MX2014005233A - Derivados de carboxamida y urea a base de pirazolilos sutituidos que contienen una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene so2 como ligandos del receptor de vanilloide. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo sustituidos, que contienen una porción fenilo sustituida con un grupo que contiene SO2 como ligandos del receptor de vanilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y también con esos compuestos para usarse en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA Y UREA A BASE DE PIRAZOLILOS SUSTITUIDOS QUE CONTIENEN UNA PORCIÓN FENILO SUSTITUIDA CON UN GRUPO QUE CONTIENE SQ2 COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE VANILLOIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo sustituidos que contienen una porción de fenilo sustituida con un grupo que contiene S02 como ligandos del receptor de vanilloide, con composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y también con esos compuestos para usarse en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y enfermedades y/o trastornos adicionales .

CAMPO DE LA INVENCIÓN El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, es muy importante en medicina. Existe una demanda mundial de terapias efectivas para el dolor. La necesidad urgente de acción para un tratamiento enfocado al paciente y enfocado al objetivo de estados de dolor crónico y no crónico, entendiendo que esto significa el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, está también documentado en un gran número de estudios científicos los cuales han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados o la investigación básica sobre la nocicepción.

El receptor de vanilloide del subtipo I (VR1/TRPV1), el cual también con frecuencia es referido como el receptor de capsaicina, es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular el dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral. Este receptor es estimulado inter alia por vanilloides como la capsaicina, calor y protones y juega un papel central en la formación del dolor. Además, es importante para un gran número de procesos fisiológicos y patofisiológicos adicionales y es un blanco adecuado para la terapia de un gran número de trastornos adicionales como, por ejemplo, migraña, depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamaciones, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos de alimentación, dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos e incontinencia urinaria .

Los compuestos que tienen afinidad por el receptor de vanilloide del subtipo 1 (VR1/TRPV1) son conocidos por ejemplo de la WO 2010/127855-A2 y la WO 20107127856-A2 Existe una demanda de compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no únicamente con respecto a la afinidad hacia los receptores de vanilloide 1 (receptores VRl/TRPVl) per se (potencia, eficacia) .

De esta manera, puede ser ventajoso mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos . Esos factores pueden tener un efecto benéfico sobre la biodisponibilidad o pueden alterar el perfil PK/PD ( farmacocinético/ farmacodinámico) ; esto puede conducir a un periodo más benéfico de efectividad, por ejemplo.

Una débil o inexistente interacción con moléculas transportadoras, las cuales están implicadas en la ingestión y la excreción de composiciones farmacéuticas, también debe ser considerada como una indicación de una mejor biodisponibilidad y la mayoría de las interacciones bajas de las composiciones farmacéuticas. Además, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposición y la excreción de composiciones farmacéuitcas deberá también ser tan baja como sea posible, puesto que los resultados de prueba también sugieren que en su mayoría deben esperarse interacciones bajas o ausencia de interacción del todo, de las composiciones farmacéuticas.

Por lo tanto fue un objetivo de la invención proporcionar compuestos novedosos, preferiblemente que tengan ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Esos compuestos deberán ser adecuados en particular como ingredientes farmacéuticos activos en composiciones farmacéuticas, preferiblemente en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades que sean mediadas al menos parcialmente por receptores de vanilloide 1 (receptores VRl/TRPVl) .

Este objetivo es logrado por el tema tratado aqui .

Se ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos sustituidos de formula general (I), como se observa más adelante, presentan una afinidad sobresaliente hacia el receptor de vanilloide del subtipo 1 (receptor VRl/TRPVl) y son por lo tanto, particularmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas al menos parcialmente por receptores de vanilloide 1 (VRl/TRPVl) .

Particularmente adecuados son los compuestos sustituidos de fórmula general (T) , como se da más adelante, que además de su actividad con respecto al receptor de VR1 muestran una o más propiedades ventajosas adicionales, por ejemplo, potencia adecuada, eficacia adecuada, sin incremento de la temperatura corporal y/o umbral de dolor al calor; solubilidad apropiada en los medios biológicamente relevantes como los medios acuosos, en particular en medios acuosos a un valor de pH fisiológicamente aceptable, como en sistemas amortiguadores, por ejemplo en sistemas amortiguadores de fosfato; estabilidad y diversidad metabólica adecuada (por ejemplo, estabilidad suficiente hacia las capacidades oxidativas de enzimas hepáticas como las enzimas del citocromo P450 (CYP) y diversidad suficiente con respecto a la eliminación metabólica vía esas enzimas); y similares.

La presente invención se relaciona por lo tanto con un compuesto sustituido de la fórmula general (T) .

(T) , en la cual R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste of H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, un alquilo de C1-4, un alquilo de O-C1-4, un alquilo de NH-Ci_4, y un N (alquilo de Ci_4) 2, donde el alquilo de C1-4 está en cada caso no sustituido, R2 representa CF3, un alquilo de C1-4 no sustituido o un cicloalquilo de C3-6 no sustituido, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, un alquilo de C^, y un alquilo de O-C1-4, donde el alquilo de C1-4 está en cada caso no sustituido, A denota N, CH o C (CH3) , t denota 0, 1 o 2, R108 representa alquilo de C1-4, el cual no está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y/o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "estereoisómero individual" preferiblemente significa en el sentido de la presente invención un enantiómero o diastereómero individual. El término "mezcla de estereoisómeros" significa en el sentido de esta invención el racemato y las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros en cualquier relación de mezclado.

El término "sal fisiológicamente aceptable" preferiblemente comprende en el sentido de esta invención una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una ácido o base fisiológicamente aceptable .

Una sal fisiológicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos un ácido fisiológicamente aceptable se refiere preferiblemente en el sentido de esta invención a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención con al menos un ácido inorgánico u orgánico el cual es fisiológicamente aceptable - en particular cuando comienza a usarse en y/u otros mamíferos. Los ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandelico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son particularmente preferidos. Las sales de clorhidrato y las sales de citrato son por lo tanto particularmente preferidas .

Una sal fisiológicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una base fisiológicamente aceptable se refiere preferiblemente en el sentido de esta invención a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, el cual es fisiológicamente aceptable - en particular cuando se usa en seres humanos y/u otros mamíferos. Particularmente preferidas son las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreos pero también las sales de amonio [NHXR4-X]+, en la cual x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un residuo de alquilo de Ci_4 ramificado o no ramificado, en particular sales (mono-) o (di) sódicas, (mono-) o (di) potásicas, de magnesio o calcio.

Los términos "alquilo" y "alquilo de CiV preferiblemente comprenden en el sentido de esta invención residuos hidrocarbúricos alifáticos saturados acíclicos, los cuales pueden estar respectivamente ramificados o no ramificados y pueden no estar sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos, p. ej . mono-, di- o trisustituidos , y los cuales contienen de 1 a , es decir 1, 2, 3 o 4, átomos de carbono, es decir residuos alifáticos de Ci-4, es decir alcanilos de C1- 4 . Los residuos de alcanilo de Ci_ preferidos son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo.

Con relación a los términos "alquilo" y "alquilo de Ci-4", el término "monosustituido" o "polisustituido" como di- o trisustituido se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes a la sustitución individual o sustitución múltiple, p. ej . disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente de otro por al menos un sustituyente . El término "polisustituido" como di- o trisustituido con respecto a residuos y grupos polisustituidos como residuos y grupos di- o trisustituidos incluye la polisustitución de esos residuos y grupos ya sea sobre el mismo o átomos diferentes, por ejemplo trisustituidos sobre el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3 o en varios puntos, como en el caso de CH (OH) -CH2CH2-CHC12. La sustitución múltiple puede ser llevada a cabo usando el mismo o usando sust ituyentes diferentes .

Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquilo de C3-6" preferiblemente significan para los propósitos de esta invención hidrocarburos alifáticos cíclicos ( cicloalifáticos ) que contienen 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, es decir residuos cicloalifáticos de C3-6, donde los hidrocarburos están saturados, y los cuales pueden no estar sustituidos. El cicloalquilo puede estar unido a la estructura general superordenada respectiva vía cualquier miembro del anillo deseado y posible del residuo de cicloalquilo . Preferiblemente, el cicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, de manera más preferible del grupo que consiste de ciclopropilo y ciclobutilo. Un cicloalquilo particularmente preferido es el ciclopropilo.

Dentro del alcance de la presente invención, el símbolo usado en las fórmulas denota un enlace de un residuo correspondiente a la estructura general superordenada respectiva.

En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R , R±u" y R±UJ son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2- Preferiblemente, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, 0-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2.

De manera más preferida, R , R y R son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y (CH3)2.

De manera aún más preferida, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, O-CH3, y 0-CH2CH3.

De manera todavía más preferida, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y O-CH3.

Particularmente, R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3.

De manera más particularmente preferida R101, R1"2 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl y 0-CH3 - En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H.

En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención uno o dos de Rlül, R102 y R , preferiblemente R y/o R , denota (n) H.

En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención uno de R101, R102 y R103 representa H, preferiblemente R103 representa H.

En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 y R102 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y (CH3)2, y R103 representa H.

Preferiblemente, R101 y R102 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera aún más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y O-CH3, en particular son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera más particularmente preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y O-CH3, y R103 representa H.

En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención.

R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, Y ambos de R102 y R103 representan H.

Preferiblemente, R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, y ambos de R102 y R103 representan H.

En otra modalidad preferida todavía más del compuesto de acuerdo con la presente invención R102 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, y ambos R101 y R103 representan H.

Preferiblemente, R102 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, y ambos de R101 y R103 representan H.

En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, y R103 representa H.

Preferiblemente, R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y (CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y O-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera aún más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, y R representa H.

En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y O-CH2CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3 y 0-CH3, de manera más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F y 0-CH3, y ambos de R102 y R103 representa H.

En otra modalidad preferida todavía más del compuesto de acuerdo con la presente invención R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3/ OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, o y R representa H.

Preferiblemente, R101 es seleccionado del grupo que consiste de F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-0CH3, 0CF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH (CH3) , y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3/ CH3/ 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3, 0CF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de F, CF3 y 0-CH3, de manera más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de F y 0-CH3, R102 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, 0CF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3> y O-CH2CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3/ OCF3, CH3 y 0-CH3, en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3, de manera más particularmente preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, En otra modalidad particularmente preferida de acuerdo con la presente invención la estructura de la parte (TS2) (TS2) , es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 0, 1 o 2, preferiblemente denota 1 o 2 , y A denota N.

De manera aún más particularmente preferida, la estructura de la parte (TS2) (TS2) , es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 0, 1 o 2, preferiblemente denota 1 o 2, y A denota N.

De manera más preferida, la estructura de la parte (TS2) (TS2) , es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 0, 1 o 2, preferiblemente denota 1 o 2, y A denota N, preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 0, 1 o 2, preferiblemente denota 1 o 2, y A denota N.

En otra modalidad particularmente preferida de acuerdo con la presente invención la estructura de la parte (TS2) (TS2) , es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 0, 1 o preferiblemente denota 1 o 2, y A denota CH o C(CH3).

De manera aún más particularmente preferida, estructura de la parte (TS2) (TS2) , es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 1 o 2, preferiblemente denota 1 o 2, y A denota CH o C(CH3) .

Más preferiblemente, la estructura de la parte (TS2) (TS2), es seleccionado del grupo que consiste de en particular cuando t denota 1 o preferiblemente denota 1 o 2, y A denota CH o C(CH3), preferiblemente es seleccionado del grupo consiste de en particular cuando t denota 1 o 2, preferiblemente denota 1 o 2, y ? denota CH o C(CH3).

En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa CF3, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Preferiblemente, R2 representa CF3, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo .

De manera más preferida, R2 representa CF3, ter-butilo o ciclopropilo.

En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa CF3.

En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa ter-butilo.

En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R2 representa ciclopropilo .

En una modalidad más preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, y 0-CH2CH3.

Preferiblemente, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O-CH3, y O-CH2CH3.

De manera más preferida, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, 0-CH3, y O-CH2CH3.

De manera aún más preferida, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3, de manera todavía más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F y Cl.

En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención al menos uno de R7 y R9 es ? H.

En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R9 denota H.

En otra modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención R7 es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3, preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, CN, OH, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3, de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, CF3, 0-CH3, y O-CH2CH3, de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, y 0-CH3, de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de F y Cl, y R9 representa H.

En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota N o C (CH3) .

En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota N.

En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención A denota C(CH3) .

En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención t denota 1 o 2.

En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención t denota 1.

En otra modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención t denota 2.

En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención t denota 1 o 2, preferiblemente 1, A denota N, R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3; CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2 de manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 y O-CH3; de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3; en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3; más preferiblemente denota F o Cl; y R 102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2 , NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2; de manera más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3; en particular son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3; de manera más preferida denotan uno independientemente del otro F o Cl; o t denota 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, de manera más preferida 1, A denota CH o C(CH3), preferiblemente C(CH3), R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; Preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, O- CH2CH3 y N(CH3)2; De manera más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; de manera aún más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferida es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CF3 y 0-CH3; en particular es seleccionado del grupo que consiste de H, F y 0-CH3; de manera más preferida denota F; y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; preferiblemente son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 y N(CH3)2; de manera más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, y 0-CH2CH3; De manera aún más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y 0-CH3; de manera todavía más preferida son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3 y 0-CH3; en particular son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, y 0-CH3; de manera más preferida denotan uno independientemente del otro F o Cl .

En una modalidad preferida más del compuesto de acuerdo con la presente invención la estructura de la parte (TS1) (TS1) representa la estructura de la parte (PT1), (PT2) o (PT3), (PT1) , (PT2) , (PT3) donde R representa un alquilo de Ci_4 no sustituido, preferiblemente CH3 o CH2CH3, de manera más preferida CH3.

Preferiblemente, la estructura de la parte (TS1) (TS1 ) representa la estructura de la parte (PT2) o (PT3) , donde R108 representa CH3 o CH2CH3, preferiblemente CH3.

En una modalidad particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente invención la A denota N, y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3 CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, Preferiblemente, donde al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H, A denota CH o C(CH3), preferiblemente C(CH3), y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, 0CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N (CH3) 2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y (CH3)2, Preferiblemente, donde al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H, R2 representa CF3, terbutilo o ciclopropilo, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3, Preferiblemente, donde al menos uno de R7 y R9 es ? H, estructura de la parte (TS1) (TS1) representa la estructura de la parte (PT2) o (PT3) (PT2), (PT3) donde R representa CH3 o CH2CH3, preferiblemente CH3.

Las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen las fórmulas generales (TO-a) y/o (TO-b) : (TO-a) (TO-b), donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen las fórmulas generales (Tl-a) , (Tl-a-1) y/o (Tl-a-2) : (Tl-a-2) , donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Además, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen las fórmulas generales (Tl-b) , (Tl-b-1) y/o (Tl-b-2) : donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen las fórmulas generales (T2-a) , (T2-a-l) y/o (T2- donde los radicales, variables e Indices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Más aún las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen la fórmula general (T2-b) , (T2-b-l) y/o (T2-b-2): donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Las modalidades preferidas adicionales del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen las fórmulas generales (T3-a) , (T3-a-l) y/o (T3-a-2) : donde los radicales, variables e Indices particulares tienen los significados descritos aqui en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Adicionalmente, las modalidades preferidas del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (T) tienen las fórmulas generales (T3-b) , (T3-b-l) y/o (T3-b-2) : donde los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Las modalidades especialmente preferidas del compuesto de la presente invención tienen las fórmulas generales (T2-a) , (T2-a-l) , (T2-a-2) , (T2-b) , (T2-b-l) (T2-b-2), (T3-a), (T3-a-l) , (T3-a-2), (T3-b) , (T3-b-l) y/o (T3-b-2) .

En modalidades particularmente preferidas de las presente invención el radical R101 en el compuesto de la fórmula general (T) , (TO-a) , (T0-b) , (Tl-a), (Tl-a-1), (Tl-a-2), (Tl-b), (Tl-b-1), (Tl-b-2), (T2-a) , (T2-a-l), (T2-a-2), (T2-b), (T2-b-l), (T2-b-2), (T3-a) , (T3-a-l) , (T3-a-2), (T3-b), (T3-b-l), y/o (T3-b-2), representa F, Cl, CF3 o 0-CH3, preferiblemente F o Cl, más preferiblemente Cl preferiblemente cuando R103 es H y R102 representa H, F, Cl, CF3 o OCH3, de manera más preferida cuando R103 is H y R102 representa H, F o Cl, de manera aún más preferida cuando ambos R102 y R103 denotam H -, y los radicales, variables e índices particulares restantes tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

En modalidades particularmente preferidas más de la presente invención el radicalR101 en el compuesto de la fórmula general (T) , (Tl-a), (Tl-a-1), (Tl-b), (Tl-b-1), (T2-a), (T2-a-l), (T2-b) , (T2-b-l), (T3-a) , (T3-a-l), (T3-b) y/o (T3-b-l) representa F, Cl, CF3 o 0-CH3, preferiblemente F o Cl, más preferiblemente Cl Preferiblemente cuando R103 is H y R102 representa H, F, Cl, CF3 o OCH3, de manera más preferida cuando R103 is H y R102 representa H, F o Cl, de manera aún más preferida cuando ambos R102 y R103 denotan H -, y los radicales, variables e índices particulares restantes tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

En modalidades particularmente preferidas más de la presente invención el radicalR101 en el compuesto de la fórmula general (T) , (Tl-a) , (Tl-a-2), (Tl-b) , (Tl-b-2), (T2-a) , (T2-a-2), (T2-b), (T2-b-2), (T3-a) , (T3-a-2), (T3-b) y/o (T3-b-2) representa F, CF3 o 0-CH3, preferiblemente F - preferiblemente cuando R103 is H y R102 representa H, F, Cl, CF3 o OCH3, de manera más preferida cuando R103 is H y R102 representa H, F o Cl, de manera aún más preferida cuando ambos R102 y R103 denote H -, y los radicales, variables e índices particulares restantes tienen los significados descritos aquí en relación con los compuestos de acuerdo con la invención y las modalidades preferidas de la misma.

Particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo con la invención del grupo de DI N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- ( 3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil ) -propionamida D2 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- ( 3-fluoro-4 -metilsulfonil-fenil ) -propionamida D3 2- ( 3-fluoro-4 -metilsulfonil-fenil ) -N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] - propionamida ; D4 N- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2-(3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil ) -propionamida; D5 2- (3-cloro-4-metilsulfonil-fenil) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; D6 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil ] -propionamida ; D7 N- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D8 N- [ [5-ter-butil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D9 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2-[3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; DIO 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] - N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; Dll N- [ [5-ter-butil-2- ( 4-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D12 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -N- [ [2- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida ; D13 N- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D14 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D15 N- [ [2- (3, 5-difluoro-fenil ) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2-[3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D16 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (metoximetil ) -fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil ] -propionamida; D17 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-dimetilamino-fenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D18 N- [ [5-ter-butil-2- (3-fluoro-5-metil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D19 N- [ [5-ter-butil-2- (3-ciano-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D20 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (difluoro-metil) - fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil ] -propionamida; D21 N- [ [5-ter-butil-2- (3-metoxifenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil ] -propionamida ; D22 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -N- [ [2- (3-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; D23 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (trifluorometil) fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D24 N- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D25 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] - N- [ [2- ( -metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida; D26 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -3-[3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil] -urea; D27 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil ] -urea ; D28 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2- metilsulfonil-etil) -fenil] -urea; D29 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil] -urea; D30 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil ) -fenil] -urea; D31 1- [ [5-ter-butil-2- (3, 5-difluoro-fenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil ] -urea; D32 1- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil ] -urea; y D33 1- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil ) -fenil ] -3- [ [2- ( 3-isopropil-fenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -urea; opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en forma de un compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Además, puede darse preferencia a los compuestos de acuerdo con la invención que causen un desplazamiento del 50 por ciento de la capsaicina, la cual está presente en la concentración de 100 nM, en un ensayo de FLIPR con células CHO Kl las cuales fueron transfectadas con el gen VR1 humano a una concentración de menos de 2,000 nM, preferiblemente menor de 1,000 n , de manera particularmente preferida menor de 300 nM, de manera más particularmente preferida menos de 100 nM, de manera aún más preferida menor de 75 nM, de manera adicionalmente preferida menor de 50 nM, de manera más preferida menor de 10 nM.

En el proceso, la afluencia de Ca2+ es cuantificada en el ensayo de FLIPR con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (del tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) , como se describe aquí más adelante.

Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y los estereoisómeros correspondientes y también los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes respectivos son toxicológicamente seguros y por lo tanto son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos en composiciones farmacéuticas.

La presente invención por lo tanto se relaciona además con una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la invención, en cada caso si es apropiado informa de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o respectivamente en forma de una sal correspondiente, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y también si es apropiado opcionalmente uno o más auxiliares farmacéuticamente compatibles.

Esas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuadas en particular para la regulación del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1), y para la inhibición del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , es decir, que ejercen un efecto agonista o antagonista .

De igual modo, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preferiblemente adecuadas para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la administración a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y bebes.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser encontrada como una forma farmacéutica liquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, rocíos, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, lociones, geles, emulsiones, o aerosoles o en una forma multiparticulada, por ejemplo, en forma de granulados o gránulos, si es apropiado prensados en tabletas, decantados en cápsulas o suspendidos en un liquido, y también ser administrados como tales.

Además de al menos un compuesto sustituido de acuerdo con la invención, si es apropiado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de los estereoisómeros, en particular los enantiómeros y diastereómeros, en cualquier relación de mezclado deseada, o si es apropiado en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene convencionalmente además auxiliares farmacéuticos fisiológicamente compatibles los cuales pueden ser seleccionados por ejemplo del grupo que consiste de excipientes, cargas, solventes, diluentes, sustancias tensoactivas , tintes, preservativos, agentes desintegrantes, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.

La selección de los auxiliares fisiológicamente compatibles y también las cantidades de los mismos a ser usadas dependen de si la composición farmacéutica va a ser aplicada oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intradérraica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, las membranas mucosas de los ojos. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, granulados, gotas, jugos y jarabes son preferiblemente adecuadas para la aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y también los rocíos son preferiblemente adecuados para la aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención, usados con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, siendo agregados agentes que promuevan la penetración de la piel si es apropiado, son adecuados para preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparación, aplicables oral o percutáneamente pueden liberar el compuesto sustituido respectivo de acuerdo con la invención también en una forma retardada.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preparadas con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y procesos convencionales conocidos en la técnica, como los descritos por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17ma edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente es introducida en la presente a manera de referencia y forma parte de la descripción. La cantidad a ser administrada al paciente de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención de la fórmula general I indicada anteriormente puede variar y depende por ejemplo del peso o edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la severidad del trastorno. De manera convencional son aplicados de 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida de 0.05 a 50 mg de al menos uno de esos compuestos de acuerdo con la invención por kg de peso corporal del paciente.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .

De manera particularmente preferible, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de memoria, inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; incontinencia urinaria, vejiga superreactiva (OAB) ; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos ; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente desarrollo de tolerancia a opioides naturales o sintéticos; dependencia de fármacos; mal uso de fármacos; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia de alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en dependencia del alcohol.

De manera más particularmente preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, preferiblemente del dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.

La presente invención se relaciona además con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también es apropiado con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , preferiblemente para usarse en la inhibición del receptor de vanilloide 1-(VR1/TRPV1) y/o estimulación del receptor de vanilloide 1-(VR1/TRPV1) .

La presente invención se relaciona por lo tanto además con un compuesto sustituido de acuerdo con la presenre invención y también si es apropiado con un compuesto adecuado de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades que sean mediadas, al menos en parte con los receptores de vanilloide 1.

En particular, la presente invención se relaciona además por lo tanto con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también si es apropiado con un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .

Más particularmente preferible es un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también si es apropiado un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para usarse en la profilaxis y/o tratamiento del dolor, preferiblemente del dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.

La presente invención se relaciona además con el uso de al menos un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención y también si es apropiado en el uso de al menos un compuesto sustituido de acuerdo con la presente invención de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , preferiblemente para la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , y, además, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos y/o enfermedades las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1, como por ejemplo trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstriccion activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .

Otro aspecto de la presente invención es un método para la regulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1), preferiblemente para la inhibición del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor de vanilloide 1- (VR1/TRPV1 ) , y, además, un método de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, las cuales son mediadas, al menos en parte, por receptores de vanilloide 1, en un mamífero, preferiblemente de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia ; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, daños axonales; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida, trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síntomas de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia , hipertensión y broncoconstricción activadas por administración de agonistas del receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1) , seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del al menos un compuesto sustituido de cuerdo con la invención al mamífero.

La efectividad contra el dolor puede ser mostrada, por ejemplo, en modelo de Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensations like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Cheng, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), por experimentos de sacudida de la cola (por ejemplo de acuerdo con D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) o por la prueba de formalina (por ejemplo, de acuerdo con D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174) .

La presente invención se relaciona además con un proceso para preparar compuestos sustituidos de acuerdo con la invención.

En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados por un proceso de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general (T-II) , (T-II) , en la cual R101, R102, R103 y R2 que tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar en un medio de reacción, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de al menos una base, con un compuesto de fórmula general (T-III) con D = OH o Hal, (T-III) , en la cual Hal representa a halógeno, preferiblemente Br o Cl, y R7, R9, R108 y t tienen cada uno, uno de los significados anteriores y A denota CH o C(CH3), en un medio de reacción, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (T) , (T) , en la cual A representa CH o C(CH3) y R101, R102, R103 y R2 asi como R7, R9, R108 y t tienen uno de los significados anteriores; o donde al menos un compuesto de formula general (T-II) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar para formar un compuesto de fórmula general (T-IV) , (T-IV) , en la cual R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, en un medio de reacción, en presencia de cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de al menos una base y/o al menos un reactivo de acoplamiento, y el compuesto es si es apropiado es purificado y/o aislado, y un compuesto de fórmula general (T-IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (T-V) , en la cual R7, R9, R108 y t tienen uno de los significados anteriores, y A denota N, en un medio de reacción, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si es apropiado en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (T) , en la cual A representa N y R101, R102, R103 y R2 asi ? como R7 , R9, RT 08 y t ti·enen uno de los si¦gni·ficados anteriores .

La reacción de los compuestos de la fórmula general (T-II) indicada anteriormente con ácidos carboxilicos de la fórmula general (T-III) indicada anteriormente, particularmente con D = OH, para formar compuestos de la fórmula general (T) indicada anteriormente es llevada a cabo preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste de éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y las mezclas correspondientes, si es apropiado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de 1-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio hexafluorofosfato (BOP) , diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N ? - ( 3-dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1,1?-carbonildiimidazol (CDI), N- [ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazolo[4, N-óxido de hexafluorofosfato de 5-b] piridino-1-il-metilen] -N-metilmetanaminio (HATU) , hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il ) -N, , N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) , N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) , si es apropiado en presencia de al menos una base orgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas de -70 °C a 100 °C.

De manera alternativa, la reacción de los compuestos de la fórmula general (T-II) indicada anteriormente con haluros de ácido carboxílico de la fórmula general (T-III) indicada anteriormente con D = Hal, en la cual Hal representa un halógeno como el grupo saliente, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, para formar compuestos de la fórmula general (T) indicada anteriormente es llevada a cabo en un medio de reacción preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y las mezclas correspondientes, si es apropiado en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina y diisopropilamina, a temperaturas de -70 °C a 100 °C.

Los compuestos de las fórmulas (T-II) , (T-III), (T-IV) , y (T-V) indicadas anteriormente se encuentran cada uno comercialmente disponibles y/o pueden ser preparados usando procesos convencionales conocidos por el experto en la técnica. En particular, los procesos para preparar esos compuestos son descritos p. ej . en la O 2010/127855-A2, y la WO 2010/127856-A2. Las partes correspondientes de esas referencias son por lo tanto consideradas parte de la descripción.

Todas las reacciones que puedan ser aplicadas para sintetizar compuestos de acuerdo con la presente invención pueden cada una ser llevadas a cabo bajo las condiciones convencionales con las cuales el experto en la técnica está familiarizado, por ejemplo con respecto a la presión o el orden en la cual los componentes son agregados. Si es apropiado, el experto en la técnica puede determinar el procedimiento óptimo bajo las condiciones respectivas llevado a cabo pruebas preliminares simples. Los productoos intermediarios y finales obtenidos usando las reacciones descritas aqui anteriormente pueden cada uno ser purificados y/o aislados, si se desea y/o se requiere, usando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los procesos de purificación adecuados son por ejemplo procesoso de extracción y procesoso cromatográficos como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todos los pasos de proceso de las secuencias de reacción que puedan ser aplicados para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención así como la purificación y/o aislamiento respectivos de los productoos intermediarios o finales, pueden llevarse a cabo parcial o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno.

Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser aislados tanto en forma de sus bases libres, como también en forma de sus sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente aceptables, y además en forma de un solvato como hidrato.

Las bases libres de los compuestos sustituidos respectivos de acuerdo con la invención pueden ser convertidas en las sales correspondientes, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo por reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebásico, 5-oxoprolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2, 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilo glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las bases libres los compuestos sustituidos de la invención respectivos y de los estereoisómeros correspondientes pueden de igual modo ser convertidas en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes usando el ácido libre o una sal de un aditivo azucarado, como por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame.

En consecuencia, los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención como los ácidos libres de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos en las sales fisiológicamente aceptables correspondientes por reacción con una base adecuada. Los ejemplos incluyen las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHXR4-X]+, en la cual x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un residuo de alquilo de Ci- ramificado o no ramificado.

Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y de los estereoisómeros correspondientes pueden si es apropiado, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o las sales de esos compuestos, también ser obtenidos en forma de sus solvatos, preferiblemente en forma de sus hidratos, usando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.

Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención son obtenidos, después de la preparación de los mismos, en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferiblemente en forma de sus racematos o otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o disatereómeros, ellos pueden ser separados y si es apropiado aislados usando procesos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos incluyen procesos de separación cromatográfica, en particular procesos de cromatografía de líquidos bajo presión normal o bajo presión elevada, preferiblemente procesos de MPLC y HPLC, y también procesos de cristalización fraccionada. Esos procesos proporcionan enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoméricas formadas por medio de HPLC en fase estacionaria quiral o por medio de cistalización con ácidos quirales, por ejemplo (+) -ácido tartárico, (-) -ácido tartárico o ácido (+) -10-camforsulfónico, para ser separados ente sí.

Los componentes químicos y de reacción usados en las reacciones y esquemas de reacción descritos más adelante se encuentran comercialmente disponibles o en cada caso pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.

Esquema de Reacción General 1 (Esquema Reacción 1) : En el paso jOl un haluro de ácido J-0, en el cual Hal preferiblemente representa Cl o Br, puede ser esterificado usando metanol para formar el compuesto J-I por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado.

En el paso j02 el pivalato de metilo J-I puede ser convertido en un oxoalquilnitrilo J-II por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando acetonitrilo CH3-CN, si es apropiado en presencia de una base.

En el paso j03 el compuesto J-II puede ser convertido en un derivado de pirazolilo sustituido con amino J-III por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando hidrato de hidracina, con ciclización.

En el paso j04 el compuesto amino J-III puede ser convertido primero una sal de diazonio por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando nitrito, y la sal de diazonio puede ser convertida en un derivado de pirazolilo sustituido con ciano J-IV con eliminación de nitrógeno usando a cianuro, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento.

En el paso j05 el compuesto J-IV puede ser sustituido en la posición de N por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo usando un haluro de la estructura de la parte (TS2) , es decir Hal- (TS2), si es apropiado en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento, donde Hal es preferiblemente Cl, Br o I, o usando un ácido bórico B(OH) 2<TS2) o un éster de ácido bórico correspondiente, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento y/o una base y el compuesto J-V puede ser de este modo obtenido.

De manera alternativa, una segunda via de síntesis, en la cual en el paso kOl un éster K-0 es reducido primero para formar el aldehido K-I por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo usando reactivos de hidrogenación adecuados como hidruros de metal, es adecuada para preparar el compuesto J-V.

En el paso k02 el aldehido K-I puede entonces hacerse reaccionar con una hidracina K-V, las cual puede ser obtenida en el paso k05, partiendo de la amina primaria K-IV, por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, para formar la hidracina K-II por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica con eliminación de agua .

En el paso k03 la hidracina K-II puede ser halogenada, preferiblemente clorada, por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica con en enlace doble intacto, como por ejemplo usando un reactivo de cloración como NCS, y el compuesto K-III puede ser de este modo obtenido .

En el paso k04 el haluro de hidrazonoilo K-III pueden ser convertidas en un compuesto sustituido con ciano J-V por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando un nitrilo sustituido con halógeno, con ciclización.

En el paso j06 el compuesto J-V puede ser hidrogenado por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo usando catalizador adecuado como paladio/carbón activado o usando reactivos de hidrogenación adecuados, y el compuesto (T-II) puede ser de este modo obtenido.

En el paso j07 el compuesto (T-II) pueden ser convertido en el compuesto (T-IV) por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento y/o una base. Además de los métodos descritos en el presente documento para preparar ureas asimétricas usando cloroformiato de fenilo, existen procesos adicionales con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, basados en el uso de derivados de ácido carbónico o isocianatos activados, si es apropiado .

En el paso j08 la amina (T-V) puede se convertidas en el compuesto de urea (T) (donde A = N) . Esto puede ser logrado por reacción con (T-IV) por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base.

En el paso j09 la amina (T-II) puede ser convertida en la amida (T) (donde A = CH o C(CH3)) . Esto puede por ejemplo ser logrado por reacción con un haluro de ácido, preferiblemente a cloruro of formula (T-III) con D = Hal por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base o por reacción con un ácido of formula (T-III) con D = OH, si es apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU o CDI, si es apropiado con la adición de una base. Además, la amina (T-II) puede ser convertida en la amida (T) (donde A = CH o C(CH3)) por reacción of un compuesto (T-IIIa) por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (T) , donde A = N, pueden ser preparados además por una secuencia de reacción de acuerdo con el esquema de reacción general 2.

Esquema de Reacción General 2 (Esquema de Reacción 2) En el paso vi el compuesto (T-V) puede ser convertida en el compuesto (T-Va) por medio de métodos conocidos por el experto en la técnica, como por ejemplo usando cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de un agente de acoplamiento y/o una base. Además de los métodos descritos en el presente documento para preparar ureas asimétricas usando cloroformiato de fenilo, existen procesos adicionales con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, basados en el uso de derivados de ácido carbónico o isocianatos activados, si es apropiado .

En el paso v2 la amina (T-II) puede ser convertida en el compuesto de urea (T) (donde A = N) . Esto puede ser logrado por reacción con (T-Va) por medio de métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado, si es apropiado en presencia de una base.

Los métodos con los cuales el experto en la técnica está familiarizado para llevar a cabo los pasos de reacción jOl a j09 y también kOl a k05 así como vi y v2 pueden ser inferidos de los trabajos estándar sobre química orgánica como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6a edición, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A y B, Springer, 5a edición, 2007; equipo de autores, Compendium of Organic Synthetic Métodos, Wiley & Sons. Además, también pueden ser publicados métodos adicionales y también referencias a la literatura por bases de datos comunes como, por ejemplo, la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinder® del American Chemical Society, Lavadoton, EUA.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención pero no deben constituirse en limitantes de su alcance .

La indicación "equivalentes" ("eq." o "eq" o "equiv." o "equiv") significa equivalentes molares, "TA" o "ta" significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C) , " " son indicaciones de concentración en mol/1, "ac." significa acuoso(a), "sat." significa saturado(a) , "sol." significa solución, "conc. " significa concentrado (a) .

Abreviaturas adicionales : d dias AcOH ácido acético BH3«S (CH3)2 complejo de borano-sulfuro de metilo (BH3-DMS) salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio n-BuLi n-butillitio CC cromatografía en columna sobre DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7 DCM diclorómetaño DI PEA diisopropiletilamína DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida EDCI clorhidrato de N-etil-N ?- ( 3-di metilaminopropil ) carbodiimida éter éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora ( s ) GC cromatografía de gases HBTU hexafluorofosfato de O- (venzo- triazol-l-il) -?,?, ',? ?- tetrametiluronio HOBt N-hidroxibenzotriazol H20 agua m/z relación de carga a masa MeOH metanol min o min. minutos MS espectrometría de masas TEA trietilamina Pd / C paladio sobre carbón TBTU tetrafluoroborato de O- (benzo- triazol-l-il) -N, ?,?,,?? -tetra- metiluronio CCF cromatografía en capa fina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano v/v volumen a volumen p/p peso en peso Los rendimientos de los compuestos preparados no optimizados .

Ninguna temperatura se corrigió.

Todos los materiales iniciales que no sean descritos explícitamente aqui se encontraban comercialmente disponibles (los detalles de los distribuidores como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. puede ser encontrados en la Base de Datos de Productoos Químicos Disponibles Symyx® de MDL, San Ramón, EUA o la Base de Datos SciFinder® Datábase de ACS, Washington DC, EUA, respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita con precisión en la literatura especializada (las guías experimentales puede ser encontradas en la Base de batos Reaxys® delsevier, Amsterdam, Holanda o la Base de Datos SciFinder® de ACS, Washington DC, EUA, respectivamente, por ejemplo) o pueden ser preparados usando los métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.

La fase estacionaria usada para la cromatografía en columna fue gel de sílice 60 (0.04 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt.

Las relaciones de mezclado de los solventes o eluyentes para la cromatografía son especificadas en v/v.

Todos los productos intermediarios y compuestos ejemplares fueron caracterizados analíticamente por medio de espectroscopia de 1H-RMN. Además, fueron llevadas a cabo pruebas de espectrometría de masas (MS, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos ejemplares y seleccionados productos intermediarios.

Síntesis de productos intermediarios seleccionados : 1. Síntesis de ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -1H-pirazol-5-il) metanamina (pasos j01-j06) Paso jOl: Fue agregado por goteo cloruro de pivaloilo (J-0) (1 eq., 60 g) a una solución de metanol (120 mL) dentro de 30 min a 0 °C y la mezcla fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la adición de agua (120 mL) , la fase orgánica separada fue lavada con agua (120 mL) , secada sobre sulfato de sodio y codestilada con diclorometano (150 mL) . El producto líquido J-I fue obtenido con una pureza del 99 % (57 g) .

Paso j02: Fue disuelto NaH (al 50 % en aceite de parafina) (1.2 equivalentes, 4.6 g) en 1,4-dioxano (120 mL) y la mezcla fue agitada durante unos cuantos minutos. Fue agregado por goteo acetonitrilo (1.2 equivalentes, 4.2 g) dentro de 15 min y la mezcla fue agitada durante 30 min.

Adicionales. Fue agregado por goteo pivalato de metilo (J-I) (1 equivalentes, 10 g) dentro de 15 min y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 h. Después de concluida la reacción, la mezcla de reacción fue colocada en agua con hielo (200 g) , acidificada a pH 4.5 y extraída con diclorometano (12 x 250 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, destiladas y después de la recristalización de n-hexano (100 mL) se obtuvieron 5 g del producto (J-II) (rendimiento del 51 %) como una sustancia sólida marrón.

Paso j03: A temperatura ambiente se tomó 4,4-dimetil-3-oxopentanenitrilo (J-II) (1 equivalentes, 5 g) en etanol (100 mL) , se mezcló con hidrato de hidracina (2 equivalentes, 4.42 g) y se sometió a reflujo durante 3 h. El residuo obtenido después de la remoción del etanol por destilación fue tomado en agua (100 mL) y extraído con acetato de etilo (300 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, el solvente fue removido bajo vacio y el producto (J-III) (5 g, 89 % rendimiento) fue obtenido como un sólido rojo claro después de la recristalización de n-hexano (200 mL) .

Paso j04: Fue disuelta 3-ter-butil-lH-pirazol-5-amina (J-III) (1 equivalentes, 40 g) en HCL diluido (120 mL de HC1 en 120 mL de agua) y se mezcló por goteo con NaNC>2 (1.03 equivalentes, 25 g en 100 mL) a 0 - 5 °C durante un periodo de 30 min. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue neutralizada con Na2C03. Una sal de diazonio obtenida por la reacción de KCN (2.4 equivalentes, 48 g) , agua (120 mL) y CuCN (1.12 equivalentes, 31 g) fue agregada por goteo a la mezcla de reacción dentro de 30 min y la mezcla fue agitada durante 30 min adicionales a 75 °C. Después de concluida la reacción, la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 500 mL) , las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y el solvente fue removido bajo vacío. La purificación (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 20 % acetato de etilo/n-hexano) del residuo por cromatografía en columna produjo un sólido blanco (J-IV) (6.5 g, 15 %).

Paso j05 (método 1) : 3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol) fue agregado a una suspensión de NaH (60 %) (12.5 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de agitar durante 15 minutos, fue agregado por goteo l-iodo-3-clorobenceno (37.5 mmol) a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min at 100 °C, la mezcla de reacción fue mezclada con agua (150 mL) y extraída con diclorometano (3 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (100 mL) y solución sat. de NaCl (100 mL) y secados sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el solvente móvil) y fue obtenido el producto J-V.

Paso j05 (método 2) : Una mezcla de 3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol), un ácido bórico B(OH)2(3-clorofenil) o un éster de ácido bórico correspondiente (20 mmol) y acetato de cobre (II) (15 mmol) es colocada en diclorometano (200 mL) , mezclada con piridina (20 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla es agitada durante 16 h. Después de la remoción del solvente bajo vacio, el residuo obtenido es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el solvente móvil) y el producto J-V es obtenido de esta manera.

Paso j06: {método 1) : Fue disuelto J-V junto con paladio sobre carbón (10 %, 500 mg) y concentrado HC1 (3 mL) en metanol (30 mL) y expuesto a una atmósfera de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada sobre celite y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue purificado por medio de cromatografía instantánea (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: Acetato de etilo) y el producto (U-II) fue obtenido de esta manera .

Paso j06: (método 2) : Fue disuelto J-V en tetrahidrofurano (10 mL) y fue agregado BH3»S(CH3)2 (2.0 M en tetrahidrofurano, 3 mL, 3 equivalentes) a éste. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 8 h, fue agregado HC1 2 N ac. (2 N) a éste y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue mezclada con solución ac. de NaOH (2N) y lavada con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con sol ac. sat. de NaCl y secadas sobre sulfato de magnesio. El solvente es removido bajo vacio y el residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: varias mezclas de diclorometano y metanol como el solvente móvil) y el producto (U-II) es obtenido de esta manera .

Los siguientes productos intermediarios adicionales fueron/pueden ser sintetizados de manera similar usando los procesos descritos aquí anteriormente baj o 1. : (3-ter-butil- 1- (3-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il) metanamina ( 3-ter-butil- 1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il) metanamina ( 3-ter-butil- 1- (3-cloro-4-fluorofenil)-lH-pirazol-5- il ) metanamina (3-ter-butil- 1- (3, -difluorofenil) -lH-pirazol-5- il ) metanamina ( 3-ter-butil- 1- (3, 5-difluorofenil ) -lH-pirazol-5- il ) metanamina (3-ter-butil-l- ( (3-difluorometil) fenil) -lH-pirazol-5- il ) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -trifluorometilfenil) -lH-pirazol-5- il ) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -fluoro-5-metilfenil) -lH-pirazol-5- il) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -metilfenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -cianofenil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -metoximetilfenil ) -lH-pirazol-5- il ) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (3-ter-butil-l- (3 -dimetilaminofenil ) -lH-pirazol-5- il ) metanamina 2. Síntesis de 1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il-metanamina (pasos k01-k05 y jos) Paso kOl: Fue disuelto LA1H (hidruro de litio y aluminio) (0.25 equivalentes, 0.7g) en éter dietilico seco (30 mL) bajo una atmósfera de gas protector y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La suspensión obtenida fue tomada en éter dietilico (20 mL) . Fue tomado Etil-2, 2, 2-trifluoroacetato (K-0) (1 equivalente, 10 g) en éter dietilico seco (20 mL) y agregado por goteo a la suspensión a -78 °C durante un periodo de 1 h. La mezcla fue entonces agitada durante a 2 h más a -78 °C. Entonces se agregó por goteo etanol (95 %) (2.5 mL) , la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y colocada sobre agua con hielo (30 mL) con H2SO concentrado (7.5 mL) . La fase orgánica fue separada y concentrada bajo vacio y el producto de reacción K-I fue introducido inmediatamente en el siguiente paso de reacción k02.

Paso k05: Fue disuelta 3-cloroanilina (K-IV) (1 equivalente, 50 g) de -5 a 0 °C en HC1 concentrado (300 mL) y se agitó durante 10 min. Fue agregada por goteo una mezcla de NaN02 (1.2 equivalentes, 32.4 g) , agua (30 mL) , SnCl2*2H20 (2.2 equivalentes, 70.6 g) y HC1 concentrado (100 mL) durante un periodo de 3 h mientras se mantenía la temperatura. Después de agitar durante 2 h más de -5 a 0 °C, la mezcla de reacción fue ajustada a pH 9 usando solución de NaOH y extraída con acetato de etilo (250 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y el solvente fue removido bajo vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 8 % de acetato de etilo/n-hexano) produjo 40 g (72 %) de ( 3-clorofenil ) hidracina (K-IV) como un aceite marrón.

Paso k02: El aldehido (K-I) (2 equivalentes, 300 mL) obtenido de kOl y ( 3-clorofenil ) hidracina (K-IV) (1 equivalente, 20 g) fueron colocados en etanol (200 mL) y se sometió a reflujo durante 5 h. El solvente fue removido bajo vacío, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: n-hexano) y el producto (25 g, 72 %) K-II fue obtenido como un aceite marrón .

Paso k03: Fue disuelta hidracina K-II (1 equivalente, 25 g) en dimetilformamida (125 mL) . Fue agregada en porciones N-clorosuccinimida (1.3 equivalentes, 19.5 g) a temperatura ambiente dentro de 15 min y la mezcla fue agitada durante 3 h. La dimetilformamida fue removida por destilación y el residuo fue tomado en acetato de etilo. El acetato de etilo fue removido bajo vacío, el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: n-hexano) y el producto K-III (26.5 g, 92 %) fue obtenido como a aceite color rosa.

Paso k04 : A temperatura ambiente el cloruro de hidrazonoilo K-III (1 equivalente, 10 g) fue tomado en tolueno (150 mL) y mezclado con 2-cloroacrilonitrilo (2 equivalentes, 6.1 mL) y trietilamina (2 equivalentes, 10.7 mL) . Esta mezcla de reacción fue agitada durante 20 h a 80 °C. La mezcla fue entonces diluida con agua (200 mL) y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente fue removido bajo vacío.

El residuo fue purificado por medio de cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 5 % acetato de etilo/n-hexano) y el producto (5.5 g, 52 %) fue obtenido como un sólido blanco J-V.

Paso j06 (método 3) : El carbonitrilo J-V (1 equivalente, 1 g) fue disuelto en solución metanólica de amoniaco (150 mL, 1:1) e hidrogenado en una cuba de H (10 barias, 80 °C, 1 mL/min, 0.25 mol/L) . Después de la remoción del solvente bajo vacío, pudo obtenerse ( 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (II) como un sólido blanco (0.92 g, 91 %) .

Los siguientes productos intermediarios adicionales fueron/pueden ser sintetizados de manera similar usando los procesos descritos aquí anteriormente bajo 2. : (1- ( 3-fluorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol -5- il ) metanamina (1- ( 4-fluorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol -5- il ) metanamina (1- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil) -1H -pirazol- 5-il ) metanamina ( 1- (3, 4-difluorofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5- il ) metanamina 3. Preparación de fenil—( 3-ter-butil-l- ( 3-cloro enil) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de metilo Paso a: A una solución de ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (5 g, 18 mmol) en dimetilformamida (25 mL) , fue agregado carbonato de potasio (9.16 g, 66 mmol, 3.5 eq) y el contenido fue enfriado a 0°C. Entonces fue agregado por goteo cloroformiato de fenilo (3.28 g (2.65 mL) , 20 mmol, 1.1 equivalentes) durante 15 minutos y la mezcla de reacción total fue agitada durante otros 15 minutos a 0 °C. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20 % acetato de etilo en n-hexano) . Tras la conclusión de la reacción, el contenido de la reacción fue filtrado, el filtrado fue diluido con agua fría (100 mL) y el producto extraído con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con solución de salmuera (100 mL) , secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200, eluyente: 10% acetato de etilo en n-hexano) para dar el producto requerido como un sólido blanco (3.2 g, 45 %). 4. Preparación de clorhidrato de (1- (3-clorofenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il)metanamina Paso a: A una solución de etóxido de sodio (recién preparada disolviendo sodio (1 g, 8.2 mmol, 1.2 equivalentes) en etanol (30 mL) ) , fue agregado oxalato de dietilo (0.92 mL, 6.85 mmol, 1 equivalente) a temperatura ambiente seguido por la adición de ciclopropil metil cetona (0.74 mL, 7.5 mmol, 1.1 equivalentes) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción fue calentada lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Fue agregada agua enfriada con hielo (10 mL) y el etanol fue evaporado bajo presión reducida. La capa residual acuosa fue diluida con HC1 ac. 2 N (15mL) y extraída con éter dietílico (2 * 25 mL) . La capa orgánica fue lavada con solución de salmuera y secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar un líquido marrón pálido (400 mg, 31 %).

Paso b: A una solución de producto del paso a (200 mg, 0.543 mmol, 1 equivalente) en etanol (8 mL) , fue agregado clorhidrato de metoxilamina (30 % solución en agua, 0.4 mL, 0.651 mmol, 1.2 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El etanol fue evaporado bajo presión reducida y La capa residual acuosa fue extraída con acetato de etilo (15 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un líquido amarillo pálido (180 mg, 78 %) .

Paso c; Una mezcla de producto del paso b (1.1 g, 5.164 mmol, 1 equivalente) y clorhidrato de 3-clorofenil hidracina (1.84 g, 10.27 mmol, 2 equivalentes) fue tomada en ácido acético (20 mL) , 2-metoxi etanol (10 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a 105 °C durante 3 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue extraído con acetato de etilo (60 mL) . La capa orgánica lavada con agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200; eluyente: Acetato de etilo-éter de petróleo (4:96)) dio en semisólido marrón pálido (1.15g, 77 %) .

Paso d; A una solución de producto del paso c (2.5 g, 8.62 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (15 mL) metanol (9 mL) - agua (3 mL) , fue agregado hidróxido de litio (1.08 g, 25.71 mmol, 3 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el pH del residuo fue ajustado a ~3 usando HC1 acuso 2 N (1.2 mL) . La capa acuosa ácida fue extraída con acetato de etilo (2 x 60 mL) ; la capa orgánica combinada lavada con agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un sólido blanco mate (1.4 g, 62 %).

Paso e ; A una solución de producto del paso d (1.4 g, 5.34 mmol, 1 equivalente) en 1,4-dioxano (30 mL) , fueron agregados piridina (0.25 mL, 3.2 mmol, 0.6 equivalentes) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.4 mL, 6.37 mmol, 1.2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. Fue agregado bicarbonato de amonio (0.84 g, 10.63 mmol, 2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 mL) y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 ? 30 mL) . La capa orgánica fue lavada con HC1 2 N (20 mL) , agua (10 mL) , solución de salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla 100-200; eluyente: Acetato de etilo-éter de petróleo (16:84)) dio un sólido blanco (1 g, 72 %).

Paso f: A una solución de producto del paso T (2 g, 7.66 mmol, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (25 mL) , fue agregado BH3. DMS (1.44 mL, 15.32 mmol, 2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción fue calentada a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y fue agregado metanol (15 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en éter (15 mL) , enfriado a 0 °C y fue agregada Una solución de HC1 en 1,4-dioxano (3 mL) (pH de la mezcla de reacción ~4) . El sólido precipitado fue filtrado y lavado con éter dietílico (5 mL, tres veces) para dar el compuesto de sal de clorhidrato como un sólido blanco (600 mg, 28 %) .

Síntesis de compuestos ejemplares: 1. Preparación de amidas (A = CH o C (CH3) ) Directrices generales para hacer reaccionar aminas de fórmula general (T-II) con ácidos carboxilicos o derivados de ácido carboxílico de fórmula general (T-III) para formar compuestos de fórmula general (T) , donde A = CH o C(CH3) (amidas), con en el esquema de reacción 1 (paso j09) . 1.1 Método A: El ácido de fórmula general (T-III) (1 equivalente), la amina de fórmula general (T-II) (1.2 equivalentes) y EDCI (1.2 equivalentes) son agitados en DMF (10 mmol de ácido/20 mL) durante 12 horas at TA y posteriormente es agregada agua es a éste. La mezcla de reacción es extraída repetidamente con EtOAc, la fase acuosa es saturada con NaCl y posteriormente reextraida con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con HC1 1 N y salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y el solvente es removido bajo vacío. El residuo es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en diferentes relaciones como 1:2) y el producto de esta manera es obtenido (T) . 1.2 Método B: El ácido de fórmula general (T-III) (1 equivalente) y la amina de fórmula general (T-II) (1.1 equivalentes) son disueltos en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mL) y mezclados con EDCI (1.5 equivalentes), HOBt (1.4 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 h a temperatura ambiente y el producto crudo es purificado por medio de cromatografía en columna (Si02, n-hexano/EtOAc en diferentes relaciones como 2:1) y de esta manera es obtenido (T) . 1.3 Método C: El ácido de fórmula general (T-III) (1 equivalente) es mezclado primero con un agente clorante, preferiblemente con cloruro de tionilo y la mezcla obtenida de esta manera es sometida aebullición bajo reflujo y el ácido (T-III) es de esta manera convertido en el cloruro de ácido correspondiente. La amina de fórmula general (T-II) (1.1 equivalentes) es disuelta en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mL) y mezclada con trietilamina (3 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 h a temperatura ambiente y el producto crudo es purificado por medio de cromatografía en columna (Si02, n-hexano/EtOAc en diferentes relaciones como 2:1) y de esta manera es obtenido (T) . 1.4 Método D: El éster de fenilo (T-IIIa) (1 equivalente) y la amina correspondiente (T-II) (1.1 equivalentes) son disueltos en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 mL) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1.5 equivalentes). Después de la remoción del solvente bajo vacio, el residuo obtenido es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en diferentes relaciones como 1:1) y de esta manera es obtenido (T) .

Los compuestos ejemplares D1-D10 fueron obtenidos usando uno de los métodos descritos aquí anteriormente. Los compuestos ejemplares D11-D25 pueden ser obtenidos usando uno de los métodos descritos aquí anteriormente. 2. Preparación de ureas (A = N) Directrices generales para hacer reaccionar aminas de fórmula general (T-II) o (T-V) con cloroformiato de fenilo para formar compuestos of formula (T-IV) o (T-Va) (esquema de reacción 1, paso j07 y esquema de reacción 2, paso vi) y la reacción posterior de compuestos de fórmula (T-IV) con aminas de fórmula general (T-V) (esquema de reacción 1, paso j08) o de compuestos de fórmula (T-Va) con aminas de fórmula general (T-II) (esquema de reacción 2, paso v2) para formar compuestos de fórmula general (T) , donde A = : Paso j07/paso vi: La amina de fórmula general (T-II) o (T-V) (1 equivalente) fue colocada en diclorometano (10 mmol de amina en 70 mL) y es agregado a éste cloroformiato de fenilo (1.1 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 30 min. Después de la remoción del solvente bajo vacio, el residuo es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, éter dietílico/hexano en diferentes relaciones como 1:2) y se obtienen de esta manera (T-IV) o (T-Va) .

Paso j08/paso v2 : El fenil éster de ácido carbámico (T-IV) o (T-Va) obtenido (1 equivalente) y la amina correspondiente (T-V) o (T-II) (1.1 equivalentes) son disueltos en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 mL) y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1.5 equivalentes). Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo obtenido es purificado por medio de cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/hexano en diferentes relaciones como 1:1) y de esta manera es obtenido (T) .

Los compuestos ejemplares D26-D29, D31 y D33 fueron obtenidos usando uno de los métodos descritos aquí anteriormente. Los compuestos ejemplares D30 y D32 pueden ser preparados usando uno de los métodos descritos aquí anteriormente .

Síntesis detallada de los compuestos ejemplares seleccionados Síntesis del ejemplo Di: N- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3- clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3-fluoro-4- metilsulfonil-fenil) -propionamida Paso 1: A 2-fluorobencenotiol (4.8 g (3.6 mL) , 0.03 mol), agregado hidróxido de sodio (1.8 g) fue a temperatura ambiente. Fue neutralizado sulfuro de dimetilo (4.7 g, 1 eq) con carbonato de potasio y agregado al contenido anterior a temperatura ambiente. La mezcla de reacción total fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (5% acetato de etilo/hexano, Rf~0.8) . Tras la conclusión de la reacción, fue agregada agua fría al contenido y el compuesto extraído con acetato de etilo (2 ? 50 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta (2-fluorofenil) (metil ) sulfano como un líquido color azul pálido (5 g, crudo) . El producto crudo obtenido fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 2: A una solución de A1C13 (9.2 g, 0.06 mol, 2 eq) en cloroformo (50 mL) enfriada a 0°C, fue agregado por goteo (clorocarbonil) formiato de metilo (7.3 g, 0.05 mol, 1.6 eq) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30-45 min a la misma temperatura. Fue agregado (2-fluorofenil) (metil ) sulfano (5 g, crudo) a 0°C y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (5% acetato de etilo en n-hexano, Rf~0.5) . Tras la conclusión de la reacción, fue agregado hielo triturado y la mezcla fue agitada durante algún tiempo. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con DCM (2 ? 50 mL) . El extracto combinado fue lavado con solución de NaHCC>3, secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta dar 2- (3-fluoro-4- (metiltio) fenil) -2-oxoacetato etilo como un liquido de color amarillo (5.5 g) .

Paso 3: A una solución de 2- ( 3-fluoro-4- (metiltio) fenil) -2-oxoacetato de etilo (5.5 g, 0.02 mol) en tolueno (55 mL, 10 veces), fue agregada solución de hidróxido de sodio 3M (9.09 mL) a 50°C y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (30% acetato de etilo/hexano, Rf~0.1). Tras la conclusión de la reacción, el contenido fue enfriado a 0°C, la mezcla fue acidificada con HC1 diluido y el sólido precipitado fue filtrado. El producto crudo ácido 2- ( 3-fluoro-4- (metiltio) fenil ) -2-oxoacético obtenido como un sólido color amarillo (4.5 g, crudo) fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 4: Fue agregado ácido 2- ( 3-Fluoro-4- (metiltio) fenil) -2-oxoacético (4.5 g, crudo) a hidrato de hidracina (5.1 mL, 5 eq) a -50°C. El contenido fue calentado a 80°C, fue agregado KOH (2.7 g, 2.3 eq) y la mezcla de reacción total fue agitada durante 12 h a 100°C. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.8). Tras la conclusión de la reacción, al contenido fue agregada agua y acetato de etilo y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue acidificada con HC1 diluido a 0-5°C, el precipitado fue filtrado y secado para dar ácido 2- ( 3-fluoro-4- (metiltio) fenil) acético como un sólido color blanco (3 g, 71%) .

Paso 5: Fue disuelto ácido 2- ( 3-fluoro-4- (metiltio) fenil ) acético (3 g, 0.01 mol) en THF seco (60 mL) y la mezcla fue enfriada a -78°C. Fue agregado bis (trimetilsilil) amida de litio (45 mL, 3 eq) a -78°C y la mezcla fue agitada durante 1 h a la misma temperatura. Fue agregado yoduro de metilo (0.93 mL, 1 eq) a -78°C, la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.5) . Aunque la reacción no había concluido la mezcla fue trabajada. El contenido de la reacción fue extinguido con solución saturada de cloruro de amonio a 0°C. El contenido fue acidificado con HCl diluido, La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 ? 50 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio, concentrado bajo presión reducida y el producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (10% acetato de etilo/hexano) para dar ácido 2- (3-fluoro-4- (metiltio) fenil) propanoico como un sólido amarillo (1 g, 31%).

Paso 6: A una solución de ácido 2- (3-fluoro-4-(metiltio) fenil ) propanoico (1 g, 0.009 mol) en acetona (10 mL) , fue agregado carbonato de potasio (0.63 g) a temperatura ambiente. Fue neutralizada DMS (0.58 g, 1 eq) con carbonato de potasio y filtrada. La DMS filtrada fue agregada al contenido anterior y la mezcla de reacción total fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20% acetato de etilo/hexano, Rf~0.9). Tras la conclusión de la reacción, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue tomado en agua y el compuesto extraído con acetato de etilo (2 x 25 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio, concentrado bajo presión reducida y el producto crudo obtenido como un líquido color marrón (1 g) fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 7: Fue agregado ácido fórmico (6.5 mL, 1 eq) a 2- (3-fluoro-4- (metiltio) fenil) propanoato de metilo (1 g, crudo) y la mezcla enfriada a 0°C. Fue agregado peróxido de hidrógeno (1.4 mL, 3 eq) por goteo a 0°C y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20% acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Tras la conclusión de la reacción, el contenido fue enfriado a 0°C, fue agregada agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL) . El extracto combinado fue lavado con solución de NaHC03, secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta dar 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonil ) fenil ) propanoato de metilo as como un liquido espeso incoloro (1 g, crudo) . El producto crudo obtenido fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 8: A una solución de 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil) propanoato de metilo (2.1 g, 0.008 mol) en metanol (21 mL, 10 veces), fue agregada a solución de hidróxido de sodio (0.32 g, 1 eq) en agua (3 mL) a 0°C. El contenido se dejó alcanzar la temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 2 h. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.1) . Tras la conclusión de la reacción, el metanol fue destilado completamente y el residuo obtenido fue tomado en agua. El contenido fue acidificado a un pH de 4 con HC1 diluido, el precipitado fue filtrado y secado para dar 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonil ) fenil) propanoico ácido como un sólido color blanco (1.7 g, 85%).

Paso 9: A una solución de ( 3-ter-butil 1- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (49 mg, 0.189 mmol) en DC (1.3 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno fue agregada 1-cloro-N, N, 2-trimetil-1-propenilamina (48 pL, 0.369 mmol), Después de 1 h de agitación fueron agregados ácido 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonil ) -fenil ) propanoico (93 mg, 0.378 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.11 mL, 0.662 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, lavada con solución de NaHCC>3 (2 x 10 mL) , secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (2:1)) para dar N- [ [5-ter-butil2- ( 3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- (3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil) -propionamida pura (compuesto ejemplar DI) (66 mg, 71%).

Síntesis del ejemplo D2 : N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil ) -propionamida Pasos 1-8: como se describió para el ejemplo DI Paso 9: A una solución de ácido 2- ( 3-fluoro-4-(metilsulfonil ) fenil ) propanoicoo (60 mg, 0.244 mmol) en THF(1.9 mL) fue agregado 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0.244 mmol), tetrafluoroborato O- ( lH-benzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (78 mg, 0.244 mmol), N-etildiisopropilamina (0.083 mL, 0.488 mmol) y (l-(3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (67 mg, 0.244 namol) . La solución fue agitada durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada al vacio y purificada por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano (2:1)) para dar N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil ) -propionamida pura (compuesto ejemplar D2) (93 mg, 76 %) .

Los compuestos ejemplares D3 y D4 fueron preparados de manera similar.

Síntesis del ejemplo D5 : 2- ( 3-cloro- -metilsulfonil-fenil) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -propionamida Paso 1: A una solución bien agitada de AICI3 (16.58 g, 2 eq) en cloroformo (100 mL) , fue agregado ( clorocarbonil ) formiato de metilo (10.02 g (8.35 mL) , 1.6 eq) a 0°C y el contenido se dejó agitar durante 30 min. Entonces fue agregado (2-clorofenil) (metil ) sulfano (10 g (8.33 mL) , 0.06 mol) a 0°C y la masa de reacción total se dejó agitar durante 3 - 4 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (5% acetato de etilo/hexano, Rf~0.3) . Tras la conclusión de la reacción, fue agregado hielo triturado y el contenido se dejó agitar durante 10 min. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con DCM (2 * 100 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta dar 2- ( 3-cloro-4- (metiltio) fenil ) -2-oxoacetato de etilo como un palé líquido de color amarillo (12 g, 73%) .

Paso 2: Una solución de 2- ( 3-cloro-4-(metiltio) fenil ) -2-oxoacetato de etilo (12 g, 0.49 mol) en tolueno (120 mL, 10 veces) fue calentada a 50°C. Fue agregada por goteo solución de NaOH 3M (2.23 g, 1.2 eq) a 50°C y el contenido fue sometido a reflujo durante 3 h a 60°C. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.1). Tras la conclusión de la reacción, el tolueno fue destilado y el residuo obtenido fue tomado en agua enfriada con hielo. Entonces el contenido fue acidificado con HC1 diluido a 0°C y se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y secado para dar ácido 2- (3-cloro-4- (metiltio) fenil) -2-oxoacético como un sólido color amarillo (10 g, 93%) .

Paso 3: A hidrato de hidracina (10 g, 5 eq) enfriada a -50°C, fue agregado 2- (3-cloro-4- (metiltio) fenil) -2-oxoacético ácido (10 g, 0.04 mol). El contenido fue inicialmente calentado a temperatura ambiente y calentado lentamente a 80°C. Entonces fue agregado KOH (5.59 g, 2.3 eq) en porciones a 80°C y la masa de reacción total fue sometida a reflujo durante 12 - 16 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Tras la conclusión de la reacción, El contenido de la reacción fue diluido con una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 ? 100 mL) . Entonces la capa acuosa fue acidificada con HC1 diluido y se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y secado para dar ácido 2- (3-cloro-4- (metiltio) fenil) acético como un sólido color blanco (8 g, 85%) .

Paso 4: Fue tomado ácido 2- ( 3-cloro-4-(metiltio) fenil) acético (2 g, 0.009 mol) en THF (20 mL, 10 veces) y enfriado a -78°C. Fue agregado por goteo bis (trimetilsilil) amida de litio (27.77 mL, 3 eq) a -78°C y se dejó agitar durante 2 h a la misma temperatura. Entonces fue agregado por goteo yoduro de metilo (1.31 g, 1 eq) t -78°C y la masa de reacción total se dejó agitar durante 3 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.2) . Puesto que la reacción no había concluido, la masa de reacción fue calentada a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 10 h. Nuevamente fue verificada CCF y aún la reacción no había concluido. Entonces el contenido de la reacción fue extinguido con solución saturada de cloruro de amonio y acidificada con HC1 diluido. La capa de THF fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio, concentrado bajo presión reducida y el producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (10% acetato de etilo/n-hexano) para dar ácido 2-(3-cloro-4- (metiltio) fenil) propanoico como un sólido color amarillo pálido (1.2 g, 53%) .

Paso 5: A una solución de ácido 2- ( 3-cloro-4- (metiltio) fenil) propanoico (3.5 g, 0.015 mol) en acetona (35 mL) , fue agregado carbonato de potasio (2.06 g, O.Olmol, 1 eq) a temperatura ambiente. Fue neutralizado DMS (1.91 g, 1 eq) con carbonato de potasio y filtrada. El DMS filtrado fue agregado al contenido anterior y la mezcla de reacción total fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.9). Tras la conclusión de la reacción, se filtró el contenido y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido fue tomado en agua y el compuesto extraído con acetato de etilo (2 x 100 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio, concentrado bajo presión reducida y el producto crudo obtenido como un líquido color marrón (3.5 g) fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 6: Fue agregado ácido fórmico (20.8 mL, 1 eq) a 2- (3-cloro-4- (metiltio) fenil) propanoato de metilo (3.2 g, crudo) y enfriado a 0°C. Fue agregado por goteo peróxido de hidrógeno (4.48 mL, 3 eq) a 0°C y la masa de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (30% acetato de etilo/hexano, Rf~0.3). Tras la conclusión de la reacción, el contenido fue enfriado a 0°C, fue agregada agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 ? 100 mL) . El extracto combinado fue lavado con solución de NaHCC>3, secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta obtener 2- ( 3-cloro-4- (metilsulfonil ) fenil ) propanoato de metilo como un como un líquido espeso incoloro (3.2 g, crudo) . El producto crudo obtenido fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 7: A una solución de 2- (3-cloro- - (metilsulfonil ) fenil ) propanoato de metilo (3.2 g, crudo) en metanol (32 mL, 10 veces) , fue agregada una solución de hidróxido de sodio (0.46 g, 1 eq) en agua (5 mL) a 0°C. El contenido fue calentado a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 h. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50% acetato de etilo/hexano, Rf~0.1). Tras la conclusión de la reacción, el metanol fue destilado completamente y el residuo obtenido fue tomado en agua. El contenido fue acidificado a un pH de 4 y diluido con HC1 a 0°C, el precipitado fue filtrado y secado para dar ácido 2-( 3-cloro-4- (metilsulfonil ) fenil ) propanoicoo como un sólido color blanco (2.7 g, 88%).

Paso 8: A una solución de ácido 2- ( 3-cloro-4-(metilsulfonil ) fenil ) propanoico (60 mg, 0.229 mmol) en THF (1.9 mL) fueron agregados 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0.229 mmol), tetrafluoroborato 0- ( IH-benzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (74 mg, 0.229 mmol), N-etildiisopropilamina (0.078 mL, 0.458 mmol) y (l-(3-c1orofenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metanamina (63 mg, 0.229 mmol). La solución fue agitada durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada al vacio y purificada por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (1:2)) para dar 2-( 3-eloro- -metilsulfonil-fenil ) -N- [ [2- ( 3-clorofenil ) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -propionamida (compuesto ejemplar D5) (100 mg, 84 %).

Síntesis del ejemplo D6: N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2-[3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida Paso 1: A una solución, con agitación, de 4-bromo-2-fluoro-1- (metilsulfonil-metil ) benceno ( 2 g, 7.487 mmol) en dimetilformamida (11 mL) fueron agregados 2-cloro-propionate de etilo (1.24 mL,9.733 mmol), manganeso (822 mg, 14.974 mmol) y dibromuro de (2 , 2 ' -bipiridin) níquel ( II ) (196 mg, 0.524 mmol). Fue agregado ácido trifluoroacético (4 gotas). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue hidrolizada con HC1 1N (30 mL) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica fue secado sobre sulfato de magnesio y filtrada. El solvente fue removido al vacio. El producto crudo fue purificado por CC (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (1:1)) para dar 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonilmetil ) fenil ) propanoato de etilo (966 mg, 45 %) .

Paso 2: A una solución, con agitación, de 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonilmetil) -fenil) propanoato de etilo (950 mg, 3.295 mmol) en cosolvente con tetrahidrofurano y agua (1:1) fue agregado hidróxido de litio (236 mg, 9.885 mmol) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche, entonces enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (25 mL) y éter dietilico (25 mL) . Después de la separación de fases, la capa acuosa acidificada con HC1 a un pH = 3 y extraída con DCM (3 x 50 mL) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. El solvente del filtrado fue removido al vacío para dar ácido 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonilmetil ) -fenil ) propanoico (846 mg, 99 %) .

Paso 3: A una solución, con agitación, de ácido 2- ( 3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) fenil ) propanoico (68 mg, 0.231 mmol) y (1- (3-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il)metanamina (60 mg, 0.231 mmol) en THF (1.8 mL) fueron agregados tetrafluorborato de O- ( lH-benzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N ' -tetrametiluronio (73 mg, 0.231 mmol), 1-hidroxibenzo-triazol (30 mg, 0.231 mmol) y N- etildiisopropilamina (0.078 mL, 0.462 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 48 h a temperatura ambiente, concentrada al vacio y el residuo fue purificado por CC (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (3:2)) para dar N- [ [2- (3-clorofenil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida (83 mg, 69%).

El compuesto ejemplar DIO fue preparado de manera análoga de acuerdo con D6.

Síntesis del ejemplo D7 : N- [ [ 5-ter-butil2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4-(metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida Pasos 1-2: como se describió para el compuesto ejemplar D6 Faso 3: A una solución, con agitación, de ácido 2- ( 3-fluoro-4 - (metilsulfonil-metil ) fenil ) propanoico (60 mg, 0.231 mmol) y (3-ter-butill- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) -metanamina (60 mg, 0.231 mmol) en THF (1.8 mL) fueron agregados tetrafluorborato de 0- ( lH-benzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , ' -tetrametiluronio (73 mg, 0.231 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0.231 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.078 mL, 0.462 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 48 h a temperatura ambiente, concentrada al vacio y el residuo fue purificado por CC (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (3:2)) para dar N-[ [5-ter-butil2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -2- [ 3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida (94 mg, 80%) .

Los compuestos ejemplares D8, D9, Dll, D13, D16-D21, D23 y 24 fueron preparados de manera similar o pueden ser preparados de manera análoga de acuerdo con D7.

Síntesis del ejemplo D12 : 2-[3-fluoro-(metilsulfonil-metil) -fenil] -N- [ [2- ( 4-fluorofenil ) -5-(trifluorometil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida Paso 1: Fue agregado DMAP (4.25 g, 34 mmol) A DCM (3 L) y el contenido fue enfriado a -10°C. Fue agregado anhídrido trifluoroacético (765 g , 3.2 mol) seguido por etil vinil éter (250 g, 3.04 mol) el cual fue agregado por goteo durante 45 min a - 10°C. Entonces La mezcla de reacción total fue agitada durante 8 h a 0°C y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (10% acetato de etilo/hexano, Rf~0.7). Tras la conclusión de la reacción, El contenido de la reacción fue tratado solución con saturada de NaHC03 (600 mL) y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída con DCM (2 ? 500 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con agua (2 * 1 L) , secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida hasta dar (E) -4-etoxi-l, 1, l-trifluorobut-3-en-2-ona como un líquido color marrón (450 g, crudo) .

Paso 2: Fue agitado bien clorhidrato de hidracina (225 g, 2.14 mol) en etanol (1400 mL) . Fue agregado por goteo TEA (185.4 mL, 1.34 mol) durante 45 min temperatura ambiente. Entonces fue agregada (E) -4-etoxi-l, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-ona (225 g, crudo) por goteo a temperatura ambiente y la mezcla de reacción total fue sometida a reflujo durante la noche. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Tras la conclusión de la reacción, el etanol fue destilado completamente, el residuo fue tomado en agua de hielo (500 mL) y el producto extraída con acetato de etilo (2 ? 400 mL) . El extracto combinado fue lavado con agua de hielo (300 mL) , secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta dar 3- (trifluorometil) -IH-pirazol como un sólido blanco mate (175 g, crudo) .

Paso 3: Fue lavado NaH (33.08 g (19.85 mol, 60 %) con n-hexano, entonces fue agregada DMF seca (500 mL) por goteo bajo una atmósfera de N2 y la mezcla fue agitado bien. Fue agregado por goteo una solución de 3- (trifluorometil) -lH-pirazol (75 g, 0.55 mol) en DMF (125 mL) bajo una atmósfera de N2. Entonces fue agregada por goteo una solución de cloruro de 4-metoxilbencilo (86.3 g, 0.55 mol) en DMF (125 mL) y la mezcla de reacción total se dejó agitar durante 12 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (10 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.4). Tras la conclusión de la reacción, El contenido de la reacción fue vertido agua de hielo (500 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 400 mL) . La capa de acetato de etilo fue lavada con HC1 2N (2 x 200ml) . Entonces el contenido fue secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado por CC con 10% de acetato de etilo/n-hexano para dar 1- ( 4-metoxibencil ) -3-( trifluorometil ) -lH-pirazol como un líquido color marrón (98 g, 70 %) .

Paso 4: Fue tomada diisopropil amina (28.4 mol, 39.4 mL) en THF (500 mL) , agitada bien y enfriada a 0°C. Fue agregado por goteo n-BuLi (234.4 mL) a 0°C y la mezcla fue agitada durante 1 h a 0°C. Entonces el contenido fue enfriado a -78 °C, fue agregado por goteo una solución de 1- (4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol (62 g, 0.24 mol) en THF (200 mL) fue agregado por goteo durante 30 min y el contenido fue agitado durante otra h a -78 °C. Entonces fue burbujeado C02 gaseoso seco a través de la mezcla de reacción durante 1.5 h. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (10 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.1) . Tras la conclusión de la reacción, el contenido de la reacción fue vertido agua de hielo (300 mL) y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 ? 200 mL) en condiciones básicas. La capa acuosa fue acidificada con solución de HCl al 20% y extraída con acetato de etilo (2 ? 200 mL) . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida hasta dar ácido 1- ( 4-metoxibencil ) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-carboxílico como un sólido blanco mate (40 g, 55%) .

Paso 5: A una solución de ácido l-(4-metoxibencil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-carboxílico (50 g, 0.16 mol) en DCM (750 mL) , fue agregado una cantidad catalítica de DMF y la mezcla fue enfriada a 0°C. Fue agregado por goteo cloruro de tionilo (61 mL, 0.83 mol) durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción total fue calentada a reflujo y mantenida así durante 2 h. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (10 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.4) . Tras la desaparición del material inicial, fue destilado completamente la DC . El cloruro de ácido preparado anteriormente fue disuelto en DCM (500 mL) y agregado por goteo a una solución acuosa de amoniaco (700 mL) a 0°C. La mezcla de reacción total se dejó agitar durante 1 h y el progreso de la reacción fue verificado por CCF (10% acetato de etilo/hexano, Rf~0.7) . Tras la conclusión de la reacción, fue agregada agua enfriada con hielo (200 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 ? 200 mL) . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida hasta dar 1- (4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-carboxamida como un sólido blanco mate (37 g, crudo) . El producto crudo obtenido fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 6: Fue cargado LAH (4.7 g, 0.12 mol) en un matráz. Fue agregado THF (250 mL) a 0°C. Entonces fue agregada por goteo una solución de 1- ( -metoxibencil ) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-carboxamida (37 g, 0.12 mol) en THF (120 mL) durante 30 min a 0°C y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 5 h. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (50 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.2) . Puesto gue la reacción no había concluido, fue agregado nuevamente LAH (2.3 g) y la mezcla fue sometida a reflujo durante otras 4 h. Después de concluida la reacción, El contenido de la reacción fue agregado lentamente a una solución saturada de sulfato de sodio (1 L) y filtrada sobre celite y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 ? 500 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta obtener El producto crudo (1- (4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metanamina como un sólido blanco mate (32.5 g, crudo) . El producto crudo obtenido fue usado directamente para el siguiente paso.

Faso 7: A una solución de ( 1- ( 4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metanamina (80 g, 0.28 mol) en DCM (600 mL) enfriada a 0°C, fue agregado por goteo TEA (30.2 mL, 0.026 mol) durante 10 min. Entonces fue agregado por goteo anhídrido de Boc (62.5 mL, 0.28 mol) durante 20 - 30 min at 0°C. La mezcla de reacción total fue agitada durante 30 min at 0°C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.6) . Tras la conclusión de la reacción, DCM fue destilado completamente, el residuo fue tomado en agua de hielo (500 mL) y el producto extraído con acetato de etilo (2 300 mL) . El extracto combinado fue secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue recrisltalizado de n-hexano (200 mL) para dar ( 1- ( 4-metoxibencil ) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato de ter-butilo como un sólido blanco mate (80 g, 74 %) .

Paso 8: A una solución, con agitación, de (l-(4-metoxibencil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) metilcarbamato de ter-butilo (20 g, 0.052 mol) en tolueno (300 mL) enfriada a 0°C fue agregado cloruro de aluminio (17.34 g, 0.129 mol) en porciones durante 30 min. La mezcla de reacción fue calentada lentamente a 50 - 60 °C y se dejó agitar durante 2 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (20 % acetato de etilo/hexano, Rf~0.1) . Tras la conclusión de la reacción, el contenido de la reacción fue tratado con HC1 diluido, fue agregada agua enfriada con hielo (300 mL) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 ? 100 mL) . La capa acuosa fue basificada con hidróxido de sodio solución y extraída con acetato de etilo y secada sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida hasta dar (3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina como un sólido color marrón (4.6 g, crudo) . El producto crudo obtenido fue usado directamente para el siguiente paso.

Paso 9: Fue disuelta ( 3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-5-il ) metanamina (7 g, 42.4 mirto1) en DCM (7 mL) a temperatura ambiente, entonces fue agregado a esta TEA (5.86 mL, 72.4 mmol ) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 10 min y enfriada a 0-5°C. Fue agregado por goteo (Boc) 20 (9.24 g, 42.4 mmol) a la mezcla de reacción durante 30 min y mantenida asi durante 3 h a 0-5°C. El progreso de la reacción fue verificado por CCF (30 % acetato de etilo/n-hexano ) . Tras la conclusión de la reacción, la mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente durante 2 h y la DCM fue destilada, el residuo obtenido fue tratado con agua (50 mL) y extraído con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica combinada fue secado sobre sulfato de sodio, y el solvente evaporado bajo vacío. El producto crudo obtenido fue purificado con CC para dar (3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) metilcarbamato ter-butilo como un sólido color blanco (5 g, 44 %).

Paso 10: A una solución, con agitación, de (3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metil-carbamato de ter-butilo (5 g, 18.8 mmol) en MeOH (36 mL) fue agregado HC1 en 2-propanol (5.8 mL, 29.2 mmol) y la mezcla fue agitada durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío, éter dietílico (20 mL) fue agregado y el precipitado obtenido filtrado y lavado con éter dietílico (5 mL) . Después de secar fue obtenido clorhidrato de ( 3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) metanamina (3.67 g, 97 %).

Paso 11: A una solución, con agitación, de clohidrato de ( 3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5- il) metanamina (194 mg, 0.96 mmol) y ácido 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonilraetil) fenil) propanoico (250 mg, 0.96 mmol) en THF (7.4 mL) fueron agregados tetrafluorborato 0-(lH-benzotriazol-l-il) -N, N, N ' , 1 -tetrametiluronio (308 mg, 0.96 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 0.96 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.491 mL, 2.881 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, concentrada al vacio, purificada por CC (eluyente: acetato de etilo/cyclohexano (9:1)) para dar 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonilmetil) fenil) -N- ( (3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) metil) propanamida (335 mg, 86 %) .

Paso 12: Fueron agregados ácido 4-fluorofenilboronic (41 mg, 0.295 mmol), 2- (3-fluoro-4- (metilsulfonilmetil ) fenil) -N- ( (3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il) metil) propanamida (60 mg, 0.147 mmol) y acetato de cobre(II)- (0.021 mL, 0.221 mmol) a DCM (2.2 mL) . Fue agregado piridina a temperatura ambiente (0.238 mL, 2.946 mmol) y la mezcla fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacio, el sólido obtenido fue purificado por CC (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (1:2)) para dar 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -N- [ [2- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -propionamida (55 mg, 75 %) .

Los compuestos ejemplares D14, D15, D22 y D25 fueron preparados de manera similar o pueden ser preparados de manera análoga de acuerdo con D12.

Síntesis del ejemplo D26: 1- [ [2- ( 3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [ 3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil] -urea Paso 1: A una solución, con agitación, ácido de 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) acético (lg, 5.02 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue agregado BH3'S(CH3) 2 (7.5 mL, 7.53 mmol) a 0 C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 h. Entonces la mezcla de reacción fue enfriada a 0 C y el exceso de borane fue extinguido con metanol (10 mL) . La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida hasta obtener a compuesto crudo el cual fue purificado por CC (eluyente: acetato de etilo/n-hexano (1:1)) para dar 2- (2-fluoro-4-nitrofenil) etanol (0.89 g, 95 %).

Paso 2: Fue agregado 2- (2-fluoro-4-nitrofenil ) etanol (0.89 g, 4.8 mmol) a una solución, con agitación, de ácido bromhídrico acuoso al 48% (0.77g, 9.62 mmol) y ácido sulfuúrico concentrado (0.25 mL) bajo enfriamiento. La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (25 mL) y fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mL) y secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del producto crudo. El producto crudo fue purificado por CC (eluyente: 5% acetato de etilo en n-hexano) para dar 1- (2-bromoetil) -2-fluoro-4-nitrobenceno (1 g, 85 %).

Faso 3: A una solución, con agitación, de l-(2-bromoetil) -2-fluoro-4-nitrobenceno (1 g, 4.03 mmol) en isopropanol (15 mL) fue agregado metansulfinato de sodio (2.05g, 20.16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada a 70 C durante 10 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue concentrada bajo presión reducida hasta obtener a compuesto crudo el cual fue filtrado y el residuo fue lavado con agua (2 x 5 mL) para obtener 2-fluoro-1- (2- (metilsulfonil ) etil) - 4-nitrobenceno puro (700 mg, 70 %).

Paso 4: Fue disuelto 2-fluoro-1- ( 2- (metilsulfonil ) etil ) -4-nitrobenceno (700 mg, 2.83 mmol) en acetato de etilo (7 mL) , y fue agregado a la solución (10 %) Pd/C (70 mg) bajo una atmósfera de argón lo cual fue sometido a hidrogenación en un aparato de Parr y la reacción continuó siendo agitada durante 2 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través celite y fue lavada perfectamente con acetato de etilo y fue concentrada bajo presión reducida hasta obtener 3-fluoro-4- (2- (metilsulfonil) etil) anilina (590 mg, 96 %).

Paso 5: A una solución, con agitación, de 3-fluoro-4- (2- (metilsulfonil ) etil) anilina (200 mg, 0.92 mmol) en acetona/DMF (3 mL + 1.27 mL) , fue agregada por goteo piridina (0.222 mL, 2.76 mmol) y clorofomiaro de fenilo (0.152 mL, 1.197 mmol) a 0 C y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La acetona fue evaporada y el residuo fue diluido con DCM (30 mL) . La mezcla fue lavada con solución saturada de NaHC03 (15 mL) y la capa orgánica extraída con DCM (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para dar 3-fluoro-4- (2-(metilsulfonil ) etil ) fenilcarbamato de fenil puro (260 mg, 84 %) .

Paso 6: A una solución, con agitación, de 3- fluoro-4- (2- (metilsulfonil) etil ) fenilcarbamato de fenil (90 mg, 0.267 mmol) y (1- (3-clorofenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) metanamina (70 mg, 0.286 mmol) en THF (4 mL) fue agregada N-etildiisopropilamina (0.087 mL, 0.507 mmol) y se agitó durante 1 h en a horno de microondas (150 °C, 7 bar) . La mezcla de reacción fue concentrada al vacio y purificada por CC (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano (2:1)) para dar 1- [ [2- ( 3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil]-urea (30 mg, 23 %).

Los compuestos ejemplares D27 - D33 fueron preparados de manera similar o pueden ser preparados de manera análoga de acuerdo con D26.

Los datos de espectrometría de masas se citan a continuación a modo de ejemplo para los siguientes compuestos ejemplares (Tabla 1): Tabla 1 Métodos Farmacológicos I . Prueba Funcional llevada a cabo sobre el receptor de vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ser probadas en el receptor de vanilloide 1 (VR1/TRPV1) en especies de rata puede ser determinado usando el siguiente ensayo. De este ensayo, es cuantificado el afluente de Ca2+ a través del canal receptor con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) .

Método : Medio completo: 50 mL de mezcla nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% en volumen de FCS (suero de carnero fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, inactivado con calor) ; L-glutamina 2mM (Sigma, Munich, Alemania) ; 1% en peso de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/mL de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) Placa de cultivo celular: placas de 96 pozos, negras, recubiertas con Poli-D-lisina que tienen una base clara (placa negra/clara de 96 pozos, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) son recubiertas adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , siendo la laminina diluida con PBS (PBS libre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a una concentración de 100 g/mL. Son removidas alícuotas que tienen una concentración de laminina de 100 pg/mL y almacenadas a -20 °C. Las alícuotas son diluidas con PBS en una relación de 1:10 hasta 10 pg/mL de laminina y respectivamente 50 µ?? de la solución son pipeteados en una cavidad en la placa de cultivo celular. Las placas de cultivo celular son incubadas durante al menos dos horas a 37 °C, el exceso de solución es removido por succión y las cavidades son cada una lavadas dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular recubiertas son almacenadas con exceso de PBS el cual no es removido hasta justo antes de la alimentación de las células.

Preparación de las Células : Es removida la columna vertebral de ratas decapitadas y colocada inmediatamente en amortiguador de HBSS frío (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , es decir, el amortiguador ubicado en el baño de hielo, mezclada con 1% en volumen (por ciento en volumen) de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) . La columna vertebral es cortada longitudinalmente y removida junto con la fase del canal vertebral. Posteriormente, los ganglios de la raíz dorsal (DRG) son removidos y nuevamente almacenados en amortiguador de HBSS frío mezclado con 1% en volumen de solución AA. Los DRG, de los cuales han sido removidos los remanentes de sangre y nervios espinales, son transferidos en cada caso a 500 pL de colagenasa tipo 2 fría (PAA, Pasching, Austria) e incubada durante 35 minutos a 37 °C. Después de la adición de 2.5 % en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria) , la incubación continúa durante 10 minutos a 37 °C. Después de completar la incubación, la solución enzimática es pipeteada cuidadosamente y son agregados 500 pL de medio completo a cada uno de los DRG remanentes. Los DRG son suspendidos, respectivamente, varias veces, retiradas a través de cánulas No. 1, No. 12 y No. 16 usando una jeringa y transferidos a un tubo de Falcon de 50 mL el cual es llenado hasta 15 mL con medio completo. El contenido de cada tubo de Falcon es filtrado respectivamente a través de un elemento del filtro de Falcon de 70 µp? y centrifugado durante 10 minutos a 1,200 rpm y a temperatura ambiente. El bolo resultante es retirado respectivamente en 250 pL de medio completo y es determinado el conteo celular.

El número de células en la suspensión se establece en 3 x 105 por mL y 150 L de esta suspensión son en cada caso introducido en una cavidad en las placas de cultivo celular recubierto como se describió aqui anteriormente. En el incubador, las placas son dejadas durante dos a tres dias a 37 °C, 5% en volumen de CO2 y una humedad relativa del 95%. Posteriormente, las células son cargadas con 2 µ? de Fluo-4 y 0.01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en amortiguador HBSS (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 min a 37 °C, lavada 3 veces con amortiguador HBSS buffer y después de una incubación adicional durante 15 minutos a temperatura ambiente usadas para la medición de Ca2+ en un ensayo de FLIPR. La fluorescencia dependiente del Ca2+-es en este caso medida antes y después de la adición de la sustancia (Xex = 488 nm, em = 540 nm) . La cuantificación es llevada a cabo midiendo la intensidad de fluorescencia más alta (FC, conteos de fluorescencia) con el tiempo.

Ensayo de FLIPR: El protocolo del FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primero los compuestos a ser probados (10 µ?) son pipeteados en las células y el afluente de Ca2+ es comparado con el control (10 µ? de capsaicina) . Esto proporciona el resultado en % de activación sobre la base de la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ? capsaicina (CP) . Después de una incubación de 5 minutos, se aplican 100 n de capsaicina y también se determina el afluente de Ca2+.

Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión del afluente de Ca2+. El % de inhibición es calculado en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 µ? de capsacepina.

Se llevan a cabo análisis por triplicado (n=3) y se repiten en al menos 3 experimentos independientes (N=4).

Partiendo del desplazamiento en porcentaje causado por las diferentes concentraciones de los compuestos a ser probados de la fórmula general (I), se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que producen un desplazamiento de 50 por ciento de la capsaicina. Los valores de Ki para las sustancias de prueba fueron obtenidos por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .

II . Prueba Funcional llevada a cabo sobre el receptor de vanilloide 1 (receptor VRl/TRPVl) El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ser probadas en el receptor de vanilloide 1 (VRl/TRPVl) en especies de rata puede ser determinado usando el siguiente ensayo. De este ensayo, es cuantificado el afluente de Ca2+ a través del canal receptor con la ayuda de un tinte sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) .

Método : Células de ovario de hámster chino (células CHO Kl, Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC) Reino Unido) son trasnfectadas de manera estable con el gen VR1. Para la prueba funcional, esas células son cultivadas sobre placas negras de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina-coated que tienen una base clara (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25,000 células/pozo. Las células son incubadas durante la noche a 37 °C y 5 % C02 en un medio de cultivo (mezcla nutriente de Ham F12, 10 % en volumen de FCS (suero de carneo fetal), 18 µg/mL de L-prolina) . El siguiente días las células son incubadas con Fluo-4 (Fluo-4 2 µ?, 0.01 % en volumen de Pluronic F127, Molecular Probes en HBSS (salina solución amortiguada de Hank) , Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37 °C. Posteriormente, las placas son lavadas tres veces con amortiguador de HBSS y después de incubar durate 15 minutos adicionales a TA son usadas para la medición de Ca2+ en un ensayo de FLIPR assay. La fluorescencia dependiente del Ca es medida antes y después de la adición de las sustancia a ser probadas (longitude de onda ex = 488 nm, Xe = 540 nm) . La cutnificación es llevada a cabo midiendo la intensidad de la fluorescencia (FC, conteo de florescencia) con el tiempo .

Ensayo de FLIPR: El protocolo del FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primero los compuestos a ser probados (10 µ?) son pipeteados en las células y el afluente de Ca2+ es comparado con el control (10 µ? de capsaicina) . Esto proporciona el resultado en % de activación sobre la base de la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ? capsaicina (CP). Después de una incubación de 5 minutos, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina el afluente de Ca2+.

Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión del afluente de Ca2+. El % de inhibición es calculado en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 µ? de capsacepina.

Partiendo del desplazamiento en porcentaje causado por las diferentes concentraciones de los compuestos a ser probados, se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que producen un desplazamiento de 50 por ciento de la capsaicina. Los valores de Ki para las sustancias de prueba fueron obtenidos por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .

Datos f rmacológicos La afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para el receptor de vanilloide 1 (receptor VRl/TRPVl) fue determinada de acuerdo a lo descrito aquí anteriormente (método farmacológico I o II).

Los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidad sobresaliente para el receptor VRl/TRPVl (Tabla 2) .

En la tabla 2 las abreviaciones siguientes tienen los siguientes significados: Cap = capsaicina AG = agonista El valor después del símbolo "@" indica la concentración a la cual fue determinada la inhibición respectiva (como un porcentaje).

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES (T) , en la cual R101, R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3, CH2CH2-OCH3, OCFH2, OCF2H, OCF3, OH, NH2, un alquilo de C1-4, un alquilo de 0-Ci_4, un alquilo de NH-C1-4, y un N(Ci_ alquil) 2, donde el alquilo de C1-4 está en cada caso no sustituido, R representa CF3, un alquilo de Ci_ no sustituido o un cicloalquilo de C3-6 no sustituido, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3, un alquilo de Ci_4, y un O-alquilo de C1-4, donde el alquilo de Ci_4 está en cada caso no sustituido, A denota N, CH o C (CH3) , t denota 0, 1 o 2, R108 representa alquilo de Ci_4, el cual está sustituido o mono-, di- o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, OH, =0 y 0CH3, opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa CF3, ter-butil o ciclopropilo . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R 101 , R 1 0? y R 0 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque t denota 1 o 2, A denota N, R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-0CH3, 0CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3; 0-CH2CH3, NH2 , NH(CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, o t denota 0, 1 o 2, A denota CH o C (CH3) , R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R ' y R son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de R101, R102 y R103 es ? H. . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de R7 y R9 es ? H. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la estructura de la parte (TS1) (TS1) representa la estructura de la parte (PT1), (PT2) o ( PT3 ) , (PT1) , (PT2) , (PT3) , donde R108 representa an unsubstituted Ci_4 alkilo. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la estructura de la parte (TS1) (TS1) representa la estructura de la parte (PT2) o (PT3) , donde R108 representa CH3 o CH2CH3. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A denota N o C (CH3) . 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A denota N, y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3) , y N(CH3)2, y R y R son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, o A denota CH o C (CH3) , y R101 es seleccionado del grupo que consiste de H, F, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, y R102 y R103 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2, R2 representa CF3, ter-butil o ciclopropilo, R7 y R9 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, 0CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 0-CH3, y 0-CH2CH3, la estructura de la parte (TS1) (TS1) representa la estructura de la parte (PT2) o (PT3) (PT2), (PT3) donde RiUS representa CH3 o CH2CH3. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo que consiste de DI N- [ [5-ter-Butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- ( 3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil ) -propionamida; D2 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil) -propionamida; D3 2- (3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil ) -N- [ [2- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida ; D4 N- [ [2- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- (3-fluoro-4-metilsulfonil-fenil) -propionamida; D5 2- (3-cloro- -metilsulfonil-fenil) -N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; D6 N- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D7 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-clorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] - propionamida; D8 N- [ [5-ter-butil-2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -raetil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D9 N- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; DIO 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -N- [ [2- ( 3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil ] -propionamida; Dll N- [ [5-ter-butil-2- (4-fluorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D12 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -N- [ [2- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -propionamida; D13 N- [ [5-ter-butil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D14 N- [ [2- (3, 4-difluoro-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4-(metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D15 N- [ [2- (3, 5-difluoro-fenil ) -5-( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4-(metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D16 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (metoximetil) -fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D17 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-dimetilamino-fenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D18 N- [ [5-ter-butil-2- (3-fluoro-5-metil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D19 N- [ [ 5-ter-butil-2- ( 3-ciano-fenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D20 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (difluoro-metil) -fenil] -2H-pirazol-3-il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D21 N- [ [5-ter-butil-2- ( 3-metoxifenil ) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D22 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -N- [ [2- ( 3-metoxifenil ) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il]-metil] -propionamida; D23 N- [ [5-ter-butil-2- [3- (trifluorometil) fenil] -2H-pirazol-3-il ] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil) -fenil] -propionamida; D24 N- [ [5-ter-butil-2- (m-tolil) -2H-pirazol-3- il] -metil] -2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil] -propionamida; D25 2- [3-fluoro-4- (metilsulfonil-metil ) -fenil ] -N- [ [2- ( 4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] metil ] -propionaraida; D26 1- [ [2- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil ) fenil ] -urea; D27 1- [ [2- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil ) fenil] -urea; D28 1- [ [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (trifluorometil) -2H-pirazol-3-il ] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2 metilsulfonil-etil) -fenil] -urea; D29 1- [ [5-ter-butil-2- (3-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil] -urea; D30 1- [ [5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3-[3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) fenil ] -urea; D31 1- [ [5-ter-butil-2- (3, 5-difluoro-fenil) -2H-pirazol-3-il] -metil] -3- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil ) fenil ] -urea; D32 1- [3-fluoro-4- (2-metilsulfonil-etil) -fenil] -3- [ [2- (m-tolil) -5- ( trifluorometil ) -2H-pirazol-3-il ] - metil ] -urea; y D33 1- [3-fluoro-4- ( 2-metilsulfonil-etil ) -fenil ] - 3- [ [2- ( 3-isopropil-fenil) -5- (trifluorometil ) -2H-pirazol-3- il] -metil] -urea; opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos uno compuesto sustituido de conformidad con cuaqluxera de las reivindicaciones 1 a 13. 15. El compuesto sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste de dolor, preferiblemente dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de articulaciones, hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa, lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas; preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga superreactiva (OAB) ; trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades de la piel de origen neurótico, enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones; preferiblemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito, osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de alimentación, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos, mal uso de medicamentos; síntomas de abstención en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos preferiblemente a opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; mal uso de drogas; síndromes de abstinencia en la dependencia de drogas; dependencia del alcohol; mal uso del alcohol; síntomas de abstinencia de dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antidiuresis; para influenciar al sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios cortados; para incrementar la libido; para modular la actividad de movimiento; para la anxiolisis; para la anestesia local y/o para inhibir efectos laterales indeseables, preferiblemente seleccionados del grupo que cosiste de hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, activadas por administración de agonistas en el receptor de vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de capsaicina, resiniferatoxina , olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil .