PT1658263E - Novos compostos de aminobenzofenona - Google Patents

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PT1658263E
PT1658263E PT04738987T PT04738987T PT1658263E PT 1658263 E PT1658263 E PT 1658263E PT 04738987 T PT04738987 T PT 04738987T PT 04738987 T PT04738987 T PT 04738987T PT 1658263 E PT1658263 E PT 1658263E
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PT
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chloro
methyl
benzoyl
phenylamino
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PT04738987T
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Erik Rytter Ottosen
Anne Marie Horneman
Xifu Liang
Soren Christian Schou
Sophie Elisabeth Havez
Thomas Peter Sabroe
Original Assignee
Leo Pharma As
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    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS DE AMINOBENZOFENONA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente a invenção diz respeito a um novo tipo de aminobenzofenonas e à sua utilização em terapia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As aminobenzofenonas são bastante conhecidas da literatura cientifica e também da literatura de patentes. Assim, em todos os documentos WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744, WO 02/45752 e WO 01/05745 encontram-se descritos compostos com uma estrutura nuclear comum
X
em que o anel fenilo C é substituído com derivados de amina. Além do mais, nos documentos WO 01/42189 e WO 02/076447 encontram-se descritos compostos com uma estrutura semelhante, mas sem um substituinte de azoto no anele fenilo C. Finalmente, nos documentos WO 01/90074 e WO 02/083622 encontram-se descritos compostos em que os anéis fenilo A e C, respectivamente, são substituídos com heterociclos. Os compostos descritos nestes pedidos de patentes de invenção são descritos como sendo inibidores de interleucina 1β (IL-Ιβ) e da secreção do factor α de necrose tumoral (TNF-α) in vitro, o que torna estes compostos potencialmente úteis para o tratamento de doenças 2 inflamatórias, nas quais a produção de citocinas está implicada na patogénese. Supostamente, as aminobenzofenonas exercem o seu efeito inibindo a p38-MAP-cinase, a qual por sua vez inibe a produção de IL-Ιβ e TNF-a. A preparação de aminobenzofenonas com uma estrutura semelhante úteis como corantes para têxteis encontra-se descrita nos documentos Man-Made Text. índia (1987), 30(6), 275-6, Man-Made Text. índia (1986), 29(5), 224-30, e Man-Made Text. índia (1985), 28(11), 425, 427-9, 431.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
Concluiu-se de forma surpreendente que novos derivados de aminobenzofenona são inibidores potentes de interleucina 1β (IL-Ιβ) e da secreção do factor a de necrose tumoral (TNF-α) in vitro e in vivo, sugerindo a sua utilidade para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças inflamatórias e outras patologias em que a secreção e a modulação de citocinas pró-inflamatórias estejam implicadas na patogénese.
Concluiu-se que os derivados de aminobenzofenona da presente invenção exercem o seu efeito anti-inflamatório por meio da inibição e diminuição de MAP-cinases, mais particularmente a p38-MAP-cinase, que é uma proteína activada por stress e que é um elemento importante da via de transdução do sinal que origina a produção de citocinas pró-inflamatórias.
Os derivados de aminobenzofenona da presente invenção podem ainda ser úteis para o tratamento de cancro ou de doenças ou patologias oftalmológicas.
Assim sendo, a presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I 3
em que o símbolo Ri representa um grupo halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo(C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquil (Ci-C4)-tio, alquil (Ci-Ce)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, ciano, -CONH2 ou nitro; o símbolo R2 representa um grupo halogéneo, amino, alquilo (Ci-C4) ou nitro; o símbolo R3 representa um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo(C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) ; o símbolo R4 representa um átomo de flúor; um dos símbolos R5 e R6 representa -COOH, -C(0)NH0H, -C(0)NHNH2, Y2R9, Y2R9Y3Rio, alquil (C2—C6)-Y2R9, alquil (Ci-C6) -Y2R9Y3Rio, alcenil (C2—C2) —Y2R9, alcenil (C2—Cg) —Y2R9Y3Rio/ Y2R9— alquil (Ci-C6)-Y3R10/ Y2R9-alcenil (C2-C6)-Y3Rio, carbociclil (C3-C22) -Y2R9, carbociclil (C3-Ci2)-Y2R9Y3Rio, heterociclil (Ci-Ci2) -Y2R9, heterociclil (Ci-Ci2)-Y2R9Y3Rio, carbociclil (C3-Ci2) -alquil (Ci-C6) -Y2R9, carbociclil (C3-Ci2) -alquil (Ci-C6) -Y2R9- Y3Rio, heterociclil (Ci-Ci2)-alquil (Ci-C6)-Y2R9, heterociclil-(Ci-Ci2) -alquil (Ci-C6) -Y2R9Y3Rio, carbociclil (C3-Ci2) -alquil-(Ci-C6) -Y3Rio, heterociclil (Ci-Ci2) -alquil (Ci-C6) -Y3R2o, heterociclil (Ci~C22) -alquilo (C1-C10) , carbociclil (C3-Ci2) - alquilo (C1-C10) , alquil (C2-Ci0) -heterociclilo (Ci-Ci2) , alquil-(C1-C10)-carbociclilo (C3-Ci2) , alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-C10), alcinilo (C2-Cio) , carbociclilo (C3-Ci2) ou hetero- 4 ciclilo (C1-C12) , em que cada um deles é facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7, e o outro representa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquil (C1-C4)-tio, alquil (Cq-C6)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, ciano, -CONH2 ou nitro; desde que no caso de o símbolo R5 ou R6 representar fenilo, alquilo (C1-C5) ou alcenilo (C2-C3) , então o referido símbolo R5 ou R6 é substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7 (excepto três átomos de flúor no caso de o símbolo R5 ou R6 ser metilo), o símbolo R7 representa um grupo halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo(C1-C4), hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (C1-C4) , alquil (C1-C4)-tio, alquil (Ci-C6)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, trialquil (C7-Cg)-amónio associado a um anião, ciano, azido, nitro, -S(0)2NH2, — S (0) 2NRaRb, -S(0)2R, -C00H, -C0NH2, -NRaC(0)R', -CONHR' ou -CONRR' , em que os símbolos R e R' representam grupos iguais ou diferentes e cada um deles representa hidrogénio ou alquilo(C1-C3) ; cada um dos símbolos Ra, Rb e Rc representa um grupo igual ou diferente, seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4), alcenilo (C2-C4), alcinilo (C2-C4), carbociclilo (C3-C8) , heterociclilo (Ci-Ci2) ou arilo, sendo cada um dos grupos alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C8) , heterociclilo (Ci-C12) ou arilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7; 5 o símbolo Υ2 representa -0-, -S-, -S(0)-, -S{0)2-, -NRa-, -NRaC (0) NRb-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRa0-, -C (0) -NRaC (0) 0-, -NRaS (0) 2—, -0C (0) -C(0)0-, -C (0) NRaNRbC (S) NRC-, -C(0)NRaNRb- ou -S(0)2NRa-; o símbolo R9 representa alquil(Ci-Ci0)-hetero-ciclilo (C1-C12) , alquil (C1-C10) -carbociclilo (C3-C12) , alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-Ci0), alcinilo (C2-Ci0) , carbociclilo (C3-C12) , heterociclilo (C1-C12) , carbociclil (C3-C12) -alquilo (C1-C10) , heterociclilo (C1-C12) -alquilo (C1-C10) , carbociclilo (C3-C6)-alcenilo (Ci-C6) ou carbociclil (C3-C6) -alcinilo (C2-C6) , em que cada um deles é facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7, desde que no caso de o símbolo Y2 representar -0-, —NRa—, -S- ou —C(0)0— e o símbolo R9 representar alquilo(Ci-C6) , então o referido grupo alquilo (Ci-C6) é substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7; o símbolo Y3 representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NRa-, -NRaC (0) NRb-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRa0-, -C (0)-, -NRaC (0) 0-, -NRaS (0) 2-, -0C (0) - ou -C(0)0-; o símbolo Rio representa alquil (C1-C10) -heterociclilo (C1-C12) , alquilo (C1-C10) -carbociclilo (C3-Ci2) , alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-CiQ) , alcinilo (C2-Ci0) , carbociclilo (C3-Ci2) ou heterociclilo (Ci-Ci2) , em que cada um deles é facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7; ou, no caso de um dos símbolos R5 ou R6 representar o grupo -C(0)NRaR9, então os símbolos Ra e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel 6 heterocíclico(C1-C12) que compreende facultativamente um ou vários heteroátomos suplementares seleccionados entre o conjunto constituído por 0, S e N, facultativamente substituído com um ou vários substituintes representados pelo símbolo R7; ou um seu sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda de acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural I para a preparação de um medicamento para a profilaxia, para o tratamento ou para a melhoria de doenças ou patologias inflamatórias, de ou de doenças ou de patologias oftalmológicas.
De acordo com um outro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de um composto de fórmula geral para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a melhoria do cancro.
De acordo com um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método para a produção de um composto de fórmula estrutural I,
i 7 em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, o qual compreende os passos seguintes a) transformar um composto de fórmula estrutural VI,
em que o símbolo Hal representa halogéneo e os símbolos Ri, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, cada um dos quais é independentemente protegido ou não protegido, num intermediário organo-metálico; b) efectuar uma reacção de transmetalação do referido intermediário organo-metálico num intermediário organo-zinco; c) efectuar o acoplamento do referido intermediário organo-zinco com um halogeneto de ácido de fórmula estrutural V,
2
V em que o símbolo R2 possui as significações definidas antes, protegido ou não protegido, na presença de um catalisador, para se obter um composto de fórmula estrutural IV,
em que os símbolos Ri, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, cada um dos quais é independentemente protegido ou não protegido; d) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R5, e R6 do composto de fórmula estrutural IV para se obter um outro composto de fórmula estrutural IV; e) efectuar a redução do composto de fórmula estrutural IV do passo c) ou d) numa amina de fórmula estrutural III,
em que os símbolos Ri, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; f) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R5, e R6 do composto de fórmula estrutural III para se obter um outro composto de fórmula estrutural III; g) efectuar o acoplamento da amina de fórmula estrutural III do passo e) ou f) com um composto de fórmula estrutural II, 9
em que o símbolo L representa triflato ou halogéneo, os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas antes, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido, para se obter um composto de fórmula estrutural I, em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; h) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 do composto de fórmula estrutural I do passo g) para se obter um outro composto de fórmula estrutural I.
Ainda de acordo com outro aspecto, a invenção diz
respeito a um método para a preparação de um composto de fórmula estrutural I
em que os símbolos Ri, R2, R3, R4,· R5 e R6 possuem as significações definidas antes, o qual compreende os passos seguintes a) transformar um composto de fórmula estrutural Vila 10
em que o símbolo Hal representa halogéneo, o símbolo W representa halogéneo ou triflato e o símbolo R2 possui as significações definidas antes, o qual é protegido ou não protegido, num intermediário organo-metálico; b) efectuar uma reacção de transmetalação do referido intermediário organo-metálico num intermediário organo-zinco; c) efectuar o acoplamento do referido intermediário organo-zinco com um halogeneto de ácido de fórmula estrutural VIII,
em que os símbolo Ri, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido, na presença de um catalisador, para se obter um composto de fórmula estrutural Illa,
11 em que os símbolos W, Rlf R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes e em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; d) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de W, Ri, R2, R5 e R6 do composto de fórmula estrutural Illa para se obter um outro composto de fórmula estrutural Illa; e) efectuar o acoplamento do composto de fórmula estrutural III do passo c) ou d) com uma amina de fórmula estrutural lia,
em que os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas antes e em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido, para se obter um composto de fórmula estrutural I; f) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 do composto de fórmula estrutural I do passo 2) para se obter um outro composto de fórmula estrutural I. DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO Definições
No presente contexto, o termo "alquilo" pretende designar um radical univalente obtido a partir de alcanos de cadeia linear ou ramificada por remoção de um átomo de hidrogénio de qualquer átomo de carbono. A cadeia alquilo 12 possui normalmente entre 1 e 10 átomos de carbono e em particular entre 1 e 6 átomos de carbono, o termo abrange as subclasses normal (n-alquilo) , alquilo secundário e terciário, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e iso-hexilo. O termo "alcoxi" pretende designar um radical de fórmula geral OR', em que o símbolo R' representa um grupo alquilo tal como definido antes, v.g., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.. O termo "hidroxialquilo" pretende designar um radical alquilo tal como definido antes, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por hidroxi. O termo "alcenilo" pretende designar um radical hidrocarboneto mono-, di-, tri- ou penta-insaturado que compreende tipicamente entre 2 e 10 átomos de carbono, em particular entre 2 e 6 átomos de carbono, v.g., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo. O termo "alcinilo" pretende designar um radical hidrocarboneto que possui entre 1 e 5 ligações triplas C-C, em que a cadeia alcino compreende tipicamente entre 2 e 10 átomos de carbono, em particular entre 2 e 6 átomos de carbono, tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo ou hexinilo. O termo "alcoxicarbonilo" pretende designar um radical de fórmula geral COOR', em que o símbolo R' representa um grupo alquilo tal como definido antes, v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc. O termo "arilo" pretende designar radicais de anéis carbocíclicos aromáticos, em particular anéis com 5 ou 6 13 membros, e facultativamente anéis biciclicos fundidos, v.g., fenilo ou naftilo. 0 termo "heteroarilo" pretende designar radicais de anéis heterociclicos aromáticos, em particular anéis com 5 ou 6 membros, possuindo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre 0, S e N, ou então anéis bicilicos fundidos, possuindo entre 1 e 4 heteroátomos, v.g., piridilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazinilo, isotiazolilo, benzimidazolilo e benzofuranilo. 0 termo "carbociclilo" designa anéis hidrocarboneto, saturados ou insaturados, facultativamente biciclicos fundidos, que compreendem tipicamente entre 3 e 12 átomos de carbono, em particular entre 3 e 8 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclooctilo; ou um grupo cicloalquileno (C3-C12) , tal como cicloprop-2-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclo-hex-3-enilo, cicloocta-4-enilo, ciclo-hex-3,5-dienilo, indanilo, indenilo, 1,4-di-hidronaftilo, fenilo e naftilo. 0 termo "carbociclilo" também designa hidrocarbonetos cíclicos em que um ou vários fragmentos CH2 do anel foram substituídos por um fragmento -C (0)- e/ou por um ligação dupla carbono-carbono exo-cíclica, tal como oxociclo-hexilo, oxociclopentilo, 4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, 1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, 2-oxociclo-hex-3-eno-l-ilo e 2-oxociclo-hex-l-eno-l-ilo e
14 0 termo "heterociclilo" pretende designar anéis carbocíclicos, facultativamente fundidos, saturados ou insaturados, que possuem tipicamente entre 1 e 12 átomos de carbono, tal como entre 1 e 12 átomos de carbono, em particular entre 1 e 8 átomos de carbono, e que compreendem um ou vários heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por 0, N e S, tais como tetrazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, morfolilo, piperazilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetra-hidro-tiofenilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, putinilo, morfolinilo, furanilo, dioxolanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-di-hidro-quinolinilo, etc.. Assim, o termo "heterociclilo" compreende o termo "heteroarilo" tal como definido antes e compreende também os grupos heterociclilo em que ou vários fragmentos CH2 do anel foram substituídos por um fragmento -C(0)- e/ou por uma ligação dupla carbono-carbono exo-cíclica, tal como dioxopiperidinilo, dioxoimidazolidina, dioxo-hexa-hidropirimidina, oxopirrolidina, l-oxo-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-ilo e
0 termo "alquiltio" pretende designar um radical de fórmula geral -SR, em que o símbolo R representa um grupo alquilo tal como definido antes, por exemplo, alquil(Cq-C10) -tio, alquil (C1-C4)-tio, metiltio, etiltio, n-propiltio, 2-propiltio, etc.. 0 termo "alquilamino" pretende designar um radical de fórmula geral -NHR ou -NR2, em que o símbolo R representa 15 um grupo alquilo tal como definido antes, e compreende, por exemplo, metilamino, dimetilamino, di-(n-propil)-amino, n-butil-(etil)-amino, etc.. 0 termo "halogéneo" pretende designar átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" pretende designar sais preparados por reacção de um composto de fórmula estrutural I com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, tal como os ácidos clorídrico, bromidrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2.2- dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutâmico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzóico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metano-sulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, benzeno-sulfónico, etano- 1.2- dissulfónico, 2-hidroxi-etano-sulfónico, tolueno-sulfónico, sulfâmico ou fumárico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula estrutural I também podem ser preparados por reacção com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, amónia, ou com aminas não tóxicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores, por exemplo, trietilamina, hidroxi-(alquil inferior)-aminas, por exemplo, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, por exemplo, diciclo-hexilamina, ou benzilaminas, por exemplo, N,Ν'-dibenziletilenodiamina e dibenzilamina, ou L-arginina ou L-lisina. 0 termo "solvato" pretende designar uma espécie formada pela interacção entre um composto, v.g., um composto de fórmula estrutural I, e um solvente, v.g., álcool, glicerol ou água, em que as referidas espécies se 16 encontram sob uma forma sólida. No caso de a água ser o solvente, então a referida espécie é designada por hidrato. 0 termo "éster farmaceuticamente aceitável" pretende designar ésteres facilmente hidrolisáveis, tais como ésteres de alcanoiloxialquilo, aralcanoiloxialquilo, aroiloxialquilo, v.g., ésteres de acetoximetilo, pivaloiloximetilo, benzoiloximetilo, e os correspondentes derivados 1-oximetilo, ou ésteres alcoxicarboniloxialquilo, v.g., ésteres de metoxicarboniloximetilo e ésteres de etoxicarboniloximetilo e os correspondentes derivados de l'-oxietilo, ou ésteres de lactonilo, v.g., ésteres de ftalidilo, ou ésteres de dialquilaminoalquilo, v.g., ésteres de dimetilaminoetilo. Como ésteres facilmente hidrolisáveis refere-se os ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos de fórmula estrutural I. Tais ésteres podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como os métodos descritos na patente de invenção GB n° 1 490 852, aqui incorporada por referência. O termo "p38-MAP-cinase" designa uma proteína cinase activada por stress que existe sob diversas isoformas (ρ38α, ρ38β, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ). A p38-MAP-cinase é activada por diferentes estímulos, incluindo estímulos de calor, químicos, osmóticos, de pH e de stress oxidativo, abstinência de factores de crescimento, níveis elevados ou baixos de glicose e radiação ultravioleta. A p38 também é estimulada pelos agentes que medeiam a resposta fisiológica inicial a lesões, infecções e inflamações, tais como LPS e citocinas pró-inflamatórias IL-Ιβ, TNF-α, FasL, CD40L e TGF-β. Tal como outras MPA-cinases, a p38 é fosforilada por cinases, incluindo MKK3, MEK6 e MKK6, na treonina e 17 tirosina num salto de activação (Thr-Xaa-Tir) junto ao ATP e ao local de ligação do substrato. Por sua vez, a p38 fosforila e activa as proteínas serina-treonina de MAPKAP-cinase-2, MAPKAP-cinase-3, MAPKAP-cinase-5, MNK-1 e MSK-1. Sabe-se que a activação da p38 regula a biossíntese de citocinas em muitos tipos de células quer directamente por fosforilação e activação dos factores de transcrição implicados na expressão de citocinas quer indirectamente, v.g., por fosforilação de MSK-1, a qual, quando activada, activa o factor de transcrição CREB. Também se sabe que há determinados piridinil-imidazoles, v.g., SB203580, que inibem a p38, inibem a produção de IL-Ιβ e TNF-α a partir de monócitos humanos tratados com LPS. Conclui-se então que a p38 constitui um alvo potencialmente interessante para o desenvolvimento de compostos anti-inflamatórios (ver, JC Lee et al., Immunopharmacology, 47, 2000, págs. 185-201 e referências aí citadas; PR Young, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase in Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Câncer and Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ e referências aí citadas) . Há diversos artigos sobre a p38-MAP-cinase e sobre citocinas inflamatórias em relação ao crescimento celular e apoptose, tais como a proliferação de tumores e metástases. Embora o mecanismo exacto da regulação do crescimento celular mediado por p38-MAP-cinase não seja conhecido, crê-se que a p38-MAP-cinase constitua um alvo potencialmente interessante para o desenvolvimento de fármacos anti-cancro (S Nakada et al., Anticancer Research 21 (IA), 2001, págs. 167-171 e referências aí citadas; C Denkert et al., Câncer Letters 195(1), 2003 págs. 101-109 e referências aí citadas). 18
Os compostos de fórmula estrutural I podem possuir átomos de carbono assimetricamente substituído (quirais) e ligações duplas carbono-carbono que podem dar origem há existência de formas isoméricas, v.g.r enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. A presente invenção diz respeito a todos esses isómeros, quer sob uma forma pura quer sob a forma de suas misturas. As formas estereoisoméricas puras dos compostos e dos intermediários da presente invenção podem ser obtidas por meio da aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. Os diastereómeros podem ser separados por métodos físicos de separação, tais como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, v.g., cromatografia líquida utilizando fases estacionárias quirais. Os enantiómeros podem ser separados entre si por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Em alternativa, os enantiómeros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. As referidas formas estereoisoméricas puras também podem ser obtidas a partir de formas estereoisoméricas puras correspondentes dos materiais de partida adequados, desde que a reacção tenha lugar em condições estereosselectivas ou estereoespecíficas. De preferência, no caso de se pretender um estereoisómero específico, então o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereosselectivos ou estereoespecíficos. Estes métodos irão utilizar, de um modo vantajoso, materiais de partida quirais puros. De igual modo, os isómeros geometricamente puros podem ser obtidos a partir dos correspondentes isómeros geometricamente puros dos materiais de partida adequados. Tipicamente, uma mistura de 19 isómeros geométricos irá exibir propriedades físicas diferentes, podendo assim ser separados por meio de técnicas cromatográficas convencionais bem conhecidas na especialidade.
Variantes preferidas do composto de fórmula estrutural I
De acordo com um variante particularmente preferida, dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo Ri pode representar halogéneo, trifluorometilo, alquilo(C1-C4) , alcoxi (Ci-C4) ou nitro. Em particular, o símbolo Ri pode representar metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor ou cloro.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R2 pode representar metilo, etilo, nitro, bromo, flúor ou cloro.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R3 pode representar hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor ou cloro.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R3 representa um substituinte. Em particular, o símbolo R3 pode estar na posição meta em relação ao símbolo R4 e na posição para em relação a -NH ou o símbolo R3 pode estar na posição meta em relação ao símbolo R4 e na posição orto em relação a -NH ou o símbolo R3 pode estar na posição orto em relação ao símbolo R4 e na posição meta em relação a -NH.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R3 pode representa um átomo de flúor. 20
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R7 pode representar halogéneo, hidroxi, amino, -S(O)2CH3, trifluorometilo, ciano, hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-amino, alcoxi (C1-C4) - carbonilo, -COOH, -COONH2, -S(0)2NH2, azido, -CONHR' ou -CONRR', em que os símbolos R e R' possuem as significações definidas antes. Em particular, o símbolo R7 pode representar metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, dimetilamino, etilamino, amino, -COOH, flúor, cloro, bromo, -CONH2, -S(0)2NH2, azido, metiltio, -S (Ο)2ΟΗ3, trifluorometilo, ciano ou hidroximetilo.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, um dos símbolos R5 ou Rô pode representar Y2R9, alquil (C1-C4)-Y2R9, Y2R9Y3R10, alquil (C1-C4)-Y2R9Y3Rio, alcenil (C2-C4)-Y2R9, alcenil (C2-C4)-Y2R9Y3Rio, Y2R9- alquil (C1-C4) -Y3R10, Y2R9-alcenil (C2-C4) -Y3R10, heterociclil (Ci-Cô) -alquil (C1-C4) -Y2R9, alquil (C1-C4) - heterociclilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4) -carbociclilo (C3-C6) , carbociclil (C3-C6)-alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) substituído com R7, alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C6), heterociclilo (Ci-C6) , -COOH, -C(0)NH0H ou C(0)NHNH2, e o outro representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(C1-C4) ou alcoxi(C1-C4) . Em particular, o símbolo R5 pode representar Y2R9, alqui 1 (C2—C4) — Y2R9 , Y2R9Y3R10 r alqui 1 (Ci_C4) — Y2R9Y3Rio ? alcenil (C2-C4)-Y2R9, alcenil (C2-C4)-Y2R9Y3Ri0, Y2R9-alquil (C3-C4)-Y3R10, Y2R9-alcenil (C2-C4)-Y3Rio, heterociclil (Ci-C5)-alquil (C1-C4) -Y2R9, alquil (C1-C4) -heterociclilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4) -carbociclilo (C3-C6) , carbociclil (C3-C6) - substituído com alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) substituído com R7, 21 alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C6) , heterociclilo (C4-C6) , -COOH, -C(0)NH0H ou C(0)NHNH2 e o símbolo R6 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(Ci-C4) ou alcoxi (C1-C4) . Em particular, um dos símbolos R5 e R6 representa Y2R9, Y2R9Y3Ri0, fenilo, metilfenilo, propenilo, metil-Y2R9, tetrazol, etinilo, triazol, tiadiazol, di-hidrooxazol, -COOH, -C(0)NH0H ou C(0)NHNH2, e o outro símbolo representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou metoxi.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R5 representa hidrogénio.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R6 representa hidrogénio.
De acordo com outra variante preferida da presente invenção, no caso de o símbolo R2 representar hidrogénio e um dos símbolos R5 ou Rô não representar hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído heterociclilo(C3-Ci8), alquilo (C1-C7) , alcenilo (C2-C7) , alcinilo (C2-C7) ou alcoxi (Ci-C7) , então o referido grupo facultativamente substituído heterociclilo (C3-C48) , alquilo (Ci~C7) , alcenilo (C2-C7) , alcinilo (C2-C7) ou alcoxi (C4-C7) é heterociclilo (C3-Ci8) , alquilo (Ci-C7) , alcenilo (C2-C7) , alcinilo (C2-C7) ou alcoxi (Ci-C7) facultativamente substituído com um ou vários grupos halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo (Ci-C7) , alcoxi (C4-C7) , heterociclilo (C3-Ci8) ou —NRxRy, em que os símbolos Rx e Ry representam independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci-C7) , em que os substituintes alquilo (Ci-C7) , alcoxi (Ci-C7) , heterociclilo (C3-Cis) ou -NRxRy, podem ser ainda substituídos com 22 um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo(C1-C7), alcoxi(Ci— C7) , heterociclilo (C3-Ci8) ou -NRxRy, em que os simbolos Rx e Ry possuem as significações definidas antes.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo Y2 pode representar -0-NRa-, -NRaC (0)NRb-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRa0-, -C(0)-, -NRaC(0)0-, -NRaS(0)2-, -C (0) NRaNRb- ou -S(0)2NRa-.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo Y3 pode representar -0-, -NRaC (0) - , -C (0) NR, -, -C(0)-, -C(0)0- ou -NRaC(0)0-.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R9 pode representar alquilo (C1-C4) -heterociclilo (Ci-C5) , alquil (C1-C4) -carbo- ciclilo- (C3-C6) , alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C10) , heterociclilo (Ci-Cô) , carbociclilo (C3-C6) -alquilo (Ci-C6) , heterociclilo (Ci-C6) - alquilo (Ci-Cô) , carbociclilo (C3-C6) -alcenilo (C2-C4) ou carbociclilo (C3-C6) -alcinilo (C2-C4) .
Em particular, o símbolo R9 pode representar heterociclilo (C1-C4) , alquilo (Ci-C6) , alquil (C1-C3)- heterociclilo (C1-C5) , carbociclilo (C6-Ci0) , alquil (C1-C3)- carbociclilo (C3-C6) , alcenilo (C3) , carbociclil (C6) - alquilo (Ci), carbociclilo (C6) -alcenilo (C3) ou carbociclil(Ce)-alcinilo(C2) . Mais especificamente, o símbolo R9 pode representa morfolinilo, propilmorfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, hexilo, isopropilo, dimetilpropilo, metiltetra-hidrofuranilo, metilpiridinilo, etilpiperazinilo, ciclo-hexilo, propiloxopirrolidinilo, benzilo, metilciclo-hexilo, propilfenilo, etilmorfolinilo, 23 alilo, etilfuranilo, fenilo, metildioxoimidazolidinilo, dioxo-hexa-hidro-pirimidinilo, tiazolilo, metilfenilo, etilfenilo, metildioxolanilo, metiltiazolilo, propenil-fenilo, metilfuranilo, tiofenilo, tetra-hidropiranilo ou etinil-fenilo.
De acordo com outra variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o simbolo Ri0 pode representar alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C6) ou heterociclilo (Ci-C6) . Em particular, o simbolo Ri0 pode representar metilo, etilo, metacrilo, terc-butilo, tetra-hidropiranilo ou etenilo.
De acordo com uma variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, o referido heterociclo ou heterociclilo, tal como definido antes, pode conter um ou dois átomos de oxigénio ou um átomo de enxofre e/ou até dois átomos de azoto, ou três ou quatro átomos de azoto, em que um ou dois fragmentos CH2 do anel são facultativamente substituídos por um ou dois fragmentos -C(0)-, respectivamente.
De acordo com uma variante preferida dos compostos de fórmula estrutural I, os simbolos Ra, Rb ou Rc representam independentemente hidrogénio, metilo, etilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxietilo.
