MX2014005610A - Derivados de carboxamida y urea, basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene o como ligando de receptor vainilloide. - Google Patents

Derivados de carboxamida y urea, basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene o como ligando de receptor vainilloide.

Info

Publication number
MX2014005610A
MX2014005610A MX2014005610A MX2014005610A MX2014005610A MX 2014005610 A MX2014005610 A MX 2014005610A MX 2014005610 A MX2014005610 A MX 2014005610A MX 2014005610 A MX2014005610 A MX 2014005610A MX 2014005610 A MX2014005610 A MX 2014005610A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrazol
fluoro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MX2014005610A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Schiene
Thomas Christoph
Gregor Bahrenberg
Jean De Vry
Derek John Saunders
Jeewoo Lee
Nils Damann
Bernhard Lesch
Yong-Soo Kim
Myeong-Seop Kim
Robert Frank-Foltyn
Hannelore Stockhausen
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of MX2014005610A publication Critical patent/MX2014005610A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

La invención se relaciona con derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo sustituidos que presentan una porción fenilo sustituida con un grupo que contiene O como ligandos de receptor vainilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también con estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales.

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA Y UREA, BASADOS EN PIRAZOLILO SUSTITUIDO, QUE PRESENTAN UNA PORCIÓN FENILO SUSTITUIDA CON UN GRUPO QUE CONTIENE O COMO LIGANDO DE RECEPTOR VAINILLOIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porción fenilo sustituida con un grupo que contiene 0 como ligando de receptor vainilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también estos compuestos para uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tratamiento de dolor, en particular dolor neuropático es muy importante en medicina. Existe una demanda mundial por tratamientos eficaces contra el dolor. La urgente necesidad de acción para un tratamiento enfocado en un paciente y orientado al objetivo de estado de dolor crónico y no crónico, esto se entiende que significa un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, también está documentado por la gran cantidad de estudios científicos los cuales han aparecido recientemente en el campo de analgésicos aplicados o investigación básica en nocicepción.
El receptor vainilloide subtipo (VR1/TRPV1) , con frecuencia también denominado como el receptor de capsaicina, es un punto de inicio adecuado para el tratamiento de dolor, en particular de dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral. Este receptor es estimulado, por ejemplo, por vainilloides tales como capsaicina, calor y protones y juega un papel central en la formación de dolor. Además, es importante para una gran cantidad de procesos fisiológicos y fisiopatológicos adicionales y es un objetivo adecuado para el tratamiento de una gran cantidad de trastornos adicionales tales como, por ejemplo, migraña, depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, estado de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamaciones, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos en la alimentación, dependencia a medicación, mal uso de medicación e incontinencia urinaria.
Los compuestos los cuales tienen actividad por el receptor vainilloide subtipo 1 (VR1/TRPV1) se conocen, por ejemplo, de los documentos WO 2010/127855-A2 y WO 20107127856-A2.
Existe una demanda por compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no solo con respecto a la afinidad por receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1) por si mismos {potencia , eficacia) .
Por lo tanto, puede ser útil mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil PK/PD ( farmacocinético/farmacodinámico) ; esto puede llevar a un periodo más benéfico de efectividad, por ejemplo.
Una interacción débil o inexistente con moléculas transportadoras, las cuales están involucradas en la ingestión y la selección de composiciones farmacéuticas, también se considera como una indicación de biodisponibilidad mejorada y como máximo de interacciones bajas de composiciones farmacéuticas. Además, las interacciones con las enzimas involucradas en la descomposición y la excreción de composiciones farmacéuticas también pueden ser tan bajas como se pueda, dado que tales resultados de prueba también sugieren que la mayor parte de las interacciones bajas o las interacciones nulas de modo alguno, de las composiciones farmacéuticas se esperan .
Por lo tanto, un objetivo de la invención es proporcionar compuestos novedosos, que preferiblemente tengan ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos deben ser adecuados, en particular como ingredientes activos farmacológicos en composiciones farmacéuticas, preferiblemente en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas por lo menos parcialmente por receptores vainilloides 1 (receptores VRl/TRPVl) .
Este objetivo se obtiene por la materia objeto que se describe en la presente.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos sustituidos de fórmula general (Q) , como se indica más adelante muestran afinidad sorprendente por el receptor vainilloide subtipo 1 (receptor VRl/TRPVl) y por lo tanto son particularmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades los cuales son mediados por lo menos parcialmente por receptores vainilloides 1 (VRl/TRPVl) .
Son particularmente adecuados los compuestos sustituidos de fórmula general (Q) como se indica más adelante que, además de su actividad con respecto al receptor VR-1 muestran una o más propiedades ventajosas adicionales, por ejemplo, potencia adecuada, eficacia adecuada, sin incremento en la temperatura corporal y/o umbral de dolor al calor; solubilidad apropiada en medios biológicamente relevantes tales como medios acuosos, en particular en medios acuosos a un valor de pH fisiológicamente aceptable tal como en sistemas amortiguadores, por ejemplo en sistemas amortiguadores de fosfato; estabilidad y diversidad metabólica adecuadas (por ejemplo, estabilidad suficiente hacia las capacidades oxidativas de enzimas hepáticas tales como las enzimas de citocromo P450 (CYP) y diversidad suficiente con respecto a la eliminación metabólica vía estas enzimas); y similares.
De esta manera, la presente invención se relaciona con un compuesto sustituido de fórmula general (Q) en la cual R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, 0CF2H, OCF3, OH, NH2, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 0 un 0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en cada caso está no sustituido, R2 representa CF3, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un 0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en cada caso está no sustituido, A indica N, CH o C(CH3), p indica 0 ó 1, R115 representa H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está no sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de OH y 0CH3, B indica C (R116a) (R116b) , en donde R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH20H y OH, y R115b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH20H, con la condición de que 116a no puede indicar OH cuando R115 representa H, o R116a y R116b junto con el átomo del carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o B indica C(R116c) (R 6d) -C (R117a) (R117b) , en donde R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, o R116c y R116d junto con el átomo del carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido, en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R117a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R117a no puede indicar OH cuando R115 representa H, o R117a y R117b junto con el átomo del carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), opcionalmente en forma de un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros , en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA El término "estereoisómero único" preferiblemente significa, en el sentido de la presente invención, un enantiómero o distereoisómero individual. El término "mezcla de estereoisómeros" significa en el sentido de esta invención el racemato y mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado.
El término "sal fisiológicamente aceptable" preferiblemente comprende, en el sentido de esta invención, una sal de por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y por lo menos un ácido o base fisiológicamente aceptable.
Una sal fisiológicamente aceptable de por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y por lo menos un ácido fisiológicamente aceptable preferiblemente se refiere, en el sentido de la presente invención, a una sal de por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención con por lo menos un ácido inorgánico u orgánico el cual es fisiológicamente aceptable en particular cuando se utiliza en seres humanos y/u otros mamíferos. Los ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárido, ácido monometilsebásico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 ó 4-aminobenzoico, ácido 2, 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. Se prefieren particularmente el ácido cítrico y el ácido clorhídrico. Las sales clorhidrato y sales citrato por lo tanto son sales particularmente preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y por lo menos una base fisiológicamente aceptable preferiblemente se refiere, en el sentido de esta invención, a una sal de por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención como un anión con por lo menos un catión preferiblemente inorgánico el cual fisiológicamente aceptable - en particular cuando se utilizan en seres humanos y/u otros mamíferos. Se prefieren particularmente las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos pero también sales de amonio [NHXR4_X]+, en las cuales x = O, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, en particular sales (mono-) o (di) sódicas, (mono-) o (di) potásicas, de magnesio o de calcio.
Los términos "alquilo", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono preferiblemente comprenden, en el sentido de la invención, residuos hidrocarburos alifáticos saturados aciclicos los cuales pueden estar respectivamente ramificados o no ramificados y pueden estar no sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos , por ejemplo mono-, di-o trisustituidos y los cuales contienen 1 a 6 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 6 4 átomos de carbono, respectivamente, es decir, residuos alifáticos de 1 a 6 átomos de carbono y residuos alifáticos de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, alcanilos de 1 a 6 átomos de carbono asi como alcanilos de 1 a 4 átomos de carbono. Los residuos alcanilo de 1 a 6 átomos de carbono preferidos se seleccionan del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Los residuos alcanilo de 1 a 4 átomos de carbono preferidos se seleccionan del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terbutilo .
En relación a los términos "alquilo", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", el término "monosustituido" o "polisustituido" tal como di- o tri-sustituido se refiere, en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución única o sustitución múltiple, por ejemplo disustitución o trisustitución de uno o más átomos de hidrógeno, cada uno independientemente entre si en por lo menos un sustituyente . El término "polisustituido" tal como di-o tri-sustituido con respecto a los residuos y grupos polisustituidos tales como los residuos y grupos di- o tri-sustituidos incluye la polisustitución de estos residuos y grupos ya sea en átomos diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo trisustituido en el mismo átomo de carbono como en el caso de CF3 o CH2CF3 o en diversos puntos, como en el caso de CH (OH) -CH2CH2-CHC12. La sustitución múltiple se puede llevar a cabo utilizando sustituyentes iguales o diferentes.
El término "cicloalquilo" y "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" preferiblemente significa, para los propósitos de esta invención, hidrocarburos alifáticos cíclicos ( cicloalifáticos ) que contienen 3, 4, 5 ó 6 carbono, es decir, residuos cicloalifáticos de 3 a 6 átomos de carbono, en donde los hidrocarburos están saturados, los cuales están no sustituidos. El cicloalquilo se puede unir a la estructura general superordinada respectiva por medio de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo cicloalquilo. Preferiblemente, cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, de manera más preferible del grupo que consiste de ciclopropilo y ciclobutilo. Un cicloalquilo particularmente preferido es ciclopropilo .
Los términos "heterociclilo" y "heterociclilo de 3 a 6 miembros" preferiblemente comprenden, en el sentido de esta invención, heterocicloalquilos saturados alifáticos (pero no aromáticos) que tienen 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 ó 6 miembros en el anillo, es decir, un heterociclilo de acuerdo con la invención es un heterociclilo de 3 a 6 miembros en el cual por lo menos uno, y si es apropiado también dos o tres átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo o un grupo de heteroátomos cada uno se selecciona independientemente entre si del grupo que consiste de 0, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , preferiblemente 0 en donde los miembros del anillo están no sustituidos. Los heterociclilos por lo tanto son residuos heterocicloalifáticos . El heterociclilo se puede unir a una estructura general superordinada por medio de cualquier miembro del anillo deseado y posible del residuo heterociclilo . Se prefieren los residuos heterociclilo del grupo que comprende azetidinilo, aziridinilo, ditiolanilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo . Se prefieren particularmente oxiranilo y oxetanilo y de manera mucho más preferida es oxetanilo.
Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo _ utilizado en las fórmulas indica un enlace de un residuos correspondiente a la estructura general superordinada respectiva.
En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2.
Preferiblemente, R , R y R se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2.
De manera más preferible, R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, y N(CH3)2.
Incluso de manera más preferible, R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3.
De manera aún más preferible, R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3.
Particularmente, R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3.
Incluso de manera más preferible, R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl y 0-CH3.
En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención por lo menos uno de R101, Rio2 y Rio3 es diferente de H_ En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención uno o dos de R101, R102 y R103, preferiblemente R102 y/o R103 indican H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención uno de R101, R102 y R103 representa H, preferiblemente R103 representa H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 y R102 preferiblemente se seleccionan entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R103 representa H.
Preferiblemente, R101 y R102 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, de manera más preferible, e independientemente entre si, se seleccionan del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, O-CH2CH3, y N(CH3)2, incluso de manera más preferible e independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, aún de manera más preferible, e independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3/ CH3 y 0-CH3, en particular se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, incluso de manera más particularmente preferida se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl y 0-CH3, y R representa H.
En otra modalidad preferida adicional del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, 1 ? 1 ? ^ y ambos R y R representan H.
Preferiblemente, R101 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, y N(CH3)2, incluso de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera aún más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3, en particular se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-CH3, incluso de manera más particularmente preferida se selecciona del grupo que consiste de F, Cl y 0-CH3, y ambos R102 y R103 representan H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R102 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3/ CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y ambos R101 y R103 representan H.
Preferiblemente, R102 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, y N(CH3)2, incluso de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera aún más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3 , CH3 y O-CH3 , en particular se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, incluso de manera más particularmente preferida se selecciona del grupo que consiste de F, Cl y 0-CH3, y ambos R101 y R103 representan H.
En una modalidad preferida adicional de compuesto de acuerdo con la presente invención R101 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2 -0H , CH2-OCH3, 0CF3 , OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH (CH3) y N(CH3)2, R102 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R representa H.
Preferiblemente, R101 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H , CH2-OCH3, 0CF3 , OH, CH3, O-CH3 , 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, y ( CH3 ) 2 , incluso de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3 , CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera aún más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3 , CH3 y 0-CH3, en particular se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y O-CH3 , incluso de manera particularmente más preferida se selecciona del grupo que consiste de F, Cl y 0-CH3, R102 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H , CH2-OCH3, 0CF3 , OH, CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3 , CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, y N(CH3)2, incluso de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3 , CH3, O-CH3, y O-CH2CH3, de manera aún más preferible se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y O-CH3, en particular se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, incluso de manera más particularmente preferida se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl y 0-CH3, 103 y R representa H.
En otra modalidad particularmente preferida de acuerdo con la presente invención, la parte de la estructura (QS2) (QS2) se selecciona del grupo que consiste de Incluso de manera más particularmente preferida, estructura de parte (QS2) (QS2) se selecciona del grupo que consiste de manera más preferida, la estructura particular (QS2) (QS2) se selecciona del grupo que consiste de que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
De manera preferible, R2 representa CF3, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terbutilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
De manera más preferible, R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo.
En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención, R2 representa CF3.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa terbutilo.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa ciclopropilo .
En una modalidad preferida adicional del compuesto de acuerdo con la presente invención R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, 0CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3 y 0-CH2CH3.
Preferiblemente, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, 0-CH3 y 0-CH2CH3.
De manera más preferible, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OH, O-CH3 y 0-CH2CH3- Incluso de manera más preferible, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, de manera aún más preferible se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F y Cl .
En una modalidad preferida adicional del compuesto de acuerdo con la presente invención por lo menos uno de R7 y R9 es diferente de H.
En una modalidad preferida adicional del compuesto de acuerdo con la presente invención, R9 indica H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R7 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3 y 0-CH2CH3, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3, CN, OH, 0CF3, CH3, 0-CH3 y 0-CH2CH3, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0-CH3 y 0-CH2CH3, incluso de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de F, Cl y 0-CH3, de manera aún más preferible se selecciona del grupo que consiste de F y Cl, y R9 representa H.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención, A indica N o C (CH3) .
En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención, A indica N.
En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A indica C(CH3) .
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención, la estructura de parte (QS1) representa (a) la estruc e (PQ1) (PQD , en donde R115 representa H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3, CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH (OCH3) CH2OH, CH (OH) CH2OCH3, o CH2CH2OCH3, R 116 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R116b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R a no puede indicar OH, cuando R representa H, o R a y R junto con el átomo de carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), preferiblemente un miembro del anillo del heterociclilo es 0, o (b) la estructura de parte (PQ2) (PQ2) , en donde RliS representa H, CH3, CH20H, CH2OCH3, CH2CH3, CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH (0CH3) CH20H, CH (OH) CH2OCH3, o CH2CH2OCH3, R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH20H, o R116c y R116D junto con el átomo de carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido, en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), preferiblemente un miembro del anillo del heterociclilo es 0, R117a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH20H y OH, y R117b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH20H, con la condición de que R117a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o R117a y R117b junto con el átomo de carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), preferiblemente un miembro del anillo del heterociclilo es 0, o, cuando p es 0, (c) OH, 0CH3, OCH2CH3 o la estructura de parte (PQ3), preferiblemente la estructura de parte (PQ3), (PQ3) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R118a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R118b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R119a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R120a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R120b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R representa H o CH3, con la condición de que Ri¿Ua no puede indicar cuando R representa H.
Preferiblemente, la estructura de parte (QS1) -O. .115 ^(B)^ ^RJ (QS1) , representa (a) la estructura de parte (PQ1) (PQD, en donde R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH (OCH3) CH2OH, R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y OH, y R116b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, con la condición de que R116a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forma una porción no sustituida que se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, oxiranilo y oxetanilo, o (b) la estructura de parte (PQ2) (PQ2) , en donde R115 representa H, CH3, CH20H, CH2OCH3, CH2CH3, CH(0H)CH3, CH2CH2OH, CH(0H)CH20H, CH (OCH3 ) CH20H, CH (OH) CH2OCH3, o CH2CH2OCH3, R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y CH20H, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, R11 a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R11 b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R117a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3), (PQ3) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R118a se selecciona del grupo que consiste de H y R118 se selecciona del grupo que consiste de H y R se selecciona del grupo que consiste de H y R se selecciona del grupo que consiste de H y R se selecciona del grupo que consiste de H y R se selecciona del grupo que consiste de H y R representa H o CH3, con la condición de que R120a no puede indicar representa H.
De manera más preferible, la estructura de parte (QS1) representa (a) la estruc e (PQ1) (PQD , en donde R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH, R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y OH, y R116b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, con la condición de que R116a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o R116a y p116b junto con el átomo de carbono que los conecta forma una porción no sustituida que se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, oxiranilo y oxetanilo, o (b) la estructura de parte (PQ2) (PQ2) , en donde R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH, o CH(OH)CH2OH, R116c se selecciona del grupo que consiste de H CH3, y CH2OH, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H CH3 y CH2OH, R117a se selecciona del grupo que consiste de H CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona del grupo que consiste de H CH3 y CH2OH, con la condición de que R117a no puede indicar OH cuando R115 representa H, o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3), (PQ3) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R118a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R118b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R119a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R120a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R120b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R representa H o CH3, con la condición de que R a no puede indicar cuando R representa H.
Incluso de manera más preferible, estructura de parte (QS1) (QS1) , representa (a) la estructura de parte (PQ1) (PQl-a) , en donde R115 representa H, CH2OH, o CH2CH2OH, preferiblemente representa H o CH2CH2OH, R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y OH, y R116b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, con la condición de que R116a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forma un ciclopropilo no sustituido o un oxetanilo no sustituido, o (b) la estructura de parte (PQ2) (PQ2) en donde R representa H, preferiblemente H, R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y CH2OH, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, R117a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R117a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3) (PQ3) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R118a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R119a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R121 representa H, con la condición de que R120a no puede indicar OH cuando R representa H.
De manera aún más preferible, la estructura de parte (QS1) ^(B)/°-R115 (QS1) , representa (a) la estructura de parte (PQ1-1) (PQ1-1) , en donde R115 representa H, CH2OH, o CH2CH2OH, preferiblemente H o CH2CH2OH, o (b) la estructura de parte (PQ2-1) (PQ2-1) , en donde R115 representa H, CH2OH preferiblemente H, o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3 (PQ3-1) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R 9a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3.
En particular, la estructura de parte (QS1) (QS1) , representa (a) la estructura (PQ1-2) o la estructura de parte (PQ1-3) (PQ1-2), (PQ1-3), la estructura de parte (PQ2-1) "OH (PQ2-1) , cuando p es 0, la estructura de parte (PQ3 (PQ3-2) , en donde w indica 1 y R119a representa OH, o w indica 0.
En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, R ' R y R se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, preferiblemente, en donde por lo menos uno de R101, R102 y R103 es diferente de H, R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3 y 0-CH2CH3, preferiblemente en donde por lo menos uno de R7 y R9 es diferente de H, A indica N, CH o C(CH3), y la estructura de parte (QS1) ??) «115 (QS1) , representa (a) CH20H o CH20-CH2CH2OH, (b) CH2CH2OH, o © 0-CH2CH2OH o 0-CH-CH (OH) -CH2OH.
Las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tienen las fórmulas generales (QO-a) y/o (QO-b) : en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de los mismos.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Ql-a) , (Ql-a-1) y/o (Ql- (Ql-a) , (Ql-a-1) (Ql-a-2), en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de los mismos.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Ql-b) , (Ql-b-1) y/o (Ql-b-2): en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de los mismos.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Ql-c) , (Ql-c-1) y/o (Ql-c-2): (Ql-c-1), (Ql-c-2), en donde los radicales particulares, variables e índices tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
En modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Ql-d) , (Ql-d-1) y/o (Ql-d-2) : en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q2-a) , (Q2-a-l) y/o (Q2- a-2) : (Q2-a-2) , en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q2-b) , (Q2-b-l) y/o (Q2-b-2): en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
En modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q2-c) , (Q2-C-1) y/o (Q2-c-2) : en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q3-a) , (Q3-a-l) y/o (Q3-a-2) : donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q3-b) , (Q3-b-l) y/o (Q3-b-2): (Q3-b) , (Q3-b-2) , en donde los radicales, variables e Indices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q3-c) , (Q3- C-1) y/o (Q3-c-2): (Q3-C-2) , en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
En modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q3-d) , (Q3-d-l) y/o (Q3-d-2) : en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Q3-e), (Q3-e-l) y/o (Q3-e-2) : en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
Las modalidades preferidas especialmente del compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (Q) tiene las fórmulas generales (Ql-c) , (Ql-c-1), (Ql-c-2), (Ql-d), (Ql-d-1), (Ql-d-2), (Q3-d) , (Q3-d-l), (Q3-d-2), (Q3-e) , (Q3-e-l) y/o (Q3-e-2), en donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos .
En modalidades particularmente preferidas de la presente invención, el radical R101 en el compuesto de la fórmula general (Q) , (QO-a) , (QO-b) , (Ql-a) , (Ql-a-1), (Ql-a-2), (Ql-b), (Ql-b-1), (Ql-b-2) , (Ql-c), (Ql-c-1), (Ql-c-2), (Ql-d), (Ql-d-1), (Ql-d-2), (Q2-a) , (Q2-a-l), (Q2-a-2), (Q2-b), (Q2-b-l), (Q2-b-2), (Q2-c) , (Q2-C-1), (Q2-C-2), (Q3-a), (Q3-a-l), (Q3-a-2), (Q3-b) , (Q3-b-l), (Q3-b-2), (Q3-c), (Q3-C-1), (Q3-C-2), (Q3-d) , (Q3-d-l), (Q3-d-2), (Q3-e), (Q3-e-l) , y/o (Q3-e-2) representan F, Cl, CF3 u O-CH3, preferiblemente F o Cl, de manera más preferible Cl -preferiblemente cuando R103 es H y R102 representa H, F, Cl, CF3 u OCH3, de manera más preferible cuando R103 es H y R102 representa H, F o Cl, incluso de manera más preferible cuando ambos R102 y R103 indican H -, y los radicales, variables e índices particulares remanentes tienen los significados descritos en la presente en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y modalidades preferidas de los mismos.
En modalidades particularmente preferidas adicionales de la presente invención en el compuesto de la fórmula general (Ql-b) , (Ql-b-1) y/o (Ql-b-2), A indica N o C (CH3) , R101 indica F, Cl u OCH3, R102 indica H o F, R103 indica H, R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo, R7 indica H o F, R9 representa H, y R115 indica H o CH2CH2OH.
En modalidades particularmente preferidas adicionales de la presente invención en el compuesto de la fórmula general (Q3-b) , (Q3-b-l) y/o (Q3-b-2), A indica N o C (CH3) , R101 indica F, Cl u OCH3, R102 indica H o F, R103 indica H, R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo, R7 indica H o F, R9 representa H, R119a indica H u OH R indica H, v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, y R121 indica H.
Se prefieren particularmente los compuestos de acuerdo con la invención del grupo: Al N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxifenil ) -acetamida; A2 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -acetamida; A3 N- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil ) -propionamida; A4 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxifenil) -propionamida; A5 N- [ [5-terbutil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -propionamida; A6 N- [ [5-terbutil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -acetamida ; A7 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -acetamida; A8 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil ) -urea; A9 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -propionamida; A10 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil ) -propionamida; All 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -urea; A12 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- (3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil ) -urea; A13 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 4-dimetoxifenil) -urea; Al 4 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- (3, -dimetoxifenil ) -urea; A15 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -urea; A16 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- ( 3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -urea; Al7 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi ) -fenil] -urea; A18 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi) -fenil] -urea; A19 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi ) -fenil] -urea; A20 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi ) -fenil] -urea; A21 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi ) -fenil] -3-[ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A22 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi ) -fenil] -urea; A23 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -urea; A24 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-fenil] -urea ; A25 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro fenil] -urea; A26 1- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -3- [ [2-(3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] urea ; A27 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A28 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A29 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -acetamida; A30 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -acetamida; A31 N- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciciopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A32 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A33 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A34 (2S) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4-hidroximetil ) -fenil] -propionamida; A35 (2R) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fiuoro-4-(hidroximetil) -fenil] -propionamida; A36 2- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida ; A37 N- [ [5-terbutil-2- (3-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -propionamida; A38 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A39 N- [ [5-terbutil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A40 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -propionamida; A41 N- [ [5-terbutil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A42 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A43 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A44 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2-( 3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A45 N- [ [5-terbutil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -propionamida; A46 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; ?47 N- [ [5-terbutil-2- [3- (trifluorometil ) fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A48 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -N- [ [5- ( trifluorometil) -2- [3- (trifluorometil ) fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A49 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (hidroximetil) -3-metoxi-fenil] -propionamida; A50 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [4- (hidroximetil ) -3-metoxi-fenil ] -propionamida; A51 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A52 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3, 5-difluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A53 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciciopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] - urea; A54 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A55 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A56 1- [ [5-terbutil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il] metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A57 1- [ [5-terbutil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A58 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-fenil-5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A59 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A60 1- [ [2- (4-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A61 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(2-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] urea; A62 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(3-flúorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] urea ; A63 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2Hpirazol-3-il] -metil] -urea; A64 1- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A65 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A66 1- [ [2- (3, 5-difluoro-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A67 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-(3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A68 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-( 4-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea ; A69 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(o-tolil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A70 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-(m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A71 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(p-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A72 1- [ [2- (2, 3-dimetil-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A73 1- [ [2- (3, 5-dimetil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fiuoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A74 1- [ [2- (2, 5-dimetil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A75 1- [ [2- (3, 4-dimetil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A76 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-(2-fluoro-3-metil-fenil) -5- (trifiuorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A77 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-( 3-fluoro-5-metil-fenil) -5- (trifiuorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -urea ; A78 1- [ [2- (4-cloro-3-metil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A79 1- [ [2- (4-etoxi-3-metil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A80 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-( 4-fluoro-3-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A81 1- [ [2- (4-ciano-3-metil-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A82 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-( 3-isopropil-fenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A83 1- [ [2- [3- (difluoro-metil) -fenil] -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A84 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-[3- (metoximetil ) -fenil] -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A85 1- [ [2- (3-ciano-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea ; A86 1- [ [2- (3-dimetilamino-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A87 1- [3-fluoro-4- ( hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-( 4-metoxi-3-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A88 1- [ [2- (2-etoxi-5-metil-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-( hidroximetil ) -fenil] -urea; A89 1- [ [2- (2, 3-dicloro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4 - (hidroximetil) -fenil] -urea; A90 1- [ [2- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A91 1- [ [2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A92 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2- (3-metoxi-5-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A93 1- [ [2- (3-etoxi-5-metil-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A94 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-(2-metoxi-3-metil-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A95 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A96 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A97 1- [3-cloro-4- (hidroximetil ) -fenil] -3- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea ; A98 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-etil ) -fenil] -propionamida; A99 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-etil ) -fenil] propionamida ; A100 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -propionamida; A101 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 3-fiuoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) fenil] -propionamida; A102 2- [3-fluoro-4- (1-hidroxi-ciclopropil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; A103 2- [3-fluoro-4- (1-hidroxi-ciclopropil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; A104 N- [ [2- (3, -difluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -propionamida; A105 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3-[3-fluoro-4- (1-hidroxi-ciclopropil) -fenil] -urea ; A106 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H- pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) fenil] -urea; A107 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- ( 3-hidroxi-oxetan-3-il ) -fenil] -urea; A108 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- ( 3-hidroxi-oxetan-3il ) -fenil] -urea; A109 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (3-hidroxi-oxetan-3-il) -fenil] -urea; A110 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil-3- [3-fluoro-4- ( 3-hidroxi-oxetan-3-il ) -fenil] -urea; Allí N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 2-metoxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A112 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi-metil) -fenil ] -propionamida; A113 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) fenil] -acetamida; A114 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; A115 2- [ 3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-isopropil-fenil ) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A116 N- [ [5-terbutil-2- (3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A117 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A118 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A119 (2S) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [ 3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil ] -propionamida ; A120 (2R) -N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -2- [ 3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A121 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A122 2- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A123 2- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi-metil ) - fenil] -N- [ [2- (m-tolil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] metil] -propionamida; A124 N- [ [5-terbutil-2- ( 4-fluorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida ; A125 N- [ [5-terbutil-2- [3- ( trifluorometiloxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A126 N- [ [2- (3, 5-difluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A127 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) fenil] -urea; A128 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 2-metoxi-etoxi-metil ) -fenil] -urea;' A129 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A130 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A131 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -3- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -urea; A132 1-1 [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A133 1- [ [2- (2, 3-dicloro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A134 1- [ [5-terbutil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -urea; A135 1- [ [2- (3-etoxi-5-metil-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A136 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -N- [ [2 ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] propionamida ; A137 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -N- [ [2 ( 3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A138 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] propionamida ; A139 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -propionamida ; A140 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etil ) -fenil] -urea; A141 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etil ) -fenil] -urea; A142 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -3- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea ; A143 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -3- [ [2- (3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A144 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil ) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A145 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -3-fluoro-fenil] -propionamida ; A146 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -fenil] -propionamida ; A147 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -fenil] -propionamida; A148 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [4- ( 1 , 2-dihidroxi-etil ) -3-fluoro-fenil] -propionamida; Al 9 2- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -3-fluoro-fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A150 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [4- (1, 2-dihidroxi-etil ) -3-fluoro-fenil] -urea; A151 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (1, 2-dihidroxi-etil ) -3-fluoro-fenil] -urea; A152 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea; A153 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [ 2-hidroxi-l- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea; A154 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2?· pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A155 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A156 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A157 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil- etil] -fenil] -urea; A158 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [1, 2-dihidroxi-l- (hidroximetil ) -etil] -fenil] -urea; y A159 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [1, 2-dihidroxi-l- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea; opcionalmente en forma de un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros , en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Además, se puede proporcionar preferencia a compuestos de acuerdo con la invención que provocan un desplazamiento de 50% de capsaicina, la cual está presente en una concentración de 100 nM, en un análisis FLIPR con células CHO Kl las cuales han sido transfectadas con el gen VR1 humano en una concentración de menos de 2000 nM, preferiblemente menor de 1000 nM, de manera particularmente preferible menor de 300 nM, de manera más particularmente preferible menor de 100 nM, incluso de manera más preferible menor de 75 nM, de manera adicionalmente preferible menor de 50 nM y de manera mucho más preferible menor de 10 nM.
En el procedimiento, la entrada de Ca2+ se cuantifica en el análisis de FLIRP con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en un lector de placa generador de imagen fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA), como se describe más adelante.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y los estereoisómeros correspondientes y también los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente inocuos y por lo tanto son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos en composiciones farmacéuticas.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona adicionalmente con una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, en cada caso si es apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros , sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o respectivamente en la forma de una sal correspondiente, o respectivamente en la forma de un solvato correspondiente, y también, si es apropiado, uno o más auxiliares farmacéuticamente compatibles.
Estas composiciones farmacéuticas, de acuerdo con la invención son adecuadas en particular para regulación del receptor 1 vainilloide (VR1/TRPV1), preferiblemente inhibición del receptor 1 vainilloide (VR1/TRPV1) y/o estimulación del receptor 1 vainilloide (VR1/TRPV1), es decir, ejercen un efecto agonista o antagonista.
De igual manera, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención preferiblemente son adecuadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades los cuales son mediados, por lo menos en parte, por receptores vainilloides 1.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la administración a adultos y niños, incluyendo lactantes y bebés.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede encontrar como una forma farmacéutica liquida, semi-sólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, aspersiones, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o gránulos, si es apropiado prensados en tabletas, decantadas en cápsulas o suspendidas en un liquido y también para ser administrados como tales.
Además de por lo menos un compuesto sustituido de acuerdo con la invención, si es apropiado en forma de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros , su racemato o en forma de mezclas de los estereoisómeros, en particular los enantiómeros o - Tl - diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado deseada, o si es apropiado, en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención de modo convencional contiene auxiliares farmacéuticos fisiológicamente compatibles adicionales los cuales pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste de excipientes, materiales de relleno, solventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservadores, agentes de descarga, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente compatibles y también las cantidades de los mismos que se van a utilizar dependen de si la composición farmacéutica va a ser aplicada por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo a infecciones de la piel, las membranas mucosas y de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, pellas, gotas, jugos y jarabes preferiblemente son adecuadas para aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles fácilmente y también las aspersiones preferiblemente son adecuadas para aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención utilizados en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en un depositario en forma disuelta o en un emplasto, agentes que promueven la penetración de la piel se agregan, si es apropiado, resultan adecuados para preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparación aplicables por vía oral o percutánea pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invención y también de una manera retrasada.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos convencionales conocidos en el ámbito tales como los descritos, por ejemplo, en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", A. R. Gennaro (editor) , décima séptima edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se introduce en la presente a modo de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad que se va a administrar al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención de la fórmula general I indicada antes puede variar y depende, por ejemplo, del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la gravedad del trastorno. De manera convencional se aplican 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferible 0.05 a 50 mg de por lo menos uno de tales compuestos de acuerdo con la invención, por kg de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de las articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferible trastornos de la memoria; epilepsia, enfermedades respiratorias, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (OAB) ; trastornos y/o daños del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos en la alimentación, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia a medicación; mal uso de medicación; síntomas de abstinencia en la dependencia a la medicación, desarrollo de tolerancia a la medicación, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia a drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia a drogas; dependencia al alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia al alcohol; para diuresis; para antinatriuresis; para alterar el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; como ansiolíticos ; para anestesia local y para inhibir efectos secundarios no deseables, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion, activado por la administración de los agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) , que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
De manera particularmente preferible, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de las articulaciones; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferible trastornos de la memoria; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva (OAB) ; dependencia a medicación; mal uso de medicación; síntomas de abstinencia en la dependencia a medicación; desarrollo de tolerancia a medicación, preferiblemente desarrollo de tolerancia a opioides naturales o sintéticos; dependencia a drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en dependencia a drogas; dependencia al alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia al alcohol.
De manera más particularmente preferible, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de dolor, preferiblemente de dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se relaciona adicionalmente con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también, si es apropiado, con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en regulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) , preferiblemente para uso en la inhibición del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o la estimulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) .
La presente invención por lo tanto se relaciona adicionalmente con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también, si es apropiado, con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por receptores vainilloides 1.
En particular, la presente invención por lo tanto se relaciona adicionalmente con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también, si es apropiado, con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor en las articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferible trastornos de la memoria; epilepsia, enfermedades respiratorias, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (OAB) ; trastornos y/o daños del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos en la alimentación, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia a medicación; mal uso de medicación; síntomas de abstinencia en la dependencia a la medicación; desarrollo de tolerancia a medicación; preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia a drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia a drogas; dependencia al alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia al alcohol; para diuresis; para antinatriuresis ; para alterar el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular actividad de movimiento; como ansiolíticos ; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseables, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activado por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo .
Se prefiere de manera más particular un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también, si es apropiado, con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para uso en la profilaxis y/o tratamiento de dolor, preferiblemente de dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se relaciona adicionalmente con el uso de por lo menos un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también, si es apropiado, con el uso de por lo menos un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para regulación de receptor vainilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , preferiblemente para inhibición de receptor vainilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y/o estimulación de receptor vainilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y además, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por receptores vainilloide 1 tales como, por ejemplo, trastornos y/o enfermedades que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferible trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (OAB) ; trastornos y/o daños del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos en la alimentación que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia a medicación; mal uso de medicación; síntomas de abstinencia en dependencia a medicación; desarrollo de tolerancia a medicación, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia a drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia a drogas; dependencia al alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia al alcohol; paradiuresis; para antinatriuresis ; para alterar el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad del movimiento; como ansiolíticos; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios indeseables, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion, activado por la administración antagonista del receptor vainilloide 1 (receptor (VR1/TRPV1) que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo .
Otro aspecto de la presente invención es el método para regulación del receptor vainilloide 1-(VR1/TRPV1), preferiblemente para inhibición del receptor vainilloide 1- (VR1/TRPV1) y/o para estimulación del receptor vainilloide 1- (VR1/TRPV1 ) y además un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, por lo menos en parte, por receptores vainilloide 1 en un mamífero, preferiblemente de trastornos y/o enfermedades que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferible trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (OAB) ; trastornos y/o daños del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos en la alimentación que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia a medicación; mal uso de medicación; síntomas de abstinencia en dependencia a medicación; desarrollo de tolerancia a medicación, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia a drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia a drogas; dependencia al alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia al alcohol; para diuresis; para antinatriuresis ; para alterar el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad del movimiento; como ansiolíticos ; para anestesia local o para inhibir efectos secundarios indeseables, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activado por la administración de antagonista del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo, el cual comprende administrar una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención al mamífero .
La eficacia contra el dolor se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), por experimentos de retiro de cola (por ejemplo, de acuerdo con D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o por la prueba de formalina (por ejemplo, de acuerdo con D. Duboisson et al., Pain 1977, 4, 161-174) .
La presente invención se relaciona adicionalmente con procedimientos para preparar compuestos sustituidos de acuerdo con la invención.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por un procedimiento de acuerdo con el cual por lo menos un compuesto de la fórmula general (Q-II), (Q-II) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar en un medio de reacción, si es apropiado, en presencia de por lo menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de por lo menos una base, con un compuesto de la fórmula general (Q-III) en donde D = OH o Hal, (Q-IH) en la cual Hal representa un halógeno, preferiblemente Br o Cl y R7, R9, B, R115 y p tienen cada uno, uno de los significados anteriores y A indica CH o C(CH3), en un medio de reacción si es apropiado, en presencia de por lo menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado, en presencia de por lo menos una base, para formar un compuesto de la fórmula general (Q) , (Q) , en la cual A representa CH o C(CH3) y R101, R102, R103 y R2 así como R7, R9, B, R115 y p tienen uno de los significados anteriores ; o en donde por lo menos un compuesto de la fórmula general (Q-II), (Q-II) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar para formar un compuesto de fórmula general (Q-IV) , (Q-IV) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, en un medio de reacción, en presencia de cloroformiato de fenilo, si es lo apropiado en presencia de por lo menos una base y/o por lo menos un reactivo de acoplamiento y los compuestos, si es apropiado, se purifican y/o aislan, y un compuesto de fórmula general (Q-IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (Q-V) , (Q-V) , en la cual R7, Rq, B, R115 y p tienen uno de los significados anteriores, y A indica N, en un medio de reacción, si es apropiado, en presencia de por lo menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de por lo menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (Q) , (Q) , en la cual A representa N y R101, R102, R103 y R2 asi como R7, R9, B, R115 y p tienen uno de los significados anteriores.
La reacción de los compuestos de la fórmula general indicada antes (Q-II) con ácidos carboxilicos de la fórmula general indicada antes (Q-III) , particularmente en donde D = OH, para formar los compuestos de fórmula general indicada antes (Q) se lleva a cabo preferiblemente, en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, ( 1 , 2 ) -dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, si es apropiado en presencia de por lo menos un reactivo de acoplamiento, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) , diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDC1) , diisopropilcarbodiimida, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI), N- óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazolo[4,5-b] piridino-l-il-metilen] -N-metilmetanaminio (HATU) , hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) , si es apropiado en presencia de por lo menos una base orgánica, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas desde -70°C a 100°C.
De manera alternativa, la reacción de los compuestos de las fórmulas generales indicadas en lo anterior (Q-II) con haluros de ácido carboxílico de la fórmula general indicada en lo anterior (Q-III) con D = Hal, en la cual Hal representa un halógeno como el grupo saliente, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, para formar compuestos de la fórmula general indicada en lo anterior (Q) se lleva a cabo en un medio de reacción que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, si es apropiado en presencia de una base orgánica o inorgánica que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina y diisopropilamina a temperaturas de -70°C a 100°C.
Los compuestos de las fórmulas indicadas en lo anterior (Q-II), (Q-III), (Q-IV) y (Q-V) están disponibles cada una comercialmente y/o se pueden preparar utilizando procedimientos convencionales conocidos por las personas expertas en el ámbito. En particular, los procedimientos para preparar estos compuestos se describen, por ejemplo en WO 2010/127855-A2 y WO 2010/127856-A2. Las partes correspondientes de estas referencias se consideran por la presente como parte de la descripción.
Todas las reacciones las cuales se pueden aplicar para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden llevar a cabo cada uno bajo condiciones convencionales con las cuales una persona experta en el ámbito está familiarizada, por ejemplo con respecto a la presión al orden en el cual se agregan los componentes. Si es apropiado, una persona experta en el ámbito puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas al llevar a cabo pruebas preliminares sencillas. Los productos intermedios y finales obtenidos utilizando las reacciones que se describen en lo anterior se pueden purificar y/o aislar cada uno, si se desea y/o se requiere, utilizando métodos convencionales conocidos por una persona experta en el ámbito. Los procedimientos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. La totalidad de las etapas de procedimiento de las secuencias de reacción las cuales se pueden aplicar para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención así como la purificación y/o el aislamiento respectivos de los productos intermediarios o finales se puede llevar a cabo de manera parcial o completa bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención se pueden aislar tanto en forma de sus bases libres y también en la forma de sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente aceptables y además en la forma de un solvato tal como hidrato.
Las bases libres de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las sales correspondientes, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebásico, 5-oxoprolina , ácido hexan-l-sulfónico , ácido nicotinico, ácido 2, 3 ó 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las bases libres de los compuestos sustituidos de la invención respectivos y de los estereoisómeros correspondientes de igual manera se pueden convertir en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes utilizando el ácido libre o una sal de un aditivo de azúcar tal como, por ejemplo, sacarina, ciclamato o acesulfame.
En consecuencia, los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención tales como los ácidos libres de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes por reacción con una base adecuada. Los ejemplos incluyen sales de metal alcalino, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHXR4_X]+, en la cual x = 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y los estereoisómeros correspondientes si es apropiado pueden, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o sales de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de sus solvatos, preferiblemente en la forma de sus hidratos utilizando métodos convencionales conocidos por las personas expertas en el ámbito.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención se obtienen, después de la preparación de los mismos en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferiblemente en la forma de sus racematos u otras mezclas de los diversos enantiómeros y/o diastereoisómeros, se pueden separar y, si es apropiado, se pueden aislar utilizando procediimentos convencionales conocidos por las personas expertas en el ámbito. Los ejemplos incluyen procedimientos de separación cromatográficos , en particular, procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o bajo presión elevada, preferiblemente procedimientos de MPLC o CLAP y también procedimientos de cristalización fraccionada. Estos procedimientos permiten que los enantiómeros individuales, por ejemplo, las sales diastereoisoméricas formadas por medio de CLAP en fase estacionaria quiral o por medio de cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+) -tartárico, ácido (-) -tartárico o ácido (+ ) -10-camforsulfónico se separan entre sí.
Las sustancias químicas y componentes de reacción utilizados en las reacciones y esquemas descritos a continuación están disponibles comercialmente o en cada caso se pueden preparar por métodos convencionales conocidos por las personas expertas en el ámbito.
En la etapa jOl un haluro de ácido J-0, en el cual Hal preferiblemente representa Cl o Br, se puede esterificar utilizando metanol para formar el compuesto J-I por medio de métodos los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito.
En La etapa 02 el pivalato de metilo J-I se puede convertir en oxoalquilnitrilo J-II por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, tales como, por ejemplo, uso de acetonitrilo CH3-CN, si es apropiado, en presencia de una base.
En la etapa j03, el compuesto J-II se puede convertir en un derivado pirazolilo sustituido con amino J-III por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito tales como por ejemplo la utilización de hidrato de hidrazina, con ciclización.
En la etapa j 04 el compuesto amino J-III primero se puede convertir en una sal de diazonio por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito tales como por ejemplo el uso de nitrito y la sal de diazonio se puede convertir en un derivado pirazolilo sustituido con ciano J-IV con eliminación del nitrógeno utilizando un cianuro, si es apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento.
En la etapa j05 el compuesto J-IV se puede sustituir en la posición N por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, por ejemplo mediante la utilización de un haluro de estructura de parte (QS2), es decir, Hal-(QS2), si es apropiado en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento, en donde Hal preferiblemente es Cl, Br o I, o utilizando ácido borónico B(OH)2(QS2) o un éster de ácido borónico correspondiente, si es apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base y el compuesto J-V de esta manera se puede obtener .
De manera alternativa, una segunda vía de síntesis, en la cual la etapa kOl un éster K-0 se reduce primero para formar un aldehido K-I por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, por ejemplo mediante la utilización de reactivos de hidrogenación adecuados tales como hidruros de metal, es adecuado para preparar el compuesto J-V.
En la etapa k02, el aldehido K-I se puede hacer reaccionar con una hidrazina K-V la cual se puede obtener en la etapa k05, partiendo de la amina primaria K-IV, por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, para formar la hidrazina K-II por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, con eliminación de agua.
En la etapa k03 la hidrazina K-II se puede halogenar, preferiblemente clorar, por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito con el enlace doble intacto, tal como por ejemplo utilizando un reactivo de cloración tal como NCS y de esta manera se puede obtener el compuesto K-III.
En la etapa k04 el haluro de hidrazonoilo K-III se puede convertir en un compuesto sustituido con ciano, J-V por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito tales como por ejemplo utilización de un nitrilo sustituido con halógeno, con ciclización.
En la etapa j06, el compuesto J-V se puede hidrogenar por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, por ejemplo utilizando el catalizador adecuado tal como paladio/carbón activado o utilización de reactivos de hidrogenación adecuados y el compuesto (Q-II) de esta manera se puede obtener.
En la etapa j07, se puede convertir el compuesto (Q-II) en el compuesto (Q-IV) por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito, tales como por ejemplo, uso de cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base. Además de los métodos descritos en el presente documento para preparar ureas asimétricas utilizando cloroformiato de fenilo, existen procedimientos adicionales con los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito, en base en el uso de derivados o isocianatos de ácidos carbónico activado, si es apropiado.
En la etapa 08 la amina (Q-V) se puede convertir en el compuesto urea (Q) (en donde A = N) . Esto se puede llevar a cabo por reacción con (Q-IV) por medio de métodos con los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito, si es apropiado en presencia de una base.
En la etapa j 09 la amina (Q-II) se puede convertir en la amida (Q) (en donde A = CH o C(CH3)). Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reacción con un haluro de ácido, preferiblemente un cloruro de fórmula (Q-III) con D = Hacl por medio de métodos con los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito. Si es apropiado, en presencia de una base o por reacción con un ácido de fórmula (Q-III) con D = OH, si es apropiado, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU o CDI, si es apropiado con la adición de una base. Adicionalmente, la amina (Q-II) se puede convertir en la amida (Q) (en donde A = CH o C(CH3)) por reacción de un compuesto (Q-IIIa) por medio de métodos con los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito, si es apropiado en presencia de una base.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (Q) , en donde A = N, se pueden preparar adicionalmente por una secuencia de reacción de acuerdo con el esquema de reacción general 2.
ESQUEMA DE REACCION GENERAL 2 (ESQUEMA 2) etapa vi, el compuesto (Q-V) se puede convertir en el compuesto (Q-Va) por medio de métodos conocidos por una persona experta en el ámbito tales como por ejemplo la utilización de cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base. Además de los métodos descritos en el presente documento para preparar ureas asimétricas utilizando cloroformiato de fenilo existen procedimientos adicionales con los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito, en base en el uso de derivados o isocianatos de ácido carbónico activados, si es apropiado.
En la etapa v2 la amina (Q-II) se puede convertir en el compuesto urea (Q) (en donde A = N) . Esto se puede llevar a cabo por reacción con (Q-Va) por medio de métodos con los cuales está familiarizado una persona experta en el ámbito, si es apropiado en presencia de una base.
Los métodos con los cuales la persona experta en el ámbito está familiarizado para llevar a cabo las etapas de reacción jOl a j 09 y también kOl a k05, asi como vi y v2 se pueden inferir a partir de documentos estándar de química orgánica tales como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, sexta edición, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Partes A y B, Springer, quinta edicióin, 2007; equipo de autores, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Además, los métodos adicionales y también las referencias de la literatura se pueden publicar por las bases de datos comunes tales como por ejemplo, la base de datos ReaxysMR de Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinderMR de la American Chemical Society, Washington, Estados Unidos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no deben considerarse como limitantes en su alcance.
La indicación "equivalentes" ("eq" o "eq" o "equiv") significa equivalentes molares, "t . a . "significa temperatura ambiente (23 ± 7°C) , "M" son indicaciones de concentración en moles/1, "ac" significa acuoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "conc." significa concentrado.
Abreviaturas adicionales d días AcOH ácido acético BH3*S(CH3)2 complejo de borano-sulfuro de metilo (BH3-D S) BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio n-BuLi n-butil-litio CC cromatografía en columna sobre gel de sílice CH3COOK acetato de potasio DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0 ] undec-7-eno DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMA dimetilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPF 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno EDC N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilearbodiimida EDC1 clorhidrato de N-etil-N' - (3- dimetilaminopropil) carbodiimida éter éter dietilico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h horas CG cromatografía de gases HBTU hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) - N, , N' , N' -tetrametiluronio HOBt N-hidroxibenzotriazol H20 agua m/z relación masa respecto a carga MeOH metanol MeCN acetonitrilo min o min. minutos EM espectrometría de masas NBS N-bromosuccinimida TEA trietilamina NiBr2 bipy complejo de bromuro de níquel (II) y 2,2'- bipiridina NMO N-óxido de N-metilmorfolina NMP N-metil-2-pirrolidona Pd/C paladio sobre carbón activado Pd2(dba)3 tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) Pd(dppf )C12 [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dieloro- paladio (II) Pd ( PPh3) 4 tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0 ) PE éter de petróleo TBAF fluoruro de tetra-n-butilaminio TBTU tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il ) - N, N, N' N' -tetrametiluronio TBDMSC1 cloruro de terbutildimetilsililo CCD cromatografía en capa delgada TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano v/v volumen respecto a volumen w/w peso en peso Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Todos los materiales iniciales los cuales no se describen de manera explícita están disponibles comercialmente (los detalles de proveedores tales como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TC1, Oakwood, etc. se pueden encontrar en SymixMR Available Chemicals Datábase de MDL, San Ramón, Estados Unidos o en la base de datos SciFinderMR en ACS, Washington DC, Estados Unidos, respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita con precisión en la literatura especializada (las lineas de guia experimentales se pueden encontrar en la base de datos ReaxysMR de Elsevier, Amsterdam, NL o en la base de datos SciFinderMR de ACS, Washington, DC, Estados Unidos, respectivamente, por ejemplo) o se puede preparar utilizando los métodos convencionales conocidos por los expertos en el ámbito.
La fase estacionaria utilizada para cromatografía en columna es gel de sílice 60 (0.04 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Las relaciones de mezclado de los disolventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.
Todos los productos intermediarios y compuestos ejemplares se caracterizan analíticamente por medio de espectroscopia RMN 1H. Además se llevaron a cabo pruebas de espectrometría de masas (EM, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos ejemplares y productos intermedios seleccionados .
SINTESIS DE PRODUCTOS INTERMEDIOS SELECCIONADOS 1. Síntesis de ( 3-terbutil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (etapas j01-j06) Etapa jOl: se agrega a gotas cloruro de pivaloilo (J-0) (1 eq, 60 g) a una solución de 120 mi de metanol en los siguientes 30 min a 0°C y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 120 mi de agua, la fase orgánica separada se lava con 120 mi de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se codestila con 150 mi de diclorometano . El producto liquido J-I es capaz de ser obtenido con pureza de 99% (57 g) .
Etapa j02: Se disuelve NaH (50%, en aceite de parafina) (1.2 equivalentes, 4.6 g) en 120 mi de 1,4-dioxano y la mezcla se agita durante algunos minutos. Se agrega a gotas acetonitrilo (1.2 equivalentes, 4.2 g) en los siguientes 15 min y la mezcla se agita durante 30 min adicionales. El pivalato de metilo (J-I) (1 equivalente, 10 g) se agrega a gotas en los siguientes 15 min y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 h. Después de reacción completa, la mezcla de reacción se coloca en 200 g de agua con hielo, se acidifica a pH 4.5 y se extrae con diclorometano (12 x 250 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se destilan y después de recristalización a partir de 100 mi de n-hexano 5 g del producto (J-II) (51% de rendimiento) es capaz de obtenerse como una sustancia café sólida.
Etapa j 03 : A temperatura ambiente se toman 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (J-II) (1 equivalentes, 5 g) en 100 mi de etanol, se mezcla con hidrato de hidrazina (2 equivalentes, 4.42 g) y se somete a reflujo durante 3 h. El residuo que se obtiene después de eliminar el etanol por destilación es captado en 100 mi de agua y se extrae con 300 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, el solvente se separa bajo vacio y el producto (J-III) (5 g, 89% de rendimiento) se tiene como un sólido rojo claro después de cristalización a partir de 200 mi de n-hexano.
Etapa j 04 : se disuelve 3-terbutil-lH-pirazol-5-amina (J-III) (1 equivalente, 40 g) en HC1 diluido (120 mi de HC1 en 120 mi de agua) y se mezcla a gotas con NaN02 (1.03 equivalentes, 25 g en 100 mi) a 0-5°C durante un periodo de 30 min. Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se neutraliza con Na2C03. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción en los siguientes 30 min una sal de diazonio que se obtiene por reacción de KCN (2.4 equivalentes, 48 g) , 120 mi de agua y CuCN (1.12 equivalentes, 31 g) y la mezcla se agita durante 30 min adicionales a 75°C. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 500 mi), las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se separa bajo vacio. La purificación (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 20% de acetato de etilo/n-hexano) del residuo por cromatografía en columna produce un sólido blanco (J-IV) (6.5 g, 15%) .
Etapa j05 {método 1) : Se agrega 3-terbutil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmoles) a una suspensión de NaH (60%) (12.5 mmoles) en 20 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente mientras se agita. Después de agitar durante 15 min se agregan a gotas a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente l-yodo-3-clorobenceno (37.5 mmoles) . Después de agitar durante 30 min a 100°C, la mezcla de reacción se mezcla con 150 mi de agua y se extrae con diclorometano (3 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 mi de agua y 100 mi de una solución saturada de NaCl y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el solvente bajo vacio el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el solvente móvil) y se obtiene el producto J-V.
Etapa j05 (método 2) : Una mezcla de 3-terbutil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmoles), ácido borónico B(OH)2(3-clorofenilo) o un éster de ácido borónico correspondiente (20 mmoles) y 15 mmoles de acetato de cobre (II) se colocan en 200 mi de diclorometano, se mezclan con 20 mmoles de piridina mientras se agita a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 16 h. Después de separación del solvente bajo vacío, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: diversas mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el solvente móvil) y el producto J-V se obtiene de esta manera.
Etapa j 06 : {método 1) : Se disuelve J-V junto con paladio en carbono (10%, 500 mg) y 3 mi de HC1 concentrado en 30 mi de metanol y se expone a una atmósfera de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra bajo vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografía instantánea (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: acetato de etilo) y el producto (U-II) de esta manera se obtiene.
Etapa j06: {método 2): Se disuelve J-V en 10 mi de tetrahidrofurano y se agrega a esto ??3·5(<^?3)2 (2.0 M en tetrahidrofurano, 3 mi, 3 equivalentes) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 h, se agrega a la misma HC1 acuoso 2 N (2 N) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se mezcla con una solución acuosa de NaOH (2N) y se lava con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se separa bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: diversas mezclas de diclorometano y metanol como el solvente móvil) y el producto (U-II) de esta manera se obtiene .
Los siguientes productos intermedios adicionales fueron/se pueden sintetizar de una manera utilizando los procedimientos descritos en lo anterior bajo 1. (3-terbutil-l- ( -fluoro-3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (3-terbutil-l- (3, 4-difluoro-fenil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (3-terbutil-l- ( 3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (3-terbutil-l- ( 4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (3-terbutil-l- ( 3-trifluorometilfenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (3-terbutil-l- ( 3-trifluorometoxifenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (3-terbutil-l- ( 3-metilfenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina 2. Síntesis de 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il-metanamina (etapas kOl-k05 y j06) Etapa kOl: Se disuelve LAIH (hidruro de litio y aluminio) (0.25 equivalentes, 0.7 g) en 30 mi de dietiléter seco bajo una atmósfera de gas protector y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se capta en 20 mi de dietiléter. Se toman 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de etilo (K-0) (1 equivalente, 10 g) en 20 mi de dietiléter seco y se agrega a gotas a la suspensión, a -78°C, durante un periodo de 1 h. La mezcla después se agita durante 2 h adicionales a -78°C. Posteriormente se agrega a gotas 2.5 mi de etanol (95%), la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se coloca en 30 mi de agua con hielo, con 7.5 mi de H2SO concentrado. La fase orgánica se se separa y se concentra bajo vacío y el producto de reacción K-I se introduce de inmediato en la siguiente etapa de reacción k02.
Etapa k05: Se disuelve 3-cloroanilina (K-IV) (1 equivalente, 50 g) a una temperatura entre -5 y 0°C en 300 mi de HC1 concentrado y se agita durante 10 min. Se agrega a gotas durante un período de 3 h mientras se mantiene la temperatura una mezcla de NaN02 (1.2 equivalentes, 32.4 g) , 30 mi de agua, SnCl2*2H20 (2.2 equivalentes, 70.6 g) y 100 mi de HC1 concentrado. Después de agitar durante 2 h adicionales a una temperatura entre -5 y 0°C, la mezcla de reacción se ajusta a pH 9 utilizando una solución de NaOH y se extrae con 250 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa bajo vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 8% de acetato de etilo/n-hexano) produce 40 g (72% de ( 3-clorofenil ) hidrazina (K-IV) como un aceite café.
Etapa k02: El aldehido (K-I) (2 equivalentes, 300 mi) obtenido de kOl y ( 3-clorofenil ) hidrazina (K-IV) (1 equivalente, 20 g) se coloca en 200 mi de etanol y se somete a reflujo durante 5 h. El solvente se separa bajo vacio, el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: n-hexano) y se obtiene el producto K-II (25 g, 72%) como un aceite café.
Etapa k03: La hidrazina K-II (1 equivalente, 25 g) se disuelve en 125 mi de dimetilformamida . Se agrega en porciones a temperatura ambiente dentro de 15 min N-clorosuccinimida (1.3 equivalentes, 19.5 g) y la mezcla se agita durante 3 h. La dimetilformamida se separa por destilación y el residuo se capta en acetato de etilo. El acetato de etilo se separa bajo vacío, el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: n-hexano) y se obtiene el producto K-III (26.5 g, 92%) como un aceite de color rosa.
Etapa k04: A temperatura ambiente, el cloruro de hidrazonoilo K-III (1 equivalente, 10 g) se capta en 150 mi de tolueno, y se mezcla con 2-cloroacrilonitrilo (2 equivalentes, 6.1 mi) y trietilamina (2 equivalentes, 10.7 mi). Esta mezcla de reacción se agita durante 20 h a 80°C. La mezcla después se diluye con 200 mi de agua y las fases se separan. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa bajo vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 5% de acetato de etilo/n-hexano) y se obtiene el producto (5.5 g, 52%) como un sólido blanco J-V.
Etapa j 06 (método 3): El carbonitrilo J-V (1 equivalente, 1 g) se disuelve en una solución metanólica de amoníaco (150 mi, 1:1) y se hidrogena en H-cube (10 bar, 80°C, 1 ml/min, 0.25 moles/1). Después de extracción del solvente bajo vacío, se puede obtener ( 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (II) como un sólido blanco (0.92 g, 91%).
Los siguientes productos intermedios adicionales fueron sintetizados/se pueden sintetizar de una manera similar utilizando el procedimiento descrito en lo anterior bajo el inciso 2.: (1- (3-fluorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (1- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina ( 1- ( 3 , 4-difluorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina ( 1- ( 3-metoxifenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pi azol-5- il ) metanamina (1- ( 3-isopropilfenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- il ) metanamina (1- (3-trifluorometilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- il ) metanamina 3. Preparación de ( 3-terbutil-l- ( 3-clorofenil ) - lH-pirazol-5-il) metilcarbamato de metilfenilo Etapa a: A una solución de (3-terbutil-l- (3- clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (5 g, 18 mmoles) en 25 mi de dimetilformamida se agrega carbonato de potasio (9.16 g, 66 mmoles, 3.5 eq) y se enfria el contenido a 0°C. Después se agrega a gotas durante 15 minutos cloroformiato de fenilo (3.28 g, (2.65 mi), 20 mmoles, 1.1 equivalentes) y la mezcla de reacción total se agita otros 15 minutos a 0°C. El avance de la reacción se supervisa por CCD (20% de acetato de etilo-n-hexano) . Al finalizar la reacción, los contenidos de reacción se filtran, el filtrado se diluye con 100 mi de agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mi) . La capa orgánica combinada se lava con 100 mi de una solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El material crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 10% de acetato de etilo en n-hexano) para proporcionar el producto que se requiere como un sólido blanco (3.2 g, 45%). 4. Preparación de clorhidrato de (l-(3-clorofenil ) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il ) metanamina Etapa a: A una solución de etóxido de sodio (recién preparado al disolver sodio (1 g, 8.2 mmoles, 1.2 equivalentes) en 30 mi de etanol), se agrega oxalato de dietilo (0.92 mi, 6.85 mmoles, 1 equivalente) a temperatura ambiente seguido por la adición de ciclopropilmetilcetona (0.74 mi, 7.75 mmoles, 1.1 equivalentes) a gotas a 0°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se agregan 10 mi de agua enfriada con hielo y el etanol se evapora bajo presión reducida. La capa acuosa residual se diluye con 15 mi de HC1 acuoso 2 N y se extrae con dietiléter (2 x 25 mi) . La capa orgánica se lava con una solución de salmuera y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar un liquido café claro (400 mg, 31%).
Etapa b: A una solución del producto de la etapa a (200 mg, 0.543 mmoles, 1 equivalente) en 8 mi de etanol se agrega clorhidrato de metoxilamina (solución 30% en agua, 0.4 mi, 0.651 mmoles, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h, el etanol se evapor abajo presión reducida y la capa acuosa residual se extrae con 15 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 10 mi de agua, 10 mi de una solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un liquido amarillo claro (180 mg, 78%) .
Etapa c: Una mezcla del producto de la etapa b (1.1 g, 5.164 mmoles, 1 equivalente) y clorhidrato de 3-clorofenil hidrazina (1.84 g, 10.27 mmoles, 2 equivalentes) se toma en 20 mi de ácido acético, 10 mi de 2-metoxietanol y la mezcla de reacción se calienta a 105°C durante 3 h. El solvente se evapora y el residuo se extrae con 60 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 10 mi de agua, 10 mi de una solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200; eluyente: acetato de etilo-éter de petróleo (4:96)) proporciona un semisólido café claro (1.15 g, 77%).
Etapa d: A una solución del producto de la etapa c (2.5 g, 8.62 mmoles, 1 eq) en 15 mi de tetrahidrofurano -9 mi de metanol - 3 mi de agua se agrega a 0°C hidróxido de litio (1.08 g, 25.71 mmoles, 3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se evapora y se ajusta el pH del residuo a ~3 con 1.2 mi de HC1 acuoso 2 N. La capa acuosa ácida se extrae con acetato de etilo (2 x 60 mi) ; la capa orgánica combinada se lava con 10 mi de agua, 10 mi de una solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido blancuzco (1.4 g, 62%).
Etapa e: A una solución del producto de la etapa d (1.4 g, 5.34 moles, 1 equivalente) en 30 mi de 1,4-dioxano se agregan a 0°C piridina (0.25 mi, 3.2 mmoles, 0.6 equivalentes) y dicarbonato de diterbutilo (1.4 mi, 6.37 mmoles, 1.2 equivalentes) a 0°C y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agrega bicarbonato de amonio (0.84 g, 10.63 mmoles, 2 equivalentes) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 30 mi) . La capa orgánica se lava con 20 mi de HC1 2N, 10 mi de agua, 10 mi de una solución de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200; eluyente: acetato de etilo-éter de petróleo (16:84)) proporciona un sólido blanco (1 g, 72%) .
Etapa f: A una solución del producto de la etapa e (2 g, 7.66 mmoles, 1 equivalente) en 25 mi de tetrahidrofurano se agrega BH3.DMS (1.44 mi, 15.32 mmoles, 2 equivalentes) a 0°C y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agregan 15 mi de metanol y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 15 mi de éter, se enfria a 0°C y se agrega una solución de HC1 en 3 mi de 1,4-dioxano (pH de la mezcla de reacción ~4) . El sólido que precipita se filtra y se lava con dietiléter (5 mi, tres veces) para proporcionar el compuesto de sal clorhidrato como un sólido blanco (600 mg, 28%).
SINTESIS DE COMPUESTOS EJEMPLARES 1. Preparación de amidas (A = CH o CfCHe)) Las instrucciones generales para hacer reaccionar aminas de la fórmula general (Q-II) con ácidos carboxilicos de la fórmula general o derivados de ácido carboxilico de la fórmula general (Q-III) para formar compuestos de la fórmula general (Q) , en donde A = CH o C(CH3) (amidas), como en el Esquema 1 (etapa j 09 ) . 2.1 Método A: El ácido de la fórmula general (Q-III) (1 equivalente), la amina de la fórmula general (Q-II) (1.2 equivalentes) y EDC1 (1.2 equivalentes) se agitan en DMF (10 mmoles de ácido/20 mi) durante 12 horas a t.a. y se agrega subsecuentemente agua a lo anterior. La mezcla de reacción se extrae repetidamente con EtOAc, la fase acuosa se satura con NaCl y se vuelve a extraer subsecuentemente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con HC1 1 N y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa bajo vacio. El residuo se purifica por medio de cromatografía instantánea (S1O2, EtOAc/hexano en relaciones diferentes tales como 1:2) y de esta manera se obtiene el producto (Q) . 1.2 Método B: El ácido de la fórmula general (Q-III) (1 equivalente) y la amina de la fórmula general (Q-II) (1.1 equivalentes) se disuelven en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mi) y se mezcla con EDC1 (1.5 equivalentes), HOBt (1.4 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y el producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna (SÍO2, n-hexano/EtOAc en diferentes relaciones tales como 2:1) y de esta manera se obtiene (Q) . 1.3 Método C: El ácido de la fórmula general (Q-III) (1 equivalente) se mezcla primero con un agente clorante, preferiblemente con cloruro de tionilo y la mezcla obtenida de esta manera se somete a ebullición bajo reflujo y el ácido (Q-III) de esta manera se convierte en el cloruro de ácido correspondiente. La amina de la fórmula general (Q-II) (1.1 equivalentes) se disuelve en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mi) y se mezcla con trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y el producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna (S1O2, n-hexano/EtOAc en relaciones diferentes tales como 2:1) y de esta manera se obtiene (Q) . 1.4 Método D: El feniléster (Q-IIIa) (1 equivalente) y la amina correspondiente (Q-II) (1.1 equivalentes) se disuelven en THF (10 mmoles de la mezcla de reacción en 120 mi) y se agita durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1.5 equivalentes). Después de la separación del solvente bajo vacío el residuo obtenido se purifica por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en relaciones diferentes, tales como 1:1) y de esta manera se obtiene (Q) .
Los compuestos ejemplares A1-A7, A9, A10, A29-A45, A46-A52, A98-A104, A111-A126, A136-A139 y A145-A149 se obtienen utilizando uno de los métodos descritos en lo anterior . 2. Preparación de ureas (A = N) Las instrucciones generales para hacer reaccionar aminas de la fórmula general (Q-II) o (Q-V) con cloroformiato de fenilo para formar compuestos de fórmula (Q-IV) o (Q-Va) (Esquema 1, etapa j07 y esquema 2, etapa vi) y la reacción subsecuente de los compuestos de fórmula (Q-IV) con aminas de fórmula general (Q-V) (esquema 1, etapa j 08 ) o de compuestos de fórmula (Q-Va) con aminas de la fórmula general (Q-II) (esquema 2, etapa v2) para formar compuestos de la fórmula general (Q) , en donde A - N: Etapa j 07 /etapa vi: La amina de la fórmula general (Q-II) o (Q-V) (1 equivalente) se coloca en diclorometano (10 mmoles de amina en 70 mi) y se agrega cloroformiato de fenilo (1.1 equivalentes) al mismo, a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 30 min. Después de eliminación del solvente bajo vacio el residuo se purifica por medio de cromatografía instantánea (Si02, dietiléter/hexano en relaciones diferentestales como 1:2) y de esta manera se obtienen (Q-IV) o (Q-Va) .
Etapa j08/etapa v2 : El éster fenílico de ácido carbámico (Q-IV) o (Q-Va) obtenido (1 equivalente) y la amina correspondiente (Q-V) o (Q-II) (1.1 equivalentes) se disuelven en THF (10 mmoles de la mezcla de reacción en 120 mi) y se agita durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1.5 equivalentes) . Después de la separación del solvente bajo vacío, el residuo que se obtiene se purifica por medio de cromatografía instantánea (SÍO2, EtOAc/hexano en relaciones diferentes tales como 1:1) y de esta manera se obtiene (Q) .
Los compuestos ejemplares A8, A11-A25, A26-A28, A53-A97, A105-A110, A127-A135, A140-A144 y A150-A159 se obtienen utilizando uno de los métodos descritos en lo anterior .
SINTESIS DETALLADA DE LOS COMPUESTOS EJEMPLARES SELECCIONADOS Síntesis del ejemplo A17 : [ [5-terbutil-2-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi ) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de ( 3-terbutil-l- ( 3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A18) (81 mg, 0.31 minóles, 1.0 eq) en 7 mi de MeCN se agrega TEA (0.17 mi, 1.2 mmoles, 4.0 eq) seguido por 3-fluoro-4 - ( 2-metoxietoxi ) fenilcarbamato de fenilo (95 mg, 0.31 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita a reflujo durante 16 h. El solvente se evapora bajo vacío. El material crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (eluyente EtOAc/n-hexano 1:1) para proporcionar el ejemplo A17 (121 mg; 83%) .
Síntesis del ejemplo A18 : 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-metoxi-etoxi ) -fenil] -urea Etapa 1: A una suspensión agitada de metilglicol (2.2 mi, 28.28 mmoles, 1.5 eq) y K2C03 (7.8 g, 56.60 mmoles, 3.0 eq) en 20 mi de DMF se agrega 1 , 2-difluoro-4-nitrobenceno (3.0 g, 18.85 mmoles, 1.0 eq) y la mezcla se agita durante 16 h a 70°C. La mezcla de reacción se enfria y se diluye con 30 mi de agua y se extrae con 40 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con 50 mi de agua, 50 mi de salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora bajo vacio. El material crudo se lava con 30 mi de n-pentano para obtener 2-fluoro-1- (2-metoxietoxi ) -4-nitrobenceno (3 g, 74%, como un sólido; sistema CCD: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.2).
Etapa 2: A una solución agitada de 2-fluoro-l- (2-metoxietoxi ) -4-nitrobenceno (2.5 g, 11.62 mmoles, 1.0 eq) en 20 mi de etanol se agrega 500 mg de 10% de Pd/C y se agita en una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 16 h a t.a. El catalizador se filtra sobre una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra para obtener 3-fluoro-4- (2-metoxietoxi) anilina (2.0 g, 93.9%; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7) , Rf : 0.3).
Etapa 3: A una solución agitada de 3-fluoro-4- (2-metoxietoxi) anilina (2.0 g, 10.8 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de acetona se agrega piridina (2.5 mi, 32.4 moles, 3.0 eq) y cloroformiato de fenilo (1.36 mi, 10.8 mmoles, 1.0 eq) a 0°C y se agita t.a. durante 1 h. El solvente se evapora, el residuo se diluye con 50 mi de EtOAc, se lava con 100 mi de agua, 20 mi de salmuera y se evapora nuevamente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para proporcionar 3-fluoro-4- (2-metoxietoxi) fenilcarbamato (2.7 g, 76.8%) como un sólido blanco (sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.5) .
Etapa 4 : A una solución agitada de clorhidrato de (1- (3-clorofenil) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (102 mg, 0.327 mmoles, 1.0 eq) en 5.0 mi de DCM se agrega TEA (1.36 mi, 0.981 mmoles, 3.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- (2-metoxietoxi ) fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0.327 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de agua y se extrae con 15 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 10 mi de agua y 5 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y el solvente se evapora bajo vacio. El material crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de alúmina neutra utilizando MeOH/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar 1- (( 1- ( 3-clorofenil ) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- (3-fluoro-4- (2-metoxietoxi) -fenil) urea (ejemplo A18) (85 mg, 53%) como un sólido blanco (sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf:0.5).
Síntesis del ejemplo A25 : 1- [ [2- (3-clorofenil ) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (2,3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-fenil ] -urea etapa 2 etapa 4 Etapa 1: A una solución agitada de 1 (300 mg, 1.91 mmoles) en DMF anhidra se agrega hidruro de sodio (99 mg, 2.48 mmoles) y 3-cloro-l , 2-propanodiol 2 (0.21 mi, 2.48 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente cuando la reacción finaliza. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se filtra. El solvente del filtrado se separa bajo presión baja. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para producir 3 (234 mg, 53%) .
Etapa 2: El material inicial 3 (234 mg, 1.01 mmoles) se disuelve en MeOH. Se agrega a esto 23 mg de Pd/C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h bajo H2. La CCD muestra consumo completo del material inicial. La mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 4 deseado (202 mg, 99%) .
Etapa 3: Se disuelve el compuesto 4 (202 mg, 1.00 mmoles) en MeCN. A la mezcla de reacción se le agrega piridina (0.09 mi, 1.10 mmoles) y cloroformiato de fenilo (0.14 mi, 1.10 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La CCD muestra consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La parte orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre gS04 y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 5 puro (81 mg, 25%) .
Etapa 4: A una solución del compuesto 5 (40 mg, 0.12 mmoles) en DMF se agrega DMAP (15 mg, 0.12 mmoles) y la amina 6 (38 mg, 0.14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante la noche (aproximadamente 12-15 h) . La CCD muestra consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La parte orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para producir el compuesto puro 7 (57 mg, 90%) .
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1 H, Ar-NH) , 7.74 (s, 1 H, Ar-H) , 7.61 (m, 3 H, Ar-H), 7.40 (dd, 1 H, Ji = 13.92 Hz, J2 = 2.19 Hz, Ar-H), 7.05 (t, 1 H, J = 9.15 Hz, Ar-H), 6.98 (m, 1 H, Ar-H), 6.81 (s, 1 H, Ar-H), 6.72 (t, 1 H, J = 5.49 Hz, Ar-H), 5.10 (m, 1 H, R-CH (OH) -R' ) , 4.60 (t, 1 H, J = 8.61 Hz, R-CH-O) , 4.38 (m, 3 H, ArO-CH2 y R-CH(OH)-R'), 4.28 ~ 4.16 (m, 2 H, Ar-CH2) .
Síntesis del ejemplo A30: N- [ [2- (3-clorofenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -acetamida 10 11 Etapa 1: Una mezcla de 5.58 g de terbutóxido potasio en 40 mi de NMP se enfría bajo nitrógeno a -20°C. Una mezcla de 2 g de 2-fluoronitrobenceno y 3 mi de cloroacetato de terbutilo en 40 mi de NMP se agrega lentamente, entre -10°C y -20°C. Después de 30 minutos, se agrega una porción adicional de 1.59 g de terbutóxido de potasio. La masa de reacción se suspende en 30 mi de HCl 2M y 20 g de hielo triturado, después se agregan 40 mi de n-hexano y la mezcla se agita durante 10 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con n-hexano (2x30 mi) . La capa de n-hexano combinada se lava con salmuera (2x20 mi), después se seca sobre sulfato de sodio anhidro, posteriormente se filtra y se lava con 20 mi de hexano. El solvente después se evapora y purifica por CC para proporcionar el compuesto deseado 2 (2.17 g) como un liquido amarillo con 60% de rendimiento.
Etapa 2: Se agrega 10% de Pd/C a una solución de 2.17 g de 2 en metanol y la mezcla se carga con H2 (gaseoso) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, la mezcla se filtra utilizando Celite y se purifica por cromatografía en columna y se obtiene 959 mg de 3 como un aceite amarillo con un rendimiento de 44%.
Etapa 3: A una solución de p-TsOH-H20 (2.15 g, 11.28 mmoles) en 20 mi de eCN se agrega 3 (959 mg, 3.76 mmoles) . La suspensión resultante se enfría a 10-15°C y a esto se le agrega, gradualmente, una solución de NaN02 (519 mg, 7.52 mmoles) y KI (1.56 g, 9.4 mmoles) en H20. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se permite que llegue a 20°C y se agita hasta que se consume el material inicial. ? la mezcla de reacción después se le agregan 50 mi de H20, NaHC03 (1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S203 (2M, 10 mi) . El yoduro aromático precipitado se separa por filtración y la mezcla se extrae con EtOAc y se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 474 mg de 4 como un aceite amarillo con un rendimiento de 38%.
Etapa 4: El compuesto 4 (474 mg) , Pd2(dba)3 (2 moles%), dppf (4 moles%), Zn en polvo (12 moles%) y Zn(CN)2 (1.5 equiv) se colocan en un matraz que se purga con N2. Se agrega DMA (0.02 equiv) por medio de una jeringa. La mezcla resultante se calienta a 120°C bajo N2 con agitación vigorosa hasta que la CCD muestra la desaparición de 4 (15 h) . La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con 50 mi de acetato de etilo y después se lava con una solución de NH40H 2 N y salmuera. Después de secar sobre Na2SC>4, la solución de acetato de etilo se concentra por evaporación giratoria. El residuo se purifica por CC utilizando un solvente mixto de acetato de etilo n-hexano para proporcionar 260 mg de 5 como un sólido blancuzco (78% de rendimiento) .
Etapa 5: Una cantidad de 260 mg del compuesto 5 y HC1 4M en 7 mi de 1,4-dioxano se agita durante 18 h a aproximadamente 25°C. Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla para eliminar el exceso de HC1 durante 7 h, y después la mezcla se concentra. Se separa por destilación 2 mi de tolueno y después el residuo se agita con 2 mi de hexano durante 10 minutos. Se separa por decantación el hexano y el residuo se agita con 1 mi de hexano durante 10 minutos. Posteriormente el hexano es eliminado por decantación. El residuo se agita con 1.5 mi de tolueno durante 2 h a aproximadamente 25°C. El sólido se filtra y se lava con 1:1 de tolueno/hexano (10 mi) y después se seca bajo vacio para proporcionar 160 mg del compuesto 6 deseado como un sólido café claro con 80% de rendimiento.
Etapa 6: Una solución de 1.0 eq de ácido carboxilico 6 en DCM se enfria en un baño con hielo y se agregan de manera consecutiva 1.05 eq de EDC, 1.05 eq de HOBt, 3 equiv de TEA y 1.0 eq de 7. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con una solución saturada de NaHCC>3, HC1 0.5 N y después con agua y se secan sobre MgS04. La evaporación del solvente es seguido por CC utilizando (EtOAc/n-hexano) proporciona 230 mg de 8 como un sólido blancuzco (62% de rendimiento) .
Etapa 7: Se suspenden 1.206 g del compuesto 8 en 20 mi de 1:1 de EtOH/NaOH 4N y se calienta a 80°C durante 4 h. Al finalizar la reacción se concentra para eliminar EtOH y después se coloca en un baño con hielo y se neutraliza a pH = 7 por la adición de HC1 concentrado. El volumen de reacción se duplica por la adición de agua y se permite que se enfrie en un baño con hielo antes de la acidificación por HC1 1N a pH 4-5, y se extrae con EtOAc.
La capa orgánica que se extrae se seca sobre a2S04 y se separa EtOAc por evaporación. La amida 9 deseada se obtiene como un aceite café y se lleva a cabo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8: A una solución agitada de 9 (1 equiv) en metanol, bajo enfriamiento con hielo se agrega a gotas cloruro de tionilo (2.5 equiv) durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C, se retira el baño con hielo y se continúa la reacción a 40°C durante 4 h, se separa por destilación el metanol y se agrega agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. Se seca con MgS04 y la evaporación del acetato de etilo y purificación por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) proporciona el éster 10 (76 mg) en forma pura como un sólido café (30% de rendimiento) .
Etapa 9: Una solución del compuesto 10 (76 mg, 0.16 mmoles, 1 equiv) en THF anhidro se agrega a gotas a hidruro de litio y aluminio (1.5 equiv) en THF anhidro a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 h. Después de esto, se agrega lentamente salmuera a 0°C y después se separa THF por evaporación y la mezcla se extrae con acetato de etilo y agua. La capa orgánica que se extrae se seca sobre Na2S04 y se separa acetato de etilo por evaporación. El residuo se purifica por CC (EtOAc/n-hexano) y se obtienen 43 mg del producto 11 como un sólido blanco con 60% de rendimiento.
RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 7.58 (s, 1H) , 7.49-7.52 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H) , 7.36-7.38 (m, 1H) , 6.94-7.01 (m, 2H), 6.66 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.45 (d, J = 2.19 Hz, 2H) , 3.46 (d, J = 2.19 Hz, 2H) .
Síntesis del Ejemplo A33 : N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida etapa 11 Etapa 1: A una solución agitada de 1 (6 g, 28.15 mmoles) en 60 mi de metanol, bajo enfriamiento con hielo se agrega cloruro de tionilo (5.12 mi, 70.37 mmoles) a gotas durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h se destila metanol y se agregan 60 mi de agua. El residuo se extrae con acetato de etilo y se lava con 50 mi de una solución saturada del bicarbonato de sodio, y salmuera. Después de dejar secar (sobre MgS04) y evaporación del acetato de etilo y purificación del residuo por CC se obtiene 2 como un aceite amarillo con un rendimiento de 98%.
Etapa 2: Se agrega 10% de Pd/C a una solución de 2 en metanol y la mezcla se carga con H2 (gaseoso) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla se filtra utilizando Celite y se purifica por CC para obtener 3 que se obtiene como un aceite amarillo con 90% de rendimiento .
Etapa 3: A una solución de p-TsOH.H20 (6.45 g, 34 mmoles) en 20 mi de Me CN se agrega 11.3 mmoles de 3. La suspensión resultante se enfría a 10-15°C y a esto se le agregan, gradualmente, una solución de NaN02 (1.56 g, 22.6 mmoles) y KI (4.69 g, 28.3 mmoles) en H20. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se permite que alcance 20°C y se agita hasta que se consume el material inicial. A la mezcla de reacción después se le agregan 50 mi de H20, NaHC03 (1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S203 (2M, 10 mi). El sólido que precipita se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca con MgSC^ y se concentra al vacío. El residuo se purifica por CC utilizando EtOAc/n-hexano como sistema de solventes para proporcionar el producto 4 deseado como un aceite amarillo (2.19 g, 63% de rendimiento).
Etapa 4: Se colocan en un matraz el compuesto 4, Pd2(dba) 3 (2 moles%), dppf (4 moles%), polvo de Zn (12 moles% y Zn(CN)2 (1.5 equiv) en un matraz el cual se purga con N2. Se agrega por medio de una jeringa DMA (0.02 equiv) La mezcla resultante se calienta a 120°C bajo N2 con agitación vigorosa hasta que la CCD muestra la desaparición de 4 (15 h) . La mezcla se enfria a temperatura ambiente, se diluye con 50 mi de acetato de etilo y después se lava con una solución de NH4OH 2 N y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la solución de acetato de etilo se concentra por evaporación giratoria. El residuo se purifica por CC utilizando un solvente mixto o acetato de etilo y n-hexano para proporcionar 2- (4-ciano-3-fluorofenil ) propanoato 5 de metilo como un aceite amarillo (80% de rendimiento) .
Etapa 5: A una solución de 5 (2.15 g, 10.4 mmoles) en 10 mi de THF se agrega 20 mi de una mezcla de solventes de THF y H20 (1:1) y LiOH-H20 (1.09 g, 26 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción después se le agregan 50 mi de H20, se enfria y acidifica por HC1 diluido hasta un pH de 1-2. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra al vacio para obtener el producto 6 como un sólido blancuzco (1.98 g, 99% de rendimiento). El producto se transporta a la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 6: Una solución del ácido carboxilico 6 (1.0 eq) en DCM se enfria en un baño con hielo y se agregan consecutivamente EDC (1.05 eq) , HOBt (1.05 eq) , TEA (3 eq) y 7 (1.0 eq) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con una solución saturada de NaHC03, HC1 0.5 N y después agua, y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente seguido por CC (EtOAc/n-hexano) proporciona la amida 8 deseada como un sólido blancuzco (60% de rendimiento).
Etapa 7: El compuesto 8 (1.206 g) se suspende en 20 mi de 1:1 de EtOH/NaOH 4N y la mezcla se calienta a 80°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla se concentra para eliminar EtOH y después se coloca en un baño con hielo y se neutraliza a pH = 7 mediante la adición de HC1 concentrado. El volumen de reacción se duplica por la adición de agua y se permite que se enfrie en el baño con hielo antes de la acidificacióni con HC1 1N a pH = 4-5, y después la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica que se extrae se seca sobre Na2S04 y EtOAc se separa por evaporación. El residuo se purifica por CC (MeOH/DCM = 1:10) y el producto 9 deseado se obtiene como un sólido blancuzco (1.067 g, 85% de rendimiento) .
Etapa 8: A una solución agitada de 9 (1 equiv) en metanol bajo enfriamiento con hielo se agregan a gotas cloruro de tionilo (2.5 equiv) durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C el baño con hielo se retira y la agitación continúa a 40°C durante 4 h, después se destila metanol y se agrega agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca (sobre MgS04) y la evaporación del acetato de etilo y purificación por CC (EtOAc/n-hexano) proporciona el éster 10 en forma pura como un sólido blanco (58% de rendimiento) .
Etapa 9: Una solución del compuesto 10 (1 equiv) en THF anhidro se agrega a gotas a hidruro de litio y aluminio (1.5 equiv) en THF anhidro a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 h. Después de eso, la salmuera se agrega lentamente a 0°C, después se retira THF por evaporación y el residuo se extrae con acetato de etilo y agua. La capa orgánica que se extrae se seca sobre Na2S04 y se remueve acetato de etilo por evaporación. El residuo se purifica por CC (EtOAc/n-hexano) y se obtiene el producto 11 deseado como un sólido blanco (85% de rendimiento) .
RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 7.39-7.45 (m, 4H) , 7.29 (t, J = 2.01 Hz, 1H) , 6.92-7.02 (m, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 5.58 (s, NH), 4.76 (d, J = 5.85 Hz, 2H) , 4.39-4.53 (m, 2H) , 3.52 (c, J = 6.96 Hz, 1H) , 1.84 (t, J = 6.04 Hz, OH) , 1.49 (d, J = 7.14 Hz, 3H) .
Ejemplo de síntesis A46: 2- (3-fluoro-4-(hidroximetil) fenil) -N- ( ( 1- (4-fluorofenil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metil) propanamida Etapa 1: A una mezcla de ( 3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il ) metilcarbamato de terbutilo (501 mg, 1.89 mmoles, 1 equiv) , ácido 4-fluorofenilborónico (529 mg, 3.78 mmoles, 2 equiv) y acetato de cobre (517 mg, 2.83 mmoles, 1.5 equiv) en 28 mi de diclorometano se agrega piridina (301 mg, 0.301 mi, 3.78 mmoles, 2 equiv) y la mezcla se agita en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, la torta de filtro se lava con 250 mi de diclorometano y el solvente de filtrado se evapora para proporcionar (1- ( -fluorofenil ) -3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terbutilo (501 mg, 74%) .
Etapa 2: En 9 mi de dioxano se disuelve (l-(4-fluorofenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de terbutilo (501 mg, 1.39 mmoles) y se agrega cloruro de hidrógeno en dioxano (2.27 mi, c = 4 mol/1, 9.06 mml, 6.5 equiv). La mezcla de reacción se agita durante la noche y se filtra, la torta de filtro se lava con éter (2 x 15 mi) y seca para proporcionar clorhidrato de (1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (188 mg, 46%).
Etapa 3: A una solución agitada de clorhidrato de 1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (101 mg, 0.342 mmoles, 1.0 eq) en THF/DMF (1/20, v/v, 2.8 mi) se agrega ácido 2- (3-fluoro-4-hidroximetil ) fenil) propiónico (68 mg, 0.348 mmoles, 1.02 equiv) , HOBt (46 mg, 0.342 mmoles, 1 equiv) , TBTU (151 mg, 0.342 mmoles, 1 equiv) y DIPEA (0.232 mi, 176 mg, 1.37 mmoles, 4 equiv) y la mezcla se agita durante 3 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 20 mi de EtOAc y se lava con 20 mi de agua. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 20 mi), las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:1) como eluyente) para proporcionar 2- (3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil) -N- ( (1- ( 4-fluorofenil ) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) propanamida (119 mg, 79%) .
Síntesis del ejemplo A50 : N- [ [ 2- ( 3-clorofenil ) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4-(hidroximetil) -3-metoxi-fenil ] -propionamida - 150 - Etapa 1: A una solución agitada de 1 (3 g, 19.590 mmoles) en DMF se agrega terbutóxido de potasio (8.792 g, 78.36 mmoles) y 2-cloropropionato de etilo (2.5 mi, 19.59 mmoles) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -30°C. La mezcla de reacción se agita durante 5 min a -30°C y después se agrega a la mezcla 2-cloropropionato de etilo (0.25 mi, 1.959 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura ambiente. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04 y se filtra. El filtrado se separa al vacio. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 683 mg 2 como 14% de rendimiento.
Etapa 2: A una solución agitada de 2 (683 mg, 2.697 mmoles) en tetrahidrofurano y etanol como cosolvente se agregan 70 mg de 10% de paladio en carbono. La mezcla se carga con un globo de ¾ (gaseoso) . La mezcla resultante se agita durante 15 h y después se filtra utilizando Celite.
El filtrado se separa al vacio. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 447 mg de 3 con 74% de rendimiento.
Etapa 3: A una solución agitada de 3 (447 mg, 2.002 mmoles) en MeCN y agua se agrega p-TsOH-H20 (1.142 g, 6.006 mmoles), nitrito de sodio (276 mg, 4.004 mmoles) y yoduro de potasio (831 mg, 5.005 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04 y se filtra. El filtrado se separa al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 468 mg de 4 como 70% de rendimiento.
Etapa 4: A una solución agitada de 4 (626 mg, 1.873 mmoles) en DMF se agrega cianuro de zinc (227 mg, 1.929 mmoles) y Pd(PPh3)4 (216 mg, 0.1873 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 36 h a 120°C y después se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc. La mezcla se filtra utilizando una almohadilla de Celite. El filtrado se disuelve en EtOAc y se extrae con NaHC03. La capa orgánica se seca con MgS04 y se filtra. El filtrado se separa al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 222 mg de 5 con 51% de rendimiento.
Etapa 5: A una solución agitada de 5 (222 mg, 0.952 mmoles) en cosolvente con THF y agua (1:1) se agrega hidróxido de sodio (95 mg, 2.38 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, después se acidifica a pH de 3-4 con AcOH. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04 y se filtra. El filtrado se separa al vacio. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 188 mg de 6 con 96% de rendimiento.
Etapa 6: A una solución agitada de 6 (108 mg, 0.526 mmoles) y 7 (160 mg, 0.578 mmoles) en acetonitrilo se agregan EDC (151 mg, 0.789 mmoles), HOBt (106 mg, 0.789 mmoles) y trietilamina (0.18 mi, 1.315 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca ( gS04) y se filtra. El filtrado se separa al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 194 mg de 8 como 80% de rendimiento.
Etapa 7: A una solución agitada de 8 (194 mg, 0.419 mmoles) en 5 mi de etanol se agrega 5 mi de NaOH 4 N. La mezcla de reacción se agita durante 6 h a 80°C y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica a un pH 4-5 con HC1 1 N. El residuo se disuelve en EtOAc y la solución se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con MgSÜ y se filtra. El filtrado se separa al vacio. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 218 mg de 9 como 99% de rendimiento.
Etapa 8: A una solución agitada de 9 (218 mg, 0.452 mmoles) en metanol se agrega cloruro de tionilo (0.08 mi, 1.131 mmoles) mientras la temperatura se mantiene por debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 35°C, después se enfría a temperatura ambiente. El solvente se evapora y después el residuo se disuelve en EtOAc. La solución se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con gS04 y se filtra. El solvente de filtrado se separa al vacío. El material crudo se seca con MgS04 y se filtra. El solvente del filtrado se separa al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 145 mg de 10 como 65% de rendimiento.
Etapa 9: A una solución agitada de 10 (145 mg, 0.292 mmoles) en tetrahidrofurano, enfriada a 0°C se agrega hidruro de litio y aluminio (17 mg, 0.438 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita durante 2 h a 0°C. Se agregan a la mezcla agua y NaOH 4 N para suspenderse. El residuo se disuelve en EtOAc y después se lava con agua. La capa orgánica se seca con MgS0 y se filtra. El solvente se separa al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 111 mg de 11 con 81% de rendimiento.
RMN XH (300 MHz, CDC13) d 742 (m, 3H) , 7.27 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H, J = 7.5 Hz), 6.74 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 5.57 (t, 1H), 4.67 (d, 2H, J = 6.21 Hz) , 4.44 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.53 (c, 1H), 2.24 (t, 1H) , 1.50 (d, 3H) .
Síntesis del ejemplo A59: 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de 2-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (10.0 g, 49.7 mmoles, 1 eq) en 100 mi de metanol se agrega borohidruro de sodio (9.40 g, 248.7 mmoles, 5 eq) a t.a. y se agita durante 4 h. El metanol se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo (50 mi x 2), se lava con 50 mi de agua y 50 mi de salmuera. La capa de acetato de etilo se seca sobre Na2S04, se evapora bajo vacio para obtener (2-fluoro-4-nitrofenil ) metanol (8 g, 94% de un sólido blancuzco; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.30).
Etapa 2: A una solución agitada de (2-fluoro-4-nitrofenil) metanol (3.0 g, 1.0 eq) en 30 mi de EtOAc se agrega 10% de Pd/C y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de H2 gaseoso a t.a. durante 6 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una almohadilla de Celite y el solvente se evapora. El residuo se purifica por columna de alúmina neutra utilizando PE/EtOAc (3:2) como eluyente para obtener ( 4-amino-2-fluorofenil ) metanol (1.1 g, 48%) como un sólido; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3) .
Etapa 3: A una solución agitada de (4-amino-2-fluorofenil ) metanol (100 mg, 0.709 mmoles, 1 eq) en 1.0 mi de acetona se agrega piridina (0.17 mi, 2.12 mmoles, 3 eq) seguido por cloroformiato de fenilo (0.092 mi, 0.709 mmoles, 1 eq) a 0°C y se agita t.a. durante 1 h. El solvente se evapora y el residuo obtenido se purifica por CC utilizando acetato de etilo/PE (7:13) como eluyente para obtener 3-fluoro-4- (hidroximetil) fenilcarbamato de fenilo (110 mg, 60%, sólido blancuzco; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1) , Rf : 0.4) .
Etapa 4: A una solución agitada de (l-(3-clorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (100 mg, 0.316 mmoles, 1.0 eq) en 2.0 mi de DCM se agrega TEA (0.07 mi, 0.632 mmoles, 3.0 eq) seguido por 3-fluoro-4-(hidroximetil) fenilcarbamato (82.4 mg, 0.316 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h. Después de completar la reacción se filtra un precipitado sólido y se lava con 2 mi de DCM, seguido por 5 mi de n-pentano y se seca para obtener 1- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metil ) -3- (3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil) urea (compuesto A59) (80 mg; 47%, sólido blanco; sistema CCD: EtOAc/PE (3:2); Rf: 0.2).
Síntesis del ejemplo A60 : 1- [ [2- (4-clorofenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-( hidroximetil ) -fenil] -urea 3 ?? Etapa 1: Se agrega DMAP (4.25 g, 34 mmoles, 0.01 eq) a 3 1 de DCM y el contenido se enfria a -10°C. Se agrega anhídrido trifluoroacético (tríflico) (765 g, 3.2 moles, 1.05 eq) por etil vinil éter (250 g, 3.04 moles) a gotas durante 45 min a -10°C. Después la mezcla de reacción general inicialmente se agita durante 8 h a 0°C y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitorea por CCD (10% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.7). Al completar la reacción, el contenido de la reacción se trata con 600 mi de una solución saturada de NaHC03 y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 500 mi ) . La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 1 1), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un líquido de color café (450 g, crudo) .
Etapa 2: Se agita bien diclorhidrato de hidrazina (225 g, 2.14 moles, 1.6 eq) en 1400 mi de metanol . Se agrega a gotas TEA (135.4 g (185.4 mi), 1.34 moles, 1 eq) durante 45 min a temperatura ambiente. Después se agrega a gotas 2 (225 g, crudo) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción total se somete a reflujo durante la noche. Se monitorea el avance de la reacción por CCD (20% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Al completar la reacción se separa por destilación completamente el etanol, el residuo se capta en 500 mi de agua con hielo y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 400 mi) . El extracto combinado se lava con agua con hielo (300 mi) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto requerido como un sólido blancuzco (175 g, crudo).
Etapa 3: NaH (33.08 g (19.85 moles, 60%), 1.5 eq) se lava con hexano, se agregan a gotas 500 mi de DMF seca bajo una atmósfera de N2 y se agita bien. Se agrega a gotas una solución de 3 (75 g, 0.55 moles) en 125 mi de DMF bajo una atmósfera de N2. Después se agrega a gotas una solución de cloruro de 4 -metoxibencilo (86.3 g, 0.55 moles, 1 eq) en 125 mi de DMF y se permite que la mezcla de reacción general se agite durante 2 h a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitorea por CCD (10% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Al completar la reacción, el contenido de la reacción se vierte en 500 mi de agua con hielo y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 400 mi) . La capa de acetato de etilo se lava con HC1 2 N (2 x 200 mi) . Después el contenido se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El material crudo que se obtiene se purifica por gel de sílice por cromatografía en columna con 10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto requerido como un líquido de color café (98 g, 70% de rendimiento) .
Etapa 4: Se toma diisopropilamina (28.4 moles, 39.4 mi), 1.2 eq) en 500 mi de THF, se agita bien y se enfría el contenidoi a 0°C. Se agregan gotas a 0°C n-BuLi (234.4 mi, 1.5 eq) y el contenido se agita durante 1 h a 0°C. Después la mezcla se enfría a -78°C, se agrega a gotas una solución de 4 (62 g, 0.24 moles) en 200 mi de THF durante 30 min y el contenido se agita durante otra h a -78°C. Después se burbujea C02 seco gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 1.5 h. El avance de la reacción se monitorea por CCD (10% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.1). Al completar la reacción, el contenido de reacción se vierte en 300 mi de agua con hielo y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mi) en condición básica. La capa acuosa se acidifica con una solución de HC1 20% y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mi) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto requerido como un sólido blancuzco (40 g, 55% de rendimiento) .
Etapa 5: ? una solución agitada de 5 (50 g, 0.16 moles) en DCM (750 mi, 15 veces), se agrega una cantidad catalítica de DMF y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega a gotas cloruro de tionilo (99.3 g (61 mi), 0.83 moles, 5 eq) durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción total se calienta a reflujo y se mantiene a esta durante 2 h. El avance de la reacción se monitorea por CCD (10% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Al desaparecer el material inicial, se separa por destilación completamente el DCM. El cloruro de ácido preparado en lo anterior se disuelve en 500 mi de DCM, y se agrega a gotas a 700 mi de una solución acuosa de amoníaco a 0°C. Se permite que la mezcla de reacción total se agite durante 1 h y se monitorea el avance de la reacción por CCD (10% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.7). Al completar la reacción se agregan 200 mi de agua enfriada con hielo y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mi)-.- La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto que se requiere como un sólido blancuzco (37 g, crudo) . El material crudo que se obtiene se utiliza directamente para la siguiente etapa.
Etapa 6: Se carga hidruro de litio y aluminio (LAH, por sus siglas en inglés) (4.7 g, 0.12 moles, 1 eq) en un matraz. Se agregan a 0°C 250 mi de THF. Después una solución de 6 (37 g, 0.12 moles) en 120 mi de THF se agrega a gotas durante 30 min a 0°C y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h. El avance de la reacción se monitorea por CCD (50% de acetato de etilo/hexano) , Rf~0.2). Dado que la reacción no se elimina por completo, se agrega nuevamente 2.3 g de LAH y la mezcla se somete a reflujo otras 4 h. Después de completar la reacción, el contenido de reacción se agrega lentamente a 1 1 de una solución saturada del sulfato de sodio y se filtra sobre Celite y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 500 mi) . El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blancuzco (32.5 g, crudo). El material crudo que se obtiene se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa 7: A una solución de 7 ((80 g, 0.28 moles) en 600 mi de DCM enfriado a 0°C, se agregan a gotas durante 10 min TEA (22.7 g, (30.2 mi), 0.026 moles, 0.8 eq) . Después se agrega a gotas anhídrido de Boc (Boc20) (61.2 g, (62.5 mi), 0.28 moles, 1 eq) durante 20-30 min a 0°C. La mezcla de reacción general inicialmente se agita durante 30 min a 0°C y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitorea por CCD (20% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.6). Al completar la reacción, se separa por destilación DCM completamente y el residuo se capta en 500 mi de agua con hielo y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 300 mi) . El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El material crudo que se obtiene se recristaliza a partir de 200 mi de n-hexano para proporcionar el producto que se requiere como un sólido blancuzco (80 g, 74% de rendimiento) .
Etapa 8: A una solución agitada de 8 (20 g, 0.052 moles) en tolueno (300 mi, 15 veces) enfriado a 0°C, se agrega cloruro de aluminio (17.34 g, 0.129 moles, 2.5 eq) en porciones durante 30 min. La mezcla de reacción se calienta lentamente a 50-60°C y se permite que se agite durante 2 h a la misma temperatura. El avance de la reacción se monitorea por CCD (20% de acetato de etilo/hexano, Rf~0.1). Al finalizar la reacción, el contenido de reacción se trata con HC1 diluido, después se agregan 300 mi de agua enfriada con hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La capa acuosa se vuelve básica con una solución de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido de color café (4.6 g, crudo). El material crudo obtenido se utiliza directamente para la siguiente etapa.
Etapa 9: Se proporciona 9 (7 g, 42.4 moles, 1 eq) en DCM (7 mi, 10 veces) a temperatura ambiente, después a esta mezcla se le agrega TEA (5.86 mi, 72.4 mmoles, 1 eq) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 10 min y se enfria a 0-5°C. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción B0C2O (9.24 g, 42.4 mmoles, 1 eq) a la mezcla de reacción durante 30 min y se mantiene la temperatura durante 3 h a 0-5°C. El avance de la reacción se monitorea por CCD (30% de acetato de etilo/hexano) . Al completar la reacción, la mezcla de reacción se coloca a temperatura ambiente durante 2 h y el DCM se separa por destilación, el residuo que se obtiene se trata con 50 mi de agua y se extrae con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio, después el solvente se evapora bajo vacio. El material crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el producto que se requiere como un sólido de color blanco (5 g, rendimiento, 44.48%).
Etapa 10: A una solución agitada del compuesto 10 (5 g, 18.8 mmoles) en 36 mi de MeOH se agrega HC1 en 2-propanol (5.8 mi, 29.2 mmoles) y la mezcla se agita durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se agregan 20 mi de dietiléter y el precipitado que se obtiene se separa por filtración y se lava con 5 mi de dietiléter. Después de secado se obtiene el producto deseado con 97% de rendimiento (3.67 g) .
Etapa 11: A una solución agitada del compuesto 11 (2.8 g, 13.9 mmoles) en 76 mi de DCM se agrega TEA (7 mi, 41.7 mmoles, 3.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil-carbamato de fenilo (3.63 g, 31.9 mmoles, 1.0 eq) (síntesis descrita en el Ejemplo A58) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 16 h. Después de completar la reacción se filtra un precipitado sólido y se lava con 2 mi de DCM seguido por 5 mi de n-pentano y se seca para obtener 12 (3.38 g, 73%) .
Etapa 12: Se agrega ácido 4-cloro-fenilborónico (93 mg, 0.06 mmoles), el compuesto 12 (99 mg, 0.3 mmoles) y acetato de cobre(II) (0.044 mi, 0.45 mmoles) a 4.5 mi de DCM. A temperatura ambiente se agrega piridina (0.48 mi, 6 mmoles) y la mezcla se agita durante 48 h. La mezcla de reacción se concentra al vacio, el sólido que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (1:2)) para proporcionar 1-( (1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- (3-fluoro-4- (hidroximetil ) fenil) urea (compuesto A60) (76 mg, 57%) .
Los Ejemplos 58, 61 - 88 y 92 - 95 se prepararon de una manera similar o se pueden preparar de modo análogo de acuerdo al ejemplo A60.
Síntesis del ejemplo A89: 1- [ [2- (2, 3-dicloro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3- fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea Etapa 1: A una suspensión agitada de 2,3- dicloroanilina (35 g, 216.02 inmoles, 1.0 eq) en 150 mi de HC1 concentrado se agrega una solución de NaNC>2 (17.9 g, 259.22 mmoles, 1.2 eq) en 50 mi de agua a gotas, a una temperatura de -5 a 0°C hasta que la mezcla de reacción forma una solución clara. La mezcla de reacción se agrega a gotas a una solución agitada de SnCl2 (90.1 g, 475.24 mmoles, 2.2 eq) en 300 nal de HC1 concentrado a -5°C durante 30 min. Un precipitado sólido obtenido se separa por filtración y se lava con exceso de agua enfriada con hielo para obtener (2, 3-diclorofenil ) hidrazina (45.8 g, 98%, al sólido amarillo claro; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7) Rf :0.55) .
Etapa 2: A una suspensión agitada de NaH 60% (33.80 g, 1.408 moles, 2 eq) en 700 mi de dioxano se agrega acetonitrilo (44.3 mi, 0.845 moles, 1.2 eq) a 0°C durante un periodo de 30 min seguido por trifluoroacetato de etilo (83.70 mi, 0.704 moles, 1.0 eq) . La mezcla de reacción se calienta lenta y cuidadosamente a 100°C durante 3 h. El dioxano se evapora bajo presión reducida y se ajusta el pH a -6 con HC1 1N y la mezcla se extrae con éter (200 mi, x 4), se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo vacío para obtener 4 , 4 , -trifluoro-3-oxobutanonitrilo (95 g, crudo, aceite café) .
Etapa 3: A una suspensión agitada de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (20 g, 145.98 mmoles, 1.0 eq) en 200 mi de etanol se agrega (2 , 3-diclorofenil ) hidrazina (47.5 g, 145.98 mmoles, 1.0 eq) y se somete a reflujo durante 3 h. El etanol se evapora, el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (300 mi x 2), se seca con (Na2S04) y el solvente se evapora bajo vacío. El material crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para obtener 1- ( 2 , 3-diclorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-amina (17.02 g, 39.65%, sólido amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1) Rf: 0.06).
Etapa 4: A una suspensión agitada de KI (30.38 g, 186.03 mmoles, 3.0 eq) e isoamilnitrilo (26.2 mi, 186.03 mmoles, 3.0 eq) en 150 mi de acetonitrilo se agrega 1- (2, 3-diclorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-amina (18 g, 61.01 mmoles, 1.0 eq) y se somete a reflujo durante 12 h. El acetonitrilo se evapora, el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (250 mi x 2), se seca con Na2S04, y el solvente se evapora bajo vacio. El material crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:9) para obtener 1- (2, 3-diclorofenil ) -5-yodo-3- (trifluorometil ) -1H-pirazol (11.2 g, crudo, aceite amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (1:9) Rf: 0.6) .
Etapa 5: A una solución agitada de l-(2,3-diclorofenil ) -5-yodo-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol (11.1 g, 27.58 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de NMP se agrega CuCN (2.39 g, 27.58 mmoles, 1.0 eq) y se calienta a 200°C duranle 2 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una almohadilla de Celite y se lava con exceso de acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y la capa de acetato de etilo se separa, se seca con Na2S04 y el solvente se evapora. El residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando acetato de etilo/PE (1:9) para obtener l-(2,3-diclorofenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (5.02 g, crudo, sólido amarillo).
Etapa 6: A una solución agitada de l-(2,3-diclorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (5.02 g, 16.46 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de THF se agrega BH3-S(CH3)2 (3.74 g, 49.38 mmoles, 3.0 eq) a 0°C y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se suspende con HC1 1N y se vuelva básica con una solución 1N de NaOH a un pH de ~10 y se extrae con acetato de etilo (100 mi x 2), se seca con Na2S04, el solvente se evapora para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se trata con HC1 etéreo para obtener clorhidrato de (1- (2, 3-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (1.15 , 27% de rendimiento en 3 etapas) como un sólido blanco (sistema CCD: CHCl3/MeOH (9:1), Rf 0.55) .
Etapa 7 : A una solución agitada de 3-fluoro-4-(hidroximetil) fenilcarbamato de fenilo (0.175 g, 0.63 mmoles, 1.0 eq) en 5 mi de DCM se agrega TEA (0.25 mi, 1.9 mmoles, 3.0 eq) , seguido por el compuesto clorhidrato de (1- (2, 3-diclorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (0.218 mg, 0.63 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h a t.a. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de agua y se extrae con 25 mi de DCM. La capa orgánica se lava con 10 mi de salmuera, se seca sobre Na2S0 y el solvente se evapora bajo vacio. El residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:1) como eluyente para obtener 1- (( 1- (2, 3-diclorofenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil) -3- (3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil) urea (70 mg; 23%) como un sólido blanco (sistema CCD: EtOAc, Rf: 0.55).
Síntesis del ejemplo A90: 1- [ [2- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea Etapa 1: A una suspensión agitada de 3-cloro-2-metoxianilina (5 g, 31.7 mmoles, 1.0 eq) en 25 mi de HC1 concentrado se agrega a una solución de NaN02 (3.28 g, 47.55 mmoles, 1.5 eq) en 5 mi de agua, a gotas, a una temperatura de -5°C hasta que la mezcla de reacción forma una solución clara. La mezcla de reacción se agrega a gotas a una solución agitada de SnCl2 (13.24 g, 69.74 mmoles, 2.2 eq) en 50 mi de HC1 concentrado a -5°C durante 30 min.
Un precipitado sólido que se obtiene se separa por filtración y se lava con un exceso de agua enfriada con hielo para obtener ( 3-cloro-2-metoxifenil ) hidrazina (6.049 g, 94%, sólido café; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0.4).
Etapa 2: A una suspensión agitada de 60% de NaH (33.80 g, 1.408 moles, 2 eq) en 700 mi de dioxano se agrega acetonitrilo (44.3 mi, 0.845 moles, 1.2 eq) a 0°C durante un periodo de 30 min seguido por trifluoroacetato de etilo (83.70 mi, 0.704 moles, 1.0 eq) . La mezcla de reacción se calienta lenta y cuidadosamente hasta 100°C durante 3 h. El dioxano se evapora bajo presión reducida y se ajusta el pH a ~6 con HC1 1N y se extrae con éter (200 mi x 4), se seca con MgSC y se evapora bajo vacio para obtener 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (95 g, crudo, aceite café). Se confirma la identidad del compuesto por coincidencia con CCD del compuesto de referencia.
Etapa 3: A una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (1.64 g, 11.96 inmoles, 1.0 eq) en 15 mi de etanol se agrega (3-cloro-2-metoxifenil ) hidrazina (2.5 g, 11.96 mmoles, 1.0 eq) y la mezcla se somete a reflujo durante 3 h. Se evapora etanol, la mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (300 mi x 2), se seca con a2S04, se evapora nuevamente bajo vacio. El materia crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para obtener l-(3-cloro-2-metoxifenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-amina (0.84 g, 24%, aceite amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (2:3), Rf : 0.5).
Etapa 4: A una suspensión agitada de KI (1.36 g, 8.25 mmoles, 3.0 eq) e isoamilnitrilo (1.1 mi, 8.25 mmoles, 3.0 eq) en 20 mi de acetonitrilo se agrega 1- ( 3-cloro-2-metoxifenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol—5-amina (0.8 g, 2.75 mmoles, 1.0 eq) y se somete a reflujo durante 12 h. El acetonitrilo se evapora, la mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (250 mi x 2), se seca con Na2S04, el solvente se evapora bajo vacío. El material crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:19) para obtener 1- ( 3-cloro-2-metoxifenil ) -5-yodo-3- ( trifluorometil ) -1H-pirazol (0.2 g, crudo, aceite amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0.75).
Etapa 5: A una solución agitada de 1- ( 3-cloro-2-metoxifenil) -5-yodo-3- (trifluorometil) -lH-pirazol (0.2 g, 0.49 mmoles, 1.0 eq) en 5 mi de NMP se agrega CuCN (0.044 g, 0.49 mmoles, 1.0 eq) y se calienta a 200°C durante 2 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una almohadilla de Celite y se lava con exceso de acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y la capa de acetato de etilo se separa, se seca con Na2S04 y el solvente se evapora. El residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando acetato de etilo/PE (1:19) para obtener l-(3-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (0.05 g, crudo, sólido amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (1:9) Rf : 0.5).
Etapa 6: A una solución agitada de 1- ( 3-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (2.03 g, 6.74 mmoles, 1.0 eq) en 20 mi de THF se agrega BH3-DMS (0.512 g, 6.74 mmoles, 1.0 eq) a 0°C y se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se suspende con HC1 1N y se vuelve básica con una solución de NaOH 1N hasta un pH de -10 y se extrae con acetato de etilo (100 mi x 2), se seca con Na2SC>4 , el solvente se evapora para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se trata con éter y HC1 para obtener clorhidrato de (1- (3-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (0.20 , 6% de rendimiento en 3 etapas) como un sólido blancuzco (sistema CCD: CHCl3/MeOH (9:1), Rf 0.5).
Etapa 7: A una solución agitada de ( 1- ( 3-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) -metanamina (100 mg, 0.38 mmoles, 1.0 eg) en 5 mi de DCM se agrega TEA (0.16 mi, 1.14 mmoles, 3.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil-carbamato de fenilo (131 mg, 0.38 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con 15 mi de agua, se extrae con DCM (2 x 15 mi) . La capa orgánica combinada se lava con 15 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora bajo vacio. El material crudo se purifica por CC para obtener 1- ( (1- ( 3-cloro-2-metoxifenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- (3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil) urea (110 mg; 61%) como un sólido blancuzco (sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:9); Rf: 0.55).
Síntesis del ejemplo A91 : 1- [ [2- (5-cloro-2-metoxi-fenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea Etapa 1: A una suspensión agitada de 5-cloro-2-metoxianilina (20.0 g, 126.98 mmoles, 1.0 eq) en 250 mi de HC1 concentrado se agrega una solución de NaN02 (10.5 g, 152.38 mmoles, 1.2 eq) en 40 mi de agua a gotas, a una temperatura de -5-0°C hasta que la mezcla de reacción forma una solución clara. La mezcla de reacción se agrega a gotas a una solución agitada de SnCl2 (52.90 g, 279.36 inmoles, 2.2 eq) en 250 mi de HC1 concentrado a -5°C durante 30 min. El precipitado sólido que se obtiene se separa por filtración y se lava con exceso de agua enfriada con hielo para obtener ( 5-cloro-2-metoxifenil ) hidrazina (25.3 g, 92%, sólido blancuzco; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0.6).
Etapa 2: Como se describe para el ejemplo A89, etapa 2.
Etapa 3: A una suspensión agitada de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (25.0 g, 182.44 mmoles, 1.0 eq) en 500 mi de etanol se agregan ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -hidrazina obtenida (38.13 g, 182.44 mmoles, 1.0 eq) y la mezcla se somete a reflujo durante 3 h. Se evapora el etanol, el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (300 mi x 2), se seca con Na2S04, el solvente se evapora bajo vacio. El material crudo se purifica por CC utilizando EtOAC/PE (2:3) como eluyente para obtener 1- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-amina (13.09 g, 25%, sólido amarillo; sistema CCD: ELOAc/PE (1:1) Rf: 0.6).
Etapa 4: A una solución agitada de KI (17.11 g, 103.08 mmoles, 3.0 eq) e isoamilonitrilo (13.9 mi, 103.8 mmoles, 3.0 eq) en 150 mi de acetonitrilo se agrega l-(5-cloro-2-metoxifenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-amina (10 g, 34.36 inmoles, 1.0 eq) y la mezcla se somete a reflujo durante 12 h. Se evapora el acetonitrilo, la mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (200 mi x 2) , se seca con Na2S04, el solvente se evapora bajo vacio. El material crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:3) para obtener 1- ( 5-cloro-2-metoxifenil) -5-yodo-3- (trifluorometil) -lH-pirazol (4.84 g, crudo, sólido amarillo: sistema CCD: EtOAc/PE (1:4) Rf: 0.65).
Etapa 5: A una solución agitada de 1- ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -5-yodo-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol (4.83 g, 12.01 mmoles, 1.0 eq) en 20 mi de N P se agrega CuCN (1.03 g, 12.01 mmoles, 1.0 eq) y la mezcla se calienta a 200°C durante 2 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una almohadilla de Celite y se lava con exceso de acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y se separa la capa de acetato de etilo, se seca con Na2S04 y el solvente se evapora. El residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando acetato de etilo/PE (1:19) para obtener 1- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (3.85 g, crudo, sólido amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (1:4) Rf: 0.65) .
Etapa 6: A una solución agitada de 1- ( 5-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (3.09 g, 10.27 mmoles, 1.0 eq) en 40 mi de THF se agrega BH3-DMS (2.30 g, 30.81 mmoles, 3.0 eq) a 0°C y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se suspende con HC1 1N y se vuelve básica con una solución 1N de NaOH a un pH de -10 y la mezcla se extrae con acetato de etilo (100 mi x 2), se seca con Na2SO, el solvente se evapora para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se trata con éter y HC1 para obtener clorhidrato de 1- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (1.3 g, 20% de rendimiento en 3 etapas) como un sólido blanco (sistema CCD: CHCl3/MeOH (9:1), Rf 0.5).
Etapa 7: A una solución agitada de 4-fluoro-3- (hidroximetil ) fenilcarbamato de fenilo (0.2 g, 0.76 mmoles, 1.0 eq) en 5 mi de DCM se agrega TEA (0.2306 g, 2.28 mmoles, 3.0 eq) seguido por clorhidrato de ( 1- (5-cloro-2-metoxifenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (0.2306 mg, 0.76 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h a t.a. La mezcla de solvente se evapora para obtener un residuo, se diluye con 25 mi de EtOAc, se lava con 20 mi de agua, 15 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora bajo vacío. El residuo que se obtiene se purifica por CLAP preparativa para obtener 1- ( ( 1- ( 5-cloro-2-metoxifenil) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3-(3-fluoro-4- (hidroximetil) fenil) urea (0.120 g; 33%) como un sólido blanco (sistema CCD; EtOAc, Rf: 0.6).
Síntesis del ejemplo A100: N- [ [ 5-ter-butil-2- (3- clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro- hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -propionamida Etapa 1: A una solución agitada de ácido 2- (4- ( 1- ( ter-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -3-fluorofenil) - propanoico (135 mg, 0.400 inmoles, 1 eq) en THF/DMF (3 ml/0.15 mi) se agrega DI PEA (0.271 mi, 1.6 moles, 4 eq) seguido por TBTU (131 mg, 0.400 mmoles, 1 eq) y HOBt (131 mg, 0.400 mmoles, 1 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 3 h, después se agrega ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H- pirazol-5-il)metanamina (175 mg, 0.56 mmoles) y la mezcla se agita otras 36 h. Después de completar la reacción, se agrega EtOAc a la reacción y la mezcla se lava con 15 mi de H2O, se seca con Na2S04 y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/ciclohexano (1:4) para obtener N- (( 3-ter-butil-l- ( 3- clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) -2- (4- (1- (ter-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -3-fluorofenil) propanamida (143 mg, 61%) .
Etapa 2: A una solución agitada de N-((3-ter-butil-1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil ) -2- (4-/1- (ter-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -3-fluorofenil ) -propanamida (141 mg, 0.240 mmoles, 1 eq) en 2 mi de THF se agrega TBAF (c = 1 mol/1 en THF, 0.61 mi, 0.61 mmoles, 2.6 eq) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 5 h después de lo cual el solvente se evapora. El residuo se purifica por CC utilizando EtOAc/ciclohexano, 1:3 como eluyente para proporcionar N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -2- (3-fluoro-4- (1-hidroxiciclopropil) fenil) propanamida (55 mg, 49%; sistema de CCD: metanol/CHCl3 (1:9) Rf: 0.5).
Síntesis del ejemplo A101: N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4-( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -propionamida Etapa 1: A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-flurobenzoico (15.0 g, 68.49 mmoles, 1 eq) en 150 mi de MeOH, se agrega S0C12 (23.09 mi, 136.9 mmoles, 2 eq) a 0°C durante 15 min y la mezcla se agita a t.a. durante 12 h. Se evapora el MeOH y el residuo se diluye con 250 mi de acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, 150 mi de salmuera y 150 mi de agua. La capa de acetato de etilo se seca sobre Na2S04, se evapora bajo vacio para obtener 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (15 g, 93%) como un sólido blancuzco (CL-EM, pureza, 99%; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.8).
Etapa 2: A una solución agitada de Ti(OiPr)4 (44.68 mi, 141.63 moles, 1 eq) en 250 mi de dietiléter se agrega yoduro de etilmagnesio recién preparado (212.44 mi, 424.89 inmoles, 3 eq) en 220 mi de dietiléter a -78°C durante 45 min. La mezcla de reacción se agita durante 90 min a -78°C después se agrega 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (33.0 g, 141.63 mmoles, 1.0 eq) y se permite que la mezcla se agite a t.a. durante 16 h. Se agregan 30 mi de NH4C1 acuoso saturado y la mezcla se hace pasar a través de una almohadilla de Celite. La capa etérea se separa, se lava con 250 mi de HC1 1 N, 500 mi de salmuera, 750 mi de agua, se seca sobre MgS04 y el solvente se evapora. El residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando PE/EtOAc (19:1) como eluyente para obtener 1- (4-bromo-2-fluorofenil ) ciclopropanol (9.01 g, 28%; sistema CCD: PE/EtOAc (9:1) , Rf: 0.3) .
Etapa 3: A una solución agitada de 1- ( 4-bromo-2-fluorofenil ) ciclopropanol (9.01 g, 39.0 mmoles, 1 eq) en 100 mi de DCM se agrega imidazol (5.33 g, 78 mmoles, 2 eq) a 0°C seguido por TBDMSCI (7.08 g, 46.8 mmoles, 1.2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se lava con 100 mi de agua, 100 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 y el solvente se evapora para obtener (1-( 4-bromo-2-fluorofenil ) ciclopropoxi ) (ter-butil ) dimetil-silano el cual se purifica por CC utilizando PE como eluyente para proporcionar (1- (4-bromo-2-fluorofenil) - ciclopropoxi) (ter-butil) dimetilsilano puro (9.01 g, 67%; sistema CCD: PE, Rf: 0.8) como un aceite incoloro.
Etapa 4: A una solución agitada y desgasificada (desgasificada con argón) de ( 1- ( -bromo-2-fluorofenil) -ciclopropoxi ) (ter-butil ) dimetilsilano (9.87 g, 28.6 mmoles, 1 eq) , KOAc (8.45 g, 85.8 mmoles, 3 eq) y bis-pinacolatodiborano (7.99 g, 31.46 mmoles, 1.1 eq) en 100 mi de dioxano se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (2.01 g, 2.86 mmoles, 0.1 eq) y la mezcla se calienta a 90°C durante 3 h. El dioxano se evapora y el residuo que se obtiene se diluye con 30 mi de PE para filtrar a través de una almohadilla de fluorosil y después se evapora para obtener 10.23 g de ter-butil (1- (2-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) ciclopropoxi ) dimetilsilano crudo como un semisólido (sistema CCD: PE, Rf: 0.3).
Etapa 5: Como se describe para el ejemplo A118, etapa 6.
Etapa 6: A una suspensión agitada y desgasificada (desgasificada con argón) de ter-butil ( 1- (2-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclopropoxi) dimetilsilano (10.23 g, 26.09 mmoles, 1 eq) , Cs2C03 (30.69 g, 78.27 mmoles, 3 eq) y 2-bromoacrilato de bencilo (9.59 g, 39.14 mmoles, 1.5 eq) en 100 mi de DMF se agrega Pd(dppf)Cl2 (1.06 g, 1.305 mmoles, 0.05 eq) y la mezcla se calienta a 90-100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, se diluye con 100 mi de agua y se extrae con 250 mi de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con 150 mi de agua, 200 mi de salmuera, se seca con Na2S04 y el solvente se evapora para obtener 4.14 g de 2- (4- (1- (ter-butildimetilsililoxi ) ciclopropil) -3-fluorofenil ) acrilato de bencilo crudo como un aceite amarillo el cual se utiliza para la siguiente etapa sin purificación (sistema CCD: EtOAc/PE (1:49), Rf: 0.5).
Etapa 7: A una solución agitada de 4.14 g de 2- (4- (1- (ter-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -3-fluorofenil ) acrilato de bencilo crudo en 30 mi de EtOAc se agrega Pd(OH)2 20% (207 mg, 5% moleq) y se agita bajo un globo de hidrógeno gaseoso a t.a. durante 1 h. El Pd(OH)2 se separa por filtración, el filtrado se evapora y el residuo obtenido se purifica por una columna de gel de sílice (neutra, 100-200) utilizando acetato de etilo/PE (3:17) como eluyente para obtener ácido 2- ( - ( 1- ( ter-butildimetilsililoxi ) ciclopropil) -3-fluorofenil ) propanoico crudo (1.8 g, 64%, CL-EM, pureza CLAP) como un sólido blancuzco. El producto crudo en purificación por CLAP preparativa proporcionado (1.23 g, 13% de rendimiento en 3 etapas), [sistema CCD: EtOAc/PE (1:5), Rf: 0.6].
Etapa 8: A una solución agitada de ácido 2- (4-(1- (ter-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -3- fluorofenil) propanoico (190 mg, 0.56 mmoles, 1 eq) en 10 ml de DCM se agrega DIPEA (0.29 ml, 1.68 mmoles, 3 eq) seguido por EDC.HC1 (128 mg, 0.67 mmoles, 1.2 eq) y HOBt (103 mg, 0.67 mmoles, 1.2 eq) a t.a. y se aqita durante 10 min cuando se agrega (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (175 mg, 0.56 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se lava con 15 ml de H20, 10 ml de salmuera, se seca con Na2S04 y los solventes se evaporan. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (3:7) para obtener 2- (4- (1- (ter-butildimetilsililoxi) -ciclopropil) -3-fluorofenil ) -N- ( (1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metil) propanamida (103 mg; 31%) como un sólido blancuzco (sistema CCD: EtOAc/PE (3:7) Rf: 0.5) .
Etapa 9: A una solución agitada de 2- ( 4- ( 1- (ter-butildimetilsililoxi ) ciclopropil) -3-fluorofenil ) -N- ( (1- (3-clorofenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metil ) -propanamida (103 mg, 0.173 mmoles, 1 eq) en 5 ml de THF se agrega TBAF (90 mg, 0.346 mmoles, 2 eq) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 h después de lo cual se evapora THF y el residuo se disuelve en 15 ml de acetato de etilo, se lava con agua (10 ml x 2), 10 ml de salmuera) y el solvente se evapora. El residuo se purifica por CC utilizando metanol/CHCl3 (1:9) como eluyente para proporcionar N- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il)metil) -2- (3-fluoro-4- (1-hidroxiciclopropil) -fenil ) propanamida (41 mg, 49%) como un sólido blancuzco (sistema CCD: metanol/CHCl3 (1:9) Rf: 0.5).
Síntesis del ejemplo A105: 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il ] metil] -3- [ 3-fluoro-4- ( 1-hidro Etapa 1: A una solución agitada de clorhidrato de (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A106) (0.104 mg, 0.348 mmoles, 1.0 eq) en 8 mi de MeCN se agrega TEA (0.193 mi, 1.39 mmoles, 4.0 eq) seguido por la adición de 3-fluoro-4- ( 1-hidroxiciclopropil ) fenilcarbamato de fenilo (0.10 mg, 0.355 mmoles, 1.02 eq) a t.a. y la mezcla se agita a reflujo durante la noche. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica por CC (eluyente, EtOAc/ciclohexano 1:2) para obtener 1- (( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- (1-hidroxiciclopropul ) fenil) urea (104 mg; 65%).
Síntesis del ejemplo A106: 1- [ [2- ( 3-clorofenil ) - 5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -urea Etapas 1 -3 : como se describe para la síntesis del ejemplo A101 Etapa 4 : A una suspensión desgasificada de (1-( 4-bromo-2-fluorofenil ) ciclopropoxi) (ter-butil) -dimetilsilano (4.0 g, 11.59 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de tolueno se agrega BINAP (0.261 g, 0.347 mmoles, 0.03 eq) , benzofenona imina (2.1 g, 11.59 mmoles, 1.0 eq) seguido por Cs2C03 (5.64 g, 17.38 mmoles, 1.5 eq) en un tubo sellado, después se agrega Pd2(dba)3 (0.138 g, 0.15 mmoles, 0.013 eq) y la mezcla se calienta a 100°C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluye con 120 mi de EtOAc, se lava con agua (25 mi x 2) , 25 mi de salmuera y se seca sobre Na2S04 y el solvente se evapora bajo vacio para obtener 4.8 g de 4-(l- ( ter-butildimetilsililoxi ) ciclopropil) -N- (difenilmetilen) -3-fluoroanilina como un material crudo, como un aceite amarillo (sistema CCD: EtOAc/PE (1:49), Rf: 0.75) .
Etapa 5: A una solución agitada de 4-(l-(ter-butildimetilsililoxo) ciclopropil) -N- (difenilmetilen) -3-fluoroanilina (4.5 mg, 10.11 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de THF se agregan 20 mi de HC1 1N y se agita vigorosamente durante 1 h. La mezcla se extrae con 20 mi de EtOAc. La capa acuosa se vuelve básica con 30 mi de NaOH acuoso 1N y se extrae con 50 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se extraen con 20 mi de salmuera y se secan sobre Na2S04 y el solvente se evapora bajo vacio; el residuo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/EP (1:1) como eluyente para obtener 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) ciclopropanol (0.7 g, 49%, sólido amarillo; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.25) .
Etapa 6: A una solución agitada de 1- ( 4-amino-2-fluorofenil) ciclopropanol (0.7 mg, 4.19 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de acetona se agrega piridina (0.33 mi, 4.19 mmoles, 1.0 eq) y cloroformiato de fenilo (0.5 mi, 4.19 mmoles, 1.0 eq) y se agita desde 0°C hasta t.a. durante 1 h. El solvente se evapora, el residuo se diluye con agua (10 mi x 2) se extrae con 25 mi de EtOAc, 10 mi de salmuera y se seca sobre Na2S0 y se evapora bajo vacio; el residuo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1.4) como eluyente para obtener 3-fluoro-4- ( 1-hidroxiciclopropil) fenilcarbamato de fenilo (0.9 g, 75%, sólido blancuzco; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.6).
Etapa 7: A una solución agitada del clorhidrato de (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (0.141 mg, 0.45 moles, 1.0 eq) en 5 mi de DCM se agrega TEA (0.137 mg, 1.35 mmoles, 3.0 eq) seguido de 3-fluoro-4- ( 1-hidroxiciclopropil) fenilcarbamato de fenilo (0.130 mg, 0.45 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 20 mi de DCM, se lava con 10 mi de agua, 5 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y los solventes se evaporan bajo vacio. El material crudo se purifica por CC mediante la utilización de EtOAc/PE (1:1) para obtener l-((l-(3-clorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- ( 3-fluoro-4- ( 1-hidroxiciclopropil ) -fenil ) urea (0.0912 g; 43%) como un sólido amarillo claro (sistema CCD: EtOAc/PE (3:1); Rf : 0.45).
Síntesis del ejemplo A107: 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- ( 3-hidroxi-oxetan-3-il) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de 4- (3-hidroxioxetan-3-il) fenilcarbamato de fenilo (síntesus descrito para el ejemplo A108) (97 mg, 0.34 mmoles, 1.02 eq) y clorhidrato de ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (100 mg, 0.33 mmoles, 1.0 eq) en 8 mi de CeCN se agrega TEA (0.185 mi, 1.33 mmoles, 4.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita a reflujo durante la noche. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica por CC (EtOAc/ciclohexano, 3:2 como eluyente) para obtener 1-( (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (4-( 3-hidroxioxetan-3-il ) fenil ) urea (92 mg; 61%).
Síntesis del ejemplo A108: 1- [[ 2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] metil ] -3- [4- (3-hidroxi-oxetan-3-il) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de 4-bromoanilina (500 mg, 2.92 mmoles, 1.0 eq) y K2CO3 (1.21 g, 8.76 mmoles, 3.0 eq) en 10 mi de CH3CN se agrega bromuro de bencilo (1.24 g, 7.30 mmoles, 2.5 eq) y la mezcla se agita durante 16 h a 80°C y se enfria hasta t.a. Se separa por filtración el K2CO3, el filtrado se concentra, el crudo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:19) para obtener N, N-dibencil-4-bromoanilina (900 mg, 87%, sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.7).
Etapa 2: A una solución agitada de N, N-dibencil-4-bromoanilina (500 mg, 1.42 mmoles, 1.0 eq) en 20 mi de THF seco, enfriado a -78 °C se agrega lentamente n-BuLi (118 g, 1.84 mmoles, 1.3 eq) y la mezcla se agita a -78°C durante 15 min. Después se agrega 3-oxatanona (103 g, 1.43 mmoles, 1.0 eq) y la temperatura se incrementa a -20°C. La mezcla se suspende con 50 mi de NH4CI saturado, se extrae con EtOAc (50 mi x 2) . La capa orgánica se lava con 50 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se concentra y el crudo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:4) para obtener 3- ( 4- (dibencilamino) fenil ) oxetan-3-ol (320 mg, 65%; sistema CCD: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0.3).
Etapa 3: A una solución agitada de 3-(4- (dibencilamino) fenil) oxetan-3-ol (1.5 g, 5.217 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de THF y 50 mi de EtOH se agregan 300 mg de 10% Pd/C y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a 276 kPa (40 Psi) de H2 durante 5 h. La mezcla se hace pasar a través de Celite, el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 3- ( 4-aminofenil ) oxetan-3-ol (1.1 g, 77%; sistema CCD: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.55).
Etapa 4: A una solución agitada de 3- (4-aminofenil) oxetan-3-ol (1.19 g, 6.66 mmoles, 1.0 eq) en 20 mi de acetona se agrega piridina (1.05 g, 13.29 mmoles, 2.0 eq) a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 30 min. El solvente se evapora. El residuo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para obtener 4- (3-hidroxioxetan-3-il) fenilcarbamato de fenilo (1.2 g, 63%) como un sólido blanco (sistema CCD: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.7) .
Etapa 5: A una solución agitada de 4- (3-hidroxioxetan-3-il) fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0.35 mmoles, 1.0 eq) y clorhidrato de ( 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (119.3 mg, 0.35 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de DCM se agrega TEA (106 mg, 1.049 mmoles, 3.0 eq) a t.a. y se agita a 40°C durante la noche. La mezcla se diluye con 30 mi de DCM y se lava con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera y se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra. El material crudo se purifica por CC utilizando MeOH/CHCl3 (1:9) para obtener l-((l-(3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil )—3- (4- ( 3-hidroxietan-3-il ) fenil ) urea (100 mg; 61%) como un sólido blanco (sistema CCD: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.45).
Síntesis del ejemplo A109: 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (3-hidroxi-c Etapa 1: A una solución agitada de clorhidrato de ( 3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (96 mg, 0.32 mmoles, 1.0 eq) en 8 mi de MeCN se agrega TEA (0.178 mi, 1.28 mmoles, 4.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- (3-hidroxioxetan-3-il) fenilcarbamato de fenilo (99 mg, 0.33 mmoles, 1.02 eq) a t.a. y se agita a reflujo durante 16 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por CC (EtOAc/ciclohexano, 1.1 como eluyente) para obtener 1-( (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- (3-hidroxioxetan-3-il) fenil) urea (116 mg; 77%).
Síntesis del ejemplo A110: 1- [ [ 5-ter-butil-2 - ( 3- clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3- [ 3-fluoro-4- ( 3-hidroxi-oxetan-3-il ) -fenil] -urea Etapa 1: A una suspensión de 4-bromo-3-fluoroanilina (10.0 g, 52.6 mmoles, 1.0 eq) y K2C03 (21.7 G, 157.8 mmoles, 3.0 eq) en 10 mi de MeCN se agrega bromuro de bencilo (19.8 g, 115.8 mmoles, 2.2 eq) y la mezcla se agita durante 16 h a 80°C y después se filtra a través de una almohadilla de Celite y los solventes se evaporan bajo vacio y se lava con 100 mi de PE para obtener N , -dibencil-4-bromo-3-fluoroanilina (13.8 g, 55%; sistema CCD: EtOAc(PE (1:9), Rf : 0.6).
Etapa 2: A una solución agitada de N, N-dibencil-4-bromo-3-fluoroanilina (6.8 g, 18.38 mmoles, 1.0 eq) en 150 mi de THF seco se enfria a -78°C y se agrega lentamente n-BuLi (1.4 g, 22.6 mmoles, 1.2 eq) y la mezcla se agita a -78 °C durante 30 min, seguido por la adición de 3-oxatanona (1.32 g, 18.38 mmoles, 1.0 eq) y la temperatura se incrementa a t.a. La mezcla se suspende con 20 mi de NH4C1 saturado, se diluye con 50 mi de agua, se extrae con EtOAc (50 mi x 2) . La capa orgánica se lava con 25 mi de salmuera, se seca sobre Na2SC>4 anhidro y se evapora bajo vacio. El material crudo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (2:3) para obtener 3- ( 4-dibencilamino) -2-fluorofenil ) oxetan-3-ol (3.0 g, 45%; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.45).
Etapa 3: A una solución agitada de 3- (4-dibencilamino) -2-fluorofenil) oxetan-3-ol (2.15 g, 5.92 mmoles, 1.0 eq) en 125 mi de THF se agregan 0.230 g de 10% de Pd/C bajo argón y se agita bajo presión de un globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se hace pasar a través de Celite y el filtrado se concentra bajo vacio. El producto crudo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (7:3) para obtener 3- (4-amino-2-fluorofenil) oxetan-3-ol (0.9 g, 73%; sistema CCD: EtOAc 100%, Rf: 0.5).
Etapa 4: A una solución agitada de 3- ( 4-amino-2-fluorofenil) oxetan-3-ol (0.93 g, 5.08 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de acetona se agrega piridina (0.82 mi, 10.16 mmoles, 2.0 eq) y cloroformiato de fenilo (0.7 mi, 5.59 mmoles, 1.1 eq) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. Los solventes se evaporan y el material crudo se extrae con 25 mi de EtOAc, se diluye con 15 mi de agua, se lava con 10 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora bajo vacío. El residuo resultante se lava con 25 mi de dietiléter para obtener 3-fluoro-4- ( 3-hidroxioxetan-3-il) fenilcarbamato de fenilo (0.892 g, 59%) como un sólido blancuzco (sistema CCD: 100% EtOAc, Rf: 0.55).
Etapa 5: A una solución agitada de clorhidrato de (1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) -metanamina (0.206 mg, 0.66 mmoles, 1.0 eq) en 5 mi de DCM se agrega TEA (0.13 g, 1.32 mmoles, 2.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- ( 3-hidroxioxetan-3-il ) fenilcarbamato de fenilo (0.2 g, 0.66 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se extrae con 20 mi de DCM, se lava con 15 mi de agua, 15 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y se evapora bajo vacío. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (7:3) para obtener 1-( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- (3-fluoro-4- ( 3-hidroxioxetan-3-il ) fenil) urea (0.075 g; 23%) como un sólido blancuzco (sistema CCD: EtOAc-PE (1:1), Rf : 0.55) .
Síntesis del ejemplo Allí: N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida Etapa 1: como se describe para el ejemplo A118, etapa 3 Etapa 2: A una solución agitada de (4-bromo-2-fluorofenil) metanol (10 g, 49.02 minóles) en 250 mi de THF a 0°C se agregan lentamente, en porciones, NaH 60% (2.93 g, 73.53 mmoles) . Después de la adición, la suspensión se calienta a 50°C durante 30 min, se enfría a t.a. después se agrega 1 bromo-2-metoxietano (5 mi, 53.92 mmoles) y la mezcla se agita a t.a. durante 20 h hasta consumo completo de ( 4-bromo-2-fluorofenil ) metanol, como se vuelve evidente por análisis de CCD. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua enfriada con hielo y se concentra bajo presión reducida. El residuo acuoso que se obtiene se extrae con EtOAc (2 x 150 mi); las capas combinadas de EtOAc se lavan con 50 mi de solución de salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 5% en PE como eluyente para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-1- ( (2-metoxietoxi) metil) benceno (6 g, 47%) como un liquido amarillo (sistema de solvente CCD: 30% EtOAc-PE; Rf: 0.4) .
E-tapa 3: A una suspensión agitada de 4-bromo-2-fluoro-1- ( (2-metoxietoxi ) metil ) benceno (6.0 g, 22.8 mmoles), bispinacolatodiboro (5.8 g, 22.8 mmoles), CH3COOK (6.7 g, 68.4 mmoles) en 50 mi de THF se desoxigena mediante purga con una corriente de argón, durante 30 min y se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (36.5 mg, 0.228 mmoles), se continúa purgando durante 10 min adicionales. La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 1 h hasta consumo completo de 4-bromo-2-fluoro-1- ( (2-metoxietoxi ) benceno, como se vuelve evidente por el análisis de CCD. La mezcla de reacción se concentra y el compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 10% en PE como eluyente para proporcionar 2-(3-fluoro-4-( (2-metoxietoxi ) metil ) fenil ) - 4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (5 g, 62%) como un aceite amarillo claro (sistema de solvente CCD: 30% EtOAc- PE; Rf: 0.4) .
Etapa 4: como se describe para el ejemplo A118, etapa 6 Etapa 5: Una suspensión de 2- ( 3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi) metil) fenil) -4, 4, 5, 5-tetrameti1-1 , 3,2-dioxaborolano (5 g, 16.129 mmoles), Cs2C03 (15.7 g, 48.38 mmoles) en 50 mi de DMF se desoxigena y se purga con argón durante 30 min a t.a. Se agrega Pd(dppf)Cl2 (657 mg, 0.806 mmoles) y se continúa la purga. Después de 10 min, se agregan 2-bromoacrilato de bencilo (4.6 g, 19.35 mmoles) y se agita a 100 °C durante 1 h hasta el consumo completo de 2- (3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi) metil) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano, como se vuelve evidente por análisis de CCD. La mezcla de reacción se diluye con 200 mi de acetato de etilo, se filtra a través de una almohadilla de Celite, se lava con acetato de etilo (2 x 25 mi) . El filtrado se lava con agua (2 x 100 mi) , 50 mi de salmuera, se seca sobre NaS04 anhidro, se filtra y se concentra. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando acetato de etilo 10% en PE como eluyente para proporcionar 2- (3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi) metil) fenil) -acrilato de bencilo (1.4 g, 25%) como un aceite café claro (sistema de solvente CCD: 30% EtOAc-PE; Rf: 0.4).
Etapa 6: Una suspensión de 2- ( 3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi ) metil ) fenil) -acrilato de bencilo (2.8 g, 8.139 mmoles), 300 mg de 10% de Pd/C en 20 mi de MeOH se hidrogena (presión de globo) a t.a. durante 1 h hasta el consumo completo de 2- ( 3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi ) metil ) fenil) -acrilato de bencilo, como se vuelve evidente por el análisis CCD. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, se lava con MeOH (2 x 25 mi) . El filtrado combinado se concentra y el compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 30% en PE como eluyente para proporcionar ácido 2- (3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi)metil) fenil) propanoico (1.2 g, 58%) como un aceite incoloro (sistema de solvente CD: 30% EtOAc-PE; Rf: 0.15).
Etapa 7: A una solución de 5.0 mi de DCM agitada de ácido 2- ( 3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi)metil) fenil) propanoico (82.0 mg, 0.321 mmoles, 1.0 eq) , DI PEA (0.168 mi, 0.961 mmoles, 3.0 eq) , EDC.HC1 (74.0 mg, 0.387 mmoles, 1.2 eq) y HOBt (59.0 mg, 0.387 mmoles, 1.2 eq) se agrega secuencialmente a t.a. y la mezcla se agita durante 15 min. Después se agrega (l-(3-clorofenil) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (100 mg, 0.321 mmoles, 1 eq) y la mezcla se agita durante 16 h. Al completar la reacción, la mezcla se lava con 20 mi de H2O, 10 mi de salmuera, las capas se separan, se secan con Na2S04 y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/CHCl3 (1:9) para obtener N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il) metil ) -2- (3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi)metil) fenil ) propanamida (115 mg; 70%, sólido blanco; sistema CCD: EtOAc/CHCl3 (1:9) , Rf: 0.5) .
Síntesis del ejemplo A117: N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidro A una solución agitada, el THF/DMF (2.0 ml/0.1 mi) de ácido 2- (3-fluoro-4- ( ( 2-hidroxietoxi ) metil ) fenil) -propanoico (síntesis descrita para el ejemplo A118) (60.0 mg, 0.25 mmoles, 1.0 eq) , se agregan secuencialmente a t.a. DIPEA (0.169 mi, 0.13 mmoles, 4.0 eq) , TBTU (81 mg, 0.25 mmoles, 1 eq) y HOBt (33 mg, 0.25 mmoles, 1 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 15 min. Después se agrega (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (65 mg, 0.25 mmoles, 1 eq) y la mezcla se agita durante 36 h. Después de completar la reacción el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/ciclohexano (1:1) para obtener N- (( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) propanamida (106 mg; 87%).
Síntesis del ejemplo A118: N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida Etapa 1: A una solución de dietilenglicol (30 g, 483.87 minóles) en 300 mi de THF a 0°C, se agrega lentamente en porciones una suspensión 60% de NaH (9.67 g, 241.93 inmoles) , lo cual es seguido por la adición de bromuro de bencilo (28.9 mi, 241.93 mmoles) después de lo cual la suspensión se agita a t.a. durante 16 h hasta consumo completo del material inicial, como se vuelve evidente por análisis de CCD. La mezcla de reacción después se diluye en 100 mi de agua enfriada con hielo, se extrae con EtOAc (3 x 250 mi) y las capas de EtOAc combinadas se lavan con 50 mi de salmuera, se seca sobre Na2SO,3 anhidro, se filtra y se concentra. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 25% en PE como eluyente para proporcionar 2- (benciloxi) etanol (25 g, 34%) como un liquido amarillo claro (sistema de solvente CCD: EtOAc 40% en PE; Rf : 0.3).
Etapa 2: A una solución agitada de 2- (benciloxi) etanol (17.0 g, 111.84 mmoles) y PPh3 (35.0 g, 134.21 mmoles) en 170 mi de DCM a -10°C hasta -5°C se agrega lentamente en porciones NBS (23.88 g, 134.21 mmoles) manteniendo la temperatura entre -10 °C y -5°C. Después de la adición, se permite que la mezcla de reacción se agite a t.a. durante 1 h hasta consumo completo del material inicial, como se demuestra por análisis de CCD. La mezcla de reacción se concentra, el compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 5% en PE como eluyente para proporcionar ( (2-bromoetoxi ) metil ) benceno (13.5 g, 56.2%) como un liquido amarillo claro (sistema de solvente CCD: EtOAc 30% en PE; Rf: 0.7).
Etapa 3: A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro benzaldehido (15 g, 79.36 mmoles) en 100 mi de MeOH a una temperatura entre -5°C y 0°C se agrega NaBH4 (6.0 g, 158.73 mmoles) en porciones iguales y se agita a t.a. durante 1 h hasta que el material inicial sea consumido completamente, como se demuestra por análisis del CCD. La mezcla de reacción después se diluye en 100 mi de agua enfriada con hielo y se concentra bajo presión reducida. El residuo se obtiene bajo concentraciones y se extrae con EtOAc (2 x 200 mi) y se separa. Las capas combinadas de EtOAc se lavan con 50 mi de una solución de salmuera, se secan sobre NaS04 anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar ( 4-bromo-2-fluorofenil) metanol (30 g, 99% (a partir de 2 lotes))] como un aceite incoloro (sistema de solvente CCD: EtOAc 30% en PE; Rf: 0.3).
Etapa 4: A una solución agitada de (4-bromo-2-fluorofenil ) metanol (5 g, 24.509 mmoles) en 50 mi de DMF a 0°C se agrega en porciones NaH (suspensión 60% en aceite mineral, 1.96 g, 49.018 mmoles). A la suspensión resultante se agrega, a 0°C, ( (2-bromoetoxi)metil) benceno (6.32 g, 29.41 mmoles) y se permite que la mezcla de reacción se agite a t.a. durante 16 h hasta consumo completo del (4-bromo-2-fluorofenil ) metanol , como lo demuestra el análisis por CCD. La mezcla de reacción se suspende con 5 mi de MeOH, se diluye con 50 mi de agua enfriada con hielo y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) . La capa combinada de EtOAc se lava con 50 mi de agua, 50 mi de salmuera, se seca sobre NaS04 anhidro, se filtra y se concentra. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 5% en PE como eluyente para proporcionar l-((2- (benciloxi ) etoxi ) metil ) -4-bromo-2-fluorobenceno (4.2 g, 51%) como un liquido amarillo (sistema de solvente: 30% EtOAc 30% en PE; Rf: 0.6).
Etapa 5: Una suspensión de l-((2- benciloxi ) etoxi ) metil ) -4-bromo-2-fluorobenceno (14.0 g, 41.297 mmoles) , bis-pinacolatodiborona (20.9 g, 82.59 mmoles), CH3COOK (8.09 g, 82.59 mmoles) en 50 ml de 1,4-dioxano se desoxigena al purgar con una corriente de argón durante 30 min a la cual se le agrega Pd(PPh3)2Cl2 (2.89 g, 4.129 mmoles) y se continúa purgando durante 10 min adicionales. La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 30 h hasta consumo completo de l-((2- (benciloxi) etoxi) metil) -4-bromo-2-fluorobenceno, como se demuestra por análisis CCD. La mezcla de reacción se concentra y el compuesto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (florosil malla 60-120) utilizando EtOAc 5% en PE como eluyente para proporcionar 2- (4- ( (2- (benciloxi) etoxi) metil) -3-fluorofenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (12.5 g, 79%), como un aceite amarillo claro (sistema de solvente CCD: EtOAc 30% en PE; Rf : 0.45).
E-tapa 6: Una suspensión de ácido 2-bromoacrílico (25.0 h, 166.66 mmoles), bromuro de bencilo (21.8.0 ml, 183.32 mmoles) y K2C03 (46 g, 333.32 mmoles) en 250 ml de acetonitrilo se agita a 80°C durante 3 h hasta consumo completo del ácido 2-bromoacrílico, como se demuestra por análisis de CCD. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc 5% en PE como eluyente para proporcionar 2-bromoacrilato de bencilo (22 g, 53%) como un liquido amarillo (sistema de solvente CCD: EtOAc 5% en PE; Rf : 0.7) .
Etapa 7: Una suspensión de 2- (4- ((2-benciloxi ) etoxi) metil ) -3-fluorofenil) -4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano (16 g, 41.45 mmoles), Cs2C03 (40.5 g, 123.35 mmoles) en 150 mi de DMF se desoxigena mediante purgado con argón durante 30 min a t.a y se agrega Pd(dppf)Cl2 (1.69 g, 2.072 mmoles) y se continúa la purga. Después de 10 min, se agregan 2-bromoacrilato de bencilo (15.7 g, 62.17 mmoles) y se agita a 100°C durante 1 h hasta el consumo completo de 2- (4- ( (2- (benciloxi) etoxi)metil) -3-fluorofenil) -4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolano, como se vuelve evidente por análisis de CCD. La mezcla de reacción se diluye con 300 mi de acetato de etilo, se filtra a través de Celite y se lava con acetato de etilo (2 x 50 mi) . El filtrado combinado se lava con agua (3 x 200 mi), 50 mi de salmuera, se seca sobre NaS04 anhidro, se filtra y se concentra. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando acetato de etilo 10% en PE como eluyente para proporcionar 2- (4- ((2- (benxiloxi) etoxi) metil) -3-flurofenil) acrilato de bencilo (2.8 g, 16%) como un aceite café claro (sistema de solvente CCD: EtOAc 10% en PE; Rf: 0.3).
Etapa 8: Una suspensión de 2- (4- ((2- (benciloxi) etoxi ) metil ) -3-fluorofenil acrilato de bencilo (2.2 g, 5.23 mmoles) , 300 mg de Pd(0H)2 10% en 20 mi de EtOAc se hidrogena (presión de globo) a t.a. durante 2 h hasta el consumo completo de 2- (4- ((2- (benciloxi ) etoxi ) metil ) -3-fluorofenil ) acrilato de bencilo, como se vuelve evidente por el análisis CCD. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, se lava con MeOH (2 x 15 mi) . El filtrado combinado se concentra y el compuesto crudo que se obtiene se purifica al disolver en 30 mi de EtOAc y agitar con 12 mi de una solución de NaHCCb acuosa 10%. La capa de EtOAc se separa; la capa acuosa se acidifica con una solución acuosa de ácido cítrico (pH ~ 5) y se extrae con EtOAc (2 x 30 mi) . La capa de EtOAc combinada se lava con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera, se seca sobre NaS04 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar ácido 2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) propanoico (450 mg, 36%) como aceite incoloro (sistema de solvente CCD: EtOAc 100%; Rf: 0.15) .
Etapa 9: A una solución agitada en 5.0 mi de DCM de 2-(3-fluoro-4-( (2-hidroxietoxi ) metil ) fenil) propanoico (116.0 mg, 0.481 mmoles, 1.0 eq) , DIPEA (0.34 mi, 1.924 mmoles, 4.0 eq) , se agregan secuencialmente EDC.HC1 (76.5 mg, 0.4 mmoles, 1.2 eq) y HOBt (61.0 mg, 0.4 mmoles, 1.2 eq) a t.a. y se agita durante 15 min. Se agrega (l-(3- clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (150 mg, 0.481 mmoles, 1 eq) y la RM se agita durante 3 h. Después de completar la reacción, la RM se lava con 20 mi de H20, 10 mi de salmuera, se separa, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (55:45) para obtener N- ( ( 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metil) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) propanamida (85 mg; 35%, semisólido amarillo claro; sistema CCD: EtOAc/PE (4:1) Rf: 0.3).
Síntesis del ejemplo A124: N- ( ( 3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -2- (3-fluoro-4- ( (2- Etapa 1: A una mezcla de ( 3-ter-butil-lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo (501 mg, 1.98 mmoles, 1 equiv) , ácido 4-fluorofenilborónico (554 mg, 3.96 mmoles, 2 equiv) y acetato de cobre (541 mg, 2.97 mmoles, 1.5 equiv) en 30 mi de diclorometano se agrega piridina (315 mg, 0.315 mi, 3.96 mmoles, 2 equiv) y la mezcla se agita en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, la torta de filtro se lava con 250 mi de diclorometano y el solvente del filtrado se evapora para proporcionar (3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (232 mg, 34%) .
Etapa 2 : En 3 mi de diclorometano se disuelve (3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (232 mg, 0.668 mmoles, 1 equiv) y se agrega ácido trifluoroacético (0.496 mg, 0.331 mi, 6.5 equiv). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, se extrae con carbonato de sodio acuoso (c = 1 mol/1) , se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 127 mg de (3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina la cual se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 3: A una solución agitada de ( 3-ter-butil-1- (4-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (60 mg, 0.25 mmoles, 1.0 eq) en THF/D F (1/20, v/v, 2 mi) se agrega ácido 2-(3-fluoro-4-( (2-hidroxietoxi ) metil ) fenil) propanoico (61 mg, 0.25 mmoles, 1 equiv), HOBt (35 mg, 0.25 mmoles, 1 equiv), TBTU (80 mg, 0.25 mmoles, 1 equiv) y DIPEA (0.168 mi, 127 mg, 1.01 mmoles, 4 equiv) y la mezcla se agita durante 3 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:2) como eluyente) para proporcionar N- ( ( 3-ter-butil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi) metil) fenil) -propanamida (93 mg, 78%).
Síntesis del ejemplo A125: N- (( 3-ter-butil-l- ( 3-trifluorometoxi) fenil) -lH-pirazol-5-il) metil ) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi) metil) fenil) propanamida Etapa 1: A una mezcla de ( 3-ter-butil-lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo (501 mg, 1.98 mmoles, 1 equiv), ácido 3- (trifluorometoxi) -fenilborónico (814 mg, 3.96 mmoles, 2 equiv) y acetato de cobre (541 mg, 2.97 mmoles, 1.5 equiv) en 30 mi de diclorometano se agrega piridina (315 mg, 0.315 mi, 3.96 mmoles, 2 equiv) y la mezcla se agita en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, la torta de filtro se lava con 250 mi de diclorometano y el solvente del filtrado se evapora para proporcionar ( 3-ter-butil-l- (3- (trifluorometoxi ) fenil) -1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (294 mg, 36%) .
Etapa 2: En 4.7 mi de dioxano, se disuelve (3-ter-butil-1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo (294 mg, 0.711 mmoles, 1 equiv) y se agrega cloruro de hidrógeno en dioxano (1.16 mi, c = 4 mol/1, 4.62 mmoles, 6.5 equiv) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se evapora y el producto se precipita en éter/pentano (7 mi, ½.5, v/v) . El precipitado se separa por filtración, se lava con n-pentano (2 x 5 mi) y se seca a clorhidrato de (3-ter-butil-l- (3- (trifluorometoxi) fenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (119 mg, 48%).
Etapa 3: A una solución agitada de clorhidrato de (3-ter-butil-l- (3- (trifluorometoxi ) fenil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (119 mg, 0.351 mmoles, 1 eq) en THF/DMF (1/20, v/v, 3 mi) se agrega ácido 2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) propanoico (84 mg, 0.35 mmoles, 1 equiv), HOBt (49 mg, 0.35 mmoles, 1 equiv), TBTU (112 mg, 0.351 mmoles, 1 equiv) y DIPEA (0.234 mi, 178 mg, 1.40 mmoles, 4 equiv) la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:2) como eluyente) para proporcionar N- ( ( 3-ter-butil-l- (3- (trifluorometoxi ) fenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi) metil) fenil) propanamida (137 mg, 73%).
Síntesis del ejemplo A126: N-((l-(3,5-difluorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi) metil) fenil) propanamida Etapa 1: A una mezcla de (3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo (251 mg, 0.946 mmoles, 1 equiv) , ácido 3 , 5-difluorofenilborónico (299 mg, 1.89 mmoles, 2 equiv) y acetato de cobre (258 mg, 1.49 mmoles, 1.5 equiv) en 14 mi de diclorometano se agrega piridina (151 mg, 0.151 mi, 1.89 mmoles, 2 equiv) y la mezcla se agita en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, la torta de filtro de lava con 250 mi de diclorometano y el solvente del filtrado se evapora para proporcionar (1- (3, 5-difluorofenil) -3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo (214 mg, 60%) .
Etapa 2: En 4 mi de dioxano se disuelve (l-(3,5-difluorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (214 mg, 0.567 inmoles, 1 equiv) y se agrega cloruro de hidrógeno en dioxano (0.923 mi, c = 4 mol/1, 3.69 mmoles, 6.5 equiv) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, el precipitado se separa por filtración, se lava con dioxano (2 x 15 mi) y se seca para proporcionar clorhidrato de (1- (3, 5-diflurofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)metanamina (139 mg, 78%) .
Etapa 3: A una solución agitada de clorhidrato de (1- (3, 5-diflurofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (16 mg, 0.050 mmoles, 1.0 eq) en THF/DMF (1/20, v/v, 0.5 mi) se agrega ácido 2- ( 3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) propanoico (11 mg, 0.050 mmoles, 1 equiv), IIODt (7 mg, 0.05 mmoles, 1 equiv), TBTU (16 mg, 0.050 mmoles, 1 equiv) y DI PEA (0.033 mi, 25 mg, 0.20 mmoles, 4 equiv) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:1) como eluyente) para proporcionar N- ( ( 1- ( 3, 5-diclorofenil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metil) -2- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) propanamida (23 mg, 92%).
Síntesis del ejemplo A127: 1- [ [ 2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea E-tapa 1: como se describe para el ejemplo A59, etapa 1 Etapa 2: A una solución enfriada (0°C) y agitada de 100 mi de DCM que contiene (2-fluoro-4-nitrofenil ) metanol (9 g, 52.6 mmoles, 1 eq) , se agrega trifenilfosfina (16.5 g, 63.1 mmol, 1.2 eq) seguido por la adición de NBS (11.24 g, 63.1 mmoles, 1.2 eq) y se permite que la mezcla se caliente hasta la t.a. y se agita durante 2 h. El DCM se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por CC utilizando PE/EtOAc (9:1) como eluyente para obtener 1- (bromometil ) -2-fluoro-4-nitrobenceno (10.50 g, 85%; sistema CCD: PE/EtOAc (7:3), Rf: 0.6).
Etapa 3: A una solución enfriada de NaH 60% (1.39 g, 57.8 mmoles, 1.5 eq) en 90 mi de etilenglicol se agrega 1- (bromometil) -2-fluoro-4-nitrobenceno (9.0 g, 38.6 mmoles, 1 eq) y la mezcla se agita a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua y se extrae con EtOAc (30 mi x 2) . Las capas de acetato de etilo se recolectan y se secan con Na2S04 y se evaporan bajo vacio. El residuo se purifica por CC utilizando PE/EtOAc (7:3) como eluyente para obtener 2- (2-fluoro-4-nitrobenciloxi) -etanol (5 g, 67%, aceite; sistema CCD: PE/EtOAc (3:2), Rf: 0.3) .
Etapa 4: A 50 mi de solución de THF agitada de 2- (2-fluoro-4-nitrobenciloxi) -etanol (5.0 g, 1.0 eq) se agrega 10% de Pd/C y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de H2 gaseoso por 16 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una almohadilla de Celite y el solvente se evapora. El residuo se purifica por CC utilizando PE/EtOAc (3:2) como eluyente para obtener 2- ( -amino-2-fluorobenciloxi ) etanol (3.0 g, 60%, sólido; sistema CCD; EtOAc/PE (3:2) , Rf : 0.3).
Etapa 5: A una solución agitada de 2- ( 4 -amino-2- fluorobenciloxi ) etanol (2.5 g, 13.5 mmoles, 1 eq) en 25 ml de acetona se agrega piridina (3.26 ml, 40.5 mmoles, 3 eq) seguido por cloroformiato de bencilo (1.7 ml, 13.5 mmoles, 1 eq) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. El solvente se evapora y el residuo obtenido se purifica por CC utilizando acetato de etilo/PE (7:13) como eluyente para obtener 2- ( -benzoiloxiamino) -2-fluorobenciloxi) etanol (2.8 g, 70%, sólido blanco; sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4).
Etapa 6: A una solución agitada de clorhidrato de ( 1- ( 3-clorofenil) -3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0.327 mmoles, 1.0 eq) en 2.0 ml de DCM se agrega Et3N (0.09 ml, 0.654 mmoles, 2.0 eq) seguido por 2- ( 4- (benzoiloxiamino) -2-fluorobenciloxi) etanol (100 mg, 0.327 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se lava con 2 ml de agua y el solvente se evapora para obtener 1- (( 3-clorofenil ) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metil) -3- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi ) -metil ) fenil ) urea (80 mg; 50%, sólido blancuzco; sistema CCD: EtOAc/PE (3:2), Rf (0.2).
Síntesis del ejemplo A128: 1- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi-metil ) -fenil] -urea Etapa 1: como se describe para el ejemplo A59, etapa 1 Etapa 2: Como se describe para el ejemplo A127, etapa 2 Etapa 3: A una suspensión de K2CO3 (8.8 g, 64.0 mmoles, 1.5 eq) en 100 mi de metoxietanol se agrega 1- (bromometil ) -2-fluoro-4-nitrobenceno (10.0 g, 42.0 mmoles, 1 eq) y la mezcla se agita a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua y se extrae con EtOAc (30 mi x 2) . Las capas de acetato de etilo se recolectan y se secan con Na2S04 y se evaporan bajo vacio. El residuo se purifica por CC utilizando PE/EtOAc (17:3) como eluyente para obtener 2-fluoro-1- ( ( 2-metoxietoxi ) metil ) -4-nitrobenceno (4 g, 40%) como un aceite (sistema CCD: PE/EtOAc (7:3) , Rf: 0.5) .
Etapa 4: A una solución agitada de 2-fluoro-l- (( 2-metoxietoxi ) metil ) -4-nitrobenceno (4.0 g, 1.0 eq) en 50 mi de THF se agrega 10% de Pd-C y la mezcla de reacción se agita bajo un globo de H2 gaseoso durante 16 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una almohadilla de Celite y el solvente se evapora para obtener 3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi) metil) anilina (2.50 g, 72%) como un sólido (sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3).
Etapa 5: A una solución agitada de 3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi) metil) anilina (2.5 g, 13.0 mmoles, 1 eq) en 25 mi de acetona se agrega piridina (3.15 mi, 39.0 mmoles, 3 eq) seguido por cloroformiato de fenilo (1.64 mi, 13.0 mmoles, 1 ea) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. El solvente se evapora y el residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando acetato de etilo/PE (3:7) como eluyente para obtener O-benzoil-N- (3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi ) metil ) fenil ) hidroxilamina como un sólido blanco (sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4).
Etapa 6: A una solución agitada de clorhidrato de (1- ( 3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)metanamina (80 mg, 0.256 mmoles, 1.0 eq) en 2.0 mi de DCM se agrega TEA (0.07 mi, 0.512 mmoles, 2.0 eq) seguido por O-benzoil-N- (3-fluoro-4- ( (2-metoxietoxi) metil) -fenil ) hidroxilamina (80.1 mg, 0.256 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h. El sólido que se separa se filtra, se lava con 2 mi de DCM para obtener l-((l-(3-clorofenil) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- ( (2-metoxi-etoxi)metil) fenil) urea (70 mg; 55%, sólido blanco) (sistema CCD: EtOAc/PE (3:2); Rf: 0.2).
Síntesis del ejemplo A129: 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea Etapa 1 : A una solución agitada de ( (3-ter-butil-1- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (108 mg, 0.409 moles, 1.0 eq) en 7 mi de MeCN se agrega TEA (0.266 mi, 0.1:64 inmoles, 4.0 eq) seguido por 2-(4-(benzoiloxiamino) -2-fluorobenciloxi ) etanol (133 mg, 0.438 mmoles, 1.07 eq) a reflujo y se agita durante 16 h. El solvente se evapora y el residuo se purifica por CC (EtOAc/hexano, 2:1) para obtener 1- ( ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi ) metil) fenil ) urea (96 mg; 49%).
Síntesis del ejemplo A133: 1- [ [2- (2, 3-dicloro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3- fluoro-4- (2-hidroxi-metoxi-metil) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de clorhidrato de (1- (2, 3-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metilamina (101 mg, 0.291 mmoles, 1.0 eq) en 7 mi de MeCN se agrega TEA (0.266 mi, 0.164 mmoles, 4.0 eq) seguido por 2- ( 4-benzoiloxiamino) -2-fluorobenciloxi ) etanol (90 mg, 0.297 mmoles, 1.07 eq) a reflujo y la mezcla se agita durante 16 h. El solvente se evapora y el residuo se purifica por CC (EtOAC/ciclohexano, 2:1) para obtener 1-( (1- (2, 3-diclorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi ) metil) fenil)urea (101 mg; 67%) .
Síntesis del ejemplo A13 : 1- ( ( 3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-3- ( (2-hidroxietoxi ) metil ) fenil ) urea Etapa 1: A una mezcla de ( 3-ter-butil-lH-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (501 mg, 1.98 mmoles, 1 equiv) , ácido 4-fluorofenilborónico (554 mg, 3.96 mmoles, 2 equiv) y acetato de cobre (541 mg, 2.97 mmoles, 1.5 equiv) en 30 mi de diclorometano se agrega piridina (315 mg, 0.315 mi, 3.96 mmoles, 2 equiv) y la mezcla se agita en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, la torta de filtro se lava con 250 mi de diclorometano y el solvente del filtrado se evapora para proporcionar (3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil ) l-H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (232 mg; 34%).
Etapa 2: En 3 mi de diclorometano, se disuelve (3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil ) l-H-pirazol-5-il) metilcarbamato de ter-butilo (232 mg, 0.668 mmoles, 1 equiv) y se agrega ácido trifluoroacético (0.496 mg, 0.331 mi, 6.5 equiv) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, se extrae con carbonato de sodio acuoso (c = 1 mol/1) , se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar 127 mg de (3-ter-butil-l- ( 4-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina, la cual se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 3: A una solución agitada de (3-ter-butil-1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (60 mg, 0.247 mmoles, 1.0 eq) en 6 mi de acetonitrilo se agrega TEA (0.136 mi, 99 mg, 0.986 mmoles, 4.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi ) metil ) -fenilcarbamato de fenilo (76 mg, 0.252 mmoles, 1.02 eq) y se agita a reflujo durante 16 h. El solvente de la mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:2)) para obtener 1- ( ( 3-ter-butil-l- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) urea (83 mg, 73%).
Síntesis del ejemplo A135: 1- ( ( 1- ( 3-etoxi-5-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi)metil) fenil) urea Etapa 1: A una mezcla de ( 3-trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ter-butilo (251 mg, 0.947 mmoles, 1 equiv) , ácido 3-etoxi-5-metilfenilborónico (341 mg, 1.89 mmoles, 2 equiv) y acetato de cobre (259 mg, 1.42 mmoles, 1.5 equiv) en diclorometano se agrega piridina (151 mg, 0.151 mi, 1.89 mmoles, 2 equiv) y la mezcla se agita durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, la torta de filtro se lava con 250 mi de diclorometano y el filtrado se evapora para obtener (1- ( 3-etoxi-5-metilfenil ) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo (354 mg, 94%).
Etapa 2: En 6 mi de dioxano se disuelve (l-(3-etoxi-5-metilfenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metilcarbamato de ter-butilo (354 mg, 0.886 mmoles) y se agrega cloruro de hidrógeno en dioxano (1.44 mi, c = 4 mol/1, 5.76 mi, 6.5 equiv) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y se filtra, la torta de filtro se lava con dioxano (2 x 15 mi) y se seca para proporcionar clorhidrato de ( 1- ( 3-etoxi-5-metilfenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (211 mg, 71%) Etapa 3: A una solución agitada de clorhidrato de (1- (3-etoxi-5-metilfenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (100 mg, 0.300 mmoles, 1.0 eq) en 7 mi de acetonitrilo se agrega TEA (0.166 mi, 1.20 mmoles, 4.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- ( (2-hidroxietoxi ) metil ) - fenilcarbamato de fenilo (93 mg, 0.306 mmoles, 1.02 eq) y se agita a reflujo durante 16 h. El solvente de la mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:1)) para obtener 1- ( (1- (3-etoxi-5-metilfenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-5-il)metil) -3- (3-fluoro-4- ( ( 2-hidroxietoxi ) metil ) - fenil) urea (60 mg, 39%) .
Síntesis del ejemplo A140: 1- [ { 5-ter-butil-2- (3- clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [ 3-fluoro-4- (2- hidroxi-etil ) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de ( 3-ter-butil- 1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A141) (102 mg, 0.387 mmoles, 1.0 eq) en 9 mi de MeCN se agrega TEA (0.214 mi, 1.55 mmoles, 4.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- (2- hidroxietil ) fenilcarbamato de fenilo (108 mg, 0.395 mmoles, 1.02 eq) y la mezcla se agita durante 16 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se purifica por CC utilizando EtOAc/hexano (2:1) como eluyente para obtener 1- (( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- (3-fluoro-4- (2-hidroxietil) fenil) urea (159 mg; 92%, sólido blanco) .
Síntesis del ejemplo A138 : N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil ) -fenil] -propionamida Etapa 1: A una solución agitada de 1 (2.5 g, 13.7 Mióles) en 25 mi de metanol bajo enfriamiento con hielo se agrega cloruro de tionilo a gotas (1.5 mi, 20.5 mmoles) durante 10 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, el metanol se separa por destilación y se agregan 30 mi de agua. El éster que se separa se extrae con acetato de etilo y se lava con 15 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca con MgSC>4 y la evaporación del acetato de etilo y purificación por CC proporciona 2.23 g como un aceite amarillo, con un rendimiento de 83%.
Etapa 2: A una solución de p-TsOH.H20 (6.45 g, 34 mmoles) en 20 mi de MeCN se agrega 2 (11.3 mmoles). La suspensión resultante se enfria a 10-15°C y a esto se agrega, gradualmente, una solución de NaN02 (1.56 g, 22.6 mmoles) y KI (4.69 g, 28.3 mmoles) en H20. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se permite que alcance 20°C y se agita hasta que se consume el material inicial. A la mezcla de reacción después se le agregan 50 mi de H20, NaHC03 (1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S203 (2M, 10 ml=. El yoduro aromático que precipita se separa por filtración y la mezcla se extrae con EtOAc y se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 1.43 g de 3 como un aceite amarillo con un rendimiento de 42%.
Etapa 3: Un matraz de fondo redondo de 100 mi que contiene 0.231 mmoles de Pd(PPh3)4, 5.56 mmoles de LiCl y 15.00 mi de DMF se purga con nitrógeno gaseoso varias veces. Al matraz después se le agregan 4.63 mmoles de 3 y 5.56 mmoles de tributil (vinil ) estaño . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción después se trata con 10 mi de una solución saturada de CsF2 y se permite que se agite durante 30 min a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y gel de sílice y se diluye con 50 mi de EtOAc (3 veces) . La capa orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra al vacio. El residuo se purifica por CC utilizando EtOAc/n-hexano como sistema de solvente para proporcionar el producto deseado 4 como un aceite amarillo con un rendimiento de 83% (800 mg) .
Etapa 4: A una solución de 4 (800 mg, 3.84 mmoles) en 5 mi de THF se agregan 10 mi de una mezcla de solventes de THF y H20 (1:1) y LiOH.H20 (403 mg, 9.61 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción después se le agregan 50 mi de H20, la mezcla se enfria y se acidifica por HC1 diluido a un pH de 1-2. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra al vacio. Se obtienen 748 mg de 5 como un aceite amarillo con un rendimiento de 99%. El producto se transporta a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Una solución del ácido carboxilico 5 (748 mg, 3.85 mmoles) en DCM se enfria en un baño con hielo y se agregan, consecutivamente, 1.05 equivalentes de EDC, 1.05 equivalentes de HOBt, 3 equivalentes de TEA y 1 equivalente de 6. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con 30 mi de una solución saturada de NaHC03, 30 mi de HC1 0.5 N y después 30 mi de agua y se seca sobre MgSÜ4. La evaporación del solvente seguido por purificación por CC proporciona 1.04 g de 7 como un sólido blancuzco con un rendimiento de 60%.
Etapa 6: Se agita el compuesto 7 (259 mg, 0.59 mmoles) en BH3.S e2 en 0.53 mi de THF durante 1 h a 0°C, después 1 h a temperatura ambiente. Se agregan 1.6 mi de una solución de NaOH 1N a la mezcla de reacción a 0°C, después se agrega 1.2 mi de una solución de H202 30%. La mezcla se agita 30 min a 0°C, después 30 min a temperatura ambiente. Se agregan 30 mi de acetato de etilo, la capa orgánica se separa, se lava con 30 mi de agua, 30 mi de NaC03 saturado, 30 mi de NaCl saturado y se seca sobre a2S04. Después de la evaporación del solvente al vacio, el producto crudo se purifica por CC para proporcionar 131 mg de 8 como un sólido blanco con 47% de rendimiento.
RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.29 (t, J = 2.01 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.68 Hz, 1H) , 6.91-6.95 (m, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 5.57 (s, NH) , 4.45-4.48 (dd, Jx = 5.67 Hz, J2 = 2.67 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 7.32 Hz, 1H) , 2.90 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 6.78 Hz, 2H) , 1.48 (d, J = 7.14 Ha, 3H) .
Síntesis del ejemplo A141: 1- [ [2- ( 3-clorofenil ) - 5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de malonato de dimetilo (6.22 g, 47.1 moles, 1.5 eq) en 30 mi de DMF se agrega K2C03 (8.70 g, 63 mmoles, 2.0 eq) y se calienta a 50°C durante 30 min cuando se agrega 1 , 2-difluoro-4- nitrobenceno (5.0 g, 31.4 mmoles, 1.0 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 5 h a 50°C. La mezcla de reacción se enfria a t.a., se filtra para eliminar K2C03 y la DMF después se evapora bajo vacio. El residuo se diluye con 100 mi de EtOAc, se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora para obtener 2- (2-fluoro-4-nitrofenil ) - malonato de dimetilo (6.5 g, 76%) como un sólido (sistema de CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.50).
Etapa 2: A una solución agitada de 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) -malonato de dimetilo (5.0 g, 18.5 mmoles, 1.0 eq) en 30 mi de DMSO se agrega NaCl (1.07 g, 18.5 mmoles, 1.0 eq) y 0.5 mi de agua y se agita a 120°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua, se extrae con EtOAc (50 mi x 2), se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y el solvente se evapora. El residuo crudo se purifica por CC utilizando PE/EtOAc (19:1) para obtener 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) acetato de metilo (2.5 g, 64%) como un aceite viscoso (sistema CCD: EtOAc/PE (1:4), Rf: 0.55).
Et.apa 3: A una solución agitada de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil) acetato de metilo (3.0 g, 14.0 mmoles, 1.0 eq) en 30 mi de metanol se agrega NaBH4 (2.08 g, 36.3 mmoles, 4.0 eq) a 0°C y se agita a 70°C durante 16 h, después se evapora el metanol y el residuo se diluye con 30 mi de agua, se ajusta el pH para que sea neutro, con HC1 2N y la mezcla se extrae con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y el solvente se evapora para proporcionar 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) etanol (2.0 g, 77%) como un aceite viscosi (sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.3).
Etapa 4: A una solución agitada de 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) etanol (200 mg, 0.94 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de etanol se agregan 50 mg de 10% de Pd/C y la mezcla se agita bajo un globo de ¾ gaseoso a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de un lecho de Celite y el solvente del filtrado se evapora para obtener 2- (4-amino-2-fluorofenil) etanol (130 mg, 75%) como un aceite viscoso (sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.2).
Etapa 5: A una solución agitada de 2- (4-amino-2-fluorofenil ) etanol (1.3 g, 8.38 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de acetona se agrega piridina (1.32 g, 16.7 mmoles, 2.0 eq) y cloroformiato de fenilo (1.45 g, 9.23 mmoles, 1.1 eq) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 2 h. El solvente se evapora, el residuo se diluye con 50 mi de EtOAc, se lava con 100 mi de agua seguido por salmuera y el solvente se evapora. El residuo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:4), para obtener 3-fluoro-4- (2-hidroxietil ) fenilcarbamato de fenilo (1.5 g, 65%, sólido blonco) . (Sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3).
Etapa 6: A una solución agitada de clorhidrato de (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (227 mg, 0.73 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de THF se agrega TEA (147 mg, 1.45 mmoles, 2.0 eq) seguido por 3-fluoro-4- (2-hidroxietil) -fenilcarbamato de fenilo (200 mg, 0.73 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h . La mezcla de reacción se concentra bajo vació y el residuo se purifica por CC utilizando alúmina neutra y EtOAc/PE (3:2) como eluyente) , seguido por CLAP preparativa para obtener 1- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il) metil) -3- (3-fluoro-4- ( 2-hidroxietil ) fenil) urea (150 mg; 45%, sólido blanco; sistema CCD: EtOAc/PE (3:2): Rf: 0.2).
Síntesis del ejemplo A151: 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -3-fluoro-fenil ] -urea Etapa 1: A una solución agitada de 1 (1 g, 4.54 mmoles) en THF anhidro se agrega cloruro de litio (962 mg, 22.7 mmoles), Pd(PPh3)4 (524 MG, 0.454 mmoles) y tributilvinil estaño (1.59 mi, 5.45 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente hasta que finaliza la reacción. La mezcla de reacción se filtra sobre un lecho de Celite y después el solvente del filtrado se reduce al vacio. El residuo se extrae con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSC>4 y se filtra. El solvente del filtrado se separa al someterlo a baja presión. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para producir 285 mg de 2 con 38% de rendimiento.
Etapa 2: A una solución agitada de 2 (285 mg, 1.70 mmoles) en agua y acetona como cosolvente se agrega Os04 0.5% en H20 y NMO 50% en H20. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se filtra. El disolvente de filtrado se separa bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 3 (262 mg, 76%).
Etapa 3: A una solución agitada de 3 (262 mg, 1.30 mmoles) en DCM se agrega p-TsOH.H20 (247 mg, 1.30 mmoles) y 2 , 2-dimetoxipropano (0.32 mi, 2.60 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se disuelve en DCM y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se filtra. El disolvente del filtrado se separa bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para producir 4 (262 mg, 83%) .
Etapa 4: El material inicial 4 (262 mg, 1.09 mmoles) se disuelve en eOH. Se agrega a esto 26 mg de Pd/C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h bajo H2. La CCD muestra consumo completo de material inicial. La mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 5 deseado (227 mg, 99%).
Etapa 5: El compuesto 5 (227 mg, 1.07 mmoles) se disuelve en MeCN. La mezcla de reacción se agrega a piridina (0.09 mi, 1.18 mmoles) y cloroformiato de fenilo (0.15 mi, 1.18 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La CCD muestra consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La parte orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSÜ y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 6 puro (403 mg, 99%) .
Etapa 6: A una solución del compuesto 6 (150 mg, 0.45 mmoles) en DMF se agrega DMAP (55 mg, 0.45 mmoles) y amina 7 (125 mg, 0.45 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante la noche (aproximadamente 12-15 h) . La CCD muestra consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La parte orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por CC para producir el compuesto 8 puro (213 mg, 92%) .
Etapa 7: A una solución agitada de 8 (78 mg, 0.20 mmoles) en agua se agregan 0.1 mi de HC1 concentrado. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La CCD muestra consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La parte orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 9 deseado (55 mg, 76%).
R N XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.86 (s, 1 H, Ar-NH) , 7.76 (s, 1 H, Ar-H) , 7.63 (m, 3 H, Ar-H) , 7.36 ~ 7.27 (m, 2 H, Ar-H), 6.99 (dd, 1 H, J¿ = 8.40 Hz, J2 = 2.40 Hz, Ar-H), 6.80 (m, 2 H, Ar-H y ArCH2-NH) , 5.25 (d, 1 H, J = 4.20 Hz, Ar-CH) , 4.74 (m, 2 H, R-CH2-0) , 4.41 (d, 2 H, J = 5.40 Hz, Ar-CH2) .
Síntesis del ejemplo A152 : 1- [ [ 5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-hidroxi-1- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea E apa 1 : A una solución agitada de (3-ter-butil- 1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A153) (102 mg, 0.387 mmoles, 1.0 eq) en 9 mi de MeCN se agrega TEA (0.2145 mi, 1.55 mmoles, 4.0 eq) seguido por 4- ( 1 , 3-dihidroxipropan-2-il ) -3-flurofenilcarbamato de fenilo (120 mg, 0.395 mmoles, 1.02 eq) a t.a. y la mezcla se agita a reflujo durante 16 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc como eluyente para obtener l-((3-ter-butil-1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -3-(4-(l,3-dihidroxipropan-2-il ) -3-fluorofenil ) urea (162 mg; 88%).
Síntesis del ejemplo A153 : l-[[2-(3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3-[3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea Etapa 1: como se describe para el ejemplo A141, etapa 1 Etapa 2: A una solución agitada de 40 mi de etanol del 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) malonato de dimetilo (4.0 g, 14.76 mmoles, 1.0 eq) , se agregan 400 mg de 10% de Pd/C y la mezcla se agita bajo un globo de H2 gaseoso a t.a. durante 2 h, después la mezcla se hace pasar a través de un lecho de Celite y el solvente del filtrado se evapora para obtener 2- (4-amino-2-fluorofenil ) malonato de dimetilo (3.2 g, 87%, sólido; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.3).
Etapa 3: A una solución agitada de 2- ( 4-amino-2-fluorofenil ) malonato de dimetilo (3.0 g, 12.448 mmoles, 1.0 eq) en 30 mi de acetona se agrega piridina (3.0 mi, 37.344 mmoles, 3.0 eq) y cloroformiato de fenilo (1.89 mi, 14.937 mmoles, 1.2 eq) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. El solvente se evapora, el residuo se diluye con 50 mi de EtOAc, se lava con 100 mi de agua, 20 mi de salmuera y el solvente se evapora. El residuo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para obtener 2- (2-fluoro-4- (fenilcarbonilamino) fenil ) malonato de dimetilo (3.5 g, 78%, sólido blanco; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7) , Rf: 0.5).
Etapa 4: A una solución agitada de 2-(2-fluoro-4- (fenilcarbonilamino) fenil) malonato de dimetilo (3.0 g, 8.31 mmoles, 1.0 eq) en 15 mi de etanol y 15 mi de THF se agrega NaBH4 (621 mg, 16.62 mmoles, 2.0 eq) seguido por cloruro de litio (705 g, 16.62 mmoles, 2.0 eq) a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 5 h. El disolvente se evapora y el residuo se diluye con 30 mi de agua y se extrae con EtOAc (2 x 50 mi) . La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El residuo se purifica por CC utilizando MeOH/DCM (1:19) como eluyente para obtener 4- (1, 3-dihidroxipropan-2-il ) -3-fluorofenilcarbamato de fenilo (482 mg, 19%, sólido blanco; sistema CCD: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.6).
Etapa 5: A una solución agitada de clorhidrato (1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorofenil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (153 mg, 0.4918 mmoles, 1.0 eq) en 5 mi de DMF se agrega TEA (0.205 mi, 1.4754 mmoles, 3.0 eq) seguido por 4- ( 1, 3-dihidroxipropan-2-il ) -3-fluorofenilcarbamato de fenilo (150 mg, 0.4918 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de agua y se extrae con 15 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 10 mi de agua y 5 mi de salmuera, se seca sobre a2S04 anhidro y se evapora bajo vacio. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de alúmina neutra utilizando MeOH/CHCl3 (1:19) como eluyente para obtener 1- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il)metil) -3- (4- (1, 3-dihidroxipiran-2-il ) -3-fluorofenil) urea (85.5 mg; 36%) como un sólido blancuzco; sistema CCD: eOH/CHCl3 (1:9); Rf: 0.5).
Síntesis del ejemplo A15 : 1- [[ 2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-[2-hidroxi-l- (hídroximetil ) -1-metil-etil ] -fenil] -urea Etapa 1: como se describe para el ejemplo A141, etapa 1 Etapa 2: A una solución agitada de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)malonato de dimetilo (200 mg, 0.73 mmoles, 1.0 eq) y K2C03 (204 mg, 1.47 mmoles, 2.0 eq) en 5 mi de DMF, se agrega yoduro de metilo (210 mg, 1.47 mmoles, 2.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita a t.a. durante 6 h. Se separa por filtración K2C03 y el filtrado se concentra bajo vacio. El residuo se diluye con 50 mi de agua y se extrae con 20 mi de EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con solución de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y el solvente se evapora para obtener 2- (2-fluoro-4-nitrofenil ) -2-metilmalonato de metilo (150 mg, 71%; sistema CCD: EtOAc/PE (1:9), Rf : 0.4).
Etapa 3: A una solución agitada de 2- (2-fluoro- 4 -nitrofenil ) -2-metilmalonato de dimetilo (1.0 g, 3.50 mmoles, 1.0 eq) en 20 mi de metanol se agrega NaBH (0.67 gm, 17.63 mmoles, 5.0 eq) a 0°C y se agita a t.a. durante 16 h. La mezcla se diluye con 20 mi de agua, se extrae con 20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (2:3) para obtener 2- (2-fluoro-4-nitrofenil ) -2-metilpropan-l, 3-diol (400 mg, 50%, sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3).
Etapa 4: A una solución agitada de 2-(2-fluoro- 4-nitrofenil ) -2-metilpropan-l , 3-diol (100 mg, 0.34 mmoles, 1.0 eq) en etanol se agregan 30 mg de 10% de Pd/C y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 3 h a t.a. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra bajo vacio para obtener 2- ( 4-amino-2-fluorofenil ) -2-metilpropan-1, 3-diol (65 mg, 76%, sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf : 0.4).
E-tapa 5: A una solución agitada de 2- ( 4-amino-2-fluorofenil ) -2-metilpropan-l , 3-diol (1.5 g, 7.53 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de acetona se agrega piridina (1.2 g, 15.8 mmoles, 2.0 eq) y cloroformiato de fenilo (1.3 g, 8.28 mmoles, 1.1 eq) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. La acetona se evapora y el residuo que se obtiene se diluye con 50 mi de EtOAc, se lava con 100 mi de agua, 20 mi de salmuera y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por CC en sílice utilizando EtOAc/PE (3:2) como eluyente para obtener 4 - ( 1 , 3-dihídroxi-2-metilpropan-2-il ) -3-fluorofenilcarbamato de fenilo (1.7 g, 71%) como un sólido blanco (sistema CCD: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.55).
Etapa 6: A una solución agitada de clorhidrato de (l-(3-clorofenil)-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)-metanamina (195 mg, 0.62 mmoles, 1.0 eq) en 10 mi de DMF se agrega TEA (190 mg, 1.24 mmoles, 2.0 eq) seguido por 4-( 1 , 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il ) -3-fluorofenilcarbamato de fenilo (200 mg, 0.62 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h a 50°C. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de alúmina neutra utilizando MeOH/CHCl3 (0.5:9.5) como eluyente para obtener l-((l-(3-clorofenil) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (4- (1, 3-dihidroxi-2-metilpropanh-2-il ) -3-fluorofenil ) urea) (170 mg; 54% como un sólido blanco (sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:9) ; Rf : 0.45) .
Síntesis del ejemplo A155: 1- [ [2- (3-clorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- [2-hidroxi-1- (hidroximetil ) -lH-metil-etil] -fenil ] -urea Etapa 1: A una suspensión de malonato de dimetilo (9.77 mi, 85.07 mmoles, 1.2 eq) en 100 mi de DMF y K2C03 (29.36 g, 212.76 mmoles, 3.0 eq) se agrega l-fluoro-4-nitrobenceno (7.51 ml, 70.91 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita a 16 h a 70°C. La mezcla de reacción se enfria a t.a. y se diluye con 200 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Se recolectan las capas de acetato de etilo, se lavan con agua fría (2 x 50 ml), 50 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo vacio. El producto crudo se lava con 50 ml de n-pentano para obtener 2- ( 4-nitrofenil ) malonato de dimetilo (14 g, 78%) como un sólido amarillo claro (sistema CCD: EtOAC/PE (3:7), Rf: 0.50).
Etapa 2: A una solución agitada 2- (4-nitrofenil ) malonato de dimetilo (10 g, 39.52 mmoles, 1.0 eq) y K2C03 (10.9 g, 79.05 mmoles, 2.0 eq) en 40 ml de DMF se agrega yoduro de metilo (4.94 ml, 79.05 mmoles, 2.0 eq) a 0°C y la mezcla se agita a t.a. durante 18 h. Se separa por filtración K2CO3 y el filtrado se concentra bajo vacio. El residuo se diluye con 80 ml de agua y se extrae con EtOAc (2 x 80 ml) . La capa orgánica se separa, se lava con una solución de salmuera, se seca sobre a2S04 anhidro y el solvente se evapora para obtener 2-metil-2- ( -nitrofenil ) malonato de dimetilo (7 g, 66%; sistema CCD; EtOAc/OE (3:7), Rf : 0.5).
Etapa 3: A una solución agitada de 2-metil-2- ( 4-nitrofenil ) malonato de dimetilo (5 g, 18.72 mmoles, 1.0 eq) en 50 mi de metanol se agrega NaBH4 (2.12 g, 56.17 mmoles, 3.0 eq) a 0°C y se agita a t.a. durante 16 h. El solvente se evapora y el residuo se diluye con 50 mi de agua. El producto se extrae con EtOAc (2 x 60 mi) . La capa orgánica combinada se lava con 20 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se evapora bajo presión reducida. El material crudo que se obtiene se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:1) para obtener 2-metil-2- ( 4-nitrofenil ) propan-1,3-diol (1.6 g, 40%; sistema CCD; EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.2).
Etapa 4: A una solución agitada de 2-metil-2- (4-nitrofenil) propan-1, 3-diol (1.2 g, 5.68 mmoles, 1.0 eq) en 30 mi de etanol se agregan 300 mg de 10% de Pd/C y la mezcla se agita bajo una atmósfera de un globo de hidrógeno gaseoso durante 5 h a t.a. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra bajo vacio para obtener 2- (4-aminofenil) -2-metilpropan-1 , 3-diol (1 g, 97%; sistema CCD: cloroformo/MeOG (9:1); Rf: 0.3).
Etapa 5: A una solución agitada de 2- (4-aminofenil ) -2-metilpropan-l , 3-diol (1 g, 5.52 mmoles, 1.0 eq) en 4 mi de NaHC03 acuoso saturado, 2 mi de agua y 4 mi de THF se agrega cloroformiato de fenilo (0.76 mi, 6.08 mmoles, 1.1 eq) a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 0.5 h. La mezcla se diluye con 10 mi de agua y se extrae con EtOAc (2 x 30 mi) . La capa orgánica combinada se lava con 10 mi de salmuera y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por CC utilizando cloroformo/MeOH (95:5) como eluyente para obtener 4- (1, 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il ) fenilcarbamato de fenilo (1.1 g, 60%) como un sólido blanco (sistema CCD: cloroformo - MeOH; 9:1; Rf: 0.4).
Etapa 6: A una solución agitada de clorhidrato de (1- ( 3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)metanamina (103 mgm 0.33 mmoles, 1.0 eq) en 5 mi de DMF se agrega TEA (0.092 mi, 0.66 mmoles, 2.0 eq) seguido por 4- (1, 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il ) fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0.33 mmoles, 1.0 eq) a 0°C y la mezcla se agita durante 16 h a t.a. La mezcla de reacción se concentra bajo vacio y el residuo se purifica por cromatografía en columna de alúmina neutra utilizando MeOH/CHCl3 (0.5:9.5) como eluyente para obtener l-((l-(3-clorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- (4-1 , 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il ) fenil ) urea (105 mg; 65%) como un sólido blanco (sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0.3) .
Síntesis del ejemplo A156: 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-1- ( hidroximetil ) -1-metil-etil ] -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de (l-(3-clorofenil) -3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (síntesis descrita para el ejemplo ?154) (80 mg, 0.31 mmoles, 1.0 eq) en 7 mi de MeCN se agrega TEA (0.17 mi, 1.2 mmoles, 4 eq) seguido por 4- (1, 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il ) -3-flurofenilcarbamato de fenilo (99 mg, 0,31 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se purifica por CC utilizando EtOAc/n-hexano (4:1) como eluyente para obtener 1- ( ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-pirazol-5-il ) metil ) -3- (4- (1, 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il) -3-fluorofenil) urea (112 mg; 75%).
Síntesis del ejemplo A157 : 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [ 4- [2-hidroxi-l-(hidroximetil) -1-metil-etil ] -fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de ( 3-ter-butil-1- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (80 mg, 0.31 mmoles, 1.0 eq) en 7 mi de MeCN se agrega TEA (0.17 mi, 1.2 mmoles, 4 eq) seguido por 4- ( 1, 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il) fenilcarbamato de fenilo (94 mg, 0.31 mmoles, 1 eq) y la mezcla se agita durante 16 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentra bajo vacio y el residuo se purifica por CC utilizando EtOAc/hexano 1:1 como eluyente para obtener 1- ( ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) -3- ( 4- ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il ) fenil ) urea (106 mg; 73%) .
Síntesis del ejemplo A158 : 1- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [1,2-dihidroxi-1- (hidroximetil ) -etil] fenil] -urea Etapa 1: A una solución agitada de 100 mi de MeOH de ácido 2- ( 4-nitrofenil ) acético (10.0 g, 55.202 mmoles, 1.0 eq) se agrega SOCI2 (6.7 mi, 110.045 inmoles, 2.0 eq) a 0°C durante 10 min y la mezcla se agita a t. a. durante 2 h y después el exceso de S0C12 se separa bajo vacio y el residuo se disuelve en 50 mi de EtOAc, se lava con agua, NaHC03 acuoso saturado, se seca con Na2S04 y el solvente se evapora para obtener 2- ( 4-nitrofenil ) acetato de metilo (10.5 g, 98%, sólido; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf : 0.60) .
Etapa 2: A una solución agitada de 2- (4-nitrofenil ) acetato de metilo (8.0 g, 40.994 mmoles, 1.0 eq) en 40 mi de D SO se agrega tetrametildiaminometano (8.38 mi, 61.491 mmoles, 1.5 eq) seguido por anhídrido acético (12.78 mi, 135.17 mmoles, 3.3 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con 40 mi de agua, se extrae con éter (80 mi x 2) y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (1:9) como eluyente) para obtener 2- (4- nitrofenil ) acrilato de metilo (4.0 g, 47%, sólido; sistema CCD: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.60).
Etapa 3: A una solución agitada de 2- (4-nitrofenil) acrilato de metilo (4.0 g, 19.323 mmoles, 1.0 eq) en 40 mi de éter se agrega DIBALH (solución 20% en tolueno) (40 mi, 57.97 mmoles, 3.0 eq) a -78°C, después se permite que la mezcla se caliente a 0°C durante un periodo de 2 h, posteriormente la mezcla se suspende con 1.0 mi de agua, 3 mi de una solución de NaOH 15%, se extrae con éter (20 mi x 2) , se lava con 20 mi de agua, 20 mi de salmuera, se seca con MgS04 y el solvente se evapora. El residuo resultante se purifica por CC utilizando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para obtener 2- ( -nitrofenil ) prop-2-en-l-ol (1.5 g, 43%, aceite); sistema CCD: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4) .
Etapa 4: A una solución agitada de 8.0 mi de acetona que contiene 2.0 mi de agua, 2- (4-nitrofenil) prop-2-en-l-ol (1.5 g, 8.379 mmoles, 1.0 eq) , tetraóxido de osmio (solución 2.5% en 2-metil-2-propanol ) (1.4 mi, 0.141 mmoles, 0.017 eq) en NMO (solución acuosa 50% (4 mi, 16.73 mmoles, 2 eq) se agrega a 0°C y la mezcla se agita durante 1 h a t.a., después se agrega una solución saturada de NaHCÜ3 en 3 mi de agua y la mezcla se extrae con 30 mi de acetato de etilo, se lava con 5 mi de agua, 5 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04 y el solvente se evapora. El residuo resultante se purifica por CC utilizando MeOH/CHCl3 (1:19) como eluyente para obtener 2- ( 4-nitrofenil ) propan- 1,2, -triol (1.1 g, 61%, sólido; sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:9) , Rf: 0.5) .
Etapa 5: A una solución agitada de 2- (4-nitrofenil) propan-1, 2, 3-triol (1.1 g, 5.164 mmoles, 1.0 eq) en 25 mi de etanol se agregan 200 mg de 10% de Pd/C y la mezcla se agita bajo un globo de H2 gaseoso a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se hace pasar a través de un lecho de Celite y el solvente y el filtrado se evaporan para obtener 2- (4-aminofenil) propan-1, 2, 3-triol (900 mg, 95%, sólido; sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0.3).
Etapa 6: A una solución agitada de 2- (4-aminofenil) propan-1, 2, 3-triol (900 mg, 4.918 mmoles, 1.0 eq) en THF/H20/NaHC03 saturado ( 4 mi : 2 mi : 4 mi) se agrega cloroformiato de fenilo (0.68 mi, 5.367 mmoles, 1.1 eq) y la mezcla se agita a t.a. durante 0.5 h y después se evapora THF, el residuo se diluye con 20 mi de EtOAc se lava con 20 mi de agua, seguido por salmuera y el solvente se evapora. El residuo resultante se purifica por CC utilizando MeOH/CHCl3 (1:19) como eluyente para obtener 4- (1, 2, 3-trihidropropan-2-il) fenilcarbamato de fenilo (900 mg, 60%, sólido blanco; sistema CCD: eOH/CHCl3 (1:9), Rf: 0.4).
Etapa 7: A 10 mi de una solución agitada de THF de clorhidrato de (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (102 mg, 0.33 mmoles, 1.0 eq) , se agrega TEA (0.1 mi, 0.066 mmoles, 2.0 eq) seguido por el compuesto 4- (1, 2, 3-trihidroxipropan-2-il) fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0.33 mmoles, 1.0 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h, después se concentra bajo vacio y el residuo se purifica por CC utilizando MeOH/CHCl3 (3:17) como eluyente para obtener 1- ( (1- (3-clorofenil) -3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metil) -3-(4-(l,2,3-trihidroxipropan-2-il ) fenil ) urea (120 mg; 75%, sólido blanco; sistema CCD: MeOH/CHCl3 (1:4); Rf: 0.3).
Síntesis del ejemplo A159: 1- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [1, 2-dihidroxi-l- (hidroximetil ) -etil] -fenil] -urea Etapa 1: A 9 mi de una solución agitada de MeCN de ( 3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (102 mg, 0.387 mmoles, 1.0 eq) , se agrega TEA (0.214 mi, 1.55 mmoles, 4.0 eq) seguida por 4- (1, 2, 3-trihidroxipropan-2-il ) fenilcarbamato de fenilo (119 mg, 0.395 mmoles, 1.02 eq) a t.a. y la mezcla se agita durante 16 h a reflujo, después se concentra bajo vacio y el residuo se purifica por CC utilizando EtOAc como eluyente para obtener l-((3- ter-butil-1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) -3- (4- (1, 2, 3-trihidroxipropan-2-il) fenil) urea (122 mg; 67%).
Los datos de espectrometría de masas se mencionan a continuación a modo de ejemplo para los siguientes compuestos ejemplares (tabla 1) : TABLA 1 METODOS FARMACOLOGICOS I. PRUEBA FUNCIONAL LLEVADA A CABO SOBRE EL RECEPTOR 1 VAINILLOIDE (RECEPTOR VRI/TRPVI) El efecto agonista o antagonista de las sustancias que se van a probar sobre el receptor 1 vanilloide en especies de ratas (VRI/TRPVI) se puede determinar utilizando el siguiente análisis. En este análisis, se cuantifica la entrada de Ca2+ a través del canal receptor con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en un lector de placa generador de imagen fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) .
METODO : Medio completo: 50 mi de mezcla nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% en volumen de FCS (suero bovino fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, inactivado por calor) ; L-glutamina 2 mM (Sigma, Munich, Alemania) ; 1% en peso de solución AA (solución de antibiótico/antimicótico, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/ml de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) .
Placa de cultivo celular: las placas de 96 pozos negras recubiertas con poli-D-lisina que tienen una base transparente (placa negra/clara de 96 pozos, BD Biosciences, Heildelberg, Alemania) se recubren adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania), la laminina se diluye con PBS (PBS libre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a una concentración de 100 µg ml. Las alícuotas que tienen una concentración de laminina de 100 µg/ml se separan y almacenan a -20°C. Las alícuotas se diluyen con PBS en una relación de 1:10 a 10 iq/ml de laminina y respectivamente 50 µ? de la solución se toman con pipeta dentro de un rebajo en la placa de cultivo celular. Las placas de cultivo celular se incuban durante por lo menos 2 horas a 37 °C se elimina el exceso de solución por succión y los rebajos se lavan cada uno dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular recubiertas se almacenan con PBS en exceso, el cual no se retira hasta justo antes de la alimentación de las células.
PREPARACION DE LAS CELULAS: Se extirpa la columna vertebral de ratas decapitadas y se coloca inmediatamente en amortiguador HBSS frío (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , es decir, localizado en amortiguador en un baño con hielo mezclado con 1% en volumen (por ciento en volumen) de una solución AA (solución antibiótico/antimiótico, PAA, Pasching, Austria). La columna vertebral se corta longitudinalmente y se retira junto con la facía del canal vertebral. Posteriormente se extraen los ganglios de la raíz dorsal (DRG) y nuevamente se almacenan en amortiguador HBSS frío mezclado con 1% en volumen de una solución AA. Los DRG, de los cuales se han retirado todos los remanentes de sangre y nervios espinales se transfieren, en cada caso a 500 µ? de colagenasa tipo 2 fría (PAA, Pasching, Austria) y se incuba durante 35 minutos a 37 °C. Después de adición de 2.5% en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria) , la incubación continúa durante 10 minutos a 37°C. Después de incubación completa, la solución de enzima se separa por pipeteo cuidadosamente y se agregan 500 µ? de medio completo a cada uno de los DRG remanentes. Los DRG se suspenden respectivamente varias veces, se extraen a través de una cánula No. 1, No. 12 y No. 16 utilizando una jeringa y se transfieren a un tubo Falcon de 50 mi el cual se rellena hasta 15 mi con medio completo. El contenido de cada tubo Falcon se filtra respectivamente a través de un elemento de filtración Falcon de 70 µpa y se centrifugan durante 10 minutos a 1,200 rpm y temperatura ambiente. El sedimento resultante se capta respectivamente en 250 µ? de medio completo y se determina la cuenta celular.
El número de células en la suspensión se ajusta en 3 x 105 por mi y 50 µ? de esta suspensión en cada caso se introduce en un rebajo en placas de cultivo celular recubiertas como se describe en lo anterior. En el incubador las placas se dejan reposar durante dos a tres días a 37°C, 5% en volumen de C02 y 95% de humedad relativa. Subsecuentemente, las células se cargan con 2 µ? de Fluo-4 y 0.01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en amortiguador HBSS (solución salina amortiguada de Hank Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , durante 30 min a 37°C, se lava 3 veces con amortiguador HBSS y adicionalmente después de incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente utilizada para medición de Ca2+ en un análisis FLIPR. La fluorescencia dependiente de Ca2+ en este caso se mide antes y después de la adición de las sustancias (Aex = 488 nm, Aem = 540 nm) . La cuantificación se lleva a cabo al medir la mayor intensidad de fluorescencia (FC, cuentas de fluorescencia) con respecto al tiempo.
ANALISIS FLIPR: El procedimiento de FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. En primer lugar los compuestos que se van a probar (10 µ?) se pipetean sobre las células y se compara la entrada de Ca2+ con el control (capsaicina, 10 µ?. Esto proporciona el resultado en % de activación en base en la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ? de capsaicina (CP) . Después de incubación durante 5 minutos, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina la entrada de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes generan una supresión de la entrada de Ca2+. El % de inhibición se calcula en comparación con la inhibición asequible máxima con 10 µ? de capsacepina.
Se lleva a cabo un análisis triple (n = 3) y se repite en por lo menos 3 experimentos independientes (N=4).
Partiendo del porcentaje de desplazamiento causado por las diferentes concentraciones de los compuestos que se van a probar de la fórmula general I, se calculan las concentraciones inhibidoras CI50 las cuales provocan 50% de desplazamiento de capsaicina. Los valores Ki para las sustancias de prueba se obtienen por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
II. PRUEBAS FUNCIONALES LLEVADAS A CABO EN EL RECEPTOR VAINILLOIDE 1 (RECEPTOR VR1/TRPV1) El efecto agonista o antagonista de las sustancias que se van a probar sobre el receptor 1 vainilloide (VR1) también se puede determinar utilizando el siguiente análisis. En este análisis la entrada de Ca2+ a través del canal se cuantifica con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en un lector de placa generador de imagen fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) .
METODO Células de ovario de hámster Chino (células CHO Kl, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Reino Unido) se transfectan de modo estable con el gen VR1. Para las pruebas funcionales, estas células se siembran en placa sobre placas de 96 pozos negras recubiertas con poli-D-lisina que tienen una base transparente (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25,000 células/pozo. Las células se incuban durante la noche a 37 °C y C02 5% en un medio de cultivo (mezcla nutriente F12 de Ham, 10% en volumen de FCS (suero bovino fetal) , 18 µg/ml de L-prolina) . Al dia siguiente las células se incuban con Fluo-4 (Fluo-4, 2 µ?, 0.01% en volumen de Pluronic F127, Molecular Probes in HBSS (solución salina amortiguada de Hank) , Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37 °C. Posteriormente las placas se lavan tres veces con amortiguador HBSS y después de incubación durante 15 minutos a t.a. utilizada para medición de Ca2+ en un análisis de FLIPR, la fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide antes y después de la adición de las sustancias que se van a probar (Xex longitud de onda = 488 nm, X&m = 540 ran) . La cuant ificación se lleva a cabo al medir la intensidad de fluorescencia más grande (FC, cuentas de fluorescencia) con respecto al tiempo.
ANALISIS FLIPR: El procedimiento para FLIPR consiste de la adición de dos sustancias. En primer lugar los compuestos que se van a probar (10 µ?) se pipetean sobre las celdas y se compara la entrada de Ca2+ con el control (capsaicina, 10 µ?) (% de activación basado en la señal Ca2+ después de la adición de 10 µ? de capsaicina) . Después de incubación durante 5 minutos, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina la entrada de Ca2+.
La desensibilización de agonistas y antagonistas lleva a la supresión en la entrada de Ca2+. Se calcula el % de inhibición en comparación con la inhibición asequible máxima con 10 µ? de capsacepina.
Partiendo del desplazamiento de porcentaje causado por diferentes concentraciones de los compuestos que se van a probar de la fórmula general I, se calculan las concentraciones inhibidoras de CI50 las cuales provocan un desplazamiento de 50 por ciento de capsaicina. Se obtienen los valores Ki para las sustancias de prueba por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol . 22, 3099-3108, 1973).
DATOS FARMACOLOGICOS Se determinó la afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para el receptor 1 vainilloide (receptor VR1/TRPV1) como se describe en lo anterior (método farmacológico I o II) .
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran afinidad sorprendente por el receptor VR1/TRPV1 (tablas 2 y 3) .
En las tablas 2 y 3 las abreviaturas las abreviaturas siguientes tienen los siguientes significados: Cap = capsaicina AG = agonista El valor después del símbolo "@" indica la concentración a la cual se determinó respectivamente la inhibición (como un porcentaje) .
TABLA 2

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto sustituido de la fórmula general (Q) , (Q) , en la cual R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en cada caso está no sustituido, R2 representa CF3, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un 0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en cada caso está no sustituido, A indica N, CH o C(CH3), p indica 0 ó 1, R115 representa H o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está no sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de OH y OCH3, B indica C(R116a) (Ru6b) , en donde R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R116b Se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de 10 que R116a no puede indicar OH cuando R115 representa H, o R116a y R116b junto con el átomo del carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, NH y (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o B indica C (R116c) (R116d) -C (R117a) (R117b) , en donde R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH20H y OH, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH20H, o R116c ^ y R116d junto con el átomo del carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido, en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R117a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R117a no puede indicar OH cuando R115 representa H, o R117a y R117b junto con el átomo del carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido en donde por lo menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de 0 , S, N, NH y N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), opcionalmente en forma de un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros, en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo .
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R101' R102 y R103 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H , CH2-0CH3 , OCF3, OH, CH3, CH2CH3 , CH(CH3)2, O-CH3 , O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque por lo menos uno de R101, R102 y R103 es diferente de H.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 y O-CH2CH3.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque por lo menos uno de R7 y R9 es diferente de H.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A indica N, o C (CH3) .
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la estructura de parte (QS1) representa (a) ra de parte (PQ1) (PQD , en donde R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH (OCH3) CH2OH, R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y OH, y R116b Se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, con la condición de que Riifca no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forma una porción no sustituida que se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, oxiranilo y oxetanilo, (b) la estructura de parte (PQ2) (PQ2) , en donde R115 representa H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3, CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH (OCH3) CH2OH, CH (OH) CH2OCH3, o CH2CH2OCH3 , R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH, y R116d se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, R117a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R117a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o cuando p es 0, © la estructura de parte (PQ3), (PQ3) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R118a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R118b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R119a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y R120a CH3, se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R120b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R121 representa H o CH3, con la condición de que R120a no puede indicar OH cuando R121 representa H.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la estructura de parte (QS1) ^( B )/°-R 1 1 5 (QS1) , representa (a) la estructura de parte (PQ1) (PQD , en donde R115 representa H, CH20H, CH2CH2OH, R116a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y OH, y R116b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, con la condición de que R116a no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o R a y R junto con el átomo de carbono que los conecta forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono no sustituido que se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, oxiranilo y oxetanilo, (b) la estructura de parte (PQ2) (PQ2) , en donde R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH, o CH(OH)CH2OH, R116c se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, y CH2OH, y R116D se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, R117a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2OH y OH, y R 117b se selecciona del grupo que consiste de H, CH3 y CH2OH, con la condición de que R ,1^17'a~ no puede indicar OH, cuando R115 representa H, o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3), (PQ3) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R118A Se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R118b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R119a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R120a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R120 se selecciona del grupo que consiste de H y CH3, R121 representa H o CH3, con la condición de que R120a no puede indicar OH cuando R121 representa H.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la estructura de parte (QS1) representa (a) ra de parte (PQ1-1) (PQl-D , en donde R115 representa H, CH2OH, o CH2CH2OH, (b) la estructura de parte (PQ2-1) R115 O' (PQ2-1) , en donde R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH, o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3-1) (PQ3-1) , en donde v indica 0 ó 1, w indica 0 ó 1, R119a se selecciona del grupo que consiste de H y OH, y R119b se selecciona del grupo que consiste de H y CH3.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la estructura de parte (QS1) (QS1) , representa (a) la estructura de parte (PQ1-2) o la estructura de parte (PQ1-3) (PQ1-2), (PQ1-3) la estructura de parte ( PQ2 -OH (PQ2-1) , o, cuando p es 0, (c) la estructura de parte (PQ3-2) en donde w indica 1 y R representa OH, o w indica 0.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 y 8 a 11, caracterizado porque R101' R102 y R103 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3 , OCF3 , OH, CH3, CH2CH3 , CH(CH3)2, 0-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo, R7 y R9 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, 0CF3 , CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3 y 0-CH2CH3, A indica N, CH o C(CH3), y la estructura de parte (QS1) (QS1) , representa (a) CH20H o CH20-CH2CH2OH, (b) CH2CH20H , o (c) 0-CH2CH2OH o O-CH-CH (OH) -CH2OH.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque selecciona del grupo que consiste de Al N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxifenil ) -acetamida; A2 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil ) -acetamida; A3 N- [ [ 2 - (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil ) -propionamida; A4 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxifenil ) -propionamida; A5 N- [ [5-terbutil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- ( 3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -propionamida; A6 N- [ [5-terbutil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -acetamida; A7 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -2- ( 3 , 5-difluoro-4 metoxi-fenil ) -acetamida; A8 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 5-difluoro-4 -metoxi-fenil) -urea; A9 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- (3, 5-difluoro-4 metoxi-fenil ) -propionamida ; A10 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- ( 3 , 5-difluoro-4-hidroxi-fenil ) -propionamida; All 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -urea; A12 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluororaetil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil ) -urea Al3 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 4-dimetoxifenil) -urea; A14 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- (3, 4-dimetoxifenil) -urea; A15 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) -urea; A16 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- ( 3-hidroxi- -metoxi-fenil ) -urea; A17 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 2-metoxi-etoxi ) -fenil] -urea; A18 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi) -fenil] urea ; A19 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi ) -fenil] -urea; A20 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi) - fenil] -urea; A21 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -urea; A22 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -urea; A23 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -urea; A24 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-fenil] -urea ; A25 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-fenil ] -urea ; A26 1- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -3- [ [2- (3-fluorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea ; A27 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- ( hidroximetil ) -fenil] -urea; A28 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A29 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -acetamida; A30 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -acetamida; A31 N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5-ciciopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A32 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -propionamida ; A33 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A34 (2S) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4-hidroximetil ) -fenil] -propionamida; A35 (2R) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2-[3-fiuoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A36 2- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A37 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A38 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida ; A39 N- [ [5-terbutil-2- (3, 4-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A40 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A41 N- [ [5-terbutil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A42 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida; A43 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida ; A44 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-isopropil-fenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A45 N- [ [5-terbutil-2- ( 4 -fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A46 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -N- [ [2-(4-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] - propionamida ; A47 N- [ [5-terbutil-2- [3- (trifluorometil) fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -propionamida; A48 2- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -N- [ [5- (trifluorometil ) -2- [3- (trifluorometil ) fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A49 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (hidroximetil) -3-metoxi-fenil] -propionamida; A50 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- (hidroximetil) -3-metoxi-fenil] -propionamida ; A51 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A52 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3, 5-difluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -propionamida ; A53 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciciopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea ; A54 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A55 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A56 1- [ [5-terbutil-2- (m-tolil ) -2H-pirazol-3-il ] metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A57 1- [ [5-terbutil-2- (3, 4-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea ; A58 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-fenil-5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A59 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A60 1- [ [2- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea ; A61 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(2-fluorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] urea; A62 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] urea; A63 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2Hpirazol-3-il ] -metil] -urea ; A64 1- [ [2- (3, 4 -difluoro-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -urea; A65 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A66 1- [ [2- (3, 5-difluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A67 1- [3-fluoro-4- ( hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] urea; A68 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-(4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] urea ; A69 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(o-tolil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A70 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(m-tolil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A71 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(p-tolil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A72 1- [ [2- (2, 3-dimetil-fenil) -5-( trifluorometil )-2H-pirazol-3-il] -metil] -3-[3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A73 1- [ [2- (3, 5-dimetil-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3-[3-fiuoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A74 1- [ [2- (2, 5-dimetil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A75 1- [ [2- (3, 4-dimetil-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A76 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(2-fluoro-3-metil-fenil) -5- (trifiuorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A77 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-(3-fluoro-5-metil-fenil) -5- (trifiuorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A78 1- [ [2- (4-cloro-3-metil-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil ) -fenil] -urea; A79 1- [ [2- (4-etoxi-3-metil-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A80 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2-( -fluoro-3-metil-fenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -urea; A81 1- [ [2- (4-ciano-3-metil-fenil) -5-(trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-( hidroximetil ) -fenil ] -urea; A82 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A83 1- [ [2- [3- (difluoro-metil) -fenil] -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A84 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -3- [ [2-[3- (metoximetil) -fenil] -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A85 1- [ [2- (3-ciano-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A86 1- [ [2- (3-dimetilamino-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A87 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil ] -3- [ [2-(4-metoxi-3-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A88 1- [ [2- (2-etoxi-5-metil-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A89 1- [ [2- (2, 3-dicloro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4-(hidroximetil) -fenil] -urea; A90 1- [ [2- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A91 1- [ [2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3-[3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A92 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2- (3-metoxi-5-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A93 1- [ [2- (3-etoxi-5-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A94 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil ) -fenil] -3- [ [2- (2-metoxi-3-metil-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A95 1- [3-fluoro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A96 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -urea; A97 1- [3-cloro-4- (hidroximetil) -fenil] -3- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A98 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-etil ) -fenil ] -propionamida ; A99 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H- pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-etil ) -fenil] propionamida ; A100 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -propionamida; A101 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fiuoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) fenil] -propionamida; A102 2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -N- [ [2- (3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; A103 2- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -propionamida; A104 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -propionamida; A105 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -fenil] -urea ; Al 06 1 - [ [?- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -3-[3-fluoro-4-( 1-hidroxi-ciclopropil ) fenil ] -urea ; A107 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- ( 3-hidroxi-oxetan-3-il ) -fenil] -urea; A108 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- ( 3-hidroxi-oxetan-3il ) -fenil] -urea ; A109 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (3-hidroxi-oxetan-3-il ) -fenil] -urea; A110 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil-3- [3-fluoro-4- ( 3-hidroxi-oxetan-3-il ) -fenil] -urea; Allí N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida ; A112 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A113 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -acetamida; A114 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; A115 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -N- [ [2- (3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A116 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol- 3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida ; A117 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida ; A118 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A119 (2S) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A120 (2R) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A121 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A122 2- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida ; A123 2- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -N- [ [2- (m-tolil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A124 N- [ [5-terbutil-2- ( 4 -fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] - propionamida ; ?125 N- [ [5-terbutil-2- [3- (trifluorometiloxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -propionamida; A126 N- [ [2- (3, 5-difluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [ 3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -propionamida; A127 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A128 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metoxi-etoxi-metil) -fenil ] -urea ; A129 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea ; A130 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -urea; A131 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -3- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A132 1-1 [2- (3, 4-difluoro-fenil)-5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-met il ) -fenil] -urea; A133 1- [ [2- (2, 3-dicloro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil ) -fenil] -urea; A134 1- [ [5-terbutil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A135 1- [ [2- (3-etoxi-5-metil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi-metil) -fenil] -urea; A136 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -N- [ [2 ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] propionamida ; A137 2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -N- [ [2 (3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A138 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] propionamida; A139 N- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -propionamida ; A140 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -urea; A141 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] urea; A142 1- [3-fluoro-4- ( 2-hidroxi-etil ) -fenil] -3- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -urea; A143 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -3- [ [2- (3-metoxifenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A144 1- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etil) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; A145 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [4- ( 1 , 2-dihidroxi-etil ) -3-fluoro-fenil ] -propionamida; A146 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -fenil] -propionamida ; A147 N- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -2- [ 4- ( 1 , 2-dihidroxi-etil ) -fenil ] -propionamida; A148 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 4- ( 1 , 2-dihidroxi-etil ) -3-fluoro-fenil] -propionamida; A149 2- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -3-fluoro-fenil ] -N-[ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; A150 1- [ [5-terbutil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -3-fluoro-fenil ] - urea; A151 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H pirazol-3-il] -metil] -3- [4- (1, 2-dihidroxi-etil) -3-fluoro-fenil] -urea; A152 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil ) -etil] -fenil] -urea; A153 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea; A154 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A155 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A156 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A157 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metil-etil] -fenil] -urea; A158 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [1, 2-dihidroxi-l- (hidroximetil) -etil ] -fenil ] -urea ; y A159 1- [ [5-terbutil-2- (3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [4- [ 1 , 2-dihidroxi-l- (hidroximetil) -etil] -fenil] -urea; opcionalmente en forma de un estereoisómero único o una mezcla de estereoisómeros , en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
14. Composición farmacéutica caracterizada por lo menos un compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades que se seleccionan del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor que se selecciona del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de las articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferible trastornos de la memoria; epilepsia, enfermedades respiratorias, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (OAB) ; trastornos y/o daños del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas ; trastornos en la alimentación, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia a medicación; mal uso de medicación; síntomas de abstinencia en la dependencia a la medicación, desarrollo de tolerancia a la medicación, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia a drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia a drogas; dependencia al alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia al alcohol; para diuresis; para antinatriuresis ; para alterar el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; como ansioliticos; para anestesia local y para inhibir efectos secundarios no deseables, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activado por la administración de los agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VRl/TRPVl), que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
MX2014005610A 2011-11-09 2012-11-08 Derivados de carboxamida y urea, basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene o como ligando de receptor vainilloide. MX2014005610A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11008914 2011-11-09
PCT/EP2012/072140 WO2013068461A1 (en) 2011-11-09 2012-11-08 Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an o-containing group as vanilloid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014005610A true MX2014005610A (es) 2014-07-30

Family

ID=47143122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014005610A MX2014005610A (es) 2011-11-09 2012-11-08 Derivados de carboxamida y urea, basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene o como ligando de receptor vainilloide.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2776398B1 (es)
JP (1) JP6189313B2 (es)
KR (1) KR101985442B1 (es)
CN (2) CN103889961A (es)
AR (1) AR088702A1 (es)
AU (1) AU2012334065B2 (es)
BR (1) BR112014011262B1 (es)
CA (1) CA2854932A1 (es)
ES (1) ES2823577T3 (es)
HK (1) HK1201839A1 (es)
IN (1) IN2014KN00849A (es)
MX (1) MX2014005610A (es)
TW (1) TW201326133A (es)
WO (1) WO2013068461A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016096140A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Grünenthal GmbH Process for the preparation of 1-[(heteroaryl)-methyl]- or 1-[(aryl)-methyl]-3-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-ureas
CA3019281A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel method for producing hydroxamic acid derivative and intermediate therefor
CN113135856B (zh) * 2021-04-08 2022-10-11 天津大学 一类3-三氟甲基-5-氰基吡唑化合物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8998598A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazole compounds and plant disease control agent
US20050171172A1 (en) * 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as PDGFR modulators
JP2005314407A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体、除草剤及びその使用方法並びにその中間体
AR056875A1 (es) * 2005-10-19 2007-10-31 Gruenenthal Gmbh Ligandos del receptor vaniloide y su aplicacion para la fabricacion de medicamentos
CN101679297B (zh) * 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
DE102007018151A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
NZ595759A (en) * 2009-05-07 2014-03-28 Gruenenthal Chemie Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
CA2758289A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Gruenenthal Gmbh Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
NZ601788A (en) * 2010-03-01 2014-11-28 Myrexis Inc Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140091043A (ko) 2014-07-18
JP2014532741A (ja) 2014-12-08
TW201326133A (zh) 2013-07-01
BR112014011262A8 (pt) 2018-03-06
CN103889961A (zh) 2014-06-25
CN107739338A (zh) 2018-02-27
KR101985442B1 (ko) 2019-06-03
AU2012334065A1 (en) 2014-05-22
JP6189313B2 (ja) 2017-08-30
ES2823577T3 (es) 2021-05-07
CA2854932A1 (en) 2013-05-16
AR088702A1 (es) 2014-06-25
IN2014KN00849A (es) 2015-10-02
AU2012334065B2 (en) 2017-06-08
BR112014011262A2 (pt) 2017-04-25
EP2776398A1 (en) 2014-09-17
HK1201839A1 (en) 2015-09-11
EP2776398B1 (en) 2020-09-02
WO2013068461A1 (en) 2013-05-16
BR112014011262B1 (pt) 2022-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9624209B2 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
EP1828148B1 (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
EP2427435B1 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
WO2013068467A1 (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands
AU2012334065B2 (en) Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an O-containing group as vanilloid receptor ligands
MX2014005233A (es) Derivados de carboxamida y urea a base de pirazolilos sutituidos que contienen una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene so2 como ligandos del receptor de vanilloide.
JP2014532742A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｎ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
JP2014532743A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｎ−環式基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
NZ555653A (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal