KR100260010B1 - 질소 함유 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(IB)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R2B및 R3B는, 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소; 할로겐; 히드록실; 메르캅토; 시아노; 니트로; 술포; 포르밀; 벤조일; 아실; 유리; 염화 또는 에스테르화 카르복시; 시클로알킬; 아실옥시; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬옥시; 아릴; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴옥시; 아릴티오;
또는를 나타내고, R6B, R7B, R8B, R9B는 수소, 알케닐, 아릴알킬, 임의로 치환된 -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14(여기서, m1은 0 내지 4를 나타내고, m2는 0 내지 2를 나타내며, X-R14는 -NH2를 나타내거나, 또는 X가 -NH, -NH-CO, -NH-CO-NH- 또는 단일결합을 나타내고 R14가 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴을 나타낸다.

Description

질소 함유 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 새로운 질소 함유 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 수득한 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 하기 일반석(IB)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
상기 식에서,
R2B및 R3B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
(a) 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 술포기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소 원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실옥시기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 또는 아릴티오기(여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합 고리로 구성된 기를 나타내고, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 혜테로원자를 임의로 함유하고, 임의로 치환됨),
(d)또는기
[여기서, R6B및 R7B또는 R8B및 R9B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 할로겐원자 및 히드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기에 의해서 치환된 2내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐기,
- 아릴 또는 아릴알킬기 (여기서, 알킬기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴 및 아릴알킬기 중의 아릴 기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합 고리로 구성된 기이며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오기 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨),
-(CH2)m1-S(0)m1-X-R14기 (여기서, m1은 0 내지 4의 정수이고, m2는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 2이며, -X- R14는 -NH2를 나타내거나 또는 X가 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO- NH-기 또는 단일결합을 나타내고, R14가 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴기를 나타냄)를 나타내거나 또는 R6B및 R7B또는 R8B및 R9B는 각각 이들이 결합되는 질소원자와 함께 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 형성하며, 여기서 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R8B및 R9B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄],
(e) 상기 정의한 바의 -(CH2)m1-S(0)m2-X-R14기를 나타내고, A1B, A2B, A3B및 A4B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자는 또는기를 나타내며, 여기서 R4B는 R1이
(a) 수소원자, 히드록실기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴윽시 또는 아릴티오기(여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황훤자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환됨)를 나타내는 것인 R1기를 나타내거나, 또는 R4B는 -R5-YB[여기서, -R5는
(a) 할로겐원자, 옥소기 및 -OZ기 (여기서, Z는 수소원자, 또는 아미노산에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄) 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬렌기,
(b) -NH-, -O(CH2)n- 또는 -S(CH2)n-기(여기서, n은 0 내지 4의 정수임)를 나타내고, YB는 -Y1B-B-Y2B기 [여기서, Y1B는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭 아릴기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, R2B또는 R3B로 표시될 수 있는 기중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되며,
B는 Y1B와 Y2B간의 단일결합을 나타내거나 또는 -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, NH-(CH2)n-, -0-(CH2)n- 또는 -S- (CH2)n- (여기서, n은 0 내지 4의 수임)의 2가 기 중 하나를 나타내며,
Y7B는 B가 단일결합을 나타내는 경우, 수소 또는 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 또는 이속사졸기를 나타내거나, 또는 B 및 Y2B의 의미가 Y2B와 같거나 상이한 것에 상관없이 YB에 대해 정의한 의미를 나타냄]를 나타내고,
(1) 일반식(IB)의 화합물은, A1B, A2B, A3B및 A4B중의 적어도 1개 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 적어도 1개가 상기 정의한 바의 -R5-YB기에 의해서 치환된 메틸기를 나타내는데, 단 A1B, A2B, A3B및 A4B중의 하나가 벤질기에 의해서 치환된 메틸기를 나타내면 그밖의 A1B, A2B, A3B및 A4B가 -R5-YB기(여기서, YB는 Y2B가 Y1B의 대해 정의된 의미로부터 선택되는 Y1B-B-Y2B기를 나타냄)를 나타내야 하며,
(2) 일반식(I)의 화합물은,
- R2B및 R3B중의 하나가 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, A1B가 벤질기로 치환된 메틴기를 나타내며, A2B및 A4B가 질소원자를 나타내고, A3B가 페닐기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물, 또는
- R2B및 R3B가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, A1B, A2B, A3B및 A4B중
- 2개가 벤질기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내고,
- 1개가 질소원자를 나타내며,
- 나머지 1개가 질소원자 또는 메틴기를 나타내는 화합물, 또는
- A1B가 메틴기를 나타내고, A2B가 히드록실기 또는 아세틸기에 의해서 자체 치환된 메틸기에 의해 치환된 메틴기를 나타내며, A3B가 질소원자를 나타내고, 제6위 및 제7위에서의 R2B및 R3B가 모두 최대로 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기를 나타내며 A4B가 -(CH2)n-Ar기 (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고 Ar은 방향족기를 나타냄)에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물, 또는
- A1B가 질소원자를 나타내고, A2B가기 (여기서, R4B는 수소원자; 1개 이상의 불소원자 또는 시클로알킬 또는 히드록실기에 의해서 임의로 치환되는 알킬기; 최대로 4개의 탄소원자 또는 폐닐기를 함유하는 알콕시기; 또는 페닐, 시클로알킬 또는 페닐알킬기를 나타냄]를 나타내며
- A3B가,기(여기서 R4B는 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 시아노기, 니트로기, 페닐기 또는 페닐알킬기를 나타냄)를 나타내고,
- A3B가기 (여기서, R4B는 -R5-YB기로 R5는 -0(CH2)n기 (n=1)를 나타내고, YB는 Y1B-B-Y2B기를 나타내며, 여기서
- Y1B는 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1B 시아노 또는 니트로기에 의해서 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고, B는 단일결합을 나타내며, Y2B는 테트라졸릴, CONH 테트라졸릴, 임의로 에스테르화된 카르복시 및 CONHS02Rd(여기서, Rd는 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 페닐기를 나타냄) 중에서 선택된 치환기를 가지며 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로기 중에서 선택된 또 다른 치환기를 임의로 갖는 페닐기를 나타내거나, 또는
- B는 단일 결합을 나타내고, Y2B는 수소원자를 나타내며 Y2B는 Y2B에 대해 상기한 의미를 가짐)를 나타내고, R2B및 R3B가 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기; 트리플루오로메틸기; 시아노기; 니트로기; 아미노기, 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하도록 하기 위한 디알킬아미노기, 히드록실기, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기; 각각 최대로 6개 및 7개의 탄소원자를 함유하도록 하기 위하여 1개 또는 2개의 알킬기에 의해서 임의로 치환되는 아미노 및 카르바모일기; 카르복시기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기 중에서 선택되는 화합물을 나타낼 수 없으며,
(3) 이하의 5개의 화합물,
(실시예 7) : 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산히드로클로라이드,
(실시예 8) : 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
(실시예 17) : 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
(실시예 18) : 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-5-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및
(실시예 21) : 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′- 비페닐)-2-카르 복실산 화합물은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 구체적인 목적은 하기 일반식(I)에 대응하는 일반식 (IB)의 화합 물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
상기식에서, R2및 R3은 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
(a) 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 술포기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소 원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴윽시 또는 아릴티오기 (여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내고, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환됨),
(d)또는기
[여기서, R6및 R7또는 R8및 R9는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며 할로겐원자 및 히드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기에 의해서 치환된 2내지 6개의 연쇄를 함유하는 알킬 또는 알케닐기,
- 아릴 또는 아릴알킬기(여기서, 알킬기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴 또는 아릴알킬기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기이며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오기 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내거나 또는 R6및 R7또는 R8및 R9는 각각 이들이 결합되는 질소원자와 함께 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기(여기서 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)를 형성하거나, 또는 R8및 R9는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄]를 나타내고,
A1, A2, A3및 A4는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는기 [여기서 R4는 R1이
(a) 수소원자, 히드록실기, 메르캅토기, 시아노기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 또는 아릴티오기 (여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 치환됨)를 나타내는 것인 R1기를 나타내거나, 또는 R4는 -R5-Y기(여기서, -R5는
(a) 할로겐원자, 옥소기 및 -OZ기(여기서,Z는 수소원자이거나 아미노산에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄) 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬렌기,
(b) -NH-, -0(CH2)n- 또는 -S(CH2)n-기 (여기서, n은 0 내지 4의 정수임)를 나타내고, Y는 -Y1-B-Y2기 [여기서,
Y1은 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭 아릴기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, R2또는 R3으로 표시될 수 있는 기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되며,
B는 Y1과 Y2간의 단일결합을 나타내거나, 또는 -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, NH-(CH2)n-, -0-(CH2)n- 또는 -S- (CH2)n- (여기서, n은 0 내지 4의 수임)의 2가 기 중 하나를 나타내며,
Y2는 B가 단일결합을 나타내는 경우, 수소 또는 할로겐원자, 히드록 실기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 또는 이속사졸기를 나타내거나, 또는 B 및 Y2의 의미가 Y1과 같거나 상이한 것에 상관없이 Y1에 대해 정의한 의미를 나타냄]를 나타내며,
(1) 일반식(I)의 화합물은, A1, A2, A3및 A4중의 적어도 1개 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 적어도 1개가 -R5-Y 기(여기서, Y는 Y1-B-Y2기를 나타내고, Y2는 Y1에 대해 정의한 의미로부터 선택됨)에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는데, 단, A1, A2, A3, A4중의 하나가 벤질기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내면 그밖의 A1, A2, A3, A4가 -R5-Y를 나타내며,
(2) 일반식 (I)의 화합물은
- R2및 R3중의 하나가 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, A1이 벤질기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내며, A2및 A4가 질소원자를 나타내고, A3이 페닐기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물, 또는
- R2및 R3이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, A1, A2, A3및 A4중
- 2개가 벤질기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내고,
- 1개가 질소원자를 나타내며,
- 적어도 1개가 질소원자 또는 메틴기를 나타내는 화합물, 또는
- A1이 메틴기를 나타내고, A2가 히드록실기 또는 아세틸기에 의해서 치환된 메틸기에 의해 자체 치환된 메틴기를 나타내며, A3이 질소원자를 나타내고, 제6위 및 제7위에서의 R2및 R3이 모두 최대로 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기를 나타내며 A4가 (CH2)n-Ar 기(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, Ar은 방향족기를 나타냄)에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물, 또는
- A1이 질소원자를 나타내고,
- A2가기(여기서, R4는 수소원자; 1개 이상의 불소원자 또는 시클로알킬 또는 히드록실기에 의해서 임의로 치환되는 알킬기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 또는 페닐, 시클로알킬 또는 페닐알킬기를 나타냄)를 나타내며,
A3이기 (여기서, R4는 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 시아노기, 페닐기 또는 페닐알킬기를 나타냄)를 나타내고,
A4가기[여기서 R4는 -R5-Y기로, R5는 -0(CH2)n기 (n=1)를 나타내고, Y는 Y1-B-Y2기를 나타내며,
- Y1은 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기에 의해서 임의로 치환되는 페닐렌기를 나타내고, B는 단일결함을 나타내며, Y2는 테트라졸릴기, CONH 테트라졸릴기, 임의로 에스테르화된 카르복시기, 알킬기, 알록시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 니트로기 중에서 선택된 치환기플 갖는 페닐기를 나타내거나, 또는
- B는 단일결합을 나타내고, Y2는 수소원자를 나타내며,Y1은 Y2에 대해 상기한 의미를 가짐]를 나타내고,
R2및 R3이 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기, 트리플루오로 메틸기; 시아노기; 니트로기; 아미노기 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하기 위하여 디알킬아미노기, 히드록실기, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개 의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기; 각각 최대로 6개 및 7개의 탄소원자를 함유하기 위하여 1개 또는 2개의 알킬기에 의해서 임의로 치환되는 아미노 및 카르바모일기; 카르복시기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실아미노기 중에서 선택되는 화합물을 나타낼 수 없으며,
(3) 이하의 5개의 화합물,
(실시예 7) : 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산히드로클로라이드,
(실시예 8) : 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
(실시예 17) : 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸] (1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
(실시예 18) : 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-5-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]메틸]-(1,1'-비페닐)-2- 카르복실산의 디에틸아민염, 및
(실시예 21) : 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1'-비페닐)-2-카르복실산은 본 발명의 일부이다.
R1이 히드록실기 또는 메르캅토기를 나타낼 때,기는 옥소 또는 티옥소기의 각각의 호변이성질체 형태로도 있을 수 있다.
일반식(I)의 화합물에 사용된 용어에 있어서,
- 할로겐원자는 염소원자를 나타내는 것이 바람직하나, 불소, 브롬 또는 요오드원자도 나타낼 수 있으며,
- 아실기는 최대로 7개의 탄소원자를 갖는 기, 예를들면 아세틸, 프로피오닐,부티릴 또는 벤조일기를 나타내는 것이 바람직하나, 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일기도 나타낼 수 있으며, 포르밀기도 또한 열거될 수 있고,
- 에스테르화된 카르복시기는 저급 알킬옥시 카르보닐기, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내는 것이 바람직하며,
- 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내는 것이 바람직하나, 또한 시클로부틸기도 나타낼 수 있고,
- 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n- 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기를 나타내는 것이 바람직하나, 또한 펜틸 또는 헥실기, 특히 이소펜틸 및 이소헥실기도 나타낼 수 있으며,
- 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 특히 부텐-1-일, 또는 펜테닐기를 나타내는 것이 바람직하고,
- 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 에티닐, 프로파르길, 부티닐 또는 펜티닐기를 나타내는 것이 바람직하며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시기는 메톡시 또는 에톡시기를 나타내는 것이 바람직하나, 또한 프로폭시, 이소프로폭시, 1차-, 2차- 또는 3차 부톡시기도 나타낼 수 있으며,
- 아실옥시기는 아실기가 상기한 의미를 갖는 기, 예를들면 아세톡시 또는 프로피오닐옥시기를 나타내며,
- 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기는, 알킬기가 예를들면 알킬기에 대해 상기한 의미를 나타낼 수 있는 기를 나타내는 것으로, 알킬티오기는 메틸티오 또는 에틸티오기를 나타내는 것이 바람직하나, 또한 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오 또는 이소헥실티오도 나타낼 수 있으며,
- 아릴기는 카르복시클릭 또는 헤테로시클릭 모노시클릭기, 또는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내는 것으로, 여기서 헤테로시클릭기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이들 헤테로시클릭기가 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 때, 이들 헤테로시클릭기의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며,
- 모노시클릭기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 기, 예를들면 페닐기가 열거될 수 있는 카르보시클릭 모노시클릭기를 나타내는 것이 바람직하고; 헤테로시클릭 모노시클릭기 중에서는 예컨대 티에닐기, 푸릴기, 피라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 푸라자닐기, 2,3-디히드로 피롤리닐과 같은 피롤리닐기, 4,5-디히드로 이미다졸리닐과 같은 이미다졸리닐기, 2,3-디히드로 피라졸리닐과 같은 피라졸리닐기 뿐만 아니라 예컨대 이소티아졸릴 또는 이속사졸릴기와 같이 이들 기가 함유할 수 있는 헤테로원자의 위치의 이성질체를 열거할 수 있으며,
- 축합된 고리들로 구성된 기는 8 내지 14개의 연쇄를 함유하는 기를 나타내는 것이 바람직하며, 카르보시클릭 축합 고리로 구성된 기 중에서는 예컨대 나프틸기 및 페난트릴기률 열거할 수 있고,
- 헤테로시클릭 축합 고리로 구성된 기 중에서는 예컨대 벤조티에닐, 나프토 [2,3b]티에닐, 인다닐, 인데닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 쥐놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타카르볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐을 열거할 수 있고, 또한 예컨대 푸로[2,3b] 또는 티에노(2,3-b)푸란과 같이 상기 정의한 헤테로시클릭 모노사이클로 구성된 축합 폴리시클릭계도 열거할 수 있다.
이와 같은 아릴기의 예로서는 폐닐기, 나프틸기, 티엔-2-일 및 티엔-3-일과같은 티에닐기, 푸르-2-일과 같은 푸릴기, 피리드-3-일과 같은 피리딜기, 피리미딜기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 3- 또는 4- 이속사졸릴기; 황, 질소 및 산소 중에서 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 축합 헤테로시클릭기, 예를들면 벤조티엔-3-일과 같은 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 벤조피롤릴기, 벤조이미다 졸릴기, 벤족사졸릴기, 티오나프틸기, 인돌릴기 또는 푸리닐기를 열거할 수 있고;
이러한 아릴기는, 예컨대 N-치환 피롤릴기, 예를들면 N-메틸피롤릴기, 치환 3- 또는 4-이속사졸릴기, 예를들면 3-아릴-메틸이속사졸-4-일(여기서, 아릴기는 예컨대 페닐 또는 할로페닐기임)과 같이 임의로 치환될 수 있으며;
- 아릴알킬 및 아릴알케닐은 알킬, 알케닐 및 아릴기 각각이 이들 기에 대해 상기 정의한 의미를 가질 수 있는 기를 나타내며;
이와 같은 아릴알킬기의 예로서는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 나프틸메틸기, 인데닐메틸기, 티엔-2-일메틸과 같은 티에닐메틸기, 푸르푸릴과 같은 푸릴메털기, 피리딜메틸기, 피리미딜메틸기 또는 피롤릴메틸기를 열거할 수 있는데, 본 발명이 이들로 한정되지 않는 상기 열거한 기의 리스트에서 알킬기는 또한 예컨대 페닐에틸기에서와 같은 에틸, 프로필 또는 부틸기로도 표시될 수 있음을 알아야 하고; 아릴알케닐기의 예로서는, 알킬기가 예컨대 폐닐비닐 또는 페닐알릴기에서와 같은 알케닐기로 대체되는 아릴알킬기에 대해 상기한 예를 열거할 수 있는데, 이들 기에서 페닐기는 또한 나프틸기, 피리딜기 또는 예컨대 아릴알킬기의 일부 리스트에서 상기 정의한 바의 아릴기 중 하나로도 대체될 수 있음을 알아야 하며,
- 아릴옥시 및 아릴티오는 아릴기가 이 기에 대해 상기 정의한 의미를 가질 수 있는 기를 나타내며, 이와 같은 아릴옥시 및 아릴티오기의 예로서는 페녹시, 나프틸옥시, 피리딜옥시, 페닐티오 및 나프틸티오기를 열거할 수 있으나, 본 발명의 이들로 한정되지는 않는다.
일반식(I)의 화합물에서,
- 모노시클릭기 및 축합 고리로 구성된 기는 상기한 바의 불포화 카르복시클릭 또는 헤테로시클릭기인 아릴기를 나타내지만, 또한 포화 헤테로시클릭기도 나타내는데, 상기 정의한 바의 헤테로시클릭기는 산소, 질소 또는 황원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이들 헤테로시클릭기가 1개 보다 많은 헤테로원자를 함유할 때 이들 헤테로시클릭기의 헤테로원자는 서로 같거나 상이할 수 있음을 알아야 하며, 포화 헤테로시클릭 모노시클릭기 중에서는 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기를 열거할 수 있으며, 포화 헤테로 시클릭 축합 고리로 구성된 기 중에서는 예컨대 1,10-디아자-4-안트릴을 열거할 수 있고,
- 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기는 메틸렌 및 에틸렌기를 나타내는 것이 바람직하지만, 또한 H-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌 및 tert-부틸렌기도 나타낼 수 있다.
이 알킬렌기는 그 자체가 예컨대 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린 또는 페닐알라닌과 같은 천연 아미노산 중에서 선택된 아미노산에 의해서 임의로 치환된 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 용어 정의에서 한정된 기 중 하나 이상의 R6임의의 치환기로 표시될 수 있고, 특히및기로 표시될 수 있는 아미노기는 2개의 기가 R9질소원자에 결합되는 기를 나타내며, 여기서 이들 기는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소원자; 알킬기가 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄인 모노알킬- 또는 디알킬 아미노기를 바람직하게 부여하기 위한 상기한 바의 알킬기, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸기; 상기한 바의 알케닐기, 바람직하기로는 비닐 및 알릴기로 표시된 기; 상기한 바의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 또는 아릴알킬기, 특히 페닐, 벤질, 펜에틸, 나프틸, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피를리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐기 (여기서, 이들 기는 메틸피페라지닐, 플루오로메틸 피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐에서와 같이 상기한 바의 1개 이상의 기로 치환될 수 있음) 중에서 선택된다.
한편으로 R6및 R7또는 다른 한편으로 R8및 R9가 이들이 결합되는 질소원 자와 함께 헤테로사이클을 연결하는 경우에는, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 인돌릴, 인돌리닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐과 같은 고리중 하나를 형성하며; 이들 기는 전술한 바의 치환기, 특히 염소 및 불소원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시 카르보닐기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 예컨대 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐에서와 같이 치환될 수 있으며, 이들 마지막 2개의 치환기에서 페닐 및 벤질기는 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐 기에서 전술한 바 처럼 치환될 수 있다.
R8및 R7로 표시될 수 있는 아실기는 전술한 바와 같고, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 또는 카르바모일기로부터 선택될 수 있다.
Y1및 Y2기는 모노시클릭 아릴기 또는 축합 고리로 구성된 기에 대해 상기한 의미를 나타낼 수 있으며, B가 단일결합을 나타내는 경우에는 Y2가 예컨대 수소원자, 시아노기 또는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기와 같은 시클릭기도 나타낼 수 있으며, 여기서 에스테르화 카르복시기는 메록시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 저급 알콕시 카르보닐기를 나타내는 것이 바람직하다.
Y1또는 Y2기는, 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알킬윽시기, 아실기 및 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기(여기서, 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 및 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며 상기한 바와 같음) 중에서 바람직하게 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 아릴기를 나타낼 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 무기 또는 유기산 부가염은 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥살산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알칸모노술폰산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산), 알칸디술폰산(예, 메탄디술폰산, α,β-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산 (예, 벤젠술폰산) 및 아릴디술폰산과 같은 산으로 형성된 염일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 카르복시기는, 예컨대 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄과 같은 무기염기에 의해서 또는 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디-메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노 메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민과 같은 유기염기에 의해서 염화될 수 있다.
상기한 바의 알킬, 알케닐 및 알키닐기 뿐만 아니라 상기한 바의 알킬티오, 아릴알킬 및 아릴알케닐기는 비치환될 수 있거나, 또는 예컨대 2-브로모에틸기에서와 같이 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자; 히드록실기; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모노시를릭기 또는 축합 고리로 구성된 기인 상기한 바의 아릴기 (여기서, 헤테로 시클릭기는 상기한 바와 같이 산소, 질소 또는 황원자로부터 선택된 1개이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이들 헤테로시를릭기가 1개 보다 많은 헤테로원자를 함유할 때, 이들 헤테로시클릭기는 탄소원자에 의해, 또는 경우에 따라 질소원자에 의해 결합될 수 있음); 아릴기가 상기 정의한 바와 같은 아릴알킬기; 시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기; 임의로 치환 될 수 있는, 예컨대 시클로렉세닐기와 같은 시클로알케닐기, 예를들면 1,3-디메틸-시플로헥세닐기; 상기한 바의 알킬옥시기, 예를들면 메톡시메틸기 또는 1-에톡시에틸기에서와 같은 메톡시기, 에톡시기, 프로톡시기 또는 이소프로폭시기; 트리할로알킬옥시기(예, 트리플루오로메톡시기)와 같은 치환 알킬옥시기; 아릴옥시기, 예를들면 페녹시기, (아릴알킬)-옥시기, 예를들면 벤질옥시기, 메르캅토기; 알킬티오기, 예를들면 메틸티오기 또는 에틸티오기; 트리할로알킬티오기와 같은 치환 알킬티오기(예, 트리플루오로메틸티오기); 아릴티오기; (아릴알킬)-티오기; 예컨대 2-아미노에틸기에서와 같은 아미노기; 모노알킬아미노기 (예, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기), 디알킬아미노기 (예, 디메틸아미노기)와 같이, 상기한 바의 알킬, 알케닐, 아릴 및 아릴알킬기 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 아미노기; 니트로기; 시아노기; 아지도기; 카르복시기; 에스테르화 카르복시기, 예를들면 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기; 포르밀기; 아실기, 예를들면 아세틸기, 프로피오닐기 또는 벤조일기; 예컨대 상기한 바의 아미노기에 의하거나, 또는 질소원자에 의해 아실기에 결합된 시클릭기에 의해서 치환된 아실기 (본 시클릭기는 상기한 바와 같이 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있음); 아실옥시기, 예를들면 아세톡시기 또는 프로피오닐옥시기; 카르바모일기; 치환카르바모일기, 예를들면 저급 N-모노알킬 카르바모일기 (예, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기), 저급 N,N-디알킬 카르바모일기(예, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸 카르바모일기); N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(히드록시에틸)카르바모일과 같은 N-(저급 히드록시알킬)카르바모일기; 카르바모일메틸, 카르바모일에틸과 같은 저급 카르바모일알킬기; 프탈이미도기; 아실아미도기, 예를들면 아세트아미도기 또는 벤즈아미도기; 알킬옥시카르보닐아미노기, 예를들면 메톡시카르보닐 아미노기; 또는 에톡시카르보닐아미노기; 또는 (아릴알킬)-옥시카르보닐아미노기, 예를들면 벤질옥시카르보닐아미노기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
상기한 바의 아릴 및 알킬옥시기, 및 상기한 바의 아릴알킬 및 아릴알케닐기중의 아릴기는 비치환될 수 있거나, 또는 예컨대 0-클로로-페닐기를 부여하기 위한 것과 같이, 예컨대 상기한 바의 알킬, 알케닐 및 알키닐기 중 임의의 치환기에 대해 상기한 리스트로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으나, 또한 저급 알킬기 (예를들면, 메틸, 에틸), 또는 이소프로필 또는 tert-부틸과 같은 알킬기; 알케닐기, 예컨대 트리할로알킬 (예를들면, 트리플루오로메틸)과 갈은 치환 알킬기; 예컨대 비닐 또는 알릴과 같은 알케닐기; 예컨대 프로파르길과 같은 알키닐기로 이루어진 군중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서도 치환될 수 있다.
본 발명의 구체적인 목적은, 서로 동일하거나 상이한 치환기로서,
(a) R1B, R2B, R3B, R1, R2및 R3으로 표시될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 및 알킬티오기,
(b) R1B, R7, R37, Rl, Rf및 R3으로 표시될 수 있는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 및 아릴티오기,
(C) R14로 표시될 수 있는 알킬, 알케닐 및 아릴기가
- 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실 또는 아실옥시기, 벤조일기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 할로겐원자, 히드록실기 및 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬 및 알케닐기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬옥시 및 알킬티오기,
- 아릴 및 아릴알킬기 (여기서, 알킬기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴 및 아릴알킬기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합 고리로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬윽시 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨),
-또는기
[여기서, R10및 R11또는 R12및 R13은 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 할로겐원자 및 히드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 알킬 또는 알케닐기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기에 의해서 치환된 2내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐기,
- 아릴 또는 아릴알킬기 (여기서, 알킬기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴 및 아릴알킬기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합 고리로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기,니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시 및 아실기, 및 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는
R1O및 R11또는 R12및 R13은 각각 이들이 결합되는 질소원자와 함께 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합 고리로 구성된 기 (여기서 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리풀루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시 및 아실기, 및 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 시환됨)을 형성하거나, 또는 R12및 R13은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄]로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(IB) 및 (I)의 화합물, 및 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염 이외에도 그의 모든 가능한 라세미체, 거을상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
상기한 바의및기는 각각 기에 대해 정의한 바와 동일한 의미를 가질 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐기가 포함할 수 있는 치환기 중에서는, 더욱 구체적으로 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자; 히드록실기; 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일과 같은 아실기; 벤조일기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르 보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 저급 알킬옥시카르보닐기를 나타내는 것이 바람직한 에스테르화 카르복시기; 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기; 모노알킬- 및 디알킬 아미노, 예를들면, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 치환 아미노기, 알킬옥시기, 예를들면 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 페닐, 비페닐, 나프틸, 인데닐, 인돌릴 또는 인돌리닐과 같은 아릴기; 예컨대 벤질 또는 펜에틸과 같은 아릴알킬기; 예컨대 히드록시기, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알킬옥시기, 예를 들면 메틸, 에틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로 이루어진 군 중에서 선택된 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 상기한 바의 알킬, 알킬옥시 및 아릴기, 모노알킬- 및 디알킬아미노, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 치환 아미노기; 페닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페리디노 및 모르폴리노와 같이 6개의 연쇄를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모노시클릭기; 예컨대 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐과 같이 5개의 연쇄를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모노시클릭기; 예컨대 나프틸기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 푸리닐기 뿐만 아니라 이들의 헤테로원자(예, 인다졸릴 또는 이소퀴놀릴기와 같은 질소)의 위치의 이성질체 중에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 축합 고리로 구성된 기를 열거할 수 있다.
이와 같은 헤테로시클릭기가 1개 이상의 질소원자를 함유할 때, 이 질소원자(들)는 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 이들 질소원자가 예컨대 상기한 바와 같이 1 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬옥시기, 예를들면 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시 또는 에톡시, 페닐 또는 벤질기 (여기서, 이들 기는 아릴 및 아릴알킬기에 대해 상기한 치환기, 예를들면 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐기에 의해서 치환될 수 있음)에 의해서 치환될 수 있다.
이와 같은 기에 대해 특히 바람직한 의미들 중에서도, 특히 패닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피페라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 및 피라지닐기를 열거할 수 있다.
m2가 바람직하기로는 2인 -(CH2)m1-S(O)m2-X-R14기는 예컨대 (CH2)m이 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌 등의 알킬렌기의 의미를 나타내며, R14가 상기한 의미로부터 선택된 알킬 또는 알케닐기 또는 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라졸릴과 같은 상기한 의미로부터 선택된 아릴기도 나타낼 수 있는 기를 나타낼 수 있으며; R14기로 표시될 수 있는 알킬 또는 알케닐기는 아르알킬 또는 아르알케닐기를 형성하기 위해 상기한 의미로부터 선택된 아릴기에 의해서 임의로 치환 될 수 있다.
알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 및 아르알케닐기는, 이들 기에 대해 상기한 바와 같이 자체 치환될 수 있다.
그 예로 다음과 같은 기를 열거할 수 있으나, 이들로 본 발명이 한정되지는 않는다:
- CH2- S02-NH2, -CH2-SO2-NH- C6H5, -S02-NH-CO-NH-CH3,
-S02-NH-CO-NH-C6H5,-S02-NH-CO-NH-CF3, -S02-NH-CO-NH-CH2-C6H5,
-S02-NH-CO-NH-C6H4Cl, -S02-NH-CO-NH-CH2,
-S02-NH-CO-NH-CH2=CH-CH3,
(여기서, A 및 B는, 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 수소원자, 페닐기, 피리딜기 및 피리미딜기 중에서 선택됨),
Y1B로 표시되는 아릴기는 R2B및 R3B의 의미로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있으며, 특히 (CH2)m1-S02-X-R14기가 예컨대 상기한 의미를 가질수 있는 -NH(CH2)m1-S02-X-R14및 -CO-NH-(CH2)m1-S02-X-R14기에 의해서 치환될 수 있다.
그 예로 다음과 같은 기를 열거할 수 있으나, 본 발명이 이들로 한정되지는 않는다:
-NH-S02-CH3, -NH-S02-C6H5, -NH-S02-CF3,
-NH-CH2-S02-NH-C6H5,-CO-NH-S02-C6H5,
-CO-NH-S02-CH3,-CO-NH-S02-CH2-C6H5.
그러므로, 일반식(IB)의 화합물은, 특히
- A1및 A4중 하나가 질소원자를 나타내는 퀴놀린의 유도체,
- A2및 A3중 하나가 질소원자를 나타내는 이소퀴놀린의 유도체,
- A1및 A2또는 A3및 A4모두가 질소원자를 나타내는 신놀린의 유도체,
- A1및 A4모두가 질소원자를 나타내는 퀴녹살린의 유도체,
- A1및 A3또는 A2및 A4모두가 질소원자를 나타내는 퀴나졸린의 유도체를 나타낸다.
또한, 본 발명의 구체적인 목적은 하기 일반식(IC)에 대응하는 일반식(IB)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기 와의 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
상기 식에서,
R2C및 R3C는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 할로겐원자,
- 히드록실기,
- 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기,
- 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐, 알킬옥시 및 알킬티오기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 패닐티오기 (여기서, 이들 기 모두는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로 메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화카르복시기, 테트라졸기, 이속사졸기, 피롤리디닐기, 피롤리디닐카르보닐기 및 페닐기 (여기서, 이들 테트라졸, 이속사졸, 피를리디닐, 피롤리디닐카르보닐 및 페닐기는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환됨),
- 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피롤릴기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기 (여기서, 이들 기 중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해서 제2 질소원자 상에서 임의로 치환되며, 이들 알킬 및 페닐기는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되며, A1CA2C, A3C및 A4C는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는기(여기서 R4C는 R1a가
- 수소원자, 히드륵실기, 시아노기, 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 폐닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)인 R1a기를 나타내거나, 또는
- R4C는기(여기서, R5a는 -CH2-, -NH-, -0-, -OCH2- 또는 -SCH2-기를 나타내고, YC,는 테트라졸 또는 이속사졸에 의해 임의로 치환되는 페닐렌기, 또는 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기, 이속사졸기 및 -(CH2)P-S02-XC-R14기 (여기서, p는 0 및 1의 수를 나타내고, XC는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-기 또는 단일결합을 나타내며, R14C는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 비닐기, 알릴기, 피리딜기, 페닐기, 벤질기, 피리딜메틸 또는 피리딜에틸기, 니트로피리딜기, 피리미딜기, 테트라졸릴기, 디아졸릴기, 피페리디닐기, 알킬피페리디닐기, 티아졸릴기, 알킬티아졸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 메틸테트라히드로 푸라닐기를 나타냄)중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 비페닐기; 상기한 바의 (CH2)P-S02-ZC-R14C기 및 적어도 4개의 탄소원자를 함유하고 임의로 치환되는 알킬 및 알케닐기 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해서 임의로 치환되는 아미노 또는 카르바모일기를 나타내며; 이들 모든 기는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해서 임의로 치환됨)를 나타내며,
(1) 일반식(Ic)의 화합물은 A1C, A2C, A3C및 A4C중의 적어도 하나 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 적어도 1개가 -R5a-YC기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물인데,
(2) A1C,는 질소원자를 나타내고, A2C는 R4C가 수소원자; 1개 이상의 불소원자, 히드록실 또는 (1-4C)알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 알킬기 또는 페닐기를 나타내는 것인기를 나타내며,
A3C는 R4C가 수소원자, 또는 알킬, 유리, 에스테르화 또는 염화 카르복시, 시아노, 니트로, 페닐 또는 페닐알킬기 중의 하나를 나타내는 것인기를 나타내고,
A4C는, R4C가 -R5a-YC기 (여기서, R5a는 -0-CH2-기를 나타내고, YC는 테트라 졸릴기, 임의로 에스테르화된 카르복시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 니트로기 중에서 선택된 치환기에 의해서 임의로 자체 치환되는 페닐기를 나타냄)를 나타내는 것인기를 나타내며,
R2C및 R3C가 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기; 트리플루오로메틸기; 시아노기; 니트로기; 히드록실기 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기; 카르바모일기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 1개 또는 2개의 알킬기에 의해서 임의로 치환되는 아미노기; 카르복시기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기 중에서 선택되는 것인 화합물은 제외되며,
(3) 이하의 5개의 화합물,
실시예 7 : 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로 플로라이드,
실시예 8 : 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′- 비페닐)-2-카르복실레이트,
실시예 17 : 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]- 메틸]-(1,1′비페닐)-2-카르복실레이트,
실시예 18 : 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4- 퀴놀릭닐)-옥시]-메틸1-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 염
실시예 21 : 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′- 비페닐)-2-카르복실산은 본 발명의 일부이다.
또한, 본 발명의 구체적인 목적은 하기 일반식(la)에 대응하는 일반식(IB), (I) 및 (IC)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
상기식에서, R2a및 R3a는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 할로겐원자,
- 히드록실기,
- 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기,
- 유리된, 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자률 함유하는 직쇄 또는 분지쇄알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알킬윽시 및 알킬티오기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐티오기 (여기서, 이들 기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로 메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환됨),
- 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피를릴기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기 (여기서, 이들기 중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해서 제2 질소원자 상에서 임의로 치환되며, 이들 알킬 및 페닐기는 자체가 할로겐원자, 히드륵실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬윽시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
A1a, A2a, A3a및 A4a는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는기를 나타내며, 여기서 R4a는 R1a가
- 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기 모두는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내는 것인 R1a기를 나타내거나, 또는 R4a는 R5a가 -CH2-,-NH-,-0-,-OCH2- 또는 -SCH2-기를 나타내고, Ya가 테트라졸 또는 이속사졸에 의하여 치환된 페닐기, 또는 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 비페닐기를 나타내는 것인 -C-R5a-Ya기를 나타내며,
(1) 일반식(Ia)의 화합물은, A1a, A2a, A3a및 A4a중의 적어도 1개 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 적어도 1개가 -R5a-Ya기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물인데,
(2) A1a는 질소원자를 나타내고, A2a는 R4a가 수소원자; 1개 이상의 불소원자, 히드록실 또는 (1-4C)알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 알킬기 또는 페닐기를 나타내는 것인기를 나타내며,
A3a는 R4a가 수소원자, 또는 알킬, 유리, 에스테르화 또는 염화 카르복시, 시아노, 니트로, 페닐 또는 페닐알킬기 중의 하나를 나타내는 것인기 를 나타내고,
A4a는 R4a가 -R5a-Y기(여기서, R5a는 -0-CH2-기를 나타내고, Y는 임의로 에스테르화된 카르복시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 니트로기 중에서 선택된 치환기에 의해서 임의로 자체 치환되는 테트라졸 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타냄)를 나타내는기를 나타내며,
R2a및 R3a는 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기; 트리플루오로메틸기; 시아노기; 니트로기; 히드록실기 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기; 카르바모일기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 1개 또는 2개의 기에 의해서 임의로 치환되는 아미노기, 카르복시기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기 중에서 선택되는 것인 화합물은 제외되며,
(3) 이하의 5개의 화합물,
실시예 7 : 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로 클로라이드,
실시예 8 : 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시1-메틸]-(1,1′- 비페닐)-2-카르복실레이트,
실시예 17 : 메틸 4'-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]- 메틸]-(1,1′비페닐)-2-카르복실레이트,
실시예 18 : 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및
실시예 21 : 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산은 본 발명의 일부이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은,
R2및 R3이 수소원자, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 나타내고,
A1, A2및 A3중 1개 또는 2개가 질소원자를 나타내고, 그 밖의 것은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 R4가 수소원자, n-부틸기 및 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기 중에서 선택되는 것인기를 나타내며,
A4가 -C-R5-Y기 (여기서, R5는 -CH2-, -NH-, -0- 및 -OCH2-기를 나타내고, Y는 테트라졸에 의해 치환된 페닐 또는 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 비페닐기를 나타냄)를 나타내는 화합물인데,
A1a는 질소원자를 나타내고,
A2a는 R4a가 수소원자 또는 n-부틸기를 나타내는기를 나타내며,
A3a는 R4a가 수소원자 또는 n-부틸기를 나타내는기를 나타내고,
A4a는 R4a가 -R5a-Ya기 (여기서, R5a는 -0-CH2-기를 나타내고, Ya는 테트라졸릴기, 임의로 에스테르화되는 카르복시기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기에 의해서 임의로 자체 치환되는 테트라졸 또는 페닐에 의해서 임의로 치환되는 페닐기를 나타냄)를 나타내는기를 나타내며,
R2a및 R3a는 수소원자, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 나타내는 화합물은 제외되며,
이하의 5개의 화합물,
- 실시예 7 : 4-[[(2-부릴-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로클로라이드,
- 실시예 8 : 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′- 비페닐)-2-카르복실레이트,
- 실시예 17 : 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]- 메틸]-(1,1′비페닐)-2-카르복실레이트,
- 실시예 18 : 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2- 카르복실산의 디에틸아민염, 및
실시예 21 : 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시7-메틸1-(1,1′- 비페닐)-2-카르복실산이 본 발명의 일부인, 일반식(I)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염 및 그의 라세미체, 거을상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 화합물 중에서도 특히, 4′-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산을 본 발명의 화합물로 열거할 수 있다.
본 발명의 목적은,
a) 일반식 (III)
(식 중, R2B′, R3B′및 R4B′는 임의의 반응성 관능기가 보호기들에 의해 임의로 보호 되는 것인 특허청구의 범위 제1항의 R2B, R3B및 R4B각각에 대해 정의된 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타냄)의 화합물을 치환반응시켜 일반식(Iv)
(식 중, R2B′, R3B′및 R4B′는 상기 정의한 바와 동일하고, R4B″는 R4B″와 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 임의의 반응성 관능기가 보호기들에 의해 임의로 보호되는 것인 상기 R4B에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 이 화합물(Ⅳ)를 일반식(V)
R4B″- C ≡ N (V)
(식 중, R4B″는, R4B′또는 R4B″와 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것인 특허청구의 범위 제1항의 R4B에 대해 정의된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시킨 다음 고리화시켜서 일반식(Ii)
(식 중, R2B′, R3B′, R4B′, R4B″및 R4B″′,는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻거나, 또는
b) 일반식(Vl)
(식 중, R2B′및 R3B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 일반식(VII)
R4B′-CH(C02alk)-CO-R4B″(VII)
(식 중, R4B′및 R4B″는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 상기 정의된 의미를 가지며, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 일반식(VIII)
(식 중, R2B′, R3B′, R4B′, R4B″및 alk는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 이 화합물(VIII)를 고리화시켜 일반식 (IIb)
(식 중, R2B′, R3B′, R4B′, R4B″는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻거나, 또는
c) 일반식(LX)
(식 중, R2B′및 R3B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 일반식(X)
R4′″-C ≡CH (Ⅹ)
(식 중, R4″는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시켜 일반식(XI)
(식 중, R2B′, R3B″및 R4″′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 이 화합물(XI)를 아질산나트륨과 같은 질소 공여체 존재하에 고리화시켜 일반식(IIC)
(식 중, R2B′, R3B″및 R4B″′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻거나, 또는 d) 일반식(ⅩII)
(식 중, R2B′및 R3B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 일반식(XIII)
(식 중, R2B′및 alk는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시킨 다음, 고리화 시켜서 일반식(IId)
(식 중, R2B′, R3B′및 R4B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻거나, 또는 e) 일반식(ⅩIⅤ)
(식 중, R2B′, R3B′및 alk는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을, 필요한 경우, 유리 카르복시 관능기의 할로겐화 반응후에, R4B′가 상기 정의된 의미를 갖는 일반식 R4B′-H의 화합물의 부가반응을 행하고, 히드라진 존재하에 고리화시켜서 일반식(IIe)
(식 중, R2B′, R3B′및 R4B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물의 유도체를 얻거나 또는
f) 일반식(XV)
(식 중, R2B′및 R3B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 일반식(XVI)
R4B′- CO - Cl (XVI)
(식 중, R4B′는 정의된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시켜 일반식(XVll)
(식 중, R2B′, R3B′및 R4B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 이 화합물(XVII)을 고리화시켜서 일반식(IIf)
(식 중, R2B′, R3B′ 및 R4B′는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 상기에서 제조된, 일반식(IB)의 화합물을 나타내는 일반식(Ii)의 화합물, 및 A1B, A2B, A3B및 A4B중 1개 이상이 히드록실기를 갖는 메틴기인 일반식(IB)의 화합물을 나타내는 일반식(IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물을, 필요하다면,
- 히드록실 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응,
- R4B′, R4B″또는 R4B″′중 하나가 히드록실기를 나타내는 일반식 (Ii)의 화합물에 대해 또는 일반식(IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물에 대해, 일반식(I)의 대응하는 화합물을 얻기 위하여, 먼저 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응 후, 일반식 R7-M-Hal(여기서, RP4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것인 특허청구의 범위 제1항의 R4B에 대해 정의된 의미를 가지며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타내며, Hal은 할로겐원자를 나타냄)의 화합물과의 반웅, 또는 일반식 RP4-Hal의 화합물과의 반응,
- 옥소 관능기(=0)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환 반응,
- 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응,
- 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응,
- 산 관능기의 에스테르화 반응,
- 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응,
- 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응,
- 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응,
- 카르복시 관능기의 알코을 관능기로의 환원반응,
- 라세미체의 분해반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하여, 상기 일반식(IB)의 화합물, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거을상이성질체 및 부분 입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건에서, 상기 공정은 다음과 같은 방법으로 수행된다:
- 일반식(IⅤ)의 화합물을 얻기 위한 일반식(III)의 할로겐 유도체 상의 치환반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법에 따라서, 예를들면 일반식(III)의 산 염화물에 대한 일반식 Zn-Br-R4B″의 유기아연과 같은 유기금속 화합물의 반응, 또는 구체적으로 R4B″가 부틸기를 나타낼 경우, 바람직하게는 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 팔라듐 존재하에 일반식 SR(R4B″)4의 화합물과 같은 주석 유도체의 반응에 의해서 수행될 수 있고,
- 이와 같이하여 얻은 일반식(IⅤ)의 화합물에 대한 일반식(V)의 화합물의 부가반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법에 따라서, 예를들면 루이스산 존재하의 삼염화 포스포릴 중에서 수행될 수 있으며, 일반식(li)의 화합물을 제공하는 고리화반응은 동일 반응계에서 일어나고,
- 일반식(Vl)의 화합물에 대한 일반식(VII)의 화합물의 부가반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법에 따라서, 예를들면 분자체와 같은 건조제 존재하에 또는 파라톨루엔 술폰산과 같은 산 존재하에 수행될 수 있고,
- 일반식(VIII)의 화합물의 일반식(IIb)의 화합물로의 고리화 반응은 예를들면 디페닐에테르 도우썸(DOWTHERM)과 같은 용매 중에서 또는 용매 부재하에 화합물을 그의 융점까지 가열함으로써 수행될 수 있으며,
- 일반식(XI)의 화합물을 얻기 위한 일반식(X)의 화합물의 일반식(IⅩ)의 화합물에 대한 부가반웅은 예를들면 구리염의 존재하에, 바람직하기로는 예컨대 트리에 틸아민 또는 디에틸이소 프로필아민과 같은 염기성 용매 중의 예컨대 팔라듐 촉매와 같은 촉매 존재하에 수행될 수 있으며,
- 일반식(XI)의 화합물의 일반식(IIc)의 화합물로의 고리화반웅은 예컨대 엄산과 같은 산 매질중의 예컨대 아질산나트륨과 같은 질소 공여체 존재하에 수행될 수 있고,
- 일반식(XII)의 화합물에 대한 일반식(XIII)의 화합물의 부가반웅은 예를들면 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하기로는 분자체와 같은 건조제 존재하에 수행될 수 있으며, 일반식(IId)의 화합물을 얻는 고리화반응은 동일반응계에서 일어나고,
- 일반식(XIⅤ)의 화합물의 할로겐화반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를들면 염화옥살릴 또는 염화티오닐 존재하에 수행될 수 있으며, 일반식(IIe)의 화합물을 얻기 위한 생성 화합물의 고리화반응은 히드라진 또는 히드라진의 유도체 존재하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 중에서 가열시키는 동안 일어나며,
- 일반식(XVII)의 화합물을 얻기 위한 일반식(XV)의 아민 유도체에 대한 일반식(XⅤI)의 산 염화물의 부가반응은 예를들면 피리딘과 같은 용매의 환류하에서 수행될 수 있고,
- 상기와 같이하여 얻은 일반식(XVII)의 화합물의 일반식(IIf)의 화합물로의 고리화반응은 예를들면 과산화수소 중에서 수용성 소다 존재하에, 예를들면 디옥산과 같은 용매의 환류하에서 일어난다.
일반식(Ii)의 화합물은 일반식(IB)의 화합물을 구성할 수 있고, 상기와 같이 행하여 얻은 일반식(IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물은 A1B′, A2B′, A3B′및 A4B′, 상기 정의된또는기를 나타내거나, 또는 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되고, A1B, A2B, A3B및 A4B중의 적어도 1개가 히드록실기 함유 메틴기를 나타내는 것인 A1B, A2B, A3B및 A4B각각에 정의된 의미를 나타낼 수 있는 일반식(IB)의 화합물을 나타낸다
일반식(Ii)의 화합물 및 일반식(IIb), (IIc), (IId), (IIe), 및 (IIf)의 화합물은, 구체적으로 일반식(IB)의 화합물을 얻기 위하여, 필요하다면, 상기 반응 중 1개 이상의 반응을 수행할 수 있고, 이 반응들은 바람직한 조건에서, 이하 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
존재하는 히드록실기 또는 일반식(IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물의 옥소 호변이성질체 형태로부터 생성된 히드록실기 또는 상기한 바에 따라 얻은 일반식(Ii)의 화합물로 부터의 히드록실기는, 필요하다면, 메틴기로의 완전한 환원반응을 수행할 수 있다.
상기한 바와 같은 메틴기로의 완전한 환원반응은, 예를들면 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제를 사용하여 히드록시 관능기를 할로겐 또는 메실레이트로 전환시킨 후에 수행될 수 있거나 또는 수소 존재하에 팔라듐 상에서의 촉매적 환원반응에 의해 수행될 수 있다.
R4P기에 의한 일반식(Ii), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물의 치환반응은 히드록실기의 치환반응 이전에 수행되며, 예를들면 디옥산 또늘 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 예컨대 오염화인 또는 옥시염화인과 같은 염소화제로 처리하여 제조된 염소화 유도체와 같은 할로겐 유도체를 제조함으로써 수행되거나, 또는 예를들면 트리플루오로아세테이트 술포네이트의 제조에 의한 히드록실기의 첨가에 의해 수행된다.
상기한 바와 같은 R4P기에 의한 치환반응은 예를들면 일반식 R4P-Zn-Br의 유기아연과 같은 유기 금속 화합물과의 반응에 의해서, 필요하다면, 촉매량의 팔라듐 또는 니켈과 같은 전이금속 착물의 존재하에, 테트라히드로푸란과 같은 용매의 환류하에 수행될 수 있다.
옥소 관능기의 티옥소 관능기로의 전환반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법에 따라서, 예를들면 로이슨 시약 또는 오황화인을 사용하여 톨루엔과 같은 용매 또는 에탄올과 같은 알코올 중에서 환류하에 수행될 수 있다.
상기한 반응들의 특정 화합물에 의해 수행될 수 있는 각종 반응성 관능기들은, 필요한 경우, 보호될 수 있으며, 예를들면 히드록실, 아실, 유리 카르복시 또는 아미노 및 모노알킬아미노기가 적당한 보호기에 의해 보호될 수 있다.
이하에 반응성 관능기의 보호의 예를 열거하나, 이들로 본 발명이 한정되지는 않는다:
- 히드록실기는 예를들면 알킬, 트리알킬실릴, 디히드로피란, 메톡시메틸 또는 테트라히드로피라닐기에 의해 보호될 수 있으며,
- 아미노기는 예를들면 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 프탈이미도기 또는 펩티드 화학에서 공지된 그밖의 기들에 의해 보호될 수 있고,
- 포르밀기와 같은 아실기는 예를들면 디메틸- 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈과 같은 시클릭 또는 비시클릭 케탈의 형태로 보호될 수 있고,
- 상기 화합물의 산 관능기는, 필요하다면, 예컨대 염화메틸렌 중에서, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로 라이드 존재하에, 실온에서 1급 또는 2급 아민에 의해 아미드화될 수 있으며,
- 산 관능기는 벤질 또는 tert-부틸 에스테르 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르와 같이 쉽게 분리될 수 있는 에스테르로 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
상기 보호기의 제거는 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 조건에서 수행 되며, 특히 산 가수분해는 염산, 벤젠술폰산 또는 파라톨루엔술포산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 수행된다.
프탈이미도기는 히드라진에 의해 제거된다. 사용가능한 각종 보호기의 리스는 예를들면 부루키나파소(BF) 특허 제2,499,955호에서 확인할 수 있다.
상기 화합물은, 필요한 경우, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응을, 특히 임의의 카르복시 관능기에 대해 수행할 수 있으며, 이 반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
상기 화합물은, 필요하다면, 임의의 카르복시 관능기에 대해 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 방법에 따른 에스테르화 반응을 수행할 수 있다.