Os exemplos específicos de compostos de fórmula estrutural I podem ser seleccionados entre o conjunto constituído por: 3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida (composto 115), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 120), 24 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4, N-dimetil-benzamida (composto 121), éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 122), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acético (composto 123), 3- [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 124), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-Z-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexil-4-metil-benzamida (composto 125), 3- [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-etil- 4- metil-benzamida (composto 126), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(6-hidroxi-hexil)-4-metil-benzamida (composto 127), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isopropil-4-metil-benzamida (composto 128), 3- [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isobutil-4-metil-benzamida (composto 129), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-benzamida (composto 130), 3- [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 131), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-[3-(2-oxo-pirrolidina-l-il)-propil]-benzamida (composto 132) , 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida (composto 133), 25 éster 2 —{3—[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino) benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-etílico do ácido 2-metil acrílico (composto 134) , 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-cis-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-4-metil-benzamida (composto 135), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-trans (4-hidroxi-ciclo-hexil)-4-metil-benzamida (composto 136), éster terc-butílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2 flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-etil)-carbâmico (composto 137), N-(2-amino-etil)-3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino) benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 138), ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino) benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 139) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 140), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-diflúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 141), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 142), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 143), N-carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-benzamida (composto 144), N-carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 145), N-benzil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 146) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metil-benzamida (composto 147), 26 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida (composto 148), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-etil-4-metil-benzamida (composto 149) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexilmetil-4-metil-benzamida (composto 150), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 151), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 152), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(1-hidroximetil-propil)-4-metil-benzamida (composto 153), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-benzamida (composto 154), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 155), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida (composto 156), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil)-4-metil-benzamida (composto 157), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acético (composto 158) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(4-hidroxi-butil)-4-metil-benzamida (composto 159), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-benzamida (composto 160) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(3-fenil-propil)-benzamida (composto 161), 27 (R)-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-4-metil-benzamida (composto 162) , 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isopropil- 4- metil-benzamida (composto 164), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexil-4-metil-benzamida (composto 165), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-diflúor-etil)-4-metil-benzamida (composto 166), éster metílico do ácido 5-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-4-oxo-pentanóico (composto 167), N-[(2-carbamoíl-etilcarbamoíl)-metil]-3-[2-cloro-4-(2,4-di-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 168) , éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 169), N-alil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 170) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-sulfamoí1-etil)-benzamida (composto 171), N-(2-acetilamino-etil)-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl] -4-metil-benzamida (composto 172), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 173), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 174), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 175), 28 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 176), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-fenetil-benzamida (composto 177), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 178) , 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-N-(2-morfolina-4-il-etil)-benzamida (composto 179), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 180), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (composto 181), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metoxi-benzoilamino}-acético (composto 182) , éster etílico do ácido (2 —{3 — [2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metoxi-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 183), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 184), 3- [2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida (composto 185), 4- cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (composto 204), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-metoxi-propionamida (composto 241), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-propionamida (composto 242), 29 Ν-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida (composto 243), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-morfolina-4-il-propionamida (composto 244), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-hidroxi-propionamida (composto 245), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-furano-2-il-propionamida (composto 246), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-hidroxi-benzamida (composto 247), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-2-(2,5-dioxo-imidazolidina-4-il)-acetamida (composto 248) , {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-meti1-fenil}-amida do ácido 2,6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carboxílico (composto 249), éster 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilcarbamoí1}-etílico do ácido acrílico (composto 250) , N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida (composto 251), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-metano-sulfonil-propionamida (composto 252), {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-meti1-fenil}-amida do ácido etano-sulfónico (composto 253), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-4-metoxi-benzeno-sulfonamida (composto 254), N- (5 —{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenilsulfamoí1}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (composto 255), 30 5-acetil-2-cloro-N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-benzeno-sulfonamida (composto 256), {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-meti1-fenil}-amida do ácido naftaleno-sulfónico (composto 257), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-C-fenil-metano-sulfonamida (composto 258), éster 2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureído)-etílico do ácido 2-metil-acrílico (composto 259), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (composto 260), éster etílico do ácido (3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureído)-acético (composto 261) , 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-ureia (composto 262), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia (composto 263), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-propil-ureia (composto 264), éster etílico do ácido 3-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureído)-propiónico (composto 265) , 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-ciclo-hexil-ureia (composto 266), l-alil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureia (composto 267), 1-benzi1-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureia (composto 268), 31 l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-3-etil-ureia (composto 269), l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-fenil-ureia (composto 270), 1-butil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureia (composto 271), l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil } -3-fenetil-ureia (composto 272), éster etílico do ácido 2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor fenil-amino)-benzoil]-4-metil-fenil}-ureído)-benzóico (composto 273), l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil }-3-(3-ciano-fenil)-ureia (composto 274), l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil }-3-isopropil-ureia (composto 275), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-fenil}-3-(4-metoxi-fenil)-ureia (composto 276), éster benzílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 277), éster alílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 278), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 279), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-butilamino)-2-metil-fenil]-metanona (composto 281), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-metil-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 282), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3' -hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 283), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(4'-metoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 284), 32 N-{3'-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4' -metil-bifenil-3-il}-acetamida (composto 285), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(4-metil-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-metanona (composto 286), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3' , 4',5' -trifluoro-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 288), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3',4'-dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (289), 3'-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4'-metil-bif enil-3-carbonitrilo (composto 290), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 291), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-morfolina-4-il-etil)-benzeno-sulfonamida (composto 292), N-alil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 293), N- (2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzeno-sulfonilamino}-etil)-acetamida (composto 294) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-propil-benzeno-sulfonamida (composto 295), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 296), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 297), [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 306), [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 307), [2-amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 308), 33 [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 309), [2-amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 310), [4 - (2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,2-dimetil [1.3] dioxolano-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 311), [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 312), [2-amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 313), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-flúor-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (composto 314), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,2-dimetil [1.3] dioxolano-4-ilmetoxi)-2-flúor-fenil]-metanona (composto 315), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-flúor-fenil]-metanona (composto 316), [2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 328), (±)-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (composto 329), [5-(3-bromo-propoxi)-2-cloro-fenil]-[2-cloro-4-(2,6-di-flúor-fenilamino)-fenil]-metanona (composto 330), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil 2-metil-fenil)-metanona (composto 331), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-clorometil-2 metil-fenil)-metanona (composto 332), (5-azidometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-fenil]-metanona (composto 333), 34 (5-aminometil-2-metil-fenil) -[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-fenil]-metanona (composto 334), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil 2- metoxi-fenil)-metanona (composto 335), éster 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4 metoxi-benzílico do ácido acético (composto 336), N-terc-butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metoxi-benzamida (composto 337), 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-metoxi-4-metil-benzamida (composto 338), N-butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzamida (composto 339) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-ciclo-hexilmetoxi-4-metil-benzamida (composto 340), 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-benzamida (composto 341), N-benziloxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil] 4- metil-benzamida (composto 342), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(4-metoxi benziloxi)-4-metil-benzamida (composto 343), Ν',N'-dimetil-hidrazida do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzóico (composto 344), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-morfolina-4-il-benzamida (composto 345), 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-hidroxi-4 metil-benzamida (composto 346), 4- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (composto 347), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propenil)-2-metil-fenil]-metanona (composto 348), 35 éster metílico do ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (composto 349), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-furano-2-ilmetil-4-metil-benzamida (composto 350), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (composto 351), éster metílico do ácido 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-benzóico (composto 352) , éster metílico do ácido 3—{3—[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (composto 353), ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (composto 354), ácido 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-benzóico (composto 355), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-[2-(2-hidroxi-etilcarbamoí1)-fenil]-4-metil-benzamida (composto 356) , (2-hidroxietil)-amida do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-di-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (composto 357), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-etinil-2-metil-fenil)-metanona (composto 362), hidrazida do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzóico (composto 364), semicarbazida de 1-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoíl}-4-etil-3-tio (composto 365), 36 [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(5-etilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (composto 366) , [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (composto 367), éster etilico do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoil]-4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (composto 368) , [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (composto 369), ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoil]-4- metilbenzóico (composto 424), éster 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoil]-4-metilbenzoilamino}-etílico do ácido 2-metilacrílico (composto 425), ácido 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzóico (composto 432), ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4- metoxi-benzóico (composto 437), ácido 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4- metoxi-benzóico (composto 443).
Para além da definição do símbolo R4, faz-se observar que o símbolo R4 pode abranger substituintes que pertencem à definição do símbolo Rô, tal como descrito no documento WO 03/018535, cujo conteúdo se considera aqui incorporado na sua totalidade por referência.
Faz-se ainda observar que os compostos de fórmula estrutural I podem ser substituídos em N no grupo amino entre os anéis B e C da estrutura principal, utilizando substituintes praticamente idênticos aos descritos no pedido provisório de patente de invenção norte-americana 37 η° 60/434 798, cujo conteúdo se considera aqui incorporado na sua totalidade por referência. Métodos de preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversos modos bem conhecidos pelos especialistas na matéria de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos a seguir apresentados, bem como por métodos conhecidos na especialidade de química orgânica de síntese, ou suas variantes conforme é do conhecimento dos especialistas na matéria. Como métodos preferidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os que são apresentados a seguir.
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados utilizando as reacções e as técnicas descritas nesta secção. As reacções são efectuadas em solventes adequados em relação aos reagentes e materiais utilizados os quais são adequados para as transformações que se pretende realizar. Além disso, nos métodos de síntese a seguir descritos, faz-se observar que todas as condições de reacção propostas, incluindo a escolha do solvente, o ambiente de reacção, a temperatura de reacção, a duração da experiência e os procedimentos de processamento são seleccionados como condições convencionais para essa reacção, as quais serão evidentes para os especialistas na matéria. Será evidente para um especialista na matéria de síntese orgânica, que as funcionalidades existentes nas diversas posições das moléculas utilizadas como compostos de partida ou intermediários na síntese deverão ser compatíveis com os reagentes e com as reacções propostas. 38
Nem todos os compostos de fórmula estrutural I que pertencem a uma determinada classe são compatíveis com algumas condições de reacção necessárias em alguns dos métodos descritos. Tais restrições de substituintes ou de grupos funcionais que são compatíveis com as condições de reacção serão facilmente identificadas pelos especialistas na matéria e podem ser utilizados métodos alternativos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por um processo que compreende o acoplamento de uma amina de fórmula estrutural III com um triflato ou um halogeneto, tal como brometo, iodeto, fluoreto, cloreto, de fórmula estrutural II, conforme ilustrado no esquema 1; ou, em alternativa, por um processo que compreende o acoplamento de uma amina de fórmula estrutural lia com um triflato ou um halogeneto, tal como brometo, ou iodeto, de fórmula estrutural Illa, conforme ilustrado no esquema 1; em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5 e Rô possuem as significações definidas antes; com a excepção de qualquer substituinte ou grupo funcional que seja potencialmente reactivo na reacção de acoplamento seja protegido antes da realização da reacção de acoplamento, sendo os grupos protectores subsequentemente removidos. 39
L: Br, I, OSO2CF3 ou F e Cl (em casos especiais, v.g., quando o símbolo R' 4 representa EWG de tipo N02) W: Br, I ou OSO2CF3 FGI: interconversão do grupo funcional os símbolos R' lr R'2, R' 3, R' 4, R'5 e R'6 representam respectivamente Rx, R2, R3, R4, R5 e R6 ou qualquer outro FG (grupo funcional) que possa ser transformado em Ri, R2, R3, R4, R5 e R6
Esquema 1 A reacção de acoplamento é efectuada por meio da utilização de um método para a formulação de difenilaminas, o qual é bem conhecido pelos especialistas na matéria de síntese orgânica. 0 método preferido consiste no método de aminação catalisado por paládio, o qual compreende o acoplamento de uma amina com um com um halogeneto de arilo (ou triflato de arilo) na presença de uma base, de uma fonte de Pd adequada e de um ligando de fosfina adequado, num solvente inerte. É possível utilizar diferentes compostos de paládio no processo, referindo-se como exemplos não limitativos os seguintes acetato de 40 paládio (II), cloreto de paládio (II), brometo de paládio(II), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0), tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0). Como ligandos de fosfina preferidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico ou não racémico (doravante designado por BINAP), tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno, éter bis[(2-difenilfosfino)-fenílico] (DPEphos), 2-diciclo-hexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo, 2-(di-terc-butil-fosfino)-bifenilo e 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfino)-xanteno (Xantphos). A quantidade de paládio e de ligando utilizada neste processo catalítico está compreendida tipicamente entre 0,1% e 10% em mole em relação à quantidade de halogeneto aromático (ou triflato) utilizada. Como bases preferidas neste processo refere-se terc-butóxido de sódio (NaOt-Bu) e carbonato de césio (CS2CO3) , embora também seja possível utilizar outras bases. Tipicamente, a reacção tem lugar a temperaturas elevadas (80°C-120° C) , em solventes inertes, tais como 1 ,4- dioxano, tolueno, benzeno e tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera inerte, v ng., árgon ou azoto. Os compostos de acordo com a presente invenção de fórmula estrutural III podem ser preparados a partir de diversos métodos conhecidos pelos especialistas na matéria de síntese orgânica. Uma sequência útil está ilustrada no esquema 2. O passo principal compreende o acoplamento de um halogeneto, de preferência um iodeto ou um brometo de fórmula estrutural VI com um cloreto de ácido de fórmula estrutural V para se obter uma benzofenona de fórmula estrutural IV. A benzofenona de fórmula estrutural IV pode 41 então ser reduzida para a correspondente amina de fórmula estrutural III por tratamento com agentes de redução convencionais. Como exemplos de tais agentes de redução refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, di-hidrato de cloreto de estanho, hidrogénio, formiato de amónio ou hidrato de hidrazina e uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão. A reacção de acoplamento pode ser efectuada por transformação do halogeneto (VI) num intermediário organometálico reactivo, tal como por tratamento com cloreto de isopropil-magnésio, para se obter o correspondente derivado de magnésio, ou por tratamento com n-butil-lítio para se obter o correspondente derivado de litio. 41
V
Ac oplamento
*0»
Redução
NU,
FGI
Hal: I ou Br FGI: interconversão do grupo funcional os símbolos R' x, R' 2, R'5 e R' 6 representam respectivamente Ri, R5 e R6 ou qualquer outro FG (grupo funcional) que possa ser transformado em
Ri, R2, R5 e Re
Esquema 2 42 A reactividade deste intermediário organometálico é então modulada por transmetalação para, v.g., zinco, por tratamento com ZnCl2, ZnBr2 ou Znl2. Este composto de organo-zinco é então acoplado ao halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido de fórmula estrutural V, na presença ou mediado por uma quantidade catalítica de um complexo de paládio(0). Como exemplos de tais catalisadores de paládio refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) , tetra-quis-(trifenilarsina)-paládio(0), diclorobis(trifenil- fosfina)-paládio(II) ou benzilclorobis(trifenilfosfina)- paládio(II). Em alternativa, o composto de organo-zinco é acoplado com um halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido de fórmula estrutural V, na presença ou mediado por uma quantidade equimolar, sub-estequiométrica ou catalítica (no que diz respeito ao composto V), tal como 0,1% a 99% mole, v.g., 0,5%-10% mole, v.g., l%-5% mole, v.g., 2%-3% mole, de sais de cobre (I) ou de cobre (II), tais como acetato de cobre (II) ou o complexo solúvel CuCN-2LiCl ou CuCN-2LiBr. Tipicamente, a reacção de acoplamento tem lugar à temperatura ambiente num solvente inerte, tal como 1,4-dioxano, tolueno, benzeno e tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera inerte, v.g., árgon ou azoto.
Os compostos de acordo com a presente invenção de fórmula estrutural Illa podem ser preparados por meio de procedimentos análogos de interacoplamento mediado por zinco, conforme ilustrado no esquema 3. 43
Hal: I ou Br FGI: interconversão do grupo funcional os símbolos R'i, R'2, R' 5 e R'6 representam respectivamente Ri, R2, R5 e R6 ou qualquer outro FG (grupo funcional) que possa ser transformado em
Rl , R2 r ^-5 ® Rô
Esquema 3
Os compostos de acordo com a presente invenção podem, em casos especiais, ser preparados por interconversão simples do grupo funcional (FGI), por meio de um processo convencional, o qual é conhecido pelos especialistas na matéria de síntese orgânica, em que um grupo funcional nos compostos de fórmula estrutural I ou 1' é transformado num grupo funcional diferente num único passo ou em diversos passos de síntese, proporcionando um novo composto de fórmula estrutural I. Como exemplos de tais processos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, a hidrólise de um éster para se obter um ácido sob condições básicas, a desprotecção de um éter metílicos para de obter um fenol por tratamento com, v.g., tribrometo de boro (BBr3) , e a hidrogenação catalítica de uma olefina para se obter um hidrocarboneto saturado. Como exemplos não limitativos de tais transformações refere-se as descritas na obra "Comprehensive Organic Transformations", de R. C. Larock, VCH 1989, a qual se considera aqui incorporada por referência e nos procedimentos gerais. Em particular, a 44 utilização de grupos protectores gerais num passo ou em diversos passos de síntese pode ser conveniente na síntese de compostos de fórmula estrutural I. Como exemplos de tais grupos protectores gerais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ésteres metílico, etílico, terc-butílico ou benzílico como grupos protectores de um grupo hidroxi; éteres de tetra-hidropiranilo ou de sililo como grupos protectores de i, grupo hidroxi.
Conforme ilustrado nos esquemas 2 e 3, cada composto intermediário pode ser transformado por um processo de FGI, tal como descrito antes, para se obter novos compostos com a mesma fórmula estrutural (v.g., um grupo hidroxi pode ser protegido sob a forma de um éter de terc-butil-metil-sililo). Tal serve apenas para ilustrar a flexibilidade em síntese, e, de um modo geral, a sequência descrita de processos constitui apenas uma das várias estratégias possíveis para a síntese dos compostos da presente invenção. Isto é, em alguns casos, poderá ser vantajoso alterar a sequência dos processos descritos antes. A sequência de processos descritos não deverá ser considerada limitativa à preparação dos compostos da presente invenção de fórmula estrutural I, constituindo as alterações da sequência de reacção uma alternativa óbvia para os especialistas na matéria de síntese orgânica. Este aspecto da invenção pode ser particularmente vantajoso na síntese de compostos com substituintes diferentes nos grupos R4, R5 e R6. Os intermediários comercialmente disponíveis podem ser utilizados como materiais de partida para a síntese de diversos conjuntos de compostos abrangidos pela fórmula estrutural I. 45
Composições farmacêuticas
De acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende, enquanto componente activo, um composto de fórmula estrutural I em conjunto com um excipiente, carga ou veículo farmaceuticamente aceitável. Além do mais, a invenção diz respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural para a preparação de um medicamento para a prevenção, para o tratamento ou para melhorar doenças ou patologias inflamatórias.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser apresentadas sob formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, elixires, xaropes, emulsões, ampolas, supositórios ou soluções ou suspensões parentéricas; para administração por via oral, parentérica, oftálmica, transdérmica, intra-articular, tópica, pulmonar, nasal, bucal ou rectal, ou de um outro modo qualquer que seja adequado para a formulação de compostos anti-inflamatórios, em conformidade com práticas consagradas, tais como as descritas na obra "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a Ed., Mack Publishing Company, 1995. Na composição de acordo com a invenção, o componente activo pode estar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,01% e cerca de 99%, tal como entre cerca de 0,1% e cerca de 10% em peso da composição.
Para administração por via oral sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula, um composto de fórmula estrutural I pode ser adequadamente combinado com um veículo oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água ou semelhante. Além do mais, também é possível adicionar à mistura aglutinantes, 46 lubrificantes, agentes de desintegração, agentes edulcorantes e corantes adeguados à mistura, se desejado. Como aglutinantes adeguados refere-se, v.g., lactose, glicose, amido, gelatina, goma de acácia, goma adragante, alginato de sódio, carboximetil-celulose, polietileno-glicol, ceras ou semelhantes. Como lubrificantes refere-se, v.g., oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou semelhantes. Como agentes de desintegração refere-se, v.g., amido, metil-celulose, ágar-ágar, bentonite, goma xantana ou semelhante. Como excipientes suplementares para as cápsulas refere-se macrogol ou lipidos.
Para a preparação de composições sólidas, tais como comprimidos, o composto activo de fórmula estrutural I é misturado com um ou vários excipientes, tais como os descritos antes, e outros diluentes farmacêuticos, tais como água, para fazer uma composição pré-formulação sólida que contém uma mistura homogénea de um composto de fórmula estrutural I. 0 termo "homogéneo" pretende designar que o composto de fórmula estrutural I está disperso de um modo uniforme na composição, de um modo tal que a composição pode ser então dividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos ou cápsulas. A composição de pré-formulação pode então ser subdividida em formas de dosagem unitárias que compreendem entre cerca de 0,05 mg e cerca de 1000 mg e em particular entre cerca de 0,1 mg e cerca de 500 mg do composto activo de invenção.
As formulações liquidas, quer para administração por via oral quer por via parentérica, do composto da invenção compreendem, v.g., soluções aquosas, xaropes, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões com óleos comestíveis, tais 47 como óleo de sementes de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim. Como agentes de dispersão ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas refere-se gomas naturais ou sintéticas, tais como goma de adragante, alginato, acácia, dextrano, carboximetil-celulose de sódio, gelatina, metil-celulose ou polivinilpirrolidona.
Para administração por via parentérica, v.g., injecção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou intravenosa, a composição farmacêutica compreende preferencialmente um composto de fórmula estrutural I dissolvido ou solubilizado num solvente farmaceuticamente aceitável adequado. Para a administração por via parentérica, a composição da invenção pode incluir um solventes estéril ou não aquoso, em particular água, soluto salino isotónico, solução de glicose isotónica, solução tampão ou outro solventes normalmente utilizado para a administração por via parentérica de substâncias terapeuticamente activas. A composição pode ser esterilizada, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro de retenção de bactérias, de adição de um agente esterilizador à composição, da irradiação da composição ou do aquecimento da composição. Em alternativa, o composto da invenção pode ser utilizado sob a forma de uma preparação sólida estéril, v.g., um pó liofilizado, o qual é dissolvido num solvente estéril imediatamente antes da sua utilização. A composição para administração por via parentérica podem compreender ainda aditivos convencionais, tais coo estabilizadores, tampões ou conservantes, v.g., anti-oxidantes, tais como metil-hidroxibenzoato ou semelhantes. 48
As composições para a administração por via rectal podem ser apresentadas sob a forma de um supositório que compreende o ingrediente activo e um veiculo, tal como manteiga de cacau, ou sob a forma de um enema.
As composições adequadas para a administração por via intra-articular podem ser apresentadas sob a forma de uma preparação aquosa estéril do ingrediente activo, o qual podem estar sob uma forma microcristalina, por exemplo, sob a forma de uma suspensão aquosa microcristalina. As formulações lipossómicas ou os sistemas de polímeros biodegradáveis também podem ser utilizados para conterem o ingrediente activo, quer para a administração por via intra-articular quer por via oftálmica.
As composições adequadas para a administração por via tópica, incluindo tratamentos oftálmicos, incluem preparações líquidas ou semi-líquidas, tais como linimentos, loções, geles, aplicativos, emulsões do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo, tais como cremes, unguentos ou pastas; ou como soluções ou suspensões, tais como gotas. Para a administração por via tópica, os compostos de fórmula estrutural estão tipicamente presentes numa quantidade compreendida entre 0,01% e 20% em peso da composição, tal como entre 0,1% e cerca de 10%, mas também podem estar presentes numa quantidade até cerca de 50% da composição.
De preferência, as composições para o tratamento oftálmico contêm ainda uma ciclodextrina.
Como composições adequadas para administração à cavidade nasal ou bucal ou para inalação refere-se pós, formulações auto-propulsoras ou em pulverizadores, tais como aerossóis e atomizadores. Tais composições podem 49 compreender um composto de fórmula estrutural I numa quantidade entre 0,01% e 20%, v.g., 2% em peso da composição. A composição pode ainda compreender um ou mais componentes activos diferentes utilizados normalmente para o tratamento de diversas doenças ou patologias inflamatórias. Como exemplos de tais componentes activos suplementares refere-se os seleccionados entre o conjunto constituído por glucocorticóides, vitamina D e análogos de vitamina D, anti-histamínicos, antagonistas do factor de activação de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adrenérgicos, inibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sais de ouro, penicilamina, agentes para a redução do colestrol no soro, retinóides, sais de zinco e salicilazosulfapiridina.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para o tratamento de doenças ou de patologias inflamatórias, de doenças ou patologias oftálmicas ou cancro, em que o método consiste em administrar, a um paciente que necessite de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural I.
Uma dose adequada do composto da invenção irá depender, inter alia, da idade e do estado do paciente, da gravidade da doença que se pretende tratar e de outros factores do conhecimento do médico. O composto pode ser administrado por via oral, parentérica ou tópica, de acordo com calendários diferentes de dosagem, v.g., diariamente ou com intervalos semanais. De um modo geral, uma dose singular estará compreendida entre 0,01 e 400 mg/kg de massa corporal. O composto pode ser administrado sob a 50 forma de um bolo (isto é, a dose total diária é administrada de uma só vez) ou em doses divididas, duas ou mais vezes ao dia.
As doenças ou patologias inflamatórias contempladas para o tratamento com os compostos da presente invenção são doenças inflamatórias em que a modulação da expressão e secreção de citocinas pode ser mediada por MAP-cinases, tais como a p38-MAP-cinase, conforme descrito antes. Como exemplos de doenças ou patologias inflamatórias que se supões que sejam mediadas pela p38-MAP-cinase refere-se as seleccionadas entre o conjunto constituído por asma, artrite, incluindo artrite reumatóide e espondiloartrite, gota, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, inflamações neurológicas, doenças inflamatórias dos olhos, perturbações inflamatórias ou proliferativas da pele, tais como psoríase, dermatite atópica e acne vulgar, uveíte, sépsis, choque séptico e osteoporose. O tratamento pode ainda implicar a administração de um ou vários outros componentes activos anti-inflamatórios, tais como glucocorticóides, vitamina D e análogos de vitamina D, anti-histamínicos, antagonistas do factor de activação de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adrenérgicos, inibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sais de ouro, penicilamina, agentes para a redução do colestrol no soro, retinóides, sais de zinco e salicilazosulfapiridina. A administração de um composto da presente invenção e de um outro componente anti-inflamatório pode ser efectuada em simultâneo ou sequencialmente. 51
Como doenças e patologias oftálmicas contempladas para o tratamento com os compostos da presente invenção refere-se doenças ou patologias oftálmicas, tais como conjuntivite não infecciosa (v.g.f alérgica), irite, queratite, uveite, esclerite, epsiclerite, oftalmite, blefarite ou queratoconjuntivite seca. Métodos farmacológicos
Para o estudo in vitro do efeito dos compostos da presente invenção, determinou-se a inibição da secreção de IL-Ιβ e de TNF-α utilizando o procedimento seguinte: determinou-se a produção de citocinas no meio a partir de células mononucleares de sangue periférico estimuladas com lipopolissacáridos (LPS). As células mononucleares foram isoladas a partir de sangue periférico humano por fraccionamento em Lymphoprep® (Nycomed, Noruega) e foram suspendidas em RPMI 1640 (meio de crescimento) com soro fetal de vitelo (FCS, a 2%), com uma concentração e 5 x 105 células/mL. Manteve-se as células a incubar em placas de cultura de tecidos com 24 poços em aliquotas com 1 mL. Dissolveu-se os compostos de ensaio em dimetilsulfóxido (DMSO, 10 mM) e diluiu-se com o meio. Adicionou-se os compostos às células durante 30 minutos e depois acrescentou-se LPS (concentração final de 1 mg/mL). Manteve-se as placas a incubar durante 18 horas e determinou-se a concentração de IL-Ιβ e de TNF-α no meio recorrendo a ensaios de imuno-absorção ligados a enzimas. Calculou-se as concentrações medianas inibitórias (CI50) dos compostos. Os resultados são apresentados no quadro 1. 52
Quadro 1 : inibição da produção de citocinas in vitro pelos compostos da presente invenção. Concentração de inibição mediana (CI5o, nM) do Composto n2 . IL-Ιβ TNF-a Composto 115 1,3 0,3 Composto 120 2,7 2, 0 Composto 121 2,8 0, 6 Composto 122 0,5 0,2 Composto 123 0,5 0,3 Composto 126 2,8 0, 6 Composto 129 2,5 1,3 Composto 131 3,2 1,3 Composto 135 4,0 2, 0 Composto 136 4,0 2, 0 Composto 140 1,4 1,0 Composto 141 0, 9 0, 6 Composto 143 2,5 1, 6 Composto 144 1,0 0, 6 Composto 145 1,3 0,3 Composto 147 2,5 0, 8 Composto 148 0, 6 0,2 Composto 149 1, 6 0,5 Composto 151 1,8 0,4 Composto 152 2,8 0, 6 Composto 153 8, 9 1, 6 Composto 154 3,2 2,5 Composto 155 0, 6 0,2 Composto 156 4,5 0, 9 Composto 157 2,2 0, 9 Composto 158 0, 6 0,2 Composto 159 7, 9 1,3 53
Concentração de inibição mediana (CI5o, nM) do
Composto n2 . IL-Ιβ TNF-a Composto 163 2,5 2,5 Composto 164 1,3 2, 0 Composto 16 6 0,5 0,4 Composto 167 1,7 2, 0 Composto 168 2,5 2,5 Composto 169 0,4 0,4 Composto 170 3,2 2,5 Composto 173 2,5 2, 0 Composto 174 3,2 2, 0 Composto 176 3,2 2, 0 Composto 178 6,3 1, 6 Composto 180 2,5 3, 2 Composto 182 8, 9 2,2 Composto 183 2,0 0,7 Composto 186 0,8 0,5 Composto 188 0, 9 0,5 Composto 190 0, 6 0,3 Composto 191 1,1 0,5 Composto 193 4,0 2,5 Composto 194 0, 6 0,3 Composto 195 2,2 1,0 Composto 196 3,2 1,0 Composto 197 3,2 1,8 Composto 198 1,1 0,4 Composto 201 7, 9 3, 2 Composto 202 5, 0 2, 0 Composto 203 6,3 3, 2 Composto 241 1,1 0,3 Composto 242 1,4 0,5 54
Concentração de inibição mediana (CI5o, nM) do
Composto n2 . IL-Ιβ TNF-a Composto 243 2,8 1,3 Composto 244 1,3 0,5 Composto 245 3,5 0, 9 Composto 246 3, 2 Composto 247 5, 6 1,4 Composto 248 1,0 0,7 Composto 249 1, 6 1, 1 Composto 251 1,1 0,4 Composto 252 0, 6 0, 6 Composto 260 1,8 0,5 Composto 261 2,2 1,0 Composto 262 2,0 0, 6 Composto 263 1, 6 Composto 264 1,0 0,3 Composto 265 1,0 0,3 Composto 266 0, 9 0,4 Composto 267 0,4 0,2 Composto 269 0,8 0, 6 Composto 271 1,0 0,4 Composto 272 3,2 1,4 Composto 275 5, 0 0,3 Composto 277 2,5 0, 8 Composto 278 1,3 0, 6 Composto 279 0, 6 0,5 Composto 282 5, 6 0, 6 Composto 285 1,4 0, 6 Composto 314 2, 8 Composto 335 2,7 2,5 Composto 336 5, 0 2, 0 55
Concentração de inibição mediana (CI50, nM) do
Composto n2 IL-Ιβ TNF-a Comp. a de ref. 13 7,1 Comp. b de ref. 6,3 6, 3 Comp. c de ref. 32 6, 3 Comp. d de ref. 7, 9 3, 2 Comp. e de ref. 6,3 3,2 Comp. f de ref. 13 4, 0 Comp. a de ref.: (4-(2-aminofenilamino) -2-cloro-2'- metilbenzofenona, composto 156 descrito no documento WO 98/32730.
Comp. b de ref.: 2-[3-Cloro-4-(2-metilbenzoíl)-fenilamino]-octananilida, composto 102 descrito no documento WO 01/05746.
Comp. c de ref.: N-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoíl)- fenilamino]-fenil]-carbamato de 1-acetoximetilo, composto 109 descrito no documento WO 01/05749.
Comp. d de ref.: l-etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoíl)-fenilamino]-5-flúoro-fenil]-ureia, composto 114 descrito no documento WO 01/05751.
Comp. e de ref.: 2,2,2-trifluoro-N-[2-[3-cloro-4-(2- metilbenzoíl)-fenilamino]-5-flúoro-fenil]-acetamida, composto 102 descrito no documento WO 01/05745.
Comp. f de ref.: 2-cloro-4-3-flúoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona, composto 131 descrito no documento WO 01/42189.
Estes resultados mostram que os compostos da presente invenção são inibidores bastante potentes da produção de IL-Ιβ e de TNF-OÍ e mostram uma actividade inibitória de citocinas surpreendentemente mais elevada do que os 56 compostos de referência, fazendo com que sejam potencialmente úteis para o tratamento de doenças inflamatórias.
Além do mais, os novos derivados de aminobenzofenona possuem propriedades farmacocinéticas surpreendentemente favoráveis, tais como a absorção e a estabilidade metabólica.
Ensaio de p38a-MAP-cinase
Cultura de células
Foram obtidas células COS-1 (obtidas a partir de células do tipo fibroblasto do rim do macaco verde africano que continham antigénio T de tipo selvagem sob o controlo do promotor SV40) a partir de ATCC (ATCC n° . CRL-1650) e deixou-se crescer em meio de crescimento (DMEM isento de vermelho de fenol, 10% de FCS, L-glutamina 2 mM, penicilina 100U e estreptomicina a 100 pg/mL) a 37°C com 5% de CO2. Fez-se passar duas vezes por semana as células por tripsina (0,25% de tripsina, EDTA 1 mM em PBS) e separou-se à razão de 1:10. Mudou-se o meio a cada segundo ou terceiro dia. A linha celular foi testada regularmente com o conjunto principal 'Mycoplasma PCR' (Stratagene) e concluiu-se que estava isento de micoplasma. O meio de cultura de tecidos, o FCS, a L-glutamina e a penicilina foram adquiridos à empresa Bribco BRL, Gaithersburg, MD, EUA.
Expressão transiente de células COS-1
No dia 1, colocou-se células de COS-1 em pratos de petri de 143 cm2 com uma densidade de 2 x 104 células/cm2 em meio de crescimento. No dia 2, efectuou-se a co-transfecção 57 das células com 5 μg (total) de ADN plasmídico experimental, que expressa a FLAG-p38cx e a FLAG-MKK6 (EE) . Introduziu-se os plasmídeos nas células de COS-1 em meio isento de soro utilizando DOTAP™ (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemanha). Preparou-se o ADN plasmídico e purificou-se utilizando o estojo 'Maxiprep-500' isento de endotoxinas da 'QIAGEN' (Hilden, Alemanha). Dito de uma forma resumida, misturou-se o ADN e DOTAP™ durante exactamente 15 minutos a 37°C num incubador de C02. Depois transferiu-se a mistura de transfecção para um tubo 'Falcon' de 15 mL, adicionou-se o meio de transfecção (DMEM com L-glutamina e Pen./Estrep. mas na ausência de soro) à mistura de transfecção e depois acrescentou-se à monocamada celular. Após 4 horas a incubar com DOTAP™ e plasmídeos, adicionou-se às células o meio que continha uma dupla quantidade de soro até uma concentração final de até 10%. Manteve-se então as células a incubar durante 24 horas e depois submeteu-se à reacção com cinase.
Imunoprecipitação
Após 24 horas de incubação, interrompeu-se a reacção colocando o prato de petri em banho de gelo. Removeu-se por aspiração o meio, lavou-se uma vez a monocamada celular com PBS arrefecido em gelo (NaCl 137 mM, KH2P02 1,5 mM, KC1 2,7 mM, Na2HP04*2H20 8,1 mM) e depois solubilizou-se durante 10 minutos por adição de 1,5 mL de tampão de lise (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 10 mM, Na4P207 10 mM, NaF 100 mM, Na3V04 2 mM, 1% de Triton-X-100, 'Pefabloc' 500 pM, leupeptina a 10 pg/pL, aprotinina 10 pg/pL). Removeu-se por raspagem a monocamada celular utilizando uma espátula com ponta de borracha e transferiu-se para um tubo 'Eppendorf'. 58
Efectuou-se a clarificação das células solubilizadas por centrifugação a lOOOOxg durante 10 minutos a 4°C. Transferiu-se o sobrenadante para 50 pL de sementes de sefarose de proteína G pré-lavada em tampão HNT (HEPES 30 mM, pH 7,5, NaCl 30 mM, 0,1% de Triton X-100) e manteve-se a incubar com 2 pg/amostra de anticorpo monoclonal anti-FLAG™ M2 (contra o epítopo FLAG, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) durante 1 hora à temperatura ambiente. O anticorpo monoclonal anti-FLAG M2 foi adquirido à empresa Sigma (n° de catálogo F-3165). Adicionou-se aproximadamente 60 pg de proteínas do lisado de células clarificadas aos anticorpos anti-FLAG pré-adsorvidos em sementes de sefarose de proteína G e manteve-se a incubar durante 90 minutos a 4°C, num misturador de amostras de sangue. Decorrido o período de imunoprecipitação, as sementes de sefarose foram lavadas duas vezes em tampão de lise e duas vezes com tampão de reacção de cinase (HEPES 25 mM, pH 7,5, acetato de magnésio 10 mM, ATP 50 pM).
Incubação dos compostos com p38a-cinase purificada
Lavou-se duas vezes o imunoprecipitado anti-FLAG-p38 pré-lavado adsorvido em sementes de sefarose de proteína G em tampão de cinase (lx) (HEPES 25 mM, pH 7,5, acetato de magnésio 10 mM, ATP 50 pM) e removeu-se o sobrenadante por aspiração. Os compostos foram diluídos em tampão cinase (lx) com a concentração adequada. Adicionou-se os compostos ao imunoprecipitado lavado e FLAG-p38 activada adsorvida em sementes de sefarose de proteína G durante 30 minutos a 30°C e num volume de 100 pL. A cada 10 minutos, os tubos de Eppendorf eram fechados para se garantir as sementes e os compostos se mantinham na solução. Decorridos 30 minutos, 59 as sementes foram centrifugadas e removeu-se por aspiração 0 sobrenadante.
Redacção de p38ot-MAP-cinase
Efectuou-se a reacção de cinase por meio da adição de 1 pg de substrato GST-ATF-2 (Santa Cruz, LaJolla, CA, EUA, n° de catálogo sc-4114) em conjunto com 2 pCi de γ-32Ρ-ΑΤΡ em 1 x tampão de cinase por amostra. Deixou-se decorrer a reacção durante 30 minutos a 30°C e interrompeu-se por meio da adição de 40 pL de 2 x SDS-tampão de amostra para a reacção de cinase. Aqueceu-se até à ebulição as amostras, centrifugou-se e resolveu-se em 15% de SDS-PAGE. Expôs-se o gel de SDS-PAGE seco a uma pesquisa num 'Phospo-Imager' e quantificou-se as bandas de PHAS-1 radioactivas num 'STORM860' Phospho-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, EUA), utilizando a aplicação informática 'ImageQuaNT'.
Neste ensaio, concluiu-se que o composto 112 era um inibidor potente de p38-MAP-cinase com um CI50 igual a 2 nM.
Modelo de pesquisa in vivo da resposta de TNF-α induzida com LPS em murganhos
Para se estudar o efeito dos compostos da presente invenção in vivo, montou-se um modelo de ensaio da resposta de TNF-α induzida com LPS em murganhos do seguinte modo: a grupos de 6 murganhos (C3H/HeN, fêmeas, com cerca de 8 semanas (20 g), Bomholtgaard) foram administradas doses dos compostos de ensaio num veiculo de suspensão 1 hora antes da administração de LPS (LPS de E. coli 055 :B5, L-4005,
Sigma). No instante 0, administrou-se por via i.p. 1,0 mg de LPS/kg aos murganhos. Após anestesia com Hypnorm/Dormicum, efectuou-se o sangramento dos murganhos a 60 partir do plexo venoso periorbital, 80 a 90 minutos após a administração de LPS. Testou-se as amostras de sangue em tubos estabilizados com EDTA e centrifugou-se a 4000 r.p.m. durante 10 minutos a 4°C. Analisou-se o nível de TNF-α no plasma recorrendo ao protocolo ELISA. Utilizou-se o composto 156 do documento WO 98/32730 como composto de referência. Determinou-se o nível de TNF-α no plasma utilizando uma sanduíche ELISA. Placas de microtitulação foram revestidas com um anticorpo monoclonal contra TNF-a de murganho, lavou-se e bloqueou-se com um tampão de caseína. Adicionou-se amostras de padrões recombinantes de TNF-α de murganho aos poços das placas de microtitulação e manteve-se a incubar. Todos os padrões foram testados em triplicado e todas as amostras foram testadas uma vez. Após a incubação das amostras e dos padrões, lavou-se as placas e manteve-se a incubar com um anticorpo policlonal secundário biotinilado contra o TNF-α de murganho e lavou-se. Adicionou-se um conjugado de amina a todos os poços e manteve-se a incubar. Adicionou-se o substrato e interrompeu-se a reacção enzima/substrato decorridos 15 minutos à temperatura ambiente com H2SO4 1 M. Determinou-se o desenvolvimento de coloração (OD) a 450 nm num leitor ELISA e subtraiu-se o OD de fundo a 620 nm. Os ensaios eram aprovados se o grupo tratado com o composto de referência apresentasse uma inibição significativa (p < 0,05) da resposta de TNF-α, em comparação com o grupo de controlo tratado com LPS. Os resultados dos compostos testados são indicados sob a forma de uma percentagem de inibição, em comparação com o grupo de controlo tratado com LPS. Os compostos foram testados a uma concentração de 10 mg/kg. Utilizou-se o teste de 'Mann-Whitney' para comparar os 61 grupos tratados com o fármaco e os grupos de controlo tratados com LPS (p < 0,05). Os resultados estão apresentados no quadro 3.
Quadro 3: inibição in vivo da produção de TNF-α induzida por LPS (em %).
Composto N2 . Composto 105 96 Composto 120 86 Composto 123 47 Composto 126 79 Composto 129 73 Composto 131 70 Composto 140 76 Composto 141 46 Composto 145 94 Composto 147 89 Composto 148 71 Composto 149 89 Composto 151 99 Composto 152 99 Composto 153 86 Composto 155 91 Composto 156 73 Composto 157 83 Composto 164 76 Composto 16 6 83 Composto 170 87 Composto 173 90 Composto 174 64 Composto 176 52 67 62 Composto N2. Composto 178 Composto 251 Composto 260 Composto 264 Composto 266 Composto 278 Composto 424 49 95 87 54 65 44
Comp. a de ref.: (4-(2-aminofenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona, composto 156 descrito no documento WO 98/32730.
Os resultados mostram que os compostos da presente invenção apresentam, surpreendentemente, uma actividade biológica melhorada in vivo no que diz respeito à inibição da produção de TNF-α induzida com LPS em murganhos, em comparação com o composto de referência, o que faz com que estes compostos sejam potencialmente úteis para o tratamento de doenças inflamatórias. A invenção é descrita mais minuciosamente por meio dos seguintes exemplos, os quais não pretendem de qualquer modo limitar o âmbito da invenção conforme reivindicado.
EXEMPLOS
Procedimentos gerais
Todos os pontos de fusão não foram corrigidos. Para os espectros de ressonância magnética nuclear de ΧΗ (NMR) (300 MHz) e 13C NMR (75,6 MHz) os valores do desvio químico (õ) (em p.p.m.) são citados, salvo quando indicado de outro modo; para soluções de deutério-clorofórmio em relação ao 63 padrão interno de tetrametilsilano (δ = 0,0) ou clorofórmio (δ = 7,26) ou deutério-clorofórmio (δ = 76,81 para 13C NMR) . Os valores de um multipleto, quer seja definido (dupleto (d), tripleto (t) , quarteto (q) ) quer não seja (m) , são apresentados no ponto médio aproximado, salvo quando seja apresentado num intervalo. Todos os solventes orqânicos utilizados eram anidros. A cromatografia foi efectuada através de gel de sílica utilizando a técnica rápida (flash). Como eluentes foram utilizadas misturas adequadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol e éter de petróleo (40-60), salvo quando indicado de outro modo.
Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: aq aquoso dba dibenzilidenoacetona D CM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DIEA etil-diisopropil-amina EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo FDPP éster pentafluorofenílico do ácido difenil-fosfínico h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)—N,N,N',N'-tetrametil-urónio min minutos NMP N-metilmorfolina NMR ressonância magnética nuclear rac-BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,1'-binaptilo racémico 64 TA temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetra-n-butil-amónio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano THP tetra-hidropirano TIPSC1 cloreto de triisopropilsililo V Volume
Quadro 4: compostos exemplificativos de fórmula estrutural I
Composto Exemplo n°. Estrutura
65
66
136 36 Ô ¢1
137 37 Η 9 ! 0 Η ^ 9 Ψ CCO.XT Η 1 138 38 Η 1 J > α XX aj Η * W Ρ 139 39 9 £1 9 ν^ 'η ο ct ί Τ Τί ι Γϊ Η i ψ 67
Composto Exemplo n°. Estrutura
68
Composto Exemplo n°. Estrutura
69
70
71
Composto Exemplo n°. Estrutura
72
Composto Exemplo n°. Estrutura 181 81 o Q·
73
74
256 156
257 157
75
Composto Exemplo n°. Estrutura
76
Composto Exemplo n°. Estrutura
77
Composto Exemplo n° . Estrutura 274 174 «ís, H « ff mí X * F 275 175 a h f ? « ssfN^r ¥ Ψ 276 176 HM ff A/VvVS lT ¥ YT1 os A» 1 jl ΓΤ 277 177 ItXu s v F 278 178 H 0 Çi ^vvrVS Pi H 1 279 179 n ff ? o Uk UL^J H f 281 181 H ff 7 r^coo,. H ^yí P 282 182 78
79
Composto Exemplo n° . Estrutura 291 191 Η o tf ΊΓ o.....ψ r Q & 11 .^n^-F 12 frf 14 H j. 292 192 H 0 q q S^J^jL ^srs^F Χ.Χ.Λ JCX ^ F 293 193 | 0 $ ^ J! ó YjT a Tjl JLT Η X F 294 194
F
80 Composto Exemplo n°. Estrutura
311 211
81
82
Composto Exemplo n°. Estrutura 334 234 o Çf
83
84 Composto Exemplo n°. Estrutura
352 252
85
Composto Exemplo n° . Estrutura 357 257 /¾ S J u '[Ή' 0-4, h Lil _ F TT Tl jTT B Ϊ 362 262 ΤΎ ]f jj-vi «L A.F 1 XT Η 1 364 264 O ( Vçc! t 9 U. jQT H l 365 265 Η H 4^1, TTl jrj H 1 366 266 Fsí-fví •""Λ Jf « H s Y** fli fY* V XiA^y* H 4 F 367 267 o > -rfiL - ji o JL {ΓΤ] \ jf jr ¥ H | 368 268 Q O O Cí y^yL ^wF H i 369 269 Cl 1 0 U0 Ψ A* hÍ X"T i 86 Composto Exemplo n°. Estrutura
437 279
Preparação 1 Éster metílico do ácido 3-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-4-metilbenzóico (composto 401)
Num frasco seco, introduziu-se éster metílico do ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (21,6 g, 78, 2 mmol), evaporou-se o frasco, depois carregou-se com árgon e repetiu-se este processo duas vezes. Adicionou-se THF anidro (140 mL) e arrefeceu-se a solução até -50°C; depois adicionou-se 87 lentamente cloreto de isopropil-magnésio (41 mL, 2,0 M em éter dietílico, 82 mmol) ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura inferior a -40°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -40°C durante 45 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução em THF de ZnCl2 (10,78 g, 79,1 mmol, 0,8 M) ao longo de 20 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 65 minutos; depois adicionou-se cloreto de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (17,2 g, 78,2 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (4,03 g, 3, 49 mmol) e deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas, verteu-se a mistura de reacção numa mistura de tolueno/EtOAc/água, depois misturou-se e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa com duas porções suplementares de EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Deixou-se cristalizar a partir de misturas de EtOAc/éter de petróleo (40-60) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. Concentrou-se as águas-mãe sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia, utilizando DCM como eluente, para se obter uma segunda colheita do composto em epígrafe.
Preparação 2 Éster metílico do ácido 3-(4-amino-2-clorobenzoíl)-4-metilbenzóico (composto 402) 88 A uma solução do composto 401 (7,83 g, 23, 5 mmol) em metanol (100 mL) adicionou-se pó de zinco (15,3 g, 235 mmol) e cloreto de amónio (6,27 g, 117 mmol), de uma só vez e sob agitação. Montou-se um tubo de CaCl2 no frasco e colocou-se o frasco num banho de óleo com uma temperatura de 90°C. Decorridas 2 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtrou-se e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aguosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Deixou-se cristalizar a partir de uma mistura de EtOAc/éter de petróleo (40-60) (a 2:3) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo claro.
Preparação 3 Ácido 3-(4-amino-2-clorobenzoíl)-4-metilbenzóico (composto 403) A uma solução do composto 402 (1, 61 g, 5,3 mmol) em etanol (50 mL) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2 M, 30 mL) e depois agitou-se ao refluxo durante 90 minutos. Tornou-se a mistura de reacção fracamente ácida (pH = 5) por adição lenta de ácido clorídrico (4 N) e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. Utilizou-se este sólido sem mais purificação.
Preparação 4 89 (4-Amino-2-clorofenil)-[2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-metanona (composto 404) A uma solução do composto 403 (150 mg, 0,47 mmol) em DMF (2,00 mL) , num recipiente de reacção (8 mL) , adicionou-se morfolina (41 pL, 0,47 mmol), FDPP (253 mg, 0,66 mmol) e DIEA (402 pL, 2,35 mmol) . Fez passar árgon através do frasco, fechou-se e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas.
Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica 40 °C e depois purificou-se por cromatografia, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 4:1 e depois EtOAc, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope cor-de-laranja.
Preparação 15 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-(2-nitrofenilamino)-benzoí1]-4-metilbenzóico (composto 415)
Num tubo de Schlenk, introduziu-se o composto 402 (4,00 g, 13,1 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL), l-iodo-2-nitro-benzeno (3,91 g, 15,7 mmol), CS2CO3 (5,98 g, 18, 3 mmol),
Pd2 (dba) 3 (302 mg, 0,33 mmol) e rac-BINAP (308 mg, 0,49 mmol). Fechou-se o tubo com uma divisória de borracha, fez-se passar árgon durante 5 minutos e depois agitou-se a 100°C durante 2 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois verteu-se numa mistura de água e de EtOAc. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com mais EtOAc. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia, efectuando a eluição com 90 éter de petróleo (40-60)/EtOAc a 4:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 16 Ácido_3-[2-cloro-4-(2-nitrofenilamino)-benzoíl]-4-metil- benzóico (composto 416) A uma suspensão do composto 415 (3,00 g, 7,06 mmol) em metanol (20 mL) adicionou-se água (4,0 mL) e depois hidróxido de lítio (845 mg, 35 mmol). Agitou-se então a mistura ao refluxo durante 30 minutos. Tornou-se a mistura de reacção ácida (pH = 5) por meio da adição lenta de H2S04 (1 N) e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Triturou-se o produto impuro em EtOAc/pentano a 1:1 (20 mL) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 18 Éster metílico do ácido 3-[4-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2-clorobenzoí1]-4-metilbenzóico (composto 418) A uma solução do composto 402 (1,00 g, 3,29 mmol) e 4-bromo-l-flúor-2-nitrobenzeno (0,4 mL, 3,29 mmol) em DMSO (7,0 mL) adicionou-se lentamente terc-butóxido de potássio (816 mg, 7,27 mmol), sob agitação. Decorridas 4 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia, efectuando a eluição com éter de 91 petróleo (40-60)/EtOAc a 9:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja.
Preparação 19 Ácido 3-[4- (4-bromo-2-nitrofenilamino)-2-clorobenzoí1]-4-metilbenzóico (composto 419) A uma suspensão do composto 418 (540 mg, 1,07 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se água (0,5 mL) e hidróxido de lítio (128 mg, 5,35 mmol). Agitou-se então a mistura ao refluxo durante 3 horas. Tornou-se a mistura de reacção ácida (pH = 2) por adição lenta de HC1 (aq.) (1 N) e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. Este produto foi utilizado sem mais purificação.
Preparação 23 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino) -benzoíl]-4-metilbenzóico (composto 423)
Num recipiente de reacção, introduziu-se o composto 402 (750 mg, 2,47 mmol) em tolueno (7,5 mL) , l-bromo-2,4- difluorobenzeno (0,33 mL, 2,96 mmol), CS2CO3 (1,13 g, 3,46 mmol), Pd2(dba)3 (114 mg, 0,12 mmol) e rac-BINAP (116 g, 0,18 mmol). Fez-se passar árgon através do tubo durante 5 minutos, fechou-se e depois aqueceu-se lentamente até 200°C. Agitou-se o recipiente de reacção a 200°C durante 4 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois verteu-se em EtOAc. Filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 92 o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida com gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 2:98 até 20:80), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um xarope castanho.
Preparação 24/Exemplo 275 Ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzóico (composto 424)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 419, utilizando o composto 423 (360 mg, 0,87 mmol) como o éster. Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,4, 166,5, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 149,5, 141,8, 139, 3, 133, 6, 131, 9, 131,5, 131,2, 129, 4, 128,3, 126, 5 (m) , 126,3, 124,1 (dd), 114,7, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd) , 19, 8 .
Preparação 25/Exemplo 276 Éster 2-3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoíl] -4- met ilbenzoí lamino } -et í lico_do_ácido_2-met ilacrí lico (composto 425)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 404, utilizando éster 2-aminoetílico do ácido 2-metilacrílico (54 mg, 0,33 mmol) como amina e o composto 424 (120 mg, 0,30 mmol) como ácido carboxílico. Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma cor-de-laran ja. 13C NMR (CDCI3) δ 195,5, 167, 8, 166, 8, 159,2 (dd) , 155,6 (dd) , 148, 1, 141, 6, 139, 7, 135, 9, 135,3, 133,7, 93 131.7, 131, 6, 128, 9, 128,8, 127, 8, 126, 3, 124,5 (dd) , 124,2 (dd) , 116,2, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 63,4, 39, 7, 20,4, 18,3.
Exemplo 15 3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metilbenzamida (composto 115) A uma suspensão do composto 425 (95 mg, 0,19 mmol) em metanol (1,0 mL) adicionou-se água (0,1 mL) e hidróxido de litio (23 mg, 0,95 mmol) . Agitou-se então a mistura ao refluxo durante 45 minutos. Tornou-se a mistura de reacção ácida (pH = 2) por adição lenta de HC1 (aq.) (1 N) e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCg) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40— 60) (v:v = 4:1 e 6:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDCI3) δ 195,6, 167.7, 159,4, 155,7, 148,3, 141,5, 139,8, 135,4, 133,8, 131, 6, 131,5, 129, 0, 128, 6, 127,7, 124, 6, 124,2, 116,2, 112, 8, 111,7, 105, 0, 62,3, 42, 9, 20,3.
Preparação 31 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-4-cloro-2-flúor-fenil-amino)-benzoí1-4-metil-benzóico (composto 431)
Dissolveu-se l-bromo-4-cloro-2-fluorobenzeno (820 pL, 6.58 mmol) em 20 mL de 1,4-dioxano anidro, sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se o composto 402 (2,00 g, 6.58 mmol) e dissolveu-se no solvente. Adicionou-se diciclo-hexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano 94 (125 mg, 0,26 mmol) , Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol) e Cs2C03 (2,68 g, 8, 22 mmol) e agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de árgon a 120°C durante 48 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e depois purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:9, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido.
Preparação 32/Exemplo 278 Ácido 3- [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzóico (composto 432)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 416, utilizando o composto 431 (1,71 g, 3,96 mmol) como o éster. Utilizou-se o composto em epígrafe sem nenhuma purificação. 13C NMR (DMSO-dg) δ 194, 6, 166, 7, 154, 8 (d), 148,3, 141,7, 139, 0, 133,3, 131,5, 131,4, 129,5, 128,8, 127,7 (d), 127,2 (d), 127,2, 125,2 (d), 124,8 (d), 116,9 (d), 115,6, 112,7, 19,9.
Preparação 33
Cloreto de 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoílo (composto 433) A uma suspensão do composto 432 (100 mg, 0,24 mmol) em tolueno (2 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (35 pL, 0,48 mmol) e depois manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe, sem mais nenhuma purificação.
Exemplo 20 95 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 120)
Agitou-se uma solução do composto 433 (80 mg, 0,18 mmol) , DIEA (31 pL, 0,18 mmol) e 2-amino-etanol (22 pL, 0,37 mmol) em DCM anidro (2 mL) até se completar a reacção, conforme determinado por TLC (1 hora). Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se por cromatografia rápida com gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 40:60 até 100:0) , para se obter 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de um óleo castanho. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 8, 167,7, 154,4 (d, J= 24 8Hz), 147,2 , 141,5, 139,6, 135,2, 133,7, 131,6, 131 ,5, 129,1, 129, 1, 128,7 (d, J = 9,5Hz), 127,8, 127,2 (d, J= 11,7Hz) , 124, .9 (d, J= 3,6Hz), 122, 4 (d) , 117,1, 117,0 (d, J= 22,8Hz) , 113, 6, 62, 1, 42, 9, 20, 4. Exemplo 21 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4, N-dimetil-benzamida (composto 121)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando metilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 7, 167,4, 154,4 (d), 147,1, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,0, 131,6, 129, 3, 129, 0, 128, 6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 26, 8, 20,4.
Exemplo 22 96 Éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino-acetilamino)-acético (composto 122)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster etílico do ácido (2-amino-acetilamino)-acético (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194, 8, 169, 6, 169, 4, 165,4, 154,8 (d), 148,3, 139, 9, 139, 1, 133, 6, 133,5, 131,3, 131, 0, 129.4, 127,7 (d), 127,5, 127,2 (d), 127,1, 125,2 (d), 124,8 (d), 117,0 (d), 115,7, 112, 6, 60,3, 42,3, 40, 6, 19, 6, 14, 0.
Exemplo 23 Éster etílico do ácido {3-[ 2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor- fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acético (composto 123)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster etílico do ácido amino-acético (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 170, 0, 166,7, 154,4 (d), 147,0, 141,9, 139, 5, 135,2, 133, 6, 131,7, 131,1, 129, 3, 129, 1, 128,5 (d), 128,1, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,3 (d), 117,1, 117,0 (d), 113.7, 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.
Exemplo 24 3- [2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 124)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-metoxi-etilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 166.7, 154,4 (d), 147,0, 141,5, 139,5, 135,2, 133,6, 131,9, 131.5, 129, 4, 128, 9, 128,5 (d), 128,0, 127,3 (d), 124,9 97 (d), 122,3 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,7, 71,1, 58,8, 39,8, 20.4.
Exemplo 25 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexil-4-metil-benzamida (composto 125)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando ciclo-hexilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 165,8, 154,4 (d), 147,1, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,5, 131.4, 129, 3, 128, 8, 128, 6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,9 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 48, 9, 33,2, 25, 5, 24, 9, 20,4.
Exemplo 26 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-etil- 4- metil-benzamida (composto 126)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando etilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDCI3) 195,7, 166, 6, 154,4 (d), 147,1, 141,3, 139,5, 135,2, 133,6, 132,1, 131,5, 129, 3, 128, 9, 128, 6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 35, 0, 20,4, 14, 8.
Exemplo 27 3- [2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(6-hidroxi-hexil)-4-metil-benzamida (composto 127)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 6-amino-hexanol (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195,8, 166, 9, 154,5 (d), 147,3, 141,2, 139, 5, 135, 1, 133, 6, 132, 1, 98 131,5, 129, 0, 129, 0, 128, 6 (d), 127,8, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,6 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,5, 62,6, 40,0, 32,5, 29, 5, 26, 6, 25,3, 20,3.
Exemplo 28 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isopropil-4-metil-benzamida (composto 128)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando isopropil-amina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 165, 9, 154,5 (d), 147,2, 141,1, 139, 6, 135, 2, 133, 6, 132,3, 131,4, 129,2, 128,8, 128,6 (d), 127,7, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,5 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 42,1, 22, 8, 20,3.
Exemplo 29 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isobutil-4-metil-benzamida (composto 129)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando isobutilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDCI3) 195, 7, 166, 8, 154,4 (d), 147, 1, 141,3, 139, 5, 135, 1, 133, 6, 132,3, 131,5, 129, 3, 128,8, 128, 6 (d), 127, 9, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 47,4, 28, 6, 20,4, 20,2.
Exemplo 30 3- [2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-benzamida (composto 130)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2,2-dimetil-propilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 166, 9, 154,5 (d), 147,2, 141,3, 139, 6, 135, 1, 133, 6, 132,4, 99 131,5, 129,2, 128,7, 128,6 (d), 128,0, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,5 (d), 117,1, 117,0 (d), 113,6, 51,0, 32,2, 27,3, 20,4 .
Exemplo 31 3- [2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 131)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-metoxi-propilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 166,4, 154,4 (d), 147,0, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,1, 131, 6, 129, 4, 129, 0, 128,5 (d), 127, 9, 127,3 (d), 124,8 (d), 122,4 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 72,4, 58,8, 39, 2, 28,7, 20,4.
Exemplo 32 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-[3-(2-oxo-pirrolidina-l-il)-propil]-benzamida (composto 132) Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando l-(3 -amino- propil) -pirrolidina-2- ona (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDCls) 195, 9, 176,3 , 166,3, 154,3 (d) , 146,8, 141,5, 139,2, 135,0, 133,4, 131,8, 131,6, 129,7, 128,9, 128,7, 128,1 (d), 127,6 (d), 124,8 (d), 122 , 0 (d) , H7,3, . 116,9 (d), 113, 8, 47,5, 39, 6, 35,7, 30, 9, 26,2, 20,5, 18, 0 . Exemplo 33 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida (composto 133)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-dimetil- 100 amino-etilamina (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195.8, 166,7, 154,5 (d), 147,2, 141,4, 139,4, 135,1, 133,6, 131.8, 131,5, 129, 3, 129, 0, 128,5 (d), 128,3, 127,4 (d), 124.8 (d), 122,6 (d), 117,1, 117,0 (d), 113, 6, 57, 8, 44, 9, 37,0, 20,4.
Exemplo 34 Éster 2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-etílico do ácido 2-metil-acrílico (composto 134)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 404, utilizando o éster 2-aminoetilico do ácido 2-metilacrilico (61 mg, 0,37 mmol) como amina e o composto 432 como ácido (140 mg, 0,33 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 6, 167, 8, 166, 7, 154,5 (d), 146, 9, 141,8, 139, 5, 135, 9, 135, 2, 133, 5, 131,7, 131, 6, 129, 6, 129, 0, 128, 6 (d), 128,0, 127,3 (d), 126,3, 124.9 (d), 122,1 (d), 117,2, 117,0 (d), 113, 8, 63, 4, 39, 7, 20.4, 18,3.
Exemplo 35 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-cis-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-4-metil-benzamida (composto 135)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 4-amino-ciclo-hexanol (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 165, 9, 154,3 (d), 146, 9, 141,4, 139, 5, 135,2, 133, 6, 132,3, 131, 6, 129, 6, 128, 9, 128,5 (d), 127, 8, 127,3 (d), 124.9 (d), 122,1 (d), 117,3, 117,0 (d), 113,8, 66,1, 47,4, 31.4, 27,2, 20,4. 101
Exemplo 36 3- [2-Cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-trans- 4- hidroxi-ciclo-hexil)-4-metil-benzamida (composto 136)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 4-amino-ciclo-hexanol (0,13 mmol) como amina. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 166, 0, 154,4 (d), 146, 9, 141,2, 139, 6, 135,2, 133, 6, 132,2, 131,5, 129, 5, 128, 9, 128,7 (d), 127,7, 127,2 (d), 124,9 (d), 122,2 (d), 117,2, 117,1 (d), 113,7, 69,8, 48,3, 34,0, 30, 9, 20,4.
