KR100204633B1 - 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100204633B1
KR100204633B1 KR1019910009418A KR910009418A KR100204633B1 KR 100204633 B1 KR100204633 B1 KR 100204633B1 KR 1019910009418 A KR1019910009418 A KR 1019910009418A KR 910009418 A KR910009418 A KR 910009418A KR 100204633 B1 KR100204633 B1 KR 100204633B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
formula
groups
general formula
Prior art date
Application number
KR1019910009418A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920000730A (ko
Inventor
포르뗑 미셀
프레쉬 다니엘
르아몽 길
쥬케이 시몬
베베르 쟝-폴
Original Assignee
장-끌로드 비에이으포스
훽스트 마리온 로우셀
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR909007135A external-priority patent/FR2663028B1/fr
Priority claimed from FR909015811A external-priority patent/FR2670489B1/fr
Priority claimed from FR9103778A external-priority patent/FR2674523A1/fr
Application filed by 장-끌로드 비에이으포스, 훽스트 마리온 로우셀 filed Critical 장-끌로드 비에이으포스
Publication of KR920000730A publication Critical patent/KR920000730A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100204633B1 publication Critical patent/KR100204633B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ib)의 신규 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 그의 신규 중간체, 의약품으로서의 그의 용도 및 그들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 그의 신규 중간체, 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 그의 신규 중간체, 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
번 발명은 하기 일반식 (Ib)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염을 제공한다.
상기 식중, R은 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타내고, R1b, R2b, R3b, 및 R5b는 서로 동일한 것으로서 수소 원자를 나타내거나, 또는 Rb, 및 R5b중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자이거나, 또는 식 -CH2-O-R10의 기(여기서, R10은 수소 원자이거나, 또는 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이다)이거나, 또는 R2b및 R5b중 하나는 식기 (여기서, Rc및 Rd는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 후술하는 Ra및 Rb에 대해 정의하는 바와 같다)이고, R1b및 R3b중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 식-OR6, -CO2R7및 -R11의 기[여기서 R 및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자이거나, 또는 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타내고, R11은
a) -할로겐 원자,
- 임의로 아실화된 히드록실기,
- 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시 또는 알케닐옥시기,
- 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로-메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 페닐, 벤질, 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시 및 테트라졸릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된 아릴기,
-유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기,
-식의 기(여기서, Ra, 및 Rb는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기 또는 아미노기, 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 페닐기, 벤질기, 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기 및 테트라졸릴기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알케닐 및 아릴기 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기.
b) 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기.
c) 탄소수 2 내지 7의 아실기 및 포르밀기,
d) 식의 기(여기서, Ra, 및 Rb는 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다]로부터 선택되거나, 또는 R1b, R2b, R3b, 및 R5b중 2개 이하가 수소 원자이고, 나머지는 식 -CH2-O-R10,-OR6, -CO2R7, -R11및의 기(여기서, R6, R7, R10, R11,RC, 및 Rd는 정의한 바와 같다)로부터 선택되며, R4b는 유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기, 시아노기, 또는 테트라졸릴기이거나, 또는 식 -(CH2)m-SO2-X-R12의 기 (여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, (X-R12)는 NH2이거나, 또는 X는 단일 결합이거나, 또는 식 -NH-, -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-의 기이고, R12는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴기)이다.
특히, 본 발명은
R이 부틸 또는 부텐-1-일 기이고,
R2b및 R5b중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 식의 기(여기서, Rc및 Rd는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 원자, 및 할로겐 원자, 히드록실기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 니트로기 또는 아미노기, 최대의 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 페닐기, 벤질기, 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알케닐기, 및 페닐기 중에서 선택된다)를 나타내고, R1b는 할로겐 원자, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기, 아미노기, 모노- 또는 디알킬아미노기 및 페닐기중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이며, 상기 치환체들은 할로겐 원자, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기 및 테트라졸릴기로부터 선택된 1종 이상의 기에 의하여 임의로 치환되며, R3b는 OR6및 CO2R7기(여기서, R6및 R7은 수소 원자, 또는 최대로 5개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이다)중에서 선택되고, R4b는 유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기 또는 테트라졸릴기이거나, 또는 식 -(CH2)p-SO2-Xd-R12d의 기(여기서, p는 0 또는 1이고, Xd는 식 -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-의 기이거나 또는 단일 결합이고, R12d는 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 알릴, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 니트로피리딜, 피리미딜, 테트라졸릴, 디아졸릴, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 테트라 히드로피라닐 또는 메틸테트라히드로푸라닐이고, 아미노 및 카르바모일기는 상기 정의한 바와 같은 식 -(CH2)p-SO2-Xd-R12d의 기 및 임의로 치환된 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알케닐기 중에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되며, 이들 모든 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 알케닐기 및 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기 또는 테트라졸릴기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된다)인, 일반식 (Ib)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 일반식 (Ib)에 대응하는 하기 일반식 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염을 제공한다.
상기 식중, R은 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이고, R1a, R2a, R3a, 및 Rba는 동일하게 수소 원자이거나, 또는 R2a, R5a, 중 하나는 수소 원자 또는 식 -CH2-O-R10의 기(여기서, R10은 수소 원자, 또는 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이다)이고, 다른 하나는 수소 원자이고,
R1a, R3a, 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 식 -OR6, -CO2R7및 -R11의 기(여기서, R6및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자 또는 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이고, R11은
a) -할로겐 원자
- 임의로 아실화된 히드록실기
- 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시 또는 알케닐옥시기.
- 유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복실기.
-식의 기(여기서, Ra, 및 Rb는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 및 할로겐 원자 또는 히드록시기에 의하여 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알케닐기로부터 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된 최대로 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기.
b) 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기.
c) 탄소수 2 내지 7의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 군으로부터 선택된다]중에서 선택되고,
R4a는 유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기,시아노기, 또는 임의로 염화된 테트라졸릴기이다.
더 나아가서, 본 발명은 일반식 (Ib) 및 (Ia)의 화합물에 대응하는 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염을 제공한다.
상기 식중
R은 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이고,
R1, R2, R3및 R5는 동일하게 수소 원자이거나, 또는
R2및 R5중 하나는 수소 원자 또는 식 -CH2-O-R10의 기(여기서, R10은 수소 원자, 또는 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이다)이고, 다른 하나는 수소 원자이고,
R1및 R3, 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 식 -OR6, -CO2R7및 -CH2-O-R8의 기(여기서, R6,R7및 R8은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자 또는 최대로 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이다) 중에서 선택되고, R4는 유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기이다.
일반식 (Ib)(Ia) 및 (I)의 화합물에 있어서,
- 직쇄 또는 분지쇄 알킬기라는 용어는 바람직하기로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸기를 의미하지만, 펜틸기 및 특히 tert-펜틸을 의미할 수도 있고,
- 직쇄 또는 부지쇄 알케닐기라는 용어는 바람직하기로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐기를 의미하지만, 1-펜테닐, 2-펜테닐 또는 3-펜테닐기를 의미할 수 있고
-할로겐 원자라는 용어는 바람직하기로는 브롬 원자를 의미하지만, 불소, 염소 또는 요오드 원자를 의미할 수도 있고,
- 알킬옥시 및 알케닐옥시기는 O-R10및 -O-R6가 대표적이며 이들은 예를 들면, 상기 정의한 바와 같이 알킬 및 알케닐기로 형성되며, 알킬옥시기는 바람직하기로는 메톡시 또는 에톡시기를 예로 들 수 있지만, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 또는 펜톡시기일 수도 있으며, 알케닐옥시기는 바람직하기로는 비닐옥시 또는 프로페닐 옥시를 예로 들 수 있고, 에스테르화된 카르복시기는 바람직하기로는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 저급 알킬옥시 또는 알케닐옥시카르보닐기를 언급할 수 있지만, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 펜톡시카르보닐기일 수도 있고,
- 아실기라는 용어는 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일기와 같은, 탄소수가 최대로 7인 기를 의미하지만, 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일기를 나타낼 수도 있고,
- 아실옥시기라는 용어는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 이실기중 하나를 함유하며 산소 원자와 결합한 군을 의미하여, 예로서는 아세톡시 또는 벤조일옥시를 들 수 있고,
- 아릴기라는 용어는 축합 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환으로 이루어진 기 또는 모노시클릭 기를 의미하며, 헤테로시클릭기는 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 이러한 헤테로시클릭기는 1종 이상의 헤테로 원자를 함유하는 경우에, 이러한 헤테로시클릭기의 헤테로 원자는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다고 이해된다.
모노시클릭기라는 용어는 바람직하게는 카르보시클릭 모노시클릭기와 같이 5 또는 6의 결합을 포함하는 기를 의미하며, 페닐기를 예로 들 수 있고; 헤테로시클릭 모노시클릭기의 예로서는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤리, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라지닐, 델타 2-피롤리닐과 같은 피롤리닐, 델타 2-이미다졸리닐과 같은 이미다졸리닐, 델타 3-피라졸리닐과 같은 피라졸리닐기를 들 수 있고, 뿐만 아니라 헤테로 원자 또는 헤테로 원자들의 위치의 이성질체, 예를 들면 이소티아졸릴 또는 이속사졸릴기 등을 들 수 있다.
축합환에 의해 구성된 기라는 용어는 바람직하기로는 카르보시클릭 축합환에 의해 구성된 기, 예를 들면 나프틸기 및 페난트릴기; 헤테로시클릭 축합환에 의해 구성된 기, 예를 들면 벤조티에닐, 나프토-[2,3-b]-티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3h-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프티라지닐, 나프티리디닐, 이미다조피리딜, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타카르볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐 또는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭 모노사이클에 의해 구성된 축합 폴리시클릭계, 예를 들면 푸로-[2,3-b]-피롤 또는 티에노-[2,3-b]-푸란과 같은 8 내지 14개의 결합을 포함하는 기를 의미한다.
아릴기의 예로는 다음 기들을 들 수 있다 : 페닐, 나프틸, 티엔-2-일 및 티엔-3-일과 같은 티에닐, 푸르-2-일과 같은 푸릴, 피리드-3-일과 같은 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴; 황, 질소 및 산소로부터 선택된 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하는 축합 헤테로시클릭 군, 예를 들면, 벤조티엔-3-일과 같은 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤조이미다졸릴, 밴족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴 또는 푸리닐.
이러한 아릴기는 예를 들면, n-메틸피롤릴과 같은 N-치환 피롤릴기, 3-아릴-5-메틸이속사졸-4-일과 같은 치환된 3- 또는 4-이속사졸릴기와 같이 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 이 아릴기는 예를 들면, 페닐 또는 할로페닐기이고,
식및의 기는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의하여 임의로 치환된 아미노이며, 이들의 예로서는 알킬기가 상기 정의를 가질 수 있는 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸) 모노알킬 및 디알킬아미노기를 나타내며, 예를 들면 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸과 같이 임의로 치환될 수 있으며, 아미노기는 1개 또는 2개의, 상기 정의한 바와 같은, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 1-부테닐기와 같은 알케닐기에 의해 치환될 수 있고; 이러한 아미노기의 치환체로는, 페닐, 벤질, 펜에틸, 나프틸, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐과 같은 아랄킬기 및 아릴기 (이러한 기들은 메틸-피페라지닐, 플루오로메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐과 같이 상기 정의한 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음)를 들 수도 있다.
-(CH2)m-SO2-X-R12기는 -(CH2)m이 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌 또는 tert-부티렌과 같이 상기 정의한 알킬기의 알킬렌 값을 의미하며, R12는 상기 정의한 값으로부터 선택된 알킬기 또는 이러한 기에 대해 상기 지적한 값으로부터 선택된 아릴기(예를 들면, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라졸릴)를 나타낼 수 있는 기를 나타낼 수 있고, R12에 의해 대표될 수 있는 알킬기는 아랄킬기를 형성하기 위하여 상기 정의한 값으로부터 선택된 아릴기에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
이러한 알킬, 아릴 및 아랄킬기는 이러한 기에 대해 상기 지적한대로, 이들 자신이 치환될 수 있다.
예를 들면, -SO2-NH2,-SO2-NH-CH3, -SO2-NH-CF3, -SO2-NH-C6H5, -SO2-NH-CH2-C6H5기들은 비소모방식으로 설명될 수 있다.
R기는 바람직하기로는 프로필, 1-프로페닐, 부틸 또는 1-부테닐기를 나타내지만 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 및 2-부테닐기를 나타낼 수도 있다.
일반식 (Ib), (Ia) 및 (I)의 화합물의 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트로산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파라긴산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산(예를 들면, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산), 알킬디술폰산(예를 들면, 메탄디술폰산, 1,2-에탄디술폰산), 아릴모노술폰산(벤젠술폰산 및 아릴디술폰산)으로 형성된 염일 수 있다. 염산으로 형성된 염이 아주 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물의 카르복시기 또는 기들은 동일한 양의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 해당 염기와 같은 무기염기 또는 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N, N-디메틸에탄올아민, 트리스 (히드록시메틸) 아미노 메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥살이민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민과 같은 유기 염기에 의해서 염화될 수 있다.
본 발명의 주된 대상은 R은 부틸 또는 1-부테닐기이고, R1b는 수소 원자 또는 알킬옥시기를 의미하는 일반식 (Ib)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기의 부가염이다.
R1b는 수소 원자인 화합물 중에서 바람직한 화합물은 R2b, R2b, 및 R5b는 동일하게 수소 원자를 나타내는 화합물, 및 R2b, 및 R5b는 수소 원자, 히드록시기 또는 알킬옥시기를 나타내고, R3b는 히드록시 또는 알킬옥시기를 나타내거나 또는 -OR6, -CO2,R7및 -R11기로부터 선택되는 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 기 염기의 부가염이다.
상기 식 중, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자이거나, 탄소수 최대 5인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타내고,
R11은
a) -할로겐 원자,
-임의로 아실화된 히드록시기,
-탄소수 최대 5를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시 또는 알케닐옥시기.
-유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기,
-식의 기(여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 및 할로겐 원자 또는 히드록시기에 의하여 임의로 치환된, 탄소수 1 내지 4를 갖는 알킬 또는 알케닐기로부터 선택됨)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된, 탄소수 최대 4를 갖는 알킬기.
(b) 탄소수 2 내지 5를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기.
(c) 탄소수 2 내지 7을 갖는 아실기 및 포르밀기에 의하여 형성된 군으로부터 선택되며,
R46는 유리, 염화 또 알킬기에 의하여 에스테르화된 테트라졸릴기 또는 카르복시기, 도는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및 알킬옥시기를 나타낸다.
R1a는 알킬옥시기를 나타내는 화합물 중에서는, 예를 들면 R2a, R3a및 R5a는 수소 원자인 화합물을 들 수 있다.
상기 지적한 바람직한 화합물에서 알킬 및 알킬콕시기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하며, 바람직하기로는 각각
-알킬기에 대해서는, 에틸 및 메틸기를,
-알킬옥시기에 대해서는, 메톡시 및 에톡시기를 나타낸다.
본 발명의 아주 구체적인 대상은 상기 정의한 바와 같이 R이 부틸기를 나타내고, R1a, R2a, R3a및 R5a가 수소 원자를 나타내는 일반식 (Ia)의 화합물이며, 상기 일반식 (Ia)의 화합물은 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체일 수 있으며, 뿐만 아니라, 상기 (Ia)의 화합물의, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기의 부가염일 수 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 대상은 상기 정의한 바와같이, R이 부틸기를 나타내고, R1a, R2a, R3a, 및 R5a가 수소 원자를 나타내고, R3a는 -OR6, -CO2R7및 -R11로부터 선택된 일반식 (Ia)의 화합물, 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기의 부가염이다.
상기 식 중, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 탄소수 최대 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타내며,
R11은
a) -할로겐 원자,
-임의로 아실화된 히드록시기.
-탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시 및 알케닐옥시기,
-유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기,
-기(여기서, Ra, 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 및 할로겐 원자나 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된, 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 알케닐기로부터 선택됨)으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된 탄소수 최대 4인 알킬기,
b) 탄소수 2 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기,
c) 탄소수 2 내지 7인 아실기 및 포르말기에 의하여 형성된 군으로부터 선택되고, R4a는 상기 지적한 정의와 동일하다.
확실히 본 발명의 대상은 상기 정의한 바와 같이 R이 부틸기를 나타내고, R1a, R2a및 R5a는 수소 원자를 나타내고, R3a는 수소, 최대로 탄소수 4의 알킬기에 의하여 에스테르화된 또는 유리 카르복시기, 포르밀기, 또는 탄소수 최대 4인 알킬 또는 알케닐기(이 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실 또는 아실옥시기, 탄소수 최대 4인 1개 또는 2개의 알킬기에 의하여 임의로 치환된 아미노기 및 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된다)를 나타내는 일반식 (Ia)의 화합물, 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기의 부가염이다.
본 발명의 대상인 화합물을, 더 구체적으로 언급하면,
메틸 4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트 및 그의 염,
4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 및 그의 염,
2-부틸-1-[(2'-카르복시-바이페닐-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 및 그의 염,
및 그의 염,
4-[[2-부틸-7-(2-히드록시에틸)-(H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 및 그의 염,
4'-[(2-부틸-7-포르밀-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 및 그의 염, 및
2-부틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-(1,1'-바이페닐)-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 및 그의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 다음을 특징으로 하는, 상기 정의한 일반식 (Ib)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 제조 방법을 제공한다;
하기 일반식 (IVb)
(식중, R은 상기 정의한 바와 동일하고, R1b, R2b, R3b, 및 R5b는 각각 R1b, R2b, R3b, 및 R5b에 대하여 상기 정의한 바와 같으며, 필요시 임의의 반응성 관능기들은 보호기에 의하여 보호된다)의 화합물을 하기 일반식 (Vb)
(식중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R4b'는 R4b에 대해 상기 정의한 바와 동일하며, 필요시 임의의 반응성 관능기들은 보호기에 의하여 보호된다)이 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IXb)
(식중, R, R1b', R2b', R3b',R5b',및 R4b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻거나,
또는
a) 하기 일반식 (VIb)
(식중, R1b', R2b', R3b',및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 하기 일반식 (II)
(식중 R9는 히드록시기, 알킬옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (Xb)
(식중, R, R1b', R2b', R3b',및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻거나, 또는
b) 하기 일반식 (VIb')
(식중, R1b', R2b', R3b',및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 상기 일반식 (II)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (Xb')
(식중, R1b', R2b', R3b',R5b',및 R은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고,
이 화합물을 니트로화 반응시켜 상기 일반식 (Xb)의 화합물을 얻고,
일반식 (Xb)의 화합물을 상기 일반식 (Vb)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XIb)
(식중, R, R1b', R2b', R3b',R4b',및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 그의 니트로 관능기를 선택적 환원 반응시켜 하기 일반식 (XIIb)
(식중, R, R1b', R2b', R3b',R5b',및 R4b'은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이것을 환화 반응시켜 상기 일반식 (IXb)의 화합물을 얻거나, 또는
일반식 (VIb)의 화합물을 상기 일반식 (Vb)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (VIIb)
(식중, R1b', R2b', R3b',R4b',및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 니트로기에 대하여 선택적 환원 반응시켜 하기 일반식 (VIIIb)
(식중, R1b', R2b', R3b',R4b',및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 하기 일반식 (III)
(식중, X는 산소 원자 또는 NH기를 나타내고, R9및 R은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킨 후, 환화하여 상기 일반식 (IXb)의 화합물을 얻고, 필요시, 일반식 (IXb)의 화합물에 대하여 하기의 반응 중에서 선택된 하나 이상의 반응을 순서에 무관하게 수행한다;
- 임의의 부호기의 제거 반응,
- 무기 또는 유기산 또는 염기를 사용하여 대응하는 염을 얻는 염화 반응,
- 산 관능기의 에스테르화 또는 염화 반응,
- 에스테르 관능기를 산 관능기로 전환시키기 위한, 산 또는 알칼리 가수분해 반응,
- 알킬옥시기의 히드로시기로의 전환 반응,
- 할로알킬기의 알킬렌기로의 전환 반응,
- 아미노기에 의한 할로겐 원자의 치환 반응,
- 할로겐 원자에 의한 히드록시기의 치환 반응,
- 에스테르화 카르복시기의 히드로시알킬기로의 환원 반응,
- 히드록시알킬기의 에스테르화 카르복시기로의 산화 반응,
- 히드록시메틸기의 포르밀기로의 산화 반응,
- 라세미체의 분할(resolved) 화합물로의 분할 반응,
- 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시 관능기의 테트라졸릴기로의 전환 반응.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건에 있어서, 상기 공정은 다음과 같은 방법으로 수행한다.
예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 시약, 또는 나트륨메틸레이트와 같은 나트륨 알콜레이트 또는 칼륨 알콜레이트의 작용에 의하여 제조된 일반식 (IVb)의 이미다졸의 음이온에 대한, 일반식 (Vb)의 화합물(식중, 할로겐 원자는 브롬 원자가 바람직함)의 반응은 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매중에서 행할 수 있다.
일반식 (VIb) 또는 (VIb')의 화합물의 유리 아민 관능기에 대한 일반식 (II)의 화합물의 부가 반응으로 각각 일반식 (Xb) 또는 (Xb')의 화합물을 얻기 위한 반응은 약 120℃ 내지 170℃의 온도로 간단히 가열하여 행할 수 있고, 일반식 (II)의 화합물이 발레르산인 경우에는 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (VIb) 또는 (VIb')의 화합물에 비해 과량으로 넣는 것이 바람직하다.
일반식 (Xb)의 화합물을 얻기 위한 일반식 (Xb')의 화합물의 나트로화 반응은 예를 들면 0℃ 내지 10℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산과 같은 용매중에서 질산 존재하에 행할 수 있다.
일반식 (XIb)의 화합물을 얻기 위한 일반식 (Xb)의 화합물의 아미드 관능기에 대한 일반식 (Vb)의 화합물의 부가 반응은 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 바람직하기로는 트리에틸아민, 소다, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 시약 존재하에 대기 온도 또는 20℃ 내지 150℃의 온도로 가열하여 행할 수 있다.
일반식 (XIIb)의 화합물을 얻기 위한, 일반식 (XIb)의 화합물의 니트로기의 아미노기의 환원은 당업계의 전문가들에게 공지된 통상의 방법에 따라 특히 에탄올과 같은 용매중에서 수산화팔라듐 존재하에 촉매에 의한 수소 첨가반응에 의하거나, 또는 아세트산나트륨 존재하에 아세트산과 같은 용매 중에서 아연에 의하거나, 또는 수소화붕소나트륨에 의하여 행할 수 있다.
일반식 (IXb)의 화합물을 얻기 위한, 일반식 (XIIb)의 화합물의 환화 반응은 단순히 가열하여 행하거나, 또는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 염화티오닐, 오염화인 또는 인산 무수물과 같은 촉매의 존재하에서 행할 수 있다.
일반식 (VIIb)의 화합물을 얻기 위한, 일반식 (VIb)의 화합물의 유리 아민 관능기에 대한 일반식 (Vb)의 화합물의 부가반응은 일반식(IVb)의 화합물에 대한 일반식 (Vb)의 화합물의 부가에 대한 상기 설명한 바와 동일한 조건으로 행할 수 있다.
일반식 (VIIb)의 화합물을 얻기 위한, 일반식 (VIIb)의 화합물의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응은, 당업계의 전문가들에게 공지된 통상의 방법에 따라 행할 수 있고, 바람직하게는 일반식 (XIb)의 화합물의 니트로기의 환원에 대해 상술한 바와 동일한 조건으로 행할 수 있다.
일반식 (VIIIb)의 화합물의 유리 아민기에 대해 일반식 (III)의 화합물을 부가 반응시키고 이와같이 얻어진 생성물을 환화시키는 것은 당업자들에게 공지되어 있는 여러 가지 반응 조건에 따라 행할 수 있고, 바람직하기로는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서, 20℃ 내지 200℃의 온도에서 행할 수 있다.
일반식 (III)의 화합물은, X가 NH일 때 에틸 펜탄이미도에이트이고 X가 0일 때 발레르산일 수 있다.
R1b', R2b', R3b',및 R5b'의 값에 따르면, 일반식 (IXb)의 화합물은 일반식 (Ib)의 화합물을 구성하기도 하고 구성하지 않기도 한다.
상기 정의한 화합물중 일부가 가질 수 있는 여러 가지 반응성 관능기들은, 필요하다면, 보호시킬 수 있다. 예를 들면 반응성 관능기들은, 쉽게 제거될 수 있는 적저란 보호기에 의해 보호될 수 있는 유리 히드록시 또는 카르복시기일 수 있다.
반응성 관능기의 보호의 예로는 다음의 비소모적인 예를 들 수 있다.
- 히드록시기는, 예를 들면 트리메틸실릴, 메톡시메틸 또는 테트라히드로피라닐기에 의하여 보호될 수 있다.
- 카르복시기는, 예를 들면 벤질 에스테르 또는 tert-부틸 에스테를 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르와 같이 쉽게 분리시킬 수 있는 에스테르로 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
이러한 보호기의 제거 반응은, 당업계의 전문가들에게 공지된 통상의 조건으로 행할 수 있고, 특히, 염산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 포름산 또는 삼불화아세트산과 같은 산으로 행하는 산 가수분해에 의하여 행할 수 있다.
사용할 수 있는 다른 보호기의 리스트는 예를 들면 BF 특허 제2,499,995호에서 볼 수 있다.
상기 화합물은, 원한다면, 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 방법에 따라, 무기산 또는 유기산에 의한 염화 반응을 행할 수 있다.
상기 화합물의 에스테르 관능기의 산 관능기로의 임의의 전환은, 원한다면, 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 조건으로 행할 수 있고, 특히 황산이나 또는 염산으로 산 가수분해하거나, 또는 예를 들면 메탄올과 같은 알콜 매질중의 소다 또는 잿물로 알칼리 가수분해하여 행할 수 있다.
상기 화합물의 임의의 알킬옥시 관능기 (특히 메톡시)는 원한다면, 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 조건에서 알콜 관능기로 전환될 수 있으며, 예를 들면 염화메틸렌과 같은 용매중의 삼브롬화붕소, 브롬화히드로피리딘 또는 염화히드로피리딘 또는 물 또는 아세트산 중의 브롬하수소산 또는 염산에 의하여 환류하에 행할 수 있다.
상기 화합물의 할로알킬기의 알킬렌기로의 임의의 전환은, 원한다면, 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 통상의 조건으로 행할 수 있으며, 특히, 예를 들면 메탄올과 같은 알콜중의 소다 수용액 존재하에 비누화 및 탈할로겐화에 의하여 행할 수 있다.
상기 화합물의 아미노기에 의한 할로겐 원자의 임의의 치환 반응은 원한다면, 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 조건으로 행할 수 있고, 특히 할로겐 화합물을, 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 등이 용매중에서, 대기 온도에서 디메틸아민과 같은 아민 유도체로 처리하여 행할 수 있다.
히드록시기의 할로겐 원자에 의한 치환 반응은 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 조건에서, 특히 염화티오닐로 염소화하여 행할 수 있다.
염소화된 유도체는, 디메틸아민과 같은 아민 유도체에 의하여 차례로 임의로 치환될 수 있다.
에스테르화 카르복시기의 히드록시알킬기로의 환원 반응은 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 조건으로 행할 수 있고, 특히 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄 디이소부틸 또는 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 다른 환원제의 작용에 의해서 행할 수 있다.
히드록시알킬기의 에스테르화 카르복시기로의 산화 반응은 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 통상의 조건으로 행할 수 있고, 특히 보우어즈(BOWERS)시약과 같은 산화제 혼합물에 의하고, 이어서 예를 들면, 디아조메탄으로 에스테르화하여 행할 수 있다.
히드록시메틸기의 포르밀기로의 산화 반응은, 특히 염화메틸렌 중의 활성 이산화망간의 작용에 의해서와 같이, 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 통상의 조건으로 행할 수 있다.
일반식 (Ib)의 화합물의 임의의 광학 활성 형태는, 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 통상의 방법에 따라 라세미체를 분할하여 제조할 수 있다. 광학 활성 염기로 형성된 그 염이 예를 들면 사용될 수 있다.
상기 일반식 (Ib)의 화합물 및 그의 산 부가염은 유용한 약리학적 특성을 가진다.
그 화합물은 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항성을 가지고 있으므로, 안지오텐신 II 효과, 특히 혈관 수축 효과와 근세포층에서의 영양 효과의 억제제이다.
이러한 특성으로 인해 치료학에서 그들을 사용하는 것이 정당화되고, 본 발명의 대상은 약물로서의 상기 일반식 (Ib)로 정의한 화합물이며, 이들은 라세미체 또는 광학 활성 이성질체가 모두 가능하며, 상기 일반식 (Ib)의 제약상 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기의 부가염도 가능하다.
본 발명의 대상은, 특히 약물로서 R은 부틸 또는 1-부테닐기를 나타내고, R1b는 수소 원자를 나타내는, 상기 일반식 (Ib)의 화합물이고, 더 구체적으로 R은 부틸 라디칼이고, R1b, R2b, 및 R5b는 동일하게 각각 수소 원자를 나타내고, R3b는 수소 원자, 탄소수 최대 4인 알킬기에 의하여 에스테르화되거나 또는 유리 상태의 카르복시기; 포르밀기; 탄소수 최대 4를 함유하는 알킬 또는 알케닐기; 할로겐 원자, 히드록시기, 아실옥시기, 최대 탄소수 4의 하나 또는 둘 이상의 알킬기에 의하여 임의로 치환된 아미노기 및 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 치환된 알킬기를 나타내고, R4b는 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기, 임의로 염화된 시아노 또는 테트라졸릴기 뿐만 아니라, 상기 일반식 (Ib)의 화합물의 화합물의 제약상 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기의 부가염을 나타내는 상기 일반식 (Ib)의 화합물이다.
본 발명의 더 구체적인 대상은 약물로서, 다음 일반식 (Ib)의 화합물;
메틸 4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트.
4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산,
4'-[(2-부틸-7-포르밀-H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산, 및 2-부틸-1-[[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-(1, 1'-바이페닐)-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 및 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염이다. 본 발명의 대상인 약물은, 동맥 고혈압, 심부전증, 신장 부전증의 치료에 사용할 수 있고, 협착증의 혈관 형성 수술후의 재발을 예방하는데 사용할 수 있다.
그들은 또 몇몇 위장병과 부인병의 치료에 사용되며, 특히 자궁층에서 그들의 이완 효과를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 약물 중 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는 제약학적 조성물도 포함한다.
이러한 제약학적 조성물은 볼쪽으로 또는 직장으로, 비경구로 또는, 피부 및 점막에 국소 사용하는 것과 같이 국부로 투여할 수 있다.
이러한 조성물은 고체 또는 액체힐 수 있고, 단순 정체, 설탕 피복 정체, 캠슐제, 과립제, 좌약제, 주사제, 연고제, 크림제, 겔제 및 에어로졸제와 같은 인간 의약에통상 사용되는 모든 제약형으로 존재할 수 있고, 그들은 통상의 방법에 따라 제조한다. 활성 성분은, 활석, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 스테아린산마그네슘, 코코아 버터, 수성 및 빗성 담체, 동물 또는 식물에서 추출된 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 가지 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 방부제와 같이, 이들 제약 조성물에 통상 사용되는 부형제와 혼합할 수 있다.
사용한 화합물, 치료받는 환자 및 질병의 이환에 다라 다양한 통상의 복용량은 경구 투여로 예를 들면 성인에 대해 하루 1 내지 100㎎일 수 있다.
일반식 (II), (III), (IVb), (Vb), (VIb) 및 (VIb')의 출발 화합물은 상업적으로 이용가능하며, 당업계의 전문가에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (VIb)의 화합물 중 일부의 제조에 대해서는 문헌[J. Amer, Chem, Soc. (1937) 제59권, 제178페이지]에 기재되어 있다.
일반식 (VIb)의 다른 화합물은, 하기 일반식 (XIII)의 화합물과, 상기와 같은 일반식 (III)의 화합물의 작용에 의해 제조될 수 있다.
식중, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다.
조작 조건은, 일반식 (VIIIb)의 화합물에 대한 일반식 (III)의 화합물의 작용에 대해 상기 지적한 바와 같다.
일반식 (XIII)의 화합물중 몇 개는, 예를 들면 랑카스터(LANCASTER)에 의하여 판매되는 메틸 3, 4-디아미노벤조에이트와 같이 상업적으로 입수 가능하다.
일반식 (XIII)의 화합물의 제조의 예는 문헌[Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1957), 제2197-2201페이지]에 기재되어 있다.
일반식 (II) 및 (III)의 화합물 중에서는, 예를 들면 론자(LONZA)에 의해서 판매되는, 발레로니트릴에 대한 에탄올중 염산 기체의 작용에 의하여 제조될 수 있는 에틸 펜탄이미도에이트를 예로 들 수 있다.
이러한 일반식 (III)의 화합물의 제조의 예는 문헌 [J. Amer, Chem, Soc. (1942), 제64권, 제1827페이지]에 기재되어 있다.
