JP2014532742A - バニロイド受容体リガンドとしての、ｎ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての、Ｎ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとする式（Ｒ）のカルボキサミドおよび尿素誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、また、疼痛ならびにさらなる疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。

Description

本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての、Ｎ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。

疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。

カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。

バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）に対して親和性を有する化合物は例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）（特許文献１）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）（特許文献２）から知られている。

ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号 ＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号

バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。

したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。

医薬組成物の摂取および排出に関与するトランスポーター分子との相互作用が弱いか、または存在しないことも、医薬組成物の生物学的利用能の改善および最大でも僅かな相互作用の現れとみなし得る。さらに、そのような試験結果によって、医薬組成物の相互作用が最大でも僅かであるか、または全くないことが予測され得ることも示唆されるように、医薬組成物の分解および排出に関与する酵素との相互作用も、可能な限り僅かであるべきである。

したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。

この目的は、本明細書に記載されている主題によって達成される。

下記に示されているとおりの一般式（Ｒ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。

ＶＲ１−受容体に関するその活性に加えて、１つまたは複数の追加の有利な特性、例えば、適切な効力、適切な有効性、体温および／または熱疼痛閾値の上昇がないこと；水性媒体などの生物学的関連媒体における、特に、緩衝液系においてなどの生理学的に許容可能なｐＨ値の水性媒体における、例えば、リン酸塩緩衝液系における適切な溶解性；適切な代謝安定性および多様性（例えば、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素などの肝酵素の酸化能力に対する十分な安定性、およびこれらの酵素を介しての代謝による排泄に関する十分な多様性）などを示す、下記で示すとおりの一般式（Ｒ）の置換化合物が特に適している。

したがって、本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩および／または生理学的に許容可能なその溶媒和物の形態である、一般式（Ｒ）の置換化合物に関する

［式中、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦＨ_２、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択され（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、非置換のＣ_１〜４アルキル、または非置換のＣ_３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキル、およびＯ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ_３）を示し、
ｑは、０、１または２を示し、
Ｒ^１１２は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で非置換もしくは一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表し、
Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、またはＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表すか（ここで、Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、およびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ｑ≠０であることを条件として、
Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している］。

用語「単一の立体異性体」は好ましくは、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を意味する。

用語「生理学的に許容可能な塩」は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。

少なくとも１個の本発明による化合物と、少なくとも１個の生理学的に許容可能な酸との生理学的に許容可能な塩は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１個の本発明による化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容可能な酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。したがって、塩酸塩およびクエン酸塩が、特に好ましい塩である。

少なくとも１個の本発明による化合物と、少なくとも１個の生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は好ましくは、本発明の意味では、アニオンとしての少なくとも１個の本発明による化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の好ましくは無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ_１〜４アルキル残基を表すアンモニウム塩［ＮＨ_ｘＲ_４−ｘ］^＋も好ましく、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が好ましい。

用語「アルキル」および「Ｃ_１〜４アルキル」は好ましくは、本発明の意味では、個々に分枝または非分枝であってよく、かつ非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば一置換、二置換、もしくは三置換されていてよく、かつ１〜４個の炭素原子、すなわち、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を含有してよい非環式飽和の脂肪族炭化水素残基を含む、すなわち、Ｃ_１〜４脂肪族残基、すなわち、Ｃ_１〜４アルカニルを含む。好ましいＣ_１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチルおよびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される。

用語「アルキル」、および「Ｃ_１〜４アルキル」に関係して、用語「一置換」、または二置換もしくは三置換などの「多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子のそれぞれ互いに独立した単一の置換または複数の置換、例えば二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換の残基および基などの多置換の残基および基に関する、二置換または三置換などの用語「多置換」には、異なる原子上または同じ原子でのこれらの残基および基の多置換、例えば、ＣＦ_３もしくはＣＨ_２ＣＦ_３の場合においてのように、同じ炭素原子上での、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨＣｌ_２の場合においてのように、様々な点での三置換が包含される。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数の置換を実施することができる。

用語「シクロアルキル」および「Ｃ_３〜６シクロアルキル」は好ましくは、本発明のこの目的のためには、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族（脂環式）炭化水素、すなわち、炭化水素が飽和していて、かつ非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば、一置換、二置換、もしくは三置換されていてよいＣ_３〜６−脂環式残基を意味する。シクロアルキルは、シクロアルキル残基の任意の望ましく可能な環員を介して、個々の上位一般構造に結合していてよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、より好ましくはシクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。特に好ましいシクロアルキルは、シクロプロピルである。

用語「ヘテロシクリル」および「３員〜６員のヘテロシクリル」は好ましくは、本発明の意味では、３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員を有する脂肪族飽和ヘテロシクロアルキルを含み、すなわち、少なくとも１個の、適切ならば、さらには２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ_１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられている３員〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの環員は非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば一置換、二置換、もしくは三置換されていてよい。したがって、ヘテロシクリルは、ヘテロ脂環式残基である。本発明によるヘテロシクリルは、基Ｒ^１１２およびＲ^１１３と、加えて、それらを連結している窒素原子とから形成されており、すなわち、少なくとも１個のＮを環員として含有する。アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルを含む基からのヘテロシクリル残基が好ましい。

用語「シクロアルキル」、「Ｃ_３〜６シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、および「３員〜６員のヘテロシクリル」に関係して、用語「一置換」、または二置換もしくは三置換などの「多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子のそれぞれ互いに独立した単一の置換または複数の置換、例えば二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換の残基および基などの多置換の残基および基に関する、二置換または三置換などの用語「多置換」には、異なる原子上または同じ原子上でのこれらの残基および基の多置換、例えば、１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合においてのように、同じ炭素原子上での、または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合においてのように、様々な点での二置換が包含される。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数の置換を実施することができる。

本発明の範囲内において、式中で使用される記号：

は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。

本発明による化合物の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

より好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

なおより好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

いっそうより好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

特に、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

なおより特に好ましくは、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈである。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの１個または２個、好ましくはＲ^１０２および／またはＲ^１０３は、Ｈを示す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの１個は、Ｈを表し、好ましくはＲ^１０３は、Ｈを表す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

本発明による化合物のまだ別の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

本発明による化合物のいっそう別の好ましい実施形態では、
Ｒ^１０２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０１およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０１およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

本発明による化合物のまだ別のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、ＦおよびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は両方とも、Ｈを表す。

本発明による化合物のいっそう別のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０３は、Ｈを表す。

好ましくは、
Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｆ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、ＦおよびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、特には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

本発明による別の特に好ましい実施形態では、特にｑが０、１、または２を示し、ＡがＮを示す場合に、部分構造（ＲＳ２）は：

以下からなる群から選択される。

なおより特に好ましくは、特にｑが０、１、または２を示し、ＡがＮを示す場合に、部分構造（ＲＳ２）は：

以下からなる群から選択される。

最も好ましくは、特にｑが０、１、または２を示し、ＡがＮを示す場合に、部分構造（ＲＳ２）は：

以下からなる群から選択され、

好ましくは、特にｑが０、１、または２を示し、ＡがＮを示す場合に、以下からなる群から選択される。

本発明による別の特に好ましい実施形態では、特にｑが１または２を示し、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示す場合に、部分構造（ＲＳ２）は：

以下からなる群から選択される。

なおより特に好ましくは、特にｑが１または２を示し、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示す場合に、部分構造（ＲＳ２）は：

以下からなる群から選択される。

最も好ましくは、特にｑが１または２を示し、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示す場合に、部分構造（ＲＳ２）は：

以下からなる群から選択され、

好ましくは、特にｑが１または２を示し、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示す場合に、以下からなる群から選択される。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。

好ましくは、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表す。

より好ましくは、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表す。

本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、Ｒ^２はＣＦ_３を表す。

本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、Ｒ^２はｔｅｒｔ．−ブチルを表す。

本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、Ｒ^２はシクロプロピルを表す。

本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

好ましくは、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

より好ましくは、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

なおより好ましくは、
Ｒ^７およびＲ^９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される。

本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態では、Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈである。

本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ^９はＨを示す。

本発明による化合物のまだ別の好ましい実施形態では、
Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ^９はＨを表す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ａは、ＮまたはＣ（ＣＨ_３）を示す。

本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、ＡはＮを示す。

本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、ＡはＣ（ＣＨ_３）を示す。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
ｑは、１または２、好ましくは１を示す。

本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ａは、Ｎを示し、
Ｒ^１１２は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、およびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
好ましくは、Ｈまたは非置換のＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、またはＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表し、ここで、Ｃ_１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、およびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されており；
好ましくは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、またはＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表し、ここで、Ｃ_１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換であるか；または
ｑ≠０であることを条件として、
Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成しており；
好ましくは、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成しているか；あるいは
Ａは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
Ｒ^１１２は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、およびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表し；
好ましくはＨまたは非置換のＣ_１〜４アルキルを表し；
Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、およびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）を表し；
好ましくは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、または非置換のＣ_１〜４アルキルを表すか；または
ｑ≠０であることを条件として、
Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成しており；
好ましくは、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換の３員〜６員のヘテロシクリルを形成している。

本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
ｑは、０、１、または２、好ましくは１または２、より好ましくは１を示し、
Ａは、Ｎを示し、
Ｒ^１０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；特には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；最も好ましくは、ＦまたはＣｌを示し；
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；なおより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；特には、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；最も好ましくは、互いに独立に、ＦまたはＣｌを示すか；または
ｑは、１、または２、好ましくは１を示し、
Ａは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）、好ましくは、Ｃ（ＣＨ_３）を示し、
Ｒ^１０１は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；より好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；特には、Ｈ、Ｆ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；最も好ましくは、Ｆを示し；
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；なおより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；特には、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ_３からなる群から選択され；最も好ましくは、互いに独立に、ＦまたはＣｌを示す。

本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、部分構造（ＲＳ１）は、

部分構造（ＰＲ１）

［式中、
Ｒ^１１４は、ＮＨ_２または非置換のＣ_１〜４アルキルを表し；好ましくは、ＮＨ_２、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３を表し、より好ましくは、ＮＨ_２またはＣＨ_３を表し、特には、ＣＨ_３を表す］を表すか、または
部分構造（ＰＲ２−ａ）または（ＰＲ２−ｂ）

［式中、部分構造（ＰＲ２−ｂ）中のＣ_１〜４アルキルは、非置換か、または＝ＯまたはＯＨで一置換されており、好ましくは非置換であり、かつ部分構造（ＰＲ２−ｂ）中のＣ_１〜４アルキルは好ましくは、メチルおよびエチルからなる群から選択される］
を表すか、または
以下の部分構造

のうちのいずれかを表す。

好ましくは、部分構造（ＲＳ１）は、

部分構造（ＰＲ１）

［式中、Ｒ^１１４は、ＮＨ_２または非置換のＣ_１〜４アルキルを表し；好ましくは、ＮＨ_２、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３を表し、より好ましくは、ＮＨ_２またはＣＨ_３を表し、特には、ＣＨ_３を表す］
を表す。

本発明の特に好ましい実施形態では、
Ａは、Ｎを示し、
Ｒ^１０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個は≠Ｈであるか、または
Ａは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）、好ましくは、Ｃ（ＣＨ_３）を示し、
Ｒ^１０１は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
好ましくは、ここで、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ^７およびＲ^９は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
部分構造（ＲＳ１）は、

部分構造（ＰＲ１）

［式中、
Ｒ^１１４は、ＮＨ_２、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３を表す］
を表す。

本発明の別の特に好ましい実施形態では、
Ｒ^１０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ^７およびＲ^９は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ａは、Ｎを示し、
Ｒ^１１２は、Ｈまたは非置換のＣ_１〜４アルキルを表し、好ましくは、Ｈ、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３を示し、より好ましくはＨまたはＣＨ_３を示し、特にはＨを示し、
Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、またはＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表し（ここで、Ｃ_１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換である）、好ましくは、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２または非置換のＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表し、より好ましくは、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_２ＣＨ_３を表し、なおより好ましくは、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２またはＳ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表し、特には、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を表すか、または
Ａは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）、好ましくはＣ（ＣＨ_３）を示し、
Ｒ^１１２は、Ｈまたは非置換のＣ_１〜４アルキルを表し、好ましくは、Ｈ、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３を示し、より好ましくは、ＨまたはＣＨ_３を示し、特には、Ｈを示し、
Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、または非置換のＣ_１〜４アルキルを表し、好ましくは、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２を表す。

一般式（Ｒ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｒ０−ａ）および／または（Ｒ０−ｂ）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｒ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｒ１−ａ）、（Ｒ１−ａ−１）および／または（Ｒ１−ａ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

さらに、一般式（Ｒ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｒ１−ｂ）、（Ｒ１−ｂ−１）、および／または（Ｒ１−ｂ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

加えて、一般式（Ｒ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｒ１−ｃ）、（Ｒ１−ｃ−１）、および／または（Ｒ１−ｃ−２）を有する：

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｒ）の本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態は、一般式（Ｒ１−ｄ）、（Ｒ１−ｄ−１）および／または（Ｒ１−ｄ−２）を有する。

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

一般式（Ｒ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｒ１−ｅ）、（Ｒ１−ｅ−１）および／または（Ｒ１−ｅ−２）を有する。

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

加えて、一般式（Ｒ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｒ１−ｆ）、（Ｒ１−ｆ−１）および／または（Ｒ１−ｆ−２）を有する。

［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。

本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｒ）、（Ｒ１−ａ）、（Ｒ１−ａ−１）、（Ｒ１−ｂ）、（Ｒ１−ｂ−１）、（Ｒ１−ｃ）、（Ｒ１−ｃ−１）、（Ｒ１−ｄ）および／または（Ｒ１−ｄ−１）の化合物中の基Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯ−ＣＨ_３、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表し（好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯＣＨ_３を表す場合に、より好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、またはＣｌを表す場合に、なおより好ましくは、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が両方とも、Ｈを表す場合に）、残りの個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。

特に好ましい本発明の実施形態では、一般式（Ｒ）、（Ｒ１−ａ）、（Ｒ１−ａ−２）、（Ｒ１−ｂ）、（Ｒ１−ｂ−２）、（Ｒ１−ｃ）、（Ｒ１−ｃ−２）、（Ｒ１−ｄ）、および／または（Ｒ１−ｄ−２）の化合物中の基Ｒ^１０１は、Ｆ、ＣＦ_３、またはＯ−ＣＨ_３、好ましくはＦまたはＯＣＨ_３、最も好ましくはＦを表し（好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯＣＨ_３を表す場合に、より好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、またはＣｌを表す場合に、なおより好ましくは、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が両方とも、Ｈを示す場合に）、残りの個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。

本発明のさらに特に好ましい実施形態では、一般式（Ｒ１−ｅ）、（Ｒ１−ｅ−１）、（Ｒ１−ｅ−２）、（Ｒ１−ｆ）、（Ｒ１−ｆ−１）、および／または（Ｒ１−ｆ−２）の化合物中の基Ｒ^１０１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯ−ＣＨ_３、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表し（好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、またはＯＣＨ_３を表す場合に、より好ましくは、Ｒ^１０３がＨであり、かつＲ^１０２がＨ、Ｆ、またはＣｌを表す場合に、なおより好ましくは、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が両方とも、Ｈを示す場合に）、残りの個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。

特に好ましいのは、場合によって、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である下記の群からの本発明による化合物である：
Ｂ１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ２ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ４ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ５ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ７ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ８ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１０ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−尿素；
Ｂ１２ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−尿素；
Ｂ１３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−クロロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メチルアミノ−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ１５ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ１６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１７ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１８ Ｎ−［［２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１９ Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ２０ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ２１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ２２ ２−［３−クロロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ２３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｂ２４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（エチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ｂ２５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（エチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ｂ２６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｂ２７ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３，５−ジフルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ２８ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ２９ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ３０ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ３１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ３２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３，５−ジフルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ３３ Ｎ−［［４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−メチル］−アセトアミド；
Ｂ３４ Ｎ−［［４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−メチル］−アセトアミド；
Ｂ３５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ３６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ３７ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−アセトアミド；
Ｂ３８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
Ｂ３９ １−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−３−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ４０ １−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−３−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ４１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ４２ ２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ４３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ４４ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ４５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ４６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ４７ ２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ４８ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ４９ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ５０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ５１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ５２ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ５３ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ５４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ５５ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ５６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ５７ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ５８ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ５９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ６０ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ６１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ６２ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ６３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ６４ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ６５ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ６６ ２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ６７ ２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ６８ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ６９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ７０ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ７１ １−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ７２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ７３ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ７４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ７５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ７６ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ７７ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ７８ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ７９ １−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ８０ １−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−３−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ８１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ８２ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ８３ １−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ８４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ８５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ８６ １−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ８７ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ８８ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ８９ １−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ９０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ９１ １−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
Ｂ９２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−尿素；
Ｂ９３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ９４ ２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｂ９５ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ９６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ９７ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ９８ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ９９ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ピロリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ１００ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ１０１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−尿素；
Ｂ１０２ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１０３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１０４ Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｂ１０５ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−尿素；
Ｂ１０６ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メチル−フェニル］−プロピオンアミド；および
Ｂ１０７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メチル−フェニル］−プロピオンアミド。

さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０％の置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。

プロセスにおいて、Ｃａ^２＋流入を、Ｃａ^２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。

本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。

したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の本発明による化合物と、また適切ならば１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。

これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。

同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。

本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。

本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。

適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の本発明による置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（blasting agent）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。

使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。

例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ(編者)、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ７６〜９３に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。

本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。

特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。

最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。

本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤に関する。

したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。

したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。

疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための本発明による置換化合物、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤が、最も特に好ましい。

本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の本発明による置換化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤の少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用にさらに関する。

本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の本発明による置換化合物を哺乳動物に投与することを含む。

疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ、Ｐａｉｎ １９８８、３３（１）、８７〜１０７； Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ｐａｉｎ １９９２、５０（３）、３５５〜３６３）において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４ ７９（１９４１）））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ １９７７、４、１６１〜１７４によって）によって示すことができる。

本発明はさらに、本発明による置換化合物を調製するプロセスに関する。

特に、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、少なくとも１種の一般式（Ｒ−ＩＩ）の化合物を

［式中、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^２、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、Ｄ＝ＯＨまたはＨａｌである一般式（Ｒ−ＩＩＩ）の化合物と

［式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＣｌを表し、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３およびｑはそれぞれ、前述の意味のうちの１つを有し、ＡはＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示す］、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｒ）の化合物を形成するか

［式中、ＡはＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を表し、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２ならびにＲ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３およびｑは、前述の意味のうちの１つを有する］；または
反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基および／または少なくとも１種のカップリング試薬の存在下で、少なくとも１種の一般式（Ｒ−ＩＩ）の化合物を

［式中、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２は、前述の意味のうちの１つを有する］反応させて、一般式（Ｒ−ＩＶ）の化合物を形成し

［式中、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２は、前述の意味のうちの１つを有する］、前記化合物を適切ならば精製および／または単離し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（Ｒ−ＩＶ）の化合物を一般式（Ｒ−Ｖ）の化合物と反応させて

［式中、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３およびｑは、前述の意味のうちの１つを有し、Ａは、Ｎを示す］、一般式（Ｒ）の化合物を形成する

［式中、ＡはＮを表し、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、およびＲ^２ならびにＲ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３およびｑは、前述の意味のいずれかを有する］
プロセスによって、本発明による化合物を調製することができる。

上記で示した一般式（Ｒ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（Ｒ−ＩＩ）の化合物と、特にＤ＝ＯＨである上記で示した一般式（Ｒ−ＩＩＩ）のカルボン酸との反応を、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、適切ならば、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で実施する。

別法では、上記で示した一般式（Ｒ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（Ｒ−ＩＩ）の化合物と、Ｄ＝Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、脱離基としてのハロゲン、好ましくは、塩素または臭素原子を表す）である上記で示した一般式（Ｒ−ＩＩＩ）のカルボン酸ハロゲン化物との反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびジイソプロピルアミンからなる群から選択される有機塩基または無機塩基の存在下、−７０℃〜１００℃の温度で実施する。

上記で示した式（Ｒ−ＩＩ）、（Ｒ−ＩＩＩ）、（Ｒ−ＩＶ）、および（Ｒ−Ｖ）の化合物はそれぞれ、市販されていて、かつ／または当業者に知られている従来のプロセスを使用して調製することができる。特に、これらの化合物を調製するプロセスは例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号（特許文献１）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号（特許文献２）に開示されている。これらの参照文献の対応する部分は、本明細書により本開示の一部であると考えられる。

本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。

本発明による置換化合物は、その遊離塩基の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に許容可能な塩の形態で、さらに水和物などの溶媒和物の形態で単離することができる。

例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に許容可能な塩に変換することができる。個々の本発明による置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に許容可能な塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。

したがって、本発明による置換化合物の遊離酸のような本発明による置換化合物を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に許容可能な塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨ_ｘＲ_４−ｘ］^＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ_１〜４アルキル残基を表す）が包含される。

本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。

その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。

下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。

ステップｊ０１で、当業者が熟知している方法によって、メタノールを使用して、Ｈａｌが好ましくはＣｌまたはＢｒを表す酸ハロゲン化物Ｊ−０をエステル化して、化合物Ｊ−Ｉを形成することができる。

ステップｊ０２で、例えばアセトニトリルＣＨ_３−ＣＮを適切ならば塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、ピバル酸メチルＪ−ＩをオキソアルキルニトリルＪ−ＩＩに変換することができる。

ステップｊ０３で、例えばヒドラジン水和物を使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、化合物Ｊ−ＩＩをアミノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＩＩに変換することができる。

ステップｊ０４で、例えば亜硝酸塩を使用するなどの当業者に知られている方法によって、初めにアミノ化合物Ｊ−ＩＩＩをジアゾニウム塩に変換することができ、シアン化物を適切ならばカップリング試薬の存在下で使用して、窒素を除去することで、そのジアゾニウム塩をシアノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＶに変換することができる。

ステップｊ０５で、例えば部分構造（ＲＳ２）のハロゲン化物、すなわち、Ｈａｌ−（ＲＳ２）を適切ならば塩基および／またはカップリング試薬の存在下で使用するか（ここで、Ｈａｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、またはボロン酸Ｂ（ＯＨ）_２（ＲＳ２）または対応するボロン酸エステルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＩＶをＮ位で置換させると、そうして、化合物Ｊ−Ｖを得ることができる。

別法では、ステップｋ０１で、例えば、金属水素化物などの適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、初めにエステルＫ−０を還元してアルデヒドＫ−Ｉを形成する第２の合成経路が、化合物Ｊ−Ｖを調製するために適している。

次いで、ステップｋ０２で、当業者に知られている方法によって、アルデヒドＫ−Ｉを、第一級アミンＫ−ＩＶから出発してステップｋ０５で得ることができるヒドラジンＫ−Ｖと反応させて、当業者に知られている方法によって水を除去することで、ヒドラジンＫ−ＩＩを形成することができる。

ステップｋ０３で、例えばＮＣＳなどの塩素化試薬を使用するなどの、二重結合を損なわない当業者に知られている方法によって、ヒドラジンＫ−ＩＩをハロゲン化、好ましくは塩素化することができ、こうして、化合物Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。

ステップｋ０４で、例えばハロゲン置換ニトリルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、ヒドラゾノイルハロゲン化物Ｋ−ＩＩＩをシアノ置換化合物Ｊ−Ｖに変換することができる。

ステップｊ０６で、例えば、パラジウム／活性炭などの適切な触媒を使用するか、または適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−Ｖを水素化することができ、こうして、化合物（Ｒ−ＩＩ）を得ることができる。

ステップｊ０７で、例えばクロロギ酸フェニルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｒ−ＩＩ）を化合物（Ｒ−ＩＶ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。

ステップｊ０８で、アミン（Ｒ−Ｖ）を尿素化合物（Ｒ）（式中、Ａ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｒ−ＩＶ）と反応させることによって、これを達成することができる。

ステップｊ０９で、アミン（Ｒ−ＩＩ）をアミド（Ｒ）（式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３））に変換することができる。例えば、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、好ましくはＤ＝Ｈａｌである式（Ｒ−ＩＩＩ）の塩化物と反応させることによって、または適切ならば適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＣＤＩの存在下、適切ならば塩基を加えて、Ｄ＝ＯＨである式（Ｒ−ＩＩＩ）の酸と反応させることによって、これを達成することができる。さらに、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、化合物（Ｒ−ＩＩＩａ）を反応させることによって、アミン（Ｒ−ＩＩ）をアミド（Ｒ）（式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３））に変換することができる。

Ａ＝Ｎである一般式（Ｒ）による化合物はさらに、一般反応スキーム２による反応シークエンスによって調製することができる。

ステップｖ１で、例えば、適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下でクロロギ酸フェニルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｒ−Ｖ）を化合物（Ｒ−Ｖａ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。

ステップｖ２で、アミン（Ｒ−ＩＩ）を尿素化合物（Ｒ）（式中、Ａ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｒ−Ｖａ）と反応させることによって、これを達成することができる。

反応ステップｊ０１からｊ０９、またｋ０１からｋ０５、さらにはｖ１およびｖ２を実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第６版、２００７； Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７； 著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓなどの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。

以下の例で、本発明をさらに説明するが、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」または「ｅｑｕｉｖ」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。

他の略語：
ｄ 日数
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＨ_３・Ｓ（ＣＨ_３）_２ ボラン−硫化メチル複合体（ＢＨ_３−ＤＭＳ）
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ_２Ｏ 水
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎまたはｍｉｎ． 分
ＭＳ 質量分析法
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ 体積対体積
ｗ／ｗ 重量対重量

調製された化合物の収率を最適化しなかった。

温度は全て、修正されていない。

明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標） Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。

カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。

クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。

中間体生成物および例示的化合物を全て、^１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］^＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された中間体生成物の全てについて実施した。
選択された中間体生成物の合成：
１．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンの合成（ステップｊ０１〜ｊ０６）
ステップｊ０１：塩化ピバロイル（Ｊ−０）（１当量、６０ｇ）を、メタノール（１２０ｍＬ）の溶液に３０分以内、０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１２０ｍＬ）を加えた後に、分離した有機相を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と共に共蒸留した。液体生成物Ｊ−Ｉを、純度９９％（５７ｇ）で得ることができた。

ステップｊ０２：ＮａＨ（パラフィン油中５０％）（１．２当量、４．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶かし、混合物を数分間撹拌した。アセトニトリル（１．２当量、４．２ｇ）を１５分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ピバル酸メチル（Ｊ−Ｉ）（１当量、１０ｇ）を１５分以内で滴加し、反応混合物を３時間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を氷冷水（２００ｇ）中に入れ、ｐＨ４．５まで酸性化し、ジクロロメタン（１２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩ）５ｇ（収率５１％）を固体の茶色の物質として得ることができた。

ステップｊ０３：室温で、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（Ｊ−ＩＩ）（１当量、５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に入れ、ヒドラジン水和物（２当量、４．４２ｇ）と混合し、３時間還流させた。蒸留によってエタノールを除去した後に得られた残渣を水（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩＩ）（５ｇ、収率８９％）を薄赤色の固体として得た。

ステップｊ０４：３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｊ−ＩＩＩ）（１当量、４０ｇ）を希ＨＣｌ（水１２０ｍＬ中にＨＣｌ１２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮＯ_２（１．０３当量、１００ｍＬ中に２５ｇ）と０〜５℃で、３０分間にわたって滴下混合した。３０分間撹拌した後に、反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３で中和した。ＫＣＮ（２．４当量、４８ｇ）、水（１２０ｍＬ）、およびＣｕＣＮ（１．１２当量、３１ｇ）の反応によって得られたジアゾニウム塩を、反応混合物に３０分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間、７５℃で撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、白色の固体（Ｊ−ＩＶ）（６．５ｇ、１５％）を生成した。

ステップｊ０５（方法１）：
３−ｔｅｒｔ．−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％）（１２．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の懸濁液に室温で、撹拌しながら加えた。１５分間撹拌した後に、１−ヨード−３−クロロベンゼン（３７．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に室温で滴加した。１００℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製して、生成物Ｊ−Ｖを得た。

ステップｊ０５（方法２）：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）_２（３−クロロフェニル）または対応するボロン酸エステル（２０ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れ、室温で撹拌しながらピリジン（２０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物Ｊ−Ｖを得る。

ステップｊ０６：（方法１）：
Ｊ−Ｖをパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）と共に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気に室温で６時間曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ−ＩＩ）を得た。

ステップｊ０６：（方法２）：
Ｊ−Ｖをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＨ_３・Ｓ（ＣＨ_３）_２（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３ｍＬ、３当量）をそれに加えた。反応混合物を８時間還流加熱し、それに２ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加え、反応混合物をさらに３０分間還流させた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）と混合し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒としての、ジクロロメタンおよびメタノールの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ−ＩＩ）を得る。

同様の手法で、１において本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した（し得る）。：

２．１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（ステップｋ０１〜ｋ０５およびｊ０６）
ステップｋ０１：保護ガス雰囲気下で、ＬＡｌＨ（水素化アルミニウムリチウム）（０．２５当量、０．７ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れた。エチル−２，２，２−トリフルオロアセタート（Ｋ−０）（１当量、１０ｇ）を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れ、懸濁液に−７８℃で、１時間にわたって滴加した。次いで、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、エタノール（９５％）（２．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温に加熱し、氷冷水（３０ｍＬ）に濃Ｈ_２ＳＯ_４（７．５ｍＬ）と共に入れた。有機相を分離し、真空下で濃縮し、反応生成物Ｋ−Ｉをすぐに、次の反応ステップｋ０２に導入した。

ステップｋ０５：３−クロロアニリン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、５０ｇ）を−５〜０℃で濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。温度を維持しながら、ＮａＮＯ_２（１．２当量、３２．４ｇ）、水（３０ｍＬ）、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２．２当量、７０．６ｇ）、および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を３時間にわたって滴加した。−５〜０℃でさらに２時間撹拌した後に、ＮａＯＨ溶液を使用して、反応混合物をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）４０ｇ（７２％）を茶色のオイルとして生成した。

ステップｋ０２：ｋ０１から得られたアルデヒド（Ｋ−Ｉ）（２当量、３００ｍＬ）および（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、２０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れ、５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製して、生成物（２５ｇ、７２％）Ｋ−ＩＩを茶色のオイルとして得た。

ステップｋ０３：ヒドラジンＫ−ＩＩ（１当量、２５ｇ）をジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３当量、１９．５ｇ）を室温で１５分以内で少量ずつ加え、混合物を３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸留によって除去し、残渣を酢酸エチルに入れた。酢酸エチルを真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物Ｋ−ＩＩＩ（２６．５ｇ、９２％）をピンク色に着色したオイルとして得た。

ステップｋ０４：室温で、塩化ヒドラゾノイルＫ−ＩＩＩ（１当量、１０ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に入れ、２−クロロアクリロニトリル（２当量、６．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２当量、１０．７ｍＬ）と混合した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物（５．５ｇ、５２％）を白色の固体Ｊ−Ｖとして得た。

ステップｊ０６（方法３）：
カルボニトリルＪ−Ｖ（１当量、１ｇ）をアンモニアのメタノール溶液（１５０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｈ−キューブ内で水素化した（１０バール、８０℃、１ｍＬ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）。真空下で溶媒を除去した後に、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（ＩＩ）を白色の固体（０．９２ｇ、９１％）として得ることができた。

同様の手法で、２で本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した（し得る）。：

３．メチルフェニル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマートの調製

ステップａ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９．１６ｇ、６６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、内容物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸フェニル（３．２８ｇ（２．６５ｍＬ）、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間滴加し、反応混合物全体を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を濾過し、濾液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物を白色の固体（３．２ｇ、４５％）として得た。

４．（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリドの調製

ステップａ：ナトリウムエトキシドの溶液（ナトリウム（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶かすことによって新たに調製）に、シュウ酸ジエチル（０．９２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、続いて、シクロプロピルメチルケトン（０．７４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、３時間撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。残った水性層を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡茶色の液体（４００ｍｇ、３１％）を得た。

ステップｂ：ステップ−ａ生成物（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、塩酸メトキシルアミン（水中３０％の溶液、０．４ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、反応混合物を１時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残った水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体（１８０ｍｇ、７８％）を得た。

ステップｃ：ステップ−ｂ生成物（１．１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．８４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、酢酸（２０ｍＬ）に入れ、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）および反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル（４：９６））によって精製して、淡茶色の半固体（１．１５ｇ、７７％）を得た。

ステップｄ：ステップ−ｃ生成物（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０８ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ）を使用して、残渣のｐＨ約３に調整した。酸性の水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体（１．４ｇ、６２％）を得た。

ステップｅ：ステップ−ｄ生成物（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．６当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、生じた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。炭酸水素アンモニウム（０．８４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ；溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル（１６：８４））によって精製して、白色の固体（１ｇ、７２％）を得た。

ステップｆ：ステップ−ｅ生成物（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３．ＤＭＳ（１．４４ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を加えた（反応混合物のｐＨは約４）。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ、３回）で洗浄して、塩酸塩化合物を白色の固体（６００ｍｇ、２８％）として得た。

例示的化合物の合成：
１．アミド（Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３））の調製
スキーム１（ステップｊ０９）においてのとおり、一般式（Ｒ−ＩＩ）のアミンを一般式のカルボン酸または一般式（Ｒ−ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体と反応させて、一般式（Ｒ）の化合物［式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）（アミド）］を形成するための一般的な指示

１．１ 方法Ａ：
一般式（Ｒ−ＩＩＩ）の酸（１当量）、一般式（Ｒ−ＩＩ）のアミン（１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１．２当量）をＤＭＦ（酸１０ｍｍｏｌ／２０ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌し、その後、そこに水を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、水性相をＮａＣｌで飽和させ、続いて、ＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２などの種々の比でのＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして、生成物（Ｒ）を得る。

１．２ 方法Ｂ：
一般式（Ｒ−ＩＩＩ）の酸（１当量）および一般式（Ｒ−ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）、およびトリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、こうして（Ｒ）を得る。

１．３ 方法Ｃ：
一般式（Ｒ−ＩＩＩ）の酸（１当量）を初めに、塩素化剤と、好ましくは塩化チオニルと混合し、こうして得られた混合物を還流下で沸騰させ、こうして、酸（Ｒ−ＩＩＩ）を、対応する酸塩化物に変換する。一般式（Ｒ−ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、こうして、（Ｒ）を得る。

１．４ 方法Ｄ：
フェニルエステル（Ｒ−ＩＩＩａ）（１当量）および対応するアミン（Ｒ−ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｒ）を得る。

例示的化合物Ｂ１〜Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１５〜Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２９〜Ｂ３０、Ｂ３７、Ｂ４２〜Ｂ４３、Ｂ４７、Ｂ６３〜Ｂ６８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８８、Ｂ９３〜Ｂ９８、およびＢ１０２〜Ｂ１０４、およびＢ１０６〜Ｂ１０７を、本明細書で上記した方法のうちのいずれかを使用して得た。

２．尿素（Ａ＝Ｎ）の調製
一般式（Ｒ−ＩＩ）または（Ｒ−Ｖ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させて、式（Ｒ−ＩＶ）または（Ｒ−Ｖａ）の化合物を形成し（スキーム１、ステップｊ０７およびスキーム２、ステップｖ１）、続いて、式（Ｒ−ＩＶ）の化合物を一般式（Ｒ−Ｖ）のアミンと（スキーム１、ステップｊ０８）、または式（Ｒ−Ｖａ）の化合物を一般式（Ｒ−ＩＩ）のアミンと（スキーム２、ステップｖ２）反応させて、一般式（Ｒ）の化合物［式中、Ａ＝Ｎ］を形成するための一般的な指示：

ステップｊ０７／ステップｖ１：一般式（Ｒ−ＩＩ）または（Ｒ−Ｖ）のアミン（１当量）をジクロロメタン（７０ｍＬ中にアミン１０ｍｍｏｌ）に入れ、これにクロロギ酸フェニル（１．１当量）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２などの種々の比でのＳｉＯ_２、ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｒ−ＩＶ）または（Ｒ−Ｖａ）を得る。

ステップｊ０８／ステップｖ２：得られたカルバミン酸フェニルエステル（Ｒ−ＩＶ）または（Ｒ−Ｖａ）（１当量）および対応するアミン（Ｒ−Ｖ）または（Ｒ−ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１などの種々の比でのＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｒ）を得る。

例示的化合物Ｂ１１〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ２４〜Ｂ２５、Ｂ２７〜Ｂ２８、Ｂ３１〜Ｂ３６、Ｂ３８〜Ｂ４１、Ｂ４４〜Ｂ４６、Ｂ４８〜Ｂ６２、Ｂ６９〜Ｂ７５、Ｂ７７〜Ｂ８１、Ｂ８３〜Ｂ８７、Ｂ８９〜Ｂ９２およびＢ９９〜Ｂ１０１ならびにＢ１０５を、本明細書に前記した方法のうちのいずれかを使用して得た。

選択された例示的化合物の詳細な合成
例Ｂ５：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：（４−ブロモフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６８７ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４ｍＬ、５．１０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。Ｎ−（４−ブロモベンジル）メタンスルホンアミド（６７５ｍｇ）を得た（収率９５％）。

ステップ２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）メタンスルホンアミド（６７５ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、２−クロロプロピオン酸エチル（０．４２ｍＬ）、マンガン（２８０ｍｇ）、および（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）−ジブロミド（ＮｉＢｒ_２ｂｉｐｙ）（６７ｍｇ、０．１７８８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＦＡ（１〜２滴）を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を１ＮのＨＣｌによって加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。エチル２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパノアート（３２５ｍｇ）を得た。

ステップ３：エチル２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパノアート（３２５ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、次いで、室温に冷却し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ３〜４まで酸性化した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（７４ｍｇ）を収率２５％で得た。

ステップ４：２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（３７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（４４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ＥＤＣ（４１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。例化合物Ｂ５（６２ｍｇ）を収率８４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｍ，８Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｔ，１Ｈ）、４．５（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｑ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）。

例Ｂ１７：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン（９２４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、この溶液に、塩化エタンスルホニル（０．８２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をＣＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、純粋な形でＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミド（１．０６ｇ、７９％）を得た。

ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミド（３０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、マンガン（１１３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ_２ｂｉｐｙ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エチル−２−クロロプロピオナート（０．１７ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（０．００２ｍｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１日撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（７滴）によってクエンチし、次いで、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製した。純粋な形のエチル２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパノアート（６５ｍｇ、２０％）を得た。

ステップ３：エチル２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパノアート（３０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、マンガン（１１３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ_２ｂｉｐｙ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エチル−２−クロロプロピオナート（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（０．００２ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１日撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（７滴）によってクエンチし、次いで、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製した。純粋な形の２−（４−（エチル−スルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６５ｍｇ、２０％）を得た。

ステップ４：２−（４−（エチル−スルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中に溶かして混合し、続いて、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、純粋な形の例Ｂ１７（１０４ｍｇ、９２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、７．０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、６．５７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、４．４３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_２）、４．２７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_２）、３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド１Ｈ）、２．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，エタンスルホニルアミド２Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド３Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，エタンスルホニルアミド３Ｈ）。

例Ｂ２２：２−［３−クロロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：１（３ｇ、１６．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。２（３．５５７ｇ）を収率９９％で得た。

ステップ２：２（３．５５７ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。反応混合物を２時間撹拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。３（５．１５ｇ）を収率８７％で得た。

ステップ３：３（４．４１９ｇ、１３．２８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．６ｇ、１３．６８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．５ｇ、１．３２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。セライトパッドを使用して、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。４（１．０４４ｇ）を収率３７％で得た。

ステップ４：４（９３１ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、１７８ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３ｍｌ、４．４４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水で希釈した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５（６４２ｍｇ）を収率６５％で得た。

ステップ５：５（６４２ｍｇ、２．８７０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２８７ｍｇ、７．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨを用いて、ｐＨ３〜４まで酸性化した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。６（６６５ｍｇ）を収率９９％で得た。

ステップ６：６（２２４ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）および７（３２４ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ＥＤＣ（３０７ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１７ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。８（３６６ｍｇ）を収率７８％で得た。

ステップ７：０℃に冷却した８（３６６ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３４２ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（１９ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮａＢＨ_４（２０７ｍｇ、５．４８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応は発熱性、かつ発泡性であった。生じた反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し続けた。ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）（０．０９ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。９（２２７ｍｇ）を収率５０％で得た。

ステップ８：０℃に冷却した９（２２７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を０℃で１時間、かつ室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて、ｐＨ８〜９まで塩基性にした。セライトパッドを使用して、混合物を濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１０（１１６ｍｇ）を収率６２％で得た。

ステップ９：０℃に冷却した１０（１１６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１１６ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１１（１０８ｍｇ）を収率８０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｔ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）。

例Ｂ２８：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：１（２９９ｍｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．１８ｍｌ、２．３４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２（３３３ｍｇ）を収率７４％で得た。

ステップ２：２（３３３ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、カリウムフタルイミド（２９３ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３（５３５ｍｇ）を粗製物として得た。

ステップ３：３（２１８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（２４６ｍｇ、３．０８９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ、０．０７７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。４（４６ｍｇ）を収率３９％で得た。

ステップ４：０℃に冷却した４（４６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５（４３ｍｇ）を収率６２％で得た。

ステップ５：５（４３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の撹拌溶液に、炭素上１０％のパラジウム（５ｍｇ）を加えた。混合物に、Ｈ_２（ガス）バルーンを装入した。生じた混合物を３時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。６（４１ｍｇ）を収率９９％で得た。

ステップ６：６（４１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（３４ｍｇ、０．２１４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．２４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。７（５４ｍｇ）を収率８３％で得た。

ステップ７：７（２８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および８（２３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。９（例化合物Ｂ２８）（３２ｍｇ）を収率７５％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｑ，４Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。

例Ｂ２９：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：市販の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミンをピリジン中で撹拌し、塩化メタンスルホニル（１．９当量）を０℃で滴加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を、１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１を得る。

ステップ２：化合物１を無水ＤＭＦに溶かし、Ｎ_２を装入する。市販のルチル（ｒｔｈｙｌ）−２−クロロプロピオナート（１．３当量）を滴加し、マンガン（２当量）、ＮｉＢｒ_２ｂｉｐｙ（０．１当量）を、続いてＴＦＡ（０．０２６当量）を加える。反応混合物を一晩還流させる。反応混合物を周囲温度に加温する。反応物を、１ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、有機層をジエチルエーテルで抽出する。抽出した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、化合物２に濃縮し、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用する。

ステップ３：粗製の化合物２をアセトン中、０℃で撹拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５当量）を加える。ヨウ化メチル（３当量）を滴加し、反応混合物を還流させる。１５時間後、反応混合物を、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物３として得る。

ステップ４：化合物３のＴＨＦおよび水（１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．５当量）を加え、生じた混合物を室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物を、ＡｃＯＨ酸を用いて２〜３のｐＨまで酸性化した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物４を得た。

ステップ５：カルボン酸（４）の１，４−ジオキサン中の溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１当量）を、かつ滴下でＴＥＡ（２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、続いて、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、例化合物Ｂ２９を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．６４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，ピラゾール−α−Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−α−Ｈ）、３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−α−Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ，メタンスルホニル−ＣＨ_３）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，Ａｒ−α−ＣＨ_３）

例Ｂ３１：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：１（１．９９３ｇ、１２．８４７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の撹拌溶液に、過酸化ベンゾイル（４９７ｍｇ、１．２８４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．９７２ｇ、１６．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２（７８０ｍｇ）を収率２６％で得た。

ステップ２：２（７８０ｍｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、カリウムフタルイミド（１．２３５ｇ、６．６６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３（１．０３４ｇ）を組成物として得た。

ステップ３：３（１．０３４ｇ、３．４４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１．１０４ｇ、１３．７７６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６６ｍｇ、０．３４４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させ、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。４（３２９ｍｇ）を収率５６％で得た。

ステップ４：０℃に冷却した４（１３１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１３１ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５（１７３ｍｇ）を収率９１％で得た。

ステップ５：５（１８７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、炭素上１０％のパラジウム（２０ｍｇ）を加えた。混合物に、Ｈ_２（ガス）バルーンを装入した。生じた混合物を１５時間撹拌し、次いで、セライトを使用して濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。６（１３５ｍｇ）を収率８２％で得た。

ステップ６：６（１３５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．０８ｍＬ、０．６４８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍＬ、０．７４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。７（１４０ｍｇ）を収率６７％で得た。

ステップ７：７（４６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および８（３６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。９（７２ｍｇ）を収率９９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。

例Ｂ３５：１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１：ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．５０９ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−トルエン １（１．２ｇ、７．７３５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。この混合物に、７０％過酸化ベンゾイル（１２０ｍｇ）を室温で加えた。混合物を還流させた。２４時間後に、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物２を純粋な形で、収率６１％で得た。

ステップ２：化合物２（１．１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物３を純粋な形で、収率９９％で得た。

ステップ３：化合物３（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ヒドラジン一水和物（４当量）を加えた。混合物を６時間還流させ、室温に冷却した。混合物を、１２〜１３のｐＨまで炭酸水素カリウムで処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物４を純粋な形で、収率６５％（５９２ｍｇ）で得た。

ステップ４：クロロスルホニルイソシアナート（０．０６３ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（０．０７ｍＬ）をＤＣＭ中で混合した。１０分後に、化合物４（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液を５０℃で加えた。３０分間撹拌した後に、混合物を室温に冷却し、次いで、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物５を純粋な形で、収率５１％（１１２ｍｇ）で得た。

ステップ５：炭素上１０％のパラジウム（７ｍｇ）を、化合物５（６５ｍｇ）のエタノールおよびＴＨＦ中の溶液に加え、混合物に、Ｈ_２（ｇ）を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後に、セライトを使用して、混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させて、化合物６を純粋な形で、収率５８％（９８ｍｇ）で得た。

ステップ６：化合物６（８６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／アセトニトリルに溶かした。ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃でのクロロギ酸フェニル（０．０４ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次いで、これを３０分間撹拌した。その後、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物７を純粋な形で、収率４９％（５９ｍｇ）で得た。

ステップ７：化合物７（５８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かした。化合物８（３８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ）を溶液に加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物９を純粋な形で、収率５０％（６０ｍｇ）で得た。

ステップ８：化合物９（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加える。混合物を３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウムを用いて７〜８のｐＨまで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物１０を純粋な形で、収率７５％（５０ｍｇ）で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．２８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＮＨ）、４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＮＨ）。

例Ｂ４０：１−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−３−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素の合成

ステップ１〜３を、例Ｂ３１の合成について記載したとおりに行う。

ステップ４：化合物４（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした。この溶液に、０℃で、Ｂｏｃ_２Ｏ（１５４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、混合物を室温に加熱し、次いで、ＴＥＡ（０．１３ｍｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物５を純粋な形で、収率８６％（１３６ｍｇ）で得た。

ステップ５：炭素上１０％のパラジウム（２０ｍｇ）を、化合物５（１３６ｍｇ）のエタノールおよびＴＨＦ中の溶液に加え、混合物に、Ｈ_２（ｇ）を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後に、セライトを使用して、混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。化合物６を８５％（１０３ｍｇ）で得た。

ステップ６：化合物６（１０３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＣＮに溶かした。ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃でのクロロギ酸フェニル（０．０６ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次いで、これをさらに３０分間撹拌した。その後、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物７を純粋な形で、収率７５％（１１６ｍｇ）で得た。

ステップ７：化合物７（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かした。この溶液に、化合物８（５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物９を純粋な形で、収率９７％（１００ｍｇ）で得た。

ステップ８：化合物９（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウムを用いて７〜８のｐＨまで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物１０を純粋な形で、収率７４％（６０ｍｇ）で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ，尿素）、７．６０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ，尿素）、７．３３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、６．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、６．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、４．３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_２）、１．２６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル９Ｈ）。

例Ｂ４６：１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素の合成

ステップ１〜３を、例Ｂ３１の合成について記載したとおりに行う。

ステップ４：クロロスルホニルイソシアナート（０．１ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（０．１２ｍＬ）をＤＣＭ中で混合した。１０分後に、化合物４（２００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液を５０℃で加えた。３０分間撹拌した後に、混合物を室温に冷却し、次いで、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物５を純粋な形で、収率２３％（１３９ｍｇ）で得た。

ステップ５：炭素上１０％のパラジウム（４２ｍｇ）を、化合物５（１３５ｍｇ）のエタノールおよびＴＨＦ中の溶液に加え、混合物に、Ｈ_２（ｇ）を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後に、セライトを使用して、混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させて、化合物６を純粋な形で、収率９９％（１２７ｍｇ）で得た。

ステップ６：化合物６（１２７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／アセトニトリルに溶かした。ピリジン（０．０４ｍｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃でのクロロギ酸フェニル（０．０５ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次いで、これを３０分間撹拌した。その後、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物７を純粋な形で、収率９１％（１６０ｍｇ）で得た。

ステップ７：化合物７（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かした。この溶液に、化合物８（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物９を純粋な形で、収率６５％（４５ｍｇ）で得た。

ステップ８：化合物９（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加える。混合物を３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウムを用いて７〜８のｐＨまで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインによって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）および酢酸エチルの蒸発を続け、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物１０を純粋な形で、収率７４％（２８ｍｇ）で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．３３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、６．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、６．３６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル９Ｈ）。

例Ｂ６３：Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１：２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸のメタノール中の撹拌溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣＣによって精製した。１を得た。

ステップ２：炭素上１０％のパラジウムを、エチルエステル（１）のエタノールおよびＴＨＦ中の溶液に加え、混合物に、Ｈ_２（ｇ）を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後に、セライトを使用して、混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２を得た。

ステップ３：ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３当量）のＣＨ_３ＣＮ中の溶液を、２（１当量）のＣＨ_３ＣＮ中の溶液に加えた。生じた懸濁液を１０〜１５℃まで冷却し、これに、ＮａＮＯ_２（２当量）およびＫＩ（２．５当量）のＨ_２Ｏ中の溶液を徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、２０℃にし、出発物質が消費されるまで、撹拌した。４時間後、水、ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ＝９〜１０まで）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣をＣＣによって精製して、３を得た。

ステップ４：化合物３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ｄｐｐｆ、Ｚｎ粉末、Ｚｎ（ＣＮ）_２を、Ｎ_２を装入した丸底フラスコに入れ、シリンジによって、ＤＭＡ（０．０２当量）を滴加した。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出し、２ＮのＮＨ_４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣をＣＣで精製して、所望の生成物４を得た。

ステップ５：化合物４のＴＨＦおよび水（１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．５当量）を加え、この混合物を室温で撹拌する。１５時間後に、反応混合物をＡｃＯＨによって、ｐＨ＝２〜３まで酸性化する。混合物をＤＣＭおよび水で抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮する。生成物をＣＣ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製し、所望の生成物５を得る。

ステップ６：ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、および（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１当量）を、（５）の溶液に加え、次いで、ＴＥＡ（２．５ｍＬ）に滴加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。溶媒の蒸発の後に、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン）による精製によって精製し、６を得る。

ステップ７：塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１当量）および化合物６を無水エタノール中で、１５分間撹拌して、活性化させる。ホウ水素化ナトリウム（７当量）を混合物に加え、２時間撹拌する。セライトを反応物に加え、これを、セライト充填フィルターを使用して濾過し、エタノールでの洗浄を行った。濃縮の後に、残渣を精製して、７を得る。

ステップ８：ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ）を、化合物７のメタノール中の溶液に加え、続いて、パラホルムアルデヒド（５当量）を加えた。反応混合物を１．５時間還流させ、次いで、氷浴で０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（６当量）を注意しながら加えた。再び、混合物を１時間還流させ、冷却した。混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）によって精製して、例化合物Ｂ６３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．６４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，ピラゾール−α−Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−α−Ｈ）、３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−α−Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ，メタンスルホニル−ＣＨ_３）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，Ａｒ−α−ＣＨ_３）、１．３３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。

例Ｂ６４：Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１〜７を、例Ｂ６３の合成について記載したとおりに行う。

ステップ８：シアノホウ水素化ナトリウムを、化合物７およびパラホルムアルデヒドの酢酸中の溶液に加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、氷に注ぐ。炭酸水素ナトリウムを使用して、ｐＨを９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である例化合物Ｂ６４を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．４８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ）、４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，ピラゾール−α−Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−α−Ｈ）、３．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−α−Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ，メタンスルホニル−ＣＨ_３およびＮ−ＣＨ_３）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，Ａｒ−α−ＣＨ_３）、１．３３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。

例Ｂ８６：１−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素の合成

ステップ１：１（３００ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、ボラン硫化メチル複合体（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６６℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２（２７０ｍｇ）を収率６８％で得た。

ステップ２：２（１９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニルを０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌによってクエンチした。残渣をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３（２０５ｍｇ）を収率７６％で得た。

ステップ３：３（２０５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、炭素上１０％のパラジウム（２１ｍｇ）を加えた。混合物に、Ｈ_２（ガス）バルーンを装入した。生じた混合物を１６時間撹拌し、次いで、セライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。４（１９０ｍｇ）を収率９９％で得た。

ステップ４：４（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのＴＨＦ（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．１１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。５（２３８ｍｇ）を収率８２％で得た。

ステップ５：５（７９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮおよび６（５７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。７（１０４ｍｇ）を収率９０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６．７７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．７４（ｓ，３Ｈ，メトキシ）、２．８１（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．４０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_３）。

例Ｂ９５：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１〜５を、例Ｂ６３の合成について記載したとおりに行う。

ステップ６：ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１当量）を（５）の溶液に加え、次いで、ＴＥＡ（２．５ｍＬ）に滴加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。溶媒の蒸発の後に、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）による精製によって精製し、６を得る。

ステップ７：塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１当量）および化合物６を無水エタノール中で１５分間撹拌して、活性化させる。ホウ水素化ナトリウム（７当量）を加え、混合物を２時間撹拌する。セライトを反応物に加え、これを、セライト充填フィルターを使用して濾過し、エタノールでの洗浄を行った。残渣を濃縮の後に精製して、７を得る。

ステップ８：化合物７および化合物８をＤＣＭに溶かす。ＴＥＡ（０．１当量）を滴加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水でクエンチする。有機層をＤＣＭで抽出し、濃縮する。ＣＣによる精製の後に、化合物９を得る。

ステップ９：ＴＦＡ（１２ｍＬ）を、ＤＣＭの溶液の形の化合物９の溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌する。水を混合物に加え、分離した混合物をＤＣＭで抽出する。残渣を濃縮の後に、ＣＣによって精製し、化合物１０（例Ｂ９５）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．３９（ｂｓ，１Ｈ，α−ＮＨ）、４．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−α−ＮＨ）、４．４６（２，２Ｈ，Ａｒ−α−ＣＨ_２）、４．４１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，α−ＣＨ_２）、４．３２（ｄ，２Ｈ，α−ＣＨ_２）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_３）、１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，α−ＣＨ_３）、０．９３（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル−ＣＨ_２）、０．６８（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル−ＣＨ_２）。

ステップ１０：１当量のＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアナート）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１当量）の無水ＤＣＭ中の冷却溶液に滴加する。次いで、ＤＭＡＰ（２当量）を加える。混合物を、室温で３時間撹拌する。有機層をＤＣＭで抽出し、水で洗浄する。カラムクロマトグラフィーの後に、無色の粉末（化合物８）を得る。

例Ｂ９７：Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミドの合成

ステップ１〜５を、例Ｂ９５の合成について記載したとおりに行う。

ステップ６：ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１当量）を（５）の溶液に加え、次いで、ＴＥＡ（２．５ｍＬ）を滴加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。溶媒の蒸発の後に、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）による精製によって精製し、６を得る。

ステップ７〜１０を、例Ｂ９５の合成について記載したとおりに行う。

例Ｂ９７（化合物１０）のＮＭＲ特性決定：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ，α−ＮＨ）、４．６４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−α−ＮＨ）、４．４６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−α−ＣＨ_２）、４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，α−ＣＨ_２）、４．０９（ｑ，１Ｈ，α−ＣＨ）、１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，α−ＣＨ_３）
質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１）：

薬理学的方法
Ｉ． バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ^２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ^２＋の流入を定量化する。

方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ Ｆ１２ 栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。

細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。

細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。

懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０^５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ_２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ^２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ^２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ^２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ^２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ^２＋流入も決定する。

脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ^２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。

３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。

種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０％置換をもたらすＩＣ_５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３）で変換することによって、被験物質でのＫ_ｉ値を得た。

ＩＩ． バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
バニロイド受容体１（ＶＲ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、以下のアッセイを使用して決定することもできる。このアッセイでは、Ｃａ^２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、チャネルを介してのＣａ^２＋の流入を定量化する。

方法：
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ Ｋ１細胞、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、英国）に、ＶＲ１遺伝子を安定的にトランスフェクトする。機能試験のために、これらの細胞を、透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされた黒色９６ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）上に、密度２５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で、培地（Ｈａｍ Ｆ１２ 栄養素混合物、１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１８μｇ／ｍＬのＬ−プロリン）中で一晩インキュベートする。翌日、細胞をＦｌｕｏ−４（Ｆｌｕｏ−４ ２μＭ、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝食塩水、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ））と共に、３７℃で３０分間インキュベートする。その後、プレートをＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベーションした後に、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＣａ^２＋測定のために使用する。Ｃａ^２＋依存性蛍光を、試験すべき物質の添加前後に測定する（λｅｘ波長＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ^２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する（１０μＭのカプサイシンを加えた後のＣａ^２＋シグナルに対する活性化％）。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ^２＋流入も決定する。

脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ^２＋流入の抑制をもたらした。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。

種々の濃度の、一般式Ｉの試験すべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ_５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Cheng、Prusoff;Biochem. Pharmacol. 22、3099〜3108、1973）で変換することによって、被験物質でのＫ_ｉ値を得た。

薬理学的データ
本明細書に前記したとおり（薬理学的方法ＩまたはＩＩ）、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。

本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して抜群の親和性を示す（表２）。

表２において、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
ＡＧ＝アゴニスト
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。

Claims (15)

1. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態にある、一般式（Ｒ）の置換化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦＨ_２、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群から選択され（ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換である）、
   Ｒ^２は、ＣＦ_３、非置換のＣ_１〜４アルキルまたは非置換のＣ_３〜６シクロアルキルを表し、
   Ｒ^７およびＲ^９は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルキルおよびＯ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択され（ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換である）、
   Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
   ｑは、０、１または２を示し、
   Ｒ^１１２は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表し、
   Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキルまたはＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表すか（ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
   または、ｑ≠０であることを条件として、
   Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している］。
2. Ｒ^２がＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはシクロプロピルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ａが、Ｎを示し、
   Ｒ^１１２が、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表し、
   Ｒ^１１３が、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキルまたはＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルを表すか（ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルは、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
   または、ｑ≠０であることを条件として、
   Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成しているか、
   あるいは、
   Ａは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
   Ｒ^１１２は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表し、
   Ｒ^１１３は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝ＯおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ_１〜４アルキルを表すか、
   または、ｑ≠０であることを条件として、
   Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
5. ｑが、０、１または２を示し、
   Ａが、Ｎを示し、
   Ｒ^１０１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、そして
   Ｒ^１０２およびＲ^１０３が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択されるか、
   または、
   ｑが、１または２を示し、
   Ａが、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、
   Ｒ^１０１が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、そして
   Ｒ^１０２およびＲ^１０３が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
6. Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３のうちの少なくとも１個が≠Ｈであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
7. Ｒ^７およびＲ^９が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
8. Ｒ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１個が≠Ｈであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
9. 部分構造（ＲＳ１）
   

   

   が、部分構造（ＰＲ１）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１１４は、ＮＨ_２または非置換のＣ_１〜４アルキルを表す］
   を表すことを特徴とする、請求項１〜３および５〜８のいずれか一つに記載の化合物。
10. 部分構造（ＲＳ１）
    

    

    が、部分構造（ＰＲ１）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１１４は、ＮＨ_２、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３を表す］
    を表すことを特徴とする、請求項１〜３および５〜９のいずれか一つに記載の化合物。
11. Ａが、ＮまたはＣ（ＣＨ_３）を示すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
12. Ａが、Ｎを示し、そして
    Ｒ^１０１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、そして
    Ｒ^１０２およびＲ^１０３が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択されるか、
    または、
    Ａが、ＣＨまたはＣ（ＣＨ_３）を示し、そして
    Ｒ^１０１が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、そして
    Ｒ^１０２およびＲ^１０３が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
    Ｒ^２が、ＣＦ_３、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
    Ｒ^７およびＲ^９が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_３およびＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
    部分構造（ＲＳ１）
    

    

    が、部分構造（ＰＲ１）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１１４は、ＮＨ_２、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３を表す］
    を表すことを特徴とする、請求項１〜５、７、９および１０のいずれか一つに記載の化合物。
13. 場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態にある、
    Ｂ１ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ２ Ｎ−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ４ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ５ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ７ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ８ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１０ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−尿素；
    Ｂ１２ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−尿素；
    Ｂ１３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−クロロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メチルアミノ−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ１５ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１７ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１８ Ｎ−［［２−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１９ Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ２０ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ２１ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ２２ ２−［３−クロロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ２３ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ｂ２４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（エチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ｂ２５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（エチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ｂ２６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ｂ２７ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３，５−ジフルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ２８ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ２９ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ３０ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ３１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ３２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３，５−ジフルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ３３ Ｎ−［［４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−メチル］−アセトアミド；
    Ｂ３４ Ｎ−［［４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−メチル］−アセトアミド；
    Ｂ３５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ３６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ３７ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−アセトアミド；
    Ｂ３８ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−尿素；
    Ｂ３９ １−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−３−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ４０ １−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−３−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ４１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ４２ ２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ４３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ４４ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ４５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ４６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ４７ ２−［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ４８ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ４９ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ５０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ５１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ５２ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ５３ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ５４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ５５ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ５６ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ５７ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ５８ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ５９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ６０ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ６１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ６２ １−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ６３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メチルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６４ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６５ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（ジメチルアミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６６ ２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６７ ２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６８ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ６９ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ７０ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ７１ １−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−３−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ７２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ７３ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ７４ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ７５ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ７６ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ７７ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ７８ １−［［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ７９ １−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ８０ １−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−３−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ８１ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ８２ ２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ８３ １−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ８４ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ８５ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ８６ １−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ８７ １−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ８８ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ８９ １−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ９０ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ９１ １−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−３−［［２−（ｍ−トリル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−尿素；
    Ｂ９２ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｍ−トリル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−［［（エチルスルホニル）アミノ］−メチル］−フェニル］−尿素；
    Ｂ９３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９４ ２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−Ｎ−［［２−（３−イソプロピル−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９５ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９６ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９７ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９８ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ９９ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（ピロリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ１００ １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ１０１ １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−尿素；
    Ｂ１０２ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１０３ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−［（スルファモイルアミノ）−メチル］−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１０４ Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    Ｂ１０５ １−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メトキシ−フェニル］−尿素；
    Ｂ１０６ Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メチル−フェニル］−プロピオンアミド；および
    Ｂ１０７ Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［４−（メタンスルホンアミド−メチル）−３−メチル−フェニル］−プロピオンアミド；
    からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
14. 請求項１〜１３のいずれか一つに記載の置換化合物を少なくとも１種含む医薬組成物。
15. 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害の治療および／もしくは予防に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、および／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の置換化合物。