FR2672596A1 - Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne les produits (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R2 et R3 représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle carboxy, cycloalkyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio, (CF DESSIN DANS BOPI) R4 représente hydrogène, hydroxyle, mercapto, cyano, benzoyle, acyle, carboxy, cycloalkyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio, - R5 - Y avec R5 représente alkylène, -NH-, -O(CH2 )n - ou -S(CH2 )n -, et Y représente -Y1 -B-Y2 dans lequel Y1 représente un aryle ou hétéroaryle, B représente une simple liaison entre Y1 et Y2 , -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-(CH2 )n -, -O-(CH2 )n - ou -S-(CH2 )n -, et Y2 représente soit, si B représente une simple liaison, un hydrogène ou halogène, un hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole ou isoxazole, soit, quelle que soit la valeur de B, les valeurs définies pour Y1 . Ces produits présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur emploi comme médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
Figure img00010001

dans laquelle:
R2 et R3, identiques ou différents, représentent:
a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone,
b) un radical alicyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués,
c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylaîkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical
Figure img00010002

dans lesquels: ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent:: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg,identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,
A1, A2, A3 et A4, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou le radical - C - R4 tel que:
|| soit R4 représente le radical R1 tel que R1 représente::
a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone,
b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués,
c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkênyle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, soit R4 représente le radical - R5 - Y tel que: - R5 représente:
a) un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellemnt substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical oxo et le radical -OZ dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un acide aminé,
b) un radical -NH-, -O(CH2)n- ou -S(CH2)n- dans lequel n représente un entier de 0 à 4,
Y représente le radical - Y1 - B - Y2 dans lequel::
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2 ou R3,
B représente: soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants: -C0- , -CO-NH-, -NH-CO- , -NH-(CH ) - , -O-(CH2)n~ ou -S-(CH2)n avec n représentant les valeurs O à 4,
Y2 représente: soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole ou isoxazole, soit, quelle que soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, étant entendu que: d'une part les produits de formule (I) sont tels que A1, A2,
A3 et A4 sont tels que l'un au moins et deux au plus représentent un atome d'azote et l'un au moins représente le radical méthine substitué par le radical - R5 - Y dans lequel Y représente le radical Y1 - B - Y2 dans lequel Y2 est choisi parmi les valeurs définies pour Y1, sachant que si l'un de A1, A2,
A3, A4 représente un radical méthine substitué par benzyle alors un autre de Al, A2, A3, A4 représente -R5-Y ; d'autre part les produits de formule (I) ne peuvent pas représenter les produits suivants: ou bien l'un de R2 et R3 représente le radical méthyle ou méthoxy, A1 représente le radical méthine substitué par le radical benzyle, A2 et A4 représentent un atome d'azote et A3 représente le radical méthine substitué par le radical phényle, ou bien R2 et R3 représentent l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et A1, A2, A3 et A4 sont tels que:: - deux représentent le radical méthine substitué par le radical benzyle, - l'un représente représente un atome d'azote, - et le dernier représente un atome d'azote ou un radical méthine ou bien A1 représente un radical méthine, A2 représente le radical méthine substitué par le radical méthyle lui-meme substitué par le radical hydroxyle ou le radical acétyle, A3 représente un atome d'azote, R2 et R3 en position 6 et 7 représentent tous deux un radical alkyloxy renfermant au plus 3 atomes de carbone et A4 représente le radical méthine substitué par un radical - (CH2)n - Ar dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et Ar représente un radical aromatique, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Il est entendu que lorsque R1 représente un radical hydroxyle ou mercapto, le radical - C - R4 peut également être
||
sous les formes tautomères respectives de radical oxo ou thioxo,
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical acyle désigne de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également représenter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle: on peut également citer le radical formyle; - le terme carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle.
- le terme cycloalkyle désigne de préférence un radical cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle mais également cyclobutyle - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle ou hexyle et particulièrement isopentyle et isohexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, l-propényle, butényle et particulièrement butèn-l-yl, ou pentényle - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle, - le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire.
- le terme radical alkylthio linéaire ou ramifié désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle; le radical alkylthio représente de préférence les radicaux méthylthio ou éthylthio, mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, n- butylthio, secbutylthio, tert-butylthio , isopentylthio ou isohexylthio - le terme radical aryle désigne les radicaux monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents:: - le terme radical monocyclique désigne de préférence les radicaux qui renferment 5 ou 6 chaînons comme radical monocyclique carbocyclique, on peut citer le radical phényle; parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques, on peut citer, par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que 2,3-dihydro pyrrolinyle, imidazolinyle tel que 4,5-dihydro imidazolinyle, pyrazolinyle tel que 2,3-dihydro pyrazolinyle ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothiazolyle ou isoxazolyle, - le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 14 chaînons: parmi les radicaux constitué de cycles condensés carbocycliques, on peut citer, par exemple, les radicaux naphtyle et phénanthryle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycli- ques, on peut citer, par exemple, le benzothiényle, le naph to (2,3-b] thiényle, l'indanyle, l'indényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le pteridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycles hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo [2, 3-b)pyrrole ou le thiéno (2, 3-b] furanne.
Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que thién-2-yle et thién-3-yle, furyle tel que fur-2-yle, pyridyle tel que pyrid -3-yle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle,; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et ltoxygène, par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle; de tels radicaux aryles peuvent éventuellement être substitués comme par exemple le radical pyrrolyl N-substitué, par exemple
N-méthylpyrrolyle, le radical 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle; - les termes arylalkyle et arylalkényle désignent des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkényle et aryle peuvent prendre les valeurs définis ci-dessus pour ces radicaux; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que thién-2-ylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylmethyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenter tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle;; comme exemples de radicaux arylalkényle, on peut citer les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phenylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que definis ci-dessus dans la liste non exhaustive des radicaux arylalkyle.
- les termes aryloxy et arylthio désignent des radicaux dans lesquels le radical aryle peut prendre les valeurs définis ci-dessus pour ce radical; de façon non exhaustive on peut citer des exemples de tels radicaux aryloxy et arylthio tels que, par exemple, les radicaux phénoxy, naphtyloxy, pyridyloxy, phénylthio et naphtylthio.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - les termes radical monocyclique et radical constitué de cycles condensés désignent les radicaux aryle soit les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques insaturés tels que définis ci-dessus mais désignent également les radicaux hétérocycliques saturés étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux heterocycli- ques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents: parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, imidazolidinyle , pyrazolidinyle , pipéridyle, pipérazinyle ou morpholinyle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocy- cliques saturés, on peut citer, par exemple, le diaza-1,10 anthryle-4, - le terme radical alkylène linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthylène et éthylène mais également les radicaux n-propylène, isopropylène, n-butylene, isobuty lène, sec- butylène et tert-butylène;;
Ce radical alkylene peut être éventuellement substitué, par exemple, par un radical alkyle lui-même éventuellement substitue par un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels tels que, par exemple, la glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine.
Les radicaux amino que peuvent représenter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit et que peuvent représenter en particulier les radicaux
Figure img00090001

désigne des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène; les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, pentafluoroethyle, hydroxyméthyle, hydroxyethyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle; les radicaux alkényle tels que définis ci-dessus et représentés de préférence par les radicaux vinyle et allyle; les radicaux aryle ou arylalkyle tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques et en particulier phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipêrazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipé raz inyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipéraz inyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle,
Lorsque R6 et R7 d'une part ou R8 et Rg d'autre part forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, indolyle, indolinyle, purinyle, quinolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, mêthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonylé, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle: dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle.
Les radicaux acyle que peuvent représenter R8 et Rg sont tels que définis précédemment et peuvent être choisis par exemple parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, valéryle ou carbamoyle.
Les radicaux Y1 et Y2 peuvent représenter les valeurs définies ci-dessus pour les radicaux aryles monocycliques ou constitués de cycles condensés, étant entendu que dans le cas ou B représente une simple liaison Y2 peut egalement représenter un radical non cyclisé tel que, par exemple, un atome d'hydrogène, un radical cyano ou un radical carboxy, libre, salifié ou estérifié, ce radical carboxy estérifié désignant de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Les radicaux Y1 ou Y2, identiques ou différents, peuvent représenter un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis, de préférence, parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle et carboxy libre, salifié ou estérifié, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant tels que définis ci-dessus.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent autre, par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcanemonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide ethanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcanedisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-ethanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés par des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnesium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la methylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
Les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle tels que définis ci-dessus ainsi que les radicaux alkyle ou alkényle des radicaux alkylthio, arylalkyle et arylalkenyle tels que définis ci-dessus, peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans le groupe forme par les atomes d'halogène, tel que chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle; les radicaux hydroxyle; aryle tel que défini ci-dessus, soit un radical monocyclique ou constitué de cycles condensés carbocycliques ou héterocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocy- cliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hêtéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents, ce radical hétérocyclique pouvant être lie par un atome de carbone ou, le cas échéant, par un atome d'azote; arylalkyle dans lequel le radical aryle est tel que défini ci-dessus; cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; cycloalkényle tel que par exemple le radical cyclohexenyle peuvent être éventuellement substitués, parmi lesquels on peut citer le dimethyl-1,3 cyclohexènyle; alkyloxy, tel que defini ci-dessus par exemple methoxy, ethoxy, propoxy ou isopropoxy comme dans par exemple les groupes mêthoxyméthyle ou l-ethoxyéthyle; alkyloxy substitue tel que trihaloalkyloxy comme, par exemple, trifluorométhoxy; aryloxy, par exemple phênoxy; (arylalkyl) oxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou ethylthio; alkylthio substitué tel que trihaloalkylthio comme, par exemple, trifluorométhylthio; arylthio; (arylalkyl) thio; amino comme dans, par exemple, le groupe 2-aminoéthyle; amino subs titubé par un ou deux radicaux choisis par exemple parmi les radicaux alkyle, alkényle, aryle et arylalkyle tels que défi- nis ci-dessus comme par exemple monoalkylamino dans, par exemple, méthylamino ou éthylamino, comme par exemple dialkylamino dans, par exemple, diméthylamino; nitro; cyano; azido; carboxy; carboxy estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyle substitué par exemple par un radical amino tel que defini ci-dessus ou par un radical cyclique lié au radical acyle par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et tel que défini ci-dessus; acyloxy, par exemple acétoxy ou propionyloxy; carbamoyle; carbamoyle substitue par exemple un groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle; un groupe N-(hydroxyalkyl inferieur) carbamoyle, tel que N- (hydroxyméthyl) carbamoyle, N- (hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alkyloxycarbonylamino, par exemple m8thoxycarbo- nylamino ou éthoxycarbonylamino; ou (arylalkyl) oxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino.
Les radicaux aryle et alkyloxy tels que définis ci-dessus et les radicaux aryles des radicaux arylalkyle et arylalkényle tels que definis ci-dessus, peuvent ne pas être substitues ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans la liste indiquée ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux alkyîe, alkenyle et alkynyle tels que définis ci-dessus, comme par exemple pour donner le radical o-chlorophényle mais peuvent également être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, tel que alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, ou egalement isopropyle ou tert-butyle; alkényle; alkyle substitué tel que par exemple trihaloalkyle comme dans trifluorométhyle; alkényle tel que, par exemple, vinyle ou allyle; alkynyle tel que, par exemple, propargyle.
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peuvent représenter R1, R2 et R3, b) les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy et arylthio que peuvent représenter R1, R2 et R3, sont choisis dans le groupe formé par: : - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyles ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio lineaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et etant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - les radicaux
Figure img00140001

dans lesquels: ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkenyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérive d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et aiasteréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les radicaux
Figure img00150001

tels que définis ci-dessus peuvent prendre respectivement les mêmes valeurs que celles définies pour les radicaux
Figure img00150002
Parmi les substituants que peuvent comporter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy, alkylthio, aryle, arylalkyle et arylalkényle tels que définis ci-dessus, peuvent être cités plus particulièrement les atomes d'halogène, tels que chloro et bromo; les radicaux hydroxyle; acyle tel que, par exemple, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle; benzoyle; carboxy estérifié désignant de préférence un groupe alkyloxy inferieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; alkyle tel que méthyle ou ethyle;amino; amino substitue, tel que monoalkyl- et dialkylamino, par exemple méthylamino, ethylamino ou diméthylamino; alkyloxy, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy; aryle tel que phényle, biphényle, naphtyle, indényle, indolyle ou indolinyle; arylalkyle tels que, par exemple benzyle ou phénéthyle; radicaux alkyle, alkyloxy et aryle tels que définis ci-dessus pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis, par exemple, dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkyle et alkyloxy linéaire ou ramifié, par exemple méthyle, éthyle, tert-butyle, méthoxy, êthoxy, isopropoxy; amino substitué, tel que monoalkyl- et dialkylamino, par exemple methylamino, ethylamino ou diméthylamino; les radicaux monocycliques carbocycliques ou hétérocycliques renfermant 6 chaînons tels que les radicaux phényle, pyrannyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipéridyle, pipêrazinyle, pipéridino et morpholino; les radicaux monocyclique carbocycliques ou hétérocycliques renfermant 5 chaînons, tel que par exemple le radical furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle ou pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle; les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques ou hétérocycliques parmi lesquels par exemple les radicaux naphtyle, indolyle, quinolyle ou purinyle ainsi que leurs isomères de position du ou des hétéroatomes par exemple d'azote tels que par exemple le radical indazolyle ou isoquinolyle.
Quand de tels radicaux hétérocycliques renferment un ou plusieurs atomes d'azote, ce ou ces atomes d'azote peuvent ne pas être substitues ou l'un ou plusieurs de ces atomes d'azote peuvent être substitués, par exemple, par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que définis ci-dessus, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, methoxy ou ethoxy, un radical phényle ou benzyle, ces radicaux pouvant eux-même être substitués par les substituants déjà mentionnes ci-dessus pour les radicaux aryle et arylalkyle: on peut citer, comme exemples, les radicaux méthylpipérazinyle, ethylpiperazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.
Parmi les valeurs particulièrement préférées de tels radicaux, on peut citer particulièrement les radicaux phényle, naphtyle, pyridyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, pyridaz inyle et pyrazinyle.
De tels produits de formule (I) représentent ainsi en particulier des dérives: - de la quinoline dans lesquels l'un de A1 et A4 représente un atome d'azote - de l'isoquinoline dans lesquels l'un de A2 et A3 represente un atome d'azote et des dérivés: - de la cinnoline dans lesquels A1 et A2 ou A3 et A4 representent tous deux un atome d'azote, - de la quinoxaline dans lesquels A1 et A4 représentent tous deux un atome d'azote, - de la quinazoline dans lesquels A1 et A3 ou A2 et A4 représentent tous deux un atome d'azote.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que definie ci-dessus et répondant à la formule (Ia):
Figure img00170001

dans laquelle:
R2a et R3at identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par: - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifie ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux etant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluoromêthyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpho linomethyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifie, tétrazole et isoxazole, A1a, A2a, A3a et A4at identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - Cjj - R4a tel que:
|| soit R4a represente le radical Rla tel que Rla représente:: - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, phénoxy, phénylthio, tous ces radicaux aliphatiques ou cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tétrazole et isoxazole, soit R4a représente le radical - C - R Sa - Ya dans lequel:: - R5a représente un radical -CH2-, -NH-, -O-, -OCH2- ou -SCH2 et - Ya représente un radical phényle substitué par un radical tetrazole ou isoxazole ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, alkyle et alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tetrazole et isoxazole, étant entendu que les produits de formule (Ia) sont tels que Alla, A2a, A3a et A4a sont tels que l'un au moins et deux au plus représentent un atome d'azote et l'un au moins represente le radical méthine substitué par le radical - R5a - Ya, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone,
A1, A2 et A3 sont tels que l'un ou deux d'entre eux représentent un atome d'azote, et les autres, identiques ou différents, représente le radical - C - R4 tel que R4 est choisi 4 parmi l'atome d'hydrogène, le radical n-butyle et alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A4 représente le radical - C - R5 - Y dans lequel
R5 représente le radical -CH2-, -NH-, -O- et -OCH2et Y represente phényle substitué par un radical tétrazole ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, carboxy libre, salifié et estérifié et têtrazole, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits, objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement - 1 'acide 4' - E (2-butyl-4-quinoleinyl) methyl] (l,1'-biphe- nyl) -2 -carboxylique, - l'acide 4'-(((2-butyl-4-quinoleinyl) oxy) methyl] (1,1' biphenyl)-2-carboxylique.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que: a) soit l'on soumet le composé de formule (III):
Figure img00200001

dans laquelle R2', R3' et R4' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal represente un atome d'halogène, à une réaction de substitution pour obtenir le produit de formule (IV): :
Figure img00200002

dans laquelle R2,, R3, et R4' ont les significations indiquées ci-dessus et Rq", identique ou différent de R4', a la signification indiquée ci-dessus pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V): R4'''-C#N (V) dans laquelle R4"', identique ou différent de R4' ou R4" a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir aprés cyclisation un produit de formule (Ii)::
Figure img00210001

dans laquelle R2,, R3', R4,, R4,, et R4,,, ont les significations indiquées ci-dessus, b) soit l'on fait réagir un produit de formule (VI):
Figure img00210002

dans laquelle R2, et R3, ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (VII):
R4'-CH(CO2alk)-CO-R4" (VII) dans laquelle R4' et R4", identiques ou différents, ont les significations indiquées ci-dessus et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule (VIII)::
Figure img00220001

dans laquelle R2', R3,, R4', R4" et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on cyclise pour obtenir des produits de formule (IIb):
Figure img00220002

dans laquelle R2,, R3,, R4' et R4" ont les significations indiquées ci-dessus, c) soit l'on fait réagir un produit de formule (IX):
Figure img00220003

dans laquelle R2, et R3, ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (X): R4"'-C-CH (X) dans laquelle R4"' a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir des produits de formule (XI)::
Figure img00220004

dans laquelle R2,, R3, et R4"' ont les significations indi quées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'un donneur d'azote tel que le nitrite de sodium, pour obtenir un produit de formule (IIc):
Figure img00230001

dans laquelle R2,, R3' et R4"' ont les significations indi quées ci-dessus, d) soit l'on fait réagir un produit de formule (XII):
Figure img00230002

dans laquelle R2, et R3' ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (XIII): R4, -CO-CO2alk (XIII) dans laquelle R4' et alk ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir apres cyclisation des produits de formule (IId)::
Figure img00230003

dans laquelle R2,, R3, et R4, ont les significations indiquées ci-dessus, e) soit l'on soumet un produit de formule (XIV):
Figure img00240001

dans laquelle R2' et R3' et alk ont les significations indi quées ci-dessus, après, si désiré, une réaction d'halogénation de la fonction carboxy libre, à une reaction d'addition sur cette fonction carboxy d'un composé de formule R4', R4' ayant la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir aprés cyclisation en presence d'hydrazine ou d'un dérive des produits de formule (IIe):
Figure img00240002

dans laquelle R2,, R3' et R4' ont les significations indiquées ci-dessus, f) soit l'on fait réagir un produit de formule (XV)::
Figure img00240003

dans laquelle R2, et R3, ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (XVI):
R4'-CO-Cl (XVI) dans laquelle R4' a la signification indiquée ci-dessus pour donner le produit de formule (XVII):
Figure img00250001

dans laquelle R2,, R3, et R4, ont les significations indi quées précédemment, pour obtenir, apres cyclisation, des produits de formule (IIf)::
Figure img00250002

dans laquelle R2', R3, et R4' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Ii) qui peuvent représenter des produits de formule (I) et produits de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) telles que définies ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (I) dans laquelle l'un au moins de A1, A2, A3 et A4 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet, si désire et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des reactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, - sur les produits de formule (Ii) dans lesquels l'un de R4', R4" ou R4"' représente un radical hydroxyle ou sur les produits de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) que l'on soumet soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rp4 - M - Hal dans lequel Rp4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rp4 - Hal dans lequel
Hal represente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (I) correspondants, - une réaction de transformation d'une fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification d'une fonction acide, - une reaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation d'une fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une reaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus etant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diasté réoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante - la réaction de substitution sur le derivé halogéné de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de metier telles que par exemple par réaction d'un organométallique tel que par exemple un organozincique de formule Zn-Br-R4" sur le chlorure d'acide de formule (III) ou encore, par exemple, en particulier lorsque R4" représente un radical butyle, par réaction d'un derivé de l'étain tel que le compose de formule Sn(R4")4 de préférence en présence de palladium dans un solvant tel que par exemple l'éther ou le tétrahydrofuranne, - la réaction d'addition du compose de formule (V) sur le composé de formule (IV) ainsi obtenu peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple dans du trichlorure de phosphoryle en présence d'un acide de Lewis et la réaction de cyclisation donnant le produit de formule (Ii) se produit in situ, - la réaction d'addition du composé de formule (VII) sur le composé de formule (VI) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que, par exemple, en présence d'un agent dessicant tel qu'un tamis moléculaire ou encore d'un acide tel que, par exemple, l'acide paratoluène sulfonique, - la réaction de cyclisation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IIb) peut être réalisée par exemple dans un solvant tel que le DOWTHERM diphényléther ou encore en absence de solvant en portant le composé à son point de fusion - la réaction d'addition du compose de formule (X) sur le composé de formule (IX) pour obtenir le composé de formule (XI) peut être réalisée, par exemple, en présence de sel cuivreux de préférence en présence d'un catalyseur tel que par exemple un catalyseur au palladium dans un solvant basique tel que par exemple la triéthylamine ou la diéthylisopropylamine - la réaction de cyclisation du composé de formule (XI) en composé de formule (IIc) peut être réalisée, par exemple, en présence d'un donneur d'azote tel que le nitrite de sodium dans un milieu acide tel que par exemple dans de l'acide chlorhydrique, - la reaction d'addition du composé de formule (XIII) sur le compose de formule (XII) peut être réalisée, par exemple, dans un solvant tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne de préférence en présence d'un agent dessicant tel que par exemple un tamis moléculaire, la reaction de cyclisation donnant le composé de formule (IId) se produisant in situ, - la réaction d'halogénation du composé de formule (XIV) peut être realisée selon les methodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple en presence de chlorure d'oxalyle ou encore de chlorure de thionyle et la réaction de cyclisation du composé ainsi obtenu pour donner le composé de formule (IIe) se produit en présence d'hydrazine ou d'un dérivé de l'hydrazine à chaud dans un alcool tel que par exemple du méthanol ou de l'éthanol, - la réaction d'addition du chlorure d'acide de formule (XVI) sur le derive aminé de formule (XV) pour obtenir le composé de formule (XVII) peut être réalisée, par exemple, au reflux d'un solvant tel que, par exemple, la pyridine, - la réaction de cyclisation du produit de formule (XVII) ainsi obtenu pour obtenir le produit de formule (IIf) se produit, par exemple, dans de l'eau oxygénée en presence de soude aqueuse, par exemple au reflux d'un solvant tel que le dioxanne,
Les produits de formules (Ii) peuvent constituer des produits de formule (I), les produits de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) ainsi obtenus représentent des produits de formule (I) dans laquelle A1', A2', A3, et A4' peuvent représenter les radicaux -C-R4,, -C-R4" ou
Il -C11 -R411 -C11- R4,,
tels que définis ci-dessus soit les significations indiquées respectivement pour A1, A2, A3 et A4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et dans laquelle l'un au moins de A1, A2, A3 et A4 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle.
Les produits de formule (Ii) et les produits de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) ainsi obtenus, en particulier pour donner des produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus, ces réactions pouvent être, dans des conditions préférentielles, realisées de la façon indiquée ci-apres.
Les radicaux hydroxyle existant ou issus de la forme tautomère oxo des composés de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) ou éventuellement des produits de formule (Ii) obtenus ainsi qu'il est indiqué ci-dessus peuvent être, si nécessaire et si désiré, soumis à une réaction de réduction complète en radical méthine.
Cette réaction de reduction complète en radical méthine telle que définie ci-dessus peut être réalisée après transformation de la fonction hydroxy par exemple en halogène ou mesylate à l'aide d'un agent réducteur tel que par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou encore par réduction catalytique sur palladium en présence d'hydrogène.
La réaction de substitution des produits de formules (Ii), (IIb), (IIc), (IId), (île) et (IIf) par le radical R4p est soumise au préalable à une reaction de substitution du radical hydroxyle réalisée, par exemple, par la préparation du dérive halogéné tel que par exemple le dérivé chloré préparé par traitement par un agent chlorant tel que par exemple le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore éventuellement dans un solvant tel que par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou encore réalisé par exemple par addition du radical hydroxyle par la préparation par exemple du trifluoroacétate sulfonate.
La réaction de substitution par le radical R4p telle que définie ci-dessus peut être réalisée par exemple par réaction avec un organométallique tel que par exemple un organozincique de formule R4p - Zn - Br si désiré en présence d'une quantité catalytique d'un complexe de métal de transition tel que par exemple le palladium ou la nickel au reflux d'un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne.
La réaction de transformation de la fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple à l'aide du réactif de Lawesson ou encore de pentasulfure de phosphore au reflux dans un solvant tel que par exemple le toluène ou un alcool tel que par exemple l'éthanol.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées: il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protéges par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions reactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être proteges par exemple par les radicaux alkyle, trialkylsilyle, dihydropyranne, méthoxyméthyle ou tétrahydropyrannyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protéges par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diethylcétal ou l'éthyle lène dioxycétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, acidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chorure de méthylène en présence de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante, - les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou tert-butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
L'élimination de ces groupements protecteurs est effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzènesulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique.
Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique, en particulier sur les éventuelles fonctions carboxy, ces réactions pouvant être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Les éventuelles fonctions ester des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, saponifiées en fonction acide, ces réactions de saponification pouvant être realisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
Les eventuelles fonctions alkyloxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle soit alcool dans les conditions usuelles connues de l'homme de metier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux.
Les eventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux
Les eventuelles fonctions carboxy estérifiées des produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, être réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy des produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, être réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et peuvent ainsi par exemple être d'abord estérifiées puis transformees en fonction alcool par exemple ainsi qu'il est indique ci-dessus.
Les eventuelles formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dedoublement des racémiques selon les méthodes usuelles.
Les composes de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d' intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a egalement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (Ia):
Figure img00320001

dans laquelle:
R2a et R3ar identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par:: - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifie par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifie ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpho linomethyle, pipérazinyleméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux piperazi- nyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Alla, A2a, A3a et A4at identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - C - R4a tel que: soit R4a représente le radical Rîa tel que Rîa représente: - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, phénoxy, phénylthio, tous ces radicaux aliphatiques ou cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tetrazole et isoxazole, soit R4a représente le radical - ss - R5a - Ya dans lequel: - R5a représente un radical -CH2-, -NH-, -O-, -OCH2 - ou -SCH2 et - Ya représente un radical phényle substitue par un radical tétrazole ou isoxazole ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, alkyle et alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, étant entendu que les produits de formule (Ia) sont tels que Alla' A2a, A3a et A4a sont tels que l'un au moins et deux au plus représentent un atome d'azote et l'un au moins représente le radical méthine substitué par le radical - R5a - Ya, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie cidessus dans laquelle
R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone,
A1, A2 et A3 sont tels que l'un ou deux d'entre eux representent un atome d'azote, et les autres, identiques ou différents, représente le radical - C - R4 tel que R4 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical n-butyle et alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A4 représente le radical - C - R5 - Y dans lequel
R5 represente le radical -CH2-, -NH-, -O- et -OCH2et Y représente phényle substitue par un radical tétrazole ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, carboxy libre, salifié et esterifie et tétrazole, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastêréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I > .
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants - l'acide 4'-t(2-butyl 4-quinoleinyl) méthyl] (1,1'-biphé- nyl) -2-carboxylique, - l'acide 4'-[[(2-butyl 4-quinoleinyl) oxy] methyl] (1,1' -biphényl) -2 -carboxyl ique.
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.
Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gelules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aerosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les composés de départ de formules (III), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) et (XVI) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Les composés de formule (III) peuvent constituer des dérivés du chlorure de phenylacétyle.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (III) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Org. Synth. 1972, 36 - Can. J. Chem. 1957, 35, 651.
Les composes de formule (V) peuvent constituer des dérivés de type nitrile.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (V) décrits dans la litterature, on peut citer notamment les references suivantes - Synthesis 1987, 514.
Les composés de formule (VI) peuvent constituer des dérivés de l'aniline.
Comme composés de formule (VI) qui peuvent être trouvés dans le commerce, on peut citer par exemple certains composes de formule (VI) telle que l'un de R2 ou R3 représente un radical carbométhoxy, comme par exemple, l'anthranilate de méthyle, le 3-amino benzoate de méthyle, que le l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produits commercialisé par exemple par Aldrich.
Les composés de formule (VII) peuvent constituer des esters dérivés de l'acide formylacétique.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (VII) décrits dans la litterature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Het. Chem. 1983, 20, 623, - Liebigs Ann. Chem. 1966, 697, 62.
Les composés de formule (IX) peuvent constituer notamment des dérivés de ltortho halo aniline.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (IX) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Ann. Chim. 1962, 52, 727.
Les composés de formule (X) peuvent constituer notamment des dérivés de l'acétylène.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (X) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 1490.
Parmi les composés de formule (XII) qui peuvent être trouvés dans le commerce, on peut citer par exemple le 3,4 diaminobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par exemple par
LANCASTER.
Parmi les exemples de préparation de tels composes de formule (XII) décrits dans la litterature, on peut citer notamment les références suivantes - Org. Synth. 1943, 501.
Les composés de formule (XIII) peuvent constituer des dérivés de l'acide glyoxylique.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XIII) decrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Org. Chem. 1979, 44, 1613.
Les composes de formule (XIV) peuvent constituer des dérivés de l'acide phtalique.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XIV) decrits dans la litterature, on peut citer notamment les references suivantes - J. Org. Chem. 1963, 28, 582, - J. Chem. Soc. 1952, 553.
Les composés de formule (XV) peuvent constituer des dérivés de la cyanoaniline.
Ces composés peuvent être trouvés dans le commerce ; on peut citer par exemple le 2-aminobenzonitrile, commercialisé par exemple par Aldrich, ou encore la 5-chloro 2-cyanoaniline, commercialisée par exemple par Bayer.
Les composés de formule (XVI) peuvent constituer par exemple des dérivés de chlorure d'acyle.
Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XVI) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Org. Synth. Coll. Vol. III, p. 190.
D'autre part, certains produits intermediaires peuvent être trouves dans le commerce tel que par exemple des dérivés chlorés tel que le composé 4 chloro 2 phénylquinazoline qui peut être fourni par exemple par ALDRICH: un exemple de préparation de ce composé peut être trouve dans la référence suivante - J. Org. Chem., 37, 1681 (1972)
Le composé 4 chloro 2-phénylquinazoline permet de preparer des produits de formule (I) dérivés de la 2-phénylquinazoline dans lesquels par l'intermédiaire par exemple d'un organométallique tel que par exemple le composé R4 - Zn - Br le radical R4 tel que défini ci-dessus peut être introduit par substitution sur l'atome de chlore ou d'un radical trifluorométhane sulfonate par exemple dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier.
Les produits de formule (I), ainsi qu'il a ete indiqué ci-dessus, sont tels que A1, A2, A3 et A4 représente un atome d'azote ou le radical methine substitué par R4.
Lorsque R4 représente le radical - R5 - Y et en particulier représente le radical biphénylméthyle, un procédé de préparation d'un tel radical peut, par exemple, consister à soumettre le composé de formule (a) :
Figure img00380001

soit le iodobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par JANSSEN, à l'action d'un composé de formule (b) ::
Figure img00390001

soit du iodotoluène que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par FLUKA, la réaction se réalisant par exemple en presence de cuivre en poudre à une température d'environ 100"C à 300 C, pour obtenir un produit de formule (c)
Figure img00390002

dont le radical carboxy estérifie peut, si desiré, être libéré du radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple dthydro- lyse acide ou alcaline, que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical méthyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du n-bromosuccinimide dans le tetrachlorure de carbone.
Des exemples de préparation de tels composés de formule - R5 - Y telle que définie ci-dessus sont décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans le brevet US 4,880,804.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires necessaires à la préparation des produits de formule (I), les composés de formule (VIII), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf).
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (F):
Figure img00400001

dans laquelle:
R2 et R3, identiques ou différents, représentent: a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux etant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condenses comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétêroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et etant eventuellement substitués, d) un radical
Figure img00400002

dans lesquels: ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitue par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle etant tels que le radical aryle represente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifie, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,
A1, A2, A3 et A4, identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - C - R4 tel que: ii soit R4 représente le radical R1 tel que R1 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkgnyle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitues, soit R4 représente le radical - R5 - Y tel que: - R5 représente: a) un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifie, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellemnt substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical oxo et le radical -OZ dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un acide aminé, b) un radical -NH-, -o(CH2)n~ ou ~5(CH2)n- dans lequel n représente un entier de 0 à 4,
Y représente le radical - Y1 - B - Y2 dans lequel::
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2 ou R3,
B représente: soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants: -CO- , -CO-NH-, -NH-CO- , (CH2)n , -O-(CH2)n- ou -S-(CH2)n- avec n représentant les valeurs O à 4,
Y2 représente: soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifie, tétrazole ou isoxazole, soit, quelle que soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (F) pour la préparation de médicaments destinés, soit au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la pre- vention des restenoses post-angioplastie, soit au traitement de certains désordres gastro-intestinaux ou gynécologiques.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les produits de formule (F) sont utilisés dans la préparation de médicaments destinés au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les produits de formule (F) répondent à la formule (Fa):
Figure img00430001

dans laquelle:
R2a et R3at identiques ou différents, sont choisis dans le groupe forme par:: - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifie par un radical alkyle linéaire ou ramifie renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifie ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, piperazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinyleméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, piperazinylcarbonyle, tous les radicaux piperazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifie, tétrazole et isoxazole, A1a, A2a, A3a et A4at identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - C - R4a tel que: soit R4a représente le radical R1 tel que Ra représente: - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifie ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux etant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, phénoxy, phénylthio, tous ces radicaux aliphatiques ou cycliques étant éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tétrazole et isoxazole, soit R4a représente le radical - C - R Sa - Ya dans lequel: - R5a represente un radical -CH2-, -NH-, -O-, -OCH - ou
représente 2 -SCH2 et - Ya représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, alkyle et alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, lesdits produits de formule (Fa) étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Fa).
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les produits de formule (F) répondent à la formule (I) telle que définie à la revendication 4.
Parmi les produits de formule (I) particulièrement préférés se trouvent également les produits répondant aux formules indiquées ci-dessous dans lesquelles R2, R3 et - R5- Y ont les significations indiquées ci-dessus et n-bu représente le radical n-butyle:
Figure img00460001
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : 4'-EE3-butyl 4-quinolenyl] léthyl] (l,ll-biphényl) 2-carboxylate de méthyle.
On introduit 475 mg de zinc electrolytique, 275 mg de tetrakis(triphenylphosphine) palladium, 2,08 g de 4-(bromométhyl) (l,l-biphényl) 2-carboxylate de méthyle (prépare selon
EP 0025331)) dans 13 cm3 de tétrahydrofuranne. On introduit 503 mg de 3-butyl 4-chloro quinoléine obtenu au stade F de la préparation décrite ci-après. On agite 15 heures dans un bain à ultrasons en laissant la température monter à 65"C. On ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'acetate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et evapore à sec. Après chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-hexane-acétate d'éthyle 100-10010), on obtient 624 mg de produit attendu.
IR CHCl3
COOMe : 1720 à 1436 cm 1 aromatique et hétérocycle : 1615, 1600, 1574, 1508 cm 1
Préparation de l'exemple 1 : 3-butyl 4-chloro quinoléine.
Le produit utilisé au depart de l'exemple 1 a eté préparé de la façon suivante
Stade A : 2-butyl 3-oxo butanedioate de diéthyle.
A une solution d'éthylate de sodium préparée par agitation pendant 1 heure à 40"C de 2,3 g de sodium et 150 cm3 d'éthanol, on ajoute 100 cm3 d'éther puis 13,55 cm3 de diéthyloxalate. On chauffe 15 minutes au reflux, refroidit légèrement et ajoute 50 cm3 de caproate d'éthyle, agite 3 heures au reflux et 16 heures à 30-35"C. On ajoute 50 cm3 d'eau, sépare la phase aqueuse par décantation, la lave avec de l'éther par deux fois et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait 3 fois à l'éther, lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. Le produit obtenu, 9,5 g est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B : 2-butyl 3-(phénylamino) 2-butènedioate de diéthyle.
On agite 3 jours à 75"C un mélange de 1 g d'aniline avec 2,65 g du produit obtenu au stade A ci-dessus et 150 mg de silipointe R NK 10, refroidit et chromatographie le milieu réactionnel sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 9-1).
On obtient 1,55 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCl3 > =C-NH : 3260 cm
C=O : 1733, 1656 cm-1
C=C + aromatique : 1610, 1596, 1584, 1500 cm'l
Stade C : 3-butyl 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoléinecarboxylate d'ethyle et 3-butyl 4-hydroxy 2-quinoléine carboxylate d'éthyle.
On chauffe pendant 30 minutes à l'aide d'un bain à 250 C un mélange de 2,5 g du produit obtenu au stade B ci-dessus avec 30 cm3 de diphényléther. On laisse revenir à température ambiante, essore, lave avec du pentane et recueille 1,82 g de produit recherché.
Spectre IR (CHC13) =C-NH : 3425, 3383 cm 1
C=O : 1746, 1706 cm'l autre C=O, : 1624, 1605, 1585, 1572, 1532 cm~
C=C, aromatique
Stade D : Acide 3-butyl 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoléinecarboxylique.
On chauffe 1 heure à 60 C 1,8 g de l'ester obtenu au stade C ci-dessus avec 25 cm3 de soude en solution N. On refroidit et acidifie avec de l'acide chlorhydrique N, filtre, lave à l'eau et sèche à 60 C sous pression réduite. On obtient 1,58 g du produit recherché.
Spectre RMN (60 mHz, DMSO, ppm).
0,89 (t) CH3 CH3-CH2-CH2-CH2 1,39 (m) : C-C-C-C 2,78 : C-C-C-C7,30 (t)-7,63 (t) : H6 et H7 7,80 (d)-8,08 (d) : H5 et H8 11,64 : proton mobile
Stade E : 3-butyl 4(1H)-quinolone.
On chauffe 30 minutes à 250 C un mélange de 1,55 g du produit obtenu au stade D ci-dessus et 10 cm3 de diphényléther. On refroidit, filtre, lave avec du pentane et sèche sous pression réduite. On obtient 1,17 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 d'éthanol et traite 15 minutes au reflux en présence de charbon actif, on filtre sur hyflosupercel, évapore l'méthanol jusqu'à sec et reprend avec du pentane, filtre, lave avec du pentane et sèche à 50 C sous pression réduite. On obtient 0,971 g de produit recherché.
Spectre IR (CHCl3 > (mélange 2 formes : énol et céto) =C-NH : 3440 cm-1 autre C--O, : 1632, 1590, 1570, 1558, 1524, 1506 cm-1
C=C, aromatique
Stade F : 3-butyl 4-chloro quinoléine.
On chauffe 2 heures à 1200C un mélange de 515 mg du produit obtenu au stade E ci-dessus avec 0,6 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau et alcalinise à pH 9 avec de l'ammoniaque concentré. On extrait 2 fois avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec.Le residu est dissous dans 30 cm3 d'ethanol et traite 15 minutes au reflux en présence de charbon actif, on filtre sur hyflosupercel, on obtient 511 mg du produit recherche
RMN CDCl3 (250 MHz) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 0,98 (t) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1,45 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1,68 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 2,96 (m)
7,63 (dt)
H aromatiques 7,72 (dt)
8,10 (dd)
8,25 (dd)
H noyau pyridine 8,74 (s)
Exemple 2 : Acide 4'-((3-butyl 4-quinoléinyl) méthyl] (1,i'- biphényl)-2-carboxylique.
On introduit 550 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 16 cm3 de soude et 3 cm3 de méthanol. On agite pendant 3 heures et demie à la température de 80 C. On ajoute 1 cm3 de lessive de soude et 1 cm3 de methanol et chauffe de nouveau pendant 7 heures. On évapore le méthanol, reprend à l'eau et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, filtre, reprend et lave le précipite avec de l'eau, sèche sous pression réduite à 60 C pendant 24 heures. Le précipité est dissous en chauffant dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, évapore et chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène seul puis chlorure de méthylène-méthanol 9-1). L'élution est filtrée, évaporee et reprise à l'éther.Le produit cristallisé est séché sous pression réduite à 60 C en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 422 mg de produit attendu.
Spectre IR (nujol)
C=O : 1695 cm'l aromatiques + hétérocyclique : 1610, 1595, 1575, 1510 cm 1 Analvse : C27H25NO2 = 395,51
Calculé : C% 81,09 H% 6,37 N% 3,54
Trouvé : 82,00 6,30 3,40
Exemple 3 : 4'[[2-butyl 4-quinoléinylj méthyl] (1,1'-biphé- nyl) 2-carboxylate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 500 mg de 2butyl 4-chloro quinoléine obtenu comme indiqué ci-après au stade D de la préparation de l'exemple 3 et introduit dans une solution préparée au préalable de 475 mg de zinc électrolytique, 275 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium et 2,075 g de bromure de [[2'-(méthoxycarbonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl] méthyl zinc préparé ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 1 dans 13 cm3 de tétrahydrofuranne. Après chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-hexane-acetate d'éthyle 100-100-10), on obtient 621 mg de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) -COOMe : 1720, 1435 cml aromatiques + hétérocyclique : 1602, 1560, 1508, 1480 cm 1
Le produit utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit
Préparation de 1'exemple 3 : 2-butyl 4-chloro quinoléine
Stade A
A une suspension de 27,3 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile préalablement lavé à l'heptane) et 250 cm3 d'éther, on ajoute 70,8 g de carbonate d'éthyle en solution dans 50 cm3 d'éther. On agite 10 minutes, ajoute en 30 minutes 30 g d'hexanone et chauffe 2 heures au reflux. On ajoute 35 cm3 d'ether contenant 12 cm3 d'éthanol et agite 16 heures à température ambiante.On refroidit à 00C et ajoute une solution de 36 cm3 d'acide acétique dans 300 cm3 d'eau puis 12 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, le pH est alors de 7. On extrait avec de l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore à sec. On obtient après distillation à 70 C sous pression réduite de 3 mbar, 32,5 g de produit recherché.
Spectre RMN CH3-CH2 0,91 ppm les CH2 centraux 1,34 - 1,59 ppm
Figure img00510001

2,55 ppm (t) C 2Et 1,28 ppm (t)
4,20 ppm (q)
Figure img00510002

3,44 ppm (s)
Stade B : 3-(phenylamino) 2-heptanoate d'éthyle
On opère comme au stade B de la préparation de l'exemple 1 à partir de 45 g de produit obtenu comme au stade A, ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle (95-5)) 28,7 g du produit attendu.
Spectre IR (CHCl3 >
NH : 3260 cm 1
C=O : 1648 cm'l.
C=C + aromatique : 1612, 1594, 1588 cm-1
Stade C : 2-butyl 4(1H)-quinolone
On opère comme au stade C de la préparation de l'exemple 1 à partir de 28,7 g du composé obtenu au stade B ci-dessus. On obtient 16,95 g du produit recherché. F = 140"C.
Spectre IR (CHC13) =C-NH : 3428 cm 1 + absorption générale forte
C=O + C=C + C=N + i 1636, 1596, 1547, 1502 cm 1 aromatiques
Stade D : 4-chloro 2-butyl quinoléine
On opère comme à l'exemple F de la préparation de l'exemple 1, à partir de 4 g du composé obtenu au stade C ci-dessus, on obtient 3,89 g de produit recherché.
RMN CDCl3 CH3-CH2-CH2 CH2 0,97 (t) CH3-CH2-CH2 CH2 1,45 (m) CH3-CH2-CH2 CH2 1,72 (m) CH3-CH2-CH2 CH2 2,95 (m)
Figure img00520001
<tb> <SEP> (7,41 <SEP> (dt) <SEP>
<tb> H <SEP> aromatiques <SEP> # <SEP> <SEP> 7,74 <SEP> <SEP> (dut) <SEP>
<tb> <SEP> 8,06 <SEP> (dd)
<tb> <SEP> # <SEP> 8,19 <SEP> <SEP> (dd)
<tb>
H pyridine 7,41 (s)
Exemple 4 : Acide 4'-[(2-butyl 4-quinoléinyl) méthyl) (1,1' biphényl)-2-carboxylique.
On introduit 614 mg du produit obtenu à l'exemple 3 dans 10 cm3 de soude 1N et 10 cm3 d'éthanol. On chauffe à 70 C pendant 2 heures. On évapore l'éthanol, reprend à l'eau et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N. On filtre le preci pité, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 60 C. On reprend le précipité dans l'êthanol au reflux, traite avec du charbon actif et après filtration, on évapore et chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-éthanol 9-1).
Après cristallisation dans l'éther, on obtient 363 mg du produit attendu.
Préparation du chlorhydrate.
On reprend le produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de soude 0,1N et 10 cm de soude N. On acidifie à pH = 1 la solution limpide avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipite blanc est filtré, lave à l'eau et séché sous pression réduite à 60 C. On recristallise dans l'éther et filtre de nouveau. On obtient 180 mg de chlorhydrate atendu.
F & um; 227 C.
Analvse : C27H25N 2 = 395,51
Calculé : C% 81,99 H% 6,37 N% 3,54
Trouvé : 81,8 6,50 3,40
Analyse : C27H26NC102 = 431,97
Calculé : C% 75,07 H% 6,06 N% 3,24 Cl% 8,21
Trouvé : 75,4 6,1 3,1 8,1
Spectre IR (Nujol)
Absorption région OH/NH : &num; 2640 cm'l
C=O complexe : 1725 cml (ép), 1720 cm'l (max)
1708 Cnt (max) aromatiques + hétérocyclique : 1640, 1600, 1518, 1495 cm 1
Exemple 5 : Acide 4-[(3-butyl 4-quinoleinyl) amino] benzoïque.
On introduit 0,520 g du produit obtenu au stade F de la préparation de l'exemple 1 et 0,390 g d'acide 4-amino benzoïque dans 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On chauffe au reflux pendant 63 heures, filtre le précipité, lave à l'eau, reprend par 10 cm3 de soude 2N dans 40 cm3 d'eau puis lave à l'acétte d'éthyle. La phase aqueuse est reprise à l'acide acétique, filtre le précipité, lave à l'eau, essore et reprend avec de l'éther. Après séchage, on obtient 220 mg du produit attendu.
F = 276 C.
Préparation du chlorhydrate.
On agite 156 mg du produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 d'un mélange 50-50 de chlorure de méthylène-éthanol puis porte au reflux et filtre. Après évaporation, l'extrait sec est repris à l'éthanol à 96% et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH &num; 1. On évapore de nouveau et recristallise dans l'éther. Après filtration puis séchage sous pression réduite à 65 C, on obtient 162 mg du chlorhydrate attendu.
Analyse : C20H20N2O2, HCl = 356,85
Calculé : C% 67,32 H% 5,93 N% 7,85 C1% 9,93
Trouvé : 67,0 6,0 7,6 10,0
Spectre IR (Nujol)
OH/NH : 3260 cm 1 -C=O : 1736, 1668 cm'l aromatiques, heterocyclique : 1605, 1570, 1518, 1500 cm 1 et NH2
Exemple 6 : 2-butyl 4-quinoléinyl) oxyJ méthylj benzonitrile.
On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade C de la préparation de l'exemple 3 dans 30 cm3 d'acetone anhydre. On ajoute 0,828 g de carbonate de potassium, agite 10 minutes et ajoute 1,16 g de 4-(bromomethyl) benzonitrile. Le milieu réactionnel est porté au reflux 3 heures. L'acétone est évaporée et le résidu est repris dans 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchée et évaporée. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 982), on obtient 0,78 g du produit attendu. F = 74 C.
Spectre IR (CHC13) C=-N : 2236 cm-1
C=C : 1621, 1598 cm-1 aromatique : 1568, 1507 cm-1
Exemple 7 : Chlorhydrate d'acide 4-(2-butyl 4-quinoleinyl) oxyj méthyl] benzoïque.
On introduit 0,75 g du produit obtenu à l'exemple 6 dans 20 cm3 d'éthanol. Après agitation, on ajoute 2,1 cm3 de soude 5N. On chauffe au reflux pendant une nuit. Le milieu réaction nel est refroidi à 0 C puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux obtenus sont filtrés puis repris par 20 cm3 d'éthanol et 15 cm3 de soude concentrée. On chauffe 2 heures au reflux. La solution est refroidie à 0 C, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré puis agitee pendant I heure à 0 C. Les cristaux obtenus sont laves à l'eau et séchés à 90 C. On obtient 0,45 g de produit recherché.
F = 143 C. Après recristallisation dans 20 cm3 d'éthanol, on obtient 0,295 g de produit attendu. F = 145 C.
Analvse : C21H21NO3, HCl = 371,81
Calculé : C% 67,82 H% 5,9 N% 3,76 Cl% 9,53
Trouvé : 67,5 6,1 3,6 9,2
Spectre IR (Nujol)
C=O : 1700 cm-1
C=C, C=N, aromatique : 1640, 1612, 1599, 1576, 1536, 1490 cm-1 Exemple 8 : 4'-(( < 2-butyl 4-quinoléinyl > oxyj méthyl] (1,1'- biphényl)-2-carboxylate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6 à partir de 0,45 g du produit obtenu au stade C de la préparation de l'exemple 3 dans 25 cm3 d'acetone anhydre en utilisant 0,6 g de carbonate de potassium et 0,7 g de 4-(bromomethyl) (1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle (préparée selon EP 0 253 310). Après chromatographie sur silice (eluant : chlorure de méthylène méthanol 98-2), on obtient 0,8 g du produit attendu.
F = 105 C.
Spectre IR (CHCl3)
COOMe : 1720, 1436 cm aromatique, héteroatome : 1620, 1598, 1568, 1507, 1485 cm-1
Exemple 9 : Acide 4'-[[(2-butyl 4-quinoleinyl) oxyJ methyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxylique.
On introduit 0,75 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 120 cm de soude 1N. On chauffe à 900C pendant 5 heures puis ajoute 20 cm3 d'éthanol. Le milieu est agité 1 heure à 90 C puis 1 nuit à température ambiante. L'ethanol est évaporé, on refroidit à 0 C et acidifie à l'acide chlorhydrique concentré.
Après agitation pendant 1 heure à 0 C, les cristaux sont essorés, lavés à l'eau et séchés à 50 C. On recueille 0,70 g de produit que l'on recristallise dans 150 cm3 d'éthanol. On obtient 550 mg du produit attendu. F = 145 C.
Analvse : C27H25NO3 = 411,51
Calculé : C% 78,8 H% 6,12 N% 3,4
Trouvé : 78,6 6,12 3,3
Spectre IR (Nujol)
Absorption région OH/NH : : 1710 cm-1 hétérocycle et aromatique : 1599, 1570, 1499 cm-1
Exemple 10 : 4-[(2-butyl 4-quinoleinyl) oxy] benzoate d'éthyle.
On introduit 0,950 g du produit obtenu au stade D de la préparation de l'exemple 3 et 2,2 g de 4-hydroxy benzoate d'éthyle et chauffe à 1700C pendant une demi-heure sous agitation. Après refroidissement, le milieu réactionnel est chromatographié sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 9-1).
On obtient 0,250 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCl3)
C=O : 1714 cm-1 hétérocycle et aromatique : 1621, 1609, 1598, 1564, 1498 cm-1
Exemple 11 : Chlorhydrate de l'acide 4-[(2-butyl 4-quinoléinyl) oxyj benzoïque.
a) Acide 4-((2-butyl 4-quinoléinyl) oxy) benzoïque.
On introduit 250 mg du produit obtenu à l'exemple 10 dans 6 cm3 de soude 2N et 5 cm3 d'éthanol. On chauffe à 80 C pendant 1 heure, évapore l'éthanol et reprend à l'eau.
b) Préparation du chlorhydrate.
On ajoute à la solution obtenue ci-dessus de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 1, filtre, lave à l'eau, sèche et recristallise le produit dans du pentane. On sèche à 600C sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore.
On obtient 204 mg du produit attendu.
Analvse : C20H19NO3, HCl = 357,84
Calculé : C% 67,13 H% 5,63 N% 3,91 Cl% 9,91
Trouvé : 67,1 5,5 3,8 9,9
Spectre IR (Nujol)
Absorption région OH/NH
C=O : 1704 cm-1 système conjugué + aromatique 1644, 1608, 1594, 1538, 1500, 1490 cm-1
Exemple 12 : Chlorhydrate de l'acide 4-t(2-butyl 4-quinoléinyl) aminol benzoïque.
On introduit 0,840 g du produit obtenu au stade D de la préparation de l'exemple 3 et 0,640 g d'acide amino benzoïque dans 15 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On chauffe au reflux pendant 3 heures, filtre le précipité obtenu, lave à l'eau et sèche à 60 C sous pression réduite. On obtient 0,830 g du produit attendu.
Analvse : C20H20N2o3, HCl = 356,85
Calculé : C% 67,32 H% 5,93 N% 7,85 Cl% 9,93
Trouvé : 67,1 5,9 7,7 9,6
Spectre IR (Nujol)
Absorption région OH/NH
C=O : 1710 cm-1 aromatique + hétérocycle : 1640, 1613, 1591, 1554, 1517,
1495 cml
Exemple 13 : 4 (3-butyl 4-cinnolinyl) méthylj (l,l'-biphé- nyl)-2-carboxylate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 1,1 g de produit obtenu au stade C de la préparation decrite ci-après, 1,83 g de 4-(bromomethyl) (1,1'-biphényl > -2-carboxylate de méthyle (préparé selon EP 0 253 310), 0,4 g de zinc éthanolique, 700 mg de tétrakis( triphénylphosphine) palladium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est placé sous ultrasons pendant 15 heures, puis repris par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est laved à l'eau, séchée et évaporée. Après chromatographie sur silice (eluant chlorure de méthylène-acétonitrile 8-2), on obtient 760 mg du produit attendu.
Spectre IR (CHCl3 >
C=O : 1720 cm"l système conjugue 1 1614, 1599, 1567, 1535, 1515 cm'l + aromatique
Préparation du produit utilisé au départ de l'exemple 13 : 3butyl 4-chloro cinnoline
Stade A : 2-(1-hexynyl) benzeneamine
A une solution de 4,4 g de 2-iodo aniline dans 100 cm3 de triéthylamine, on ajoute 32 mg d'iodure de cuivre et 140 mg de chlorure de bistriphényl phosphine palladium et 2,3 cm3 de 1hexyne. On agite 15 heures à température ambiante. On évapore à sec et reprend à l'éther, filtre l'insoluble, le lave à l'éther et les fractions éthérées sont évaporées à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 3,27 g de produit recherche.
Spectre IR
C6H4-NH2 : 3486 cm
NH2 def+ aromatique : 1613, 1570, 1493 cm 1
Stade B : 3-butyl 4-hydroxy cinnoline
A une suspension à 0 C de 3,2 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus, dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute à 0 C, une solution de 2 g de nitrite de sodium dans 60 cm3 d'eau, on agite 1 heure 30 à 0 C, puis 1 heure à 100"C. On verse le milieu réactionnel dans 100 cm3 d'eau glacee, essore, lave à l'eau glacée. Le produit humide est repris par 100 cm3 d'eau et alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. On essore, lave à l'eau et sèche à 70"C sous pression réduite. On obtient 1,47 g du produit attendu.
F = 1800C.
Spectre IR : Nujol
Absorption région OH/NH
C=C
Aromatique
Figure img00580001

1636 cal 1604 cm'l (épaulement) 1580 cm-1 1578 cm-1 1498 cm-1
Stade C : 3-butyl 4-chloro cinnoline
On opère comme au stade F de la préparation 1, à partir de 1,2 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utilisant 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (6-4)) on obtient 1,16 g du produit recherche. F < 50 C.
Spectre IR : CHCl3
C=C + aromatique : 1616, 1558 cm'l
Exemple 14 : Acide 4'-E(3-butyl 4-cinnolinyl) méthyle (1,1(biphényl) 2-carboxylique.
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 700 mg de produit obtenu à l'exemple 13 dans 10 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est proté au reflux pendant 2 heures, versé sur de l'eau et acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le precipité est lavé à l'eau, séché sous pression reduite et recristallisé dans 20 cm3 d'acétonitrile. On obtient 0,27 g du produit attendu. F = 210 C.
Analvse : C26H24N2O3, HC1 = 396,489
Calculé : C% 78,76 H% 6,1 N% 7,06
Trouve : 78,6 6,0 7,1
Spectre IR (Nujol)
Absorption région OH/NH
C=O : 1718 cm-1 système conjugué + . : 1622, 1598, 1576, 1558, 1522 cm-1 aromatique
Exemple 15 : 4-tt(3-butyl 4-cinnolinyl) oxyJ méthyl benzonitrile.
On opère comme à l'exemple 6 à partir du produit obtenu au stade B de la préparation de l'exemple 13 et de 4-(bromométhyl) benzonitrile.
Exemple 16 : Acide 4-tt(3-butyl 4-cinnolinyl) oxyj méthyl] benzoïque.
On opère comme à l'exemple 7 à partir du produit obtenu à l'exemple 15.
Exemple 17 : 4'-(( < 3-butyl 5-méthylthio 4-quinoléinyl) oxyj méthyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle.
On prépare une solution de 1,1 g du produit obtenu au stade D de la préparation décrite ci-apres et de 1,63 g de 4 (bromomethyl) (l,l'-biphenyl) -a-carboxylate de méthyle (pre- pare selon EP 0 253 310) dans 50 cm3 d'acétone sous agitation et on ajoute 1,2 g de bicarbonate de potassium. Le milieu réactionnel est porte au reflux pendant 2 heures. La suspension est essorée, l'insoluble est lave par de l'acétone, filtre et séché. On chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-hexane 5-5) et obtient 1,8 g du produit attendu.
Spectre IR (CHCl3)
Figure img00590001

: 1720, 1435 cm-1 aromatique + : 1600, 1593, 1557, 1505, 1483 cm-1 hétéroatome
Préparation de l'exemple 17 : 3-butyl 5-méthylthio 4-(1H)- quinolone.
Stade A : 2-butyl 3-[t3-(methylthio) phenyl] amino] 2-butènedioate de méthyle.
A une solution de 4,3 g de 2-butyl 3-oxo butanedioate de méthyle avec 2 cm3 de 3-(méthylthio) aniline, dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 50 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite 4 heures au reflux en éliminant l'eau formée. On évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène à 30 % d'hexane), on obtient 5,1 g du produit recherché. F = 55 C.
Spectre IR (CHCl3 > =C-NH complexe : 3240 cm
C=O : 1732 - 1658 cm-1
C=C + aromatique : 1598, 1583, 1488 cm'l
Préparation de 2-butyl 3-oxo butanedioate de diéthyle
A une solution d'éthylate de sodium, preparee par agitation pendant 1 heure à 40 C de 2,3 g de sodium et 150 cm3 d'éthanol, on ajoute 100 cm3 d'éther puis 13,55 cm3 de diéthyloxalate. On chauffe 15 minutes au reflux, refroidit légèrement et ajoute 50 cm3 de caproate d'éthyle, on agite 3 heures au reflux et 16 heures à 30-35-C. On ajoute 50 cm3 d'eau, separe la phase aqueuse, par décantation, la lave avec de l'éther par deux fois et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N.On extrait 3 fois à l'éther, lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. Le produit obtenu 9,5 g est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B : 3-butyl 1,4-dihydro 5-(méthylthio) 4-oxo 2-quino léine carboxylate d'éthyle
On chauffe 45 minutes à 250"C, 1 g du produit obtenu au stade A. On refroidit et chromatographie sur silice le produit brut réactionnel (éluant : chlorure de méthylène) on obtient 700 mg du produit recherché. F = 80 C.
Spectre IR (CHCl3 >
NH complexe : 3330 cm'l (F)
1743 cm1, 1707 (f)
C=O
C=O + C=C + : 1610, 1596, 1559, 1530 cm'l aromatique I
Stade C : Chlorhydrate de l'acide 3-butyl 1,4-dihydro 5 (méthylthio) 4-oxo 2-quinoléinecarboxylique
On agite 2 heures au reflux 0,63 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 10 cm3 d'une solution N de soude. On verse dans l'eau glacee, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentre, essore, lave à l'eau, sèche et empâte dans 100 cm3 d'acetate d'éthyle. On obtient 495 mg du produit recherché. F = 240 C.
Spectre IR (Nujol)
Absorption OH/NH : 3328 cm-1
C=O : 1744 cm-1
C=O + C=C + 1 1610, 1592, 1560, 1540, 1516 cm- aromatique i
Stade D : 3-butyl 5-(méthylthio) 4(1H)-quinolone
On chauffe 5 minutes à 260 C, 390 mg du produit obtenu au stade C. On obtient 300 mg de produit recherché. F = 144 C.
Spectre IR (CHCl3 > =C-NH : 3365 cm-1
C=O + C=C + ss 1627, 1609, 1585, 1560, 1520 cm-1 aromatique I
EXEMPLE 18 : 8el de diéthylamine de l'acide 4 t(3-butyl 1,4dihydro 5-(methylthio) 4-quinoléinyl) oxy) méthyl] (1,1'biphényl) 2-carboxylique.
On agite pendant 2 heures au reflux un mélange de 1,8 g du produit obtenu à l'exemple 17 avec 20 cm3 d'une solution de soude 5N dans 20 cm3 d'éthanol. On coule dans l'eau et acidifie avec de l'hydrogénophosphate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (9-1)). Le produit obtenu est dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,15 cm3 de diéthylamine et agite 30 minutes. Après essorage et lavage par 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis par 50 cm3 d'éther isopropylique, on sèche à la température ambiante. On obtient 380 mg du produit attendu. F = 1600C.
Analvse : C32H38N2O3S = 530,735
Calculé : C% 72,42 H% 7,22 N% 5,28 S% 6,04
Trouvé : 71,6 7,1 5,1 5,9
Spectre IR (CHCl3 >
Absorption type NH2 et ou -N #-H ~ 3100 -- > 2200 cm-1
C=O + aromatique / : 1624, 1592, 1558, 1516 cm3 Exemple 19 : 3-butyl 4-[[2'-méthoxycarbonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl] méthoxy] 2-quinoléinecarboxylate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 8 à partir de 0,2 g du produit obtenu au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 5 cm3 d'acetone anhydre et ajoute 0,2 g de carbonate de potassium.
Après agitation, on ajoute 0,21 g de 4-(bromomethyl) (1,1'- biphényl) 2-carboxylate de méthyle (préparé selon EP 0 253 310). Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol-99-1), on obtient 180 mg du produit attendu.
Spectre IR (CHCl3 > > 0 : 3100 -- > 2200 cm-1 système conjugué+aromatique : 1618, 1599, 1584, 1562, 1492 cm3
Exemple 20 : Acide 3-butyl 4-E(2'-carboxy (1,1'-biphényl} 4 yl] methoxy] 2-quinoléinecarboxylique.
On opère comme à l'exemple 9 à partir de 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 19 dans 5 cm3 de soude concentrée. On ajoute 2 cm3 d'veau et 5 cm3 d'éthanol et chauffe pendant 3 heures au reflux. L'éthanol est évaporé, la solution refroidie à 0 C et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux sont essorés, laves avec de l'eau et séches. Après recristallisation dans 10 cm3 de diméthylformamide à - 1% d'eau, on obtient 0,176 g du produit attendu. F = 162 C.
Analvse : C28H25NO5 = 455,52
Calculé : C% 73,12 H% 5,68 N% 3,16
Trouvé : 72,8 5,7 3,1
Spectre IR (Nujol) > 0 : 1710, 1672 cm-1 aromatique + hétéroatome : 1645, 1615, 1603, 1522, 1485 cm3
Exemple 21 : Acide 4'-((3-butyl 4-quinoléinyl) oxyl méthyl] (l,l'-biphényl)-2-carboxylique.
Le produit est obtenu à partir du produit obtenu à l'exemple 20 par décarboxylation dans l'oxyde de biphényle en chauffant à 250 C avant 5 minutes.
Exemple 22 : 4'-((2-phényl 4-guinazolinyl) méthyl] (1,1'- biphényl)-2-carboxylate de méthyle.
On prépare au préalable le bromure de ((2'-(méthoxycarbo- nyl) (1,1'-biphényl) 4-yl] methyl] zinc à partir de 400 mg de zinc dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne et 1,53 g de 4'-(bromométhyl) (1,1'-biphenyl)-2-carboxylate de méthyle (Réf. P.
KNOCHEL J. Org. Chem. 1988, vol. 53, p. 5789-5791). On ajoute à la solution ainsi obtenue 240,69 mg de 4-chloro 2-phényl quinazoline et 115 mg de complexe de palladium tetrakis(tri- phénylphosphine) et laisse à 50 C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace/acide acétique.
La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée et évaporée. Après chromatographie sur silice (eluant : acétate d'éthyle-hexane 1-9 puis 2-8), on obtient 260 mg du produit attendu. F = 121-122 C après recristallisation dans l'éther isopropylique.
Spectre IR (CHCl3)
C=O : 1722 cm'l aromatique + g 1618, 1600, 1534, 1520, 1459 cm3 système conjugué f
Exemple 23 : Acide 4 (2-phényl 4-quinazolinyl) methyl] (l,l-biphényl) 2-carboxylique.
On introduit 240 mg du produit obtenu à l'exemple 22 dans 2 cm3 d'éthanol et ajoute 0,55 cm3 de soude 2N. La solution est agitée 2 jours à la température ambiante puis portée au reflux pendant 2 heures. La solution est alors évaporée à sec, reprise par de l'eau et neutralisée avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est filtré, séché et recristallisé dans un mélange eau-alcool isopropylique 10-90. On obtient 150 mg du produit attendu. F = 210 C.
Analvse : C28H20N2O2 = 416,48
Calculé : C% 80,75 H% 4,84 N% 6,72
Trouve : 80,7 4,9 6,7
Spectre IR (Nujol)
C=O : 1698 cm'l aromatique : 1618, 1600, 1572, 1548, 1518, 1498 cm3
Exemnle 24 : (2-butyl 4-quinazolinyl) méthyl] (l,l'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 22 à partir de la 4-chloro 2butyl quinazoline obtenue au stade C de la préparation indiquée ci-après et de l'organozincique préparé ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 22.
Préparation de la 4-chloro 2-butyl quinazoline utilisée à l'exemple 24.
Stade A : N-(2(cyanophényl) valéramide.
On dissout 10 g d'orthocyanoaniline dans 50 cm3 de pyridine anhydre puis ajoute 11,2 cm3 de chlorure de valéroyle et porte au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau glacee et on acidifie par HCl aqueux 2N jusqu'à pH = 7. On extrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques et lave d'abord avec 100 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution saturée en chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, filtre et évapore. Le solde obtenu est empâté dans de l'éther isopropylique. On filtre et évapore. On obtient 13,7 g du produit attendu. F = 760 C.
Spectre IR (CHCl3 > -NH : 3416 cm'l : : 2222 cm-1 aromatique + amide : 1605, 1583, 1520 cm3
Stade B : 2-butyl 4-oxo quinazoline.
On dissout 13,7 g de produit obtenu au stade A dans 150 cm3 de dioxanne. On ajoute 400 cm3 de solution aqueuse de soude puis 18 cm3 d'eau oxygénée à 30%. On porte au reflux pendant 2 heures, ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH = 3 puis de l'ammoniaque à 28% jusqu'à pH = 8 dans un bain glacé.
On filtre, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 50 C.
On obtient 10,56 g du produit attendu. F = 156 C.
Spectre IR (CHCl3) =NH- : 3385 cm-1 : : 1674 cm'l aromatique : 1613, 1565 cm3
Stade C : 2-butyl 4-chloro quinazoline.
On introduit sous agitation magnétique à 0 C 100 mg du produit obtenu au stade B dans 1 cm3 d'oxychlorure de phosphore puis ajoute 85 microlitres de N,N-diisopropyléthylamine.
On laisse revenir à la température ambiante, chauffe au reflux pendant 2 heures puis laisse revenir à la température ambiante. On évapore à sec, puis dissout dans un minimum de chlorure de méthylène, lave à l'eau et à l'eau saturée en chlorure de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice (éluant : chlorure de methylène-acétate d'éthyle 95-5). On obtient 28 mg du produit attendu utilisé tel quel.
Exemple 25 : Acide 4'-[(2-butyl 4-quinazolinyl) méthyl] (1,1'biphényl)-2-carboxylique.
On opere comme à l'exemple 23 à partir du produit obtenu à l'exemple 24.
En plus des produits décrits dans les exemples ci-dessus, qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessous constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la même invention comme exemples 27 à 30 :
Exemple 27 : 4'-[[[3-butyl 2-(hydroxyméthyl) 4-quinoléinylj oxy] méthyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle.
Exemple 28 : Acide 4'-[[[3-butyl 2-(hydroxymethyl) 4-quinoléinyl] oxy] méthyl] (l,ll-biphényl) -2-carbolrylique.
Exemple 29 : 4-[2-[(2-butyl 4-quinoléinyl) oxy] éthyl] benzoate de méthyle.
Exemple 30 : Acide 4-(2-(2-butyl 4-quinoléinyl) oxy] éthyl] benzoique.
EXEMPLE 31 : composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés repondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 9 ......................... 10 mg - Excipient pour un comprimé terminé à ........... 100 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stearate de magnésium)
RESULTATS PHARMACOLOGIOUES 1) Test sur le récet > teur de l'anaiotensine II
On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4 le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15 minutes avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.
Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucose 5 mM, MgCl2 10 mM de fluorure de phénylméthyl sulfonyle 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM bis(triméthylsilyl) acétamide 0,2 %).
On répartit des fractions aliquotes de 2 ml dans des tubes à hemolyse et ajoute de la 125I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10 5M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est teste à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de determiner la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée specifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition du produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310 à 10 5M (en triple). On incube à 25"C pendant 150 minutes, remet au bainmarie à O"C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant
Triton.
Le resultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivite spécifique fixée sur le récepteur étudie.
Résultat
Figure img00660001
<tb> | <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> | <SEP> CI50 <SEP> en <SEP> nanomoles
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 540
<tb> <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> 499
<tb> 2 - Mise en évidence de l'activité antaaoniste de I'anaioten- sine II sur la veine porte isolée
La veine porte est prélevée, sur des rats mâles Wistar (350 g environ) (IFFA Credo France) après dislocation cervicale. Elle est mise rapidement dans une solution physiologique (voir ci-dessous) à température ambiante.Un anneau de 1 mm environ est monté dans un bain à organe isolé contenant 20 ml de la solution physiologique suivante (composition en mM
NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgS04 1,2 - KH2PO4 1,2 - NaHCO3 25 glucose 11,1 - CaCl2 2,5) le milieu est maintenu à 37"C et oxygéné par un mélange O2 95 %, CO2 5 %. La tension initiale imposée est de 1 g, les anneaux sont laissés au repos pendant 60 à 90 minutes. Afin d'éviter les contractions spontanées, du vérapamil est ajoute au bain d'incubation (1.10 6M).
A la fin de la période de repos l'angiotensine II (hypertensine Ciba) 3.10 8M est ajoutée dans le bain d'incubation et laisse au contact de la préparation pendant 1 minute. Cette opération est repétée chaque 30 minutes, le tissu étant lavé 3 ou 4 fois entre deux stimulations à l'angiotensine. Le compose à étudier est introduit dans le bain 15 minutes avant une nouvelle stimulation par l'angiotensine. Des concentrations croissantes de la molecule étant appliquées, une CI50 (concentration qui produit une inhibition de 50 % de la réponse à l'angiotensine) peut être calculée, celle-ci est exprimée en nanomoles.
Resultats :
Figure img00670001
<tb> | <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> CI50 <SEP> en <SEP> nanomoles
<tb> <SEP> 4 <SEP> 131
<tb> 9 <SEP> 9 <SEP> i <SEP> 154
<tb>

Claims (14)

  1. A3, A4 représente un radical méthine substitué par un radical benzyle alors un autre de A1, A2, A3, A4 représente -R5-Y ; d'autre part les produits de formule (I) ne peuvent pas repré- senter les produits suivants: ou bien l'un de R2 et R3 represente le radical méthyle ou méthoxy, A1 représente le radical méthine substitué par le radical benzyle, A2 et A4 représentent un atome d'azote et A3 représente le radical méthine substitué par le radical phényle, ou bien R2 et R3 représentent l'atome d'hydrogène ou le radical methyle et A1, A2, A3 et A4 sont tels que: : - deux représentent le radical méthine substitué par le radical benzyle, - l'un représente un atome d'azote, - et le dernier représente un atome d'azote ou un radical méthine ou bien A1 représente un radical méthine, A2 représente le radical méthine substitué par le radical méthyle lui-même substitue par le radical hydroxyle ou le radical acétyle, A3 représente un atome d'azote, R2 et R3 en position 6 et 7 représentent tous deux un radical alkyloxy renfermant au plus 3 atomes de carbone et A4 représente le radical methine substitue par un radical - (CH2)n - Ar dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et Ar represente un radical aromatique, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
    A3 et A4 sont tels que l'un au moins et deux au plus représentent un atome d'azote et l'un au moins représente le radical méthine substitue par le radical - R5 - Y dans lequel Y représente le radical Y1 - B - Y2 dans lequel Y2 est choisi parmi les valeurs définies pour Y1, sachant que si l'un de A1, A2,
    B représente: soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants: -CO- , -CO-NH-, -NH-CO- , -NH-(CH2) - , -O-(CHZ),- ou -S-(CHZ)avec n représentant les valeurs O à 4, Y2 représente: soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole ou isoxazole, soit, quelle que soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, étant entendu que: d'une part les produits de formule (I) sont tels que A1, A2,
    Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitue de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2 ou R3,
    Y représente le radical - Y1 - B - Y2 dans lequel::
    A1, A2, A3 et A4, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou le radical - C - R4 tel que: I' soit R4 représente le radical R1 tel que R1 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifie ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, lineaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou aryîthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, soit R4 représente le radical - R5 - Y tel que: - R5 représente: a) un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellemnt substitue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical oxo et le radical -OZ dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un acide aminé, b) un radical -NH-, -O(CH2)n- ou -S(CH2)n- dans lequel n représente un entier de 0 à 4,
    dans lesquels: ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkênyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle etant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou esté rifié, ou bien R8 et Rg,identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,
    Figure img00680002
    R2 et R3, identiques ou différents, représentent: a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifies, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkenyle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical
    dans laquelle:
    Figure img00680001
    REVENDICATIONS 1.- Produits de formule (I):
  2. 2.- Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peuvent représenter R1, R2 et R3, b) les radicaux aryle, arylalkyle,arylalkényle, aryloxy et arylthio que peuvent représenter R1, R2 et R3, sont choisis dans le groupe formé par:: - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyles ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio linéaires et ramifies renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux aîkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifie, - les radicaux
    Figure img00730001
    dans lesquels: ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou differents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkenyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle represente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifie ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I).
  3. 3.- Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 et répondant à la formule (Ia):
    Figure img00740001
    dans laquelle:
    R2a et R3at identiques ou différents, sont choisis dans le groupe forme par: - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifie ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, piperazinyle, pyrrolylméthyle, morpho linométhyle, pipêrazinyleméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux piperazi- nyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle etant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tri fluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, A1a, A2a, A3a et A4at identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - C - R4a tel que: soit R4a représente le radical Rîa tel que Ra représente:: - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, phénoxy, phénylthio, tous ces radicaux aliphatiques ou cycliques étant éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluoromethyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tétrazole et isoxazole, soit R4a represente le radical - C - R5a - Ya dans lequel: : - R5a représente un radical -CH2-, -NH-, -O-, -OCH2 - ou -SCH2 et - Ya représente un radical phényle substitué par un radical tétrazole ou isoxazole ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, alkyle et alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, étant entendu que les produits de formule (Ia) sont tels que Alla, A2a, A3a et A4a sont tels que l'un au moins et deux au plus représentent un atome d'azote et l'un au moins représente le radical méthine substitué par le radical - R5a - Ya, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia).
  4. 4.- Produits de formule (I) telle que definie aux revendications 1 à 3 dans laquelle
    R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone,
    A1, A2 et A3 sont tels que l'un ou deux d'entre eux représentent un atome d'azote, et les autres, identiques ou différents, représente le radical - C - R4 tel que R4 est choisi I' parmi l'atome d'hydrogène, le radical n-butyle et alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A4 représente le radical - ss - R5 - Y dans lequel
    R5 représente le radical -CH2-, -NH-, -O- et -OCH2et Y représente phényle substitué par un radical tétrazole ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, carboxy libre, salifie et estérifié et tétrazole, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  5. 5.- L'acide 4'-((2-butyl 4-quinoleinyl) méthyl] (l,l'-biphé- nyl) -2-carboxylique, - l'acide 4'-[((2-butyl 4-quinoleinyl) oxy] méthyle (1,1' -biphényl)-2-carboxylique.
  6. 6.- Procédé de préparation de produits de formule (I) telle que definie à la revendication 1, caractérisé en ce que: a) soit l'on soumet le composé de formule (III):
    Figure img00770001
    dans laquelle R2,, R3, et R4' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel- lement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène, à une reaction de substitution pour obtenir le produit de formule (IV)::
    Figure img00770002
    dans laquelle R2', R3' et R4, ont les significations indiquées ci-dessus et R4", identique ou différent de R4', a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, que l'on fait réagir: avec un compose de formule (V): R4"'-C-N (V) dans laquelle R4"', identique ou different de R4' ou R4", a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans laquelle les eventuelles fonctions réactives sont eventuellement protegées par des groupements protecteurs, pour obtenir après cyclisation un produit de formule (Ii):
    Figure img00780001
    dans laquelle R2', R3', R4,, R4" et R4"' ont les significations indiquées ci-dessus, b) soit l'on fait reagir un produit de formule (VI):
    Figure img00780002
    dans laquelle R2, et R3' ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (VII)::
    R4 '-CH(CO2alk) -CO-R41, (VII) dans laquelle R4' et R4", identiques ou différents, ont les significations indiquées ci-dessus et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule (VIII):
    Figure img00780003
    dans laquelle R2', R3', R4', R41, et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on cyclise pour obtenir des produits de formule (IIb):
    Figure img00790001
    dans laquelle R2,, R3', R4' et R4,1 ont les significations indiquées ci-dessus, c) soit l'on fait réagir un produit de formule (IX)::
    Figure img00790002
    dans laquelle R2, et R3' ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (X):
    R4"'-C-CH (X) dans laquelle R4"' a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir des produits de formule (XI):
    Figure img00790003
    dans laquelle R2,, R3' et R4"' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'un donneur d'azote tel que le nitrite de sodium, pour obtenir un produit de formule (IIc):
    Figure img00800001
    dans laquelle R2,, R3, et R4"' ont les significations indi quées ci-dessus, d) soit l'on fait réagir un produit de formule (XII)::
    Figure img00800002
    dans laquelle R2, et R3, ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (XIII): R41-CO-CO2alk (XIII) dans laquelle R4' et alk ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir aprés cyclisation des produits de formule (IId):
    Figure img00800003
    dans laquelle R2', R3' et R41 ont les significations indiquées ci-dessus, e) soit l'on soumet un produit de formule (XIV)::
    Figure img00810001
    dans laquelle R2, et R3, et alk ont les significations indiquees ci-dessus, aprés, si desiré, une réaction d'halogénation de la fonction carboxy libre, à une réaction d'addition sur cette fonction carboxy d'un composé de formule R41, R4' ayant la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir après cyclisation en présence d'hydrazine ou d'un dérivé des produits de formule (IIe):
    Figure img00810002
    dans laquelle R2,, R3, et R4' ont les significations indiquées ci-dessus, f) soit l'on fait réagir un produit de formule (XV):
    Figure img00810003
    dans laquelle R2, et R3' ont les significations indiquées cidessus avec un produit de formule (XVI): :
    R4'-CO-Cl (XVI) dans laquelle R4, a la signification indiquée ci-dessus pour donner le produit de formule (XVII):
    Figure img00820001
    dans laquelle R2,, R3' et R4' ont les significations indi quées précédemment, pour obtenir, apres cyclisation, des produits de formule (IIf)::
    Figure img00820002
    dans laquelle R2,, R3, et R4, ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Ii) qui peuvent représenter des produits de formule (I) et produits de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) telles que définies ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (I) dans laquelle l'un au moins de A1, A2, A3 et A4 represente un radical methine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet, si désiré et si necessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une reaction de reduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, - sur les produits de formule (Ii) dans lesquels l'un de R4', R4" ou R41,, représente un radical hydroxyle ou sur les produits de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) que l'on soumet soit d'abord à une reaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rp4-M-Hal dans lequel Rp4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégees par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rp4 - Hal dans lequel
    Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (I) correspondants, - une réaction de transformation d'une fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'esterification d'une fonction acide, - une réaction de saponification d'une fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation d'une fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
  7. 7.- A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  8. 8.- A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 2 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  9. 9.- Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 7 et 8.
  10. 10.- A titre de produits industriels nouveaux les composés de formule (VIII), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf).
  11. 11.- Utilisation des produits de formule (F):
    Figure img00840001
    dans laquelle:
    R2 et R3, identiques ou différents, représentent: a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkenyle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical
    Figure img00840002
    dans lesquels: ou bien R6 et R7 ou R8 et R9, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkenyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle represente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitue de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et etant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou esté rifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérive d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,
    A1, A2, A3 et A4, identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - C - R4 tel que:
    || soit R4 représente le radical R1 tel que R1 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifies, renfermant au plus 6 atomes de carbone et etant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkenyle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuel- lement substitues, soit R4 représente le radical - R5 - Y tel que: - R5 représente: a) un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellemnt substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical oxo et le radical -OZ dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitue par un acide aminé, b) un radical -NH-, -O(CH2)n- ou -S(CH2)n- dans lequel n représente un entier de 0 à 4,
    Y représente le radical - Y1 - B - Y2 dans lequel::
    Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2 ou R3,
    B représente: soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants: -CO- , -CO-NH-, -NH-CO- , -NH-(CHZ)n- - , -o-(CH2)n- ou -S-(CHZ)avec n représentant les valeurs O à 4,
    Y2 représente: soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole ou isoxazole, soit, quelle que soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (F) pour la préparation de médicaments destinés, soit au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie, soit au traitement de certains désordres gastro-intestinaux ou gynécologiques.
  12. 12.- Utilisation telle que définie à la revendication 11, caractérisée en ce que les produits de formule (F) sont utilisés dans la préparation de médicaments destinés au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.
  13. 13.- Utilisation telle que définie aux revendications 11 et 12, caractérisée en ce que les produits de formule (F) répondent à la formule (Fa):
    Figure img00870001
    dans laquelle:
    R2a et R3at identiques ou différents, sont choisis dans le groupe forme par: - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifie par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tetrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, piperazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, piperazinyleméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Alla, A2a, A3a et A4at identiques ou différents, représentent un atome d'azote et le radical - W R4a tel que: soit R4a représente le radical R1 tel que Rla représente:: - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifie ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux etant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, phénoxy, phénylthio, tous ces radicaux aliphatiques ou cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tetrazole et isoxazole, soit R4a représente le radical - C11 - R5a - Ya dans lequel:: - R5a represente un radical -CH2-, -NH-, -O-, -OCH2 - ou -SCH2 et - Ya représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, alkyle et alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, lesdits produits de formule (Fa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Fa).
  14. 14.- Utilisation telle que définie aux revendications 12 et 13, caractérisée en ce que les produits de formule (F) répondent à la formule (I) telle que définie à la revendication 4.
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