FR2663027A1 - Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet les produits de formule (I) et leurs sels: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A représente le reste d'un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R représente un radical hydrocarboné acyclique renfermant au plus 6 atomes de carbone. R1 , R2 , R3 et R4 représentent notamment hydrogène, halogène, hydroxyle, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle, acyloxy, carboxy, mercapto, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, arylalkyle, arylalkényle; R5 représente alkylène, Y représente -Y1 -B-Y2 dans lequel Y1 représente aryle; B représente simple liaison -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2 )n -, n représentant les valeurs 1 à 3, Y2 représente Y1 , hydrogène, cyano, carboxy. Ces produits présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme médicaments.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I)
dans laquelle
A représente le reste d'un radical monocyclique comprenant 3, 4 ou 5 chaînons ou d'un radical constitué de cycles condensés comprenant 6 à 12 chaînons, ces radicaux étant saturés ou insaturés et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, et les atomes d'azote et de soufre éventuellement oxydés,
R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués,
R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, mercapto, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle ou arylaîkényle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical
dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylaikyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical alkyl ou arylsulfonyle dans lequel le radical alkyl renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle renferme au plus 8 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renferment au plus 4 atomes de carbone,
Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4,
B représente soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs 1 à 3,
Y2 représente soit, quelle que soit la valeur de B autre qu'une simple liaison et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que lorsque A représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitué, alkoxy, acyle, carboxy libre ou phényle substitué par 5 atomes de fluor,
R5 représente -CH2-, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle non substitué et Y2 représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre éventuellement salifié ou un radical tétrazolyle ou trifluorométhyl-sulfonamide et comportant éventuellement un second substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro et méthoxy, alors B représente -CO-NH- ou -0-(CH2)n~ avec n représentant les valeurs 2 ou 3, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
dans laquelle
A représente le reste d'un radical monocyclique comprenant 3, 4 ou 5 chaînons ou d'un radical constitué de cycles condensés comprenant 6 à 12 chaînons, ces radicaux étant saturés ou insaturés et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, et les atomes d'azote et de soufre éventuellement oxydés,
R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués,
R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, mercapto, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylalkyle ou arylaîkényle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radical
dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylaikyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical alkyl ou arylsulfonyle dans lequel le radical alkyl renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle renferme au plus 8 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renferment au plus 4 atomes de carbone,
Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4,
B représente soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs 1 à 3,
Y2 représente soit, quelle que soit la valeur de B autre qu'une simple liaison et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que lorsque A représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitué, alkoxy, acyle, carboxy libre ou phényle substitué par 5 atomes de fluor,
R5 représente -CH2-, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle non substitué et Y2 représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre éventuellement salifié ou un radical tétrazolyle ou trifluorométhyl-sulfonamide et comportant éventuellement un second substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro et méthoxy, alors B représente -CO-NH- ou -0-(CH2)n~ avec n représentant les valeurs 2 ou 3, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - les termes radical monocyclique et radical constitué de cycles condensés désignent des radicaux carbocycliques ou hétérocycliques saturés ou insaturés étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents - le terme radical monocyclique désigne de préférence les radicaux qui renferment 5 ou 6 chaînons, le terme reste d'un radical monocyclique pour A désignant ainsi de préférence des restes de radicaux qui renferment 3 ou 4 chaînons
parmi les radicaux monocycliques carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclohexyle et cyclopentyle ou encore cycloheptyle
parmi les radicaux monocycliques carbocycliques insaturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, cyclopentadiényle, cyclohexadiényle et les radicaux aryles carbocycliques comme le radical phényle
parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle ou morpholinyle,
parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, azépine, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que delta 2-pyrrolinyle, imidazolinyle tel que delta 2-imidazolinyle, pyrazolinyle tel que delta 3-pyrazolinyle ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothiazolyle ou isoxazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, triazolyle (1,2,3 ou 1,3,4-triazolyl), cyanotriazolyle, carboxy triazolyle, méthoxycarbonyltriazolyle, trifluorométhyltriazolyle, - le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 14 chaînons, le terme reste d'un radical constitué de cycles condensés désignant ainsi de préférence des restes de radicaux qui renferment 6 à 12 chaînons
parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, le bicyclo (4,4,0) décyle, le bicyclo(4,4,1) undécyle,
parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, les radicaux naphtyle et phénanthryle,
parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, le oxa-l spiro (4,5) décane, le tétrahydropyranne-2-spirocyclohexane, le cyclohexanespiro-2'-(tétrahydrofuranne) ou le diaza-l, 10 anthryle-4,
parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques insaturés, on peut citer, par exemple, le benzothiényle, le naphto(2,3-b) thiényle, l'indane, l'indényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'iso-indolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'iso-indolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo(2,3-b) pyrrole ou le thiéno(2,3-b) furanne.
parmi les radicaux monocycliques carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclohexyle et cyclopentyle ou encore cycloheptyle
parmi les radicaux monocycliques carbocycliques insaturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, cyclopentadiényle, cyclohexadiényle et les radicaux aryles carbocycliques comme le radical phényle
parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle ou morpholinyle,
parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, azépine, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que delta 2-pyrrolinyle, imidazolinyle tel que delta 2-imidazolinyle, pyrazolinyle tel que delta 3-pyrazolinyle ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothiazolyle ou isoxazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, triazolyle (1,2,3 ou 1,3,4-triazolyl), cyanotriazolyle, carboxy triazolyle, méthoxycarbonyltriazolyle, trifluorométhyltriazolyle, - le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 14 chaînons, le terme reste d'un radical constitué de cycles condensés désignant ainsi de préférence des restes de radicaux qui renferment 6 à 12 chaînons
parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, le bicyclo (4,4,0) décyle, le bicyclo(4,4,1) undécyle,
parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, les radicaux naphtyle et phénanthryle,
parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, le oxa-l spiro (4,5) décane, le tétrahydropyranne-2-spirocyclohexane, le cyclohexanespiro-2'-(tétrahydrofuranne) ou le diaza-l, 10 anthryle-4,
parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques insaturés, on peut citer, par exemple, le benzothiényle, le naphto(2,3-b) thiényle, l'indane, l'indényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'iso-indolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'iso-indolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo(2,3-b) pyrrole ou le thiéno(2,3-b) furanne.
Lorsque A représente le reste d'un radical monocyclique comprenant 3 à 4 chaînons ou d'un radical constitué de cycles condensés comprenant 6 à 12 chaînons, ces radicaux dont A constitue un reste comportent respectivement 5 ou 6 chaînons ou 8 à 14 chaînons, peuvent être saturés ou insaturés, carbocycliques ou hétérocycliques, étant entendu que ces radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents : ces radicaux monocycliques ou constitués de cycles condensés dont A peut constituer un reste peuvent donc être représentés par les radicaux indiqués ci-dessus.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - l'atome de soufre peut être oxyde sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle ou hexyle et particulièrement isopentyle et isohexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle et particulièrement butèn-l-yl, ou pentényle - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone désigne de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, - le terme radical acyloxy désigne de préférence les groupements renfermant un des radicaux acyle tels que définis cidessus et liés à un atome d'oxygène tel que par exemple acétoxy ou benzoyloxy, - le terme carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkoxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, - le terme radical alkoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, - le terme radical alkylthio linéaire ou ramifié désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyîe peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle ; le radical alkylthio représente de préférence les radicaux méthylthio ou éthylthio, mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio, - le terme radical aryle désigne les radicaux aryles tels que définis ci-dessus, soit les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents
comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que thién-2-yle et thién-3-yle, furyle tel que fur-2-yle, pyridyle tel que pyrid3-yle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatria zolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle ; de tels radicaux aryles peuvent éventuellement être substitués comme par exemple le radical pyrrolyl N-substitué, par exemple
N-méthylpyrrolyle, le radical 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle ; - les termes arylalkyle et arylalkényle désignent des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkényle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que thié-2ylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle ;;
comme exemples de radicaux arylalkényle, on peut citer les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus dans la liste non exhaustive des radicaux aralkyles.
comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que thién-2-yle et thién-3-yle, furyle tel que fur-2-yle, pyridyle tel que pyrid3-yle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatria zolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle ; de tels radicaux aryles peuvent éventuellement être substitués comme par exemple le radical pyrrolyl N-substitué, par exemple
N-méthylpyrrolyle, le radical 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle ; - les termes arylalkyle et arylalkényle désignent des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkényle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que thié-2ylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle ;;
comme exemples de radicaux arylalkényle, on peut citer les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus dans la liste non exhaustive des radicaux aralkyles.
Les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle tels que définis ci-dessus ainsi que les radicaux alkyle ou alkényle des radicaux alkylthio, arylalkyle et arylalkényle tels que définis ci-dessus, peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans le groupe formé par les atomes d'halogène, tel que chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle ; les radicaux hydroxyle ; aryle tel que défini ci-dessus, soit un radical monocyclique ou constitué de cycles condensés carbocyclique ou hétérocyclique, étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents, ce radical hétérocyclique pouvant être lié par un atome de carbone ou, le cas échéant, par un atome d'azote ; arylalkyle dans lequel le radical aryle est tel que défini cidessus ; cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; cycloalkényle tel que par exemple le radical cyclohexényle peuvent être éventuellement substitués, parmi lesquels on peut citer le diméthyl-1,3 cyclohexène ; alkoxy, tel que défini ci-dessus par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy comme dans par exemple les groupes métho xyméthyle ou 1-éthoxyéthyle ; alkoxy substitué tel que trihaloalkoxy comme, par exemple, trifluorométhoxy ; aryloxy, par exemple phénoxy ; aralkoxy, par exemple benzyloxy ; mercapto alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio ; alkylthio substitué tel que trihaloalkylthio comme, par exemple, trifluorométhylthio ; arylthio ; aralkylthio ; amino comme dans, par exemple, le groupe 2-aminoéthyle ; amino substitué par un ou deux radicaux choisis par exemple parmi les radicaux alkyle, alkényle, aryle et arylalkyle tels que définis cidessus comme par exemple monoalkylamino dans, par exemple, méthylamino ou éthylamino, comme par exemple dialkylamino dans, par exemple, diméthylamino ; nitro ; cyano ; azido ; carboxy ; carboxy estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ; formyle ; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle ; acyle substitué par exemple par un radical amino tel que défini ci-dessus ou par un radical cyclique lié au radical acyle par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et tel que défini ci-dessus ; acyloxy, par exemple acétoxy ou propionyloxy ; carbamoyle ; carbamoyle substitué par exemple un groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,Ndialkyl inférieur carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle,
N,N-diéthylcarbamoyle ; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle ; phtalimido ; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido ; alkoxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino ; ou aralkoxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino.
N,N-diéthylcarbamoyle ; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle ; phtalimido ; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido ; alkoxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino ; ou aralkoxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino.
Les radicaux aryle et alkoxy tels que définis ci-dessus et les radicaux aryles des radicaux arylalkyle et arylalkényle tels que définis ci-dessus, peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans la liste indiquée ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle tels que définis cidessus, comme par exemple pour donner le radical o-chlorophényle mais peuvent également être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, tel que alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, ou également isopropyle ou ter-butyle ; alkényle alkyle substitué tel que par exemple trihaloalkyle comme dans trifluorométhyle ; alkényle tel que, par exemple, vinyle ou allyle ; alkynyle tel que, par exemple, propargyle.
Les radicaux amino que peuvent représenter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit et que peuvent représenter en particulier les radicaux
désigne des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus pour donner de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkyl amino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ; les radicaux alkényles tels que définis ci-dessus et représentés de préférence par les radicaux vinyle et allyle ; les radicaux aryles ou arylalkyles tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques et en particulier phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.
désigne des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus pour donner de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkyl amino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ; les radicaux alkényles tels que définis ci-dessus et représentés de préférence par les radicaux vinyle et allyle ; les radicaux aryles ou arylalkyles tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques et en particulier phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.
Lorsque R6 et R7 d'une part ou R8 et Rg d'autre part forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, indolyle, indolinyle, purinyle, quinolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle.
Les radicaux acyle que peuvent représenter R8 et Rg sont tels que définis précédemment et peuvent être choisis par exemple parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, valéryle ou carbamoyle, les radicaux alkyl ou arylsulfonyl que peuvent représenter R8 ou Rg sont choisis de préférence parmi les radicaux méthylsulfonyl, trifluorométhylsulfonyl ou paratolylsylfonyl.
Les radicaux Y1 et Y2 peuvent représenter les valeurs définies ci-dessus pour les radicaux aryles monocycliques ou constitués de cycles condensés, étant entendu que dans le cas où B représente une simple liaison Y2 peut également représenter un atome d'hydrogène, un radical cyano ou un radical carboxy, libre, salifié ou estérifié, ce radical carboxy estérifié désignant de préférence un groupe alkoxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Les radicaux Y1 ou Y2, identiques ou différents, représentent un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis, de préférence, parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy, acyle et carboxy libre, salifié ou estérifié, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant tels que définis ci-dessus.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique,l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés par des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,Ndiméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle que peut représenter R, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy et alkylthio que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4, c) les radicaux aryle, arylalkyle et arylaîkényle que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4 sont choisis dans le groupe formé par - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, - les radicaux
dans lesquels ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
dans lesquels ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les substituants que peuvent comporter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, aryle, arylalkyle et arylalkényle tels que définis ci-dessus, peuvent être cités plus particulièrement les atomes d'halogène, tels que chloro et bromo ; les radicaux hydroxyle ; acyle tel que, par exemple, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle ; benzoyle ; carboxy estérifié désignant de préférence un groupe alkoxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; alkyle tel que méthyle ou éthyle ; amino ; amino substitué, tel que monoalkyl- et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino ; alkoxy, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy ; aryle tel que phényle, biphényle, naphtyle, indényle, indolyle ou indolinyle t aralkyle tels que, par exemple benzyle ou phénéthyle radicaux alkyle, alkoxy et aryle tels que définis ci-dessus pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis, par exemple, dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkyle et alkoxy linéaire ou ramifié, par exemple méthyle, éthyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, isopropoxy ; amino substitué, tel que monoalkyl- et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino.
Comme exemples de radicaux dont A peut donc constituer un reste tel que défini ci-dessus, on peut citer, tout parti culièrement - les radicaux monocycliques carbocycliques ou hétérocycliques renfermant 6 chaînons tels que les radicaux phényle, pyrannyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipéridyle, pipérazinyle, pipéridino et morpholino - les radicaux monocyclique carbocycliques ou hétérocycliques renfermant 5 chainons, tel que par exemple le radical furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle ou pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle.
- les radicaux constitués de cycles condensés carbocycliques ou hétérocycliques parmi lesquels par exemple les radicaux naphtyle, indolyle, quinolyle ou purinyle ainsi que leur isomères de position du ou des hétéroatomes par exemple d'azote tels que par exemple le radical indazolyle ou isoquinolyle ;;
Quand l'hétérocycle que peut représenter A renferme un ou plusieurs atomes d'azote, ce ou ces atomes d'azote peuvent ne pas être substitués ou l'un ou plusieurs de ces atomes d'azote peuvent être substitués, par exemple, par un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que définis ci-dessus, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy ou éthoxy, un radical phényle ou benzyle, ces radicaux pouvant eux-même être substitués par les substituants déjà mentionnés ci-dessus pour les radicaux aryle et arylalkyle : on peut citer, comme exemples, les radicaux méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.
Quand l'hétérocycle que peut représenter A renferme un ou plusieurs atomes d'azote, ce ou ces atomes d'azote peuvent ne pas être substitués ou l'un ou plusieurs de ces atomes d'azote peuvent être substitués, par exemple, par un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que définis ci-dessus, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy ou éthoxy, un radical phényle ou benzyle, ces radicaux pouvant eux-même être substitués par les substituants déjà mentionnés ci-dessus pour les radicaux aryle et arylalkyle : on peut citer, comme exemples, les radicaux méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.
Parmi les valeurs préférées de A, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, pyridyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle et pyrazinyle.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, et répondant à la formule (la)
dans laquelle - x4, X5, X6 et X7 sont tels que soit ils représentent tous un radical méthine =CH-, soit l'un ou deux quelconques d'entre eux représentent un atome d'azote et les autres représentent un radical méthine =CH-, - Ra représente un radical n-butyle ou butényle, - Rîa et a identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par
. l'atome d'hydrogène,
le radical hydroxyle,
les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone,
. les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par
un ou plusieurs substituants identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle
ou les radicaux alkoxy ou alkylthio renfermant au plus 4
atomes de carbone, mercapto,
. le radical carboxy libre,
. les radicaux carboxy estérifié par un radical alkyle
linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de car
bone, - Y1a représente un radical phényle, - B a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si Ba représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou un radical tétrazolyle, soit, si B représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que si Ba représente une simple liaison alors l'un au moins de X4, X5, X6 et X7 ne représente pas un radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
dans laquelle - x4, X5, X6 et X7 sont tels que soit ils représentent tous un radical méthine =CH-, soit l'un ou deux quelconques d'entre eux représentent un atome d'azote et les autres représentent un radical méthine =CH-, - Ra représente un radical n-butyle ou butényle, - Rîa et a identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par
. l'atome d'hydrogène,
le radical hydroxyle,
les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone,
. les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par
un ou plusieurs substituants identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle
ou les radicaux alkoxy ou alkylthio renfermant au plus 4
atomes de carbone, mercapto,
. le radical carboxy libre,
. les radicaux carboxy estérifié par un radical alkyle
linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de car
bone, - Y1a représente un radical phényle, - B a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si Ba représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou un radical tétrazolyle, soit, si B représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que si Ba représente une simple liaison alors l'un au moins de X4, X5, X6 et X7 ne représente pas un radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Lorsque Rîa ou R2a représente un radical alkoxy, ce radical peut représenter, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
Lorsque Rîa ou R2a représente un radical alkyle substitué, ce radical représente de préférence un radical méthyle, éthyle, isopropyle ou tert-butyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis de préférence dans le groupe formé par les atomes d'halogène tel que brome, chlore ou fluor comme par exemple dans le radical trifluorométhyle ; les radicaux hydroxyle et alkoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
Lorsque Rla ou R2a représente un radical carboxy estérifié, ce radical peut être, par exemple, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle.
Parmi les valeurs de A on peut citer les valeurs
Parmi les différentes valeurs du cycle
on peut citer notamment les valeurs suivantes
on peut citer notamment les valeurs suivantes
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle
A représente un radical phényle, naphtyle, pyridyle ou pyrimidinyle,
R représente un radical n-butyle ou butèn-l-yle,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que deux d'entre eux représentent un atome d'hydrogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R5 représente un radical méthylène, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone ou le radical -CO-NH- et Y2 représente un radical cyano, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical indolyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
A représente un radical phényle, naphtyle, pyridyle ou pyrimidinyle,
R représente un radical n-butyle ou butèn-l-yle,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que deux d'entre eux représentent un atome d'hydrogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R5 représente un radical méthylène, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone ou le radical -CO-NH- et Y2 représente un radical cyano, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical indolyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement : l'acide 2-butyl 1-t(4-carboxyphényl) méthyl) lH-benzimidazole -6-carboxylique (Ex 2) l'acide 4-t(2-butyl-lH-benzimidazol-1-yl) méthyl] benzoïque (Ex 5) l'acide 4-t(2-butyl-lH-benzimidazol-1-yl) méthyl] N-(1Hindol-4-yl) benzamide (Ex 6) l'acide 4-( (2-butyl-lH-naphth (2, 3-d) imidazol-l-yl) méthyl) benzoïque (Ex 10) 1 'acide 4-t(2-butyl-5,6-diméthyl-lH-benzimidazol-1-yl) méthyl] benzoïque (Ex 15) l'acide 4-t(2-butyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridin-3-yl) méthyl] benzoïque (Ex 20).
L'invention a également pour objet un procédé de prépara tion de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit l'on fait réagir un composé de formule (II)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, R14 représente un radical hydroxyle, alkoxy ou un atome d'halogène et NH2, et R' a la signification indiquée cidessus, pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III)
dans laquelle R1', R2', R3' et R4' ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV)
dans laquelle R', R1,, R2', R3, et R42 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V)
Hal - R5 - Y' (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R5 a la signification indiquée ci-dessus, et Y' a la signification indiquée ci-dessus, pour Y dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir des produits de formule (IX)
dans laquelle R', R1,, R2,, R3', R4,, R5 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on fait réagir un composé de formule (VI)
dans laquelle R1', R2', R3, et R4, ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, ou bien avec le composé de formule (II') ::
dans laquelle R' et R14 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir le produit de formule (X)
dans laquelle R', R1,, R2,, R3, et R4' ont les significations précédentes, que l'on fait réagir avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI)
dans laquelle R', R1,, R2,, R3,, R4', R5 et Y' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XII)
dans laquelle R', R1', R2', R3', R4,, R5 et Y' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IX) telle que définie ci-dessus, ou bien l'on fait réagir le composé de formule (VI) avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (VII)
dans laquelle R1,, R2,, R3', R4', R5' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que ou bien l'on fait réagir avec le composé de formule (II') tel que défini ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) tel que défini ci-dessus que l'on traite ensuite comme indiqué ci-dessus, ou bien l'on soumet à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIII)
dans laquelle R1', R2', R3', R4', R5' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (II) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on traite, si désiré et si néces saire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkoxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, R14 représente un radical hydroxyle, alkoxy ou un atome d'halogène et NH2, et R' a la signification indiquée cidessus, pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III)
dans laquelle R1', R2', R3' et R4' ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV)
dans laquelle R', R1,, R2', R3, et R42 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V)
Hal - R5 - Y' (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R5 a la signification indiquée ci-dessus, et Y' a la signification indiquée ci-dessus, pour Y dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir des produits de formule (IX)
dans laquelle R', R1,, R2,, R3', R4,, R5 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on fait réagir un composé de formule (VI)
dans laquelle R1', R2', R3, et R4, ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, ou bien avec le composé de formule (II') ::
dans laquelle R' et R14 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir le produit de formule (X)
dans laquelle R', R1,, R2,, R3, et R4' ont les significations précédentes, que l'on fait réagir avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI)
dans laquelle R', R1,, R2,, R3,, R4', R5 et Y' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XII)
dans laquelle R', R1', R2', R3', R4,, R5 et Y' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IX) telle que définie ci-dessus, ou bien l'on fait réagir le composé de formule (VI) avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (VII)
dans laquelle R1,, R2,, R3', R4', R5' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que ou bien l'on fait réagir avec le composé de formule (II') tel que défini ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) tel que défini ci-dessus que l'on traite ensuite comme indiqué ci-dessus, ou bien l'on soumet à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIII)
dans laquelle R1', R2', R3', R4', R5' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (II) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on traite, si désiré et si néces saire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkoxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante
Le produit de formule (IV) peut être obtenu par addition du produit de formule (II) sur une fonction amine libre du produit de formule (III) et cyclisation sur la deuxième fonction amine libre du produit ainsi formé.
Le produit de formule (IV) peut être obtenu par addition du produit de formule (II) sur une fonction amine libre du produit de formule (III) et cyclisation sur la deuxième fonction amine libre du produit ainsi formé.
Le produit de formule (IV) peut ainsi être obtenu par action du composé de formule (II) sur le composé de formule (III) dans diverses conditions réactionnelles notamment le composé de formule (II) peut être condensé sur le composé de formule (III) de préférence dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide au reflux ou à une température comprise environ entre 20"C et 2000C.
Le composé de formule (II) peut être, par exemple, quand
X représente =NH, le pentanimidoate d'éthyle et quand X représente =0, par exemple, l'acide valérique.
X représente =NH, le pentanimidoate d'éthyle et quand X représente =0, par exemple, l'acide valérique.
Le composé de formule (II) qui peut être par exemple tel que X représente un atome d'oxygène et R10 représente un radical hydroxyle et peut par exemple représenter l'acide valérique peut encore être mis en présence du composé de formule (III), qui peut être par exemple un dérivé de la pyridine, à une température d'environ 1700C de préférence sous agitation pendant environ 18 heures.
Les produits de formule (IV) ainsi obtenus peuvent être condensés avec un composé de formule (V) pour obtenir des produits de formule (IX).
La réaction de condensation des produits de formule (IV) avec un composé de formule (V) dans laquelle l'atome d'halogène représente de préférence un atome de brome peut être réalisée, par exemple, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne : ainsi le dérivé halogéné peut être condensé sur l'anion de l'imidazole de formule (IV) préparé par exemple par action d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore d'un alcoolate de sodium ou de potassium tel que par exemple le méthylate de sodium.
La réaction d'addition du composé de formule (II') sur la fonction amine libre du composé de formule (VI) pour obtenir les produits de formule (X) peut être réalisée par simple chauffage à une température d'environ 120il à 170-C : le composé de formule (II') peut être par exemple l'acide valérique, utilisé alors de préférence en excés par rapport au composé de formule (VI).
La réaction d'addition du composé de formule (V) sur la fonction amine libre du composé de formule (X) pour obtenir les produits de formule (XI) peut être réalisée à la température ambiante ou par chauffage à une température d'environ 200C à 1500C, de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, la soude, le méthylate ou éthylate de sodium ou encore l'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylfor mamie
La réduction du radical nitro des produits de formule (XI) en radical amino pour obtenir les produits de for mule (XII) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrogénation catalytique en présence d'hydroxyde de palladium dans un solvant tel que par exemple l'éthanol ou par du zinc dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique en présence d'acétate de sodium ou encore par du borohydrure de sodium.
La réduction du radical nitro des produits de formule (XI) en radical amino pour obtenir les produits de for mule (XII) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrogénation catalytique en présence d'hydroxyde de palladium dans un solvant tel que par exemple l'éthanol ou par du zinc dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique en présence d'acétate de sodium ou encore par du borohydrure de sodium.
La réaction de cyclisation du produit de formule (XII) pour obtenir des produits de formule (IX) peut être réalisée par simple chauffage ou en présence d'un catalyseur tel que par exemple le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou encore l'anhydride phosphorique dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylfor mamide.
La réaction d'addition du composé de formule (V) sur la fonction amine libre du composé de formule (VI) pour obtenir les produits de formule (VII) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour l'addition du composé de formule (V) sur les produits de formule (IV).
La réaction du produit de formule (VII) avec le composé de formule (II') est effectuée dans les mêmes conditions que la réaction du produit de formule (VI) avec le composé de formule (II').
La réduction du radical nitro des produits de formule (VII) en radical amino pour obtenir les produits de formule (VIII) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour la réduction du radical nitro des produits de formule (XI) en radical amino pour obtenir les produits de formule (XII).
La réaction d'addition du composé de formule (II) sur le radical amine libre des produits de formule (VIII) suivie de la cyclisation des produits ainsi obtenus peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour l'addition du composé de formule (Il) sur le composé de formule (III).
Ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, les produits de formule (IX) peuvent donc être obtenus - soit par réaction des produits de formule (IV) avec un composé de formule (V), - soit par une réaction de cyclisation des produits de formule (XII), - soit par réaction de produit de formule (VIII) avec le composé de formule (II).
Selon les valeurs de R', R1', R2', R3', R4, et Y', les produits de formule (IX) constituent ou non des produits de formule (I).
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle, triméthylsilyle, dihydropyranne, méthoxyméthyle ou tétrahydropyrannyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux comme dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple en présence de chorure de méthylène dans du chlorhydrate de 1-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante - les fonctions acide peuvent être protégés par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
L'élimination de ces groupements protecteurs est effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sul fonique, formique ou trifluoroacétique.
Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions de salification par une base minérale ou organique ou d'estérification : ces réactions d'estérification et de salification peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Les éventuelles fonctions carboxy estérifiées des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.
Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
Les éventuelles fonctions cyans des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par une hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.
Les éventuelles fonctions alkoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction alcool dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux.
Les éventuelles formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) cidessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie cidessus, et répondant à la formule (la)
dans laquelle - X4, X5, X6 et X7 sont tels que soit ils représentent tous un radical méthine =CH-, soit l'un ou deux quelconques d'entre eux représentent un atome d'azote et les autres représentent un radical méthine
CH - R a représente un radical n-butyle ou butényle, - Rîa et P identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par
. l'atome d'hydrogène,
le radical hydroxyle,
. les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone,
. les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par
un ou plusieurs substituants identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle
ou les radicaux alkoxy ou alkylthio renfermant au plus 4
atomes de carbone, mercapto,
. le radical carboxy libre,
. les radicaux carboxy estérifié par un radical alkyle
linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de car
bone, - Yîa représente un radical phényle, - B a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si Ba représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou un radical tétrazolyle, soit, si B a représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que si B représente une simple liaison alors l'un au moins de X4, X5, X6 et X7 ne représente pas un radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I), ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
dans laquelle - X4, X5, X6 et X7 sont tels que soit ils représentent tous un radical méthine =CH-, soit l'un ou deux quelconques d'entre eux représentent un atome d'azote et les autres représentent un radical méthine
CH - R a représente un radical n-butyle ou butényle, - Rîa et P identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par
. l'atome d'hydrogène,
le radical hydroxyle,
. les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone,
. les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au
plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par
un ou plusieurs substituants identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle
ou les radicaux alkoxy ou alkylthio renfermant au plus 4
atomes de carbone, mercapto,
. le radical carboxy libre,
. les radicaux carboxy estérifié par un radical alkyle
linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de car
bone, - Yîa représente un radical phényle, - B a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si Ba représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou un radical tétrazolyle, soit, si B a représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que si B représente une simple liaison alors l'un au moins de X4, X5, X6 et X7 ne représente pas un radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I), ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle
A représente un radical phényle, naphtyle, pyridyle ou pyrimidinyle,
R représente un radical n-butyle ou butèn-l-yle,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que deux d'entre eux représentent un atome d'hydrogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R5 représente un radical méthylène, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone ou le radical -CO-NH- et Y2 représente un radical cyano, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical indolyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
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R représente un radical n-butyle ou butèn-l-yle,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que deux d'entre eux représentent un atome d'hydrogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
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L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants l'acide 2-butyl 1- E (4-carboxyphényl) méthyl) lH-benzimidazole -6-carboxylique (Ex 2) l'acide 4-i(2-butyl-1H-benzimidazol-l-yl) méthyl) benzoïque (Ex 5) l'acide 4-E (2-butyl-îH-benzimidazol-l-yl) méthyl) N-(1Hindol-4-yl) benzamide (Ex 6) l'acide 4-[(2-butyl-lH-naphth(2,3-d)imidazol-1-yl) méthyl) benzoïque (Ex 10) l'acide 4-E (2-butyl-5, 6-diméthyl-îH-benzimidazol-1-yl) méthyl] benzoïque (Ex 15) l'acide 4-E (2-butyl-3H-imidazo (4,5-c) pyridin-3-yl) méthyl] benzoïque (Ex 20) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.
Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les composés de départ de formules (II), (Il'), (III), (V) et (VI) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.
Certains composés de formule (III) peuvent être trouvés dans le commerce comme par exemple le 3,4 diaminobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par exemple par LANCASTER ou encore l'acide valérique commmercialisé par exemple par JANSSEN.
De nombreux exemples de préparation des composés de formule (III) sont décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans les références suivantes
Bull S.O.C. chim (1957), pp 2197-2201
Beil 22, (2), 394
Beil 22, (2), 395
Beil 24, 324
Beil 13, 270
Beil 13, 207
Beil 13, 179
Beil 25, 481
Beil 13, 1
Beil 24, 469.
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Parmi les composés de formule (II) et (II') se trouve par exemple le pentanimidoate d'éthyle qui peut être préparé, par exemple, par action d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol sur le valéronitrile que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par LONZA.
Un exemple de préparation de ces composés de formule (II) est donné par exemple dans la référence
J.A.C.S. (1942), 64, pp 1827
Un procédé de préparation de certains produits de formule (V) telle que définie ci-dessus peut consister à soumettre le composé de formule (Va)
soit le iodobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par JANSSEN, à l'action d'un composé de formule (Vb)
soit du iodotoluène que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par FLUKA, la réaction se réalisant par exemple en présence de cuivre en poudre à une température d'environ 100"C à 300C, pour obtenir un produit de formule (Vc)
dont le radical carboxy estérifié peut, si désiré, être libéré du radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple d'hydrolyse acide ou alcaline, que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical méthyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du nbromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone.
J.A.C.S. (1942), 64, pp 1827
Un procédé de préparation de certains produits de formule (V) telle que définie ci-dessus peut consister à soumettre le composé de formule (Va)
soit le iodobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par JANSSEN, à l'action d'un composé de formule (Vb)
soit du iodotoluène que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par FLUKA, la réaction se réalisant par exemple en présence de cuivre en poudre à une température d'environ 100"C à 300C, pour obtenir un produit de formule (Vc)
dont le radical carboxy estérifié peut, si désiré, être libéré du radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple d'hydrolyse acide ou alcaline, que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical méthyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du nbromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone.
Des exemples de préparation de composés de formule (V) sont décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans le brevet US 4,880,804.
Le composé de formule (VI) peut être par exemple l'orthonitroaniline que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par UCB.
Des exemples de préparation de composés de formule (VI) sont décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans les références suivantes
Canadian journal of chemistry, 1977, 55, (10), pp 1653-1657
Beil 22, (1), 631
Beil 13, (2), 191
Beil 14, (1), 583
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaire à le préparation des produits de formule (I), les composés de formule (IV), (VII) et (VIII).
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La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaire à le préparation des produits de formule (I), les composés de formule (IV), (VII) et (VIII).
En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention : les substituants Rat X4, X5, X5, X6, X7t R1a, R2at Y1a, Ba et Y2a sont ceux indiqués dans la formule
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Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXENPLE 1 : 2-butyl 1-((4-cytnophényl) méthyl) lH-benzimidasol 6-carboxylat- de méthyle et son homologue 5-carboxylate de méthyle
STADE A : 2-butyl-lH-benzimidazole 5-carboxylate de méthyle
A une solution de 5 g de 3,4-diaminobenzoate de méthyle dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,47 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (préparation selon J.A.C.S.
STADE A : 2-butyl-lH-benzimidazole 5-carboxylate de méthyle
A une solution de 5 g de 3,4-diaminobenzoate de méthyle dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,47 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (préparation selon J.A.C.S.
64, 1827 (1942)), on agite 3 heures 30 à 90-C. On évapore le tétrahydrofuranne ajoute 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 9 g de produit que l'on cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 6,65 g de produit recherché.
F = 114-C.
Analyse pour C13Hl6N202 = 232,27
C H N % calculés 67,22 6,94 12,06 % trouvés 67,3 6,8 11,3
Spectre IR : CHCl3 =C-NH 3456 cm > = o 1712 cm'l
CH3 de COOCH3 1438 cm'l
Aromatiques
+ 1588 - 1576 - 1546 cm'l système conjugué
STADE B : 2-butyl l-((4-cyanophényl) méthyl) lH-benzimidazole 6-carboxylate de méthyle (produit A) et son isomère 5-carboxylate de méthyle (produit B)
A une solution de 4,64 g du produit obtenu au stade A cidessus, dans 46 cm-1 de diméthyl formamide, on ajoute 960 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure 30 à température ambiante et ajoute 4,4 g de 4bromométhyl benzonitrile.On agite 30 minutes puis ajoute lentement 100 cm3 d'eau, on agite 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche à 100C sous pression réduite. On obtient : 7,4 g de produit brut. F = 1400C.
C H N % calculés 67,22 6,94 12,06 % trouvés 67,3 6,8 11,3
Spectre IR : CHCl3 =C-NH 3456 cm > = o 1712 cm'l
CH3 de COOCH3 1438 cm'l
Aromatiques
+ 1588 - 1576 - 1546 cm'l système conjugué
STADE B : 2-butyl l-((4-cyanophényl) méthyl) lH-benzimidazole 6-carboxylate de méthyle (produit A) et son isomère 5-carboxylate de méthyle (produit B)
A une solution de 4,64 g du produit obtenu au stade A cidessus, dans 46 cm-1 de diméthyl formamide, on ajoute 960 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure 30 à température ambiante et ajoute 4,4 g de 4bromométhyl benzonitrile.On agite 30 minutes puis ajoute lentement 100 cm3 d'eau, on agite 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche à 100C sous pression réduite. On obtient : 7,4 g de produit brut. F = 1400C.
Isolement du produit A :
On dissout 7,4 g du produit ci-dessus dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre la solution à chaud et concentre à un volume total de 100 cm3. On agite 1 heure à température ambiante. On obtient après essorage 3,4 g de produit recherché.
On dissout 7,4 g du produit ci-dessus dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre la solution à chaud et concentre à un volume total de 100 cm3. On agite 1 heure à température ambiante. On obtient après essorage 3,4 g de produit recherché.
F = 200-2050C.
Isolement du produit B :
On évapore à sec les liqueurs mères du produit A et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, on recueille 3,35 g du produit attendu. F = 120'C.
On évapore à sec les liqueurs mères du produit A et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, on recueille 3,35 g du produit attendu. F = 120'C.
Contrôle :
Analyse pour C21H2lN302 = 347,4
C H N % calculés 72,06 6,09 12,10 % trouvés Isomère A 72,7 5,9 12,1 % trouvés Isomère B 72,4 5,8 12,0
Spectre de RMN : (CDC13, 400 MHz)
Isomère A Isomère B CH3-(CH2)3- 13,7 13,7
CH3-2-(CH2)2- 22,5 22,5 CH3-CH2-CH2 27,4 27,3
CH3-(CH2)2-CH2 29,4 29,4
#N-CH2-C6H4 46,5 46,6 C - N 188,1 118,1 #N-C# 134,8 138,2 =N-C# 146,2 142,3
COOCH3 52,1 52,0 aromatiques 111,1 à 140,8 (10H) 108,7 à 140,8 (10H)
EXEMPLE 2 : Acide 2-butyl 1-((4-carboxyphényl) méthyl) 1H- benzimidasol 6-carboxylique
On agite pendant 19 heures au reflux une solution de 500 mg du produit A obtenu à l'exemple 1, dans 2,5 cm3 d'une solution constituée à parts égales d'acide sulfurique, d'acide acétique et d'eau. On refroidit, ajoute 30 g de glace et alcalinise avec de la lessive de soude. On ajuste ensuite le pH à 6 avec de l'acide acétique, agite 15 minutes à température ambiante, essore, lave à l'eau et sèche à 900C sous pression réduite. On obtient 480 mg de produit. F - 2900C.
Analyse pour C21H2lN302 = 347,4
C H N % calculés 72,06 6,09 12,10 % trouvés Isomère A 72,7 5,9 12,1 % trouvés Isomère B 72,4 5,8 12,0
Spectre de RMN : (CDC13, 400 MHz)
Isomère A Isomère B CH3-(CH2)3- 13,7 13,7
CH3-2-(CH2)2- 22,5 22,5 CH3-CH2-CH2 27,4 27,3
CH3-(CH2)2-CH2 29,4 29,4
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COOCH3 52,1 52,0 aromatiques 111,1 à 140,8 (10H) 108,7 à 140,8 (10H)
EXEMPLE 2 : Acide 2-butyl 1-((4-carboxyphényl) méthyl) 1H- benzimidasol 6-carboxylique
On agite pendant 19 heures au reflux une solution de 500 mg du produit A obtenu à l'exemple 1, dans 2,5 cm3 d'une solution constituée à parts égales d'acide sulfurique, d'acide acétique et d'eau. On refroidit, ajoute 30 g de glace et alcalinise avec de la lessive de soude. On ajuste ensuite le pH à 6 avec de l'acide acétique, agite 15 minutes à température ambiante, essore, lave à l'eau et sèche à 900C sous pression réduite. On obtient 480 mg de produit. F - 2900C.
Purification : 556 mg de produit obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 30 cm3 de méthanol au reflux, on concentre à 10 cm3, ajoute 2 cm3 d'eau puis après amorçage de la cristallisation, on ajoute 20 cm3 d'eau. Après 3 heures, on essore, lave avec 3 fois 5 cm3 de mélange méthanol-eau (1-1). On obtient 490 mg de produit. F = 290 C.
On dissout ces 490 mg de produit dans 40 cm3 d'isopropanol au reflux, concentre à 15 cm3. On maintient 16 heures à température ambiante, essore et obtient 430 mg de produit recherché. F = 290 C.
Analyse pour C20H20N204 = 352,38
C H N % calculés 68,17 5,72 7,95 % trouvés 68,4 5,8 8,0
Spectre IR : Nujol
C = O 1725 cm'l
Spectre de RMN : DMSO, 400 NHz
CH3 0,86 (t) 2 CH2 centraux 1,35 (m) et 1,71 (m) l'autre CH2 de la chaîne 2,87 (m)
N-CH2- 5,70 (s) aromatiques 7,16 (d) et 7,91 (d) 4H
Les autres aromatiques 7,67 (d), 7,82 (d), 8,05 (s)
H mobile du diacide 12,88 (m) 2H.
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Spectre IR : Nujol
C = O 1725 cm'l
Spectre de RMN : DMSO, 400 NHz
CH3 0,86 (t) 2 CH2 centraux 1,35 (m) et 1,71 (m) l'autre CH2 de la chaîne 2,87 (m)
N-CH2- 5,70 (s) aromatiques 7,16 (d) et 7,91 (d) 4H
Les autres aromatiques 7,67 (d), 7,82 (d), 8,05 (s)
H mobile du diacide 12,88 (m) 2H.
EXEMPLE 3 s Acide 2-butyl 1-( < 4-carbozyphényl) méthyle 1H benzimidasol 5-carbozylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 500 mg de produit B obtenu à l'exemple 1. On obtient 390 mg de produit brut. F = 2000C.
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 500 mg de produit B obtenu à l'exemple 1. On obtient 390 mg de produit brut. F = 2000C.
On dissout le produit brut dans 10 cm3 d'éthanol à 600C, ajoute 10 cm3 d'eau et laisse reposer 2 heures à température ambiante. On essore et recueille 260 mg de produit que l'on dissout dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, concentre à un volume total de 30 cm3, laisse reposer 16 heures à température ambiante et essore. On obtient 220 mg de produit attendu.
F - 225-C.
Analyse pour C20H20N204 = 352,38
C H N % calculés 68,17 5,72 7,95 % trouvés 68,2 5,7 7,9
Spectre IR : Nujol
C = O 1717 et 1685 cm~1 EXEMPLE : 4-((2-butyl-1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzoni- trile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 3,5 g de 2-butyl-lH-benzimidazol (préparé selon POOL et Al.
C H N % calculés 68,17 5,72 7,95 % trouvés 68,2 5,7 7,9
Spectre IR : Nujol
C = O 1717 et 1685 cm~1 EXEMPLE : 4-((2-butyl-1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzoni- trile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 3,5 g de 2-butyl-lH-benzimidazol (préparé selon POOL et Al.
Am. Soc. 59, 178 (1937)) et 4,3 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 6,8 g de produit recherché (F = 1300C) que l'on dissout dans le chlorure de méthylène, traite avec du charbon actif, filtre et évapore à sec, on recueille 6 g de produit (F = 130'C) que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 4,7 g du produit attendu F = 1480C, l'échantillon anaylitique a été obtenu en recristallisant deux fois successives 1,2 g du produit cidessus dans l'éther éthylique pour recueillir 700 mg de produit purifié F = 1500C.
Analyse pour ClgHlgN3 = 289,381
C H N % calculés 78,86 6,62 14,52 % trouvés 79,0 6,6 14,6
EXEMPLE S s Acide 2-butyl-lH-bensimidazol-l-yl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g du produit obtenu à l'exemple 4. On obtient 1 g du produit recherché que l'on recristallise dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 900 mg de produit attendu. F = 235 C.
C H N % calculés 78,86 6,62 14,52 % trouvés 79,0 6,6 14,6
EXEMPLE S s Acide 2-butyl-lH-bensimidazol-l-yl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g du produit obtenu à l'exemple 4. On obtient 1 g du produit recherché que l'on recristallise dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 900 mg de produit attendu. F = 235 C.
L'échantillon analytique a été obtenu par deux recristallisations successives dans l'isopropanol, on recueille ainsi 500 mg de produit pur F = 235 C.
Analyse pour C19H20N202 = 308,88
C H N % calculés 73,99 6,54 9,08 % trouvés 74,0 6,6 9,3
Spectre IR : (Nujol)
Absorption complexe région OH/NH - O
Aromatiques
+
Hétéroatome
1690 cm1 1610 cm-1 1579 cm-i 1508 cm-1 EXEMPLE6 z 2-butyl-lE-bensimidasol-l-yl) méthyle N-(1H- indol-4-yl) benzamide
A une suspension de 180 mg du produit obtenu à l'exemple 5, dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 192 mg de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. On agite 10 minutes à température ambiante et ajoute 53 mg de 4-amino indole.On agite 18 heures, on extrait au chlorure de méthylène 2 fois 25 cm3, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 230 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorue de méthylène-méthanol (95-5)). On obtient 115 mg de produit recherché (F = 1960C). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on recueille 87 mg de produit recherché F = 196 C.
C H N % calculés 73,99 6,54 9,08 % trouvés 74,0 6,6 9,3
Spectre IR : (Nujol)
Absorption complexe région OH/NH - O
Aromatiques
+
Hétéroatome
1690 cm1 1610 cm-1 1579 cm-i 1508 cm-1 EXEMPLE6 z 2-butyl-lE-bensimidasol-l-yl) méthyle N-(1H- indol-4-yl) benzamide
A une suspension de 180 mg du produit obtenu à l'exemple 5, dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 192 mg de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. On agite 10 minutes à température ambiante et ajoute 53 mg de 4-amino indole.On agite 18 heures, on extrait au chlorure de méthylène 2 fois 25 cm3, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 230 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorue de méthylène-méthanol (95-5)). On obtient 115 mg de produit recherché (F = 1960C). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on recueille 87 mg de produit recherché F = 196 C.
Analyse pour C27H26N4O = 422,51
C H N % calculés 76,76 6,20 13,26 % trouvés 77,2 6,2 13,3
Spectre IR : (Nujol)
C = O 1640 cm-1
Aromatique hétéroatome amide II
1611 cm-1 1575 cm-1 1528 cm-1 1492 cm-1
EXEMPLE 7 : 2-butyl-1-((4-cyznophényl) méthyl) 1H-benzimidazol 4-carboxylat- de méthyle
STADE A : 2-butyl-lH-benzimidazole 4-carboxylate de méthyle.
C H N % calculés 76,76 6,20 13,26 % trouvés 77,2 6,2 13,3
Spectre IR : (Nujol)
C = O 1640 cm-1
Aromatique hétéroatome amide II
1611 cm-1 1575 cm-1 1528 cm-1 1492 cm-1
EXEMPLE 7 : 2-butyl-1-((4-cyznophényl) méthyl) 1H-benzimidazol 4-carboxylat- de méthyle
STADE A : 2-butyl-lH-benzimidazole 4-carboxylate de méthyle.
On opère comme au stade A de l'exemple 1, à partir de 2,5 g de 2,3-diaminobenzoate de méthyle (préparé selon J.
Chem. Soc. 117 (1920) p. 775 et CAN. J. Chem. 55 (1977 p. 1653-1657) en utilisant 2,73 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (préparé selon J.A.C.S. 64, 1827 (1942)). On obtient 3,05 g de produit recherché, cristallisé de l'essence
G. F - 85 C. L'échantillon analytique est obtenu par deux recristallisations successives de 280 mg de produit, dans l'éther isopropylique, on recueille 100 mg de produit
F = 97 C.
G. F - 85 C. L'échantillon analytique est obtenu par deux recristallisations successives de 280 mg de produit, dans l'éther isopropylique, on recueille 100 mg de produit
F = 97 C.
Analyse pour C13H16N202 = 232,29
C H N % calculés 67,22 6,94 12,06 % trouvés 67,1 7,0 12,0
Spectre IR : (CHC13) =C-NH 3448 cm-1 = O complexe
1728 cm-1 1699 cm-1
Système conjugué
+ aromatique
1626 cm-1 1606 cm-1 1522 cml 1495 cm1
STADE B : 2-butyl-1-((4-cyanophényl) méthyl) lH-benzimidazol 4-carboxylate de méthyle
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 1,86 g de produit obtenu au stade A précédent en utilisant 1,88 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 3,5 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (6-4)). On obtient 2,05 g de produit recherché recristallisé de l'éther éthylique. F = 113 C.
C H N % calculés 67,22 6,94 12,06 % trouvés 67,1 7,0 12,0
Spectre IR : (CHC13) =C-NH 3448 cm-1 = O complexe
1728 cm-1 1699 cm-1
Système conjugué
+ aromatique
1626 cm-1 1606 cm-1 1522 cml 1495 cm1
STADE B : 2-butyl-1-((4-cyanophényl) méthyl) lH-benzimidazol 4-carboxylate de méthyle
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 1,86 g de produit obtenu au stade A précédent en utilisant 1,88 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 3,5 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (6-4)). On obtient 2,05 g de produit recherché recristallisé de l'éther éthylique. F = 113 C.
Spectre de RMN : (CDC13, 250 MHz) CH3-(CH2)2 0,92 ppm (t)
CH2 centraux 1,43 - 1,82 ppm (m) ±CH2-CH2 2,92 ppm (t)
CO2CH3 4,04 ppm (s)
N-CH2-C6H5 5,44 ppm benzonitrile 7,09 - 7,61 ppm (d)
H5 7,95 ppm (dd)
H6, H7 - 7,27 ppm (m).
CH2 centraux 1,43 - 1,82 ppm (m) ±CH2-CH2 2,92 ppm (t)
CO2CH3 4,04 ppm (s)
N-CH2-C6H5 5,44 ppm benzonitrile 7,09 - 7,61 ppm (d)
H5 7,95 ppm (dd)
H6, H7 - 7,27 ppm (m).
EXEMPLE 8 . Acide 2-butyl 1-((4-carboxyphényl) méthyl) 1H- benzimidasol 4-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g du produit obtenu à l'exemple 7. On obtient 1 g du produit recherché
F = 250 C.
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g du produit obtenu à l'exemple 7. On obtient 1 g du produit recherché
F = 250 C.
On a obtenu l'échantillon analytique après 2 recristallisation successives dans le mélange chlorure de méthylène méthanol en recueillant 345 mg de produit F = 250 C.
Analyse pour C20H20N204 = 352,39
C H N % calculés 68,17 5,72 7,95 % trouvés 68,3 5,8 8,1
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz)
CH3-(CH2) 0,87 ppm (t)
CH3-(CH2)2- 1,37 - 1,71 ppm (m) C-CH2 2,93 ppm (t) N-CH2-C6H5 5,71 ppm (s) -C6H4-CO 7,21 - 7,91 ppm (dl)
H6 7,36 ppm (t)
H5, H7 7,80 ppm (dd).
C H N % calculés 68,17 5,72 7,95 % trouvés 68,3 5,8 8,1
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz)
CH3-(CH2) 0,87 ppm (t)
CH3-(CH2)2- 1,37 - 1,71 ppm (m) C-CH2 2,93 ppm (t) N-CH2-C6H5 5,71 ppm (s) -C6H4-CO 7,21 - 7,91 ppm (dl)
H6 7,36 ppm (t)
H5, H7 7,80 ppm (dd).
EXEMPLE 9 z 4-((2-butyl-1H-napht(2,3-d) imidazol-l-yl) méthyle benzonitrile
STADE A : 2-butyl-1H-napht(2,3-d) imidazole
On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 2,7 g de 2,3-diaminonaphtalène en utilisant 3,4 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (préparé selon J.A.C.S.
STADE A : 2-butyl-1H-napht(2,3-d) imidazole
On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 2,7 g de 2,3-diaminonaphtalène en utilisant 3,4 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (préparé selon J.A.C.S.
64, 1827 (1942)) et le dichloréthane comme solvant. On obtient 4,5 g de produit brut que l'on dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, concentre à un volume total de 30 cm3, laisse en repos 16 heures, essore et obtient 2,37 g de produit recherché. F = 188 C.
Un échantillon analytique a été obtenu par recristallisation successives de 500 mg du produit obtenu ci-dessus, dans l'acétate d'éthyle puis l'isopropanol. On a recueilli 280 mg de produit attendu. F = 1900C.
Analyse pour C15H16N2 = 224,29
C H N % calculés 80,32 7,19 12,49 % trouvés 80,1 7,2 12,4
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz) CH3- (CH2) 0,94 ppm (t) CH3-(CH2)-(CH2 > - 1,41 - 1,83 (m) #C-CH2- 2,91 (t) aromatiques 7,35 (m) 2H - 7,97 (m) 4H 1H mobile 12,29 (sl)
STADE B : 4-((2-butyl-1H-napht(2,3-d) imidazol-1-yl) méthyl) benzonitrile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 449 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 392 mg de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 460 mg de produit recherché F = 138 'C, après recristallisation dans l'éther éthylique.
C H N % calculés 80,32 7,19 12,49 % trouvés 80,1 7,2 12,4
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz) CH3- (CH2) 0,94 ppm (t) CH3-(CH2)-(CH2 > - 1,41 - 1,83 (m) #C-CH2- 2,91 (t) aromatiques 7,35 (m) 2H - 7,97 (m) 4H 1H mobile 12,29 (sl)
STADE B : 4-((2-butyl-1H-napht(2,3-d) imidazol-1-yl) méthyl) benzonitrile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 449 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 392 mg de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 460 mg de produit recherché F = 138 'C, après recristallisation dans l'éther éthylique.
EXEMPLE 10 : Acide 4-((2-butyl-1H-napht(2,3-d) imidaxol-1-yl) méthyle benzoïque
On porte au reflux pendant 21 heures une suspension de 420 mg du composé obtenu à l'exemple 9 avec 4 cm3 d'éthanol et 7,5 cm de soude 2N. On refroidit, ajoute 5 cm de glace et neutralise à pH 7 avec 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on ajoute 30 cm3 de méthanol, chauffe au reflux et concentre à 20 cm3. Après essorage, on obtient 420 mg de produit attendu.
On porte au reflux pendant 21 heures une suspension de 420 mg du composé obtenu à l'exemple 9 avec 4 cm3 d'éthanol et 7,5 cm de soude 2N. On refroidit, ajoute 5 cm de glace et neutralise à pH 7 avec 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on ajoute 30 cm3 de méthanol, chauffe au reflux et concentre à 20 cm3. Après essorage, on obtient 420 mg de produit attendu.
On recristallise les 420 mg du produit ci-dessus, successivement dans l'isopropanol puis dans l'acétate d'éthyle, on recueille 260 mg de produit pour F = 220 C.
Analyse pour C23H22N202 , 358,44
C H N % calculés 77,07 6,19 7,82 % trouvés 76,8 6,0 7,6
Spectre de RMN : (DMSO, 400 MHz) CH3-CH2 0,87 ppm (t)
CH3-CH2-CH2 1,38 et 1,76 ppm (m) CH2-Cy 2,89 ppm (t) N-CH2-C6H5 5,68 ppm (o) C-C6H4-C 7,22 et 7,89 ppm (d) aromatiques
7,36 (m) 2H - 7,89 (m) 2H - 7,99 (m) 1H - 8,14 (o) 1H
H mobile 12,96 (o)
EXEMPLE 11 : 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidin-3-yl) méthyle benzonitrile (produit A) et 4-((2-butyî-3H- imiduso(5,6-d) pyrimidine-3-yl) méthyle bensonitrile (produit B)
STADE A : 2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidine
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 5 g de 4,5diaminopyrimidine en utilisant 10 g de chlorhydrate de penta nimidoate d'éthyle (J.A.C.S. 64, 1827 (1942)) et en utilisant le diméthyl formamide comme solvant. On obtient 2,1 g de produit recherché, cristallisé de l'acétate d'éthyle.
C H N % calculés 77,07 6,19 7,82 % trouvés 76,8 6,0 7,6
Spectre de RMN : (DMSO, 400 MHz) CH3-CH2 0,87 ppm (t)
CH3-CH2-CH2 1,38 et 1,76 ppm (m) CH2-Cy 2,89 ppm (t) N-CH2-C6H5 5,68 ppm (o) C-C6H4-C 7,22 et 7,89 ppm (d) aromatiques
7,36 (m) 2H - 7,89 (m) 2H - 7,99 (m) 1H - 8,14 (o) 1H
H mobile 12,96 (o)
EXEMPLE 11 : 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidin-3-yl) méthyle benzonitrile (produit A) et 4-((2-butyî-3H- imiduso(5,6-d) pyrimidine-3-yl) méthyle bensonitrile (produit B)
STADE A : 2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidine
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 5 g de 4,5diaminopyrimidine en utilisant 10 g de chlorhydrate de penta nimidoate d'éthyle (J.A.C.S. 64, 1827 (1942)) et en utilisant le diméthyl formamide comme solvant. On obtient 2,1 g de produit recherché, cristallisé de l'acétate d'éthyle.
F = 166 C. On recristallise le produit ci-dessus dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,8 g du produit attendu F = 1680C.
200 mg d'échantillon analytique ont été obtenu par une recristallisation supplémentaire dans l'acétate d'éthyle, de 300 mg du produit ci-dessus. F = 168oC.
Analyse pour CgH12N4 = 176,22
C H N % calculés 61,34 6,86 31,8 % trouvés 61,3 6,9 31,9
Spectre de RMN : (CDCl3, 250 MHz)
CH3- 1,01 ppm (t) CH3-CH2-CH2 1,53 et 1,99 (m) CH2-C 3,12 (t) aromatiques 8,99 et 9,13 (s)
H mobile 13,45 (sl)
STADE B : 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidin-3-yl) méthyl) benzonitrile (Produit A) et 4-((2-butyl-3H-imidazo (5,6-d) pyrimidin-3-yl) méthyl) benzonitrile (Produit B).
C H N % calculés 61,34 6,86 31,8 % trouvés 61,3 6,9 31,9
Spectre de RMN : (CDCl3, 250 MHz)
CH3- 1,01 ppm (t) CH3-CH2-CH2 1,53 et 1,99 (m) CH2-C 3,12 (t) aromatiques 8,99 et 9,13 (s)
H mobile 13,45 (sl)
STADE B : 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidin-3-yl) méthyl) benzonitrile (Produit A) et 4-((2-butyl-3H-imidazo (5,6-d) pyrimidin-3-yl) méthyl) benzonitrile (Produit B).
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 352 mg du composé obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 431 mg de 4-bromométhyl benzonitrile, on obtient 630 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)), on recueille 130 mg de produit A, cristallisé de l'éther éthylique (F = 112-C) et 35 mg de produit B F = 85 C, cristallisé d'un mélange méthyl éthyl céthone éther.
Produit A :
Analyse pour C17H17N5 = 291,35
C H N % calculés 70,08 5,88 24,04 * trouvés 70,0 5,8 23,9
Spectre de RMN : (CDCl3, 300 MHz ppm)
CH3- 0,93 (t)
CH3-CH2-CH2 1,42 et 1,82 (m) CH2-# 2,80 (m) N-CH2 5,52 (s) aromatiques 7,27 - 7,65 (d,l) hétérocycle 8,94 et 9,08 (s).
Analyse pour C17H17N5 = 291,35
C H N % calculés 70,08 5,88 24,04 * trouvés 70,0 5,8 23,9
Spectre de RMN : (CDCl3, 300 MHz ppm)
CH3- 0,93 (t)
CH3-CH2-CH2 1,42 et 1,82 (m) CH2-# 2,80 (m) N-CH2 5,52 (s) aromatiques 7,27 - 7,65 (d,l) hétérocycle 8,94 et 9,08 (s).
Produit B
Spectre de RMN : (CDC13, 300 MHZ ppm)
CH3- 0,94 (t)
CH3-CH2-CH2 1,44 et 1,88 (m) kC-CH2- 2,90 (m) -N-CH2- 5,49 (s) aromatiques 7,18 - 7,68 (d,l) hétérocycle 8,60 et 9,09 (s).
Spectre de RMN : (CDC13, 300 MHZ ppm)
CH3- 0,94 (t)
CH3-CH2-CH2 1,44 et 1,88 (m) kC-CH2- 2,90 (m) -N-CH2- 5,49 (s) aromatiques 7,18 - 7,68 (d,l) hétérocycle 8,60 et 9,09 (s).
EXEMPLE 12 : Acide 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-d) pyrimidin 3-yl) méthyle méthyle benzoïque
On agite 2 heures au reflux 400 mg du produit A obtenu comme à l'exemple 11 avec 8 cm3 d'éthanol à 10 % eau et 1 cm3 de lessive de soude. On ajoute 20 cm3 d'eau, neutralise à pH 5-6 avec de l'acide acétique, extrait avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite.
On agite 2 heures au reflux 400 mg du produit A obtenu comme à l'exemple 11 avec 8 cm3 d'éthanol à 10 % eau et 1 cm3 de lessive de soude. On ajoute 20 cm3 d'eau, neutralise à pH 5-6 avec de l'acide acétique, extrait avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite.
On obtient 280 mg de produit attendu, cristallisé d'un mélange acétate d'éthyle-éther (F = 165-C).
On recristallise deux fois successives, le produit obtenu ci-dessus, dans de la méthyl éthyl cétone. On obtient 185 mg du composé recherché F = 173 C.
Analyse pour C17H18N402 , 310,35
C H N t calculés 65,79 5,85 18,05 % trouvés 65,8 5,9 18,0
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,84 (t)
CH3-CH2-CH2 1,34 et 1,68 (m) C-CH2- 2,86 (t)
N-CH2 5,62 (s) hétérocycle 8,90 et 9,09 (sl) aromatiques 7,28 et 7,92 (d,l)
H mobile 12,88 (m).
C H N t calculés 65,79 5,85 18,05 % trouvés 65,8 5,9 18,0
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,84 (t)
CH3-CH2-CH2 1,34 et 1,68 (m) C-CH2- 2,86 (t)
N-CH2 5,62 (s) hétérocycle 8,90 et 9,09 (sl) aromatiques 7,28 et 7,92 (d,l)
H mobile 12,88 (m).
EXEMPLE 13 : Acide 4-((2-butyl-3H-imidazo(5,6-d) pyrimidin3-yl) méthyle benzoïque
En opérant comme à l'exemple 12 à partir du produit B obtenu à l'exemple 11, on a obtenu le composé attendu.
En opérant comme à l'exemple 12 à partir du produit B obtenu à l'exemple 11, on a obtenu le composé attendu.
PF = 1800C.
EXEMPLE : 4-((2-butyl-5,6-diméthyl-1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benionitrile
STADE A : 2-butyl-5,6-dimathyl-1H-benzimidazole
On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 2,04 g de 4,5-diméthyl 1,2-phénylène diamine en utilisant 3,73 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (J.A.C.S.
STADE A : 2-butyl-5,6-dimathyl-1H-benzimidazole
On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 2,04 g de 4,5-diméthyl 1,2-phénylène diamine en utilisant 3,73 g de chlorhydrate de pentanimidoate d'éthyle (J.A.C.S.
64, 1827 (1942)). On obtient 3,48 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice, (éluant : chlorure de méthylèneméthanol (9-1)) on obtient 2,27 g du composé attendu
F = 110 C.
F = 110 C.
Un échantillon analytique a été préparé par recristallisation de 120 mg du produit ci-dessus dans l'éther isopropylique. On recueille 88 mg de produit F = 110 C.
Analyse pour C17H18N4 2 = 310,35
C H N % calculés 65,79 5,85 18,05 % trouvés 65,8 5,9 18,0
Spectre IR : (CHCl3 > =C-NH 3470 cm-1
C=N aromatique
1634 cm'l 1585 cm'l 1538 cm1
STADE B : 4-((2-butyl-5,6-diméthyl-1H-benzimidazol-l-yl) méthyl) benzonitrile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 2,02 g de produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 2,21 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 2,88 g du composé recherché cristallisé de l'éther. F = 159 C.
C H N % calculés 65,79 5,85 18,05 % trouvés 65,8 5,9 18,0
Spectre IR : (CHCl3 > =C-NH 3470 cm-1
C=N aromatique
1634 cm'l 1585 cm'l 1538 cm1
STADE B : 4-((2-butyl-5,6-diméthyl-1H-benzimidazol-l-yl) méthyl) benzonitrile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 2,02 g de produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 2,21 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 2,88 g du composé recherché cristallisé de l'éther. F = 159 C.
L'échantillon analytique a été préparé par recristallisation de 476 mg de produit dans l'isopropanol puis dans l'acétate d'éthyle, on recueille 132 mg de produit attendu.
F = 1600C.
Analyse pour C21H23N3 317,43 C C H N % calculés 79,46 7,30 13,24 % trouvés 79,7 7,5 13,1
Spectre de RMN : (CDCl3, 250 MHz ppm)
CH3- 0,90 (t) CH3-CH2-CH2 1,40 - 1,78 (m) XC-CH2- 2,75 (m) 2 CH3-C6H2# 2,31 - 2,36 (s)
N-CH2-C6H4 5,34 (o) 2H 6,87 - 7,63 (s)
EXEMPLE 15 : Acide 4-((2-butyl-5,6-diméthyl-1H-benzimidazol- l-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 395,7 mg de produit obtenu comme au stade 14. On obtient 367 mg de produit attendu. F = 220 C. L'échantillon analytique a été obtenu en recristallisant deux fois dans l'isopropanol le produit cidessus.On recueille 198 mg de produit pur. F = 254 C.
Spectre de RMN : (CDCl3, 250 MHz ppm)
CH3- 0,90 (t) CH3-CH2-CH2 1,40 - 1,78 (m) XC-CH2- 2,75 (m) 2 CH3-C6H2# 2,31 - 2,36 (s)
N-CH2-C6H4 5,34 (o) 2H 6,87 - 7,63 (s)
EXEMPLE 15 : Acide 4-((2-butyl-5,6-diméthyl-1H-benzimidazol- l-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 395,7 mg de produit obtenu comme au stade 14. On obtient 367 mg de produit attendu. F = 220 C. L'échantillon analytique a été obtenu en recristallisant deux fois dans l'isopropanol le produit cidessus.On recueille 198 mg de produit pur. F = 254 C.
Analyse pour C21H24N2O2 = 336,44
C H N % calculés 74,97 7,19 8,33 % trouvés 74,8 7,3 8,3
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,89 (t) CH3-CH2-CH2 1,33 et 1,66 (m) kC-CH2- 2,75 (t) les CH3-Cf 2,26 et 2,29 (s) le N-CH2-C6H4 5,51 (sl) les aromatiques 7,17 - 7,85 (d) les autres aromatiques 7,11 - 7,36 (s)
EXEMPLE 16 : lH-bensividusol néthyl benionitrile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 951 mg de benzimidazole en utilisant 1,97 g de 4-bromométhyl benzonitrile dans le diméthylformamide.On obtient 2,48 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (95-5)), on obtient 1,34 g du produit recherché, F = 94 C, après cristallisation dans l'éther.
C H N % calculés 74,97 7,19 8,33 % trouvés 74,8 7,3 8,3
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,89 (t) CH3-CH2-CH2 1,33 et 1,66 (m) kC-CH2- 2,75 (t) les CH3-Cf 2,26 et 2,29 (s) le N-CH2-C6H4 5,51 (sl) les aromatiques 7,17 - 7,85 (d) les autres aromatiques 7,11 - 7,36 (s)
EXEMPLE 16 : lH-bensividusol néthyl benionitrile
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 951 mg de benzimidazole en utilisant 1,97 g de 4-bromométhyl benzonitrile dans le diméthylformamide.On obtient 2,48 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (95-5)), on obtient 1,34 g du produit recherché, F = 94 C, après cristallisation dans l'éther.
Un échantillon analytique a été préparé par deux recristallisations successives de 422 mg du produit obtenu cidessus, dans l'éther puis l'éther isopropylique. On recueille 167 mg de produit pur. F = 94-C.
Analyse pour C15H11N3 = 233,28
C H N % calculés 77,23 4,75 18,02 t trouvés 77,5 4,6 17,9
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
N-CH=N 8,45 (s) aromatiques (benzimidazole)
7,21 (m) 2H 7,46 (m) 1H 7,69 (m) 1H les autres aromatiques 7,45 (d)
7,83 (d) N-CH2=C6H4 5,64
EXEMPLE 17 t Acide 4-((1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 921 mg du composé obtenu à l'exemple 16. On obtient 888 mg du produit recherché. F > 260 C.
C H N % calculés 77,23 4,75 18,02 t trouvés 77,5 4,6 17,9
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
N-CH=N 8,45 (s) aromatiques (benzimidazole)
7,21 (m) 2H 7,46 (m) 1H 7,69 (m) 1H les autres aromatiques 7,45 (d)
7,83 (d) N-CH2=C6H4 5,64
EXEMPLE 17 t Acide 4-((1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 921 mg du composé obtenu à l'exemple 16. On obtient 888 mg du produit recherché. F > 260 C.
On a préparé un échantillon analytique en recristallisant deux fois le produit ci-dessus, dans l'isopropanol puis dans l'acétate d'éthyle. On recueille 390 mg de produit pur,
F > 260C.
F > 260C.
Analyse pour C15H12N2O2 2 252,28
C H N % calculés 71,42 4,79 11,11 % trouvés 71,2 4,7 11,1
Spectre de RMN : (DMSO, ppm)
N-CH2-C6H4 5,62 (o)
N-CH- 8,46 aromatiques
7,22 (m) 2H 7,50 (m) 1H 7,70 (m) 1H les autres aromatiques 7,39 (d)
7,93 (d)
H mobile 13,02
EXEMPLE 18 : 4-((2-butyl-1H-imiduso(4,5-c) pyridin-1-yl) méthyl) benzonitrile (produit A) et 4-((2-butyl-1H- imidasoX3,4-c) pyridin-l-yl) méthyle bensonitrile (produit B)
STADE A : 2-butyl-lH-imidazo(4,5-c) pyridine
On chauffe à 1700C pendant 18 heures un mélange de 3 g de 3,4-diaminopyridine et 8,28 g d'acide valérique. On chromatographie le milieu réactionnel sur silice, (éluant : acétate d'éthyle-méthanol (8-2)).
C H N % calculés 71,42 4,79 11,11 % trouvés 71,2 4,7 11,1
Spectre de RMN : (DMSO, ppm)
N-CH2-C6H4 5,62 (o)
N-CH- 8,46 aromatiques
7,22 (m) 2H 7,50 (m) 1H 7,70 (m) 1H les autres aromatiques 7,39 (d)
7,93 (d)
H mobile 13,02
EXEMPLE 18 : 4-((2-butyl-1H-imiduso(4,5-c) pyridin-1-yl) méthyl) benzonitrile (produit A) et 4-((2-butyl-1H- imidasoX3,4-c) pyridin-l-yl) méthyle bensonitrile (produit B)
STADE A : 2-butyl-lH-imidazo(4,5-c) pyridine
On chauffe à 1700C pendant 18 heures un mélange de 3 g de 3,4-diaminopyridine et 8,28 g d'acide valérique. On chromatographie le milieu réactionnel sur silice, (éluant : acétate d'éthyle-méthanol (8-2)).
On obtient 4,8 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
STADE B : 4-((2-butyl-1H-imidazo(4,5-c) pyridin-1-yl) méthyl) benzonitrile (produit A) et 4-( (2-butyl-1H-imidazo(3,4-c) pyridin-1-yl) méthyle benzonitrile (produit B)
On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 4,09 g du produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 4,58 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 8,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)). On obtient 290 mg de produit B (cristallisé de l'éther) F = 1300C et 380 mg de produit A (cristallisé de l'éther) F = 164 C.
On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 4,09 g du produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 4,58 g de 4-bromométhyl benzonitrile. On obtient 8,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)). On obtient 290 mg de produit B (cristallisé de l'éther) F = 1300C et 380 mg de produit A (cristallisé de l'éther) F = 164 C.
Analyse : Produit A Produit B
RMN CDCl3 250 MHz
CH3- 0,93 (t) 0,94 (t) CH3-CH2-CH2 1,44 - 1,84 (m) 1,43 et 1,85 (m) C-CH2- 2,82 (m) 2,85 (m) N-CH2-C6H4 5,41 (s) 5,48 (s) hétéroatome
9,08 (s) 8,38 (d,j=6) 7,10 (d) masqué
7,68 (d,l,j=6) 8,45 (d,j=6) aromatiques 7,13-7,64 (d,l,j=8) 7,16-7,65 (d,l)
EXEMPLE 19 t Acide 4 2-butyl-lH-imidaso(4,5c) pyridin-1-yl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 320 mg du produit A, obtenu à l'exemple 18, on obtient 320 mg de produit brut F - 210 C, on recristallise ce produit dans l'isopropanol à 40 % d'eau, on obtient 250 mg de produit recherché
F = 246 C. Ce produit est recristallisé une nouvelle fois dans 10 cm3 d'isopropanol, on recueille 180 mg de composé recherché
F = 246 C.
RMN CDCl3 250 MHz
CH3- 0,93 (t) 0,94 (t) CH3-CH2-CH2 1,44 - 1,84 (m) 1,43 et 1,85 (m) C-CH2- 2,82 (m) 2,85 (m) N-CH2-C6H4 5,41 (s) 5,48 (s) hétéroatome
9,08 (s) 8,38 (d,j=6) 7,10 (d) masqué
7,68 (d,l,j=6) 8,45 (d,j=6) aromatiques 7,13-7,64 (d,l,j=8) 7,16-7,65 (d,l)
EXEMPLE 19 t Acide 4 2-butyl-lH-imidaso(4,5c) pyridin-1-yl) méthyl) benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 320 mg du produit A, obtenu à l'exemple 18, on obtient 320 mg de produit brut F - 210 C, on recristallise ce produit dans l'isopropanol à 40 % d'eau, on obtient 250 mg de produit recherché
F = 246 C. Ce produit est recristallisé une nouvelle fois dans 10 cm3 d'isopropanol, on recueille 180 mg de composé recherché
F = 246 C.
Analyse pour C18H19N302 = 309,37
C H N % calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 70,0 6,2 13,6
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,85 (t) CH3-CH2-CH2 1,35 - 1,71 (m) -CH2-C 2,85 (t)
N-CH2-C6H4 5,64 (s) hétérocycle 8,90 (s) 8,29 (d) 7,56 (d) aromatique 7,20 et 7,92 (d)
EXEMPLE 20 : Acide 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5c) pyridin-3-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir du produit B obtenu à l'exemple 18. On obtient 170 mg de produit F = 200 C, après la recristallisation dans l'isopropanol 216 C.
C H N % calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 70,0 6,2 13,6
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,85 (t) CH3-CH2-CH2 1,35 - 1,71 (m) -CH2-C 2,85 (t)
N-CH2-C6H4 5,64 (s) hétérocycle 8,90 (s) 8,29 (d) 7,56 (d) aromatique 7,20 et 7,92 (d)
EXEMPLE 20 : Acide 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5c) pyridin-3-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir du produit B obtenu à l'exemple 18. On obtient 170 mg de produit F = 200 C, après la recristallisation dans l'isopropanol 216 C.
Analyse pour C18H19N302 = 309,37
C H N 8 calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 70,1 6,2 13,5
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHZ ppm)
CH3- 0,85 (t) CH3-CH2-CH2 1,35 - 1,71 (m) CH2 Cs 2,87 (t) #N-CH2-C6H4 5,69 (s) hétérocycle 7,60 (d) 8,30 (d) 8,80 (s) aromatique 7,22 (d) - 7,91 (d)
H mobile 12,95
EXEMPLE 21 t 4-((2-(1-butényl) 1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzonitriîe
STADE A : 4-((2-(1-bromobutyl) lH-benzimidazol-l-yl) méthyle benz onitrile
On agite pendant 2 heures à 60 C, sous irradiation d'une lampe de 60 watts une suspension composée de : 1,16 g du produit obtenu à l'exemple 4, avec 36 cm3 de tétrachlorure de carbone, 712 mg de N-bromosuccinimide et quelques cristaux de peroxyde de benzyle. On refroidit, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,1 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1)). On obtient 600 mg de produit recherché F = 132'C. Un échantillon analytique a été préparé par recristallisation de 100 mg du produit obtenu ci-dessus, dans 20 cm3 d'éther. On obtient 58 mg du produit attendu F = 135-C.
C H N 8 calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 70,1 6,2 13,5
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHZ ppm)
CH3- 0,85 (t) CH3-CH2-CH2 1,35 - 1,71 (m) CH2 Cs 2,87 (t) #N-CH2-C6H4 5,69 (s) hétérocycle 7,60 (d) 8,30 (d) 8,80 (s) aromatique 7,22 (d) - 7,91 (d)
H mobile 12,95
EXEMPLE 21 t 4-((2-(1-butényl) 1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzonitriîe
STADE A : 4-((2-(1-bromobutyl) lH-benzimidazol-l-yl) méthyle benz onitrile
On agite pendant 2 heures à 60 C, sous irradiation d'une lampe de 60 watts une suspension composée de : 1,16 g du produit obtenu à l'exemple 4, avec 36 cm3 de tétrachlorure de carbone, 712 mg de N-bromosuccinimide et quelques cristaux de peroxyde de benzyle. On refroidit, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,1 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1)). On obtient 600 mg de produit recherché F = 132'C. Un échantillon analytique a été préparé par recristallisation de 100 mg du produit obtenu ci-dessus, dans 20 cm3 d'éther. On obtient 58 mg du produit attendu F = 135-C.
Spectre de RMN : (CDC13, 250 MHz)
CH3- 0,91 (t)
CH2 CH3 1,49 (m) CH2-CH2-CH3 2,50 (m)
4,95 (d,d,j=7 et 7,5)
N-CH2
5,56 (AB) J = 17,5) 7,19 (d,m) 7,63 (d,m) 7,85 (d,d) autres aromatiques 7,10 à 7,37 (n >
Analyse pour C19H18BrN3 = 368,27
Br t calculés 21,7 % trouvés 21,4
STADE B : 4-((2-(1-butényl) 1H-benzimidazol-l-yl) méthyl) benzonitrile
A une solution de 1,10 g de produit obtenu comme au stade
A, dans 5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,33 g de carbonate de lithium et 1,56 g de bromure de lithium. On agite pendant 15 minutes au reflux. On évapore le diméthylformamide et chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1)). On obtient 480 mg de produit attendu.
CH3- 0,91 (t)
CH2 CH3 1,49 (m) CH2-CH2-CH3 2,50 (m)
4,95 (d,d,j=7 et 7,5)
N-CH2
5,56 (AB) J = 17,5) 7,19 (d,m) 7,63 (d,m) 7,85 (d,d) autres aromatiques 7,10 à 7,37 (n >
Analyse pour C19H18BrN3 = 368,27
Br t calculés 21,7 % trouvés 21,4
STADE B : 4-((2-(1-butényl) 1H-benzimidazol-l-yl) méthyl) benzonitrile
A une solution de 1,10 g de produit obtenu comme au stade
A, dans 5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,33 g de carbonate de lithium et 1,56 g de bromure de lithium. On agite pendant 15 minutes au reflux. On évapore le diméthylformamide et chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1)). On obtient 480 mg de produit attendu.
F = 125"C, cristallisé de l'éther.
Spectre de RMN : (CDCl3, 250 MHz) -
CH3- 1,10 (t)
CH2-CH3 2,31 (m)
N-CH2 5,44 (s) -CH=CH-CH2 (delta E) 6,31 (dt,J= 15,5 et 1,5)
7,19 (d,m) 7,61 (d,m) 7,77 (d,l) 3 autres aromatiques 7,11 à 7,32 (m) et l'autre -CH=
EXEMPLE 22 t Acide 4-((2-(1-butinyl) 1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 430 mg de produit obtenu à l'exemple 21. On obtient 450 mg de produit recherché. F = 210C puis 2250C.
CH3- 1,10 (t)
CH2-CH3 2,31 (m)
N-CH2 5,44 (s) -CH=CH-CH2 (delta E) 6,31 (dt,J= 15,5 et 1,5)
7,19 (d,m) 7,61 (d,m) 7,77 (d,l) 3 autres aromatiques 7,11 à 7,32 (m) et l'autre -CH=
EXEMPLE 22 t Acide 4-((2-(1-butinyl) 1H-benzimidazol-1-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 430 mg de produit obtenu à l'exemple 21. On obtient 450 mg de produit recherché. F = 210C puis 2250C.
Un échantillon analytique a été obtenu par recristallisations successives dans le méthanol aqueux, l'acétate d'éthyle et enfin le méthanol aqueux légèrement acidifié à l'acide acétique. On recueille ainsi 150 mg de produit attendu.
F = 240 C.
Analyse pour C19H18N202 = 306,35
C H N % calculés 74,49 5,92 9,15 % trouvés 74,6 6,0 9,0
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz)
CH3- 1,06 (t)
CH2 CH3 2,28 (m)
N-CH2 5,67 (s) CH3-2-J1C=CH- 6,67 (d,j=16 Hz) CH3-CH2-CH=CH- 7,05 (d,t) J = 16 et 6 Hz
delta E
H en ortho de COO 7,89 (d) autres aromatiques 7,48 (m) - 7,60 (m) - 7,1 à 7,3 (m)
Hydrogène mobile 12,95 EXEMPLE 23 t 4-((2-butyl-3H-isidazo(4,5-b) pyridin-l-yl) méthyle benzonitrile (Produit A) et 4-((2-butyl-3H-imidazo- (4,5-b) pyridin-3-yl) méthyle ben9onitrile (Produit B)
STADE A : 2-butyl-3H-imidazo(4,5-b) pyridin
On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 3,27 g de 2,3-diaminopyridine en utilisant 6,5 cm3 d'acide valérique. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle méthanol (8-2)), on obtient 5,7 g de produit que l'on traite avec du charbon actif dans l'éther éthylique et que l'on cristallise dans 20 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 3,9 g de produit recherché. F = 104 C. Un échantillon analytique a été obtenu par recristallisation de 300 mg du produit, ci-dessus, dans l'éthe éthylique, on obtient 240 mg du produit recherché. F = 104 C.
C H N % calculés 74,49 5,92 9,15 % trouvés 74,6 6,0 9,0
Spectre de RMN : (DMSO, 250 MHz)
CH3- 1,06 (t)
CH2 CH3 2,28 (m)
N-CH2 5,67 (s) CH3-2-J1C=CH- 6,67 (d,j=16 Hz) CH3-CH2-CH=CH- 7,05 (d,t) J = 16 et 6 Hz
delta E
H en ortho de COO 7,89 (d) autres aromatiques 7,48 (m) - 7,60 (m) - 7,1 à 7,3 (m)
Hydrogène mobile 12,95 EXEMPLE 23 t 4-((2-butyl-3H-isidazo(4,5-b) pyridin-l-yl) méthyle benzonitrile (Produit A) et 4-((2-butyl-3H-imidazo- (4,5-b) pyridin-3-yl) méthyle ben9onitrile (Produit B)
STADE A : 2-butyl-3H-imidazo(4,5-b) pyridin
On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 3,27 g de 2,3-diaminopyridine en utilisant 6,5 cm3 d'acide valérique. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle méthanol (8-2)), on obtient 5,7 g de produit que l'on traite avec du charbon actif dans l'éther éthylique et que l'on cristallise dans 20 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 3,9 g de produit recherché. F = 104 C. Un échantillon analytique a été obtenu par recristallisation de 300 mg du produit, ci-dessus, dans l'éthe éthylique, on obtient 240 mg du produit recherché. F = 104 C.
Analyse pour CloHl3N3 = 175,235
C H N % calculés 68,54 7,48 23,98 % trouvés 68,3 7,5 23,7
STADE B : 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-b) pyridin-1-yl) méthyle benzonitrile (Produit A > et 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-b > pyridin-3-yl) méthyl) benzonitrile (Produit B)
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 700 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 200 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 800 mg de 4-bromobenzonitrile.
C H N % calculés 68,54 7,48 23,98 % trouvés 68,3 7,5 23,7
STADE B : 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-b) pyridin-1-yl) méthyle benzonitrile (Produit A > et 4-((2-butyl-3H-imidazo(4,5-b > pyridin-3-yl) méthyl) benzonitrile (Produit B)
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 700 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 200 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 800 mg de 4-bromobenzonitrile.
Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (9-1)), on obtient :
Fraction A : 510 mg cristallisé de l'éther éthylique (F = 130-C) que l'on recristallise dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle pour obtenir 280 mg de produit recherché.
Fraction A : 510 mg cristallisé de l'éther éthylique (F = 130-C) que l'on recristallise dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle pour obtenir 280 mg de produit recherché.
F = 1300C.
Fraction B : 170 mg cristallisé de l'éther éthylique
F = 103 C. Après recristallisation dans 3 cm3 d'éther éthylique, on recueille 155 mg du produit recherché. F = 103-C.
F = 103 C. Après recristallisation dans 3 cm3 d'éther éthylique, on recueille 155 mg du produit recherché. F = 103-C.
Analyse fraction A pour C18H18N4 = 290,37
C H N % calculés 74,46 6,25 19,29 % trouvés 74,2 6,2 19,1
Analyse fraction B pour C18H18N4 = 290,37
C H N % calculés 74,46 6,25 19,29 % trouvés 74,4 6,2 19,2
EXEMPLE 24 t Acide 4 2-butyl) lH-imidazo(4,5b) pyridin-1-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 250 mg du produit obtenu au stade précédent, fraction A, en utilisant 0,7 cm3 d'hydroxyde de sodium. On obtient 210 mg du produit attendu, F = 1900C, que l'on recristallise deux fois successives dans l'isopropanol pour obtenir 140 mg de produit recherché. F = 200 C.
C H N % calculés 74,46 6,25 19,29 % trouvés 74,2 6,2 19,1
Analyse fraction B pour C18H18N4 = 290,37
C H N % calculés 74,46 6,25 19,29 % trouvés 74,4 6,2 19,2
EXEMPLE 24 t Acide 4 2-butyl) lH-imidazo(4,5b) pyridin-1-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 250 mg du produit obtenu au stade précédent, fraction A, en utilisant 0,7 cm3 d'hydroxyde de sodium. On obtient 210 mg du produit attendu, F = 1900C, que l'on recristallise deux fois successives dans l'isopropanol pour obtenir 140 mg de produit recherché. F = 200 C.
Analyse pour C18H19N302 = 309,37
C H N % calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 69,7 6,2 13,3
Spectre IR (Nujol) P.E. 580
Absorption OH/NH #C=O 1699 cm-1
Système conjugué
+ aromatique
1614 cml 1580 cm-1 1508 cm-1
EXEMPLE 25 t Acide 4 2-butyl 3H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 130 mg de la fraction B obtenue à l'exemple 23. On obtient 110 mg de produit attendu, F = 1800C, cristallisé d'un mélange isopropanol-eau. Produit que l'on recristallise dans 2 cm3 d'éther éthylique, on recueille 80 mg de produit recherché.
C H N % calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 69,7 6,2 13,3
Spectre IR (Nujol) P.E. 580
Absorption OH/NH #C=O 1699 cm-1
Système conjugué
+ aromatique
1614 cml 1580 cm-1 1508 cm-1
EXEMPLE 25 t Acide 4 2-butyl 3H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyle benzoïque
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 130 mg de la fraction B obtenue à l'exemple 23. On obtient 110 mg de produit attendu, F = 1800C, cristallisé d'un mélange isopropanol-eau. Produit que l'on recristallise dans 2 cm3 d'éther éthylique, on recueille 80 mg de produit recherché.
F = 1800C.
Analyse pour C18H19N302 = 309,37
C H N % calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 69,6 6,2 13,4
Spectre IR Nujol sur P.E. 580
Absorption région OH/NH 1698 cm-1
C=C +
C=N + aromatique
1604 cm- 1598 cm-1 1578 cm-1 1502 cm1
EXEMPLE 26 t 4'-((2-butyl-3H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle (fraction A) et 4'-((2-butyl-1H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyl 1,1'- biphényl) 2-carboxylate de méthyle (fraction B)
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 876 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 23 en utilisant 250 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 1,53 g de 4'-bromo-(1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylèneméthanol (9-1)), on obtient 1,2 g du composé fraction A,
F = 1350C et 450 mg du composé fraction B.
C H N % calculés 69,88 6,19 13,58 % trouvés 69,6 6,2 13,4
Spectre IR Nujol sur P.E. 580
Absorption région OH/NH 1698 cm-1
C=C +
C=N + aromatique
1604 cm- 1598 cm-1 1578 cm-1 1502 cm1
EXEMPLE 26 t 4'-((2-butyl-3H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle (fraction A) et 4'-((2-butyl-1H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyl 1,1'- biphényl) 2-carboxylate de méthyle (fraction B)
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 876 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 23 en utilisant 250 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 1,53 g de 4'-bromo-(1,1'-biphényl) 2-carboxylate de méthyle. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylèneméthanol (9-1)), on obtient 1,2 g du composé fraction A,
F = 1350C et 450 mg du composé fraction B.
On recristallise 100 mg du composé A dans l'éther éthylique, on recueille 80 mg, F = 140C.
Spectre de RMN : (CDCl3, 250 MHz)
CH2-CH2-CH2-CH3 0,94 (t)
CH2-2-CH2-CH3 1,46 - 1,89 (m)
CH2-CH2-CH2-CH3 2,92 (m) #N-2-C6H4 5,39 (s)
2H 8,51 (dd,J = 5 et 1)
7,11 (dd,J = 8 et 5)
Fraction B
CH2-CH2-CH2-CH3 0,93 (t)
CH2-CH2-CH2-CH3 1,42 - 1,82 (m) CH2-CH2-CH2-CH3 2,84 (m)
-CH2-C6H4 5,55 (s)
3H
8,02 (dd,J = 8 et 1,5) 7,11 (dd,J = 8 et 5) 8,36 (dd,J = 5 et 1,5)
Les aromatiques 7,18 (dl) à 7,24 (d,l 4H
7,30 (d,l) 1H
7,40 (d,t) 1H
7,51 (d,t) 1H
7,81 (d,t) 1H
EXEMPLE 27 = I,-((?-butyl-1II-imidazo(4,5b) pyridin-1-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylique
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 680 mg du produit de fraction A, obtenu à l'exemple 26 en utilisant 0,7 cm3 d'hydroxyde de sodium concentré, on obtient 650 mg du produit recherché F = 170C. On dissout 900 mg de produit obtenu comme ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropanol au reflux, concentre à 20 cm3, ajoute 30 cm3 d'eau. Après essorage, on obtient 810 mg de produit (F = 2050C) que l'on recristallise à nouveau dans 5 cm3 d'éthanol. On obtient 640 mg du produit attendu F = 2050C.
CH2-CH2-CH2-CH3 0,94 (t)
CH2-2-CH2-CH3 1,46 - 1,89 (m)
CH2-CH2-CH2-CH3 2,92 (m) #N-2-C6H4 5,39 (s)
2H 8,51 (dd,J = 5 et 1)
7,11 (dd,J = 8 et 5)
Fraction B
CH2-CH2-CH2-CH3 0,93 (t)
CH2-CH2-CH2-CH3 1,42 - 1,82 (m) CH2-CH2-CH2-CH3 2,84 (m)
-CH2-C6H4 5,55 (s)
3H
8,02 (dd,J = 8 et 1,5) 7,11 (dd,J = 8 et 5) 8,36 (dd,J = 5 et 1,5)
Les aromatiques 7,18 (dl) à 7,24 (d,l 4H
7,30 (d,l) 1H
7,40 (d,t) 1H
7,51 (d,t) 1H
7,81 (d,t) 1H
EXEMPLE 27 = I,-((?-butyl-1II-imidazo(4,5b) pyridin-1-yl) méthyle (1,1'-biphényl) 2-carboxylique
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 680 mg du produit de fraction A, obtenu à l'exemple 26 en utilisant 0,7 cm3 d'hydroxyde de sodium concentré, on obtient 650 mg du produit recherché F = 170C. On dissout 900 mg de produit obtenu comme ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropanol au reflux, concentre à 20 cm3, ajoute 30 cm3 d'eau. Après essorage, on obtient 810 mg de produit (F = 2050C) que l'on recristallise à nouveau dans 5 cm3 d'éthanol. On obtient 640 mg du produit attendu F = 2050C.
Analyse pour C24H23N3 2 = 385,45
C H N % calculés 74,78 6,01 10,9 % trouvés 74,45 6,0 10,7
Spectre IR Nujol
Absorption complexe région NH/OH
C=O 1708 cm'l aromatique hétéroatome
1616 cm~ 1589 cm-1 1574 cm-1 1500 cml
EXEMPLE 28 t Acide 4'-((2-butyl-3H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyl) (l,l'-biphényl) 2-carboxylique
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 410 mg du produit, fraction B, obtenu à l'exemple 26, en utilisant 0,4 cm3 de lessive de soude.
C H N % calculés 74,78 6,01 10,9 % trouvés 74,45 6,0 10,7
Spectre IR Nujol
Absorption complexe région NH/OH
C=O 1708 cm'l aromatique hétéroatome
1616 cm~ 1589 cm-1 1574 cm-1 1500 cml
EXEMPLE 28 t Acide 4'-((2-butyl-3H-imidazo(4,5b) pyridin-3-yl) méthyl) (l,l'-biphényl) 2-carboxylique
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 410 mg du produit, fraction B, obtenu à l'exemple 26, en utilisant 0,4 cm3 de lessive de soude.
On obtient 320 mg de produit attendu (F = 1850C) que l'on recristallise dans 10 cm3 d'un mélange isopropanol-eua (1-1).
On recueille 210 mg de produit F = 1900C. On traite le produit obtenu en solution dans l'acétate d'éthyle avec du charbon actif et après filtration concentre à 3 cm3, on obtient, après essorage : 140 mg du produit recherché. F = 190 e C
Analyse pour C24H23N302 , 385,45
C H N % calculés 74,78 6,01 10,9 % trouvés 74,6 5,9 10,7
Spectre IR (Nujol)
Absorption complexe OH/NH
C=O 1684 cm1 aromatique hétéroatome
1600 cm-1 1517 cm1 1498 cm-1
EXEMPLE 29 de composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 10......................... 10 mg
Excipient pour un comprimé terminé à............ à 100 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium)
RESULTATS PKARxACOLOGIOUES 1 - Test sur le récepteur de l'anaiotensine II
On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4, le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.
Analyse pour C24H23N302 , 385,45
C H N % calculés 74,78 6,01 10,9 % trouvés 74,6 5,9 10,7
Spectre IR (Nujol)
Absorption complexe OH/NH
C=O 1684 cm1 aromatique hétéroatome
1600 cm-1 1517 cm1 1498 cm-1
EXEMPLE 29 de composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 10......................... 10 mg
Excipient pour un comprimé terminé à............ à 100 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium)
RESULTATS PKARxACOLOGIOUES 1 - Test sur le récepteur de l'anaiotensine II
On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4, le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.
Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucose 5 mM, MgC12 135 mx, KCl 10 lix, glucose 5 mM, MgC12 10 m PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mx, BSA 0,2 %).
On répartit des fractions aliquotées de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125 I angiotensine II (25 000
DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10-5EI en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %).
DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10-5EI en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %).
La liaison non spécifique est déterminée par addition du produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310, à 10-5M (en triple). On incube à 25"C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à O"C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon
Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.
Résultats
Produit CI50 en nanomoles
5 1440
10 2270
2 2350
20 2715
15 3610
6 3460 2 - Mise en évidence de l'activité antagoniste de l'angiotensine II sur la veine torte isolée
La veine porte est prélevée, sur des rats mâles Wistar (350 g environ) (IFFA Crédo France) après dislocation cervicale, et mise rapidement dans une solution physiologique (voir ci-dessous) à température ambiante.Un anneau de 1 mm environ est monté dans un bain à organe isolé contenant 20 ml de la solution physiologique suivante (composition en mM : NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgS04 1,2 - KH2PO4 1,2 - NaHCO3 2,5 glucose 11,1 - Call2 2,5) le milieu est maintenu à 370C et oxygéné par un mélange 02 95 *, C02 5 %. La tension initiale imposée est de 1 g, les anneaux sont laissés au repos pendant 60 à 90 minutes. Afin d'éviter les contractions spontanées, du vérapamil est ajouté au bain d'incubation (1.10 6M).
Produit CI50 en nanomoles
5 1440
10 2270
2 2350
20 2715
15 3610
6 3460 2 - Mise en évidence de l'activité antagoniste de l'angiotensine II sur la veine torte isolée
La veine porte est prélevée, sur des rats mâles Wistar (350 g environ) (IFFA Crédo France) après dislocation cervicale, et mise rapidement dans une solution physiologique (voir ci-dessous) à température ambiante.Un anneau de 1 mm environ est monté dans un bain à organe isolé contenant 20 ml de la solution physiologique suivante (composition en mM : NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgS04 1,2 - KH2PO4 1,2 - NaHCO3 2,5 glucose 11,1 - Call2 2,5) le milieu est maintenu à 370C et oxygéné par un mélange 02 95 *, C02 5 %. La tension initiale imposée est de 1 g, les anneaux sont laissés au repos pendant 60 à 90 minutes. Afin d'éviter les contractions spontanées, du vérapamil est ajouté au bain d'incubation (1.10 6M).
A la fin de la période de repos l'angiotensine II (hypertensine liba) 3.10 8M est ajoutée dans le bain d'incubation et laissée au contact de la préparation pendant 1 minute. Cette opération est répétée chaque 30 minutes, le tissu étant lavé 3 ou 4 fois entre deux stimulations à l'angiotensine. Le composé à étudier est introduit dans le bain 15 minutes avant une nouvelle stimulation par l'angiotensine. Des concentrations croissantes de la molécule étant appliquées, une CI50 (concentration qui produit une inhibition de 50 % de la réponse à l'angiotensine) peut être calculée, celle-ci est exprimée en nanomoles.
Résultats
Produit CI50 en nanomoles
10 3280
2 3400
5 3600
Produit CI50 en nanomoles
10 3280
2 3400
5 3600
Claims (11)
- R5 représente -CH2-, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle non substitué et Y2 représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre éven tuellement salifié ou un radical tétrazolyle ou trifluorométhyl-sulfonamide et comportant éventuellement un second substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro et méthoxy, alors B représente -CO-NH- ou -O-(CH2)n- avec n représentant les valeurs 2 ou 3, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).Y2 représente soit, quelle que soit la valeur de B autre qu'une simple liaison et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que lorsque A représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitué, alkoxy, acyle, carboxy libre ou phényle substitué par 5 atomes de fluor,B représente soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n~ avec n représentant les valeurs 1 & 3,Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4,Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequelR5 représente un radical divalent alkylène, linéaire ou ramifié, renferment au plus 4 atomes de carbone,dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyîe, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique -comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical alkyl ou arylsulfonyle dans lequel le radical alkyl renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle renferme au plus 8 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, nitro, sulfo, formyle, benzoyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, mercapto, b) un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou alkylthio, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 6 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, c) un radical aryle, arylaîkyle ou arylaîkényle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle, linéaires ou ramifiés, renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chainons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 d 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, d) un radicalR représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués,A représente le reste d'un radical monocyclique comprenant 3, 4 ou 5 chaînons ou d'un radical constitué de cycles condensés comprenant 6 à 12 chaînons, ces radicaux étant saturés ou insaturés et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéro- atomes choisis parmi les atomes d'oxygène, et les atomes d'azote et de soufre éventuellement oxydés,dans laquelle
REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I) - 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter a) les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle que peut représenter R, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy et alkylthio que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4, c) les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle que peuvent représenter R1, R2, R3 et R4 sont choisis dans le groupe formé par : : - les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, benzoyle, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle et arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, - les radicaux
dans lesquels ou bien R10 et R11 ou R12 et R13, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkoxy renfermant au plus 6 atomes de carbonyle, - un radical aryle ou arylalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle et arylalkyle étant tels que le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone,les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R10 et R11 ou R12 et R13 forment respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, représentent un radical acyle dérivé d'acide carboxylique renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). - 3) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 et répondant à la formule (Ia)
dans laquelle - X4, X5, X6 et X7 sont tels que soit ils représentent tous un radical méthine =CH-, soit l'un ou deux quelconques d'entre eux représentent un atome d'azote et les autres représentent un radical methine =CH-, - R a représente un radical n-butyle ou butényle, - Rîa et R2a, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par. l'atome d'hydrogène,. le radical hydroxyle,. les radicaux alkoxy linéaires ou ramifies renfermant auplus 6 atomes de carbone,. les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant auplus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués parun ou plusieurs substituants identiques ou différentschoisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyleou les radicaux alkoxy ou alkylthio renfermant au plus 4atomes de carbone, mercapto,. le radical carboxy libre,. les radicaux carboxy estérifié par un radical alkylelinéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, - 1a représente un radical phényle, - Ha représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si Ha représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou un radical tétrazolyle, soit, si B représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que si Ha représente une simple liaison alors l'un au moins de X4, XS, XE et X7 ne représente pas un radical méthine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). - 4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 dans laquelleA représente un radical phényle, naphtyle, pyridyle ou pyrimidinyle,R représente un radical n-butyle ou butèn-l-yle,R1, R2, R3 et R4 sont tels que deux d'entre eux représentent un atome d'hydrogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,R5 représente un radical méthylène, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone ou le radical -CO-NH- et Y2 représente un radical cyano, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifie renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical indolyle, lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéreoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- 5) L'acide 2-butyl l-[(4-carboxyphényl) méthyl] lH-benzimidazole -6-carboxylique (Ex 2) l'acide 4- E (2-butyl-lH-benzimidazol-I-yl) méthyl] benzoïque (Ex 5) l'acide 4- E (2-butyl-lH-benzimîdazol-l-yl) méthyl] N-(1Hindol-4-yl) benzamide (Ex 6) l'acide 4-E (2-butyl-lH-naphth(2, 3-d) imidazol-l-yl) méthyl] benzoïque (Ex 10) l'acide 4-E (2-butyl-5, 6-diméthyl-lH-benziniidazol-1-yl) méthyl] benzoïque (Ex 15) l'acide 4-[(2-butyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridin-3-yl) méthyl] benzoïque (Ex 20)
- 6) Procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, R14 représente un radical hydroxyle, alkoxy ou un atome d'halogène et NH2, et R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III)
dans laquelle R1', R2', R3' et R4' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV)
dans laquelle R', R1', R2', R3, et R4' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V)Hal - R5 - Y' (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R5 a la signification indiquée à la revendication 1 et Y' a la signification indiquée à la revendication 1 pour Y dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté gées par des groupements protecteurs, pour obtenir des produits de formule (IX)
dans laquelle R', R1', R2', R3', R4', R5 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkoxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. - 7) Procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait reagir un composé de formule (VI)
dans laquelle R1', R2,, R31 et R41 ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R1, R2, R3 et R4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, ou bien avec le composé de formule (II') :
dans laquelle R14 représente un radical hydroxyle, alkoxy ou un atome d'halogène et NH2, et R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir le produit de formule (X)::
dans laquelle R', R1,, R2', R3' et R4' ont les significations précédentes, que l'on fait réagir avec le composé de formule (V)Hal - R5 - Y' (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R5 a la signification indiquée à la revendication 1 et Y' a la signification indiquée à la revendication 1 pour Y dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs pour obtenir un produit de formule (XI)
dans laquelle R', R11, R2', R3,, R4,, R5 et Y' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XII)
dans laquelle R', R1', R2', R3', R4', R5 et Y' ont les significations précédentes, que lton soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IX)
dans laquelle R', R1', R2', R3', R4', R5 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait réagir le composé de formule (VI) avec le composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (VII)
dans laquelle R1', R2', R3', R4', R51 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que ou bien l'on fait reagir avec le composé de formule (Il') tel que défini ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XI) tel que défini ci-dessus que l'on traite ensuite comme indiqué ci-dessus, ou bien l'on soumet à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIII)
dans laquelle R1', R2', R3,, R4', R5' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (II)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, R14 représente un radical hydroxyle, alkoxy ou un atome d'halogène et NH2, et R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IX), produit de formule (IX) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkoxy en fonction hydroxyle, - une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, - une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. - 8) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
- 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 2 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
- 10) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 8 et 9.
- 11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV), (VII) et (VIII).
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