상기 화합물의 임의의 에스테르 관능기는, 필요하다면, 비누화에 의해 산 관능기로 전환될 수 있고, 이 비누화 반응은 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 조건에서, 특히 예를들면 메탄올과 같은 알코올 매질 중의 소다 또는 가성칼리에 의하거나 또는 염산 또는 황산에 의한 알칼리 또는 산 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
상기 화합물 중 특히 메톡시와 같은 임의의 알킬옥시 관능기는, 필요하다면, 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 조건에서, 예를들면 염화메틸렌과 같은 용매 중의 삼브롬화붕소에 의해, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로플로라이드에 의해 또는 물 또는 아세트산 중의 브롬화수소산 또는 염산에 의해 환류하에서, 히드록실 또는 알코올 관능기로 전환될 수 있다.
상기 화합물의 임의의 시아노 관능기는, 필요하다면, 당업계의 숙련자에게 공지된 일반적인 조건에서, 예를들면 황산, 빙초산 및 물의 균등 비율의 혼합물, 또는 소다, 에탄올 및 몰의 혼합물과 같은 산 매질중에서 환류하에 수행된 가수분해에 의해 산 관능기로 전환될 수 있다.
상기 화합물의 임의의 에스테르화 카르복시 관능기는, 필요하다면, 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르와 같은 용매 중의 수소화알루미늄리튬에 의해 알코올 관능기로 환원될 수 있다.
상기 화합물의 임의의 카르복시 관능기는, 필요하다면, 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 알코올로 환원될 수 있으며, 이와 같은 방법의 예를들면 먼저 에스테르화시킨 다음 상기한 바에 따라 알코올 관능기로 전환시킬 수 있다.
일반식(IB)의 화합물의 임의의 광학적 촬성체는 통상의 방법에 따른 라세미체의 분해에 의해 제조될 수 있다.
상기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 산과의 부가염은 유용한 약리학적 특성을 나타낸다.
이 화합물은 안지오텐신 II 수용체에 대해 길항성을 갖고 있으며, 따라서, 특히 안지오텐신 II의 효과, 구체적으로 혈관수축 효과 및 근세포 수준에서의 영양 효과에 대한 억제제이다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은 엔도텔린 수용체에 대해 길항성을 갖고 있으며, 따라서 엔도텔린의 혈관수축 효과에 대해 현저한 길항성을 갖는다.
또한, 일반석(IB) 및 (I)의 화합물은 인식 기능을 향상시키는 특성을 갖고 있다.
이런 특성들은 치료학적면에서 상기 화합물의 사용을 정당화하며, 또한, 본 발명의 목적은 약제로서의 상기 일반식(IB) 및 (I)의 화합물, 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염, 및 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 약제로서의 상기 일반식(Ic)에 대응하는 상기 일반식(IB)의 화합물이다.
본 발명의 특히 구체적인 목적은, 약제로서, 하기 일반식(la)에 대응하는 상기 일반식(I)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 가능한 모든 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
상기 식 중,
R2a및 R2a는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 할로겐원자,
- 히드록실기,
- 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기,
- 유리된 또는 염화된, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬옥시 및 알킬티오기, 폐닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐티오기 (여기서, 이들 기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로 메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기들에 의해 임의로 치환됨),
- 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피롤릴기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기(여기서, 이들 기중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해 제2 질소원자 상에서 임의로 치환되며, 이들 알킬 및 페닐기는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
A1a, A2a, A3a및 A4a는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는기를 나타내며, 여기서,R4a는 R1a가
- 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내는 것인 R1a기를 나타내거나, 또는 R4a는
- R5a가 -CH2-,-NH-,-0-,-OCH2- 또는 -SCH2-기를 나타내고,
- Ya가 테트라졸 또는 이속사졸에 의하여 치환된 페닐기, 또는 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 비페닐기를 나타내는 것인 -C-R5a-Ya기를 나타내며,
(1) 일반식(Ia)의 화합물은, A1a, A2a, A3a및 A4a중의 적어도 1개 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 나머지 1개가 -R5a-Ya기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물인데,
(2) A1a는 질소원자를 나타내고, A2a는 R4a가 수소원자; 1개 이상의 불소원자, 히드록실 또는 (1-4C)알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 알킬기 또는 페닐기를 나타내는 것인기를 나타내며,
A3a는 R4a가 수소원자, 또는 알킬, 유리, 에스테르화 또는 염화 카르복시, 시아노, 니트로, 페닐 또는 페닐알킬기 중의 하나를 나타내는 것인기를 나타내고,
A4a가, R4a가 -R5a-Ya기(여기서, R5a는 -0-CH2-기를 나타내고, Ya는 임의로 에스테르화된 카르복시기, 알킬기, 알록시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 니트로기 중에서 선택된 치환기에 의해서 임의로 자체 치환되는 테트라졸 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타냄)를 나타내는기를 나타내며,
R2a및 R3a는 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기, 트리플루오로메틸기; 시아노기; 니트로기, 히드록실기 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기 ; 카르바모일기 ; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 1개 또는 2개의 기에 의해서 임의로 치환되는 아미노기; 카르복시기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기 중에서 선택되는 것인 화합물은 제외되며,
(3) 이하의 5개의 화합물,
- 4-[[(2-부릴-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로클로라이드,
- 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
- 메틸4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
- 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및
- 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′비페닐)-2-카르복실산 은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 특히 구체적인 목적은, 약제로서,
R2및 R3이 수소원자, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 나타내고,
A1, A2및 A3중 1개 또는 2개가 질소원자를 나타내고, 나머지 것은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 R4가 수소원자, n-부틸기 및 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기 중에서 선택되는 것인기를 나타내며,
A4가 -C-R5-Y기(여기서, R5는 -CH2-,-NH-, -0- 및 -OCH2-기를 나타내고, Y는 테트라졸에 의해 치환된 페닐 또는 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 비패닐기를 나타냄)를 나타내는 화합물인데, A1a는 질소원자를 나타내고, A2a는 R4a가 수소원자 또는 R-부틸기를 나타내는 것인기를 나타내며,
A3a는 R4a가 수소원자 또는 n-부틸기를 나타내는 것인기를 나타내고,
A4a가 R4a가 -R5a-Ya기 (여기서, R5a는 -0-CH2- 기를 나타내고, Ya는 테트라졸릴기, 임의로 에스테르화되는 카르복시기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기에 의해서 임의로 자체 치환되는 테트라졸 또는 페닐에 의해서 임의로 치환되는 페닐기를 나타냄)를 나타내는기를 나타내며,
R2a및 R3a는 수소원자 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 나타내는 화합물은 제외되며,
이하의 5개의 화합물,
- 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로클로라이드,
- 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실래이트,
- 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,
- 메틸 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및
- 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산이 본 발명의 일부인 일반식(I)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 목적은, 약제로서, 이하 실시예에 기재되는 화합물 특히 일반식(I)의 화합물인
- 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산, 및 그의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적인 이들 약제는 혈관운동성의 이상으로 나타나는 심장혈관계질병, 예를들면 심근층 경색, 심기능부전중, 신장기능부전중, 협심증, 뇌혈관 경축, 레이노병, 동맥 고혈압 및 허혈증에 따른 모든 질병의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적인 이들 약제는 녹내장, 아테롬성 동맥경화중, 천식 및 각종 내장 경축의 치료에 사용할 뿐만 아니라 신경종 보호물질로 사용하거나 또는 혈관형성수술 후의 재협착을 예방하는데도 사용할 수 있다.
또한, 이들 약제는 특정 위장 질환 및 부인과 질환 치료에 사용할 수 있으며, 특히 자궁의 이완 효과를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 목적인 이들 약제는 기억력 장애, 노인성 치매 및 알쯔하이머 병의 치료에도 사용할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기한 약제중 적어도 1종을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 제약 조성물은 구강 또는 직장 경로로 투여하거나, 비경구적 경로로 투여하거나 또는 피부 및 점막에 국부 도포하는 등의 국부 경로로 투여할 수 있다.
이들 조성물은 고상 또는 액상일 수 있으며, 현재 인체용 의약에 사용되는 모든 제형, 예를들면 보통 정제, 당의정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 주사제, 연고제, 크림제, 겔제 및 에어로졸제 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 이들 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예를들면 활석, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수용성 또는 비수용성 비히클, 동식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 보습제, 분산제 또는 유화제 및 방부제와 함께 활성 성분을 혼입시킬 수 있다.
일반적인 투여량은 사용된 화합물, 치료받는 환자 및 문제의 질병에 따라 좌우되며, 예를들면 경구 투여시 성인에 있어서 투여량은 1일 1 내지 100 mg일 수 있다.
출발물질인 일반식(III), (V), (VI), (VII), (IⅩ), (X), (XII), (XIII), (XIⅤ), (XⅤ) 및 (XVI)의 화합물은 시판중에 있으며, 당업계의 숙련자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 페닐아세틸 클로라이드의 유도체를 구성할 수 있다.
이와 같은 일반식(III)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서도 특히
- Org. Synth. 1972, 36,
- Can. J. Chem. 1957 35, 651
에 기재된 제법을 예로 열거할 수 있으며, 이들 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 니트릴형 유도체를 구성할 수 있다.
이와같은 일반식(Ⅴ)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서도 특히
- Synthesis 1987, 514
에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(VI)의 화합물은 아닐린 유도체를 구성할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물로서, 시판중에 있는 것으로는 예를들면 R2또는 R3중 의 하나가 메틸 안트라닐레이트, 메틸 3-아미노벤조 에이트와 같은 카르보메톡시기인 일반식(VI)의 특정 화합물을 들 수 있으며, 이 화합물은 알드리치(Aldrich)사가 시판하고 있다.
일반식(VII)의 화합물은 포르밀 아세트산으로부터 유도된 에스테르를 구성할 수 있다.
이와 같은 일반식(VII)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서도, 특히
J. Het. Chem. 1983, 20 , 623,
Liebigs Ann. Chem. 1966, 697 , 62에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이들 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(IⅩ)의 화합물은 특히 오르토할로아닐린 유도체를 구성할 수 있다.
이와 같은 일반식(IⅩ)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서도, 특히
Ann. Chim. 1962. 52 , 727에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(Ⅹ)의 화합물은 특히 아세틸렌 유도체를 구성할 수 있다.
이와 같은 일반식(Ⅹ)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서도, 특히,
J. Am. Chem. Soc. 1937, 59 , 1490에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(XII)의 화합물로서 시판중에 있는 것으로는, 예를들면 랭카스터(LANCASTER)사가 시판하는 제품 형태의 3,4-디아미노벤조 에이트를 열거할 수 있다.
이와 같은 일반식(ⅩII)의 화합물의 제법예가 기재된 문헌들 중에서도, 특히 Org. Synth. 1943, 501에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(XIII)의 화합물은 글리옥실산 유도체를 구성할 수 있다
이와 같은 일반식(XIII)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서 도, 특히 J. Org. Chem. 1979, 44 , 1613에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(XIⅤ)의 화합물은 프탈산 유도체를 구성할 수 있다.
이와 같은 일반식(XIII)의 화합물의 제법예는, 기재되어 있는 문헌들 중에서도, 특히 J. Org. Chem. 1963, 28, 582, J. Chem. Soc. 1952, 553에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이들 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
일반식(XⅤ)의 화합물은 시아노아닐린 유도체를 구성할 수 있다.
이들 화합물은 현재 시판중이며, 알드리치사가 시판하는 2-아미노벤조니트릴바이엘사가 시판하는 5-클로로-2-시아노아닐린을 그 예로 열거할 수 있다.
일반식(XVI)의 화합물은 예를들면 아실 클로라이드 유도체를 구성할 수 있다
이와 같은 일반식(XVI)의 화합물의 제법예가 기재되어 있는 문헌들 중에서도, 특히 Org. Synth. Coll. Vol. III, 제190페이지에 기재된 제법을 예로 들 수 있으며, 이들 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
한편, 시판되고 있는 특정 중간체 화합물도 있는데, 예를들면 4-클로로-2-페닐퀴나졸린 화합물과 같은 염소화 유도체는 알드리치 사가 공급하고 있다. 이 화합물의 제법예는 문헌, J. Org. Chem. 37, 1681 (1972)에 기재되어 있다.
4-클로로-2-페닐퀴나졸린 화합물은, 예를들면, 당업계의 숙련자에게 공지된 통상의 조건에서 R4-Zn-Br 화합물 (여기서, 상기한 바의 R4기는 염소원자 상의 치환에 의해 도입될 수 있음)과 같은 유기금속 화합물의 매개에 의하거나 또는 트리플루오로메탄 술포네이트기의 매개에 의해 2-페닐퀴나졸린으로부터 유도되는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 일반식(IB)의 화합물은, A1B, A2B, A3B및 A4B가 질소원자, 또는 R4B에 의해 치환된 메틴기를 나타내는 것인 화합물이다.
R4B가 -R5-YB기, 특히 비페닐메틸기를 나타내는 경우, 이러한 라디칼의 제조방법은 예를들면, 메틸 요오도벤조에이트를 요오도톨루엔으로 처리하는 것으로 이루어질 수 있으며, 하기 일반식(c)의 화합물을 얻기 위하여, 이 반응을 예를들면 구리분말의 존재하에 약 100 내지 300℃의 온도에서 수행한다.
필요하다면, 그의 에스테르화 카르복시기를 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 방법 또는 상기 방법, 예를들면 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 알킬기로부터 유리시킬 수 있고, 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 방법, 예를들면 사염화탄소 중의 n-브로모숙신이미드의 작용에 의해서 메틸기에 대하여 브름화반응을 수행할 수 있다
상기한 바와 같은 일반식 -R5-Y의 화합물의 제법예는 문헌, 특히 미합중국 특허 제4,880,804호에 주어진 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 목적은 신규 산업 생산물로서, 특히 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 필요한 중간 생산물로서, 일반식 (VIII), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특히, 동맥 고혈압, 심장기능부전증 및 신장기능부전 증의 치료 이외에도 혈관형성 수술후 재협착의 예방 또는 특정 위장병 또는 부인과질환 치료용의 약제 제조를 위한 하기 일반식(FB)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R2B및 R3B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
(a) 수소원자, 할로겐원자, 호는 히드록실기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 술포기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실옥시기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 또는 아릴티오기 (여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내고, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 임의로 치환됨),
(d)또는기
[여기서, R6B및 R7B또는 R8B및 R9B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 할로겐원자 및 히드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 알킬 또는 알케닐기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기에 의해서 치환된 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐기,
- 아릴 또는 아릴알킬기 (여기서, 알킬기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴 또는 아릴알킬기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시를릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기이며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오기 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨),
- -(CH2)m1-S(0)m2-X-R14기 (여기서, m1은 0 내지 4의 정수이고, m2는 0 내지 2의 정수이며, -X-R14는 -NH2를 나타내거나 또는 X가 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-기 또는 단일결합을 나타내고, R14가 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴기를 나타냄)을 나타내거나, 또는 R6B및 R7B또는 R8B및 R7B는 각각 이들이 결합되는 질소원자와 함께 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 형성하며, 여기서 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R8B및 R9B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄],
(e) 상기 정의한 바의 -(CH2)m1-S(0)m2-X-R14기를 나타내고, A1B, A2B, A3B및 A4B는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는기를 나타내며, 여기서 R4B는 R1이
(a) 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 또는 아릴티오기 (여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 임의로 치환됨)을 나타내는 것인 R1기를 나타내거나, 또는 R4B는 -R5가
(a) 할로겐원자, 옥소기 및 -OZ기 (여기서, Z는 수소원자, 또는 아미노산에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄) 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬렌기,
(b) -NH-,-0(CH2)n- 또는 -S(CH2)n- 기 (여기서, n은 0내지 4의 정수임)를 나타내고, YB-Y1B-Y2B기
[여기서, Y1B는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭 아릴기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, R2B또는 R3B로 표시될 수 있는 기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되며,
B는 Y1B와 Y2B간의 단일결합을 나타내거나 또는 -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-(CH2)n-,-0-(CH2)n- 또는 -S-(CH2)n- (여기서, n은 0내지 4의 수임)외 2가 기중 하나를 나타내며,
Y2B는 단일결합을 나타내는 경우에는 수소 또는 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 또는 이속사졸기를 나타내거나, 또는 B 및 Y2B의 의미가 Y1B와 같거나 상이한 것에 상관없이 Y1B에 대해 정의한 의미를 나타냄]를 나타내는 것인 -R5-YB기를 나타낸다.
