JP3084302B2 - 新規のベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
新規のベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物Info
- Publication number
- JP3084302B2 JP3084302B2 JP03162300A JP16230091A JP3084302B2 JP 3084302 B2 JP3084302 B2 JP 3084302B2 JP 03162300 A JP03162300 A JP 03162300A JP 16230091 A JP16230091 A JP 16230091A JP 3084302 B2 JP3084302 B2 JP 3084302B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- reaction
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規のベンゾイミダ
ゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤として
の使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
ゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤として
の使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の具体的な説明】本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１５】 （式中、Ｒは３又は４個の炭素原子を有する直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わし、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は水素を表わし、 Ｒ3は−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＣＯ−Ｂｕ、−Ｘ−ＯＨ、
−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA、−Ｃ
ＨＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ2基を表わし、且つＲ4は−ＣＯＯ
ＲA基を表わし、 ここで、Ｘは低級アルキレン基を表わし、 ＲAは水素又は低級アルキル基を表わし、 ＲBは低級アルキル基を表わす）の化合物（この式
（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エナンチオ
マー又はジアステレオマーの形にあることができる）並
びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩及び無機
又は有機塩基付加塩にある。
分枝鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わし、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は水素を表わし、 Ｒ3は−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＣＯ−Ｂｕ、−Ｘ−ＯＨ、
−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA、−Ｃ
ＨＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ2基を表わし、且つＲ4は−ＣＯＯ
ＲA基を表わし、 ここで、Ｘは低級アルキレン基を表わし、 ＲAは水素又は低級アルキル基を表わし、 ＲBは低級アルキル基を表わす）の化合物（この式
（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エナンチオ
マー又はジアステレオマーの形にあることができる）並
びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩及び無機
又は有機塩基付加塩にある。
【０００３】式（Ｉ）の化合物及び以下において： ・式−ＣＯＯＲAで表わされるエステル化されたカルボ
キシル基としては、好ましくはメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルのような低級アルキルオキシカルボ
ニル又は低級アルケニルオキシカルボニル基を挙げるこ
とができるが、しかしまた、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル又はペンチルオキシカルボニル基を挙
げることもできる； ・基−Ｎ(ＲB)2（これは１個の基又は同一若しくは異な
る２個の基で随意に置換されたアミノ基を表わす）は例
えばモノ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノ
基（ここで、低級アルキル基は例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ｔ−ペンチル基等を表わす）；
キシル基としては、好ましくはメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルのような低級アルキルオキシカルボ
ニル又は低級アルケニルオキシカルボニル基を挙げるこ
とができるが、しかしまた、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル又はペンチルオキシカルボニル基を挙
げることもできる； ・基−Ｎ(ＲB)2（これは１個の基又は同一若しくは異な
る２個の基で随意に置換されたアミノ基を表わす）は例
えばモノ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノ
基（ここで、低級アルキル基は例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ｔ−ペンチル基等を表わす）；
【０００４】基Ｒは好ましくはプロピル、１−プロペニ
ル、ブチル又は１−ブテニル基を表わすが、しかしま
た、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及び２
−ブテニル基を表わすこともできる。
ル、ブチル又は１−ブテニル基を表わすが、しかしま
た、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及び２
−ブテニル基を表わすこともできる。
【０００５】式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸及び無
機又は有機塩基付加塩は、例えば次の酸： 塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プ
ロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル
酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンスルホン酸）、アルキルジスルホン酸（例
えばメタンジスルホン酸、１，２−エタンジスルホン
酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼンスルホ
ン酸）及びアリールジスルホン酸： と共に形成された塩であることができる。塩酸と共に形
成された塩が特に好ましい。
機又は有機塩基付加塩は、例えば次の酸： 塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プ
ロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル
酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンスルホン酸）、アルキルジスルホン酸（例
えばメタンジスルホン酸、１，２−エタンジスルホン
酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼンスルホ
ン酸）及びアリールジスルホン酸： と共に形成された塩であることができる。塩酸と共に形
成された塩が特に好ましい。
【０００６】式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、無
機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カル
シウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの塩基、又
は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルグルカミンによって塩形成される
ことができる。
機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カル
シウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの塩基、又
は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルグルカミンによって塩形成される
ことができる。
【０００７】本発明の特定的な主題は、Ｒがブチル基を
表わし、Ｒ3が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、
−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA、−ＣＨＯ又は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2基を表わし、Ｒ4が−ＣＯＯＲAを表わし、こ
こで、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレン基を
表わし、ＲAは水素又は５個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、ＲBは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす、前記の式（Ｉ）の化合物（この式
（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エナンチオ
マー及びジアステレオマーの形にあることができる）並
びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩及び無機
又は有機塩基付加塩にある。
表わし、Ｒ3が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、
−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA、−ＣＨＯ又は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2基を表わし、Ｒ4が−ＣＯＯＲAを表わし、こ
こで、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレン基を
表わし、ＲAは水素又は５個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、ＲBは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす、前記の式（Ｉ）の化合物（この式
（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エナンチオ
マー及びジアステレオマーの形にあることができる）並
びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩及び無機
又は有機塩基付加塩にある。
【０００８】本発明の主題は特に、Ｒがブチル基を表わ
し、Ｒ3が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ
−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA又は−ＣＨＯ基を表わ
し、ここで、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレ
ン基を表わし、ＲAは水素又は４個までの炭素原子を有
するアルキル基を表わし、ＲBは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす、前記の式（Ｉ）の化合物
（この式（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エ
ナンチオマー及びジアステレオマーの形にあることがで
きる）並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩
及び無機又は有機塩基付加塩にある。
し、Ｒ3が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ
−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA又は−ＣＨＯ基を表わ
し、ここで、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレ
ン基を表わし、ＲAは水素又は４個までの炭素原子を有
するアルキル基を表わし、ＲBは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす、前記の式（Ｉ）の化合物
（この式（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エ
ナンチオマー及びジアステレオマーの形にあることがで
きる）並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩
及び無機又は有機塩基付加塩にある。
【０００９】本発明の主題である化合物の中で、全く特
定的には、次の化合物を挙げることができる： ・２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボン酸及びその塩 ・４’−［［２−ブチル−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸及びその塩 ・４’−［（２−ブチル−７−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カ
ルボン酸及びその塩。
定的には、次の化合物を挙げることができる： ・２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボン酸及びその塩 ・４’−［［２−ブチル−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸及びその塩 ・４’−［（２−ブチル−７−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カ
ルボン酸及びその塩。
【００１０】本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化
合物の製造方法にもあり、この方法は、次の［Ａ］〜
［Ｃ］： ［Ａ］次式（IV）：
合物の製造方法にもあり、この方法は、次の［Ａ］〜
［Ｃ］： ［Ａ］次式（IV）：
【化１６】 （式中、Ｒは前記の意味を持ち、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’
及びＲ5’はそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5について前
記した意味を持ち、ここで、随意としての反応性官能基
は必要ならば保護基で保護されているものとする）の化
合物を次式（Ｖ）：
及びＲ5’はそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5について前
記した意味を持ち、ここで、随意としての反応性官能基
は必要ならば保護基で保護されているものとする）の化
合物を次式（Ｖ）：
【化１７】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ4’はＲ4に
ついて前記した意味を持ち、ここで、随意としての反応
性官能基は必要ならば保護基で保護されているものとす
る）の化合物と反応させて次式（IX）：
ついて前記した意味を持ち、ここで、随意としての反応
性官能基は必要ならば保護基で保護されているものとす
る）の化合物と反応させて次式（IX）：
【化１８】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は
前記の意味を持つ）の化合物を得る； ［Ｂ］次のａ）又はｂ）： ａ）次式（VI）：
前記の意味を持つ）の化合物を得る； ［Ｂ］次のａ）又はｂ）： ａ）次式（VI）：
【化１９】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は前記の意味を
持つ）の化合物を次式（II）：
持つ）の化合物を次式（II）：
【化２０】 （式中、Ｒ9はヒドロキシル若しくはアルキルオキシ基
又はハロゲン原子を表わし、Ｒは前記の意味を持つ）の
化合物と反応させて次式（Ｘ）：
又はハロゲン原子を表わし、Ｒは前記の意味を持つ）の
化合物と反応させて次式（Ｘ）：
【化２１】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は前記の意
味を持つ）の化合物を得る； ｂ）次式（VI'）：
味を持つ）の化合物を得る； ｂ）次式（VI'）：
【化２２】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は前記の意味を
持つ）の化合物を前記の式（II）の化合物と反応させて
次式（Ｘ'）：
持つ）の化合物を前記の式（II）の化合物と反応させて
次式（Ｘ'）：
【化２３】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲは前記の意
味を持つ）の化合物を得て、この式（Ｘ'）の化合物を
ニトロ化反応に付して前記の式（Ｘ）の化合物を得る： のいずれかであり、この式（Ｘ）の化合物を前記の式
（Ｖ）の化合物と反応させて次式（XI）：
味を持つ）の化合物を得て、この式（Ｘ'）の化合物を
ニトロ化反応に付して前記の式（Ｘ）の化合物を得る： のいずれかであり、この式（Ｘ）の化合物を前記の式
（Ｖ）の化合物と反応させて次式（XI）：
【化２４】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は
前記の意味を持つ）の化合物を得て、この式（XI）の化
合物をニトロ官能基の選択的還元反応に付して次式（XI
I）：
前記の意味を持つ）の化合物を得て、この式（XI）の化
合物をニトロ官能基の選択的還元反応に付して次式（XI
I）：
【化２５】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は
前記の意味を持つ）の化合物を得て、この式（XII）の
化合物を環化反応に付して前記の式（IX）の化合物を得
る； ［Ｃ］前記の式（VI）の化合物を前記の式（Ｖ）の化合
物と反応させて次式（VII）：
前記の意味を持つ）の化合物を得て、この式（XII）の
化合物を環化反応に付して前記の式（IX）の化合物を得
る； ［Ｃ］前記の式（VI）の化合物を前記の式（Ｖ）の化合
物と反応させて次式（VII）：
【化２６】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は前記
の意味を持つ）の化合物を得て、この式（VII）の化合
物をニトロ基の選択的還元反応に付して次式（VIII）：
の意味を持つ）の化合物を得て、この式（VII）の化合
物をニトロ基の選択的還元反応に付して次式（VIII）：
【化２７】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は前記
の意味を持つ）の化合物を得て、この式（VIII）の化合
物を次式（III）：
の意味を持つ）の化合物を得て、この式（VIII）の化合
物を次式（III）：
【化２８】 （式中、Ｘは酸素原子又はＮＨ基を表わし、Ｒ9及びＲ
は前記の意味を持つ）の化合物と反応させ、環化反応の
後に前記の式（IX）の化合物を得る： のいずれかであり、この式（IX）の化合物を所望ならば
そして必要ならば次の反応： ・随意としての保護基の除去反応 ・無機又は有機酸又は塩基による対応する塩を得るため
の塩形成反応 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応 ・エステル官能基の酸官能基への酸又はアルカリ加水分
解反応 ・アルキルオキシ基のヒドロキシル基への転化反応 ・ハロアルキル基のアルキレン基への転化反応 ・ハロゲン原子のアミノ基による置換反応 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応 ・エステル化されたカルボキシル基のヒドロキシアルキ
ル基への還元反応 ・ヒドロキシアルキル基のエステル化されたカルボキシ
ル基への酸化反応 ・ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応 の１種以上に任意の順で付し、こうして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマーの形にあることを特徴とする。
は前記の意味を持つ）の化合物と反応させ、環化反応の
後に前記の式（IX）の化合物を得る： のいずれかであり、この式（IX）の化合物を所望ならば
そして必要ならば次の反応： ・随意としての保護基の除去反応 ・無機又は有機酸又は塩基による対応する塩を得るため
の塩形成反応 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応 ・エステル官能基の酸官能基への酸又はアルカリ加水分
解反応 ・アルキルオキシ基のヒドロキシル基への転化反応 ・ハロアルキル基のアルキレン基への転化反応 ・ハロゲン原子のアミノ基による置換反応 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応 ・エステル化されたカルボキシル基のヒドロキシアルキ
ル基への還元反応 ・ヒドロキシアルキル基のエステル化されたカルボキシ
ル基への酸化反応 ・ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応 の１種以上に任意の順で付し、こうして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマーの形にあることを特徴とする。
【００１１】本発明を実施するための好ましい条件にお
いて、上記の方法は次の態様で実施される。
いて、上記の方法は次の態様で実施される。
【００１２】式（IV）のイミダゾールの陰イオン｛これ
は例えばアルカリ性試薬（例えば水素化ナトリウム若し
くは水素化カリウム）の作用又はナトリウムアルコラー
ト若しくはカリウムアルコラート（例えばナトリウムメ
チラート）の作用によって調製される｝に対する式
（Ｖ）（ここで、ハロゲン原子は好ましくは臭素原子で
ある）の化合物の反応は、例えばジメチルホルムアミド
又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で実施する
ことができる。
は例えばアルカリ性試薬（例えば水素化ナトリウム若し
くは水素化カリウム）の作用又はナトリウムアルコラー
ト若しくはカリウムアルコラート（例えばナトリウムメ
チラート）の作用によって調製される｝に対する式
（Ｖ）（ここで、ハロゲン原子は好ましくは臭素原子で
ある）の化合物の反応は、例えばジメチルホルムアミド
又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中で実施する
ことができる。
【００１３】それぞれ式（Ｘ）又は（Ｘ'）の化合物を
得るための式（VI）又は（VI'）の化合物の遊離のアミ
ン官能基に対する式（II）の化合物の付加反応は、単に
約１２０℃〜１７０℃の温度に加熱することによって実
施することができる。式（II）の化合物は例えば吉草酸
であることができ、この場合には好ましくは式（VI）又
は（VI'）の化合物に対して過剰量で用いられる。
得るための式（VI）又は（VI'）の化合物の遊離のアミ
ン官能基に対する式（II）の化合物の付加反応は、単に
約１２０℃〜１７０℃の温度に加熱することによって実
施することができる。式（II）の化合物は例えば吉草酸
であることができ、この場合には好ましくは式（VI）又
は（VI'）の化合物に対して過剰量で用いられる。
【００１４】式（VI'）の化合物の遊離のアミン官能基
は、対応するニトロ官能基を還元することによって得る
ことができる。
は、対応するニトロ官能基を還元することによって得る
ことができる。
【００１５】式（Ｘ）の化合物を得るための式（Ｘ'）
の化合物のニトロ化反応は、例えば硝酸の存在下で例え
ば無水酢酸及び酢酸のような溶媒中で０〜１０℃の範囲
の温度において実施することができる。
の化合物のニトロ化反応は、例えば硝酸の存在下で例え
ば無水酢酸及び酢酸のような溶媒中で０〜１０℃の範囲
の温度において実施することができる。
【００１６】式（XI）の化合物を得るための式（Ｘ）の
化合物のアミド官能基に対する式（Ｖ）の化合物の付加