상기와 같은 일반식 (Vb)의 화합물에 대한 제조 공정은, 예를 들면 얀센(JANSSEN)에 의하여 판매되는 메틸 요오드-벤조에이트를, 예를 들면 플루카(FLUKA)에 의하여 판매되는 요오도톨루엔의 작용을 받게 하는 것으로 이루어질 수 있으며, 그 반응은 100℃ 내지 300℃의 온도에서 구리 분말 존재하에 행하여 하기 일반식 (Vb)의 화합물을 얻는다.
상기 식중 에스테르화 카르복시기는, 필요시 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 표준 방법, 또는 산 가수분해나 또는 알칼리 가수분해와 같은 상기 지적한 바와 같은 방법에 의하여 알킬기로부터 유리시킬 수 있는데, 그것은 사염화탄소중의 N-브로모숙신이미드의 작용에 의해서와 같이 당업계의 전문가에게 공지되어 있는 표준 방법에 의하여 메틸기에 대한 브롬화 반응을 시킬 수 있다.
일반식 (Vb) 또는 (Vb')화합물 중 몇몇의 제조, 또는 일반식 (IXb)의 화합물의 R4b기의 전환 반응 중 몇몇이 예를 들면, 미합중국 특허 제4,880,804호 또는 유럽 특허 제0,253,310호에 기재되어 있다.
일반식(VIb)의 화합물은, 예를 들면 유씨비(UCB)에 의해 판매되는 화합물 형태인 오르토니트로아닐린일 수 있다.
일반식(VIb)은 화합물은, 예를 들면 문헌 [Canadian Journal of Chemistry, (1977), 제55권(10), 제1653-1657페이지]에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
아날린(VIb')의 화합물은 알드리치(ALDRICH)사의 2,4-디메톡시 아닐린과 같이 상업적으로 입수가능하거나 또는 예를 들면 하기 참고 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다 :
-BEILSTEIN 제 XII권, 제3판, 제1662페이지, 및
-BEILSTEIN 제 XII권, 제3판, 제2128페이지.
마지막으로 본 발명의 대상은, 신규 공업 화합물 및, 특히 일반식(Ib)의 화합물의 제조에 필요한 중간 화합물로서, 일반식(IVb), (VIIb), (VIIIb), (Xb) 및 (Xb')의 화합물이다.
본 발명을 예시하지만 본 발명을 제한하지는 않는, 실시예에 기재된 화합물 이외에, 다음 화합물들은, 본 발명의 범위내에서 얻을 수 있는 화합물을 구성한다 : 이들 일반식(Ib)의 화합물중 R은 부틸기를 나타내고, R4b는 카르복시기를 나타내고, R1b, R2b, R3b및 R5b는 다음 표에 기재한 정의를 갖는다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하지만 본 발명은 이것들에 의해 제한되지는 않는다.
[실시예 1 : 메틸 4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트 염산염]
디메틸포름아미드 3㎤중 2-부틸-1H-벤즈이미다졸 2g의 용액을, 0℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드 5㎤중 나트륨 메틸레이드 650㎎의 현탁액에 첨가하였다(상기 2-부틸-1H-벤즈이미다졸은 폴(W.O. Pool), 하우드(HJ HARWOOD) 및 랄스톤(AW RALSTON)-문헌(J. Amer. Chem. So., (1937) 제59권, 제178페이지)에 따라 제조한 것임). 그 혼합물을 15분 동안 교반하면서 대기 온도로 돌아오도록 하였다. 디메틸포름아미드 5㎤중 메틸 4'-(브로로메틸)-바이페닐-2-카르복실레이트(유럽 특허 제0,253,310호에 따라 얻음) 3.6g의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다.
40℃에서 4시간 동안 교반하고, 디메틸포름아미드를 증발시키고 중탄산나트륨 수용액 50㎤를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 100㎤으로 세 번 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜서 건조하였다. 잔류물 4.5g을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리액 : 에틸 아세테이트- 시클로헥산 (1/1))하여 목적 화합물 1.8g을 염기 형태로 얻었다.
[염화]
히드로클로릭 에틸 아세테이트 용액을, 이소프로판올중 상기 제조한 염기 500㎎의 용액에 첨가하여 산성 pH를 얻었다. 에틸아세테이틀를 증발시키고, 이소프로판올로부터 결정화하고, 분리하고, 이소프로판올로 세척하고 100℃에서 감압하에 건조시켰다. 염산염 350㎎(융점 = 155℃)을 얻고, 이소프로판올로 두 번 재결정화하였다. 이러한 방법으로, 염산염 형태의 표제 화합물 230㎎ (융점 = 155-160℃)을 얻었다.
CHNOCl(분자량=435.01)에 대한 원소 분석 :
C H Cl N
이론치(%) 71.79 6.25 8.15 6.44
실측치(%) 72.00 6.2 8.3 6.3
IR 스펙트럼(CHCl)
흡수 복잡 2800 → 2000cm
[실시예 2 : 4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산]
2N 소다 0.8㎤을, 메탄올 8㎤중 염기 형태로 실시예 1에서 얻은 에스테르 500㎎의 용액에 첨가하였다. 환류시키면서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 그 생성 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 2N 염산으로 pH 5-6까지 산성화한 다음, 10℃에서 30분동안 교반하고, 분리하고, 물로 세척하고, 80℃에서 감압하에 건조하였다. 화합물 (융점 : 190℃) 400㎎을 얻고, 이소프로판올로부터 두 번 재결정화하여 표제 화합물 (융점 : 234℃) 125㎎을 얻었다.
C26H27N2O2Cl(분자량=384.48)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 78.10 6.29 7.28
실측치(%) 78.00 6.3 7.2
IR 스팩트럼 (뉴졸)
[제조예 1]
메틸-4'[N-[2-(메톡시카르보닐)-6-니트로-페닐]-N-(펜타노닐)-아미노메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
단계 A : 2-아미노-3-니트로 벤조산
a) 아세틸화 :
진한 황산 0.65㎤을, 아세트산 무수물 14.4㎤ 및 2-아미노-3-니트로 툴루엔 12g의 현탁액(10℃로 냉각시킨 것)에 첨가하고 그 혼합물을 대기 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 물 50㎤을 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반하고, 분리시키고, 물로 세척한 다음 에테르로 세척하고 감압하에 100℃에서 건조하였다. 목적 화합물 13.6g을 얻었다. 융점 : 156℃
b) 산화
앞에서 얻은 화합물 13.4g을, 물 1470㎤중 황산마그네슘 21.44g과 과망간산칼륨 29.48g의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 세 시간 교반하여, 대기 온도로 냉각시킨 다음, 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 용해되지 않은 부분을 여과하고, 진한 염산 (pH 2-3) 10㎤을, 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 여액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 500㎤으로 4번 추출하고, 그 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 얻은 화합물 16.1g을 에틸 에테르로부터 결정화하여 목적 화합물 12.1g을 수집하였다. 융점 : 192℃
c) 가수분해 :
앞에서 얻은 화합물 12g을, 5% 진한 염산과 물 75㎤과 함께 120℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 혼합물을 대기 온도로 되돌아오게 한 다음 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 한 시간 동안 교반하고, 분리하고, 물로 세척하고, 이어서 에테르로 세척한 다음, 감압하에 100℃에서 건조하여 목적 화합물 8.8g을 얻었다. 융점 : 210℃
[단계 B : 메틸 2-아미노-3-니트로 벤조에이트]
단계 A에서 얻은 산 1g, 메탄올 15㎤ 및 95-97% 황산 1.4㎤의 현탁액을 환류시키며 48시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 물 100㎤을 첨가하고, 중탄산나트륨을 첨가하여 알킬리성화시키고, 이어서 염화메틸렌 200㎤으로 3번 추출하였다. 그 추출물을 물로 씻고, 건고하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜서 목적화합물 1g을 얻었다. 융점 : 96℃
[단계 C : 메틸-3-니트로-2-펜탄아미도 벤조에이트]
상기 B단계에서 얻은 화합물 850㎎과 염화발레릴 5㎤을 환류하면서 한 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후 잔류물을 에틸 에테르 80㎤에 용해시키고 활성탄으로 처리하고 여과한 다음 갑압하에 증발시켜서 얻은 화합물 1.3g을 이소프로필 에테르 및 펜탄의 혼합물로부터 재결정화하여 목적 화합물 1g을 수집하였다.
융점 : 58℃
분석 시료는 이소프로필 에테르 20㎤중에 환류하면서 용해하고 여과한 다음 5㎤까지 농축시켜서 제조하였다. 매질은 대기 온도에 18시간 동안 방치해 놓았다가 분리하여 이소프로필 에테르로 세척하여 710㎎을 얻었다. 융점 : 60℃
이 710㎎을 뜨거운 이소프로필 에테르 25㎤에 용해하고, 활성탄을 처리하고, 여과시키고 10㎤까지 농축하였다. 이 매질은 대기 온도에 1시간 동안 방치하고, 분리하고, 이소프로필 에테르로 세척하여 목적 화합물 380㎎을 얻었다. 융점 : 60℃
C13H16N2O5(분자량=280.27)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 55.71 5.75 10.00
실측치(%) 55.8 5.38 9.9
IR 스펙트럼(CHCl3)
[단계 D : 메틸-[N-2-(메톡시카르보닐)-6-니트로페닐]-N-(펜타노일) 아미노 메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
오일중 50%로 수소화나트륨 170㎎을, 디메틸포름아미드 5㎤중 상기 단계 B에서 얻은 화합물 1g의 용액중에 첨가하였다. 수소의 방출이 끝난 후 5분 동안 교반한 다음 메틸 4'-(브로모메틸)-바이페닐-2-카르복실레이트(유럽 특허 제0.253,310호에 따라 제조한 것임) 1.09g을 첨가하고 대기 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 250㎤중에 세 번 용해시킨 다음, 물 50㎤로 세 번 세척하고, 건조하고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 화합물 2g을 얻어서 실리카상에서 크로마토그래피(용리액 : 염화메틸렌-메탄올, 99-1)하여 표제 화합물 1.6g을 수집하였다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
C = O 복잡 1726 및 1670㎝-1
NO21538 및 1352㎝-1
방향족 1600 및 1576㎝-1
[실시예 3]
메틸 2-부틸-[2'-(메톡시카르보닐)-바이페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 염산염.
a) 수소화 :
활성탄상 18%의 팔라듐 365㎎을, 테트라히드로푸란 15㎤ 중 제조예 1의 단계 D에서 얻은 화합물 730㎎의 용액에 첨가하였다. 수소 분위기 (수소 109㎤이 필요함)하에서 1시간 30분동안 교반하고, 촉매를 여과하고, 그 잔류물을 염화메틸렌으로 헹군 다음 증발시켜, 감압하에서 건조시켜 화합물 730㎎을 얻었다.
b) 환화 :
상기 화합물 730㎎을 에틸 아세테이트 5㎤ 및 이소프로판올 5㎤에 용해시키고 에틸 아세테이트중 염산의 과량 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 50℃로 가열하고 대기 온도에서 30분 동안 방치하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 3㎤중에 3번 용해시켰다. 분리후 에테르로 세척한 후, 목적 화합물 640㎎을 얻었다. 융점 : 160℃
상기 화합물 190㎎을 이소프로판올로부터 재결정화하여, 목적 화합물 163㎎을 얻었다. 융점 : 160℃
C26H27N2O2Cl(분자량=429.99)에 대한 원소 분석 :
C H Cl N
이론치(%) 68.21 5.93 7.19 5.68
실측치(%) 67.8 5.8 7.3 5.5
IR 스펙트럼
복잡한 유형의 흡수띠
C=O 1727 및 1721㎝-1
[실시예 4 : 2-부틸-1[(2'-카르복시 바이페닐-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산]
에탄올 10㎤, 물 1㎤ 및 가성소다액 1㎤중 실시예 3에서 얻은 화합물 440㎎의 용액을, 환류하에 한 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물 10㎤에 용해시키고 그 용액을 아세트산을 이용하여 pH3-4까지 산성화시켰다. 분리후 화합물 (융점 : 160℃) 360㎎을 얻은 다음, 250℃에서, 상기와 같이 얻은 화합물 450㎎을 메탄올 15㎤, 아세트산 5 방울 및 물 5㎤로부터 재결정화하여, 화합물 (융점 : 255℃) 370㎎을 얻고, 그것을 메탄올 20㎤ 및 염화메틸렌 10㎤에 환류하에 용해시켰다. 그 용액을 여과하고, 염화메틸렌을 증발시키고, 아세트산 한 방울과 물 5㎤을 첨가하였다. 대기 온도에서 하룻밤 방치한 후, 분리하여 화합물 330㎎을 얻었다. 융점 : 255℃
C26H24N2O4(분자량=428.47)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 72.88 565 6.54
실측치(%) 73.0 5.6 6.5
IR 스펙트럼(뉴졸)
OH/NH의 일반적인 흡수영역
C=O 1704㎝-1
NMR 스펙트럼(DMSO)
CH30.88(t)
CH21.39(m)
CH21.76(m)
CH2-C= 2.87(m)
N-CH2- 5.90(s)
C6H46.88(d, l) 7.23(d, l)
7 다른 H 방향족 7.20 내지 7.90(m)
이동 H 약 12.95(m)
[제조예 2]
메틸 4'-[N-[(2-니트로-6-[(펜타노일옥시)-메틸]-페닐]-N-펜타노일]-아미노메틸]-ㅏㅂ이페닐-2-카르복실레이트
[단계 A : 2-아미노-3-니트로벤질 알콜]
헥산중 1.0M 용액으로 디이소부틸알루미늄 수소화물 50㎤를, 7℃ 내지 8℃의 온도에서 한 시간 30분에 걸쳐서 테트라히드로푸란 90㎤중 제조예 1의 단계 B에서 얻은 화합물 3.54g의 용액에 첨가하였다. 그 생성 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 10% 물을 함유한 테트라히드로푸란 40㎤를, 더 교반하면서 15분에 걸쳐서 첨가한 다음, 물 10㎤을 첨가하고 계속해서 대기 온도에서 30분동안 교반하고, 10% 메탄올 함유 염화메틸렌 350㎤를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 여과하고 감압하에 증발시켜 건조하였다. 얻은 잔류물 3.3g을 이소프로필 에테르 10㎤으로부터 결정화하여 목적 화합물 2.22g을 얻었다. 융점 : 110℃
상기 뜨겁고 찬 화합물 170㎎을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 분석시료를 얻었다. 순수한 화합물 80㎎을 수집하였다. 융점 : 112℃
C7H8N2O3(분자량=168.15)에 대한 원소 분석 :
C H Cl
이론치(%) 50.00 4.80 16.66
실측치(%) 49.8 4.8 16.5
IR 스펙트럼(CHCl3)
OH 3604㎝-1
=C-NH23498 - 3390㎝-1
NH3def 1624㎝-1(F)
NO21520-1345㎝-1복잡
방향족 1580㎝-1
[단계 B : 3-니트로-2-펜탄아미도 벤질 펜타노에이트]
단계 A에서 얻은 화합물 1.5g과 염화발레로일 15㎤을 대기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 에센스(essence) G(끓는점 : 40-70℃) 80㎤을 첨가하고, 분리해내어 목적 화합물 2.55g을 얻었다. 융점 : 82℃. 상기 화합물 118㎎을 이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 화합물 72㎎을 수집하였다. 융점 : 84℃.
C17H24N2O5(분자량=336.38)에 대한 원소 분석 :
C H Cl
이론치(%) 60.70 7.19 8.33
실측치(%) 60.70 7.3 8.4
IR 스펙트럼(CHCl3)
=C-NH 3426cm-1
[단계 C : 메틸 4'-[N-[[2-니트로-6[(펜타노일옥시)-메틸]-페닐]-N-펜타노일]-아미노메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
오일중 50%로 수소화나트륨 240㎎을 디메틸포름아미드 13.5㎤중 상기 단계 B에서 얻은 화합물 1.35g의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 메틸 4'-(브로모메틸)-바이페닐-2-카르복실레이트 (유럽 특허 제0.253,310호에 따라 제조함) 1.35g을 첨가하고 대기 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 염화메틸렌 50㎤으로 3번 추출하고 그 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜, 건조하였다. 그 잔류물 2.7g을 실리카상에서 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산-에틸 아세테이트, 8-2)하였다. 실상 사용되는 목적 화합물 2.05g을 얻었다. (Rf; 0.20 (시클로헥산-에틸아세테이트 8-2)).
[실시예 5]
메틸 4'-[[2-부틸-7-[(펜타노일옥시)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-ㅏㅂ이페닐-2-카르복실레이트염산염
제조예 2의 단계 C에서 얻은 화합물 2.05g을 출발 물질로하여, 활성탄상의 팔라듐 1.025g 이어서 염산 가스로 포화시킨 에틸 아세테이트 20㎤을 사용하여 실시예 3에서와 같이 행하였다. 목적 화합물 1.8g을 얻었다. 융점 : 약 145℃
상기 화합물 300㎎을 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 화합물 180㎎을 수집하였다. 융점 : 145℃
C32H36N2O4HCl(분자량=549.124)에 대한 원소 분석 :
C H Cl N
이론치(%) 69.99 6.79 8.33 5.10
실측치(%) 69.90 6.9 6.5 5.5
IR 스펙트럼(CHCl3)
[실시예 6]
4'-[[(2-부틸-7-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산]
실시예 5에서 얻은 화합물 400㎎으로 출발항 실시예 4에서와 같이 행하였다. 목적 화합물 (융점 : 250℃) 290㎎을 얻어 약한 아세트산 매질중에서 에탄올 수용액으로부터 재결정화한 다음, 에탄올로부터 그 자체로 결정화하여, 목적 화합물 207㎎을 수집하였다. 융점 : 250℃
C26H26N2O3H(분자량=414.51)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 75.34 6.32 6.76
실측치(%) 75.2 6.3 6.8
IR 스펙트럼(CHCl3)
기타 방향족 약 7.08(m) 2H-7.32 1H-
약 7.54(m) 2H-7.70(d) 1H-5.50
[실시예 7]
메틸 4'-[[2-부틸-7-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸-바이페닐-2-카르복실레이트
에탄올 8.2㎤ 및 2N 소다 1.6㎤중 실시예 5에서 얻은 화합물 823㎎의 용액을 30분 동안 교반하였다. 다음에 물 10㎤을 첨가하고, 이어서 분리하고, 건조시키고, 표제 화합물 (융점 : 138℃) 600㎎을 얻어서, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 다음 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 융점 : 140℃
C27H28N2O3(분자량=428.51)에 대한 원소 분석 :
C H Cl
이론치(%) 75.67 6.59 6.54
실측치(%) 75.8 6.5 6.5
IR 스펙트럼(CHCl3)
OH 3600㎝-1
C=O 1722㎝-1
[실시예 8]
메틸 4'-[[2-부틸-7-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트 염산염
염화메틸렌 5㎤ 중 염화티오닐 1㎤의 용액을 염화메틸렌 25㎤중 실시예 7에서 얻은 화합물 250㎎의 용액에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 증발시켜 건조한 후, 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로부터 결정화하였다. 표제 화합물 2250㎎을 얻었다. 융점 : 150℃
C27H28C2N2O2(분자량=483.43)에 대한 원소 분석 :
C H Cl N
이론치(%) 67.08 5.84 14.66 5.80
실측치(%) 67.0 5.9 14.4 5.9
IR 스펙트럼(CHCl3)
C=O 1724㎝-1
[실시예 9]
4'-[[(2-부틸-7-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산
염화티오닐 5㎤중 실시예 6에서 얻은 화합물 350㎎을 대기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 얼음 약 5g과 물 20㎤를 첨가하고 대기 온도에서 철야 교반하였다. 물을 다른 그릇에 옮기고, 잔류물을 염화메틸렌 30㎤중에 용해시키고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발 건조시켰다.
표제 화합물 360㎎을 오일 형태로 얻었다.
CCM Rf=0.40(염화메틸렌-메탄올 (9-1))
[제조예 3]
메틸 4'-[N-[2-니트로-6-[(2-펜타노일옥시)-에틸]-페닐]-N-펜타노일-아미노메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
[단계 A : 2-2(-펜탄아미도 페닐)-에틸 펜타노에이트]
2-아미노 펜에틸 알콜 5㎤를 출발 물질로하여 제조예 2의 단계 B에 기재된 바와 같이 수행함으로써 목적 화합물 10.06g을 얻었고, 이 화합물의 융점은 59℃였다. 이 화합물 1.1g을 2회연속해서 에센스(essence) G로부터 재결정화시켜 분석용 시료를 제조하였다. 정제 화합물 610㎎을 얻었다. 융점 : 62℃.
C18H27NO3(분자량=305.42)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 70.79 8.91 4.59
실측치(%) 70.9 9.2 4.6
IR 스펙트럼(CHCl3)
[단계 B : 2-(3-니트로-2-펜탄아미드 패닐)-에틸 펜타노에이트]
아세트산 무수물 50㎤에 상기 단계 A의 화합물 9.1g을 용해시킨 용액에 0℃ 내지 10℃에서 아세트산 7.1㎤를 첨가하였다. 0 ℃ 내지 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 150㎤를 첨가한 후, 분리시켜, 물로 세척하였다. 그 결과, 화합물 9.90g을 얻었으며, 이 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피시켜(용리제 : 에틸 아세테이트-시클로헥산, 30-70), 목적 화합물 5.89g을 얻었으며, 이 화합물의 융점은 117℃였다.
상기 화합물 859㎎을 이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨 후, 에테르로부터 재결정화시켜 목적 화합물 494㎎을 얻었다. 융점 : 120℃.
C18H26N2O5(분자량=305.42)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 61.7 7.48 7.99
실측치(%) 61.5 7.5 7.9
IR 스펙트럼(CHCl3)
[단계 C : 메틸 4'-[N-[[2-니트로-6-[(2-펜타노일옥시)-에틸]-페닐]-N-펜타노일]-아미노메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
상기 단계 B의 화합물 3.5g을 출발 물질로 하고, 오일중 50%로 수소화나트륨 480㎎, 및 메틸 4'-(브로모메틸)-바이페닐-2-카르복실레이트 (유럽 특허 제0,253,310호에 기재된 바에 의해 제조함) 3.05g을 사용하여 제조예 2의 단계 C에 기재된 바와 같이 수행하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리제 : 에틸 아세테이트-시클로헥산, 3-7)시켜, 표제 화합물 5.19g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3) (PE 580)
[실시예 10]
메틸 4'-[N-[[2-부틸-7-[(2-펜타노일옥시)-에틸]-1H-밴즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
제조예 3의 단계 C의 화합물 3.38g을 출발물질로 하고, 촉매 1.03g을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 (용리제 : 에틸 아세테이트-시클로헥산, 3-7), 표제 화합물 2.42g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
[실시예 11]
메틸 4'-[[2-부틸-7[2-(히드록시 에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
메탄올 20㎤ 및 IN 소다 5.5㎤중에서 실시예 10의 화합물 2.42g을 대기 온도에서 30분동안 교반하였다. 증발시켜 메탄올을 제거한 후, 염화메틸렌으로 추출하여, 추출물을 물로 세척하고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 이와 같이하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.59g을 얻었으며, 이 화합물의 융점은 139℃였다. 상기 화합물 110㎎을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 분석용 시료를 얻었다. 화합물 79㎎을 수집하였다. 융점 : 139℃
C23H30N2O3(분자량=442.56)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 75.99 6.83 6.33
실측치(%) 75.8 6.8 6.2
IR 스펙트럼(CHCl3)
[실시예 12]
4'-[[2-부틸-7[2-(히드록시 에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실산
실시예 11의 화합물 400㎎을 출발물질로하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 목적 화합물 371㎎을 얻었으며, 이 화합물의 융점은 174℃였다. 이 화합물은 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제 화합물 96㎎을 수집하였다. 융점 : 175℃
C27H28N2O3l/2 C2H5OH(분자량=451.574)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 74.48 6.92 6.20
실측치(%) 74.15 7.0 6.2
IR 스펙트럼
OH/NH 흡수 영역
NMR 스펙트럼 (DMSO), 250 MHZ
에탄올 약 0.4몰이 존재함
기타 방향족의 H 6.96 (d) 1H-7.10 (t) 1H-7.34 (d) 1H-7.40 내지 7.60 3H 7.70 (dd) 1H
이동 H 4.2 내지 5.0
[실시예 13]
메틸 4'-[[2-부틸-7-[2-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트 염산염
염화티오닐 14㎤과 실시예 11의 화합물 714㎎의 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 염화티오닐을 증발시킨 후, 이 혼합물을 염화메틸렌 20㎤으로 3회 용해시키되, 매회 증발 건조시켰다. 최종적으로 건조시킨 추출물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 표제 화합물 733㎎을 얻었으며, 이 화합물의 융점은 151℃였다. 이 화합물을 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물(1-1)로부터 연속해서 2회 재결정화시켜 미량 분석용 시료를 얻었다. 정제 화합물을 얻었다. 융점 = 160℃.
C28H30N2O2Cl2(분자량=497.47)에 대한 원소 분석 :
C H N Cl
이론치(%) 67.60 6.08 5.63 1.425
실측치(%) 67.50 6.08 5.6 14.2
IR 스펙트럼(CHCl3)
[실시예 14 : 4'-[[2-부틸-7-[2-(클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산]
실시예 13의 화합물 500㎎을 365 염산 35㎖ 중에 대기 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시킨 후, 증발시켰다.
실리카 상에서 크로마토그래피시킨 후(용리제 : 메탄올-염화메틸렌, 1-9), 화합물 479㎎을 얻었다. 이 화합물을 물과 메탄올과 혼합물 (50 : 50) 60㎖중에 용해시키고, 여기에 소다로 약 pH10이 되도록 조절한 후, 아세트산을 첨가시키고 중화시켜 약 pH5가 되게 하였다. 메탄올을 증발시켜 제거한 후 분리시키고, 에테르로 세척한 후, 감압 하에 약 100℃에서 건조시켰다. 목적 화합물 310㎎을 얻었으며, 이 화합물의 융점은 226℃였다.
이 화합물을 메탄올로부터 3회 재결정시켜 표제 화합물 112㎎을 얻었다. 융점 : 233℃
IR 스펙트럼(뉴졸)
[실시예 15]
메틸 4'-[[2-부틸-7-포르밀-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트 염산염
실시예 7의 화합물 600㎎을 염화메틸렌 60㎤ 중에 용해시키고, 여기에 활성 이산화망간 1.2g을 첨가하였다. 이 혼합물을 대기 온도에서 24시간 동안 교반시키고, 여과하여, 감압하에 증발 건조시켜 목적 화합물 600㎎을 염기 형태로 얻었다.
[염산염의 제조]
상기 화합물 600㎎을 에틸 아세테이트 3㎤중에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트와 염산의 혼합물을 과량으로 첨가하였다.
분리시킨 후, 에테르로 세척하고 감압하에 80℃에서 건조시켰다.
표제 화합물인 염산염 610㎎을 얻었다. 융점 : 145℃
IR 스펙트럼(CHCl3)
C=O 1723 - 1706㎝-
방향족 1618 - 1599 - 1563 - 1520㎝-1
헤테로사이클 1498㎝-1
[실시예 16
4'-[[2-부틸-7-포르밀-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산
실시예 15의 화합물 600㎎을 에탄올 6㎤, 물 0.8㎤ 및 가성소다액 0.8㎤의 혼합물 중에 용해시키고, 이것을 50℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 여기에 물 30㎤를 첨가한 후, pH4-5가 될 때까지 아세트산을 첨가하였다.
상기 혼합물을 대기 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 분리시켜, 물로 세척하고, 감압하 90℃에서 건조시켰다. 그 결과, 화합물 470㎎을 얻었으며, 이 화합물의 융점은 225℃였다.
상기 화합물을 환류하에 메탄올 30㎤중에 용해시킨 후, 여과하고, 농축시켜, 대기 온도에서 결정화시켰다. 이 결정을 분리시키고, 메탄올로 세척하여, 감압하에 90℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 360㎎을 얻었다. 융점 = 230℃.
C26H24N2O3(분자량=412.47)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 75.7 5.87 6.79
실측치(%) 75.5 5.8 6.7
IR 스펙트럼(뉴졸)
C=O 1690㎝-
방향족 1600 - 1580㎝-
헤테로사이클 1516㎝-
NMR 스펙트럼(DMSO), 300MHZ
[실시예 17]
4'-[[2-부틸-7-[(디메틸아미노)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 이염산염
실시예 9의 화합물 360㎎을 에탄올 중 33%의 디메틸아민 10㎤ 중에 용해시키고, 이것을 대기 온도에서 19시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 염화메틸렌 20㎤로 3회 추출시켜, 염수 15㎤로 2회 세척하고, 건조 및 여과시켜, 감압하에 증발시켰다. 목적 화합물 300㎎을 염기 형태로 얻었다.
[이염산염의 제조]
과량의, 에틸 아세테이트 및 염산 존재하에 이소프로판올 5㎤중에 상기 화합물 300㎎을 용해시켜 실시예 15에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물 110㎎을 얻었다. 융점 = 260℃
C28H31N3O2,2HCl(분자량=514.47)에 대한 원소 분석 :
C H Cl N
이론치(%) 65.36 6.46 13.78 8.17
실측치(%) 65.3 6.5 13.8 8.0
IR 스펙트럼(뉴졸)
C=O 1770 - 1680㎝-
방향족 1623 - 1597㎝-
헤테로사이클 1514 - 1495㎝-
NMR 스펙트럼(DMSO), 300MHZ
[실시예 18]
메틸 [2-부틸-1-[2'-(메톡시카르보닐)-바이페닐-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-아세테이트 염산염
a) [2-부틸-1-[2'-(메톡시카르보닐)-바이페닐-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-아세트산의 제조]
실시예 11의 화합물 1g을 아세톤 10㎤ 및 보우어즈(BOWERS) 시약 1.5㎤중에 첨가하였다. 이 혼합물을 대기 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 여과한 후, 이 여액을 염화메틸렌으로 세척하고, 증발시켜, 그 잔류물을 물 50㎤ 및 메탄올 50㎤중에 용해시키고, 여기에 1N 소다를 첨가하여 pH 12가 되게 한 후, 아세트산을 첨가하여 산성화시켜 pH 4-5가 되게 하였다. 증발시킨 후, 염화메틸렌 100㎤로 3회 추출하고, 추출물을 물 40㎤로 2회 세척하여, 건조 및 여과시킨 후, 증발 건조시켰다.
목적 화합물 1.07g을 얻었다.
b) 메틸 [2-부틸-1-[2'-(메톡시카르보닐)-바이페닐-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-아세테이트의 제조]
상기 화합물을 염화메틸렌 10㎤중에 용해시킨 후, 염화메틸렌 중 디아조메탄 약 10㎤로 에스테르화시키고, 증발 건조시켜, 화합물 968㎎을 얻고, 이 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 (용리제 : 에틸 아세테이트-플루겐, 7-3), 수집하였다.
목적 화합물을 염기 형태로서 745㎎ 얻었다.
c) 염산염의 제조
에틸 아세테이트 및 염산의 혼합물 중에 상기 화합물 303㎎을 첨가하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물인 염산염을 280㎎ 얻었다. 융점 = 128℃
IR 스펙트럼(클로로포름)
방향족 1623 - 1599㎝-
헤테로사이클 1565 - 1512 - 1500㎝-
[실시예 19]
(2-부틸-1-[2'-카르복시-바이페닐-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-아세트산
실시예 18의 화합물 745㎎을 에탄올 8㎤ 및 32% 소다 1.6㎤의 혼합물 중에 대기 온도에서 첨가하고, 에탄올을 환류시키면서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 물 10㎤중에 용해시키고, 아세트산으로 산성화시켜 pH5가 되게 하고, 분리시켜, 물로 세척한 후, 감압하에 80℃에서 건조시켰다. 목적 화합물 516㎎을 얻었고, 이 화합물의 융점은 161℃였다. 이 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화시킨 후, 다시 메틸에틸케톤으로 재결정화시켜 표제 화합물 184㎎을 얻었다.융점 = 220℃
C27H26N2O4(분자량=442.52)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 73.29 5.92 6.33
실측치(%) 73.3 5.9 6.3
IR 스펙트럼(뉴졸)
OH/NH 극도로 회합된 일반적인 흡수 피이크
C=O 1712㎝-
NMR 스펙트럼(DMSO), 300MHz
[실시예 20]
4'-[[(2-부틸-7-에테닐-1H-벤즈이미다졸-7-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실산
실시예 13의 화합물 300㎎을 메탄올 3㎤, 물 0.6㎤ 및 32% 소다 0.6㎤의 혼합물 중에 대기 온도에서 첨가하였다.
이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 증발시켜 제거하고, 물 5㎤를 첨가한 후, 아세트산으로 중화시켜 pH 5-6이 되게 하고, 분리시켜, 물로 세척한 후, 감압하에 100℃에서 건조시켜, 목적 화합물 228㎎을 얻었으며, 융점은 228℃였다.
상기 화합물 474㎎을 메틸에틸케톤으로부터 재결정화시킨 후, 다시 이소프로판올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 278㎎을 얻었다. 융점 = 238℃
C27H26N2O2(분자량=410.52)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 79.00 6.38 6.82
실측치(%) 79.2 6.5 6.9
IR 스펙트럼(뉴졸)
OH/NH 극도로 회합된 일반적인 흡수 피이크
NMR 스펙트럼(DMSO), 300MHZ
기타 방향족의 H 7.10 내지 7.25(m) 2H-7.31(m) 1H 7.42(td) 1H-7.57(m) 2H-7.63(dd) 1H
이동 H 12.77(1H)
[실시예 21]
메틸 4'-[(2-부틸-7-(2-디메틸아미노)-에틸]-바이페닐-2-카르복실레이트
실시예 13에서 얻어진 화합물 1.05g을 대기 온도에서 에탄올 중 33%의 디메틸아민 25㎤중에 교반하면서 첨가하였다.
혼합물을 80℃에서 16시간 동안 유지시킨 후에, 60℃에서 감압하에 증발시키고 염화메틸렌 60㎤을 사용하여 3회 추출하고, 추출물을 물 20㎤을 사용하여 3회 세척하고 증발 건조시켰다.
실리카 상에서 크로마토그래피하여(용리제; 메탄올/염화메틸렌(1/9)), 표제 화합물 789㎎을 얻었다. CCM: Rf 0.37(용리제 : 염화메틸렌/메탄올(9/1)).
[실시예 22]
4'-[[2-부틸-7-[2-(디메틸아미노)-에틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복산 이염산염
실시예 21에서 얻어진 화합물 789㎎을 대기 온도에서 에탄올 15㎤ 및 32% 소다 1.3㎤중에 첨가하였다.
혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반시키고, 증발시키고, 잔류물을 물 10㎤중에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 pH5로 산성화시키고 염화메틸렌 60㎤을 사용하여 3회 추출하고 추출물을 물 10㎤을 사용하여 2회 세척하고. 건조시키고, 여과하여 증발 건조시켰다.
생성된 화합물을 메틸에틸케톤 5㎤중에 용해시키고 에틸 아세테이트 및 염산의 혼합물 5㎤을 첨가하여 대기 온도에서 결정화되도록 방치하고, 이어서 결정을 분리해서 메틸에틸케톤을 사용하여 세척하고 감압하에 60℃에서 건조시켰다. 아세토니트릴을 사용하여 재결정화하여 표제화합물 429㎎을 얻었다. 융점 = 218℃
C29H33N3O2,2HCl에 대한 원소 분석치
C H C N
이론치(%) 65.99 6.67 13.42 7.95
실측치(%) 65.70 6.6 13.1 8.2
IR 스펙트럼(뉴졸)
OH/NH 매우 회합된 일반적인 흡수
[실시예 23]
메틸 2-부틸-1-[2-시아노-(1, 1'-바이페닐)-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
[단계 A : 메틸 3-아미노-2-펜탄아미도 벤조에이트]
제조예 1의 단계 C에서 얻어진 화합물 560㎎을 테트라히드로푸란 12㎤중에 용해시키고 활성탄상 기재 18%의 팔라듐 280㎎을 첨가하고 반응 매질을 30분동안 수소화하였다. (수소 흡수량, 160㎤). 추가로 10분동안 교반하고 이어서 여과하고, 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 이소프로필 에테르에 용해시켜 분리하고 감압하에 80℃에서 건조시켰다. 조 화합물 450㎎을 회수하여 이소프로필 에테르를 사용하여 재결정화시켰다. 융점 = 90℃
C13H18N2O3(분자량=250.29)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 62.38 7.25 11.19
실측치(%) 62.4 7.4 11.1
IR 스펙트럼(CHCl3)
단계 B : 4'-[N-[[2-(메톡시카르보닐)-6-아미노페닐]-n-펜타노일]-아미노메틸-바이페닐-2-카르복실레이트
오일 중 50%의 수소화나트륨 52㎎을 디메틸포름아미드 2㎤중에 용해시킨 상기 단계 A에서 얻어진 화합물 250㎎의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 4'-(브로모메틸)-바이페닐-2-니트릴 300㎎을 첨가하고 대기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에 물 60㎤을 첨가하고 염화메틸렌을 사용하여 추출하고, 물을 사용하여 추출물을 세척하고 건조시키고 감압하에 증발건조시켰다.수집한 조 목적 화합물 600㎎을 실리카 상에서 크로마토그래피한 후 (용리제 : 플루겐/에틸 아세테이트(7/3)), 이소프로필 에테르에 이어서 에틸 에테르를 사용하여 결정화시켜서 표제 화합물 125㎎을 얻었다. 융점 = 80℃ 이후에 145℃
C27H27N3O3(분자량=441.51)에 대한 원소 분석치
C H N
이론치(%) 73.45 6.16 9.52
실측치(%) 73.4 6.2 9.2
IR 스펙트럼(CHCl3)
[단계 C : 메틸 2-부틸-1-[2'-시아노-(1,1'-바이페닐)-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 염산염]
단계 B에서 얻어진 화합물 730㎎을 에틸 아세테이트 중 염산 용액 10㎤중에 용해시키고 50℃에서 10분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸에틸케톤과 에테르와의 혼합물 중에 용해시키고, 이어서, 감압하에 80℃에서 분리 및 건조시켰다. 조 화합물 715㎎을 얻고 이것을 에틸 아세테이트에 있어서, 메틸에틸 케톤과 에테르와의 혼합물을 사용하여 재결정화시켜 표제 화합물 270㎎을 수집하였다. 융점 = 140℃.
C27H25N3O2,HCI(분자량=459.96)에 대한 원소 분석
C H N Cl
이론치(%) 70.50 5.70 9.14 7.71
실측치(%) 70.6 5.8 9.2 7.8
IR 스펙트럼(CHCl3)
[실시예 24 : 메틸 2-부틸-1-[1H-테트라졸-5-일)-(1, 1'-바이페닐)-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트]
a) 포화 중탄산나트륨 수용액 10㎤을 물 50㎤중 실시예 23에서 제조한 염산염 650㎎을 함유하는 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 2% 메탄올을 포함한 염화메틸렌을 사용하여 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 화합물 600㎎을 수집하였다.
b) 상기 화합물 600㎎을 크실렌 6㎤중에 용해시키고 트리메틸틴 아지드 511㎎을 첨가하였다. 115 내지 120℃에서 23시간 동안 교반시킨 후에, 아지드 205㎎을 추가로 첨가하고 24시간 동안 계속 가열하였다. 크실렌을 증발시키고, 물 30㎤를 첨가한 후에 15분 동안 교반시키고 메탄올 10㎤을 첨가한 후에, 염화메틸렌을 사용하여 추출하고 추출물을 건조시키고 감압하에 증발 건조시켰다.
조 화합물 1g을 얻고, 이 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피한 후 (용리제 : 염화메틸렌/메탄올(9/1)), 잔류물을 에테르를 사용하여 재결정하여 표제 화합물 470㎎을 얻었다. 융점 = 165℃.
[실시예 25]
2-부틸-1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-(1, 1'-바이페닐)-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산
에탄올 12㎤중에 용해시킨 실시예 24에서 얻어진 화합물 470㎎의 용액을 N소다 3㎤ 존재하에 환류시키면서 2시간 동안 교반하고 에탄올을 증발시키고, 물 10㎤을 첨가한 후, 아세트산 0.8㎤을 적가하였다. 대기 온도에서 2시간 동안 교반시키고 분리하고 물을 사용하여 세척하고 감압하에 80℃에서 건조시켰다. 조 화합물 420㎎을 수집하고, 이 화합물을 메탄올/메틸에틸케톤(1/1) 혼합물 10㎤중에 용해시키고, 이 용액을 여과하고 5㎤로 농축시키고, 아세트산 1방울에 이어서 물 5㎤을 첨가하였다. 결정화가 시작되었고 +4 ℃에서 16시간 동안 방치시켰다. 결정을 분리하여 물로 세척하고 감압하에 90℃에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시킨 후에, 표제 화합물 310㎎을 얻었다. 융점 약 210-22℃.
C26H24N6O2(분자량=452.50)에 대한 원소 분석 :
C H N
이론치(%) 69.01 5.35 18.57
실측치(%) 68.7 5.3 18.3
IR 스펙트럼
OH/NH 영역에서 복잡한 흡수 피크
C=O 1700㎝-
방향족 1609㎝-1598㎝-
헤테로방향족 1515㎝-1488㎝-
[실시예 26] 제약 조성물
다음 배합에 따라 정제를 제형하였다.
실시예 2의 화합물 10㎎
완성된 정제가 100㎎이 되도록 부형제 사용
(부형제 목록 : 락토오스, 활석, 전분, 스테아린산마그네슘)
[실시예 27] 제약 조성물
다음 배합에 따라 정제를 제형하였다.
실시예 25의 화합물 10㎎
완성된 정제가 100㎎이 되도록 부형제 사용
(부형제 목록 : 락토오스, 활석, 전분, 스테아린산마그네슘)
[약리학적 시험 결과]
1. 안지오텐신 II 수용체에 대한 시험
쥐(rat)의 간으로부터 얻은 신선한 막 시험을 사용하였다. 조직을 트리스 50mM 완충 용액 (pH 7.4)중 폴리트론(Polytron)을 사용하여 마쇄하고 마쇄에 이어 30,000g로 15분 동안 3회 원심분리하였다. 침전물을 트리스 완충 용액(pH 7.4)중에 용해시켰다.
최종 침전물을 인큐베이션 완충 용액 [20mM 트리스, 135mM NaCl, 10mM KCl, 5mM 글루코오스, 10mM MgCl2, 0.3mM 불화페닐메틸술포닐 0.1mM 바시트라신, 0.2% 비스(트리메틸실릴) 아세트 아미드]중의 현탁액에 첨가하였다.
2㎖씩 분할한 분획을 용혈 반응 튜브에 넣고, I125안지오텐신 II (튜브 1개당 25,000 DPM) 및 시험할 화합물을 첨가하였다. (초기에 화합물을 3x10-5M 농도로 3회 시험하였다) 시험 화합물이 수용체에 대하여 특이적으로 결합하는 방사능 물질을 50%가 넘게 대체했을 때, 7농도 범위에 재시험하여 수용체에 대해 특이적으로 결합하는 방사능 물질을 50% 억제시키는 농도를 측정하였다. 이와 같은 방식으로 50% 억제 농도를 측정하였다.
비교 화합물 즉, 유럽 특허 제0,253,310호의 실시예 94의 화합물 10-5M 농도로(3개조) 첨가하여 비특이 결합을 측정하였다. 배지를 25℃에서 15분동안 배양하고, 0℃의 수조에 5분 동안 두고 진공 중에서 여과하고, 트리스 완충 용액 (pH 7.4)을 사용하여 세정하고 신틸레이션 트리톤 존재하에 방사능 물질을 계수하였다.
이 결과는 직접 50% 억제 농도 (IC50)로서 나타내어지며, 즉 시험 수용체에 결합된 특이적인 방사능 물질의 50%를 대체하는데 필요한 시험 화합물의 농도를 nM로 나타내어진다.
[결과]
2. 단리된 문정맥에 대한 안지오텐신 II의 길항 작용
스컷 위스타(Wistar) 쥐 (체중 약 350g) (IFFA Credo France)를 경부 탈구시킨 후에 문정맥을 제거하고 신속하게 대기 온도의 생리학적 용액(하기 참조)중에 넣었다. 지름 약 1㎜의 링을 단리 메카니즘으로 함께 생리학적 용액(조성 (mM 단위) : 118.3NaCl - 4.7 KCl- 1.2 MgSO4- 1.2 KH2PO4- 25 NaHCO3- 11.1 글루코오스 - 2.5 CaCl220㎖를 함유하는 욕조에 넣고 배지를 37℃로 유지하면서 O2(95%)와 CO2(5%)와 혼합물을 사용하여 산소 처리시켰다. 초기에 사용된 압력은 1g이었고, 링을 60 내지 90분 동안 방치시켰다. 자발적인 수축을 방지하기 위하여 배양조에 베라파밀 (verapamil)을 첨가하였다 (1x10-6M).
휴지기의 종결시에 3x10-8M 안지오텐신 II[시바 하이퍼텐신(Ciba hypertensin)]를 배양조에 첨가하고 1분 동안 제제와 접촉 방치시켰다. 이 조작을 30분 마다 반복하고, 안지오텐신에 의해 2회의 자극 사이에 조직을 3회 또는 4회 세척하였다. 시험할 화합물을 안지오텐신으로 다시 자극하기 15분 전에 배양조에 첨가하였다. 공급된 분자의 농도를 증가시켜서 IC50(안지오텐신에 대한 반응을 50% 억제시키는 농도)를 계산하고, nM 단위로 나타내었다.
[결과]
3. 유수 신경이 제거된(demedullated) 쥐에서의 안지오텐신 II의 길항 작용에 대한 시험
수컷 스프레이그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐(체중 250 내지 350g)에 소듐펜토바르탈(체중 1㎏당 50㎎)을 복강내 주사하여 마취시켰다. 헤파린화 카테테르(PE50)을 쥐의 왼쪽 경동맥에 꽂고 고울드(Gould)압력 감지기를 사용하여 압력 측정기 (Gould, Pressure Processor)에 연결시켜서 확장기 동맥 압력을 기록하였다.
시험 화합물을 주입할 수 있도록 카테테를 쥐의 오른쪽 경정맥에 꽂았다.
쥐를 보조 호흡하에 두었다. 폐와 위의 신경의 양쪽을 절개하고 유수 신경을 제거하였다(demedullated). 충분한 안정기를 거친 후에, vis 분자 - vis 안지오텐신 II (시바, 하이퍼텐신)의 길항 작용을 다음과 같이 조사하였다.
1) 안지오텐신 II (체중 1㎏당 0.75㎍)을 15분 간격으로 3회 연속 주사하여 재현성있고 안정된 혈압 반응을 얻는다.
2) 안지오텐신 II를 투여하는 시간 간격을 15분으로 유지하면서 안지오텐신 II를 주입하기 5분 전에 화합물 (체중 1㎏당 0.01 내지 10㎎)을 주입한다.
길항제 존재하에 안지오텐신 II의 혈압 효과를 안지오텐신 II만을 투여하여 얻은 혈압 효과의 %로 나타낸다. 이와 같이하여 조사 효과의 50%를 억제하는 용량(ID50)을 측정하였다.
각 동물은 스스로 조절된다고 여겨진다.
[결과]

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염.
    상기 식중, R이 부틸기를 나타내고, R1a, R2a, 및 R5a가 수소 원자를 나타내고, R3가 식 -OR6, -CO2R7및 -R11의 기
    [여기서, R6및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 최대로 5개의 탄소 원소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타내며,
    R11은
    a) - 할로겐 원자,
    - 임의로 아실화된 히드록시기,
    - 최대로 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시 및 알케닐옥시기,
    - 유리, 에스테르화된 또는 염화된 카르복시기,
    - 식의 기 (여기서, Ra및 Rb는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 및 할로겐 원자 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알케닐기중에서 선택된다(으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된 최대로 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기,
    b) 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기,
    c) 탄소수 2 내지 7의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 군으로부터 선택된다]중에서 선택되며, R4a는 유리, 염화된 또는 알킬기에 의하여 에스테르화된 테트라졸릴기 또는 카르복시기, 또는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기 또는 알킬옥시기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 부틸기이고, R1a, R2a, 및 R5a가 수소 원자이고, R3a가 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기에 의하여 에스테르화된 카르복시기 또는 유리 카르복시기; 포르밀기; 또는 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐기(이 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실기,아실옥시기, 최대로 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기, 및 유리, 염화된 또는 에스테르화된 카르복시기 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환된다)인, 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염.
  3. 메틸 4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실레이트. 및 그의 염.
    4'-[(2-부틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 및 그의 염,
    2-부틸-1-[(2'-카르복시-바이페닐-4-일)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 및 그의 염,
    4'-[[2-부틸-7-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 및 그의 염,
    4'-[(2-부틸-7-포르밀-1H-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-바이페닐-2-카르복실산 및 그의 염, 및
    2-부틸-1-[[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-(1,1'-바이페닐)-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 및 그의 염,
  4. 하기 일반식 (IVb)
    (식중, R은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 제1항에서 각각 R1a, R2a, R3a, 및 R5a에 대해 정의한 바와 같으며, 필요시 임의의 반응성 관능기들은 보호기에 의하여 보호된다)의 화합물을 하기 일반식 (Vb)
    (식중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R4b'는 제1항에서 R4a에 대해 정의한 바와 같으며, 필요시 임의의 반응성 관능기들은 보호기에 의하여 보호된다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IXb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염의 제조방법.
  5. 유효성분으로서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상의 유효량을 함유하는 동맥 고혈압, 심부전증 및 신장 부전증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 하기 일반식 (VIIb) 및 (VIIIb)의 화합물.
    상기 식중, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다.
  7. 하기 일반식 (VIb)
    (식중, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 하기 일반식 (II),
    (식중, R9는 히드록시기 또는 알킬옥시기이거나 또는 할로겐 원자를 나타내고, R은 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (Xb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 하기 일반식 (Vb)
    (식중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R4b'는 제4항에서 정의한 바와 같으며, 필요시 임의의 반응성 관능기들은 보호기에 의하여 보호된다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XIb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻은 후, 이 화합물의 니트로기를 선택적으로 환원 반응시켜 하기 일반식 (XIIb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 환원 반응시켜 하기 일반식 (IXb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 유기 염기 부가염의 제조 방법.
  8. 하기 일반식 (VI6)
    (식중, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 하기 일반식 (II)
    (식중, R9'는 상기 제7항에서 정의한 바와 같고, R은 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (X6')
    (식중, R1b', R2b', R3b', R5b', 및 R은 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 니트로화 반응시켜 하기 일반식 (Xb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 일반식 (Xb)의 화합물을 하기 일반식 (Vb)
    (식중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R4b'는 제4항에서 정의한 바와 같으며, 필요시 임의의 반응성 관능기들은 보호기에 의하여 보호된다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (XIb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 니트로기를 선택적으로 환원 반응시켜 하기 일반식 (XIIb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 환화 반응시켜 하기 일반식 (IXb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 염기 부가염의 제조 방법.
  9. 하기 일반식 (VIb)
    (식중, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 하기 일반식 (Vb)
    (식중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R4b'는 제4항에서 정의한 바와 같으며, 필요시 임의의 반응성 관능기는 보호기로 보호된다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (VIIb)
    (식중, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원 반응시켜 하기 일반식 (VIIIb)
    (식중, R1b', R2b', R3b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 하기 일반식 (III)
    (식중, X는 산소 원자 또는 NH기를 나타내고, R9및 R은 상기 제7항에서 정의한 바와 같다의 화합물과 반응시킨 후, 환화시켜 하기 일반식 (IXb)
    (식중, R, R1b', R2b', R3b', R4b', 및 R5b'는 상기 제4항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 무기 또는 유기산 부가염, 및 무기 또는 염기 부가염의 제조 방법.
KR1019910009418A 1990-06-08 1991-06-07 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 KR100204633B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9103778 1990-03-28
FR9007135 1990-06-08
FR909007135A FR2663028B1 (fr) 1990-06-08 1990-06-08 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR909015811A FR2670489B1 (fr) 1990-12-18 1990-12-18 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR9015811 1990-12-18
FR9103778A FR2674523A1 (fr) 1991-03-28 1991-03-28 Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920000730A KR920000730A (ko) 1992-01-29
KR100204633B1 true KR100204633B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=27252235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910009418A KR100204633B1 (ko) 1990-06-08 1991-06-07 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0461039B1 (ko)
JP (1) JP3084302B2 (ko)
KR (1) KR100204633B1 (ko)
AT (1) ATE171177T1 (ko)
AU (2) AU7820091A (ko)
CA (1) CA2044124A1 (ko)
DE (1) DE69130192T2 (ko)
DK (1) DK0461039T3 (ko)
ES (1) ES2121773T3 (ko)
HU (1) HUT58061A (ko)
IE (1) IE911950A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
JPH04235974A (ja) * 1990-06-08 1992-08-25 Roussel Uclaf 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
TW274551B (ko) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
SG42942A1 (en) * 1991-09-10 1997-10-17 Tanabe Seiyaku Co Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
TW300219B (ko) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HU911914D0 (en) 1991-12-30
DE69130192D1 (de) 1998-10-22
DK0461039T3 (da) 1999-06-14
EP0461039B1 (fr) 1998-09-16
HUT58061A (en) 1992-01-28
IE911950A1 (en) 1991-12-18
JP3084302B2 (ja) 2000-09-04
EP0461039A1 (fr) 1991-12-11
AU657478B2 (en) 1995-03-16
CA2044124A1 (fr) 1991-12-09
ATE171177T1 (de) 1998-10-15
AU7824691A (en) 1991-12-12
AU7820091A (en) 1991-12-12
JPH04235973A (ja) 1992-08-25
KR920000730A (ko) 1992-01-29
ES2121773T3 (es) 1998-12-16
DE69130192T2 (de) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100204633B1 (ko) 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
CA2927392C (en) Dna-pk inhibitors
DE60315674T2 (de) Neue imidazopyridine und ihre verwendung
CA3076476A1 (en) Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
Pattan et al. Synthesis of N-3 (4-(4-chlorophenyl thiazole-2-yl)-(2-(amino) methyl)-quinazoline-4 (3H)-one and their derivatives for antitubercular activity
JP6581745B2 (ja) 抗ｂ型肝炎ウイルスのピラゾール−オキサゾリジノン系化合物
JPH04360872A (ja) 新規なｎ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP2022544714A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
KR102556482B1 (ko) 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도
KR20100016593A (ko) 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
BR112020006185A2 (pt) derivado de anel fundido utilizado como inibidor de receptor a2a
EP3240783B1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
ES2850023T3 (es) Compuesto de anillo heterocíclico nítrico de seis miembros sustituido con amino y preparación y uso del mismo
KR100286786B1 (ko) 2,7-치환된옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진유도체
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
TW202302579A (zh) 用作sting 激動劑的新型化合物及其用途
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
CN113278012B (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN112794860A (zh) 噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，制备方法及用途
JPH06506956A (ja) ピリドンの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JPH0699396B2 (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
JP3951395B2 (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030224

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee