KR20100016593A - 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도 - Google Patents

신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도 Download PDF

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그레고르 바렌베륵
토마스 크리스토프
클라우스 쉬네
브리 쟝 드
데렉 존 사운더스
베른트 순더만
지우 이
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규한 바닐로이드 수용체 리간드, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체 리간드, 통증, 신경병증성 통증.

Description

신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도{Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals}
본 발명은 신규한 바닐로이드 수용체 리간드, 이의 제조 방법, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 약제의 제조를 위한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증의 치료, 특히 신경병증성 통증은 큰 의료적 중요성을 갖는다. 효과적인 통증 치료에 대한 세계적인 필요가 있다. 만성 및 비-만성 통증의 맞춤화되고 표적화된 치료를 제공하기 위한 치료 방법에 대한 필요의 긴급성(이것은 효과적이고 환자의 관점으로부터 만족스러운 통증 치료를 의미하기 위해 취해진 것이다)은 적용된 진통 및 최근에 나타난 기본적인 통각 조사에 관련된 많은 과학적 논문으로부터 또한 명백하다.
통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증, 특히 바람직하게는 신경병증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증의 치료에 대한 하나의 적합한 접근은 종종 캅사이신 수용체로도 알려진 바닐로이드 수용체 아형 1(VR1/TRPV1)이다. 당해 수용체, 그 중에서도 특히 바닐로이드, 예를 들면, 캅사이신은 가열 및 양성자에 의해 자극되며, 통증 발생에서 중요한 역할을 한다. 게다가 다양한 다른 생리학적 및 병리생리학적 과정, 예를 들면, 편두통; 우울증; 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애; 불안 상태; 간질; 기침; 설사; 가려움증; 염증; 심혈관계 장애; 음식 섭취 장애; 의약품 의존; 의약품 남용 및 특히 요실금에 있어서 중요하다.
따라서 본 발명의 하나의 목적은 약제, 바람직하게는 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 약제에서 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합한, 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 하기 기재된 화학식 I의 치환된 화합물이 아형 1의 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1 수용체)에 우수한 친화력을 나타내고, 따라서 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 의해 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 특히 적합하다고 밝혀졌다. 또한, 하기 기재된 화학식 I의 치환된 화합물은 항염증 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 치환된 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물을 제공한다.
Figure 112009070307044-PCT00001
위의 화학식 I에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모(parent) 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH-; -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2- CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69; -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69; -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R1 및 R2 또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5는 함께 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족이고, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, =O, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1 -5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 4, 5, 6 또는 7원의 환을 형성하고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R6은 H; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R7은 수소 또는 -OH이거나;
R6 및 R7은 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 지환족 잔기를 형성하고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3급-부틸 잔기이고;
T는 C-R35이고, U는 C-R36이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나,
T는 C-R35이고, U는 N이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나,
T는 N이고, U는 C-R36이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나,
T는 N이고, U는 N이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나,
T는 N이고, U는 C-R36이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나,
T는 C-R35이고, U는 N이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나,
T는 C-R35이고, U는 C-R36이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은, 서로 독립적으로, 각각의 경우,
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R35, R36 및 R37은, 서로 독립적으로, 각각의 경우,
H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27;
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R38은 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-NHR44; -C(=O)-NR45R46; -S(=O)2-NHR47; -S(=O)2-NR48R49; -C(=O)-OR50; -C(=O)-R51; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56);
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
잔기가 각각의 경우 지환족 잔기의 환에서 탄소를 통해 모 구조에 연결되고, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 및 R56은, 서로 독립적으로, 각각의 경우,
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이거나;
R40 및 R41은 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 또는 불포화, 치환되지 않은 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 헤테로지환족 잔기 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환된 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 헤테로지환족 잔 기를 형성하고, 여기서 헤테로지환족 잔기는 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고;
R57은 -NHR58, -NR59R60, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R58, R59 및 R60은, 서로 독립적으로, 각각의 경우
-C(=O)-R61;
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R61은 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R68, R69 및 R70은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 F, Cl, Br, I, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R71은 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
상기 기재된 지방족 C1-10 잔기 및 3급-부틸 잔기는 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-알킬), -S(C1-5-알킬), -NH(C1-5-알킬), -N(C1-5-알킬)(C1-5-알킬), -C(=O)-O-C1-5-알킬, -O-C(=O)-C1-5-알킬, -O-페닐, 페닐, -OCF3 및 -SCF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있고;
상기 기재된 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹, C1-6 알킬렌 그룹 및 C2-6 알케닐렌 그룹 및 C2-6 알키닐렌 그룹은 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0(C1-5-알킬), -S(C1-5-알킬), -NH(C1-5-알킬), -N(C1-5-알킬)(C1-5-알 킬), -OCF3 및 -SCF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있고;
상기 기재된 헤테로알킬렌 그룹은 각각의 경우 임의로 쇄 링크(들)로서 산소, 황 및 질소(NH)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)를 포함하고;
상기 기재된 (헤테로)지환족 잔기는 임의로 각각의 경우 -C1-6-알킬렌-OH, =CH2, -O-C1-5-알킬렌-옥세타닐, -C1-5-알킬렌-O-C1-5-알킬렌-옥세타닐, -CH2-NH-C1-5-알킬, -CH2-N(C1-5-알킬)2, -N[-C(=O)-C1-5-알킬]-페닐, -CH2-O-C1-5-알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -O-C(=O)-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-페닐, -N(-C1-5-알킬)-페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 옥세타닐, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, -N[-C(=O)-C1-5-알킬]-페닐, -NH-페닐, -N(-C1-5-알킬)-페닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5 알킬, -O-C1 -5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
달리 기재하지 않는 경우, 상기 기재된 (헤테로)지환족 잔기는 각각의 경우 임의로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 (추가의) 헤테로원자(들)을 포함하고;
상기 기재된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템의 환은 각각의 경우 임의로 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5-알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
상기 기재된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템의 환은 각각의 경우 5, 6 또는 7원이고, 각각의 경우 임의로 환 구성원(들)로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(들)을 포함할 수 있고,
상기 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-C1-5-알킬, -NH-C1-5알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
상기 기재된 헤테로아릴 잔기는 각각의 경우 임의로 환 구성원(들)로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(들)를 포함한다.
본 발명은 또한
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1 및 R2가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S- C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3이 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH-; -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69; -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택 된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4가 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69; -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH- C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R6이 H; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R7이 수소 또는 -OH이거나;
R6 및 R7이 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 지환족 잔기를 형성하고;
R8이 -SF5; -O-CF3; -CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3급-부틸 잔기이고;
T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
T가 C-R35이고, U가 N이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이거나,
T가 N이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이거나,
T가 N이고, U가 N이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이거나,
T가 N이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
T가 C-R35이고, U가 N이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹으로 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R28이 F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R29 및 R30이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R31, R32, R33 및 R34가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R35, R36 및 R37이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27;
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R38이 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-NHR44; -C(=O)-NR45R46; -S(=O)2-NHR47; -S(=O)2-NR48R49; -C(=O)-OR50; -C(=O)-R51; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56);
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
각각의 경우 잔기가 지환족 잔기의 환에서 탄소 원자를 통해 모 구조에 연결되고, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1 -6 알킬렌 그룹 또는 C2 -6 알케닐렌 그룹 또는 C2 -6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹 을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 및 R56이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이거나;
R40 및 R41이 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환되고, 임의로 환 구성원으로서 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 불포화, 치환되지 않은 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 헤테로지환족 잔기 또는 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 헤테로지환족 잔기를 형성하고, 여기서 헤테로지환족 잔기는 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고;
R57이 -NHR58, -NR59R60, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R58, R59 및 R60이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
-C(=O)-R61;
직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기; 또는
포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
R61이 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R68, R69 및 R70이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 F, Cl, Br, I, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
R71이 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고,
상기 기재된 지방족 C1-10 잔기 및 3급-부틸 잔기가 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0(C1-5-알킬), -S(C1-5-알킬), -NH(C1-5-알킬), -N(C1-5-알킬)(C1-5-알킬), -C(=O)-O-C1-5-알킬, -O-C(=O)-C1-5-알킬, -O-페닐, 페닐, -OCF3 및 -SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있고;
상기 기재된 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹, C1-6 알킬렌 그룹 및 C2-6 알케닐렌 그룹 및 C2-6 알키닐렌 그룹이 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0(C1-5-알킬), -S(C1-5-알킬), -NH(C1-5-알킬), -N(C1-5-알킬)(C1-5-알킬), -OCF3 및 -SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있고;
상기 기재된 헤테로알킬렌 그룹이 각각의 경우 임의로 쇄 연결(들)로서 산소, 황 및 질소(NH)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)를 포함하고;
상기 기재된 (헤테로)지환족 잔기가 각각의 경우 -C1-6-알킬렌-OH, =CH2, -O-C1-5-알킬렌-옥세타닐, -C1-5-알킬렌-O-C1-5-알킬렌-옥세타닐, -CH2-NH-C1-5-알킬, -CH2-N(C1-5-알킬)2, -N[-C(=O)-C1-5-알킬]-페닐, -CH2-O-C1-5-알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -O-C(=O)-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-페닐, -N(-C1-5-알킬)-페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선 택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 옥세타닐, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, -N[-C(=O)-C1-5-알킬]-페닐, -NH-페닐, -N(-C1-5-알킬)-페닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5 알킬, -O-C1 -5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
달리 기재되지 않은 경우, 상기 기재된 (헤테로)지환족 잔기가 각각의 경우 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 (추가의) 헤테로원자(들)을 임의로 포함할 수 있고;
상기 기재된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템의 환이 각각의 경우 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5-알킬, -O-C1 -5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으 로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
상기 기재된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템의 환이 각각의 경우 5, 6 또는 7원이고, 각각의 경우 환 구성원(들)로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(들)를 임의로 포함할 수 있고;
상기 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기가 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-C1-5-알킬, -NH-C1-5 알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5-알킬, -O-C1 -5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
상기 기재된 헤테로아릴 잔기가 각각의 경우 환 구성원(들)로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(들)를 임의로 포함하는,
화학식 I의 치환된 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112009070307044-PCT00002
용어 "헤테로알킬렌"은 하나 이상의 C 원자가 각각의 경우 산소, 황 및 질소(NH)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 교체된 알킬렌 쇄이다. 헤테로알킬렌 그룹은 바람직하게는 쇄 연결(들)로서 산소, 황 및 질소(NH)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들), 특히 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로알킬렌 그룹은 바람직하게는 2 내지 6원, 특히 바람직하게는 2 또는 3원 일 수 있다.
헤테로알킬렌 그룹의 예로서 -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -O-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- 및 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2를 언급할 수 있다.
하나 이상의 상기 기재된 치환체가 직쇄 또는 측쇄 C1-6 알킬렌 그룹을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 -(CH2)-, -(CH2)3-, -C(H)(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(H)(C(H)(CH3)2)- 및 -C(C2H5)(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
포화 또는 불포화 C1-10 지방족 잔기는 -C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐 잔기일 수 있다. C2-10 알케닐 잔기는 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 C-C 이중 결합을 포함하며, C2-10 알키닐 잔기는 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 C-C 삼중 결합을 포함한다.
-O-페닐, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2, -O-C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 및 -SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-메틸-부트-1-일, 2-펜틸, 3-펜틸, 2급-펜틸, 네오펜틸, 4-메틸-펜타-1-일, (3,3)-디메틸-부트-1-일, n-헥실, n-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 2-노닐, 3-노닐, 4-노닐, 5-노닐 및 (2,6)-디메틸-헵트-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 -C1-10 알킬 잔기가 바람직하다.
이와 같이 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 및 -SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-프로펜-1-일, 3-메틸-부트-2-엔-1-일, (3,3)-디메틸-부트-1-에닐, 2-메틸-부텐-2-일, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 1-헵테닐 및 1-옥테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C2-10 알케닐 잔기이다.
추가로 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 및 -SCF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, (3,3)-디메틸-부트-1-이닐, 4-메틸-펜트-1-이닐, 1-헥시닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐 및 4-펜티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C2-10 알키닐 잔기가 바람직하다.
특히 바람직한 임의로 치환된 C1-10 지방족 잔기는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CCl3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(CH3)(C2H5), 에틸, -CF2-CH3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CFCl2, -CFCl-CF2Cl, -CFCl-CFCl2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-0H, -CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CH2-CH2-CN, n-프로필, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CH2-O-CH3, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, 이소프로필, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-부틸, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-C(=O)-CH3, -CH2-O-C(=O)-C2H5, -CH2-O-C(=O)-CH(CH3)2, -CH2-O-C(=O)-C(CH3)3, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-C2H5, -CH2-C(=O)-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-페닐, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-부텐-2-일, (1,1,2)-트리플루오로-1-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4- 펜테닐, -CF=CF2, -CCl=CCl2, -CH2-CF=CF2, -CH2-CCl=CCl2, -C≡C-I, -C≡C-F 및 -C≡C-Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나 이상의 상기 기재된 치환체가 (헤테로)지환족 잔기이고, 이는 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있는 경우, 후자는 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, (1,2,3,6)-테트라하이드로피리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 디아제파닐, 디티올라닐, (1,3,4,5)-테트라하이드로피리도[4,3-b]인돌릴, (3,4)-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, (1,3,4,9)-테트라하이드로-[b]-카볼리닐 및 (1,3)-티아졸리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있고 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템과 융합된 적합한 (헤테로)지환족 잔기로 언급될 수 있는 예는 (4,5,6,7)-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리디닐, (2,3)-디하이드로-1H-인데닐, 3-아자-비사이클로[3.1.1]헵틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 6-아자-비사이클로[3.3.1]헵틸, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 이소인돌릴, 인돌릴, (1,2,3,4)-테트라하이드로퀴놀리닐, (1,2,3,4)-테트라하이드로이소퀴놀리닐, (2,3)-디하이드로-1H-이소인돌릴, (1,2,3,4)-테트라하이드로나프틸, (2,3)-디하이드로-벤조[1.4]디옥시닐, 벤조[1.3]디옥솔릴, (1,4)-벤조디옥사닐, (2,3)-디하이드로티에노[3,4- b][1.4]디옥시닐, (3,4)-디하이드로-2H-벤조[1.4]옥사지닐, 옥타하이드로-1H-이소인돌릴 및 옥타하이드로-피롤로[3,4c]피롤릴이다.
본 발명의 목적을 위하여, (헤테로)지환족 잔기는 함께 추가의 (헤테로)지환족 잔기와 함께 2개의 환의 공통적인 탄소 원자를 경유하여 스피로사이클릭 잔기를 형성한다.
언급할 수 있는 적합한 스피로사이클릭 잔기는, 예를 들면, 6-아자-스피로[2.5]옥틸 잔기, 8-아자스피로[4.5]데실 잔기 및 1-옥사-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-2-에닐 잔기이다.
특히 바람직하게는, (헤테로)지환족 잔기는 각각의 경우 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -CH2-O-CH2-옥세타닐, -O-CH2-옥세타닐, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-페닐, -N-[C(=O)-CH3]-페닐, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, -N(C2H5)-페닐, -N(C2H5)-페닐, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 옥세타닐, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, -N-[C(=O)-C2H5]-페닐, -N-[C(=O)-CH3]-페닐, -NH-페닐, -N(CH3)-페닐, -N(C2H5)-페닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질을 포함하는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
하나 이상의 상기 기재된 치환체가 아릴 잔기인 경우, 후자는 바람직하게는 페닐 및 나프틸(1-나프틸 및 2-나프틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 상기 기재된 치환체가 헤테로아릴 잔기인 경우, 후자는 바람직하게는 테트라졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있고, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템과 융합된 적합한 아릴- 및 헤테로아릴 잔기의 언급될 수 있는 예는 이소인돌릴, 인돌릴, (1,2,3,4)-테트라하이드로퀴놀리닐, (1,2,3,4)-테트라하이드로이소퀴놀리닐, (2,3)-디하이드로-1H-이소인돌릴, (1,2,3,4)-테트라하이드로나프틸, (2,3)-디하이드로-벤조[1.4]디옥시닐, (2,3)-디하이드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 벤조[1.3]디옥솔라닐 및 (1,4)-벤조디옥사닐이다.
아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 특히 바람직하게는 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또 는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
폴리사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 비사이클릭 환 시스템이 존재하는 경우, 다양한 환은 각각의 경우 서로 독립적으로 상이한 포화도, 즉 포화 또는 불포화일 수 있다. 폴리사이클릭 환 시스템은 바람직하게는 비사이클릭 환 시스템이다.
모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합되고 언급될 수 있는 아릴 잔기의 예는 (1,3)-벤조디옥솔릴 및 (1,4)-벤조디옥사닐이다.
하나 이상의 상기 기재된 치환체가 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하는 경우, 후자는 바람직하게는 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112009070307044-PCT00003
위의 화학식 Ia에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S- C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고;
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ia의 화합물이다.
화학식 Ia
Figure 112009070307044-PCT00004
위의 화학식 Ia에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O- C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)- NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Sr 또는 I이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸, 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
매우 특히 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ia의 화합물이다.
화학식 Ia
Figure 112009070307044-PCT00005
위의 화학식 Ia에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되 고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br 또는 I이고;
R29는 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R30은 -NH2이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는- (CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각 각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ib의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure 112009070307044-PCT00006
위의 화학식 Ib에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH- C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30- O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부 터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으 로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R42는 메틸, -CH2-O-CH3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, (3,3)-디메틸부틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 및 -CH2-CH2-CH2-O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 Ib
Figure 112009070307044-PCT00007
위의 화학식 Ib에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O- C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)- NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br 또는 I이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R42는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
각각의 경우 임의로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
매우 특히 바람직한 화합물은 화학식 Ib의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티 오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 Ib
Figure 112009070307044-PCT00008
위의 화학식 Ib에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Sr 또는 I이고;
R29는 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R30은 -NH2이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R42는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고,
R71은 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ic의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ic의 화합물이다.
화학식 Ic
Figure 112009070307044-PCT00009
위의 화학식 Ic에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O- CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-. -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-, -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O~C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R43은 메틸, -CH2-O-CH3, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, (3,3)-디메틸부틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 및 -CH2-CH2-CH2-O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸, 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 Ic의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ic의 화합물이다.
Figure 112009070307044-PCT00010
위의 화학식 Ic에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH- C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30- O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br 또는 I이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R43은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나,
각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
매우 특히 바람직한 화합물은 화학식 Ic의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ic의 화합물이다.
화학식 Ic
Figure 112009070307044-PCT00011
위의 화학식 Ic에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br 또는 I이고;
R29는 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R30은 -NH2이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R43은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R71은 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 - (CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기이다.
바람직한 화합물은 화학식 Id의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Id의 화합물이다.
Figure 112009070307044-PCT00012
위의 화학식 Id에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2- NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R40 및 R41은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, -CH2-O-CH3, 에틸, n-프로 필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, (3,3)-디메틸부틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 및 -CH2-CH2-CH2-O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
R40 및 R41은 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 질소 원자와 함께 3-아자-비사이클로[3.1.1]헵틸, 6-아자-스피로[2.5]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 6-아자-비사이클로[3.3.1]헵틸, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 1-옥사-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-2-에닐, 아조카닐, 이소인돌릴, 인돌릴, (1,2,3,6)-테트라하이드로피리디닐, (4,5,6,7)-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
R57은 -NHR58, -NR59R60; 또는 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R58, R59 및 R60은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -C(=O)-R61; 또는 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이거나;
페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R61은 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 Id의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Id의 화합물이다.
화학식 Id
Figure 112009070307044-PCT00013
위의 화학식 Id에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-, -CR28=N-NR62-, -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O- CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고 ;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Sr 또는 I이고;
R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R40 및 R41은 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
R57은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
매우 특히 바람직한 화합물은 화학식 Id의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Id의 화합물이다.
화학식 Id
Figure 112009070307044-PCT00014
위의 화학식 Id에서,
D는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2는 함께 S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2- CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
R4 및 R5는 함께 S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O- 및 -N=CR30-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
R16 및 R17은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프 로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R28은 F; Cl; Br 또는 I이고;
R29는 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
R30은 -NH2이고;
R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R40 및 R41은 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
R57은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
R71은 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 포화, 불포화 또는 방향족이고, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, =O, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1 -5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 4, 5, 6 또는 7원의 환을 형성하고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5 알킬, -O-C1 -5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
다른 변수 및 치환체가 각각의 경우 이의 정의의 내용에 기재된 의미 중 하나를 갖는,
각각의 경우 임의로 순수 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 또는 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
R1 및 R2 또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 포화, 불포화 또는 방향족이고, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, 0-C1 -4-알킬 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 잔기로 치환된, 4, 5, 6 또는 7원의 환을 형성하고,
나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -N02; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
다른 변수 및 치환체가 각각의 경우 이의 정의의 내용에 기재된 의미 중 하나를 갖는,
각각의 경우 임의로 순수 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 또는 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
부분 구조
Figure 112009070307044-PCT00015
가 하기 부분 구조 S-1 내지 S-4 중 하나이고,
Figure 112009070307044-PCT00016
여기서, 잔기 A1, A2 및 A3 중 1, 2 또는 3개는 각각의 경우 서로 독립적으로 임의로 치환된 질소 원자이고, 다른 잔기는 각각의 경우 서로 독립적으로 임의로 치환된 탄소 원자인, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이다.
A1, A2 및 A3의 바람직한 의미 a) 내지 g)는 하기 표에 요약되고, 여기서 N 및 C는 임의의 이중 결합이 존재하는 위치에 따라, 예를 들면, -H로 치환될 수 있다.
Figure 112009070307044-PCT00017
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
부분 구조
Figure 112009070307044-PCT00018
가 하기 부분 구조 S-5 내지 S-8 중 하나인,
Figure 112009070307044-PCT00019
여기서, 잔기 A1, A2, A3 및 A4 중 1, 2 또는 3개는 각각의 경우 서로 독립적으로 임의로 치환된 질소 원자이고, 다른 잔기는 각각의 경우 서로 독립적으로 임의로 치환된 탄소 원자인, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이다.
A1, A2, A3 및 A4의 바람직한 의미 a) 내지 n)은 하기 표에 요약되고, 여기서 N 및 C는 임의의 이중 결합이 존재하는 위치에 따라, 예를 들면, -H로 치환될 수 있다.
Figure 112009070307044-PCT00020
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
부분 구조
Figure 112009070307044-PCT00021
가 하기 부분 구조 S-9 내지 S-12 중 하나인,
Figure 112009070307044-PCT00022
여기서, 잔기 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1, 2 또는 3개는 각각의 경우 서로 독립적으로 임의로 치환된 질소 원자이고, 다른 잔기는 각각의 경우 서로 독립적으로 임의로 치환된 탄소 원자인, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이다.
A1, A2, A3, A4 및 A5의 바람직한 의미 a) 내지 o)는 하기 표에 요약되고, 여기서 N 및 C는 임의의 이중 결합이 존재하는 위치에 따라, 예를 들면, -H로 치환될 수 있다.
Figure 112009070307044-PCT00023
부분 구조 S-1 내지 S-12의 경우에, "
Figure 112009070307044-PCT00024
"는 각각의 경우 하나의 이중 결합다. 당해 분야의 숙련가들에게, 존재하는 임의의 이중 결합의 위치의 기능으로서, 존재하는 임의의 수소 원자 또는 가능한 치환체의 수는 다양하고 이중 결합은 환 구조 내에서 다른 이중 결합 바로 다음에 허용되지 않음이 명백할 것이다.
부분 구조 S-1 내지 S-12은 단일 결합의 위치 또는 존재하는 임의의 이중 결합의 위치로 인하여 위치 A1, A2, A3, A4 또는 A5에서 질소 원자 또는 탄소 원자에서 수소 원자 또는 다른 치환체를 가질 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 부분 구조 S-1 내지 S-12은 위치 A1, A2, A3, A4 또는 A5에서 탄소 또는 질소 원자에서 수소와 상이한 총 2개 이하, 바람직하게는 총 1개 이하의 치환체를 갖고, 여기서 치환체는 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, =O, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹; 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, -O-C1-4-알킬 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹; 특히 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
부분 구조 S-1 내지 S-12의 하나의 바람직한 양태에서, A1, A2, A3 및 존재할 수 있는 환 구성원 A4 또는 A5에 의해 형성된 환은 치환체 R1 내지 R5를 함유하는 아닐화된 페닐 환의 이중 결합까지 포화된다.
부분 구조 S-1 내지 S-12의 또 다른 바람직한 양태에서, A1, A2, A3 및 존재할 수 있는 환 구성원 A4 또는 A5에 의해 형성된 환은, 치환체 R1 내지 R5를 함유하는 아닐화된 페닐 환의 이중 결합 이외에, 적어도 일치환된다.
부분 구조 S-1 내지 S-12의 추가의 바람직한 양태에서, A1, A2, A3 및 존재할 수 있는 환 구성원 A4 또는 A5에 의해 형성된 환은 방향족이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
부분 구조
Figure 112009070307044-PCT00025
가
Figure 112009070307044-PCT00026
Figure 112009070307044-PCT00027
Figure 112009070307044-PCT00028
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고,
여기서, Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H, F, Cl, Br, I, -CN, =O, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이 루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, -O-C1-4-알킬 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹, 특히 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 치환된 화합물은
부분 구조
Figure 112009070307044-PCT00029
또는
Figure 112009070307044-PCT00030
Figure 112009070307044-PCT00031
Figure 112009070307044-PCT00032
Figure 112009070307044-PCT00033
Figure 112009070307044-PCT00034
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고,
여기서, Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H, F, Cl, Br, I, -CN, =O, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, -O-C1-4-알킬 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹, 특히 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, =O, CF3, OCF3, SCF3, SF5, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이다.
[1] 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[2] 2-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[3] 2-(벤조[d]옥사졸-7-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[4] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판아미드,
[5] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로판아미드,
[6] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)프로판아미드,
[7] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(7-메톡시벤조[d]옥사졸-5-일)프로판아미드,
[8] 2-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[9] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)프로판아미드,
[10] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판아미드,
[11] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드,
[12] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[13] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[14] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[15] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[16] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로 판아미드,
[17] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)프로판아미드,
[18] 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[19] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로판아미드,
[20] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로판아미드,
[21] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드,
[22] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[23] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[24] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[25] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[26] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(사이클로헥실티오)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[27] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(사이클로헥실티오)피 리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[28] N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로 벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[29] N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일 메틸)-2-(2-에틸설파닐-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드,
[30] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[31] N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-2-(2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[32] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로 벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[33] N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[34] N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[35] 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[36] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[37] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)- 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[38] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[39] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-(메틸설폰아미도)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[40] 3급-부틸 6-(1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
[41] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[42] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[43] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[44] 2-(1H-인다졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[45] 2-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[46] N-((2-부톡시-6-3급-부틸 피리딘-3-일)메틸)-2-(1H-인다졸-5-일)프로판아미드,
[48] N-((6-3급-부틸-2-(사이클로헥실티오)피리딘-3-일)메틸)-2-(1H-인다졸- 5-일)프로판아미드,
[49] N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드;
[50] 3급-부틸 6-(1-(4-3급-부틸벤질아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
[51] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
[52] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[53] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[54] 3급-부틸 6-(1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
[54] 3급-부틸 6-(1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
[55] 3급-부틸 6-(1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
[56] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[57] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-(메틸설폰아미드)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
[58] 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아세트아미드,
[59] N-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드,
[60] 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[61] 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[62] 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[63] 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[64] 2-(이소퀴놀린-7-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[65] 2-(이소퀴놀린-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[66] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드,
[67] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드,
[68] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴나졸린-6-일)프로판아미드,
[69] 2-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드,
[70] 2-(1H-인다졸-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[71] 2-(1H-인다졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[72] 2-(1H-인다졸-7-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[73] 2-(1-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[74] 2-(인돌린-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
[75] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)프로판아미드,
[76] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-옥소인돌린-5-일)프로판아미드 및
[77] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)프로판아미드로 이루어진 그룹으로 부터 선택된,
각각의 경우 임의로 이의 순수 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 또는 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 매우 보다 바람직하다.
또한, 사람 유전자 VR1로 형질감염된 CHO K1 세포에 의한 FLIPR 검정에서, 2000nM 미만, 바람직하게는 1000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 매우 특히 바람직하게는 100nM 미만, 매우 보다 바람직하게는 75nM 미만, 추가의 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 농도로 100nM 농도로 존재하는 캅사이신의 약 50% 교체를 야기하는 본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 바람직할 수 있다.
당해 FLIPR 검정에서, Ca2+의 유입은 하기 기재된 바와 같이 형광 영상 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader; FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)의 도움으로 정량한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 반응 매질 중에서, 하나 이상의 환원제의 존재하에, 바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨, 수소화칼륨, 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화붕소나트륨 및 디(이소부틸)알루미늄 하이드라이드로 이 루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제의 존재하에 반응시켜 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
하나 이상의 화학식 III의 화합물을 반응 매질 중에서 디페닐포스포릴 아지드 또는 HN3의 존재하에 반응시켜 하나 이상의 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
하나 이상의 화학식 IV의 화합물을 반응 매질 중에서 하나 이상의 환원제의 존재하에, 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화붕소나트륨 및 디(이소부틸)알루미늄 하이드라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제의 존재하에 반응시키거나,
반응 매질 중에서 촉매의 존재하에, 바람직하게는 백금계 또는 팔라듐계 촉매의 존재하에, 특히 바람직하게는 탄소 상 팔라듐의 존재하에 및 수소의 존재하에 또는 하이드라진의 존재하에 반응시키거나,
반응 매질 중에서 트리페닐포스핀의 존재하에 반응시켜 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
또는, 하나 이상의 화학식 VI의 화합물을 반응 매질 중에서 하나 이상의 촉매의 존재하에, 바람직하게는 하나 이상의 팔라듐계 또는 백금계 촉매의 존재하에, 특히 바람직하게는 탄소 상 팔라듐의 존재하에, 수소 대기하에, 임의로 하나 이상의 산의 존재하에, 바람직하게는 염산의 존재하에 반응시키거나,
BH3·S(CH3)2, 리튬 알루미늄 수화물 및 수소화붕소나트륨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제의 존재하에, 임의로 NiCl2의 존재하에 반응시켜 임의로 상응하는 염 형태, 바람직하게는 상응하는 하이드로클로라이드의 형태로 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
하나 이상의 화학식 V의 화합물을 반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 적합한 커플링제의 존재하에, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리함에 따른, 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009070307044-PCT00035
위의 화학식 II에서,
R8, U, T, V 및 W는 상기 기재된 의미를 갖고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
R은 수소, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-6 알킬 잔기이다.
Figure 112009070307044-PCT00036
위의 화학식 III에서,
R8, U, T, V 및 W는 상기 기재된 의미를 갖고,
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
Figure 112009070307044-PCT00037
위의 화학식 IV에서,
R8, U, T, V 및 W는 상기 기재된 의미를 갖고,
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
Figure 112009070307044-PCT00038
위의 화학식 V에서,
R8, U, T, V 및 W는 상기 기재된 의미를 갖고,
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
Figure 112009070307044-PCT00039
위의 화학식 VI에서,
R8, U, T, V 및 W는 상기 기재된 의미를 갖고,
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
Figure 112009070307044-PCT00040
위의 화학식 VII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 의미를 갖는다.
Figure 112009070307044-PCT00041
위의 화학식 VIII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 의미를 갖고,
LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다.
화학식 I
Figure 112009070307044-PCT00042
위의 화학식 I에서,
T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기재된 의미를 갖고,
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 X의 화합물을 반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 적합한 커플링제의 존재하에, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 Im의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리함에 따른, 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009070307044-PCT00043
위의 화학식 X에서,
R8, U, T, V 및 W는 상기 기재된 의미를 갖는다.
화학식 VII
Figure 112009070307044-PCT00044
위의 화학식 VII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 의미를 갖는다.
화학식 VIII
Figure 112009070307044-PCT00045
위의 화학식 VIII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 의미를 갖고,
LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다.
Figure 112009070307044-PCT00046
위의 화학식 Im에서,
T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 기재된 의미를 갖는다.
상기 기재된 화학식 I 또는 Im의 화합물을 수득하는 상기 기재된 화학식 V 또는 X의 화합물과 상기 기재된 화학식 VII의 카복실산의 반응은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, (1,2)-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응 매질 중에서, 임의로 바람직하게는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDCI), 디이소프로필카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디노-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 커플링제의 존재하에, 임의로 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃에서 진행된다.
대안적으로, 상기 기재된 화학식 Ih 또는 Im의 화합물을 수득하는 상기 기재된 화학식 V 또는 X의 화합물과 상기 기재된 화학식 VIII의 카복실산 유도체(여기 서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다)의 반응은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응 매질 중에서, 임의로 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디이소프로필아민로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 -70℃ 내지 100℃에서 진행된다.
상기 기재된 화학식 II, III, IV, V, X, VI, VII 및 VIII의 화합물은 각각의 경우 시중에서 구입할 수 있고, 또한 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 합성 방법은 문헌[참조: "4-(methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same" by J.W. Lee et al., [WO 2005/003084-A1]]에서 찾을 수 있다. 참조의 상응하는 부분은 본원에서 명세의 부분으로 간주된다.
상기 기재된 반응은 각각의 경우, 예를 들면, 압력 또는 성분의 첨가 순서에 대하여, 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 통상적인 조건하에 수행될 수 있다. 각각의 조건하에 공정의 최적 조절은 임의로 단순한 예비 실험으로 당해 분야의 숙련가에게 의해 확정될 수 있다. 상기 기재된 반응으로부터 수득된 중간체 및 최종 생성물은 각각의 경우, 목적하는 경우 및/또는 필요한 경우, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 정제되고/거나 분리될 수 있다. 적합한 정제 방 법은, 예를 들면, 추출 방법 및 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피 또는 예비용 크로마토그래피이다. 모든 상기 기재된 방법 단계 및 각각의 경우 또한 중간체 또는 최종 생성물의 정제 및/또는 분리는 부분적으로 또는 완전하게 불활성 기체 대기하에, 바람직하게는 질소 대기하에 수행될 수 있다.
이하, 오직 화학식 I의 화합물, 및 상응하는 입체이성체로서 지정된, 상기 기재된 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 본 발명에 따른 치환된 화합물은 본원에서 이의 유리 염기, 이의 유리 산 및 상응하는 염의 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염의 형태 모두로 분리될 수 있다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 특정한 치환된 화합물의 유리 염기 및 상응하는 입체이성체는, 예를 들면, 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과의 반응에 의해 상응하는 염, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 상기 기재된 화학식 I의 각각의 치환된 화합물의 유리 염기 및 상응하는 입체이성체는 이와 같이 유리 산 또는 당 치환체의 염, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과의 상응하는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
상기 기재된 화학식 I의 치환된 화합물의 유리 산 및 상응하는 입체이성체는 상응하게 적합한 염기와의 반응으로 상응하는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 언급될 수 있는 예는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염 [NHxR4 -x]+이고, 여기서 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 직쇄 또는 측쇄 C1 -4 알킬 잔기이다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체는 임의로, 이들 화합물의 상응하는 산, 상응하는 염기 또는 염과 같이, 또한 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 이의 용매화물, 바람직하게는 이의 수화물 형태로 수득될 수 있다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물이 이의 제조 후 이의 입체이성체의 혼합물 형태, 바람직하게는 이의 라세미체 형태 또는 이의 다양한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 기타 혼합물 형태로 수득되는 경우, 이들은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 분리되고 임의로 단리될 수 있다. 예로서 크래마토그래피 분리 방법, 특히 표준압 또는 상승압에서의 액체 크로마토그래피, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 방법, 및 분획 결정화 방법이 있다. 키랄 정지 상의 HPLC를 사용하거나 키랄 산, 예를 들면, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산과의 결정화를 사용하여 형성된 개별적인 에난티오머, 예를 들면, 디아스테레오머 염은 본원에서 특히 서로 분리될 수 있다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체 뿐만 아니라 각각의 경우 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 독물학상으로 안전하고, 따라서 약제에서 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
본 발명은 따라서 또한 각각의 경우 임의로 순수 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태, 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분을 함유하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 당해 약제는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 이와 같이 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병증; 신경 손상; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 기도 질환, 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로부터 선택된 기도 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 질환 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 상태; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골 다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 음식 섭취 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음식 섭취 장애; 의약품 의존; 의약품 남용; 의약품 의존과 관련된 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존과 관련된 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존과 관련된 금단 증상; 이뇨; 항나트륨뇨배설; 심혈관계에 대한 영향; 각성 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방; 및/또는 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 발열요법, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 목적하지 않는 부작용의 억제에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 특히 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 편두통; 우울증; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품 남용; 의약품 의존과 관련된 금단 증상; 의 약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존과 관련된 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존과 관련된 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 및/또는 요실금의 치료 및/또는 예방에 매우 특히 적합하다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분의 용도를 제공한다.
적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분의 용도가 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증 및 관절통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분의 용도가 특히 바람직하다.
통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경병증; 신경 손상; 신경퇴행 성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 기도 질환, 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기도 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 질환 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 상태; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 음식 섭취 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음식 섭취 장애; 의약품 의존; 의약품 남용; 의약품 의존과 관련된 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존과 관련된 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존과 관련된 금단 증상; 이뇨; 항나트륨뇨배설; 심혈관계에 대한 영향; 각성 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방; 및/또는 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 발열요법, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 목적하지 않는 부작용의 억제를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분의 용도가 특히 바람직하다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 편두통; 우울증; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품 남용; 의약품 의존과 관련된 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존과 관련된 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존과 관련된 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분의 용도가 매우 특히 바람직하다.
또한, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증, 및/또는 요실금의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분의 용도가 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약제는 성인, 및 소아 및 영아를 포함한 유아에 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 액체, 반고체 또는 고체 투약 형태로서, 예를 들면 주사를 위한 용액, 점적약제(drops), 수치(succi), 시럽제, 스프레이제, 현탁제, 정제, 패치, 캡슐제, 드레싱제, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 에어로졸의 형태로 또는 다중입자 형태로, 예를 들면, 임의로 정제로 가압된, 캡슐로 포장된 또는 액체로 현탁된 펠렛 또는 과립의 형태로 제형화될 수 있고, 또한 그와 같이 투여될 수 있다.
임의로 순수한 입체이성체 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 라세미체 형태, 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머 혼합물 형태, 임의로 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물의 형태의, 상기 기재된 화학식 I의 하나 이상 치환된 화합물 이외에, 본 발명에 따른 약제는 예를 들면, 매트릭스 재료, 충전재, 용매, 희석제, 계면활성 물질, 염료, 보존제, 분해제, 슬립제, 윤활제, 아로마 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는, 추가의 생리학적으로 허용되는 약제학적 보조 성분을 통상적으로 함유한다.
생리학적으로 허용되는 보조제 성분 및 이의 사용량의 선택은 약제가 경구로, 피하로, 비경구적으로, 정맥 내로, 복막내로, 피내로, 근육내로, 비내로, 협측내로(buccally), 직장으로 또는 국소로, 예를 들면 피부, 점막 및 눈의 감염 상으로 투여될 것에 따라 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 펠렛, 점적약제, 쥬스 및 시럽 형태가 경구 투여에 적합한 제제이고, 용액, 현탁액, 쉽게 재구성될 수 있 는 건조된 제조물 및 스프레이가 비경구적, 국소 및 흡입 투여에 적합한 제제이다. 임의로 피부 침투 촉진제를 첨가한, 용해된 형태로 데포 또는 드레싱 중의 본 발명에 따르는 약제에 사용된 본 발명에 따른 치환된 화합물은 경피 투여 제제에 적합하다. 경구로 또는 경피로 투여가능한 제형은 또한 지연되는 방법으로 본 발명에 따른 특정한 치환된 화합물을 방출할 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 제조는, 예를 들면, 문헌[참조: 'Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), in particular in part 8, chapters 76 to 93]에 기술되어 있는 것과 같이, 당업계로부터 알려진 종래의 수단, 장치, 방법 및 처리의 도움으로 진행된다. 상응하는 기술이 여기에 참고로서 도입되고 개시의 일부로 간주된다. 환자에게 투여되는 상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 특정한 치환된 화합물의 양은 다양할 수 있고, 예를 들면, 환자의 체중 또는 연령 및 투여 방식, 적응증 및 호소증상의 중증도에 의존한다. 통상적으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 이러한 화합물은 환자 체중 당 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 75mg/kg, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50mg/kg이 투여된다.
약리학적 방법
I. 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 기능성 조사
랫트 종의 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 대해 조사되는 성분의 효능적 또는 길항적 작용을 다음 검정으로 측정할 수 있다. 당해 검정에 따라, 수용체 채 널을 통한 Ca2+의 유입은 형광 영상 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader; FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)의 도움으로 정량한다.
방법:
완전한 매질: 10용적% FCS(소태아 혈청, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany, 열-불활성화됨); 2mM L-글루타민(Sigma, Munich, Germany); 1중량% AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 및 25ng/㎖ NGF 매질(2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)을 함유하는 50㎖ HAMS F12 영양소 혼합물(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany).
세포 배양 플레이트: 라미닌을 100㎍/㎖ 농도로 PBS(Ca-Mg-비함유 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)로 희석하여, 투명 베이스의 폴리-D-라이신-피복된, 흑색 96-홀 플레이트(96 웰 흑색/투명 플레이트, BD Biosciences, Heidelberg, Germany)를 라미닌(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)으로 추가로 피복한다. 라미닌 100㎍/㎖ 농도의 분취량을 취하고, -20℃에서 저장한다. 분취량을 PBS로 라미닌 10㎍/㎖과 1:10의 비율로 희석하고, 용액 50㎕을 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 피펫팅한다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 2시간 이상 배양하고, 상청액 용액을 빨아들이고, 웰을 각각 PBS로 2회 세척한다. 피복된 세포 배양 플레이트를 상청액 PBS와 함께 저장하고, 이는 세포의 도입 직전에만 제거한다.
세포의 제조:
목을 벤 랫트의 척추를 제거하고, 이를 차가운, 즉 빙욕에 위치한, AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 1용적%(용적 퍼센트)와 합한 HBSS 버퍼(행크 버퍼 식염 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에 직접 넣는다. 척추를 길이 방향으로 자르고, 척수관을 근막과 함께 제거한다. 그 다음, 등쪽 신경 뿌리핵(DRGs)을 제거하고, 차례로 AA 용액 1용적%와 합한 차가운 HBSS 버퍼 중에 저장한다. 혈액 잔기 및 척수 신경을 완전히 제거된 DRGs를 각각의 경우 차가운 콜라게나제 타입 2(PAA, Pasching, Austria) 500㎕에 옮기고, 37℃에서 35분 동안 배양한다. 트립신(PAA, Pasching, Austria) 2.5용적%를 첨가한 다음, 37℃에서 추가 10분 동안 계속 배양한다. 완전히 배양한 후, 효소 용액을 조심스럽게 피펫팅하고, 남은 DRGs를 각각의 경우 500㎕의 완전한 매질과 합한다. DRGs를 각각의 경우 반복하여 현탁하고, 주사기를 사용하여 1번, 12번 및 16번 캐뉼러를 통해 빼내고, 완전한 매질 15㎖로 채워진 50㎖들이 팔콘(Falcon) 마이크로튜브로 옮긴다. 각각의 팔콘 마이크로튜브의 내용물을 각각의 경우 70㎛ 팔콘 필터 삽입물을 통해 채우고, 1200 회전으로 10분 동안 실온에서 원심분리한다. 수득된 펠렛을 각각의 경우 완전한 매질 250㎕ 중에 재용해시키고, 세포 수를 측정한다.
현탁액 중의 세포 수를 ㎖ 당 3 x 105로 조절하고, 당해 현탁액의 150㎕ 부를 각각의 경우 상기 기재된 바와 같이 피복된 세포 배양 플레이트의 웰에 놓는다. 플레이트를 배양기에 2 내지 3일 동안 37℃에서, 5용적% CO2 및 95% 상대 대기 습도하에 있도록 둔다.
그 다음, 세포를 30분 동안 37℃에서 HBSS 버퍼(행크 버퍼 식염 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중의 2μM Fluo-4 및 0.01용적% 플루로닉(Pluronic) F127(Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)로 로딩하고, HBSS 버퍼로 3회 세척하고, 실온에서 추가의 15분 배양 후, FLIPR 검정에서 Ca2+ 측정을 위해 사용한다. 여기서 Ca2+-의존 형광성은 성분 첨가 전과 후에 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량은 시간에 따른 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 측정하여 진행한다.
FLIPR 검정:
FLIPR 프로토콜은 성분의 2 첨가로 구성된다. 무엇보다 먼저, 실험되는 화합물(10μM)을 세포 상에 피펫팅하고, Ca2+ 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다. 이로써 10μM 캅사이신(CP) 첨가 후 Ca2+ 신호에 비례하여 활성화 값(%)이 발생한다. 5분 배양 후, 캅사이신 100nM를 가하고, Ca2+ 유입을 이와 같이 측정한다.
탈감작 효능제 및 길항제는 Ca2+ 유입의 억제를 야기한다. 10μM 캅사이신의 최대 달성가능한 억제와 비교한 퍼센트 억제를 계산한다.
3배 측정(n=3)을 수행하고, 이들을 3회 이상 독립 실험에서 반복한다(N=4).
화학식 I의 실험되는 화합물의 상이한 농도에 의한 퍼센트 교체를 기반으로 하여, 캅사이진의 약 50% 교체를 야기하는 IC50 억제 농도를 계산하였다. 실험 성분에 대한 Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108,1973]을 사용하여 전환하여 수득하였다.
II. 바닐로이드 수용체(VR1)에 대한 기능성 조사
바닐로이드 수용체(VR1)에 대해 조사되는 성분의 효능적 또는 길항적 작용을 다음 검정으로 측정할 수 있다. 당해 검정에 따라, 수용체 채널을 통한 Ca2+의 유입은 형광 영상 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader; FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(타입 Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)의 도움으로 정량한다.
방법:
차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO-K1 세포, European Collection of Cell Cultures(ECACC), Great Britain)를 VR1 유전자로 안정하게 형질감염시킨다. 기능성 조사를 위하여, 당해 세포를 투명한 베이스의 폴리-D-라이신-피복된, 흑색 96-홀 플레이트(BD Biosciences, Heidelberg, Germany)에 25,000세포/홀의 밀도로 놓는다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2 하에 배양 매질(햄 영양소 혼합물 F12, 10용적% FCS(소태아 혈청), 18㎍/㎖ L-프롤린) 중에서 배양한다. 다음 날, 세포를 Fluo-4(Fluo-4 2μM), 플루로닉 F127 0.01용적%, HBSS(행크 버퍼 식염 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중의 분자 탐침과 30분 동안 37℃에서 배양한다. 그 다음, 플레이트를 HBSS 버퍼로 3회 세척하고, 실온에서 추가의 15분 배양 후, FLIPR 검정에서 Ca2+ 측정을 위해 사용한다. 여기서 Ca2+-의존 형광성은 성분 첨가 전과 후에 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량은 시간에 따른 최고 형광 강도(FC, 형광 수)를 측정하여 진행한다.
FLIPR 검정:
FLIPR 프로토콜은 성분의 2 첨가로 구성된다. 무엇보다 먼저, 실험되는 화합물(10μM)을 세포 상에 피펫팅하고, Ca2+ 유입을 대조군(캅사이신 10μM)과 비교한다(10μM 캅사이신 첨가 후 Ca2+ 신호에 비례한 활성화 값(%)). 5분 배양 후, 캅사이신 100nM를 가하고, Ca2+ 유입을 이와 같이 측정한다.
탈감작 효능제 및 길항제는 Ca2+ 유입의 억제를 야기한다. 10μM 캅사이신의 최대 달성가능한 억제와 비교한 퍼센트 억제를 계산한다.
화학식 I의 실험되는 화합물의 상이한 농도에 의한 퍼센트 교체를 기반으로 하여, 캅사이진의 약 50% 교체를 야기하는 IC50 억제 농도를 계산하였다. 실험 성분에 대한 Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]을 사용하여 전환하여 수득하였다.
III. 마우스에서의 포르말린 실험
본 발명에 따른 화합물의 통각억제 작용을 측정하기 위한 조사를 숫컷 마우스(NMRI, 체중 20 내지 30g, Iffa, Credo, Belgium)에 대한 포르말린 실험을 사용하여 수행한다.
포르말린 실험에서, 문헌[참조: D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174)에 따라, 차이를 제1(초기) 상(포르말린 주사 후 0 내지 15분) 및 제2(후기) 상(포르말린 주사 후 15 내지 60분) 사이에서 그린다. 포르말린 주사에 대한 직접적인 반응인 초기 상은 급성 통증에 대한 모델로서 간주되며, 후기 상은 지속적인(만성) 통증에 대한 모델로서 간주된다[참조: T.J. Coderre, et al., Pain 1993, 52, 259-285]. 상응하는 문헌 설명은 본원에서 참조로서 인용되며, 명세의 부분으로서 여겨진다.
본 발명에 따른 화합물은 만성/염증 통증 상의 성분의 효과에 관한 정보를 수득하기 위하여 포르말린 실험의 제2 상에서 조사한다.
포르말린 주사 전의 본 발명에 따른 화합물의 투여 시간은 본 발명에 따른 화합물의 투여 방식의 함수로서 선택한다. 실험 성분 10mg/체중kg의 정맥내 투여를 포르말린 주사 5분 전에 수행한다. 자유롭게 움직이는 실험 동물의 경우, 오른손 후족부의 등쪽으로의 1회성 피하 포르말린 주사(20㎕, 1% 수용액)에 의해 수행되고, 관련된 발을 현저하게 핥고 무는 것으로 밝혀진 통각 반응이 유도된다.
그 다음, 동물의 통각 행동을 포르말린 실험의 제2 상(포르말린 주사 후 21 내지 24분)에서 3분의 조사 기간 동안 계속 관찰하고 기록한다. 통증 행동의 정량은 동물이 조사 기간 동안 관련된 발을 핥고 무는 초의 합에 의해 진행된다.
각각의 경우 포르말린 투여 전, 본 발명에 따른 화합물 대신에 비히클(0.9% 수성 염화나트륨 용액)을 받은 대조군 동물과 비교한다. 통증 행동의 정량을 기반으로 하여, 포르말린 실험에서 성분 효과를 상응하는 대조군과 비교한 변화를 퍼센트로 측정한다.
포르말린 실험에서 통각억제 작용을 갖는 성분의 주사 후, 동물의 기재된 행동, 즉 핥기 및 물기는 감소되거나 제거된다.
IV. 발작 실험에서 진통제 효능의 조사
화학식 I의 본 발명에 따른 화합물의 진통제 효능의 조사를 문헌[참조: I.C. Hendershot and J. Forsaith(1959) J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240]에 따라 마우스에서 페닐퀴논-유도된 발작에 의해 수행하였다. 상응하는 문헌 설명은 본원에서 참조로서 인용되고, 명세의 부분으로 간주된다.
체중 25 내지 30g의 숫컷 NMRI 마우스를 당해 목적을 위하여 사용하였다. 실험되는 화합물의 정맥내 투여 10분 후, 화합물 투여량 당 10마리의 동물 그룹에게 페닐퀴논의 0.02% 수용액(페닐 벤조퀴논, Sigma, Deisenhofen, Germany; 용액은 에탄올 5중량% 첨가에 의해 제조하고, 45℃의 수욕에서 에탄올 저장한다) 0.3ml/마우스를 복막내로 투여하였다. 동물들을 관찰 우리에서 개별적으로 넣었다. 페닐퀴논 투여 후 5 내지 20분 동안 통증-유도된 스트레칭 움직임('발작 반응' = 뒤쪽 발단의 스트레칭과 몸통 직선화)을 누름 단추 카운터를 사용하여 기록하였다. 대조군은 오직 생리학적 식염 용액만을 투여한 동물에 의해 제공하였다. 모든 화합 물은 표준 투여량 10mg/kg으로 실험하였다.
V. 마우스에서 저체온증 검정
방법의 설명:
저체온증 검정은 숫컷 NMRI 마우스(체중 25 내지 35g, 사육자 IFFA CREDO, Brussels, Belgium)에 대해 수행한다. 동물을 표준화된 조건하에 두었다: 명/암 주기(06:00 내지 18:00 명 단계; 18:00 내지 06:00 암 단계), 실온 19 내지 22℃, 상대 습도 35 내지 70%, 시간 당 15 공기 교환, 공기 움직임 < 0.2m/초. 동물에게 표준 먹이(스니프 R/M 유지, ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany) 및 수돗물을 제공하였다. 물 및 먹이는 실험 동안 주지 않았다. 모든 동물들을 실험에서 오직 1회만 사용하였다. 동물들은 5일 이상 습관화 단계를 가졌다.
캅사이신(VR-1 효능제)의 급성 투여는 열 센서의 자극에 의한 랫트 및 마우스에서의 중심 체중 저하를 야기한다. 오직 특이적으로 작용하는 VR-1-수용체 길항제만이 캅사이신-유도된 저체온증을 길항 작용할 수 있다. 대조적으로, 모르핀-유도된 저체온증은 VR-1 길항제에 의해 길항 작용되지 않는다. 당해 모델은 따라서 체온에 대한 작용으로부터 VR-1길항성을 갖는 성분의 확인에 적합하다.
중심 체온을 디지털 온도계(Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA)를 사용하여 측정하였다. 이 때 센서를 동물 직장에 삽입한다.
체온은 개별적인 베이스라인 값으로 약 30분의 간격으로 각각의 동물에서 2회 측정한다. 그 다음, 하나의 동물 그룹(n = 6 내지 10)에 캅사이신 3mg/kg 및 비히클(대조군 그룹)을 복막내(i.p.) 투여한다. 또 다른 동물 그룹에 실험할 성분(정맥내(i.v) 또는 경구내(per os)) 및 추가의 캅사이신(3mg/kg)을 복막내(i.p) 투여한다. 실험 성분을 캅사이신 전에 정맥내 10분 또는 경구로 15분에 투여한다. 그 다음, 체온을 캅사이신(i.v, + i.p.) 투여 후 7.5, 15 및 30분 또는 캅사이신 투여 후 15, 30, 60, 90 및 120분(per os + i.p.)에 측정한다. 추가로, 하나의 동물 그룹을 실험 성분으로 처리하고, 하나의 그룹은 오직 비히클로만 처리한다. 측정 값을 평가하고, 그래프 상에 절대 값의 평균 +/- SEM으로 나타낸다. 길항제 작용을 캅사이신-유도된 저체온증에서 퍼센트 감소로서 계산한다.
VI. 마우스에서 신경병증성 통증
신경병증성 통증에 대한 효능을 베네트(Bennett) 모델(만성 협착 손상; 참조: Bennett and Xie, 1988, Pain 33: 87-107)에서 조사하였다.
체중 16 내지 18g의 NMRI 마우스를 우측 좌골 신경의 3개의 느슨한 끈에 의한 케타베트-롬푼(Ketavet-Rompun) 마취하에 제공한다. 손상된 신경에 의해 자극된 발에, 일주일의 차도 후, 동물들은 4℃에서 차가운 금속판을 사용하여(차가운 이질통) 약 3주의 기간 동안 정량한 과민증을 발달시킨다. 동물들을 2분의 기간 동안 당해 판에서 관찰하고, 손상된 발에 의한 철회 반응의 수를 측정한다. 성분의 투여 전 초기 값에 비해, 성분의 작용을 주어진 기간 동안 상이한 순간(예를 들면, 투여 후 15, 30, 45 및 60분)에 측정하고, 수득된 곡선하 면적(AUG) 및/또는 개별적인 측정 점에서 차가운 이질통의 억제를 비히클 대조군(AUG) 또는 초기 값 (개별적인 측정 점)에 비해 퍼센트 작용으로 기재한다. 그룹의 크기는 n = 10이고, 항이질통 작용의 유의성(*=p<0.05)을 반복된 측정에 관한 다양성 분석 및 사후 본페로니(Bonferroni) 분석을 참조하여 측정한다.
본 발명은 다수의 실시예를 참조하여 하기 설명될 것이다. 이러한 설명은 단지 예로서 제공되며, 본 발명의 일반적인 개념을 제한하지 않는다.
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.
모든 온도는 교정되지 않는다.
용어 "당량"은 몰 당량을 의미하고, "RT"는 실온을 의미하며, "M" 및 "N"은mol/ℓ로 기재된 농도이고, "aq."는 수성을 의미하며, "sat."는 포화를 의미하고, "soln."는 용액을 의미한다.
기타 약칭:
AcOH 아세트산
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCl N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드
EA 에틸 아세테이트
H2O 물
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
MeOH 메탄올
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
사용된 약품과 용매는 통상적인 공급자(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TC, Oakwood etc.)로부터 구입하거나, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 제조하였다.
이 머크(E. Merck, Darmstadt)로부터의 실리카 겔 60(0.0-O-0.063mm)을 컬럼 크로마토그래피를 위한 정지 상으로서 사용하였다.
박막 크로마토그래피를 이 머크(E. Merck, Darmstadt)로부터의 예비 피복된 실리카 겔 60 F 254 HPTLC 플레이트로 수행하였다.
용매, 이동 용매 또는 크로마토그래피 조사에 대한 혼합물 비율은 항상 용적/용적으로 기재된다.
분석은 질량 분광기 및 NMR로 수행하였다.
1. 화학식 V-A의 아민의 일반적인 제조 방법
화학식 V-A의 아민을 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조한다.
Figure 112009070307044-PCT00047
단계 1: 화학식 VI-B의 니트릴의 제조
방법 A:
화학식 VI-A(1당량)의 화합물(여기서, R8, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 화학식 HNR40R41(6당량)의 아민과 48시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산과 합하고, 반복하여 EA로 추출한다. 수성 상을 NaCl로 포화한 다음, 다시 EA로 추출한다. 합한 유기 상을 1N 염산 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
다음 화합물을 방법 A를 사용하여 제조하였다.
6'-3급-부틸-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-카보니트릴
Figure 112009070307044-PCT00048
1H-NMR(CDCl3) δ 7.65(d, 1H, J=7.9Hz, Ar), 6.70(d, 1H, J=8.0Hz, Ar), 4.45(m, 2H, 피페리딘), 2.98(m, 2H, 피페리딘), 1.75-1.24(m, 5H, 피페리딘), 1.29(s, 9H, C(CH3)3), 0.98(d, 3H, J=5.9Hz, CHCH3)
IR 2956, 2213, 1583, 1550, 1452, 1230, 965cm-1
방법 B:
화학식 VI-A의 화합물(1당량)(여기서, R8, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 아세토니트릴(화학식 VI-A의 화합물 mmol 당 7㎖) 중에서 화학식 HNR40R41의 아민(2당량) 및 DBU[1,8-디아자-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔](2당량)과 12시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 반복하여 EA로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 각각의 경우 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EA의 상이한 혼합물)로 정제한다.
다음 화합물을 방법 B를 사용하여 제조하였다.
6-(트리플루오로메틸)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-카보니트릴
Figure 112009070307044-PCT00049
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87(d, 1H, J = 7.8Hz), 6.95(d, 1H, J = 7.8Hz), 4.53(m, 2H), 3.05(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.29(m, 2H), 1.00(d, 3H, J = 6.6Hz); IR(pur) 2926, 2852, 2218, 1590, 1497, 1456, 1324, 1237, 1186, 1147, 1082, 963cm-1; MS(FAB) m/z 270(M+H)
단계 2:
방법 1
화학식 VI-B의 화합물(5mmol)(여기서, R8, R40, R41, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다), 탄소 상 팔라듐(10%, 500mg) 및 진한 염산(3㎖)을 MeOH(30㎖) 중에 용해시키고, 수소 대기에 6시간 동안 실온에서 노출시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EA)로 정제한다.
방법 2:
화학식 VI-B의 화합물(2mmol)(R8, R40, R41, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 THF(10㎖, 10㎖) 중에 용해시키고, BH3·S(CH3)2[THF 중의 2.0M, 3㎖, 3당량]를 이에 가한다. 반응 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류시키고, 수성 HCl(2N)을 이에 가하고, 반응 혼합물을 다시 가열하여 30분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(2N)과 합하고, EA로 세척한다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동 용매로서 디클로로메탄 및 MeOH의 상이한 혼합물)로 정제한다.
다음 화합물을 방법 2를 사용하여 수득하였다.
(6-(트리플루오로메틸)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄아민
Figure 112009070307044-PCT00050
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.89(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.33(d, 1H, J = 7.8Hz), 3.88(s, 2H), 3.39(m, 2H), 2.83(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.38(m, 2H), 1.00(d, 3H, J = 6.6Hz); MS(FAB) m/z 274(M+H)
C-(6'-3급-부틸-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일)-메틸아민
Figure 112009070307044-PCT00051
1H-NMR(CDCl3) δ 7.48(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 6.90(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 3.82(s, 2H, CH2NH2), 3.38(m, 2H, 피페리딘), 2.81(m, 2H, 피페리딘), 1.73-1.28(m, 5H, 피페리딘), 1.31(s, 9H, C(CH3)3), 0.98(d, 3H, J=6.4Hz, CHCH3)
IR 3363, 2954, 1571, 1451, 1400, 1372, 1234, 960cm-1
2. 화학식 V-E의 아민의 일반적인 제조 방법
화학식 V-E의 아민을 다음 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조한다.
Figure 112009070307044-PCT00052
단계 1:
2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴의 합성
Figure 112009070307044-PCT00053
NaH 1.3당량(4.9g, 0.124mol)을 질소 대기하에 DMF 50㎖ 중에 용해시켰다. 사이클로헥산티오닐(14.2㎖, 0.116mol) 1.2당량을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, DMF 50㎖ 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 1당량(20g, 0.096mol)을 적가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액과 합하고, 물 1L로 희석하고, 반복하여 EA(3 x 200㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 메쉬, 용리액: 헥산 중의 2% EA)로 정제하여 생성물 26g(93.8%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.94(d ,1H, J = 7.9Hz), 7.34(d, 1H, J = 7.9Hz), 4.00(m,1H),1.90-2.14(m, 2H), 1.42-1.88(m, 8 H)
IR(neat) 2930, 2854, 2232, 1643, 1573, 1447, 1334, 1245, 1186, 1149, 1107, 851cm-1
MS(FAB) m/z 287(M+H)
단계 2:
(2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 디하이드로클로라이드의 합성
니트릴(26g, 0.091mol)을 질소 대기하에 THF 600㎖ 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. BH3 디메틸 설파이드(13.78g, 0.182mol)를 적가하고, 20시간 동안 환류시켰다. 5℃로 냉각한 다음, 반응 배치를 MeOH 100㎖와 합하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 디-3급-부틸 디카보네이트(29.7g, 0.136mol)를 가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200, 메쉬, 용리액: 헥산 중의 10% EA)로 정제하고, 생성물 23.4g(66%)을 수득하였다.
조악한 생성물을 포화 HCl-디옥산 용액 120㎖에 용해시키고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 고체를 헥산 중의 10% EA로 세 척하고(2 x 100㎖), 여과하였다.
수율: 17g(88.8%)
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.8(s, 2H), 8.05(d, 1H), 7.76(d, 1H), 4.01(s, 1H), 3.86-3.93(m, 1H), 2.02-2.08(m, 2H), 1.71-1.74(m, 2H), 1.40-1.60(m, 6H).
3. 화학식 V-B의 아민의 일반적인 제조 방법
화학식 V-B의 아민을 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조한다.
Figure 112009070307044-PCT00054
단계 1: 화학식 VI-C의 니트릴의 제조
화학식 VI-A의 화합물(1당량)(여기서, R8, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 아세토니트릴(화학식 VI-A의 화합물 mmol 당 7㎖) 중의 화학식 HO-R42의 알코올(3.5당량) 및 DBU[1,8-디아자-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔](3.5당량)과 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 반복하 여 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 각각의 경우 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EA의 상이한 혼합물)로 정제하였다.
방법 2:
화학식 VI-C의 화합물(2mmol)(여기서, R8, R42, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 THF(10㎖, 10㎖) 중에 용해시키고, BH3·S(CH3)2[THF 중의 2.0M, 3㎖, 3당량]를 이에 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류시키고, 수성 HCl(2N)을 이에 가하고, 반응 혼합물을 다시 가열하여 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(2N)과 합하고, EA로 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동 용매로서 디클로로메탄 및 메탄올의 상이한 혼합물)로 정제하였다.
방법 3:
화학식 VI-C의 화합물(1.5mmol)(여기서, R8, R42, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 디에틸 에테르(3㎖)에 용해시키고, 에테르(5㎖) 중의 리튬 알루미늄 수화물(3mmol)의 현탁액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시키고, 메탄올에 이어, 1N 수성 NaOH 용액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 셀라 이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동 용매로서 디클로로메탄 및 메탄올의 상이한 혼합물)로 정제하였다.
4. 화학식 V-C의 아민의 일반적인 제조 방법
화학식 V-C의 아민을 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조한다.
Figure 112009070307044-PCT00055
단계 1: 화학식 VI-D의 니트릴의 제조
화학식 VI-A의 화합물(1당량)(여기서, R8, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 1-메틸-2-피롤리디논(화학식 VI-A의 화합물 mmol 당 7㎖) 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(7mol%) 및 요오드화구리(I)(14mol%)에 용해시켰다. 10분 후, 화학식 HC≡C-R38의 알킨(3.5당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2당량)을 가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 90 내지 110℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 반복하여 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액로 세척하고, MgS04 상에서 건조 시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 각각의 경우 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EA의 상이한 혼합물)로 정제하였다.
5. 화학식 V-D의 아민의 일반적인 제조 방법
화학식 V-D의 아민을 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조한다.
Figure 112009070307044-PCT00056
단계 1: 화학식 VI-E의 니트릴의 제조
화학식 VI-A의 화합물(1당량)(여기서, R8, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 톨루엔/디옥산/2N 탄산나트륨 수용액의 용매 혼합물(화학식 VI-A의 화합물 1mmol 당 20㎖) 중의 팔라듐 디클로라이드(5mol%) 및 화학식 R38-B(OH)2의 화합물(2당량)(여기서, R38은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알케닐이다)과 교반하였다. 반응 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용 매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 및 EA의 상이한 용매 혼합물)로 정제하였다.
단계 2:
방법 1
화학식 VI-E의 화합물(5mmol)(여기서, R8, R38, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다), 탄소 상 팔라듐(10%, 500mg) 및 진한 염산(3㎖)을 MeOH(30㎖) 중에 용해시키고, 수소 대기에 6시간 동안 실온에서 노출시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EA)로 정제하였다.
방법 2:
화학식 VI-E의 화합물(2mmol)(여기서, R8, R38, U, T 및 V는 상기 기재된 의미를 갖고, m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 THF(10㎖, 10㎖) 중에 용해시키고, BH3·S(CH3)2[THF 중의 2.0M, 3㎖, 3당량]를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 8시간 동안 환류시키고, 수성 HCl(2N)를 이에 가하고, 반응 혼합물을 다시 가열하여 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(2N)과 합하고, EA로 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동 용매로서 디클로로메탄 및 메탄올의 상이한 혼합물)로 정제하였다.
6. 화학식 VII의 카복실산의 제조방법
6.1 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 제조
Figure 112009070307044-PCT00057
단계 1: 메틸-2-(4-하이드록시-3-니트로페닐) 아세테이트의 합성
메틸-2-(4-하이드록시페닐) 아세테이트(2.0g, 12.0mmol)를 아세트산(15㎖) 중에 용해시키고, 질산(60-62%, 1.27g, 12.1mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물 30분 동안 실온에서 교반하고, 빙수(100㎖)에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 용매 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EA = 4: 1)로 정제하였다.
단계 2: 메틸-2-(3-아미노-4-하이드록시페닐) 아세테이트의 합성
메틸-2-(4-하이드록시-3-니트로페닐) 아세테이트(2.31g, 10.9mmol)를 THF(20㎖) 및 MeOH(20㎖) 중에 용해시키고, 10% 탄소 상 팔라듐(210mg)을 실온에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물 2시간 동안 39psi의 수소압에서 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EA = 2:1)로 정제하였다.
단계 3: 메틸-2-(벤조[d]옥사졸-5-일) 아세테이트의 합성
메틸-2-(3-아미노-4-하이드록시페닐) 아세테이트(1.39g, 7.67mmol)를 실온에서 트리에틸 오르토포르메이트(10㎖)와 합하였다. 반응 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(70㎖)을 이에 가하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EA = 2:1)로 정제하였다.
단계 4: 메틸-2-(벤조[d]옥사졸-5-일) 프로파노에이트의 합성
메틸-2-(벤조[d]옥사졸-5-일) 아세테이트(0.90g, 4.71mmol)를 DMF(5㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(198mg, 4.95mmol) 및 요오드화메틸(661mg, 4.65mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(70㎖)과 합하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EA = 4/1)로 정제하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.10(s, 1H, Ar), 7.74(d, 1H, J=1.7Hz, Ar), 7.54(d, 1H, 8.4Hz, Ar), 7.35(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz, Ar), 3.87(q, 1H, J=7.3Hz, CHCH3), 3.67(s, 3H, OCH3), 1.57(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3)
IR 2982, 1735, 1517, 1437, 1248, 1201, 1170, 1067cm-1
단계 5: 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 합성
메틸-2-(벤조[d]옥사졸-5-일) 프로파노에이트(425mg, 2.07mmol)를 THF(8㎖) 및 물(8㎖)에 용해시켰다. LiOH*H2O(93mg, 2.21mmol)를 실온에서 이에 가하였다. 반응 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하고, 물(25㎖)과 합하고, 아세트산으로 pH 값을 3으로 조절하였다. 반응 혼합물을 DCM로 추출하고, 합한 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 15:1)로 정제하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 8.46(s, 1H, Ar), 7.70(d, 1H, J=1.7Hz, Ar), 7.61(d, 1H, 8.0Hz, Ar), 7.42(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz, Ar), 3.87(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.51(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3)
6.2 2-(벤조[d]옥사졸-6-일)프로판산의 제조
화합물 2-(벤조[d]옥사졸-6-일)프로판산을 2-(3-하이드록시페닐)아세트산으로부터 출발하여 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 합성(6.1 참조)과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 8.44(s, 1H, Ar), 7.67(m, 2H, Ar), 7.38(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz, Ar), 3.88(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.51(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3)
Figure 112009070307044-PCT00058
6.3 2-(벤조[d]옥사졸-7-일)프로판산의 제조
화합물 2-(벤조[d]옥사졸-7-일)프로판산을 2-(2-하이드록시페닐)아세트산으로부터 출발하여 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 합성(6.1 참조)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009070307044-PCT00059
6.4 2-(7-메톡시벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 제조
화합물 2-(7-메톡시벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산을 에틸-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐) 아세테이트로부터 출발하여 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 합 성(6.1 참조)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009070307044-PCT00060
6.5 2-(벤조[d]옥사졸-4-일)프로판산의 제조
화합물 2-(벤조[d]옥사졸-4-일)프로판산을 2-(3-하이드록시페닐)아세트산으로부터 출발하여 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)프로판산의 합성(6.1 참조)과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD) 8.42(s, 1H, Ar), 7.55(dd, 1H, J=7.9, 1.1Hz, Ar), 7.37(m, 2H, Ar), 4.38(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.57(d, 3H, J=7.4Hz, CHCH3)
Figure 112009070307044-PCT00061
6.6a. (이소)퀴놀린프로판산의 일반적인 제조 방법(실시예 49, 64-68 참조)
Figure 112009070307044-PCT00062
단계 1: 염산(6N, 20㎖) 중의 출발 화합물(10.6mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(10㎖) 중의 질산나트륨(730mg, 10.6mmol) 용액을 적가한다. 수득된 용액을 0℃의 일정한 온도에서 물(15㎖) 중의 요오드화칼륨(7.3g, 44mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 10% 농도의 나트륨 티오설페이트 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 요오드화된 이소퀴놀린을 고체로서 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
단계 2: 증류한 디에틸 말로네이트(304㎕, 2.00mmol) 및 아릴 요오다이드(1.00mmol)를 요오드화구리(I)(9.5mg, 5.0mol%), 2-피콜린산(12.3mg, 10.0mol%), 탄산세슘(0.98g, 3.0mmol) 및 1,4-디옥산(10㎖)의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 70℃에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 에틸 아세테이트(20㎖ x 3) 및 포화 염화암모늄 용액(10㎖)으로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 당해 방식으로 수득된 오일은 목적하는 α-아릴 말로네이트를 수득하기 위해 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
단계 3: 수소화나트륨(1.1mmol) 및 요오드화메틸(1mmol)을 0℃로 냉각시킨 DMF(10㎖) 중의 α-아릴 말로네이트(1mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
단계 4: 80% 농도의 수성 에탄올 중의 α-아릴메틸 말로네이트(1mmol) 및 수산화나트륨(2mmol) 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 염산(1N)으로 중화시키고, 순차적으로 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 당해 방식으로 수득된 잔류물을 목적하는 (이소)퀴놀린프로판산을 수득하기 위해 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
6.6b. (이소)퀴놀린프로판산의 일반적인 제조 방법
Figure 112009070307044-PCT00063
a. 칼륨-알릴트리플루오로보란, Pd(OAc)2, D-t-BPD, K2CO3, THF/H2O; b. KMNO4, NalO4
칼륨-알릴트리플루오로보란과 아릴 할라이드의 Pd(OAc)2/D-t-BPF 착물에 의해 촉매되는 일반적인 반응 방법
문헌[참조: Yamamoto, Y. et al., Chem. Lett.(2006), 35, 7, 704-705]과 동일한 방식으로, 칼륨-알릴트리플루오로보란(2.5mmol), Pd(OAc)2(0.03mmol, 3mol%), D-t-BPF(0.036mmol) 및 K2CO3(3mmol)을 보호 기체 대기하에 플라스크에 공급한다. THF(5㎖) 및 상응하는 아릴-브로마이드(1mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 22시간 동안 환류하에 비등시킨다. 용매를 제거한 다음, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(a).
문헌[참조: Kawatsura M. et al., Tetrahedron(2000), 56, 15, 2247-2258]에 기재된 바와 같이, 수득된 알칸을 즉시 비등시켜 프로판산을 제조할 수 있다. 당해 목적을 위하여, 수득된 잔류물(1mmol)을 t-BuOH(18㎖) 및 물(45㎖)에 용해시키고, KMn04(2.5mmol), NaIO4(16mmol) 및 K2C03(6.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 3N 수성 NaOH로 pH 8로 조절한다. 실온에서 2시간 교반 후, 혼합물을 진한 HCl로 pH 1로 산성화시키고, MnO2를 황산수소나트륨으로 환원시킨다. 반응 혼합물을 즉시 에테르와 합하고, 상을 분리하고, 유기 상을 3N 수성 NaOH로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl로 산성화시키고, 이와 같이 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다(b).
6.7 벤조옥소사이클릭 프로피온산 및 아세트산의 제조(실시예 9, 58-63 참조)
벤젠디옥솔-프로피온산(실시예 60)을 위한 방법
Figure 112009070307044-PCT00064
a. NBu4BF4, NiBr2bipy, DMF, 25℃, 9% b. LiOH, THF/H2O, 환류, 12시간, 97%
4-브로모-1,2-(메틸렌디옥시)벤젠(2g, 10mmol)을 에틸클로로프로피오네이트(1.6㎖, 13mmol)와 함께 질소 대기하에 실온에서 DMF 15㎖ 중에서 교반하였다. 활성화를 위하여, Mn(1.1g, 20mmol)에 이어, 다음 2,2'-(비피리딘)니켈-(II)-디브로마이드(0.26g, 0.7mmol) 및 TFA(20㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 1N HCl 25㎖로 가수분해를 수행하고, 혼합물을 디에틸 에테르 25㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 물 25㎖ 및 포화 NaCl 용액 25㎖로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 침전물을 흡입으로 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/3급-BME = 9/1)로 정제하고, 이로써 생성물 0.198g(이론치의 9%)를 백색 고체로서 수득할 수 있었다.
프로피오네이트(180mg, 0.81mmol)를 THF(1.6㎖, 20mmol) 및 물(0.8㎖, 45mmol)의 혼합물 중에 용해시켰다. LiOH(0.058g, 2.43mmol) 첨가 후, 반응 혼합 물을 밤새 환류시켰다. 진행을 위하여, 물 25㎖ 및 디에틸 에테르 25㎖를 혼합물에 가하고, 수득된 상을 분리하였다. 수성 상을 HCl로 산성화시키고, 각각의 경우 디클로로메탄 25㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 정제한 다음, MgS04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 프로피온산을 97% 수율(0.150g)로 수득할 수 있었다.
여기서 기재된 방법과 동일한 방식으로, 추가의 벤조옥소사이클릭 프로판산을 제조할 수 있다:
2-(벤조[d][1,3]디옥솔)프로판산(i),
2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신)프로판산(ii),
2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀)프로판산(iii) 및
Figure 112009070307044-PCT00065
또한 상응하는 벤조옥소사이클릭 아세트산을 당해 방법으로 접근할 수 있다:
2-(벤조[d][1,3]디옥솔)아세트산(i),
2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신)아세트산(ii),
2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀)아세트산(iii) 및
Figure 112009070307044-PCT00066
6.8. 아릴 브로마이드로부터의 아릴 프로피온산을 제조하기 위한 대안적인 가능성
Figure 112009070307044-PCT00067
촉매의 제조
팔라듐(O) 촉매의 제조를 위하여, 헥산(0.3mmol) 중의 Pd(dppf)Cl2(110mg, 0.15mmol), dppf(83mg, 0.15mmol) 및 부틸 리튬을 무수 THF 용액(10㎖)에 가한다. 반응 혼합물을 1분 동안 실온에서 교반하고, 팔라듐 촉매로서 다음 반응에 직접 사용한다.
(E)-1-메톡시-1-트리메틸실록시프로판에 의한 아릴 할라이드의 팔라듐-촉매된 반응을 위한 일반적인 방법
무수 THF(10㎖) 중의 새롭게 제조된 팔라듐(O) 촉매를 아르곤 대기하에 무수 THF(20㎖) 중의 90% TIOAc(1.78g, 6mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 무수 THF(10㎖) 중의 아릴 할라이드(3mmol) 및 (E)-1-메톡시-1-트리메틸실록시프로판(0.96g, 6mmol)을 가하고, 4 내지 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 중에 흡수하고, 여과한다. 여액을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 디에틸 에테르를 진공하에 제거하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
6.9 2-(1H-인다졸)프로판산의 대안적인 제조 방법(실시예 44-46, 48, 69-72 참조)
Figure 112009070307044-PCT00068
인다졸 유도체를 상기 반응식에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다. 상응하는 브로모-메틸아닐린을 기반으로 하여, 목적하는 브로모-1-H-인다졸을 문헌[참조: Boulouard M. et. al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters(2007), 17, 3177-3180]에 따라 수득할 수 있다(a, b 및 c). 화합물의 1H-인다졸을 당해 분야에 공지된 방법에 따라 토실 그룹으로 보호할 수 있다(d). 하기, 당해 토실-보호된 브로모-인다졸을 문헌[참조: Durandetti M. et al., Tetrahedron(2007), 63, 1146-1153]에 따라 에틸클로로프로피오네이트와 반응시켜 인다졸-프로판산 에스테르를 수득할 수 있다(e). 목적하는 인다졸-프로판산을 수득하기 위하여, 프로판산 관능기 및 1-H-인다졸로부터의 보호 그룹을 문헌[참조: Sabitha G. et al., Tetrahedron Letters(1999), 40, 1569-1570]에 따라 제거한다(f).
Figure 112009070307044-PCT00069
브로모-플루오로페닐에탄온으로부터 출발하여, 문헌[참조: Lukin K. et al., J. Org. Chem.(2006), 71, 21, 8166-8172]은 브로모-1-H-인다졸의 이전 단계에 대한 대안적인 과정을 기재한다(a, b).
6.10. 2-(1-페닐-1H-인다졸)프로판산의 일반적인 제조 방법(실시예 73 참조)
Figure 112009070307044-PCT00070
페닐인다졸-프로판산을 제US 3657270호와 동일한 방식으로 제조할 수 있다(b-d). 이에 필요한 유리체, 상응하게 치환된 6,7-디하이드로-1-페닐-인다졸-4(5H)-온을 문헌[참조: Molteni V. et al., Synthesis(2002), 12, 1669-1674]에 기재된 바와 같이 3-성분 반응으로 마이크로파의 도움으로 수득할 수 있다.
6.11. 2-(인돌린)프로판산의 일반적인 제조 방법(실시예 74-77 참조)
Figure 112009070307044-PCT00071
상응하는 브로모-인돌린으로부터 출발하여, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 토실 보호 그룹을 도입한다(a). 문헌[참조: Durandetti M. et al., Tetrahedron(2007), 63, 1146-1153]에 기재된 바와 동일한 방식으로 반응을 에틸클로로프로피오네이트와 수행하여 인돌린-프로판산 에스테르를 수득한다(b). 목적하는 2-(인돌린)-프로판산을 수득하기 위하여, 문헌[참조: Sabitha G. et al., Tetrahedron Letters(1999), 40, 1569-1570]에 기재된 바와 같이 화합물로부터 보호 그룹을 제거한다(c).
여기에 기재된 방법과 동일한 방식으로, 상응하는
2-(1H-인돌)프로판산(i),
2-(2-옥소인돌린)프로판산(ii),
2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린) 프로판산(iii) 및
2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린)프로판산(iv)을 제조할 수 있다.
Figure 112009070307044-PCT00072
7. 화학식 V 또는 X의 아민과 화학식 VII의 카복실산을 반응시키는 일반적인 반응 방법
방법 A:
화학식 VII의 산(1당량), 화학식 V 또는 X의 아민(1.2당량) 및 EDCI(1.2당량)을 DMF(20㎖ 중의 10mmol 산) 중에서 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물을 이에 가한다. 반응 혼합물을 반복하여 EA로 추출하고, 수성 상을 NaCl로 포화시킨 다음, EA로 재추출한다. 합한 유기 상을 1N 염산 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EA/헥산 1:2)로 정제한다.
방법 B:
화학식 VII의 산(1당량) 및 화학식 V 또는 X의 아민(1.1당량)을 DCM(6㎖ 중의 1mmol 산)에 용해시키고, O℃에서 EDCl(1.5당량), HOBt(1.4당량) 및 트리에틸아민(3당량)과 합한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EA =2:1)로 정제한다.
하기 실시예 화합물을 상기 기재된 방법 B에 따라 수득하였다.
실시예 화합물 1:
2-벤조옥사졸-5-일-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00073
1H-NMR(CDCl3) δ 8.10(s, 1H, Ar), 7.74(d, 1H, J=1.7Hz, Ar), 7.56(d, 1H, J=8.4Hz, Ar), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz, Ar), 7.30(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 7.09(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 5.64(bs, NH), 4.37(m, 2H, NHCH2Ar), 3.72(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.61(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
실시예 화합물 2의 합성:
2-벤조옥사졸-6-일-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00074
1H-NMR(CDCl3) δ 8.02(d, 1H, J=2.0Hz, Ar), 7.07(dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz, Ar), 7.54(s, 1H, Ar), 7.25(m, 3H, Ar), 7.04(d, 2H, J=7.0Hz, Ar), 5.79(bs, NH), 4.32(m, 2H, NHCH2Ar), 3.67(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.55(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.23(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3296, 2963, 1649, 1518, 1479, 1434, 1247, 1067cm-1
질량(FAB) m/z 337 [M+H]+
실시예 화합물 3의 합성:
2-벤조옥사졸-7-일-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로판아미드
Figure 112009070307044-PCT00075
1H-NMR(CDCl3) δ 8.07(s, 1H, Ar), 7.71(m, 1H, Ar), 7.39-7.28(m, 4H, Ar), 7.06(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 5.74(bs, NH), 4.38(m, 2H, CH2NH), 4.06(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
질량(FAB) m/z 337 [M+H]+
실시예 화합물 4의 합성:
a) 2-(4-아미노페닐)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00076
THF/EtOH(1:1, 100㎖)에 이어, 2-(4-니트로페닐)프로판산(10g, 51.2mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.87g)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 45psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 백색 또는 밝은 흑색 고체, 수율: 정량.
b) 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00077
HN03(60%, 5.66g)을 AcOH(70㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)프로판산(8.45g, 51.2mmol) 용액에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수(200㎖)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
c) 에틸 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00078
EtOH(200㎖) 및 촉매량(1㎖)의 황산을 실온에서 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로판산 잔류물과 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물 6시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 담황색 오일, 수율: 17.4%(두 단계)
d) 에틸 2-(3,4-디아미노페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00079
THF/EtOH(1:1, 50㎖)에 이어, 에틸 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로파노에이트(2.12g, 8.90mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(220mg)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 45psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4-1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일, 수율: 74.5%
e) 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00080
1,1'-카보닐디이미다졸(189mg) 및 DBU(330mg, CH2Cl2(4㎖) 중에서)를 실온에서 CH2Cl2(4㎖) 중의 에틸 2-(3,4-디아미노페닐)프로파노에이트(217mg, 1.04mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4-1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 고체, 수율: 72.7%
f) 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00081
실온에서 90% 수성 EtOH(5㎖) 및 추가로 NaOH(70mg)를 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로파노에이트(175mg, 0.747mmol)와 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 40℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(25㎖)로 희석하고, AcOH(4㎖, pH=4)로 산성화시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH(10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담갈색 고체, 수율: 63.6%
실시예 4:
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00082
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 10.6-10.5(bs, 2H), 8.33(bt, 1H), 7.34-7.22(m, 2H), 7.09-7.06(m, 2H), 6.93-6.81(m, 3 H), 4.21-4.17(m, 2H), 3.60(q, 1H, J = 7.1Hz), 1.34-1.24(m, 12 H)
MS(EI) m/z 451(M+H)
실시예 화합물 5의 합성:
a) 에틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트
Figure 112009070307044-PCT00083
EtOH(100㎖) 및 순차적으로 2-(3-하이드록시페닐)아세트산(9.83g, 64.6mmol) 및 황산(촉매량)을 플라스크에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 오일, 수율: 94.5%.
b) 에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)아세테이트
Figure 112009070307044-PCT00084
참조: JACS, 100, 8031(1978)
NaH(2.93g, 73.3mmol) 및 MOM-Cl(5.94g, 73.3mmol)를 0℃에서 THF(100㎖) 중의 에틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(11g, 61mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 0℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(200㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일, 수율: 79.7%.
c) 에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00085
NaH(1.74g, 43.5mmol) 및 요오도메탄(6.37g, 44.9mmol)을 0℃에서 DMF(50㎖) 중의 에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)아세테이트(8.06g, 35.9mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 순차적으로 H2O(250㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:10)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 49.1%.
d) 에틸 2-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00086
트리플루오로아세트산(40㎖)을 0℃에서 CH2Cl2(80㎖) 중의 에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)프로파노에이트(4.17g, 17.5mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, NaHCO3(60g)로 염기성화시켰다. 혼합물을 점진적으로 H2O(250㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 74.1%
e) 에틸 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00087
아세트산(2㎖) 중의 질산(1.45g, 13.8mmol)을 실온에서 아세트산(20㎖) 중의 에틸 2-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트(2.51g, 12.9mmol) 용액에 가하였다. 1 내지 2분 교반 후, 무색 오일은 암갈색 오일로 변하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 순차적으로 빙수(100㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래 피로 정제하였다.
황색 고체(융점 45-47℃), 수율: 30.8%
f) 에틸 2-(4-아미노-3-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00088
THF/EtOH(1:1, 30㎖) 및 순차적으로 에틸 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)프로파노에이트(900mg, 3.76mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(93mg)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 46psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
백색 고체(융점 119-121℃), 수율: 80.1%
g) 에틸 2-(4-(2-클로로아세트아미도)-3-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00089
4-메틸-2-펜탄온(2㎖) 중의 클로로아세틸클로라이드(58mg, 0.514mmol)를 실온에서 4-메틸-2-펜탄온(4㎖) 중의 에틸 2-(4-아미노-3-하이드록시페닐)프로파노에이트(101mg, 0.483mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추 출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산(1:2)으로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
옅은 핑크색 고체(융점 118-120℃), 수율: 90.6%
h) 에틸 2-(3,4-디하이드로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00090
탄산칼륨(61mg)을 아세톤(10㎖) 중의 에틸 2-(4-(2-클로로아세트아미도)-3-하이드록시페닐)프로파노에이트(110mg, 0.385mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
백색 고체(융점 101℃), 수율: 91.7%
i) 2-(3,4-디하이드로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00091
NaOH(64mg, 1.60mmol)를 실온에서 90% 수성 EtOH(5㎖) 중의 에틸 2-(3,4-디 하이드로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로파노에이트(80mg, 0.321mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, AcOH로 산성화시키고, 순차적으로 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
백색 고체(융점 199-201℃), 수율: 98.4%
실시예 5
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00092
1H-NMR(CDCl3) δ 9.15(bs, NH), 7.32(d, 2H, J=8.2Hz, Ar), 7.12(d, 2H, J=8.2Hz, Ar), 6.93-6.78(m, 3H, Ar), 5.79(bs, NH), 4.58(s, 2H, OCH2), 4.38(m, 2H, NHCH2), 3.50(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.51(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3284, 2962, 1700, 1645, 1517, 1417cm-1
질량(FAB) m/z 367 [M+H]+, 389 [M+Na]+
실시예 화합물 6의 합성:
a) 에틸 2-(4-메톡시메톡시)페닐 아세테이트
Figure 112009070307044-PCT00093
수소화나트륨(0.50g, 12.5mmol) 및 클로로메틸메틸에테르(1.00g, 12.4mmol)를 0℃에서 THF(20㎖) 중의 에틸 2-(4-하이드록시페닐) 아세테이트(2.14g, 11.8mmol)로 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(6:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 67%
b) 에틸 2-(4-메톡시메톡시)페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00094
수소화나트륨(330mg, 8.25mmol) 및 요오도메탄(1.13g, 7.96mmol)을 점진적으로 0℃에서 DMF(50㎖) 중의 에틸 2-(4-메톡시메톡시)페닐 아세테이트(1.75g, 7.80mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물(50㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(15:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 57%
c) 에틸 2-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00095
트리플루오로아세트산(5㎖)을 0℃에서 염화메틸렌(10㎖) 중의 에틸 2-(4-메톡시메톡시)페닐)프로파노에이트(485mg, 2.04mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반하고, 순차적으로 고체 중탄산나트륨(7.14g) 및 물(100㎖)을 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(4:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 67%
d) 에틸 2-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00096
질산(60-62%, 300mg, 2.86mmol)을 실온에서 아세트산(2㎖) 중의 에틸 2-(4- 하이드록시페닐)프로파노에이트(275mg, 1.42mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수(20㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. EtOAc를 증발로 제거하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(6:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 오일, 수율: 87%
e) 에틸 2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00097
10% Pd/C(29mg)를 점진적으로 실온에서 THF(6㎖) 및 에탄올(6㎖) 중의 에틸 2-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로파노에이트(260mg, 1.09mmol)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 43psi에서 수소화사키고, 순차적으로 규조토로 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 오일, 수율: 86%
f) 에틸 2-(3-(2-클로로아세트아미도)-4-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00098
클로로아세틸클로라이드(56mg, 0.496mmol)를 실온에서 4-메틸-2-펜탄온(4㎖) 중의 에틸 2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(104mg, 0.497mmol)에 가하고, 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30㎖)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. EtOAc를 증발로 제거하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(2:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
백색 고체(융점 126-128℃), 수율: 78%
g) 에틸 2-(3,4-디하이드로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00099
탄산칼륨(59mg)을 실온에서 아세톤(10㎖) 중의 에틸 2-(3-(2-클로로아세트아미도)-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(100mg, 0.350mmol)에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15㎖)을 이에 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. EtOAc를 증발로 제거하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(2:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
백색 고체(융점 116-118℃), 수율: 92%
h) 2-(3,4-디하이드로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00100
수산화나트륨(50mg, 1.25mmol)을 실온에서 90% 수성 EtOH(4.5㎖) 중의 에틸 2-(3,4-디하이드로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)프로파노에이트(63mg, 0.253mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 물(20㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 아세트산으로 산성화시켰다. 혼합물을 염화메틸렌로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
백색 고체(융점 191-193℃), 수율: 95%.
실시예 화합물 6
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00101
1H-NMR(CDCl3) δ 8.76(bs, NH), 7.32(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 7.12(d, 2H, J=8.3Hz, Ar), 6.93-6.85(m, 3H, Ar), 5.73(bs, NH), 4.58(s, 2H, OCH2), 4.38(m, 2H, NHCH2), 3.48(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.51(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
IR 2925, 2855, 1648, 1540, 1459cm-1
질량(FAB) m/z 367 [M+H]+
실시예 화합물 7의 합성:
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(7-메톡시-벤조옥사졸릴-5-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00102
1H-NMR(CDCl3) δ 8.06(s, 1H, Ar), 7.29(m, 3H, Ar), 7.10(d, 2H, J=8.1Hz, Ar), 6.87(s, 1H, Ar), 5.70(bs, NH), 4.37(m, 2H, NHCH2Ar), 4.00(s, 3H, OCH3), 3.69(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.60(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3297, 2963, 1647, 1519, 1316, 1110cm-1
질량(FAB) m/z 367 [M+H]+
실시예 화합물 8:
2-벤조옥사졸-4-일-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00103
1H-NMR(CDCl3) δ 8.04(s, 1H, Ar), 7.51(m, 1H, Ar), 7.41(m, 2H, Ar), 7.26(d, 2H, J=8.2Hz, Ar), 7.03(d, 2H, J=8.3Hz, Ar), 6.65(bs, NH), 4.35(m, 3H, NHCH2Ar & COCH), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3304, 2962, 1658, 1519, 1428, 1242, 1076cm-1
질량(FAB) m/z 337 [M+H]+
실시예 화합물 9의 합성:
a) 에틸 2-(3,4-디하이드록시페닐)아세테이트
Figure 112009070307044-PCT00104
EtOH(15㎖) 및 순차적으로 2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트산(1.07g, 6.36mmol) 및 황산(촉매량)을 플라스크에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하 에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 89.8%.
b) 에틸 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)아세테이트
Figure 112009070307044-PCT00105
탄산세슘(3.71g, 11.4mmol)을 DMF(5㎖) 중의 에틸 2-(3,4-디하이드록시페닐)아세테이트(1.11g, 5.66mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.07, 5.69mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4-1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일, 수율: 21.5%.
c) 에틸 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00106
DMF(0.5㎖) 중의 NaH(50mg, 1.25mmol) 및 요오도메탄(167mg, 1.18mmol)을 0℃에서 DMF(2㎖) 중의 에틸 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)아세테이트(257mg, 1.16mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하 고, 순차적으로 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:6)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 82.1%.
d) 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00107
THF/H2O(1:1, 4㎖) 및 순차적으로 SM(133mg, 0.563mmol) 및 NaOH(30mg, 0.750mmol)를 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, 아세트산으로 산성화시키고(4㎖, pH=4), 순차적으로 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 무색 오일, 수율: 정량.
실시예 9
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00108
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32(d, 2H, J=8.3Hz, Ar), 7.10(d, 2H, J=8.3Hz, Ar), 6.84-6.74(m, 3H, Ar), 5.62(bs, NH), 4.36(m, 2H, NHCH2), 4.25(s, 4H, CH2CH2), 3.49(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.51(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.30(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3298, 2963, 1648, 1507, 1287, 1255, 1068cm-1
질량(FAB) m/z 354 [M+H]+
실시예 화합물 10의 합성:
a) 2-(4-아미노페닐)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00109
THF/EtOH(1:1, 100㎖) 및 순차적으로 시판중인 것(10g, 51.2mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.87g)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 45psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
백색 또는 밝은 흑색 고체, 수율: 정량
b) 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00110
HN03(60%, 5.66g)을 실온에서 AcOH(70㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)프로판산(8.45g, 51.2mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수(200㎖)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
c) 에틸 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00111
EtOH(200㎖) 및 황산 촉매량(1㎖)을 실온에서 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로판산 잔류물과 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 담황색 오일, 수율: 17.4%(두 단계)
d) 에틸 2-(3,4-디아미노페닐)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00112
THF/EtOH(1:1, 50㎖) 및 순차적으로 에틸 2-(4-아미노-3-니트로페닐)프로파노에이트(2.12g, 8.90mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.87g)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 45psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4-1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일, 수율: 74.5%
e) 에틸 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로파노에이트
Figure 112009070307044-PCT00113
1,1'-티오카보닐디이미다졸(241mg) 및 DBU(345mg, CH2Cl2(4㎖) 중)를 실온에서 CH2Cl2(4㎖) 중의 에틸 2-(3,4-디아미노페닐)프로파노에이트(222mg, 1.07mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4-1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일, 수율: 35.8%
f) 2-(2,3-디하이드로-2-티옥소-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00114
실온에서 90% 수성 EtOH(5㎖) 및 추가로 NaOH(30mg)를 에틸 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로파노에이트(93mg, 0.372mmol)와 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 40℃에서 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(25㎖)로 희석하고, AcOH로 산성화시키고(3㎖, pH=4), 순차적으로 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 갈색 오일, 수율: 94.3%
실시예 10
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00115
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.28-6.95(m, 7 H), 4.19(s, 2H), 3.63(q, 1H, J = 7.0Hz), 1.38(d, 3H, J = 7.1Hz), 1.16(s, 9 H)
MS(EI) m/z 367(M+H)
실시예 화합물 11의 합성:
a) 2-(4-아미노페닐)프로피오니트릴
Figure 112009070307044-PCT00116
THF/EtOH(1:1, 70㎖) 및 순차적으로 2-(4-니트로페닐)프로피오니트릴(13.2g, 74.9mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(1.07g)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 47psi 내지 28psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일, 수율: 94.1%
b) N-[4-(시아노메틸메틸)페닐]-아세트아미드
Figure 112009070307044-PCT00117
참조: Eur. J. Med. Chem.(1975), 10, 239
Ac20(7.49g, 73.4mmol)를 실온에서 피리딘(40㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)프로피오니트릴(10.2g, 69.8mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시키고, 진공하에 가하였다.
백색 고체(융점 75-77℃), 수율: 98.2%
c) N-[4-(시아노메틸메틸)-2-니트로페닐]아세트아미드
Figure 112009070307044-PCT00118
참조: Eur. J. Med. Chem.(1975), 10, 239
Ac20(35㎖)를 5℃에서 N-[4-(시아노메틸메틸)페닐]아세트아미드(12.9g, 68.5mmol)와 플라스크에 가하였다. 혼합물을 교반하고, HN03(7.45g, 70.9mmol)를 0℃에서 이에 가하였다. 당해 반응은 높게 발열하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 추가로 3시간 동안 실온에서 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 고체(융점 84-86℃), 수율: 55.7%
d) 2-(4-아미노-3-니트로페닐)-프로피온산
Figure 112009070307044-PCT00119
참조: Eur. J. Med. Chem.(1975), 10, 239
진한 HCl(25㎖)을 실온에서 N-[4-(시아노메틸메틸)-2-니트로페닐]아세트아미드(8.90g, 38.2mmol)와 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(150㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH(20:1-10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 고체(융점 118-120℃), 수율: 87.8%
e) 2-(3,4-디아미노페닐)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00120
EtOH/H2O(3.5:1, 45㎖) 및 순차적으로 2-(4-아미노-3-니트로페닐)-프로피온산(5.73g, 27.3mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(117mg)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 64psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 갈색 고체(융점 142-144℃), 수율: 50.0%
f) N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디아미노페닐)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00121
4-t-부틸벤질 아민(399mg, 2.44mmol), EDC(702mg, 3.66mmol), HOBt(496mg, 3.67mmol) 및 트리에틸 아민(617mg, 6.10mmol)을 0℃에서 DMF(5㎖) 중의 2-(3,4-디아미노페닐)프로판산(436mg, 2.42mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 순차적으로 물(50㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 염화메틸렌을 증발로 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
갈색 오일, 수율: 70%,
g) N-(4-3급-부틸벤질)-2-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드
Figure 112009070307044-PCT00122
글리옥살(4㎖, 수용액 중 40%)을 실온에서 가하고, 글리옥살에 충분히 용해되지 않기 때문에 추가로 DMF(4㎖)를 N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디아미노페닐)-프로피온아미드(81mg, 0.249mmol)와 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(25㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
갈색 고체(융점 53-55℃), 수율: 55.5%
실시예 11
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-퀴녹살린-6-일-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00123
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.84(m, 2H), 8.10(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.81(dd, 1H, J = 8.8Hz, 2.0Hz), 7.30(d, 2H, J = 8.3Hz), 7.11(d, 2H, J = 8.3Hz), 5.68(bt, 1H), 4.40(m, 2H), 3.84(q, 1H, J = 7.1Hz), 1.68(d, 3H, J = 7.1Hz), 1.28(s, 9 H)
MS(FAB) m/z 348(M+H)
실시예 화합물 15의 합성:
a) 2-(4-아미노페닐)-프로피오니트릴
Figure 112009070307044-PCT00124
THF/EtOH(1:1, 70㎖) 및 순차적으로 2-(4-니트로페닐)프로피오니트릴(13.2g, 74.9mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(1.07g)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 47psi 내지 28psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 오일, 수율: 94.1%
b) N-[4-(시아노메틸메틸)페닐]아세트아미드
Figure 112009070307044-PCT00125
참조: Eur. J. Med. Chem.(1975), 10, 239
Ac20(7.49g, 73.4mmol)를 실온에서 피리딘(40㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-프로피오니트릴(10.2g, 69.8mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 비등시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다.
백색 고체(융점 75-77℃), 수율: 98.2%
c) N-[4-(시아노메틸메틸)-2-니트로페닐]아세트아미드
Figure 112009070307044-PCT00126
참조: Eur. J. Med. Chem.(1975), 10, 239
Ac20(35㎖)를 5℃에서 N-[4-(시아노메틸메틸)페닐]아세트아미드(12.9g, 58.5mmol)와 플라스크에 가하였다. 혼합물을 교반하고, HN03(7.45g, 70.9mmol)를 0 ℃에서 이에 가하였다. 당해 반응은 높게 발열하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 추가 3시간 동안 실온에서 냉각하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 고체(융점 84-86℃), 수율: 55.7%
d) 2-(4-아미노-3-니트로페닐)-프로피온산
Figure 112009070307044-PCT00127
참조: Eur. J. Med. Chem.(1975), 10,239
농축된 HCl(25㎖)을 실온에서 N-[4-(시아노메틸메틸)-2-니트로페닐]아세트아미드(8.90g, 38.2mmol)와 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시키고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(150㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH(20:1-10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 고체(융점 118-120℃), 수율: 87.8%
e) 2-(3,4-디아미노페닐)프로판산
Figure 112009070307044-PCT00128
EtOH/H2O(3.5:1,45㎖) 및 순차적으로 2-(4-아미노-3-니트로페닐)-프로피온산(5.73g, 27.3mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(117mg)을 실온에서 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 64psi에서 수소화 및 교반하고, 순차적으로 실리카 베드로 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
갈색 고체(융점 142-144℃), 수율: 50.0%
f) N-[4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디아미노페닐)프로판아미드
Figure 112009070307044-PCT00129
4-t-부틸벤질 아민(399mg, 2.44mmol), EDC(702mg, 3.66mmol), HOBt(496mg, 3.67mmol) 및 트리에틸 아민(617mg, 6.10mmol)을 0℃에서 DMF(5㎖) 중의 2-(3,4-디아미노페닐)프로판산(436mg, 2.42mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 순차적으로 물(50㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 염화메틸렌을 증발을 제 거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
갈색 오일, 수율: 70%
g) N-[4-3급-부틸벤질)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판아미드
Figure 112009070307044-PCT00130
질산나트륨(30mg, 0.435mmol)을 0℃에서 5% 수성 아세트산(3㎖) 및 DMF(2.5㎖) 중의 N-[4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디아미노페닐)프로피온아미드(110mg, 0.338mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(20㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 염화메틸렌을 증발로 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담갈색 고체(융점 126-128℃), 수율: 정량
실시예 15
2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00131
1H-NMR(CDCl3) δ 7.81(m, 2H), 7.49(d, 1H, J=7.7Hz), 7.35(m, 1H), 7.14(d, 1H, J=7.5Hz), 6.77(bs, NH), 4.52(d, 2H), 3.84(q, 1H, J=7.0Hz), 3.25(m, 2H), 2.76(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.64(d, 3H, J=7.0Hz), 1.15-1.10(m, 2H), 0.90(d, 3H, J=6.4Hz)
IR 3295, 2921, 1650, 1539, 1458, 1419, 1177, 1136cm-1
질량(FAB) m/z 447 [M+H]+(베이스), 469 [M+Na]+
실시예 화합물 16의 합성:
a) 에틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트
Figure 112009070307044-PCT00132
황산을 에탄올(100㎖) 중의 2-(3-하이드록시페닐 아세트산)(9.83g, 64.6mmol) 용액에 촉매량으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시키고 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고(100㎖) 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 오일, 수율: 94.5%
b)
Figure 112009070307044-PCT00133
에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)아세테이트
수소화나트륨(2.93g, 73.3mmol) 및 클로로메틸메틸에테르(5.94g, 73.7mmol)를 0℃에서 THF(100㎖) 중의 에틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(24g, 80.51mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(200㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 79.7%
c)
Figure 112009070307044-PCT00134
에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)프로파노에이트
수소화나트륨(1.74mg, 43.5mmol) 및 요오도메탄(6.37g, 44.9mmol)을 점진적으로 0℃에서 DMF(50㎖) 중의 에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)아세테이트(8.06g, 35.9mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 O℃에서 교반하였다. 물(250㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 49%
d)
Figure 112009070307044-PCT00135
에틸 2-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트
트리플루오로아세트산(40㎖)를 0℃에서 염화메틸렌(80㎖) 중의 에틸 2-(3-메톡시메톡시)페닐)프로파노에이트(4.17g, 17.5mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 순차적으로 고체 중탄산나트륨(60g) 및 물(250㎖)을 0℃에서 이에 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(4:1)으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 오일, 수율: 74%
e)
Figure 112009070307044-PCT00136
에틸 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)프로파노에이트
질산(60-62%, 1.45g, 13.8mmol)을 실온에서 아세트산(20㎖) 중의 에틸 2-(3- 하이드록시페닐)프로파노에이트(2.51g, 12.9mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. EtOAc를 증발로 제거하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(6:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 고체(융점 44℃), 수율: 30.8%
f)
Figure 112009070307044-PCT00137
에틸 2-(4-아미노-3-하이드록시페닐)프로파노에이트
10% Pd/C(93mg)를 점진적으로 실온에서 THF/에탄올(1:1, 30㎖) 중의 에틸 2-(3-하이드록시-4-니트로페닐)프로파노에이트(900mg, 3.76mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 46psi에서 수소화하고, 순차적으로 규조토로 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(2:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
백색 고체(융점 119-121℃), 수율: 80.1%
g)
Figure 112009070307044-PCT00138
참조: Heterocycles, Vol. 51, No.8, 1929-1943
에틸 2-(2,3-디하이드로-2-옥소벤조[d]옥사졸-6-일)프로파노에이트
우레아(305mg, 5.19mmol)를 DMF(5㎖) 중의 에틸 2-(4-아미노-3-하이드록시페 닐)프로파노에이트(205mg, 0.978mmol) 용액에 가하고, 이를 5시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30㎖)을 가하였다. 혼합물을 진한 HCl(1㎖)으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산(1:2)로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
갈색 오일, 수율: 88.2%
h)
Figure 112009070307044-PCT00139
2-(2,3-디하이드로-2-옥소벤조[d]옥사졸-6-일)프로판산
수산화나트륨(82mg, 2.05mmol)을 실온에서 90% 수성 EtOH(5㎖) 중의 에틸 2-(2,3-디하이드로-2-옥소벤조[d]옥사졸-6-일)프로파노에이트(95mg, 0.404mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 45℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물(10㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 아세트산으로 산성화시켰다(pH=4). 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
백색 고체(융점 169-171℃), 수율: 83.6%,
실시예 16
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온 아미드
Figure 112009070307044-PCT00140
1H-NMR(CDCl3) δ 9.46(bs, NH), 7.32(d, 2H, J=8.2Hz, Ar), 7.11(m, 4H, Ar), 6.90(d, 1H, J=8.0Hz, Ar), 5.99(bs, NH), 4.40(m, 2H, NHCH2), 3.61(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.54(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3301, 2963, 1767, 1649, 1501, 1264, 937, 733cm-1
질량(FAB) m/z 353 [M+H]+, 375 [M+Na]+
실시예 화합물 17의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00141
2-(4-하이드록시페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
황산(10 방울)을 에탄올(70㎖) 중의 2-(4-하이드록시페닐)프로판산(8.60g) 용액에 가하고, 이를 12시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(50㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다(9.0g, 갈색 오일).
b)
Figure 112009070307044-PCT00142
2-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
질산(60%, AcOH 중의 5.24g)을 실온에서 아세트산(75㎖) 중의 2-(4-하이드록시페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(9.02g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=10:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다(9.71g).
c)
Figure 112009070307044-PCT00143
2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
10% Pd/C(0.89g)을 점진적으로 실온에서 THF(40㎖) 및 EtOH(40㎖) 중의 2-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(9.71g)의 교반된 용액에 가하였다. H2 둥근 플라스크에서 0.5시간 동안 수소화시키고, 반응 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=2:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
d)
Figure 112009070307044-PCT00144
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조티아졸-5-일)-프로피온산-에틸 에스테르
페닐클로로티오노포르미에이트(DMF 중의 380mg) 및 DBU(540mg, DMF 중)를 실온에서 DMF(2㎖) 중의 2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(370mg) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 당해 혼합물에 가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=4:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(130mg, 29.2%).
e)
Figure 112009070307044-PCT00145
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조옥사졸-5-일)-프로피온산
NaOH(102mg)를 실온에서 90% 수성 EtOH 중의 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조티아졸-5-일)-프로피온산-에틸 에스테르(124mg)의 교반된 용액에 가하였다. 45℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수득된 수성 층을 아세트산으로 산성화시키고, 순차적으로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다(105mg, 95.4%).
실시예 17
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00146
1H-NMR(CDCl3) δ 7.34-7.05(m, 7H, Ar), 5.99(bt, NH), 4.52(m, 2H, NHCH2), 3.61(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.58(d, 3H, J=7.0Hz, CHCH3), 1.27(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3297, 2963, 1646, 1534, 1460, 1428, 1267, 1105cm-1
질량(FAB) m/z 369 [M+H]+
실시예 화합물 18의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00147
(3-하이드록시-페닐)-아세트산-에틸 에스테르
황산(1㎖)을 에탄올(200㎖) 중의 3-하이드록시페닐 아세트산(15.5g) 용액에 가하고, 이를 1시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(50㎖)을 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산마그 네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다(18.2g, 갈색 오일).
b)
Figure 112009070307044-PCT00148
(3-메톡시메톡시-페닐)-아세트산-에틸 에스테르
NaH(7.35g) 및 MOM-Cl(14.8g)을 점진적으로 0℃에서 THF 중의 (3-하이드록시-페닐)-아세트산-에틸 에스테르(27.6g) 용액에 가하였다. 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 수득된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=15:1 내지 10:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(31.2g, 90.9%).
c)
Figure 112009070307044-PCT00149
2-(3-메톡시메톡시-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
수소화나트륨(6.21g) 및 요오도메탄을 점진적으로 0℃에서 DMF(200㎖) 중의 (3-메톡시메톡시-페닐)-아세트산-에틸 에스테르(31.2g)의 교반된 용액에 가하였다. 0℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 당해 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 당해 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합합 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=10:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
d)
Figure 112009070307044-PCT00150
2-(3-하이드록시-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
TFA(150㎖)를 0℃에서 디클로로메탄 중의 2-(3-메톡시메톡시-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 고체 중탄산나트륨(200g)을 매우 천천히 가하였다. 수득된 혼합물을 매우 천천히 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=10:1 내지 4:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(19.0g, 70.4%, 2 단계).
e)
Figure 112009070307044-PCT00151
2-(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
질산(11.3g)을 실온에서 아세트산(150㎖) 중의 2-(3-하이드록시-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(19.0g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 이에 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=10:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(6.08g, 26.0%).
f)
Figure 112009070307044-PCT00152
2-(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-프로피온산
NaOH(1.24mg)를 실온에서 90% 수성 EtOH 중의 2-(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(1.48mg)의 교반된 용액에 가하였다. 14시간 동안 45℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수득된 수성 층을 아세트산으로 산성화시키고, 순차적으로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다(1.30mg, 99.5%, 황색 고체).
g)
Figure 112009070307044-PCT00153
2-(4-아미노-3-하이드록시-페닐)-프로피온산
10% Pd/C(0.12g)를 점진적으로 실온에서 THF(20㎖) 및 EtOH(20㎖) 중의 2-(3-하이드록시-4-니트로-페닐)-프로피온산(1.28g)의 교반된 용액에 가하였다. H2 둥근 플라스크로 3시간 수소화시킨 다음, 반응 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.08g, 98.4%).
h)
Figure 112009070307044-PCT00154
2-(2-아미노-벤족사졸-6-일)-프로피온산
BrCN(648mg)를 실온에서 H2O 중의 2-(4-아미노-3-하이드록시-페닐)-프로피온산(1.02g)의 교반된 용액에 가하였다. 실온에서 40시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 30% 수성 NaOH로 pH 6 내지 7로 중화시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(760mg, 65.5%).
실시예 18
2-(2-아미노-벤조옥사졸-6-일)-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00155
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.28(m, 4H, Ar), 7.12-7.07(m, 3H, Ar), 5.61(bt, NH), 5.01(bs, NH2), 4.37(m, 2H, NHCH2), 3.63(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.57(d, 3H, J=7.2Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
실시예 화합물 19의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00156
2-(4-아미노-3-하이드록시-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
10% Pd/C(0.42g)를 점진적으로 실온에서 THF(50㎖) 및 EtOH(50㎖) 중의 출발 물질(4.63g)의 교반된 용액에 가하였다. H2 둥근 플라스크로 2시간 수소화시킨 다음, 반응 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=4:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 백색 또는 옅은 핑크색 고체로서 수득하였다(3.86g, 95.1%).
b)
Figure 112009070307044-PCT00157
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르
페닐클로로티오노포르메이트(DMF 중의 563mg) 및 DBU(DMF 중의 829mg)를 실온에서 DMF(5㎖) 중의 2-(4-아미노-3-하이드록시-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(570mg) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 혼합물에 가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=10:1 내지 4:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(90mg, 13.2%).
c)
Figure 112009070307044-PCT00158
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산
NaOH(48mg)를 실온에서 90% 수성 EtOH 중의 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(76mg)의 교반된 용액에 가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수득된 수성 층을 아세트산으로 산성화시키고, 순차적으로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다(58mg, 86.0%, 갈색 고체).
실시예 19
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00159
1H-NMR(CDCl3) δ 7.36(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 7.25(d, 1H, J=1.5Hz, Ar), 7.20(d, 2H, J=8.3Hz, Ar), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz, Ar), 6.79(d, 1H, J=8.1Hz, Ar), 6.09(bt, NH), 4.47(m, 2H, NHCH2), 3.68(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.57(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3300, 2962, 1645, 1496, 1418, 1362, 1150cm-1
질량(FAB) m/z 369 [M+H]+
실시예 화합물 20의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00160
2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-프로피온산-에틸 에스테르
탄산칼륨(2.68g) 및 1,2-디브로모에탄(1.90g)을 실온에서 DMF(25㎖) 중의 출발 물질(2.01g)의 교반된 용액에 가하였다. 140℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 수득된 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=4:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(265mg, 11.7%).
b)
Figure 112009070307044-PCT00161
2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-프로피온산
NaOH(134mg)를 실온에서 THF(3㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-프로피온산-에틸 에스테르(258mg)의 교반된 용액에 가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 AcOH로 산성화시키고(pH = 4), 물로 희석하였다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층 을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2:MeOH=15:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(150mg, 65.8%).
실시예 20
N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00162
1H-NMR(CDCl3) δ 7.31(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 7.10(d, 2H, J=8.2Hz, Ar), 6.70(m, 2H, Ar), 6.55(d, 1H, J=7.9Hz, Ar), 5.68(bt, NH), 4.44-4.23(m, 4H, OCH2 & NHCH2), 3.75(bt, NH), 3.50-3.39(m, 3H, NHCH2 & COCH), 1.50(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.30(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3304, 2963, 1649, 1516, 1357, 1305cm-1
질량(FAB) m/z 353 [M+H]+
실시예 화합물 21의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00163
2-(4-아미노-페닐)-프로피온산
10% Pd/C(0.21g)를 실온에서 THF(20㎖) 및 EtOH(20㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)프로피온산(2.05g)의 교반된 용액에 천천히 가하였다. 2시간 동안 H2 둥근 플라스크로 수소화시킨 다음, 반응 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다(1.75g, 정량).
b)
Figure 112009070307044-PCT00164
2-퀴놀린-6-일-프로피온산
2-(4-아미노-페닐)-프로피온산(1.70g), FeS04 7H2O(0.30g), 글리세롤(4.04g) 및 황산(2㎖)의 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 순차적으로 감압하에 농축시켰다. 수성 용액을 12N-NaOH 용액로 처리하였다. 고체 침전물을 여과하고, 여액을 AcOH로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2:MeOH=15:1 내지 10:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.83g, 40.0%).
실시예 21
N-(4-3급-부틸-벤질)-2-퀴놀린-6-일-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00165
1H-NMR(CDCl3) δ 8.89(dd, 1H, J=4.2, 1.4Hz, Ar), 8.10(m, 2H, Ar), 7.74(d, 1H, J=1.8Hz, Ar), 7.67(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz, Ar), 7.41(m, 1H, Ar), 7.29(d, 2H, J=8.3Hz, Ar), 7.09(d, 2H, J=8.1Hz, Ar), 5.74(bt, NH), 4.39(m, 2H, NHCH2), 3.77(q, 1H, J=7.1Hz, COCH), 1.64(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3294, 2962, 1651, 1544, 1366, 1232, 1117cm-1
실시예 화합물 22의 합성:
실시예 22
2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00166
1H-NMR(CDCl3) δ 7.80(m, 2H, Ar), 7.37-7.30(m, 2H, Ar), 6.75(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 6.24(bt, NH), 4.43-4.18(m, 4H, OCH2 & CH2NH), 3.74(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.61-1.52(m, 5H, CHCH3 & OCH2CH2), 1.35(m, 2H, CH2CH3), 1.27(s, 9H, C(CH3)3), 0.90(t, 3H, J=7.4Hz, CH2CH3)
IR 3300, 2960, 1648, 1543, 1457, 1413, 1255cm-1
질량(FAB) m/z 410 [M+H]+, 432 [M+Na]+
실시예 화합물 23:
2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00167
1H-NMR(CDCl3) δ 8.00(s, 1H, Ar), 7.59(m, 2H, Ar), 7.30(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 7.17(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz, Ar), 6.73(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 6.17(bt, NH), 4.38-4.14(m, 4H, OCH2 & CH2NH), 3.70(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.58-1.47(m, 5H, CHCH3 & OCH2CH2), 1.38-1.25(m, 11H, CH2CH3 & C(CH3)3), 0.89(t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH3)
IR 3270, 2961, 1650, 1544, 1456, 1412, 1357, 1254cm-1
질량(FAB) m/z 409 [M+H]+, 431 [M+Na]+
실시예 화합물 24:
2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N-(6'-3급-부틸-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로판아미드
Figure 112009070307044-PCT00168
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ 7.77(m, 2H, Ar), 7.37-7.26(m, 2H, Ar), 6.85(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 4.40(m, 2H, CH2NH), 3.75(q, 1H, J=7.0Hz, CHCH3), 3.18(m, 2H, 피페리딘), 2.72(m, 2H, 피페리딘), 1.65-1.00(m, 5H, 피페리딘), 1.60(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.27(s, 9H, C(CH3)3), 0.88(d, 3H, J=6.6Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3300, 2956, 1646, 1565, 1450, 1371, 1234cm-1
질량(FAB) m/z 435 [M+H]+
실시예 화합물 25:
2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-N-(6'-3급-부틸-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00169
1H-NMR(CDCl3) δ 8.02(s, 1H, Ar), 7.60(bs, 2H, Ar), 7.26-7.19(m, 2H, Ar), 6.83(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 6.73(bs, NH), 4.40(m, 2H, CH2NH), 3.71(q, 1H, J=6.8Hz, CHCH3), 3.18(m, 2H, 피페리딘), 2.69(m, 2H, 피페리딘), 1.65-1.00(m, 5H, 피페리딘), 1.60(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.27(s, 9H, C(CH3)3), 0.88(d, 3H, J=6.6Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3280, 2955, 1649, 1566, 1451, 1401, 1371, 1252cm-1
질량(FAB) m/z 434 [M+H]+
실시예 화합물 26:
2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N-(6-3급-부틸-2-사이클로헥실설파닐-피리딘-3-일 메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00170
1H-NMR(CDCl3) δ 7.79(bs, 2H, Ar), 7.36-7.30(m, 2H, Ar), 6.88(d, 1H, J=7.9Hz, Ar), 6.29(bt, NH), 4.36(m, 2H, CH2NH), 3.92(m, 1H, SCH), 3.78(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 2.05-1.20(m, 10H, 사이클로헥실), 1.60(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3278, 2929, 2854, 1649, 1553, 1450, 1370, 1203, 734cm-1
질량(FAB) m/z 452 [M+H]+, 474 [M+Na]+
실시예 화합물 27:
2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-N-(6-3급-부틸-2-사이클로헥실설파닐-피리딘-3-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00171
1H-NMR(CDCl3) δ 8.03(s, 1H, Ar), 7.60(bs, 2H, Ar), 7.25(m, 2H, Ar), 6.88(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 5.94(bt, NH), 4.28(m, 2H, CH2NH), 3.92(m, 1H, SCH), 3.72(q, 1H, J=7.3Hz, CHCH3), 2.01(m, 2H, 사이클로헥실), 1.77-1.20(m, 8H, 사이클로헥실), 1.59(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.29(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3270, 2928, 2854, 1652, 1554, 1449, 733cm-1
질량(FAB) m/z 451 [M+H]+, 473 [M+Na]+
실시예 화합물 29의 합성:
Figure 112009070307044-PCT00172
n-(2-부틸옥시-6-3급-부틸-피리딘-3-일 메틸)-2-(2-에틸설파닐-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로판아미드
디에틸클로로포스페이트(87mg) 및 탄산칼륨(111mg)을 실온에서 아세톤 중의 dwk-1877(146mg)의 교반된 용액에 가하였다. 14시간 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=4:1 내지 2:1) 상에서 크로마토그래피하여 생 성물을 백색 고체로서 수득하였다(122mg, 78.7%).
실시예 29
N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일메틸)-2-(2-에틸설파닐-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00173
1H-NMR(CDCl3) δ 7.80(d, 1H, J=8.4Hz, Ar), 7.67(d, 1H, J=1.7Hz, Ar), 7.34(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 7.29(dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz, Ar), 6.76(d, 1H, J=7.3Hz, Ar), 5.98(bs, NH), 4.35-4.13(m, 4H, OCH2 & CH2NH), 3.63(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 3.35(q, 2H, J=7.5Hz, SCH2CH3), 1.59-1.47(m, 8H), 1.32(m, 2H, CH2CH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3), 0.90(t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH3)
IR 3296, 2960, 1648, 1543, 1450, 1412, 1254, 1002cm-1
질량(FAB) m/z 486 [M+H]+, 508 [M+Na]+
실시예 화합물 30의 합성:
Figure 112009070307044-PCT00174
2-(2-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조티아졸-6-일)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
디메틸클로로포스페이트(92mg) 및 탄산칼륨(140mg)을 실온에서 아세톤 중의 dwk-1891(188mg)의 교반된 용액에 가하였다. 14시간 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=2:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(164mg, 84.9%).
실시예 30:
2-(2-메틸설파닐-벤조티아졸-6-일)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00175
1H-NMR(CDCl3) δ 7.82(d, 1H, J=8.4Hz, Ar), 7.71(d, 1H, J=1.7Hz, Ar), 7.43(d, 1H, J=7.9Hz, Ar), 7.32(dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz, Ar), 7.16(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 6.19(bt, NH), 4.45(m, 2H, CH2NH), 3.70(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 3.25(m, 2H, 피페리딘), 2.79(s, 3H, SCH3), 2.76(m, 2H, 피페리딘), 1.70-1.05(m, 5H, 피페리딘), 1.60(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 0.92(d, 3H, J=6.6Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3295, 2925, 1651, 1540, 1453, 1177, 1136cm-1
질량(FAB) m/z 509 [M+H]+
실시예 화합물 32의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00176
(4-니트로페닐)-아세트산-에틸 에스테르
황산(0.3㎖)을 실온에서 에탄올(30㎖) 중의 출발 물질(3.42g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하고, 순차적으로 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에 농축시키고, 물을 잔류물에 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 순차적으로 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=4:1) 상에서 크로 마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
b)
Figure 112009070307044-PCT00177
2-(4-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
수소화나트륨(0.78g) 및 요오도메탄(1.21㎖)을 0℃에서 DMF(15㎖) 중의 (4-니트로페닐)-아세트산-에틸 에스테르(3.88g)의 교반된 용액에 천천히 가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 다음, 당해 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 순차적으로 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex: EtOAc=10:1 내지 4:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다(89.1%).
c)
Figure 112009070307044-PCT00178
2-(4-아미노페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
10% Pd/C(405mg)를 실온에서 THF(40㎖) 및 EtOH(40㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(3.67g)의 교반된 용액에 천천히 가하였다. 20시간 동안 H2 둥근 플라스크로 수소화시킨 다음, 반응 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=4:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다(99.7%).
d)
Figure 112009070307044-PCT00179
2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르
옥손(10.0g) 및 NaBr(6.75g)을 실온에서 아세톤 및 물 중의 2-(4-아미노페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(3.16g)의 교반된 용액에 가하였다. 2분 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 Na2S2O3 용액에 부었다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=6:1) 상에 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(49.6%).
e)
Figure 112009070307044-PCT00180
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르
칼륨 에틸 크산테이트(1.86g)를 실온에서 DMF 중의 2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(1.58g)의 교반된 용액에 가하였다. 14시간 동안 환류하에 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(n-hex:EtOAc=6:1 내지 4:1) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(595mg, 38.3%).
f)
Figure 112009070307044-PCT00181
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온산
NaOH(229mg)를 실온에서 THF(4㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(587mg)의 교반된 용액에 가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 AcOH로 산성화시키고(pH = 4), 물로 희석하였다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다(511mg, 97%, 담황색 고체).
실시예 32
N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00182
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(d, 1H, J=7.9Hz, Ar), 7.41(d, 1H, J=1.3Hz, Ar), 7.25-7.19(m, 2H, Ar), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz, Ar), 6.42(bt, NH), 4.51(m, 2H, CH2NH), 3.64(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 3.31(m, 2H, 피페리딘), 2.81(m, 2H, 피페리 딘), 1.78-1.10(m, 5H, 피페리딘), 1.57(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 0.96(d, 3H, J=6.6Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3300, 2924, 1650, 1534, 1472, 1416, 1332, 1177, 1136, 1035cm-1
질량(FAB) m/z 495 [M+H]+
실시예 화합물 33:
N-(6'-3급-부틸-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00183
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40-7.21(m, 3H, Ar), 7.06(d, 1H, J=8.4Hz, Ar), 7.05(bs, NH), 6.90(d, 1H, J=7.7Hz, Ar), 4.46(m, 2H, CH2NH), 3.61(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 3.25(m, 2H, 피페리딘), 2.83-2.71(m, 2H, 피페리딘), 1.75-1.50(m, 3H, 피페리딘), 1.55(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.30(s, 9H, C(CH3)3), 1.30-1.10(m, 2H, 피페리딘), 0.95(d, 3H, J=6.4Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3295, 2923, 1647, 1536, 1475, 1400, 1034cm-1
질량(FAB) m/z 483 [M+H]+
실시예 화합물 34:
N-(6'-3급-부틸-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-2-(2-메틸설파닐-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00184
1H-NMR(CDCl3) δ 7.80(d, 1H, J=8.3Hz, Ar), 7.72(s, 1H, Ar), 7.34-7.25(m, 2H, Ar), 6.85(d, 1H, J=8.0Hz, Ar), 6.68(bt, NH), 4.40(m, 2H, CH2NH), 3.66(q, 1H, J=6.8Hz, CHCH3), 3.18(m, 2H, 피페리딘), 2.79(s, 3H, SCH3), 2.71(m, 2H, 피페리딘), 1.65-1.40(m, 6H, 피페리딘 & CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3), 1.20-1.00(m, 2H, 피페리딘), 0.89(d, 3H, J=6.4Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3293, 2955, 1648, 1543, 1450, 1238, 1013cm-1
질량(FAB) m/z 497 [M+H]+
실시예 화합물 35의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00185
2-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-프로피온산
60% 질산(552mg, 1.11mmol)을 실온에서 CH3COOH(10㎖) 중의 2-(4-하이드록시페닐)-프로피온산(788mg, 1mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙수(50㎖)를 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 고체, 수율: 86.9%.
b)
Figure 112009070307044-PCT00186
2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-프로피온산
10% Pd/C(90mg)를 실온에서 THF(20㎖) 및 EtOH(20㎖) 중의 2-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-프로피온산(810g, 1mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 H2 둥근 플라스크로 45psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
밝은 흑색 고체, 수율: 99.2%
c)
Figure 112009070307044-PCT00187
참조: DE 2 324 443
2-(2-아미노벤족사졸-5-일)-프로피온산
BrCN(383mg, 1.04mmol)을 실온에서 H2O(33㎖) 중의 2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-프로피온산(630mg, 1mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 40시간 동안 실온에서에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 6.7로 40% 수성 NaOH으로 중화시키고, 여과하였다. 고체를 50% 수성 MeOH로 재결정화시키고, 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켰다.
담갈색 고체, 수율: 48.8%.
실시예 35
2-(2-아미노-벤조옥사졸-5-일)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00188
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 7.28-6.97(m, 4H, Ar), 6.09(bt, NH), 5.35(bs, NH2), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz, CH2NH), 3.68(q, 1H, J=7.3Hz, CHCH3), 3.26(m, 2H, 피페리딘), 2.76(m, 2H, 피페리딘), 1.72-1.45(m, 6H, 피페리딘 & CHCH3), 1.14(m, 2H, 피페리딘), 0.93(d, 3H, J=6.4Hz, CHCH3)
IR 3298, 2925, 1660, 1573, 1419, 1178, 1138, 951cm-1
질량(FAB) m/z 462 [M+H]+
실시예 화합물 36의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00189
2-(4-아미노페닐)-프로피온산(1)
진한 염산(50㎖)을 실온에서 2-(4-니트로페닐프로피오니트릴(6.03g)에 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
담황색 고체, 수율: 정량.
b)
Figure 112009070307044-PCT00190
2-(4-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(2)
EtOH(100㎖) 중의 1(6.7g, 1mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 황산(0.5㎖; 촉매량)을 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(n-헥산: EtOAc).
담황색 오일, 수율: 88%.
c)
Figure 112009070307044-PCT00191
2-(4-아미노페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(3)
10% Pd/C(680mg)를 실온에서 THF(100㎖) 및 EtOH(100㎖) 중의 2(6.7g, 1mmol) 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 H2 둥근 플라스크로 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
담황색 오일, 수율: 54%
d)
Figure 112009070307044-PCT00192
참조: Indian Journal of Chemistry, Vol. 16B, S. 605-609
2-(2-아미노벤조티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(4)
CH3COOH(15㎖) 중의 3(3.13g, 1mmol) 혼합물을 빙욕에서 -5℃로 냉각시켰다. CH3COOH(15㎖) 중의 KSCN(6.36g, 4.04mmol) 혼합물을 플라스크에 -5℃의 빙욕에서 4 및 CH3COOH와 가하였다. CH3COOH(10㎖) 중의 브롬(0.80㎖) 용액을 -5℃의 빙욕에서 4, KSCN 및 CH3COOH의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc)로 정제하였다.
담황색 고체.
e)
Figure 112009070307044-PCT00193
2-(2-아세틸아미노벤즈티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(5)
아세트산 무수물(4㎖) 중의 4(278mg) 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(30㎖)을 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
수율: 88%.
f)
Figure 112009070307044-PCT00194
2-(2-아세틸아미노벤조티아졸-6-일)-프로피온산(6)
THF(10㎖) 및 H2O(10㎖) 중의 5(276mg, 1mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨(96mg)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 3.4로 산성화시켰다. 물을 혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
담황색 고체, 수율: 99.8%.
실시예 화합물 35:
2-(2-아세틸아미노-벤조티아졸-6-일)-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00195
1H-NMR(CDCl3) δ 11.17(bs, NH), 7.78-7.68(m, 2H, Ar), 7.42-7.21(m, 3H, Ar), 7.11(d, 2H, J=8.2Hz, Ar), 5.75(bt, NH), 4.39(m, 2H, CH2NH), 3.71(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 2.27(s, 3H, COCH3), 1.61(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
IR 3298, 2963, 1649, 1548, 1462, 1369, 1275cm-1
질량(FAB) m/z 410 [M+H]+, 432 [M+Na]+
실시예 화합물 37:
2-(2-아세틸아미노-벤조티아졸-6-일)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00196
1H-NMR(CDCl3) δ 7.80-7.63(m, 2H, Ar), 7.39(m, 2H, Ar), 7.13(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 4.43(m, 2H, CH2NH), 3.78(m, 1H, CHCH3), 3.30(m, 2H, 피페리딘), 2.79(m, 2H, 피페리딘), 2.31(s, 3H, COCH3), 1.80-1.20(m, 8H, CHCH3 & 피페리딘), 0.94(d, 3H, J=6.2Hz, 피페리딘 CH3)
IR 3189, 2923, 2455, 1644, 1548, 1458, 1418, 1372, 1335, 1270, 1175, 1135cm-1
질량(FAB) m/z 520 [M+H]+
실시예 화합물 38의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00197
2-(4-아미노페닐)-프로피온산(1)
2-(4-니트로페닐)-프로피오니트릴(6.03g)을 진한 염산(50㎖)에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
밝은 백색 고체, 수율: 99%.
b)
Figure 112009070307044-PCT00198
2-(4-아미노페닐)-프로피온산(2)
10% Pd/C(680mg)를 실온에서 THF(100㎖) 및 EtOH(100㎖) 중의 1(6.7g, 1mmol)의 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 H2 둥근 플라스크 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
담황색 고체, 수율: 99.8%
c)
Figure 112009070307044-PCT00199
참조: Indian Journal of Chemistry, Vol. 16B, S. 605-609
2-(2-아미노벤즈티아졸-6-일)-프로피온산(3)
CH3COOH(15㎖) 중의 2(3.13g, 1mmol) 혼합물을 -5℃의 빙욕에서 냉각시켰다. CH3COOH(15㎖) 중의 KSCN(6.36g, 4.04mmol) 혼합물을 -5℃의 빙욕에서의 4 및 CH3COOH와 플라스크에 가하였다. CH3COOH(10㎖) 중의 브롬(0.80㎖) 용액을 -5℃의 빙욕에서 4, KSCN 및 CH3COOH의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: EtOAc)로 정제하였다.
담황색 고체.
실시예 화합물 39의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00200
2-(4-아미노페닐)-프로피온산(1)
2-(4-니트로페닐)-프로피오니트릴(6.3g)을 실온에서 진한 염산(50㎖)에 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
담황색 고체, 수율: 정량.
b)
Figure 112009070307044-PCT00201
2-(4-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(2)
EtOH(100㎖) 중의 1(6.7g, 1mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 황산(0.5㎖; 촉매량)을 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: EtOAc)로 정제하였다.
담황색 오일, 수율: 88%.
c)
Figure 112009070307044-PCT00202
2-(4-아미노페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(3)
10% Pd/C(680mg)를 실온에서 THF(100㎖) 및 EtOH(100㎖) 중의 2(6.7g, 1mmol) 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 H2 둥근 플라스크에서 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
담황색 오일, 수율: 54%
d)
Figure 112009070307044-PCT00203
참조: Indian Journal of Chemistry, Vol. 16B, S 605-609
2-(2-아미노벤조티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(4)
CH3COOH(15㎖) 중의 3(3.13g, 1mmol)의 혼합물을 -5℃의 빙욕에서 냉각시켰다. CH3COOH(15㎖) 중의 KSCN(6.36g, 4.04mmol) 혼합물을 -5℃의 빙욕에서 4 및 CH3COOH와 플라스크에 가하였다. CH3COOH(10㎖) 중의 브롬(0.80㎖) 용액을 -5℃의 빙욕에서 4, KSCN 및 CH3COOH의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(n-헥산:EtOAc).
담황색 고체.
e)
Figure 112009070307044-PCT00204
2-(2-메탄설포닐아미노-벤조티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(5)
피리딘(3㎖) 중의 4(347mg, 1mmol) 혼합물을 MsCl(0.13㎖, 1.21mmol)에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl(30㎖)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: EtOAc)로 정제하였다.
담황색 오일, 수율: 35%.
f)
Figure 112009070307044-PCT00205
2-(2-메탄설포닐아미노-벤조티아졸-6-일)-프로피온산(6)
THF(10㎖) 및 H2O(10㎖) 중의 5(156mg, 1mmol)를 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨(50mg, 2.5mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 3 내지 4로 아세트산으로 산성화시켰다. 물을 혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
수율: 정량.
실시예 화합물 40의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00206
2-(4-아미노페닐)-프로피온산(1)
2-(4-니트로페닐)-프로피오니트릴(6.03g)을 진한 염산(50㎖)에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
담황색 고체, 수율: 정량.
b)
Figure 112009070307044-PCT00207
2-(4-니트로페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(2)
EtOH(100㎖) 중의 1(6.7g, 1mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 황산(0.5㎖; 촉매량)을 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: EtOAc)로 정제하였다.
담황색 오일, 수율: 88%.
c)
Figure 112009070307044-PCT00208
2-(4-아미노페닐)-프로피온산-에틸 에스테르(3)
10% Pd/C(680mg)를 실온에서 THF(100㎖) 및 EtOH(100㎖) 중의 2(6.7g, 1mmol)의 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 H2 둥근 플라스크 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 사용하여 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다.
담황색 오일, 수율: 54%
d)
Figure 112009070307044-PCT00209
참조: Indian Journal of Chemistry, Vol. 16B, S. 605-609
2-(2-아미노벤조티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(4)
CH3COOH(15㎖) 중의 4(3.13g, 1mmol)의 혼합물을 -5℃의 빙욕에서 냉각시켰다. CH3COOH(15㎖) 중의 KSCN(6.36g, 4.04mmol)의 혼합물을 -5℃의 빙욕에서 4 및 CH3COOH와 플라스크에 가하였다. CH3COOH(10㎖) 중의 브롬(0.80㎖) 용액을 -5℃의 빙욕에서 4, KSCN 및 CH3COOH의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: EtOAc)로 정제하였다.
담황색 고체.
e)
Figure 112009070307044-PCT00210
2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-벤즈티아졸-6-일)-프로피온산-에틸 에스테르(5)
1,4-디옥산 중의 4(793mg, 1mmol) 혼합물을 Boc2O(3.5g, 5mmol) 및 TEA(2.21㎖, 5mmol)에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축 시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc)로 정제하였다.
밝은 백색 고체, 수율: 22%.
f)
Figure 112009070307044-PCT00211
2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-벤조티아졸-6-일)-프로피온산(6)
THF(10㎖) 및 H2O(10㎖) 중의 5(239mg, 1mmol) 혼합물을 실온에서 교반한다. 수산화나트륨(68.2mg, 2.5mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 15시간에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 3 내지 4로 아세트산으로 산성화시켰다. 물을 혼합물에 가하고 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
수율: 정량.
실시예 화합물 44의 합성
a)
Figure 112009070307044-PCT00212
물(10㎖) 중의 NaNO2(730mg, 10.6mmol) 용액을 6N HCl(20㎖) 중의 1H-인다졸-5-아민(1.41g, 10.6mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 수득된 용액을 물(15㎖) 중의 KI(7.3g, 44mmol) 용액에 가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 순차적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 층을 연속적으로 10% Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 순차적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 담갈색 고체(1.90g, 75%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
b)
Figure 112009070307044-PCT00213
증류된 디에틸 말로네이트(304㎕, 2.00mmol) 및 5-요오도-1H-인다졸(1.00mmol)을 1,4-디옥산(10㎖) 중의 CuI(9.5mg, 5.0mol%), 2-피콜린산(12.3mg, 10.0mol%), CS2CO3(0.98g, 3.0mmol), 및 요오드화아릴(1.0mmol)에 가하였다. 7시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3) 및 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 추출하고/세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 목적하는 생성물을 무색 오일(60%)로서 수득하였다.
c)
Figure 112009070307044-PCT00214
DMF(10㎖) 중의 디에틸-2-(1H-인다졸-5-일)말로네이트(1mmol)의 차가운 용액을 0℃에서 NaH(1.1mmol) 및 MeI(1.2mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(65%).
d)
Figure 112009070307044-PCT00215
80% 수성 EtOH(10㎖) 중의 디에틸-2-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸 말로네이트(1mmol) 및 NaOH(2mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 1N HCl로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(20㎖ x 3), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 53%.
e)
Figure 112009070307044-PCT00216
DMF(20㎖) 중의 산(10mmol), 아민(12mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드하이드로클로라이드(12mmol)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 수성 상을 NaCl로 포화시 키고, 다시 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
75%, 백색 고체, 융점 = 113-115℃
실시예 화합물 45의 합성:
Figure 112009070307044-PCT00217
일반적인 방법에 따라, 56% 무색 오일.
Figure 112009070307044-PCT00218
일반적인 방법에 따라,
무색 오일(60%).
Figure 112009070307044-PCT00219
일반적인 방법에 따라,
무색 오일(70%).
Figure 112009070307044-PCT00220
일반적인 방법에 따라,
무색 오일(53%).
Figure 112009070307044-PCT00221
일반적인 방법에 따라,
70%, 백색 고체, 융점 = 123-127℃.
실시예 화합물 46의 합성:
a)
Figure 112009070307044-PCT00222
물(10㎖) 중의 NaNO2(730mg, 10.6mmol) 용액을 6N HCl(20㎖) 중의 1H-인다졸-5-아민(1.41g, 10.6mmol)의 0℃로 냉각시킨 용액에 적가하였다. 수득된 용액을 물(15㎖) 중의 KI(7.3g, 44mmol) 용액에 가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되도록 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 순차적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 층을 연속적으로 10% Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 순차적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 담갈색 고체(1.90g, 75%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
b)
Figure 112009070307044-PCT00223
증류된 디에틸말로네이트(304㎕, 2.00mmol) 및 5-요오도-1H-인다졸(1.00mmol)을 1,4-디옥산(10㎖) 중의 CuI(9.5mg, 5.0mol%), 2-피콜린산(12.3mg, 10.0mol%), CS2CO3(0.98g, 3.0mmol) 및 요오드화아릴(1.0mmol)에 가하였다. 7시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3) 및 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 유상 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다(60%).
c)
Figure 112009070307044-PCT00224
DMF(10㎖) 중의 디에틸-2-(1H-인다졸-5-일)말로네이트(1mmol)의 냉각된 용액을 0℃에서 NaH(1.1mmol) 및 MeI(1.2mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(65%).
d)
Figure 112009070307044-PCT00225
80% 수성 EtOH(10㎖) 중의 디에틸-2-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸 말로네이트(1mmol) 및 NaOH(2mmol) 혼합물을 6시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합 물을 1N HCl로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 53%
e)
Figure 112009070307044-PCT00226
일반적인 방법에 따라,
60%, 백색 고체, 융점 = 103-107℃.
실시예 화합물 48의 합성
a)
Figure 112009070307044-PCT00227
물(10㎖) 중의 NaNO2(730mg, 10.6mmol) 용액을 6N HCl(20㎖) 중의 1H-인다졸-5-아민(1.41g, 10.6mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 수득된 용액을 물(15㎖) 중의 KI(7.3g, 44mmol) 용액에 가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 순차적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 층을 연속적으로 10% Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 순차적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 담갈색 고체(1.90g, 75%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
b)
Figure 112009070307044-PCT00228
증류된 디에틸 말로네이트(304㎕, 2.00mmol) 및 5-요오도-1H-인다졸(1.00mmol)을 1,4-디옥산(10㎖) 중의 CuI(9.5mg, 5.0mol%), 2-피콜린산(12.3mg, 10.0mol%), CS2CO3(0.98g, 3.0mmol) 및 요오드화아릴(1.0mmol)에 가하였다. 7시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3) 및 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다(60%).
c)
Figure 112009070307044-PCT00229
DMF(10㎖) 중의 디에틸-2-(1H-인다졸-5-일)말로네이트(1mmol)의 냉각된 용액을 0℃에서 NaH(1.1mmol) 및 MeI(1.2mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서ㅕ EtOAc:헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(65%).
d)
Figure 112009070307044-PCT00230
80% 수성 EtOH(10㎖) 중의 디에틸-2-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸 말로네이트(1mmol) 및 NaOH(2mmol) 혼합물을 6시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 1N HCl로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(53%).
e)
Figure 112009070307044-PCT00231
일반적인 방법에 따라,
76%, 백색 고체, 융점 = 105-108℃.
실시예 화합물 49:
N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00232
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(m, 2H, Ar), 7.21-7.03(m, 2H, Ar), 6.79(d, 1H, J=7.5Hz, Ar), 6.16(bs, NH), 4.33(m, 4H, OCH2 & CH2NH), 3.58(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.65(m, 2H, OCH2CH2), 1.52(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.40(m, 2H, CH2CH3), 1.30(s, 9H, C(CH3)3), 0.95(t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH3)
IR 2958, 1648, 1537, 1475, 1405, 1254, 1033cm-1
질량(FAB) m/z 458 [M+H]+
추가의 실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 12:
2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
1H-NMR(CDCl3) δ 7.82(m, 2H, Ar), 7.48(dd, 1H, Ar), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 7.08(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 4.30(s, 2H, NHCH2), 3.87(q, 1H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.54(d, 3H, J=7.1Hz, CHCH3), 1.26(s, 9H, C(CH3)3)
질량(FAB) m/z 338 [M+H]+
Figure 112009070307044-PCT00233
실시예 화합물 13:
2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00234
2-(3,4-디아미노페닐)-N-(4-메틸-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-일메틸)-프로피온아미드(48mg, 0.110mmol)를 실온에서 트리에틸 오르토포르메이트(2㎖)와 합하였다. 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물과 합하고, 반복하여 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.39(d, 1H, J=7.3Hz), 7.28(dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.08(d, 1H, J=7.7Hz), 4.46-4.27(m, 2H), 3.84(q, 1H, J=7.0Hz), 3.37-3.30(m, 2H), 2.81-2.70(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.54(d, 3H, J=7.0Hz), 1.52-1.45(m, 1H), 1.32-1.21(m, 2H), 0.94(d, 3H, J=6.6Hz)
IR 3310, 2921, 1650, 1539, 1457, 1418, 1134, 759cm-1
질량(FAB) m/z 447 [M+H]+
실시예 화합물 14:
2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-N-(4-3급-부틸-벤질)-프로피온아미드
Figure 112009070307044-PCT00235
실시예 화합물 13과 유사한 방식으로 N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디아미노페닐)프로판아미드와 트리에틸 오르토포르메이트를 반응시켜 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.29-7.24(m, 3H), 7.06(d, 1H, J=8.6Hz), 4.29(s, 2H), 3.78(q, 1H, J=7.1Hz), 1.52(d, 3H, J=7.1Hz), 1.25(s, 9H) IR 3272, 2965, 1649, 1515, 1266, 1113, 756cm-1
질량(FAB) m/z 337 [M+H]+
실시예 화합물 61 내지 77 및 43 내지 49를 마찬가지로 본원에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
약리학적 데이타
본 발명에 따른 화합물의 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 친화력을 상기에 기재된 바와 같이 측정하였다(약리학적 방법 I 또는 II).
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물은 VR1/TRPV1 수용체에 대한 우수한 친화력을 나타낸다(표 1).
Figure 112009070307044-PCT00236
ne는 각각의 경우 "효과 없음", 즉 반응이 관찰되지 않았음을 의미한다.
기호 "@" 뒤의 값은 각각의 경우 억제율(%)이 측정된 농도를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 작용은 이와 같이 마우스에서 포르말린 실험(약리학적 방법 III)을 사용하여 측정하였다.
실시예에 따른 화합물 억제 포르말린 시험
13 0.3 경구적으로 25%
23 0.3 경구적으로 13%
per os(경구적으로)

Claims (28)

  1. 화학식 I의 치환된 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물.
    화학식 I
    Figure 112009070307044-PCT00237
    위의 화학식 I에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O- CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모(parent) 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH-; -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69; -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 방향으로 연결되거나,
    R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)- NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69. -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R1 및 R2 또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5는 함께 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족이고, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, =O, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1 -5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1 -5-알킬, -N(C1 -5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1 -5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1 -5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1 -5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1 -5-알킬, -C(=O)-N-(C1 -5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 4, 5, 6 또는 7원의 환을 형성하고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
    나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R6은 H; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R7은 수소 또는 -OH이거나;
    R6 및 R7은 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 지환족 잔기를 형성하고;
    R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3급-부틸 잔기이고;
    T는 C-R35이고, U는 C-R36이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나,
    T는 C-R35이고, U는 N이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나,
    T는 N이고, U는 C-R36이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나,
    T는 N이고, U는 N이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나,
    T는 N이고, U는 C-R36이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나,
    T는 C-R35이고, U는 N이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나,
    T는 C-R35이고, U는 C-R36이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은, 서로 독립적으로, 각각의 경우,
    직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로 아릴 잔기이고;
    R28은 F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1 -10 잔기이고;
    R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R35, R36 및 R37은, 서로 독립적으로, 각각의 경우,
    H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27;
    직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방 족 C1-10 잔기; 또는
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R38은 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-NHR44; -C(=O)-NR45R46; -S(=O)2-NHR47; -S(=O)2-NR48R49; -C(=O)-OR50; -C(=O)-R51; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56);
    직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
    지환족 잔기의 환에서 탄소를 통해 모 구조에 연결되고, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬 렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 및 R56은, 서로 독립적으로, 각각의 경우,
    직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기;
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이거나;
    R40 및 R41은 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 또는 불포화, 치환되지 않은 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 헤테로지환족 잔기 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환된 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 헤테로지환족 잔기를 형성하고, 여기서 헤테로지환족 잔기는 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고;
    R57은 -NHR58, -NR59R60, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R58, R59 및 R60은, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    -C(=O)-R61;
    직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기; 또는
    포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    R61은 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R62, R63, R64, R65, R66 및 R67은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R68, R69 및 R70은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 F, Cl, Br, I, 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고;
    R71은 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 C2-6 알케닐렌 그룹 또는 C2-6 알키닐렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고;
    상기 기재된 지방족 C1-10 잔기 및 3급-부틸 잔기는 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-알킬), -S(C1-5-알킬), -NH(C1-5-알킬), -N(C1-5-알킬)(C1-5-알킬), -C(=O)-O-C1-5-알킬, -O-C(=O)-C1-5-알킬, -O-페닐, 페닐, -OCF3 및 -SCF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있고;
    상기 기재된 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹, C1-6 알킬렌 그룹 및 C2-6 알케닐렌 그룹 및 C2-6 알키닐렌 그룹은 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0(C1-5-알킬), -S(C1-5-알킬), -NH(C1-5-알킬), -N(C1-5-알킬)(C1-5-알킬), -OCF3 및 -SCF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있고;
    상기 기재된 헤테로알킬렌 그룹은 각각의 경우 임의로 쇄 링크(들)로서 산소, 황 및 질소(NH)로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)를 포함하고;
    상기 기재된 (헤테로)지환족 잔기는 임의로 각각의 경우 -C1-6-알킬렌-OH, =CH2, -O-C1-5-알킬렌-옥세타닐, -C1-5-알킬렌-O-C1-5-알킬렌-옥세타닐, -CH2-NH-C1-5-알킬, -CH2-N(C1-5-알킬)2, -N[-C(=O)-C1-5-알킬]-페닐, -CH2-O-C1-5-알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -O-C(=O)-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-페닐, -N(-C1-5-알킬)-페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 옥세타닐, (4,5)-디하이드로이속사졸릴, 티아졸릴, (1,2,5)-티아디아졸릴, 티오페닐, 펜에틸, -N[-C(=O)-C1-5-알킬]-페닐, -NH-페닐, -N(-C1-5-알킬)-페닐, -(CH2)-피리디닐, 피리디닐, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
    달리 기재하지 않는 경우, 상기 기재된 (헤테로)지환족 잔기는 각각의 경우 임의로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 (추가의) 헤테로원자(들)을 포함하고;
    상기 기재된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템의 환은 각각의 경우 임의로 옥소(=O), 티옥소(=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1 -5-알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고,
    상기 기재된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템의 환은 각각의 경우 5, 6 또는 7원이고, 각각의 경우 임의로 환 구성원(들)로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(들)을 포함할 수 있고,
    상기 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 임의로 각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-C1-5-알킬, -NH-C1-5알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-알킬, -O-C1-5-알킬, -O- CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    상기 기재된 헤테로아릴 잔기는 각각의 경우 임의로 환 구성원(들)로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(들)를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1 및 R2가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R2 및 R3이 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-. -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)- NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH-; -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R3 및 R4가 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R4 및 R5가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
    나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27; 또는
    메틸, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-프로필, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R6이 H; 또는 -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고,
    R7이 수소 또는 -OH이거나;
    R6 및 R7이 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고;
    R8이 -SF5; -O-CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CH3; 또는
    각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3-, O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -NH-CH3 및 NH-C2H5로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 치환될 수 있는 3급-부틸 잔기이고;
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
    T가 C-R35이고, U가 N이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이거나,
    T가 N이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이거나,
    T가 N이고, U가 N이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이거나,
    T가 N이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
    T가 C-R35이고, U가 N이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이고;
    R13, R14, R15, R16, R17, R26 및 R27이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    메틸, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-프로필, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, 이소프로필, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-0CF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-부틸, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실, (3,3)-디메틸부틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, 에테닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 3-펜테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기;
    각각의 경우 -CH2-O, -CH2-CH2-O, -CH2-CH2-O-CH2, -CH2-CH(CH3)-O-CH2, -(CH2), -(CH2)2 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 옥소(=O), 티옥소(=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 및 -C(=O)-O-C(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    -(CH2), -(CH2)2 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3 -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)- NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R28이 F; Cl; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2이거나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고, 이는 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2 및 -SH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R29 및 R30이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34이거나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고, 이는 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2 및 -SH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R31, R32, R33 및 R34가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고, 이는 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2 및 -SH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R35, R36 및 R37이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -OR16; -SR17; -S(=O)-R25; -S(=O)2-R26;
    -CH2-OH, 메틸, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-프로필, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기 또는
    치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기이고;
    R38이 H; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-OR50; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR6);
    각각의 경우 모 구조에 상기 기재된 잔기의 환의 탄소 원자, 또는 -(CH=CH), -C≡C 또는 -C≡C-CH2 그룹을 통해 연결되고, 치환되지 않거나 각각의 경우 -CN, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-페닐, -N-[C(=O)-CH3]-페닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 및 -C(=O)-O-C(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피 페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    각각의 경우 -(CH=CH)-, -C≡C, -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, (1,3)-벤조디옥솔릴, (1,4)-벤조디옥사닐, 테트라졸릴, (2,3)-디하이드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 벤조[b]푸라닐, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지 닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R39, R40, R41, R42, R43, R50, R52, R53, R54, R55 및 R56이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    메틸, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-프로필, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, 이소프로필, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-0CF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-부틸, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실, (3,3)-디메틸부틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, 에테닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 3-펜테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기;
    각각의 경우 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 옥소(=O), 티옥소(=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에 틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 및 -C(=O)-O-C(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    각각의 경우 -(CH2), -(CH2)2 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2. -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
    R40 및 R41이 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 3-아자-비사이클로[3.1.1]헵틸, 6-아자-스피로[2.5]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 6-아자-비사이클로[3.3.1]헵틸, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 1-옥사-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-2-에닐, 아조카닐, 이소인돌릴, 인돌릴, (1,2,3,6)-테트라하이드로피리디닐, (4,5,6,7)-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
    R57이 -NHR58, -NR59R60; 또는 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R58, R59 및 R60이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -C(=O)-R61; 또는 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기; 또는
    각각의 경우 -(CH2), -(CH2)2 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R61이 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R62, R63, R64, R65, R66 및 R67이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고, 이는 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2 및 -SH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R71이 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 상기 잔기는 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)- N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음을 특징으로 하는,
    화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R1 및 R2가 함께 CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R2 및 R3이 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH; -CH2-C(=O)-NH; -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R3 및 R4가 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2- NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R4 및 R5가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
    나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R6이 H; 또는 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸, 에 틸 및 n-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R7이 수소 또는 -OH이거나;
    R6 및 R7이, 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고;
    R8이 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이고;
    R16 및 R17이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헵틸, 4-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 5-노닐, (2,6)-디메틸-헵트-4-일, 3-메틸-부틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R28이 F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R29 및 R30이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R31, R32, R33 및 R34가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R35, R36 및 R37이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -OR16; -SR17; 또는 -CH2-OH, 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R38이 H; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43;
    각각의 경우 상기 기재된 잔기의 환의 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합되고, 치환되지 않거나 각각의 경우 -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -NC(=O)-C2H5]-페닐, -NC(=O)-CH3]-페닐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립 적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    각각의 경우 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R39, R40, R41, R42 및 R43이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    메틸, -CH2-O-CH3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, (3,3)-디메틸부틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 및 -CH2-CH2-CH2-O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 사이클로프로필, 옥세타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이거나;
    R40 및 R41이 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 3-아자-비사이클로[3.1.1]헵틸, 6-아자-스피로[2.5]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 6-아자-비사이클로[3.3.1]헵틸, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 1-옥사-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-2-에닐, 아조카닐, 이소인돌릴, 인돌릴, (1,2,3,6)-테트라하이드로피리디닐, (4,5,6,7)-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
    R57이 -NHR58, -NR59R60; 또는 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R58, R59 및 R60이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    -C(=O)-R61;
    -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기; 또는
    각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹으로 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R61이 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R62, R63, R64, R65, R66 및 R67이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -CF3, -CH2-CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R71이 각각의 경우 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸라닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기임을 특징으로 하는,
    화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R1 및 R2가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O- CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R2 및 R3이 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R3 및 R4가 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R4 및 R5가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
    나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R6이 H; 또는 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸, 에 틸 및 n-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R7이 수소 또는 -OH이고;
    R8이 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이고;
    R16 및 R17이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R28이 F; Cl; Br 또는 I이고;
    R29 및 R30이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고;
    R31, R32, R33 및 R34가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R35, R36 및 R37이 각각의 경우 H이고;
    R38이 H; -NHR39; -NR40R41; -OR42 또는 -SR43이고;
    R39, R42 및 R43이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R40 및 R41이 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 부분이 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
    R57이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R62, R63, R64, R65, R66 및 R67이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R71이 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기임을 특징으로 하는,
    화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R2 및 R3이 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH; -CH2-C(=O)-NH; -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-; -CH=N-CH=N- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R3 및 R4가 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH; -CH2-C(=O)-NH; -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-; -CH=N-CH=N- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나,
    R4 및 R5가 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되고,
    나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; -OR16; -SR17; 또는 메틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R6이 H; 또는 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R7이 수소 또는 -OH이고;
    R8이 -SF5; -O-CF3; -CF3; 3급-부틸 또는 -C(CH3)2(CH2OH)이고;
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 N이고, W가 C-R38이거나,
    T가 C-R35이고, U가 C-R36이고, V가 C-R37이고, W가 C-R38이고;
    R16 및 R17이, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R28이 F; Cl; Br 또는 I이고;
    R29가 -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33 또는 -S-R34이고,
    R30이 -NH2이고;
    R31, R32, R33 및 R34가, 서로 독립적으로, 각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고
    R35, R36 및 R37이 각각의 경우 H이고;
    R38이 H; -NHR39; -NR40R41; -OR42 또는 -SR43이고;
    R39, R42 및 R43이, 서로 독립적으로, 각각의 경우
    메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실 및 (3,3)-디메틸부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기; 또는
    각각의 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-펜틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
    R40 및 R41이 각각의 경우 이들에 결합된 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 잔기 R57로 치환될 수 있고;
    R57이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-부틸, 2급-부틸 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 잔기이고;
    R71이 -(CH2)-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3 그룹을 통해 연결될 수 있고/있거나 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 잔기임을 특징으로 하는,
    화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스 테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112009070307044-PCT00238
    위의 화학식 Ia에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 제3항에 따른 의미를 갖는다.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112009070307044-PCT00239
    위의 화학식 Ia에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 제4항에 따른 의미를 갖는다.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112009070307044-PCT00240
    위의 화학식 Ia에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 제5항에 따른 의미를 갖는다.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ib의 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112009070307044-PCT00241
    위의 화학식 Ib에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R42는 제3항에 따른 의미를 갖는다.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하 는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ib의 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112009070307044-PCT00242
    위의 화학식 Ib에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R42는 제4항에 따른 의미를 갖는다.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ib의 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112009070307044-PCT00243
    위의 화학식 Ib에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R42는 제5항에 따른 의미를 갖는다.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ic의 화합물.
    화학식 Ic
    Figure 112009070307044-PCT00244
    위의 화학식 Ic에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R43는 제3항에 따른 의미를 갖는다.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼 합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ic의 화합물.
    화학식 Ic
    Figure 112009070307044-PCT00245
    위의 화학식 Ic에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R43는 제4항에 따른 의미를 갖는다.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Ic의 화합물.
    화학식 Ic
    Figure 112009070307044-PCT00246
    위의 화학식 Ic에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R43는 제5항에 따른 의미를 갖는다.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Id의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Id의 화합물.
    화학식 Id
    Figure 112009070307044-PCT00247
    위의 화학식 Id에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8, R42 및 R41은 제3항에 따른 의미를 갖는다.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Id의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아 스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Id의 화합물.
    화학식 Id
    Figure 112009070307044-PCT00248
    위의 화학식 Id에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8, R42 및 R41은 제4항에 따른 의미를 갖는다.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Id의 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 Id의 화합물.
    화학식 Id
    Figure 112009070307044-PCT00249
    위의 화학식 Id에서,
    D는 N 또는 CH이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R8, R42 및 R41은 제5항에 따른 의미를 갖는다.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    [1] 2-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [2] 2-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [3] 2-(벤조[d]옥사졸-7-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [4] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판아미드,
    [5] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로판아미드,
    [6] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)프로판아미드,
    [7] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(7-메톡시벤조[d]옥사졸-5-일)프로판아미드,
    [8] 2-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [9] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)프로판아미드,
    [10] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판아미드,
    [11] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드,
    [12] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [13] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [14] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [15] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [16] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로판아미드,
    [17] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)프로판아미드,
    [18] 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [19] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로판아미드,
    [20] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프 로판아미드,
    [21] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드,
    [22] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [23] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [24] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [25] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [26] 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(사이클로헥실티오)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [27] 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((6-3급-부틸-2-(사이클로헥실티오)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [28] N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)-2-(2-옥소-2,3-디하이드로 벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [29] N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일 메틸)-2-(2-에틸설파닐-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드,
    [30] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [31] N-((2-부톡시-6-3급-부틸피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-2-(2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [32] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로 벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [33] N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [34] N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [35] 2-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [36] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [37] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [38] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [39] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-(메틸설폰아미도)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [40] 3급-부틸 6-(1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
    [41] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [42] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [43] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [44] 2-(1H-인다졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [45] 2-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [46] N-((2-부톡시-6-3급-부틸 피리딘-3-일)메틸)-2-(1H-인다졸-5-일)프로판아미드,
    [48] N-((6-3급-부틸-2-(사이클로헥실티오)피리딘-3-일)메틸)-2-(1H-인다졸-5-일)프로판아미드,
    [49] N-(2-부톡시-6-3급-부틸-피리딘-3-일메틸)-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드;
    [50] 3급-부틸 6-(1-(4-3급-부틸벤질아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
    [51] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-3급-부틸벤질)프로판아미드,
    [52] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리 플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [53] 2-(2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [54] 3급-부틸 6-(1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
    [55] 3급-부틸 6-(1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤조[d]티아졸-2-일카바메이트,
    [56] 2-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-N-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [57] N-(4-3급-부틸벤질)-2-(2-(메틸설폰아미드)벤조[d]티아졸-6-일)프로판아미드,
    [58] 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아세트아미드,
    [59] N-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세트아미드,
    [60] 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [61] 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [62] 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1- 일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [63] 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [64] 2-(이소퀴놀린-7-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [65] 2-(이소퀴놀린-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [66] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드,
    [67] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드,
    [68] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴나졸린-6-일)프로판아미드,
    [69] 2-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드,
    [70] 2-(1H-인다졸-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [71] 2-(1H-인다졸-6-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [72] 2-(1H-인다졸-7-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메 틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [73] 2-(1-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸-4-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [74] 2-(인돌린-5-일)-N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판아미드,
    [75] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)프로판아미드,
    [76] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-옥소인돌린-5-일)프로판아미드 및
    [77] N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)프로판아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된,
    화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 유전자 VR1로 형질감염된 CHO K1 세포에 의한 FLIPR 검정에서, 2000nM 미만, 바람직하게는 1000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 매우 특히 바람직하게는 100nM 미만, 또한 매우 바람직하게는 75nM 미만, 추가의 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만 농도로, 100nM 농도로 존재하는 캅사이신의 약 50% 교체를 야기함을 특징으로 하는, 화합물.
  20. 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 반응 매질 중에서, 하나 이상의 환원제의 존재하에, 바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨, 수소화칼륨, 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화붕소나트륨 및 디(이소부틸)알루미늄 하이드라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제의 존재하에 반응시켜 하나 이상의 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
    하나 이상의 화학식 III의 화합물을 반응 매질 중에서 디페닐포스포릴 아지드 또는 HN3의 존재하에 반응시켜 하나 이상의 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
    하나 이상의 화학식 IV의 화합물을 반응 매질 중에서 하나 이상의 환원제의 존재하에, 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화붕소나트륨 및 디(이소부틸)알루미늄 하이드라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제의 존재하에 반응시키거나,
    반응 매질 중에서 촉매의 존재하에, 바람직하게는 백금계 또는 팔라듐계 촉매의 존재하에, 특히 바람직하게는 탄소 상 팔라듐의 존재하에 및 수소의 존재하에 또는 하이드라진의 존재하에 반응시키거나,
    반응 매질 중에서 트리페닐포스핀의 존재하에 반응시켜 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
    또는, 하나 이상의 화학식 VI의 화합물을 반응 매질 중에서 하나 이상의 촉매의 존재하에, 바람직하게는 하나 이상의 팔라듐계 또는 백금계 촉매의 존재하에, 특히 바람직하게는 탄소 상 팔라듐의 존재하에, 수소 대기하에, 임의로 하나 이상의 산의 존재하에, 바람직하게는 염산의 존재하에 반응시키거나,
    BH3·S(CH3)2, 리튬 알루미늄 수화물 및 수소화붕소나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제의 존재하에, 임의로 NiCl2의 존재하에 반응시켜 임의로 상응하는 염 형태, 바람직하게는 상응하는 하이드로클로라이드의 형태로 하나 이상의 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리하고,
    하나 이상의 화학식 V의 화합물을 반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 적합한 커플링제의 존재하에, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
    반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112009070307044-PCT00250
    위의 화학식 II에서,
    R8, U, T, V 및 W는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R은 수소, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-6 알킬 잔기이다.
    화학식 III
    Figure 112009070307044-PCT00251
    위의 화학식 III에서,
    R8, U, T, V 및 W는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
    화학식 IV
    Figure 112009070307044-PCT00252
    위의 화학식 IV에서,
    R8, U, T, V 및 W는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
    화학식 V
    Figure 112009070307044-PCT00253
    위의 화학식 V에서,
    R8, U, T, V 및 W는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
    화학식 VI
    Figure 112009070307044-PCT00254
    위의 화학식 VI에서,
    R8, U, T, V 및 W는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
    화학식 VII
    Figure 112009070307044-PCT00255
    위의 화학식 VII에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖는다.
    화학식 VIII
    Figure 112009070307044-PCT00256
    위의 화학식 VIII에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다.
    화학식 I
    Figure 112009070307044-PCT00257
    위의 화학식 I에서,
    T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  21. 하나 이상의 화학식 X의 화합물을 반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 적합한 커플링제의 존재하에, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
    반응 매질 중에서, 임의로 하나 이상의 염기의 존재하에 하나 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 Im의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 임의로 정제하고/하거나 분리함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 제조 방법.
    화학식 X
    Figure 112009070307044-PCT00258
    위의 화학식 X에서,
    R8, U, T, V 및 W는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖는다.
    화학식 VII
    Figure 112009070307044-PCT00259
    위의 화학식 VII에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖는다.
    화학식 VIII
    Figure 112009070307044-PCT00260
    위의 화학식 VIII에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖고,
    LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이다.
    화학식 Im
    Figure 112009070307044-PCT00261
    위의 화학식 Im에서,
    T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 의미를 갖는다.
  22. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 보조 성분을 함유하는 약제.
  23. 제22항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 통각과민; 이질통; 작열통 및 편두통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 약제.
  24. 제22항에 있어서, 우울증; 신경병증; 신경 손상; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 및 간질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 약제.
  25. 제22항에 있어서, 기도 질환, 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기도 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장 관의 질환 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 상태; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 음식 섭취 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음식 섭취 장애; 의약품 의존; 의약품 남용; 의약품 의존과 관련된 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존과 관련된 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존과 관련된 금단 증상; 이뇨; 항나트륨뇨배설; 심혈관계에 대한 영향; 각성 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방; 및/또는 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 발열요법, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 목적하지 않는 부작용의 억제를 위한, 약제.
  26. 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 관절통; 통각과민; 이질통; 작열통 및 편두통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방 을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  27. 우울증; 신경병증; 신경 손상; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 및 간질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  28. 기도 질환, 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기도 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 질환 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 상태; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 창자, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 음식 섭취 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음식 섭취 장애; 의약품 의존; 의약품 남용; 의약품 의존과 관련된 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물 남용; 약물 의존과 관련된 금단 증상; 알코올 의존; 알코올 남용 및 알코올 의존과 관련된 금 단 증상; 이뇨; 항나트륨뇨배설; 심혈관계에 대한 영향; 각성 증가; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 증가; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방; 및/또는 바람직하게는 캅사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캅사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 발열요법, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 목적하지 않는 부작용의 억제를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
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