物を得、この化合物を酸化して次式（Ｆｄ）
【化３５】
の化合物を得、この化合物に環化反応を行って次式（Ｆｅ）
【化３６】
の化合物（この式（Ｆｅ）の化合物は式（II）の化合物を構成することができる。）を得、この化合物を適当ならば式（II）の別の化合物に変換し、又は式（Ｆｅ）の化合物に所望ならば及び適当ならば下記の反応：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成して相当する塩類を得る反応
・酸官能基のエステル化反応
・エステル官能基の酸官能基へのけん化
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への変換反応
・シアノ官能基の酸官能基への変換反応
・ケトン官能基のシアノ官能基への変換反応
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応
・ラセミ体の分割
の一つ以上を任意の順序で行うことにより式（II）の化合物に変換することを特徴とする式（II）の化合物［このようにして得られた式（II）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある］の製造法にある。
【００４０】
この方法において、Ｘ5 がホルミル、アルキルチオ、フェニルチオ又はベンジルチオ基（これらの基は必要ならば保護されていてもよい）を表わすときは、Ａ'1及びＡ'2が互いに異なっており、硫黄原子、−ＣＨ2 −基又はアミノ基（これらの基はアルキル、フェニル又はベンジル基によって置換されていてもよく、また後者の基もそれ自体置換されていてもよい）のうちから選択される前記のような式（II）の出発化合物を得ることができ、さらには、Ｘ5 がヒドロキシル又はアルコキシ基（これらの基は必要ならば保護されていてもよい）を表わすときは、Ａ'1が酸素原子を表わす前記のような式（II）の出発化合物を得ることができることに注目されたい。
このような製造例は後記の実験の部に示す。
【００４１】
前記の式（II）の化合物は、特に、次式（Ｖ）
【化３７】
【化３８】
【００４２】
以下に記載の化学式１、２、３及び４は式（Ｖ）及び（VI）のこのような化合物の製造例を示す。これらの化学式において、次式
【化３９】
【００４３】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
前記の式(III) のある種の化合物の製造法は、次式(IIIａ)
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【００４８】
また、次式
【化４７】
の化合物から出発して、前記と同じ態様で実施して、式(III) のその他の化合物が得られる。
式(III) の化合物のこのような製造例は文献に記載されており、それらの例が特に米国特許第４８８０８０４号、ヨーロッパ特許出願第０４００９７４号及び同０４６１０４０号に記載されている。
【００４９】
式（IIａ）、（IIｂ）、(IIIａ) 及び(IIIｂ) の出発化合物は市販されているか、又は当業者に知られた通常の方法により製造することができる。
本発明の製造法の出発時に使用される式（Ｆａ）の化合物は、当業者に知られた実施条件下に対応するアルコール又はエステルから製造することができる。
【００５０】
最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特に、式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間体化合物としての式（II）及び(III) の化合物にある。
【００５１】
本発明を例示する実施例に記載する化合物に加えて、以下に示す化合物は本発明の範囲内で得ることができる化合物を構成する。
以下の化合物において、Ａｒは次式
【化４８】
【化４９】
を表わす。
【００５２】
また、以下の化合物において、ＳはＯ、ＮＨ、ＮＲ1 （Ｒ1 は前記の通りであり、ｎは０、１又は２を表わす）により置き換えることができる。
【００５３】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
また、その他の好ましい分子を挙げることができる。
【化５３】
【化５５】
【００５７】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【００５８】
例１：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【００５９】
工程１：２−ブチル−５−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
５０ｇ（即ち１４３．５ミリモル）の２−ブチル−４−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許第０４６５３６８号に記載のように製造）を３００ｍｌの塩化メチレンに溶解する。媒質を−７８℃で撹拌し、これに１．２ＮのＤＩＢＡＨのトルエン溶液を添加し（４００ｍｌ−６８．３ｇ−４８０ミリモル）、次いで媒質を約３０分間で周囲温度に戻す。反応混合物を１３０ｍｌの水で加水分解し、ろ過し、５００ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、次いで５００ｍｌの塩化メチレン／メタノール溶液（９−１）で３回洗浄する。
乾燥させた後、１００ｇのオレンジ色固体を回収し、塩化メチレン／メタノール溶液（９−１）を添加し、不溶性白色生成物をろ過し、有機相を乾固させる。４６．５５ｇの生成物（オレンジ−黄色の粉末）を得た。これを溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（５−９５）を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーすることによって精製する。
３２．４９ｇの所期化合物を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ヌジョール、ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏの不存在
ＮＨ／ＯＨ領域の吸収
複素環＋芳香族：１６１０，１５８０，１５１０ｃｍ-1
【００６０】
工程２：２−ブチル−５−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサアルデヒド
工程１で得た３２．５１ｇ（１０６ミリモル）の化合物を２５０ｍｌのジオキサンに溶解する。次いで、撹拌しながら粉末状ＭｎＯ2 （４６．１ｇ−５３０．５ミリモル）を添加する。このように形成された反応媒質を５０℃に加熱し、撹拌する。５０℃に約７時間加熱した後、１８．４４ｇのＭｎＯ2 を添加し、混合物を５０℃に保持する。反応媒質を周囲温度に終夜冷却する。７５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌し、次いでろ過し、乾固させる。３３．４５ｇの生成物（ピンク色の粉末）を得た。これをシリカで精製する（溶離剤：酢酸エチル／フルゲン（１−１））。２８．７７ｇの所期化合物を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 、ｃｍ-1）
＝ＮＨ：３４２４，３２２１ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：複合、約１６４０ｃｍ-1
複素環＋芳香族：１６１１，１５８５，１５４０，１５１３，１４９７ｃｍ-1
【００６１】
工程３：２−ブチル−α−エテニル−５−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
工程２で得た２８．７７ｇ（９４．５ミリモル）の化合物を１８０ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた反応混合物を−７８℃に冷却し、３７．２２ｇ（２８３．５ミリモル）の臭化ビニルマグネシウムを撹拌しながら添加し、反応混合物を約−１０℃の温度で約１時間撹拌する。反応媒質を約−１０℃で加水分解し、次いで１５０ｍｌのメタノールを添加する。次いで５００ｍｌの氷冷塩化アンモニウム飽和水溶液を添加する。次いで２５０ｍｌのメタノール／塩化メチレン混合物（１−９）で３回洗浄する。有機相を集め、３００ｍｌの水で洗浄し、次いで乾燥する。ろ過し、蒸発させた後、４１．９４ｇの生成物（オレンジ−黄色の粉末）を得た。この粉末を酢酸エチルに加温して、次いで周囲温度で溶解し、ろ過し、次いで酢酸エチル、次いでエーテルですすぎ、乾燥する。２４．１１ｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏの不存在
複合ＯＨ：３６００−３５５０ｃｍ-1
＝Ｃ−ＮＨ：３４４０ｃｍ-1
複素環＋芳香族Ｃ＝Ｃ：１６４０，１６１０，１５８３，１５１０ｃｍ-1
−ＣＨ＝ＣＨ2 ：９４０ｃｍ-1
【００６２】
工程４：１−［２−ブチル−４−［（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ］−５−イミダゾリル］−２−プロペン−１−オン
工程３で得た３ｇの化合物を６０ｍｌのジオキサンに３０℃で溶解する。媒質を周囲温度に戻し、１．５６ｇ（２当量）のＭｎＯ2 を約２時間にわたり３０分間毎に添加する（全体で１０当量）。全体を５００ｍｌのＡｃＯＥｔに注入し、ろ過し、ろ液を乾固させる。２．７ｇの黄色固体を回収した。これをＡｃＯＥｔ／フルゲン（１−２）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーする。２．１ｇの所期化合物（鮮やかな黄色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ：３４２５，３２２０ｃｍ-1
カルボニル：１６３５ｃｍ-1
複素環＋芳香族Ｃ＝Ｃ：１６１０，１５８５，１５３３，１５１３，１４８７ｃｍ-1
【００６３】
工程５：２−ブチル−５，６−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
工程４で得た２．１ｇ（６．４ミリモル）の化合物を６５ミリモル（１０ｍｌ／ミリモル）のジクロルメタンに溶解してなる溶液を反応器に導入する。次いで下記の物質
２５ｍｌ（４ｍｌ／ミリモル）のアニソール
１２．５ｍｌ（２ｍｌ／ミリモル）のトリフルオル酢酸
２７１ｍｇ（１０モル％）のトリフルオル酢酸第二水銀
を約０℃で導入する。
反応媒質を約２０℃に戻し、約５時間撹拌する。次いで約４５℃で乾固させ、５０ｍｌのＮａＨＣＯ3 飽和溶液を添加する（ｐＨ＝８−９まで）。１００ｍｌの水を添加し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出する。抽出物を乾燥し、３．１９ｇの黄色固体を得た。これをシクロヘキサン中でペースト状にし、１．３７６ｇの所期化合物（透明な黄色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３４３０，３１９６ｃｍ-1
カルボニル：１６３７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ：１５３３，１４９７ｃｍ-1
【００６４】
工程６：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
工程５で得た８８２．８ｍｇ（１当量）の化合物を６０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液と７６４ｍｇ（１．３当量）の炭酸カリウムを反応器に導入する。反応媒質を約５分間撹拌し、２．０８ｇの４' −（ブロムメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミドを７０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を添加する。反応混合物を約２１時間撹拌する。これを乾固させ、水／ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を乾固させ、２．７７ｇの黄色粉末を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）し、１．９１ｇの所期化合物（白黄色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
１６２８ｃｍ-1の強い吸収：ケトン＋−ＳＯ2 −Ｎ＝Ｃ−Ｎ
ＳＯ2 ：１３４７，１１５０ｃｍ-1
【００６５】
例２：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１．５ｇの例１の化合物、１５ｍｌ（１０容）のエタノール、４．５ｍｌ（３容）の濃ＨＣｌを混合する。混合物を約３〜４時間撹拌還流させる。
媒質を２Ｎ苛性ソーダにより塩基性（ｐＨ＝８−９まで）にし、２００ｃｃの水を添加し、ジクロルメタンで３回抽出する。有機相を水洗し、乾固させる。１．０６ｇの黄色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（５−５））して精製し、７６０ｍｇの所期化合物（白黄色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＳＯ2 ＮＨ2 ：３４５０，３３５０ｃｍ-1
カルボニル：１６４４ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、ＮＨ2 ｄｅｆ：１５４３，１５２０，１４９６ｃｍ-1
【００６６】
例３：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
３６０ｍｇ（１当量）の例２の化合物を１０ｍｌのＤＭＥに溶解する。２２４ｍｇ（２当量）のＫ2 ＣＯ3 を添加し、周囲温度で約１時間撹拌してから０．１１１ｍｌ（１．５当量）のイソシアン酸プロピルを添加する。反応媒質を８５℃に３〜４時間加熱する。５ｍｌの水を添加し、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）により酸性化し（ｐＨ＝３まで）、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 により３回抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液により洗浄し、乾固させる。４６６．２ｍｇの粗製の白色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ（２−１）により精製する。３．１６ｍｇの所期化合物（白色固体）を回収した。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３３７１，３４０４ｃｍ-1
カルボニル：１７１６，１６４０ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、アミド：１５９３，１５４０，１４９３ｃｍ-1
微量分析
計算％：C 59.977 H 5.965 N 10.361 S 11.86
実測％：C 59.8 H 6.1 N 10.1 S 11.8
【００６７】
例４：２−（４' −（（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル）（１，１' −ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
３７８ｍｇ（１当量）の例２の化合物を１０ｃｃのＤＭＥに溶解してなる溶液と２３５．７ｍｇ（２当量）のＫ2 ＣＯ3 を混合する。混合物を約１時間撹拌し、次いで０．３２ｍｌ（４当量）のクロルぎ酸エチルを添加する。反応媒質を周囲温度で約２１時間、次いで６０℃で約１時間撹拌する。１０ｃｃのＮａＨＣＯ3 飽和溶液を添加し（ｐＨ＝６−７まで）、ＡｃＯＥｔにより３回抽出する。
有機相をＮａＣｌ飽和溶液により洗浄し、乾固させる。４８５ｍｇの透明な黄色固体を得た。これをシリカ（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（７−３））で精製し、２９５ｍｇの所期化合物（黄色固体）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３３８５ｃｍ-1
カルボニル：１７５０，１６４１ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、アミド：１５９４，１５６４，１５１４，１４９３ｃｍ-1
微量分析
計算％：C 59.183 H 5.539 N 7.963 S 12.153
実測％：C 59.0 H 5.8 N 7.8 S 11.8
【００６８】
例５：４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１ｇ（２．１９ミリモル）の例２の化合物、２０ｃｃのエタノール及び５ｃｃのメタノールを混合する。０．５３８ｇ（６．５７ミリモル）の酢酸ナトリウム及び０．４６０ｇ（６．６７ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を一度に導入する。反応媒質を約４８時間還流させる。さらに０．３０４ｇ（４．３７ミリモル、２当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。全体を約４８時間撹拌する。生成した沈殿をろ過し、水洗し、乾燥する。０．９３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２００℃。
分析
ＩＲスペクトル（ヌジョール、ｃｍ-1）
ＮＨ2 ＋ＯＨ：３３９０，３２８０ｃｍ-1
ＳＯ2 ：１３３０，１１６０ｃｍ-1
芳香族：１６５５ｃｍ-1
複素環：１６２８ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ：１５９０，１５６０，１５４８，１５３５，１５０２ｃｍ-1
【００６９】
例６：４' −［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）ヒカルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
０．６ｇ（１．２７ミリモル）の例５の化合物、９ｃｃ（１５容）のジメトキシエタン及び０．２９８ｃｃ（２．５当量、３．１７ミリモル）のイソシアン酸プロピルを混合する。
混合物をさらに約１時間撹拌する。さらに０．０６ｃｃのイソシアン酸プロピルを添加する。反応媒質を約半時間放置し、次いで２０ｃｃの水と１０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液との混合物に注ぐ。２０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出する。抽出物を乾燥し、ろ過し、再度乾燥する。０．８８ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーして精製する。粗生成物を１容の酢酸エチル溶離剤の溶液としてシリカに吸着させる。溶離し、乾燥した後、０．３２５ｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
【００７０】
例７：４' −［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
２８３ｍｇ（０．４４ミリモル）の例６の化合物、３ｃｃ（１０容）のエタノール及び０．４４ｃｃ（２当量）の２Ｎの苛性ソーダを混合する。混合物を窒素気流中で周囲温度で約３時間撹拌する。次いでこれを約５０℃に約１時間加熱する。乾燥した後、油状残留物を５ｃｃの蒸留水で溶解し、次いで０．４４ｃｃ（２当量）の２Ｎ塩酸を添加する。媒質を約３０分間撹拌し。次いでろ過し、蒸留水で洗浄し、乾燥する。２２０ｍｇの所期化合物（白色粉末）を得た。Ｍｐ＝１７８℃。
微量分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ5 Ｏ4 Ｓ2 ＝５５５．７２３
計算％：C 58.35 H 5.98 N 12.60 S 11.53
実測％：C 58.0 H 6.0 N 12.2 S 11.3
【００７１】
例８：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−４−オキシド−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
６９０ｍｇ（１．３５ミリモル）の例１の化合物と６．９ｃｃの塩化メチレンを混合する。３２６ｍｇの７０％ｍ−クロル過安息香酸（１．３２ミリモル、１当量）を１６ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を０℃で添加する。反応媒質を４時間撹拌し、周囲温度に戻す。反応混合物を３０ｃｃの水と５ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和溶液との混合物中に注ぐ。５０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出し、抽出物をろ過し、乾燥する。９５０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。
９５０ｍｇの粗生成物を１容の塩化メチレン／メタノール溶離剤（９７−３）に溶解してシリカカラムに吸着させる。溶離させた後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥する。５７０ｍｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＞Ｃ＝Ｏ：１６７６，１６２８ｃｍ-1
芳香族、複素原子：１５１６ｃｍ-1
＞Ｓ→Ｏ：１０４２ｃｍ-1
【００７２】
例９：４' −［（２−ブチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（７Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
５００ｍｇ（０．９４９ミリモル）の例８の化合物、５ｃｃのＣＨ2 Ｃｌ2 、１．５ｃｃ（３容）の無水酢酸及び０．１５ｃｃ（０．３容）のメタンスルホン酸を混合する。混合物を約４０℃で１５時間撹拌する。これを２０ｃｃの水中に注ぐことにより処理し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによりｐＨを約６にもたらす。５０ｃｃのＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し、抽出物をろ過し、乾燥する。５００ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。５００ｍｇの粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ溶離剤（９５−５）を使用してシリカカラムに吸着させる。溶離した後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥し、３９４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＞Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ：１６２８，１６０６ｃｍ-1
共役系＋芳香族：１５１５ｃｍ-1
【００７３】
例１０：４' −［（２−ブチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（７Ｈ）−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
３９０ｍｇ（０．７７ミリモル）の例９の化合物、４ｃｃ（１０容）のエタノール及び１．２ｃｃ（３容）の濃塩酸を混合する。混合物を約２時間還流させる。乾固させた後、残留物を１０ｃｃの水で溶解し、４〜５ｃｃの濃苛性ソーダ液を添加することにより塩基性ｐＨとする。５０ｃｃのＡｃＯＥｔにより３回抽出し、次いでろ過し、乾燥する。３２０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。
３２０ｍｇの粗生成物を１容のＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ溶離剤（５０−５０）を使用してシリカカラムに吸着させる。溶離した後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥し、２６０ｍｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨ／ＮＨ領域＋一般的な吸収：３３２０，３２１５ｃｍ-1
＞Ｃ＝Ｏ：１６０９ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ、芳香族、ＮＨ2 ｄｅｆ：１５６３，１５１９，１５０４ｃｍ-1
【００７４】
例１１：４' −［（２−ブチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（７Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
２５０ｍｇの例１０の化合物Ａ、３．７５ｃｃ（１５容）のジメトキシエタン、次いで９２ｍｇ（１．２当量、０．６５ミリモル）の炭酸カリウムを混合する。次いで、０．０７２ｃｃ（１．４当量、０．７７ミリモル）のイソシアン酸プロピルを添加する。混合物を約８０℃に約２時間もたらす。これを３０ｃｃの水と１０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぐ。５０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出し、次いでろ過し、乾燥する。３００ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製する。３００ｍｇの粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ溶離剤（５０−５０）を使用してシリカカラムに吸着させる。溶離した後、所期化合物を含有する画分を分離し、乾燥し、２８５ｍｇの生成物を得た。これを第二の精製に付す。得られた２８５ｍｇの生成物、２．８ｃｃ（１０容）の蒸留水及び０．５２９ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ液を混合し、次いで０．５２９ｃｃの２ＮのＨＣｌを添加することにより所期化合物を沈殿させる。半時間放置し、ろ過した後、生成物を脱塩水で洗浄し、乾燥する。２４５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６２℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ：３４００（ｓｈ），３３６９ｃｍ-1（ｍａｘ）
＞Ｃ＝Ｏ：１７１４，１６０１ｃｍ-1
共役系、芳香族、アミド：１５６５，１５４２，１５０１ｃｍ-1
微量分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 、Ｍ＝５３８．９
計算％：C 60.2 H 5.6 N 10.4 S 11.9
実測％：C 59.9 H 5.5 N 10.5 S 11.8
【００７５】
例１２：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【００７６】
工程Ａ：２−ブチル−５，６−ジヒドロ−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
例１の工程５で得た１ｇの化合物を１０ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に０．９９ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを周囲温度で添加する。得られた混合物を０℃に冷却し、１ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを添加し、反応媒質を周囲温度に戻し、２時間撹拌する。これを水に注ぎ、ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９５−５）した後、１ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ−の不存在
カルボニル：１６４３ｃｍ-1
シリル：８４０ｃｍ-1
【００７７】
工程Ｂ：２−ブチル−５，６−ジヒドロ−６−フルオル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
工程Ａで得た１．７６ｇの化合物を８．７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を−７０℃に冷却し、次いで５．６８ｍｌのリチウムビストリメチルシリルアミンの１モルテトラヒドロフラン溶液を添加する。混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、１．０５ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸トリメチルシリルを添加し、−７０℃で３０分間撹拌し続け、２．５ｍｌのアセトニトリル、次いで２．１ｇの１−クロルメチル−４−フルオル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボレートを添加する。反応媒質を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで不活性ガス雰囲気下に０℃に戻す。これを氷冷水中に注ぎ、２０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９５−５）した後、３０５ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９５−５）。
【００７８】
工程Ｃ：２−ブチル−５，６−ジヒドロ−６−フルオルチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７（１Ｈ）−オン
工程Ｂで得た３０５ｍｇの化合物と１．７５ｍｌのトリフルオル酢酸を６．１ｍｌのジクロルメタン中で４０℃で１２時間加熱する。混合物を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを６−７のｐＨが得られるまで添加し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、１８０ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６５４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ：１５３７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ：１５０２ｃｍ-1
【００７９】
工程Ｄ：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド上記工程Ｃで得た１７０ｍｇの化合物を２．５５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液、１２５ｍｇの炭酸カリウム及び４２５ｍｇのブロムジフェニル反応剤を使用して、例１の工程６におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ５０−５０）した後、２７５ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６６１ｃｍ-1
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＜：１６３０ｃｍ-1
【００８０】
例１３：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
例１２で得た３３０ｍｇの化合物、３．３ｍｌのエタノール及び１ｍｌの濃塩酸から出発して例２におけるように操作を行う。２８５ｍｇの粗製の所期化合物を得た。これはそのまま次の例に使用する。Ｍｐ＝２０８℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｎ−ＣＨ−Ｎ＜の不存在
Ｃ＝Ｏ：１６８０，１６７１ｃｍ-1
芳香族、複素芳香族、ＮＨ2 ｄｅｆ：１５９２，１５００ｃｍ-1
【００８１】
例１４：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−フルオル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
例１３で得た２７５ｍｇの化合物、２．７５ｍｌのジメトキシエタン、１００ｍｇの炭酸カリウム及び０．０６５ｍｌのイソシアン酸プロピルから出発して例３におけるように操作を行う。酢酸エチルで抽出し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン−酢酸エチル７−３、次いで５−５）した後、１８３ｍｇの所期化合物を得た。これを３ｍｌの水で溶解し、０．２８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加し、ろ過し、０．２８ｍｌの塩酸を添加し、次いで１時間撹拌し、ろ過し、水洗し、減圧下に５０℃で乾燥し、１００ｍｇの純化合物を回収した。Ｍｐ＝１８８℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３４００，３３７１ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１６，１６６２ｃｍ-1
アミドII、共役系：１５４０ｃｍ-1
【００８２】
例１５：４' −［（２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−６−ホルミルチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
５０ｍｌのトリクロルエチレンと０．６１ｍｌのジメチルホルムアミドを４℃に冷却し、０．３７ｍｌの塩化ホスホリルを添加し、混合物を周囲温度に戻し、例１の工程６で製造した１ｇの化合物を３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加する。反応媒質を９５±５℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、酢酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：フルゲン−ＡｃＯＥｔ３−７）し、６２４ｍｇの所期化合物を得た。これを酢酸エチルから再結晶した。Ｍｐ＝１６０℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６４８ｃｍ-1
Ｎ＝Ｃ−Ｎ：１６２８ｃｍ-1
芳香族：１５９２，１５５１，１５１６，１４８７ｃｍ-1
【００８３】
例１６：１−［（２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸エチル
例１５で得た１００．１ｍｇの化合物、２ｍｌのエタノール及び０．１ｍｌの濃塩酸を４時間３０分加熱還流する。混合物を周囲温度に冷却し、２０ｍｌの水に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン５−５）した後、３４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−（ＣＨ3 ）2 の不素材
ＮＨ2 ：３４４３，３３４０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１６５５ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ：１５８５ｃｍ-1
【００８４】
例１７：２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチル
例１５に記載のように得た２８５ｍｇの化合物、６ｍｌのメタノール、９００ｍｇの酸化マンガン、１２７ｍｇのシアン化ナトリウム及び０．０５ｍｌの酢酸を周囲温度で２時間撹拌する。１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次いでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：フルゲン−ＡｃＯＥｔ３−７）し、２２０ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１７１２ｃｍ-1
Ｎ＝Ｃ−Ｎ：１６２７ｃｍ-1
共役系＋芳香族：１５５４，１４９２ｃｍ-1
【００８５】
例１８：１−［（２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチル
例１７で得た１９４ｍｇの化合物、４ｍｌのメタノール及び０．２ｍｌの濃塩酸を７時間３０分加熱還流する。反応媒質を水に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ６−４）した後、１００ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ2 ：３４４４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ複合：１７１２ｃｍ-1（ｍａｘ）
共役系＋芳香族＋ＮＨ2 ：１６００，１５９０，１５５４，１５１７，１４９４ｃｍ-1
【００８６】
例１９：２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチル
例１８で得た９１ｍｇの化合物を０．９ｍｌのジメトキシエタンに溶解してなる溶液、６０ｍｇの炭酸カリウム及び０．０２２ｍｌのイソシアン酸プロピルを出発時に使用して例３におけるように操作を行う。８４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
＝Ｃ−ＮＨ：３４０４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１５ｃｍ-1（ｍａｘ）
共役系＋アミドII＋芳香族：１６００，１５９０，１５４３，１４９４ｃｍ-1
【００８７】
例２０：２−ブチル−７−クロル−１，５−ジヒドロ−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］チアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸例１９で得た７９ｍｇの化合物、１．１ｍｌのエタノール及び０．２６ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを周囲温度で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、次いで２ｍｌの水で溶解し、２Ｎ塩酸で中和し、周囲温度で２時間撹拌し、ろ過し、水洗し、減圧下に乾燥し、６９．７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約２００℃。分析
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨの複合吸収
Ｃ＝Ｏ：１７１８（ｓｈ），１６８８（ｓｈ），１６６９ｃｍ-1（ｍａｘ）
Ｃ＝Ｃ＋芳香族＋アミドII：１５９４，１５５６，１４９６ｃｍ-1
【００８８】
例２１：［２−ブチル−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−７−ヒドロキシ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イル］酢酸エチル
１）有機亜鉛試薬ＢｒＺｎ−ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｅｔの製造
３．２５ｇの亜鉛と２ｍｌのテトラヒドロフランを不活性雰囲気下に混合し、０．２ｍｌの１，２−ジブロムエタンを添加し、全体を５分間加熱還流し、４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したブロム酢酸エチルを温度を４０〜５０℃に保持しながら１時間で添加する。次いで周囲温度で３０分間撹拌し、生成物はそのまま使用する。濃度は０．４Ｍ／ｌである。
２）縮合
例１の工程６で得た１ｇの化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に２５ｍｌの上で調製した試薬を不活性雰囲気下に導入する。周囲温度で１６時間撹拌し、反応媒質を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８−２）し、２２４ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの吸収：３４５０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１３ｃｍ-1
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１６２８ｃｍ-1
【００８９】
例２２：［２−ブチル−１−［［２' −［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］酢酸エチル
例２１に記載のように得た８７５ｍｇの化合物と２０ｍｌのトルエンを１４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に２時間還流撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ５−５）し、５９３ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１００℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
Ｃ＝Ｏ：１７００ｃｍ-1（共役エステル）
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１６２８ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５０４ｃｍ-1
【００９０】
例２３：１−［［２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン酢酸エチル
例２２で得た５７０ｍｇの化合物を５．７ｍｌのエタノール及び０．５７ｍｌの２Ｎ塩酸中で６時間還流撹拌する。反応媒質を周囲温度で６時間放置し、水に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ液により中和し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ８−２）し、２２５ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎの不存在
ＮＨ2 ：３４４２，３３４４ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１６９９ｃｍ-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６００，１５４０，１５０３ｃｍ-1
【００９１】
例２４：［２−ブチル−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］酢酸エチル
例２３に記載のように得た２１０ｍｇの化合物、２．１ｍｌのジメトキシエタン、１１０ｍｇの炭酸カリウム及び０．０５６ｍｌのイソシアン酸プロピルから出発して例３におけるように操作を行う。１４７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
−Ｃ＝ＮＨ：３４００，３３８０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７１５，１６５４ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋アミドII：１５９５，１５４０，１５０３ｃｍ-1
【００９２】
例２５：２−［２−ブチル−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］酢酸
例２４で得た１３５ｍｇの化合物、２．７ｍｌのエタノール及び０．４４ｍｌの２Ｎ苛性ソーダから出発して例２０におけるように操作を行う。１１２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＮＨ／ＯＨ
Ｃ＝Ｏ：１７０４，１６９５ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋アミドII：１５９２，１５４２，１５１０ｃｍ-1
【００９３】
例２６：［［［１−［［２' −（アミノスルホニル）（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］アミノ］オキシ］酢酸
例２に記載のように得た３７０ｍｇの化合物を３．７ｍｌのエタノール及び３．７ｍｌのメタノールと混合する。４００ｍｇの酢酸ナトリウム及び５２４ｍｇのカルボキシメチルアミンヘミクロリドを添加し、全体を４８時間加熱還流する。４００ｍｇの酢酸ナトリウム及び５２０ｍｇのカルボキシメチルアミンヘミクロリドを添加し、２４時間還流を続け、反応媒質を冷却し、水に注ぎ、２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９５−５）した後、１２０ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＮＨ／ＯＨ
Ｃ＝Ｏ：１７３８，１６８０ｃｍ-1
共役系＋芳香族＋ＣＯＯ- ：１５９０，１５２０ｃｍ-1
【００９４】
例２７：２−［［［２−ブチル−１−［［２' −［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−イリデン］アミノ］オキシ］酢酸
例２６に記載のように製造した１６５ｍｇの化合物、２．４ｍｌのジメトキシエタン、９５ｍｇの炭酸カリウム及び０．０３８ｍｌのイソシアン酸プロピルから出発して例１４におけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ９９−１）した後、１０８ｍｇの生成物を得た。次いでこれを精製した後、７２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３２〜１３４℃。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＮＨ／ＯＨ
Ｃ＝Ｏ：１７１０，１６７０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋複素環＋ＣＯＯ- ：１６００，１５４５，１５２０ｃｍ-1
【００９５】
例２８：４' −［［２−ブチル−７−ヒドロキシ−７−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
例１の工程６で製造した１０２ｍｇの化合物、５ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．３３３ｍｌの３Ｍ塩化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液から出発して例２１におけるように操作を行う。５６ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
吸収ＯＨ＋会合：３５９０ｃｍ-1
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１６２７ｃｍ-1
芳香族：１５９０ｃｍ-1
複素環：１５４０，１５１２ｃｍ-1
【００９６】
例２９：４' −［［２−ブチル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１（５Ｈ）−イル］メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
１）有機マグネシウム化合物の製造
６００ｍｇのマグネシウム屑と少量の塩化第二水銀を不活性雰囲気下に混合し、全体を５分間撹拌し、２ｍｌのテトラヒドロフランと０．１ｍｌのクロルメチルベンジルエーテルを添加し、反応媒質を４０〜４５℃に加熱する。０〜５℃に冷却した後、２．８ｍｌのクロルメチルベンジルエーテルと２０ｍｌのテトラヒドロフランを１時間で添加し、次いで０〜５℃で１６時間撹拌する。０．２Ｍ／ｌの溶液を得たが、これはそのまま使用する。
２）縮合
上で製造した２０ｍｌの有機マグネシウム化合物の溶液を不活性雰囲気下に−３０℃に冷却し、例１の工程６で製造した２８０ｍｇの化合物を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を１０分間で添加する。反応媒質を０℃で９６時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８−２）し、５２ｍｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）
吸収ＯＨ＋会合：３６１５ｃｍ-1
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ：１７３８，１６８０ｃｍ-1
【００９７】
例３０：２−ブチル−１−［［２' −［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］（１，１' −ビフェニル）−４−イル］メチル］−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸
前記の例に記載のように操作を行うことによって標記の化合物を製造した。
【００９８】
例３１：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【００９９】
例３２：４' −［（２−ブチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１' −ビフェニル）−２−スルホンアミド
【０１００】
例３３：７位にカルボニトリル基を含有する化合物の製造
２−ブチル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリルから出発して、前記の例に記載のように操作を行って、７位にカルボニトリル基を含有する例１、２、３及び４の化合物に相当する化合物を製造した。
【０１０１】
例３４：２−ブチル−１，５−ジヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリルの製造
例１の工程５で得た３００ｍｇの化合物、１．３０ｍｌのトルエン、０．３８ｍｌのシアン化トリメチルシリル及び３２ｍｇの沃化亜鉛を含有する懸濁液を６０℃で撹拌する。６０℃で１６時間撹拌した後、同じ量のシリル化反応剤及び沃化亜鉛の添加を行い、次いで６０℃で２４時間撹拌する。６０℃でさらに４８時間撹拌を続ける。次いで５ｍｌのピリジンと０．７７ｍｌのオキシ塩化リンを添加し、８０℃で４時間撹拌する。反応媒質を冷却し、５０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン−酢酸エチル７−３）し、４６ｍｇの所期化合物を得た。
ＲＦ＝０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ７−３）。
【０１０２】
例３５：製薬組成物の例
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例３の化合物：１０ｍｇ
・補助剤：１錠１００ｍｇとするのに十分な量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
【０１０３】
薬理学的研究
１．アンジオテンシンII受容体に対する試験
ラットの肝臓から得た新鮮な膜調製物を使用する。組織をポリトロンにおいてトリス５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕に続いて３０，０００Ｇでの遠心分離を１５分づつ３回行い、その間ごとに堆積物はトリス緩衝液（ｐＨ７．４）に取り込んだ。
そして、最後の堆積物をインキュベーション用緩衝液（２０ｍＭのトリス、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＭｇＣｌ2 、０．３ｍＭのＰＭＳＦ、０．１ｍＭのバシトラシン、０．２％のＢＳＡ）中に懸濁させる。
２ｃｃの一定量を溶血用試験管に分け、Ｉ125 アンジオテンシンII（試験管１本当たり２５，０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。化合物はまず３×１０-5Ｍで３回試験する。被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能を５０％以上追い出したときに、再び七つの濃度範囲に従って試験して、受容体に特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。この方法で５０％抑止濃度が決定される。
非特異的結合は、ヨーロッパ特許第０２５３３１０号の実施例４９の化合物を１０-5Ｍで投与することによって決定される（３回）。媒質を２５℃で１５０分間インキュベートし、懸濁液を０℃の水浴に５分間入れ、真空ろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）ですすぎ、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ50）、即ち、被検受容体に結合した比放射能の５０％を追い出すのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる）として直接表される。得られた結果を下記の表に示す。
２．脱髄されたラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗活性についての試験
スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）種の雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をかける。動物の左の頸動脈に挿入され且つグールド（Gould ）圧力センサーにより圧力計算機（Gould, Pressure Processor ）に接続されたヘパリン処理済カテーテル（ＰＥ５０）によって拡張期の動脈圧を記録する。
被検分子を注入するために動物の右の頸静脈にカテーテルを挿入する。
動物を助成された呼吸の下に置く。迷走神経の両側切断を実施する。ラットはこれによって脱髄される。
充分な安定化期間の後に、アンジオテンシンII（Hypertensin 、CIBA）に対する分子の拮抗作用の研究に次の態様で取りかかる。
１）１５分間隔でのアンジオテンシンII（０．７５μｇ／ｋｇ）の３回の連続した注入は、再現可能で安定な圧力応答を得させる。
２）アンジオテンシンIIの投与について１５分間の間隔を保ちながら、被検分子をアンジオテンシンIIの投与の５分前に注入する。
拮抗剤の存在下におけるアンジオテンシンIIの圧力効果は、単独で投与されたアンジオテンシンIIの圧力効果の百分率として表わされる。これにより、研究される効果の５０％抑止薬用量（ｍｇ／ｋｇ）が決定される。
各動物をそれ自体対照例とみなす。
結果を下記の表に要約する。
Claims (8)
- 次式（Ｉ）
Ｘ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキルチオ基（これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよく、また置換されていてもよい。ただし、アルキニル基は置換されていない）を表わし、
ｎ1は０〜４の整数を表わし、
Ａ1は−Ｓ−基を表わし、
Ａ2は−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝基を表わし、
Ａ3は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｒ3基を表わし、
これらの基は、
・−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝基の水素原子のうちの１個以上が１又は２個の同一又は異なったＲ1及びＲ2基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ホルミル、アシル、メルカプト基、アミノ及びアシルアミノ基（そのアミノ基は１又は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアルキルチオ基（これらの基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、置換されていてもよい）、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基（これらの基のフェニル基は置換されていてもよい）のうちから選択される）により置換されていてもよく、
・Ｒ3が酸素原子、置換されていてもよいアルケニル基又は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ4基（Ｒ4は水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アシル又はカルバモイル基を表わす）を表わす
ようなものであり、
Ｘ2はシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、エステル化若しくは塩形成されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＳＯ3Ｒ7基（Ｒ7は水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）、−ＮＨ−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−（Ｚ）n4−Ｒ5又は−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5基｛ここで、ｎ２及びｎ４は同一であっても異なっていてもよく、０又は１の値を表わし、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
前記した置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェノキシ基における当該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、次の基：トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、テトラゾリル基のうちから選択される１個以上の基である］
の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩。 - 次式（Ｉａ）
Ｘ1ａは多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、
Ａ1ａは−Ｓ−基を表わし、
Ａ2ａは−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝基を表わし、
Ａ3ａは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4ａは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）n3−ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、次式
・ｎ３が１又は２の整数を表わし、
・ＲA及びＲBが同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はアルキル基を表わし、
・−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝基の水素原子のうちの１個以上が１又は２個のＲ1ａ及びＲ2ａ基（これらはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ホルミル基、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ基、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基（これらのアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基は直鎖状又は分岐鎖状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する）のうちから選択される）によって置換されていてもよい
ようなものであり、
Ｘ2ａはシアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、エステル化若しくは塩形成されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2基、−ＳＯ3Ｒ7基（Ｒ7は水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）、−ＮＨ−（ＣＨ2）n2−ＳＯ2−（Ｚ）n4−Ｒ5ａ又は−ＳＯ2−Ｚ−Ｒ5ａ基｛ここで、ｎ２及びｎ４は同一であっても異なっていてもよく、０又は１の値を表わし、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、次式
の化合物［式（Ｉａ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉａ）の化合物の無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩に相当する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 次式（Ｉｂ）
Ｘ1ｂはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基を表わし、
Ａ1ｂは−Ｓ−を表わし、
Ａ2ｂは−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝基（その水素原子のうちの一つ又は両方は多くとも４個の炭素原子を含有する１又は２個のアルキル基（この基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ホルミル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
Ａ3ｂは−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ＝基（その水素原子のうちの一つ又は両方はハロゲン原子又はホルミル基により置換されていてもよい）又は＞Ｃ＝Ｏ基を表わし、
Ａ4ｂは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、次式
Ｘ2ｂは、塩形成され又はエステル化されていてもよいテトラゾリル基、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5ｂ、−ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−Ｒ6ｂ又は−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5ｂ基（ここで、Ｒ5ｂ及びＲ6ｂは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル、エチル及びｎ−プロピル基のうちから選択される）を表わす］
の化合物［式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉｂ）の化合物の無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩に相当する請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。 - 次の化合物のいずれかである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物：
・４'−［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４'−［（２−ブチル−７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・（２−（４'−（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１'−ビフェニル）スルホニル）カルバミン酸エチル
・Ｎ−（２−（４'−（（２−ブチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）（１，１'−ビフェニル）スルホニル）−Ｎ'−プロピル尿素
・４'−［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４'−［（２−ブチル−７−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）イミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４'−［（２−ブチル−７−（ヒドロキシイミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４'−［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４'−［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド
・４'−［（２−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−オキソチアピラノ［２，３−ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］（１，１'−ビフェニル）−２−スルホンアミド。 - 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
の化合物を次式(III)
の化合物と反応させて次式（IV）
の化合物（この式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物を既に構成することができる。）を得、次いで式（IV）の化合物に対して：
・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去
・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成して相当する塩類を得る反応
・酸官能基のエステル化
・エステル官能基の酸官能基へのけん化
・アルキルオキシ官能基のヒドロキシル官能基への変換
・シアノ官能基の酸官能基への変換
・カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元
・硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの酸化
・ケトン官能基のオキシムへの変換
・ケトン官能基のアルコール官能基への変換
・アミン官能基のアミド官能基への変換
・ハロゲン原子による置換
・ラセミ体の分割
から選択される反応の一つ以上を任意の順序で行うことにより式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩類［このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］の製造法。 - 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩よりなるアンジオテンシンII拮抗剤。
- 請求項２若しくは３記載の式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物［式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物はその全ての可能なラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態にある］又は式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸若しくは無機若しくは有機塩基との付加塩よりなるアンジオテンシンII拮抗剤。
- 請求項６又は７記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤組成物。
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