본 발명은 특히, 동맥 고혈압, 심장기능부전증, 신장기능부전증의 치료 및 혈관형성수술후 재협착의 예방 또는 위장병 또는 부인과질환 치료용의 약제 제조를 위한 하기 일반식(F)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R2및 R3은 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
(a) 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 술포기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소 원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 임의로 치환되는 직채 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 또는 아릴티오기 (여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내고, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로훤자를 임의로 함유하며, 임의로 치환됨),
(d)또는기
[여기서, R6및 R7또는 R8및 R9는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 할로겐원자 및 히드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 알킬 또는 알케닐기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기에 의해서 치환된 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐기,
- 아릴 또는 아릴알킬기 (여기서, 알킬기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴 또는 아릴알킬기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기이며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시 및 알킬티오기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R6및 R7또는 R8및 R9는 각각 이들이 결합되는 질소원자와 함께 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 형성하며, 여기서 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 알킬티오 및 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되거나, 또는 R8및 R9는, 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 최대로 6개의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄],를 나타내고,
A1, A2, A3및 A4는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는를 나타내며, 여기서 R4는 R1이
(a) 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 벤조일기, 최대로 12개의 탄소원자를 갖는 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기,
(b) 최대로 6개의 탄소원자를 함유하며, 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시 또는 알킬티오기,
(c) 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴옥시 또는 아릴티오기 (여기서, 알킬 및 알케닐기는 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 이들 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴티오기 중의 아릴기는 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 임의로 치환됨)을 나타내는 R1기를 나타내거나, 또는
R4는 -R5가
(a) 할로겐원자, 옥소기 및 -OZ기 (여기서, Z는 수소원자, 또는 아미노산에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄) 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬렌기,
(b) -NH-, -0(CH2)n- 또는 -S(CH2)n-기 (여기서, n은 0 내지 4의 정수임)를 나타내고, Y 가 -Y1-B-Y2기
[여기서, Y1은 5 또는 6개의 연쇄를 함유하는 모노시클릭 아릴기 또는 8 내지 10개의 연쇄를 함유하는 축합된 고리들로 구성된 기를 나타내며, 이들 기는 산소, 질소 및 황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고, R2또는 R3으로 표시될 수 있는 기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되며,
B는 Y1과 Y2간의 단일결합을 나타내거나 또는 -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-,-NH-(CH2)n-,-0-(CH2)n- 또는 -S-(CH2)n- (여기서, n은 0 내지 4의 수 임)의 2가 기중 하나를 나타내며,
Y2는 B가 단일결합을 나타내는 경우에는, 수소 또는 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 또는 이속사졸기를 나타내거나 또는 B 및 Y2의 의미가 Y1과 같거나 상이한 것에 상관없이 Y1에 대해 정의한 의미를 나타냄]를 나타내는 -R5-Y 기를 나타낸다.
본 발명은 특히, 상기 일반식 (F)의 화합물이 동맥 고혈압, 심장기능부전증,신장기능부전증의 치료 및 혈관형성수술후 재협착의 예방을 위한 약제 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 정의한 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은, 일반식(F)의 화합물이 하기 일반식(Fc)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 대응하는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도를 갖는 약제를 제공하는 것이다.
상기 식에서, R2C및 R3C는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 할로겐원자,
- 히드록실기,
- 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기,
- 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시 및 알킬티오기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐티오기 (여기서, 이들 기는 모두 할로겐원자, 히드록실기 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기, 이속사졸기, 피롤리디닐기, 피롤리디닐카르보닐기 및 페닐기 (여기서, 이들 테트라졸, 이속사졸, 피롤리디닐, 피롤리디닐카르보닐 및 페닐기는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 기에 의하여 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기에 의하여 임의로 치환됨),
- 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피롤릴기, 모르폴리노기, 페페라지닐기, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페라지닐카르 보닐기 (여기서, 이들 기중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해서 제2 질소원자 상에서 임의로 치환되며, 이들 알킬 및 페닐기는 할로겐원자 또는 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
A1C, A2c, A3C및 A4C는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 및기를 나타내며, 여기서, R4c는 R1a가
- 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄 소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내는 것인 R1a를 나타내거나, 또는 R4c는
- R5a가 -CH2-, -NH-, -0-, -OCH2- 또는 -SCH2- 기를 나타내고,
- YC가 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기, -(CH2)p-SO2-XC-R14C(여기서, p는 0 내지 1의 수이고, XC는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-기 또는 단일 결합을 나타내고 Rle는 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 피리딜, 페닐, 벤질, 피리딜메틸 또는 피리딜에틸기를 나타냄) 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐기 (이들 기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알콕시기, 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내는것인 =C-R5a-YC기를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 목적은, 일반식(F)의 화합물이 하기 일반식(Fa)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기 부가염, 및 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 대응하는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도를 갖는 약제를 제공하는 것이다.
상기 식에서, R2a및 R3a는 서로 동일하거나 상이한 것으로서,
- 수소원자,
- 할로겐원자,
- 히드록실기,
- 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기,
- 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기,
- 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬옥시 및 알킬티오기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐티오기 (여기서, 이들 기는 모두 할로겐 원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기에 의하여 임의로 치환됨),
- 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피롤릴기, 모르폴리노기, 페페라지닐, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기 (여기서, 이들 기중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해서 제2 질소원자 상에서 임의로 치환되며, 이들 알킬 및 페닐기는 할로겐원자 또는 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A1a, A2a, A3a및 A4a는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 및기를 나타내며, 여기서 R4a는 R1a가
- 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르 화된 카르복시기,
- 최대로 7개의(탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환됨)을 나타내는 것인 R1a를 나타내거나, 또는 R4a는
- R5a가 -CH2-,-NH-,-0-,-OCH2- 또는 -SCH2- 기를 나타내고
- Ya가 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐기를 나타내는 것인 =C-R5a-Ya기를 나타낸다.
본 발명의 더욱 구체적인 목적은, 일반식(F)의 화합물이, 제4항에 정의되는 바와 같은 일반식(I)에 대응하는 것을 특징으로 하는 상기 정의한 바와 같은 용도를 갖는 약제를 제공하는 것이다.
일반식(IB)의 특히 바람직한 화합물 중에는, R2B, R3B및 -R5-YB가 상기 정의한 바와 같고, n-bu가 n-부틸기를 나타내는 하기에 나타낸 일반식에 대응하는 화합물도 있다.
상기에 나타낸 화합물 중,YB는 특히 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 시아노기, 임의로 염화된 테트라졸릴기 또는 상기 정의한 바와 같은 -(CH2)ml-S02-X-R14기에 의해서 치환된 비페닐기를 나타낸다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
메틸 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
전해성 아연 475mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 275mg, 메틸 4-(브로모메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 (EP 제0025331호에 따라 제조함) 2.08g을 테트라히드로푸란 13㎤에 도입시켰다. 하기할 단계 F의 제조 방법에서 제조한 3-부틸-4-클로로 퀴놀린 503mg을 도입시켰다. 초음파조에서 15시간 동안 교반시키고, 온도는 65℃로 승온시켰다. 0.1N 염산 50㎤을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트릅 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발건조시켰다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/헥산/에틸아세테이트 = 100/100/10)로 정제하여 목적 화합물 624mg을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHC13)
COOMe : 1720 내지 1436 cm-1
방향족 + 헤테로시를릭 : 1615, 1600, 1574, 1508 cm-1
[실시예 1의 제조 방법]
3-부틸-4-클로로 퀴놀린
실시예 1의 출발물질은 다음 방법으로 제조하였다.
[단계 A : 디에틸 2-부틸-3-옥소 부탄디오에이트]
에테르 100㎤ 및 디에틸옥살레이트 13.55㎤를, 나트륨 2.3g과 에탄올 150 ㎤을 40℃에서 1시간 동안 교반시켜 제조한 소듐에틸레이트 용액에 순서대로 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 15분 동안 가열하고, 서서히 냉각시키고, 에틸카프로에이트 50㎤을 첨가하고, 환류하에서 3시간 및 30°내지 35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 50㎤를 첨가하고, 수용액 층을 조심스럽게 기울여서 분리시키고, 에테르로 2회 세척하고, 2N 염산으로 산성 화시켰다. 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 물로, 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 중발 건조시켰다. 얻은 생성물 9.5g은 다음 단계에 그대로 사용하였다.
[단계 B : 디에틸 2-부틸-3-(페닐아미노)-2-부텐디오에이트]
아닐린 1 g의 흔합물을 상기 단계 A에서 얻은 생성물 2.65 g 및 실리포리트NK 10 150mg과 함께 75℃에서 3일 동안 교반시키고, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸아세테이트= 9/1)로 정제하여 목적 생성물 1.55g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHC13)
=C-NH : 3260cm-1
C=0 : 1733, 1656 cm-1
C = C + 방향족 : 1610, 1596, 1584, 1500 cm-1
[단계 C : 에틸 3-부틸-1,4-디히드로-4-옥소-2-퀴놀린 카르복실레이트, 및 에틸 3-부틸-4-히드록시-2-퀴놀린 카르복실레이트]
상기 단계 B에서 얻은 생성물 2.5g 및 디페닐에테르 30㎤의 혼합물을 금속조를 사용하여 250℃에서 30분동안 가열하였다. 이 혼합물을 방치시켜 주변온도로 냉각시키고, 분리시키고, 펜탄으로 세척하여, 목적 생성물 1.82g을 회수하였다.
IR 스펙트럼 : (CHC13)
=C-NH : 3425, 3383cm-1
C=0 : 1746, 1706 cm-1
기타 C=0 : 1624,1605,1585,1572,1532 cm-1
C=C, 방향족
[단계 D : 3-부틸-1,4-디히드로-4-옥소-2-퀴놀린카르복실산]
상기 단계 C에서 얻은 에스테르 1.8g을 통상의 소다 용액 25㎤과 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 1N 염산으로 산성화시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 1.58g을 얻었다.
NMR 스펙트럼 (60 MHz, DMSO, ppm)
CH3-CH2-CH2-CH2: 0.89(t)
CH3-CH2-CH2-CH2: 1.39(m)
CH3-CH2-CH2-CH2: 2.78
H6및 H7: 7.30(t)-7.63(t)
H5및 H8: 7.80(d)-8.08(t)
이동성 양성자(mobile proton) : 11.64
[단계 E : 3-부틸-4(1H)-퀴놀론]
상기 단계 D에서 얻은 생성물 1.55g 및 디페닐에테르 10㎤의 혼합물을 250℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물은 냉각시키고, 여과시키고, 펜탄으로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 생성물 1.17g을 얻고, 이것을 에탄올 80㎤ 중에 용해시키고, 활성 목탄 존재 중에서 환류하에 15분 동안 처리하고, 이어서 하이플로수퍼셀 (hyflosupercel) 상에서 여과하고, 에탄올을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 펜탄 중에 용해시키고, 여과시키고, 펜탄으로 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 0.971g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
[2가지 형태(엔올 및 케토)의 흔합물]
=C-NH : 3440 cm-1
기타 C=0 1632,1590,1570,1558,1524,1506 cm-1
C=C, 방향족
[단계 F : 3-부틸-4-클로로퀴놀린]
단계 E에서 얻은 생성물 515mg 및 옥시염화인 0.6㎤의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 탱각시키고, 물 10㎤을 첨가하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9까지 알칼리화시켰다. 염화메틸렌으로 2회 추출시키고, 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발건조시켰다. 잔류물을 에탄올 30㎤ 중에 용해시키고, 활성 목탄 존재 중에서 환류하에 15 분동안 처리하고, 이어서 하이프로수퍼셀상에서 여과시켜, 목적 생성물 511mg을 얻었다.
NMR (CDCl3) (250 MHz)
CH3-CH2-CH2-CH2-C- : 0.98(t)
CH3-CH2-CH2-CH2-C- : 1.45(m)
CH3-CH2-CH2-CH2-C- : 1.68(m)
CH3-CH2-CH2-CH2-C- : 2.96(m)
피리딘 핵의 H : 8.74(s)
[실시예 2]
4'-[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-메털]-(1,1′-비페털)-2-카르복실산
실시예 1에서 얻은 생성물 550mg을 소다 용액 16㎤ 및 메탄올 3㎤ 중에 도입시켰다. 80℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 가성 소다 용액 1㎤ 및 메탄을 1㎤을 첨가하고, 이 혼합물을 다시 7시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발 시키고, 잔류 혼합물을 물 중에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 여과시킨 후, 침전물을 물 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 감압하에 60℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 침전물을 염화메틸렌 50㎤ 중에서 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 여과시키고, 이어서 증발시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 염화메틸렌, 이어서 염화메틸렌/메탄올=9/1)로 정제하였다. 이 용출물을 여과시키고, 증발시키고, 에테르 중에 용해시켰다. 결정질 생성물을 오산화인 존재중에 60℃ 감압하에 건조 시켰다. 목적 생성물 422mg을 얻었다.
IR 스펙트럼 (뉴졸)
C=0 : 1695 cm-1
방향족 + 헤테로시클릭 : 1610, 1595, 1575, 1510 cm-1
C27H25N02(395.51)에 대한 분석치 ;
이론치 : C% 81.09 H% 6.37 N% 3.54
실측치 : 82.00 6.30 3.40
[실시예 3]
메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
하기 실시예 3의 단계 D에서 나타낸 바와 같이 제조한 2-부틸-4-클로로 퀴놀린 500mg을 테트라히드로푸란 13㎤ 중의 전해성 아연 475mg, 테트라키스트 리페닐포스핀팔라듐 275mg 및 실시예 1에 나타낸 바와 같이 제조한 [[2'-(메톡시카르보닐)-(1,1′-비페닐)-4-일] 메틸 아연 브로마이드 2.075g의 미리 제조한 용액에 도입하는 것을 시작으로 하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 행하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/헥산/에틸아세테이트=1O0/100/10)로 정제하여, 목적 생성물 621mg을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHC13)
-COOMe : 1720, 1435cm-1
방향족 + 헤테로시클릭 : 1602, 1560, 1508, 1480 cm-1
실시예 3의 출발물질은 다음의 방법으로 제조하였다.
[실시예 3의 제조 방법]
2-부틸-4-클로로 퀴놀린
[단계 A]
에테르 50㎤ 중의 에틸카르보네이트 용액 70.8 g을 미리 헵탄으로 세척한 오일 중의 50% 수소화나트륨 27.3g의 현탁액 및 에테르 250㎤에 첨가하였다. 10분 동안 교반시키고, 헥사논 30g을 30분 동안에 걸쳐서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 에탄올 12㎤을 함유하는 에테르 35㎤을 첨가하고, 주변온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 물 300㎤ 중의 아세트산 용액 36㎤를 첨가하고, 이어서 중 탄산나트륨 포화용액 12㎤을 첨가하여 pH 7이 되게 하였다 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 3 밀리바의 감압하에 70℃에서 분별중류시킨 후, 목적생성물 32.5g을 얻었다.
NMR 스펙트럼
CH3-CH2: 0.91ppm
중심부의 CH2: 1.34-1.59 ppm
:2.55ppm(t)
C02Et : 1.28ppm (t)
4.20 ppm (q)
: 3.44ppm(s)
[단계 B : 에틸 3-(페닐아미노)-2-헵타노에이트]
상기 단계 A 에서와 같은 방법으로 얻은 생성물 45g을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 행하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트= 95/5)로 정제하여 목적 생성물 28.7g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHC13)
NH : 3260 cm-1
C=O : 1648 cm-1
C=C + 방향족 : 1612, 1594, 1588 cm-1
[단계 C : 2-부틸-4(1H)-퀴놀론]
상기 단계 B에서 얻은 화합물 28.7g을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 방법으로 행하였다. 목적 생성물 16.95g을 얻었다. 융점=140℃
IR 스펙트럼 (CHC13)
=C-NH : 3428 cm-1+ 강한 흡수를 나타냄
C=0+ C=C + C=N : 1636,1596,1547,1502 cm-1
방향족 :
[단계 D : 4-클로로-2-부틸 퀴놀린]
상기 단계 C에서 얻은 화합물 4g을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 F와 동일한 방법으로 행하였다. 목적 생성물 3.89g을 얻었다
NMR(CDCl3)
CH3-CH2-CH2-CH2: 0.97 (t)
CH3-CH2-CH2-CH2: 1.45 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2: 1.72 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2: 2.95 (m)
피리딘의 H : 7.41 (5)
[실시예 4]
4′-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1'-비페닐)-2-카르복실산
실시예 3의 생성물 614mg을 1N 소다 용액 10㎤ 및 에탄올 10㎤ 중에 도입시켰다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물은 물 중에 용해시키고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조시켰다. 침전물을 환류하에 에탄을 중에 용해시키고, 활성 목탄으로 처리하고, 여과후에 증발시키고, 실리카 상에서 크로마토 그래피 (용출제: 염화메틸란/에탄올 = 9/1)로 정제하였다. 에테르로 부터 결정화시켜 목적 생성물 363mg을 얻었다.
[염산염의 제조 방법]
상기에서 얻은 생성물을 0.1N 소다 용액 20㎤ 및 1N 소다 용액 10㎤ 중에 용해시켰다. 맑은 용액을 진한 염산으로 pH = 1 까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조시켰다 에테르로부터 재결정화시키고, 재여과시켰다. 목적하는 염산염 180mg을 얻었다. 융점: 약 227℃ C27H25NO2(397.51)에 대한 분석치
이론치 : C% 81.99 H% 6.37 N% 3.54
실측치 : 81.8 6.50 3.40
C27H26NC102(431.97)에 대한 분석치
이론치 : C% 75.07 H% 6.06 N% 3.24 Cl% 8.21
실측치 : 75.4 6.1 3.1 8.1
IR 스펙트럼(뉴졸)
OH/NH 흡수 영역 : 약 2640 cm-1
C=0 착물 : 1725 cm-1(sh), 1720 cm-1(최대)
1708 cm-1(최대)
방향족 + 헤테로시클릭 : 1640, 1600, 1518, 1495 cm-1
[실시예 5]
4-[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-아미노]-벤조산
실시예 1의 단계 F에서 얻은 생성물 0.520g 및 4-아미노 벤조산 0.390g을 2N 염산 6㎤ 중에 도입시켰다. 이 용액을 환류하에 63시간 동안 가열하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 물 40㎤ 중의 2N 소다용액 10㎤ 중에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액상을 아세트산 중에 용해시키고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 분리시키고, 에테르 중에 용해시켰다. 건조시킨 후, 목적 생성물 220mg을 얻었다. 융점: 276℃
[염산염의 제조 방법]
염화메틸렌 및 에탄올의 혼합물(50:50) 10㎤ 중에 상기에서 얻은 생성물 156mg을 교반시킨 후, 환류시키고, 여과시켰다. 증발시킨 후, 건조 추출물을 96% 에탄올 중에 용해시키고, 진한 염산을 pH=1이 될 때까지 첨가하였다 재증발시키고, 에테르로부터 재결정화시켰다. 여과시키고, 감압하 65℃에서 건조시켜, 목적하는 염산염 162mg을 얻었다.
C20H20N2O2·HCI(356.85)에 대한 분석치
이론치 ; C% 67.32 H% 5.93 N% 7.85 Cl% 9.93
실측치 : 67.0 6.0 7.6 10.0
IR 스펙트럼 (뉴졸)
OH/NH : 3260cm-1
-C=0 : 1736, 1886cm-1
방향족 + 헤테로시클릭 + NH2 : 1605, 1570, 1581, 1500 cm-1
[실시예 6]
4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-벤조니트릴
실시예 3의 단계 C에서 얻은 생성물 0.6g을 아세톤 수용액 30㎤ 중에 도입시켰다. 탄산칼륨 0.828g을 첨가하고, 10분 동안 교만시키고, 4-(브로모메틸)벤조니트릴 1.16g을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 물 100㎤ 중에 용해시켰다. 수용액상을 에틸아세테이트 50㎤으로 3회 추출시켰다 유기상을 염화암모늄 포화용액 100㎤으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 염화메틸렌/메탄을 =98/2)로 정제하여 목적 생성물 0.78g을 얻었다.
융점: 74℃
IR 스펙트럼 (CHCl3)
C ≡N : 2236 cm-1
C=C : 1621, 1598 cm-1
방향족 : 1568, 1507 cm-1
[실시예 7]
4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-벤조산 히드로클로라이드
실시예 6에서 얻은 생성물 0.75g을 에탄올 20㎤ 중에 도입시켰다. 교반시킨 후, 5N 소다 용액 2.1㎤을 첨가하였다. 반응 매질을 환류하에 철야 가열시킨후, 0℃로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 결정질을 여과시킨 후, 에탄올 20㎤ 및 진한 소다 용액 15㎤ 중에 용해시켰다. 이 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한 후,0℃로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 결정질을 물로 세척하고, 90℃에서 건조시켰다. 바람직한 생성물 0.45g을 얻었다. (융점 : 143℃). 이 생성물을 에탄올 20㎤으로부터 재결정화 시킨 후, 목적 생성물 0.295 g을 얻었다.
융점 : 145℃
C21H21N03·HC1(371.81)에 대한 분석치
이론치 : C% 67.82 H% 5.9 N% 3.76 Cl% 9.53
실측치 : 67.5 6.1 3.6 9.2
IR 스펙트럼 (뉴졸)
C=0 : 1700 cm-1
C=C, C=N, 방향족 : 1640, 1612, 1599, 1576, 1536, 1490 cm-1
[실시예 8]
메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실 레이트
무수 아세톤 25㎤ 중의 실시예 3의 단계 C에서 얻은 생성물 0.45g을 출발물질로하고 탄산칼륨 0.6g 및 메틸-4-(브로모메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 (EP 제0 253 310호에 따라 제조함) 0.7g을 사용하여 실시예6에서와 동일한 방법으로 행하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 염화메틸렌/메탄올=98/2)로 정제하여, 목적 생성물 0.8g을 얻었다. 융점: 105℃
IR 스펙트럼 (CHC13)
COOMe : 1720,1436cm-1
방향족, 혜테로원자 : 1620, 1598, 1568, 1507, 1485 cm-1
[실시예 9]
4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
실시예 8에서 얻은 생성물 0.75g을 1N 소다 용액 120㎤ 중에 도입시켰다. 이 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열시킨후, 에탄을 20㎤을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 주변 온도에서 철야 교반시켰다. 에탄올을 중발시키고, 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 0℃에서 1시간 동안 후, 결정질을 분리시키고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 생성물 0.70g을 회수하고, 이 생성물을 에탄올 150㎤으로부터 재결정화시켰다. 목적 생성물 550mg을 얻었다.
융점 : 145℃
C27H25N03(411.51)에 대한 분석치
이론치 : C% 78.8 H% 6.12 N% 3.4
실측치 : 78.6 6.12 3.3
IR 스펙트럼 (뉴졸)
OH/NH 흡수영역
C=0 : 1710cm-1
헤테로사이클 + 방향족 : 1599, 1570, 1499cm-1
[실시예 10]
에틸 4-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]벤조에이트
실시예 3의 단계 D에서 얻은 생성물 0.950g 및 에틸 4-히드륵시 밴조에이트 2.2g을 함께 혼합하고, 170℃에서 30분 동안 교반시키면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하였다. 목적 생성물 0.250g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
C=0 : 1714 cm-1
헤테로사이를 : 방향족 : 1621, 1609, 1598, 1564, 1498 cm-1
[실시예 11]
4-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]벤조산 히드로클로라이드
a) 4-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]벤조산
실시예 10에서 얻은 생성물 250mg을 2N 소다용액 6㎤ 및 에탄을 5㎤ 중에 도입시켰다. 이 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열하고, 에탄올을 중발시키고, 잔류물을 물중에 용해시켰다.
b) 염산염의 제조 방벌
2N 염산을 상기에서 얻은 용액에 pH=1이 될 때까지 첨가한 후, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 펜탄으로부터 생성물을 재결정화시켰다. 이 결정질을 오산화인 존재중에 감압하에 60℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 204mg을 얻었다. C20H19NO3·HCI (357.84)에 대한 분석치
이론치 : C% 67.13 H% 5.63 N% 3.91 Cl% 9.91
실측치 : 67.1 5.5 3.8 9.9
IR 스펙트럼 (뉴졸)
0H/NH 흡수영 역
C=0 : 1704 cm-1
공액계 + 방향족 : 1644, 1608, 1577, 1538, 1500, 1490 cm-1
[실시예 12]
4-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-아미노]벤조산 히드로클로라이드
실시예 3의 단계 D에서 얻은 생성물 0.840g 및 아미노 밴조산 0.640g을 1N 염산 15㎤ 중에 도입시켰다. 이 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조하였다. 목적 생성물 0.830g을 얻었다.
C20H20N2O3·HCl (356.85)에 대한 분석치
이론치 : C% 67.32 H% 5.93 N% 7.85 Cl% 9.93
실측치 : 67.1 5.9 7.7 9.6
IR 스펙트럼 (뉴졸)
OH/NH 흡수영역
C=0 :1710cm-1
방향족 + 헤테로시클릭 : 1640, 1613, 1591, 1554, 1517, 1495cm-1
[실시예 13]
메틸 4′-[(3-부틸-4-신놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란 100㎤ 중의 하기 단계 C에서 제조한 생성물 1.1g, 메틸4-(브로모메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 (EP 제0 253 310호에 따라 제조함) 1.83g, 에탄올성 아연 0.4g, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 700mg을 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 행하였다. 반응 용액을 초음파(ultrasonics)하에 15시간 동안 방치시킨 후, 물중에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제: 염화메틸렌/아세토니트릴=8/2)로 정제하여 목적 생성물 760mg을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
C=0 : 1720 cm-1
공액계 + 방향족 : 1614, 1599, 1567, 1535, 1515 cm-1
[실시예 13의 출발물질의 제조 방법]
3-부틸-4-클로로 신놀린
[단계 A : 2-(1-헥시닐)벤젠아민]
요오드화구리 32mg 및 비스트리페닐 포스핀 팔라듐 클로라이드 140mg 및 1-헥신 2.3㎤을 트리에틸아민 100㎤ 중의 2-요오도 아닐린 4.4g의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반시키고, 이어서 증발 건조시키고, 에테르중에 용해시키고, 불용성분을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 에테르성 분획물을 중발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하여, 목적 생성물 3.27g을 얻었다.
IR 스펙트럼
C6H4-NH2: 3486cm-1
NH2def + 방향족 : 1613, 1570, 1493 cm-1
[단계 B : 3-부틸-히드록시 신놀린]
물 60㎤중의 아질산나트륨 2g의 용액을 0℃에서 진한 염산 100㎤중의 상기 단계 A에서 얻은 생성물 3.2g의 0℃ 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5 시간동안 교반시키고, 이어서 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 빙냉수 100㎤ 중에 붓고, 분리시키고, 빙냉수로 세척하였다. 습윤성 생성물을 물 100㎤ 중에 용해시키고, 진한 수산화 암모늄으로 알칼리화시켰다. 분리시킨 후, 잔류물을 물로 세척하고, 감압하에 70℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 1.47g을 얻었다 융점 : 180℃
IR 스펙트럼 (뉴졸)
OH/NH 흡수영역
[단계 C : 3-부틸-4-클로로 신놀린]
상기 단계 B에서 얻은 생성물 1.2g을 출발물질로 하고, 옥시염화인 10㎤을 사용하여 실시예 1의 단계 F에서와 동일한 방법으로 행하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 헥산/에틸아세테이트 = 6/4)로 정제하여 목적 생성물 1.16g을 얻었다.
융점 < 50℃
IR 스펙트럼 (CHC13)
C=C + 방향족 : 1616, 1558 cm-1
[실시예 14]
4′-[(3-부틸-4-신놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
2N 소다 용액 10㎤ 및 에탄올 20㎤ 중의 실시예 13에서 얻은 생성물 700mg을 출발물질로 하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 행하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류시키고, 물 중에 붓고, 진한 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 침전물을 물로 세척하고, 감압하에 건조시키고, 아세토니트릴 20㎤으로부터 재결정화시켰다. 목적 생성물 0.27g을 얻었다. 융점 : 210℃
C26H24N203·HCl (396.489)에 대한 분석치
이론치 : C% 78.76 H% 6.1 N% 7.06
실측치 : 78.6 6.0 7.1
IR 스펙트럼 (뉴졸)
OH/NH 흡수 영역
C=0 : 1718cm-1
공액계 + 방향족 : 1622, 1598, 1576, 1558, 1522 cm-1
[실시예 15]
4-[[(3-부틸-4-신놀리닐)-옥시]-메틸] 벤조니트릴
실시예 13의 단계 B에서 얻은 생성물 및 4-(브로모메틸) 벤조니트릴을 출발물질로 하여 실시예 6에서와 동일한 방법으로 행하였다
[실시예 16]
4-[[(3-부틸-4-신놀리닐)-옥시]-메틸] 벤조산
실시예 15에서 얻은 생성물을 출발물질로 하여 실시예 7에서와 동일한 방법으로 행하였다.
[실시예 17]
메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
교반하에 아세톤 50㎤ 중의 하기 단계 D에서 얻은 생성물 1.1g 및 메틸 4-(브로모메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 (EP 제0 253 310호에 따라 제조함) 1.63g의 용액을 제조하고, 중 탄산나트륨 1.2g을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 분리시키고, 불용성분을 아세톤으로 세척하고, 여과시키고, 건조시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸아세 테이트/헥산 = 5/5)로 정제하여 목적 생성물 1.8g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHC13)
: 1720, 1435 cm-1
방향족 + 헤테로원자 : 1600, 1593, 1577, 1505, 1483 cm-1
[실시예 17의 제조 방법]
3-부틸-5-메틸티오-4(1H)-퀴놀론
[단계 A : 디에틸 2-부틸-3-[[3-(메틸티오)-페닐]-아미노]-2-부텐디오에이트]
파라톨루엔 술폰산 50mg을 틀루엔 100㎤ 중의 디에틸 2-부틸-3-옥소부탄디오에이트 4.3g 및 3-(메틸티오)아닐린 2㎤의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 형성된 물을 제거하면서 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 중발 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 30% 핵산을 함유한 염화메틸렌)로 정제하여 목적 생성물 5.1g을 얻었다. 융점 :55℃
IR 스펙트럼 (CHC13)
=C-NH 착체 : 3240cm-1
C=0 : 1732-1658cm-1
C=C + 방향족 : 1598, 1583, 1488 cm-1
디에틸 2-부틸-3-옥소 부탄디오에이트의 제조 방법
에테르 100㎤, 및 이어서 디에틸옥살레이트 13.55㎤을, 나트륨 2.3g 및 에탄을 150㎤을 40℃에서 1시간 동안 교반시켜 제조한 소듐 에틸레이트 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 15분 동안 가열시킨 후, 서서히 냉각시키고, 에틸카프로에이트 50㎤을 첨가하였다. 환류하에 3시간 및 30 내지 35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 50㎤를 첨가하고, 수용액 상을 조심스럽게 기울여 분리시키고, 에테르로 2회 세척하고, 2N 염산으로 산성화시켰다. 에테르로 3회 추출시키고, 유기상을 물로, 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 얻은 생성물 9.5g을 그대로 다음 단계에 사용하였다
[단계 B : 에틸 3-부릴-1,4-디히드로-5-(메틸티오)-4-옥소-2-퀴놀린 카르복실레이트]
단계 A에서 얻은 생성물 1g을 250℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시키고, 조 반응 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 염화메틸렌)로 정제시켜 목적 생성물 700mg을 얻었다. 융점 : 80℃
IR 스펙트럼 (CHC13)
[단계 C : 3-부틸-1,4-디히드로-5-(메틸티오)-4-옥소-2-퀴놀린 카르복실산 히드로클로라이드]
1N 소다 용액 10㎤ 중의 상기 단계 B에서 얻은 생성물 0.63g을 환류하에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 빙냉수 중에 붓고, 진한 염산으로 산성화시키고, 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트 100㎤ 중에 페이스트화시켰다. 목적 생성물 495mg을 얻었다. 융점 : 240℃
IR 스펙트럼 (뉴졸)
[단계 D : 3-부릴-5-(메틸티오)-4(1H)-퀴놀론]
단계 C에서 얻은 생성물 390mg을 260℃에서 5분 동안 가열하였다. 목적 생성물 370mg을 얻었다. 융점 : 144℃
IR 스펙트럼 (CHC13)
[실시예 18]
4'-[[(3-부틸-1,4-디히드로-5-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸1-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염
에탄올 20㎤ 중의 5N 소다 용액 20㎤ 및 실시예 17에서 얻은 생성물 1.8g의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 중에 붓고, 인산수소나트륨으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 이 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 중발 건조시켰다. 이 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌/메탄올 = 9/1)로 정제시켰다. 얻은 생성물을 에틸 아세테이트 50㎤ 중에 용해시키고, 디에틸아민 0.15㎤을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 분리시키고, 에틸아세테이트 10㎤로 2회, 이어서 이소프로필 에테르 50㎤로 세척한 후, 잔류물을 주변 온도에서 건조시켰다. 목적 생성물 380mg을 얻었다. 융점 : 160℃
C32H38N2O3S (530.835)에 대한 분석치
[실시예 19]
에틸 3-부틸-4-[(2′-메톡시카르보닐)-(1,1′-비페닐)-4-일]-메톡시]-2-퀴놀린카르복레이트
무수 아세톤 5㎤ 중의 실시에 1의 단계 C에서 얻은 생성물 0.2g을 출발 물질로 하여 실시예 8에서와 동일한 방법으로 행하고, 탄산칼륨 0.2g을 첨가하였다. 교반시킨 후 메틸 4-(브로모메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 (EP 제0 253 310호에 따라 제조함) 0.21g을 첨가하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 염화메틸렌/메탄올 = 99/1)로 정제하여 목적 생성물 180mg을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHC13)
=0 : 3100-2200 cm-1
공액계 + 방향쪽 : 1618, 1599, 1584, 1562, 1492 cm-1
[실시예 20]
3-부틸-4-[[2′-카르복시-(1,1′-비페닐)-4-일]-메톡시]-2-퀴놀린 카르복실산
진한 소다 용액 5㎤중의 실시에 19에서 얻은 생성물 0.3 g을 출발물질로 하여 실시예 9와 동일한 방법으로 행하였다. 물 2㎤ 및 에탄을 5㎤를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 염산으로 산성화시켰다. 결정질을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 약 1% 물을 함유한 디메털포름아미드 10㎤으로부터 재결정화시켜, 목적 생성물 0.176g을 얻었다. 융점 : 162℃
C28H25N05(455.52)71 대한 분석치
IR 스펙트럼 (뉴졸)
= O : 1710, 1672cm-1
방향족 + 헤테로 원자 : 1645,1615,1603,1522,1485cm-1
[실시예 21]
4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
250℃에서 5분 동안 가열함으로써 비페닐 옥사이드 중의 탈카르복실화에 의해 실시예 20에서 얻은 생성물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 22]
메틸 4′-[(2-페닐-4-퀴나졸리닐)-메틸](1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
[[2′-(메톡시카르보닐)-(1,1′-비페닐)-4-일]-메틸]아연 브로마이드를 테트라히드로푸란 1cm3중의 아연 400mg 및 메틸 4′-(브로모메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 (P.KNOCHEL J. Org. Chem. 1988. 제53권, 제5789-5791페이지 참조)1.53g으로부터 미리 제조하였다. 4-클로로-2-페닐-퀴나졸린 240.69mg 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 착물 115mg을 상기에서 얻은 용액에 첨가하고, 50℃에서 6시간 동안 방치시켰다. 반응 용액을 물/얼음/아세트산 혼합물 중에 부었다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로, 이어서 염화나트롬 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제: 에틸아세테이트/헥산 = 1/9, 이어서 2/8)로 정제하여, 이소프로필에테르로부터 재결정화시킨 후, 목적 생성물 260mg을 얻었다. 융점 : 121-122℃
IR 스펙트럼 (CHCl3)
C=0 : 1722 cm-1
방향족 + 공액계 : 1618, 1600, 1534, 1520, 1459 cm-1
[실시예 23]
4′-[(2-페닐-4-퀴나졸리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
실시예 22에서 얻은 생성물 240mg을 에탄올 2cm3중에 도입시키고, 2N 소다 용액 0.55cm3을 첨가하였다. 이 용액을 주변 온도에서 2일 동안 교반시킨 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 용액을 증발 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 진한 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시키고, 물 및 이소프로필 알콜의 혼합물(10/90)로부터 재결정화시켰다. 목적 생성물 150mg을 얻었다. 융점 : 210℃.
C28H20N2O2(416.48)에 대한 분석치
이론치 : C% 80.75 H% 4.84, N% 6.72
실측치 : 80.7 4.9 6.7
IR 스펙트럼(뉴졸)
C=O : 1698cm-1
방향족 : 1618, 1600, 1572, 1548, 1518, 1498 cm-1
[실시예 24]
메틸 4′-[(2-부틸-4-퀴나졸리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
하기 단계 C에서 얻은 4-클로로-2-부틸 퀴나졸린 및 실시예 22에서 얻은 유기 아연을 출발물질로 하여 실시예 22에서와 동일한 방법으로 행하였다.
[실시예 24에 사용한 4-클로로-2-부틸 퀴나졸린의 제조 방법 ]
[단계 A : N-(2-(시아노페닐))발레르아미드]
오르토시아노아닐린 10g을 무수 피리딘 50cm3중에 용해시키고, 이어서 염화발레로일 11.2cm3을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 빙냉수 100cm3중에 붓고, 2N HCl 수용액으로 PH=7이 될 때까지 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 다시 합하고, 먼저 물 100cm3로 세척한 후, 염화나트륨 포화용액 100cm3로 세척하였다. 이 유기상을 무기 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 얻어진 고상물을 이소프로필에테르중에 페이스트화시키고, 이어서 여과시키고 중발시켰다. 목적 생성물 13.7g을 얻었다. 융점 : 76℃
IR 스펙트럼 (CHCl3)
-NH : 3416cm-1
-C≡N : 2222cm-1
방향족 + 아미드 1605, 1583, 1520 cm-1
[단계 B : 2-부틸-4-옥소-퀴나졸린]
단계 A에서 얻은 생성물 13.7g을 디옥산 150cm3중에 용해시키고, 소다 수용액 400cm3, 이어서 30% 과산화수소 18cm3을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 아세트산을 pH=3이 될 때까지 첨가한 후, 28% 수산화암모늄을 pH=8이 될 때까지 빙조 중에서 첨가하였다. 여과시킨 후, 물로 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 10.56g을 얻었다. 융점 156℃.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
= NH- : 3385cm-1
C=0 : 1674cm-1
방향족 : 1613, 1565cm-1
[단계 C : 2-부틸-4-클로로-퀴나졸린]
단계 B에서 얻은 생성물 100mg을 0℃에서 자기적 교반하에 옥시염화인 1cm3중에 도입시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민 85㎕를 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 숭온시키고, 2시간 동안 환류 온도로 가열시키고, 다시 주변 온도로 냉온시켰다. 증발건조시키고, 최소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발건조 시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서 정제(용출제: 염화메틸렌/에틸아세테이트 = 95/5)하였다. 목적 생성물 28mg을 얻고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
[실시예 25]
4′-[(2-부틸-4-퀴나졸리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
실시예 24에서 얻은 생성물을 출발물질로 하여 실시예 23에서와 동일한 방법으로 행하였다.
상기 실시예에 기재한 생성물 이외에도, 실시예 26 내지 29로서 다음에 정의한 바와 같은 일반식(I)의 생성물은 본 발명의 영역내에서 얻어질 수 있는 생성물들이다.
[실시예 26]
메틸 4′-[[[3-부틸-2-(히드록시메틸)-4-퀴놀리닐]-옥시]-메틸]-(1,1′-비 페닐)-2-카르복실레이트
[실시예 27]
4′-[[[3-부틸-2-(히드록시메틸)-4-퀴놀리닐]-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
[실시예 28]
메틸 4-[2-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-에틸]벤조에이트
[실시예 29]
4-[2-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-에틸]벤조산
실시예 26 내지 29의 생성물은 상기 실시예에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 27 및 29의 카르복실산은 각각 실시에 26 및 28의 이들의 메틸염으로부터 제조하였으며, 이들의 융점은 각각 실시예 27의 화합물(174℃) 및 실시예 29의 화합물(205℃)인 것이 특징이다.
[실시예 30의 3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-옥소-1-퀴놀린의 제조 방법]
단계 a에서 얻은 생성물 1g을 메탄올 60ml 중에 도입시켰다. 산화백금 약 10mg을 첨가하고, 이 혼합물을 약 200 밀리바의 압력하에서 수소화시켰다.
주변 온도에서 약 3시간 동안 교반시킨 후, 이 용액을 여과시키고, 증발시켰다.
크로마토그래피 (용출제: 염화메틸렌/메탄올 = 98/2)로 정제하여 목적 생성물 0.6g을 얻었다. 융점 : 220℃.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
=C-N-H : 3430 cm-1
C=0 :1632cm-1
공액계 : 1538, 1510cm-1
[실시예 30]
B : 메틸 4′-[[(3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트, 및
A : 메틸 4′-[(3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
실시예 30에서 얻은 생성물 0.4g을 무수 아세톤 10ml 중에 도입시켰다. 탄산칼륨 0.52g 및 메틸 브로모메틸-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 0.6g을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 철야 가열하고, 이어서, 이 반응 용액을 물 100 ml중에 붓고, 수용액상을 에틸아세테이트 50 ml로 3회 추출시켰다. 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (용출제: 염화메틸렌/메탄올= 98/2)로 정제하여 목적 생성물 B 0.15g 및 목적 생성물 A 0.45g을 얻었다.
목적물 A의 IR 스펙트럼 (CHCl3)
목적물 B의 IR 스펙트럼 (CHC13)
목적물 B의 IR 스펙트럼(CHCl3)
C=0 : 1720cm-1
방향족 : 1617, 1600, 1589, 1519, 1482cm-1
[실시예 31]
4′-[((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-퀴놀리닐)-옥시)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산, 및 4′-[(3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
a) 4′-[(3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
실시예 30에서 얻은 생성물 A 0.43g을 통상의 소다 용액 10ml 중에 도입 시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열시키고, 약 1시간 동안 교반시키고, 에탄올 1ml를 첨가하였다. 약 40℃에서 철야 교반시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 빙초산을 산이 결정화될 때까지 첨가하였다. 약 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 분리시키고, 물로, 이어서 에테르로 세척하였다. 에탄을 80ml로부터 재결정화시켜 목적 생성물 0.310g을 얻었다. 융점 ; 260℃.
IR 스펙트럼 (뉴졸)
b) 4′-[((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-퀴놀리닐)-옥시)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
실시예 30에서 얻은 생성물 B를 출발물질로 하고, 실시예 30의 생성물 A를 출발물질로 하는 상기 a)와 동일한 조건을 사용하는 방법으로서 목적 생성물을 얻었다.
[실시예 32의 제조 방법]
[단계 A : 2-에틸-6-메틸 3-부틸-4-히드록시-2,6-퀴놀린 디카르복실레이트]
a) 디에틸 2-부틸-3-[(4-(메톡시카르보닐)-페닐)-아미노]-2-부텐디오에이트 메틸 4-아미노벤조에이트 27.8g 및 디에틸 2-부틸-3-옥소 부텐디오에이트 47g을 함께 혼합하고, 활성 실리포라이트 2g을 첨가하였다.
혼합물을 60℃에서 약 30시간 동안 교반시켰다. 크로마토그래피 (용출제:헥산/에틸 아세테이트 = 95/5)로 정제하여, 목적 생성물 70g을 얻었다.
b) 2-에틸-6-메틸 3-부틸-4-히드록시-2,6-퀴놀린 디카르복실레이트
상기 a)에서 얻은 생성물 70g을 도우썸(DOWTHERM) 70ml와 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 약 250℃에서 약 30분 동안 가열시키고, 냉각시키고, 에테르중에서 페이스트화시키고, 분리시켰다. 목적 생성물 45g을 얻었다. 융점 : 160℃.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
[단계 B : 3-부틸-4-히드록시-6-퀴놀린 카르복실산]
a) 3-부틸-1,4-디히드로-4-히드록시-2,6-퀴놀린 디카르복실산
상기 단계 F에서 얻은 생성물 40g을 진한 소다 용액 150ml 중에 도입시키고, 에탄올 15ml를 첨가하였다.
이 혼합물을 약 80℃에서 약 4시간 동안 가열하고, 빙수 혼합물 100 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 진한 염산으로 산성화시킨 후, 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 24g을 얻었다. 융점 > 260℃
b) 3-부틸-4-히드록시-6-퀴놀린 카르복실산
상기 a)에서 얻은 생성물 24g을 도우썸 350ml 중에 도입시켰다. 이 혼합물을 약 250℃에서 5시간 동안 가열시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 에테르 중에서 페이스트화시키고, 분리시키고, 물로 세척하고 건조시켰다.
목적 생성물 17.8g을 얻었다. 융점 : 260℃
IR 스펙트럼 (뉴졸)
[단계 C : 3-부틸-6-히드록시메틸-4(1H)-퀴놀리논]
상기 단계 B에서 얻은 생성물 3g을 테트라히드로푸란 800 ml 중에 도입시켰다. 수소화리튬알루미늄 1.8g을 첨가하고, 주변 온도에서 약 5시간 동안 교반시켰다. THF/물 용액(80/20) 약 5ml를 첨가하고, 이중 타르타르산염 포화 용액을 서서히 첨가하고, 이어서 여과하고, 침전물을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조하였다. 목적 생성물 2.5g을 얻었다. 융점 : 260℃
IR 스펙트럼 (뉴졸)
[단계 D : 3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4(1H)-퀴놀론 1) 및 3-부틸 -1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-히드록시메틸-4(1H)-퀴놀리논 2)]
상기 단계 C)에서 얻은 생성물 0.5g을 메탄올 100ml 중에 도입시키고, 산화백금 10mg을 첨가하고, 이 혼합물을 약 300밀리바 하에서 약 24시간 동안 수소화시켰다.
여과하고, 이어서 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 크로마토그래피 (용출제:
염화메틸렌/메탄올 = 95/5)로 정제하여 목적 생성물 1)을 얻었다. 융점 : 약 260℃
생성물 1)의 IR 스펙트럼 (뉴졸)
[실시예 32]
B) : 메틸 4′-[((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4-퀴놀리닐)-옥시 )-메틸1-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 및
A) : 메틸 4′-[(3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4-옥소-1-퀴놀리 닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
무수 아세톤 20ml 중의 실시예 32의 단계 D에서 얻은 생성물 1) 0.45g을 출발물질로 하여 실시예 37에서와 같은 방법으로 행하고, 탄산칼륨 0.55g 및 메틸 브로모메틸-(1,1′-비폐닐)-2-카르복실레이트 0.61g을 첨가하였다.
이 혼합물을 환류하에서 약 3시간 동안 가열시키고, 반응 용액을 물 100ml 중에 붓고, 수용액 상을 건조시키고, 증발시켰다.
크로마토그래피 (용출제: 염화메틸렌/메탄올 = 95/5)로 정제하여 생성물 B) 0.1g 및 생성물 A) 0.5g을 얻었다.
생성물 A)의 IR 스펙트럼 (CHCl3)
[실시예 33]
4′-[((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4-퀴놀리닐)-옥시)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산 및
4′-((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
a) 4′-((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
2N 소다 용액 10ml 중의 실시예 32에서 얻은 생성물 A) 0.4g을 출발물질로 하여 실시예 31과 같은 방법으로 행하였다.
약 60℃에서 철야 교반시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙초산으로 산성화시키고, 경사시켜 따라내고, 2N 염산 용액 중에서 페이스트화시키고, 분리시키고, 건조시키고, 에탄올과 물의 혼합물(49/1) 50ml로부터 재결정화시켜서 목적 생성물 0.220g을 얻었다. 융점 : 255℃.
IR 스펙트럼 (뉴졸)
b) 4′-[((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-메틸-4-퀴놀리닐)-옥시)-메틸-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
실시예 32에서 얻은 생성물 B를 출발물질로 하고, 실시예 32의 생성물 A를 출발물질로하는 상기 a)와 동일한 조건을 사용하는 방법에 의하여 목적 생성물을 얻을 수 있었다.
실시예 32의 단계 D에서 얻은 생성물 2)를 출발물질로 하고, 상기 단계 D에 서 얻은 생성물 1)을 출발물질로 하는 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 다음의 생성물들을 얻을 수 있었다.
B1: 메틸 4′-[((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-히드록시메틸-4-퀴놀리 닐)-옥시)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트 및
A1: 메틸 4′-((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-히드록시메틸-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸)-1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트
상기 생성물 A1및 B1을 출발물질로 하고, 실시예 33과 동일한 방법에 의하여 다음의 산들을 얻었다.
생성물 A1을 출발물질로 사용한 경우 :
4′-((3-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-히드록시메틸-4-옥소-1-퀴놀리닐)-메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산,
생성물 B1을 출발물질로 사용한 경우 :
4′-[((4-부틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-6-히드록시메틸4-퀴놀리닐)-옥시)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
[실시예 34]
실시예 35의 카르복실산의 메틸 카르복실레이트
[실시예 35]
4′-(((2-(2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리닐)-옥시)-메틸)-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산
융점이 164℃임을 특징으로 하는 실시예 34의 생성물은 그의 메틸 카르복실레이트염 (비페닐 라디칼의 2′위치)을 출발물질로 하여 상기 실시예들에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조하였으며, 실시예 34를 구성하는 생성물 자체는 상기 실시예들에 나타낸 방법으로 제조하였다.
상기 생성물은 또한 상기 조건을 사용하여 얻었으며, 실시예 36 및 37은 다음 화합물로 나타낸다.
[실시예 38]
[제약 조성물]
정제는 다음의 조성으로 제조하였다.
- 실시예 4의 생성물 10mg
- 정제용 부형제 100mg까지
(사용한 부형제들 : 락토오스, 탈크, 전분, 스테아르산마그네슘)
[약리학적 결과]
1) 안지오텐신 II 수용체에 대한 시험
쥐의 간으로부터 얻은 신선한 막(membrane) 제조물을 사용하였다. 조직을 Tris 50 mM pH 7.4 완충 용액중의 폴리트론(polytron) 중에서 마쇄시켰다. 마쇄시킨 후, 조직을 30,000g에서 15분 동안 3회 원심분리시키고, 중간에 Tris pH 7.4 완충 용액에 침전물을 취하였다.
마지막 침전물을 pH 7.4의 인큐베이션 완충 용액(Tris 20 mM, NaCl 135mM, KCI 10 mM, 글루코스 5 mM, Mgcl210 mM, 페닐메틸 술포닐 플루오라이드 0.3 mM, 바시트라신 0.1 mM(0.2% 소 알부민 혈청))중에 현탁시켰다.
2ml씩 분배한 분획물을 용혈(hemolysis)관에 분배시키고,125I안지오텐신 II(25,000 DPM/관) 및 연구할 생성물을 첨가하였다 (생성물은 먼저 3×10-5M로 3회 시험하였다). 시험 생성물이 수용체에 특이적으로 결합된 방사능(radioactivity)을 50% 이상 나타낼 경우, 7개의 농도의 영역에 따라 다시 시험을 행하여 수용체에 특이적으로 결합된 방사능이 50%만름 억제되는 농도를 결정하였다. 이러한 방법으로, 50% 억제 농도를 결정하였다. 비특이적 결합은 10-5M에서 유럽 특허 제0253310호의 실시예 94의 생성물을 첨가하여 결정하였다(3회 실시). 시료를 25℃에서 150분 동안 인큐베이션시키고, 0℃의 수조에서 5분 동안 방치시키고, 진공하에 여과시키고, Tris pH 7.4 완충 용액으로 헹구고, 방사능을 신틸레이팅 트리톤(scintillating Triton) 존재 중에서 계수하였다.
결과는 직접적으로 50% 억제 농도(IC50), 즉, 연구할 수용체 상에 특이적으로 부착된 방사능 50%를 나타내는데 필요한 연구할 생성물의 나노몰(nM) 농도로서 나타내었다.
[결과]
2) 단리시킨 하수체 문정맥(portal vein)에 대한 안지오텐신 II의 길항 작용의 조사
수컷 위스터(Wistar) 쥐 (약 350g)(IFFA Credo France)를 배상와 자세로 위치시킨 후 하수체 문정맥(portal vein)을 제거하였다. 이 관을 신속하게 주변 온도에서 생리 용액(하기 참조)에 담그었다. 약 1mm의 고리를 생리 용액 (조성 : NaCl 118.3 mM, KCl 4.7 mM, MgSO 1.2 mM,K2PO41.2 mM, NaHC0 25 mM, 글루코스 11.1 mM, Cacl22.5 mM) 20ml를 함유하는 단리된 요소와 함께 조 중에 위치시켰다. 이 반응 매질을 37℃로 유지시키고, O295% 및 CO25%의 혼합물로 산소 처리하였다. 초기 가해진 압력은 1g이고, 고리는 60 내지 90분 동안 방치시켰다. 자발적인 수축을 방지하기 위하여 베라파밀 (verapamil)을 인큐베이션 조에 첨가하였다(1.10-6M).
마지막 단계에 안지오텐신 II (시바 고혈압) 3.10-8M을 인큐베이션 조에 첨가하고, 제제와 접촉 상태로 1분 동안 방치하였다. 이 조작을 30분마다 반복하고, 조직은 안지오텐신으로 2회 자극하는 사이에 3 또는 4회 세척하였다. 연구할 화합물을 안지오텐신으로 자극하기 15분 전에 조에 도입시켰다. 분자의 농도가 증가됨에 따라 IC50(안지오텐신에 대해 50% 억제 반응을 나타내는 농도)를 계산할 수 있었으며, 나노몰(nM)로 나타냈다.