Exemplo 37 Éster terc-butílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-etil)-carbâmico (composto 137)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster terc-butílico do ácido (2-amino-etil)-carbâmico (2,4 mmol) como amina. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194, 8, 165, 3, 155, 6, 154, 8 (d), 148,4, 139, 6, 139, 2, 133, 6, 133, 6, 131,8, 131,0, 129, 2, 127,8 (d), 127,2, 127,2 (d), 127,1, 125,2 (d), 124,8 (d), 117,0 (d), 115, 8, 112, 6, 77, 6, 39, 7, 39, 5, 28, 1, 19, 6.
Exemplo 38 N-(2-Amino-etil)-3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 138)
Preparou-se uma solução do composto 137 (100 mg, 0,8 mmol) numa mistura de EtOAc (5 mL), metanol (5 mL) e HC1 4 M (aq., 1,5 mL) e agitou-se a 70°C durante 2 horas.
Concentrou-se a mistura impura sob uma pressão hipobárica e 102 purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/DCM/trietilamina a 20:80:1, para se obter o composto em epigrafe. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194, 8, 165,4, 154,8 (d), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,5, 131,7, 131,0, 129,2, 127,7 (d), 127,3, 127,1 (d), 127,0, 125,2 (d), 124,8 (d), 117,0 (d), 115,7, 112, 6, 40,3, 40, 0, 19, 6.
Exemplo 39 Ácido (2{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 139)
Preparou-se uma suspensão do composto 122 (100 mg, 0,18 mmol) em metanol (2 mL) e adicionou-se água (0,2 mL) e depois hidróxido de lítio (21 mg, 0,89 mmol). Agitou-se então a mistura ao refluxo durante 90 min. Tornou-se a mistura de reacção ácida (pH = 5) por adição lenta de H2S04 (1 N) e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCg) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc com 0% a 2% de ácido acético, para se obter o composto em epigrafe com 0 aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (DMSO-de) δ 194, 8, 171,0, 169,1, 165,4, 154,8 (d), 148,3, 139, 9, 139, 2, 133, 5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (d) , 127,5, 127,2 (d), 127, 1, 125, 2 (d), 124,8, 116,9 (d), 115,8, 112,6, 42,3, 40,7, 19,6.
Preparaçao 34 103 Éster metílico do ácido 3-(2-cloro-4-nitro-benzoíl)-4-metoxi-benzóico (composto 434)
Num frasco seco, introduziu-se éster metilico do ácido 3-iodo-4-metoxi-benzóico (8, 9 g, 30,5 mmol), evaporou-se o frasco, depois carregou-se com árgon e repetiu-se este processo duas vezes. Adicionou-se THF anidro (50 mL) e arrefeceu-se a solução até -50°C; depois adicionou-se lentamente cloreto de isopropil-magnésio (15,2 mL, 2,0 M em éter dietilico, 30,5 mmol) ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura inferior a -40°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção -40°C durante 45 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução em THF de ZnCl2 (5,19 g, 38, 1 mmol, 1,0 M) ao longo de 20 minutos.
Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 20 minutos; depois adicionou-se cloreto de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (7,04 g, 32,0 mmol) e Cu (OAc) 2 (122 mg, 0,61 mmol) e deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas, verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água, depois misturou-se e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:6 e depois a 1:3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 35 104 Éster metílico do ácido 3- (4-amino-2-cloro-benzoí1)-4-metoxi-benzóico (composto 435)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 402, utilizando o composto 434 (22,9 mmol) como composto nitro. Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 36 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoí1]-4-metoxi-benzóico (composto 436)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 431, utilizando l-bromo-2,4-difluorobenzeno (3,94 mmol) e o composto 435 (3,28 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela.
Preparação 37/Exemplo 279 Ácido_3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4- metoxi-benzóico (composto 437)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 416, utilizando o composto 436 (0,92 g, 2,13 mmol) como o éster. Utilizou-se o composto em epígrafe sem nenhuma purificação. 13C NMR (DMSO-dg) δ 191, 4, 166,4, 160, 6, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 149,2, 133,8, 133,7, 133,5, 130,6, 129,2, 126,5, 126,4 (dd) , 124,2 (dd), 122,8, 114,7, 112,0, 111,7, 105, 0 (dd) , 56, 1.
Preparação 38 105
Cloreto de 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-benzoílo (composto 438)
Preparou-se uma suspensão do composto 437 (292 mg, 0,7 mmol) em tolueno (3 mL) , adicionou-se cloreto de tionilo (100 pL, 1 mmol) e depois manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe sem mais nenhuma purificação.
Exemplo 40 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 140)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-etanol (0,28 mmol) e o composto 438 (0,14 mmol). Purificou- se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (DMSO- d6) δ 191,7, 165,0, 159,2, 158,8 (dd) , 155,6 (dd) , 149,2, 133, 8, 133, 6, 131, 6, 129, 0, 128,3, 126, 6, 126,5, 126, 4 (dd) t 124,2 (dd), 114,8, 111,9 (dd) , 111,7, 111,6, 105, 0 (dd) t 59, 7, 56, 0, 42,1.
Exemplo 41 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-di-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 141)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2,2-diflúor-etilamina (0,28 mmol) e o composto 438 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 191, 6, 165, 5, 159, 5, 158,8 (dd) , 155,6 106 (dd) , 149,2, 133,8, 133, 6, 131,8, 129,2, 128,4, 126,5, 126,4 (dd) , 125,5, 124,2 (dd) , 114,8, 114,5 (t) , 112,0 (dd) , 111,8, 111,7, 105,0 (dd) , 5 6,1, 41,5.
Exemplo 42 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 142)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-flúor-etilamina (0,28 mmol) e o composto 438 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) 192,7, 166, 5, 160, 6, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 147,7, 134, 9, 133, 4, 132,4, 129, 7, 129, 5, 128,7, 126, 4, 124,5 (dd) , 124,1 (dd) , 116,0, 112,9, 111,6 (dd) , 111,5, 104,9 (dd) , 82,8 (d), 56, 1, 40,5 (d).
Exemplo 43 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 143)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-amino-propano-1,2-diol (0, 28 mmol) e o composto 438 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-ds) δ 191,7, 165,3, 159, 2, 158,8 (dd) , 155,6 (dd) , 149, 2, 133, 8, 133, 6, 131, 6, 129, 0, 128,3, 126,6, 126,4, 126,4 (dd), 124,2 (dd), 114,8, 111,9 (dd), 111,7, 111,6, 105,0 (dd) , 70,4, 63, 9, 56, 0, 42, 9.
Exemplo 44 107 N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metoxi-benzamida (composto 144)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-acetamida (0,28 mmol) e o composto 438 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 191, 8, 171,1, 165,2, 159, 4, 158, 8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 3, 133, 9, 133, 7, 131, 9, 129, 1, 128, 6, 126, 7, 126, 4 (dd) , 126, 2, 124,3 (dd) , 114,9, 112,0 (dd) , 111,8, 111,7, 105,1 (dd), 56,1, 42,4.
Preparação 39
Cloreto de 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoílo (composto 439)
Preparou-se uma suspensão do composto 424 (1,8 g, 4,5 mmol) em tolueno (10 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (650 pL, 9,0 mmol) e depois manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe sem qualquer outra purificação.
Exemplo 45 N-Carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzamida (composto 145)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-acetamida (4,48 mmol) e o composto 439 (2,24 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-ds) δ 194,7, 170, 8, 165,3, 158, 9 (dd) , 155,6 108 (dd) , 149, 5, 139, 7, 139, 3, 133, 8, 133, 7, 131,4, 131, 0, 129, 2, 127,3, 126, 5 (dd) , 126, 3, 124, 1 (dd) , 114,8, 111,9 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 42,3, 19,6.
Exemplo 46 N-Benzil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 146)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando benzilamina (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195,6, 16 6, 6, 159, 2 (dd), 155,7 (dd), 148,4, 141,4, 139,8, 138,1, 135,3, 133 ,8, 131,7, 131,5, 128,9, 128,7, 128,3, 127,9, 127,8, 127, 6, 124,8 (dd), 124,2 (dd), 116,1, 112,6, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 44,1, 20,3.
Exemplo 47 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metil-benzamida (composto 147)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-flúor-etilamina (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 166, 9, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148.4, 141, 6, 139, 9, 135, 3, 133, 8, 131, 6, 131,4, 128, 9, 128.4, 127,7, 124,7 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 82,7 (d), 40,5 (d), 20,3.
Exemplo 48 109 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2,2,2-triflúor-etil)-benzamida (composto 148)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2,2,2-triflúor-etilamina (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 5, 166, 9, 159, 4 (dd) , 155,8 (dd) , 148,5, 142,1, 140,0, 135, 4, 133, 9, 131, 6, 130, 6, 129, 0, 128,2, 127,8, 124,8 (dd), 124,2 (g) , 124,1 (dd), 116,2, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 41,1 (q) , 20,3.
Exemplo 49 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-etil-4-metil-benzamida (composto 149)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando etilamina (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195,7, 166,7, 159,3 (dd) , 155, 7 (dd), 148,4, 141,1, 139, 7, 135,3, 133,8, 132,1, 131,5, 128,9, 128,4, 127,6, 124 ,8 (dd) , 124,2 (dd) , 116,2, 112,6, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 35, 0, 20,3, 14, 8.
Exemplo 50 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexilmetil-4-metil-benzamida (composto 150)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando ciclo-hexil-metilamina (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol). 110
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 166, 8, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148,2, 141,2, 139,7, 135,3, 133,8, 132,3, 131,5, 128,8, 128,7, 127,7, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 46, 3, 38, 0, 30, 9, 26, 4, 25, 8, 20, 4.
Exemplo 51 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 151)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando l-amino-2- propanol (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 7, 167, 6, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148.4, 141,4, 139, 8, 135, 4, 133, 9, 131, 6, 131,5, 129, 1, 128.4, 127,7, 124,7 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 67,4, 47, 6, 21,0, 20,3.
Exemplo 52 3-[-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 152)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-amino-propano-1,2-diol (4,48 mmol) e o composto 439 (2, 24 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) 195, 8, 168,3, 159, 3 (dd) , 155,8 (dd) , 148,6, 141,5, 139, 9, 135,4, 134,0, 131,5, 130, 9, 129, 2, 128,0 111 127, 6, 124,8 (d), 124,1 (dd) , 116,1, 112,6, 111,6 (dd) , 105,0 (dd), 71,1, 63,8, 42,8, 20,3.
Exemplo 53 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(1-hidroxi-metil-propil)-4-metil-benzamida (composto 153)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-butano-l-ol (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 7, 167,4, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148,5, 141,2, 139, 8, 135, 4, 133, 9, 131, 8, 131,4, 128, 9, 128,2, 127,7, 124,8 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,6, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 64, 9, 53, 8, 24,2, 20,3, 10,7.
Exemplo 54 3~[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-benzamida (composto 154)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2,2, 3,3, 3-pentaflúor-propilamina (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope amarelo. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 4, 166, 9, 159, 4 (dd) , 155,7 (dd) , 148.4, 142,2, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,6, 129,0, 128.4, 127,9, 124,8 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,7, 111,7 (dd) , 105,0 (dd) , 39,2 (t) , 20,4. 112
Exemplo 55 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 155)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-amino-propanol (0,13 mmol) e o composto 439 (0,11 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 7, 167, 6, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148.4, 141,4, 139, 8, 135, 3, 133, 8, 131,5, 128, 9, 128,4, 127,7, 124, 8 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 60, 0, 37,4, 31, 9, 20,3.
Exemplo 56 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida (composto 156)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-2-metil-propano-l-ol (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195,5, 167, 6, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148.4, 141,3, 140,0, 135,4, 133,9, 132,2, 131,5, 128,7, 128.4, 127,6, 124,7 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 70, 6, 56, 6, 24,7, 20,3.
Exemplo 57 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-l-metil-etil)-4-metil-benzamida (composto 157) Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-2- 113 metil-propano-1, 3-diol (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 167,7, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148.4, 141,5, 140,0, 135, 4, 133, 9, 132,0, 131,5, 128,7, 128.4, 127,7, 124,7 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 111,7 (dd) , 105,0 (dd) , 67,7, 59, 2, 20,3, 20,0.
Exemplo 58 Éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acético (composto 158) Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster etílico do ácido amino-acético (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol) . Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 5, 170, 0, 166, 6, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,2, 141, 9, 139, 7, 135, 3, 133, 7, 131, 6, 131,1, 129,0, 128,7, 128,0, 124,5 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.
Exemplo 59 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(4-hidroxi-butil)-4-metil-benzamida (composto 159)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 4-amino-butanol (0, 28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 7, 166, 8, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148,2, 141,2, 139, 6, 135, 3, 133, 7, 132, 1, 131,5, 129, 0, 114 128.7, 127,7, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 62,4, 39, 9, 29, 8, 26,3, 20,4.
Exemplo 60 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-benzamida (composto 160)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 4-amino-4-metil-pentano-2-ol (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 196, 0, 165, 8, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 147,9, 141,0, 139,2, 135,1, 133,5, 133,3, 131,4, 129,1, 128, 9, 128,2, 124, 6 (dd) , 124,3 (dd) , 116,1, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 65,7, 53, 8, 50,5, 28,4, 25,7, 24, 6, 20,4.
Exemplo 61 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(3-fenil-propil)-benzamida (composto 161)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-fenil-propilamina (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 6, 166, 6, 159, 3 (dd) , 155,6 (dd) , 148,2, 141,4, 141,2, 139,6, 135,3, 133,8, 132,0, 131,5, 128.8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,6, 126,1, 124,6 (dd), 124,2 (dd) , 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 39, 9, 33,5, 31,0, 20,3. 115
Exemplo 62 (R)-3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-4-metil-benzamida (composto 162) Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando (R)-leucinol (0,28 mmol) e o composto 439 (0, 14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195,6, 167,4, 159, 3 (dd), 155, 7 (dd), 148,3, 141,4, 139,8, 135,4, 133,8, 131, 8, 131,5, 128,8, 128, 6, 127,8, 124,6 (dd) , 124,2 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd) , 66,2, 50, 6, 40,3, 25, 1, 23, 0, 22,3, 20,4.
Exemplo 64 3- [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isopropil- 4- metil-benzamida (composto 164)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando isopropil-amina (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-
se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 165, 9, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,2, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,3, 131,4, 128,7, 128,7, 127, 6, 124, 6 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd), 42,0, 22,8, 20,3.
Exemplo 65 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexil-4-metil-benzamida (composto 165)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando ciclo-hexil- 116 amina (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou- se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 165, 8, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148,3, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,5, 131,4, 128,8, 128,6, 127, 6, 124,7 (dd), 124,3 (dd), 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 48, 9, 33,2, 25, 6, 24, 9, 20,3.
Exemplo 66 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-N-(2,2-di-flúor-etil)-4-metil-benzamida (composto 166)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2, 2-diflúor-etilamina (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 195,4, 167, 1, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148,3, 142,0, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128, 6, 127,7, 124, 6 (dd) , 124,1 (dd) , 116,2, 113,6 (t) , 112,8, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 42,3 (t), 20,4.
Exemplo 67 Éster metílico do ácido 5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-4-oxopentanóico (composto 167)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster metílico do ácido 5-amino-4-oxo-pentanóico (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 203, 9, 195,5, 117 172, 9, 166, 5, 159, 2 (dd) , 155,5 (dd) , 148,2, 141, 9, 139, 7, 135, 3, 133, 8, 131, 6, 131,0, 129, 0, 128, 6, 127,9, 124,4 (dd) , 124,3 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd) , 52,0, 49, 6, 34, 6, 27, 6, 20,4.
Exemplo 68 N-[(2-Carbamoíl-etilcarbamoíl)-metil]-3-[2-cloro-4-(2,4-di-flúor-fenilamino)-benzo!1]-4-metil-benzamida (composto 168) Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-(2-amino-acetilamino)-propionamida (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (CD3OD) δ 197, 6, 176, 6, 171, 8, 169, 4, 161,2 (dd) , 158,0 (dd), 151, 6, 142,5, 141,5, 136, 4, 135,2, 132,5, 130,5, 129, 0, 128,3, 127,7 (dd) , 125,8 (dd) , 116,6, 113,0, 112,7 (dd) , 105,8 (dd) , 44,2, 37,0, 35, 9, 20,3.
Exemplo 69 Éster etílico do ácido (2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 169)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster etílico do ácido (2-amino-acetilamino)-acético (0,28 mmol) e o composto 439 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,7, . 169,7, 169,4, 165,4, 158,9 (dd), 155,7 (dd) , 149,4, 139, 9 , 139,4, 133,8, 133,8, 131,2, 131, 0, 129, 3, 127,4, 126, 5 (dd), 118 126,4, 124,1 (dd) , 114,9, 112,0 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 60.3, 42,2, 40,5, 19, 6, 14, 0.
Exemplo 70 N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 170)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando alilamina (0,50 mmol) e o composto 439 (0,25 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 166,5, 159, 3 (dd) , 155,6 (dd) , 148,1, 141,5, 139,7, 135,3, 134,0, 133,7, 131,8, 131,6, 128, 9, 128,8, 127,7, 124,5 (dd) , 124,2 (dd) , 116,9, 116,2, 112.8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 42,5, 20,4.
Exemplo 71 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-sulfamoíl-etil)-benzamida (composto 171)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando amida do ácido 2-amino-etano-sulfónico (0,50 mmol) e o composto 439 (0,25 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-de) δ 194,6, 165.3, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 5, 139, 8, 139, 5, 133, 8, 131.4, 131,1, 129, 0, 127,1, 126,5 (dd) , 126,2, 124, 1 (dd) , 114.9, 112,0 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 53,5, 34,7, 19, 6. 119
Exemplo 72 N-(2-Acetilamino-etil)-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 172)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando N-(2-amino-etil)-acetamida (0,50 mmol) e o composto 439 (0,25 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 195, 9, 172, 1, 167, 6, 159,3 (dd) , 155,8 (dd) , 148, 6, 141,3, 139, 8, 135,3, 133, 8, 131,5, 131,3, 129, 0, 128,1, 127, 9, 124, 9 (dd) , 124,2 (dd) , 116,2, 112,5, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 40, 9, 39, 8, 23, 0, 20,3.
Preparação 40 Éster S-piridina-2-ίlico do ácido 4-bromo-2-cloro- tiobenzóico (composto 440)
Preparou-se uma mistura de ácido 4-bromo-3-clorobenzóico (5,00 g, 21,24 mmol), 2,2'-ditiodipiridina (4,68 g, 21,24 mmol) e trifenilfosfina (5,57 g, 21,24 mmol) em acetonitrilo (150 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Filtrou-se os cristais e lavou-se com éter de petróleo para se obter o composto em epígrafe.
Preparação 41 Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2-cloro-benzoíl)-4-metoxi-benzóico (composto 441)
Preparou-se uma solução de éster metílico do ácido 3-iodo-4-metoxi-benzóico (6,31 g, 21, 6 mmol) em THF (20 mL) e adicionou-se uma solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em THF (11,0 mL, 22,00 mmol) a -50°C. Agitou-se a mistura de reacção à mesma temperatura durante 30 minutos. 120
Depois adicionou-se o composto 440 (5,91 g, 18 mmol). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas a essa temperatura. A seguir, extinguiu-se a solução com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com éter dietilico. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o material impuro em acetato de etilo e adicionou-se gel de sílica. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 5:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo, o qual solidificou para se obter um sólido branco.
Preparação 42 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenil-amino)-benzoí1]-4-metoxi-benzóico (composto 442)
Preparou-se uma mistura de composto 441 (4,65 g, 12,1 mmol), 2,6-difluoroanilina (1,87 g, 14,5 mmol), diciclo-hexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (231 mg, 0,48 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0,24 mmol), CS2CO3 (8,3 g, 16,9 mmol) e celite (4,0 g) em 1,4-dioxano (30 mL) e agitou-se a 130°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura em conjunto com o gel de sílica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 3:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 121
Preparação 43/Exemplo 280 Ácido_3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl-4- metoxi-benzóico (composto 443)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 416, utilizando o composto 442 (1,00 g, 2,40 mmol) como o éster. Utilizou-se o composto em epígrafe sem nenhuma purificação. 13C NMR (DMSO-de) δ 191,5, 166,4, 160, 6, 157,5 (dd) , 149, 0, 133, 9, 133,5, 133,3, 130, 6, 129, 1, 126,7, 126,5 (t) , 122,9, 116,4 (t), 114,6, 112,5 (m) , 112,0, 111,7, 56,1.
Preparação 44
Cloreto de 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-benzoílo (composto 444) A uma suspensão do composto 443 (590 mg, 1,4 mmol) em tolueno (7 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (206 pL, 2,8 mmol) e depois manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe sem qualquer outra purificação.
Exemplo 73 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 173)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-etanol (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CD3CN) δ 193, 6, 167,5, 161, 1, 159, 0 (dd) , 149, 9, 135, 0, 134,4, 132,8, 130,5, 129, 7, 129, 4, 127, 9, 122 127,6 (t), 117,8 (t), 116,3, 113,3 (m) , 113,2, 112,8, 62,0, 56, 9, 43,5.
Exemplo 74 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 174)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-flúor-etilamina (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192,9, 166,6, 160,6, 157,5 (dd), 147,7, 134, 6, 133, 0, 132,4, 129,5, 129, 4, 128,7, 126, 4, 125,7 (t), 117,1 (t) , 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,5, 82,7 (d), 56, 0, 40,5 (d) ,
Exemplo 75 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 175)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-amino-propano-1,2-diol (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (acetona-D6) δ 192,8, 167,7, 161,1, 159,0 (dd) , 149, 8, 134,8, 134,1, 132,8, 130, 6, 129, 6, 129, 5, 127, 6, 127,4 (t) , 118,1 (t) , 116,1, 113,1 (m) , 113, 0, 112,4, 72,2, 64, 6, 56,5, 43, 9.
Exemplo 76 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-3-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 176) 123
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-amino- propano-l-ol (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol) Purificou-se por cromatografia rápida para se obter composto em epígrafe . 13C NMR (CDC13) δ 193,1, 167,4, 160,5 157,5 (dd), 147,9, 134,6, 133,2, 132,4, 129, 3, 129, 1 128,7, 126,4, 125,7 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,7, 112, (m), 111,5, 59,7, 56 ,0, 37,1, 32,1.
Exemplo 77 3-[2-Cloro-4-(2,6~diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N-fenetil-benzamida (composto 177)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando feniletil- amina (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol). Purificou- se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192,8, 166,3, 160,5, 157,4 (dd) , 147.5, 138, 9, 134,5, 132, 9, 132,5, 129, 8, 129, 2, 128,8, 128.7, 128,4, 126, 9, 126, 6, 125, 6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112.8, 112,2 (m) , 111, 6, 56, 0, 41,3, 35, 8.
Exemplo 78 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 178)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-2- metil-propano-l-ol (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192,9, 167,3, 160.5, 157,5 (dd) , 147, 8, 134, 6, 133, 1, 132,5, 129, 3, 124 129, 3, 128,5, 127,0, 125,7 (t) , 117,1 (t) , 116,0, 112,7, 112.2 (m) , 111,5, 70,7, 56, 6, 56, 0, 24,7.
Exemplo 79 3- [2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N-(2-morfolina-4-il-etil)-benzamida (composto 179)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-morfolina- 4- il-etilamina (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol).
Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192, 9, 166, 3, 160,5, 157,5 (dd) , 147,7, 134,5, 133, 0, 132,5, 129, 5, 129, 3, 128, 6, 126, 9, 125,7 (t) , 117,1 (t) , 116,0, 112,7, 112,2 (m) , 111, 6, 66, 9, 57,0, 56, 0, 53,3, 36,2.
Exemplo 80 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-l-metil-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 180)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-2-metil-propano-1,3-diol (0,28 mmol) e o composto 444 (0, 14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 193,0, 167, 6, 160,6, 157,4 (dd), 147,7, 134,7, 133,2, 132,4, 129,3, 129, 3, 128,8, 126, 8, 125,7 (t) , 117,1 (t) , 116,0, 112,8, 112.2 (m) , 111,4, 67, 6, 59, 3, 56, 0, 20, 0. 125
Exemplo 81 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (composto 181)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-metilamino-etanol (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol). Purificou- se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192,8, 159, 4, 157,4 (dd) , 147,5, 134,5, 133, 0, 132,7, 129, 7, 129, 7, 129, 1, 125, 6 (t), 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m) , 111,6, 61,2, 56,0.
Exemplo 82 Éter etílico do ácido {3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metoxi-benzoilamino}-acético_(composto 182)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster etílico do ácido amino-acético (0,84 mmol) e o composto 444 (0,42 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192,8, 170, 1 166,4, 160,7, 157,5 (dd), 147, 6, 134,6, 133,1, 132,4 129, 5, 129,4, 128, 9, 126, 0, 125, 6 (t), 117, 1 (t) , 116, 0 112,8, 112,2 (m) , 111,5, 61,6, 56,0, 41,9, 14,2.
Exemplo 83 Éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metoxi-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 183)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster etílico do ácido (2-amino-acetilamino)-acético (0,84 mmol) e o 126 composto 444 (0,42 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 192, 9, 169, 9, 169, 7, 166, 9, 160,7, 157,5 (dd) , 147,8, 134, 6, 133,2, 132,4, 129, 4, 129, 3, 129, 2, 125,7, 125, 6 (t) , 117,1 (t), 116,0, 112,8, 112,2 (m), 111,4, 61,5, 56,0, 43,7, 41,4, 14,1.
Exemplo 84 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 184)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 193, 0, 172, 8, 159, 1, 157,4 (dd) , 147, 6, 134,5, 133, 1, 132,5, 129, 8, 129, 5, 129, 2, 128,3, 125, 6 (t) , 117,1 (t) , 116,0, 112,8, 112,2 (m) , 111,6, 60,7 (s lr) , 53, 5 (s lr) , 49,9 (s lr) .
Exemplo 85 3-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida (composto 185)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando bis-(2-metoxi-etil)-amina (0,28 mmol) e o composto 444 (0,14 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter 0 composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 192, 9, 171, 4, 158,8, 157,5 (dd), 147,7, 134, 5, 133,1, 132,2, 129, 5, 129, 5, 129, 1, 128,8, 125,6 (t) , 117,2 (t), 115,9, 112, 6, 112,1 (m) , 111,5, 70, 6, 58,8, 56, 0, 49, 9 (s lr) , 45,5 (s lr) . 127
Preparação 45 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-(3-flúor-2-metil-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzóico (composto 445)
Dissolveu-se l-bromo-3-flúor-2-metil-benzeno (189 mg, 1,0 mmol) em 4 mL de 1,4-dioxano anidro, sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se o composto 402 (304 mg, 1,00 mmol) e dissolveu-se no solvente. Adicionou-se diciclo-hexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (19 mg, 0,04 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol) e Cs2C03 (407 mg, 1,25 mmol) e agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de árgon a 120°C durante 60 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e depois purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. 13C NMR (CDC13) δ
Preparação 51 Éster metílico do ácido 3-[2-cloro-4-(4-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzóico (composto 451)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 445, utilizando l-bromo-4-flúor-benzeno (110 pL, 1,0 mmol) como brometo. Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe.
Exemplo 90 3-[2-Cloro-4-(4 — flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 190) A uma solução do composto 451 (96 mg, 0, 24 mmol) em acetonitrilo (0,7 mL) e 2-amino-etanol (0,50 mL) adicionou- 128 se K2C03 (50 mg, 0,36 mmol) e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica e concentrou-se através de gel de sílica sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia rápida, efectuando a eluição com misturas de MeOH/DCM, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope amarelo. 13c NMR (CDCI3) δ 195, 9 167,9, 159, 5 (d), 149,5, 141,0, 140 ,0, 135,8 (d), 135, 5 134,2, 131,4, 128, 9, 127,4, 126, 8, 123,9 (d), 116, 3 (d) 115,7, 112,1, 61,7, 42, 9, 20,2.
Preparação 61 Éster metílico do ácido 4-cloro-3-(2-cloro-4-nitro-benzoíl)-benzóico (composto 461)
Num frasco seco, introduziu-se éster metílico do ácido 4-cloro-3-iodo-benzóico (5,0 g, 16,9 mmol), evaporou-se o frasco, depois carregou-se com árgon e repetiu-se este processo duas vezes. Adicionou-se THF anidro (35 mL) e arrefeceu-se a solução até -40°C; depois adicionou-se lentamente cloreto de isopropil-magnésio (8,85 mL, 2,0 M em éter dietílico, 17,7 mmol) ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura inferior a -40°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -40°C durante 45 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução em THF de ZnCl2 (2,32 g, 17,0 mmol, 0,9 M) ao longo de 20 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 20 minutos; depois adicionou-se cloreto de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (3,7 g, 17 mmol) e Cu(OAc)2 (68 mg, 0,34 mmol) e deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas, verteu-se a mistura de reacção numa 129 mistura de EtOAc/água, depois misturou-se e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCq), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo a 1:6, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 62 Éster metílico do ácido 3-(4-amino-2-cloro-benzoí1)-4-cloro-benzóico (composto 462) A uma solução do composto 461 (3,31 g, 9,35 mmol) em metanol (125 mL) adicionou-se pó de zinco (6,1 g, 94 mmol) e cloreto de amónio (2,5 g, 47 mmol), de uma só vez e sob agitação. Montou-se um tubo de CaCl2 no frasco e colocou-se o frasco num banho de óleo com uma temperatura de 90°C. Decorridas 18 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtrou-se e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/ /pentano a 1:1. Triturou-se o produto em DCM, depois filtrou-se e secou-se para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido amarelo claro. 130
Preparação 63 Éster metílico do ácido 4-cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-benzóico (composto 463)
Dissolveu-se l-bromo-2,4-difluorobenzeno (87 pL, 0,77 mmol) em 2,5 mL de tolueno anidro sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se o composto 462 (250 mg, 0,77 mmol) e dissolveu-se no solvente. Adicionou-se 4,5-bis-difenil-fosfanil-9,9-dimetil-9H-canteno (13 mg, 0,023 mmol),
Pd(OAc)2 (3,5 mg, 0,015 mmol) e Cs2C03 (352 mg, 1,08 mmol) e agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de árgon a 120°C durante 24 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e depois purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo a 1:2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido.
Exemplo 104 4-Cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (composto 204)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 190, utilizando 2-amino-etanol (0,50 mL) e o composto 463 (0,12 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/DCM a 7:93, para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-dg) δ 190, 9, 164, 6, 159, 1 (dd) , 156,0 (dd) , 150,4, 139,4, 134,9, 134,8, 133,4, 132,9, 130,4, 130,0, 127,8, 127,0 (dd) , 124,4, 123, 9 (dd) , 115,2, 112,1 (dd) , 111,9, 105,2 (dd) , 59, 6, 42,4. 131
Preparação 91 Éster S-piridinil-2-ίlico do ácido 2-metil-5-nitro-tio-benzóico (composto 491)
Dissolveu-se ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (22,5 g, 124 mol), 2,2'-ditiopiridina (27,5 g, 124 mmol) e trifenilfosfina (32,6 g, 124 mmol) em CH3CN (650 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o sólido com peguenas quantidades de CH3CN. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor.
Preparação 92 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metil-5-nitro-fenil)-metanona (composto 492)
Efectuou-se a reacção sob uma atmosfera de árgon utilizando material de vidro seco. Dissolveu-se 4-bromo-2-cloro-iodobenzeno (25,5 g, 80, 9 mmol) em THF anidro (400 mL) e arrefeceu-se até -60°C. Adicionou-se cloreto de isopropil-magnésio (2 M em THF, 40,4 mL, 80,9 mmol), sob agitação, durante 30 minutos. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até -40°C e agitou-se a mistura -40°C durante 4 horas. Adicionou-se o composto 491 (22,2 g, 80,9 mmol) e agitou-se a mistura a -40°C durante 3 horas, depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 17 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (200 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com Et20 (4 x 100 mL) . Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente CH2Cl2/éter de petróleo 132 (40-60) a 2:3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cristalino amarelo.
Preparação 93 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-nitro-fenil)-metanona (composto 493)
Dissolveu-se o composto 492 (5,4 g, 15,2 mmol) em 1,4-dioxano anidro (150 mL) num recipiente de 200 mL com uma rolha roscada. Adicionou-se 2,4-difluoroanilina (1,7 mL, 16,7 mmol) e fez-se passar árgon através da mistura. Adicionou-se Cs2C03 (14,9 g, 45,7 mmol), BINAP (0,38 g, 0,6 mmol) e Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,6 mmol), fez-se passar árgon através da mistura e fechou-se o recipiente com uma rolha roscada. Agitou-se a mistura a 100°C durante 7 horas. Verteu-se a mistura de reacção em H20 (100 mL) e EtOAc (200 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x3), lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgSCg), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) a 2:3 -> 1:1 -> 1:0 e depois com EtOAc, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um composto cristalino amarelo.
Preparação 94 (5-Amino-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-metanona (composto 494)
Dissolveu-se o composto 493 (6,0 g, 14,9 mmol) em MeOH (350 mL) . Adicionou-se pó de zinco (12,69 g, 194 mmol) e NH4C1 (5,59 g, 104 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de refluxo durante 1 hora. Filtrou-se a mistura 133 e lavou-se com MeOH. Concentrou-se o filtrado e dissolveu-se o sólido em EtOAc (150 mL) e numa solução aquosa saturada de Na2C03 (100 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc, secou-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um composto cristalino com uma coloração ligeira.
Preparação 95 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-iodo-2-metil-fenil)-metanona (composto 495)
Dissolveu-se o composto 494 (0,62 g, 1,66 mmol) em acetona (14 mL). Adicionou-se HC1 concentrado (a 37%, 0,69 mL, 8,3 mmol) e arrefeceu-se a solução num banho de gelo. Dissolveu-se NaN02 (0,14 g, 1,99 mmol) em H20 (1 mL) e adicionou-se à solução anterior durante 15 minutos. Manteve-se a temperatura interna a 0°C-2°C durante a adição. Agitou-se a suspensão em banho de gelo durante 0,5 hora e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de Kl (0,41 g, 2,45 mmol) e I2 (0,31 g, 1,22 mmol) em H20 (4 mL) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura a 0°C durante 2 horas. Adicionou-se H20 (20 mL) e EtOAc (20 mL), agitou-se e separou-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NaHS03 e depois com uma solução aquosa de Na2C03, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:5, para se obter o composto em epígrafe 134 com o aspecto de um composto cristalino com uma coloração ligeira.
Exemplo 141 N-3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil]-3-metoxi-propionamida (composto 241)
Dissolveu-se ácido 3-metoxipropiónico (0,022 mL, 0,23 mmol) em DMF anidra (5 mL) . Adicionou-se hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (HATU) (0,09 g, 0,23 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,048 mL, 0,36 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 hora e depois adicionou-se o composto 494 (0,067 g, 0, 18 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 4:1.
Obteve-se o composto com o aspecto de um composto cristalino com uma coloração ligeira. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 8, 169, 8, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 147,7, 139, 6, 135, 6, 135, 2, 133, 7, 133, 4, 131,8, 129,2, 124,4 (dd), 124,2 (dd) , 122,5, 120, 8, 116, 3, 112,8, 111, 6 (dd) , 104,9 (dd) , 68,5, 58, 9, 37, 9, 19, 8.
Exemplo 142 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil]-propionamida (composto 242)
Dissolveu-se ácido propiónico (0,01 mL, 0,13 mmol) em DMF anidra (5 mL). Adicionou-se HATU (0,05 g, 0,13 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,027 mL, 0,2 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois 135 adicionou-se o composto 494 (0,038 g, 0,10 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 4:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 196, 1, 172,4, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,0, 139,5, 135,7, 135,1, 133,7, 133,2, 131,8, 128,8, 124,6 (dd) , 124,3 (dd), 122,5, 120,7, 116,2, 112, 6, 111, 6 (dd) , 104,9 (dd) , 30,5, 19,7, 9,6.
Exemplo 143 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida (composto 243)
Dissolveu-se ácido 2-(2-metoxietoxi)-acético (0,017 mL, 0,15 mmol) em DMF anidra (5 mL) . Adicionou-se HATU (0,055 g, 0,15 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,03 mL, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,042 g, 0,11 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 4:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 9, 168,4, 159, 1 (dd) , 155,6 (dd) , 147, 9, 139, 4, 135, 1, 135, 1, 133,7, 133, 5, 131,9, 129,2, 124,5 (dd), 124,4 (dd), 122,3, 120,7, 116,1, 112,7, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 71,4, 71,3, 70,4, 58, 9, 19, 8. 136
Exemplo 144 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-morfolina-4-il-propionamida (composto 244)
Dissolveu-se cloridrato do ácido 3-(4-morfolino)-propiónico (0,027 g, 0,14 mmol) em DMF anidra (5 mL) . Adicionou-se HATU (0,052 g, 0,14 mmol) e depois acrescentou-se 2,4, 6-trimetilpiridina (0,035 mL, 0,26 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,039 g, 0,10 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de MeOH/diclorometano 1:50 -> 1:12. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 9, 170,2, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 147, 6, 138, 9, 136,2, 134,8, 133, 5, 133, 2, 132,1, 129,6, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 122,1, 121,0, 116,1, 112,8, 111,6 (dd), 104,9 (dd) , 66, 9, 54, 0, 52,7, 32,1, 20, 0.
Exemplo 145 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-3-hidroxi-propionamida (composto 245)
Dissolveu-se ácido 3-hidroxipropiónico (a 30% em H20, 0,33 mmol) em DMF anidra (5 mL) . Adicionou-se HATU (0,125 g, 0,33 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,061 mL, 0, 5 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,094 g, 0,25 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de 137 petróleo (40-60) a 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195,1, 169, 8, 158, 8 (dd) , 155,6 (dd) , 149, 1, 139, 0, 136, 9, 133,4, 133.3, 131,3, 130,9, 127,0, 126,4 (dd), 124,3 (dd), 121,1, 119.4, 114,7, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 57,3, 40,0, 19, 1.
Exemplo 146 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-furano-2-il-propionamida (composto 246)
Dissolveu-se ácido 3- (2-furfuril)-propiónico (0,02 g, 0,14 mmol) em DMF anidra (4 mL) . Adicionou-se HATU (0,053 g, 0,14 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetil-piridina (0,029 mL, 0, 22 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,040 g, 0,11 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 -> 2:3.
Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 0, 170, 1, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd), 154,1, 147,9, 141,3, 139,5, 135,4, 135,1, 133,7, 133.5, 131,8, 128,9, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 122,6, 120,8, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 110,3, 105,7, 104,9 (dd), 35,8, 23,8, 19,8. 138
Exemplo 147 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-2-hidroxi-benzamida (composto 247)
Dissolveu-se ácido 2-hidroxibenzóico (0,019 g, 0,14 mmol) em DMF anidra (4 mL) . Adicionou-se HATU (0, 053 g, 0,14 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,029 mL, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0, 040 g, 0,11 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 -> 3:2. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDCls) δ 196, 0, 168,5, 161,7, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148, 1, 139, 7, 135,3, 134,7, 134,5, 134, 4, 133, 8, 132.0, 128,7, 125,9, 124,5 (dd), 124,2 (dd), 124,0, 122,1, 119.0, 118,8, 116,2, 114,6, 112,7, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 19, 8 .
Exemplo 148 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-meti1-fenil-2-2,5-dioxo-imidazolidina-4-il)-acetamida (composto 248)
Dissolveu-se ácido hidantoina-5-acético (0,022 g, 0,14 mmol) em DMF anidra (4 mL) . Adicionou-se HATU (0, 053 g, 0,14 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,029 mL, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma 139 pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 a 3:100. Obteve-se o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CD3OD) δ 198, 1, 177, 6, 169, 6, 161,1 (dd) , 160, 0, 157, 9 (dd) , 151,3, 141, 1, 137,5, 136, 1, 134, 9, 134.1, 132,7, 128,8, 127,5 (dd), 126,0 (dd), 123,4, 121,8, 116.5, 113,0, 112,7 (dd) , 105,8 (dd) , 56,7, 39, 2, 19, 8.
Exemplo 149 {3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-amida do ácido 2, 6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carboxílico (composto 249)
Dissolveu-se ácido D,L-di-hidro-orótico (0,022 g, 0,14 mmol) em DMF anidra (4 mL) . Adicionou-se HATU (0, 053 g, 0,14 mmol) e depois acrescentou-se 2,4, 6-trimetilpiridina (0,029 mL, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/acetona a 10:1. Obteve-se o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido incolor. 13C NMR (DMSO-dô) δ 194, 9, 169,2, 169, 0, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 153,6, 149,2, 139,2, 136,1, 133,4, 133,3, 131,7, 131,5, 126,8, 126,4 (dd), 124,2 (dd), 121,4, 119.6, 114,7, 112,0 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 50,3, 38, 9, 19.1. 140
Exemplo 150 Éster 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenilcarbamoíl}-etílico do ácido acrílico (composto 250) Dissolveu-se acrilato de 2-arboxietilo (0,041 mL, 0,35 mmol) em DMF anidra (7 mL). Adicionou-se HATU (0,13 g, 0,35 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,07 mL, 0,54 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,10 g, 0,27 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 70:30. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (DMS0-d6) δ 196, 1, 168,3, 166, 1, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,2, 139, 6, 135,4, 135, 1, 133, 8, 133,5, 131,8, 131,4, 128, 6, 128,0, 124,6 (dd) , 124,3 (dd) , 122, 6, 120,7, 116,2, 112, 6, 111,6 (dd) , 104,9 (dd), 60,4, 36, 6, 19, 7.
Exemplo 151 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida (composto 251)
Dissolveu-se ácido 3-metiltiopropiónico (0,067 g, 0,55 mmol) em DMF anidra (16 mL) . Adicionou-se HATU (0,21 g, 0,55 mmol) e depois acrescentou-se 2,4,6-trimetilpiridina (0,11 mL, 0,86 mmol). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas e depois adicionou-se o composto 494 (0,16 g, 0,43 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter 141 de petróleo (40-60) 1:9 -> 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 196, 1, 169, 8, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,0, 139, 6, 135, 5, 135.2, 133,8, 133,5, 131,8, 128,7, 124,5 (dd), 124,3 (dd), 122, 6, 120,7, 116, 2, 112, 6, 111, 6 (dd) , 104,9 (dd) , 37,2, 29,7, 19,8, 15,7.
Exemplo 152 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-metano-sulfonil-propionamida (composto 252)
Dissolveu-se o composto 251 (0,22 g, 0,45 mmol) em CH2C12 (5 mL). Adicionou-se lentamente ácido 3-cloroperoxi-benzóico (0,3 g, cerca de 1,4 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se Na2S2Os (0,34 g) e manteve-se sob agitação durante 0,5 hora. Filtrou-se a mistura e agitou-se o filtrado com K2CO3 durante 0,5 hora. Adicionou-se MgSCh e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 -> 100:0. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDCI3) δ 196,0, 167,4, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 148,0, 139,7, 135,3, 135.2, 133, 8, 133, 6, 131, 9, 128,8, 124,5 (dd), 124,2 (dd) , 122, 6, 120, 6, 116,2, 112,7, 111, 6 (dd) , 105,0 (dd) , 50,1, 41,6, 29,4, 19,8. 142
Exemplo 153 {3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-amida do ácido etano-sulfónico (composto 253)
Dissolveu-se o composto 494 (0,045 g, 0,12 mmol) em piridina (0,3 mL) . Adicionou-se cloreto de etano-sulfonilo (0,017 mL, 0,18 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, dissolveu-se o óleo em EtOAc e lavou-se com H20. Extraiu-se a fase aguosa com EtOAc, secou-se as fases orgânicas combinadas (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 40:60. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (CDCI3) δ 195,5, 159,3 (dd) , 155,7 (dd), 148,3, 140,4, 135,3, 134,5, 134,5, 133, 8, 132,5, 128,5, 124,6 (dd), 124,2 (dd), 123,2, 121,6, 116,1, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 45,9, 19,7, 8,1.
Exemplo 154 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-4-metoxi-benzeno-sulfonamida (composto 254)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 253, utilizando o composto 494 (0, 04 g, 0,11 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonilo (0,033 g, 0,16 mmol) em piridina (0,3 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 163, 1, 159,2 (dd) , 155,6 (dd) , 148, 0, 139, 8, 135, 1, 134, 9, 134,1, 133, 5, 132,2, 143 130,3, 129, 4, 128,7, 124, 6, 124,5 (dd) , 124,3 (dd) , 122,9, 116.1, 114,2, 112,7, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 55,6, 19,7.
Exemplo 155 N- (5-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1] -4-metil-fenilsulfamoí1}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (composto 255)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 253, utilizando o composto 494 (0,042 g, 0,11 mmol) e cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazole-sulfonilo (0,043 g, 0,17 mmol) em piridina (0,3 mL). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 25:75 -> 0:100. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 9, 169, 1, 159, 7, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 153,3, 148,4, 140,2, 135, 5, 135.1, 133,7, 133,6, 132,3, 128,0, 125,5, 124,6 (dd), 124,2 (dd) , 123, 6, 122,0, 116, 2, 112,7, 111, 6 (dd) , 104,9 (dd) , 22,9, 19,8, 16,3.
Exemplo 156 5-Acetil-2-cloro-N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-benzeno-sulfonamida (composto 256) Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 253, utilizando o composto 494 (0,043 g, 0,12 mmol) e cloreto de 2-cloro-5-acetilbenzeno-sulfonilo (0,044 g, 0,17 mmol) em piridina (0,3 mL). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 195, 3, 159, 3 (dd) , 155,7 144 (dd), 148,3, 140,2, 136,5, 136,2, 135,8, 135,6, 135,1, 133,5, 133,3, 132,8, 132,4, 132,1, 131,9, 128,4, 124,7 (dd) , 124, 6, 124,1 (dd), 122,7, 116,0, 112,7, 111,7 (dd) , 105,0 (dd) , 26,6, 19,7.
Exemplo 157 {3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-amida do ácido naftaleno-2-sulfónico (composto 257) Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 253, utilizando o composto 494 (0,041 g, 0,11 mmol) e cloreto de naftaleno-2-sulfonilo (0,037 g, 0,16 mmol) em piridina (0,3 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo . 13C NMR (CDC13) δ 195,4, 159 , 1 (dd) , 155,5 (dd) 147,7, 139, 8 , 135,8, 135,4, 135,0, 135, 0, 133,8, 133,3 132,3, 132,0 , 129, 4, 129, 4, 128,9, 128, 8, 127,9, 127,5 125,0, 124,4 (dd) , 124,2 (dd) , 123,4, 122 ,3, 116,1, 112,7 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 19,7.
Exemplo 158 N-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-C-fenil-metano-sulfonamida (composto 258)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 253, utilizando o composto 494 (0,041 g, 0,11 mmol) e cloreto de α-tolueno-sulfonilo (0,031 g, 0,16 mmol) em piridina (0,3 mL). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 50:50. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 145 13C NMR (CI3) δ 195,5, 159,3 (dd) , 155, 7 (dd), 148,2, 140,2, 135,1, 134,4, 134,4, 133,7, 132,5, 130,8, 128, 9, 128,9, 128,7, 128,4, 124,7 (dd) , 124, 2 (dd) , 122,8, 121,2, 116,0, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd) , 57,4, 19, 7 .
Exemplo 159 Éster 2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-ureído)-etílico do ácido 2-metil-acrílico (composto 259)
Dissolveu-se o composto 494 (0,055 g, 0,15 mmol) em piridina anidra (0,3 mL) e adicionou-se metilacrilato de isocianatoetilo (0,031 mL, 0,22 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se H20 e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x2) . Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgSCq), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 2:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDCls) δ 196,5, 167,5, 159,2 (dd) , 155, 8 155, 6 (dd) , 148,2, 139,7, 136 ,3, 135 ,9, 135,1, 133, 9 132,4, 132,0, 128,6, 126, 1, 124, 5 (dd), 124,2 (dd), 123, 3 121,2, 116,3, 112,7, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 63,9, 39, 3 19,6, 18,2.
Exemplo 160 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil }-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (composto 260)
Dissolveu-se o composto 259 (0,05 g, 0,095 mmol) em
EtOH (2,5 mL). Adicionou-se NaOH 2 N (0,25 mL) e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a 146 mistura de reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 mL). Adicionou-se H20 e EtOAc e separou-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,5, 161,1 (dd) , 158,4, 157, 9 (dd), 151,2, 141, 0, 138,8, 136, 1, 135, 0, 132,7, 132,2, 128, 9, 127,4 (dd) , 126,0 (dd) , 122, 6, 120, 9, 116,6, 112,9, 112,7 (dd) , 105,8 (dd) , 62,3, 43, 3, 19, 7.
Exemplo 161 Éster etílico do ácido (3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureído)-acético (composto 261) Dissolveu-se o composto 494 (0,047 g, 0,13 mmol) em piridina (0,3 mL) e adicionou-se isocianatoacetato de etilo (0,022 mL, 0,19 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/ /éter de petróleo (40-60) a 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195,2, 170, 7, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 155, 0, 149, 0, 139, 0, 137,8, 133, 3, 131,4, 129, 1, 127,0, 126, 3 (dd) , 124,3 (dd) , 120,0, 118,1, 114,8, 111,9 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 60,2, 41,3, 19,0, 14,0. 147
Exemplo 162 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-ureia (composto 262)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em piridina (0,2 mL) e adicionou-se isocianato de 3-metoxifenilo (0,016 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 2:3. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,3, 161,7, 161,0 (dd) , 157,9 (dd), 155, 3, 151,2, 141, 6, 141,2, 138,3, 136,2, 135, 0, 132,7, 132, 6, 130, 6, 128,7, 127,4 (dd) , 126,0 (dd) , 122,8, 121,1, 116,7, 113,0, 112,7, 112,6 (dd), 109,5, 106, 3, 105, 8 (dd) , 55,7, 19,7.
Exemplo 163 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia (composto 263)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0, 08 mmol) em piridina (0, 2 mL) e adicionou-se isocianato de 3- (trifluorometil)-fenilo (0,017 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 2:3. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,3, 161,1 (dd), 157,9 (dd), 155,0, 151,3, 141,5, 141,2, 138,1, 136,2, 135, 0, 132, 9, 132,8, 132,2 (q) , 130,7, 128,8, 127,5 148 (dd) , 126,0 (dd) , 125,6 (q) , 123, 4, 123, 0, 121,2, 120,0 (q) , 116,6, 116,5 (q) , 113,0, 112,6 (dd) , 105,8 (dd) , 19,7.
Exemplo 164 {3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-3-propil-ureia (composto 264)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em piridina (0,2 mL) e adicionou-se isocianato de n-propilo (0,011 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,5, 161,0 (dd) , 158, 3, 157,9 (dd) , 151,1, 141, 0, 138, 9, 136, 1, 135, 0, 132, 7, 132,1, 128, 9, 127,4 (dd) , 126,0 (dd) , 122,5, 120, 9, 116, 6, 112, 9, 112,6 (dd) , 105,8 (dd) , 42, 6, 24,4, 19, 7, 11, 6.
Exemplo 165 Éster etílico do ácido 3-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-feni lamino) -benzoíl]-4-metil-fenil}-ureído)-propiónico (composto 265)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em piridina (0,2 mL) e adicionou-se 3-isocianatopropionato de etilo (0,016 mL, 0, 12 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma 149 coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,4, 173, 8, 161,0 (dd) , 158,0, 157, 8 (dd) , 151, 1, 141,0, 138,7, 136, 1, 135, 0, 132, 7, 132,2, 128, 8, 127,4 (dd) , 126,0 (dd) , 122, 6, 120, 9, 116,6, 112,9, 112,6 (dd) , 105,8 (dd) , 61,7, 36,7, 35, 8, 19,7, 14,5.
Exemplo 166 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-3-ciclo-hexil-ureia (composto 266)
Dissolveu-se o composto 494 (0, 07 g, 0, 18 mmol) em piridina (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de ciclo-hexilo (0,036 mL, 0,28 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,5, 161, (dd) , 157,9 (dd), 157,4, 151 , 1, 141, 0, 138, 9, 136, 1, 135, 0 132,7, 132,0, 128,9, 127,4 (dd) , 126,0 (dd) , 122,5, 120,8 116,6, 112,9, 112,6 (dd), 105,8 (dd), 49, 8, 34,5, 26, 7 26,0, 19, 7 .
Exemplo 167 l-Alil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureia (composto 267)
Dissolveu-se o composto (0,07 g, 0,18 mmol) em piridina (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de alilo (0,025 mL, 0,28 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro 150 por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40. Obteve-se o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,5, 161,1 (dd) , 158,0, 157, 9 (dd) , 151,2, 141, 0, 138,8, 136, 6, 136, 1, 135.0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,5 (dd), 126,0 (dd), 122,6, 121.0, 116,6, 115,7, 112,9, 112,7 (dd) , 105,8 (dd) , 43,2, 19, 7 .
Exemplo 168 1-Benzi1-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-ureia (composto 268)
Dissolveu-se o composto 494 (0, 07 g, 0, 18 mmol) em piridina (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de benzilo (0,035 mL, 0, 28 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/ /CH2CI2 a 1:100. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (DMSO-dg) δ 195, 3, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 155,2, 149, 1, 140,3, 139,1, 138,2, 133,4, 131,4, 129,0, 128,3, 127,1, 126, 7, 126, 4 (dd) , 124,4 (dd) , 120,1, 118,2, 114,9, 112,0 (dd) , 111,9, 105,1 (dd) , 42,7, 19,1.
Exemplo 169 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-3-etil-ureia (composto 269)
Dissolveu-se o composto 494 (0,04 g, 0,11 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de etilo (0,013 mL, 0,16 mmol). Agitou-se a solução à temperatura 151 ambiente durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 30:70 -> 100:0. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um composto amorfo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195, 6, 159, 0 (dd) , 156,0 (dd) , 155,3, 149,2, 139, 3, 138,3, 133, 7, 133, 5, 131,5, 129,2, 127,5, 126,4 (dd), 124,5 (dd), 120,2, 118,4, 115,1, 112,1 (dd), 112,0, 105,1 (dd), 34,0, 19,1, 15,4.
Exemplo 170 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-fenil-ureia (composto 270)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0, 08 mmol) em 1.4- dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de fenilo (0,013 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um composto amorfo. 13C NMR (DMSO-dg) δ 195, 1, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 152,3, 148, 9, 139, 3, 139, 1, 137,2, 133, 4, 131,5, 129, 6, 128,7, 127, 0, 126,2 (dd), 124,2 (dd), 121,8, 120,3, 118,4, 118,2, 118,1, 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd) , 19,0.
Exemplo 171 l-Butil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil]-ureia (composto 271)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0, 08 mmol) em 1.4- dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de n-butilo 152 (0,014 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD3OD) δ 198,5, 161,0 (dd) , 158, 3, 157,9 (dd) , 151,1, 141,0, 138, 9, 136, 1, 135, 0, 132,7, 132,1, 128, 9, 127,4 (dd) , 126,0 (dd) , 122,5, 120, 9, 116, 6, 112, 9, 112,6 (dd) , 105,8 (dd) , 40, 6, 33, 3, 21,0, 19, 7, 14, 1.
Exemplo 172 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-fenetil-ureia (composto 272)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de 2-feniletilo (0,016 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CDC13) δ 196,5, 159,2 (dd) , 156, 0, 155, 6 (dd) , 148, 1, 139, 6, 138, 9, 136, 5, 135, 1, 133,9, 132,2, 131,9, 128,7, 128,5, 126,4, 124,6 (dd), 124,2 (dd) , 123,1, 121,1, 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 41,5, 36,3, 19,6. 153
Exemplo 173 Éster metílico do ácido 2-(3-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-ureído)-benzóico (composto 273)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em 1.4- dioxano (0,5 mL) e adicionou-se 2-isocianatobenzoato de metilo (0,021 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 24 horas. Adicionou-se 2-isocianatobenzoato de metilo (0,01 mL, 0,06 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 24 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 -> 40:60. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 8, 169, 0, 159, 0 (dd) , 155,4 (dd) , 152,4, 147, 6, 142,5, 139, 5, 135, 6, 135, 1, 134,6, 133, 6, 133,4, 132,1, 130, 8, 129, 4, 124,5 (dd), 124,1 (dd) , 123,3, 121,7, 121,3, 119,8, 116,3, 114,3, 112,8, 111,5 (dd) , 104,9 (dd) , 52,2, 19,8.
Exemplo 174 1 — {3 —[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(3-ciano-fenil)-ureia (composto 274)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em 1.4- dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de 3-ciano-
fenilo (0,017 g, 0, 12 mmol) . Agitou-se a solução a 50°C durante 24 horas. Adicionou-se isocianato de 3-cianofenilo (0,09 g, 0,06 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 24 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 a 1:100. 154
Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195, 1, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 152,4, 149,2, 140,5, 139,3, 137,0, 133,5, 131,6, 130,2, 130,1, 126, 9, 126,5 (dd) , 125,4, 124,3 (dd) , 123,0, 121,1, 120,8, 118,9, 118,8, 114,9, 112,0 (dd) , 111,9, 111,6, 105,1 (dd) , 19,1.
Exemplo 175 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-3-isopropil-ureia (composto 275)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) em 1.4- dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de isopropilo (0, 012 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução a 50°C durante 24 horas. Adicionou-se isocianato de isopropilo (0,006 mL, 0,06 mmol). Agitou-se a solução a 50 °C durante 24 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 15:85 -> 60:40. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (CD30D) δ 198,4, 160,9 (dd) , 157,8 (dd) , 157,4, 151,1, 140, 9, 138,7, 136, 1, 134, 9, 132.6, 131,9, 128,7, 127,3 (dd), 125,9 (dd), 122,4, 120,7, 116.6, 112,9, 112,6 (dd) , 105,7 (dd) , 42,8, 23,4, 19, 6.
Exemplo 176 l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(4-metoxi-fenil)-ureia (composto 276)
Dissolveu-se o composto 494 (0,03 g, 0, 08 mmol) em
1.4- dioxano (0,5 mL) e adicionou-se isocianato de 4-metoxi-fenilo (0,016 mL, 0,12 mmol). Agitou-se a solução a 50°C 155 durante 18 horas. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 259. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 a 1:100. Obteve- se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195,2, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 154,6, 152,7, 149, 1, 139, 2, 137, 6, 133, 5, 132,5, 131,5, 129, 5, 127,0, 126,4 (dd), 124,4 (dd), 120,4, 120,2, 119, 9, 118,5, 114,9, 114,0, 112,0 (dd) , 111,9, 105, 1 (dd), 55,2, 19, 1.
Exemplo 177 Éster benzílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 277)
Colocou-se em suspensão o composto 494 (0,06 g, 0,16 mmol) em CH2C12 anidro (1,5 mL) , sob uma atmosfera de árgon, num recipiente com uma rolha roscada. Adicionou-se K2CC>3 (0, 044 g, 0, 32 mmol) e depois cloroformato de benzilo (0,046 mL, 0,032 mmol). Agitou-se a suspensão durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se H20 e CH2C12 e separou-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com CH2C12 (x2), lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:4. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CD3OD) δ 198,3, 161,0 (dd), 157,8 (dd), 155,8, 151,1, 141,1, 138,0, 136,2, 135, 0, 132,8, 132,7, 129, 5, 129, 1, 129, 0, 128,7, 127,3 (dd) , 126,0 (dd) , 122,3, 120, 6, 116,7, 112, 9, 112, 6 (dd) , 105,7 (dd) , 67,6, 19,7. 156
Exemplo 178 Éster alílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 278)
Colocou-se em suspensão o composto 494 (0,06 g, 0,16 mmol) em CH2C12 anidro (1,5 mL) , sob uma atmosfera de árgon, num recipiente com uma rolha roscada. Adicionou-se K2C03 (0, 044 g, 0,32 mmol) e depois cloroformato de alilo (0,034 mL, 0,032 mmol). Agitou-se a suspensão durante 48 horas à temperatura ambiente. Processou-se tal como descrito na preparação do composto 277. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 5:95 -> 30:70. Obteve-se o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 8, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 153,2, 147,7, 139, 6, 135, 4, 135, 2, 133, 6, 132, 9, 132.3, 132,0, 129,3, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 121,3, 119,7, 118.3, 116,3, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 65,9, 19,7.
Exemplo 179 Éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 279)
Colocou-se em suspensão o composto 494 (0,039 g, 0,1 mmol) em CH2C12 anidro (1 mL) , sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se K2C03 (0,029 g, 0,21 mmol) e depois cloroformato de etilo (0,02 mL, 0,021 mmol). Agitou-se a suspensão durante 48 horas à temperatura ambiente.
Processou-se tal como descrito na preparação do composto 277. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:2. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDC13) δ 196, 0, 159, 1 (dd) , 155,6 (dd) , 157 153, 7, 147, 9, 139, 5, 135, 6, 135, 1, 133, 6, 132, 6, 131, 9, 129, 1, 124,4 (dd) , 124,3 (dd) , 121,3, 119,8, 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 61,3, 19,7, 14,5.
Exemplo 181 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-butilamino)-2-metil-fenil]-metanona (composto 281)
Colocou-se em suspensão o composto 494 (0,033 g, 0,09 mmol) em MeOH (1 mL) . Adicionou-se 3-hidroxi-butiraldeido (0,023 g, 0,27 mmol) e NaCN (BH3) (0, 055 g, 0,88 mmol).
Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se novamente 3-hidroxi-butiraldeido (0,023 g, 0,27 mmol) e NaCN(BH3) (0,055 g, 0,88 mmol) e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se a fase orgânica com salmoura. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc, secou-se as fases orgânicas combinadas (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 a 1:50. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDC13) δ 196,7, 159, 0 (dd) , 155,4 (dd) , 147,3, 146, 0, 139, 6, 135, 0, 133,5, 132,0, 129, 9, 126,7, 124, 6 (dd) , 124,0 (dd) , 116,3, 115,9, 114,6, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 67,5, 42,1, 38,0, 24,0, 19, 4. 158
Exemplo 182 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 282)
Dissolveu-se o composto 495 (0,039 g, 0,081 mmol) em 1,2-dimetoxietano (0,8 mL) , num recipiente com uma rolha roscada. Adicionou-se ácido 3-(hidroximetil)-fenilborónico (0,015 g, 0,097 mmol) e uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,4 mL) . Fez-se passar árgon através da mistura e adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,005 g, 0,004 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de refluxo, sob uma atmosfera de árgon, durante 2 horas. Adicionou-se H20 e EtOAc e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x2) . Secou-se as fazes orgânicas combinadas (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDCls) δ 196,3, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 147,8, 141,5, 140, 6, 139, 6, 138,3, 137,0, 135,3, 133,7, 131,8, 129,4, 129, 1, 128,0, 126,3, 126, 0, 125, 6, 124 ,4 (dd) , 124, 3 (dd), 116,3, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 65,3, 20,1.
Exemplo 183 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 283)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o composto 495 (0,039 g, 0,081 mmol), ácido 3-hidroxi- fenilborónico (0,013 g, 0,097 mmol) em 1,2-dimetoxietano (0,8 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,4 mL) e Pd(PPh3) 4 (0, 005 g, 0, 004 mmol). Purificou-se o produto 159 impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:2. Obteve-se o composto
em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 196,7, 159,2 (dd) , 156, 1, 155,5 (dd) , 147,9, 141,8, 139,4, 138 ,1, 137,1, 135,3, 133,7, 131,8, 130,0, 129, 5, 129,3, 128, 1, 124,3 (m ), 119,4, 116,3, 114,5, 114,0, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) i—1 O CM
Exemplo 184 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(4'-metoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 284)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o composto 495 (0,042 g, 0,087 mmol), ácido 4-metoxi- fenilborónico (0,016 g, 0,11 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,5 mL) e Pd(PPh3)4 (0,005 g, 0,004 mmol). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:5. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 196 , 4, 159, 3, 159,1 (dd), 155,5 (dd) , 147,7, 139,4, 138,1, 136,3, 135,2, 133,6, 132,7, 131,8, 129, 6, 129, 0, 128,0, 127,8, 124,4 (dd) , 124,2 (dd), 116,3, 114,3, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 55, 4, 20,1.
Exemplo 185 N-{3'-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4' -metil-bifenil-3-il}-acetamida (composto 285)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o composto 495 (0,048 g, 0,1 mmol), ácido 3-acetamido- 160 fenilborónico (0,021 g, 0,12 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,5 mL) e Pd(PPh3)4 (0,006 g, 0,005 mmol). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido com uma coloração ligeira. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195, 0, 168,4, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 4, 140, 0, 139, 9, 139, 6, 137,5, 135, 8, 133, 9, 133, 8, 131, 9, 129,4, 128,7, 126, 6, 126,5, 126,4 (dd) , 124,3 (dd), 121,2, 118,2, 116,9, 115,0, 112,0 (dd), 111,9, 105,1 (dd) , 24,0, 19,4.
Exemplo 186 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(4-metil-3'-tri-fluorometoxi-bifenil-3-il)-metanona (composto 286)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o composto 495 (0,048 g, 0,1 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi) -benzenoborónico (0,025 g, 0,12 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,2 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,6 mL) e Pd(PPh3) 4 (0, 006 g, 0, 005 mmol). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:98 -> 10:90. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo.
Exemplo 188 [2-Cloro-4-(2, 4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3',4',5'-tri-flúor-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 288)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o 161 composto 495 (0,055 g, 0,11 mmol), ácido 3,4,5-trifluoro-benzenoborónico (0,024 g, 0,14 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,2 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,6 mL) e Pd(PPh3)4 (0, 007 g, 0, 006 mmol). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:98 -> 10:90. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195,8, 159, 3 (dd) , 155, 6 (dd) , 151,4 (m), 148,1, 140,1, 139, 3 (dt) , 138,0, 136,3 (m) , 135,5, 135,3, 133,8, 132,1, 128,9, 127,5, 124,6 (dd) , 124,2 (dd) , 116,2, 112,7, 111,6 (dd) , 110, 9 (m) , 105, 0 (dd) , 20,1.
Exemplo 189 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3',4'-dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (289)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o composto 495 (0,055 g, 0,11 mmol), ácido 3,4-dimetoxi- benzenoborónico (0,025 g, 0,15 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,2 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,6 mL) e Pd(PPh3)4 (0,007 g, 0, 006 mmol). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 12:88 -> 50:50. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 196, 4, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 149.2, 148,7, 147,8, 139,5, 138,4, 136,3, 135,2, 133,7 133.2, 131,7, 129, 3, 129, 1, 127,8, 124,3 (m) , 119,3, 116,3 112,7, 111,6 (dd), 111,5, 110,4, 105,0 (dd), 56,0, 20,0. 162
Exemplo 190 3'-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4' -metil-bifenil-3-carbonitrilo (composto 290)
Preparou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 282. Utilizou-se como materiais de partida o composto 495 (0,057 g, 0, 12 mmol), ácido 3-ciano- benzenoborónico (0,021 g, 0,14 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,2 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,6 mL) e Pd(PPh3) 4 (0, 007 g, 0, 006 mmol). Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:3 -> 4:1.
Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 9, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,1, 141,4, 140,1, 138,1, 136,2, 135,3, 133,7, 132,2, 131,4, 130,8, 130,5, 129, 7, 129, 2, 128, 9, 127,7, 124,5 (dd) , 124,2 (dd), 118,8, 116,2, 113,0, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd), 20,1.
Preparação 96
Cloreto de 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzeno-sulfonilo (composto 496)
Dissolveu-se o composto 494 (1,03 g, 2,76 mmol) em CH3CN (65 mL) por aquecimento. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se HC1 concentrado (a 37%, 1,2 mL, cerca de 14 mmol) e AcOH (a 99%, 2,3 mL).
Arrefeceu-se a solução em banho de gelo e monitorizou-se a temperatura interna. Adicionou-se NaN02 (0,23 g, 3,31 mmol), dissolvido em H20 (0,6 mL) , ao longo de 15 minutos sob agitação. A temperatura interna não excedeu 2°C. Agitou-se a mistura em banho de gelo durante 20 minutos e depois fez-se borbulhar S02 gasoso através da mistura 163 durante 45 minutos e sob agitação em banho de gelo. Adicionou-se CuCl (0,37 g, 3,8 mmol) e depois CuC12*H20 (0,59 g, 3,46 mmol) dissolvido em H20 (0,6 mL). Agitou-se a mistura a 0°C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se em EtOAc e H20. Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um composto cristalino castanho pálido.
Exemplo 191 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 291)
Dissolveu-se o composto 496 (0,07 g, 0,15 mmol) em piridina (0,4 mL) e adicionou-se etanolamina (0,011 mL, 0,18 mmol). Manteve-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc e H20 e separou-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x2), lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 3:7 -> 1:0. Obteve-se o
composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. 13C NMR (CD3OD) δ 196,5, 161,2 (dd), 158,0 (dd), 151,9, 143,3 142,0, 139, 5, 136, 5, 135, 2, 133, 2, 129, 9, 128,2, 127,8 164 127,8 (dd), 125,7 (dd), 116,5, 113,1, 112,7 (dd), 105,8 (dd) , 61, 8, 46,3, 20,3.
Exemplo 192 3- [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-morfolina-4-il-etil)-benzeno-sulfonamida (composto 292)
Preparou-se e processou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 291. Utilizou-se como materiais de partida o composto 496 (0,081 g, 0,18 mmol) e 4- (2-aminoetil)-morfolina (0,028 mL, 0,21 mmol) em piridina (0,5 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40- 60) 1 : 1 -> 1:0. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um composto amorfo. 13C NMR (CDC13) δ 194,5, 159, 5 (dd) , 155,9 (dd) , 148,8, 142, 8, 140,5, 137,0, 135,4, 134,0, 132,1, 128,7, 127,9, 127,3, 125,0 (dd) , 123,9 (dd) , 116,0, 112,9, 111,7 (dd) , 105,1 (dd) , 66, 8, 56,2, 53, 0, 38, 9, 20,4.
Exemplo 193 N-Alil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 293)
Preparou-se e processou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 291. Utilizou-se como materiais de partida o composto 496 (0,071 g, 0,16 mmol) e alilamina (0,014 mL, 0,19 mmol) em piridina (0,4 mL) .
Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 2:3. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDC13) δ 194,6, 159,4 (dd), 155,8 (dd), 148,7, 143,0, 140,4, 137,4, 135,5, 165 133,9, 132,8, 132,1, 128,8, 128,0, 127,5, 124,9 (dd), 124,0 (dd) , 118,0, 116,1, 112,9, 111,7 (dd) , 105,0 (dd) , 45,8, 20,4.
Exemplo 194 N-(2-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzeno-sulfonil}-amino-etil)-acetamida (composto 294) Preparou-se e processou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 291. Utilizou-se como materiais de partida o composto 496 (0,075 g, 0,17 mmol) e N-acetiletilenodiamina (0,019 mL, 0,2 mmol) em piridina (0,4 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de DCM/MeOH 95:5 -> 80:20. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDC13) δ 194, 6, 171,5, 159,5 (dd), 155,9 (dd), 149,0, 142,7, 140,5, 137,1, 135,6, 134,2, 132,2, 128, 6, 127,4, 127,2, 125,2 (dd), 123,9 (dd) , 116,1, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 43,2, 39,3, 23,1, 20,3.
Exemplo 195 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-propil-benzeno-sulfonamida (composto 295)
Preparou-se e processou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 291. Utilizou-se como materiais de partida o composto 496 (0,074 g, 0,16 mmol) e n-propilamina (0,016 mL, 0,2 mmol) em piridina (0,4 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:4 -> 3:2. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDC13) δ 194,7, 159,4 (dd), 155,8 (dd), 148,6, 142,8, 140,3, 137,4, 135,5, 16 6 128,1, 127,5, 124, 9 (dd) , 124,0 (dd) , (dd) , 105,0 (dd) , 45,0, 22,9, 20,4, 133, 9, 132,1, 128,8, 116.1, 112,9, 111,7 11.1.
Exemplo 196 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 296) Preparou-se e processou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 291. Utilizou-se como materiais de partida o composto 496 (0,073 g, 0,16 mmol) e 3-amino-l,2-propanodiol (0,017 g, 0,19 mmol) em piridina (0,4 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40- 60) 1:1 -> 1:0. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDCI3) δ 194,8, 159,5 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 0, 142,7, 140,5, 136, 9, 135, 6, 134,2, 132,2, 128,7, 127,4, 127,2, 125, 1 (d lr) , 123,9 (dd) , 116,1, 112,7, 111,7 (dd), 105,0 (dd), 70,4, 64,0, 45, 4, 20,3.
Exemplo 197 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 297)
Preparou-se e processou-se o composto tal como descrito na preparação do composto 291. Utilizou-se como materiais de partida o composto 496 (0,03 g, 0,066 mmol) e 2-metoxi-etilamina (0,007 mL, 0, 08 mmol) em piridina (0,15 mL) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40— 60) a 3:2. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDC13) δ 194,5, 159, 4 (dd) , 155,8 (dd) , 167 148, 6, 142, 9, 140,3, 137,3, 135, 5, 134, 0, 132,1, 128,7, 128, 1, 127,5, 124, 9 (dd) , 124,0 (dd) , 116,1, 112,9, 111,7 (dd) , 105,0 (dd) , 70,4, 58, 8, 42, 9, 20,4.
Preparação 97 Éster metílico do ácido 2-etil-5-nitro-benzóico (composto 497)
Adicionou-se cloreto de acetilo (15 mL) a MeOH (500 mL) à temperatura ambiente. Decorridos 10 minutos, adicionou-se ácido 2-metil-5-nitro-benzóico (25,00 g, 138,00 mmol). Aqueceu-se a solução de reacção ao refluxo durante 18 horas. Concentrou-se então a solução sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e lavou-se com H20 e com uma solução aquosa saturada de NaHC03, respectivamente. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.
Preparação 98 Éster metílico do ácido 5-amino-2-metil-benzóico (composto 498)
Submeteu-se a hidrogenação o composto 497 (26,5 g, 135, 78 mmol) em etanol (200 mL) , sob 1 atmosfera, à temperatura ambiente e na presença de Pd a 5%/C (2,00 g) , durante 3 horas. Após a reacção, removeu-se por filtração o catalisador. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo acastanhado. 168
Preparação 99 Éster metálico do ácido 5-hidroxi-2-metil-benzóico (composto 499) A uma solução de H2S04 2 N (200 mL) adicionou-se, gota a gota, NaN02 (11,50 g, 167,00 mmol) em H20 (100 mL) a 0°C. Depois de se agitar a essa temperatura durante 20 minutos, aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas. Depois arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se a essa temperatura de um dia para o outro. Extraiu-se três vezes a mistura com CHC13. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia (CH2Cl2/acetato de etilo a 50:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vermelho.
Preparação 100 Éster metílico do ácido 5-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-benzóico (composto 500)
Preparou-se uma mistura do composto 499 (4,4 g, 26,48 mmol), cloreto de 4-metoxibenzilo (4,4 g, 28,09 mmol), K2C03 (4,4 g, 31,83 mmol) e Nal (20 mg) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Após a reacção, removeu-se o sólido por filtração. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica Purificou-se o resíduo por cromatografia (éter de petróleo/CH2Cl2 a 2:1 e depois CH2C12) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 169
Preparação 101 [4-Metoxi-benziloxi)-2-metil-fenil]-metanol (composto 501) A uma solução do composto 500 (6,0 g, 21,00 mmol) em CH2C12 (100 mL) , a -78°C, adicionou-se DIBAL-H (1 M em n-hexano, 55 mL, 55 mmol). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Depois extinguiu-se a solução de reacção com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Filtrou-se a mistura e lavou-se com acetona. Concentrou-se os líquidos combinados sob uma pressão hipobárica para se remover a acetona e CH2C12. Extraiu-se três vezes a mistura aquosa com CH2C12. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido acinzentado.
Preparação 102 5-(4-Metoxi-benziloxi)-2-metil-benzaldeído (composto 502) A uma solução do composto 501 (5,06 g, 19,59 mmol) em CH2C12 (100 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (8,36 g, 19,71 mmol) à temperatura ambiente, ao longo de 20 minutos. Agitou-se então a mistura durante 1 hora. Após conversão total, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica em conjunto com gel de sílica. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia (CH2C12) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 170
Preparação 103 (4-Bromo-2-nitro-fenil)-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-fenil]-metanol (composto 503) A uma solução de 1,4-dibromo-2-nitro-benzeno (5,89 g, 21.00 mmol) em THF (300 mL) adicionou-se uma solução de
PhLi (1,8 M em ciclo-hexano/éter dietilico a 7:3, 12,8 mL, 23.1 mmol), a -110°C. Agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, o composto 502 (4,45 g, 17,4 mmol) em THF (100 mL) à mistura.
Deixou-se aquecer a mistura de reacção até -78°C e agitou-se a essa temperatura durante 4 horas. Depois, extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NH4C1, extraiu-se uma vez a fase aquosa com éter dietilico. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 5:1), para se obter uma espuma avermelhada.
Preparação 104 (4-Bromo-2-nitro-fenil)-[5-4-metoxi-benziloxi)-2-metil-fenil]-1-metanona (composto 504) A uma solução do composto 503 (6,47 g, 14,12 mmol) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (8,00 g, 18,86 mmol), de uma só vez e à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, purificou-se a mistura de reacção por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 10:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo acastanhado. 171
Preparação 106 Éster 2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico (composto 506)
Dissolveu-se 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano (3,96 g, 30 mmol) e trietilamina (5 mL) em CH2CI2 (50 mL) . Adicionou-se cloreto de p-tolueno-sulfonilo (3,8 g, 20 mmol). Agitou-se a solução durante 3 horas e depois adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0, 04 mmol).
Agitou-se a solução durante 0,5 hora e depois concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em CH2C12, lavou-se a fase orgânica com H20, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe.
Exemplo 206 [4-(2,4-Diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 306)
Dissolveu-se 2,4-diflúor-fenilamina (26 pL, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano anidro (3 mL) num recipiente, sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se o composto 504 (114 mg, 0,25 mmol) e dissolveu-se no solvente. Adicionou-se rac-BINAP (7,0 mg, 0,012 mmol), Pd2(dba)3 (7,0 mg, 0, 008 mmol) e CS2CO3 (114 mg, 0,35 mmol) e agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de árgon a 100°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de Celite e depois purificou-se por cromatografia rápida com um gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:9 até 1:3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo caril. 13C NMR (CDCI3) δ 194,5, 159, 6 (dd) , 159, 5, 156, 1, 172 155,9 (dd) , 149, 6, 147,1, 137,2, 132,8, 131,8, 131, 7, 129,2, 128,5, 126, 8, 124,8 (dd) , 123,8 (dd) , 117,9, 117,1, 114,1, 111,8 (dd) , 109, 5, 105,2 (dd) , 70,1, 55, 3, 19, 9.
Preparação 107 [4-(2,4-Diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-(5-hidroxi-2-metil-fenil)-metanona (composto 507)
Dissolveu-se o composto 306 (90 mg, 0,178 mmol) em DCM anidro (5 mL). Adicionou-se TFA (5 mL), agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro com o aspecto de um sólido bege/esbranquiçado.
Exemplo 207 [4-(2,4-Diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 307)
Dissolveu-se o composto 507 (66 mg, 0,17 mmol) em acetonitrilo (3 mL) , num recipiente de reacção. Adicionou-se 3-cloro-propano-l-ol (22 pL, 0,26 mmol), K2C03 (36 mg, 0,26 mmol) e Nal (quantidade catalítica). Fez-se passar árgon no recipiente de reacção, fechou-se e depois agitou-se a 170°C durante 15 minutos num forno de microondas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Separou-se as camadas, secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:9 até 1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo 173 amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 194,4, 159, 7 (dd) , 156, 2, 155,9 (dd) , 149, 9, 147,4, 137,4, 132,8, 131, 9, 131, 6, 126,5, 125.0 (dd), 123,8 (dd), 117,8, 117,5, 116,4, 111,9 (dd) , 109, 4, 105,2 (dd) , 65, 8, 60,2, 31, 9, 19, 8.
Exemplo 208 [2-Amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenill-metanona (composto 308)
Dissolveu-se o composto 307 (46 mg, 0,1 mmol) em EtOH (5 mL), fez-se passar árgon e adicionou-se Pd/C (quantidade catalítica). Purgou-se o recipiente com H2 durante 2 minutos e agitou-se em ambiente de H2 à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reacção através de Celite e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente DCM/MeOH (v:v = 100:0 até 95:5), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (DMSO-dô) δ 196,3, 158,9 (dd) , 156,2, 155, 6 (dd) , 154,2, 150, 8, 142,2, 135, 6, 131, 1, 127.0 (dd), 125, 2, 124,8 (dd), 114,5, 112,2, 111,6 (dd) , 109, 7, 104,8 (dd), 104, 0, 96, 9, 64, 6, 57,2, 32,1, 17, 9.
Exemplo 209 [4-(2,4-Diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 309)
Dissolveu-se o composto 507 (50 mg, 0,13 mmol) em acetonitrilo (3 mL) num recipiente de reacção. Adicionou-se cloridrato de 4- (2-cloro-etil)-morfolina (48 mg, 0,26 mmol), K2C03 (72 mg, 0,52 mmol) e Nal (quantidade catalítica).
Fez-se passar árgon através do recipiente de reacção, fechou-se a agitou-se a 170°C durante 10 minutos num forno 174 de microondas e depois levou-se ao refluxo num banho de óleo durante 40 horas. Adicionou-se a mistura de reacção a EtOAc (30 mL) e lavou-se com H20 (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) , filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida de gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 2:1 até 100:0), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDCls) δ 194,3, 159,7 (dd) 156,1, 155 ,9 (dd), 149,9, 147,3, 137,4, 132,8, 131, 9 131,8, 126, 7, 124,9 (dd), 123 ,8 (dd), 117,9, 117,6, 116,6 111, 9 (dd) , 109,4, 105,2 (dd), 66, 8, 65, 7, 57, 5, 54,0, 00 Oh i—1
Exemplo 210 [2-Amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 310)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 308, utilizando o composto 309 (18 mg, 0,036 mmol) como composto nitro. Agitou-se em ambiente de H2 durante 16 horas. Purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo. 13C NMR (CDCls) δ 198,4, 156,4, 153,5, 149, 7, 141, 9, 137,1, 131,4, 126,9, 124,8 (dd), 115,5, 112,8, 112,2, 111,3 (dd) 105, 1, 104, 8, 104,7 (dd) , 98, 9, 66, 9, 66, 1, 57,7, 54,1 18,4 . 175
Exemplo 211 [4-(2,4-Diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 311)
Dissolveu-se o composto 507 (50 mg, 0,13 mmol) em acetonitrilo (3 mL) num recipiente de reacção. Adicionou-se o composto 506 (75 mg, 0,26 mmol), K2C03 (36 mg, 0,26 mmol) e Nal (quantidade catalítica). Fez-se passar árgon através do recipiente de reacção, fechou-se e agitou-se a 170°C durante 10 minutos num forno de microondas e depois levou-se ao refluxo num banho de óleo durante 40 horas. Adicionou-se a mistura de reacção a EtOAc (30 mL) e lavou-se com H20 (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL). Secou-se a fase orgânica (Na2SC>4) , filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:9 até 1:3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 194,3, 159, 7 (dd) , 156, 0, 155, 9 (dd) , 149, 9, 147,3, 137,5, 132,8, 132,0, 131, 8, 126, 6, 124,9 (dd), 123,8 (dd) , 117,9, 117,3, 116,6, 111,9 (dd) , 109,9, 109, 5, 105, 2 (dd) , 73, 9, 69,2, 66, 7, 26, 8, 25, 3, 19, 8.
Exemplo 212 [4-(2,4-Diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil)-[(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 312)
Dissolveu-se o composto 311 (48 mg, 0,01 mmol) em TFA:H20 (a 3:1, 8 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v 176 = 1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (DMSO-d6) δ 193,5, 156, 3, 150,1, 148, 8, 137,5, 132,5, 132,3, 129, 3, 126, 6 (dd) , 123,9 (dd) , 122,9, 117,3, 116,1, 115,6, 112,1 (dd) , 108, 6, 105, 1 (dd) , 69, 8, 62,5, 19, 0.
Exemplo 213 [2-Amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-metil- fenil]-metanona (composto 313)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 308, utilizando o composto 312 (48 mg, 0,096 mmol) como composto nitro. Agitou-se em ambiente de H2 durante 16 horas. Purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (a 1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. XH NMR (DMSO-de) δ 8, 32 (s, 1H) , 7, 42-7, 29 (m, 2H) , 7, 15 (d, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 6, 02- 5, 92 (m, 2H) , 3, 97 (dd, 1H) , 3,87-3,30 (m, 4H) , 2, 05 (s, 3H) .
Preparação 108 2-Flúor-5-hidroxi-benzaldeído (composto 508)
Dissolveu-se 2-flúor-5-metoxi-benzaldeído (4 g, 26 mmol) em DCM anidro (25 mL) , sob uma atmosfera de árgon, arrefeceu-se até 0°C e adicionou-se lentamente tribrometo de boro (26 mL, 1,0 M em DCM, 26 mmol) . Depois de se completar a adição, deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas, sob uma atmosfera de árgon. Extinguiu-se cuidadosamente a mistura de reacção com água (10 mL) , adicionou-se uma 177 solução saturada de NaHC03 (30 mL) , depois agitou-se e separou-se as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com duas novas porções de DCM. Combinou-se a fase orgânica, extraiu-se com NaOH 2 N (2 x 100 mL) . Acidificou-se as fases de NaOH combinadas com HC1 (concentrado) e extraiu-se com DCM (4 x 150 mL) . Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se por cromatografia, utilizando com eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:5), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido branco.
Preparação 109 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-flúor-benzaldeído (composto 509)
Dissolveu-se o composto 508 (1,5 g, 10,7 mmol) em DMF anidra (40 mL) , sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se terc-butil-cloro-dimetil-silano (2,43 g, 16,1 mmol) e imidazole (1,1 g, 16,1 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se EtOAc (250 mL) , depois lavou-se com água (2 x 100 mL) e com MgS04 a 4% (2 x 75 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro com o aspecto de um óleo amarelo. Purificou-se por cromatografia, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (a 1:20), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo incolor limpido. 178
Preparação 110 (4-Bromo-2-cloro-fenil) -[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-flúor-fenil]-metanol (composto 510)
Num frasco seco, introduziu-se 4-bromo-2-cloro-l-iodo-benzeno (10,9 g, 34,5 mmol), evaporou-se o frasco, depois carregou-se com árgon e repetiu-se este processo duas vezes. Adicionou-se THF anidro (100 mL) e arrefeceu-se a solução até -50°C; depois adicionou-se lentamente cloreto de isopropil-magnésio (17,3 mL, 2,0 M em éter dietilico, 34,5 mmol) ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura inferior a -40°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -40°C durante 45 minutos.
Aumentou-se a temperatura até -25°C durante 5 minutos, depois reduziu-se até -40°C e adicionou-se lentamente uma solução de composto 509 em THF anidro (15 mL). Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -40°C durante 10 minutos e deixou-se aquecer até 5°C ao longo de um período de 2,5 horas. Verteu-se lentamente a mistura de reacção em H2SO4 2 N arrefecido em gelo (200 mL) e extraiu-se com EtOAc. Extraiu-se a fase aquosa com quatro novas porções de EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro com o aspecto de um óleo castanho. Este produto foi utilizado sem mais purificação.
Preparação 111 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-flúor-5-hidroxi-fenil)-metanona (composto 511)
Dissolveu-se o composto 510 (15,9 g, 35,6 mmol) em DCM anidro (80 mL) e acetonitrilo anidro (10 mL) , sob uma 179 atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se 4-óxido de 4-metil-morfolina (6,27 g, 53,5 mmol), crivos moleculares moidos (4 Â, 17,8 g) . Adicionou-se em 5 porções perrutenato(VII) de tetra-N-propil-amónio (250 mg, 0,71 mmol) (5 x 50 mg), agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos a 0°C, evaporou-se até 1/3 do volume e filtrou-se através de silica. Lavou-se a silica com EtOAc (300 mL) . Concentrou-se a fase orgânica sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se por cromatografia rápida de gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:80 até 1:10), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 112 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(2-flúor-5-hidroxi-fenil)-metanona (composto 512)
Dissolveu-se o composto 511 (200 mg, 0,6 mmol) em 1,4-dioxano anidro (5 mL), num recipiente de reacção e sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se 2,4-diflúor-fenilamina (78 mg, 62 pL, 0,6 mmol) e dissolveu-se no solvente. Adicionou-se rac-BINAP (17 mg, 0, 028 mmol), Pd2 (dba) 3 (17 mg, 0,018 mmol) e Cs2C03 (277 mg, 0,85 mmol). Fez-se passar árgon através do recipiente de reacção, fechou-se e depois agitou-se a 130°C durante 40 minutos num forno de microondas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à, filtrou-se através de Celite e depois purificou-se por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:7 até 1:3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 180
Exemplo 214 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-flúor-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (composto 314)
Dissolveu-se o composto 512 (38 mg, 0,1 mmol) em acetonitrilo (2 mL) num recipiente de reacção. Adicionou-se 3-cloro-propano-l-ol (11 pL, 0,12 mmol), K2C03 (17 mg, 0,12 mmol) e Nal (quantidade catalítica). Fez-se passar árgon através do recipiente de reacção, fechou-se e depois agitou-se a 130°C durante 20 minutos num forno de microondas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Acidificou-se a fase aguosa com HC1 (4 N) e separou-se as camadas. Extraiu-se a fase aguosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente
EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:3 até 1:1), para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de um sólido amarelo. 13 C NMR (CDC13 ) δ 190,8, 159,1 (dd) , 155,6 (dd) , 155,3 (d), 155, 0 (d) , 148,0, 134, 7, 133,0, 129, 4, 127,9 (d), 124,4 (m) , 120,4 (d), 117,1 (d), 116, 0, 115,1 (d), 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 66,3, 60, 0, 32,0.
Exemplo 215 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-ilmetoxi)-2-flúor-fenil]-metanona (composto 315)
Dissolveu-se o composto 512 (54 mg, 0,14 mmol) em acetonitrilo (4 mL) num recipiente de reacção. Adicionou-se o composto 506 (61 mg, 0,21 mmol) e K2C03 (30 mg, 0,21 181 mmol). Fez-se passar árgon através do recipiente de reacção, fechou-se, depois agitou-se a 110°C durante 50 minutos num forno de microondas e manteve-se ao refluxo num banho de óleo durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida de gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:7 até 1:3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 190,6, 159, 1 (dd) , 154, 7, 154,5 (d) , 154,4 (dd), 147,8, 134,7, 132,9, 129, 6, 127 , 9 (d) , 124,4 (dd), 124,2 (dd), 120,6 (d) , 117,1 (d) , 116, 0, 115, 1 (d) , 112, 9 , 111,6 (dd) , 109,9, 104, 9 (dd), 73, 9, 69, 6, 66, 6, 26, 8, 25, 4.
Exemplo 216 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-flúor-fenil]-metanona (composto 316)
Dissolveu-se o composto 315 em TFA:água (3:1, 8 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:2 até 100:0), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-de) δ 189, 3, 158, 8 (dd) , 155,7 (dd) , 154,9 (d), 153,8 (d), 149, 5, 133, 5, 133, 4, 127, 8 (d), 126,5 (dd) , 126,3, 124,1 (dd) , 119,7 (d), 117,1 (d), 114,9 (d), 114,7, 112,0 (dd), 111,7, 105,0 (dd), 70,4, 69,8, 62,5. 182
Preparação 121 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-metanol (composto 521) A uma solução de 4-bromo-2-cloro-l-iodo-benzeno (10,0 g, 31,5 mmol) em THF (120 mL) adicionou-se uma solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em THF (17,3 mL, 34,60 mmol) a -65°C. Agitou-se a mistura de reacção a -40°C durante 20 minutos. Após a adição de 2-cloro-5-metoxi-benzaldeído (5,5 g, 32, 20 mmol), aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Extinguiu-se então a solução com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com éter dietilico. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o material impuro por cromatografia (éter de petróleo/CH2Cl2 a 1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelado.
Preparação 122 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-metanona (composto 522) A uma solução do composto 521 (5,18 g, 14,3 mmol) em CH2CI2 (100 mL) adicionou-se progressivamente periodinano de Dess-Martin (6,11 g, 14,40 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrou-se a mistura de reacção em conjunto com gel de sílica sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia (éter de petróleo/CH2Cl2 a 1:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. 183
Preparação 123 (4-Bromo-2-cloro-fenil) -(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-metanona (composto 523) A uma solução do composto 522 (4,63 g, 12,86 mmol) em CH2C12 (50 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução 1 M de BBr3 em CH2C12 a -40°C. Agueceu-se a solução de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Após a reacção, verteu-se a solução sobre salmoura. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com CH2C12. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido, que se lavou com éter de petróleo/CH2Cl2 a 1:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido acinzentado.
Preparação 124 [2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-metanona (composto 524)
Preparou-se uma mistura do composto 523 (1,00 g, 3,00 mmol), 2,6-difluoroanilina (0,47 g, 3,60 mmol), rac-BINAP (74 mg, 0,12 mmol), Pd2(dba)3 e Cs2C03 (1, 95 g, 6,00 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e agitou-se a 120°C durante 2 dias. Filtrou-se a mistura e lavou-se com 1,4-dioxano. Concentrou-se o filtrado em conjunto com gel de sílica sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 3:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. 184
Exemplo 228 [2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 328)
Preparou-se uma mistura do composto 524 (42 mg, 0,11 mmol), 4-(2-cloro-etil)-morfolina (50 mg, 0,27 mmol) e K2C03 (100 mg, 0, 72 mmol) em CH3CN (2 mL) , num recipiente de vidro fechado estanquemente, e agitou-se a 90°C durante 18 horas. Filtrou-se então a mistura. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo acastanhado. 13C NMR (CDC13) δ 192,5, 157,5 (dd) , 157,2, 148,2, 140,2, 135,6, 134,0, 131,0, 127,8, 126,1 (t), 123,5, 118,2, 116,7 (t), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (m) , 66, 6, 66, 1, 57,4, 54, 0.
Exemplo 229 (±)-[2-Cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (composto 329)
Preparou-se uma mistura do composto 524 (42 mg, 0, 11 mmol), éster 2 2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-ilmetílico do ácido (±) -tolueno-4-sulfónico (50 mg, 0,17 mmol) e K2C03 (100 mg, 0,72 mmol) e tratou-se conforme descrito para o composto 328. Submeteu-se a cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 3:1) para se obter uma acetonida.
Retomou-se a acetonida em TFA/H20 a 3:1 (1 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a solução obtida a essa temperatura durante 0,5 horas. Concentrou-se então a mistura sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor. 185 13C NMR (CDC13) δ 192, 6, 157,5 (dd) , 157,1, 148,4, 140,3, 135,6, 134,1, 131,1, 127,5, 126,1 (t), 123,7, 118,0, 116,7 (t), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (m) , 70,2, 69, 6, 63,4.
Exemplo 230 [5- (3-Bromo-propoxi)-2-cloro-fenil]-[2-cloro-4-(2, 6-di-flúor-fenilamino)-fenil]-metanona (composto 330)
Preparou-se uma mistura do composto 524 (0,20 g, 0,51 mmol), 1,3-dibromopropano (0,62 g, 3,06 mmol) e K2C03 (0,21 g, 1,53 mmol) e tratou-se conforme descrito para o composto 328. Submeteu-se a cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo a 4:1) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 192, 6, 157,5 (dd) , 157,3, 148,2, 140,2, 135, 6, 134,1, 131,0, 127, 8, 126, 0 (t), 123,4, 118,0, 116,7 (t), 116,4, 115,3, 112,7, 112,2 (m) , 65, 8, 32,2, 29, 7.
Preparação 125 Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2-cloro-benzoíl)-4-metil-benzóico (composto 525) A uma solução de éster metílico do ácido 3-iodo-4- metil-benzóico (13,50 g, 48,92 mmol) em THF (260 mL) adicionou-se uma solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em THF (24,5 mL, 49,00 mmol) a -50°C. Depois agitou-se a mistura de reacção a essa temperatura durante 30 minutos e adicionou-se o composto 440 (13,39 g, 40,70 mmol) . Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se a essa temperatura durante 2 horas. Extinguiu-se então a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NH4CI. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com éter dietilico. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Retomou- 186 se o material impuro em etanol e aqueceu-se ao refluxo. Arrefeceu-se a solução obtida até à temperatura ambiente. Removeu-se por filtração os cristais e secou-se.
Preparação 126 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-metanol (composto 526)
Preparou-se uma mistura do composto 525 (4,01 g, 10,90 mmol) e LiAlH4 (0,83 g, 21,82 mmol) em THF (100 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção sobre H20 e adicionou-se uma solução aquosa de H2S04 (2 M, 50 mL) . Extraiu-se então duas vezes esta mistura com éter dietilico. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe.
Preparação 127 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-metil-fenil)-metanol (composto 527) A uma solução do composto 526 (3,68 g, 10,80 mmol) e imidazol (1,47 g, 21,60 mmol) em DMF (40 mL) adicionou-se TIPS Cl (2,30 mL, 10,80 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução de reacção a essa temperatura durante 3 horas e depois verteu-se sobre H20. Extraiu-se três vezes a mistura aquosa com éter dietilico. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (acetato de etilo/éter de petróleo a 1:10) para se obter o composto em epígrafe. 187
Preparação 128 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-metil-fenil)-metanona (composto 528)
Tratou-se o composto 527 (4,12 g, 8,27 mmol) conforme descrito para o composto 522. Submeteu-se a cromatografia rápida (éter de petróleo/acetato de etilo a 3:97) para se obter o composto em epígrafe.
Preparação 129 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-tri-isopropilsilaniloximetil-fenil)-metanona (composto 529)
Preparou-se uma mistura do composto 528 (505 mg, 1,02 mmol), 2,4-difluoroanilina (0,14 mL, 1,32 mmol), CS2CO3 (995 mg, 3,65 mmol), BINAP (26 mg, 0,041 mg) e Pd(OAc)2 (9 mg, 0,041 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e agitou-se num recipiente fechado estanquemente a 100°C durante 18 horas. Filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica em conjunto com gel de sílica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: desde 0/100 até 40/60) para se obter o composto em epígrafe.
Exemplo 231 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-metanona (composto 331) A uma solução do composto 529 (1,85 g, 3,40 mmol) em THF (40 mL) adicionou-se uma solução 1 M de TBAF em THF (4,1 mL, 4,10 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois verteu-se sobre H20 e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre 188
Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 20/80 até 50/50) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-d6) δ 195, 4, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 149, 0, 139, 9, 138, 8, 134,8, 133, 3, 130,8, 128,7, 127, 1, 126, 7, 126, 3 (dd) , 124,3 (dd) , 114.8, 111,9 (dd) , 111,7, 105,0 (dd) , 62,1, 19,4.
Exemplo 232 2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-clorometil-2-metil-fenil)-metanona (composto 332) A uma solução do composto 331 (0,79 g, 2,09 mmol),
Et3N (0,58 mL, 4,18 mmol) e DMAP (10 mg) em CH2C12 (50 mL) adicionou-se cloreto de p-tolueno-sulfonilo (0,60 g, 3,14 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção a essa temperatura durante 18 horas e depois verteu-se em H20. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com CH2C12. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo: gradiente desde 90/10 até 75/25) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 195,7, 159, 2 (dd) , 155,5 (dd), 147,8, 139,4, 138,3, 135,2, 134,8, 133,5, 131.8, 131,0, 129, 6, 129, 4, 124,4 (dd) , 124,3 (dd) , 116,2, 112.8, 111,6 (dd), 105,0 (dd) , 45, 6, 20,2.
Exemplo 233 (5-Azidometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-fenil]-metanona (composto 333)
Preparou-se uma mistura do composto 332 (56 mg, 0,14 mmol) e NaN3 (18 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 mL) e agitou-se a 189 80°C durante 3 horas. Verteu-se a mistura de reacção em H20 e extraiu-se três vezes com CH2C12. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 195, 9, 159, 2 (dd) , 155,6 (dd) , 147, 9, 139, 6, 138,1, 135, 2, 133, 6, 132, 6, 131, 9, 130, 6, 129, 3, 124,4 (dd) , 116,2, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd), 54,1, 20,2.
Exemplo 234 (5-Aminometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-fenil]-metanona (composto 334) A uma solução do composto 333 (46 mg, 0,11 mmol) adicionou-se trifenilfosfina (67 mg, 0,26 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução a essa temperatura durante 18 horas. Adicionou-se H20 (0,5 mL). Aqueceu-se então a mistura ao refluxo durante 4 horas e concentrou-se em conjunto com gel de sílica sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (MeOH/acetato de etilo: gradiente desde 13/87 até 30/70) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 4, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 147,8, 139, 6, 139, 3, 136, 5, 135, 1, 133, 5, 131, 6, 129, 8, 129, 5, 128,3, 124,5 (dd) , 124,3 (dd) , 116,2, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 45, 6, 20, 1.
Preparação 130 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-metanol (composto 530)
Tratou-se o composto 441 (1,05 g, 2, 70 mmol) conforme descrito para o composto 526. Submeteu-se a cromatografia 190 rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 25/75 até 45/55) para se obter o composto em epígrafe.
Preparação 131 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metoxi-5-triisopropilsilaniloxi-metil-fenil)-metanol (composto 531)
Tratou-se o composto 530 (766 mg, 2,14 mmol) conforme descrito para o composto 527. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 4/96 até 30/70) para se obter o composto em epígrafe.
Preparação 132 (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(2-metoxi-5-triisopropilsilaniloxi-metil-fenil)-metanona (composto 532)
Tratou-se o composto 531 (710 mg, 1,38 mmol) conforme descrito para o composto 504. Submeteu-se a cromatografia rápida (éter de petróleo/acetato de etilo a 3:97) para se obter o composto em epígrafe.
Preparação 133 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(2-metoxi-5-tri-isopropilsilaniloximetil-fenil)-metanona (533)
Tratou-se o composto 532 (449 mg, 0,87 mmol) e 2,4- difluoroanilina (0,12 mL, 1,14 mmol) conforme descrito para o composto 529. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/ éter de petróleo: gradiente desde 10/90 até 25/75) para se obter o composto em epígrafe. 191
Exemplo 235 [2-Cloro-4-[2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-metanona (composto 335)
Tratou-se o composto 533 (163 mg, 0,29 mmol) conforme descrito para o composto 331. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 50/50 até 75/25) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CD3OD) δ 196,0, 161,0 (dd) , 158, 9, 157,8 (dd) , 150,8, 135,8, 135,1, 134,7, 133,0, 130,7, 130,1, 129,7, 127,3 (dd) , 126,2 (dd), 116,4, 112,9, 112,9, 112,6 (dd) , 105,7 (dd) , 64,5, 56,4.
Exemplo 236 Éster_3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4- metoxi-benzílico do ácido acético (composto 336)
A uma solução do composto 335 (45 mg, 0,11 mmol), Et3N (46 pL, 0,34 mmol) e DMAP (3 mg) em CH2CI2 (5 mL) adicionou-se Ac20 (13 pL, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Lavou-se então a solução de reacção com H2O e com uma solução aquosa saturada de NaHC03, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (acetato de etilo/éter de petróleo a 1:4) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDCI3) δ 193, 1, 170, 9, 158, 9 (dd) , 158,2, 155,3 (dd), 147,2, 134,7, 133,2, 133,2, 130,8, 130,4, 129,5, 128,3, 124,7 (dd) , 123,8 (dd) , 116,1, 112,9, 111,7, 111,5 (dd) , 104,9 (dd) , 65, 6, 56, 0, 21,0. 192
Exemplo 237 N-terc-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-benzamida (composto 337) A uma mistura do composto 437 (51 mg, 0,12 mmol) , 0- terc-butil-hidroxilamina (31 mg, 0,24 mmol), N-metil-morfolina (26 mg, 0,24 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (16 mg, 0,12 mmol) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se EDCI (30 mg, 0,16 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção a essa temperatura durante 6 horas e depois extinguiu-se com H20. Extraiu-se a fase aguosa cinco vezes com CH2C12. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (acetato de etilo/ /éter de petróleo a 2:1) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-de) δ 191,6, 164,8, 159,4, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 149, 2, 133, 8, 133, 6, 131,7, 129,1, 128,4, 126,5, 126,4 (dd) , 124,7, 124,2 (dd) , 114,8, 111,9 (dd) , 111,8, 111,7, 105,0 (dd), 80,8, 56,0, 26, 4.
Exemplo 238 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-metoxi-4-metil-benzamida (composto 338)
Tratou-se o composto 424 (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de N-metil-hidroxilamina (21 mg, 0,25 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 67/33 até 100/0) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-dô) δ 194,5, 158, 8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 5, 140,1, 139, 5, 133, 8, 133, 7, 131,2, 129, 4, 128, 8, 126, 9, 126, 5 (dd) , 126,2, 124, 1 (dd) , 114,8, 111,9 (dd) , 111,8, 105,0 (dd), 63,2, 19,6. 193
Exemplo 239 N-Butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 339)
Tratou-se o composto 424 (100 mg, 0, 25 mmol) e 0- butil-hidroxilamina (63 mg, 0,50 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 20/80 até 60/40) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13) δ 195, 4, 165, 9, 159, 3 (dd) , 155,7 (dd) , 148,3, 142,0, 139, 8, 135, 4, 133, 8, 131,7, 129, 5, 129, 1, 128, 6, 127,7, 124, 6 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 111,7 (dd) , 105,0 (dd) , 76, 9, 30, 1, 20,4, 19, 1, 13, 8.
Exemplo 240 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexilmetoxi-4-metil-benzamida (composto 340)
Tratou-se o composto 424 (50 mg, 0,12 mmol) e O-ciclo-hexil-hidroxilamina (42 mg, 0,25 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 67/33 até 100/0) para se obter o composto em epígrafe. 3Η NMR (CDCI3) δ 8,68 (s lr, 1H) , 7,72 (d lr, 1H) , 7,66 (s lr, 1H) , 7,43-7,28 (m, 3H) , 7, 00-6, 82 (m, 3H) , 6,75 (dd, 1H) , 5,94 (s lr, 1H) , 3,80 (d, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 1, 89-1,56 (m, 6H) , 1,35-1,09 (m, 3H) , 1, 07-0, 84 (m, 2H) . 194
Exemplo 241 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-benzamida (composto 341)
Tratou-se o composto 424 (50 mg, 0,12 mmol) e O-(2- metil-tiazol-4-ilmetil)-hidroxilamina (36 mg, 0,25 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 67/33 até 100/0) para se obter o composto em epígrafe. ΤΗ NMR (CDC13) δ 10,0-9,0 (s lr, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,42-7,30 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) O O l> -6, 84 (m, 3H), 6, 75 (dd, 1H), 5, 98 (s lr, 1H), 5,04 (s 2H) , 2, 64 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Exemplo 242 N-benziloxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 342)
Tratou-se o composto 424 (100 mg, 0,25 mmol) e 0- benzil-hidroxilamina (80 mg, 0,50 mmol) conforme descrito para > 0 composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 80/20 até 60/40) para se obter 0 composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13 ) δ 195,3, 165, 8, 159, 3 (dd) , , 155,7 (dd), 148,2, 142,2, 139, r 8, 135,4, 135, 1, 133, 8, 131,7, 129,4, 129, 1, 128,9, 128, 7, 127 ,8, 124,6 (dd) , 124, 1 (dd), 116,2, 112,8, 111,7 (dd) , 105, 0 (dd), 78,5, 20,4.
Exemplo 243 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(4-metoxi-benziloxi)-4-metil-benzamida (composto 343)
Tratou-se o composto 424 (100 mg, 0, 25 mmol) e O-(4- metoxi-benzil)-hidroxilamina (65 mg, 0,34 mmol) conforme 195 descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 80/20 até 60/40) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (CDC13 ) δ 195, 3, 165, 6, 160,1, 159, 3 (dd) , 155, (dd) , 148,2, 142,1, 139,7, 135,3, 133 ,8, 131,7, 131, 1 129,4, 129,1, 128,6, 127,8, 127,2, 124,6 (dd) , 124,2 (dd) 116,2, 114,1, 112,8, 111, 6 (dd), 105,0 (dd) , 78,0, 55, 3 20,4.
Exemplo 244 Ν',N'-Dimetil-hidrazida do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzóico (composto 344)
Tratou-se o composto 424 (50 mg, 0, 12 mmol) e N,N- dimetil-hidrazina (19 pL, 0,25 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 67/33 até 80/20) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,7, 163,2, 158, 9 (dd), 155,9 (dd), 149, 6, 139, 6, 139, 5 133,9, 133,8, 131, 3, 131,0, 129,1, 127,2, 126, 7 (dd) 126,3, 124,2 (dd) , 114,9, 112,0 (dd) , 111,9 , 105,1 (dd) 46,1, 19,6.
Exemplo 245 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-morfolina-4-il-benzamida (composto 345)
Tratou-se o composto 424 (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de N-amino-morfolina (35 mg, 0,25 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 67/33 até 100/0) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,5, 168,2, 158, 9 (dd) , 155,8 (dd) , 196 149, 5, 139, 1, 138,2, 133,7, 133,7, 132, 9, 131,3, 129, 3, 127,5, 126,5 (dd), 126,5, 124,3 (dd), 114,8, 112,0 (dd) , 111,9, 105,1 (dd) , 66,0, 19,7.
Exemplo 246 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-hidroxi-4-metil-benzamida (composto 346)
Tratou-se o composto 424 (202 mg, 0,50 mmol) e 0- [(dimetil-t-butil)-silil]-hidroxilamina (148 mg, 1,01 mmol) conforme descrito para o composto 337. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 67/33 até 100/0) para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194, 6, 162, 9, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 4, 139, 5, 139, 1, 133, 6, 131, 1, 130, 3, 128,7, 127, 0, 126, 5 (m) , 126, 4, 124,1 (dd) , 114,8, 111,9 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 19,6.
Preparação 134 Éster metílico do ácido 4-(4-bromo-2-cloro-benzoí1)-3-metil-benzóico (composto 534)
Tratou-se o éster metílico do ácido 4-iodo-3-metil-benzóico (0,83 g, 3,00 mmol) e o composto 440 (0,75 g, 3,00 mmol) conforme descrito para o composto 525. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo a 1:15) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. 197
Preparação 135 Éster metílico do ácido 4-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoí1]-3-metil-benzóico (composto 535)
Tratou-se o composto 534 (184 mg, 0,50 mmol) e 2,4- difluoroanilina (0,066 mL, 0,65 mmol) conforme descrito para o composto 529. Submeteu-se a cromatografia rápida (acetato de etilo/éter de petróleo: gradiente desde 0/100 até 20/80) para se obter o composto em epígrafe.
Exemplo 247 4-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (composto 347)
Preparou-se uma mistura do composto 535 (127 mg, 0,30 mmol) e K2C03 (63 mg, 0,45 mmol) em etanolamina/CH3CN a 1:1 (4 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Verteu-se então a mistura de reacção em H20 e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia (acetato de etilo/éter de petróleo a 5:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (CD3OD) δ 197,7, 169,8, 161,2 (dd), 158,0 (dd), 151,7, 144,0, 138,5, 137,5, 136, 4, 135, 1, 131,0, 130,0, 128,2, 127,7 (dd), 125,8 (dd) , 125,7, 116,5, 113,0, 112,7 (dd) , 105,8 (dd) , 61,6, 43,7, 20,3.
Exemplo 248 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propenil)-2-metil-fenil]-metanona (composto 348) 198
Dissolveu-se o composto 495 (0,132 g, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano anidro (1,5 mL) , num recipiente com uma rolha roscada e sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se tri-(2-furil)-fosfina (0,013 g, 0,05 mmol) e tris-(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0) (0, 007 g, 0,008 mmol) e misturou-se. Adicionou-se (E)-3-(tri-n-butil-estanho)-prop-2-eno-l-ol (0,104 g, 0,3 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de árgon a 100°C durante 16 horas numa misturadora. Adicionou-se CH3CN à mistura de reacção e lavou-se a solução três vezes com éter de petróleo. Concentrou-se a fase de acetonitrilo sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida, utilizando como eluente um gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:3 -> 3:1. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo.
Exemplo 249 Éster metílico do ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (composto 349)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster metílico do ácido 4-amino-tiofeno-3-carboxílico (0,5 mmol) e o composto 439 (0,5 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 164, 8, 163, 9, 159,1 (dd), 155,5 (dd), 147,9, 142 ,4, 139,7, 136, 5, 135, 2, 133,6, 132,6, 131,9, 131,3, 129,1, 128,9, 128 ,6, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 121,6, 116,3, 113,0, 111,6 (dd) , 110,8, 104,9 (dd) , 52, 1, 20,5. 199
Exemplo 250 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-furano-2-ilmetil-4-metil-benzamida (composto 350)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando furano-2-il-metilamina (0,5 mmol) e o composto 439 (0,5 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um espuma. 13C NMR (CDC13) δ 195,6, 166,4, 159,2 (dd), 155,6 (dd), 151,0, 148,2, 142,4, 141, 6, 139, 8, 135,3, 133,7, 131, 6, 128, 9, 128,8, 127,8, 124.5 (dd), 124,2 (dd), 116,2, 112,8, 111,6 (dd), 110,5, 107,8, 105,0 (dd), 37,0, 20,4.
Exemplo 251 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-Ν-3-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (composto 351)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 3-metoxi-fenilamina (0,5 mmol) e o composto 439 (0,5 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma. 13C NMR (CDCI3) δ 195.5, 165,0, 160,2, 159,3 (dd), 155,7 (dd), 148,3, 141,8, 139, 9, 139, 1, 135,4, 133, 8, 132,3, 131,8, 129, 7, 129, 0, 128.5, 127,7, 124,6 (dd), 124,1 (dd), 116,2, 112,8, 112,3, 111.6 (dd) , 110, 6, 105, 9, 105, 0 (dd) , 55,3, 20,4.
Exemplo 252 Éster metílico do ácido 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl ]-4-metil-benzoilamino}-benzóico (composto 352)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster 200 metílico do ácido 2-amino-benzóico (0,5 mmol) e o composto 439 (0, 5 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma. 13C NMR (CDCI3) δ 195, 6, 169, 0, 164, 9, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd), 147,8, 142,4, 141,7, 139,6, 135,2, 134,8, 133, 6, 132,3, 131, 9, 130, 9, 129, 3, 129, 1, 129, 0, 124,4 (dd), 124,2 (dd), 122,7, 120,4, 116,3, 115,2, 113,0, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 52,4, 20, 6.
Exemplo 253 Éster metílico do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (composto 353)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando éster metílico do ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (1,0 mmol) e o composto 439 (0,5 mmol). Purificou-se por cromatografia rápida para se obter 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de uma espuma. 13C NMR (DMSO-dg) δ 194,2, 163,9, 162,4, 158, 8 (dd) , 155,7 (dd), 149, 6, 143, 7, 141,4, 139,8, 133,8, 133,7, 133,3, 131,9, 130, 6, 128,7, 127,5, 126, 5 (dd), 126, 0, 124,1 (dd), 121, 9, 114,8, 112 , 0 (dd) , 111, 9 , 105,0 (dd) , 52,1, 19,7.
Exemplo 254 Ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (composto 354) A uma suspensão do composto 349 (75 mg, 0,14 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se água (0,5 mL) e depois hidróxido de lítio (17 mg, 0,7 mmol). Agitou-se então a mistura ao refluxo durante 30 minutos. Tornou-se a mistura 201 de reacção ácida (pH = 5) por adição lenta de HC1 (1 N) e depois verteu-se numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,3, 165, 6, 162, 6, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 6, 140,7, 139, 9, 135, 8, 133,9, 133,8, 131,8, 131,0, 128,2, 127,0, 126,5 (dd), 126, 0, 124,0 (dd) , 122,6, 114,8, 112,1, 112,0 (dd) , 111,9, 110,8, 105,0 (dd) , 19,6.
Exemplo 255 Ácido 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzoilamino}-benzóico (composto 355)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 354, utilizando o composto 352 (0,5 mmol). Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. 13C NMR (DMSO-de) δ 194,3, 169, 9, 163,7, 158,8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 6, 140, 8, 140, 6, 140, 0, 134,0, 133,9, 133,8, 131,9, 131,7, 131,1, 128,5, 127,2, 126,6 (dd), 125, 9, 124,0 (dd) , 122,9, 119,9, 117,0, 114,9, 112,0 (dd) , 111,9, 105,0 (dd) , 19,6.
Preparação 136
Cloreto de 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-benzoílo (composto 536)
Preparou-se uma suspensão do composto 355 (68 mg, 0,13 mmol) em tolueno (2 mL) , adicionou-se cloreto de tionilo (19 pL, 0,26 mmol) e depois manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão 202 hipobárica para se obter o composto em epígrafe sem qualquer outra purificação.
Exemplo 256 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-[2-(2-hidroxi-etilcarbamoíl)-fenil]-4-metil-benzamida (composto 356) Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 120, utilizando 2-amino-etanol (0,26 mmol) e o composto 536 (0,13 mmol). Purificou- se por cromatografia rápida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma. 13C NMR (CDC13) δ 195,8, 169, 9, 164, 8, 159, 0 (dd) , 155,4 (dd) , 147,9, 142,2, 139,8, 139,5, 135,2, 133,6, 132,8, 132,2, 131,9, 129, 1, 128,9, 126,7, 124,5 (m), 124,1 (m) , 123,0, 121,5, 120,2, 116,4, 113,0, 111,6 (dd) , 104,9 (dd), 61,8, 42,5, 20, 5.
Exemplo 257 (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (composto 357)
Preparou-se uma solução do composto 353 (124 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (2,0 mL) e 2-amino-etanol (0,50 mL), adicionou-se K2C03 (50 mg, 0,36 mmol) e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica e concentrou-se com gel de sílica sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia rápida, efectuando a eluição com misturas de MeOH/DCM, para se obter o composto em epígrafe. 13C NMR (DMSO-d6) δ 193, 8, 163,5, 161,5, 158,2 (dd) , 155,2 (dd), 149, 0, 141, 8, 140,5, 139, 3, 133,2, 133,2, 203 131,3, 130,5, 128,5, 127, 8, 127,1, 125, 9 (dd) , 125, 6, 123,6 (dd), 121,1, 114,3, 113,3, 111,4 (dd), 111,4, 104,5 (dd) , 58,8, 41,3, 19,2.
Preparação 137 3-(2-Cloro-4-nitro-benzoíl)-4-metil-benzonitrilo (composto 537)
Num frasco seco, introduziu-se 3-iodo-4-metil-benzonitrilo (5,15 g, 21,2 mmol), evaporou-se o frasco, depois carregou-se com árgon e repetiu-se este processo duas vezes. Adicionou-se THF anidro (15 mL) e arrefeceu-se a solução até -35°C; depois adicionou-se lentamente cloreto de isopropil-magnésio (10,6 mL, 2,0 M em éter dietilico, 21 mmol) ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura inferior a -35°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -35°C durante 30 minutos.
Adicionou-se, gota a gota, uma solução em THF de ZnCl2 (3,61 g, 26,5 mmol, 1,0 M) ao longo de 20 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 20 minutos; adicionou-se cloreto de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (4, 9 g, 22,3 mmol) e Cu(OAc)2 (85 mg, 0,42 mmol) e deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas, verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água, depois misturou-se e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro.
Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) a 1:6 e depois a 1:4, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 204
Preparação 138 3-(4-Amino-2-cloro-benzoí1)-4-metil-benzonitrilo (composto 538)
Preparou-se uma mistura do composto 537 (1,05 g, 3,49 mmol) e di-hidrato de cloreto de estanho (3,31 g, 17,46 mmol) em etanol absoluto (20 mL) e aqueceu-se ao refluxo. Decorridos 90 minutos, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de gelo/NaOH aquoso (7 N)/EtOAc. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc e depois com DCM. Combinou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo a 1:2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo.
Preparação 139 3-[2-Cloro-4-(4-flúor-2-metil-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzonitrilo (composto 539)
Num recipiente com uma rolha roscada (8 mL) , introduziu-se o composto 538 (100 mg, 0,37 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL), 2-bromo-5-flúor-tolueno (55 pL, 0,44 mmol), CS2CO3 (169 mg, 0,52 mmol), Pd2 (dba) 3 (9 mg, 0, 009 mmol), e rac-BINAP (9 mg, 0,014 mmol) . Fechou-se o tubo com uma rolha de borracha, fez-se passar árgon durante 5 minutos e depois agitou-se a 100°C durante 18 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois verteu-se numa mistura de água e de EtOAc. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com mais EtOAc. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. 205
Purificou-se o produto impuro por cromatografia, efectuando a eluição com EtOAc/éter de petróleo a 1:3, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um óleo castanho claro.
Exemplo 258 [2-Cloro-4-(4 — flúor-2-metil-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (composto 358) A um recipiente com uma rolha roscada equipado com um agitador magnético, adicionou-se o composto 539 (100 mg, 0,26 mmol) , TBAF ·H20 (41 mg, 0,13 mmol) e TMSN3 (105 pL, 0,80 mmol) e THF (0,3 mL) e aqueceu-se a mistura resultante sob agitação vigorosa a 85°C durante 18 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois verteu-se numa mistura de HC1 (1 N) e EtOAc. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia, efectuando a eluição com DCM/MeOH/CH3COOH a 100:2,5:0,25, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-d6) δ 193, 9, 159, 5 (d), 154,8, 151,1, 140,7, 139,4, 136,2 (d), 134,4, 134,3, 132,1, 128,5, 127,1 (d), 126,4, 124,7, 121,8, 117,4 (d), 114,1, 113,5 (d), 111,1, 19,5, 17,6.
Preparação 145 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(2-metil-5-tri-metilsilaniletinil-fenil)-metanona (composto 545)
Num recipiente com uma rolha roscada (8 mL) , introduziu-se trietilaminas desgaseifiçada anidra (4,0 mL) 206 e um agitador magnético, sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se o composto 495 (100 mg, 0,21 mmol) , Pd2 (dba) 3 (3,8 mg), trifenilfosfina (5,4 mg, 0,02 mmol), Cul (1 mg) e etinil-trimetil-silano (29 pL, 0,21 mmol) ao recipiente e aqueceu-se a mistura de reacção sob agitação vigorosa a 90°C durante 20 horas. Filtrou-se a mistura de reacção arrefecida através de Decalite e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 até 10:90), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma.
Exemplo 262 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-etinil-2- metil-fenil)-metanona (composto 362)
Preparou-se uma mistura do composto 545 (36 mg, 0, 08 mmol) e K2CO3 (17 mg, 0,13 mmol) em metanol (3,0 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida de gradiente contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 até 20:80), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma. 13C NMR (CDCI3) δ 195,4, 159, 2 (dd) , 155,5 (dd) , 147, 8, 139, 3, 138,8, 135,2, 134,2, 133, 5, 132, 9, 131,5, 129, 2, 124,3 (dd) , 119,4, 116,2, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 82, 9, 20,4. 207
Exemplo 264
Hidrazida do ácido 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzóico (composto 364)
Preparou-se uma mistura do composto 423 (1,00 g, 2,4 mmol) e hidrato de hidrazida (1,17 mL, 24 mmol) em metanol (40 mL) e agitou-se ao refluxo durante 48 horas. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/água. Extraiu-se a fase aguosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida de gradiente continuo, utilizando como eluente MeOH/DCM (v:v = 5:95 até 10:90), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (CDC13) δ 195, 5, 167,8, 159,3 (dd) , 155,7 (dd), 148,3, 142,0, 139, 7, 135, 3, 133, 7, 131,8, 129, 9, 129, 0, 128, 6, 127,7, 124, 6 (dd) , 124,2 (dd) , 116,1, 112,8, 111,6 (dd), 105,0 (dd), 20,4.
Exemplo 265
Semicarbazida de 1-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoíl}-4-etil-3-tio (composto 365)
Num recipiente de rolha roscada (8 mL) , introduziu-se isotiocianato de etano (69 pL, 0,79 mmol), composto 364 (300 mg, 0,72 mmol), metanol (6 mL) e um agitador magnético. Aqueceu-se a mistura de reacção sob agitação a 95°C durante 3 horas. Filtrou-se a mistura de reacção arrefecida através de Decalite e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente THF/éter de petróleo a 2:3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,6, 181,3, 165, 0, 158, 8 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 5, 140,3, 139,4 208 133, 8, 133, 8, 130, 9, 129, 9, 129, 7, 127,7, 126, 6 (dd) , 126, 2, 124,1 (dd), 114,8, 112,0 (dd), 111,7, 105,0 (dd) , 38,4, 19,6, 14,4.
Exemplo 266 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(5-etilamino-[1,3,5]tiadiazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (composto 366) Preparou-se uma mistura do composto 365 (122 mg, 0,24 mmol) e P0C13 (29 pL, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) e agitou-se a 95°C durante 20 horas. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de EtOAc/solução aquosa saturada de NaHC03. Extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Combinou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCp), filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida de gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 20:80 até 50:50), para se obter o composto em epigrafe com 0 aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (DMSO -d6) δ 194,4, 168,3, 158,8 (dd) , 155,8 (dd), 154,7, 149, 5, 139, 9, 137,9, 133,8, 133, 7, 131,9, 128,4, 126,5 (dd) , 126,2, 125,7, 124,1 (dd) , 114,8, 112,0 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 39,6, 19,5, 14,1.
Preparação 146 3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzonitrilo (composto 546)
Num frasco, introduziu-se o composto 538 (500 mg, 1,85 mmol) em tolueno (10 mL), l-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,25 mL, 2,22 mmol), CS2CO3 (841 mg, 2,59 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol) e 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (32 mg, 0,056 mmol). Fez-se passar árgon através do frasco 209 durante 5 minutos, fechou-se e depois aqueceu-se lentamente até 120°C. Agitou-se o recipiente de reacção a 120°C durante 24 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois filtrou-se através de Decalite. Concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida de gradiente continuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 15:85 até 33:67), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma castanha.
Exemplo 267 [2-Cloro-4-(4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (composto 367)
Efectuou-se a reacção de um modo idêntico ao descrito para a preparação do composto 358, utilizando o composto 546 (0,84 mmol) como nitrilo. Purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (DMSO-de) δ 194,2, 171,9, 158,9 (dd) , 155,8 (dd) , 149, 7, 140,3, 139, 7, 134,0, 133, 9, 132,2, 128,7, 126,6, 126,0, 124,0 (dd), 121,7, 114,8, 112,0 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 19,6.
Exemplo 268 Éster etílico do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (composto 368) Preparou-se uma solução de etoxicarbonil-acetato de potássio (136 mg, 0,80 mmol) em EtOAc (1,25 mL) e arrefeceu-se até 0 °C em banho de gelo. Adicionou-se trietilamina (279 pL, 2,0 mmol) e cloreto de magnésio anidro (91 mg, 0, 96 mmo1) à solução e agitou-se a mistura a 210 35°C durante 7 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se uma solução do composto 439 (230 mg, 0,57 mmol) em EtOAc (1 mL). Aumentou-se a temperatura até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se lentamente HC1 aquoso (1,5 mL, a 12%). Separou-se a fase aquosa e lavou-se com EtOAc (10 mL) . Combinou-se a fase orgânica, lavou-se com HC1 aquoso (5 mL, a 12%), com uma solução aquosa de NaHC03 (5 mL, a 50%), com água (5 mL) e com salmoura (5 mL), depois secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, utilizando como eluente DCM/éter de petróleo a 2:3 e depois com éter dietilico/éter de petróleo a 1:2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. 13C NMR (CDC13) δ 195, 2, 191, 6, 167,3, 159, 3 (dd) , 155,6 (dd) , 148,2, 144,2, 139, 9, 135, 4, 133, 7, 133, 6, 131, 9, 130,5, 129,2, 128,7, 124,6 (d), 124,2 (dd), 116,2, 112,9, 111,7 (dd) , 105,0 (t) , 61,5, 46, 0, 20,7, 14, 1.
Exemplo 269 [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenill-metanona (composto 369) A uma suspensão do composto 115 (400 mg, 0,90 mmol) em DCM (4,0 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (229 pL, 3,15 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se gelo fundente à mistura de reacção e depois EtOAc. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida de gradiente 211 contínuo, utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 5:95 até 40:60), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma. 13C NMR (CDC13) δ 195, 6, 164, 0, 159, 2 (dd) , 155,5 (dd) , 147, 9, 141,4, 139, 5, 135,3, 133,7, 131,5, 130,2, 129, 1, 128, 9, 125,2, 124,3 (m) , 116,2, 112,8, 111,6 (dd) , 105,0 (dd) , 67,7, 54, 9, 20, 5. 212
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição wo 9832730 A [0002] [0077] wo 0105746 A [0002] [0077] wo 0105749 A [0002] [0077] wo 0105751 A [0002] [0077] wo 0105744 A [0002] wo 0245752 A [0002] wo 0105745 A [0002] [0077] wo 0142189 A [0002] [0077] wo 02075447 A [0002] wo 0190074 A [0002] wo 02083622 A [0002] GB 1490852 A [0027] wo 03018535 1 A [0048] us 60434798 B [0049] [0086]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Man-Made Text. índia, 1987, vol. 30 (6), 275-6 [0003] • Man-Made Text. índia, 1986, vol. 29 (5), 224-30 [0003] • Man-Made Text. índia, 1985, vol. 28 (11), 425, 427-9431 [0003] 213 • JC Lee et al. Immunopharmacology, 2000, vol. 47, 185-201 [0028] • Specific Inhibitors of ρ38 MAP kinase. PR Young. Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Câncer and Other Diseases. Humana Press, Inc, [0028] ♦ S Nakada et al. Anticancer Research, 2001, vol. 21 (IA), 167-171 [0028] • C Denkert et al. Câncer Letters, 2003, vol. 195(1), 101-109 [0028] ♦ R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. VCH, 1989 [0057] ♦ Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Mack Publishing Company, 1995 [0060]
Lisboa 30/08/2010.

Claims (38)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural I
em que o símbolo Ri representa um grupo halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , alcoxi (C4-C4) , alquil (C4-C4)-tio, alquil (C4-C6)-amino, alcoxi (C4-C4) -carbonilo, ciano, -CONH2 ou nitro; o símbolo R2 representa um grupo halogéneo, amino, alquilo (C4-C4) ou nitro; o símbolo R3 representa um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo (C4-C4) ou alcoxi (C4-C4) ; o símbolo R4 representa um átomo de flúor; um dos símbolos R5 e R6 representa -COOH, -C(0)NH0H, -C(0)NHNH2, Y2R9, Y2R9Y3Rio, alquil (C4-C6)-Y2R9, alquil (C4-C6)-Y2R9Y3R10/· alcenil (C2-C6) -Y2R9, alcenil (C2—Cê)-Y2R9Y3Rio, Ú2R9- alquil (Ci-C6)-Y3R10/ Y2R9~alcenil (C2-C6)-Y3R10, carbociclil (C3-C42)-Y2R9, carbociclil (C3-C42)-Y2R9Y3Rio, heterociclil (C4-Ci2) -Y2R9, heterociclil (C4-Ci2)-Y2R9Y3Rio, carbociclil (C3-C42)- alquil (Ci-C6) -Y2R9, carbociclil (C3-Ci2) -alquil (Ci-C6) -Y2R9- Y3R10, heterociclil (C4-Ci2)-alquil (Ci-C6)-Y2R9/· heterociclil-(Ci-C42) -alquil (C4-C6) -Y2R9Y3R10, carbociclil (C3-C42) - heterociclil (C4-Ci2) -alquil (Ci-C6) -Y3R10, alquil (C4-C6) -Y3R10, 2 heterociclil (C1-C22) -alquilo (C1-C10) , carbociclil (C3-C12) - alquilo (C1-C10) , alquil (C2-Ci0) -heterociclilo (C1-C12) , alquil-(C1-C10)-carbociclilo (C3-Ci2) , alquilo (C1-C10) , alcenilo (C2-C10) , alcinilo (C2-Cio) , carbociclilo (C3-Ci2) ou heterociclilo (Ci-Ci2) , em que cada um deles é facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7, e o outro representa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo(C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquil (C1-C4) -tio, alquil (C1 — C6)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, ciano, -CONH2 ou nitro; desde que no caso de o símbolo R5 ou R6 representar fenilo, alquilo (C1-C5) ou alcenilo (C2-C3) , então o referido símbolo Rs ou R6 é substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7 (excepto três átomos de flúor no caso de o símbolo R5 ou R6 ser metilo), o símbolo R7 representa um grupo halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo(C1-C4), hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (C1-C4) , alquil (C1-C4)-tio, alquil (Ci-C6)-amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, trialquil (C7-Cg)-amónio associado a um anião, ciano, azido, nitro, -S(0)2NH2, -S(0)2NRaRb, -S(0)2R, -COOH, -CONH2, -NRaC(0)R', -CONHR' ou -CONRR' , em que os símbolos R e R' representam grupos iguais ou diferentes e cada um deles representa hidrogénio ou alquilo (Ci~C3) ; cada um dos símbolos Ra, Rb e Rc representa um grupo igual ou diferente, seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C8) , heterociclilo (Ci~Ci2) ou arilo, sendo cada um dos grupos alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , 3 alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C8) , heterociclilo (C1-C12) ou arilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7; o símbolo Y2 representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NRa-, -NRaC (0)NRb-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRa0-, -C (0) -NRaC (0)0-, -NRaS (0) 2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C (0) NRaNRbC (S) NRC-, -C (0) NRaNRb- OU -S (0) 2NRa-; o símbolo R9 representa alquil(Ci-Ci0)-heterociclilo (Ci-Ci2) , alquil (Ci-Ci0) -carbociclilo (C3-Ci2) , alquilo (Ci-Cio) , alcenilo (C2-Ci0) , alcinilo (C2-Ci0) , carbociclilo (C3-C12) , heterociclilo (Ci-C12) , carbociclil (C3-C12) -alquilo (C1-C10) , heterociclilo (C1-C12) -alquilo (C1-C10) , carbociclilo (C3-C6)-alcenilo (Ci-C6) ou carbociclil (C3-C6) -alcinilo (02-06) , em que cada um deles é facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7, desde que no caso de o símbolo Y2 representar -0-, —NRa—, -S- ou -C(0)0- e o símbolo R9 representar alquilo(Ci-Ce) , então o referido grupo alquilo (Ci-C6) é substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7; o símbolo Y3 representa -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NRa-, -NRaC (0) NRb-, -NRaC (0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRa0-, -C (0)-, -NRaC(0)0-, -NRaS (0) 2~r -0C(0)- ou -C(0)0-; o símbolo Rio representa alquil (C!-C10) -heterociclilo (C!-C12) , alquilo (C1-C10)-carbociclilo (C3-Ci2) , alquilo-(Ci-C10), alcenilo (C2-Cio) , alcinilo (C2-C10) , carbociclilo-(C3-C12) ou heterociclilo (Ci-Ci2) , em que cada um deles é facultativamente substituído com um ou vários substituintes, iguais ou diferentes, representados pelo símbolo R7; 4 ou, no caso de um dos símbolos R5 ou R6 representar o grupo -C (0) NRaR9, então os símbolos Ra e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel heterocíclico(C1-C12) que compreende facultativamente um ou vários heteroátomos suplementares seleccionados entre o conjunto constituído por 0, S e N, facultativamente substituído com um ou vários substituintes representados pelo símbolo R7; ou um seu sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa halogéneo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) ou nitro.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo Ri representa metilo, etilo, etoxi, bromo, flúor ou cloro.
4. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o símbolo R2 representa metilo, etilo, nitro, bromo, flúor ou cloro.
5. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo R3 representa hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor ou cloro.
6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o símbolo R3 representa um substituinte. 5
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o símbolo R3 está na posição meta em relação ao símbolo FU e na posição para em relação a -NH ou em que o símbolo R3 está na posição meta em relação ao símbolo R4 e na posição orto em relação a -NH ou em que o símbolo R3 está na posição orto em relação ao símbolo R4 e na posição meta em relação a -NH.
8. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, em que o símbolo R3 representa flúor.
9. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, em que o símbolo R7 representa halogéneo, hidroxi, amino, -S(0)2CH3, trifluorometilo, ciano, hidroxialquilo(Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -tio, alquil (C1-C4) -amino, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, -COOH, -COONH2, -S(0)2NH2, azido, -C0NHR' ou -C0NRR', em que os símbolos R e R' possuem as significações definidas na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo R7 representa metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino, etilamino, amino, -COOH, flúor, cloro, bromo, -CONH2, -S (0) 2NH2, azido, metiltio, -S(0)2CH3, trif luorometilo, ciano ou hidroximetilo.
11. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, em que um dos símbolos R5 ou R5 representa Y2R9, alquil (C1-C4)-Y2R9, Y2R9Y3R10, alquil (C4-C4)-Y2R9Y3R10, alcenil (C2-C4)-Y2R9, alcenil (C2-C4)-Y2R9Y3R1CU Y2R9-alquil (C4- 6 C4)-Y3Rio, Y2R9-alcenil (C2-C4)-Y3Ri0, heterociclil (Ci-C6) -alquil (C1-C4) -Y2R9, alquil (C1-C4) -heterociclilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4) -carbociclilo (C3-C6) , carbociclil (C3-C6) - alquilo (Ci-C4) , alquilo (Ci~C4) substituído com R7, alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C6) , heterociclilo (Ci-C6) , -COOH, -C(0)NH0H ou C(0)NHNH2, e o outro representa hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci-C4) ou alcoxi (C1-C4) .
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o símbolo R5 representa Y2R9, alquil (Ci-C4)-Y2R9, Y2R9Y3Ricu alquil (Ci-C4)-Y2R9Y3Rio, alcenil (C2-C4)-Y2R9, alcenil (C2-C4) -Y2R9Y3Rio, Y2R9—alquil (Ci—C4)—Y3Rio, Y2R9—alcenil (C2—C4)—Y3Rio, heterociclil (Ci-C6) -alquil (Ci-C4) -Y2R9, alquil (Ci-C4) - heterociclilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4) -carbociclilo (C3-Ce) , carbociclil (C3-C6)-alquilo (Ci-C4) , alquilo (C1-C4) substituído com R7, alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C6), heterociclilo (Ci-C6) , -COOH, -C(0)NH0H ou C (0) NHNH2 e o símbolo Rg representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) .
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que um dos símbolos R5 e R6 representa Y2R9, Y2R9Y3Rio, fenilo, metilfenilo, propenilo, metil-Y2R9, tetrazol, etinilo, triazol, tiadiazol, di-hidrooxazol, -COOH, -C(0)NH0H ou C(0)NHNH2, e o outro símbolo representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou metoxi.
14. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, em que o símbolo R6 representa hidrogénio. 7
15. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 ou 13, em que o símbolo R5 representa hidrogénio.
16. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, em que o símbolo Y2 representa -0-NRa-, -NRaC (0) NRb-, -NRaC (0) -, -C(0)NRa-, -C(0)NRa0-, -C (0)-, -NRaC(0)0-, -NRaS (0) 2-, -C(0)NRaNRb- ou -S(0)2NRa-.
17. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, em que o símbolo Y3 representa -0-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C (0) -, -C(0)0- ou -NRaC(0)0-.
18. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17, em que o símbolo Rg representa alquilo (C4-C4) -heterociclilo (Ci-C6) , alquil (C1-C4) -carbociclilo- (C3-C6) , alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C4) , alcinilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-C40) , heterociclilo (C4-C6) , carbociclilo (C3-C6) -alquilo (C4-C6) , heterociclilo (C4-C6) -alquilo (C4-C6) , carbociclilo (C3-C6)-alcenilo (C2-C4) ou carbociclilo (C3-C6)-alcinilo (C2-C4) .
19. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18, em que o símbolo Rg representa heterociclilo(C4-C4) , alquilo (C4-C6) , alquil (C4-C3) -heterociclilo (C4-C5) , carbociclilo (C6-Ci0) , alquil (C4-C3) -carbociclilo (C6) , alcenilo (C3) , carbociclil (C6) -alquilo (C4) , carbociclilo (C6)-alcenilo (C3) ou carbociclil (C6) -alcinilo (C2) .
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que o símbolo Rg representa morfolinilo, propilmorfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc- hexilo, butilo, isobutilo, hexilo, isopropilo, dimetilpropilo, metiltetra-hidrofuranilo, metilpiridinilo, etil-piperazinilo, ciclo-hexilo, propiloxopirrolidinilo, benzilo, metilciclo-hexilo, propilfenilo, etilmorfolinilo, alilo, etilfuranilo, fenilo, metildioxoimidazolidinilo, dioxo-hexa-hidropirimidinilo, tiazolilo, metilfenilo, etilfenilo, metildioxolanilo, metiltiazolilo, propenil-fenilo, metilfuranilo, tiofenilo, tetra-hidropiranilo ou etinilfenilo.
21. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 20, em que o símbolo Ri0 representa alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , carbociclilo (C3-Ce) ou heterociclilo (Ci-Cõ) ·
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o símbolo Rio representa metilo, etilo, metacrilo, terc-butilo, tetra-hidropiranilo ou etenilo.
23. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22, em que o referido heterociclo ou heterociclilo contém um ou dois átomos de oxigénio ou um átomo de enxofre e/ou até dois átomos de azoto, ou três ou quatro átomos de azoto, em que um ou dois fragmentos CH2 do anel são facultativamente substituídos por um ou dois fragmentos —C(0)—, respectivamente.
24. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 23, em que os símbolos Ra, Rb ou Rc representam independentemente hidrogénio, metilo, etilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxietilo. 9
25. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por 3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida (composto 115), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 120), 3 - [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4,N-dimetil-benzamida (composto 121), éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 122), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acético (composto 123), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzamida (composto 124), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-Z-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexil-4-metil-benzamida (composto 125), 3- [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-etil- 4- metil-benzamida (composto 126) , 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(6-hidroxi-hexil)-4-metil-benzamida (composto 127), 3-[2-cloro-4- (4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isopropil-4-metil-benzamida (composto 128) , 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isobutil-4-metil-benzamida (composto 129), 3 - [2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-dimetil-propil)-4-metil-benzamida (composto 130), 3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 131), 10 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-[3-(2-oxo-pirrolidina-l-il)-propil]-benzamida (composto 132) , 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida (composto 133), éster 2 —{3—[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)- benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-etílico do ácido 2-metil-acrílico (composto 134), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-cis-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-4-metil-benzamida (composto 135), 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-N-trans-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-4-metil-benzamida (composto 136), éster terc-butílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-etil)-carbâmico (composto 137), N-(2-amino-etil)-3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 138), ácido (2-{3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)- benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 139) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 140), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2— diflúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 141), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 142), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 143), N-carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-benzamida (composto 144), 11 N-carbamoilmetil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzamida (composto 145), N-benzil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 146), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-flúor-etil)-4-metil-benzamida (composto 147), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida (composto 148), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-etil-4-metil-benzamida (composto 149), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-ciclo-hexilmetil-4-metil-benzamida (composto 150), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-N-(2-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 151), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 152), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(1-hidroximetil-propil)-4-metil-benzamida (composto 153), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-benzamida (composto 154), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (composto 155), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida (composto 156), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil)-4-metil-benzamida (composto 157), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoil]-4-metil-benzoilamino}-acético (composto 158) , 12 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(4-hidroxi-butil)-4-metil-benzamida (composto 159), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-benzamida (composto 160) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(3-fenil-propil)-benzamida (composto 161), (R)-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(1-hidroximetil-3-metil-butil)-4-metil-benzamida (composto 162) , 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-isopropil- 4- metil-benzamida (composto 164), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexil-4-metil-benzamida (composto 165) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,2-diflúor-etil)-4-metil-benzamida (composto 166), éster metílico do ácido 5-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-4-oxo-pentanóico (composto 167), N-[(2-carbamoíl-etilcarbamoíl)-metil]-3-[2-cloro-4-(2,4-di-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 168) , éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 169), N-alil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 170), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-sulfamoíl-etil)-benzamida (composto 171), N-(2-acetilamino-etil)-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl] -4-metil-benzamida (composto 172), 13 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 173), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-flúor-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 174), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 175), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metoxi-benzamida (composto 176), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N-fenetil-benzamida (composto 177), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 178) , 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N-(2-morfolina-4-il-etil)-benzamida (composto 179), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 180), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (composto 181), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metoxi-benzoilamino}-acético (composto 182) , éster etílico do ácido (2-{3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metoxi-benzoilamino}-acetilamino)-acético (composto 183), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida (composto 184), 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida (composto 185), 14 4-cloro-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (composto 204), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-3-metoxi-propionamida (composto 241), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-propionamida (composto 242), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida (composto 243), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-morfolina-4-il-propionamida (composto 244), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-hidroxi-propionamida (composto 245), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-furano-2-il-propionamida (composto 246), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-2-hidroxi-benzamida (composto 247), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-2-(2,5-dioxo-imidazolidina-4-il)-acetamida (composto 248) , {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-amida do ácido 2,6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carboxílico (composto 249), éster 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenilcarbamoí1}-etílico do ácido acrílico (composto 250) , N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-metilsulfanil-propionamida (composto 251), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-metano-sulfonil-propionamida (composto 252), {3 - [2-cloro-4 - (2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-amida do ácido etano-sulfónico (composto 253), 15 Ν-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-4-metoxi-benzeno-sulfonamida (composto 254), N- (5 —{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenilsulfamoíl}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (composto 255), 5-acetil-2-cloro-N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-benzeno-sulfonamida (composto 256), {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-meti1-fenil}-amida do ácido naftaleno-sulfónico (composto 257), N-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-C-fenil-metano-sulfonamida (composto 258), éster 2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureído)-etílico do ácido 2-metil-acrílico (composto 259), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (composto 260), éster etílico do ácido (3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureído)-acético (composto 261) , 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-ureia (composto 262), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia (composto 263), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-propil-ureia (composto 264), éster etílico do ácido 3-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureído)-propiónico (composto 265) , 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-ciclo-hexil-ureia (composto 266), 16 l-alil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4 metil-fenil}-ureia (composto 267), 1-benzi1-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1] 4-metil-fenil}-ureia (composto 268), l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-fenil } -3-etil-ureia (composto 269), 1—{3—[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-fenil-ureia (composto 270), 1-butil-3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureia (composto 271), l-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil } -3-fenetil-ureia (composto 272), éster etílico do ácido 2-(3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor fenil-amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-ureído)-benzóico (composto 273), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-3-(3-ciano-f enil)-ureia (composto 274), 1—{3—[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil }-3-isopropil-ureia (composto 275), 1—{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-fenil }-3-(4-metoxi-fenil)-ureia (composto 276), éster benzílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 277), éster alílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-benzoíl]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 278), éster etílico do ácido {3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-benzoí1]-4-metil-fenil}-carbâmico (composto 279), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-butilamino)-2-metil-fenil]-metanona (composto 281), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-metil-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 282), 17 [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3'-hidroxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 283), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(4'-metoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 284), N-{3'-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4' -metil-bifenil-3-il}-acetamida (composto 285), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(4-meti1-3Λ-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-metanona (composto 286), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3',4', 5' -trifluoro-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (composto 288), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(3',4'-dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il)-metanona (289), 3'-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4'-metil-bif enil-3-carbonitrilo (composto 290), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 291), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-morfolina-4-il-etil)-benzeno-sulfonamida (composto 292), N-alil-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 293), N- (2 —{3 —[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzeno-sulfonilamino}-etil)-acetamida (composto 294) , 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-propil-benzeno-sulfonamida (composto 295), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 296), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-metoxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (composto 297), [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 306), 18 [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 307), [2-amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 308), [4- (2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 309), [2-amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 310), [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,2-dimetil [1.3] dioxolano-4-ilmetoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 311) , [4-(2,4-diflúor-fenilamino)-2-nitro-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 312), [2-amino-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-metil-fenil]-metanona (composto 313), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-flúor-5-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (composto 314), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,2-dimetil [1.3] dioxolano-4-ilmetoxi)-2-flúor-fenil]-metanona (composto 315) , [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-2-flúor-fenil]-metanona (composto 316), [2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-metanona (composto 328), (±)-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-cloro-5-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-fenil]-metanona (composto 329), [5-(3-bromo-propoxi)-2-cloro-fenil]-[2-cloro-4-(2, 6-di-flúor-fenilamino)-fenil]-metanona (composto 330), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil 2-metil-fenil)-metanona (composto 331), 19 [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-clorometil-2 metil-fenil)-metanona (composto 332), (5-azidometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-fenil]-metanona (composto 333), (5-aminometil-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenil amino)-fenil]-metanona (composto 334), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-hidroximetil 2- metoxi-fenil)-metanona (composto 335), éster 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4 metoxi-benzilico do ácido acético (composto 336), N-terc-butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metoxi-benzamida (composto 337), 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-metoxi-4-metil-benzamida (composto 338), N-butoxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzamida (composto 339), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-ciclo-hexilmetoxi-4-metil-benzamida (composto 340), 3- [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-benzamida (composto 341), N-benziloxi-3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl] 4- metil-benzamida (composto 342), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(4-metoxi benziloxi)-4-metil-benzamida (composto 343), Ν',Ν'-dimetil-hidrazida do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzóico (composto 344), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-N-morfolina-4-il-benzamida (composto 345), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-hidroxi-4 metil-benzamida (composto 346), 20 4-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (composto 347), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(3-hidroxi-propenil)-2-metil-fenil]-metanona (composto 348), éster metilico do ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (composto 349), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-furano-2-ilmetil-4-metil-benzamida (composto 350), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-(3-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (composto 351), éster metilico do ácido 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-benzóico (composto 352) , éster metilico do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (composto 353), ácido 4-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-3-carboxílico (composto 354), ácido 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-benzóico (composto 355), 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-N-[2-(2-hidroxi-etilcarbamoí1)-fenil]-4-metil-benzamida (composto 356) , (2-hidroxietil)-amida do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-di-flúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzoilamino}-tiofeno-2-carboxílico (composto 357), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-(5-etinil-2-metil-fenil)-metanona (composto 362), hidrazida do ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoíl]-4-metil-benzóico (composto 364), 21 semicarbazida de 1-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoí1]-4-metil-benzoí1}-4-etil-3-tio (composto 365), [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(5-etilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (composto 366) , [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanona (composto 367), éster etilico do ácido 3-{3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino) -benzoil]-4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (composto 368) , [2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-fenil]-[5-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-metanona (composto 369), ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoil]-4- metilbenzóico (composto 424) , éster 2-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluorofenilamino)-benzoil ] -4-metilbenzoilamino}-etílico do ácido 2-metilacrilico (composto 425), ácido 3-[2-cloro-4-(4-cloro-2-flúor-fenilamino)-benzoil]-4-metil-benzóico (composto 432), ácido 3-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4- metoxi-benzóico (composto 437), ácido 3-[2-cloro-4-(2,6-diflúor-fenilamino)-benzoil]-4- metoxi-benzóico (composto 443).
26. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável em conjunto com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. Composto de acordo com a reivindicação 2 6 que compreende ainda um outro componente activo seleccionado 22 entre o conjunto constituído por glucocorticóides, análogos de vitamina D, anti-histamínicos, antagonistas do factor de activação de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adrenérgicos, inibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sais de ouro, penicilamina, agentes para a redução do colestrol no soro, retinóides, sais de zinco e salicilazosulfapiridina.
28. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 utilizável como medicamento.
29. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 utilizável como agente anti-inflamatório ou agente anti-cancro.
30. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 utilizável para a prevenção, para o tratamento ou para a melhoria de doenças ou patologias oftálmicas.
31. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 para a produção de um medicamento para a profilaxia, para o tratamento ou para a melhoria de doenças ou patologias inflamatórias ou de doenças ou patologias oftálmicas.
32. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 para a produção de um medicamento para o tratamento ou para a melhoria de cancro. 23
33. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que o medicamento se destina à administração em conjunto com outro componente activo seleccionado entre o conjunto constituído por glucocorticóides, análogos de vitamina D, anti-histamínicos, antagonistas do factor de activação de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adrenérgicos, inibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sais de ouro, penicilamina, agentes para a redução do colestrol no soro, retinóides, sais de zinco e salicilazosulfapiridina.
34. Utilização de acordo com a reivindicação 31 ou 33, em que a doença ou patologia inflamatória é asma, alergia, artrite, artrite reumatóide, espondiloartrite, gota, aterosclerose, doença inflamatória do intestino crónica, doença de Crohn, inflamações neurológicas, doenças inflamatórias dos olhos, perturbações inflamatórias ou proliferativas da pele, psoríase, dermatite atópica, acne vulgar, uveíte, sépsis, choque séptico ou acne e osteoporose.
35. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que a doença oftálmica é a degeneração macular aguda ou a degeneração macular associada à idade.
36. Método para a preparação de um composto de fórmula estrutural I, 24
em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1, o qual compreende os passos seguintes a) transformar um composto de fórmula estrutural VI,
VI em que o símbolo Hal representa halogéneo e os símbolo Ri, Rs e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1, cada um dos quais é independentemente protegido ou não protegido, num intermediário organo-metálico; b) efectuar uma reacção de transmetalação do referido intermediário organo-metálico num intermediário organo-zinco; c) efectuar o acoplamento do referido intermediário organo-zinco com um halogeneto de ácido de fórmula estrutural V,
V em que o símbolo R2 possui as significações definidas na reivindicação 1, protegido ou não protegido, na presença de 25 um catalisador, para se obter um composto de fórmula estrutural IV, λ' \S. 5li 1 ^ RZ' R| NO„ δ IV em que os símbolos Ri, r2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, cada um dos quais é independentemente protegido ou não protegido; d) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R5 e R6 do composto de fórmula estrutural IV para se obter um outro composto de fórmula estrutural IV; e) efectuar a redução do composto de fórmula estrutural IV do passo c) ou d) numa amina de fórmula estrutural III,
em que os símbolos Ri, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; f) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R5 e Rô do composto de fórmula estrutural III para se obter um outro composto de fórmula estrutural III; 26 g) efectuar o acoplamento da amina de fórmula estrutural III do passo e) ou f) com um composto de fórmula estrutural II,
em que o símbolo L representa triflato ou halogéneo, os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido, para se obter um composto de fórmula estrutural I, em que os símbolos Ri, R2, R3,· R4, R5 e Rô possuem as significações definidas antes, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; h) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de Ri, R2, R3, R4, R5 e Rg do composto de fórmula estrutural I do passo g) para se obter um outro composto de fórmula estrutural I.
37. Método para a preparação de um composto de fórmula estrutural I
em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1, o qual compreende os passos seguintes a) transformar um composto de fórmula estrutural Vila 27η m
Vila em que o símbolo Hal representa halogéneo, o símbolo W representa halogéneo ou triflato e o símbolo R2 possui as significações definidas na reivindicação 1, o qual é protegido ou não protegido, num intermediário organo-metálico; b) efectuar uma reacção de transmetalação do referido intermediário organo-metálico num intermediário organo-zinco; c) efectuar o acoplamento do referido intermediário organo-zinco com um halogeneto de ácido de fórmula estrutural VIII, 0
6 VIU em que os símbolo Ri, R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1, em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido, na presença de um catalisador, para se obter um composto de fórmula estrutural Illa, O R
28 em que os símbolos W, Rlf R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes e em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; d) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de W, Ri, R2, R5 e R6 do composto de fórmula estrutural Illa para se obter um outro composto de fórmula estrutural Illa; e) efectuar o acoplamento do composto de fórmula estrutural III do passo c) ou d) com uma amina de fórmula estrutural lia,
em que os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido, para se obter um composto de fórmula estrutural I; em que os símbolos R4, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas antes e em que cada um deles é independentemente protegido ou não protegido; f) facultativamente, transformar, proteger ou desproteger um ou vários substituintes ou grupos funcionais de R4, R2, R3, R4, R5 e R6 do composto de fórmula estrutural I do passo e) para se obter um outro composto de fórmula estrutural I. 29
38. Método de acordo com a reivindicação 40 ou 41, em que o acoplamento no passo c) é efectuado na presença de um sal de cobre. Lisboa, 30/08/2010.
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