DE102007018151A1 - Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
DE102007018151A1
DE102007018151A1 DE102007018151A DE102007018151A DE102007018151A1 DE 102007018151 A1 DE102007018151 A1 DE 102007018151A1 DE 102007018151 A DE102007018151 A DE 102007018151A DE 102007018151 A DE102007018151 A DE 102007018151A DE 102007018151 A1 DE102007018151 A1 DE 102007018151A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
group
methyl
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102007018151A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Dr. Frank
Gregor Dr. Bahrenberg
Thomas Dr. Christoph
Klaus Dr. Schiene
Jean de Dr. Vry
Derek Dr. Saunders
Michael Dr. Przewosny
Bernd Dr. Sundermann
Jeewoo Prof. Dr. Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUENENTHAL GmbH
Original Assignee
GUENENTHAL GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUENENTHAL GmbH filed Critical GUENENTHAL GmbH
Priority to DE102007018151A priority Critical patent/DE102007018151A1/de
Priority to EP08735252A priority patent/EP2146962A2/de
Priority to CA002683910A priority patent/CA2683910A1/en
Priority to US12/103,198 priority patent/US8642775B2/en
Priority to BRPI0810031-4A2A priority patent/BRPI0810031A2/pt
Priority to NZ580381A priority patent/NZ580381A/en
Priority to CN200880020516.5A priority patent/CN101687799B/zh
Priority to JP2010503393A priority patent/JP5557734B2/ja
Priority to KR1020097023888A priority patent/KR101497357B1/ko
Priority to NZ599254A priority patent/NZ599254A/xx
Priority to MX2009011139A priority patent/MX2009011139A/es
Priority to PCT/EP2008/002994 priority patent/WO2008125337A2/de
Priority to RU2009142024/04A priority patent/RU2487120C2/ru
Priority to AU2008238245A priority patent/AU2008238245B2/en
Publication of DE102007018151A1 publication Critical patent/DE102007018151A1/de
Priority to ZA2009/07096A priority patent/ZA200907096B/en
Priority to IL201506A priority patent/IL201506A0/en
Priority to EC2009009693A priority patent/ECSP099693A/es
Priority to CO09115659A priority patent/CO6220938A2/es
Priority to US13/077,452 priority patent/US8791268B2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vanilloid-Rezeptor-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vanilloid-Rezeptor-Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
  • Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
  • Ein geeigneter Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, besonders bevorzugt von neuropathischem Schmerz; stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u. a. durch Vanilloide wie z. B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Entzündungen; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren) vermittelt werden.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel 1 eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1-Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1) vermittelt werden. Ebenfalls verfügen die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I über eine antientzündliche Aktivität.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    Figure 00020001
    worin
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R6 jeweils für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R7 für Wasserstoff oder -OH steht;
    oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten tert-Butyl-Rest steht;
    T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38
    Oder
    T für C-R35 und U für N und V für C-R37 und W für C-R38
    Oder
    T für N und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38
    oder
    T für N und U für N und V für C-R37 und W für C-R38
    Oder
    T für N und U für C-R36 und V für N und W für C-R38
    Oder
    T für C-R35 und U für N und V für N und W für C-R38
    Oder
    T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38
    steht;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils
    für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest;
    für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
    oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
    R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27
    für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht;
    R38 für F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-NHR44; -C(=O)-NR45R46; -S(=O)2-NHR47; -S(=O)2-NR48R49; -C(=O)-OR50; -C(=O)-R51; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56);
    für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest;
    für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
    oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen- Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht;
    R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 und R56, unabhängig voneinander, jeweils
    für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest;
    für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
    oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
    oder
    R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
    R57 für -NHR58, -NR59R60 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest
    oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
    und R61 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;
    wobei
    die vorstehend genannten aliphatischen C1-10 Reste und tert-Butyl-Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
    die vorstehend genannten 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen, C1-6-Alkylen-Gruppen und C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
    die vorstehend genannten Heteroalkylen-Gruppen jeweils ggf. 1, 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen;
    die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-Alkylen-OH, =CH2, -O-C1-5-Alkylen-Oxetanyl, -C1-5-Alkylen-O-C1-5-Alkylen-Oxetanyl, -CH2-NH-C1-5-Alkyl, -CH2-N(C1-5-Alkyl)2, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]-Phenyl, -CH2-O-C1-5-Alkyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
    und, sofern nicht anders angegeben, die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1, 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen können;
    die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
    und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
    und die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
    und
    die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen.
  • Der Begriff "Heteroalkylen" bezeichnet eine Alkylen-Kette, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 1, 2 oder 3 Heteroatom(e), besonders bevorzugt ein Heteroatom, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, besonders bevorzugt 2- oder 3-gliedrig, sein.
  • Beispielhaft seien Heteroalkylen-Gruppen wie -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-; -O-(CH2)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -O-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- und -CH2-CH2-NH-CH2-CH2 genannt.
  • Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylen-Gruppe aufweisen, kann diese bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(H)(C(H)(CH3)2)- und -C(C2H5)(H)-.
  • Gesättigte oder ungesättigte C1-10 aliphatischen Reste können für einen C1-10-Alkyl-, C2-10-Alkenyl- oder C2-10-Alkinyl-Rest stehen. C2-10-Alkenyl-Reste weisen wenigstens eine, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-C-Doppelbindungen und C2-10-Alkinyl-Reste wenigstens eine, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-C-Dreifachbindungen auf.
  • Bevorzugt sind C1-10-Alkyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methyl-but-1-yl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, 4-Methyl-pent-1-yl, (3,3)-Dimethyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 2-Nonyl, 3-Nonyl, 4-Nonyl, 5-Nonyl und (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, die ggf. mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Phenyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2, -O-C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
  • Ebenfalls bevorzugt sind C2-10-Alkenyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-propen-1-yl, 3-Methyl-but-2-en-1-yl, (3,3)-Dimethyl-but-1-enyl, 2-Methyl-buten-2-yl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl und 1-Octenyl, die ggf. mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
  • Weiterhin bevorzugt sind C2-10-Alkinyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3,3)-Dimethyl-but-1-inyl, 4-Methyl-pent-1-inyl, 1-Hexinyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl und 4-Pentinyl, die ggf. mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
  • Besonders bevorzugte ggf. substituierte C1-10 aliphatische Rest sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CCl3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(CH3)(C2H5), Ethyl, -CF2-CH3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CFCl2, -CFCl-CF2Cl, -CFCl-CFCl2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CH2-O-CH3, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-C(=O)-CH3, -CH2-O-C(=O)-C2H5, -CH2-O-C(=O)-CH(CH3)2, -CH2-O-C(=O)-C(CH3)3, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-C2H5, -CH2-C(=O)-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-Phenyl, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-buten-2-yl, (1,1,2)-Trifluor-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, -CF=CF2, -CCl=CCl2, -CH2-CF=CF2, -CH2-CCl=CCl2, -C≡C-I, -C≡C-F und -C≡C-Cl.
  • Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen (hetero)cycloaliphatischen Rest stehen, der ggf. mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, (1,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, (1,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)-Dihydro-1H-isochinolinyl, (1,3,4,9)-Tetrahydro-[b]-carbolinyl und (1,3)-Thiazolidinyl.
  • Als geeignete (hetero)cycloaliphatische Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, (2,3)-Dihydro-1H-indenyl, 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, Isoindolyl, Indolyl, (1,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, (2,3)-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxinyl, (3,4)-Dihydro-2H-benzo[1.4]oxazinyl, Octahydro-1H-isoindolyl und Octahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrolyl genannt.
  • (Hetero)cycloaliphatische Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren (hetero)cycloaliphatischen Rest über ein gemeinsames Kohlenstoffatom in beiden Ringen einen spirozyklischen Rest bilden.
  • Als geeignete spirozyklischer Reste seien beispielsweise ein 6-Aza-spiro[2.5]octyl-Rest, 8-Azaspiro[4.5]decyl-Rest und ein 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl-Rest genannt.
  • Besonders bevorzugt können die (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -CH2-O-CH2-Oxetanyl, -O-CH2-Oxetanyl, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
  • Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen Aryl-Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl (1-Naphthyl und 2-Naphthyl).
  • Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten für einen Heteroaryl-Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
  • Als geeignete Aryl- und Heteroaryl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft Isoindolyl, Indolyl, (1,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1H-isoindolyl, (1,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, (2,3)-Dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl und (1,4)-Benzodioxanyl genannt.
  • Besonders bevorzugt können die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
  • Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d. h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.
  • Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (1,3)-Benzodioxolyl und (1,4)-Benzodioxanyl genannt.
  • Sofern einer oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten ein mono- oder polyzyklisches Ringsystem aufweisen, kann dieses bevorzugt mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    Figure 00170001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13, R16 und R17, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl stehen;
    R42 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O-CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2-O-CH3 steht;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    Figure 00180001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen;
    R42 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    Figure 00200001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
    R5 für H; F; Cl; Br oder I steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen;
    R42 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)- Dimethylbutyl;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
    Figure 00210001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R5 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13, R16 und R17, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl stehen;
    R43 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O-CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2-O-CH3 steht;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
    Figure 00230001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen;
    R43 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
    Figure 00240001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
    R5 für H; F; Cl; Br oder I steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen;
    R43 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
    Figure 00250001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
    R5 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13, R16 und R17, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl stehen;
    R40 und R41, unabhängig voneinander, jeweils
    für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O-CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2-O-CH3 stehen;
    für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen;
    oder
    R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
    R57 für -NHR58, -NR59R60 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
    R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61;
    für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl;
    oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann, stehen;
    und R61 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
    Figure 00280001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R5 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen;
    R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
    und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
    Figure 00290001
    worin
    D für N oder CH steht;
    R1 für H; F; Cl; Br oder I steht;
    R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
    R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht;
    R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht;
    R5 für H; F; Cl; Br oder I steht;
    R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht;
    R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen;
    R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann;
    und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Noch weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib und Ic ausgewählt aus der Gruppe bestehend
    • [1] 2-(4-Amino-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [2] 2-(3,5-Dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamld,
    • [3] 2-(4-Amino-3-brom-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [4] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [5] 2-(2,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [6] 2-(2,6-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [7] 2-(2,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [8] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [9] 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [10] 2-(3,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [11] 2-(3,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [12] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [13] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [14] 2-(3,4-Diaminophenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [15] N-(2-Butoxy-6-tert-butyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)propionamid,
    • [16] N-((6-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4-diaminophenyl)propanamid,
    • [17] N-((6-tert-Butyl-2-(cyclohexylthio)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4-diaminophenyl)propanamid,
    • [18] 2-(4-Acetamido-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [19] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [20] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid,
    • [21] 2-(3-Brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [22] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [23] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid,
    • [24] 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid und
    • [25] 2-(3,5-Dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid;
    jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  • Weiterhin können erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib und Ic bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay mit CHO K1-Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.
  • Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Figure 00330001
    worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, m für 0, 1, 2 oder 3 steht und R für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten C1-6-Alkyl-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natrium, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid
    zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    Figure 00330002
    worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid oder in Gegenwart von HN3 zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    Figure 00340001
    worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
    und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid
    oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators basierend auf Platin oder Palladium, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff oder in Gegenwart von Hydrazin
    oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Triphenylphosphin
    zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    Figure 00340002
    worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    Figure 00350001
    worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, in einem Reaktionsmedium
    in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Katalysators basierend auf Palladium oder Platin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure,
    oder in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3·S(CH3)2, Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ggf. in Gegenwart von NiCl2,
    zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Hydrochlorids, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
    und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    Figure 00350002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,
    oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    Figure 00360001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
    Figure 00360002
    worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, die vorstehend genannte Bedeutung haben und n für 1, 2, 3 oder 4 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Figure 00360003
    Figure 00370001
    worin R8, U, T, V und W die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    Figure 00370002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7, die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,
    oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    Figure 00370003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Im,
    Figure 00370004
    worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln V bzw. X mit Carbonsäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln I bzw. Im erfolgt vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, (1,2)-Dichlorethan, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorphosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), Diisopropylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyl-diimidazol (CDI), N-[(Dimethyamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridino-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorphosphat N-oxid (HATU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorphosphat (HBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), N-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin, vorzugsweise bei Temperaturen von –70°C bis 100°C.
  • Alternativ erfolgt die Umsetzung von Verbindungen vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln V bzw. X mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII, worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom, steht, zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln Ih bzw. Im in einem Reaktionsmedium vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylamin, bei Temperaturen von –70°C bis 100°C.
  • Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln II, III, IV, V, VI, VII, X und VIII sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann der Druckschrift „4-(Methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same" von J. W. Lee et al. [ WO 2005/003084-A1 ] entnommen werden. Die entsprechenden Teile der Referenz gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
  • Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I, Ia, Ib und Ic – im Folgenden nur als Verbindungen der allgemeinen Formel I – bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.
  • Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere; können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z. B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
  • Entsprechend können die freien Säuren der substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-x]+, worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C1-4-Alkyl-Rest steht, genannt.
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
  • Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (–)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
  • Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1)-Stimulation.
  • Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
  • Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
  • Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
  • Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1)-Stimulation.
  • Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz und Gelenkschmerz.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
  • Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
  • Neben wenigstens einer substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihres Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
  • Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Verbindung auch verzögert freisetzen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Esston, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0.05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
  • Pharmakologische Methoden
  • I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1-Rezeptor)
  • Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
  • Methode:
    • Komplett-Medium: 50 ml HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit
    • 10 Vol.-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);
    • 2 mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);
    • 1 Gew.-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
  • Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei –20°C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1:10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37°C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.
  • Präparation der Zellen:
  • Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol.-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol.-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 Vol.-% Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1, Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und RT zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.
  • Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37°C, 5 Vol.-% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.
  • Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0.01 Vol.-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37°C beladen, 3× mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei RT zur Ca2+-Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
  • FLIPR-Assay:
  • Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
  • Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
  • Es werden Dreifach-Bestimmungen (n = 3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N = 4).
  • Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108, 1973).
  • II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)
  • Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
  • Methode:
  • Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1-Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37°C und 5% CO2 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture 'am's F12, 10 Vol.-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0.01 Vol.-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3-mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei RT zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
  • FLIPR-Assay:
  • Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
  • Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
  • Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108, 1973).
  • III. Formalin-Test an der Maus
  • Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.
  • Im Formalin-Testwerden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161–174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259–285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
  • In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin-Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μL, 1%-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei frei beweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.
  • Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.
  • Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lsg.) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.
  • Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.
  • IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test
  • Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237–240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
  • Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0.02%igen wässrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mit geführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.
  • V. Hypothermie Assay an der Maus
  • Methodenbeschreibung:
  • Der Hypothermie Assay wird in männlichen NMRI Mäusen (Gewicht 25–35 Gramm, Züchter IFFA CREDO, Brüssel, Belgien) durchgeführt. Die Tiere wurden unter standardisierten Bedingungen gehalten: Licht/Dunkel Rhythmus (6:00 bis 18:00 Uhr Licht-; 18:00 bis 6:00 Uhr Dunkelphase), RT 19–22°C, relative Luftfeuchte 35–70%, 15 Raumluftwechsel pro Stunde, Luftbewegung < 0.2 m/sec. Die Tiere erhielten Standardfutter (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany) und Leitungswasser. Wasser und Futter wurden während des Versuches entzogen. Alle Tiere wurden nur einmal im Versuch eingesetzt. Die Tiere hatten eine Eingewöhnungsphase von mindestens 5 Tagen.
  • Die akute Applikation von Capsaicin (VR-1 Agonist) führt zu einem Abfall der Körperkerntemperatur in Ratten und Mäusen über eine Stimulation von Wärmesensoren. Nur spezifisch wirkende VR-1-rezeptor Antagonisten können die Capsaicin induzierte Hypothermie antagonisieren. Eine durch Morphin induzierte Hypothermie dagegen wird nicht von VR-1 Antagonisten antagonisiert. Dieses Modell ist daher geeignet, Substanzen mit VR-1 antagonistischen Eigenschaften über die Wirkung auf die Körpertemperatur zu identifizieren.
  • Für die Messung der Körperkerntemperatur wurde ein digitales Thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) benutzt. Der Messfühler wird dabei in das Rektum der Tiere eingeführt.
  • Als individueller Basiswert wird bei jedem Tier 2-mal im Abstand von ca. einer halben Stunde die Körpertemperatur gemessen. Anschließend erhält eine Gruppe von Tieren (n = 6 bis 10) eine intraperitoneale (i. p.) Applikation von Capsaicin 3 mg/kg und Vehikel (Kontrollgruppe). Eine andere Gruppe von Tieren erhält die zu testende Substanz (i. v. oder p. o.) und zusätzlich Capsaicin (3 mg/kg) i. p. Die Applikation der Testsubstanz erfolgt i. v. 10 min bzw. p. o. 15 Minuten vor Capsaicin. Anschließend wird 7,5/15 und 30 min nach Capsaicin (i. v. + i. p.) bzw. 15/30/60/90/120 min (p. o. + i. p.) nach Capsaicin die Körpertemperatur gemessen. Zusätzlich wird eine Tiergruppe nur mit der Testsubstanz behandelt sowie eine Gruppe nur mit Vehikel. Die Auswertung bzw. Darstellung der Messwerte erfolgt als Mittelwert +/–S. E. M. der absoluten Werte als Grafik. Die antagonistische Wirkung wird berechnet als Prozent Reduktion der Capsaicin-induzierten Hypothermie.
  • VI. Neuropathischer Schmerz an der Maus
  • Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett-Modell (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87–107) untersucht.
  • NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 16–18 g werden unter Ketavet-Rompun-Narkose mit drei losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere entwickeln an der vom Geschädigten Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa drei Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden für einen Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen bestimmten Zeitraum an verschiedenen Zeitpunkten (z. B. 15, 30, 45, 60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierend Fläche unter der Kurve (AUC) und/oder die Hemmung der Kälte-Allodynie zu den einzelnen Messpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUC) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmesspunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße beträgt n = 10, die Signifikanz einer antiallodynischen Wirkung (* = p < 0.05) wird anhand einer Varianzanalyse mit wiederholter Messung und einer post hoc Analyse nach Bonferroni bestimmt.
  • Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
  • Beispiele:
  • Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.
  • Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
  • Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „RT" Raumtemperatur, „M" und „N" sind Konzentrationsangaben in mol/l, „aq." wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung.
  • Weitere Abkürzungen:
    • AcOH
      Essigsäure
      DCM
      Dichlormethan
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      EDCI
      N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
      EE
      Essigsäureethylester
      H2O
      Wasser
      HOBt
      N-Hydroxybenzotriazol
      MeOH
      Methanol
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
  • Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.0-0–0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
  • Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
  • Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
  • Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.
  • 1. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-A
  • Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-A erfolgt wie im nachfolgenden Schema 1 dargestellt.
  • Figure 00570001
    Schema 1.
  • Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel VI-B
  • Methode A:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR40R41 (6 Äquivalente) 48 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure versetzt und mehrfach mit EE extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und anschließend wiederum mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und mit ges. aq. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Die folgende Verbindung wurde nach Methode A. hergestellt. 6'-tert-Butyl-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-carbonitril
    Figure 00580001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar), 6.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar), 4.45 (m, 2H, Piperidin), 2.98 (m, 2H, Piperidin), 1.75-1.24 (m, 5H, Piperidin), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 0.98 (d, 3H, J = 5.9 Hz, CHCH3)
    • IR 2956, 2213, 1583, 1550, 1452, 1230, 965 cm–1
  • Methode B:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR40R41 (2 Äquivalente) und DBU [1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en] (2 Äquivalente) in Acetonitril (7 ml pro mmol der Verbindung der Formel VI-A) 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß Methode B. hergestellt. 6-(Trifluormethyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-carbonitril
    Figure 00580002
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.53 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz); IR (pur) 2926, 2852, 2218, 1590, 1497, 1456, 1324, 1237, 1186, 1147, 1082, 963 cm–1; MS (FAB) m/z 270 (M+H)
  • Stufe 2:
  • Methode 1
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-B (5 mmol), worin R8, R40, R41, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, Palladium auf Kohle (10%, 500 mg) und konzentrierte Salzsäure (3 mL) werden in MeOH (30 mL) gelöst und 6 Stunden bei RT einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE) gereinigt.
  • Methode 2:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-B (2 mmol), worin R8, R40, R41, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden in THF (10 mL, 10 mL) gelöst und BH3·S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2 N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und MeOH als Laufmittel) gereinigt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Methode 2. erhalten. (6-(Trifluormethyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methanamin
    Figure 00590001
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (FAB) m/z 274 (M+H)
    C-(6'-tert-Butyl-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1‚2']bipyridinyl-3'-yl)methylamin
    Figure 00600001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.90 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 3.82 (s, 2H, CH2NH2), 3.38 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 1.73-1.28 (m, 5H, Piperidin), 1.31 (s, 9H, C(CH3)3), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CHCH3)
    • IR 3363, 2954, 1571, 1451, 1400, 1372, 1234, 960 cm–1
  • 2. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-E
  • Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-E erfolgt wie im nachfolgenden Schema 2 dargestellt.
  • Figure 00600002
    Schema 2.
  • Stufe 1:
  • Synthese von 2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)nicotinnitril
    Figure 00600003
  • 1.3 Äquivalente NaH (4.9 g, 0.124 mol) wurden unter Stickstoff-Atmosphäre in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 1.2 Äquivalenten Cyclohexanthiol (14.2 ml, 0.116 mol) wurde bei RT 1.5 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde auf 10°C abgekühlt und tropfenweise 1 Äquivalent 2-Chlor-6-(trifluormethyl)nicotinnitril (20 g, 0.096 mol) in 50 mL DMF zugefügt und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. aq. NH4Cl-Lsg. versetzt, mit 1 L Wasser verdünnt und mehrfach mit EE (3 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. aq. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung (Silicagel. 100–200 mesh, Eluent: 2% EE in Hexan) erbrachte 26 g (93.8%) Produkt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.00 (m, 1H), 1.90-2.14 (m, 2H), 1.42-1.88 (m, 8H)
    IR (neat) 2930, 2854, 2232, 1643, 1573, 1447, 1334, 1245, 1186, 1149, 1107, 851 cm–1
    MS (FAB ) m/z 287 (M+H)
  • Stufe 2:
  • Synthese von (2-(Cyclohexylthio)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methanamindihydrochlorid
  • Das Nitril (26 g, 0.091 mol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre in 600 mL THF gelöst und auf 5°C abgekühlt. Tropfenweise wurde BH3-Dimethylsulfid (13.78 g, 0.182 mol) zugefügt und 20 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf 5°C wurde der Reaktionsansatz mit 100 mL MeOH versetzt und 15 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde Di-tert.Butyl-dicarbonat (29.7 g, 0.136 mol) zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (Silicagel. 100–200 mesh, Eluent: 10% EE in Hexan) gereinigt und 23.4 g (66%) Produkt erhalten.
  • Das Rohprodukt wurde in 120 mL ges. HCl-Dioxan-Lsg. gelöst und 6 h bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Feststoff mit 10% EE in Hexan (2 × 100 mL) gewaschen und abfiltriert.
    Ausbeute: 17 g (88.8%)
    1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.8 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 6H).
  • 3. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-B
  • Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-B erfolgt wie im nachfolgenden Schema 3 dargestellt.
  • Figure 00620001
    Schema 3.
  • Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel VI-C
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HO-R42 (3.5 Äquivalente) und DBU [1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en] (3.5 Äquivalente) in Acetonitril (7 mL pro mmol der Verbindung der Formel VI-A) 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.
  • Methode 2:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-C (2 mmol), worin R8, R42, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden in THF (10 mL, 10 mL) gelöst und BH3·S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2 N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.
  • Methode 3:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-C (1.5 mmol), worin R8, R42, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden in Diethylether (3 mL) gelöst und bei 0°C wird eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 mmol) in Ether (5 mL) langsam zu getropft. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und bei 0°C wird langsam Methanol und anschließend 1 N aq. NaOH-Lösung zu getropft. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol verdünnt und über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.
  • 4. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-C
  • Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-C erfolgt wie im nachfolgenden Schema 4 dargestellt.
  • Figure 00630001
    Schema 4.
  • Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel VI-D
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden mit Bis(triphenylphosphin)palladium-dichlorid (7 Mol-%) und Kupfer(I)iodid (14 Mol-%) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7 mL pro mmol Verbindung der allgemeinen Formel VI-A) gelöst. Nach 10 Minuten werden das Alkin der allgemeinen Formel HC≡C-R38 (3.5 Äquivalente) und N,N-Diisopropylethylamin (2 Äquivalente) zugegeben und die Reaktionsmischung wird 12 h bei einer Temperatur zwischen 90 und 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird jeweils durch Säulenchromatographie (SiO2, verschiedene Mischungen Hexan/EE) gereinigt.
  • 5. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-D
  • Die Darstellung von Aminen der allgemeinen Formel V-D erfolgt wie im nachfolgenden Schema 5 dargestellt.
  • Figure 00640001
    Schema 5.
  • Stufe 1: Darstellung von Nitrilen der allgemeinen Formel VI-E
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-A (1 Äquivalent), worin R8, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden mit Palladiumdichlorid (5 mol-%) und einer Verbindung der allgemeinen Formel R38-B(OH)2 (2 Äquivalente), worin R38 für Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkenyl steht, in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/Dioxan/2 N aq. Natriumcarbonat-Lösung (20 ml pro 1 mmol Verbindungen der allgemeinen Formel VI-A) gerührt. Die Reaktionsmischung wird 12 h unter Rückfluss erhitzt und über Celite filtriert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Lösungsmittelgemische von Hexan und EE) gereinigt.
  • Stufe 2:
  • Methode 1
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-E (5 mmol), worin R8, R38, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, Palladium auf Kohle (10%, 500 mg) und konzentrierte Salzsäure (3 mL) werden in MeOH (30 mL) gelöst und 6 Stunden bei RT einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE) gereinigt.
  • Methode 2:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI-E (2 mmol), worin R8, R38, U, T und V die vorstehend genannte Bedeutung haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, werden in THF (10 mL, 10 mL) gelöst und BH3·S(CH3)2 [2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent] wird hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. HCl (2 N) wird hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird erneut für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit aq. Natriumhydroxid-Lösung (2 N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. aq. NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt.
  • 6. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formeln V oder X mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII
  • Methode A:
  • Die Säure der allgemeinen Formel VII (1 Äquivalent), das Amin der allgemeinen Formeln V oder X (1.2 Äquivalente) und EDCI (1.2 Äquivalente) werden in DMF (10 mmol Säure in 20 mL) 12 Stunden bei RT gerührt und anschließend Wasser dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert, die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und anschließend wieder mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure und ges. aq. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2, EE/Hexan 1:2) gereinigt.
  • Methode B:
  • Die Säure der allgemeinen Formel VII (1 Äquivalent) und das Amin der allgemeinen Formeln V oder X (1.1 Äquivalente) werden in DCM (1 mmol Säure in 6 ml) gelöst und bei 0°C mit EDCI (1.5 Äquivalente), HOBt (1.4 Äquivalent) und Triethylamin (3 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei RT gerührt und mittels Säulenchromatographie (n-Hexan/EE = 2:1) gereinigt.
  • Die folgenden Beispielverbindungen wurden gemäß der vorstehend genannten Methode B erhalten.
  • Beispielverbindung 3:
  • 2-(4-Amino-3-bromo-5-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00660001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.57 (d, 1H), 6.24 (bt, NH), 4.47 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
    • IR 3298, 2924, 1649, 1575, 1500, 1460, 1420, 1338, 1135, 1047 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 515 and 517 [M+H]+ (Base), 537 and 539 [M+Na]+
  • Beispielverbindung 4:
  • 2-(3-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00660002
    • IR (KBr) 3272, 2923, 1648, 1592, 1552, 1455, 1421, 1374, 1337, 1246, 1138, 958, 835, 774 cm–1
    • MS (FAB) m/z 410 (M+H)
  • Beispielverbindung 5:
  • 2-(2,4-Difluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00670001
    • IR (KBr) 3270, 2921, 1647, 1558, 1507, 1424, 1330, 1242, 1134, 966, 851 cm–1
    • MS (FAB) m/z 428 (M+H)
  • Beispielverbindung 6:
  • 2-(2,6-Difluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00670002
    • IR (KBr) 3292, 2924, 1656, 1593, 1553, 1468, 1419, 1337, 1238, 1178, 1135, 1017, 945, 834, 784 cm–1
    • MS (FAB) m/z 428 (M+H)
  • Beispielverbindung 7:
  • 2-(2,5-Difluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00670003
    • IR (KBr) 3271, 2922, 1644, 1593, 1555, 1497, 1424, 1329, 1137, 960, 833, 756 cm–1
    • MS (FAB) m/z 428 (M+H)
  • Beispielverbindung 8:
  • 2-(4-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00680001
    • IR (KBr) 3255, 2920, 1646, 1595, 1558, 1509, 1424, 1330, 1229, 1132, 1043, 960, 828, 755 cm–1
    • MS (FAB) m/z 410 (M+H)
  • Beispielverbindung 9:
  • 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00680002
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 7.44 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.11 (bt, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.53 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.26-1.1 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
    • IR (KBr) 3301, 2925, 1650, 1516, 1458, 1421, 1373 cm–1
    • MS (FAB) m/z 452 (M+H)
  • Beispielverbindung 10:
  • 2-(3,5-Difluoro-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00690001
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.11 (bt, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.53 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.26-1.1 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
    • IR (KBr) 3293, 2925, 1651, 1596, 1542, 1460, 1335 cm–1
    • MS (FAB) m/z 442 (M+H)
  • Beispielverbindung 12:
  • 2-(4-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00690002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.16 (bs, NH), 4.45 (d, 2H), 3.59 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.29 (m, 2H), 2.79 (m, 2H0, 1.75-1.50 (m, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.26-1.10 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
    • IR 3291, 2925, 1650, 1510, 1458, 1419, 1336, 1231, 1177, 1138 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 424 [M+H]+ (Base), 446 [M+Na]+
  • Beispielverbindung 13:
  • 2-(3-Fluor-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00700001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.23 (bs, NH), 4.45 (d, 2H), 3.60 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.29 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.54 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
    • IR 3292, 2925, 1651, 1592, 1542, 1456, 1419, 1177, 1140 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 424 [M+H]+ (Base), 446 [M+Na]+
  • Beispielverbindung 14:
  • 2-(3,4-Diamino-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00700002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.67-6.57 (m, 3H), 6.03 (bt, NH), 4.41 (d, 2H), 3.49 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 3.40 (br, NH2), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 3H), 1.51 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
    • IR 3334, 2925, 1651, 1518, 1419, 1176, 1135, 733 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 436 [M+H]+
  • Beispielverbindung 15:
  • N-(2-Butoxy-6-tert-butyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)-propionamid
    Figure 00700003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 6.76 (d, 1H, J = 7.3 Hz, Ar), 6.66-6.57 (m, 3H, Ar), 6.00 (bt, NH), 4.27 (m, 4H, OCH2 & CH2NH), 3.41 (q, 1H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 1.64 (m, 2H, OCH2CH2), 1.45 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 1.39 (m, 2H, CH2CH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2CH3)
    • IR 3303, 2960, 1649, 1517, 1456, 1254 cm–1
    • Masse (FAB) 399 m/z [M+H]+
  • Beispielverbindung 16:
  • N-(6'-tert-Butyl-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)-propionamid
    Figure 00710001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.66-6.58 (m, 3H, Ar), 6.39 (bt, NH), 4.37 (m, 2H, CH2NH), 3.45 (q, 1H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 3.37 (bs, NH2·2), 3.23 (m, 2H, Piperidin), 2.74 (m, 2H, Piperidin), 1.65-1.45 (m, 3H, Piperidin), 1.49 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.28-1.16 (m, 2H, Piperidin), 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Piperidin CH3)
    • IR 3338, 2955, 1648, 1517, 1449, 1232 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 424 [M+H]+
  • Beispielverbindung 17:
  • N-(6-tert-Butyl-2-cyclohexylsulfanyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)-propionamid
    Figure 00710002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (d, 1H, Ar), 6.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar), 6.67-6.59 (m, 3H, Ar), 5.90 (bt, NH), 4.26 (m, 2H, CH2NH), 3.96 (m, 1H, SCH), 3.46 (q, 1H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 3.37 (bs, NH2*2), 2.06 (m, 2H, Cyclohexyl), 1.80-1.20 (m, 8H, Cyclohexyl), 1.50 (d, 3H, CHCH3), 1.31 (s, 9H, C(CH3)3)
    • IR 3303, 2929, 2854, 1651, 1517, 1444, 1079 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 441 [M+H]+
  • Beispielverbindung 19:
  • 2-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00720001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (m, 1H, Ar), 7.39 (s, 2H, Ar), 7.22 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.27 (bt, NH), 4.47 (m, 2H, CH2NH), 3.46 (q, 1H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 3.31 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 2.40 (s, OH), 1.75-1.16 (m, 5H, Piperidin), 1.50 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Piperidin CH3)
    • IR 3298, 2924, 1650, 1550, 1462, 1417, 1176, 1138 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 580 [M+H]+
  • Beispielverbindung 20:
  • 2-(4-Amino-3,5-dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00720002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 7.31 (s, 2H, Ar), 7.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.18 (bt, NH), 4.55 (bs, NH2), 4.46 (m, 2H, CH2NH), 3.43 (q, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 3.30 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 1.75-1.15 (m, 5H, Piperidin), 1.48 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 0.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Piperidin CH3)
    • IR 3298, 2924, 1649, 1544, 1474, 1418, 1177, 1136 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 579 [M+H]+
  • Beispielverbindung 21:
  • 2-(3-Bromo-4-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00730001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar), 7.22 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar), 6.27 (bt, NH), 5.91 (bs, OH), 4.48 (m, 2H, CH2NH), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.53 (s, 2H, CH2CO), 3.28 (m, 2H, Piperidin), 2.80 (m, 2H, Piperidin), 1.73-1.07 (m, 5H, Piperidin), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Piperidin CH3)
    • IR 3298, 2924, 1649, 1501, 1459, 1421, 1282, 1178, 1136, 1047 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 517 [M+H]+
  • Beispielverbindung 22:
  • 2-(4-Amino-3,5-dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00730002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, 1H, J = 7.3 Hz, Ar), 7.29 (s, 2H, Ar), 7.23 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.26 (bt, NH), 4.57 (bs, NH2), 4.48 (m, 2H, CH2NH), 3.46 (s, 2H, CH2CO), 3.30 (m, 2H, Piperidin), 2.81 (m, 2H, Piperidin), 1.75-1.10 (m, 5H, Piperidin), 0.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Piperidin CH3)
    • IR 3288, 2923, 1649, 1544, 1478, 1418, 1337, 1177, 1135 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 565 [M+H]+
  • Beispielverbindung 23:
  • 2-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00740001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 7.38 (s, 2H, Ar), 7.24 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.31 (bt, NH), 4.50 (m, 2H, CH2NH), 3.50 (s, 2H, CH2CO), 3.31 (m, 2H, Piperidin), 2.82 (m, 2H, Piperidin), 2.40 (s, OH), 1.77-1.10 (m, 5H, Piperidin), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz, Piperidin CH3)
    • IR 3297, 2924, 1650, 1546, 1473, 1419, 1337, 1177, 1137 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 566 [M+H]+
  • Beispielverbindung 24:
  • 2-(3-Amino-4-hydroxy-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-propionamid
    Figure 00740002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 7.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar), 6.69-6.64 (m, 2H, Ar), 6.53 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz, Ar), 6.07 (bt, NH), 4.42 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2NH), 3.69 (bs, NH2), 3.59 (q, 1H, J = 7.1 Hz, CHCH3), 3.30 (m, 2H, Piperidin), 2.79 (m, 2H, Piperidin), 1.71-1.50 (m, 6H, Piperidin & CHCH3), 1.22 (m, 2H, Piperidin), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CHCH3)
    • IR 3298, 2924, 1649, 1519, 1458, 1420, 1177, 1136 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 437 [M+H]+, 459 [M+Na]+
  • Beispielverbindung 25:
  • 2-(3,5-Dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid
    Figure 00750001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.34 (bt, NH), 4.50 (d, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
    • IR 3291, 2924, 1649, 1554, 1458, 1421, 1337, 1176, 1138 cm–1
    • Masse (FAB) m/z 550 [M+H]+
  • Die weiteren Beispielverbindungen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten.
    [1] 2-(4-Amino-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid
    [2] 2-(3,5-Dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid
    [11] 2-(3,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid
    [18] 2-(4-Acetamido-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid
    [19] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid
  • Pharmakologische Daten
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt (Pharmakologische Methoden 1 bzw. 11).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel 1 weisen eine ausgezeichnet Affinität zum VR1/TRPV1-Rezeptor auf (Tabelle 1.). Tabelle 1.
    Verbindung gemäß Beispiel Ki (Ratte) Capsaicin [nM] Ki (Mensch) Capsaicin [nM] IC50 (Mensch) [nM] nach pH-Stimulus
    2 60.1 40.6 Ne
    3 16.7 4.4 253
    4 80 34 Ne
    6 118 38 Ne
    7 63 30 Ne
    10 24.7 Ne
    18 25 Ne
    19 1.1 31% @ 10 μM; 20% @ 5 μM; 0% @ 1 μM
    20 0.9 27% @ 10 μM; 10% @ 5 μM; 0% @ 1 μM
    21 0.1 38% @ 10 μM; 4% @ 5 μM;
    22 0.7 158
    23 0.3 35% @ 10 μM; 8% @ 5 μM;
  • ne bedeutet jeweils „no effect", d. h. es wurde keine Reaktion beobachtet.
  • Der Wert nach dem Zeichen „@" gibt die Konzentration an, bei der die Hemmung (in Prozent) jeweils bestimmt wurde.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 2005/003084 A1 [0044]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Esston, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 [0068]
    • - Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108, 1973 [0082]
    • - D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161–174 [0084]
    • - T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259–285 [0084]
    • - I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237–240 [0090]
    • - Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87–107 [0096]

Claims (25)

  1. Substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    Figure 00770001
    worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R1 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R4 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R6 jeweils für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R7 für Wasserstoff oder -OH steht; oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden; R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten tert-Butyl-Rest steht; T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder T für N und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 oder T für N und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder T für N und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für N und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest; für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen; R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht; R38 für F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-NHR44; -C(=O)-NR45R46; -S(=O)2-NHR47; -S(=O)2-NR48R49; -C(=O)-OR50; -C(=O)-R51; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56); für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest; für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, steht; R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 und R56, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest; für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen; oder R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann; R57 für -NHR58, -NR59R60 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen; und R61 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate; wobei die vorstehend genannten aliphatischen C1-10 Reste und tert-Butyl-Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können; die vorstehend genannten 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen, C1-6-Alkylen-Gruppen und C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(C1-5-Alkyl), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können; die vorstehend genannten Heteroalkylen-Gruppen jeweils ggf. 1, 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen; die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-Alkylen-OH, =CH2, -O-C1-5-Alkylen-Oxetanyl, -C1-5-Alkylen-O-C1-5-Alkylen-Oxetanyl, -CH2-NH-C1-5-Alkyl, -CH2-N(C1-5-Alkyl)2, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]-Phenyl, -CH2-O-C1-5-Alkyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, und, sofern nicht anders angegeben, die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1, 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen können; die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind; und die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, und die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R1 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R4 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2, -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht; R7 für Wasserstoff oder -OH steht; oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden; R8 für -SF5; -O-CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; -CF3; oder für einen tert-Butyl-Rest steht, der jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -NH-CH3 und -NH-C2H5 substituiert sein kann; T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder T für N und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 oder T für N und U für N und V für C-R37 und W für C-R38 oder T für N und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für N und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht; R13, R14, R15, R16, R17, R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl stehen; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen; R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR13; -NR14R15; -OR16; -SR17; -S(=O)-R25; -S(=O)2-R26; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann; R38 für -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; -C(=O)-OR50; -S(=O)-R52; -S(=O)2-R53; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R54; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR55)(NHR56); für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste oder über eine -(CH=CH)-, -C≡C- oder -C≡C-CH2-Gruppe an das Grundgerüst gebunden ist und unsubstituiert oder ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Tetrazolyl, (2,3)-Dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxinyl, Benzo[b]furanyl, Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, der jeweils über eine -(CH=CH)-, -C≡C-, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, steht; R39, R40, R41, R42, R43, R50, R52, R53, R54, R55 und R56, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen; oder R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann; R57 für -NHR58, -NR59R60 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht; R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen; und R61 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n für 0, 1 oder 2 steht; R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R4 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R5 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht; R7 für Wasserstoff oder -OH steht; oder R6 und R7 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden; R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht; T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht; R13, R16 und R17, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl stehen; R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -OR16; -SR17; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl stehen; R38 für -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste an das Grundgerüst gebunden ist und unsubstituiert oder ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann, steht; R39, R40, R41, R42 und R43, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CH2-O-CH3, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 und -CH2-CH2-CH2-O-CH3 stehen; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; oder R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann; R57 für -NHR58, -NR59R60 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht; R58, R59 und R60, unabhängig voneinander, jeweils für -C(=O)-R61; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils unsubstituiert oder ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; und R61 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, -CH2-CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass n für 0, 1 oder 2 steht; R1 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht; R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht; R5 für H; F; Cl; Br; 1; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht; R7 für Wasserstoff oder -OH steht; R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht; T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht; R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen; R35, R36 und R37 jeweils für H stehen; R38 für -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43 steht; R39, R42 und R43, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; oder R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann; und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass n für 1 steht; R1 für H; F; Cl; Br oder I steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht; R3 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2; -NH-C(=O)-R13 oder -OR16 steht; R4 für H; F; Cl; Br; I; -OH; -NH2 oder -OR16 steht; R5 für H; F; Cl; Br oder I steht; R6 für Wasserstoff oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl steht; R7 für Wasserstoff oder -OH steht; R8 für -SF5; -O-CF3; -CF3; tert-Butyl oder -C(CH3)2(CH2OH) steht; T für C-R35 und U für C-R36 und V für N und W für C-R38 oder T für C-R35 und U für C-R36 und V für C-R37 und W für C-R38 steht; R13 und R16, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl stehen; R35, R36 und R37 jeweils für H stehen; R38 für -NHR39; -NR40R41; -OR42; -SR43 steht; R39, R42 und R43, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl und (3,3)-Dimethylbutyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, der jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl substituiert sein kann, stehen; oder R40 und R41 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Azepanyl bilden, dessen heterocycloaliphatischer Anteil jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Resten R57 substituiert sein kann; und R57 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
    Figure 01030001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6,
    Figure 01040001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  8. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7,
    Figure 01040002
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 5 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  9. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
    Figure 01050001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R43 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9,
    Figure 01060001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R43 die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  11. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10,
    Figure 01060002
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R43 die Bedeutung gemäß Anspruch 5 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  12. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
    Figure 01070001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8, R41 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  13. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12,
    Figure 01080001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8, R41 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 4 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  14. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13,
    Figure 01080002
    Figure 01090001
    worin D für N oder CH steht; und R1, R2, R3, R4, R5, R8, R41 und R42 die Bedeutung gemäß Anspruch 5 haben; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
  15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus [1] 2-(4-Amino-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [2] 2-(3,5-Dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [3] 2-(4-Amino-3-brom-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [4] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [5] 2-(2,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [6] 2-(2,6-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [7] 2-(2,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [8] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [9] 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [10] 2-(3,5-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [11] 2-(3,4-Difluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [12] 2-(4-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [13] 2-(3-Fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [14] 2-(3,4-Diaminophenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [15] N-(2-Butoxy-6-tert-butyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(3,4-diamino-phenyl)propionamid, [16] N-((6-tert-Butyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4-diaminophenyl)propanamid, [17] N-((6-tert-Butyl-2-(cyclohexylthio)pyridin-3-yl)methyl)-2-(3,4-diaminophenyl)propanamid, [18] 2-(4-Acetamido-3-fluorphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [19] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [20] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid, [21] 2-(3-Brom-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [22] 2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [23] 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)acetamid, [24] 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamid und [25] 2-(3,5-Dibromo-phenyl)-N-(4-methyl-6'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-ylmethyl)-acetamid; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate;
  16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie im FLIPR-Assay mit CHO K1-Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Figure 01110001
    worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, m für 0, 1, 2 oder 3 steht und R für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten C1-6-Alkyl-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natrium, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    Figure 01120001
    worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid oder in Gegenwart von HN3 zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    Figure 01120002
    worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Di(isobutyl)aluminiumhydrid oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators basierend auf Platin oder Palladium, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff oder in Gegenwart von Hydrazin oder in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Triphenylphosphin zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    Figure 01130001
    worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    Figure 01130002
    worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und m für 0, 1, 2 oder 3 steht, in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Katalysators basierend auf Palladium oder Platin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure, oder in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3·S(CH3)2, Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ggf. in Gegenwart von NiCl2, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Hydrochlorids, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    Figure 01140001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    Figure 01140002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
    Figure 01150001
    worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und n für 1, 2, 3 oder 4 steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
  18. Verfahren zur Herstellung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
    Figure 01150002
    worin R8, U, T, V und W die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    Figure 01150003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7, die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, oder mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    Figure 01160001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Im,
    Figure 01160002
    worin T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
  19. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
  20. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie und Migräne.
  21. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; und Epilepsie.
  22. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
  23. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie und Migräne.
  24. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; und Epilepsie.
  25. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
DE102007018151A 2007-04-16 2007-04-16 Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Withdrawn DE102007018151A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007018151A DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2007-04-16 Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
NZ599254A NZ599254A (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
MX2009011139A MX2009011139A (es) 2007-04-16 2008-04-15 Ligandos de receptor vainilloide novedosos y el uso de los mismos para la produccion de farmacos.
US12/103,198 US8642775B2 (en) 2007-04-16 2008-04-15 Vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, process for making them, and use thereof for treating pain and other conditions
BRPI0810031-4A2A BRPI0810031A2 (pt) 2007-04-16 2008-04-15 Ligantes do receptor vanilóide e seu uso para a fabricação de fármacos
NZ580381A NZ580381A (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
CN200880020516.5A CN101687799B (zh) 2007-04-16 2008-04-15 香草素受体配体及其在制备药物中的用途
JP2010503393A JP5557734B2 (ja) 2007-04-16 2008-04-15 新規バニロイド受容体リガンド及び医薬の製造におけるその使用
KR1020097023888A KR101497357B1 (ko) 2007-04-16 2008-04-15 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
EP08735252A EP2146962A2 (de) 2007-04-16 2008-04-15 Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CA002683910A CA2683910A1 (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
PCT/EP2008/002994 WO2008125337A2 (de) 2007-04-16 2008-04-15 Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
RU2009142024/04A RU2487120C2 (ru) 2007-04-16 2008-04-15 Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
AU2008238245A AU2008238245B2 (en) 2007-04-16 2008-04-15 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
ZA2009/07096A ZA200907096B (en) 2007-04-16 2009-10-12 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
IL201506A IL201506A0 (en) 2007-04-16 2009-10-14 Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
EC2009009693A ECSP099693A (es) 2007-04-16 2009-10-16 Ligandos de receptor vainilloide novedosos y el uso de los mismos para la produccion de farmacos
CO09115659A CO6220938A2 (es) 2007-04-16 2009-10-16 Ligandos de receptor vainilloide novedosos y el uso de los mismos para la produccion de farmacos
US13/077,452 US8791268B2 (en) 2007-04-16 2011-03-31 Vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, process for making them, and use thereof for treating pain and other conditions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007018151A DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2007-04-16 Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102007018151A1 true DE102007018151A1 (de) 2008-10-23

Family

ID=39540731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102007018151A Withdrawn DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2007-04-16 Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8642775B2 (de)
EP (1) EP2146962A2 (de)
JP (1) JP5557734B2 (de)
KR (1) KR101497357B1 (de)
CN (1) CN101687799B (de)
BR (1) BRPI0810031A2 (de)
CA (1) CA2683910A1 (de)
CO (1) CO6220938A2 (de)
DE (1) DE102007018151A1 (de)
EC (1) ECSP099693A (de)
IL (1) IL201506A0 (de)
MX (1) MX2009011139A (de)
NZ (2) NZ580381A (de)
RU (1) RU2487120C2 (de)
WO (1) WO2008125337A2 (de)
ZA (1) ZA200907096B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2083624A4 (de) * 2006-10-18 2010-06-16 Merck Sharp & Dohme 2-hydroxy-2-phenyl/thiophenylpropionamide als androgenrezeptormodulatoren
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
DE102007018151A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2012158844A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
JP2013014534A (ja) * 2011-07-04 2013-01-24 Daicel Corp ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法
WO2013013817A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted heterocyclic aza derivatives
BR112014001714A2 (pt) 2011-07-26 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh derivados de carboxamida e ureia aromáticos bicíclicos substituídos como ligantes de receptor vaniloide
MX2014005610A (es) * 2011-11-09 2014-07-30 Grünenthal GmbH Derivados de carboxamida y urea, basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene o como ligando de receptor vainilloide.
CN103906736A (zh) * 2011-11-09 2014-07-02 格吕伦塔尔有限公司 作为类香草素受体配体的具有被含n-基团取代的苯基基团的被取代的基于吡唑基的羧酰胺和脲衍生物
US20220363667A1 (en) 2018-07-17 2022-11-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
EP3950059A4 (de) 2019-03-29 2023-01-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Verwendung eines kalziumkanalblockers vom t-typ zur behandlung von pruritus
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе
CN115417809A (zh) * 2022-09-05 2022-12-02 天津药明康德新药开发有限公司 一种4,4-二吡咯-2,2-联吡啶的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003084A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Grunenthal Gmbh 4-(methyl sulfonyl amino) phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919588D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
CN1209016C (zh) * 1999-08-18 2005-07-06 阿方蒂农科有限公司 杀真菌剂
KR100453078B1 (ko) * 2000-08-21 2004-10-15 주식회사 태평양 신규 티오우레아 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
FR2836917B1 (fr) 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
JP2005527517A (ja) 2002-03-14 2005-09-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト Ｚ置換アクリルアミド、それらの調製、およびそれらを含む組成物
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
EP1628661A2 (de) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vr1-rezeptor-modulatoren
ES2289691T3 (es) * 2004-01-22 2008-02-01 Pfizer, Inc. Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades.
WO2005073193A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1764095A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Neue Nitrocatecholderivate mit Selectin-Ligand-Activität
CA2625189A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Gruenenthal Gmbh Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
DE102007018151A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003084A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Grunenthal Gmbh 4-(methyl sulfonyl amino) phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Esston, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93
Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107
Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973
D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174
I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240
T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285

Also Published As

Publication number Publication date
NZ580381A (en) 2012-05-25
KR101497357B1 (ko) 2015-03-02
AU2008238245A1 (en) 2008-10-23
MX2009011139A (es) 2009-10-30
IL201506A0 (en) 2010-05-31
CA2683910A1 (en) 2008-04-16
BRPI0810031A2 (pt) 2014-10-14
US20080262039A1 (en) 2008-10-23
JP2010523726A (ja) 2010-07-15
RU2009142024A (ru) 2011-05-27
ECSP099693A (es) 2009-11-30
ZA200907096B (en) 2013-03-27
CN101687799A (zh) 2010-03-31
US8642775B2 (en) 2014-02-04
EP2146962A2 (de) 2010-01-27
NZ599254A (en) 2013-07-26
JP5557734B2 (ja) 2014-07-23
KR20100016594A (ko) 2010-02-12
CN101687799B (zh) 2014-07-23
WO2008125337A2 (de) 2008-10-23
WO2008125337A3 (de) 2009-02-26
RU2487120C2 (ru) 2013-07-10
US20110184020A1 (en) 2011-07-28
CO6220938A2 (es) 2010-11-19
US8791268B2 (en) 2014-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2146959B1 (de) Vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102007018151A1 (de) Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1888541B1 (de) Benzo (d) isoxazol-3-yl-amin- verbindungen und deren verwendung als vanilloid-rezeptor liganden
EP1940821B1 (de) Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1891004B1 (de) Pentafluorsulfanyl-substituierte verbindung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1893620B1 (de) Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln gegen schmerz
WO2008125342A2 (de) Vanilloid-rezeptor-liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102007018149A1 (de) Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102004044884A1 (de) Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
EP1869038B1 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,2-a]pyridin-2-ylamin-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2006111346A1 (de) Substituierte zyklische harnstoff-derivate und deren verwendung als vanilloid-rezeptor 1 modulatoren
EP2150531A2 (de) Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102005050408A1 (de) Neue Vanilloidrezeptor-Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2137178A2 (de) Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
OR8 Request for search as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8130 Withdrawal
8165 Publication of following application cancelled