[결과]
3) 엔도텔린 수용체에 대한 활성 연구
막 제제물은 쥐의 외피질 및 소뇌로부터 제조하였다. 조직은 Tris 완충 용액 50 mM pH 7.4 중의 폴리트론 중에서 균질화시켰다.
25℃(W.B.)에서 30분 동안 방치시킨 후, 균질물을 30,000g에서 15분 동안 원심분리시켰다 (2번 원심 분리는 중간에 침전물을 Tris 완충 용액 pH 7.4에 취하였다).
침전물을 인큐베이션 완충 용액(Tris 25 mM, 펩스타딘 5㎍/ml, 아프로티닌 3㎍/ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3 mM, EGTA 1 mM pH 7.4) 중에 현탁시켰다.
2 ml 분획물을 용혈관에 분배시키고,125I 엔도텔린(약 50000 dpm/관) 및 연구한 생성물을 첨가하였다 (생성물은 먼저 3×10-5M에서 3회 시험하였다). 시험 생성물이 수용체에 특이적으로 결합된 방사능 50% 이상을 나타낼 경우, 7개의 농도 영역에 따라 다시 시험하여 수용체에 특이적으로 결합된 방사능이 50% 만큼 억제되는 농도를 결정하였다. 이러한 방법으로 50% 억제 농도를 결정하였다.
비특이적 결합은 엔도텔린을 10-6M (3회)로 첨가하여 결정하였다. 분획물은 25℃에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 0℃의 수조에 5분 동안 방치시키고, 감압하에 여과시키고, Tris 완충 용액 (pH 7.4)으로 헹구고, 방사능을 신틸레이팅 트리톤의 존재 중에서 계수하였다.
결과는 직접 50% 억제 농도(IC50), 즉 연구할 수용체에 고정된 특이적 방사능을 50% 나타내는데 필요한 연구할 생성물의 농도를 nM로 나타낸 것이다.
[결과]
실시예 35의 생성물의 IC50은 14,000 nM이었다.
4) 탈수화된 쥐의 엔도텔린의 혈관 수축 효과의 길항 작용의 연구
엔도텔린(1,3,10,30 ㎍/kg)의 과량 주사 투여에 의한 혈관 수축은 마취시킨후 탈수질화시킨 쥐(Sprague Dawley)의 대조군의 평균 혈압의 증가로 측정하였다.
시험할 화합물을 엔도텔린 농도 영역 전 10분에 주사하였다. 엔도텔린에 대한 감소 반응은 길항 효과를 나타낸다.
실시예 35의 생성물은 1 mg/kg(IV)로 길항 효과를 나타내었다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식 (IC)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    상기 식에서, R2c및 R3c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, - 수소원자, - 할로겐원자, - 히드록실기, - 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기, - 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, - 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시 및 알킬티오기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐티오기 (여기서, 이들 기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기, 이속사졸기, 피롤리디닐기, 피롤리디닐카르보닐기 및 페닐기 (여기서, 이들 테트라졸, 이속사졸, 피롤리디닐, 피롤리디닐카르보닐 및 페닐기는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있음) 중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있음), 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피롤릴기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기 (여기서, 이들 기중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해서 제2 질소원자 상에서 치환될 수 있으며, 이들 알킬 및 페닐기는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 자체 치환될 수 있슴)으로 이루어진 군 중에서 선택되며, A1c, A2c, A3c및 A4c는, 서로 동일하거나 상이한 것으로서 질소원자 또는기를 나타내며 (여기서 R4c는 - 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기, 최대로 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기는 모두 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리 또는 염화 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있슴)인 R1a기를 나타내거나, 또는 R4c는 R5a-Yc기 (여기서, - R5a는 -CH2- 또는 -OCH2-기를 나타내고, - Yc는 테트라졸 또는 이속사졸에 의해 치환될 수 있는 페닐렌기; 또는 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기, 이속사졸기 및 -(CH2)P-S02-XC-R14c기(여기서, p는 0 및 1의 수를 나타내고, R14c는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-기 또는 단일결합을 나타내며, Rl4c는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 비닐기, 알릴기, 피리딜기, 페닐기, 벤질기, 피리딜메틸 또는 피리딜에틸기, 니트로피리딜기, 피리미딜기, 테트라졸릴기, 디아졸릴기, 피페리디닐기, 알킬피페리디닐기, 티아졸릴기, 알킬티아졸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 메틸테트라히드로푸라닐기를 나타냄)중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있는 비페닐기; 상기한 바의 (CH2)p-S02-Zc-R14기 및 적어도 4개의 탄소원자를 함유하고 치환될 수 있는 알킬 및 알케닐기 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해서 치환될 수 있는 아미노 또는 카르바모일기를 나타내며; 이들 모든 기는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해서 치환될 수 있슴)를 나타내며, 단, 상기 일반식(Ic)의 화합물은 A1c, A2c, A3c및 A4c중의 적어도 하나 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 적어도 1개가 -R5a-Yc기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물인데, 그 중 A1c는 질소원자를 나타내고, A2c는 R4c가 수소원자; 1개 이상의 불소원자, 히드록실 또는 (1-4C)알콕시기에 의해서 치환될 수 있는 알킬기, 또는 페닐기를 나타내는 것인기를 나타내며, A3c는 R4c가 수소원자, 또는 알킬, 유리, 에스테르화 또는 염화 카르복시, 시아노, 니트로, 페닐 또는 페닐알킬기 중의 하나를 나타내는 것인기를 나타내고, A4c는 R4c가 -R5a-Yc기 (여기서, R5a는 -O-CH2-기를 나타내고, YC는 테트라졸릴기, 카르복시기 또는 에스테르화된 카르복시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 니트로기에 의해 자체 치환될 수 있는 테트라졸릴 또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄)를 나타내는 것인기를 나타내며, R2c및 R3c가 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기, 트리플루오로메틸기; 시아노기; 니트로기; 히드록실기 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 치환될 수 있는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 치환될 수 있는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기; 카르바모일기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 1개 또는 2개의 알킬기에 의해서 치환될 수 있는 아미노기; 카르복시기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기 중에서 선택되는 것인 화합물은 제외되며, 이하의 5개의 화합물, - 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로클로라이드, - 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트, - 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,- 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및 - 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페 닐)-2-카르복실산은 포함된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ic)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염.
    상기 식에서, R2c및 R3c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, - 수소원자, - 할로겐원자, - 히드록실기, - 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 벤조일기, 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 아실기, - 유리된, 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬옥시 및 알킬티오기, 페닐기, 나프틸기, 벤질기 및 페닐티오기 (여기서, 이들 기 모두는 할로겐원자, 히드록실기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아실기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 서로 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있슴), - 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 피롤릴기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 피롤릴메틸기, 모르폴리노메틸기, 피페라지닐메틸기, 피롤릴카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기 (여기서, 이들 기 중 모든 피페라지닐기는 알킬 또는 페닐기에 의해서 제2 질소원자 상에서 치환될 수 있으며, 이들 알킬 및 페닐기는 자체가 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있슴)으로 이루어진 군 중에서 선택되며, A1c, A2c, A3c 및 A4c는, 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 질소원자 또는기를 나타내며, 여기서 R4c는 - 수소원자, 히드록실기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기, 최대로 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아실 또는 알킬티오기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 페닐티오기 (여기서, 이들 지방족 또는 시클릭기 모두는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시 또는 아실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리된 또는 염화된 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해서 에스테르화된 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있슴)을 나타내는 것인 R1a기를 나타내거나 또는 R4c는 R5a-Yc(여기서, R5a가 -CH2- 또는 -OCH2-기를 나타내고, Yc가 테트라졸 또는 이속사졸에 의해 치환될 수 있는 페닐렌기, 또는 히드록실기, 할로겐원자, 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알킬옥시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 테트라졸기 및 이속사졸기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있는 비페닐기를 나타냄)를 나타내며, 단, 상기 일반식(Ic)의 화합물은 A1c, A2c, A3c및 A4c중의 적어도 1개 및 최대로 2개가 질소원자를 나타내고, 적어도 1개가 -R5a-Yc기에 의해서 치환된 메틴기를 나타내는 화합물인데, 그 중 A1c는 질소원자를 나타내고, A2c는 R4c가 수소원자; 1개 이상의 불소원자, 히드록실 또는 (1-4C)알콕시기에 의해서 치환될 수 있는 알킬기, 또는 페닐기를 나타내는 것인기를 나타내며, A3c는 R4c가 수소원자, 또는 알킬, 유리, 에스테르화 또는 염화 카르복시, 시아노, 니트로, 페닐 또는 페닐알킬기를 나타내는 것인기를 나타내고, A4c는 R4c가 -R5a-Yc기 (여기서,R5a는 -0-CH2-기를 나타내고, Yc는 테트라 졸릴, 카르복시기 또는 에스테르화된 카르복시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 니트로기로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 테트라졸기 또는 페닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄)를 나타내는 것인기를 나타내며, R2c및 R3c가 수소원자; 할로겐원자; 히드록실기; 트리플루오로메틸기; 시아노기; 니트로기; 히드록실기 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의해서 치환될 수 있는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기; 불소원자에 의해서 치환될 수 있는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기; 카르마모일기; 최대로 6개의 탄소원자를 함유하는 1개 또는 2개의 알킬기에 의해서 치환될 수 있는 아미노기; 카르복시기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기; 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 아실기 중에서 선택되는 것인 화합물은 제외되며, 이하의 5개의 화합물, 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로클로라이드 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트, 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸1-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산은 포함된다.
  3. 제1항에 있어서, R2c및 R3c이 수소원자, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 나타내고, A1c, A2c및 A3c중 1개 또는 2개가 질소원자를 나타내고, 그 밖의 것은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 R4c가 수소원자, n-부틸 및 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오기 중에서 선택되는 것인기를 나타내며, A4c가 R5a-Yc기 (여기서, R5a는 -CH2- 또는 -OCH2- 기를 나타내고, YC는 테트라졸에 의해 치환된 페닐, 또는 시아노기, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해서 치환될 수 있는 비페닐기를 나타냄)를 나타내는 화합물인데, 단, A1c는 질소원자를 나타내고, A2c는 R4c가 수소원자 또는 n-부틸기를 나타내는기를 나타내며, A3c는 R4c가 수소원자 또는 n-부틸기를 나타내는기를 나타내고, A4c는 R4C가 -R5a-Yc기 (여기서, R5a는 -0-CH2-기를 나타내고, Yc는 테트라졸릴기, 카르복시기 또는 에스테르화되는 카르복시기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기에 의해서 자체 치환될 수 있는 테트라졸 또는 페닐에 의해서 치환될 수 있는 페닐기를 나타냄)를 나타내는기를 나타내며, R2c및 R3c는 수소원자, 또는 최대로 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 나타내는 화합물은 제외되며, 이하의 5개의 화합물, - 4-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]벤조산 히드로클로라이드, - 메틸 4′-[[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트, 메틸 4′-[[(3-부틸-5-메틸티오-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실레이트,- 4′-[[(3-부틸-1,4-디히드로-4-(메틸티오)-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산의 디에틸아민염, 및 4′-[[(3-부틸-4-퀴놀리닐)-옥시]-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산이 포함되는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ic)의 화합물, 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기염기와의 부가염.
  4. 4′-[(2-부틸-4-퀴놀리닐)-메틸]-(1,1′-비페닐)-2-카르복실산.
  5. 하기 일반식(III)의 화합물을 치환반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻고, 이 화합물(IV)를 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킨 다음 고리화시켜서 하기 일반식(Ii)의 화합물을 얻고, 생성된 화합물을, 펼요하다면, - 히드록실 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응, - R4B′, R4B″또는 R4B′″중 하나가 히드록실기를 나타내는 일반식(Ii)의 화합물을 얻기 위하여, 먼저 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응후, 일반식 RP4-M-Hal의 화합물과의 반응, 또는 일반식 Rp4-Hal의 화합물과의 반응, - 옥소 관능기(=O)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환반응, - 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응, - 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응, - 산 관능기의 에스테르화반응, - 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응, - 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응, - 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응, - 카르복시 관능기의 알코올 관능기로의 환원반응, - 라세미체의 분해반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하는 것을 특징으로 하는 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에 있어서, R2B′및 R3B′는, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R2c및 R3c에 대해 각각 정의한 의미를 가지며 R4B′, R4B″및 R4B′″는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, RP4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 상기 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타낸다.
  6. 신규 산업 생산물로서의, 하기 일반식 (VIII)의 화합물.
    (식중, R′2B, R′3B, R4B′, R4B″ 및 alk는 상기 제5항에서와 동일한 의미를 갖는다).
  7. 하기 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VIII)의 화합물을 얻고, 이 화합물(VIII)을 고리화시켜서 하기 일반식(IIb)의 화합물을 얻고, 생성된 화합물을, 필요하다면, - 히드록실 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응, - 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응후, 일반석 RP4-M-Hal의 화합물과의 반응, 또는 일반식 RP4-Hal의 화합물과의 반응, - 옥소 관능기(=O)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환반응, - 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응, - 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응, - 산 관능기의 에스테르화반응, - 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응, - 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응, - 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응, - 카르복시 관능기의 알코올 관능기로의 환원반응, - 라세미체의 분해 반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하는 것을 특징으로 하는 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에 있어서, R2B′및 R3B′는, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R2c및 R3c에 대해 각각 정의한 의미를 가지며, R4B′및 R4B″는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Rp4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 상기 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타낸다.
  8. 하기 일반식(IX)의 화합물을 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(XI)의 화합물을 얻고, 이 화합물(XI)를 아질산나트륨과 같은 질소공여체 존재하에 고리화반응시켜 하기 일반식(IIc)의 화합물을 얻고, 생성된 화합물을, 필요하다면, - 히드록실 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응, - 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응후, 일반식 RP4-M-Hal의 화합물과의 반응, 또는 일반식 Rp4-Hal의 화합물과의 반응,- 옥소 관능기(=0)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환반응, - 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응, - 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응, - 산 관능기의 에스테르화반응, - 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응, - 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응, - 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응, - 카르복시 관능기의 알코올 관능기로의 환원반응, - 라세미체의 분해반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하는 것을 특징으로 하는 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에 있어서, R2B′및 R3B′는, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R2c및 R3c에 대해 각각 정의한 의미를 가지며, R4B′, R4B″, 및 R4B′″는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Rp4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 상기 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타낸다.
  9. 하기 일반식(XII)의 화합물을 하기 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 고리화시켜서 하기 일반식(IId)의 화합물을 얻고, 생성된 화합물을, 필요하다면, - 히드록실 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응, - 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응후, 일반식 RP4-M-Hal의 화합물과의 반응, 또는 일반식 RP4-Hal의 화합물과의 반응, - 옥소 관능기(=0)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환반응, - 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응, - 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응, - 산 관능기의 에스테르화반응, - 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응, - 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응, - 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응, - 카르복시 관능기의 알코올 관능기로의 환원반응, - 라세미체의 분해 반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하는 것을 특징으로 하는 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에 있어서, R2B′및 R3B′는, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R2c및 R3c에 대해 각각 정의한 의미를 가지며, R4B′는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Rp4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 상기 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타낸다.
  10. 하기 일반식(XIV)의 화합물을, 필요하다면, 유리된 카르복시 관능기의 할로겐화반응 후, 이 카르복시 관능기에 일반식 R4B′-H의 화합물의 부가반응을 행하고, 히드라진 존재하에 고리화시켜 하기 일반식(IIe)의 화합물의 유도체를 얻고, 생성된 화합물을, 필요하다면, -히드록실 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응, - 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응후, 일반식 Rp4-M-Hal의 화합물과의 반응, 또는 일반식 Rp4-Hal의 화합물과의 반응, - 옥소 관능기(=O)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환반응, - 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응, - 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응, - 산 관능기의 에스테르화반응, - 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응, - 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응, - 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응, - 카르복시 관능기의 알코올 관능기로의 환원반응, - 라세미체의 분해 반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하는 것을 특징으로 하는 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에 있어서, R2B′및 R3B′는, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R2c및 R3c에 대해 각각 정의한 의미를 가지며, R4B′는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, RP4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 상기 R4c에 대해 정의한 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타낸다.
  11. 하기 일반식(XV)의 화합물을 하기 일반식(XVI) 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(XVII)의 화합물을 얻고, 이 화합물(XVII)을 고리화시켜 하기 일반식(IIf)의 화합물을 얻고, 생성된 화합물을, 필요하다면, - 히드록실 원자 또는 옥소기의 메틴기로의 환원반응 종료후 방향족화 반응, - 할로겐원자에 의한 히드록실기의 치환반응후, 일반식 RP4-M-Hal의-화합물과의 반응, 또는 일반식 RP4-Hal의 화합물과의 반응, - 옥소 관능기(=0)의 티옥소 관능기(=S)로의 전환반응, - 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거반응, - 대응하는 염을 얻기 위한, 무기 또는 유기산에 의하거나 또는 무기 또는 유기염기에 의한 염화반응, - 산 관능기의 에스테르화반응, - 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화반응, - 알킬옥시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환반응, - 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환반응, - 카르복시 관능기의 알코올 관능기로의 환원반응, - 라세미체의 분해반응들을 순서에 상관없이 하나 이상 행하는 것을 특징으로 하는 제4항에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기 식들에 있어서, R2B′및 R3B′는, 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R2c및 R3c에 대해 각각 정의한 의미를 가지며, R4B′는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 제4항의 R4C에 대해 정의한 의미를 가지며, RP4는 반응성 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있는 것인 상기 R4C에 대해 정의한 의미를 가지며, Hal은 할로겐원자를 나타내고, alk는 최대로 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, M은 마그네슘, 구리 및 아연 중에서 선택된 금속원자를 나타낸다.
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