反応は、好ましくは例えばトリエチルアミン、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト又は水素化ナトリウムのようなアルカリ性試薬の存在
下で例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で、周囲温度において又は２０℃〜１
５０℃の温度に加熱することによって実施することがで
きる。
化合物のアミド官能基に対する式（Ｖ）の化合物の付加
反応は、好ましくは例えばトリエチルアミン、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト又は水素化ナトリウムのようなアルカリ性試薬の存在
下で例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で、周囲温度において又は２０℃〜１
５０℃の温度に加熱することによって実施することがで
きる。
【００１７】式（XII）の化合物を得るための式（XI）
の化合物のニトロ基のアミノ基への還元は、当業者に周
知の通常の方法に従って、特に例えばエタノールのよう
な溶媒中で水酸化パラジウムの存在下での接触水添によ
って、又は例えば酢酸のような溶媒中で酢酸ナトリウム
の存在下において亜鉛によって、又は硼水素化ナトリウ
ムによって実施することができる。
の化合物のニトロ基のアミノ基への還元は、当業者に周
知の通常の方法に従って、特に例えばエタノールのよう
な溶媒中で水酸化パラジウムの存在下での接触水添によ
って、又は例えば酢酸のような溶媒中で酢酸ナトリウム
の存在下において亜鉛によって、又は硼水素化ナトリウ
ムによって実施することができる。
【００１８】式（IX）の化合物を得るための式（XII）
の化合物の環化反応は、例えばテトラヒドロフラン又は
ジメチルホルムアミドのような溶媒中で例えば塩化チオ
ニル、五塩化燐又は無水燐酸のような触媒の存在下で又
は単に加熱することによって実施することができる。
の化合物の環化反応は、例えばテトラヒドロフラン又は
ジメチルホルムアミドのような溶媒中で例えば塩化チオ
ニル、五塩化燐又は無水燐酸のような触媒の存在下で又
は単に加熱することによって実施することができる。
【００１９】式（VII）の化合物を得るための式（VI）
の化合物の遊離のアミン官能基に対する式（Ｖ）の化合
物の付加反応は、式（IV）の化合物に対する式（Ｖ）の
化合物の付加について前記したのと同じ条件下で実施す
ることができる。
の化合物の遊離のアミン官能基に対する式（Ｖ）の化合
物の付加反応は、式（IV）の化合物に対する式（Ｖ）の
化合物の付加について前記したのと同じ条件下で実施す
ることができる。
【００２０】式（VIII）の化合物を得るための式（VI
I）の化合物のニトロ基のアミノ基への還元は、当業者
に周知の通常の方法に従って、特に式（XI）の化合物の
ニトロ基の還元について前記したのと同じ条件下で実施
することができる。
I）の化合物のニトロ基のアミノ基への還元は、当業者
に周知の通常の方法に従って、特に式（XI）の化合物の
ニトロ基の還元について前記したのと同じ条件下で実施
することができる。
【００２１】式（VIII）の化合物の遊離のアミン基に対
する式(III)の化合物の付加反応及び続いてのこうして
得られた化合物の環化は、当業者に周知の種々の反応条
件に従って、好ましくは例えばテトラヒドロフラン又は
ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で２０℃〜２
００℃の範囲の温度において実施することができる。
する式(III)の化合物の付加反応及び続いてのこうして
得られた化合物の環化は、当業者に周知の種々の反応条
件に従って、好ましくは例えばテトラヒドロフラン又は
ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で２０℃〜２
００℃の範囲の温度において実施することができる。
【００２２】式（III）の化合物は、例えばＸがＮＨを
表わす場合はペンタンイミド酸エチル、例えばＸがＯを
表わす場合は吉草酸であることができる。
表わす場合はペンタンイミド酸エチル、例えばＸがＯを
表わす場合は吉草酸であることができる。
【００２３】Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’に応じて、
式（IX）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることもあ
り、式（Ｉ）の化合物でないこともある。
式（IX）の化合物は式（Ｉ）の化合物であることもあ
り、式（Ｉ）の化合物でないこともある。
【００２４】前記の化合物のうちのいくつかが有し得る
種々の反応性官能基は、必要ならば保護されていてよ
い。これらは例えば遊離のヒドロキシル基若しくはカル
ボキシル基であってよく、これらは容易に除去すること
のできる適宜な保護基で保護することができる。
種々の反応性官能基は、必要ならば保護されていてよ
い。これらは例えば遊離のヒドロキシル基若しくはカル
ボキシル基であってよく、これらは容易に除去すること
のできる適宜な保護基で保護することができる。
【００２５】反応性官能基の保護の例としては、次の非
網羅的なリストを挙げることができる： ・ヒドロキシル基は例えばトリメチルシリル、メトキシ
メチル又はテトラヒドロピラニル基で保護することがで
きる。 ・カルボキシル基は例えばベンジル若しくはｔ−ブチル
エステル又はペプチドの化学において周知のエステルの
ような容易に開裂し得るエステルで形成されたエステル
の形で保護することができる。
網羅的なリストを挙げることができる： ・ヒドロキシル基は例えばトリメチルシリル、メトキシ
メチル又はテトラヒドロピラニル基で保護することがで
きる。 ・カルボキシル基は例えばベンジル若しくはｔ−ブチル
エステル又はペプチドの化学において周知のエステルの
ような容易に開裂し得るエステルで形成されたエステル
の形で保護することができる。
【００２６】これら保護基の除去は、当業者に周知の通
常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸のような
酸を用いて実施される酸加水分解によって実施すること
ができる。
常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸のような
酸を用いて実施される酸加水分解によって実施すること
ができる。
【００２７】用いることのできる種々の保護基のリスト
は、例えばフランス国特許第２４９９９９５号に見出さ
れよう。
は、例えばフランス国特許第２４９９９９５号に見出さ
れよう。
【００２８】前記の化合物は、所望ならば、当業者に周
知の通常の方法に従って実施される無機又は有機酸によ
る塩形成反応に付すことができる。
知の通常の方法に従って実施される無機又は有機酸によ
る塩形成反応に付すことができる。
【００２９】上記の化合物のエステル官能基の酸官能基
への随意としての転化は、所望ならば、当業者に周知の
通常の条件下で、特に硫酸若しくは塩酸を用いた酸加水
分解によって又は例えばメタノールのようなアルコール
媒体中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いた
アルカリ加水分解によって実施することができる。
への随意としての転化は、所望ならば、当業者に周知の
通常の条件下で、特に硫酸若しくは塩酸を用いた酸加水
分解によって又は例えばメタノールのようなアルコール
媒体中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いた
アルカリ加水分解によって実施することができる。
【００３０】上記の化合物の特にメトキシのような随意
としてのアルキルオキシ官能基は、所望ならば、当業者
に周知の通常の条件下で、例えば塩化メチレンのような
溶媒中で三弗化硼素によって、ピリジン臭化水素酸塩若
しくは塩酸塩によって、又は還流下の水若しくは酢酸中
で臭化水素酸若しくは塩酸によって、アルコール官能基
に転化させることができる。
としてのアルキルオキシ官能基は、所望ならば、当業者
に周知の通常の条件下で、例えば塩化メチレンのような
溶媒中で三弗化硼素によって、ピリジン臭化水素酸塩若
しくは塩酸塩によって、又は還流下の水若しくは酢酸中
で臭化水素酸若しくは塩酸によって、アルコール官能基
に転化させることができる。
【００３１】上記の化合物のハロアルキル基のアルキレ
ン基への随意としての転化は、所望ならば、当業者に周
知の通常の条件下で、特に例えばメタノールのようなア
ルコール中で例えば水性水酸化ナトリウムの存在下での
鹸化及び脱ハロゲンによって実施することができる。
ン基への随意としての転化は、所望ならば、当業者に周
知の通常の条件下で、特に例えばメタノールのようなア
ルコール中で例えば水性水酸化ナトリウムの存在下での
鹸化及び脱ハロゲンによって実施することができる。
【００３２】上記の化合物のハロゲン原子のアミノ基に
よる随意としての置換反応は、所望ならば、当業者に周
知の通常の条件下で、特にハロゲン化合物を、アルコー
ル（例えばエタノール又はメタノール）のような溶媒中
で周囲温度において例えばジメチルアミンのようなアミ
ン誘導体で処理することによって実施することができ
る。
よる随意としての置換反応は、所望ならば、当業者に周
知の通常の条件下で、特にハロゲン化合物を、アルコー
ル（例えばエタノール又はメタノール）のような溶媒中
で周囲温度において例えばジメチルアミンのようなアミ
ン誘導体で処理することによって実施することができ
る。
【００３３】ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換
反応は、当業者に周知の通常の条件下で、特に塩化チオ
ニルを用いた塩素化によって実施することができる。こ
の塩素化誘導体は、例えばジメチルアミンのようなアミ
ン誘導体で随意に置換することができる。
反応は、当業者に周知の通常の条件下で、特に塩化チオ
ニルを用いた塩素化によって実施することができる。こ
の塩素化誘導体は、例えばジメチルアミンのようなアミ
ン誘導体で随意に置換することができる。
【００３４】エステル化されたカルボキシル基のヒドロ
キシアルキル基への還元反応は、当業者に周知の通常の
条件下で、特に水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム又は当業者に周知の他の還元剤
を作用させることによって実施することができる。
キシアルキル基への還元反応は、当業者に周知の通常の
条件下で、特に水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム又は当業者に周知の他の還元剤
を作用させることによって実施することができる。
【００３５】ヒドロキシアルキル基のエステル化された
カルボキシル基への酸化反応は、当業者に周知の通常の
条件下で、特にＢＯＷＥＲＳ試薬のような酸化用混合物
によって、そして続いての例えばジアゾメタンによるエ
ステル形成によって実施することができる。
カルボキシル基への酸化反応は、当業者に周知の通常の
条件下で、特にＢＯＷＥＲＳ試薬のような酸化用混合物
によって、そして続いての例えばジアゾメタンによるエ
ステル形成によって実施することができる。
【００３６】ヒドロキシメチルのホルミル基への酸化反
応は、当業者に周知の通常の条件下で、特に塩化メチレ
ン中で活性化された二酸化マンガンを作用させることに
よって実施することができる。
応は、当業者に周知の通常の条件下で、特に塩化メチレ
ン中で活性化された二酸化マンガンを作用させることに
よって実施することができる。
【００３７】式（Ｉ）の化合物の随意としての光学活性
体は、当業者に周知の通常の方法に従ってラセミ体を分
割することによって調製することができる。例えば光学
的に活性な塩基と共に形成された塩を用いることができ
る。
体は、当業者に周知の通常の方法に従ってラセミ体を分
割することによって調製することができる。例えば光学
的に活性な塩基と共に形成された塩を用いることができ
る。
【００３８】前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付
加塩は、有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物
は、アンギオテンシンII受容体についての拮抗特性を有
し、従って特にアンギオテンシンIIの影響、特に血管収
縮作用及び筋細胞レベルにおける栄養作用の抑止剤であ
る。これらの特性はこれらの化合物を治療に用いること
を正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての前記の
式（Ｉ）の化合物（この式（Ｉ）の化合物、全ての可能
なラセミ体又は光学活性体の形にあることができる）並
びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機又は有機
酸及び無機又は有機塩基付加塩にある。
加塩は、有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物
は、アンギオテンシンII受容体についての拮抗特性を有
し、従って特にアンギオテンシンIIの影響、特に血管収
縮作用及び筋細胞レベルにおける栄養作用の抑止剤であ
る。これらの特性はこれらの化合物を治療に用いること
を正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての前記の
式（Ｉ）の化合物（この式（Ｉ）の化合物、全ての可能
なラセミ体又は光学活性体の形にあることができる）並
びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機又は有機
酸及び無機又は有機塩基付加塩にある。
【００３９】本発明の主題は特に、薬剤としての、式
（Ｉ）においてＲがブチル基を表わし、Ｒ3が−ＣＯＯ
ＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ
−ＣＯＯＲA、−ＣＨＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ2基を表わし、
Ｒ4が−ＣＯＯＲAを表わし、ここで、Ｘは４個までの炭
素原子を有するアルキレン基を表わし、ＲAは水素又は
５個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、且つ
ＲBは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
化合物、並びにこれら式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる無機又は有機酸及び無機又は有機塩基付加塩にあ
る。
（Ｉ）においてＲがブチル基を表わし、Ｒ3が−ＣＯＯ
ＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ
−ＣＯＯＲA、−ＣＨＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ2基を表わし、
Ｒ4が−ＣＯＯＲAを表わし、ここで、Ｘは４個までの炭
素原子を有するアルキレン基を表わし、ＲAは水素又は
５個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、且つ
ＲBは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
化合物、並びにこれら式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる無機又は有機酸及び無機又は有機塩基付加塩にあ
る。
【００４０】より特定的には、本発明の主題は、薬剤と
しての、式（Ｉ）においてＲがブチル基を表わし、Ｒ3
が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(Ｒ
B)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA又は−ＣＨＯ基を表わし、ここ
で、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレン基を表
わし、ＲAは水素又は４個までの炭素原子を有するアル
キル基を表わし、ＲBは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす化合物、並びにこれら式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容できる無機又は有機酸及び無機又は有機
塩基付加塩にある。
しての、式（Ｉ）においてＲがブチル基を表わし、Ｒ3
が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(Ｒ
B)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA又は−ＣＨＯ基を表わし、ここ
で、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレン基を表
わし、ＲAは水素又は４個までの炭素原子を有するアル
キル基を表わし、ＲBは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす化合物、並びにこれら式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容できる無機又は有機酸及び無機又は有機
塩基付加塩にある。
【００４１】本発明のより特定的な主題は、薬剤として
の、以下の名称： ・２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボン酸 ・４’−［［２−ブチル−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸 ・４’−［（２−ブチル−７−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カ
ルボン酸の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる無機又は有機酸及び無機又は有機塩基付加塩にあ
る。
の、以下の名称： ・２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボン酸 ・４’−［［２−ブチル−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸 ・４’−［（２−ブチル−７−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カ
ルボン酸の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる無機又は有機酸及び無機又は有機塩基付加塩にあ
る。
【００４２】本発明の主題である薬剤は、動脈性高血圧
症、心不全、腎不全の治療並びに血管形成手術後の狭窄
の再発防止に用いることができる。これらの化合物はま
た、ある種の胃腸障害及び婦人科学の障害の治療、特に
子宮レベルでのそれらの緩和作用に用いることができ
る。
症、心不全、腎不全の治療並びに血管形成手術後の狭窄
の再発防止に用いることができる。これらの化合物はま
た、ある種の胃腸障害及び婦人科学の障害の治療、特に
子宮レベルでのそれらの緩和作用に用いることができ
る。
【００４３】本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を
活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものであ
る。
活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものであ
る。
【００４４】これら製薬組成物は、経口若しくは直腸経
路で、非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用に
よる局所経路で投与することができる。
路で、非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用に
よる局所経路で投与することができる。
【００４５】これら組成物は固体状又は液状であること
ができ、ヒトの医薬に通常用いられる全ての製薬上の
形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエー
ロゾル製剤の形にあることができる。これらは、慣用の
方法に従って製造される。活性成分はこれら製薬組成物
に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物
性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種
の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合す
ることができる。
ができ、ヒトの医薬に通常用いられる全ての製薬上の
形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエー
ロゾル製剤の形にあることができる。これらは、慣用の
方法に従って製造される。活性成分はこれら製薬組成物
に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物
性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種
の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合す
ることができる。
【００４６】通常の薬量は使用する化合物、治療される
患者及び対象とする病気に応じて変化するが、例えば成
人に対して経口投与する場合には、１日当たり１〜１０
０ｍｇの範囲であってよい。
患者及び対象とする病気に応じて変化するが、例えば成
人に対して経口投与する場合には、１日当たり１〜１０
０ｍｇの範囲であってよい。
【００４７】式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（V
I）及び（VI'）の出発化合物は商品として入手でき、又
は当業者に周知の通常の方法に従って製造することがで
きる。
I）及び（VI'）の出発化合物は商品として入手でき、又
は当業者に周知の通常の方法に従って製造することがで
きる。
【００４８】式（IV）のいくつかの化合物の製造は「ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（Journal of the American Chemical Society）」（１
９３７年）、５９、１７８に記載されている。
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（Journal of the American Chemical Society）」（１
９３７年）、５９、１７８に記載されている。
【００４９】式（IV）の他の化合物は前記の式（III）
の化合物に次式（XIII）：
の化合物に次式（XIII）：
【化２９】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は前記の意味を
持つ）の化合物を作用させることによって製造すること
ができる。
持つ）の化合物を作用させることによって製造すること
ができる。
【００５０】操作条件は、式（VIII）の化合物に対する
式（III）の化合物の作用について前記したものと同じ
である。
式（III）の化合物の作用について前記したものと同じ
である。
【００５１】式（XIII）の化合物のいくつかは商品とし
て入手でき、例えば３，４−ジアミノ安息香酸メチルは
例えばランカスター（LANCASTER）によって市販されて
いる。
て入手でき、例えば３，４−ジアミノ安息香酸メチルは
例えばランカスター（LANCASTER）によって市販されて
いる。
【００５２】これら式（XIII）の化合物の製造例は「ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Journal of
the Chemical Society ）、ケミカル・コミュニケーシ
ョンズ（Chemical Communications）」（１９５７
年）、２１９７〜２２０１頁に記載されている。
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Journal of
the Chemical Society ）、ケミカル・コミュニケーシ
ョンズ（Chemical Communications）」（１９５７
年）、２１９７〜２２０１頁に記載されている。
【００５３】式（II）及び（III）の化合物の中では例
えばペンタンイミド酸が見出され、これは例えばバレロ
ニトリルに対してエタノール中で塩酸ガスを作用させる
ことによって製造することができ、ロンザ（LONZA）に
よって市販されている。
えばペンタンイミド酸が見出され、これは例えばバレロ
ニトリルに対してエタノール中で塩酸ガスを作用させる
ことによって製造することができ、ロンザ（LONZA）に
よって市販されている。
【００５４】式（III）のこれらの化合物の製造例は
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー」（１９４２年）、６４、１８２７に記載されてい
る。
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー」（１９４２年）、６４、１８２７に記載されてい
る。
【００５５】前記の式（Ｖ）の化合物の製造方法は次の
ようにして成る。即ち、例えばヤンセン（JANSSEN）に
よって市販されているヨード安息香酸メチルに例えばフ
ルカ（FLUKA）によって市販されているヨードトルエン
を作用（この反応は例えば１００℃〜３００℃の温度に
おいて粉末状銅の存在下で実施される）させて次式
（Ｖ'）：
ようにして成る。即ち、例えばヤンセン（JANSSEN）に
よって市販されているヨード安息香酸メチルに例えばフ
ルカ（FLUKA）によって市販されているヨードトルエン
を作用（この反応は例えば１００℃〜３００℃の温度に
おいて粉末状銅の存在下で実施される）させて次式
（Ｖ'）：
【化３０】 の化合物を得る。この式（Ｖ'）の化合物のエステル化
されたカルボキシル基は所望ならば当業者に周知の標準
的方法によって又は前記のような方法、例えば酸若しく
はアルカリ加水分解によって、アルキル基を遊離させる
ことができる。この化合物は、当業者に周知の標準的方
法によって、例えば四塩化炭素中でＮ−ブロムスクシン
イミドを作用させることによってメチル基に対する臭素
化反応に付すことができる。
されたカルボキシル基は所望ならば当業者に周知の標準
的方法によって又は前記のような方法、例えば酸若しく
はアルカリ加水分解によって、アルキル基を遊離させる
ことができる。この化合物は、当業者に周知の標準的方
法によって、例えば四塩化炭素中でＮ−ブロムスクシン
イミドを作用させることによってメチル基に対する臭素
化反応に付すことができる。
【００５６】式（Ｖ）若しくは（Ｖ'）の化合物のいく
つかの製造又は式（IX）の化合物の基Ｒ4の転化のいく
つかは、例えば米国特許第４８８０８０４号又はヨーロ
ッパ特許第０２５３３１０号に見出すことができる。
つかの製造又は式（IX）の化合物の基Ｒ4の転化のいく
つかは、例えば米国特許第４８８０８０４号又はヨーロ
ッパ特許第０２５３３１０号に見出すことができる。
【００５７】式（VI）の化合物は例えばｏ−ニトロアニ
リンであることができ、例えばＵＣＢによって市販され
た製品の形にあることができる。
リンであることができ、例えばＵＣＢによって市販され
た製品の形にあることができる。
【００５８】また、式（VI）の化合物は、例えば「カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Canadian
Journal of Chemistry）」（１９７７年）、５５（１
０）、１６５３〜１６５７頁に記載された方法によって
製造することができる。
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Canadian
Journal of Chemistry）」（１９７７年）、５５（１
０）、１６５３〜１６５７頁に記載された方法によって
製造することができる。
【００５９】式（VI'）の化合物（これはアニリン誘導
体である）は、例えばアルドリッチ（ALDRICH）からの
２，４−ジメトキシアニリンのように商品として入手で
き、また、製造することもでき、例えば次の文献に示さ
れている： ・「バイルスタイン（BEILSTEIN）」XII巻、第３版、第
１６６２頁、 ・「バイルスタイン」XIII巻、第３版、第２１２８頁。
体である）は、例えばアルドリッチ（ALDRICH）からの
２，４−ジメトキシアニリンのように商品として入手で
き、また、製造することもでき、例えば次の文献に示さ
れている： ・「バイルスタイン（BEILSTEIN）」XII巻、第３版、第
１６６２頁、 ・「バイルスタイン」XIII巻、第３版、第２１２８頁。
【００６０】最後に、本発明の主題は、新規の工業製品
として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間体化
合物としての、式（IV）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）
及び（Ｘ'）の化合物にある。
として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間体化
合物としての、式（IV）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）
及び（Ｘ'）の化合物にある。
【００６１】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、本発明を何ら限定しない。
り、本発明を何ら限定しない。
【００６２】例１：４’−［（２−ブチル−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−
カルボン酸メチル塩酸塩（参考例） ０℃に冷却したジメチルホルムアミド５ｃｍ3中にナト
リウムメチラート６５０ｍｇの懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド３ｃｍ3中に２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール｛W. O. プール（Pool）、H. J. ハーウッド（HA
RWOOD）及びA.W. ラルストン（RALSTON）による「ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」
（１９３７年）、５９、１７８に従って調製）｝２ｇの
溶液を添加した。この混合物を１５分間撹拌しながら周
囲温度に戻した。ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中に
４’−（ブロムメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メ
チル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って調
製）３．６ｇの溶液を１５分かけて添加した。４０℃に
おいて４時間撹拌を実施し、ジメチルホルムアミドを蒸
発させ、重炭酸ナトリウム水溶液５０ｃｍ3を添加し
た。酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した後に、抽出
液を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。
残渣４．６ｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比１：１の混合
物）にかけた。所望の化合物１．８ｇが塩基の形で得ら
れた。
ゾイミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−
カルボン酸メチル塩酸塩（参考例） ０℃に冷却したジメチルホルムアミド５ｃｍ3中にナト
リウムメチラート６５０ｍｇの懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド３ｃｍ3中に２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール｛W. O. プール（Pool）、H. J. ハーウッド（HA
RWOOD）及びA.W. ラルストン（RALSTON）による「ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」
（１９３７年）、５９、１７８に従って調製）｝２ｇの
溶液を添加した。この混合物を１５分間撹拌しながら周
囲温度に戻した。ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中に
４’−（ブロムメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メ
チル（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って調
製）３．６ｇの溶液を１５分かけて添加した。４０℃に
おいて４時間撹拌を実施し、ジメチルホルムアミドを蒸
発させ、重炭酸ナトリウム水溶液５０ｃｍ3を添加し
た。酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した後に、抽出
液を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。
残渣４．６ｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比１：１の混合
物）にかけた。所望の化合物１．８ｇが塩基の形で得ら
れた。
【００６３】塩形成： イソプロピルアルコール中に上で得られた塩基５００ｍ
ｇの溶液に塩酸性酢酸エチル溶液を酸性ｐＨが得られる
まで添加した。酢酸エチルを蒸発させ、生成物をイソプ
ロピルアルコールから結晶化させ、分離し、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥
させた。塩酸塩（融点１５５℃）３５０ｍｇが得られ、
これをイソプロピルアルコールから２回再結晶した。こ
うして所望の化合物２３０ｍｇが塩酸塩の形で得られ
た。融点１５５〜１６０℃。 分析： C26H27N2O2Cl ＝ 435.01 計算値（％）： C 71.79、H 6.25、 Cl 8.15、N 6.44 実測値（％）： C 72.00、H 6.2 、 Cl 8.3 、N 6.3 ＩＲスペクトル（CHCl3） 複合吸収：２８００→２０００ｃｍ-1（≡Ｎ+-Ｈタイ
プ） −ＣＯ−ＯＣＨ3：１７２３、１４３８ｃｍ-1 （Ｃ＝Ｃ）＋（Ｃ＝Ｎ）＋芳香族：１６２０、１５９
９、１５５８、１５１０、１４８８ｃｍ-1
ｇの溶液に塩酸性酢酸エチル溶液を酸性ｐＨが得られる
まで添加した。酢酸エチルを蒸発させ、生成物をイソプ
ロピルアルコールから結晶化させ、分離し、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥
させた。塩酸塩（融点１５５℃）３５０ｍｇが得られ、
これをイソプロピルアルコールから２回再結晶した。こ
うして所望の化合物２３０ｍｇが塩酸塩の形で得られ
た。融点１５５〜１６０℃。 分析： C26H27N2O2Cl ＝ 435.01 計算値（％）： C 71.79、H 6.25、 Cl 8.15、N 6.44 実測値（％）： C 72.00、H 6.2 、 Cl 8.3 、N 6.3 ＩＲスペクトル（CHCl3） 複合吸収：２８００→２０００ｃｍ-1（≡Ｎ+-Ｈタイ
プ） −ＣＯ−ＯＣＨ3：１７２３、１４３８ｃｍ-1 （Ｃ＝Ｃ）＋（Ｃ＝Ｎ）＋芳香族：１６２０、１５９
９、１５５８、１５１０、１４８８ｃｍ-1
【００６４】例２：４’−［（２−ブチル−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−
カルボン酸（参考例） メタノール８ｃｍ3中に例１において得られた塩基の形
のエステル５００ｍｇの溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム
０．８ｃｍ3を添加した。還流下で４時間撹拌を実施し
た。メタノールを蒸発させ、得られた混合物を＋１０℃
に冷却し、２Ｎ塩酸によってｐＨ５〜６の酸性にし、次
いで＋１０℃において３０分間撹拌し、分離し、水で洗
浄し、減圧下で８０℃において乾燥させた。融点１９０
℃の生成物４００ｍｇが得られ、これをイソプロピルア
ルコールから２回再結晶して、所望の化合物１２５ｍｇ
が得られた。融点２３４℃。 分析： C25H24N2O2 ＝ 384.48 計算値（％）： C 78.10、H 6.29、N 7.28 実測値（％）： C 78.00、H 6.3 、N 7.2 ＩＲスペクトル（Nujol法） Ｃ＝Ｏ：１６８２ｃｍ-1 芳香族＋複素芳香族：１６１５、１５９７、１５１８ｃ
ｍ-1
ゾイミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−
カルボン酸（参考例） メタノール８ｃｍ3中に例１において得られた塩基の形
のエステル５００ｍｇの溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム
０．８ｃｍ3を添加した。還流下で４時間撹拌を実施し
た。メタノールを蒸発させ、得られた混合物を＋１０℃
に冷却し、２Ｎ塩酸によってｐＨ５〜６の酸性にし、次
いで＋１０℃において３０分間撹拌し、分離し、水で洗
浄し、減圧下で８０℃において乾燥させた。融点１９０
℃の生成物４００ｍｇが得られ、これをイソプロピルア
ルコールから２回再結晶して、所望の化合物１２５ｍｇ
が得られた。融点２３４℃。 分析： C25H24N2O2 ＝ 384.48 計算値（％）： C 78.10、H 6.29、N 7.28 実測値（％）： C 78.00、H 6.3 、N 7.2 ＩＲスペクトル（Nujol法） Ｃ＝Ｏ：１６８２ｃｍ-1 芳香族＋複素芳香族：１６１５、１５９７、１５１８ｃ
ｍ-1
【００６５】製造例１：４’−［Ｎ−［２−（メトキシ
カルボニル）−６−ニトロフェニル］−Ｎ−（ペンタノ
イル）アミノメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチ
ル工程Ａ ：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸 ａ）アセチル化： ２−アミノ−３−ニトロトルエン１２ｇと無水酢酸１
４．４ｃｍ3との＋１０℃に冷却した懸濁液に濃硫酸
０．６５ｃｍ3を添加し、この混合物を周囲温度におい
て１時間撹拌した。水５０ｃｍ3を添加し、次いで１５
分間撹拌し、分離し、水で洗浄し、次いでエーテルで洗
浄し、減圧下で１００℃において乾燥させた。所望の化
合物１３．６ｇが得られた。融点１５６℃。 ｂ）酸化： 水１４７０ｃｍ3中に硫酸マグネシウム２１．４４ｇ及
び過マンガン酸カリウム２９．４８ｇの懸濁液に、上で
得られた化合物１３．４ｇを添加した。この混合物を１
００℃において３時間撹拌し、周囲温度に戻し、次いで
０℃〜＋５℃に冷却した。不溶性部分をろ別し、ろ液を
０〜＋５℃に冷却して濃塩酸１０ｃｍ3を添加した（ｐ
Ｈ２〜３）。酢酸エチル５００ｃｍ3で４回抽出を実施
し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で
蒸発させた。生成物１６．１ｇが得られ、これをエチル
エーテルから結晶化させて、所望の化合物１２．１ｇが
採集された。融点１９２℃。 ｃ）加水分解： 上で得られた生成物１２ｇを濃塩酸５％を含有する水７
５ｃｍ3と共に１２０℃において４時間撹拌し、この混
合物を周囲温度に戻し、０℃〜＋５℃に冷却し、この温
度において１時間撹拌し、分離し、水で洗浄し、次いで
エーテルで洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥させ
た。所望の化合物８．８ｇが得られた。融点２１０℃。工程Ｂ ：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル 工程Ａにおいて得られた酸１ｇ、メタノール１５ｃｍ3
及び９５〜９７％硫酸１．４ｃｍ3の懸濁液を還流下で
４８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水１００ｃ
ｍ3を添加し、重炭酸ナトリウムを添加することによっ
てアルカリ性にし、次いで塩化メチレン２００ｃｍ3で
３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。所期の化合物１ｇが得られ
た。融点９６℃。工程Ｃ ：３−ニトロ−２−ペンタンアミド安息香酸メチ
ル 上記工程Ｂにおいて得られた生成物８５０ｍｇ及び塩化
バレリル５ｃｍ3を還流下で１時間撹拌した。蒸発乾固
させた後に、残渣をエチルエーテル８０ｃｍ3中に取り
出し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
生成物１．３ｇが得られ、これをイソプロピルエーテル
とペンタンとの混合物から結晶化させて、所望の化合物
１ｇが採集された。融点５８℃。分析用試料は次のよう
にして調製した。還流下のイソプロピルエーテル２０ｃ
ｍ3中に溶解させ、ろ過し、５ｃｍ3に濃縮した。この混
合物を周囲温度において１８時間放置し、分離し、イソ
プロピルエーテルで洗浄した。７１０ｍｇが得られた。
融点６０℃。この７１０ｍｇを温イソプロピルエーテル
２５ｃｍ3中に溶解させ、活性炭で処理し、ろ過し、１
０ｃｍ3に濃縮した。この混合物を周囲温度において１
時間放置し、分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し
た。所望の化合物３８０ｍｇが得られた。融点６０℃。 分析： C13H16N2O5 ＝ 280.27 計算値（％）： C 55.71、H 5.75、N 10.00 実測値（％）： C 55.8 、H 5.38、N 9.9 ＩＲスペクトル（CHCl3） 複合ＮＨ：３４００ｃｍ-1（ep）、３３３０ｃｍ-1（ma
x） 複合Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ-1（ep）、１７０８ｃｍ
-1（max） 芳香族＋アミドII：１６０８−１５８８−１４９９ｃｍ
-1 ＮＯ2：１５４０−１３６０ｃｍ-1 工程Ｄ ：４’−［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）−
６−ニトロフェニル］−Ｎ−（ペンタノイル）アミノメ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中に上記工程Ｂにおいて
得られた生成物１ｇの溶液に油中５０％の水素化ナトリ
ウム１７０ｍｇを添加した。水素の発生が終了した後に
５分間撹拌を実施し、次いで４’−（ブロムメチル）ビ
フェニル−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０
２５３３１０号に従って調製）１．０９ｇを添加し、周
囲温度において１時間撹拌を実施した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル２５０ｃｍ3中に３回取り出し、
水５０ｃｍ3で３回洗浄し、次いで乾燥させ、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。生成物２ｇが得られ、これをシリ
カを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン
とメタノールとの比９９：１の混合物）にかけた。所望
の化合物１．６ｇが採集された。 ＩＲスペクトル（CHCl3） 複合Ｃ＝Ｏ：１７２６及び１６７０ｃｍ-1 ＮＯ2：１５３８及び１３５２ｃｍ-1 芳香族：１６００及び１５７６ｃｍ-1
カルボニル）−６−ニトロフェニル］−Ｎ−（ペンタノ
イル）アミノメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチ
ル工程Ａ ：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸 ａ）アセチル化： ２−アミノ−３−ニトロトルエン１２ｇと無水酢酸１
４．４ｃｍ3との＋１０℃に冷却した懸濁液に濃硫酸
０．６５ｃｍ3を添加し、この混合物を周囲温度におい
て１時間撹拌した。水５０ｃｍ3を添加し、次いで１５
分間撹拌し、分離し、水で洗浄し、次いでエーテルで洗
浄し、減圧下で１００℃において乾燥させた。所望の化
合物１３．６ｇが得られた。融点１５６℃。 ｂ）酸化： 水１４７０ｃｍ3中に硫酸マグネシウム２１．４４ｇ及
び過マンガン酸カリウム２９．４８ｇの懸濁液に、上で
得られた化合物１３．４ｇを添加した。この混合物を１
００℃において３時間撹拌し、周囲温度に戻し、次いで
０℃〜＋５℃に冷却した。不溶性部分をろ別し、ろ液を
０〜＋５℃に冷却して濃塩酸１０ｃｍ3を添加した（ｐ
Ｈ２〜３）。酢酸エチル５００ｃｍ3で４回抽出を実施
し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で
蒸発させた。生成物１６．１ｇが得られ、これをエチル
エーテルから結晶化させて、所望の化合物１２．１ｇが
採集された。融点１９２℃。 ｃ）加水分解： 上で得られた生成物１２ｇを濃塩酸５％を含有する水７
５ｃｍ3と共に１２０℃において４時間撹拌し、この混
合物を周囲温度に戻し、０℃〜＋５℃に冷却し、この温
度において１時間撹拌し、分離し、水で洗浄し、次いで
エーテルで洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥させ
た。所望の化合物８．８ｇが得られた。融点２１０℃。工程Ｂ ：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル 工程Ａにおいて得られた酸１ｇ、メタノール１５ｃｍ3
及び９５〜９７％硫酸１．４ｃｍ3の懸濁液を還流下で
４８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水１００ｃ
ｍ3を添加し、重炭酸ナトリウムを添加することによっ
てアルカリ性にし、次いで塩化メチレン２００ｃｍ3で
３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。所期の化合物１ｇが得られ
た。融点９６℃。工程Ｃ ：３−ニトロ−２−ペンタンアミド安息香酸メチ
ル 上記工程Ｂにおいて得られた生成物８５０ｍｇ及び塩化
バレリル５ｃｍ3を還流下で１時間撹拌した。蒸発乾固
させた後に、残渣をエチルエーテル８０ｃｍ3中に取り
出し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
生成物１．３ｇが得られ、これをイソプロピルエーテル
とペンタンとの混合物から結晶化させて、所望の化合物
１ｇが採集された。融点５８℃。分析用試料は次のよう
にして調製した。還流下のイソプロピルエーテル２０ｃ
ｍ3中に溶解させ、ろ過し、５ｃｍ3に濃縮した。この混
合物を周囲温度において１８時間放置し、分離し、イソ
プロピルエーテルで洗浄した。７１０ｍｇが得られた。
融点６０℃。この７１０ｍｇを温イソプロピルエーテル
２５ｃｍ3中に溶解させ、活性炭で処理し、ろ過し、１
０ｃｍ3に濃縮した。この混合物を周囲温度において１
時間放置し、分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し
た。所望の化合物３８０ｍｇが得られた。融点６０℃。 分析： C13H16N2O5 ＝ 280.27 計算値（％）： C 55.71、H 5.75、N 10.00 実測値（％）： C 55.8 、H 5.38、N 9.9 ＩＲスペクトル（CHCl3） 複合ＮＨ：３４００ｃｍ-1（ep）、３３３０ｃｍ-1（ma
x） 複合Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ-1（ep）、１７０８ｃｍ
-1（max） 芳香族＋アミドII：１６０８−１５８８−１４９９ｃｍ
-1 ＮＯ2：１５４０−１３６０ｃｍ-1 工程Ｄ ：４’−［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）−
６−ニトロフェニル］−Ｎ−（ペンタノイル）アミノメ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド５ｃｍ3中に上記工程Ｂにおいて
得られた生成物１ｇの溶液に油中５０％の水素化ナトリ
ウム１７０ｍｇを添加した。水素の発生が終了した後に
５分間撹拌を実施し、次いで４’−（ブロムメチル）ビ
フェニル−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０
２５３３１０号に従って調製）１．０９ｇを添加し、周
囲温度において１時間撹拌を実施した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル２５０ｃｍ3中に３回取り出し、
水５０ｃｍ3で３回洗浄し、次いで乾燥させ、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。生成物２ｇが得られ、これをシリ
カを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン
とメタノールとの比９９：１の混合物）にかけた。所望
の化合物１．６ｇが採集された。 ＩＲスペクトル（CHCl3） 複合Ｃ＝Ｏ：１７２６及び１６７０ｃｍ-1 ＮＯ2：１５３８及び１３５２ｃｍ-1 芳香族：１６００及び１５７６ｃｍ-1
【００６６】例３：２−ブチル−１−［［２’−（メト
キシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル塩酸塩 ａ）水素化： テトラヒドロフラン１５ｃｍ3中に製造例１の工程Ｄに
おいて得られた化合物７３０ｍｇの溶液に１８％パラジ
ウム担持活性炭３６５ｍｇを添加した。水素加圧下で１
時間３０分間撹拌を実施（水素１０９ｃｍ3が吸収）
し、触媒をろ別し、残渣を塩化メチレンですすぎ、減圧
下で蒸発乾固させて、生成物７３０ｍｇが得られた。 ｂ）環化： 上記の生成物７３０ｍｇを酢酸エチル５ｃｍ3及びイソ
プロピルアルコール５ｃｍ3中に溶解させ、酢酸エチル
中の塩酸溶液大過剰を添加した。この混合物を５分間５
０℃に加熱し、周囲温度において３０分間放置し、溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチル３ｃｍ3中に３回取り出
した。分離し、エーテルで洗浄した後に、所望の化合物
６４０ｍｇが得られた。融点１６０℃。上記の生成物１
９０ｍｇをイソプロピルアルコールから再結晶して、所
