FR2680509A1

FR2680509A1 - Derives bicycliques azotes substitues par un radical benzyle, leur procede de preparation, les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant .

Info

Publication number: FR2680509A1
Application number: FR9110434A
Authority: FR
Inventors: Clemence Francois; Fortin Michel; Haesslein Jean-Luc
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1991-08-20
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 1993-02-26
Anticipated expiration: 2011-08-20
Also published as: FR2680509B1

Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (IB ): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R2 B et R3 B , identiques ou différents, représentent hydrogène; halogène; hydroxyle; mercapto; cyano; nitro; sulfo; formyle; benzoyle; acyle; carboxy libre; salifié ou estérifié; cycloalkyle; acyloxy; alkyle; alkényle; alkynyle; alkyloxy; alkylthio; aryle; arylalkyle; arylalkényle; aryloxy; arylthio; (CF DESSIN DANS BOPI) avec R6 B , R7 B , R8 B , R9 B représentent hydrogène, alkyle, alkényle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitués, -(CH2 )m 1 -S(O)m 2 -X-R1 4 avec m1 représente 0 à 4, m2 représente 0 à 2, X-R1 4 représente -NH2 ou X représente -NH,NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R1 4 représente alkyle, alkényle ou aryle éventuellement substitués.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques azotés substitués par un radical benzyle, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

La présente invention a pour objet les produits de formule (1B >

dans laquelle
R2B et R3B, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellemeng substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6B et R7B ou R8B et RgB, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - un radical (CH2)ml-s(o)m2-x-Rl4 dans lequel m1 représente un entier de 0 à 4 et m2 représente un entier de 0 à 2 et soit -X-R14 représente -NH2, soit X représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R14 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R6B et R7B ou R8B et RgB forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, e) un radical (CH2)ml S(0),2-X-R14 tel que défini ci-dessus, ou bien R8B et RgB, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, A1Bt A2B, A3B et A4B sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical =C-R4b, - un autre représente le radical =C-R4C, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un groupe arylique, - R4b et R4c identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs définies pour R4B, tel que R4B représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un ou deux groupes aryliques, étant entendu que les produits de formule (I) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2B et R3B sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et A1B, A2B, A3B et
A4B sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, les radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, et benzoyle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2B et R3B identiques représentent le radical méthoxy, A7B représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2B représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3B représente l'atome d'azote et A4B représente le radical méthine, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

L'invention a également pour objet les produits de formule (zig) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (I)

dans laquelle
R2 et R3, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plu sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,
A1, A2, A3 et A4 sont tels que - l'un représente un atome d'azote, I - un autre représente un atome d'azote ou le radical =C-R4b, - un autre représente le radical =C-R4C, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un groupe arylique, - R4b et R4ct identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs définies pour R4, tel que R4 représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkyl thio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un ou deux groupes aryliques, étant entendu que les produits de formule (I) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2 et R3 sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et A1, A2, A3 et A4 sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, les radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2 et R3 identiques représentent le radical méthoxy,
A1 représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2 représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3 représente l'atome d'azote et A4 représente le radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical acyle désigne de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également repré senter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle : on peut également citer le radical formyle - le terme acyloxy désigne les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci-dessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy, - le terme carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle, - le terme cycloalkyle désigne de préférence un radical cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle mais également cyclobutyle, - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle ou hexyle et particulièrement isopentyle et isohexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle et particulièrement butèn-l-yl, ou pentényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle, - le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, - le terme radical alkylthio linéaire ou ramifié désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle ; le radical alkylthio représente de préférence les radicaux méthylthio ou éthylthio, mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio, - le terme radical aryle désigne les radicaux monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents - le terme radical monocyclique désigne de préférence les radicaux qui renferment 5 ou 6 chaînons, comme radical monocyclique carbocyclique, on peut citer le radical phényle parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques, on peut citer, par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que delta 2-pyrrolinyle, imidazolinyle tel que delta 2-imidazolinyle, pyrazolinyle tel que delta 3pyrazolinyle ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothiazolyle ou isoxazolyle, - le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 14 chaînons parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques, on peut citer, par exemple, les radicaux naphtyle et phénanthryle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques, on peut citer, par exemple, le benzothiényle, le naphtot2,3-b]thiényle, l'indanyle, l'indényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, l'imidazopyridyle, le pyrimidinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b]furanne, comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radi caux phényle, naphtyle, thiényle tel que thién-2-yle et thién3-yle, furyle tel que fur-2-yle, pyridyle tel que pyrid-3-yle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, têtrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle de tels radicaux aryles peuvent éventuellement être substitués comme par exemple le radical pyrrolyl N-substitué, par exemple
N-méthylpyrrolyle, le radical 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle - les termes arylalkyle et arylalkényle désignent des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkényle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que thièn-2-ylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle comme exemples de radicaux arylalkényle, on peut citer les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus dans la liste non exhaustive des radicaux aralkyles, - les termes aryloxy et arylthio désignent des radicaux dans lesquels le radical aryle peut prendre les valeurs définies ci-dessus pour ce radical de façon non exhaustive on peut citer des exemples de tels radicaux aryloxy et arylthio tels que, par exemple, les radicaux phénoxy, naphtyloxy, pyridyloxy, phénylthio et naphtylthio.

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - les termes radical monocyclique et radical constitué de cycles condensés désignent les radicaux aryle, soit les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques insaturés tels que définis ci-dessus, mais désignent également les radicaux hétérocycliques saturés, étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle ou mor phol inyle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, le diaza-1,10 anthryle-4.

Les radicaux amino que peuvent représenter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit et que peuvent représenter en particulier les radicaux

désignent des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ; les radicaux alkényle tels que définis ci-dessus et représentés de préférence par les radicaux vinyle et allyle ; les radicaux aryle ou arylalkyle tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques et en particulier phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.

Lorsque R6 et R7 d'une part ou R8 et R9 d'autre part forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, indolyle, indolinyle, purinyle, quinolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, pro pylpipêrazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle.

Les radicaux acyle que peuvent représenter R8 et Rg sont tels que définis précédemment et peuvent être choisis par exemple parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, valéryle ou carbamoyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcanemonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcanedisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés par des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, le calcium, le magnésium ou l'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,Ndiméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.

Les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle tels que définis ci-dessus ainsi que les radicaux alkyle ou alkényle des radicaux alkylthio, arylaîkyle et arylalkényle tels que définis ci-dessus, peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans le groupe formé par les atomes d'halogène, tel que chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle ; les radicaux hydroxyle ; aryle tel que défini ci-dessus, soit un radical monocyclique ou constitué de cycles condensés carbocycliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents, ce radical hétérocyclique pouvant être lié par un atome de carbone ou, le cas échéant, par un atome d'azote ; arylalkyle dans lequel le radical aryle est tel que défini ci-dessus ; cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; cycloalkényle tel que par exemple le radical cyclohexényle peuvent être éventuellement substitués, parmi lesquels on peut citer le diméthyl-1,3 cyclohexène ; alkyloxy, tel que défini cidessus par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy comme dans par exemple les groupes méthoxyméthyle ou l-éthoxyéthyle ; alkyloxy substitué tel que (trihaloalkyl) oxy comme, par exemple, trifluorométhoxy ; aryloxy, par exemple phénoxy (arylalkyl) oxy, par exemple benzyloxy ; mercapto ; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio ; alkylthio substitué tel que trihaloalkylthio comme, par exemple, trifluorométhylthio arylthio ; aralkylthio ; amino comme dans, par exemple, le groupe 2-aminoéthyle ; amino substitué par un ou deux radicaux choisis par exemple parmi les radicaux alkyle, alkényle, aryle et arylalkyle tels que définis ci-dessus comme par exemple monoalkylamino dans, par exemple, méthylamino ou éthylamino, comme par exemple dialkylamino dans, par exemple, diméthylamino ; nitro ; cyano ; azido ; carboxy ; carboxy estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ; formyle acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle ; acyle substitué par exemple par un radical amino tel que défini cidessus ou par un radical cyclique lié au radical acyle par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et tel que défini ci-dessus acyloxy, par exemple acétoxy ou propionyloxy ; carbamoyle carbamoyle substitué par exemple un groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; un groupe
N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle ; phtalimido ; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido ; alcoxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino ; ou (arylalkyl) oxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino.

Les radicaux aryle et alkyloxy tels que définis ci-dessus et les radicaux aryles des radicaux arylalkyle et arylalkényle tels que définis ci-dessus, peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans la liste indiquée ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle tels que définis cidessus, comme par exemple pour donner le radical o-chloro-phényle mais peuvent également être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, tel que alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, ou également isopropyle ou tert-butyle ; alkényle ; alkyle substitué tel que par exemple trihaloalkyle comme dans trifluorométhyle alkényle tel que, par exemple, vinyle ou allyle ; alkynyle tel que, par exemple, propargyle.

L'invention a notamment pour objet les produits de formules (1B > et (I) telles que définies ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peuvent représenter R2B, R3B, R2 et R3 b) les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy et arylthio que peuvent représenter R2B, R3B, R2 et R3, c) les radicaux alkyle, alkényle et aryle que peut représenter
R14 sont choisis dans le groupe formé par - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de car bone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - les radicaux

dans lesquels ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents ou l'un de R10 et
R1l, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formules (zig) et (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (zig) et (I).

Les radicaux

tels que définis ci-dessus peuvent prendre respectivement les mêmes valeurs que celles définies pour les radicaux

Parmi les substituants que peuvent comporter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy, alkylthio, aryle, arylalkyle et arylaîkényle tels que définis ci-dessus, peuvent être cités plus particulièrement les atomes d'halogène, tels que chloro et bromo ; les radicaux hydroxyle ; acyle tel que, par exemple, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexa noyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle ; benzoyle ; carboxy estérifié désignant de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; alkyle tel que méthyle ou éthyle amino ; amino substitué, tel que monoalkyl- et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino ; alkyloxy, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy ; aryle tel que phényle, biphényle, naphtyle, indényle, indolyle ou indolinyle ; aralkyle tels que, par exemple benzyle ou phénéthyle radicaux alkyle, alkyloxy et aryle tels que définis ci-dessus pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis, par exemple, dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkyle et alkyloxy linéaire ou ramifié, par exemple méthyle, éthyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, isopropoxy ; amino substitué, tel que monoalkyl- et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino ; les radicaux monocycliques carbocycliques ou hétérocycliques renfermant 6 chaînons tels que les radicaux phényle, pyrannyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipéridyle, pipérazinyle, pipéridino et morpholino ; les radicaux monocycliques carbocycliques ou hétérocycliques renfermant 5 chaînons, tel que par exemple le radical furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle ou pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle ; les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques ou hétérocycliques parmi lesquels par exemple les radicaux naphtyle, indolyle, quinolyle ou purinyle ainsi que leurs isomères de position du ou des hétéroatomes par exemple d'azote tels que par exemple le radical indazolyle ou isoquinolyle.

Quand de tels radicaux hétérocycliques renferment un ou plusieurs atomes d'azote, ce ou ces atomes d'azote peuvent ne pas être substitués ou l'un ou plusieurs de ces atomes d'azote peuvent être substitués, par exemple, par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que définis ci-dessus, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy ou éthoxy, un radical phényle ou benzyle, ces radicaux pouvant eux-même être substi tués par les substituants déjà mentionnés ci-dessus pour les radicaux aryle et arylalkyle : on peut citer, comme exemples, les radicaux méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.

Parmi les valeurs particulièrement préférées de tels radicaux, on peut citer particulièrement les radicaux phényle, naphtyle, pyridyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle et pyrazinyle.

De tels produits de formule (zig) représentent ainsi en particulier des dérivés - de la quinoline dans lesquels l'un de A1 et A4 représente un atome d'azote, - de l'isoquinoline dans lesquels l'un de A2 et A3 représente un atome d'azote, et des dérivés - de la cinnoline dans lesquels A1 et A2 ou A3 et A4 représentent tous deux un atome d'azote, - de la quinoxaline dans lesquels A1 et A4 représentent tous deux un atome d'azote, - de la quinazoline dans lesquels A1 et A3 ou A2 et A4 représentent tous deux un atome d'azote.

Le radical (CH2)m1~S( )m2-x-Rl4 tel que défini ci-dessus peut représenter par exemple les radicaux dans lesquels (CH2)m1 représente les valeurs des radicaux alkylène telles que, par exemple, méthylène, éthylène, n-propylène ou nbutylène et R14 peut représenter un radical alkyle ou alkényle choisis parmi les valeurs définies ci-dessus ou un radical aryle également choisi parmi les valeurs indiquées ci-dessus telles que par exemple phényle, byphényle, nepthyle, tétrazolyle ; le radical alkyle ou alkényle que peut représenter le radical R14 peut éventuellement être substitué par un radical aryle choisi parmi les valeurs définies ci-dessus pour former un radical aralkyle ou aralkényle.

Ces radicaux alkyle, alkényle, aryle, aralkyle et arylalkényle peuvent eux-mêmes être substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus pour ces radicaux.

On peut citer par exemple et de façon non exhaustive les radicaux : S-NH2,

-SO2-NH2, -SO2-NH-CH3, -SO2-NH-CF3, -SO2-NH-C6H5, -S02-NH-CH2-C6H5, -CH2-SO2-NH2, -CH2-SO2-NH-
C6H5, -SO2-NH-CO-NH-CH3, -SO2-NH-CO-NH-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-
CF3, -SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-C6H4Cl, -SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H3Cl2, -SO2-NH-CO-NH-CH=CH-CH3,

dans lequel A et B identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux phényle, pyridyle et pyrimidyle

Le radical aryle que représente Y1 peut être substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les valeurs de R2 et R3 et en particulier par les radicaux -NH-(CH2)m-SO2-X-R14 et -CO-NH-(CH2)m-SO2-X-R14 dans lesquels le radical (CH2)m~ SO2-X-R14 peut prendre par exemple les valeurs indiquées cidessus.

On peut citer par exemple et de façon non exhaustive les radicaux -NH-S02-CH3 , -NH-S02-C6H5 , -NH-So2-cF3 -NH-CH2-SO2-NH-C6H5 , -CO-NH-SO2-C2H5 , -CO-NH-SO2-CH3 -CO-NH-SO2 -CH2 -C6H5
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (1B > telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peut représenter R4B, b) le radical (=C-CH2-phényle) que représente l'un de A1B,
A2B, A3B ou A4B, sont choisis dans le groupe formé par - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux

dans lesquels R14 et R15 ou R16 et R17, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, et R16 et R17, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

L'invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (zig) et (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (in) :

dans laquelle R2c et R3ct identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole, isoxazole, pyrrolidinyle, pyrrolidinylcarbonyle et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alkoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipéraz inylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuel lement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant euxmêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Aîc, A2c, A3c et A4c sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4ab, - un autre représente le radical méthine substitué par R4ac, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,
R4ab et R4ac identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les produits de formule (Ia) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2c et R3c sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et Aîc, A2c, A3c et
A4c sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, ces deux radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estéri fié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2c et R3c identiques représentent le radical méthoxy, Aîc représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2C représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3a représente l'atome d'azote et A4C représente le radical méthine, lesdits produits de formule (Ic) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formules (zig) et (I) telles que définies ci-dessus et répondant à la formule (Ia) ::

dans laquelle
R2a et R3a, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Aplat A2a, A3a et A4a sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4ab, - un autre représente le radical méthine substitué par Ru,,, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,
R4ab et R4ac identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les produits de formule (Ia) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2a et R3a sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et Alla, A2a, A3a et
A4a sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, ces deux radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2a et R3a identiques représentent le radical méthoxy, A7a représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2a représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3a représente l'atome d'azote et A4a représente le radical méthine, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (ira)
Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement les produits de formule (1B > telle que définie ci-dessus, dans laquelle
R2B et R3B représentent un atome d'hydrogène, A1B, A2B et A3B sont tels que l'un ou deux d'entre eux repré sentent un atome d'azote, et les autres, identiques ou différents, représentent le radical - C - R4B tel que R4B est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical n-butyle et alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A4B représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, carboxy libre, salifié et estérifié, lesdits produits de formule (1B > étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation de produits de formule (zig) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que a) soit l'on soumet le composé de formule (III)

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R2B, R3B et R4B dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène, à une réaction de substitution pour obtenir le produit de formule (IV) ::

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-dessus et R4B'', identique ou différent de R4B', a la signification indiquée ci-dessus, pour R4B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) R4B' ''-C-N (V) dans laquelle R4B"', identique ou différent de R4B' ou R4B'', a la signification indiquée ci-dessus, pour R4B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir après cyclisation un produit de formule (Ii)

dans laquelle R2B', R3B', R4B', R4B" et R4B''' ont les significations indiquées ci-dessus, b) soit l'on fait réagir un produit de formule (VI)

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (VII)
R, '-CH(C02alk)-CO-R4B'' (VII) dans laquelle R4B' et R4B'', identiques ou différents, ont les significations indiquées ci-dessus, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule (VIII)

dans laquelle R2B', R3B', R4B', R4B" et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on cyclise pour obtenir des produits de formule (IIb)

dans laquelle R2B', R3B', R4B' et R4B" ont les significations indiquées ci-dessus, c) soit l'on fait réagir un produit de formule (IX)

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (X) R4B'''-C-CH (X) dans laquelle R4B''' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (XI)

dans laquelle R2B', R3B' et R4B"' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'un donneur d'azote tel que le nitrite de sodium, pour obtenir un produit de formule (tic)

dans laquelle R2B', R3B' et R4B"' ont les significations indiquées ci-dessus, d) soit l'on fait réagir un produit de formule (XII)

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (XIII) R4B' -CO-CO2alk (XIII) dans laquelle R4B' a la signification indiquée ci-dessus, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir après cyclisation des produits de formule (IId) :

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-dessus, e) soit l'on soumet un produit de formule (XIV)

dans laquelle R2B', R3B' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, après, si désiré, une réaction d'halogénation de la fonction carboxy libre, à une réaction d'addition sur cette fonction carboxy d'un composé de formule R4B', R4B' ayant la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir après cyclisation en présence d'hydrazine ou d'un dérivé des produits de formule (IIe) :

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-dessus, f) soit l'on fait réagir un produit de formule (XV)

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (XVI)
R4B '-CO-Cl (XVI) dans laquelle R4B' a la signification indiquée ci-dessus, pour donner le produit de formule (XVII)

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées précédemment, pour obtenir, après cyclisation, des produits de formule (IIf)

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Ii) qui peuvent représenter des produits de formule (zig) et produits de formules (IIb), (IIC), (nid), < 11d)' (IIe) et (IIf) telles que définies ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (zig) dans laquelle l'un au moins de AlB, A2BI A3B et A4B représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, - sur les produits de formule (Ii) dans lesquels l'un de R4B',
R4B'' ou R4B''' représente un radical hydroxyle ou sur les produits de formules (IIb), (tic), (IId), (IIe) et (IIf), soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rp4 - M - Hal dans laquelle Rp4 a la signification indiquée ci-dessus, pour R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rp4 - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (zig) correspondants, - une réaction de transformation d'une fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification d'une fonction acide, - une réaction de saponification d'une fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation d'une fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (zig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante - la réaction de substitution sur le dérivé halogéné de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par réaction d'un organométallique tel que par exemple un organozincique de formule
Zn-Br-R4B" sur le chlorure d'acide de formule (III) ou encore, par exemple, en particulier lorsque R4B'' représente un radical butyle, par réaction d'un dérivé de l'étain tel que le composé de formule (R4B")4Sn de préférence en présence de palladium dans un solvant tel que par exemple l'éther ou le tétrahydrofuranne, - la réaction d'addition du composé de formule (V) sur le composé de formule (IV) ainsi obtenu peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple dans du trichlorure de phosphoryle en présence d'un acide de Lewis et la réaction de cyclisation donnant le produit de formule (Ii) se produit in situ, - la réaction d'addition du composé de formule (VII) sur le composé de formule (VI) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que, par exemple, en présence d'un agent dessicant tel qu'un tamis moléculaire ou encore d'un acide tel que, par exemple, l'acide paratoluène sulfonique, - la réaction de cyclisation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IIb) peut être réalisée par exemple dans un solvant tel que le DOWTHERM Q ou encore en absence de solvant en portant le composé à son point de fusion, - la réaction d'addition du composé de formule (X) sur le composé de formule (IX) pour obtenir le composé de formule (XI) peut être réalisée, par exemple, en présence de sel cuivreux de préférence en présence d'un catalyseur tel que par exemple un catalyseur au palladium dans un solvant basique tel que par exemple la triéthylamine ou la diéthylisopropylamine, - la réaction de cyclisation du composé de formule (XI) en composé de formule (tic) peut être réalisée, par exemple, en présence d'un donneur d'azote tel que le nitrite de sodium dans un milieu acide tel que par exemple dans de l'acide chlorhydrique, - la réaction d'addition du composé de formule (XIII) sur le composé de formule (XII) peut être réalisée, par exemple, dans un solvant tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne de préférence en présence d'un agent dessicant tel que par exemple un tamis moléculaire, la réaction de cyclisation donnant le composé de formule (IId) se produisant in situ, - la réaction d'halogénation du composé de formule (XIV) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple en présence de chlorure d'oxalyle ou encore de chlorure de thionyle et la réaction de cyclisation du composé ainsi obtenu pour donner le composé de formule (IIe) se produit en présence d'hydrazine ou d'un dérivé de l'hydrazine à chaud dans un alcool tel que par exemple du méthanol ou de 1'éthanol, - la réaction d'addition du chlorure d'acide de formule (XVI) sur le dérivé aminé de formule (XV) pour obtenir le composé de formule (XVII) peut être réalisée, par exemple, au reflux d'un solvant tel que, par exemple, la pyridine, - la réaction de cyclisation du produit de formule (XVII) ainsi obtenu pour obtenir le produit de formule (IIf) se produit, par exemple, dans de l'eau oxygénée en présence de soude aqueuse, par exemple au reflux d'un solvant tel que le dioxanne.

Les produits de formules (Ii) peuvent constituer des produits de formule (IB), les produits de formules (IIb), (tic), (nid), (IIe) et (IIf) ainsi obtenus représentent des produits de formule (zig) dans laquelle A1B', A2B', A3B' et
A4B' peuvent représenter les radicaux - C - R4', - & - R4 " ou - d - R4 "' tels que définis ci-dessus soit les significations indiquées ci-dessus respectivement pour A1B, A2B, A3B et A4B dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et dans laquelle l'un au moins de A1B, A2B, A3B et A4B représente un radical méthine portant un radical hydroxyle.

Les produits de formule (Ii) et les produits de formules (nib), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) ainsi obtenus, en particulier pour donner des produits de formule (IB), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus, ces réactions pouvent être, dans des conditions préférentielles, réalisées de la façon indiquée ci-après.

Les radicaux hydroxyle existant ou issus de la forme tautomère oxo des composés de formules (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf) ou éventuellement des produits de formule (Ii) obtenus ainsi qu'il est indiqué ci-dessus peuvent être, si nécessaire et si désiré, soumis à une réaction de réduction complète en radical méthine.

Cette réaction de réduction complète en radical méthine telle que définie ci-dessus peut être réalisée très préférentiellement après transformation de la fonction hydroxy par exemple en halogène ou mésylate, à l'aide d'un agent réducteur tel que par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou encore par réduction catalytique sur palladium en présence d'hydrogène.

La réaction de substitution des produits de formules par (nib), (IIC), (nid), (ive) et (IIf) par le radical R4p est soumise au préalable à une réaction de substitution du radical hydroxyle réalisée, par exemple, par la préparation du dérivé halogéné tel que par exemple le dérivé chloré préparé par traitement par un agent chlorant tel que par exemple le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore éventuellement dans un solvant tel que par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne la réaction de substitution par le radical R4p telle que définie ci-dessus peut être réalisée par exemple par réaction avec un organométallique tel que par exemple un organozincique de formule R4p - Zn - Br si désiré en présence d'une quantité catalytique d'un complexe de métal de transition tel que par exemple le palladium ou le nickel au reflux d'un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne.

Le radical hydroxyle peut être éventuellement activé par exemple en sulfonate tel que par exemple mésylate, tosylate ou encore triflate.

La réaction de transformation de la fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple à l'aide du réactif de Lawesson ou encore de pentasulfure de phosphore au reflux dans un solvant tel que par exemple le toluène ou un alcool tel que par exemple l'éthanol.

Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle, trialkylsilyle, dihydropyranne, méthoxyméthyl e ou tétrahydropyrannyl e, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante, - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou tert-butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

L'élimination de ces groupements protecteurs est effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique.

Le groupement phtalimido est éliminé par I'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.

Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique, en particulier sur les éventuelles fonctions carboxy, ces réactions pouvant être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

Les éventuelles fonctions ester des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, saponifiées en fonction acide, ces réactions de saponification pouvant être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

Les éventuelles fonctions alkyloxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle soit alcool dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux.

Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par une hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.

Les éventuelles fonctions carboxy estérifiées des produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, être réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy des produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, être réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et peuvent ainsi par exemple être d'abord estérifiées puis transformées en fonction alcool par exemple ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

Les éventuelles formes optiquement actives des produits de formule (zig) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles.

Les composés de formule (zig) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes. Certains produits de la présente invention possèdent également des propriétés antagonistes pour le récepteur à l'endothéline et sont ainsi notamment antagonistes de l'effet vasoconstricteur de l'endothéline.

Les composés de formules (zig) et (I) possèdent également la propriété d'améliorer les fonctions cognitives.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (zig) et (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (zig) et (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (zig) et (I).

L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formules (zig) et (I) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peut représenter R4B, b) le radical (=C-CH2-phényle) que représente l'un de A1B,
A2B, A3B ou A4B, sont choisis dans le groupe formé par - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical aîkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux

dans lesquels R14 et R15 ou R16 et R17, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, et R16 et R17, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (zig) et (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (zig) et (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (Ic)

dans laquelle R2C et R3ct identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole, isoxazole, pyrrolidinyle, pyrrolidinylcarbonyle et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alkoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant euxmêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Alct A2c, A3c et A4c sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4ab, - un autre représente le radical méthine substitué par Ru,,, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,
R4ab et R4ac identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les produits de formule (Ia) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2C et R3c sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et A1c, A2c, A3c et
A4c sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, ces deux radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2C et R3c identiques représentent le radical méthoxy, Aîc représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2C représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3a représente l'atome d'azote et A4c représente le radical méthine, lesdits produits de formule (Ic) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Ic).

L'invention a encore plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formules (zig) et (I) telles que définies ci-dessus, et répondant à la formule (la)

dans laquelle
R2a et R3a, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpho linocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Aplat A2a, A3a et A4a sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4ab, - un autre représente le radical méthine substitué par Ru,,, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,
R4ab et R4ac identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les produits de formule (Ia) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2a et R3a sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et Ala, A2a, A3a et
A4a sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, ces deux radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2a et R3a identiques représentent le radical méthoxy,
Ala représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2a représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3a représente l'atome d'azote et A4a représente le radical méthine, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (zig) telle que définie ci-dessus, dans laquelle
R2B et R3B représentent un atome d'hydrogène,
A1B, A2B et A3B sont tels que l'un ou deux d'entre eux représentent un atome d'azote, et les autres, identiques ou différents, représentent le radical = & - R4B tel que R4B est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical n-butyle et alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A4B représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, carboxy libre, salifié et estérifié, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des affections cardiovasculaires présentant une altération de la vasomotricité : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, angine de poitrine, spasme vasculaire cérébral, maladie de Raynaud, hypertension artérielle et toutes les affections consécutives à une ischémie. Ces médicaments, objet de l'invention, pourraient également être utilisés pour le traitement de l'atherosclérose, de l'asthme et de différents types de spasmes viscéraux, ainsi qu'à titre de substances protectrices neuromales ou encore dans la prévention des resténoses post-angioplastie.

Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.

Les médicaments objets de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de troubles de la mémoire, de la démence sénile et de la maladie d'Alzheimer.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.

Les composés de départ de formules (III), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) et (XVI) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

Les composés de formule (III) peuvent constituer des dérivés du chlorure de phénylacétyle.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (III) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Organic Synthesis 1972, 36 - Can. J. Chem. 1957, 35, 651.

Les composés de formule (V) peuvent constituer des dérivés de type nitrile.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (V) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Synthesis 1987, p. 514.

Les composés de formule (VI) peuvent constituer des dérivés de l'aniline.

Comme composés de formule (VI) qui peuvent être trouvés dans le commerce, on peut citer par exemple certains composés de formule (VI) telle que l'un de R2 ou R3 représente un radical carbométhoxy, comme par exemple l'anthranilate de méthyle, ou le 3-amino benzoate d'éthyle, que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commercialisé par
Aldrich.

Les composés de formule (VII) peuvent constituer des esters dérivés de l'acide formylacétique.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (VII) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Het. Chem. 20, p. 623-628, 1983, - Liebigs Ann. Chem. 697, p. 62-68, 1966.

Les composés de formule (IX) peuvent constituer notamment des dérivés de l'ortho halo aniline.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (IX) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Ann. Chim. 1962, 52, p. 727.

Les composés de formule (X) peuvent constituer notamment des dérivés de l'acétylène.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (X) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 1490.

Parmi les composés de formule (XII) qui peuvent être trouvés dans le commerce, on peut citer par exemple le 3,4 diaminobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commercialisé par exemple par LANCASTER.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XII) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Org. Synth. 1943, 501.

Les composés de formule (XIII) peuvent constituer des dérivés de l'acide glyoxylique.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XIII) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Org. Chem. 1979, 44, 1613.

Les composés de formule (XIV) peuvent constituer des dérivés de l'acide phtalique.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XIV) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - J. Org. Chem. 1963, 28, 582, - J. Chem. Soc. 1952, 553.

Les composés de formule (XV) peuvent constituer des dérivés de la cyanoaniline.

Ces composés pouvant être trouvés dans le commerce, on peut citer par exemple le 2-aminobenzonitrile commercialisé par Aldrich, ou encore la 5-chloro 2-cyanoaniline commercialisée par Bayer.

Les composés de formule (XVI) peuvent constituer par exemple des dérivés de chlorure d'acyle.

Parmi les exemples de préparation de tels composés de formule (XVI) décrits dans la littérature, on peut citer notamment les références suivantes - Org. Synth. Vol. III, p. 190.

D'autre part, certains produits intermédiaires peuvent être trouvés dans le commerce tel que par exemple des dérivés chlorés tel que le composé 4-chloro 2-phénylquinazoline qui peut être fourni par exemple par ALDRICH : un exemple de préparation de ce composé peut être trouvé dans la référence suivante - J. Org. Chem., 37, 1681 (1972).

Le composé 4-chloro 2-phénylquinazoline permet de préparer des produits de formule (I) dérivés de la 2-phénylquinazoline dans lesquels le radical R4 tel que défini ci-dessus peut être introduit, par exemple, par l'intermédiaire d'un composé organométallique tel que R4 - Zn - Br par substitution sur l'atome de chlore dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier.

La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les composés de formule (VIII), (IIb), (IIC), (IId), (IIe) et (IIf).

La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (FB)

dans laquelle
R2B et R3B, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6B et R7B ou R8B et RgB, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - un radical (CH2)ml-s(o)m2-x-Rl4 dans lequel ml représente un entier de 0 à 4 et m2 représente un entier de 0 à 2, et soit -X-R14 représente -NH2, soit X représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison, et R14 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R6B et R7B ou R8B et RgB forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, e) un radical -(CH2)ml-S(O)m2-X-Rl4 tel que défini ci-dessus, ou bien R8B et R9B, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, AlBt A2BI A3B et A4B sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4b, - un autre représente le radical méthine substitué par R4ct - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,
R4b et R4ct identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4B, tel que R4B représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (F), pour la préparation de médicaments destinés soit au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie, soit au traitement de certains désordres gastro-intestinaux ou gynécologiques.

La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (F), dans laquelle

R2 et R3, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylaîkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,
A1, A2, A3 et A4 sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4b, - un autre représente le radical méthine substitué par R4, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,
R4b et R4ct identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4, tel que R4 représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (F), pour la préparation de médicaments destinés soit au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie, soit au traitement de certains désordres gastro-intestinaux ou gynécologiques.

La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation selon ci-dessus caractérisée en ce que les produits de formules (FB) et (F) sont utilisés dans la préparation de médicaments destinés au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses postangioplastie.

La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation selon ci-dessus, caractérisée en ce que les produits de formules (FB) et (F) répondent à la formule (Fa)

dans laquelle
R2a et R3a, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Aplat A2a, A3a et A4a sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par Radar - un autre représente le radical méthine substitué par R4a, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tétrazole et isoxazole, lesdits produits de formule (Fa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Fa).

La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation selon ci-dessus, caractérisée en ce que les produits de formule (FB) répondent à la formule (zig) telle que définie ci-dessus.

Parmi les produits de formule (I) tout particulièrement préférés se trouvent également les produits répondant aux formules indiquées ci-dessous dans lesquelles R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, n-bu représente le radical n-butyle et R', R'' et R''' représentent les substituants éventuels que peut porter le radical phényle, ces substituants pouvant prendre les valeurs telles que définies ci-dessus

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

EXEMPLE 1 : 4-E < 3-butyl 4-quinoléinyl) méthyl) benzonitrile
A un mélange agité de 0,720 g de 4-chloro 3-butyl quinoléine obtenu au stade F de la préparation ci-après, avec 0,8 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,663 g de tétrakis triphénylphosphine palladium, on ajoute 14 cm3 d'une solution 0,38 M de zincique de 4-bromométhyl benzonitrile dans le tétrahydrofuranne (préparé selon Knochel J. Org. Chem. 1988, Vol. 53, pages 5789-5791). On agite 4 heures à 60"C puis 16 heures à température ambiante. Le milieu est hydrolysé avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (7-3)).On obtient 0,445 g de produit recherché.

Spectre IR (CHC13) C=N 2232 cm 1
Aromatiques 1609 - 1573 - 1506 cm 1
Préparation de l'exemple 1 : 3-butyl 4-chloro quinoléine
Le produit utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé de la façon suivante.

Stade A : 2-butyl 3-oxo butanedioate de diéthyle
A une suspension d'éthylate de sodium préparé par agitation pendant 1 heure à 40"C de 2,3 g de sodium et 150 cm3 d'éthanol, puis évaporation du solvant, dans 100 cm3 d'éther, on ajoute 13,55 cm3 de diéthyl oxalate. On chauffe 15 minutes au reflux, refroidit légèrement et ajoute 50 cm3 de caproate d'éthyle, on agite 3 heures au reflux et 16 heures à 30-35"C.

On ajoute 50 cm3 d'eau sépare la phase aqueuse, par décantation, la lave avec de l'éther par deux fois et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait 3 fois à l'éther, lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. Le produit obtenu, 9,5 g est utilisé tel quel pour le stade suivant.

Stade B : 2-butyl 3-(phénylamino) 2-butènedioate de diéthyle
On agite 3 jours à 75"C, un mélange de 1 g d'aniline avec 2,65 g du produit obtenu au stade A ci-dessus et 150 mg de siliporite # NK10, on refroidit et chromatographie le milieu réactionnel sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (9-1)) on obtient 1,55 g de produit attendu.

Spectre IR (dans CHC13) =C-NH 3260 cm 1
C=O 1733 - 1656 cm-1

<tb> C=C <SEP> 1610 <SEP> cm'l <SEP> (épaulement)
<tb> <SEP> + <SEP> 1596 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1584 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> 1500 <SEP> cm-l <SEP>
<tb>
Stade C : 3-butyl 4-hydroxy 2-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 3-butyl 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoléinecarboxylate d'éthyle
On chauffe pendant 30 minutes à l'aide d'un bain à 250"C un mélange de 2,5 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, avec 30 cm3 de diphényléther. On laisse revenir à température ambiante, essore, lave avec du pentane et recueille 1,82 g de produit recherché.

Spectre IR (dans CHC13) =C-NH 3425 - 3383 cm 1
C=O 1746 - 1706 cm 1 (F)

<tb> autre <SEP> C=O <SEP> 1624 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> C=C <SEP> 1605 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1585 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1572 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1532 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb>
Stade D : Acide 3-butyl 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoléinecarboxylique
On chauffe 1 heure à 60"C, 1,8 g de l'ester obtenu au stade C ci-dessus, avec 25 cm3 de soude en solution N. On refroidit et acidifie avec de l'acide chlorhydrique N, on filtre, lave à l'eau et sèche à 60"C sous pression réduite, on obtient 1,58 g du produit recherché.

RMN 60 MHz (D.M.S.O.) ppm CH3-CH2-CH2-CH2- 0,89 (t)
C-C-C-C 1,39 (m)
C-C-C-C- 2,78
H6 et H7 7,30 (t) - 7,63 (t)
H5 et H8 7,80 (d) - 8,08 (d)
Proton mobile 11,64
Stade E : 3-butyl 4(1H)-quinolone
On chauffe 30 minutes à 250"C, un mélange de 1,55 g du produit obtenu au stade D ci-dessus et 10 cm3 de diphényl éther. On refroidit, filtre, lave avec du pentane et sèche sous pression réduite. On obtient 1,17 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 d'éthanol et traite 15 minutes au reflux en présence de charbon actif, on filtre sur hyflosupercel, évapore l'éthanol jusqu'à sec et reprend avec du pentane, filtre, lave avec du pentane et sèche à 50 C sous pression réduite. On obtient 971 mg de produit recherché.

Spectre IR (dans CHC13) (mélange 2 formes : énol et céto) =C-NH 3440 cm 1 + absorption générale

<tb> C=O <SEP> 1632 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> C=C <SEP> 1590 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1570 <SEP> cm-l <SEP> (épaulement)
<tb> Aromatiques <SEP> 1558 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> <SEP> 1524 <SEP> cm <SEP> 1506 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb>
Stade F : 3-butyl 4-chloro quinoléine
On chauffe 2 heures à 120"C un mélange de 515 mg du produit obtenu au stade E ci-dessus avec 0,6 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau et alcalinise à pH 9 avec de l'ammoniaque concentré.On extrait 2 fois avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. Le résidu est dissous dans 30 cm3 d'éthanol et traite 15 minutes au reflux en présence de charbon actif, on filtre sur hyflosupercel, on obtient 511 mg du produit recherché.

RMN CDC13 (250 MHz) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 0,98 (t) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1,45 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1,68 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 2,96 (m)

<tb> <SEP> 7,63 <SEP> (dt)
<tb> H <SEP> aromatiques <SEP> 7,72 <SEP> (dt)
<tb> <SEP> 8,10 <SEP> (dd) <SEP> 8,25 <SEP> (dd)
<tb>
H noyau pyridine 8,74 (s)
EXENPLE 2 : Acide 4-E(3-butyl 4-quinoléinyl) méthyl) benzoïque
On agite pendant 15 heures à 80"C, 0,340 g du composé obtenu à exemple 1, avec 2 cm3 d'éthanol et 5 cm3 de soude en solution 2N. On évapore l'éthanol, reprend à l'eau et acidifie à pH 4 avec de l'acide acétique, on filtre, lave à l'eau et sèche à 50"C sous pression réduite.On obtient 345 mg du produit recherché. On dissout le produit obtenu dans 50 cm3 d'un mélange éthanol-chlorure de méthylène (1-1) et traite au reflux avec du charbon actif. On filtre sur hyflosupercel, évapore presqu'à sec et reprend par 50 cm3 d'isopropanol, on obtient 205 mg du produit attendu. F &num; 233"C.

Analyse pour C21H21NO2 = 319,41
C H N % calculés 78,97 6,62 4,38 % trouvés 79,0 6,8 4,2
Spectre IR (Nujol)
Absorption OH/NH très associée
C=O 1690 cm'l

<tb> Aromatiques <SEP> 1608 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1576 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Hétérocycle <SEP> 1508 <SEP> cm-l <SEP>
<tb>
Absence de nitrile
EXENPLE 3 : 4-t(2-butyl 4-quinoléinyl) méthyle benzonitrile
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 0,614 g de 4-chloro 2-butyl quinoléine, obtenue comme décrit ci-après, 0,8 cm3 de tétrahydrofuranne, 0,323 g de tétrakis triphényl phosphine palladium et 10 cm3 d'une solution de zincique de 4-bromo méthyl benzonitrile à 0,5 M dans le tétrahydrofuranne.

On obtient après chromatographie sur silice (éluant : hexaneacétate d'éthyle (8-2)) 0,781 g du produit recherché.

Spectre IR (CHC13)

<tb> C-N <SEP> 2230 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1600 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1580 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Hétérocycle <SEP> 1508 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Préparation de exemple 3 : 2-butyl 4-chloro quinoléine
Le produit utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit
Stade A : 3-oxo heptanoate d'éthyle
A une suspension de 27,3 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile (préalablement lavé à l'heptane) et 250 cm3 d'éther, on ajoute 70,8 g de carbonate d'éthyle en solution dans 50 cm3 d'éther. On agite 10 minutes, ajoute en 30 minutes 30 g d'hexanone et chauffe 2 heures au reflux.On ajoute 35 cm3 d'éther contenant 12 cm3 d'éthanol et agite 16 heures à température ambiante. On refroidit à 0 C et ajoute une solution de 36 cm3 d'acide acétique dans 300 cm3 d'eau puis 12 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium le pH est alors de 7. On extrait avec de l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore à sec. On obtient, après distillation à 70"C sous une pression réduite de 7 mbar, 32,5 g du produit recherché.

Spectre RMN CH3-CH2- 0,91 ppm

<tb> les <SEP> CH2 <SEP> centraux <SEP> <SEP> 1,39 <SEP>
<tb> <SEP> 1,59
<tb>

<tb> CH2-oC1 <SEP> 2,55 <SEP> (t) <SEP> ppm
<tb> CO2Et <SEP> 11,28 <SEP> (t) <SEP> ppm
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1,59 <SEP> (q) <SEP> ppm
<tb> g-CH2-1C1 <SEP> 3,44 <SEP> (o) <SEP> ppm
<tb>
Stade B : 3-(phénylamino) heptanoate d'éthyle
On opère comme au stade B de la préparation de l'exemple 1 à partir de 45 g de produit obtenu comme au stade A, ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle (95-5)) 28,7 g du produit attendu.

Spectre IR (CHC13)
NH 3260 cm 1
C=O 1648 cm-l

<tb> C=C <SEP> 1612 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1594 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1588 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Stade C : 2-butyl 4-quinolone
On opère comme au stade C de la préparation de l'exemple 1 à partir de 28,7 g du composé obtenu au stade B
5 10 15 20 25 30 35 ci-dessus. On obtient 16,95 g du produit recherché. F = 140 C.

Spectre IR (CHC13) =C-NH 3428 cm-1 + absorption générale forte

<tb> C=O <SEP> + <SEP> 1636 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> C=C <SEP> + <SEP> 1596 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> C=N <SEP> + <SEP> 1547 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1502 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Stade D : 2-butyl 4-chloro quinoléine
On opère comme à l'exemple F de la préparation de l'exemple 1, à partir de 4 g du composé obtenu au stade C ci-dessus, on obtient 3,89 g de produit recherché.

RMN CDC13 CH3-CH2-CH2-CH2 0,97 (t) CH3-CH2-CH2-CH2 1,45 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,72 (m) CH3-CH2-CH2-CH2 2,95 (m)

<tb> <SEP> 7,41 <SEP> (dt)
<tb> H <SEP> aromatiques <SEP> 7,74 <SEP> (dt)
<tb> <SEP> 8,06 <SEP> (dd)
<tb> <SEP> 8,19 <SEP> (dd)
<tb>
H pyridine 7,41 (s)
EXEMPLE 4 : Acide 4-t(2-butyl 4-quinoléinyl) méthyl] benzoïque
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 0,750 g du produit obtenu à l'exemple 3 avec 2,5 cm3 d'eau et 2,5 cm3 de lessive de soude. On obtient 205 mg du produit recherché, après recristallisation. F = 158 C.

Analyse pour : C21H21NO2 = 319,41
C H N % calculés 78,97 6,62 4,38 % trouvés 79,2 6,7 4,3
Spectre IR (Nujol)
Absorption OH/NH très associée
C=O 1692 cm-l

<tb> Aromatiques <SEP> 1608 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1568 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Hétérocycle <SEP> 1510 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 5 :: 4-t(3-butyl 4-cinnolinyl) méthyl] benzonitrile
A une solution de 0,87 g de 3-butyl 4-chloro cinnoline obtenu au stade C de la préparation décrite ci-après, avec 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 100 mg de chlorure de nickel diphényl phosphino propane, chauffe au reflux et ajoute 10 cm3 d'une solution 0,5 M dans le tétrahydrofuranne de zincique de 4-bromométhyl benzonitrile (préparé selon Knochel
J. Org. Chem. 1988, Vol. 53, p. 5789-5791) on agite 1 heure à 50"C puis verse dans l'eau glacée. On alcalinise par addition d'ammoniaque, concentre et extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice, (éluant : acétate d'éthyle-hexane (1-1)).

On obtient 680 mg du produit recherché.

Spectre IR : CHC13 C-N 2232 cm 1

<tb> C=C <SEP> 1609 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1568 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1538 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> <SEP> 1508 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> <SEP> 1493 <SEP> cm-l <SEP>
<tb>
Préparation du produit utilisé au départ de l'exemple 5 : 3butyl 4-chloro cinnoline
Stade A : 2-(l-hexynyl) benzeneamine
A une solution de 4,4 g de 2-iodo aniline dans 100 cm3 de triéthylamine, on ajoute 32 mg d'iodure de cuivre, 140 mg de chlorure de bistriphényl phosphine palladium puis 2,3 cm3 de 1-hexyne. On agite 15 heures à température ambiante.On évapore à sec et reprend à l'éther, filtre l'insoluble, le lave à l'éther et les fractions éthérées sont évaporées à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 3,27 g de produit recherché.

Spectre IR

<tb> C6H4-NH2 <SEP> 3486 <SEP> - <SEP> 3390 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> NH2 <SEP> def <SEP> 1613 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1570 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1493 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Stade B : 3-butyl 4-hydroxy cinnoline
A une suspension à 0 C de 3,2 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus, dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute à 0 C, une solution de 2 g de nitrite de sodium dans 60 cm3 d'eau, on agite 1 heure 30 à 0 C, puis 1 heure à 100"C. On verse le milieu réactionnel dans 100 cm3 d'eau glacée, essore, lave à l'eau glacée.Le produit humide est repris par 100 cm3 d'eau et alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. On essore, lave à l'eau et sèche à 70"C sous pression réduite. On obtient 1,47 g du produit attendu.

F = 180 C.

Spectre IR : Nujol
Absorption région OH/NH

<tb> C=C <SEP> 1636 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1604 <SEP> cm'l <SEP> (épaulement)
<tb> Aromatique <SEP> 1580 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> 1578 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1498 <SEP> cm'l <SEP>
<tb>
Stade C : 3-butyl 4-chloro cinnoline
On opère comme au stade F de la préparation 1, à partir de 1,2 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utilisant 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (6-4)) on obtient 1,16 g du produit recherché. F < 50 C.

Spectre IR : CHC13

<tb> C=C <SEP> 1616 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1558 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 6 : Chlorhydrate de l'acide 4-( < 3-butyl 4-cinnolinyl) méthyle benzoïque
On agite 6 heures au reflux, une solution de 0,38 g du produit obtenu à l'exemple 5, avec 1,3 cm3 de soude en solution 5N et 10 cm3 d'éthanol. On verse dans de l'eau et acidifie par addition d'hydrogénophosphate de sodium, essore, lave à l'eau et sèche à 60"C, sous pression réduite. On obtient 380 mg du produit attendu. F = 220"C.

Préparation du chlorhvdrate
A une solution de 320 mg de la base obtenue ci-dessus dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 0,09 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite 1 heure à température ambiante, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche à 40"C, sous pression réduite. On obtient 190 mg du produit recherché. F = 212 C.

Analyse pour C20H21N2O2Cl = 356,85
C H N C1 % calculés 67,32 5,93 7,85 9,93 % trouvés 67,5 6,0 8,0 10,0
Spectre IR (Nujol)
Absence C-N
Absorption générale OH/NH
C=O 1698 cm-1

<tb> C=C <SEP> 1612 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1570 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1494 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 7 : 4-L(3-butyl l-isoquinoléinyl) méthyl) benzoate de méthyle
A une solution de 400 mg de l-phényl 2-hexanone, obtenu à la préparation B décrite ci-après, avec 400 mg de 4-cyanométhyl benzoate de méthyle, dont la préparation A est décrite ci-après, et 10 cm d'oxychlorure de phophone, on ajoute 0,3 cm de chlorure stannique. On agite 2 heures au reflux.On verse sur de l'eau et alcalinise par addition d'ammoniaque concentré, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 470 mg du produit recherché.

Spectre IR (CHC13)

1717 cm'l 1437 cm-1

<tb> <SEP> 1626 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1611 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1592 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Hétérocycle <SEP> 1566 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> 1510 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> <SEP> 1495 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb>
Préparation A de l'exemple 7 : 4-(cyanométhyl) benzoate de méthyle
Préparation du composé utilisé au départ de l'exemple 7.

Stade A : 4-(bromométhyl) benzoate de méthyle
A une suspension de 10 g d'acide 4-(bromométhyl)
5 10 15 20 25 30 35 benzoïque dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute lentement du diazométhane jusqu'à coloration jaune persistante du milieu. L'excès de diazométhane est détruit par addition d'acide acétique. On amène à sec, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à température ambiante.

On obtient 9,25 g du produit recherché F = 54"C.

Stade B : 4-cyanométhyl benzoate de méthyle
A une solution de 4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 3,4 g de cyanure de potassium et agite pendant 4 heures au reflux.

On verse sur de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 2,4 g du produit attendu F = 154 C
Spectre IR (CHC13) C=N 2255 cm'l
C=O 1720 cm-l

<tb> <SEP> 1616 <SEP> cm-l <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1580 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> 1514 <SEP> cm-l <SEP>
<tb>
Préparation B de l'exemple 7 : l-phényl 2-hexanone
A une solution de 40 cm3 de chlorure de phényl acétyle dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 100 cm3 de n-tétrabutyl étain puis 120 mg de [benzyl (chloro) bis(triphényl phosphine)] palladium.On agite 15 heures au reflux, filtre sur clarcel et évapore à sec. Le résidu est distillé à 65-68"C sous 0,5 mn de mercure. La fraction principale est chromatographiée sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 27,5 g du produit recherché.

Spectre IR (CHC13) C=-N 1711 cm-l

<tb> C=O <SEP> 1600 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1584 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1496 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 8 : Acide 4-t(3-butyl l-isoquinoléinyl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 550 mg du composé obtenu à l'exemple 7. On obtient 500 mg de produit
F = 110 C que l'on recristallise dans 10 cm3 d'un mélange acétonitrile-éther isopropylique (1-1)). On obtient 240 mg du produit attendu. F = 112"C.

Analyse pour C21H21NO2 = 319,41
C H N % calculés 78,97 6,63 4,38 trouvés 78,8 6,5 4,3
Spectre IR (Nujol)

<tb> C=O <SEP> 1687 <SEP> cm'l <SEP>
<tb> <SEP> 1627 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1609 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> C=C <SEP> 1596 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1575 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1564 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> 1508 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1496 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 9 :: 4-t(3-butyl l-éthylthio 4-isoquinoléinyl) méthyl) benzoate de méthyle
A une solution de 1 g de 4-(3-oxo 2-phényl heptyl) benzoate de méthyle, dont la préparation est donnée ci-après, dans 20 cm3 d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 0,4 cm3 de thiocyanate d'éthyle et 0,45 cm3 de chlorure stannique. On agite 10 heures au reflux puis verse dans de l'eau, glacée, agite 15 minutes et alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 0,57 g du produit recherché. F = 70 C.

Spectre IR (CHC13)

<tb> C-OCH3 <SEP> 1718 <SEP> -1 <SEP>
<tb> O <SEP> 1437 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Aromatique <SEP> 1610 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1574 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Hétérocycle <SEP> 1554 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1499 <SEP> cm'l <SEP>
<tb>
Préparation de exemple 9 : le 4-(3-oxo 2-phényl heptyl) benzoate de méthyle a été préparé de la façon suivante
Stade A : 4-(3-oxo 2-phényl heptyl) benzonitrile
5 10 15 20 25 30 35
A une solution de 0,81 g de 1-phényl 2-hexanone obtenu à la préparation A de l'exemple 7 dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 240 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile.On agite 1 h 30 à 40 C, on ajoute alors une solution de 900 mg de 4-(bromométhyl) benzonitrile dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures à température ambiante puis verse sur de l'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et lave à l'eau, sèche, évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-hexane (1-1)). On obtient 1,1 g du produit recherché. F = 70"C.

Spectre IR (CHCl3) C=-N 2230 cm 1
C=O 1712 cm-1
C6H5-C 1494 cm-l
Autre aromatique 1609 - 1505 cm 1
Stade B : Acide 4-(3-oxo 2-phényl heptyl) benzoïque
On agite 15 heures au reflux 3,5 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus, avec 20 cm3 de soude en solution N et 50 cm3 d'éthanol. On verse sur de l'eau glacée, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore, lave à l'eau, sèche. On empâte le produit brut avec 100 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 3,27 g du composé recherché.

F = 140 C.

Spectre IR (Nujol)
Absence de C-N
C=O 1708 - 1677 cm-l
Aromatique 1610 - 1575 - 1494 cm 1
Stade C : 4-(3-oxo 2-phényl heptyl) benzoate de méthyle
On opère comme au stade A de la préparation B de l'exemple 7, à partir de 3,27 g du produit obtenu au stade B, ci-dessus, on obtient 3,36 g du produit attendu. F = 58"C.

Spectre IR (CHCl3)
Absence d'acide
C=O 1714 cm-1

<tb> Aromatique <SEP> 1611 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> 1600 <SEP> cm-l <SEP> (épaulement)
<tb> <SEP> 1586 <SEP> cm <SEP> 1575 <SEP> cm-l <SEP> 1564 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1510 <SEP> cm <SEP> 1493 <SEP> cm'l <SEP>
<tb>
H3 ester 1437 cm-1
EXEMPLE 10 : Acide 4-[(3-butyl l-éthylthio 4-isoquinoléinyl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 2, à partir de 500 mg du produit obtenu à l'exemple 9, on obtient 490 mg du produit recherché F = 1500C. Après recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile, on recueille 270 mg de produit. F = 171 C.

Analyse pour C23H25NO2S = 379,53
C H N S % calculés 72,78 6,64 3,69 8,44 % trouvés 72,6 6,7 3,9 8,5
Spectre IR (CHCl3)
C=O 1692 cm-1

<tb> C=C <SEP> 1610 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1574 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1554 <SEP> cm-1 <SEP> 1499 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 11 : 4-E < 3-butyl 4-isoquinoléinyl) méthyl) benzoate de méthyle
A une solution de 1,1 g de 4-[[(3-butyl l-éthylthio) 4-isoquinoléinyl] méthyl] benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 9, dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g de Nickel de Raney (préalablement lavé au méthanol) on chauffe 2 heures au reflux, filtre le catalyseur, lave au méthanol M, évapore le filtrat jusqu'à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (8-2)). On obtient 680 mg du produit recherché.

Spectre IR
C=O 1718 cm'l

<tb> C=C <SEP> 1623 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> + <SEP> 1611 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> Aromatiques <SEP> 1579 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1505 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb> <SEP> 1495 <SEP> cm-1 <SEP>
<tb>
CH3 ester 1437 cm-l
EXEMPLE 12 : Acide 4-((3-butyl 4-isoquinoléinyl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 680 mg de produit obtenu à l'exemple 11. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 500 mg de produit recherché. F = 212 C.

Analyse pour C21H21NO2 = 319,407
C H N % calculés 78,97 6,63 4,38 % trouvés 79,3 6,5 4,3
Spectre IR (Nujol)
Absorption région OH/NH très associée
C=C 1624 - 1612 - 1588 - 1580 cm-1
EXEMPLE 13 : composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 12 ......................... 10 mg
Excipient pour un comprimé terminé à ............ 100 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Claims

REVENDICATIONS

1) Produits de formule (zig) :

dans laquelle

R2B et R3B, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6B et R7B ou R8B et RgB, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - un radical -(CH2)m1-S(O)m2-X-Rl4 dans lequel m1 représente un entier de 0 à 4 et m2 représente un entier de 0 à 2 et, soit -X-R14 représente -NH2, soit X représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R14 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R6B et R7B ou R8B et RgB forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, e) un radical ~(CH2)ml~s(o)m2-x-Rl4 tel que défini ci-dessus, ou bien R8B et RgB, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, AlBt A2B, A3B et A4B sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical =C-R4b, - un autre représente le radical =#-R4c, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un groupe arylique, - R4b et R4ct identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs définies pour R4B, tel que R4B représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un ou deux groupes aryliques, étant entendu que les produits de formule (I) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2B et R3B sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et A1B, A2B, A3B et

A4B sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, les radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, et benzoyle, éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2B et R3B identiques représentent le radical méthoxy, AlB représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2B représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3B représente l'atome d'azote et A4B représente le radical méthine, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule

2) Produits de formule (zig) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (I)

dans laquelle

R2 et R3, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone,

A1, A2, A3 et A4 sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical =C-R4b, - un autre représente le radical =C-R4C, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un groupe arylique, - R4b et R4ct identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs définies pour R4B, tel que R4B représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkênyle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux à l'exception des radicaux comprenant un ou deux groupes aryliques, étant entendu que les produits de formule (I) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2 et R3 sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et A1, A2, A3 et A4 sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, les radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié et benzoyle, éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2 et R3 identiques représentent le radical méthoxy,

A1 représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2 représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3 représente l'atome d'azote et A4 représente le radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

3) Produits de formules (1B > et (I) telles que définies aux revendications 1 et 2 caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peuvent représenter R2B, R3B, R2 et R3, b) les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy et arylthio que peuvent représenter R2B, R3B, R2 et R3, c) les radicaux alkyle, alkényle et aryle que peut représenter

R14, sont choisis dans le groupe formé par - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - les radicaux

dans lesquels ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, ou l'un de R10 et Rll, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formules (zig) et (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (zig) et (I).

4) Produits de formule (1B > telle que définie à la revendication 1 caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy et alkylthio que peut représenter R4B, b) le radical (=C-CH2-phényle) que représente l'un de A1B,

A2B, A3B ou A4B, sont choisis dans le groupe formé par - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyloxy et alkylthio linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux

dans lesquels R14 et R15 ou R16 et R17, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, et R16 et R17, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

5) Produits de formule (zig) et (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 et répondant à la formule (Ic) :

dans laquelle R2C et R3c, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkényl, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole, isoxazole, pyrrolidinyle, pyrrolidinylcarbonyle et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alkoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuel lement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant euxmêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Alct A2c, A3c et A4c sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4ab, - un autre représente le radical méthine substitué par R4ac, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,

R4ab et R4ac identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les produits de formule (Ia) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2c et R3c sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et Alc, A2c, A3c et

A4c sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, ces deux radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estéri fié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2c et R3c identiques représentent le radical méthoxy, Aîc représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2c représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3a représente l'atome d'azote et A4c représente le radical méthine, lesdits produits de formule (1c > étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule

6) Produits de formule (zig) et (I) telles que définies aux revendications 1 et 2 et répondant à la formule (Ia) ::

dans laquelle

R2a et R3a, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical aîkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle, alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipéraz inyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Aîa, A2a, A3a et A4a sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4ab, - un autre représente le radical méthine substitué par R4ac, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,

R4ab et R4ac identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a, tel que R4a représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les produits de formule (Ia) ne peuvent pas représenter les produits suivants ou bien R2a et R3a sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alkyloxy et Ala, A2a, A3a et

A4a sont tels que - l'un représente l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine ou l'atome d'azote, - un autre représente le radical méthine, ces deux radicaux méthine étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre ou estérifié, benzoyle, phényle éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant au plus deux atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou acyloxy, - et le dernier représente le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes dthalogène, les radicaux alkyle, alkyloxy, amino, nitro et acétyle, ou bien R2a et R3a identiques représentent le radical méthoxy,

Ala représente le radical benzyle substitué par un atome de chlore, A2a représente le radical méthine substitué par le radical isopropyle ou isobutyle, A3a représente l'atome d'azote et A4a représente le radical méthine, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule

7) Produits de formule (1B > telle que définie aux revendications 1 à 4 dans laquelle

R2B et R3B représentent un atome d'hydrogène,

A1B, A2B et A3B sont tels que l'un ou deux d'entre eux représentent un atome d'azote, et les autres, identiques ou différents, représentent le radical = C - R4B tel que R4B est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical n-butyle et alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone, et AB représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cyano, carboxy libre, salifié et estérifié, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IB).

8) Procédé de préparation de produits de formule (IB), telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Ii)

dans laquelle R2B', R3B', R4B', R4B " et R4B''' ont les significations indiquées ci-après, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (III)

dans laquelle R23', R33' et R43' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R2B, R33 et R43 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène, à une réaction de substitution pour obtenir le produit de formule (IV) :

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-dessus et R4B", identique ou différent de RoB', a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) R43' ' '-C-N (V) dans laquelle RoB"', identique ou différent de R4B' ou R4B'', a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir après cyclisation un produit de formule (Ii) telle que définie ci-dessus, produits de formule (Ii) qui peuvent représenter des produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus dans laquelle l'un au moins de A1Bt A231 A3B et A43 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet1 si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, - sur les produits de formule (Ii) dans lesquels l'un de Riz', R4B " ou R43,,, représente un radical hydroxyle, soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rp4 - M - Hal dans laquelle Rp4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rpo - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (13 > correspondants, - une réaction de transformation de fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (Ig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

9) Procédé de préparation de produits de formule (Ig) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IIb) :

dans laquelle R23,1 R3B', R43, et R4B'' ont les significations indiquées ci-après, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (VI) ::

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (VII)

R4B'-CH(CO2alk)-CO-R4B'' (VII) dans laquelle R4B' et R4B'', identiques ou différents, ont les significations indiquées ci-dessus, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir des produits de formule (VIII)

dans laquelle R2B', R3B', R4B', R4B'' et alk ont les signifi cations indiquées ci-dessus, que l'on cyclise pour obtenir des produits de formule (IIb) telle que définie ci-dessus, produits de formules (IIb) telle que définie ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (Ig) dans laquelle l'un au moins de A1B, A2B, A3B et A43 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet1 si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes1 dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rps - M - Hal dans laquelle b 4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rpo - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (Ig) correspondants, - une réaction de transformation de fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (13 > ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

10) Procédé de préparation de produits de formule (IB) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IIc) :

dans laquelle R2B', R3B' et R4B "' ont les significations indiquées ci-après, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IX) :

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (X) R4B'''-C#CH (X) dans laquelle R4B''' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (XI) ::

dans laquelle R2B', R3B' et R4B"' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'un donneur d'azote tel que le nitrite de sodium, pour obtenir un produit de formule (sic) telle que définie ci-dessus, produits de formules (IIc) telle que définie ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (Ig) dans laquelle l'un au moins de A1B, A2B, A3B et A43 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet1 si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rpo - M - Hal dans laquelle Rp4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rp4 - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (IB) correspondants, - une réaction de transformation de fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (13 > ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

11) Procédé de préparation de produits de formule (IB) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IId) :

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées ci-après, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XII)

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (XIII) R43,-CO-CO2alk (XIII) dans laquelle R4B' a la signification indiquée ci-dessus, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir après cyclisation des produits de formule (IId), telle que définie ci-dessus, produits de formules (IId) telle que définie ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (13 > dans laquelle l'un au moins de A1B, A2B, A3B et A43 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rpo - M - Hal dans laquelle Rp a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rp - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (Ig) correspondants, - une réaction de transformation de fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (Ig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

12) Procédé de préparation de produits de formule (Ig) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IIe) :

dans laquelle R2B', R3B' et R43' ont les significations indiquées ci-après, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (XIV) ::

dans laquelle R2B', R33' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, après, si désiré, une réaction d'halogénation de la fonction carboxy libre, à une réaction d'addition sur cette fonction carboxy d'un composé de formule R4B', R43' ayant la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir après cyclisation en présence d'hydrazine ou d'un dérivé des produits de formule (ive) telle que définie ci-dessus, produits de formule (IIe) telle que définie ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (13 > dans laquelle l'un au moins de A1B, A2B, A3B et A43 représente un radical méthine portant un radical hydroxyle, que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydroxyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rp4 - M - Hal dans laquelle Rp4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R43 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rpo - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (1D > correspondants, - une réaction de transformation de fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification de fonction acide1 - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide1 - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (Ig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

13) Procédé de préparation de produits de formule (Ig) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IIf) :

dans laquelle R2B', R3B' et RoB' ont les significations indiquées ci-après, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XV)

dans laquelle R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, avec un produit de formule (XVI)

RoB'-CO-C1 (XVI) dans laquelle RB' a la signification indiquée ci-dessus, pour donner le produit de formule (XVII)

dans laquelle R2B', R3B' et R4B' ont les significations indiquées précédemment, pour obtenir, après cyclisation, des produits de formule (IIf) telle que définie ci-dessus, produits de formule (IIf) telle que définie ci-dessus qui peuvent représenter des produits de formule (13 > dans laquelle l'un au moins de A1B, A2B, A3B et AoB représente un radical méthyle portant un radical hydroxyle, que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de réduction complète du radical hydroxyle ou oxo en radical méthine suivie d'une aromatisation, soit d'abord à une réaction de substitution du radical hydro xyle par un atome d'halogène suivie de l'action d'un produit de formule Rpo - M - Hal dans laquelle Rp a la signification indiquée à la revendication 1 pour RIB dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, M représente un atome de métal choisi parmi le magnésium, le cuivre et le zinc et Hal représente un atome d'halogène, soit à l'action d'un produit de formule Rpo - Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir les produits de formule (13 > correspondants, - une réaction de transformation de fonction oxo (= O) en fonction thioxo (= S), - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (Ig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

14) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (Ig) de la revendication 1, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (in).

15) A titre de médicaments, les produits de formule (I), (Ic) et (Ia) tels que définis aux revendications 2 à 7, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I), (1c > et

16) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 14 et 15.

17) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (VIII), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) et (IIf).

18) Utilisation des produits de formule (FB) :

dans laquelle R23 et R331 identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, mercapto, cyano1 nitro, sulfo, formyle, benzoyle1 acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone1 acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, b) un radical alkyle1 alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle, arylalkényle, aryloxy ou arylthio dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle ou arylthio étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical

dans lesquels ou bien R6B et R7B ou R83 et R9B, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone1 - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone1 ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy1 alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, - un radical (CH2)ml~S( )m2~x-Rs4 dans lequel ml représente un entier de 0 à 4 et m2 représente un entier de 0 à 2 et soit -X-R14 représente -NH2, soit X représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R14 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R6B et R7B ou R83 et Rgg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux aîkyîe, alkényle, alkyloxy1 alkylthio et acyle1 ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone1 le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, e) un radical -(CH2)ml-S(O)m2-X-Rlo tel que défini ci-dessus, ou bien R83 et RgBt identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, A131 A231 A3B et A43 sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par Rb, - un autre représente le radical méthine substitué par R4cî - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué, R4b et Rc, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4B, tel que RoB représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano, benzoyle, acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (F), pour la préparation de médicaments destinés soit au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie, soit au traitement de certains désordres gastro-intestinaux ou gynécologiques.

19) Utilisation des produits de formule (F) :

dans laquelle

dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, - un radical alkyle ou alkényle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un radical alkyîoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone1

A1, A2, A3 et A sont tels que :: - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par Rb, - un autre représente le radical méthine substitué par Rc, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué,

Rob et Rc, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R, tel que R représente a) un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, cyano1 benzoyle1 acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, b) un radical alkyle1 alkényle, alkynyle, alkyloxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés1 renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, lesdits produits de formule (F) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (F), pour la préparation de médicaments destinés soit au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie, soit au traitement de certains désordres gastro-intestinaux ou gynécologiques.

20) Utilisation selon les revendications 18 et 19 caractérisées en ce que les produits de formules (Fg) et (F) sont utilisés dans la préparation de médicaments destinés au traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.

21) Utilisation selon les revendications 18, 19 et 20 caracté risées en ce que les produits de formules (F3 > et (F) répon- dent à la formule (Fa) :

dans laquelle

R2a et R3at identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par - l'atome d'hydrogène, - les atomes d'halogène, - le radical hydroxyle, - le radical mercapto, cyano, nitro, formyle, benzoyle, acyle ayant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux alkyle1 alkyloxy et alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle1 benzyle et phénylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrrolylméthyle, morpholinométhyle, pipéraz inylméthyle, pyrrolylcarbonyle, morpholinocarbonyle, pipérazinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle de ces radicaux étant éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mémes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tri fluorométhyle, cyano1 carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazole et isoxazole, Aiaî A2a, A3 et A sont tels que - l'un représente un atome d'azote, - un autre représente un atome d'azote ou le radical méthine substitué par R4, - un autre représente le radical méthine substitué par R, - et le dernier représente le radical méthine substitué par le radical benzyle éventuellement substitué, tel que R représente - l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - le radical alkyle, alkényle, alkyloxy, acyle ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle, alkyloxy ou acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, tétrazole et isoxazole, lesdits produits de formule (Fa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Fa > .

22) Utilisation selon les revendications 20 et 21 caractérisée en ce que les produits de formule (FB) répondent à la formule (Ig) telle que définie à la revendication 7.