ES2823577T3 - Derivados de urea basados en pirazolilo sustituido como ligandos del receptor vainilloide - Google Patents

Derivados de urea basados en pirazolilo sustituido como ligandos del receptor vainilloide Download PDF

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Thomas Christoph
Klaus Schiene
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Nils Damann
Bernhard Lesch
Gregor Bahrenberg
Derek John Saunders
Hannelore Stockhausen
Yong-Soo Kim
Myeong-Seop Kim
Jeewoo Lee
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: A27 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A54 1-[[5-terc-Butil-2-(3-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A55 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-5 3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A56 1-[[5-terc-Butil-2-(m-tolil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A57 1-[[5-terc-Butil-2-(3,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A58 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-fenil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, A59 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A63 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, A65 1-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A66 1-[[2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A70 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, A80 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, A82 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-isopropil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, y A96 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de urea basados en pirazolilo sustituido como ligandos del receptor vainiNoide
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de urea basados en pirazolilo sustituido que, como ligandos del receptor vainiNoide, llevan un resto de fenilo sustituido con un grupo que contiene O, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y también a estos compuestos para su uso en el tratamiento y/o en la profilaxis del dolor y de otras enfermedades y/o trastornos.
Antecedentes de la invención
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, es muy importante en medicina. Existe una necesidad a nivel mundial de terapias eficaces contra el dolor. La urgente necesidad de adoptar medidas para el tratamiento de los estados de dolor crónico y no crónico, centrado en el paciente y orientado a objetivos concretos, entendiéndose por ello el tratamiento satisfactorio del dolor para el paciente, también está documentada en el gran número de estudios científicos que han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados o de la investigación básica sobre la nocicepción.
El receptor vainilloide subtipo 1 (VR1/TRPV1), que a menudo también se conoce como receptor de capsaicina, es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral. Este receptor es estimulado, entre otros, por vainilloides tales como la capsaicina, calor y protones y juega un papel central en la formación del dolor. Además, es importante para una gran cantidad de procedimientos fisiológicos y fisiopatológicos adicionales y es una diana adecuada para la terapia de una gran cantidad de trastornos adicionales como, por ejemplo, migraña, depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamaciones, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos de la alimentación, farmacodependencia, mal uso de medicamentos e incontinencia urinaria.
Los compuestos que tienen afinidad por el receptor vainilloide subtipo 1 (VR1/TRPV1) se conocen, por ejemplo, de los documentos WO 2010/127855-A2 y WO 2010/127856-A2.
Existe una demanda de otros compuestos que tengan propiedades comparables o mejores, no sólo en lo que respecta en sí mismo a la afinidad por los receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1) (fuerza, eficacia). Por tanto, puede resultar ventajoso mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto beneficioso sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil PK/Pd (farmacocinético/farmacodinámico); pudiendo esto conducir, por ejemplo, a un período de efectividad más beneficioso.
Una interacción débil o inexistente con las moléculas transportadoras, que intervienen en la ingestión y la excreción de las composiciones farmacéuticas, también debe considerarse como una indicación de una mayor biodisponibilidad y, a lo sumo, de una baja interacción de las composiciones farmacéuticas. Por otro lado, las interacciones con las enzimas que intervienen en la descomposición y la excreción de las composiciones farmacéuticas también deberían ser lo más bajas posible, ya que los resultados de esos ensayos también sugieren que, en la mayoría de los casos, las interacciones de las composiciones son escasas o nulas.
Por lo tanto, un objeto de la invención era proporcionar nuevos compuestos, preferentemente con ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos deben ser adecuados, en particular, como principios farmacológicos activos en composiciones farmacéuticas, preferentemente, en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos o enfermedades que están al menos parcialmente mediados por receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).
La materia objeto descrita en el presente documento logra este objeto.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos, tal como se define en las reivindicaciones, muestran una afinidad excepcional por el receptor vainilloide subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y, por lo tanto, son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades que están al menos parcialmente mediados por receptores vainilloides 1 (VR1/TRPV1).
Particularmente adecuados son los compuestos sustituidos de fórmula general (Q), como se indica a continuación, que además de su actividad con respecto al receptor VR1, muestran una o más propiedades ventajosas adicionales, por ejemplo, fuerza adecuada, eficacia adecuada, no aumentan la temperatura corporal y/o el umbral de dolor por calor; solubilidad adecuada en medios biológicamente relevantes tales como medios acuosos, en particular, en medios acuosos a un valor de pH fisiológicamente aceptable, tales como en sistemas tampón, por ejemplo, en sistemas de tampón fosfato; estabilidad y diversidad metabólica adecuadas (por ejemplo, estabilidad suficiente frente a las capacidades oxidativas de las enzimas hepáticas tales como las enzimas del citocromo P450 (CYP) y diversidad suficiente con respecto a la eliminación metabólica a través de estas enzimas); y similares.
En lo sucesivo, la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones que no se encuentran dentro del ámbito de las reivindicaciones, se consideran como parte de la divulgación.
Por tanto, la presente divulgación se refiere a un compuesto sustituido de fórmula general (Q),
Figure imgf000003_0001
en la cual
r io-i , R102 y r io3 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2CH2-OH, CH2-OCH3 , CH2CH2-OCH3 , OCFH2 , OCF2H, OCF3 , OH, NH2, un alquilo C -4 , un O-alquilo C1-4, un NH-alquilo C1-4 y un a N(alquilo C i-4)2 , en las que el alquilo C1-4 está en cada sin sustituir, R2 representa CF3, un alquilo C1.4 sin sustituir o un cicloalquilo C3-6 sin sustituir,
R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, OH, OCF3 , un alquilo C1.4 y un O-alquilo C1-4, en las que el alquilo C1.4 está en cada sin sustituir,
A representa N, CH o C(CH3),
p representa 0 o 1,
R115 representa H o un alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o mono, di o trisustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre sí entre el grupo que consiste en OH y OCH3 ,
B representa C(R116a)(R116b), en el que
R116a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R116b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R116a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un cicloalquilo C3-6 sin sustituir o un heterociclilo de 3 a 6 miembros sin sustituir, en el que al menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N, NH y N(alquilo C1-4),
o
B representa C(R116c)(R116d)-C(R117a)(R117b), en el que
R116c se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 , CH2OH y OH, y R116d se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
o R116c y R116d junto con el átomo de carbono que los conecta forman un cicloalquilo C 3 - 6 sin sustituir o un heterociclilo de 3 a 6 miembros sin sustituir, en el que al menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N, NH y N(alquilo C1-4),
R117a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R117a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o R117a y R117b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un cicloalquilo C3-6 sin sustituir o un heterociclilo de 3 a 6 miembros sin sustituir, en el que al menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N, NH y N(alquilo C1-4),
opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
Descripción detallada
La expresión "estereoisómero único" significa preferentemente en el sentido de la presente invención un enantiómero o diastereómero individual. La expresión "mezcla de estereoisómeros" significa en el sentido de esta invención el racemato y las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros en cualquier proporción de mezcla.
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" comprende preferentemente en el sentido de esta invención una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos un ácido o base fisiológicamente aceptable.
Una sal fisiológicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos un ácido fisiológicamente aceptable se refiere preferentemente en el sentido de esta invención a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención con al menos un ácido orgánico o inorgánico. que es fisiológicamente aceptable, en particular cuando se usa en seres humanos y/u otros mamíferos. Son ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. Se prefieren particularmente el ácido cítrico y el ácido clorhídrico. Por tanto, las sales de clorhidrato y las sales de citrato son sales particularmente preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y al menos una base fisiológicamente aceptable se refiere preferentemente en el sentido de esta invención a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención como un anión con al menos uno preferentemente catión inorgánico, el cual es fisiológicamente aceptable, en particular cuando se usa en seres humanos y/u otros mamíferos. Particularmente preferidas son las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también las sales de amonio [NHxR4-x]+, en las cuales x = 0, 1,2, 3 o 4 y R representa un residuo alquilo C1-4 ramificado o sin ramificar, en particular sales de (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio.
Los términos "alquilo", "alquilo Ci-a" y "alquilo C1-4" comprenden preferentemente en el sentido de esta invención residuos de hidrocarburos alifáticos saturados acíclicos, los cuales pueden ser respectivamente ramificados o no ramificados y pueden estar sin sustituir o pueden estar mono o polisustituidos, por ejemplo, mono, di o trisustituidos y que contienen de 1a 6 átomos de carbono, es decir 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, o 1 a 4, es decir 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, respectivamente, es decir residuos alifáticos C1-a y residuos alifáticos C1-4, es decir alcanilos C1-a así como alcanilos C1-4. Los residuos alcanilo C1-a preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metilo, etilo, npropilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Los residuos alcanilo C1-4 preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo.
En relación con los términos "alquilo", "alquilo C1-a" y "alquilo C1-4", el término "monosustituido" o "polisustituido", tal como di o trisustituido se refiere en el sentido de esta invención, con respecto a los residuos o grupos correspondientes, a la sustitución única o sustitución múltiple, por ejemplo, disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente entre sí por al menos un sustituyente. El término "polisustituido" tal como di o trisustituido con respecto a los residuos y grupos polisustituidos como los residuos y grupos di o trisustituidos incluye la polisustitución de estos residuos y grupos en diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo trisustituido en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o CH2CF3 o en varios puntos, como en el caso de CH(OH)-CH2CH2-CHCh. La sustitución múltiple se puede llevar a cabo usando los mismos o usando diferentes sustituyentes.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquilo C3-a" significan preferentemente para los fines de esta invención hidrocarburos alifáticos (cicloalifáticos) cíclicos que contienen 3, 4, 5 o a átomos de carbono, es decir, residuos cicloalifáticos C3-a, en los que los hidrocarburos son saturados, que no están sustituidos. El cicloalquilo se puede unir a la estructura general superior respectiva a través de cualquier miembro de anillo deseado y posible del residuo cicloalquilo. Preferentemente, el cicloalquilo se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, más preferentemente entre el grupo que consiste en ciclopropilo y ciclobutilo. Un cicloalquilo particularmente preferido es el ciclopropilo.
Los términos "heterociclilo" y "heterociclilo de 3 a a miembros" comprenden preferentemente en el sentido de esta invención heterocicloalquilos alifáticos saturados (pero no aromáticos) que tienen de 3 a a, es decir, 3, 4, 5 o a miembros del anillo, es decir, un heterociclilo de acuerdo con la invención es un heterociclilo de 3 a a miembros, en el cual al menos uno, eventualmente también dos o tres átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo o un grupo heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por O, S, N, NH y N (alquilo C1-8), preferentemente O, en el que los miembros del anillo no están sustituidos. Por lo tanto, los heterociclilos son residuos heterocicloalifáticos. El heterociclilo puede unirse a la estructura general superior a través de cualquier miembro del anillo posible y deseado del residuo heterociclilo. Se prefieren los residuos de heterociclilo del grupo que comprende azetidinilo, aziridinilo, ditiolanilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo. Particularmente preferidos son oxiranilo y oxetanilo, el más preferido es oxetanilo.
Dentro del ámbito de la presente invención, el símbolo usado en las fórmulas denota un enlace de un residuo correspondiente a la estructura general superior respectiva.
Figure imgf000005_0001
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
r io-i , R102 y r io3 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3 , CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3 , NH2 , NH(CH3) y N(CH3)2.
Preferentemente,
R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3 , CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2.
Más preferentemente,
r 101, r 102 y r 103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3 , CN, CH2-OCH3 , OCF3 , CH3 , O-CH3, O-CH2CH3 y N(CH3)2.
Incluso más preferentemente,
r 101, r 102 y r 103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3 , OCF3, CH3, O-CH3 y O-CH2CH3.
Aún más preferentemente,
r 101, r 102 y r 103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 y O-CH3.
Particularmente,
r 101, r 102 y r 103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3 y O-CH3.
Incluso más particularmente preferido, R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl y O-CH3.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación al menos uno de R101, R102 y R103 es t H.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación uno o dos de R101, R102 y R103, preferentemente R102 y/o R103, representa(n) H.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación uno de R101, R102y R103 representa H, preferentemente R103 representa H.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R101 y R102 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3 , CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3, O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R103 representa H.
Preferentemente,
R101 y R102 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3 , CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, O-CH3, O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2 , más preferentemente se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3 , OCF3, CH3 , O-CH3, O-CH2CH3 y N(CH3)2, incluso más preferentemente se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3 , OCF3 , CH3, O-CH3 y O-CH2CH3 , aún más preferentemente se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, OCF3 , CH3 y O-CH3 , en particular, se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3 y O-CH3 , incluso más particularmente preferidos independientemente entre sí, se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl y O-CH3, y R103 representa H.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R101 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 , O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2 , y ambos R102 y R103 representan H.
Preferentemente,
R101 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3 , O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3 , CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 y N(CH3)2 , incluso más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CFH2 , CF2 H, CF3, OCF3 , CH3 ,
Figure imgf000006_0001
y O-CH2CH3 , aún más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3 , CH3 y O-CH3, en particular se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3 y O-CH3 , incluso más particularmente preferido se selecciona
entre el grupo que consiste en F, Cl y O-CH3 , y ambos R102 y R103 representan H.
Aún en otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R102 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3 , OH,
CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 , O-CH2CH3, NH2, NH(CH3), y N(CH3)2 , y ambos R101 y R103 representan H.
Preferentemente,
R102 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH,
CH3 , O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en
F, Cl, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3 , CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 y N(CH3)2 , incluso más preferentemente se
selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CFH2 , CF2 H, CF3, OCF3 , CH3 , O-CH3 y O-CH2CH3 , aún más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3 , CH3 y O-CH3, en particular se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3 y O-CH3 , incluso más particularmente preferido se selecciona
entre el grupo que consiste en F, Cl y O-CH3 , y ambos R101 y R103 representan H.
En aún otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R101 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3 , OH,
CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 , O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2,
R102 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3 , OCF3 , OH,
CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 , O-CH2CH3, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, y R103 representa H.
Preferentemente,
R101 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3 , OH,
CH3 , O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en
F, Cl, CFH2 , CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3 , CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 y N(CH3)2 , incluso más preferentemente se
selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CFH2 , CF2 H, CF3, OCF3 , CH3 , O-CH3 y O-CH2CH3 , aún más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3 , CH3 y O-CH3, en particular se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3 y O-CH3 , incluso más particularmente preferido se selecciona
entre el grupo que consiste en F, Cl y O-CH3 ,
R102 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3 , OCF3 , OH,
CH3 , O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2, NH(CH3) y N(CH3)2, más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en
H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3 , OCF3, CH3, O-CH3 , O-CH2CH3 y N(CH3)2, incluso más preferentemente
se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3 , OCF3 , CH3 , O-CH3 y O-CH2CH3 , aún más
preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, OCF3 , CH3 y O-CH3 , en particular se
selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3 y O-CH3 , incluso más particularmente preferido se selecciona
entre el grupo que consiste en H, F, Cl y O-CH3 , y R103 representa H.
En otra realización particularmente preferida de acuerdo con la presente divulgación, la estructura de la parte (QS2)
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Incluso más particularmente preferida, la estructura de la parte (QS2) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0002
Lo más preferido, la estructura de la parte (QS2)
Figure imgf000008_0001
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0002
preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000008_0003
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R2 representa CF3 , metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Preferentemente,
R2 representa CF3, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
Más preferentemente,
R2 representa CF3, ferc-butilo o ciclopropilo.
En una realización particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación, R2 representa CF3.
En otra realización particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación, R2 representa ferc-butilo.
En otra realización particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación, R2 representa ciclopropilo.
En una realización preferida adicional del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CF3, CN, OH, OCF3, CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 y O-CH2CH3.
Preferentemente,
R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3 , CH3 , O-CH3 y O-CH2CH3.
Más preferentemente,
R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, OH, O-CH3 y O-CH2CH3.
Incluso más preferentemente,
R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl y O-CH3, aún más preferentemente se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F y Cl.
En aún otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación, al menos uno de R7 y R9 es * H.
En una realización preferida adicional del compuesto de acuerdo con la presente divulgación R9 representa H. En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3 , CN, OH, OCF3 , CH3 , CH2CH3, CH(CH3)2, O-CH3 y O-CH2CH3 , preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, CN, OH, OCF3, CH3, O-CH3 y O-CH2CH3 , más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, O-CH3 y O-CH2CH3, incluso más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl y O-CH3, aún más preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en F y Cl,
y R9 representa H.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación A representa N o C(CH3).
En una realización particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación A representa N. En otra realización particularmente preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación A representa C(CH3).
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la presente divulgación la estructura de la parte (QS1)
'/'(B )'p ° 'R 115
(QS1)
representa
(a) estructura de la parte (PQ1)
Figure imgf000009_0001
en la que
R115 representa H, CH3 , CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3 , CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH, CH(OH)CH2OCH3 o CH2CH2OCH3 ,
R116a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R116b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R116a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un cicloalquilo C3-6 sin sustituir o un heterociclilo de 3 a 6 miembros sin sustituir, en el que al menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N, NH y N(alquilo C1-4), preferentemente un miembro del anillo del heterociclilo es O,
o
(b) estructura de la parte (PQ2)
Figure imgf000010_0001
en la que
R115 representa H, CH3 , CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3 , CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH, CH(OH)CH2OCH3 o CH2CH2OCH3 ,
R116c se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 , CH2OH y OH, y R116d se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
o R116c y R116d junto con el átomo de carbono que los conecta forman un cicloalquilo C 3 - 6 sin sustituir o un heterociclilo de 3 a 6 miembros sin sustituir, en el que al menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N, NH y N(alquilo C1-4), preferentemente un miembro del anillo del heterociclilo es O,
R117a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R117a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o R117a y R117b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un cicloalquilo C3-6 sin sustituir o un heterociclilo de 3 a 6 miembros sin sustituir, en el que al menos un miembro del anillo del heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N, NH y N(alquilo C1-4), preferentemente un miembro del anillo del heterociclilo es O,
o, cuando p es 0,
(c) OH, OCH3 , OCH2CH3 o estructura de la parte (PQ3), preferentemente la estructura de la parte (PQ3),
Figure imgf000010_0002
en la que
v representa 0 o 1,
w representa 0 o 1,
R118a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R118b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R119a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R119b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R120a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R120b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3,
R121 representa H o CH3 , con la condición de que R120a no puede representar OH, cuando R121 representa H Preferentemente,
la estructura de la parte (QS1)
Figure imgf000011_0001
(QS1),
representa
(a) estructura de la parte (PQ1)
Figure imgf000011_0002
en la que
R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH,
Rii6a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y OH, y R116b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3,
con la condición de que R116a no puede representar OH, cuando R115 representa H, y
o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un resto sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, oxiranilo y oxetanilo,
o
(b) estructura de la parte (PQ2)
Figure imgf000011_0003
en la que
R115 representa H, CH3 , CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3 , CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OH, CH(OH)CH2OCH3 o CH2CH2OCH3 ,
R116c se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, y CH2OH, y R116d se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
R117a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R117a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o, cuando p es 0,
(c) estructura de la parte (PQ3)
Figure imgf000012_0001
en la que
v representa 0 o 1,
w representa 0 o 1,
R118a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R118b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R119a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R119b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R120a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R120b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R121 representa H o CH3 , con la condición de que R120a no puede representar OH, cuando R121 representa H Más preferentemente,
la estructura de la parte (QS1)
Figure imgf000012_0002
representa
(a) estructura de la parte (PQ1)
Figure imgf000012_0003
en la que
R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH,
R116a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y OH, y R116b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3,
con la condición de que R116a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un resto sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, oxiranilo y oxetanilo,
o
(b) estructura de la parte (PQ2)
Figure imgf000013_0001
en la que
R115 representa H, CH2OH, CH2CH2OH o CH(OH)CH2OH,
r i i 6c se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, y CH2OH, y R116d se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
R117a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R117a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o, cuando p es 0,
(c) estructura de la parte (PQ3)
Figure imgf000013_0002
en la que
v representa 0 o 1,
w representa 0 o 1,
R118a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R118b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R119a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R119b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R120a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R120b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R121 representa H o CH3 , con la condición de que R120a no puede representar OH, cuando R121 representa H Incluso más preferentemente, estructura de la parte (QS1)
'/ '(B )p ° 'R 115
(QS1)
representa
(a) estructura de la parte (PQ1)
Figure imgf000014_0001
en la que
R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH, preferentemente representa H o CH2CH2OH,
R116a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y OH, y R116b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3,
con la condición de que R116a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o R116a y R116b junto con el átomo de carbono que los conecta forman un ciclopropilo sin sustituir o un oxetanilo sin sustituir,
o
(b) estructura de la parte (PQ2)
Figure imgf000014_0002
en la que
R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH, preferentemente H,
R116c se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH, y R116d se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
R117a se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3, CH2OH y OH, y R117b se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y CH2OH,
con la condición de que R117a no puede representar OH, cuando R115 representa H,
o, cuando p es 0
(c) estructura de la parte (PQ3)
Figure imgf000014_0003
en la que
v representa 0 o 1,
w representa 0 o 1,
R118a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R118b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R119a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R ii9b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R i20a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R120b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3 ,
R121 representa H,
con la condición de que R120a no puede representar OH, cuando R121 representa H Aún más preferentemente,
la estructura de la parte (QS1)
Figure imgf000015_0001
representa
(a) estructura de la parte (PQ1-1)
Figure imgf000015_0002
(PQ1-1),
en la que
R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH, preferentemente H o CH2CH2OH, o
(b) estructura de la parte (PQ2-1)
Figure imgf000015_0003
en la que
R115 representa H, CH2OH o CH2CH2OH, preferentemente H,
o, cuando p es 0 ,
(c) estructura de la parte (PQ3-1)
Figure imgf000015_0004
en la que
v representa 0 o 1 ,
w representa 0 o 1 ,
R119a se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH, y
R ii9b se selecciona entre el grupo que consiste en H y CH3.
En particular,
la estructura de la parte (QS1)
'/'(B )'p ° 'R 115
(QS1),
representa
(a) estructura de la parte (PQ1-2) o estructura de la parte (PQ1-3)
Figure imgf000016_0001
(PQ1-2), (PQ1-3),
(b) estructura de la parte (PQ2-1)
/ n/ / x o h
(PQ2-1),
o, cuando p es 0 ,
(c) estructura de la parte (PQ3-2)
Figure imgf000016_0002
en la que
w representa 1, y R119a representa OH,
o
w representa 0.
En una realización particularmente preferida de la presente divulgación,
R101, R102 y R103 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CFH2, CF2H,
CF3 , CN, CH2-OH, CH2-OCH3 , OCF3, OH, CH3, CH2CH3 , CH(CH3)2, O-CH3 , O-CH2CH3 , NH2 , NH( preferentemente, en el que al menos uno de R101, R102 y R103 es t H,
R2 representa CF3, ferc-butilo o ciclopropilo,
R7 y R9 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CF3 , CN, OCF3 , CH3 , CH2CH3 , CH(CH3)2, O-CH3 y O-CH2CH3,
preferentemente, en el que al menos uno de R7 y R9 es t H,
A representa N, CH o c (c H3) y la estructura de la parte (QS1)
Figure imgf000017_0001
representa
(a) CH2OH o CH2O-CH2CH2OH,
(b) CH2CH2OH, o
(c) O-CH2CH2OH u O-CH-CH(OH)-CH2OH.
Las realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q0-a) y/o (Q0-b): en las que los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000017_0002
Otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q1-a), (Q1-a-1) y/o (Q1-a-2): en las que los radicales, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000018_0001
Además, las realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q1-b), (Q1-b-1) y/o (Q1-b-2): en las que los radicales particulares, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000018_0002
Además, las realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la descripción de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q1-c), (Q1-c-1) y/o (Q1-c-2): en las que los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000019_0001
Aún otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la descripción de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q1-d), (Q1-d-1) y/o (Q1-d-2): en las que los radicales particulares, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000020_0001
Otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q2-a), (Q2-a-1) y/o (Q2-a-2): en las que los radicales, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000020_0002
Además, las realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q2-b), (Q2-b-1) y/o (Q2-b-2): en las que los radicales particulares, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000021_0001
(Q2-b-2),
Aún otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q2-c), (Q2-c-1) y/o (Q2-c-2): en las que los radicales, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000022_0001
(Q2-C-2),
Otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q3-a), (Q3-a-1) y/o (Q3-a-2): en las que los radicales, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000023_0001
Además, las realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q3-b), (Q3-b-1) y/o (Q3-b-2): en las que los radicales particulares, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000024_0001
Además, las realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la descripción de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q3-c), (Q3-c-1) y/o (Q3-c-2): en las que los radicales, variables e índices particulares tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000024_0002
Aún otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la descripción de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q3-d), (Q3-d-1) y/o (Q3-d-2): en las que los radicales particulares, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000025_0001
Aún otras realizaciones preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q3-e), (Q3-e-1) y/o (Q3-e-2): en las que los radicales, variables y los índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
Figure imgf000026_0001
Realizaciones especialmente preferidas del compuesto de acuerdo con la divulgación de la fórmula general (Q) tienen fórmulas generales (Q1-c), (Q1-c-1), (Q1-c-2), (Q1-d), (Q1-d-1), (Q1-d-2), (Q3-d), (Q3-d-1), (Q3-d-2) (Q3-e), (Q3-e-1) y/o (Q3-e-2), en las que los radicales particulares, las variables e índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
En realizaciones particularmente preferidas de la presente divulgación, el radical R101 en el compuesto de fórmula general (Q), (Q0-a), (Q0-b), (Q1-a), (Q1-a-1), (Q1-a-2), (Q1-b), (Q1-b-1), (Q1-b-2), (Q1-c), (Q1-c-1), (Q1-c-2), (Q1-d), (Q1-d-1), (Q1-d-2), (Q2-a), (Q2-a-1), (Q2-a-2), (Q2-b), (Q2-b-1), (Q2-b-2), (Q2-c), (Q2-c-1), (Q2-c-2), (Q3-a), (Q3-a-1), (Q3-a-2), (Q3-b), (Q3-b-1), (Q3-b-2), (Q3-c), (Q3-c-1), (Q3-c-2), (Q3-d), (Q3-d-1), (Q3-d-2), (Q3-e), (Q3-e-1) y/o (Q3-e-2) representa F, Cl, CF3 u O-CH3 , preferentemente F o Cl, lo más preferentemente Cl - preferentemente cuando R103 es H y R102 representa H, F, Cl, CF3 u OCH3 , más preferentemente cuando R103 es H y R102 representa H, F o Cl, incluso más preferentemente cuando ambos R102 y R103 representan H -, y los radicales particulares restantes, las variables e índices tienen los significados descritos en el presente documento en relación con los compuestos de acuerdo con la divulgación y realizaciones preferidas de la misma.
En otras realizaciones particularmente preferidas de la presente divulgación en el compuesto de fórmula general (Q1-b), (Q1-b-1) y/o (Q1-b-2),
A representa N o C(CH3),
R101 representa F, Cl u OCH3,
R102 representa H o F,
R103 representa H,
R2 representa CF3, ferc-butilo o ciclopropilo
R7 representa H o F,
R9 representa H, y
R115 representa H o CH2CH2OH.
En otras realizaciones particularmente preferidas de la presente divulgación en el compuesto de fórmula general (Q3-b), (Q3-b-1) y/o (Q3-b-2),
A representa N o C(CH3),
R101 representa F, Cl u OCH3,
R102 representa H o F,
R103 representa H,
R2 representa CF3, ferc-butilo o ciclopropilo
R7 representa H o F,
R9 representa H,
R119a representa H u OH
R119b representa H,
v representa 0 o 1,
w representa 0 o 1, y
R121 representa H.
Particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo con la divulgación del grupo
A1 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-2-(3,5-difluoro-4-iT ietoxi-fenN)-acetaiT iida;
A2 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-acetamida;
A3 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-propionamida;
A4 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-2-(3,5-difluoro-4-iT ietoxi-fenN)-propionaiT iida;
A5 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-doro-4-fluoro-fenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-2-(3,5-difluoro-4-iT ietoxi-fenN)-propionaiT iida; A6 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-doro-4-fluoro-fenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-2-(3,5-difluoro-4-iT ietoxi-fenN)-acetaiT iida;
A7 N-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-acetamida;
A8 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-urea;
A9 N-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-propionamida;
A10 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-propionamida;
A11 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iTietN]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenN)-urea;
A12 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-urea;
A13 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-3-(3,4-diiT ietoxifenN)-urea;
A14 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(3,4-dimetoxifenil)-urea;
A15 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-urea;
A16 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-urea;
A17 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-3-[3-fluoro-4-(2-iT ietoxi-etoxi)-fenN]-urea;
A18 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-urea;
A19 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iTietN]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenN]-urea;
A20 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-urea;
A21 1-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A22 1-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-urea; A23 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-urea;
A24 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-iTietN]-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-fenN]-urea;
A25 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-fenil]-urea; A26 1-[4-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-fenil]-3-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A27 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A28 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A29 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-acetamida;
A30 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-acetamida A31 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A32 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A33 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida; A34 (2S)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A35 (2R)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A36 2-[3-Cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida; A37 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-fluorofenN)-2H-pirazol-3-N]-i r ietN]-2-[3-fluoro-4-(hidroxiiT ietN)-fenN]-propionaiT iida;
A38 2-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida; A39 N-[[5-ferc-Butil-2-(3,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida; A40 N-[[2-(3,4-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A41 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-doro-4-fluoro-fenN)-2H-pirazol-3-N]-iT ietN]-2-[3-fluoro-4-(hidroxiiT ietN)-fenN]-propionaiT iida;
A42 N-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A43 2-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida; A44 2-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A45 N-[[5-ferc-Butil-2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A46 2-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida; A47 N-[[5-ferc-Butil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A48 2-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-N-[[5-(trifluorometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A49 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(hidroximetil)-3-metoxi-fenil]-propionamida; A50 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(hidroximetil)-3-metoxi-fenil]-propionamida;
A51 N-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofeml)-2H-pirazol-3-N]-irietN]-2-[3-doro-4-(hidroxiiTietN)-fenN]-propionaiTiida;
A52 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3,5-difluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida;
A53 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-cidopropil-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A54 1-[[5-ferc-ButN-2-(3-fluorofeml)-2H-pirazol-3-N]-iTietN]-3-[3-fluoro-4-(hidroxiiTietN)-fenN]-urea;
A55 1-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofeml)-2H-pirazol-3-N]-irietN]-3-[3-fluoro-4-(hidroxiiTietN)-fenN]-urea;
A56 1-[[5-ferc-ButN-2-(m-toNl)-2H-pirazol-3-N]-iTietN]-3-[3-fluoro-4-(hidroxiiTietN)-fenN]-urea;
A57 1-[[5-ferc-ButN-2-(3,4-difluoro-fenN)-2H-pirazol-3-il]-iTietN]-3-[3-fluoro-4-(hidroxiiTietN)-fenN]-urea;
A58 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-fenil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A59 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A60 1-[[2-(4-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A61 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A62 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A63 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A64 1-[[2-(3,4-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A65 1-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A66 1-[[2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A67 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A68 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A69 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(o-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A70 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A71 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A72 1-[[2-(2,3-Dimetil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A73 1-[[2-(3,5-Dimetil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A74 1-[[2-(2,5-Dimetil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A75 1-[[2-(3,4-Dimetil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A76 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(2-fluoro-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea; A77 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-fluoro-5-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea; A78 1-[[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A79 1-[[2-(4-Etoxi-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A80 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea; A81 1-[[2-(4-Ciano-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A82 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-isopropil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A83 1-[[2-[3-(Difluoro-metil)-fenil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A84 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-[3-(metoximetil)-fenil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea; A85 1-[[2-(3-Ciano-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A86 1-[[2-(3-Dimetilamino-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A87 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A88 1-[[2-(2-Etoxi-5-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A89 1-[[2-(2,3-Didoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A90 1-[[2-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A91 1-[[2-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea;
A92 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-metoxi-5-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A93 1-[[2-(3-Etoxi-5-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea; A94 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(2-metoxi-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A95 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A96 1-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofeml)-2H-pirazol-3-N]-irietN]-3-[3-doro-4-(hidroxiiTietN)-fenN]-urea;
A97 1-[3-Cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-dorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A98 N-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofeml)-2H-pirazol-3-N]-irietN]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-etN)-fenN]-propionaiTiida;
A99 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-propionamida;
A100 N-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofeml)-2H-pirazol-3-N]-irietN]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-ddopropN)-fenN]-propionaiTiida;
A101 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-cidopropil)-fenil]-propionamida;
A102 2-[3-Fluoro-4-(1-hidroxi-cidopropil)-fenil]-N-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A103 2-[3-Fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenil]-N-[[2-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A104 N-[[2-(3,4-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida;
A105 1-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofeml)-2H-pirazol-3-N]-irietN]-3-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-ddopropN)-fenN]-urea; A106 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-cidopropil)-fenil]-urea; A107 1-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-metN]-3-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-N)-fenN]-urea;
A108 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-urea;
A109 1-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-metN]-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-oxetan-3-N)-fenN]-urea;
A110 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-urea; A111 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A112 N-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A113 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-acetamida;
A114 2-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A115 2-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A116 N-[[5-ferc-ButN-2-(3-fluorofenN)-2H-pirazol-3-N]-metN]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metN)-fenN]-propionamida;
A117 N-[[5-ferc-ButN-2-(3-dorofenN)-2H-pirazol-3-N]-metN]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metN)-fenN]-propionamida;
A118 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A119 (2S)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A120 (2R)-N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A121 N-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2 -hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A122 2-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-N-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A123 2-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-N-[[2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A124 N-[[5-ferc-ButN-2-(4-fluorofenN)-2H-pirazol-3-N]-metN]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metN)-fenN]-propionamida;
A125 N-[[5-ferc-ButN-2-[3-(trifluorometNoxi)-fenN]-2H-pirazol-3-N]-metN]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metN)-fenN]-propionamida;
A126 N-[[2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida;
A127 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea; A128 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi-metil)-fenil]-urea; A129 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea;
A130 1-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea;
A131 1-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-3-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea; A132 1-[[2-(3,4-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea;
A133 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea;
A134 1-[[5-ferc-Butil-2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea;
A135 1-[[2-(3-Etoxi-5-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea;
A136 2-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-N-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A137 2-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-N-[[2-(3-isopropil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A138 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-propionamida; A139 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-propionamida;
A140 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-urea;
A141 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-urea;
A142 1-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A143 1-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[[2-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2 H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A144 1-[3-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[[2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea;
A145 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-3-fluoro-fenil]-propionamida; A146 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-fenil]-propionamida;
A147 N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-fenil]-propionamida;
A148 N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-3-fluoro-fenil]-propionamida;
A149 2-[4-(1,2-Dihidroxi-etil)-3-fluoro-fenil]-N-[[2-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-propionamida;
A150 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-3-fluoro-fenil]-urea;
A151 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-3-fluoro-fenil]-urea;
A152 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea; A153 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]urea;
A154 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-urea;
A155 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-urea;
A156 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-dorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-urea;
A157 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[2-hidroxM-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-urea; A158 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[1,2-dihidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea; y A159 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[1,2-dihidroxM-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea;
opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Los compuestos A27, A54, A55, A56, A57, A58, A59, A63, A65, A66, A70, A80, A82 y A96 son compuestos de la invención. Además, se puede dar preferencia a los compuestos de acuerdo con la invención que causan un desplazamiento del 50 % de la capsaicina, que está presente a una concentración de 100 nM, en un ensayo FLIPR con células CHO K1, las cuales se transfectaron con el gen VR1 humano a una concentración menor de 2000 nM, preferentemente menor de 1000 nM, particularmente preferido menor de 300 nM, lo más particularmente preferido, menor de 100 nM, incluso más preferentemente menor de 75 nM, de manera adicional, preferentemente menor de 50 nM, lo más preferentemente, menor de 10 nM.
En el procedimiento, la afluencia de Ca2+ se cuantifica en el ensayo FLIPR con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (de tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, Estados Unidos), como se describe más adelante en el presente documento.
Los compuestos sustituidos según la invención y los estereoisómeros correspondientes y también los ácidos, bases, sales y solvatos, correspondientes respectivos, son toxicológicamente inocuos y, por lo tanto, son adecuados como principios activos farmacéuticos en las composiciones farmacéuticas.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según la invención, en cada caso, si procede, en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular los enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla deseada, o respectivamente en forma de una sal correspondiente, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y también si procede, uno o más auxiliares farmacéuticamente compatibles.
Estas composiciones farmacéuticas según la invención, son adecuadas, en particular, para la regulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente, para la inhibición del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), es decir, ejercen un efecto agonista o antagonista.
Asimismo, las composiciones farmacéuticas según la invención son preferentemente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediados, al menos en parte, por los receptores vainilloides 1.
La composición farmacéutica según la invención es adecuada para su administración a adultos y niños, incluidos niños de entre 12 y 36 meses y lactantes.
La composición farmacéutica según la invención, puede encontrarse como una forma farmacéutica líquida, semisólida o sólida, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, comprimidos, parches, cápsulas, vendas enyesadas, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma de partículas múltiples, por ejemplo, en forma de microesferas o gránulos, si procede, prensados en comprimidos, decantados en cápsulas o suspendidos en un líquido, y también administrarse en la misma medida.
Además de al menos un compuesto sustituido según la invención, si procede, en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular los enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla deseada, o si procede, en forma de una sal correspondiente o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica según la invención contiene convencionalmente otros auxiliares farmacéuticos fisiológicamente compatibles que pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en excipientes, cargas, solventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, expansores, aditivos antideslizantes, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los auxiliares fisiológicamente compatibles y también de sus cantidades a utilizar, dependerán de si la composición farmacéutica se va a aplicar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo, para infecciones de la piel, las membranas mucosas y oculares. Las preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, microesferas, gotas, zumos y jarabes, son preferentemente adecuadas para la aplicación oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y también las pulverizaciones, son preferentemente adecuadas para la aplicación parenteral, tópica e inhalativa. Los compuestos sustituidos según la invención, utilizados en la composición farmacéutica según la invención, en un depósito en forma disuelta o en una venda enyesada, añadiéndose, si procede, agentes que favorecen la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas de aplicación percutánea. Las formas de preparación aplicables por vía oral o percutánea, pueden liberar el compuesto sustituido respectivo según la invención también de una manera retardada.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan con ayuda de medios, dispositivos, procedimientos y procesos convencionales conocidos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", AR Gennaro (Editor), 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en particular en la Parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se introduce en el presente documento a modo de referencia y forma parte de la divulgación. La cantidad a administrar al paciente de los respectivos compuestos sustituidos según la invención de la fórmula general I indicada anteriormente, puede variar y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente y también del tipo de aplicación, la indicación y la gravedad del trastorno. Convencionalmente, se aplican de 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 75 mg/kg, de manera especialmente preferente de 0,05 a 50 mg, de al menos un compuesto de este tipo según la invención por kg de peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica según la invención es preferentemente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y artralgia; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunción cognitiva, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VH); trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlcera duodenal; úlcera gástrica; síndrome del intestino irritable; ictus; irritación ocular; irritación cutánea; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o de la membrana de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; artrosis; enfermedades reumáticas; trastornos de la alimentación, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; farmacodependencia; mal uso de medicamentos; síntomas de abstinencia en la farmacodependencia; desarrollo de tolerancia a la medicación, preferentemente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; uso indebido de fármacos; síntomas de abstinencia en la drogodependencia; dependencia del alcohol; abuso de alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad del movimiento; para la ansiólisis; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseables, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, desencadenados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
En particular, preferentemente, la composición farmacéutica según la invención, es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente de dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y artralgia; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunción cognitiva, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VH); farmacodependencia; mal uso de medicamentos; síntomas de abstinencia en la farmacodependencia; desarrollo de tolerancia a la medicación, preferentemente desarrollo de tolerancia a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; uso indebido de fármacos; síntomas de abstinencia en la drogodependencia; dependencia del alcohol; abuso de alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol.
Más en particular, preferentemente, la composición farmacéutica según la invención, es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente de dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se refiere además a un compuesto sustituido según la presente invención y también, si procede, a un compuesto sustituido según la presente invención y a uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para su uso en la regulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente, para su uso en la inhibición del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o estimulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1).
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a un compuesto sustituido según la presente invención y también, si procede, a un compuesto sustituido según la presente invención y a uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que están mediados, al menos en parte, por los receptores vainilloides 1.
En particular, la presente invención se refiere por tanto además, a un compuesto sustituido según la presente invención y también, si procede, a un compuesto sustituido según la presente invención y a uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y artralgia; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunción cognitiva, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VH); trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlcera duodenal; úlcera gástrica; síndrome del intestino irritable; ictus; irritación ocular; irritación cutánea; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; artrosis; enfermedades reumáticas; trastornos de la alimentación, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; farmacodependencia; mal uso de medicamentos; síntomas de abstinencia en la farmacodependencia; desarrollo de tolerancia a la medicación, preferentemente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; uso indebido de fármacos; síntomas de abstinencia en la drogodependencia; dependencia del alcohol; abuso de alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad del movimiento; para la ansiólisis; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseables, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, desencadenados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, Sd Z-249482, nuvanil y capsavanil.
Lo más particularmente preferido es un compuesto sustituido según la presente invención y también, si procede, un compuesto sustituido según la presente invención y uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente de dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.
La presente invención se refiere además al uso de al menos un compuesto sustituido según la presente invención y también, si procede, al uso de al menos un compuesto sustituido según la presente invención de uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para la regulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente, para la inhibición del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), y, además para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que están mediados, al menos en parte, por receptores vainilloides 1, tales como, por ejemplo, trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y artralgia; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunción cognitiva, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VH); trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlcera duodenal; úlcera gástrica; síndrome del intestino irritable; ictus; irritación ocular; irritación cutánea; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; artrosis; enfermedades reumáticas; trastornos de la alimentación, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; farmacodependencia; mal uso de medicamentos; síntomas de abstinencia en la farmacodependencia; desarrollo de tolerancia a la medicación, preferentemente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; uso indebido de fármacos; síntomas de abstinencia en la drogodependencia; dependencia del alcohol; abuso de alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad del movimiento; para la ansiólisis; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseables, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, desencadenados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la regulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente, para la inhibición del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), y, además, un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, que están mediados, al menos en parte, por receptores vainilloides 1, en un mamífero, preferentemente de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y artralgia; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunción cognitiva, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VH); trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlcera duodenal; úlcera gástrica; síndrome del intestino irritable; ictus; irritación ocular; irritación cutánea; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; artrosis; enfermedades reumáticas; trastornos de la alimentación, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; farmacodependencia; mal uso de medicamentos; síntomas de abstinencia en la farmacodependencia; desarrollo de tolerancia a la medicación, preferentemente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; uso indebido de fármacos; síntomas de abstinencia en la drogodependencia; dependencia del alcohol; abuso de alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad del movimiento; para la ansiólisis; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseables, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, desencadenados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto sustituido según la invención.
La eficacia contra el dolor puede demostrarse, por ejemplo, en el modelo de Bennett o Chung (Bennett, GJ y Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), mediante experimentos de retirada de la cola (por ejemplo, según D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 7479 (1941)) o mediante la prueba con formol (por ejemplo, según D. Dubuisson y col., Pain 1977, 4, 161-174).
La presente invención se refiere además a procedimientos para preparar compuestos sustituidos según la invención.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente divulgación pueden prepararse mediante un procedimiento de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general (Q-II),
Figure imgf000033_0001
en la que R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar en un medio de reacción, si procede, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si procede, en presencia de al menos una base, con un compuesto de general formula (Q-III) con D = OH o Hal,
Figure imgf000033_0002
en la cual Hal representa un halógeno, preferentemente Br o Cl, y R7, R9, B, R115y p tienen cada uno de los significados anteriores y A representa CH o C(CH3), en un medio de reacción, si procede, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si procede, en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de general formula (Q),
Figure imgf000034_0001
anteriores;
o en el que al menos un compuesto de fórmula general (Q-II),
Figure imgf000034_0002
en la que R101, R102, R103y R2 tienen uno de los significados anteriores, se hace reaccionar para formar un compuesto de general formula (Q- IV),
Figure imgf000034_0003
en la que R101, R102, R103 y R2 tienen uno de los significados anteriores, en un medio de reacción, en presencia de cloroformiato de fenilo, si es apropiado en presencia de al menos una base y/o al menos un reactivo de acoplamiento, y dicho compuesto se purifica y / o se aísla si es apropiado, y se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (Q-IV) con un compuesto de fórmula general (QV),
Figure imgf000035_0001
en la que R7, R9, B, R115 y p tienen uno de los significados anteriores, y A representa N, en un medio de reacción, si procede, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, si procede, en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de general formula (Q),
Figure imgf000035_0002
en la cual A representa N y R101, R102, R103 y R2 así como R7, R9, B, R115 y p tienen uno de los significados anteriores.
La reacción de compuestos de fórmula general (Q-II) indicada anteriormente con ácidos carboxílicos de fórmula general (Q-III) indicada anteriormente, particularmente con D = OH, para formar compuestos de fórmula general (Q) indicada anteriormente se lleva a cabo preferentemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, si procede, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4, 5-b]piridino-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), si procede, en presencia de al menos una base orgánica, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferentemente a temperaturas de entre -70 °C a 100 °C.
Como alternativa, la reacción de compuestos de las fórmulas generales anteriormente indicadas (Q-II) con haluros de ácido carboxílico de la fórmula general arriba indicada (Q-III) con D = Hal, en el cua1Hal representa un halógeno como grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro o bromo, para formar compuestos de la fórmula general (Q) indicada anteriormente se lleva a cabo en un medio de reacción preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, si procede, en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina y diisopropilamina, a temperaturas de entre -70 °C a 100 °C.
Los compuestos de las fórmulas indicadas anteriormente (Q-II), (Q-III), (Q-IV) y (QV) están disponibles comercialmente y/o pueden prepararse usando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia. En particular, los procedimientos para preparar estos compuestos son, por ejemplo, los desvelados en los documentos WO 2010/127855-A2 y Wo 2010/127856-A2. Las partes correspondientes de estas referencias se consideran por la presente como parte de la divulgación.
Todas las reacciones que se pueden aplicar para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden llevar a cabo en las condiciones convencionales con las que está familiarizado el experto en la materia, por ejemplo con respecto a la presión o el orden en que se añaden los componentes. Si es apropiado, el experto en la materia puede determinar el procedimiento óptimo en las condiciones respectivas mediante la realización de pruebas preliminares simples. Los productos intermedios y finales obtenidos usando las reacciones descritas anteriormente en este documento se pueden purificar y/o aislar, si se desea y/o se requiere, usando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia. Los procedimientos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos tales como cromatografía en columna o cromatografía preparativa. Todas las etapas del procedimiento de las secuencias de reacción que se pueden aplicar para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención, así como la respectiva purificación y/o aislamiento de los productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o completamente en una atmósfera de gas inerte, preferentemente en atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención pueden aislarse tanto en forma de sus bases libres como también en forma de sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente aceptables, y además en forma de solvato, tal como hidrato.
Las bases libres de los respectivos compuestos sustituidos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las sales correspondientes, preferentemente sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las bases libres de los respectivos compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y de los correspondientes estereoisómeros se pueden transformar igualmente en las correspondientes sales fisiológicamente aceptables usando el ácido libre o una sal de un aditivo de azúcar, tal como por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
En consecuencia, los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención, tales como los ácidos libres de los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención, pueden convertirse en las correspondientes sales fisiológicamente aceptables por reacción con una base adecuada. Los ejemplos incluyen las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHxR4-x]+, en la cual x = 0, 1,2, 3 o 4 y R representa un residuo alquilo C1-4 ramificado o sin ramificar.
Los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención y de los correspondientes estereoisómeros pueden eventualmente obtenerse, como los correspondientes ácidos, las correspondientes bases o sales de estos compuestos, también en forma de sus solvatos, preferentemente en forma de sus hidratos, por procedimientos convencionales. conocido por el experto en la materia.
Si los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención se obtienen, después de su preparación, en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diversos enantiómeros y/o diastereómeros, se pueden separar y si es apropiado aislarse usando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia. Los ejemplos incluyen procedimientos de separación cromatográfica, en particular procedimientos de cromatografía líquida a presión normal o bajo presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. Estos procedimientos permiten enantiómeros individuales, por ejemplo sales diastereoisómeras formadas por medio de HPLC quiral en fase estacionaria o por medio de cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-1 0 -alcanforsulfónico, para estar separados unos de otros.
Los productos químicos y los componentes de reacción usados en las reacciones y esquemas descritos a continuación están disponibles comercialmente o en cada caso pueden prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Esquema de reacción general 1 (Esquema 1):
Figure imgf000037_0001
En la etapa j01 se puede esterificar un haluro de ácido J-0, en el cual Hal preferentemente representa Cl o Br, usando metanol para formar el compuesto J-I por medio de procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado.
En la etapa j02 , el pivalato de metilo J-I se puede convertir en un oxoalquilnitrilo J-II por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, tal como por ejemplo usando acetonitrilo CH3-CN, si procede en presencia de una base.
En la etapa j03 , el compuesto J-II puede convertirse en un derivado de pirazolilo J-III sustituido con amino por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, tal como por ejemplo usando hidrato de hidrazina, con ciclación.
En la etapa j04 , el compuesto amino J-III se puede convertir primero en una sal de diazonio por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, tal como por ejemplo usando nitrito, y la sal de diazonio se puede convertir en un derivado de pirazolilo sustituido con ciano J-IV con eliminación de nitrógeno usando un cianuro, si procede, en presencia de un reactivo de acoplamiento.
En la etapa j05 , el compuesto J-IV se puede sustituir en la posición N por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo usando un haluro de estructura parcial (QS2), es decir Hal-(QS2), si procede, en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento, en el que Hal es preferentemente Cl, Br o I, o usando un ácido borónico B(OH)2(QS2 ) o un éster de ácido borónico correspondiente, si es apropiado en presencia de un acoplamiento de este modo se puede obtener el reactivo y/o una base y el compuesto JV.
Como alternativa, una segunda ruta de síntesis, en la cual en la etapa k01 se reduce primero un éster K-0 para formar el aldehído K-I por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, usando reactivos de hidrogenación adecuados tales como hidruros metálicos, es adecuada para preparar el compuesto JV.
En la etapa k02 se puede hacer reaccionar el aldehído K-I con una hidrazina KV, la cual se puede obtener en la etapa k05, partiendo de la amina primaria K-IV, por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, para formar la hidrazina K-II por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia con eliminación de agua.
En el paso k03 la hidrazina K-II se puede halogenar, preferentemente clorar, por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia con el doble enlace intacto, tal como por ejemplo usando un reactivo de cloración, tal como NCS, y el compuesto K-III puede obtenerse de esta manera. En la etapa k04, el haluro de hidrazonoilo K-III se puede convertir en un compuesto J-V sustituido con ciano por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo usando un nitrilo sustituido con halógeno, con ciclación.
En la etapa j06 , el compuesto JV se puede hidrogenar por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, usando un catalizador adecuado, tal como paladio/carbón activado o usando reactivos de hidrogenación adecuados, y el compuesto (Q-II) puede obtenerse de esta manera.
En la etapa j07 el compuesto (Q-II) se puede convertir en el compuesto (Q-IV) por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, tal como por ejemplo usando cloroformiato de fenilo, si procede, en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base. Además de los procedimientos desvelados en el presente documento para preparar ureas asimétricas usando cloroformiato de fenilo, existen otros procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado, basados en el uso de derivados de ácido carbónico activado o isocianatos, si procede.
En la etapa j08 , la amina (Q-V) se puede convertir en el compuesto de urea (Q) (en el que A = N). Esto se puede conseguir mediante la reacción con (Q-IV) por medio de procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado, si procede, en presencia de una base.
En el paso j09 , la amina (Q-II) se puede convertir en la amida (Q) (en la que A = CH o C(CH3)). Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con un haluro de ácido, preferentemente un cloruro de fórmula (Q-III) con D = Hal por medio de procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado, si procede, en presencia de una base o por reacción con un ácido de fórmula (Q-III) con D = OH, si procede, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU o CDI, si procede, con adición de una base. Además, la amina (Q-II) se puede convertir en la amida (Q) (en la que A = CH o C(CH3)) por reacción de un compuesto (Q-IIIa) por medio de procedimientos con los que el experto en la materia familiar, si procede, en presencia de una base.
Los compuestos de acuerdo con general formula (Q), en la que A = N, se pueden preparar adicionalmente mediante una secuencia de reacción de acuerdo con el esquema de reacción general 2.
Esquema de reacción general 2 (esquema 2)
Figure imgf000039_0001
En la etapa vi el compuesto (Q-V) se puede convertir en el compuesto (Q-Va) por medio de procedimientos conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo usando cloroformiato de fenilo, si procede, en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base. Además de los procedimientos desvelados en el presente documento para preparar ureas asimétricas usando cloroformiato de fenilo, existen otros procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado, basados en el uso de derivados de ácido carbónico activado o isocianatos, si procede.
En la etapa v2 la amina (Q-II) se puede convertir en el compuesto de urea (Q) (en el que A = N). Esto se puede lograr mediante la reacción con (Q-Va) por medio de procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado, si procede, en presencia de una base.
Los procedimientos con los que el experto en la materia está familiarizado para llevar a cabo las etapas de reacción j01 a j09 y también k01 a k05 así como v i y v2 pueden inferirse de los trabajos convencionales sobre química orgánica tales como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6a edición, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Partes A y B, Springer, 5a edición, 2007; equipo de autores, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Además, las bases de datos comunes pueden publicar otros procedimientos y también referencias bibliográficas, tales como, por ejemplo, la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinder® de la American Chemical Society, Washington, EE. u U.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no deben interpretarse como limitantes de su ámbito.
La indicación "equivalentes" ("eq." o "eq" o "equiv.") significa equivalentes molares, "TA" o "ta" significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C), "M" son indicaciones de concentración en mol/l, "ac." significa acuoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "conc." significa concentrado.
Más abreviaturas:
d días
AcOH ácido acético
BH3 -S(CH3)2 complejo borano-metil sulfuro (BH3-DMS)
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
salmuera una solución acuosa saturada de cloruro sódico
n-BuLi n-butillitio
CC cromatografía en columna sobre gel de sílice
CH3COOK acetato potásico
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
éter éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora u horas
CG cromatografía gaseosa
HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt N-hidroxibenzotriazol
H2O agua
m/z relación masa a carga
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo
min o min. minutos
EM espectrometría de masas
NBS N-bromosuccinamida
TEA trietilamina
NiBr2 bipy complejo de bromuro de níquel (II) y 2,2'-bipiridina
NMO N-metilmorfolina-W-óxido
NMP N-metil-2-pirrolidona
Pd / C paladio sobre carbón
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(dppDCl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PE éter de petróleo
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TBDMSCl cloruro de ferc-butildimetilsililo
TLC cromatografía de capa fina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
v/v volumen a volumen
p/p peso en peso
Los rendimientos de los compuestos preparados no se optimizaron.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Todos los materiales de partida que no se describen explícitamente estaban disponibles comercialmente (los detalles de proveedores como, por ejemplo, Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. pueden encontrarse en la base de datos Symyx® Available Chemicals de MDL, San Ramon, US o la base de datos SciFinder® de ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita con precisión en la bibliografía especializada (las pautas experimentales se pueden encontrar en la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinder® de ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o se puede preparar usando los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia.
La fase estacionaria utilizada para la cromatografía en columna fue gel de sílice 60 (0,04 - 0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de disolventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.
Todos los productos intermedios y compuestos ejemplares se caracterizaron analíticamente por medio de espectroscopia de RMN 1H. Además, se llevaron a cabo pruebas de espectrometría de masas (EM, m/z para [M H]+) para todos los compuestos ejemplares y productos intermedios seleccionados.
Síntesis de productos intermedios seleccionados:
1. Síntesis de (3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (etapas ¡01-Í06)
Etapa j01: Se añadió gota a gota cloruro de pivaloilo (J-0) (1 equiv., 60 g) a una solución de metanol (120 ml) dentro de 30 min a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la adición de agua (120 ml), la fase orgánica separada se lavó con agua (120 ml), se secó sobre sulfato sódico y se destiló conjuntamente con diclorometano (150 ml). El producto líquido J-I se pudo obtener con una pureza del 99 % (57 g).
Etapa j02 : Se disolvió NaH (50 % en aceite de parafina) (1,2 equivalentes, 4,6 g) en 1,4-dioxano (120 ml) y la mezcla se agitó durante unos pocos minutos. Se añadió gota a gota acetonitrilo (1,2 equivalentes, 4,2 g) en 15 min y la mezcla se agitó durante 30 min más. Se añadió gota a gota el pivalato de metilo (J-I) (1 equivalente, 10 g) en 15 min y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la reacción completa, la mezcla de reacción se colocó en agua helada (200 g), se acidificó a pH 4,5 y se extrajo con diclorometano (12 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se destilaron y después de recristalizar en n-hexano (100 ml) se pudieron obtener 5 g del producto (J-II) (rendimiento del 51%) como una sustancia sólida de color pardo.
Etapa j03 : A temperatura ambiente, se recogió 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (J-II) (1 equivalentes, 5 g) en etanol (100 ml), se mezcló con hidrato de hidrazina (2 equivalentes, 4,42 g) y se sometió a reflujo durante 3 h. El residuo obtenido después de la retirada del etanol por destilación se recogió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró al vacío y el producto (J-III) (5 g, rendimiento del 89 %) se obtuvo en forma de un sólido de color rojo claro después de la recristalización en n-hexano (200 ml).
Etapa j04 : Se disolvió 3-terc-butil-1H-pirazol-5-amina (J-III) (1 equivalentes, 40 g) en HCI diluido (120 ml de HCI en 120 ml de agua) y se mezcló gota a gota con NaNO2(1,03 equivalentes, 25 g en 100 ml) a 0 - 5 °C durante un periodo de 30 min. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se neutralizó con Na2CO3. Una sal de diazonio obtenida por reacción de KCN (2,4 equivalentes, 48 g), agua (120 ml) y CuCN (1,12 equivalentes, 31 g) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción dentro de 30 min y la mezcla se agitó durante un adicional de 30 min a 75 °C. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. La purificación (gel de sílice: malla de 100-200, eluyente: acetato de etilo al 20 %/n-hexano) del residuo por cromatografía en columna produjo un sólido de color blanco (J-IV) (6,5 g, 15 %).
Etapa j05 (procedimiento 1):
Se añadió 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol) a una suspensión de NaH (60 %) (12,5 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota 1-yodo-3-clorobenceno (37,5 mmol) a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min a 100 °C, la mezcla de reacción se mezcló con agua (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y solución sat. de NaCl (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: malla de 100-200, eluyente: diversas mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el disolvente móvil) y se obtuvo el producto J-V.
Etapa j05 (procedimiento 2):
Una mezcla de 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol), un ácido borónico B(OH)2(3-clorofenilo) o un éster de ácido borónico correspondiente (20 mmol) y acetato de cobre (II) (15 mmol) se colocó en diclorometano (200 ml), se mezcló con piridina (20 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 16 h. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: malla de 100-200, eluyente: diversas mezclas de acetato de etilo y ciclohexano como el disolvente móvil) y el producto J-V se obtuvo de este modo.
Etapa j06: (procedimiento 1):
Se disolvió J-V junto con paladio sobre carbón (10 %, 500 mg) y HCl concentrado (3 ml) en metanol (30 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla de 100-200, eluyente: acetato de etilo) y el producto (U-II) se obtuvo de esta manera.
Etapa j06: (procedimiento 2):
Se disolvió J-V en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió a la misma BH3 -S(CH3)2 (2,0 M en tetrahidrofurano, 3 ml, 3 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h, se añadió a la misma HCl ac. 2 N (2 N) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un adicional de 30 minutos. La mezcla de reacción se mezcló con una solución ac. de NaOH (2 N) y se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución ac. sat. de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice: malla de 100-200, eluyente: diversas mezclas de diclorometano y metanol como el disolvente móvil) y el producto (U-II) se obtuvo de este modo.
Los siguientes productos intermedios adicionales se sintetizaron/pueden sintetizarse de una manera similar usando el procedimiento descrito anteriormente en el punto 1:
Figure imgf000042_0001
2. Síntesis de 1-(3-clorofenil)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l-metanam¡na (etapas k01-k05 y ¡06)
Etapa k01: Se d¡solv¡ó LAIH (h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o) (0,25 equivalentes, 0,7 g) en éter d¡etíl¡co seco (30 ml) en atmósfera de gas protector y se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón obten¡da se recog¡ó en éter d¡etíl¡co (20 ml). Se recog¡ó et¡l-2,2,2-tr¡fluoroacetato (K-0) (1 equ¡valente, 10 g) en éter d¡etíl¡co seco (20 ml) y se añad¡ó gota a gota a la suspens¡ón a -78 °C durante un per¡odo de 1 h. Después, la mezcla se ag¡tó durante un ad¡c¡onal de 2 h a -78 °C. Después, se añad¡ó gota a gota etanol (95 %) (2,5 ml), la mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se colocó en agua enfr¡ada con h¡elo (30 ml) con H2SO4 concentrado (7,5 ml). La fase orgán¡ca se separó y se concentró al vacío y el producto de reacc¡ón K-I se ¡ntrodujo ¡nmed¡atamente en la s¡gu¡ente etapa de reacc¡ón k02.
Etapa k05: Se d¡solv¡ó 3-cloroan¡l¡na (K-IV) (1 equivalente, 50 g) de -5 a 0 °C en HCI concentrado (300 ml) y se ag¡tó durante 10m¡n. Una mezcla de NaNO2 (1,2 equ¡valentes, 32,4 g), agua (30 ml), S n C h ^ ^ O (2,2 equ¡valentes, 70,6 g) y HCI concentrado (100 ml) se añad¡ó gota a gota durante un per¡odo de 3 h m¡entras se mantenía la temperatura. Después de ag¡tar durante un ad¡c¡onal de 2 h de -5 a 0 °C, la mezcla de reacc¡ón se ajustó a pH 9 usando una soluc¡ón de NaOH y se extrajo con acetato de et¡lo (250 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna (gel de síl¡ce: malla de 100-200, eluyente: acetato de et¡lo al 8 %/n-hexano) produjo 40 g (72 %) de (3-clorofen¡l)h¡draz¡na (K-IV) en forma de un ace¡te de color pardo.
Etapa k02: El aldehído (K-I) (2 equivalentes, 300 ml) obten¡do a part¡r de k01 y (3-clorofen¡l)h¡draz¡na (K-IV) (1 equivalente, 20 g) se pus¡eron en etanol (200 ml) y se calentaron a reflujo durante 5 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío, el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce: malla de 1 0 0 -2 0 0 , eluyente: n-hexano) y el producto (25 g, 72 %) K-II se obtuvo en forma de un ace¡te de color pardo.
Etapa k03: La h¡draz¡na K-II (1 equivalente, 25 g) se d¡solv¡ó en d¡met¡lformam¡da (125 ml). Se añad¡ó en porc¡ones N-clorosucc¡n¡m¡da (1,3 equivalentes, 19,5 g) a temperatura amb¡ente dentro de 15 m¡n y la mezcla se ag¡tó durante 3 h. La d¡met¡lformam¡da se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se recog¡ó en acetato de et¡lo. El acetato de et¡lo se ret¡ró al vacío, el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce: malla de 1 0 0 -2 0 0 , eluyente: n-hexano) y el producto K-III (26,5 g, 92 %) se obtuvo en forma de un ace¡te de color rosa.
Etapa k04: A temperatura amb¡ente, el cloruro de h¡drazonoílo K-III (1 equivalente, 10 g) se recog¡ó en tolueno (150 ml) y se mezcló con 2-cloroacr¡lon¡tr¡lo (2 equ¡valentes, 6,1 ml) y tr¡et¡lam¡na (2 equivalentes, 10,7 ml). Esta mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 h a 80 °C. Después, la mezcla se d¡luyó con agua (200 ml) y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía en columna (gel de síl¡ce: malla de 100-200, eluyente: acetato de et¡lo al 5 %/nhexano) y el producto (5,5 g, 52 %) se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco J-V.
Etapa j06 (procedimiento 3):
El carbon¡tr¡lo J-V (1 equivalente, 1 g) se d¡solv¡ó en una soluc¡ón de amon¡aco metanól¡co (150 ml, 1:1) y se h¡drogenó en un H-cube (1 MPa, 80 °C, 1 ml/m¡n, 0,25 mol/l). Después de la ret¡rada del d¡solvente al vacío, se pudo obtener (1-(3-clorofen¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)metanam¡na (II) en forma de un sól¡do de color blanco (0,92 g, 91 %).
Los s¡gu¡entes productos ¡ntermed¡os ad¡c¡onales se s¡ntet¡zaron/pueden s¡ntet¡zarse de una manera s¡m¡lar usando el proced¡m¡ento descr¡to anter¡ormente en el punto 2 :
Figure imgf000042_0002
3. Preparac¡ón de met¡l fen¡l(3-terc-but¡l-1-(3-clorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)met¡lcarbamato
Figure imgf000043_0001
Etapa a: A una solución de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (5 g, 18 mmol) en dimetilformamida (25 ml), se le añadió carbonato potásico (9,16 g, 66 mmol, 3,5 equiv.) y se enfriaron los contenidos a 0 °C. Después, se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (3,28 g (2,65 ml), 20 mmol, 1,1 equivalentes) durante 15 minutos y la mezcla de reacción global se agitó durante otros 15 minutos a 0 °C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 20 %-n-hexano). Tras la finalización de la reacción, los contenidos de reacción se filtraron, el filtrado se diluyó con agua fría (100 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido, se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: malla de 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10 % en n-hexano) para producir el producto requerido en forma de un sólido de color blanco (3,2 g, 45 %).
4. Pre
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Etapa a: A una solución de etóxido sódico (recién preparada disolviendo sodio (1 g, 8,2 mmol, 1,2 equivalentes) en etanol (30 ml)), se le añadió oxalato de dietilo (0,92 ml, 6,85 mmol, 1 equivalente) a temperatura ambiente seguido de la adición de ciclopropil metil cetona (0,74 ml, 7,5 mmol, 1,1 equivalentes) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió agua enfriada con hielo (10 ml) y se evaporó etanol a presión reducida. La capa acuosa residual se diluyó con HCl ac. 2 N (15 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un líquido de color pardo pálido (400 mg, 31 %).
Etapa b: A una solución del producto de la etapa a (200 mg, 0,543 mmol, 1 equivalente) en etanol (8 ml), se le añadió clorhidrato de metoxilamina (solución al 30 % en agua, 0,4 ml, 0,651 mmol, 1,2 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se evaporó etanol a presión reducida y la capa acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un líquido de color amarillo pálido (180 mg, 78 %).
Etapa c: Una mezcla del producto de la etapa b (1,1 g, 5,164 mmol, 1 equivalente) y clorhidrato de 3-clorofenil hidrazina (1,84 g, 10,27 mmol, 2 equivalentes) se recogió en ácido acético (20 ml), 2-metoxi etanol (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla de 100-200; eluyente: acetato de etilo-éter de petróleo (4:96)) proporcionó un semisólido de color pardo pálido (1,15 g, 77 %).
Etapa d: A una solución del producto de la etapa c (2,5 g, 8,62 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (15 ml) - metanol (9 ml) - agua (3 ml), se le añadió hidróxido de litio (1,08 g, 25,71 mmol, 3 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el pH del residuo se ajustó a ~3 con HCl acuoso 2 N (1,2 ml). La capa acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml); la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanquecino (1,4 g, 62 %).
Etapa e: A una solución del producto de la etapa d (1,4 g, 5,34 mmol, 1 equivalente) en 1,4-dioxano (30 ml), se le añadieron piridina (0,25 ml, 3,2 mmol, 0,6 equivalentes) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,4 ml, 6,37 mmol, 1,2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió bicarbonato de amonio (0,84 g, 10,63 mmol, 2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (20 ml), agua (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: malla de 100-200; eluyente: acetato de etilo-éter de petróleo (16:84)) dio un sólido de color blanco (1 g, 72 %).
Etapa f: A una solución del producto de la etapa e (2 g, 7,66 mmol, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (25 ml), se le añadió BH3.DMS (1,44 ml, 15,32 mmol, 2 equivalentes) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió metanol (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter (15 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (3 ml) (pH de la mezcla de reacción ~4). El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (5 ml, tres veces) para dar el compuesto de sal clorhidrato en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 28 %).
Síntesis de compuestos ejemplares:
1. Preparación de amidas (A = CH o C(CHs))
Instrucciones generales para hacer reaccionar aminas de fórmula general (Q-II) con ácidos carboxílicos de fórmula general o derivados de ácido carboxílico de fórmula general (Q-III) para formar compuestos de fórmula general (Q), en la que A = CH o C(CH3) (amidas), como en el esquema 1 (etapa j09).
1.1 Procedimiento A:
El ácido de fórmula general (Q-III) (1 equivalente), la amina de fórmula general (Q-II) (1,2 equivalentes) y EDCI (1,2 equivalentes) se agitaron en DMF (10 mmol de ácido/20 ml) durante 12 horas a TA y posteriormente se le añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo repetidamente con EtOAc, la fase acuosa se saturó NaCl y posteriormente se volvió a extraer con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc/hexano en diferentes proporciones, tales como 1:2) y el producto (Q) se obtuvo de este modo.
1.2 Procedimiento B:
El ácido de fórmula general (Q-III) (1 equivalente) y la amina de fórmulas generales (Q-II) (1,1 equivalentes) se disolvieron en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 ml) y se mezclaron con EDCI (1,5 equivalentes), HOBt (1,4 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y el producto en bruto se purificó por medio de por medio de cromatografía en columna (SiO2 , nhexano/EtOAc en diferentes proporciones, tales como 2:1) y (Q) se obtuvo de este modo.
1.3 Procedimiento C:
El ácido de fórmula general (Q-III) (1 equivalente) se mezcló primero con un agente clorante, preferentemente con cloruro de tionilo y la mezcla obtenida de este modo se hirvió a reflujo y el ácido (Q-III) se convirtió de este modo en el correspondiente cloruro de ácido. La amina de fórmulas generales (Q-II) (1,1 equivalentes) se disolvió en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 ml) y se mezcló con trietilamina (3 equivalentes) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y el producto en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2, n-hexano/EtOAc en diferentes proporciones, tales como 2:1) y (Q) se obtuvo de este modo.
1.4 Procedimiento D:
El fenil éster (Q-III) (1 equivalente) y la amina correspondiente (Q-II) (1,1 equivalentes) se disolvieron en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 ml) y se agitaron durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1,5 equivalentes). Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo obtenido se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc/hexano en diferentes proporciones, tales como 1:1) y (Q) se obtuvo de este modo.
2. Preparación de ureas (A = N)
Instrucciones generales para hacer reaccionar aminas de fórmula general (Q-II) o (Q-V) con cloroformiato de fenilo para formar compuestos de fórmula (Q-IV) o (Q-Va) (esquema 1, etapa j07 y esquema 2, etapa v1) y la reacción posterior de compuestos de fórmula (Q-IV) con aminas de fórmula general (Q-V) (esquema 1, etapa j08) o de compuestos de fórmula (Q-Va) con aminas de fórmula general (Q-II) (esquema 2, etapa v2) para formar compuestos de fórmula general (Q), en la que A = N:
Etapa j07/etapa v1: La amina de fórmula general (Q-II) o (Q-V) (1 equivalente) se colocó en diclorometano (10 mmol de amina en 70 ml) y se le añadió cloroformiato de fenilo (1,1 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 30 min. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (SiO2, éter dietílico/hexano en diferentes proporciones, tales como 1: 2) y se obtuvo de este modo (Q-IV) o (Q-Va).
Etapa j08/etapa v2: El fenil éster del ácido carbámico (Q-IV) o (Q-Va) obtenido (1 equivalente) y la amina correspondiente (Q-V) o (Q-II) (1,1 equivalentes) se disolvieron en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente después de la adición de DBU (1,5 equivalentes). Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc/hexano en diferentes proporciones, tales como 1:1) y (Q) se obtuvo de este modo.
Síntesis de los compuestos ejemplares:
Los compuestos ejemplares A1 a A159 se obtuvieron mediante uno de los procedimientos desvelados antes y después. El experto en la materia sabe qué procedimiento debe emplearse para obtener un compuesto ejemplar particular.
Los compuestos A27, A54, A55, A56, A57, A58, A59, A63, A65, A66, A70, A80, A82 y A96 son compuestos de la invención.
Síntesis detallada de compuestos ejemplares seleccionados
Síntesis del ejemplo A17: 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-urea
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Etapa 1: A una solución en agitación de (3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A18) (81 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (7 ml) se le añadió TEA (0,17 ml, 1,2 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilcarbamato de fenilo (95 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente EtOAc/n-hexano 1:1) para producir el ejemplo A17 (121 mg; 83 %).
Síntesis del ejemplo A18: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-urea
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: A una suspensión en agitación de metil glicol (2,2 ml, 28,28 mmol, 1,5 equiv.) y K2CO3 (7,8 g, 56,60 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (20 ml) se le añadió 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (3,0 g, 18,85 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se lavó con n-pentano (30 ml) para obtener 2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno (3 g, 74 %, en forma de un sólido; sistema TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,2).
Etapa 2: A una solución en agitación de 2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno (2,5 g, 11,62 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (20 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (500 mg) y se agitó en atmósfera de gas hidrógeno durante 16 h a TA. El catalizador se filtró sobre una capa de celite y el filtrado se concentró para conseguir 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina (2,0 g, 93,9 %; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,3).
Etapa 3: A una solución en agitación de 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina (2,0 g, 10,8 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (50 ml) se le añadieron piridina (2,5 ml, 32,4 mol, 3,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (1,36 ml, 10,8 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C y se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (20 ml) y se evaporó de nuevo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para producir 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilcarbamato de fenilo (2,7 g, 76,8 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,5).
Etapa 4: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,327 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5,0 ml) se le añadió TEA (1,36 ml, 0,981 mmol, 3,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0,327 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina neutra usando MeOH/CHCh (1:9) como eluyente para producir 1-((1 -(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)-fenil)urea (ejemplo A18) (85 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: MeOH/CHCla(1:9), Fr: 0,5).
Síntesis del ejemplo A25: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-fenil]-urea
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de 1 (300 mg, 1,91 mmol) en DMF anhidra se le añadieron hidruro sódico (99 mg, 2,48 mmol) y 3-cloro-1,2-propanodiol 2 (0,21 ml, 2,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente cuando la reacción se finalizó. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente del filtrado se retiró a baja presión. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir 3 (234 mg, 53 %).
Etapa 2: Se disolvió el material de partida 3 (234 mg, 1,01 mmol) en MeOH. Se añadió Pd/C (23 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en H2. La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 4 deseado. (202 mg, 99 %)
Etapa 3: Se disolvió el compuesto 4 (202 mg, 1,00 mmol) en MeCN. A la mezcla de reacción se le añadieron piridina (0,09 ml, 1,10 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,14 ml, 1,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto puro 5. (81 mg, 25 %)
Etapa 4: A una solución del compuesto 5 (40 mg, 0,12 mmol) en DMF se le añadieron DMAP (15 mg, 0,12 mmol) y amina 6 (38 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche (aproximadamente 12 - 15 h). La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto puro 7 (57 mg, 90 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 88,70 (s, 1 H, Ar-NH), 7,74 (s, 1 H, Ar-H), 7,61 (m, 3 H, Ar-H), 7,40 (dd, 1 H, J1 = 13,92 Hz, J2 = 2,19 Hz, Ar-H), 7,05 (t, 1 H, J = 9,15 Hz, Ar-H), 6,98 (m, 1 H, Ar-H), 6,81 (s, 1 H, Ar-H), 6,72 (t, 1 H, J = 5,49 Hz, Ar-H), 5,10 (m, 1 H, R-CH(OH)-R'), 4,60 (t, 1 H, J = 8,61 Hz, R-CH-O), 4,38 (m, 3 H, ArO-CH y R-CH(OH)-R'), 4,28 ~ 4,16 (m,2 H, Ar-CH2)
Síntesis del ejemplo A30: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-acetamida
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: Una mezcla de ferc-butóxido potásico (5,58 g) en NMP (40 ml) se enfrió en nitrógeno a -20 °C. Se añadió lentamente una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (2 g) y ferc-butilcloroacetato (3 ml) en NMP (40 ml) de -10 °C a -20 °C. Después de 30 minutos, se añadió una porción adicional de ferc-butóxido potásico (1,59 g). La masa de reacción se inactivó en 30 ml de HCl 2 M y 20 g hielo picado, después se añadieron 40 ml de n-hexano y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con n-hexano (2x30 ml). La capa de n-hexano combinado se lavó con salmuera (2x20 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se lavó con 20 ml hexano. Después, el disolvente se evaporó y se purificó por CC para dar el compuesto deseado 2 (2,17 g) en forma de un líquido amarillo con un rendimiento del 60 %.
Etapa 2: Se añadió Pd al 10 %/C a una solución de 2 (2,17 g) en metanol y la mezcla se cargó con H2 (gas). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, la mezcla se filtró usando Celite y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 3 (959 mg) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 44 %.
Etapa 3: A una solución de p-TsOHH2O (2,15 g, 11,28 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadió 3 (959 mg, 3,76 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 10-15 °C y a esta se le añadió, gradualmente, una solución de NaNO2 (519 mg, 7,52 mmol) y Kl (1,56 g, 9,4 mmol) en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se dejó que llegara a 20 °C y se agitó hasta que se consumió el material de partida. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron H2O (50 ml), NaHCO3 ( 1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S2O3 (2 M, 10 ml). El yoduro aromático precipitado se retiró por filtración y la mezcla se extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 4 (474 mg) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 38 %.
Etapa 4: El compuesto 4 (474 mg), Pd2(dba)3 (2 mol%), dppf (4 mol%), polvo de Zn (12 mol%) y Zn(CN)2 (1,5 equiv.) se pusieron en un matraz que se lavó abundantemente con N2. Se añadió DMA (0,02 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 120 °C en atmósfera de N2 con agitación vigorosa hasta que la TLC mostró la desaparición de 4 (15 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y después se lavó con una solución 2 N de NH4OH y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 , la solución de acetato de etilo se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por CC usando un disolvente mezcla de acetato de etilo y n-hexano para proporcionar 5 (260 mg) en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 78 %).
Etapa 5: El compuesto 5 (260 mg) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (7 ml) se agitó durante 18 h a aproximadamente 25 °C. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla para retirar el exceso de HCI durante 7 h, después la mezcla se concentró. Se retiró por destilación tolueno (2 ml), después el residuo se agitó con hexano (2 ml) durante 10 minutos. El hexano se decantó, y el residuo se agitó con hexano (1 ml) durante 10 minutos. Después el hexano se decantó. El residuo se agitó con tolueno (1,5 ml) durante 2 h a aproximadamente 25 °C. El sólido se filtró y se lavó con 1:1 de tolueno/hexano (10 ml), después se secó al vacío para dar el compuesto deseado 6 (160 mg) en forma de un sólido de color pardo claro con un rendimiento del 80 %.
Etapa 6: Una solución del ácido carboxílico 6 (1,0 equiv.) en DCM se enfrió en un baño de hielo y se añadieron consecutivamente EDC (1,05 equiv.), HOBt (1,05 equiv.), TEA (3 equiv.) y 7 (1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NaHCOa, HCl 0,5 N y después, agua y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente seguido de CC usando (EtOAc/n-hexano) proporcionó el 8 (230 mg) en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 62 %).
Etapa 7 : El compuesto 8 (1,206 g) se suspendió en 1:1 de EtOH/NaOH 4 N (20 ml) y se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de que se completara, la reacción se concentró para retirar EtOH y después se puso en un baño de hielo y se neutralizó a pH=7 mediante la adición de HCl conc. El volumen de reacción se dobló mediante la adición de agua y se dejó enfriar en el baño de hielo antes de la acidificación por HCl 1 N a pH=4-5, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída se secó sobre Na2SO4 y se retiró EtOAc por evaporación. La amida 9 deseada, se obtuvo en forma de un aceite de color pardo y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8: A una solución en agitación de 9 (1 equiv.) en metanol, en enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,5 equiv.) durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0 °C, se retiró el baño de hielo y se continuó la reacción a 40 °C durante 4 h, se retiró por destilación el metanol y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. El secado (MgSO4) y la evaporación del acetato de etilo y purificación por cromatografía en columna (EtOAc/n-hexano) dio el éster 10 (76 mg) en forma pura como un sólido de color pardo (rendimiento del 30 %.
Etapa 9: Una solución del compuesto 10 (76 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro se añadió gota a gota a hidruro de litio y aluminio (1,5 equiv.) en THF anhidro a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de eso, se añadió lentamente salmuera a 0 °C, después se retiró THF por evaporación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica extraída se secó sobre Na2SO4 y el acetato de etilo se retiró por evaporación. El residuo se purificó por CC (EtOAc/ n-hexano) y el producto 11 (43 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (300 Mh z , CD3OD): 87,58 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,45 (d, J = 2,19 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 2,19 Hz, 2H).
Síntesis del ejemplo A33: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-propionamida
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de 1 (6 g, 28,15 mmol) en 60 ml de metanol, en enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (5,12 ml, 70,37 mmol) durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, se destiló metanol y se añadieron 60 ml de agua. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera. Después del secado (sobre MgSO4) y la evaporación del acetato de etilo y la purificación del residuo por CC, 2 se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 98 %.
Etapa 2: Se añadió Pd al 10 %/C a una solución de 2 en metanol y la mezcla se cargó con H2 (gas). Después de agitar la mezcla de reacción durante 6 h, la mezcla se filtró usando Celite y el residuo se purificó por Ce para obtener 3 , obtenido en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 90 %.
Etapa 3: A una solución de p-TsOH.H2O (6,45 g, 34 mmol) en Me CN (20 ml) se le añadió 3 (11,3 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 10-15 °C y a esta se le añadió, gradualmente, una solución de NaNO2 (1,56 g, 22,6 mmol) y Kl (4,69 g, 28,3 mmol) en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se dejó que llegara a 20 °C y se agitó hasta que se consumió el material de partida. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron H2O (50 ml), NaHCO3 (1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S2O3 (2 M, 10 ml). El sólido precipitado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CC usando EtOAc/n-hexano como sistema disolvente para dar el producto deseado 4 en forma de un aceite de color amarillo (2,19 g, rendimiento del 63 %).
Etapa 4: El compuesto 4, Pd2(dba)3 (2 mol%), dppf (4 mol%), polvo de Zn (12 mol%) y Zn(CN)2 (1,5 equiv.) se pusieron en un matraz que se lavó abundantemente con N2. Se añadió DMA (0,02 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 120 °C en atmósfera de N2 con agitación vigorosa hasta que la TLC mostró la desaparición de 4 (15 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y después se lavó con una solución 2 N de NH4OH y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la solución de acetato de etilo se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por CC usando un disolvente mezcla de acetato de etilo y n-hexano para proporcionar 2-(4-ciano-3-fluorofenil)propanoato de metilo 5 en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 80 %).
Etapa 5: A una solución de 5 (2,15 g, 10,4 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron una mezcla de 20 ml de disolventes de THF y H2O (1:1) y LO H H 2O (1,09 g, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, a la mezcla de reacción se le añadió H2O (50 ml), se enfrió y se acidificó por HCl diluido hasta un pH de 1-2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Mg2SO4) y se concentró al vacío para obtener el producto 6 en forma de un sólido de color blanquecino (1,98 g, rendimiento del 99 %). El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional
Etapa 6: Una solución del ácido carboxílico 6 (1,0 equiv.) en DCM se enfrió en un baño de hielo y se añadieron consecutivamente EDC (1,05 equiv.), HOBt (1,05 equiv.), TEA (3 equiv.) y 7 (1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NaHCOa, HCl 0,5 N y después, agua y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente seguido de CC (EtOAc/n-hexano) proporcionó la amida deseada 8 en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 60 %).
Etapa 7: El compuesto 8 (1,206 g) se suspendió en 1:1 de EtOH/NaOH 4 N (20 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de que se completara, la mezcla se concentró para retirar EtOH y después, se puso en un baño de hielo y se neutralizó pH=7 mediante la adición de HCl conc. El volumen de reacción se dobló mediante la adición de agua y se dejó enfriar en el baño de hielo antes de la acidificación por HCl 1 N a pH= 4-5, después la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica extraída se secó sobre Na2SO4 y se retiró EtOAc por evaporación. El residuo se purificó por CC (MeOH/DCM =1:10) y el producto deseado 9 se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (1,067 g, rendimiento del 85 %).
Etapa 8: A una solución en agitación de 9 (1 equiv.) en metanol, en enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,5 equiv.) durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0 °C, el baño de hielo se retiró y la agitación se continuó a 40 °C durante 4 h, después se destiló metanol y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. El secado (sobre MgSO4) y evaporación del acetato de etilo y la purificación por CC (EtOAc/n-hexano) dio el éster 10 en forma pura como un sólido de color blanco (rendimiento del 58 %).
Etapa 9: Una solución del compuesto 10 (1 equiv.) en THF anhidro se añadió gota a gota a hidruro de litio y aluminio (1,5 equiv.) en THF anhidro a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de eso, se añadió lentamente salmuera a 0 °C, después el THF se retiró por evaporación y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica extraída se secó sobre Na2SO4 y el acetato de etilo se retiró por evaporación. El residuo se purificó por CC (EtOAc/n-hexano) y el producto deseado 11 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 87,39-7,45 (m, 4H), 7,29 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,58 (s, NH), 4,76 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 4,39-4,53 (m, 2H), 3,52 (c, J = 6,96 Hz, 1H), 1,84 (t, J = 6,04 Hz, OH), 1,49 (d, J = 7,14 Hz, 3H).
Síntesis del ejemplo A46: 2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-N-((1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanamida
Figure imgf000051_0001
Etapa 1:A una mezcla de (3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (501 mg, 1,89 mmol, 1 equiv.), ácido 4-fluorofenilborónico (529 mg, 3,78 mmol, 2 equiv.) y acetato de cobre (517 mg, 2,83 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (28 ml) se le añadió piridina (301 mg, 0,301 ml, 3,78 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice, la torta de filtro se lavó con 250 ml de diclorometano y el disolvente del filtrado se evaporó para dar (1-(4-fluorofenil)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de tere-butilo (501 mg, 74 %).
Etapa 2: En 9 ml de dioxano, se disolvió (1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terebutilo (501 mg, 1,39 mmol) y se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (2,27 ml, c = 4 mol/l, 9,06 m ml, 6,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se filtró, la torta de filtro se lavó con éter (2 x 15 ml) y se secó para dar clorhidrato de (1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (188 mg, 46 %).
Etapa 3: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (101 mg, 0,342 mmol, 1,0 equiv.) en THF/DMF (1/20, v/v, 2,8 ml) se le añadieron ácido 2-(3-fluoro-4- hidroximetil)fenil)propiónico (68 mg, 0,348 mmol, 1,02 equiv.), HOBt (46 mg. 0,342 mmol, 1 equiv.), TBTU (151 mg, 0,342 mmol, 1 equiv.) y DIPEA (0,232 ml, 176 mg, 1,37 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se agitó durante 3 d a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x 20 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:1) como eluyente) para dar 2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-N-((1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanamida (119 mg, 79 %).
Síntesis del ejemplo A50: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(hidroximetil)-3-metoxi-fenil]-propionamida
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de 1 (3 g, 19,590 mmol) en DMF se le añadieron tere-butóxido potásico (8,792 g, 78,36 mmol) y 2-cloropropionato de etilo (2,5 ml, 19,59 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a - 30 °C, después se añadió a la mezcla 2-cloropropionato de etilo (0,25 ml, 1,959 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 2 (683 mg) con un rendimiento del 14 %.
Etapa 2: A una solución en agitación de 2 (683 mg, 2,697 mmol) en tetrahidrofurano y etanol como codisolvente, se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (70 mg). La mezcla se cargó con un globo de H2 (gas). La mezcla resultante se agitó durante 15 h, después se filtró usando celite. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 3 (447 mg) con un rendimiento del 74 %.
Etapa 3: A una solución en agitación de 3 (447 mg, 2,002 mmol) en MeCN y agua se le añadieron p-TsOHH2O (1,142 g, 6,006 mmol), nitrito sódico (276 mg, 4,004 mmol) y yoduro potásico (831 mg, 5,005 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 4 (468 mg) con un rendimiento del 70 %.
Etapa 4: A una solución en agitación de 4 (626 mg, 1,873 mmol) en DMF se le añadieron cianuro de cinc (227 mg, 1,929 mmol) y Pd(PPh3)4 (216 mg, 0,1873 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 36 h a 120 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc. La mezcla se filtró usando un lecho de celite. El filtrado se disolvió en EtOAc y se extrajo con NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 5 (222 mg) con un rendimiento del 51 %
Etapa 5: A una solución en agitación de 5 (222 mg, 0,952 mmol) en codisolvente con THF y agua (1:1) se le añadieron hidróxido sódico (95 mg, 2,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, después se acidificó a un pH de 3-4 con AcOH. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 6 (188 mg) con un rendimiento del 96 %.
Etapa 6: A una solución en agitación de 6 (108 mg, 0,526 mmol) y 7 (160 mg, 0,578 mmol) en acetonitrilo se le añadieron EDC (151 mg, 0,789 mmol), HOBt (106 mg, 0,789 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,315 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El residuo disuelto en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 8 (194 mg) con un rendimiento del 80 %.
Etapa 7: A una solución en agitación de 8 (194 mg, 0,419 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron NaOH 4 N (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó a un pH de 4-5 mediante HCl 1 N. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 9 (218 mg) con un rendimiento del 99 %.
Etapa 8: A una solución en agitación de 9 (218 mg, 0,452 mmol) en metanol se le añadieron cloruro de tionilo (0,08 ml, 1,131 mmol) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 35 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, después el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El disolvente del filtrado se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 10 (145 mg) con un rendimiento del 65 %.
Etapa 9: A una solución en agitación de 10 (145 mg, 0,292 mmol) en tetrahidrofurano, enfriada a 0 °C, se le añadió hidruro de litio y aluminio (17 mg, 0,438 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadieron agua y NaOH 4 N a la mezcla para inactivarla. El residuo se disolvió en EtOAc, después se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo 11 (111 mg) con un rendimiento del 81 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 87,42 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J=7,5 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,67 (d, 2H, J=6,21 Hz), 4,44 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (c, 1H), 2,24 (t, 1H), 1,50 (d, 3H).
Síntesis del ejemplo A59: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de 2-fluoro-4-mtrobenzoato de metilo (10,0 g, 49,7 mmol, 1 equiv.) en metanol (100 ml) se le añadió borohidruro sódico (9,40 g, 248,7 mmol, 5 equiv.) a TA y se agitó durante 4 h. El metanol se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml x 2), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se evaporó al vacío para conseguir (2-fluoro-4-nitrofenil)metanol (8 g, 94 %, sólido de color blanquecino; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,30).
Etapa 2: A una solución en agitación de (2-fluoro-4-nitrofenil)metanol (3,0 g, 1,0 equiv.) en EtOAc (30 ml) se le añadió Pd al 10 %-C y la mezcla de reacción se agitó en un globo de gas H2 a tA durante 6 h. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por columna de alúmina neutral usando EP/EtOAc (3:2) como eluyente para conseguir (4-amino-2-fluorofenil)metanol (1,1 g, 48 %) en forma de un sólido; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,3).
Etapa 3: A una solución en agitación de (4-amino-2-fluorofenil)metanol (100 mg, 0,709 mmol, 1 equiv.) en acetona (1,0 ml) se le añadió piridina (0,17 ml, 2,12 mmol, 3 equiv.) seguido de cloroformiato de fenilo (0,092 ml, 0,709 mmol, 1 equiv.) a 0 °C y se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo/PE (7:13) como eluyente para conseguir 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenilo (110 mg, 60 %, sólido de color blanquecino; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4).
Etapa 4: A una solución en agitación de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,316 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (2,0 ml) se le añadió TEA (0,07 ml, 0,632 mmol, 3,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenilo (82,4 mg, 0,316 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, un sólido precipitado se filtró y se lavó con DCM (2 ml) seguido de n-pentano (5 ml) y se secó para conseguir 1-((1 -(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (compuesto A59) (80 mg; 47 %, sólido de color blanco; sistema TLC: EtOAc/PE (3:2); Fr: 0,2).
Síntesis del ejemplo A60: 1-[[2-(4-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: Se añadió DMAP (4,25 g, 34 mmol, 0,01 equiv.) a DCM (3 l) y los contenidos se enfriaron a -10 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (tríflico) (765 g, 3,2 mol, 1,05 equiv.) seguido de etil vinil éter (250 g, 3,04 mol) gota a gota durante 45 min a -10 °C. Después, la mezcla de reacción global se agitó inicialmente durante 8 h a 0 °C y después durante una noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 10 %/hexano, Fr~0,7). Tras la finalización de la reacción, los contenidos de la reacción se trataron con una solución saturada de NaHCO3 (600 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 1 l), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un líquido de color pardo (450 g, en bruto).
Etapa 2: Se agitó bien el diclorhidrato de hidrazina (225 g, 2,14 mol, 1,6 equiv.) en etanol (1400 ml). Se añadió gota a gota TEA (135,4 g (185,4 ml), 1,34 mol, 1 equiv.) durante 45 min a temperatura ambiente. Después, se añadió gota a gota 2 (225 g, en bruto) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción global se calentó a reflujo durante una noche. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 20 %/hexano, Fr~0,4). Tras la finalización de la reacción, se retiró por destilación el etanol completamente, el residuo se recogió en agua enfriada con hielo (500 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). El extracto combinado se lavó con agua enfriada con hielo (300 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir el producto requerido en forma de un sólido de color blanquecino (175 g, en bruto).
Etapa 3: Se lavó NaH (33,08 g (19,85 mol, 60 %), 1,5 equiv.) con hexano, se añadió gota a gota DMF seca (500 ml) en atmósfera de N2 y se agitó bien. Una solución de 3 (75 g, 0,55 mol) en DMF (125 ml) se añadió gota a gota en atmósfera de N2. Después, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-metoxilbencilo (86,3 g, 0,55 mol, 1 equiv.) en DMF (125 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción global durante 12 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 10 %/hexano, Fr~0,4). Tras la finalización de la reacción, el contenido de la reacción se vertió en agua helada (500 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 2 N (2x200 ml). Después, se secó el contenido sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10 %/hexano para producir el producto requerido en forma de un líquido de color pardo (98 g, rendimiento del 70 %).
Etapa 4: Se recogió diisopropil amina (28,4 mol, 39,4 ml), 1,2 equiv.) en THF (500 ml), se agitó bien y se enfriaron los contenidos a 0 °C. Se añadió gota a gota n-BuLi (234,4 ml, 1,5 equiv.) a 0 °C y los contenidos se agitaron durante 1 h a 0 °C. Después, la mezcla se enfrió -78 °C, se añadió gota a gota una solución de 4 (62 g, 0,24 mol) en THF (200 ml) durante 30 min y los contenidos se agitaron durante otra hora a -78 °C. Después se burbujeó gas CO2 seco a través de la mezcla de reacción durante 1,5 h. El progreso de se controló por t Lc (acetato de etilo al 10 %/hexano, Fr~0,1). Tras la finalización de la reacción, los contenidos de reacción se vertieron en agua enfriada con hielo (300 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) en condición básica. La capa acuosa se acidificó con una solución de HCl al 20 % y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir el producto requerido en forma de un sólido de color blanquecino (40 g, rendimiento del 55 %).
Etapa 5: A una solución de 5 (50 g, 0,16 mol) en DCM (750 ml, 15 times), se le añadió una cantidad catalítica de DMF y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (99,3 g (61 ml), 0,83 mol, 5 equiv.) durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción global se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 10 %/hexano, Fr~0,4). Tras la desaparición del material de partida, el DCM se retiró completamente por destilación. El cloruro de ácido preparado anteriormente se disolvió en DCM (500 ml) y se añadió gota a gota a una solución acuosa de amoniaco (700 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción global se dejó en agitación durante 1 h y el progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 10 %/hexano, Fr~0,7). Tras la finalización de la reacción, Se añadió agua enfriada por hielo (200 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir el producto requerido en forma de un sólido de color blanquecino (37 g, en bruto). El producto en bruto obtenido se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 6: Se cargó hidruro de litio y aluminio (LAH) (4,7 g, 0,12 mol, 1 equiv.) en un matraz. Se añadió THF (250 ml) a 0 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de 6 (37 g, 0,12 mol) en THF (120 ml) durante 30 min a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 50 %/hexano, Fr~0,2). Como la reacción no se movió completamente, se añadió de nuevo LAH (2,3 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante otras 4 h. Una vez completada la reacción, el contenido de la reacción se añadió lentamente a una solución saturada de sulfato de sodio (1 l), se filtró sobre celite y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). El extracto combinado se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (32,5 g, en bruto). El producto en bruto obtenido se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 7: A una solución de 7 ((80 g, 0,28 mol) en DCM (600 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió gota a gota TEA (22,7 g (30,2 ml), 0,026 mol, 0,8 equiv.) durante 10 min. Después, se añadió gota a gota Boc anhídrido (Boc2O) (61,2 g (62,5 ml), 0,28 mol, 1 equiv.) durante 20-30 min a 0 °C. La mezcla de reacción global inicialmente se agitó durante 30 min a 0 °C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 20 %/hexano, Fr~0,6). Tras la finalización de la reacción, El DCM se retiró por destilación completamente, y el residuo se recogió en agua enfriada con hielo (500 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x 300 ml). El extracto combinado se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se volvió a cristalizar a partir de n-hexano (200 ml) para producir el producto requerido en forma de un sólido de color blanquecino (80 g, rendimiento del 74 %).
Etapa 8: A una solución en agitación de 8 (20 g, 0,052 mol) en tolueno (300 ml, 15 veces), enfriada a 0 °C, se le añadió cloruro de aluminio (17,34 g, 0,129 mol, 2,5 equiv.) en porciones durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 50-60 °C y se dejó agitar durante 2 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al 20 %/hexano, Fr~0,1). Tras la finalización de la reacción, los contenidos de la reacción se trataron con HCI diluido, después se añadió agua enfriada con hielo (300 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se basificó con solución de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo (4,6 g, en bruto). El producto en bruto obtenido se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 9: 9 (7 g, 42,4 mmol, 1 equiv.) se administró en DCM (7 ml, 10 times) a temperatura ambiente, después a esa mezcla, se le añadió TEA (5,86 ml, 72,4 mmol, 1equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 min y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió gota a gota Boc2O (9,24 g, 42,4 mmol, 1 equiv.) a la mezcla de reacción durante 30 min y la temperatura se mantuvo durante 3 h a 0-5 °C. El progreso de la reacción se controló por la TLC (acetato de etilo al 30 %/Hexano). Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente durante 2 h y el DCM se retiró por destilación, el residuo obtenido se trató con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, después el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó con cromatografía en columna para producir el producto requerido en forma de un sólido de color blanco (5 g, Rendimiento del 44,48 %).
Etapa 10: A una solución en agitación del compuesto 10 (5 g, 18,8 mmol) en MeOH (36 ml) se le añadió HCI en 2-propanol (5,8 ml, 29,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió éter dietílico (20 ml) y el precipitado obtenido se retiró por filtrado y se lavó con éter dietílico (5 ml). Después de secar el producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 97 % (3,67 g).
Etapa 11:A una solución en agitación del compuesto 11 (2,8 g, 13,9 mmol) en DCM (76 ml) se le añadió TEA (7 ml, 41,7 mmol, 3,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenilo (3,63 g, 31,9 mmol, 1,0 equiv.) (síntesis descrita para el ejemplo A58) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, un precipitado sólido se filtró y se lavó con DCM (2 ml) seguido de n-pentano (5 ml) y se secó para conseguir 12 (3,38 g, 73 %).
Etapa 12: Se añadieron ácido 4-cloro-fenilborónico (93 mg, 0,06 mmol), compuesto 12 (99 mg, 0,3 mmol) y acetato de cobre (II) (0,044 ml, 0,45 mmol) a DCM (4,5 ml). A temperatura ambiente se añadió piridina (0,48 ml, 6 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (1:2)) para proporcionar 1-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (compuesto A60) (76 mg, 57 %).
Los Ejemplos 58, 61 - 88 y 92 - 95 se prepararon de una manera similar o puede prepararse análogamente de acuerdo con el ejemplo A60.
Síntesis del ejemplo A89: 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: A una suspensión en agitación de 2,3-dicloroanilina (35 g, 216,02 mmol, 1,0 equiv.) en HCl conc. (150 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaNO2 (17,9 g, 259,22 mmol, 1,2 equiv.) en agua (50 ml) de -5 a 0 °C hasta que la mezcla de reacción formó una solución transparente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución en agitación de SnCh (90,1 g, 475,24 mmol, 2,2 equiv.) en HCl conc. (300 ml) a -5 °C durante 30 min. Se retiró un sólido precipitado obtenido por filtración y se lavó con exceso de agua enfriada con hielo para conseguir (2,3-diclorofenil)hidrazina (45,8 g, 98 %, sólido de color amarillo pálido; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7) Fr: 0,55).
Etapa 2: A una suspensión en agitación de NaH al 60 % (33,80 g, 1,408 mol, 2 equiv.) en dioxano (700 ml) se le añadió acetonitrilo (44,3 ml, 0,845 mol, 1,2 equiv.) a 0 °C durante un periodo de 30 min seguido de trifluoroacetato de etilo (83,70 ml, 0,704 mol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó lenta y cuidadosamente a 100 °C durante 3 h. El dioxano se evaporó a presión reducida y el pH se ajustó a ~6 con HCl 1 N y la mezcla se extrajo con éter (200 ml x 4), se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío para conseguir 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (95 g, en bruto, aceite de color pardo).
Etapa 3: A una suspensión en agitación de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (20 g, 145,98 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (200 ml) se le añadió (2,3-diclorofenil)hidrazina (47,5 g, 145,98 mmol, 1,0 equiv.) y se sometió a reflujo durante 3 h. Se evaporó etanol, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para conseguir 1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (17,02 g, 39,65 %, sólido de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1) Fr: 0,6).
Etapa 4: A una suspensión en agitación de KI (30,38 g, 186,03 mmol, 3,0 equiv.) e isoamilnitrilo (26,2 ml, 186,03 mmol, 3,0equiv.) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió 1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (18 g, 61,01 mmol, 1,0 equiv.) y se sometió a reflujo durante 12 h. Se evaporó acetonitrilo, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:9) para conseguir 1-(2,3-diclorofenil)-5-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (11,2 g, en bruto, aceite de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:9) Fr: 0,6).
Etapa 5: A una solución en agitación de 1-(2,3-diclorofenil)-5-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (11,1 g, 27,58 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (50 ml) se le añadió CuCN (2,39 g, 27,58 mmol, 1,0 equiv.) y se calentó a 200 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de celite y se lavó con exceso de acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y la capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo/PE (1:9) para conseguir 1 -(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (5,02 g, en bruto, sólido de color amarillo).
Etapa 6: A una solución en agitación de 1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (5,02 g, 16,46 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml) se le añadió BH3 -S(Ch 3)2 (3,74 g, 49,38 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con HCl 1 N y se basificó con una solución 1 N de NaOH a un pH de ~10 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó para conseguir un aceite de color amarillo pálido. El aceite se trató con éter HCI para conseguir clorhidrato de (1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (1,15, rendimiento del 27 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: CHCh/MeOH (9:1), Fr 0,55).
Etapa 7: A una solución en agitación de 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenilo (0,175 g, 0,63 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (0,25 ml, 1,9 mmol, 3,0 equiv.) seguido del compuesto clorhidrato de (1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,218 mg, 0,63 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo en DCM (25 ml).La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre (Na2SO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:1) como eluyente para conseguir 1-((1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (70 mg; 23 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: EtOAc, Fr: 0,55).
Síntesis del ejemplo A90: 1-[[2-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: A una suspensión en agitación de 3-cloro-2-metoxianilina (5 g, 31,7 mmol, 1,0 equiv.) en HCl conc. (25 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaNO2 (3,28 g, 47,55 mmol, 1,5 equiv.) en agua (5 ml) de -5 a 0 °C hasta que la mezcla de reacción formó una solución transparente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución en agitación de SnCh (13,24 g, 69,74 mmol, 2,2equiv.) en HCl conc. (50 ml) a -5 °C durante 30 min. Se retiró un precipitado sólido obtenido por filtración y se lavó con exceso de agua enfriada con hielo para conseguir (3-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (6,049 g, 94 %, sólido de color pardo; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7) Fr: 0,4).
Etapa 2: A una suspensión en agitación de NaH al 60 % (33,80 g, 1,408 mol, 2 equiv.) en dioxano (700 ml) se le añadió acetonitrilo (44,3 ml, 0,845 mol, 1,2 equiv.) a 0 °C durante un periodo de 30 min seguido de trifluoroacetato de etilo (83,70 ml, 0,704 mol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó lenta y cuidadosamente a 100 °C durante 3 h. El dioxano se evaporó a presión reducida y el pH se ajustó a ~6 con HCl 1 N y se extrajo con éter (200 ml x 4), se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para conseguir 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (95 g, en bruto, aceite de color pardo). El compuesto se confirmó comparándolo con la TLC del compuesto de referencia.
Etapa 3: A una solución en agitación de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (1,64 g, 11,96 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (15 ml) se le añadió (3-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (2,5 g, 11,96 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se evaporó etanol, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2), se secó (Na2SO4), se evaporó de nuevo al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para conseguir 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (0,84 g, 24%, aceite de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,5).
Etapa 4: A una suspensión en agitación de KI (1,36 g, 8,25 mmol, 3,0 equiv.) e isoamilnitrilo (1,1 ml, 8,25 mmol, 3,0 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (0,8 g, 2,75 mmol, 1,0 equiv.) y se sometió a reflujo durante 12 h. Se evaporó acetonitrilo, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:19) para conseguir 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-5-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,2 g, en bruto, aceite de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,75).
Etapa 5: A una solución en agitación de 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-5-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,2 g, 0,49 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (5 ml) se le añadió CuCN (0,044 g, 0,49 mmol, 1,0 equiv.) y se calentó a 200 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y se lavó con exceso de acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y la capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo/PE (1:19) para conseguir 1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (0,05 g, en bruto, sólido de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:9) Fr: 0,5).
Etapa 6: A una solución en agitación de 1-(3-doro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (2,03 g, 6,74 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) se le añadió BH3-DMS (0,512 g, 6,74 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con HCl 1 N y se basificó con una solución 1 N de NaOH a un pH de -10 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó para conseguir un aceite de color amarillo pálido. El aceite se trató con éter y HCI para conseguir clorhidrato de (1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,20, rendimiento del 6 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanquecino (sistema TLC: CHCh/MeOH (9:1), Fr 0,5).
Etapa 7: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (0,16 ml, 1,14 mmol, 3,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenilo (131 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), se extrajo con DCM (2x15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC para conseguir 1-((1-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (110 mg; 61% ) en forma de un sólido de color blanquecino (sistema TLC: MeOH/CHCla(1:9); Fr: 0,55).
Síntesis del ejemplo A91: 1-[[2-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea
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Etapa 1: A una suspensión en agitación de 5-cloro-2-metoxianilina (20,0 g, 126,98 mmol, 1,0 equiv.) en HCl conc. (250 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaNO2 (10,5 g, 152,38 mmol, 1,2 equiv.) en agua (40 ml) a -5­ 0 °C hasta que la mezcla de reacción formó una solución transparente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución en agitación de SnCh (52,90 g, 279,36 mmol, 2,2 equiv.) en HCL conc. (250 ml) a -5 °C durante 30 min. El precipitado sólido obtenido se retiró por filtración y se lavó con exceso de agua enfriada con hielo para conseguir (5-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (25,3 g, 92 %, sólido de color blanquecino; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7) Fr: 0,6).
Etapa 2: Como se describió para el ejemplo A89, etapa 2.
Etapa 3: A una suspensión en agitación de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (25,0 g, 182,44 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (500 ml) se le añadió (5-cloro-2-metoxifenil)hidrazina (38,13 g, 182,44 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se evaporó etanol, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAC/PE (2:3) como eluyente para conseguir 1-(5-doro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (13,09 g, 25 %, sólido de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1) Fr: 0,6).
Etapa 4: A una suspensión en agitación de KI (17,11 g, 103,08 mmol, 3,0 equiv.) e isoamilnitrilo (13,9 ml, 103,8 mmol, 3,0 equiv.) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (10 g, 34,36 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Se evaporó acetonitrilo, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:3) para conseguir 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (4,84 g, en bruto, sólido de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:4) Fr: 0,65).
Etapa 5: A una solución en agitación de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (4,83 g, 12,01 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (20 ml) se le añadió CuCN (1,03 g, 12,01 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó a 200 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de celite y se lavó con exceso de acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y la capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo/PE (1:19) para conseguir 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (3,85 g, en bruto, sólido de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:4) Fr: 0,65).
Etapa 6: A una solución en agitación de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (3,09 g, 10,27 mmol, 1,0 equiv.) en THF (40 ml) se le añadió BH3-DMS (2,30 g, 30,81 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con HCl 1 N y se basificó con una solución 1 N de NaOH a un pH de ~10 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó para conseguir un aceite de color amarillo pálido. El aceite se trató con éter y HCl para conseguir clorhidrato de (1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (1,3 g, rendimiento del 20 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco (sistema TlC: CHCh/MeOH (9:1), Fr 0,5).
Etapa 7: A una solución en agitación de 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilcarbamato de fenilo (0,2 g, 0,76 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (0,2306 g, 2,28 mmol, 3,0 equiv.) seguido de clorhidrato de (1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,2306 mg, 0,76 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h a TA. El disolvente mixture se evaporó para conseguir un residuo, se diluyó con EtOAC (25 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa para conseguir 1-((1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (0,120 g; 33 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: EtOAc, Fr: 0,6).
Síntesis del ejemplo A100: N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenil]-propionamida
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Etapa 1: A una solución en agitación de ácido 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-3-fluorofenil)propanoico (135 mg, 0,400 mmol, 1 equiv.) en THF/DMF (3 ml/0,15 ml) se le añadió DIPEA (0,271 ml, 1,6 mmol, 4 equiv.) seguido de TBTU (131 mg, 0,400 mmol, 1equiv.) y HOBt (131 mg, 0,400 mmol, 1equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 3 h, después se añadió (3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (175 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 36 h. Después de la finalización de la reacción, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con H2O (15 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/ciclohexano (1:4) para conseguir N-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(1-(fercbutildimetilsililoxi)ciclopropM)-3-fluorofenil)propanamida (143 mg; 61 %).
Etapa 2: A una solución en agitación de N-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(1-(fercbutildimetilsililoxi)ciclopropil)-3-fluorofenil)propanamida (141 mg, 0,240 mmol, 1 equiv.) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (c = 1 mol/l en THF, 0,61 ml, 0,61 mmol, 2,6 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 h, después de lo cual el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por CC usando EtOAc/ciclohexano 1:3 como eluyente para producir N-((3-ferc-butil-1 -(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(1 -hidroxiciclopropil)fenil)propanamida (55 mg, 49 %; sistema TLC: metanol/CHCh (1: 9) Fr: 0,5).
Síntesis del ejemplo A101: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)-fenil]-propionamida
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Etapa 1: A una solución en agitación de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (15,0 g, 68,49 mmol, 1 equiv.) en MeOH (150 ml), SOCl2 (23,09 ml, 136,9 mmol, 2 equiv.) se le añadió a 0 °C durante 15 min y la mezcla se agitó a TA durante 12 h. El MeOH se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3, salmuera (150 ml) y agua (150 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se evaporó al vacío para conseguir 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (15 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanquecino (pureza CL-EM, 99 %; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,8).
Etapa 2: A una solución en agitación de Ti(OiPr)4 (44,68 ml, 141,63 mmol, 1 equiv.) en éter dietílico (250 ml) se le añadió yoduro de etil magnesio recién preparado (212,44 ml, 424,89 mmol, 3 equiv.) en éter dietílico (220 ml) a -78 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a -78 °C, después, se añadió 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (33,0 g, 141,63 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se dejó agitar a TA durante 16 h. Se añadió NH4Cl (30 ml) acuoso saturado y la mezcla se pasó a través de un lecho de celite. La capa de éter se separó, se lavó con HCl 1 N (250 ml) y salmuera (500 ml), agua (750 ml), se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó.
El residuo obtenido se purificó por CC usando EP/EtOAc (19:1) como eluyente para conseguir 1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropanol (9,01 g, 28 %; sistema TLC: EP/EtOAc (9:1), Fr: 0,3).
Etapa 3: A una solución en agitación de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropanol (9,01 g, 39,0 mmol, 1 equiv.) en DCM (100 ml) se le añadió imidazol (5,33 g, 78 mmol, 2equiv.) a 0 °C seguido de TBDMSCI (7,08 g, 46,8 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para conseguir (1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropoxi)(terc-butil)dimetil-silano, el cual se purificó por CC usando PE como eluyente para producir (1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropoxi)(terc-butil)dimetilsilano puro (9,01 g, 67%; sistema TLC: PE, Fr: 0,8) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: A una solución en agitación y desgasificada (desgasificada con argón) de (1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropoxi)(terc-butil)dimetilsilano (9,87 g, 28,6 mmol, 1 equiv.), KOAc (8,45 g, 85,8 mmol, 3equiv.) y bis-pinacolatodiborano (7,99 g, 31,46 mmol, 1,1 equiv.) en dioxano (100 ml), se le añadió Pd(PPh3)2Ch (2,01 g, 2,86 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. El dioxano se evaporó y el residuo obtenido se diluyó con PE (30 ml) para filtrarlo a través de un lecho de flourosil y después se evaporó para conseguir terc- butil(1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropoxi)dimetilsilano en bruto (10,23 g) en forma de un semisólido (sistema TLC: PE, Fr: 0,3).
Etapa 5: Como se describió para el ejemplo A118, etapa 6.
Etapa 6: A una suspensión agitada y desgasificada (desgasificada con argón) de terc-butil(1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropoxi)-dimetilsilano (10,23 g, 26,09 mmol, 1equiv.), Cs2CO3 (30,69 g, 78,27 mmol, 3 equiv.) y 2-bromoacrilato de bencilo (9,59 g, 39,14 mmol, 1,5 equiv.) en DMF (100 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (1,06 g, 1,305 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla se calentó a 90-100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (150 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para conseguir 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-ciclopropil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo en bruto (4,14 g) en forma de un aceite de color amarillo, el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación (sistema TLC: EtOAc/PE (1:49), Fr: 0,5).
Etapa 7: A una solución en agitación de 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo en bruto (4,14 g) en EtOAc (30 ml) se le añadió Pd(OH)2 al 20 % (207 mg, 5 % molequiv.) y se agitó en un globo de gas hidrógeno a TA durante 1 h. El Pd(OH)2 se retiró por filtración, el filtrado se evaporó y el residuo obtenido se purificó por columna de gel de sílice (neutral, 100-200) usando acetato de etilo/PE (3:17) como eluyente para conseguir ácido 2-(4-( 1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-3-fluorofenil)propanoico en bruto (1,8 g, CL-EM al 64 %, pureza HPLC) en forma de un sólido de color blanquecino. El producto en bruto en purificación HPLC prep. proporcionó (1,23 g, rendimiento del 13 % en 3 etapas). [sistema TLC: EtOAc/PE (1:5), Fr: 0,6].
Etapa 8: A una solución en agitación de ácido 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-3-fluorofenil)propanoico (190 mg, 0,56 mmol, 1 equiv.) en DCM (10 ml) se le añadió DIPEA (0,29 ml, 1,68 mmol, 3 equiv.) seguido de EDC.HCl (128 mg, 0,67 mmol, 1,2 equiv.) y HOBt (103 mg, 0,67 mmol, 1,2 equiv.) a TA y se agitó durante 10 min cuando se añadió (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (175 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. Después de la finalización de la reacción la mezcla de reacción se lavó con H2O (15 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y los disolventes se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (3:7) para conseguir 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-ciclopropil)-3-fluorofenil)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanamida (103 mg; 31 %) en forma de un sólido de color blanquecino (sistema TLC: EtOAc/PE (3:7) Fr: 0,5).
Etapa 9: A una solución en agitación de 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-3-fluorofenil)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-propanamida (103 mg, 0,173 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió TBAF (90 mg, 0,346 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h después de las cuales se evaporó THF y el residuo se disolvió en acetato de etilo (15 ml), se lavó con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml) y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por CC usando metanol/CHCh (1:9) como eluyente para dar N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)fenil)propanamida (41 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanquecino (sistema TLC: metanol/CHCh (1:9) Fr: 0,5).
Síntesis del ejemplo A105: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenil]-urea
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Etapa 1: A una solución en agitación de clorhidrato de (3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A106) (0,104 mg, 0,348 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (8 ml) se le añadió TEA (0,193 ml, 1,39 mmol, 4,0 equiv.) seguido de la adición de 3-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)fenilcarbamato de fenilo (0,10 mg, 0,355 mmol, 1,02 equiv.) a TA y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Los disolventes se evaporaron y el producto en bruto se purificó por CC (eluyente EtOAc/ciclohexano 1:2) para conseguir 1-((3-ferc-butil-1 -(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(1 -hidroxiciclopropil)fenil)urea (104 mg; 65 %).
Síntesis del ejemplo A106: 1 -[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(1 -hidroxiciclopropil)-fenil]-urea
Figure imgf000064_0002
Etapas 1-3: como se describe para la síntesis del ejemplo A101
Etapa 4: A una suspensión desgasificada de (1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (4,0 g, 11,59 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (50 ml), se le añadieron BINAP (0,261 g, 0,347 mmol, 0,03 equiv.), benzofenona imina (2,1 g, 11,59 mmol, 1,0 equiv.) seguido de Cs2CO3 (5,64 g, 17,38 mmol, 1,5 equiv.) en un tubo cerrado herméticamente, después se añadió Pd2(dba)3 (0,138 g, 0,15 mmol, 0,013 equiv.) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (120 ml), se lavó con agua (25 ml x 2) y salmuera (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío para conseguir 4-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-N-(difenilmetileno)-3-fluoroanilina (4,8 g) en bruto en forma de un aceite de color amarillo (sistema TLC: EtOAc/PE (1:49), Fr: 0,75).
Etapa 5: A una solución en agitación de 4-(1-(ferc-butildimetilsililoxi)ciclopropil)-N-(difenilmetileno)-3-fluoroanilina (4,5 mg, 10,11 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se le añadió HCl 1 N (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH ac. 1 N (30 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío; el residuo resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:1) como eluyente para conseguir 1-(4-amino-2-fluorofenil)ciclopropanol (0,7 g, 49 %, sólido de color amarillo; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,25).
Etapa 6: A una solución en agitación de 1-(4-amino-2-fluorofenil)ciclopropanol (0,7 mg, 4,19 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (10 ml) se le añadió piridina (0,33 ml, 4,19 mmol, 1,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (0,5 ml, 4,19 mmol, 1,0 equiv.) y se agitó a 0 °C a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con agua (10 ml x 2), se extrajo con EtOAc (25 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío; el residuo resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:4 como eluyente para conseguir 3-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)fenilcarbamato de fenilo (0,9 g, 75 %, sólido de color blanquecino; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0 ,6 ).
Etapa 7: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,141 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (0,137 mg, 1,35 mmol, 3,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)-fenilcarbamato de fenilo (0,130 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto en bruto purificó por CC usando EtOAc/PE (1:1) para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)-fenil)urea (0,0912 g; 43% ) en forma de un sólido de color amarillo pálido (sistema TLC: EtOAc/PE (3:1); Fr: 0,45).
Síntesis del ejemplo A107: 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-urea
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de 4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenilo (síntesis descrita para el ejemplo A108) (97 mg, 0,34 mmol, 1,02 equiv.) y clorhidrato de (3-ferc-butM-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN ( 8 ml) se le añadió TEA (0,185 ml, 1,33 mmol, 4,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Los disolventes se evaporaron y el producto en bruto se purificó por CC (EtOAc/ciclohexano 3:2 como eluyente) para conseguir 1-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)urea (92 mg; 61 %).
Síntesis del ejemplo A108: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-urea
Figure imgf000065_0002
Etapa 1: A una solución en agitación de 4-bromoanilina (500 mg, 2,92 mmol, 1,0 equiv.) y K2CO3 (1,21 g, 8,76 mmol, 3,0 equiv.) en CH3CN (10 ml) se le añadió bromuro de bencilo (1,24 g, 7,30 mmol, 2,5 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 h a 80 °C y se enfrió a TA. Se retiró K2CO3 por filtración, el filtrado se concentró, el producto en bruto resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:19) para conseguir N,N-dibencil-4-bromoanilina (900 mg, 87 %; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,7).
Etapa 2: A una solución en agitación de N,N-dibencil-4-bromoanilina (500 mg, 1,42 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (20 ml), enfriada a -78 °C, se le añadió n-BuLi (118 g, 1,84 mmol, 1,3 equiv.) lentamente y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min. Después, se añadió 3-oxatanona (103 g, 1,43 mmol, 1,0 equiv.) y la temperatura se elevó hasta -20 °C. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (50 ml), se extrajo con EtOAC (50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y el producto en bruto resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:4) para conseguir 3-(4-(dibencilamino)fenil)oxetan-3-ol (320 mg 65 %; sistema TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,3).
Etapa 3: A una solución en agitación de 3-(4-(dibencilamino)fenil)oxetan-3-ol (1,5 g, 5,217 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml) y EtOH (50 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (300 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a 0,28 MPa de H2 durante 5 h. La mezcla se pasó a través de celite, el filtrado se concentró a presión reducida para conseguir 3-(4-aminofenil)oxetan-3-ol (1,1 g, 77 %; sistema TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,55).
Etapa 4: A una solución en agitación de 3-(4-aminofenil)oxetan-3-ol (1,19 g, 6 , 6 6 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (20 ml) se le añadió piridina (1,05 g, 13,29 mmol, 2,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (1,05 g, 6 , 6 8 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para conseguir 4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenilo (1,2 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,7).
Etapa 5: A una solución en agitación de 4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) y clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (119,3 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (106 mg, 1,049 mmol, 3,0 equiv.) a TA y se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por CC usando MeOH/CHCh (1:9) para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)urea (100 mg; 61 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: MeOH/CHCh (1:9); Fr: 0,45).
Síntesis del ejemplo A109: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-urea
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de clorhidrato de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (96 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN ( 8 ml) se le añadió TEA (0,178 ml, 1,28 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenilo (99 mg, 0,33 mmol, 1,02 equiv.) a TA y se agitó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por CC (EtOAc/ciclohexano 1:1 como eluyente) para conseguir 1-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)urea (116 mg; 77 %).
Síntesis del ejemplo A110: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-urea
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: A una suspensión de 4-bromo-3-fluoroanilina (10,0 g, 52,6 mmol, 1,0 equiv.) y K2CO3 (21,7 g, 157,8 mmol, 3,0equiv.) en MeCN (10 ml) se le añadió bromuro de bencilo (19,8 g, 115,8 mmol, 2,2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 h a 80 °C y después, se filtró a través de un lecho de celite, y los disolventes se evaporaron al vacío y se lavaron con PE (100 ml) para conseguir N,N-dibencil-4-bromo-3-fluoroanilina (13,8 g, 55%; sistema TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,6).
Etapa 2: A una solución en agitación de N,N-dibencil-4-bromo-3-fluoroanilina (6 , 8 g, 18,38 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (150 ml) se enfrió a -78 °C se le añadió n-BuLi (1,4 g, 22,6 mmol, 1,2 equiv.) lentamente y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, seguido de la adición de 3-oxatanona (1,32 g, 18,38 mmol, 1,0 equiv.) y la temperatura se elevó a TA. La mezcla se inactivó con NH4O sat. (20 ml), se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAC (50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (2:3) para conseguir 3-(4-(dibencilamino)-2-fluorofenil)oxetan-3-ol (3,0 g, 45 %; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,45).
Etapa 3: A una solución en agitación de 3-(4-(dibencilamino)-2-fluorofenil)oxetan-3-ol (2,15 g, 5,92 mmol, 1,0 equiv.) en THF (125 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (0,230 g) en argón y se agitó a presión en un globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se pasó a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (7:3) para conseguir 3-(4-amino-2-fluorofenil)oxetan-3-ol (0,9 g, 73 %; sistema TLC: EtOAc al 100 %, Fr: 0,5).
Etapa 4: A una solución en agitación de 3-(4-amino-2-fluorofenil)oxetan-3-ol (0,93 g, 5,08 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (10 ml) se le añadió piridina (0,82 ml, 10,16 mmol, 2,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (0,7 ml, 5,59 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el producto en bruto se extrajo con EtOAC (25 ml), se diluyó con agua (15 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío. El residuo resultante se lavó con éter dietílico (25 ml) para conseguir 3-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato de fenilo (0,892 g, 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino (sistema TLC: EtOAc al 100 %, Fr: 0,55).
Etapa 5: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (0,206 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (0,13 g, 1,32 mmol, 2,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenilcarbamato fenilo (0,2 g, 0,66 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (20 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (7:3) para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)urea (0,075 g; 23 %) en forma de un sólido de color blanquecino (sistema TLC: EtOAc/PE (1:1); Fr: 0,55).
Síntesis del ejemplo A111: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-propionamida
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: como se describió para el ejemplo A118, etapa 3
Etapa 2: A una solución en agitación de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol (10 g, 49,02 mmol) en THF (250 ml) a 0 °C, se le añadió NaH al 60 % (2,93 g, 73,53 mmol) lentamente en porciones. Después de la adición, la suspensión se calentó a 50 °C durante 30 min, se enfrió a TA, después se añadió 1-bromo-2-metoxi etano (5 ml, 53,92 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 20 h hasta el consumo completo de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso obtenido se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml); las capas de EtOAc combinado se lavaron con una solución de salmuera (50 ml), se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 5 % en PE como eluyente para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-1-((2-metoxietoxi)metil)benceno ( 6 g, 47 %) en forma de un líquido de color amarillo (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 %-PE; Fr: 0,4).
Etapa 3: Una suspensión en agitación de 4-bromo-2-fluoro-1-((2-metoxietoxi)metil)benceno (6,0 g, 22,8 mmol), bispinacolatodiboro (5,8 g, 22,8 mmol), CH3COOK (6,7 g, 68,4 mmol) en THF (50 ml) se desoxigenó purgando con una corriente de argón durante 30 min y se añadió Pd (PPh3)2Ch (36,5 mg, 0,228 mmol) y se continuó purgando durante 10 min adicionales. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h hasta el consumo completo de 4-bromo-2-fluoro-1-((2-metoxietoxi)metil)benceno, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 10 % en PE como eluyente para proporcionar 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 62 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 %-PE; Fr: 0,4).
Etapa 4: como se describió para el ejemplo A118, etapa 6
Etapa 5: Una suspensión de 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 16,129 mmol), Cs2CO3 (15,7 g, 48,38 mmol) en DMF (50 ml) se desoxigenó purgando con argón durante 30 min a TA. Se añadió Pd(dppf)Ch (657 mg, 0,806 mmol) y se continuó purgando. Después de 10 min, se añadió 2-bromoacrilato de bencilo (4,6 g, 19,35 mmol) y se agitó a 100 °C durante 1 h hasta el consumo completo de 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se filtró a través de una capa de celite, se lavó con acetato de etilo (2x25 ml). El filtrado se lavó con agua (2x100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre NaSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo al 10 % en PE como eluyente para proporcionar 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)acrilato de bencilo (1,4 g, 25 %) en forma de un aceite de color pardo pálido (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 %-PE; Fr: 0,4).
Etapa 6: Una suspensión de 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)acrilato de bencilo (2,8 g, 8,139 mmol), Pd al 10 %/C (300 mg) en MeOH (20 ml) se hidrogenó (presión de globo) a TA durante 1 h hasta el consumo completo de 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)acrilato de bencilo, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con MeOH (2x15 ml). El filtrado combinado se concentró y el compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 30 % en PE como eluyente para proporcionar ácido 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)propanoico (1,2 g, 58 %) en forma de un aceite incoloro (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 %-PE; Fr: 0,15).
Etapa 7: A una solución de DCM agitado(5,0 ml) de ácido 2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)-fenil)propanoico (82,0 mg, 0,321 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (0,168 ml, 0,961 mmol, 3,0 equiv.), EDC.HCl (74,0 mg, 0,387 mmol, 1,2 equiv.) y HOBt (59,0 mg, 0,387 mmol, 1,2 equiv.) se le añadieron secuencialmente a TA y la mezcla se agitó durante 15min. Después, se añadió (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,321 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se lavó con H2O (20 ml) y salmuera (10 ml), las capas se separaron, se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/CHCh (1:9) para conseguir N-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)propanamida (115 mg; 70 %, sólido de color blanco; sistema TLC: EtOAc/CHCla(1:9), Fr: 0,5).
Síntesis del ejemplo A117: N-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-propionamida
Figure imgf000069_0001
A una solución de THF agitado/DMF (2,0 ml/0,1 ml) de ácido 2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanoico (síntesis descrita para el ejemplo A118) (60,0 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), se le añadieron secuencialmente DIPEA (0,169 ml, 0,13 mmol, 4,0 equiv.), TBTU (81 mg, 0,25 mmol, 1equiv.) y HOBt (33 mg, 0,25 mmol, 1equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, se añadió (3-ferc-butiM-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (65 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 36 h. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/ciclohexano (1:1) para conseguir N-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)-propanamida (106 mg; 87 %).
Síntesis del ejemplo A118: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-propionamida
Figure imgf000069_0002
Etapa 1: A una solución de dietilenglicol (30 g, 483,87 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C, se le añadió lentamente una suspensión al 60 % de NaH (9,67 g, 241,93 mmol) en porciones, las cuales se siguieron de la adición de bromuro de bencilo (28,9 ml, 241,93 mmol), después de lo cual la suspensión se agitó a TA durante 16 h hasta el consumo completo del material de partida, como se evidenció mediante el análisis TLC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x250 ml) y las capas de EtOAc combinado se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 25 % en PE como eluyente para proporcionar 2-(benciloxi)etanol (25 g, 34 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido (sistema disolvente TlC: EtOAc al 40 % en PE; Fr: 0,3).
Etapa 2: A una solución en agitación de 2-(benciloxi)etanol (17,0 g, 111,84 mmol) y PPh3 (35,0 g, 134,21 mmol) en DCM (170 ml) de -10 °C a -5 °C, se le añadió NBS (23,88 g, 134,21 mmol) lentamente en porciones manteniendo la temperatura de -10 °C a -5 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 1 h hasta el consumo completo del material de partida, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se concentró, el compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 5 % en PE como eluyente para proporcionar ((2-bromoetoxi)metil)benceno (13,5 g, 56,2 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 % en PE; Fr: 0,7).
Etapa 3: A una solución en agitación de 4-bromo-2-fluoro benzaldehído (15 g, 79,36 mmol) en MeOH (100 ml) de -5 °C a 0 °C se le añadió NaBH4 (6,0 g, 158,73 mmol) en porciones iguales y se agitó a TA durante 1 h hasta que el material de partida se consumió completamente, como se evidenció mediante el análisis TLC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido en la concentración se extrajo con EtOAc (2x200 ml) y se separó. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con una solución de salmuera (50 ml), se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (4-bromo-2-fluorofenil)metanol (30 g, 99 % (de 2 lotes))] en forma de un aceite incoloro (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 % en PE; Fr: 0,3).
Etapa 4: A una solución en agitación de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol(5 g, 24,509 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C, se le añadió en porciones NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 1,96 g, 49,018 mmol). A la suspensión resultante ((2-bromoetoxi)metil)benceno (6,32 g, 29,41 mmol) se le añadió a 0 °C, y la mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h hasta el consumo completo de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (5 ml), se diluyó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La capa de EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre NaSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 5% en PE como eluyente para proporcionar 1-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-4-bromo-2-fluorobenceno (4,2 g, 51 %) en forma de un líquido de color amarillo (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 % en PE; Fr: 0,6).
Etapa 5: Una suspensión de 1-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-4-bromo-2-fluorobenceno (14,0 g, 41,297 mmol), bispinacolatodiborona (20,9 g, 82,59 mmol), CH3COOK (8,09 g, 82,59 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se desoxigenó purgando con una corriente de argón durante 30 min, a la cual se le añadió Pd(PPh3)2Ch (2,89 g, 4,129 mmol) y se continuó purgando durante 10 min adicionales. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 30 h hasta el consumo completo de 1-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-4-bromo-2-fluorobenceno, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120 florosil) usando EtOAc al 5% en PE como eluyente para proporcionar 2-(4-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,5 g, 79 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido (sistema disolvente TLC: EtOAc al 30 % en PE; Fr: 0,45).
Etapa 6 : Una suspensión de ácido 2-bromoacrílico (25,0 g, 166,66 mmol), bromuro de bencilo (21,80 ml, 183,32 mmol) y K2CO3 (46 g, 333,32 mmol) en acetonitrilo (250 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h hasta el consumo completo de ácido 2-bromoacrílico, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc al 5 % en PE como eluyente para proporcionar 2-bromoacrilato de bencilo (22 g, 53 %) en forma de un líquido de color amarillo (sistema disolvente TLC: EtOAc al 5 % en PE; Fr: 0,7).
Etapa 7: Una suspensión de 2-(4-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16 g, 41,45 mmol), Cs2CO3 (40,5 g, 124,35 mmol) en d Mf (150 ml) se desoxigenó purgando argón durante 30 min a TA y se añadió Pd(dppf)Ch (1,69 g, 2,072 mmol) y se continuó purgando. Después de 10 min, se añadió 2-bromoacrilato de bencilo (15,7 g, 62,17 mmol) y se agitó a 100 °C durante 1 h hasta el consumo completo de 2-(4-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (2x50 ml). El filtrado combinado se lavó con agua (3x200 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre NaSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo al 10% en PE como eluyente para proporcionar 2-(4-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo (2,8 g, 16 %) en forma de un aceite de color pardo pálido (sistema disolvente TLC: EtOAc al 10 % en PE; Fr: 0,3).
Etapa 8 : Una suspensión de 2-(4-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo (2,2 g, 5,23 mmol), Pd(OH)2 al 10 % (300 mg) en EtOAc (20 ml) se hidrogenó (presión de globo) a TA durante 2 h hasta el consumo completo de 2-(4-((2-(benciloxi)etoxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo, como se evidenció mediante el análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH (2x15 ml). El filtrado combinado se concentró y el compuesto en bruto obtenido se purificó disolviendo en EtOAc (30 ml) y agitando con una solución ac. al 10 % de NaHCO3 (12 ml). La capa de EtOAc se separó; la capa ac. se acidificó con una solución ac. de ácido cítrico (pH~5) y se extrajo con EtOAc (2x 30 ml). La capa de EtOAc combinado se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre NaSO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanoico (450 mg, 36 %) en forma de un aceite incoloro (sistema disolvente TLC: EtOAc al 100 %; Fr: 0,15).
Etapa 9: A una solución de DCM agitado DCM (5,0 ml) de 2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)-fenil)propanoico (116,0 mg, 0,481 mmol, 1,0 equiv.), se le añadieron secuencialmente DIp Ea (0,34 ml, 1,924 mmol, 4,0 equiv.), EDC.HCl (76,5 mg, 0,4 mmol, 1,2 equiv.) y HOBt (61,0 mg, 0,4 mmol, 1,2 equiv.) a TA y se agitaron durante 15 min. Después se añadió (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (150 mg, 0,481 mmol, 1 equiv.) y el RM se agitó durante 3 h. Después de la finalización de la reacción el RM se lavó con H2O (20 ml) y salmuera (10 ml), se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto en bruto se purificó CC usando EtOAc/PE (55:45) para conseguir N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida (85 mg; 35 %, semisólido de color amarillo pálido; sistema TLC: EtOAc/PE (4:1) Fr: 0,3).
Síntesis del ejemplo A124: N-((3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: A una mezcla de (3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo (501 mg, 1,98 mmol, 1 equiv.), ácido 4-fluorofenilborónico (554 mg, 3,96 mmol, 2 equiv.) y acetato de cobre (541 mg, 2,97 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (30 ml) se le añadió piridina (315 mg, 0,315 ml, 3,96 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice, la torta de filtro se lavó con diclorometano (250 ml) y el disolvente del filtrado se evaporó para dar (3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo (232 mg, 34 %).
Etapa 2: En 3 ml de diclorometano, se disolvió (3-terc-butiM-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de tercbutilo (232 mg, 0,668 mmol, 1 equiv.) y se añadió ácido trifluoroacético (0,496 mg, 0,331 ml, 6,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se extrajo con carbonato sódico acuoso (c = 1 mol/l), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (127 mg), la cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: A una solución en agitación de (3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (60 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.) en THF/DMF (1/20, v/v, 2 ml) se le añadieron ácido 2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanoico (61 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), HOBt (35 mg. 0,25 mmol, 1 equiv.), TBTU (80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y DlPEA (0,168 ml, 127 mg, 1 , 0 1 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se agitó durante 3d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:2) como eluyente) para dar N-((3-terc-butil-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida (93 mg, 78 %).
Síntesis del ejemplo A125: N-((3-terc-butil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: A una mezcla (3-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (501 mg, 1,98 mmol, 1 equiv.), ácido 3-(tri-fluorometoxi)-fenilborónico (814 mg, 3,96 mmol, 2 equiv.) y acetato de cobre (541 mg, 2,97 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (30 ml) se le añadió piridina (315 mg, 0,315 ml, 3,96 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice, la torta de filtro se lavó con diclorometano (250 ml) y el disolvente del filtrado se evaporó para dar (3-ferc-butil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (294 mg, 36 %).
Etapa 2: En 4,7 ml de dioxano, se disolvió (3-ferc-butil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (294 mg, 0,711 mmol, 1 equiv.) y se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (1,16 ml, c = 4 mol/l, 4,62 mmol, 6,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente: La suspensión se evaporó y el producto se precipitó en éter/pentano (7 ml, 1/2,5, v/v). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con n-pentano (2 x 5 ml) y se secó hasta clorhidrato de (3-ferc-butil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (119 mg, 48 %).
Etapa 3: A una solución en agitación de clorhidrato de (3-ferc-butil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (119 mg, 0,351 mmol, 1 equiv.) en THF/DMF (1/20, v/v, 3 ml) se le añadieron ácido 2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanoico (84 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.), HOBt (49 mg. 0,35 mmol, 1 equiv.), TBTU (112 mg, 0,351 mmol, 1 equiv.) y DIp Ea (0,234 ml, 178 mg, 1,40 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se agitó durante a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:2) como eluyente) para dar N-((3-ferc-butil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida (137 mg, 73 %).
Síntesis del ejemplo A126: N-((1-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida
Figure imgf000072_0002
Etapa 1: A una mezcla de (3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (251 mg, 0,946 mmol, 1 equiv.), ácido 3,5-difluorofenilborónico (299 mg, 1,89 mmol, 2 equiv.) y acetato de cobre (258 mg, 1,49 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (14 ml) se le añadió piridina (151 mg, 0,151 ml, 1,89 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice, la torta de filtro se lavó con diclorometano (250 ml) y el disolvente del filtrado se evaporó para dar (1-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de tere-butilo (214 mg, 60 %).
Etapa 2: En 4 ml de dioxano, se disolvió (1-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de tere-butilo (214 mg, 0,567 mmol, 1 equiv.) y se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (0,923 ml, c = 4 mol/l, 3,69 mmol, 6,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con dioxano (2 x 15 ml) y se secó para dar clorhidrato de (1-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (139 mg, 78 %).
Etapa 3: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (16 mg, 0,050 mmol, 1,0 equiv.) en THF/DMF (1/20, v/v, 0,5 ml) se le añadieron añadió ácido 2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanoico (11 mg, 0,050 mmol, 1 equiv.), HOBt (7 mg. 0,05 mmol, 1 equiv.), TBTU (16 mg, 0,050 mmol, 1 equiv.) y DIPEA (0,033 ml, 25 mg, 0,20 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se agitó durante a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:1) como eluyente) para dar N-(( 1-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)propanamida (23 mg, 92 %).
Síntesis del ejemplo A127: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-urea
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: como se describió para el ejemplo A59, etapa 1
Etapa 2: A una solución enfriada (0 °C) y agitada de DCM (100 ml) que contenía (2-fluoro-4-nitrofenil)metanol (9 g, 52,6 mmol, 1 equiv.), se le añadió trifenilfosfina (16,5 g, 63,1 mmol, 1,2 equiv.) seguido de la adición de NBS (11,24 g, 63,1 mmol, 1,2 equiv.), la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. El DCM se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por CC usando EP/EtOAc (9:1) como eluyente para conseguir 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenceno (10,50 g, 85 %; sistema TLC: EP/EtOAc (7:3), Fr: 0,6).
Etapa 3: A una suspensión enfriada (0 °C) de NaH al 60 % (1,39 g, 57,8 mmol, 1,5 equiv.) en etilenglicol (90 ml), se le añadió 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenceno (9,0 g, 38,6 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml X 2). Las capas de acetato de etilo se recogieron y se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por CC usando EP/EtOAc (7:3) como eluyente para conseguir 2-(2-fluoro-4-nitrobenciloxi)etanol (5 g, 67 %, aceite; sistema TLC: PE/ EtOAc (3:2), Fr: 0,3).
Etapa 4: A una solución en agitación de THF (50 ml) de 2-(2-fluoro-4-nitrobenciloxi)etanol (5,0 g, 1,0 equiv.), se le añadió Pd al 10 %/C y la mezcla de reacción se agitó en un globo de gas H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por CC usando EP/EtOAc (3:2) como eluyente para conseguir 2-(4-amino-2-fluorobenciloxi)etanol (3,0 g, 60 %, sólido; sistema TLC: EtOAc/PE (3:2), Fr: 0,3).
Etapa 5: A una solución en agitación de 2-(4-amino-2-fluorobenciloxi)etanol (2,5 g, 13,5 mmol, lequiv.) en acetona (25 ml), se le añadió piridina (3,26 ml,40,5 mmol, 3 equiv.) seguido de cloroformiato de fenilo (1,7 ml, 13,5 mmol, 1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo/PE (7:13) como eluyente para conseguir 2-(4-(benzoíloxiamino)-2-fluorobenciloxi)etanol (2,8 g, 70 %, sólido de color blanco; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4).
Etapa 6 : A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,327 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (2,0 ml), se le añadió Et3N (0,09 ml, 0,654 mmol, 2,0 equiv.) seguido de 2-(4-(benzoíloxiamino)-2-fluorobenciloxi)etanol (100 mg, 0,327 mmol, 1,0 equiv.) a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 ml) y el disolvente se evaporó para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)-metil)fenil)urea (80 mg; 50%, sólido de color blanquecino; sistema TLC: EtOAc/ PE (3:2), Fr: 0,2).
Síntesis del ejemplo A128: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-urea
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: como se describió para el ejemplo A59, etapa 1
Etapa 2: como se describió para el ejemplo A127, etapa 2
Etapa 3: A una suspensión de K2CO3 (8 , 8 g, 64,0 mmol, 1,5 equiv.) en metoxietanol (100 ml), se le añadió 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenceno (10,0 g, 42,0 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas de acetato de etilo se recogieron y se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por CC usando EP/EtOAc (17:3) como eluyente para conseguir 2-fluoro-1-((2-metoxietoxi)metil)-4-nitrobenceno (4 g, 40 %) en forma de un aceite (sistema TLC: PE/ EtOAc (7:3), Fr: 0,5).
Etapa 4: A una solución en agitación de 2-fluoro-1-((2-metoxietoxi)metil)-4-nitrobenceno (4,0 g, 1,0 equiv.) en THF (50 ml), se le añadió Pd al 10 %-C y la mezcla de reacción se agitó en un globo de gas H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y el disolvente se evaporó para conseguir 3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)anilina (2,50 g, 72 %) en forma de un sólido (sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,3).
Etapa 5: A una solución en agitación de 3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)anilina (2,5 g, 13,0 mmol, 1equiv.) en acetona (25 ml) se le añadió piridina (3,15 ml, 39,0 mmol, 3 equiv.) seguido de cloroformiato de fenilo (1,64 ml, 13,0 mmol, 1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por CC usando acetato de etilo/PE (3:7) como eluyente para conseguir O-benzoil-N-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)hidroxilamina en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4).
Etapa 6 : A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (80 mg, 0,256 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (2,0 ml) se le añadió TEA (0,07 ml, 0,512 mmol, 2,0 equiv.) seguido de O-benzoil-N-(3-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)fenil)hidroxilamina (80,1 mg, 0,256 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h. El sólido separado se filtró, se lavó con DCM (2 ml) para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-metoxi-etoxi)metil)fenil)urea (70 mg; 55%, sólido de color blanco) (sistema TLC: EtOAc/ PE (3:2); Fr: 0,2)
Síntesis del ejemplo A129: 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi-metil)-fenil]-urea
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de ((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (108 mg, 0,409 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (7 ml) se le añadió TEA (0,266 ml, 0,1:64 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 2-(4-(benzoíloxiamino)-2- fluorobenciloxi)etanol (133 mg, 0,438 mmol, 1,07 equiv.) a reflujo y se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por CC (EtOAc/hexano 2:1) para conseguir 1 -((3-íerc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3- (3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)urea (96 mg; 49 %).
Síntesis del ejemplo A133: 1-[[2-(2,3-Dicloro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi-metil)-fenil]-urea
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (101 mg, 0,291 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (7 ml) se le añadió TEA (0,266 ml, 0,164 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 2­ (4-(benzoíloxiamino)-2-fluorobenciloxi)etanol (90 mg, 0,297 mmol, 1,07 equiv.) a reflujo y la mezcla se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por CC (EtOAc/ciclohexano 2:1) para conseguir 1 -((1 -(2,3-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)urea (101 mg; 67 %).
Síntesis del ejemplo A134: 1-((3-ferc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)urea
Figure imgf000075_0003
Etapa 1:A una mezcla de (3-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (501 mg, 1,98 mmol, 1 equiv.), ácido 4-fluorofenilborónico (554 mg, 3,96 mmol, 2 equiv.) y acetato de cobre (541 mg, 2,97 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano (30 ml) se le añadió piridina (315 mg, 0,315 ml, 3,96 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó en presencia de aire durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice, la torta de filtro se lavó con diclorometano (250 ml) y el disolvente del filtrado se evaporó para dar (3-ferc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (232 mg, 34 %).
Etapa 2: En 3 ml de diclorometano, se disolvió (3-ferc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de fercbutilo (232 mg, 0,668 mmol, 1 equiv.) y se añadió ácido trifluoroacético (0,496 mg, 0,331 mmol, 6,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se extrajo con carbonato sódico acuoso (c = 1 mol/l), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (3-ferc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (127 mg), la cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: A una solución en agitación de (3-ferc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina(60 mg, 0,247 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo ( 6 ml) se le añadió TEA (0,136 ml, 99 mg, 0,986 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)-fenilcarbamato de fenilo (76 mg, 0,252 mmol, 1,02 equiv.) y se agitó a reflujo durante 16 h. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:2)) para conseguir 1-((3-ferc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)urea (83 mg, 73 %).
Síntesis del ejemplo A135: 1-((1-(3-etoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)urea
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: A una mezcla de (3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (251 mg, 0,947 mmol, 1 equiv.), ácido 3-etoxi-5-metilfenilborónico (341 mg, 1,89 mmol, 2 equiv.) y acetato de cobre (259 mg, 1,42 mmol, 1,5 equiv.) en diclorometano se le añadió piridina (151 mg, 0,151 ml, 1,89 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre gel de sílice, la torta de filtro se lavó con 250 ml de diclorometano y el filtrado se evaporó para dar (1-(3-etoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (354 mg, 94 %).
Etapa 2: En 6 ml de dioxano, se disolvió (1-(3-etoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de ferc-butilo (354 mg, 0,886 mmol) y se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (1,44 ml, c = 4 mol/l, 5,76 m ml, 6,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se filtró, la torta de filtro se lavó con dioxano (2 x 15 ml) y se secó para dar clorhidrato de (1-(3-etoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (211 mg, 71 %).
Etapa 3: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-etoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (100 mg, 0,300 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (7 ml) se le añadió TEA (0,166 ml, 1,20 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)-fenilcarbamato de fenilo (93 mg, 0,306 mmol, 1,02 equiv.) y se agitó a reflujo durante 16 h. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ciclohexano (1:1)) para conseguir 1-((1-(3-etoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((2-hidroxietoxi)metil)fenil)urea (60 mg, 39 %).
Síntesis del ejemplo A140: 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-urea
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A141) (102 mg, 0,387 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (9 ml) se le añadió TEA (0,214 ml, 1,55 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de fenilo (108 mg, 0,395 mmol, 1,02 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por CC usando EtOAc/hexano (2:1) como eluyente para conseguir 1-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)urea (159 mg; 92 %, sólido de color blanco).
Síntesis del ejemplo A138: N-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-propionamida
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: A una solución en agitación de 1 (2,5 g, 13,7 mmol) en 25 ml de metanol, en enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,5 ml, 20,5 mmol) durante 10 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, se destiló el metanol y se añadieron 30 ml de agua. El éster separado se extrajo con acetato de etilo y se lavó con 15 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. El secado (Mg2SO4) y la evaporación del acetato de etilo y la purificación por CC produjo (2,23 g) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 83 %.
Etapa 2: A una solución de p-TsOHH2O (6,45 g, 34 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadió 2 (11,3 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 10-15 °C y a esta se le añadió, gradualmente, una solución de NaNO2 (1,56 g, 22,6 mmol) y KI (4,69 g, 28,3 mmol) en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se dejó que llegara a 20 °C y se agitó hasta que se consumió el material de partida. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron H2O (50 ml), NaHCO3 ( 1 M; hasta pH = 9-10) y Na2S2Oa (2 M, 10 ml). El yoduro aromático precipitado se separó por filtración y la mezcla se extrajo con EtOAc y se purificó mediante cromatografía en columna para producir 3 (1,43 g) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 42 %.
Etapa 3: A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía Pd(PPh3)4 (0,231 mmol), LiCI (5,56 mmol) y DMF (15,00 ml) se le purgó con gas nitrógeno varias veces. Después, al matraz se le añadieron 3 (4,63 mmol) y tributM(vinil)estaño (5,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después, la mezcla de reacción se trató con 10 ml de solución saturada de CsF2 y se dejó agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y gel de sílice y se diluyó con 50 ml (3 veces) de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Mg2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CC usando EtOAc/n-hexano como sistema disolvente para dar el producto deseado 4 en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 83 % (800 mg).
Etapa 4: A una solución de 4 (800 mg, 3,84 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron 10 ml de disolventes mezcla de THF y H2O (1:1) y LO H H 2O (403 mg, 9,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, a la mezcla de reacción se le añadió H2O (50 ml), la mezcla se enfrió y se acidificó mediante HCl diluido a un pH de 1-2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Mg2SO4) y se concentró al vacío. Se obtuvo 5 (748 mg) en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 99 %. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional
Etapa 5: Una solución del ácido carboxílico 5 (748 mg, 3,85 mmol) en DCM se enfrió en un baño de hielo y se añadieron consecutivamente EDC (1,05 equiv.), HOBt (1,05 equiv.), TEA (3 equiv.) y 6 (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NaHCOa (30 ml), HCl 0,5 N (30 ml) y después, agua (30 ml) y se secaron sobre Mg2SO4. La evaporación del disolvente seguido de purificación CC proporcionó 7 (1,04 g) en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 60 %.
Etapa 6 : El compuesto 7 (259 mg, 0,59 mmol) se agitó en BH3.SMe22 M en THF (0,53 ml) se agitó durante 1 h a 0 °C, después 1 h a temperatura ambiente. Una solución de NaOH 1 N (1,6 ml) se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C, después se añadió una solución de H2O2 al 30 % (1,2 ml). La mezcla se agitó 30 min a 0 °C, después 30 min a temperatura ambiente. se añadió acetato de etilo (30 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con agua (30 ml), NaCOa saturado (30 ml), NaCl saturado (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente al vacío, el producto en bruto se purificó por CC para proporcionar 8 (131 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 47 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,37-7,45 (m, 3H), 7,29 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, NH), 4,45-4,48 (dd, Ji= 5,67 Hz, J2= 2,67 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 1,84 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 7,14 Hz, 3H).
Síntesis del ejemplo A141: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-urea
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de malonato de dimetilo (6,22 g, 47,1 mmol, 1,5 equiv.) en DMF (30 ml), se le añadió K2CO3 (8,70 g, 63 mmol, 2,0 equiv.) y se calentó a 50 °C durante 30 min cuando se añadió 1,2-difluoro-4-nitrobenceno(5,0 g, 31,4 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró para retirar K2CO3 y la DMF se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para conseguir 2-(2-fluoro-4 nitrofenil)malonato de dimetilo (6,5 g, 76 %) en forma de un sólido (sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,50).
Etapa 2: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)malonato de dimetilo (5,0 g, 18,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (30 ml) se le añadió NaCl (1,07 g, 18,5 mmol, 1,0 equiv.) y agua (0,5 ml) y se agitó a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó por CC usando EP/EtOAc (19:1) para conseguir 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acetato de metilo (2,5 g, 64 %) en forma de un aceite viscoso (sistema TLC: EtOAc/PE (1:4), Fr: 0,55).
Etapa 3: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acetato de metilo (3,0 g, 14,0 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (30 ml), se le añadió NaBH4 (2,08 g, 36,3 mmol, 4,0eg) a 0 °C y se agitó a 70 °C durante 16 h, después el metanol se evaporó y el residuo se diluyó con agua (30 ml), el pH se ajustó para ser neutro con HCl 2 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para producir 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)etanol (2,0 g, 77 %) en forma de un aceite viscoso (sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,3).
Etapa 4: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)etanol (200 mg, 0,94 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 ml), se le añadió Pd al 10 %/C (50 mg) y la mezcla se agitó en un globo de gas H2 a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y el disolvente del filtrado se evaporó para conseguir 2-(4-amino-2-fluorofenil)etanol (130 mg, 75 %) en forma de un aceite viscoso (sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,2).
Etapa 5: A una solución en agitación de 2-(4-amino-2-fluorofenil)etanol (1,3 g, 8,38 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (50 ml), se le añadieron piridina (1,32 g, 16,7 mmol, 2,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (1,45 g, 9,23 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (100 ml) seguido de salmuera y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:4) para conseguir 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de fenilo (1,5 g, 65 %, sólido de color blanco). (sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,3).
Etapa 6 : A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (227 mg, 0,73 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml), se le añadió TEA (147 mg, 1,45 mmol, 2,0 equiv.) seguido de 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de fenilo (200 mg, 0,73 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por CC usando alúmina neutra y EtOAc/PE (3:2) como eluyente), seguido por HPLC preparativa para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)urea (150 mg; 45%, sólido de color blanco; sistema TLC: EtOAc/PE (3:2); Fr: 0,2).
Síntesis del ejemplo A151: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-3-fluorofenil]-urea
Etapa 1: A una solución en agitación de 1 (1 g, 4,54 mmol) en THF anhidro, se le añadieron cloruro de litio (962 mg, 22,7 mmol), Pd(PPh3)4 (524 mg, 0,454 mmol) y tributilvinil estaño (1,59 ml, 5,45 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente hasta que la reacción finalizó. La mezcla de reacción se filtró en un lecho de Celite y después, el disolvente del filtrado se redujo al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente del filtrado se retiró a baja presión. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir 2 (285 mg) con un rendimiento del 38 %.
Etapa 2: A una solución en agitación de 2 (285 mg, 1,70 mmol) en agua y acetona como codisolvente, se le añadieron OsO4 al 0,5 % en H2O y NMO al 50 % en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente del filtrado se retiró a baja presión. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 3 (262 mg, 76 %).
Etapa 3: A una solución en agitación de 3 (262 mg, 1,30 mmol) en DCM se le añadieron p-TsOHH2O (247 mg, 1,30 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (0,32 ml, 2,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente del filtrado se retiró a baja presión. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir 4 (262 mg, 83 %).
Etapa 4: Se disolvió el material de partida 4 (262 mg, 1,09 mmol) en MeOH. Se añadió Pd/C (26 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en H2. La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 5 deseado (227 mg, 99 %).
Etapa 5: Se disolvió el compuesto 5 (227 mg, 1,07 mmol) en MeCN. La mezcla de reacción se añadió a piridina (0,09 ml, 1,18 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,15 ml, 1,18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto puro 6 (403 mg, 99 %).
Etapa 6 : A una solución del compuesto 6 (150 mg, 0,45 mmol) en DMF, se le añadieron DMAP (55 mg, 0,45 mmol) y amina 7 (125 mg, 0,45 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche (aproximadamente 12 - 15 h). La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CC para producir el compuesto puro 8 (213 mg, 92 %).
Etapa 7: A una solución en agitación de 8 (78 mg, 0,20 mmol) en agua se le añadió HCl conc. (0,1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 9 deseado (55 mg, 76 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8 , 8 6 (s, 1 H, Ar-NH), 7,76 (s, 1 H, Ar-H), 7,63 (m, 3 H, Ar-H), 7,36 ~ 7,27 (m, 2 H, Ar-H), 6,99 (dd, 1 H, J1 = 8,40 Hz, J2 = 2,40 Hz, Ar-H), 6,80 (m, 2 H, Ar-H y ArCH2-NH), 5,25 (d, 1 H, J = 4,20 Hz, Ar-CH), 4,74 (m, 2 H, R-CH2-O), 4,41 (d, 2 H, J = 5,40 Hz, Ar-CH2).
Síntesis del ejemplo A152: 1-[[5-terc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea
Etapa 1: A una solución en agitación de (3-ferc-butiM-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A153) (102 mg, 0,387 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (9 ml), se le añadió TEA (0,2145 ml, 1,55 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 4-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-fluorofenilcarbamato de fenilo (120 mg, 0,395 mmol, 1,02 equiv.) a TA y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc como eluyente para conseguir 1 -((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-fluorofenil)urea (162 mg; 88 %).
Síntesis del ejemplo A153: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: como se describió para el ejemplo A141, etapa 1
Etapa 2: A una solución en agitación de etanol (40 ml) de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)malonato de dimetilo (4,0 g, 14,76 mmol, 1,0 equiv.), se le añadió Pd al 10 %-C (400 mg) y la mezcla se agitó en un globo de gas H2 a TA durante 2 h, después la mezcla se pasó a través de un lecho de celite y el disolvente del filtrado se evaporó para conseguir 2-(4-amino-2-fluorofenil)malonato de dimetilo (3,2 g, 87 %, sólido; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,3).
Etapa 3: A una solución en agitación de 2-(4-amino-2-fluorofenil)malonato de dimetilo (3,0 g, 12,448 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (30 ml) se le añadió piridina (3,0 ml, 37,344 mmol, 3,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (1,89 ml, 14,937 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (20 ml) y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para conseguir 2-(2-fluoro-4-(fenoxicarbonilamino)fenil)malonato de dimetilo (3,5 g, 78 %, sólido de color blanco; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,5).
Etapa 4: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-(fenoxicarbonilamino)-fenil)malonato de dimetilo (3,0 g, 8,31 mmol, 1 , 0 equiv.) en etanol (15 ml) y t Hf (15 ml), se le añadió NaBH4 (621 mg, 16,62 mmol, 2 , 0 equiv.) seguido de cloruro de litio (705 g, 16,62 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por CC usando MeOH/DCM (1:19) como eluyente para conseguir 4-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-fluorofenilcarbamato de fenilo (482 mg, 19 %, sólido de color blanco; sistema TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,6)
Etapa 5: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (153 mg, 0,4918 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (5 ml), se le añadió TEA (0,205 ml, 1,4754 mmol, 3,0 equiv.) seguido de 4-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-fluorofenilcarbamato de fenilo (150 mg, 0,4918 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de alúmina neutra usando MeOH/CHCh (1:19) como eluyente para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-fluorofenil)urea (85,5 mg; 36 %) en forma de sólido de color blanquecino; sistema TLC: MeOH/CHCh (1:9); Fr: 0,5).
Síntesis del ejemplo A154: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1 -metil-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000082_0001
Etapa 2: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)malonato de dimetilo (200 mg, 0,73 mmol, 1,0 equiv.) y K2CO3 (204 mg 1,47 mmol 2,0 equiv.) en DMF (5 ml), se le añadió yoduro de metilo (210 mg, 1,47 mmol 2,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó a tA durante 6 h. Se retiró K2CO3 por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evaporó para conseguir 2 -(2 -fluoro-4-nitrofenil)-2-metilmalonato de dimetilo (150 mg, 71 %; sistema TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,4).
Etapa 3: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metilmalonato de dimetilo (1,0 g, 3,50 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 ml) se le añadió NaBH4 (0,67 gm, 17,63 mmol, 5,0 equiv.) a 0 °C y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc/PE (2:3) para conseguir 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (400 mg, 50 %; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,3).
Etapa 4: A una solución en agitación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) en etanol se le añadió Pd al 10%/C (30 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de globo de gas hidrógeno durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para conseguir 2-(4-amino-2-fluorofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (65 mg, 76%; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4).
Etapa 5: A una solución en agitación de 2-(4-amino-2-fluorofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (1,5 g, 7,53 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (50 ml) se le añadieron piridina (1,2 g, 15,18 mmol, 2,0 equiv.) y cloroformiato de fenilo (1,3 g, 8,28 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La acetona se evaporó, y el residuo obtenido se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (20 ml) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC de sílice usando EtOAc/PE (3:2) como eluyente para conseguir 4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-fluorofenilcarbamato de fenilo (1,7 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,55).
Etapa 6 : A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (195 mg, 0,62 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se le añadió TEA (190 mg, 1,24 mmol, 2,0 equiv.) seguido de 4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-fluorofenilcarbamato de fenilo (200 mg, 0,62 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de alúmina neutra usando MeOH/CHCh (0,5: 9,5) como eluyente para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-fluorofenil)urea (170 mg; 54 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC: MeOH/CHCh (1:9); Fr: 0,45).
Síntesis del ejemplo A155: 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1 -metil-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: A una suspensión de malonato de dimetilo (9,77 ml, 85,07 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (100 ml) y K2CO3 (29,36 g, 212,76 mmol, 3,0 equiv.) se le añadió 1-fluoro-4-nitrobenceno (7,51 ml, 70,91 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas de acetato de etilo se recogieron, se lavaron con agua fría (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se lavó con n,(50 ml) para conseguir 2-4-nitrofenil)malonato de dimetilo (14 g, 78%)) en forma de un sólido de color amarillo pálido (sistema TLC: EtOAc /PE (3:7), Fr: 0,50).
Etapa 2: A una solución en agitación de 2-(4-nitrofenil)malonato de dimetilo (10 g, 39,52 mmol, 1,0 equiv.) y K2CO3 (10,9 g 79,05 mmol 2,0 equiv.) en DMF (40 ml), se le añadió yoduro de metilo (4,94 ml, 79,05 mmol 2,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. Se retiró K2CO3 por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evaporó para conseguir 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetilo (7 g, 6 6 %; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr. 0,5)
Etapa 3: A una solución en agitación de 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetilo (5 g, 18,72 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (50 ml) se le añadió NaBH4 (2,12 g, 56,17 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera ( 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:1) para conseguir 2-metil-2-(4-nitrofenil)propano-1,3-diol (1,6 g 40 %; sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr 0,2).
Etapa 4: A una solución en agitación de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propano-1,3-diol (1,2 g, 5,68 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (30 ml), se le añadió Pd al 10 %/C (300 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de globo de gas hidrógeno durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para conseguir 2-(4-aminofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (1 g, 97 %; sistema TLC: cloroformo/MeOH (9:1); Fr 0,3).
Etapa 5: A una solución en agitación de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropano-1,3-diol(1 g, 5,52 mmol, 1,0 equiv.) en NaHCO3 (4 ml) ac. sat., agua (2 ml) y THF (4 ml), se le añadió cloroformiato de fenilo (0,76 ml, 6,08 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC usando cloroformo/MeOH (95,5) como eluyente para conseguir 4-(1,3-dihidroxi-2 -metilpropan-2 -il)fenilcarbamato de fenilo ( 1 , 1 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC. cloroformo - MeOH; 9,1; Fr 0,4).
Etapa 6: A una solución en agitación de clorhidrato de (1-(3-dorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (103 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (5 ml), se le añadió TEA (0,092 ml, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) seguido de 4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de alúmina neutra usando MeOH/CHCh (0,5: 9,5) como eluyente para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)urea (105 mg; 65 %) en forma de un sólido de color blanco (sistema TLC. MeOH/CHCh (1:9), Fr. 0,3).
Síntesis del ejemplo A156: 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1 -metil-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (síntesis descrita para el ejemplo A154) (80 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (7 ml), se le añadió TEA (0,17 ml, 1,2 mmol, 4 equiv.) seguido de 4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-fluorofenilcarbamato de fenilo (99 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por c C usando EtOAc/n-hexano (4,1) como eluyente para conseguir 1-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-fluorofenil)urea (112 mg; 75 %).
Síntesis del ejemplo A157: 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000084_0002
Etapa 1: A una solución en agitación de (3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (80 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (7 ml), se le añadió TEA (0,17 ml, 1,2 mmol, 4 equiv.) seguido de 4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (94 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por CC usando EtOAc/n-hexano 1:1 como eluyente para conseguir 1-((3-ferc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)urea (106 mg; 73 %).
Síntesis del ejemplo A158: 1 -[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[1,2-dihidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de MeOH (100 ml) de ácido 2-(4-nitrofenil)acético (10,0 g, 55,202 mmol, 1,0 equiv.), se le añadió SOCh (6,7 ml, 110,045 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C durante 10 min y la mezcla se agitó a TA durante 2 h, después se retiró el exceso de SOCh al vacío y el residuo se disolvió en EtOAC (50 ml), se lavó con agua, NaHCO3 ac. sat., se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para conseguir 2-(4-nitrofenil)acetato de metilo (10,5 g, 98 %, sólido; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,60).
Etapa 2: A una solución en agitación de 2-(4-nitrofenil)acetato de metilo (8,0 g, 40,994 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (40 ml), se le añadió tetrametildiaminometano (8,38 ml, 61,491 mmol, 1,5 equiv.) seguido de anhídrido acético (12,78 ml, 135,17 mmol, 3,3equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con éter (80 ml x 2) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CC usando EtOAc/PE (1:9) como eluyente) para conseguir 2-(4-nitrofenil)acrilato de metilo (4,0 g, 47 %, sólido; sistema TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,60).
Etapa 3: A una solución en agitación de 2-(4-nitrofenil)acrilato de metilo (4,0 g, 19,323 mmol, 1,0 equiv.) en éter (40 ml), se le añadió DIBALH (solución al 20 % en tolueno) (40 ml, 57,97 mmol, 3,0 equiv.) a -78 °C, después la mezcla se dejó calentar to 0 °C durante un periodo de 2 h, después la mezcla se inactivó con agua (1,0 ml), solución de NaOH (15 %) (3 ml), se extrajo con éter (20 ml x 2), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por CC usando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para conseguir 2-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ol (1,5 g, 43 %, aceite); sistema TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4).
Etapa 4: A una solución en agitación de acetona (8,0 ml) que contenía agua (2,0 ml), se le añadieron 2-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ol (1,5 g, 8,379 mmol, 1,0 equiv.), tetraóxido de osmio (solución al 2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,4 ml, 0,141 mmol, 0,017 equiv.) y NMO (solución ac. al 50 %) (4 ml, 16,73 mmol, 2 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a TA, después se añadió una solución saturada de NaHCO3 en agua (3 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por CC usando MeOH/CHCh (1:19) como eluyente para conseguir 2-(4-nitrofenil)propano-1,2,3-triol (1,1 g, 61 %, sólido; sistema TLC: MeOH/CHCh (1: 9), Fr: 0,5).
Etapa 5: A una solución en agitación de 2-(4-nitrofenil)propano-1,2,3-triol (1,1 g, 5,164 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (25 ml), se le añadió Pd al 10 %/C (200 mg) y la mezcla se agitó en un globo de gas H2 a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y el disolvente del filtrado se evaporó para conseguir 2-(4-aminofenil)propano-1,2,3-triol (900 mg, 95 %, sólido; sistema TLC: MeOH/CHCh (1:9), Fr: 0,3).
Etapa 6 : A una solución en agitación de 2-(4-aminofenil)propano-1,2,3-triol (900 mg, 4,918 mmol, 1,0 equiv.) en THF/H2O/NaHCO3 sat. (4 ml: 2 ml: 4 ml), se le añadió cloroformiato de fenilo (0,68 ml, 5,367 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 0,5 h, después el THF se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml) seguido de salmuera y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por CC usando MeOH/CHCh (1:19) como eluyente para conseguir 4-(1,2,3-trihidroxipropan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (900 mg, 60 %, sólido de color blanco; sistema TLC: MeOH/CHCh (1:9), Fr: 0,4).
Etapa 7: A una solución en agitación de THF (10 ml) de clorhidrato de (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (102 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv.), se le añadió TEA (0,1 ml, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) seguido del compuesto 4-(1,2,3-trihidroxipropan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h, después se concentró al vacío y el residuo se purificó por CC usando MeOH/CHCh (3:17) como eluyente para conseguir 1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-( 1,2,3-trihidroxipropan-2-il)fenil)urea (120 mg; 75 %, sólido de color blanco; sistema TLC: MeOH/CHCh (1:4); Fr: 0,3).
Síntesis del ejemplo A159: 1 -[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-[1,2-dihidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-fenil]-urea
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: A una solución en agitación de MeCN (9 ml) de (3-ferc-butiM-(3-clorofenN)-1H-pirazol-5-N)metanamina (102 mg, 0,387 mmol, 1,0 equiv.), se le añadió TEA (0,214 ml, 1,55 mmol, 4,0 equiv.) seguido de 4-(1,2,3-trihidroxipropan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (119 mg, 0,395 mmol, 1,02 equiv.) a TA y la mezcla se agitó durante 16 h a reflujo, después se concentró al vacío y el residuo se purificó por CC usando EtOAc como eluyente para conseguir 1 -((3-íerc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(1,2,3-trihidroxipropan-2-il)fenil)urea (122 mg; 67 %).
Los datos de espectrometría de masas se citan a continuación a modo de ejemplo para los siguientes compuestos ejemplares (Tabla 1):
Tabla 1
Figure imgf000086_0002
_______________ ______ __________________ (continuación)___________ ______ __________________
Compuesto | [M+ | Compuesto | [M+ | Compuesto | [M+ | Compuesto | [M+
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Procedimientos farmacológicos
I. Ensayos funcionales llevados a cabo sobre el receptor vainiNoide 1 (receptor VR1/TRPV1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ensayar sobre el receptor vainiNoide 1 (VR1/TRPV1) en especies de rata, puede determinarse utilizando el siguiente ensayo. En este ensayo, la afluencia de Ca2+ a través del canal receptor se cuantifica con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (de tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, Estados Unidos).
Procedimiento:
Medio completo: 50 ml de mezcla de nutrientes F12 de Ham (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10 % en volumen de FCS (foetal calf serum, suero bovino fetal), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, termoinactivado); L-glutamina 2 mM (Sigma, Munich, Alemania); 1 % en peso de solución de AA (solución antibiótica/antimiótica, PAA, Pasching, Austria) y medio NGF 25 ng/ml (2,5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania)
Placa de cultivo celular: placas negras de 96 pocillos que tienen una base transparente revestidas con poli-D-lisina (placa de 96 pocillos negra/transparente, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) se revisten adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania), diluyéndose la laminina con PBS (PBS sin Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a una concentración de 100 pg/ml. Las alícuotas que tienen una concentración de laminina de 100 pg/ml se retiran y se conservan a -20 °C. Las alícuotas se diluyen con PBS a una proporción de 1:10 a 10 pg/ml de laminina y 50 pl de la solución se transfieren con una pipeta en las cavidades respectivas de la placa de cultivo celular. Las placas de cultivo celular se incuban durante al menos dos horas a 37 °C, el exceso de solución se elimina por succión y cada una de las cavidades se lavan dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular revestidas se conservan con el exceso de PBS que no se elimina hasta justo antes del suministro de las células.
Preparación de las células:
Se extrae la columna vertebral de las ratas decapitadas y se coloca inmediatamente en tampón HBSS frío (solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania), es decir, tampón colocado en un baño de hielo, mezclado con el 1 % en volumen (porcentaje en volumen) de una solución AA (solución antibiótica/antimiótica, PAA, Pasching, Austria). La columna vertebral se corta longitudinalmente y se retira junto con la aponeurosis del canal vertebral. Posteriormente, los ganglios de la raíz dorsal (GRD) se extraen y se conservan nuevamente en tampón HBSS frío mezclado con 1 % en volumen de una solución de AA. Los GRD, de los que se han eliminado todos los restos de sangre y los nervios raquídeos, se transfieren en cada caso a 500 pl de colagenasa tipo 2 fría (PAA, Pasching, Austria) y se incuban durante 35 minutos a 37 °C. Después de la adición de 2,5 % en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria), la incubación continúa durante 10 minutos a 37 °C. Después de la incubación completa, la solución enzimática se transfiere cuidadosamente con una pipeta y a cada uno de los GRD restantes se añaden 500 |jl de medio completo. Los GRD se suspenden respectivamente varias veces, se extraen a través de cánulas n.° 1, n.° 12 y n.° 16 con una jeringa y se transfieren a un tubo Falcon de 50 ml que se llena con medio completo hasta 15 ml. El contenido de cada tubo Falcon se filtra respectivamente a través de un elemento de filtro Falcon de 70 jm y se centrifuga durante 10 minutos a 1200 rpm y a temperatura ambiente. El sedimento resultante se recoge respectivamente en 250 j l de medio completo y se determina el recuento de células.
El número de células en la suspensión se establece en 3 x 105 por ml y 150 j l de esta suspensión se introducen en cada caso en una cavidad de las placas de cultivo celular revestidas como se ha descrito anteriormente. Las placas se dejan en la incubadora durante dos o tres días a 37 °C, al 5 % por volumen de CO2 y con una humedad relativa del 95 %. Posteriormente, las células se cargan con 2 jM de Fluo-4 y 0,01 % en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón HBSS (solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 min a 37 °C, se lavan 3 veces con tampón HBSS y después de una incubación adicional durante 15 minutos a temperatura ambiente se utilizan en un ensayo FLIPR para medir el Ca2+. En este caso, la fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide antes y después de la adición de las sustancias (Aex = 488 nm, Aem = 540 nm). La cuantificación se lleva a cabo midiendo la mayor intensidad de fluorescencia (RF, recuentos de fluorescencia) a lo largo del tiempo.
Ensayo FLIPR:
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias. En primer lugar, los compuestos a ensayar (10 jM ) se transfieren con una pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con la del control (capsaicina 10 jM ). Esto proporciona el resultado en % de activación en función de la señal de Ca2+ después de la adición de 1 0 jM de capsaicina (CP). Después de 5 minutos de incubación, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina la afluencia de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión de la afluencia de Ca2+. El % de inhibición se calcula en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 jM de capsazepina.
Se llevan a cabo análisis triples (n = 3) y se repiten en al menos 3 experimentos independientes (N = 4).
Partiendo del porcentaje de desplazamiento causado por la diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon las concentraciones inhibidoras CI 50 que ocasionaban un desplazamiento del 50 % de la capsaicina. Los valores de K de las sustancias de ensayo se obtuvieron por conversión a través de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
II. Ensayos funcionales llevados a cabo sobre el receptor vainillo ide 1 (receptor VR1/TRPV1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ensayar sobre el receptor vainilloide 1 (VR1) también puede determinarse utilizando el siguiente ensayo. En este ensayo, la afluencia de Ca2+ a través del canal se cuantifica con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (de tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, Estados Unidos).
Procedimiento:
Células de ovario de hámster chino (células CHO K1, Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC) Reino Unido) se transfectan de forma estable con el gen de VR1. Para ensayos funcionales, estas células se siembran en placas negras de 96 pocillos que tienen una base transparente revestidas con poli-D-lisina (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25000 células/pocillo. Las células se incuban durante la noche a 37 °C y con CO2 al 5 % en un medio de cultivo (mezcla de nutrientes F12 de Ham), 10 % en volumen de FCS, 18 jg/m l de L-prolina). Al día siguiente, las células se incuban con Fluo-4 (Fluo-42 jM , 0,01 % en volumen de Pluronic F127, Molecular Probes en HBSS (solución salina tamponada de Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37 °C. A continuación, las placas se lavan tres veces con tampón HBSS y después de una incubación adicional durante 15 min. a TA se utilizan en un ensayo FLIPR para medir el Ca2+. La fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide antes y después de la adición de las sustancias (Aex = 488 nm, Aem = 540 nm). La cuantificación se lleva a cabo midiendo la mayor intensidad de fluorescencia (RF, recuentos de fluorescencia) a lo largo del tiempo.
Ensayo FLIPR:
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias. En primer lugar, los compuestos a ensayar (10 jM ) se transfieren con una pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con la del control (capsaicina 10 jM ) (% de activación en función de la señal de Ca2+ después de la adición de 10 jM de capsaicina). Después de 5 minutos de incubación, se aplican 100 nM de capsaicina y también se determina la afluencia de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresión de la afluencia de Ca2+. El % de inhibición se calcula en comparación con la inhibición máxima alcanzable con 10 jM de capsazepina.
Partiendo del porcentaje de desplazamiento causado por la diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que ocasionaban un desplazamiento del 50 por ciento de la capsaicina. Los valores de Ki de las sustancias de ensayo se obtuvieron por conversión a través de la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Datos farmacológicos
La afinidad de los compuestos según la invención por el receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) se determinó como ha descrito anteriormente (procedimiento farmacológico I o II).
Los compuestos según la invención muestran una afinidad excepcional por el receptor VR1/TRPV1 (Tablas 2 y 3). En las Tablas 2 y 3, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados:
Cap = capsaicina
AG = agonista
El valor después del símbolo "@" indica la concentración a la cual se determinó la inhibición (como porcentaje) respectivamente.
Tabla 2
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0001
Tabla 3
Figure imgf000090_0002
continuación
Figure imgf000091_0001

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
A27 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
A54 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
A55 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
A56 1-[[5-ferc-Butil-2-(m-tolil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
A57 1-[[5-ferc-Butil-2-(3,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
A58 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-fenil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea,
A59 1-[[2-(3-Clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
A63 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea,
A65 1-[[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A 6 6 1-[[2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea, A70 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea,
A80 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, A82 1-[3-Fluoro-4-(hidroximetil)-fenil]-3-[[2-(3-isopropil-fenil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-urea, y A96 1-[[5-ferc-Butil-2-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-[3-cloro-4-(hidroximetil)-fenil]-urea,
opcionalmente en forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades y/o trastornos seleccionados del grupo que consiste en:
dolor, preferentemente de dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y artralgia; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; afección nerviosa; lesiones axonales; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunción cognitiva, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VH); trastornos y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlcera duodenal; úlcera gástrica; síndrome del intestino irritable; ictus; irritación ocular; irritación cutánea; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; artrosis; enfermedades reumáticas; trastornos de la alimentación, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; farmacodependencia; mal uso de medicamentos; síntomas de abstinencia en la farmacodependencia; desarrollo de tolerancia a la medicación, preferentemente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; uso indebido de fármacos; síntomas de abstinencia en la drogodependencia; dependencia del alcohol; abuso de alcohol y síntomas de abstinencia en la dependencia del alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad del movimiento; para la ansiólisis; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseables, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hipertermia, hipertensión y broncoconstricción, desencadenados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
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