期の化合物１６３ｍｇが得られた。融点１６０℃。 分析： C28H28N2O4・HCl ＝ 492.99 計算値（％）： C 68.21、H 5.93、 Cl 7.19、N 5.68 実測値（％）： C 67.8 、H 5.8 、 Cl 7.3 、N 5.5 ＩＲスペクトル ≡Ｎ+-Ｈタイプ複合吸収：２３８０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２７及び１７２１ｃｍ-1
キシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル塩酸塩 ａ）水素化： テトラヒドロフラン１５ｃｍ3中に製造例１の工程Ｄに
おいて得られた化合物７３０ｍｇの溶液に１８％パラジ
ウム担持活性炭３６５ｍｇを添加した。水素加圧下で１
時間３０分間撹拌を実施（水素１０９ｃｍ3が吸収）
し、触媒をろ別し、残渣を塩化メチレンですすぎ、減圧
下で蒸発乾固させて、生成物７３０ｍｇが得られた。 ｂ）環化： 上記の生成物７３０ｍｇを酢酸エチル５ｃｍ3及びイソ
プロピルアルコール５ｃｍ3中に溶解させ、酢酸エチル
中の塩酸溶液大過剰を添加した。この混合物を５分間５
０℃に加熱し、周囲温度において３０分間放置し、溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチル３ｃｍ3中に３回取り出
した。分離し、エーテルで洗浄した後に、所望の化合物
６４０ｍｇが得られた。融点１６０℃。上記の生成物１
９０ｍｇをイソプロピルアルコールから再結晶して、所
期の化合物１６３ｍｇが得られた。融点１６０℃。 分析： C28H28N2O4・HCl ＝ 492.99 計算値（％）： C 68.21、H 5.93、 Cl 7.19、N 5.68 実測値（％）： C 67.8 、H 5.8 、 Cl 7.3 、N 5.5 ＩＲスペクトル ≡Ｎ+-Ｈタイプ複合吸収：２３８０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２７及び１７２１ｃｍ-1
【００６７】例４：２−ブチル−１−［（２’−カルボ
キシビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−カルボン酸 例３において得られた生成物４４０ｍｇ、エタノール１
０ｃｍ3、水１ｃｍ3及び水酸化ナトリウム水溶液１ｃｍ
3の溶液を還流下で１時間撹拌した。エタノールを蒸発
させ、残渣を水１０ｃｍ3中に溶解させ、この溶液を酢
酸によってｐＨ３〜４の酸性にした。分離した後に、生
成物（融点１６０℃、次いで２５０℃）３６０ｍｇが得
られ、上記のようにして得られた生成物４５０ｍｇをメ
タノール１５ｃｍ3、酢酸５滴及び水５ｃｍ3から再結晶
した。融点２５５℃の生成物３７０ｍｇが得られ、これ
を還流下のメタノール２０ｃｍ3及び塩化メチレン１０
ｃｍ3中に溶解させた。この溶液をろ過し、塩化メチレ
ンを蒸発させ、酢酸１滴及び水５ｃｍ3を添加した。周
囲温度において一晩放置した後に、分離を実施して、生
成物３３０ｍｇが得られた。融点２５５℃。 分析： C26H24N2O4 ＝ 428.47 計算値（％）： C 72.88、H 5.65、N 6.54 実測値（％）： C 73.0 、H 5.6 、N 6.5 ＩＲスペクトル（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ領域の一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７０４ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.88 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.39 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.76 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2 -C= 2.87 (m) N-CH2- 5.90 (s) C6H4 6.88 (d, l) 、7.23 (d, l) 他の７個の芳香族 H 7.20〜7.90 (m) 移動性 H 約12.95 (m)
キシビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−カルボン酸 例３において得られた生成物４４０ｍｇ、エタノール１
０ｃｍ3、水１ｃｍ3及び水酸化ナトリウム水溶液１ｃｍ
3の溶液を還流下で１時間撹拌した。エタノールを蒸発
させ、残渣を水１０ｃｍ3中に溶解させ、この溶液を酢
酸によってｐＨ３〜４の酸性にした。分離した後に、生
成物（融点１６０℃、次いで２５０℃）３６０ｍｇが得
られ、上記のようにして得られた生成物４５０ｍｇをメ
タノール１５ｃｍ3、酢酸５滴及び水５ｃｍ3から再結晶
した。融点２５５℃の生成物３７０ｍｇが得られ、これ
を還流下のメタノール２０ｃｍ3及び塩化メチレン１０
ｃｍ3中に溶解させた。この溶液をろ過し、塩化メチレ
ンを蒸発させ、酢酸１滴及び水５ｃｍ3を添加した。周
囲温度において一晩放置した後に、分離を実施して、生
成物３３０ｍｇが得られた。融点２５５℃。 分析： C26H24N2O4 ＝ 428.47 計算値（％）： C 72.88、H 5.65、N 6.54 実測値（％）： C 73.0 、H 5.6 、N 6.5 ＩＲスペクトル（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ領域の一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７０４ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.88 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.39 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.76 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2 -C= 2.87 (m) N-CH2- 5.90 (s) C6H4 6.88 (d, l) 、7.23 (d, l) 他の７個の芳香族 H 7.20〜7.90 (m) 移動性 H 約12.95 (m)
【００６８】製造例２：４’−［Ｎ−［２−ニトロ−６
−［（ペンタノイルオキシ）メチル］フェニル］−Ｎ−
ペンタノイルアミノメチル］ビフェニル−２−カルボン
酸メチル工程Ａ ：２−アミノ−３−ニトロベンジルアルコール テトラヒドロフラン９０ｃｍ3中に製造例１の工程Ｂに
おいて得られた生成物３．５４ｇの溶液に水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（ヘキサン中に１．０Ｍの濃度の溶
液）５０ｃｍ3を＋７〜＋８℃の温度において１時間３
０分かけて添加した。得られた混合物を３０分間撹拌
し、次いで水１０％を含有するテトラヒドロフラン４０
ｃｍ3を１５分かけてさらに撹拌しながら添加し、次い
で水１０ｃｍ3を添加し、周囲温度において３０分間撹
拌を続け、メタノール１０％を含有する塩化メチレン３
５０ｃｍ3を添加し、１５分間撹拌を実施し、次いでろ
過し、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣３．３ｇ
をイソプロピルエーテル１０ｃｍ3から結晶化させた。
所望の化合物２．２２ｇが得られた。融点１１０℃。分
析用試料は、上記の生成物１７０ｍｇを温及び冷イソプ
ロピルエーテルから再結晶することによって得られた。
純粋生成物８０ｍｇが採集された。融点１１２℃。 分析： C7H8N2O3 ＝ 168.15 計算値（％）： C 50.00、H 4.80、N 16.66 実測値（％）： C 49.8 、H 4.8 、N 16.5 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ： ３６０４ｃｍ-1 ＝Ｃ−ＮＨ2 ： ３４９８−３３９０ｃｍ-1 ＮＨ2 （def ）：１６２４ｃｍ-1（Ｆ） ＮＯ2 ： １５２０−１３４５ｃｍ-1（複合） 芳香族： １５８０ｃｍ-1 工程Ｂ ：ペンタン酸３−ニトロ−２−ペンタンアミドベ
ンジル 工程Ａにおいて得られた生成物１．５ｇ及び塩化バレリ
ル１５ｃｍ3を周囲温度において６時間撹拌した。エッ
センスＧ（沸点４０〜７０℃）８０ｃｍ3を添加し、分
離を実施して、所望の化合物２．５５ｇが得られた（融
点８２℃）。上記の生成物１１８ｍｇをイソプロピルエ
ーテルから再結晶した後に、生成物７２ｍｇが採集され
た。融点８４℃。 分析： C17H24N2O5 ＝ 336.38 計算値（％）： C 60.70、H 7.19、N 8.33 実測値（％）： C 60.7 、H 7.3 、N 8.4 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−ＮＨ：３４２６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７３４及び１７０２ｃｍ-1 芳香族＋ＮＯ2＋アミドII：１６１０−１５８８−１５
３８−１４８０ｃｍ-1 工程Ｃ ：４’−［Ｎ−［２−ニトロ−６−［（ペンタノ
イルオキシ）メチル］フェニル］−Ｎ−ペンタノイルア
ミノメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド１３．５ｃｍ3中に上記工程Ｂに
おいて得られた生成物１．３５ｇの溶液に油中５０％の
水素化ナトリウム２４０ｍｇを添加した。この混合物を
１５分間撹拌し、次いで４’−（ブロムメチル）ビフェ
ニル−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５
３３１０号に従って調製）１．３５ｇを添加した。周囲
温度において３０分間撹拌を実施し、次いで塩化メチレ
ン５０ｃｍ3で３回抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥
させ、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣２．７ｇ
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロ
ヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかけ
た。所望の化合物２．０５ｇが得られ、これをそのまま
使用した。Ｒf値＝０．２０（シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの比８：２の混合物）。
−［（ペンタノイルオキシ）メチル］フェニル］−Ｎ−
ペンタノイルアミノメチル］ビフェニル−２−カルボン
酸メチル工程Ａ ：２−アミノ−３−ニトロベンジルアルコール テトラヒドロフラン９０ｃｍ3中に製造例１の工程Ｂに
おいて得られた生成物３．５４ｇの溶液に水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（ヘキサン中に１．０Ｍの濃度の溶
液）５０ｃｍ3を＋７〜＋８℃の温度において１時間３
０分かけて添加した。得られた混合物を３０分間撹拌
し、次いで水１０％を含有するテトラヒドロフラン４０
ｃｍ3を１５分かけてさらに撹拌しながら添加し、次い
で水１０ｃｍ3を添加し、周囲温度において３０分間撹
拌を続け、メタノール１０％を含有する塩化メチレン３
５０ｃｍ3を添加し、１５分間撹拌を実施し、次いでろ
過し、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣３．３ｇ
をイソプロピルエーテル１０ｃｍ3から結晶化させた。
所望の化合物２．２２ｇが得られた。融点１１０℃。分
析用試料は、上記の生成物１７０ｍｇを温及び冷イソプ
ロピルエーテルから再結晶することによって得られた。
純粋生成物８０ｍｇが採集された。融点１１２℃。 分析： C7H8N2O3 ＝ 168.15 計算値（％）： C 50.00、H 4.80、N 16.66 実測値（％）： C 49.8 、H 4.8 、N 16.5 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ： ３６０４ｃｍ-1 ＝Ｃ−ＮＨ2 ： ３４９８−３３９０ｃｍ-1 ＮＨ2 （def ）：１６２４ｃｍ-1（Ｆ） ＮＯ2 ： １５２０−１３４５ｃｍ-1（複合） 芳香族： １５８０ｃｍ-1 工程Ｂ ：ペンタン酸３−ニトロ−２−ペンタンアミドベ
ンジル 工程Ａにおいて得られた生成物１．５ｇ及び塩化バレリ
ル１５ｃｍ3を周囲温度において６時間撹拌した。エッ
センスＧ（沸点４０〜７０℃）８０ｃｍ3を添加し、分
離を実施して、所望の化合物２．５５ｇが得られた（融
点８２℃）。上記の生成物１１８ｍｇをイソプロピルエ
ーテルから再結晶した後に、生成物７２ｍｇが採集され
た。融点８４℃。 分析： C17H24N2O5 ＝ 336.38 計算値（％）： C 60.70、H 7.19、N 8.33 実測値（％）： C 60.7 、H 7.3 、N 8.4 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−ＮＨ：３４２６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７３４及び１７０２ｃｍ-1 芳香族＋ＮＯ2＋アミドII：１６１０−１５８８−１５
３８−１４８０ｃｍ-1 工程Ｃ ：４’−［Ｎ−［２−ニトロ−６−［（ペンタノ
イルオキシ）メチル］フェニル］−Ｎ−ペンタノイルア
ミノメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド１３．５ｃｍ3中に上記工程Ｂに
おいて得られた生成物１．３５ｇの溶液に油中５０％の
水素化ナトリウム２４０ｍｇを添加した。この混合物を
１５分間撹拌し、次いで４’−（ブロムメチル）ビフェ
ニル−２−カルボン酸メチル（ヨーロッパ特許第０２５
３３１０号に従って調製）１．３５ｇを添加した。周囲
温度において３０分間撹拌を実施し、次いで塩化メチレ
ン５０ｃｍ3で３回抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥
させ、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣２．７ｇ
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロ
ヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかけ
た。所望の化合物２．０５ｇが得られ、これをそのまま
使用した。Ｒf値＝０．２０（シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの比８：２の混合物）。
【００６９】例５：４’−［［２−ブチル−７−［（ペ
ンタノイルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メ
チル塩酸塩 製造例２の工程Ｃにおいて得られた生成物２．０５ｇか
ら出発し、パラジウム担持活性炭１．０２５ｇ及び次い
で塩酸ガスを飽和させた酢酸エチル２０ｃｍ3を用い
て、例３におけるように操作を実施した。所望の化合物
１．８ｇが得られた。融点約１４５℃。上記の生成物３
００ｍｇをイソプロピルアルコールから再結晶した。生
成物１８０ｍｇが採集された。融点１４５℃。 分析： C32H36N2O4・HCl ＝ 549.124 計算値（％）： C 69.99、H 6.79、 Cl 8.33、N 5.10 実測値（％）： C 69.9 、H 6.5 、 Cl 6.5 、N 5.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＮＨ領域の吸収：２０００−２８００ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２６ｃｍ-1（Ｆ）複合 共役系＋芳香族：１６２４−１５９９−１５６８−１５
１０及び１４９８ｃｍ-1
ンタノイルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メ
チル塩酸塩 製造例２の工程Ｃにおいて得られた生成物２．０５ｇか
ら出発し、パラジウム担持活性炭１．０２５ｇ及び次い
で塩酸ガスを飽和させた酢酸エチル２０ｃｍ3を用い
て、例３におけるように操作を実施した。所望の化合物
１．８ｇが得られた。融点約１４５℃。上記の生成物３
００ｍｇをイソプロピルアルコールから再結晶した。生
成物１８０ｍｇが採集された。融点１４５℃。 分析： C32H36N2O4・HCl ＝ 549.124 計算値（％）： C 69.99、H 6.79、 Cl 8.33、N 5.10 実測値（％）： C 69.9 、H 6.5 、 Cl 6.5 、N 5.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＮＨ領域の吸収：２０００−２８００ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２６ｃｍ-1（Ｆ）複合 共役系＋芳香族：１６２４−１５９９−１５６８−１５
１０及び１４９８ｃｍ-1
【００７０】例６：４’−［［２−ブチル−７−（ヒド
ロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸 例５において得られた生成物４００ｍｇから出発して例
４におけるように操作を実施した。所望の化合物（融点
２５０℃）２９０ｍｇが得られ、これを僅かに酢酸を含
有する媒体中の水性エタノールから再結晶し、次いでエ
タノール単独から再結晶して、所期の化合物２０７ｍｇ
が採集された。融点２５０℃。 分析： C26H26N2O3 ＝ 414.51 計算値（％）： C 75.34、H 6.32、N 6.76 実測値（％）： C 75.2 、H 6.3 、N 6.8 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ／ＮＨ吸収：約３４８０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１６８８ｃｍ-1 芳香族＋複素環：１５９８−１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.87 ppm (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.36 ppm (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.73 ppm (m) CH3-CH2-CH2-CH 2 - 1.81 ppm (m) C6H4-CH 2 -O- 4.52 (s) C6H4 6.91 (d)、7.28 (d) 他の芳香族 約7.08 (m) 2H - 7.32 1H - 約7.54 (m) 2H - 7.70 (d) 1H - 5.50
ロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸 例５において得られた生成物４００ｍｇから出発して例
４におけるように操作を実施した。所望の化合物（融点
２５０℃）２９０ｍｇが得られ、これを僅かに酢酸を含
有する媒体中の水性エタノールから再結晶し、次いでエ
タノール単独から再結晶して、所期の化合物２０７ｍｇ
が採集された。融点２５０℃。 分析： C26H26N2O3 ＝ 414.51 計算値（％）： C 75.34、H 6.32、N 6.76 実測値（％）： C 75.2 、H 6.3 、N 6.8 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ／ＮＨ吸収：約３４８０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１６８８ｃｍ-1 芳香族＋複素環：１５９８−１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.87 ppm (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.36 ppm (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.73 ppm (m) CH3-CH2-CH2-CH 2 - 1.81 ppm (m) C6H4-CH 2 -O- 4.52 (s) C6H4 6.91 (d)、7.28 (d) 他の芳香族 約7.08 (m) 2H - 7.32 1H - 約7.54 (m) 2H - 7.70 (d) 1H - 5.50
【００７１】例７：４’−［［２−ブチル−７−（ヒド
ロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル エタノール８．２ｃｍ3及び２Ｎ水酸化ナトリウム１．
６ｃｍ3中に例５において得られた生成物８２３ｍｇの
溶液を３０分間撹拌した。次いで水１０ｃｍ3を添加
し、次いで分離し、乾燥させて、所期の化合物６００ｍ
ｇ（融点１３８℃）が得られ、これを酢酸エチルから再
結晶し、次いでイソプロピルアルコールから再結晶し
た。融点１４０℃。 分析： C27H28N2O3 ＝ 428.51 計算値（％）： C 75.67、H 6.59、N 6.54 実測値（％）： C 75.8 、H 6.5 、N 6.5 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ：３６６０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２２ｃｍ-1
ロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル エタノール８．２ｃｍ3及び２Ｎ水酸化ナトリウム１．
６ｃｍ3中に例５において得られた生成物８２３ｍｇの
溶液を３０分間撹拌した。次いで水１０ｃｍ3を添加
し、次いで分離し、乾燥させて、所期の化合物６００ｍ
ｇ（融点１３８℃）が得られ、これを酢酸エチルから再
結晶し、次いでイソプロピルアルコールから再結晶し
た。融点１４０℃。 分析： C27H28N2O3 ＝ 428.51 計算値（％）： C 75.67、H 6.59、N 6.54 実測値（％）： C 75.8 、H 6.5 、N 6.5 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ：３６６０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２２ｃｍ-1
【００７２】例８：４’−［［２−ブチル−７−（クロ
ルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル塩酸塩 塩化メチレン２５ｃｍ3中に例７において得られた生成
物２５０ｍｇの溶液に、塩化メチレン５ｃｍ3中に塩化
チオニル１ｃｍ3の溶液を添加し、１５分間撹拌を実施
した。蒸発乾固させた後に、残渣を酢酸エチルとエーテ
ルとの混合物から結晶化させた。所望の化合物２５０ｍ
ｇが得られた。融点１５０℃。 分析：C27H28Cl2N2O2 ＝ 483.43 計算値（％）： C 67.08、H 5.84、Cl 14.66、N 5.80 実測値（％）： C 67.0 、H 5.9 、Cl 14.4 、N 5.9 ＩＲスペクトル（CHCl3） Ｃ＝Ｏ：１７２４ｃｍ-1
ルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル塩酸塩 塩化メチレン２５ｃｍ3中に例７において得られた生成
物２５０ｍｇの溶液に、塩化メチレン５ｃｍ3中に塩化
チオニル１ｃｍ3の溶液を添加し、１５分間撹拌を実施
した。蒸発乾固させた後に、残渣を酢酸エチルとエーテ
ルとの混合物から結晶化させた。所望の化合物２５０ｍ
ｇが得られた。融点１５０℃。 分析：C27H28Cl2N2O2 ＝ 483.43 計算値（％）： C 67.08、H 5.84、Cl 14.66、N 5.80 実測値（％）： C 67.0 、H 5.9 、Cl 14.4 、N 5.9 ＩＲスペクトル（CHCl3） Ｃ＝Ｏ：１７２４ｃｍ-1
【００７３】例９：４’−［［２−ブチル−７−（クロ
ルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸 塩化チオニル５ｃｍ3中の例６において得られた生成物
３５０ｍｇを周囲温度において２時間撹拌した。蒸発さ
せた後に、氷約５ｇ及び次いで水２０ｃｍ3を添加し、
周囲温度において一晩撹拌を実施した。水をデカンテー
ションし、残渣を塩化メチレン３０ｃｍ3中に取り出
し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。所期
の化合物３６０ｍｇがオイルの形で得られた。ＴＬＣ：
Ｒf 値＝０．４０（塩化メチレンとメタノールとの比
９：１の混合物）。
ルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸 塩化チオニル５ｃｍ3中の例６において得られた生成物
３５０ｍｇを周囲温度において２時間撹拌した。蒸発さ
せた後に、氷約５ｇ及び次いで水２０ｃｍ3を添加し、
周囲温度において一晩撹拌を実施した。水をデカンテー
ションし、残渣を塩化メチレン３０ｃｍ3中に取り出
し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。所期
の化合物３６０ｍｇがオイルの形で得られた。ＴＬＣ：
Ｒf 値＝０．４０（塩化メチレンとメタノールとの比
９：１の混合物）。
【００７４】製造例３：４’−［Ｎ−［２−ニトロ−６
−［２−（ペンタノイルオキシ）エチル］フェニル］−
Ｎ−ペンタノイルアミノメチル］ビフェニル−２−カル
ボン酸メチル工程Ａ ：ペンタン酸２−（２−ペンタンアミドフェニ
ル）エチル ２−アミノフェネチルアルコール５ｃｍ3から出発して
製造例２の工程Ｂにおけるように操作を実施した。所期
の化合物１０．０６ｇが得られた。融点５９℃。分析用
試料は、生成物１．１ｇに対するエッセンスＧからの２
回連続した再結晶によって調製し、精製生成物６１０ｍ
ｇが得られた。融点６２℃。 分析： C18H27NO3＝ 305.42 計算値（％）： C 70.79、H 8.91、N 4.59 実測値（％）： C 70.9 、H 9.2 、N 4.6 ＩＲスペクトル（CHCl3） −Ｃ（＝）−ＮＨ：３３６０ｃｍ-1、３４３０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１６８４ｃｍ-1 アミドII：１５３０ｃｍ-1 −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−：１７２０ｃｍ-1 工程Ｂ ：ペンタン酸２−（３−ニトロ−２−ペンタンア
ミドフェニル）エチル 無水酢酸５０ｃｍ3中に上記工程Ａにおいて得られた生
成物９．１ｇの溶液に酢酸７．１ｃｍ3を０〜＋１０℃
の範囲の温度において添加した。０〜１０℃の範囲にお
いて２時間撹拌を実施し、水１５０ｃｍ3を添加し、次
いで分離し、水で洗浄した。生成物９．９０ｇが得ら
れ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３０：７０の混合
物）にかけて、所望の化合物５．８９ｇが得られた。融
点１１７℃。上記の生成物８５９ｍｇイソプロピルエー
テルから再結晶し、次いでエーテルから再結晶して、所
期の化合物４９４ｍｇが採集された。融点１２０℃。 分析： C18H26N2O5 ＝ 350.42 計算値（％）： C 61.7 、H 7.48、N 7.99 実測値（％）： C 61.5 、H 7.5 、N 7.9 ＩＲスペクトル −Ｃ（＝）−ＮＨ：３３３０ｃｍ-1、３４２０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２５ｃｍ-1、１７００ｃｍ-1 芳香族＋アミドII＋第１のＮＯ2 バンド：１６０５ｃｍ
-1、１５８３ｃｍ-1、１５３５ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1
（複合） 第２のＮＯ2 バンド：１３４８ｃｍ-1 工程Ｃ ：４’−［Ｎ−［２−ニトロ−６−［２−（ペン
タノイルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−ペンタノイ
ルアミノメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル 上記工程Ｂにおいて得られた生成物３．５ｇから出発
し、油中５０％の水素化ナトリウム４８０ｍｇ及び４’
−（ブロムメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って調製）
３．０５ｇを用いて、製造例２の工程Ｃにおけるように
操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３：７の
混合物）にかけた後に、所望の化合物５．１９ｇが得ら
れた。 ＩＲスペクトル（CHCl3）（ＰＥ ５８０） Ｃ＝Ｏ：１７２８ｃｍ-1、１６６６ｃｍ-1 −ＣＯＯＣＨ3 のＣＨ3 ：１４３８ｃｍ-1 ＮＯ2 ：１５３４ｃｍ-1
−［２−（ペンタノイルオキシ）エチル］フェニル］−
Ｎ−ペンタノイルアミノメチル］ビフェニル−２−カル
ボン酸メチル工程Ａ ：ペンタン酸２−（２−ペンタンアミドフェニ
ル）エチル ２−アミノフェネチルアルコール５ｃｍ3から出発して
製造例２の工程Ｂにおけるように操作を実施した。所期
の化合物１０．０６ｇが得られた。融点５９℃。分析用
試料は、生成物１．１ｇに対するエッセンスＧからの２
回連続した再結晶によって調製し、精製生成物６１０ｍ
ｇが得られた。融点６２℃。 分析： C18H27NO3＝ 305.42 計算値（％）： C 70.79、H 8.91、N 4.59 実測値（％）： C 70.9 、H 9.2 、N 4.6 ＩＲスペクトル（CHCl3） −Ｃ（＝）−ＮＨ：３３６０ｃｍ-1、３４３０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１６８４ｃｍ-1 アミドII：１５３０ｃｍ-1 −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−：１７２０ｃｍ-1 工程Ｂ ：ペンタン酸２−（３−ニトロ−２−ペンタンア
ミドフェニル）エチル 無水酢酸５０ｃｍ3中に上記工程Ａにおいて得られた生
成物９．１ｇの溶液に酢酸７．１ｃｍ3を０〜＋１０℃
の範囲の温度において添加した。０〜１０℃の範囲にお
いて２時間撹拌を実施し、水１５０ｃｍ3を添加し、次
いで分離し、水で洗浄した。生成物９．９０ｇが得ら
れ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３０：７０の混合
物）にかけて、所望の化合物５．８９ｇが得られた。融
点１１７℃。上記の生成物８５９ｍｇイソプロピルエー
テルから再結晶し、次いでエーテルから再結晶して、所
期の化合物４９４ｍｇが採集された。融点１２０℃。 分析： C18H26N2O5 ＝ 350.42 計算値（％）： C 61.7 、H 7.48、N 7.99 実測値（％）： C 61.5 、H 7.5 、N 7.9 ＩＲスペクトル −Ｃ（＝）−ＮＨ：３３３０ｃｍ-1、３４２０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２５ｃｍ-1、１７００ｃｍ-1 芳香族＋アミドII＋第１のＮＯ2 バンド：１６０５ｃｍ
-1、１５８３ｃｍ-1、１５３５ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1
（複合） 第２のＮＯ2 バンド：１３４８ｃｍ-1 工程Ｃ ：４’−［Ｎ−［２−ニトロ−６−［２−（ペン
タノイルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−ペンタノイ
ルアミノメチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル 上記工程Ｂにおいて得られた生成物３．５ｇから出発
し、油中５０％の水素化ナトリウム４８０ｍｇ及び４’
−（ブロムメチル）ビフェニル−２−カルボン酸メチル
（ヨーロッパ特許第０２５３３１０号に従って調製）
３．０５ｇを用いて、製造例２の工程Ｃにおけるように
操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３：７の
混合物）にかけた後に、所望の化合物５．１９ｇが得ら
れた。 ＩＲスペクトル（CHCl3）（ＰＥ ５８０） Ｃ＝Ｏ：１７２８ｃｍ-1、１６６６ｃｍ-1 −ＣＯＯＣＨ3 のＣＨ3 ：１４３８ｃｍ-1 ＮＯ2 ：１５３４ｃｍ-1
【００７５】例１０：４’−［［２−ブチル−７−［２
−（ペンタノイルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸メチル 製造例３の工程Ｃにおいて得られた生成物３．３８ｇか
ら出発して触媒１．０３ｇを用いて、例３におけるよう
に操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３：７の
混合物）にかけた後に、所望の化合物２．４２ｇが得ら
れた。 ＩＲスペクトル（CHCl3） Ｃ＝Ｏ：１７２４ｃｍ-1（Ｆ） 共役系＋芳香族：１５９９ｃｍ-1、１５２０ｃｍ-1
−（ペンタノイルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸メチル 製造例３の工程Ｃにおいて得られた生成物３．３８ｇか
ら出発して触媒１．０３ｇを用いて、例３におけるよう
に操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３：７の
混合物）にかけた後に、所望の化合物２．４２ｇが得ら
れた。 ＩＲスペクトル（CHCl3） Ｃ＝Ｏ：１７２４ｃｍ-1（Ｆ） 共役系＋芳香族：１５９９ｃｍ-1、１５２０ｃｍ-1
【００７６】例１１：４’−［［２−ブチル−７−（２
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル 例１０において得られた生成物２．４２ｇをメタノール
２０ｃｍ3及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５．５ｃｍ3と
共に周囲温度において３０分間撹拌した。メタノールを
蒸発させ、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で
洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて、所望の化合物１．５９ｇが得られた。
融点１３９℃。分析用試料は、上記の生成物１１０ｍｇ
を酢酸エチルから再結晶することによって調製し、生成
物７９ｍｇが採集された。融点１３９℃。 分析： C23H30N2O3 ＝ 442.56 計算値（％）： C 75.99、H 6.83、N 6.33 実測値（％）： C 75.8 、H 6.8 、N 6.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ＋関連吸収：３６１５ｃｍ-1、３５５０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２０ｃｍ-1
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル 例１０において得られた生成物２．４２ｇをメタノール
２０ｃｍ3及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５．５ｃｍ3と
共に周囲温度において３０分間撹拌した。メタノールを
蒸発させ、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で
洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて、所望の化合物１．５９ｇが得られた。
融点１３９℃。分析用試料は、上記の生成物１１０ｍｇ
を酢酸エチルから再結晶することによって調製し、生成
物７９ｍｇが採集された。融点１３９℃。 分析： C23H30N2O3 ＝ 442.56 計算値（％）： C 75.99、H 6.83、N 6.33 実測値（％）： C 75.8 、H 6.8 、N 6.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ＋関連吸収：３６１５ｃｍ-1、３５５０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２０ｃｍ-1
【００７７】例１２：４’−［［２−ブチル−７−（２
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸 例１１において得られた生成物４００ｍｇから出発して
例４におけるように操作を実施した。所期の化合物３７
１ｍｇが得られた。融点１７４℃。この生成物をエタノ
ールから２回再結晶して、所望の化合物９６ｍｇが採集
された。融点１７５℃。 分析： C27H28N2O3・1/2C2H5OH ＝ 451.574 計算値（％）： C 74.48、H 6.92、N 6.20 実測値（％）： C 74.15、H 7.0 、N 6.2 ＩＲスペクトル ＯＨ／ＮＨ領域の吸収： Ｃ＝Ｏ：１６８０ｃｍ-1 共役系＋芳香族：１５９２ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） エタノール約０．４モルの存在CH 3 -CH2-CH2-CH2-0.87 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.37 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.73 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2 - 2.80 (t) C6H5-CH 2 -CH2-OH 2.88 (t) C6H5-CH2-CH 2 -OH 3.62 (t) N-CH 2 -C6H5 5.71 (s) C6H4 6.92 (d)、7.29 (d) 他の芳香族のH 6.96 (d) 1H - 7.10 (t) 1H - 7.34 (d) 1H - 7.40〜7.60 3H 7.70 (dd) 1H 移動性 H 4.2 〜5.0
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸 例１１において得られた生成物４００ｍｇから出発して
例４におけるように操作を実施した。所期の化合物３７
１ｍｇが得られた。融点１７４℃。この生成物をエタノ
ールから２回再結晶して、所望の化合物９６ｍｇが採集
された。融点１７５℃。 分析： C27H28N2O3・1/2C2H5OH ＝ 451.574 計算値（％）： C 74.48、H 6.92、N 6.20 実測値（％）： C 74.15、H 7.0 、N 6.2 ＩＲスペクトル ＯＨ／ＮＨ領域の吸収： Ｃ＝Ｏ：１６８０ｃｍ-1 共役系＋芳香族：１５９２ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） エタノール約０．４モルの存在CH 3 -CH2-CH2-CH2-0.87 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.37 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.73 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2 - 2.80 (t) C6H5-CH 2 -CH2-OH 2.88 (t) C6H5-CH2-CH 2 -OH 3.62 (t) N-CH 2 -C6H5 5.71 (s) C6H4 6.92 (d)、7.29 (d) 他の芳香族のH 6.96 (d) 1H - 7.10 (t) 1H - 7.34 (d) 1H - 7.40〜7.60 3H 7.70 (dd) 1H 移動性 H 4.2 〜5.0
【００７８】例１３：４’−［［２−ブチル−７−（２
−クロルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル塩酸塩 例１１において得られた生成物７１４ｍｇと塩化チオニ
ル１４ｃｍ3との混合物を８０℃において４５分間撹拌
した。塩化チオニルを蒸発させた後に、この混合物を塩
化メチレン２０ｃｍ3で３回取り出し、その都度蒸発乾
固させた。最後の乾燥抽出物を酢酸エチルから結晶化さ
せた。所望の化合物７３３ｍｇが得られた。融点１５１
℃。微量分析用試料は、エーテルと酢酸エチルとの比
１：１の混合物からの２回の連続した再結晶によって得
られた。精製生成物が得られた。融点１６０℃。 分析：C28H30N2O2Cl2 ＝ 497.47 計算値（％）： C 67.60、H 6.08、N 5.63、Cl 14.25 実測値（％）： C 67.5 、H 6.08、N 5.6 、Cl 14.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ≡Ｎ+-Ｈタイプ吸収 −ＣＯＯＣＨ3 ：１７２５ｃｍ-1、１４３４ｃｍ-1 芳香族：１６２４−１６００−１５６５ｃｍ-1 複素芳香族：１５１２−１４９６ｃｍ-1
−クロルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル塩酸塩 例１１において得られた生成物７１４ｍｇと塩化チオニ
ル１４ｃｍ3との混合物を８０℃において４５分間撹拌
した。塩化チオニルを蒸発させた後に、この混合物を塩
化メチレン２０ｃｍ3で３回取り出し、その都度蒸発乾
固させた。最後の乾燥抽出物を酢酸エチルから結晶化さ
せた。所望の化合物７３３ｍｇが得られた。融点１５１
℃。微量分析用試料は、エーテルと酢酸エチルとの比
１：１の混合物からの２回の連続した再結晶によって得
られた。精製生成物が得られた。融点１６０℃。 分析：C28H30N2O2Cl2 ＝ 497.47 計算値（％）： C 67.60、H 6.08、N 5.63、Cl 14.25 実測値（％）： C 67.5 、H 6.08、N 5.6 、Cl 14.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ≡Ｎ+-Ｈタイプ吸収 −ＣＯＯＣＨ3 ：１７２５ｃｍ-1、１４３４ｃｍ-1 芳香族：１６２４−１６００−１５６５ｃｍ-1 複素芳香族：１５１２−１４９６ｃｍ-1
【００７９】例１４：４’−［［２−ブチル−７−（２
−クロルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸 例１３において得られた生成物５００ｍｇを３６％塩酸
３５ミリリットル中に周囲温度において撹拌下で導入し
た。この混合物を２時間３０分間還流し、次いで蒸発さ
せた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメ
タノールと塩化メチレンとの比１：９の混合物）にかけ
た後に、生成物４７９ｍｇが得られ、これを水とメタノ
ールとの比５０：５０の混合物６０ミリリットル中に溶
解させ、水酸化ナトリウムによって約１０のｐＨにし、
次いで酢酸によって中和して約５のｐＨにした。メタノ
ールを蒸発させ、次いで分離し、エーテルで洗浄し、減
圧下で約１００℃において乾燥させた。所望の化合物３
１０ｍｇが得られた。融点２２６℃。メタノールから３
回再結晶を実施して、所期の化合物１１２ｍｇが得られ
た。融点２３３℃。 ＩＲスペクトル（Nujol 法） Ｃ＝Ｏ：１６９８ｃｍ-1 芳香族：１５９７ｃｍ-1 複素芳香族：１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.90 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.39 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.77 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2-C 2.85 (t) C6H5-CH2- 3.18 (t) Cl-CH2 3.64 (t) N-CH2-C6H5 5.64 (s) C6H4 6.92 (d)、7.29 (d) 他の芳香族 7.05 (d) 1H - 7.13 (t) 1H - 7.33 (d) 1H - 7.40〜7.60 3H 7.70 (dd) 1H
−クロルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸 例１３において得られた生成物５００ｍｇを３６％塩酸
３５ミリリットル中に周囲温度において撹拌下で導入し
た。この混合物を２時間３０分間還流し、次いで蒸発さ
せた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメ
タノールと塩化メチレンとの比１：９の混合物）にかけ
た後に、生成物４７９ｍｇが得られ、これを水とメタノ
ールとの比５０：５０の混合物６０ミリリットル中に溶
解させ、水酸化ナトリウムによって約１０のｐＨにし、
次いで酢酸によって中和して約５のｐＨにした。メタノ
ールを蒸発させ、次いで分離し、エーテルで洗浄し、減
圧下で約１００℃において乾燥させた。所望の化合物３
１０ｍｇが得られた。融点２２６℃。メタノールから３
回再結晶を実施して、所期の化合物１１２ｍｇが得られ
た。融点２３３℃。 ＩＲスペクトル（Nujol 法） Ｃ＝Ｏ：１６９８ｃｍ-1 芳香族：１５９７ｃｍ-1 複素芳香族：１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.90 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.39 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.77 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2-C 2.85 (t) C6H5-CH2- 3.18 (t) Cl-CH2 3.64 (t) N-CH2-C6H5 5.64 (s) C6H4 6.92 (d)、7.29 (d) 他の芳香族 7.05 (d) 1H - 7.13 (t) 1H - 7.33 (d) 1H - 7.40〜7.60 3H 7.70 (dd) 1H
【００８０】例１５：４’−［（２−ブチル−７−ホル
ミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸メチル塩酸塩 例７において得られた生成物６００ｍｇを塩化メチレン
６０ｃｍ3中に溶解させ、活性化された二酸化マンガン
１．２ｇを添加した。この混合物を周囲温度において２
４時間撹拌し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させて、所期
の化合物６００ｍｇが塩基の形で得られた。塩酸塩の製造 上で得られた生成物６００ｍｇを酢酸エチル３ｃｍ3中
に溶解させ、酢酸エチルと塩酸と混合物の過剰量で添加
した。分離を実施し、次いでエーテルで洗浄し、減圧下
で８０℃において乾燥させた。所期の塩酸塩６１０ｍｇ
が得られた。融点１４５℃。 ＩＲスペクトル（CHCl3） Ｃ＝Ｏ：１７２３−１７０６ｃｍ-1 芳香族：１６１８−１５９９−１５６３−１５２０ｃｍ
-1 複素環：１４９８ｃｍ-1
ミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸メチル塩酸塩 例７において得られた生成物６００ｍｇを塩化メチレン
６０ｃｍ3中に溶解させ、活性化された二酸化マンガン
１．２ｇを添加した。この混合物を周囲温度において２
４時間撹拌し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させて、所期
の化合物６００ｍｇが塩基の形で得られた。塩酸塩の製造 上で得られた生成物６００ｍｇを酢酸エチル３ｃｍ3中
に溶解させ、酢酸エチルと塩酸と混合物の過剰量で添加
した。分離を実施し、次いでエーテルで洗浄し、減圧下
で８０℃において乾燥させた。所期の塩酸塩６１０ｍｇ
が得られた。融点１４５℃。 ＩＲスペクトル（CHCl3） Ｃ＝Ｏ：１７２３−１７０６ｃｍ-1 芳香族：１６１８−１５９９−１５６３−１５２０ｃｍ
-1 複素環：１４９８ｃｍ-1
【００８１】例１６：４’−［（２−ブチル−７−ホル
ミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸 例１５において得られた生成物６００ｍｇをエタノール
６ｃｍ3、水０．８ｃｍ3及び水酸化ナトリウム溶液０．
８ｃｍ3中に溶解させ、５０℃において２時間３０分間
撹拌を実施した。この混合物を冷却し、水３０ｃｍ3を
添加し、４〜５のｐＨが得られるまで酢酸を添加した。
周囲温度において３０分間撹拌を実施し、次いで分離
し、水で洗浄し、減圧下で９０℃において乾燥させた。
生成物４７０ｍｇが得られた。融点２２５℃。上で得ら
れた生成物を還流下のメタノール３０ｃｍ3中に溶解さ
せ、次いでろ過し、濃縮し、周囲温度において放置して
結晶化させた。この結晶を分離し、メタノールで洗浄
し、減圧下で９０℃において乾燥させた。所期の化合物
３６０ｍｇが得られた。融点２３０℃。 分析： C26H24N2O3 ＝ 412.47 計算値（％）： C 75.7 、H 5.87、N 6.79 実測値（％）： C 75.5 、H 5.8 、N 6.7 ＩＲスペクトル（Nujol 法） Ｃ＝Ｏ：１６９０ｃｍ-1 芳香族：１６００−１５８０ｃｍ-1 複素環：１５１６ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.88 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.38 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.75 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2- 2.88 (t) N-CH 2 -C6H5 6.05 (sl) C6H4 6.93 (d)、7.25 (d) 他の芳香族 7.31 (d) 1H - 7.42 (m) 2H 7.53 (td) 1H - 7.69 (d) 1H- 7.83 (d) 1H - 8.0 (d) 1H 移動性プロトン 10.08 及び12.75
ミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸 例１５において得られた生成物６００ｍｇをエタノール
６ｃｍ3、水０．８ｃｍ3及び水酸化ナトリウム溶液０．
８ｃｍ3中に溶解させ、５０℃において２時間３０分間
撹拌を実施した。この混合物を冷却し、水３０ｃｍ3を
添加し、４〜５のｐＨが得られるまで酢酸を添加した。
周囲温度において３０分間撹拌を実施し、次いで分離
し、水で洗浄し、減圧下で９０℃において乾燥させた。
生成物４７０ｍｇが得られた。融点２２５℃。上で得ら
れた生成物を還流下のメタノール３０ｃｍ3中に溶解さ
せ、次いでろ過し、濃縮し、周囲温度において放置して
結晶化させた。この結晶を分離し、メタノールで洗浄
し、減圧下で９０℃において乾燥させた。所期の化合物
３６０ｍｇが得られた。融点２３０℃。 分析： C26H24N2O3 ＝ 412.47 計算値（％）： C 75.7 、H 5.87、N 6.79 実測値（％）： C 75.5 、H 5.8 、N 6.7 ＩＲスペクトル（Nujol 法） Ｃ＝Ｏ：１６９０ｃｍ-1 芳香族：１６００−１５８０ｃｍ-1 複素環：１５１６ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.88 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.38 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.75 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2- 2.88 (t) N-CH 2 -C6H5 6.05 (sl) C6H4 6.93 (d)、7.25 (d) 他の芳香族 7.31 (d) 1H - 7.42 (m) 2H 7.53 (td) 1H - 7.69 (d) 1H- 7.83 (d) 1H - 8.0 (d) 1H 移動性プロトン 10.08 及び12.75
【００８２】例１７：４’−［［２−ブチル−７−
［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
二塩酸塩 例９において得られた生成物３６０ｍｇをエタノール中
に３３％の濃度のジメチルアミン１０ｃｍ3中に溶解さ
せ、周囲温度において１９時間撹拌を実施した。この混
合物を蒸発させ、塩化メチレン２０ｃｍ3で３回抽出
し、塩水１５ｃｍ3で２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。所期の化合物３００ｍｇが塩基の
形で得られた。二塩酸塩の製造 上で得られた生成物３００ｍｇを過剰量の酢酸エチル及
び塩酸の存在下でイソプロピルアルコール５ｃｍ3中に
溶解させることによって、例１５におけるように操作を
実施した。 所期の化合物１１０ｍｇが得られた。融点２６０℃ 分析：C28H31N3O2・2HCl ＝ 514.47 計算値（％）： C 65.36、H 6.46、Cl 13.78、N 8.17 実測値（％）： C 65.3 、H 6.5 、Cl 13.8 、N 8.0 ＩＲスペクトル（Nujol 法） Ｃ＝Ｏ：１７７０−１６８０ｃｍ-1 芳香族：１６２３−１５９７ｃｍ-1 複素環：１５１４−１４９５ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.92 ppm (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.44 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.83 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2- 3.24 (t) C-CH2-N 4.38 (m) N-CH 2 -C6H5 5.98 (sl) C6H4 7.20 (d)、7.34 (d) 他の芳香族 7.56 (d) 1H - 7.88 (d) 1H 7.75 (d) 1H - 7.55 (m) 2H 7.47 (t) 1H - 約7.37マスクされた 1H 移動性プロトン 11.39 及び12.78
［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
二塩酸塩 例９において得られた生成物３６０ｍｇをエタノール中
に３３％の濃度のジメチルアミン１０ｃｍ3中に溶解さ
せ、周囲温度において１９時間撹拌を実施した。この混
合物を蒸発させ、塩化メチレン２０ｃｍ3で３回抽出
し、塩水１５ｃｍ3で２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。所期の化合物３００ｍｇが塩基の
形で得られた。二塩酸塩の製造 上で得られた生成物３００ｍｇを過剰量の酢酸エチル及
び塩酸の存在下でイソプロピルアルコール５ｃｍ3中に
溶解させることによって、例１５におけるように操作を
実施した。 所期の化合物１１０ｍｇが得られた。融点２６０℃ 分析：C28H31N3O2・2HCl ＝ 514.47 計算値（％）： C 65.36、H 6.46、Cl 13.78、N 8.17 実測値（％）： C 65.3 、H 6.5 、Cl 13.8 、N 8.0 ＩＲスペクトル（Nujol 法） Ｃ＝Ｏ：１７７０−１６８０ｃｍ-1 芳香族：１６２３−１５９７ｃｍ-1 複素環：１５１４−１４９５ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.92 ppm (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.44 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.83 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2- 3.24 (t) C-CH2-N 4.38 (m) N-CH 2 -C6H5 5.98 (sl) C6H4 7.20 (d)、7.34 (d) 他の芳香族 7.56 (d) 1H - 7.88 (d) 1H 7.75 (d) 1H - 7.55 (m) 2H 7.47 (t) 1H - 約7.37マスクされた 1H 移動性プロトン 11.39 及び12.78
【００８３】例１８：２−ブチル−１−［［２’−（メ
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−酢酸メチル塩酸塩 ａ）２−ブチル−１−［［２’−（メトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−酢酸の製造 例１１において得られた生成物１ｇをアセトン１０ｃｍ
3及びＢＯＷＥＲＳ試薬１．５ｃｍ3中に導入した。この
混合物を周囲温度において１時間撹拌し、ろ過し、ろ液
を塩化メチレンで洗浄し、蒸発させ、残渣を水５０ｃｍ
3及びメタノール５０ｃｍ3中に取り出し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムによってｐＨ１２にし、次いで酢酸によってｐ
Ｈ４〜５の酸性にした。蒸発させた後に、塩化メチレン
１００ｃｍ3で３回抽出を実施し、抽出液を水４０ｃｍ3
で２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。 所期の化合物１．０７ｇが得られた。 ｂ）２−ブチル−１−［［２’−（メトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−酢酸メチルの製造 上で得られた生成物を塩化メチレン１０ｃｍ3中に溶解
させ、次いで塩化メチレン中のジアゾメタン約１０ｃｍ
3によってエステル化させ、蒸発乾固させて、生成物９
６８ｍｇが採集され、これをシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤は酢酸エチルとフルゲンとの比７：３
の混合物）にかけた。所期の化合物７４５ｍｇが塩基の
形で得られた。 ｃ）塩酸塩の製造 酢酸エチルと塩酸との混合物中の上で得られた生成物３
０３ｍｇから出発して例１５におけるように操作を実施
した。所期の塩酸塩２８０ｍｇが得られた。融点１２８
℃。 ＩＲスペクトル（CHCl3） ≡Ｎ+-Ｈタイプ吸収：約２５００ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２５−１７１４ｃｍ-1 ＣＯＯＣＨ3 ：１４３８ｃｍ-1（Ｆ） 芳香族：１６２３−１５９９ｃｍ-1 複素芳香族：１５６５−１５１２−１５００ｃｍ-1
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−酢酸メチル塩酸塩 ａ）２−ブチル−１−［［２’−（メトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−酢酸の製造 例１１において得られた生成物１ｇをアセトン１０ｃｍ
3及びＢＯＷＥＲＳ試薬１．５ｃｍ3中に導入した。この
混合物を周囲温度において１時間撹拌し、ろ過し、ろ液
を塩化メチレンで洗浄し、蒸発させ、残渣を水５０ｃｍ
3及びメタノール５０ｃｍ3中に取り出し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムによってｐＨ１２にし、次いで酢酸によってｐ
Ｈ４〜５の酸性にした。蒸発させた後に、塩化メチレン
１００ｃｍ3で３回抽出を実施し、抽出液を水４０ｃｍ3
で２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。 所期の化合物１．０７ｇが得られた。 ｂ）２−ブチル−１−［［２’−（メトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−酢酸メチルの製造 上で得られた生成物を塩化メチレン１０ｃｍ3中に溶解
させ、次いで塩化メチレン中のジアゾメタン約１０ｃｍ
3によってエステル化させ、蒸発乾固させて、生成物９
６８ｍｇが採集され、これをシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤は酢酸エチルとフルゲンとの比７：３
の混合物）にかけた。所期の化合物７４５ｍｇが塩基の
形で得られた。 ｃ）塩酸塩の製造 酢酸エチルと塩酸との混合物中の上で得られた生成物３
０３ｍｇから出発して例１５におけるように操作を実施
した。所期の塩酸塩２８０ｍｇが得られた。融点１２８
℃。 ＩＲスペクトル（CHCl3） ≡Ｎ+-Ｈタイプ吸収：約２５００ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７２５−１７１４ｃｍ-1 ＣＯＯＣＨ3 ：１４３８ｃｍ-1（Ｆ） 芳香族：１６２３−１５９９ｃｍ-1 複素芳香族：１５６５−１５１２−１５００ｃｍ-1
【００８４】例１９：２−ブチル−１−［（２’−カル
ボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−７−酢酸 例１８において得られた生成物７４５ｍｇを周囲温度に
おいてエタノール８ｃｍ3及び３２％水酸化ナトリウム
１．６ｃｍ3中に導入し、エタノール還流下において１
時間撹拌を実施した。この混合物を蒸発させ、残渣を水
１０ｃｍ3中に取り出し、酢酸によってｐＨ５の酸性に
し、分離し、水で洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥
させた。所期の化合物５１６ｍｇが得られた。融点１６
１℃。イソプロピルアルコールから再結晶し、次いでメ
チルエチルケトンから再結晶を実施した。所期の化合物
１８４ｍｇが得られた。融点２２０℃。 分析： C27H26N2O4 ＝ 442.52 計算値（％）： C 73.29、H 5.92、N 6.33 実測値（％）： C 73.3 、H 5.9 、N 6.3 ＩＲスペクトル（Nujol 法） ＯＨ／ＮＨの非常に関連した一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７１２ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.88 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.38 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.75 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2- 2.33 (t) C6H5-CH 2 -C= 3.62 (s) N-CH 2 -C6H5 5.65 (s) C6H4 6.90 (d)、7.29 (d) 他の芳香族 6.39 (d) 1H - 7.13 (t) 1H 7.34 (d) 2H - 7.43 (dd) 2H 7.54 (m) 2H - 7.71 (dd) 1H 移動性 H 12.75
ボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−７−酢酸 例１８において得られた生成物７４５ｍｇを周囲温度に
おいてエタノール８ｃｍ3及び３２％水酸化ナトリウム
１．６ｃｍ3中に導入し、エタノール還流下において１
時間撹拌を実施した。この混合物を蒸発させ、残渣を水
１０ｃｍ3中に取り出し、酢酸によってｐＨ５の酸性に
し、分離し、水で洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥
させた。所期の化合物５１６ｍｇが得られた。融点１６
１℃。イソプロピルアルコールから再結晶し、次いでメ
チルエチルケトンから再結晶を実施した。所期の化合物
１８４ｍｇが得られた。融点２２０℃。 分析： C27H26N2O4 ＝ 442.52 計算値（％）： C 73.29、H 5.92、N 6.33 実測値（％）： C 73.3 、H 5.9 、N 6.3 ＩＲスペクトル（Nujol 法） ＯＨ／ＮＨの非常に関連した一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７１２ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.88 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.38 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.75 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2- 2.33 (t) C6H5-CH 2 -C= 3.62 (s) N-CH 2 -C6H5 5.65 (s) C6H4 6.90 (d)、7.29 (d) 他の芳香族 6.39 (d) 1H - 7.13 (t) 1H 7.34 (d) 2H - 7.43 (dd) 2H 7.54 (m) 2H - 7.71 (dd) 1H 移動性 H 12.75
【００８５】例２０：４’−［（２−ブチル−７−エテ
ニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸 例１３の生成物３００ｍｇを周囲温度においてメタノー
ル３ｃｍ3、水０．６ｃｍ3及び３２％水酸化ナトリウム
溶液０．６ｃｍ3中に導入した。この混合物を還流下で
１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水５ｃｍ3を
添加し、次いで酢酸によって中和してｐＨ５〜６にし、
分離し、水で洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥さ
せた。所期の化合物２２８ｍｇが得られた。融点２２８
℃。上記のようにして得られた生成物４７４ｍｇをメチ
ルエチルケトンから再結晶し、次いでイソプロピルアル
コールから再結晶して、所望の化合物２７８ｍｇが採集
された。融点２３８℃。 分析： C27H26N2O2 ＝ 410.52 計算値（％）： C 79.00、H 6.38、N 6.82 実測値（％）： C 79.2 、H 6.5 、N 6.9 ＩＲスペクトル（Nujol 法） ＯＨ／ＮＨの非常に関連した一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１６７８ｃｍ-1 共役系＋芳香族：１５９９ｃｍ-1、１５８９ｃｍ-1、１
５１４ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.87 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.37 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.72 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2-C 2.81 (t)CH 2 =CH-C6H5- 5.27 (dd, J=1.5 及び11) 5.62 (dd, J=1.5 及び17) CH2=CH-C6H5 7.08 (dd, J=11及び17) N-CH 2 -C6H5- 5.64 C6H4 6.97 (d)、7.31 (d) 他の芳香族 H 7.10〜 7.25 (m) 2H - 7.31 (m) 1H 7.42 (td) 1H - 7.57 (m) 2H - 7.63 (dd) 1H 移動性 H 12.77 1H
ニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸 例１３の生成物３００ｍｇを周囲温度においてメタノー
ル３ｃｍ3、水０．６ｃｍ3及び３２％水酸化ナトリウム
溶液０．６ｃｍ3中に導入した。この混合物を還流下で
１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水５ｃｍ3を
添加し、次いで酢酸によって中和してｐＨ５〜６にし、
分離し、水で洗浄し、減圧下で１００℃において乾燥さ
せた。所期の化合物２２８ｍｇが得られた。融点２２８
℃。上記のようにして得られた生成物４７４ｍｇをメチ
ルエチルケトンから再結晶し、次いでイソプロピルアル
コールから再結晶して、所望の化合物２７８ｍｇが採集
された。融点２３８℃。 分析： C27H26N2O2 ＝ 410.52 計算値（％）： C 79.00、H 6.38、N 6.82 実測値（％）： C 79.2 、H 6.5 、N 6.9 ＩＲスペクトル（Nujol 法） ＯＨ／ＮＨの非常に関連した一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１６７８ｃｍ-1 共役系＋芳香族：１５９９ｃｍ-1、１５８９ｃｍ-1、１
５１４ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.87 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.37 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.72 (m) CH3-CH2-CH2-CH 2-C 2.81 (t)CH 2 =CH-C6H5- 5.27 (dd, J=1.5 及び11) 5.62 (dd, J=1.5 及び17) CH2=CH-C6H5 7.08 (dd, J=11及び17) N-CH 2 -C6H5- 5.64 C6H4 6.97 (d)、7.31 (d) 他の芳香族 H 7.10〜 7.25 (m) 2H - 7.31 (m) 1H 7.42 (td) 1H - 7.57 (m) 2H - 7.63 (dd) 1H 移動性 H 12.77 1H
【００８６】例２１：４’−［［２−ブチル−７−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
メチル 例１３において得られた生成物１．０５ｇをエタノール
中に３３％の濃度のジメチルアミン２５ｃｍ3中に周囲
温度において撹拌しながら溶解させた。この混合物を８
０℃に１６時間保ち、次いで減圧下で６０℃において蒸
発させ、塩化メチレン６０ｃｍ3で３回抽出し、抽出液
を水２０ｃｍ3で３回洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
た。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメタ
ノールと塩化メチレンとの比１：９の混合物）にかけた
後に、所期の化合物７８９ｍｇが得られた。ＴＬＣ：Ｒ
f 値＝０．３７（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと
の比９：１の混合物）。
−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
メチル 例１３において得られた生成物１．０５ｇをエタノール
中に３３％の濃度のジメチルアミン２５ｃｍ3中に周囲
温度において撹拌しながら溶解させた。この混合物を８
０℃に１６時間保ち、次いで減圧下で６０℃において蒸
発させ、塩化メチレン６０ｃｍ3で３回抽出し、抽出液
を水２０ｃｍ3で３回洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
た。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメタ
ノールと塩化メチレンとの比１：９の混合物）にかけた
後に、所期の化合物７８９ｍｇが得られた。ＴＬＣ：Ｒ
f 値＝０．３７（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと
の比９：１の混合物）。
【００８７】例２２：４’−［［２−ブチル−７−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
二塩酸塩 例２１において得られた生成物７８９ｍｇをエタノール
１５ｃｍ3及び３２％水酸化ナトリウム溶液１．３ｃｍ3
中に周囲温度において導入した。この混合物を８５℃に
おいて１時間撹拌し、蒸発させ、残渣を水１０ｃｍ3中
に取り出し、酢酸によってｐＨ５の酸性にし、塩化メチ
レン６０ｃｍ3で３回抽出した。抽出液を水１０ｃｍ3で
２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。得ら
れた生成物をメチルエチルケトン５ｃｍ3中に溶解さ
せ、酢酸エチルと塩酸との混合物５ｃｍ3を添加し、こ
の全体を周囲温度において放置して結晶化させ、次いで
この結晶を分離し、メチルエチルケトンで洗浄し、減圧
下で６０℃において乾燥させた。アセトニトリルから再
結晶した後に、所期の化合物４２９ｍｇが得られた。融
点２１８℃ 分析： C29H33N3O2・2HCl 計算値（％）： C 65.9 、H 6.67、Cl 13.42、N 7.95 実測値（％）： C 65.7 、H 6.6 、Cl 13.1 、N 8.2 ＩＲスペクトル（Nujol 法） ＯＨ／ＮＨの非常に関連した一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７０８ｃｍ-1、１６９０ｃｍ-1 芳香族＋複素芳香族：１６２５ｃｍ-1、１５９８ｃ
ｍ-1、１５６９ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.91 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.42 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.82 (m) C6H5-CH 2 -CH 2 -N及び=C-CH 2 -CH2 3.09 (m) 2H 、3.26 (m) 4H N-CH 2 -C6H5 6.04 (sl) C6H4 7.23 (d) 2H 、7.34 (d) 2H 他の芳香族 H 7.80 (d) 1H - 7.74 (d) 1H 7.56 (m) 2H - 7.44 (m) 2H 7.30 (マスク) 1H N-CH3 2.65 (sl) 移動性 H 11.38
−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
二塩酸塩 例２１において得られた生成物７８９ｍｇをエタノール
１５ｃｍ3及び３２％水酸化ナトリウム溶液１．３ｃｍ3
中に周囲温度において導入した。この混合物を８５℃に
おいて１時間撹拌し、蒸発させ、残渣を水１０ｃｍ3中
に取り出し、酢酸によってｐＨ５の酸性にし、塩化メチ
レン６０ｃｍ3で３回抽出した。抽出液を水１０ｃｍ3で
２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。得ら
れた生成物をメチルエチルケトン５ｃｍ3中に溶解さ
せ、酢酸エチルと塩酸との混合物５ｃｍ3を添加し、こ
の全体を周囲温度において放置して結晶化させ、次いで
この結晶を分離し、メチルエチルケトンで洗浄し、減圧
下で６０℃において乾燥させた。アセトニトリルから再
結晶した後に、所期の化合物４２９ｍｇが得られた。融
点２１８℃ 分析： C29H33N3O2・2HCl 計算値（％）： C 65.9 、H 6.67、Cl 13.42、N 7.95 実測値（％）： C 65.7 、H 6.6 、Cl 13.1 、N 8.2 ＩＲスペクトル（Nujol 法） ＯＨ／ＮＨの非常に関連した一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７０８ｃｍ-1、１６９０ｃｍ-1 芳香族＋複素芳香族：１６２５ｃｍ-1、１５９８ｃ
ｍ-1、１５６９ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）CH 3 -CH2-CH2-CH2- 0.91 (t) CH3-CH 2 -CH2-CH2- 1.42 (m) CH3-CH2-CH 2 -CH2- 1.82 (m) C6H5-CH 2 -CH 2 -N及び=C-CH 2 -CH2 3.09 (m) 2H 、3.26 (m) 4H N-CH 2 -C6H5 6.04 (sl) C6H4 7.23 (d) 2H 、7.34 (d) 2H 他の芳香族 H 7.80 (d) 1H - 7.74 (d) 1H 7.56 (m) 2H - 7.44 (m) 2H 7.30 (マスク) 1H N-CH3 2.65 (sl) 移動性 H 11.38
【００８８】例２３：２−ブチル−１−［２’−シアノ
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル（参考
例）工程Ａ ：３−アミノ−２−ペンタンアミド安息香酸メチ
ル 製造例１の工程Ｃにおいて得られた生成物５６０ｍｇを
テトラヒドロフラン１２ｃｍ3中に溶解させ、１８％パ
ラジウム担持活性炭２８０ｍｇを添加し、この反応媒体
を３０分間水素化させた（水素１６０ｃｍ3が吸収）。
さらに１０分間撹拌を実施し、次いでろ過し、減圧下で
溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテル中に取り
出し、分離し、減圧下で８０℃において乾燥させた。粗
生成物４５０ｍｇが回収され、これをイソプロピルエー
テルから再結晶した。融点９０℃。 分析： C13H18N2O3 = 250.29 計算値（％）： C 62.38、H 7.25、N 11.19 実測値（％）： C 62.4 、H 7.4 、N 11.1 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−ＮＨ：３４２０ｃｍ-1、３３４０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１６９８ｃｍ-1(Max) 、１６８０ｃｍ-1(Ep.) 芳香族＋ＮＨ2(def.) ＋アミドII：１６２０、１６０
１、１５８０、１５１４ｃｍ-1 工程Ｂ ：４’−［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）−
６−アミノフェニル］−Ｎ−ペンタノイルアミノメチ
ル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド２ｃｍ3中に上記工程Ａにおいて
得られた生成物２５０ｍｇの溶液に、油中５０％の水素
化ナトリウム５２ｍｇを添加し、この混合物を１５分間
撹拌し、次いで４’−（ブロムメチル）ビフェニル−２
−ニトリル３００ｍｇを添加し、周囲温度において１５
分間撹拌を実施した。溶媒を蒸発させ、水６０ｃｍ3を
添加し、塩化メチレンを用いて抽出を実施した。抽出液
を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。未
精製の所期の化合物６００ｍｇが採集され、これをシリ
カを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はフルゲンと酢
酸エチルとの比７：３の混合物）にかけ、次いでイソプ
ロピルエーテルから結晶化させ、次いでエチルエーテル
から結晶化させた。所期の化合物１２５ｍｇが得られ
た。融点８０℃、次いで１４５℃。 分析： C27H27N3O3 = 441.51 計算値（％）： C 73.45、H 6.16、N 9.52 実測値（％）： C 73.4 、H 6.2 、N 9.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−ＮＨ2 ：３４９６ｃｍ-1、３３９５ｃｍ-1 −Ｃ≡Ｎ：２２２６ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１７２２−１６５６ｃｍ-1 芳香族＋ＮＨ2(def.) ：１６１３ｃｍ-1、１５９７ｃｍ
-1、１５８８ｃｍ-1、１５１５ｃｍ-1 工程Ｃ ：２−ブチル−１−［２’−シアノ−（１，１’
−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−カルボン酸メチル塩酸塩 工程Ｂにおけるようにして得られた生成物７３０ｍｇを
酢酸エチル中の塩酸溶液１０ｃｍ3中に溶解させ、５０
℃において１０分間撹拌を実施した。溶媒を蒸発させ、
残渣をメチルエチルケトンとエーテルとの混合物中に取
り出し、次いで分離し、減圧下で８０℃において乾燥さ
せた。粗生成物７１５ｍｇが得られ、これを酢酸エチル
から再結晶し、次いでメチルエチルケトンとエーテルと
の混合物から再結晶した。所期の化合物２７０ｍｇが採
集された。融点１４０℃。 分析： C27H25N3O2・HCl = 459.96 計算値（％）： C 70.50、H 5.70、N 9.14、 Cl 7.71 実測値（％）： C 70.6 、H 5.8 、N 9.2 、 Cl 7.8 ＩＲスペクトル（CHCl3） −ＣＯＯＣＨ3：１７２３ｃｍ-1、１４３６ｃｍ-1 −Ｃ≡Ｎ：２２２６ｃｍ-1 ≡Ｎ+-Ｈタイプの複合吸収：最大約２４５０ｃｍ-1 芳香族＋複素芳香族：１６２０ｃｍ-1、１５９８ｃ
ｍ-1、１５６４ｃｍ-1、１４９６ｃｍ-1
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル（参考
例）工程Ａ ：３−アミノ−２−ペンタンアミド安息香酸メチ
ル 製造例１の工程Ｃにおいて得られた生成物５６０ｍｇを
テトラヒドロフラン１２ｃｍ3中に溶解させ、１８％パ
ラジウム担持活性炭２８０ｍｇを添加し、この反応媒体
を３０分間水素化させた（水素１６０ｃｍ3が吸収）。
さらに１０分間撹拌を実施し、次いでろ過し、減圧下で
溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテル中に取り
出し、分離し、減圧下で８０℃において乾燥させた。粗
生成物４５０ｍｇが回収され、これをイソプロピルエー
テルから再結晶した。融点９０℃。 分析： C13H18N2O3 = 250.29 計算値（％）： C 62.38、H 7.25、N 11.19 実測値（％）： C 62.4 、H 7.4 、N 11.1 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−ＮＨ：３４２０ｃｍ-1、３３４０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１６９８ｃｍ-1(Max) 、１６８０ｃｍ-1(Ep.) 芳香族＋ＮＨ2(def.) ＋アミドII：１６２０、１６０
１、１５８０、１５１４ｃｍ-1 工程Ｂ ：４’−［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）−
６−アミノフェニル］−Ｎ−ペンタノイルアミノメチ
ル］ビフェニル−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド２ｃｍ3中に上記工程Ａにおいて
得られた生成物２５０ｍｇの溶液に、油中５０％の水素
化ナトリウム５２ｍｇを添加し、この混合物を１５分間
撹拌し、次いで４’−（ブロムメチル）ビフェニル−２
−ニトリル３００ｍｇを添加し、周囲温度において１５
分間撹拌を実施した。溶媒を蒸発させ、水６０ｃｍ3を
添加し、塩化メチレンを用いて抽出を実施した。抽出液
を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。未
精製の所期の化合物６００ｍｇが採集され、これをシリ
カを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はフルゲンと酢
酸エチルとの比７：３の混合物）にかけ、次いでイソプ
ロピルエーテルから結晶化させ、次いでエチルエーテル
から結晶化させた。所期の化合物１２５ｍｇが得られ
た。融点８０℃、次いで１４５℃。 分析： C27H27N3O3 = 441.51 計算値（％）： C 73.45、H 6.16、N 9.52 実測値（％）： C 73.4 、H 6.2 、N 9.2 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−ＮＨ2 ：３４９６ｃｍ-1、３３９５ｃｍ-1 −Ｃ≡Ｎ：２２２６ｃｍ-1 −Ｃ＝Ｏ：１７２２−１６５６ｃｍ-1 芳香族＋ＮＨ2(def.) ：１６１３ｃｍ-1、１５９７ｃｍ
-1、１５８８ｃｍ-1、１５１５ｃｍ-1 工程Ｃ ：２−ブチル−１−［２’−シアノ−（１，１’
−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−７−カルボン酸メチル塩酸塩 工程Ｂにおけるようにして得られた生成物７３０ｍｇを
酢酸エチル中の塩酸溶液１０ｃｍ3中に溶解させ、５０
℃において１０分間撹拌を実施した。溶媒を蒸発させ、
残渣をメチルエチルケトンとエーテルとの混合物中に取
り出し、次いで分離し、減圧下で８０℃において乾燥さ
せた。粗生成物７１５ｍｇが得られ、これを酢酸エチル
から再結晶し、次いでメチルエチルケトンとエーテルと
の混合物から再結晶した。所期の化合物２７０ｍｇが採
集された。融点１４０℃。 分析： C27H25N3O2・HCl = 459.96 計算値（％）： C 70.50、H 5.70、N 9.14、 Cl 7.71 実測値（％）： C 70.6 、H 5.8 、N 9.2 、 Cl 7.8 ＩＲスペクトル（CHCl3） −ＣＯＯＣＨ3：１７２３ｃｍ-1、１４３６ｃｍ-1 −Ｃ≡Ｎ：２２２６ｃｍ-1 ≡Ｎ+-Ｈタイプの複合吸収：最大約２４５０ｃｍ-1 芳香族＋複素芳香族：１６２０ｃｍ-1、１５９８ｃ
ｍ-1、１５６４ｃｍ-1、１４９６ｃｍ-1
【００８９】例２４：２−ブチル−１−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−７−カルボン酸メチル（参考例） ａ）水５０ｃｍ3中に例２３において製造した塩酸塩６
５０ｍｇを含有させた懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液１０ｃｍ3を添加し、この混合物を１０分間撹拌
し、２％メタノール含有塩化メチレンで抽出し、抽出液
を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。塩
基６００ｍｇが採集された。ｂ）上記の生成物６００ｍ
ｇをキシレン６ｃｍ3中に溶解させ、トリメチル錫アジ
ド５１１ｍｇを添加した。１１５〜１２０℃において２
３時間撹拌した後に、さらに２０５ｍｇのアジドを添加
し、２４時間加熱を続けた。キシレンを蒸発させ、水３
０ｃｍ3を添加し、１５分間撹拌を実施し、メタノール
１０ｃｍ3を添加し、次いで塩化メチレンで抽出した。
抽出液を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物
１ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９：１の
混合物）にかけ、次いで残渣をエーテルから結晶化させ
た。所期の化合物４７０ｍｇが得られた。融点１６５
℃。
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−７−カルボン酸メチル（参考例） ａ）水５０ｃｍ3中に例２３において製造した塩酸塩６
５０ｍｇを含有させた懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液１０ｃｍ3を添加し、この混合物を１０分間撹拌
し、２％メタノール含有塩化メチレンで抽出し、抽出液
を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。塩
基６００ｍｇが採集された。ｂ）上記の生成物６００ｍ
ｇをキシレン６ｃｍ3中に溶解させ、トリメチル錫アジ
ド５１１ｍｇを添加した。１１５〜１２０℃において２
３時間撹拌した後に、さらに２０５ｍｇのアジドを添加
し、２４時間加熱を続けた。キシレンを蒸発させ、水３
０ｃｍ3を添加し、１５分間撹拌を実施し、メタノール
１０ｃｍ3を添加し、次いで塩化メチレンで抽出した。
抽出液を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物
１ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９：１の
混合物）にかけ、次いで残渣をエーテルから結晶化させ
た。所期の化合物４７０ｍｇが得られた。融点１６５
℃。
【００９０】例２５：２−ブチル−１−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−７−カルボン酸（参考例） エタノール１２ｃｍ3中の溶液状の例２４において得ら
れた生成物４７０ｍｇを１Ｎ水酸化ナトリウム３ｃｍ3
の存在下で還流下で２時間撹拌し、エタノールを蒸発さ
せ、水１０ｃｍ3を添加し、次いで酢酸０．８ｃｍ3を滴
下した。周囲温度において２時間撹拌を実施し、次いで
分離し、水で洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させ
た。粗生成物４２０ｍｇが採集され、これをメタノール
とメチルエチルケトンとの比１：１の混合物１０ｃｍ3
中に溶解させ、この溶液をろ過し、５ｃｍ3に濃縮し、
酢酸１滴を添加し、次いで水５ｃｍ3を添加した。結晶
化が開始し、これを＋４℃に１６時間放置した。結晶を
分離し、水で洗浄し、減圧下で９０℃において乾燥させ
た。酢酸エチルから再結晶した後に、所期の化合物３１
０ｍｇが得られた。融点約２１０〜２２０℃。 分析： C26H24N6O2 = 452.50 計算値（％）： C 69.01、H 5.35、N 18.57 実測値（％）： C 68.7 、H 5.3 、N 18.3 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ／ＮＨ領域の複合吸収 ＣＯ：１７００ｃｍ-1 芳香族：１６０９ｃｍ-1、１５９８ｃｍ-1 複素芳香族：１５１５ｃｍ-1、１４８８ｃｍ-1
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−７−カルボン酸（参考例） エタノール１２ｃｍ3中の溶液状の例２４において得ら
れた生成物４７０ｍｇを１Ｎ水酸化ナトリウム３ｃｍ3
の存在下で還流下で２時間撹拌し、エタノールを蒸発さ
せ、水１０ｃｍ3を添加し、次いで酢酸０．８ｃｍ3を滴
下した。周囲温度において２時間撹拌を実施し、次いで
分離し、水で洗浄し、減圧下で８０℃において乾燥させ
た。粗生成物４２０ｍｇが採集され、これをメタノール
とメチルエチルケトンとの比１：１の混合物１０ｃｍ3
中に溶解させ、この溶液をろ過し、５ｃｍ3に濃縮し、
酢酸１滴を添加し、次いで水５ｃｍ3を添加した。結晶
化が開始し、これを＋４℃に１６時間放置した。結晶を
分離し、水で洗浄し、減圧下で９０℃において乾燥させ
た。酢酸エチルから再結晶した後に、所期の化合物３１
０ｍｇが得られた。融点約２１０〜２２０℃。 分析： C26H24N6O2 = 452.50 計算値（％）： C 69.01、H 5.35、N 18.57 実測値（％）： C 68.7 、H 5.3 、N 18.3 ＩＲスペクトル（CHCl3） ＯＨ／ＮＨ領域の複合吸収 ＣＯ：１７００ｃｍ-1 芳香族：１６０９ｃｍ-1、１５９８ｃｍ-1 複素芳香族：１５１５ｃｍ-1、１４８８ｃｍ-1
【００９１】例２６：製薬組成物 下記の処方に対応する錠剤を製造した。 ・例２の化合物： １０ｍｇ ・賦形剤 ：１００ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）
ン酸マグネシウム）
【００９２】例２７：製薬組成物 下記の処方に対応する錠剤を製造した。 ・例２５の化合物： １０ｍｇ ・賦形剤 ：１００ｍｇ／１錠にするのに充分な
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）
【００９３】薬理学的結果 １．アンギオテンシンII受容体についての試験 ラットの肝臓から得られた新鮮な膜製剤を用いる。トリ
ス（Tris）５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中のポリトロ
ン中で組織を粉砕し、粉砕物を３００００Ｇにおいて１
５分間ずつで３回遠心分離し、それぞれにおいて堆積物
をトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中に取り出す。最後の堆
積物をインキュベート用緩衝液（トリス：20ｍＭ、NaC
l：135ｍＭ、KCl：10ｍＭ、グルコース：５ｍＭ、MgC
l2：10ｍＭ、弗化フェニルメチルスルホニル：0.3ｍ
Ｍ、バシトラシン：0.1ｍＭ、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド：0.2％）中に懸濁させる。２ミリリ
ットルずつのアリコート画分を一連の溶血用試験管中に
配分し、Ｉ12 5アンギオテンシンII（試験管当たり２５
０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する（この化合物
は、初めに３×１０-5Ｍの濃度で３回試験した）。被検
化合物が受容体に特異的に結合する放射能の５０％以上
と入れ替わった場合、受容体に特異的に結合する放射能
を５０％抑止する濃度を測定するために、７通りの濃度
範囲に従って再び試験する。かくして、５０％抑止濃度
が決定される。参照用物質、即ちヨーロッパ特許第０２
５３３１０号の例９４の化合物を１０-5Ｍの濃度で添加
することによって、非特異的な結合を測定する（３
回）。この混合物を２５℃において１５０分間インキュ
ベートし、０℃の水浴中に５分間入れ、真空ろ過し、ｐ
Ｈ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、トリトン（Triton）
・シンチレーターの存在下で放射能を測定する。その結
果を、５０％抑止濃度ＩＣ50（即ち、研究される受容体
に特異的に結合する放射能の５０％と入れ替わるのに必
要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直接表わ
す。
ス（Tris）５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中のポリトロ
ン中で組織を粉砕し、粉砕物を３００００Ｇにおいて１
５分間ずつで３回遠心分離し、それぞれにおいて堆積物
をトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中に取り出す。最後の堆
積物をインキュベート用緩衝液（トリス：20ｍＭ、NaC
l：135ｍＭ、KCl：10ｍＭ、グルコース：５ｍＭ、MgC
l2：10ｍＭ、弗化フェニルメチルスルホニル：0.3ｍ
Ｍ、バシトラシン：0.1ｍＭ、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド：0.2％）中に懸濁させる。２ミリリ
ットルずつのアリコート画分を一連の溶血用試験管中に
配分し、Ｉ12 5アンギオテンシンII（試験管当たり２５
０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する（この化合物
は、初めに３×１０-5Ｍの濃度で３回試験した）。被検
化合物が受容体に特異的に結合する放射能の５０％以上
と入れ替わった場合、受容体に特異的に結合する放射能
を５０％抑止する濃度を測定するために、７通りの濃度
範囲に従って再び試験する。かくして、５０％抑止濃度
が決定される。参照用物質、即ちヨーロッパ特許第０２
５３３１０号の例９４の化合物を１０-5Ｍの濃度で添加
することによって、非特異的な結合を測定する（３
回）。この混合物を２５℃において１５０分間インキュ
ベートし、０℃の水浴中に５分間入れ、真空ろ過し、ｐ
Ｈ７．４のトリス緩衝液ですすぎ、トリトン（Triton）
・シンチレーターの存在下で放射能を測定する。その結
果を、５０％抑止濃度ＩＣ50（即ち、研究される受容体
に特異的に結合する放射能の５０％と入れ替わるのに必
要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直接表わ
す。
【００９４】結果：
【表１】
【００９５】２．切り取られた門脈に対するアンギオテ
ンシンIIの拮抗活性の証明 雄のウィスター（Wistar）種ラット（体重約３５０ｇ）
（IFFA Credo France)を頸部脱臼させた後にその門脈を
切り取り、周囲温度において生理溶液（下記参照）中に
素早く入れる。次の生理溶液（組成：NaCl：118.3ｍ
Ｍ、KCl：4.7ｍＭ、MgSO4：1.2ｍＭ、KH2PO4：1.2ｍ
Ｍ、NaHCO3：25ｍＭ、グルコース：11.1ｍＭ、CaCl2：
2.5ｍＭ）２０ミリリットルを含有させた、分離手段を
備えた浴中に、直径約１ｍｍの輪状物を置き、この媒体
を３７℃に保ち、Ｏ2（９５％）とＣＯ2（５％）との混
合物によって酸素化させる。初めに課した圧力は１Ｇで
あり、輪状物は６０〜９０分間静止させる。自然収縮を
防止するために、インキュベート浴にベラパミルを添加
する（１×１０-6Ｍ）。静止期間の終わりにアンギオテ
ンシンII（Ciba、hypertensin）を３×１０-8Ｍの濃度
でインキュベート浴に添加し、１分間製剤と接触させて
おく。この操作を３０分ごとに繰り返し、アンギオテン
シンによる２回の刺激の間に組織を３〜４回洗浄する。
アンギオテンシンによる新たな刺激の１５分前に被検化
合物を浴中に導入する。次第に増加するモル濃度を適用
することによって、ＩＣ50（即ち、アンギオテンシンに
対する応答の５０％抑止をもたらす濃度）を計算するこ
とができ、これをｎＭで表わす。
ンシンIIの拮抗活性の証明 雄のウィスター（Wistar）種ラット（体重約３５０ｇ）
（IFFA Credo France)を頸部脱臼させた後にその門脈を
切り取り、周囲温度において生理溶液（下記参照）中に
素早く入れる。次の生理溶液（組成：NaCl：118.3ｍ
Ｍ、KCl：4.7ｍＭ、MgSO4：1.2ｍＭ、KH2PO4：1.2ｍ
Ｍ、NaHCO3：25ｍＭ、グルコース：11.1ｍＭ、CaCl2：
2.5ｍＭ）２０ミリリットルを含有させた、分離手段を
備えた浴中に、直径約１ｍｍの輪状物を置き、この媒体
を３７℃に保ち、Ｏ2（９５％）とＣＯ2（５％）との混
合物によって酸素化させる。初めに課した圧力は１Ｇで
あり、輪状物は６０〜９０分間静止させる。自然収縮を
防止するために、インキュベート浴にベラパミルを添加
する（１×１０-6Ｍ）。静止期間の終わりにアンギオテ
ンシンII（Ciba、hypertensin）を３×１０-8Ｍの濃度
でインキュベート浴に添加し、１分間製剤と接触させて
おく。この操作を３０分ごとに繰り返し、アンギオテン
シンによる２回の刺激の間に組織を３〜４回洗浄する。
アンギオテンシンによる新たな刺激の１５分前に被検化
合物を浴中に導入する。次第に増加するモル濃度を適用
することによって、ＩＣ50（即ち、アンギオテンシンに
対する応答の５０％抑止をもたらす濃度）を計算するこ
とができ、これをｎＭで表わす。
【００９６】結果：
【表２】
【００９７】３．脱髄されたラットにおけるアンギオテ
ンシンIIの拮抗活性についての試験 スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）種の雄ラット
（体重２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタ
ールの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をか
ける。動物の左の頸動脈に挿入され且つグールド（Goul
d）圧力検知器による圧力計算機（Gould, Pressure Pro
cessor）に接続されたヘパリン処理済カテーテル（ＰＥ
５０）によって拡張期の動脈圧を記録する。被検分子を
注入するために動物の右の頸動脈にカテーテルを挿入す
る。動物を補助呼吸下に置く。迷走神経の両側切断を実
施する。ラットはこれによって脱髄される。充分な安定
化期間の後に、アンギオテンシンII（Hypertensin、CIB
A）に対する分子の拮抗作用の研究に次の態様で取りか
かる。 １）１５分間隔でのアンギオテンシンIIの３回の連続し
た注入（０．７５μｇ／ｋｇ）は、再現可能で安定な圧
力応答を得させる。 ２）アンギオテンシンIIの投与について１５分間の間隔
を保ちながら、アンギオテンシンIIの投与の５分前に分
子（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を注入する。拮抗剤の
存在下におけるアンギオテンシンIIの圧力効果を、単独
で投与されたアンギオテンシンIIの圧力効果の百分率と
して表わす。各動物をそれ自体対照例とみなす。
ンシンIIの拮抗活性についての試験 スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）種の雄ラット
（体重２５０〜３５０ｇ）にナトリウムペントバルビタ
ールの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をか
ける。動物の左の頸動脈に挿入され且つグールド（Goul
d）圧力検知器による圧力計算機（Gould, Pressure Pro
cessor）に接続されたヘパリン処理済カテーテル（ＰＥ
５０）によって拡張期の動脈圧を記録する。被検分子を
注入するために動物の右の頸動脈にカテーテルを挿入す
る。動物を補助呼吸下に置く。迷走神経の両側切断を実
施する。ラットはこれによって脱髄される。充分な安定
化期間の後に、アンギオテンシンII（Hypertensin、CIB
A）に対する分子の拮抗作用の研究に次の態様で取りか
かる。 １）１５分間隔でのアンギオテンシンIIの３回の連続し
た注入（０．７５μｇ／ｋｇ）は、再現可能で安定な圧
力応答を得させる。 ２）アンギオテンシンIIの投与について１５分間の間隔
を保ちながら、アンギオテンシンIIの投与の５分前に分
子（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を注入する。拮抗剤の
存在下におけるアンギオテンシンIIの圧力効果を、単独
で投与されたアンギオテンシンIIの圧力効果の百分率と
して表わす。各動物をそれ自体対照例とみなす。
【００９８】結果：
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シモーヌ・ジューケ フランス国パリ、リュ・デ・ピレネ、 137 (72)発明者 ジャンポール・ブベール フランス国パンタン、リュ・ルージェ・ ド・リル、55 (56)参考文献 特開 平３−5464（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−27362（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−63264（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 235/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは３又は４個の炭素原子を有する直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニル基を表わし、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は水素を表わし、 Ｒ3は−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＣＯ−Ｂｕ、−Ｘ−ＯＨ、
−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA、−Ｃ
ＨＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ2基を表わし、且つＲ4は−ＣＯＯ
ＲA基を表わし、 ここで、Ｘは低級アルキレン基を表わし、 ＲAは水素又は低級アルキル基を表わし、 ＲBは低級アルキル基を表わす）の化合物（この式
（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エナンチオ
マー又はジアステレオマーの形にあることができる）或
いは式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸又は無機若
しくは有機塩基付加塩。 - 【請求項２】 Ｒがブチル基を表わし、 Ｒ3が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ
(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA、−ＣＨＯ又は−ＣＨ＝ＣＨ2
基を表わし、 Ｒ4が−ＣＯＯＲAを表わし、 ここで、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、 ＲAは水素又は５個までの炭素原子を有するアルキル基
を表わし、 ＲBは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
ことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
（この式（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ体、エ
ナンチオマー及びジアステレオマーの形にあることがで
きる）或いは式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸又
は無機若しくは有機塩基付加塩。 - 【請求項３】 Ｒがブチル基を表わし、 Ｒ3が−ＣＯＯＲA、−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−Ｃｌ、−Ｘ−Ｎ
(ＲB)2、−Ｘ−ＣＯＯＲA又は−ＣＨＯ基を表わし、 ここで、Ｘは４個までの炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、 ＲAは水素又は４個までの炭素原子を有するアルキル基
を表わし、 ＲBは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
ことを特徴とする、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化
合物（この式（Ｉ）の化合物は、全ての可能なラセミ
体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にあるこ
とができる）或いは式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有
機酸又は無機若しくは有機塩基付加塩。 - 【請求項４】 次の化合物： ・２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−
カルボン酸及びその塩・４’−［［２−ブチル−７−
（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸及び
その塩、並びに・４’−［（２−ブチル−７−ホルミル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸及びその塩から選択される化合
物。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 次式（IV）： 【化２】 （式中、Ｒは請求項１記載の意味を持ち、 Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’はそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ
3及びＲ5について請求項１に記載した意味を持ち、ここ
で、随意としての反応性官能基は必要ならば保護基で保
護されているものとする）の化合物を次式（Ｖ）： 【化３】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 Ｒ4’はＲ4について請求項１に記載した意味を持ち、こ
こで、随意としての反応性官能基は必要ならば保護基で
保護されているものとする）の化合物と反応させて次式
（IX）： 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は
前記の意味を持つ）の化合物を得て、 この式（IX）の化合物を所望ならばそして必要ならば次
の反応： ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応 ・無機又は有機酸又は塩基による対応する塩を得るため
の塩形成反応 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応 ・エステル官能基の酸官能基への酸又はアルカリ加水分
解反応 ・アルキルオキシ基のヒドロキシル基への転化反応 ・ハロアルキル基のアルキレン基への転化反応 ・ハロゲン原子のアミノ基による置換反応 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応 ・エステル化されたカルボキシル基のヒドロキシアルキ
ル基への還元反応 ・ヒドロキシアルキル基のエステル化されたカルボキシ
ル基への酸化反応 ・ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応 の１種以上に任意の順で付し、 こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする、前記方法。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 次のａ）又はｂ）： ａ）次式（VI）： 【化５】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は請求項５記載
の意味を持つ）の化合物を次式（II）： 【化６】 （式中、Ｒ9はヒドロキシル若しくはアルキルオキシ基
又はハロゲン原子を表わし、 Ｒは前記の意味を持つ）の化合物と反応させて次式
（Ｘ）： 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は前記の意
味を持つ）の化合物を得る； ｂ）次式（VI'）： 【化８】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ5’は前記の意味を
持つ）の化合物を前記の式（II）の化合物と反応させて
次式（Ｘ'）： 【化９】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲは前記の意
味を持つ）の化合物を得て、 この式（Ｘ'）の化合物をニトロ化反応に付して前記の
式（Ｘ）の化合物を得る： のいずれかであり、 この式（Ｘ）の化合物を請求項５記載の式（Ｖ）の化合
物と反応させて次式（XI）： 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は
前記の意味を持つ）の化合物を得て、 この式（XI）の化合物をニトロ官能基の選択的還元反応
に付して次式（XII）： 【化１１】 （式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は
前記の意味を持つ）の化合物を得て、 この式（XII）の化合物を環化反応に付して請求項５記
載の式（IX）の化合物を得て、 この式（IX）の化合物を所望ならばそして必要ならば次
の反応： ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応 ・無機又は有機酸又は塩基による対応する塩を得るため
の塩形成反応 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応 ・エステル官能基の酸官能基への酸又はアルカリ加水分
解反応 ・アルキルオキシ基のヒドロキシル基への転化反応 ・ハロアルキル基のアルキレン基への転化反応 ・ハロゲン原子のアミノ基による置換反応 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応 ・エステル化されたカルボキシル基のヒドロキシアルキ
ル基への還元反応 ・ヒドロキシアルキル基のエステル化されたカルボキシ
ル基への酸化反応 ・ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応 の１種以上に任意の順で付し、 こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする、前記方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 請求項６記載の式（VI）の化合物を請求項５記載の式
（Ｖ）の化合物と反応させて次式（VII）： 【化１２】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は前記
の意味を持つ）の化合物を得て、 この式（VII）の化合物をニトロ基のアミノ基への還元
反応に付して次式（VIII）： 【化１３】 （式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ5’及びＲ4’は前記
の意味を持つ）の化合物を得て、 この式（VIII）の化合物を次式（III）： 【化１４】 （式中、Ｘは酸素原子又はＮＨ基を表わし、Ｒ9及びＲ
は前記の意味を持つ）の化合物と反応させ、環化反応の
後に前記の式（IX）の化合物を得て、 この式（IX）の化合物を所望ならばそして必要ならば次
の反応： ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応 ・無機又は有機酸又は塩基による対応する塩を得るため
の塩形成反応 ・酸官能基のエステル化又は塩形成反応 ・エステル官能基の酸官能基への酸又はアルカリ加水分
解反応 ・アルキルオキシ基のヒドロキシル基への転化反応 ・ハロアルキル基のアルキレン基への転化反応 ・ハロゲン原子のアミノ基による置換反応 ・ヒドロキシル基のハロゲン原子による置換反応 ・エステル化されたカルボキシル基のヒドロキシアルキ
ル基への還元反応 ・ヒドロキシアルキル基のエステル化されたカルボキシ
ル基への酸化反応 ・ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応 ・ラセミ体の分割された化合物への分割反応 の１種以上に任意の順で付し、 こうして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある
ことを特徴とする、前記方法。 - 【請求項８】 請求項１〜４のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物（この式（Ｉ）の化合物は、全ての可能
なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形
にあることができる）又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許
容できる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基
付加塩から成る、動脈性高血圧症、心不全、腎不全の治
療並びに血管形成手術後の狭窄の再発防止用の薬剤。 - 【請求項９】 請求項８記載の少なくとも１種の薬剤を
活性成分として含有する、動脈性高血圧症、心不全、腎
不全の治療並びに血管形成手術後の狭窄の再発防止用の
製薬組成物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909007135A FR2663028B1 (fr) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR90-07135 | 1990-06-08 | ||
| FR909015811A FR2670489B1 (fr) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR90-15811 | 1990-12-18 | ||
| FR9103778A FR2674523A1 (fr) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR91-03778 | 1991-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04235973A JPH04235973A (ja) | 1992-08-25 |
| JP3084302B2 true JP3084302B2 (ja) | 2000-09-04 |
Family
ID=27252235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03162300A Expired - Fee Related JP3084302B2 (ja) | 1990-06-08 | 1991-06-07 | 新規のベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0461039B1 (ja) |
| JP (1) | JP3084302B2 (ja) |
| KR (1) | KR100204633B1 (ja) |
| AT (1) | ATE171177T1 (ja) |
| AU (2) | AU7820091A (ja) |
| CA (1) | CA2044124A1 (ja) |
| DE (1) | DE69130192T2 (ja) |
| DK (1) | DK0461039T3 (ja) |
| ES (1) | ES2121773T3 (ja) |
| HU (1) | HUT58061A (ja) |
| IE (1) | IE911950A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| JPH04235974A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| TW274551B (ja) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| SG42942A1 (en) * | 1991-09-10 | 1997-10-17 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
| TW300219B (ja) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| DE4315349A1 (de) * | 1992-10-06 | 1994-11-10 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
| DE4304455A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| CA2115985A1 (en) * | 1993-02-25 | 1994-08-26 | Kohei Nishikawa | Vascular hypertrophy suppressor |
| JP3810020B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2006-08-16 | 武田薬品工業株式会社 | 腎疾患の予防または治療剤 |
| CA2125251C (en) * | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-06-06 DE DE69130192T patent/DE69130192T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-06 EP EP91401480A patent/EP0461039B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DK DK91401480T patent/DK0461039T3/da active
- 1991-06-06 ES ES91401480T patent/ES2121773T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 AT AT91401480T patent/ATE171177T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 AU AU78200/91A patent/AU7820091A/en not_active Abandoned
- 1991-06-07 IE IE195091A patent/IE911950A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-07 CA CA002044124A patent/CA2044124A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-07 HU HU911914A patent/HUT58061A/hu unknown
- 1991-06-07 KR KR1019910009418A patent/KR100204633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-07 AU AU78246/91A patent/AU657478B2/en not_active Ceased
- 1991-06-07 JP JP03162300A patent/JP3084302B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU911914D0 (en) | 1991-12-30 |
| DE69130192D1 (de) | 1998-10-22 |
| KR100204633B1 (ko) | 1999-06-15 |
| DK0461039T3 (da) | 1999-06-14 |
| EP0461039B1 (fr) | 1998-09-16 |
| HUT58061A (en) | 1992-01-28 |
| IE911950A1 (en) | 1991-12-18 |
| EP0461039A1 (fr) | 1991-12-11 |
| AU657478B2 (en) | 1995-03-16 |
| CA2044124A1 (fr) | 1991-12-09 |
| ATE171177T1 (de) | 1998-10-15 |
| AU7824691A (en) | 1991-12-12 |
| AU7820091A (en) | 1991-12-12 |
| JPH04235973A (ja) | 1992-08-25 |
| KR920000730A (ko) | 1992-01-29 |
| ES2121773T3 (es) | 1998-12-16 |
| DE69130192T2 (de) | 1999-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3084302B2 (ja) | 新規のベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| US5470867A (en) | Imidazoles and their salts having antagonistic activity to angiotesin II recetors | |
| JP3599351B2 (ja) | 新規の窒素系二環式誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 | |
| FI114983B (fi) | Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi | |
| EP0556080B1 (fr) | Dérivés bicycliques de la pyridine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0515265B1 (fr) | Dérivés de la pyrimidine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CZ403192A3 (en) | Substituted bicyclic bis-aryl derivatives, process of their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| JP2903040B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の用途 | |
| JPH05186431A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| AU2007303056A1 (en) | Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors | |
| EP0850235A1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine | |
| JP7025555B2 (ja) | 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害 | |
| EP0733052B1 (de) | Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US6903114B2 (en) | Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity | |
| RU2126401C1 (ru) | Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием | |
| JPH072793A (ja) | 複素環式化合物 | |
| EP0076199A2 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| DE60222879T2 (de) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten | |
| Lowrie | 3-Phenylcinnolines. I. Some reactions and derivatives of 3-phenylcinnoline-4-carboxylic acids | |
| CH643256A5 (de) | 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n(1h-tetrazol-5-yl)-carboxamide und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| FR2663028A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| JPH083046A (ja) | 気管支喘息治療剤 | |
| RU2099342C1 (ru) | Производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20000613 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |