JP4939216B2 - 新規アミノベンゾフェノン化合物 - Google Patents

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    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description

本発明は、新規アミノベンゾフェノンおよび医療におけるその使用に関する。
アミノベンゾフェノンは、科学および特許文献により、よく知られている。すなわち、WO 98／32730、WO 01／05746、WO 01／05749、WO 01／05751、WO 01／05744およびWO 01／05745は全て、フェニル環Cがアミン誘導体によって置換されている下記の共通の核構造を有する化合物を開示している：
Figure 0004939216
さらに、WO 01／42189およびWO 02／076447は、同様の構造を有するが、フェニル環Cに窒素置換基を有さない化合物を開示している。最後に、WO 01／90074およびWO 02／083622は、フェニル環AおよびCがそれぞれ複素環で置き替えられている化合物を開示している。これらの特許出願の化合物は、インビトロでインターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）分泌の有効な阻害剤であることが示されており、該化合物は、サイトカインの産生が病因に関係している炎症性疾患の治療に潜在的に有効である。アミノベンゾフェノンは、p38 MAPキナーゼを阻害し、それによりIL-1βおよびTNF-αの産生を阻害することによって作用を発揮する考えられる。
繊維製品用の染料として有用な、構造的に関連したアミノベンゾフェノンの製造が、下記に記載されている：Man-Made Text. India （1987）, 30（6）, 275-6、Man-Made Text. India （1986）, 29（5）, 224-30、およびMan-Made Text. India（1985）, 28（11）, 425, 427-9, 431。
驚くべきことに、新規ベンゾフェノン誘導体は、インターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）の分泌をインビトロおよびインビボで強力に抑制し、それ故、前炎症性サイトカインの分泌および調節が発病に関与する炎症性疾患および他の症状の治療および／または予防に有効であり得ることがわかった。本発明のアミノベンゾフェノン誘導体は、MAPキナーゼ、とりわけp38 MAPキナーゼ（前炎症性サイトカインの産生を導くシグナル伝達経路の重要な要素であるストレス活性化タンパク質）の阻害またはダウンレギュレーションによって、抗炎症作用を発揮することがわかった。
本発明のアミノベンゾフェノン誘導体はさらに、癌または眼疾患または症状の処置にも有用であり得る。
すなわち本発明は、一般式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはエステルに関する：
Figure 0004939216
［式中、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~6アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、シアノ、-CONH2またはニトロであり；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~6アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、シアノ、-CONH2、フェニルまたはニトロであり；
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルコキシカルボニルから成る群から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
R4は、水素、ハロゲン、ニトロ、R8またはY1R8であり；
Y1は、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-C（O）O-、-NRaC（O）O-、-S（O）2NRa-、-NRaS（O）2-であり；
Ra、RbおよびRcは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~8カルボシクリル、C1~12ヘテロシクリルまたはアリールを表し；C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~8カルボシクリル、C1~12ヘテロシクリルまたはアリールは、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
R8は、水素、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリルまたはC1~12ヘテロシクリルであり；C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリルまたはC1~12ヘテロシクリルは、それぞれ R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で任意に置換されていてもよく；
R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C1~4アルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~6アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、陰イオンと結合したC1~9トリアルキルアンモニウム、シアノ、アジド、ニトロ、-S（O）2NH2、-S（O）2NRaRb、-S（O）2R、-COOH、-CONH2、-NRaC（O）R'、-CONHR'または-CONRR'であり；ここで、RおよびR'は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素またはC1~3アルキルを表し；
R5およびR6の1つは、-COOH、-C（O）NHOH、-C（O）NHNH2、Y2R9、Y2R9Y3R10、C1~6アルキル-Y2R9、C1~6アルキル-Y2R9Y3R10、C2~6アルケニル-Y2R9、C2~6アルケニル-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1~6アルキル-Y3R10、Y2R9-C2~6アルケニル-Y3R10、C3~12カルボシクリル-Y2R9、C3~12カルボシクリル-Y2R9Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-Y2R9、C1~12ヘテロシクリル-Y2R9Y3R10、C3~12カルボシクリル-C1~6アルキル-Y2R9、C3~12カルボシクリル-C1~6アルキル-Y2R9Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-C1~6アルキル-Y2R9、C1~12ヘテロシクリル-C1~6アルキル-Y2R9Y3R10、C3~12カルボシクリル-C1~6アルキル-Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-C1~6アルキル-Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-C1~10アルキル、C3~12カルボシクリル-C1~10アルキル、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリルまたはC1~12ヘテロシクリルであり、それらは、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~6アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、シアノ、-CONH2またはニトロであり；
但し、R5またはR6が、フェニル、C1~5アルキルまたはC2~3アルケニルである場合、該R5またはR6は、R7（R5またはR6がメチルである場合、3個の弗素を除く）またはY1R8で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されているものとし；
さらに但し、R5またはR6が-COOHである場合、Y1は、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-または-NRaC（O）O-であることはできず、R3またはR4はニトロであることはできないものとし；
さらに但し、R2が水素である場合、R5またはR6の1つは、水素でないか、または任意に置換されていてもよい（C3~18ヘテロシクリル、C1~7アルキル、C2~7アルケニル、C2~7アルキニルまたはC1~7アルコキシ）であるものとし；
Y2は、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-NRaC（O）O-、-NRaS（O）2-、-OC（O）-、-C（O）O-、-C（O）NRaNRbC（S）NRc-、-C（O）NRaNRb-または-S（O）2NRa-であり；
R9は、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリル、C1~12ヘテロシクリル、C3~12カルボシクリル-C1~10アルキル、またはC1~12ヘテロシクリル-C1~10アルキル、C3~6カルボシクリル-C1~6アルケニル、C3~6カルボシクリル-C2~6アルキニルであり、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
但し、Y2が、-O-、-NRa-、-S-または-C（O）O-であり、R9がC1~6アルキルである場合、該C1~6アルキルは、R7またはY3R10で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されているものとし；
Y3は、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-NRaC（O）O-、-NRaS（O）2-、-OC（O）-または-C（O）O-であり；
R10は、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリルまたはC1~12ヘテロシクリルであり、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
または、R5およびR6の1つが基-C（O）NRaR9であれば、RaおよびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1~12複素環を形成し、該環は、O、SおよびNから成る群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、R7で表される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］。
他の態様において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはエステルを、医薬的に許容される添加剤または賦形剤と共に含んで成る医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、炎症性疾患または症状、または眼疾患または症状を、予防、治療または改善する方法に関し、該方法は、それを必要とする患者に有効量の式Iの化合物を投与することを含んで成る。
他の態様において、本発明は、癌を処置または改善する方法に関し、該方法は、それを必要とする患者に有効量の式Iの化合物を投与することを含んで成る。
さらに他の態様において、本発明は、炎症性疾患または症状、または眼疾患または症状を、予防、治療または改善する薬剤の製造における、式Iの化合物の使用に関する。
さらに他の態様において、本発明は、癌を処置または改善する薬剤の製造における、式Iの化合物の使用に関する。
さらに他の態様において、本発明は、一般構造I：
Figure 0004939216
 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記のように定義される］
の化合物の製造法に関し、該方法は、下記の工程を含んで成る：
a） 一般構造VI：
Figure 0004939216
 ［式中、Halはハロゲンであり、R1、R5およびR6は前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
の化合物を有機金属中間体に変換し；
b） 該有機金属中間体を、有機亜鉛中間体に金属交換し；
c） 該有機亜鉛中間体を、触媒の存在下に、一般構造V：
Figure 0004939216
 ［式中、R2は前記のように定義され、保護されているかまたは保護されていない］
の酸ハロゲン化物にカップリングして、一般構造IV：
Figure 0004939216
 ［式中、R1、R2、R5およびR6は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
の化合物を得；
ｄ） 任意に、一般構造IVの化合物のR1、R2、R5およびR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般構造IVの他の化合物を得；
e） 工程c）またはd）の一般構造IVの化合物を還元して、一般構造III：
Figure 0004939216
 ［式中、R1、R2、R5およびR6は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
のアミンを得；
f） 任意に、一般構造IIIの化合物のR1、R2、R5およびR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般構造IIIの他の化合物を得；
g） 工程e）またはf）の一般構造IIIのアミンを、一般構造II：
Figure 0004939216
 ［式中、Lはトリフレートまたはハロゲンであり、R3およびR4は前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
の化合物にカップリングして、一般構造I［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のように定義され、それぞれ独立に保護されているかまたは保護されていない］の化合物を得；
h） 任意に、工程g）の一般構造Iの化合物のR1、R2、R3、R4、R5またはR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般構造Iの他の化合物を得る。
さらに他の態様において、本発明は、一般構造I：
Figure 0004939216
 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記のように定義される］
の化合物の製造法に関し、該方法は、下記の工程を含んで成る：
a） 一般構造VIIa：
Figure 0004939216
 ［式中、Halはハロゲンであり、Wはハロゲンまたはトリフレートであり、R2は前記のように定義され、保護されているかまたは保護されていない］
の化合物を有機金属中間体に変換し；
b） 該有機金属中間体を、有機亜鉛中間体に金属交換し；
c） 該有機亜鉛中間体を、触媒の存在下に、一般構造VIII：
Figure 0004939216
 ［式中、R1、R5およびR6は前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
の酸ハロゲン化物にカップリングして、一般構造IIIa：
Figure 0004939216
 ［式中、W、R1、R2、R5およびR6は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
の化合物を得；
ｄ） 任意に、一般構造IIIaの化合物のW、R1、R2、R5およびR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般構造IIIaの他の化合物を得；
e） 工程c）またはd）の一般構造IIIaの化合物を、一般構造IIa：
Figure 0004939216
 ［式中、R3およびR4は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
のアミンにカップリングして、一般構造I［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のように定義され、それぞれ独立に保護されているかまたは保護されていない］の化合物を得；
f） 任意に、工程e）の一般構造Iの化合物のR1、R2、R3、R4、R5またはR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般構造Iの他の化合物を得る。
定義
本明細書において、「アルキル」という用語は、炭素原子から水素原子を除去することによって直鎖または分岐鎖アルカンから誘導される一価の基を意味するものとする。アルキル鎖は、通例1〜10個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子を有する。該用語は、サブクラスの直鎖アルキル（n−アルキル）、第二級アルキルおよび第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
「アルコキシ」という用語は、式OR'［R'は前記に定義したアルキル基である］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味するものとする。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の水素原子がヒドロキシ基で置き替えられている前記に定義したアルキル基を意味するものとする。
「アルケニル」という用語は、通例2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子を有するモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味するものとする。
「アルキニル」という用語は、1〜5個の三重C−C結合を有する炭化水素基であって、アルキン鎖が、通例2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子を有するもの、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを意味するものとする。
「アルコキシカルボニル」という用語は、式−COOR'［R'は前記に定義したアルキルである］で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味するものとする。
「アリール」という用語は、炭素環式芳香環、特に5−または6−員環、任意に縮合した二環式環の基、例えばフェニルまたはナフチルを包含するものとする。
「ヘテロアリール」という用語は、複素環式芳香環、特にO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5−または6−員環、または1〜4個のヘテロ原子を有する任意に縮合した二環式環の基、例えば、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルを包含するものとする。
「カルボシクリル」という用語は、通例3〜12個の炭素原子、特に3〜8個の炭素原子を有する、飽和および不飽和の、場合により縮合した二環式の、炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル；またはC3~12シクロアルケン基、例えば、シクロプロパ−2−エニル、シクロブタ−2−エニル、シクロペンタ−2−エニル、シクロヘキサ−3−エニル、シクロオクタ−4−エニル、シクロヘキサ−3,5−ジエニル、インダニル、インデニル、1,4−ジヒドロナフチル、フェニルおよびナフチルを包含する。「カルボシクリル」という用語は、1個またはそれ以上の環−CH2−フラグメントが−C（O）−フラグメントおよび／または環外炭素−炭素二重結合によって置き替えられた環式炭化水素、例えば、オキソシクロヘキシル、オキソシクロペンチル、4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、1−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−オキソシクロヘキサ−3−エン−1−イルおよび2−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−イル、および
Figure 0004939216
 も包含する。
「ヘテロシクリル」という用語は、1〜12個の炭素原子、例えば1〜12個の炭素原子、特に1〜8個の炭素原子を有し、O、NおよびSから成る群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の、場合により縮合した、炭素環を意味するものとし、例えば、テトラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、モルホリル、ピペラジル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、プチニル、モルホリニル、フラニル、ジオキソラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、1，2−ジヒドロキノリニル等である。「ヘテロシクリル」という用語は、すなわち上記のように定義される「ヘテロアリール」を包含し、また、1個またはそれ以上の環−CH2−フラグメントが−C（O）−フラグメントおよび／または環外炭素−炭素二重結合によって置き替えられた複素環式基、例えば、ジオキソピペリジニル、ジオキソイミダゾリジン、ジオキソヘキサヒドロピリミジン、オキソピロリジン、1−オキソ−3，4−ジヒドロイソキノリン−2（1H）−イルおよび
Figure 0004939216
 も包含する。
「アルキルチオ」という用語は、式−SR［Rは、上記のように定義されるアルキルである］で示される基、例えば、C1~10アルキルチオ、C1~4アルキルチオ、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、2−プロピルチオ等を意味するものとする。
「アルキルアミノ」という用語は、式−NHRまたは−NR2［Rは、上記のように定義されるアルキルである］で示される基を意味するものとし、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−（n−プロピル）アミノ、n−ブチル（エチル）アミノ等を包含する。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味するものとする。
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物と、好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、ガラクタール酸、乳酸、マレイン酸、L-リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D-グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸とを反応させることによって製造される塩を意味するものとする。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニア、または好適な非毒性アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ-低級アルキルアミン、例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-（2-ヒドロキシエチル）-アミン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン、例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミンおよびジベンジルアミン、またはL-アルギニンまたはL-リジンとの反応によっても製造しうる。
「溶媒和物」という用語は、化合物、例えば、式Iの化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される種であって、固体形態である種を意味するものとする。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
「医薬的に許容されるエステル」という用語は、易加水分解性エステル、例えば、アルカノイルオキシアルキル、アラルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルエステルおよび対応する1’−オキシエチル誘導体、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステルおよびエトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび対応する1’−オキシエチル誘導体、またはラクトニルエステル、例えばフタリジルエステル、またはジアルキルアミノアルキルエステル、例えばジメチルアミノエチルエステルを意味するものとする。易加水分解性エステルは、式Iの化合物のインビボ加水分解性エステルを包含する。そのようなエステルは、当業者に既知の従来の方法、例えば、本発明の開示の一部を構成する英国特許第1490852号に開示されている方法によって製造できる。
「p38 MAPキナーゼ」は、いくつかのイソ型（p38α、p38β、p38β2、p38γおよびp38δ）で存在するストレス活性化プロテインキナーゼである。p38 MAPキナーゼは、熱、化学物質、浸透圧、pHおよび酸化的ストレス、成長因子停止（withdrawal）、高または低グルコース、および紫外線照射を包含する種々の刺激によって活性化される。p38は、外傷、感染および炎症への初期生理学的反応を媒介する剤、例えばLPSおよび前炎症性サイトカインIL−1β、TNF−α、FasL、CD40LおよびTGF−βによっても刺激される。
他のMAPキナーゼと同様に、p38は、ATPおよび基質結合部位に近い活性化ループ（Thr−Xaa−Tyr）におけるスレオニンおよびチロシンにおいて、MKK3、MEK6およびMKK6を包含するキナーゼによって燐酸化される。次にp38は、セリン−スレオニンプロテインキナーゼのMAPKAPキナーゼ−2、MAPKAPキナーゼ−3、MAPKAPキナーゼ−5、MNK−1およびMSK−1を燐酸化し、活性化する。p38の活性化は、サイトカインの発現に関与する転写因子を燐酸化し活性化することによって直接的に、または、例えば、MSK−1（活性化されると転写因子CREBを活性化する）を燐酸化することによって間接的に、多くの細胞種においてサイトカイン生合成を調節していることが確認されている。p38を阻害するある種のピリジニルイミダゾール、例えばSB203580は、LPS処置ヒト単核細胞からのIL−1βおよびTNF−αの生産を阻害することも示されている。従って、p38は、抗炎症化合物の開発において極めて関心の高い標的であると考えられている。
（参照：JC Leeら、Immunopharmacology 47， 2000， p．185−201、およびそれに引用されている文献；PR Young、“Specific Inhibitors of p38 MAP kinase” in Signaling Networks and Cell Cycle Control：The Molecular Basis of Cancer and Other Diseases、JS Gutkind編、Humana Press， Inc． Totowa， NJ、およびそれに引用されている文献）
細胞増殖およびアポトーシス、例えば腫瘍増殖および転移に関連するp38 MAPキナーゼおよび炎症性サイトカインに関するいくつかの報告がなされている。p38 MAPキナーゼが仲介する細胞増殖調節の正確なメカニズムはわかっていないが、p38 MAPキナーゼは抗癌剤の開発において極めて関心の高い標的であると考えられる。S Nakadaら, Anticancer Research 21(1A), 2001, pp.167-171およびそれに引用されている文献；C Denkert et al., Cancer Letters 195(1), 2003, pp.101-109およびそれに引用されている文献。
式Iの化合物は、不斉置換（キラル）炭素原子および炭素−炭素二重結合を有する場合があり、これらは、異性体形、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を生じうる。本発明は、純粋形態または混合物としての、全てのそのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋立体異性体形は、当分野で既知の方法を使用することによって得られる。ジアステレオマーは、物理的分離法、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーによって分離しうる。エナンチオマーは、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって相互に分離しうる。または、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによっても分離しうる。反応が立体選択的または立体特異的に起こることを条件として、前記純粋立体異性体形を、適切な出発物質の対応する純粋立体異性体形から誘導することもできる。特定の立体異性体が必要とされる場合、該化合物を立体選択的または立体特異的製造法によって合成するのが好ましい。これらの方法では、キラル的に純粋な出発物質を使用するのが好都合である。同様に、純粋な幾何異性体は、適切な出発物質の対応する純粋幾何異性体から得られる。幾何異性体の混合物は、一般に、異なる物理的性質を示し、従って、当分野でよく知られている標準的なクロマトグラフィーによって分離される。
式Iの化合物の好ましい実施形態
式Iの化合物の現在好ましい実施形態において、R1は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1~4アルキル、C1~4アルコキシまたはニトロでありうる。特に、R1は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R2は、水素、ハロゲン、アミノ、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシでありうる。特に、R2は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R3は、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシでありうる。特に、R3は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R3は1個の置換基を表す。特にR3は、R4に対してメタ位、および-NHに対してパラ位でありうるか、またはR3は、R4に対してメタ位、および-NHに対してオルト位でありうるか、またはR3は、R4に対してオルト位、および-NHに対してメタ位でありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R3およびR4の1つは弗素でありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、Y1は、-O-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-NRaC（O）O-または-NRaS（O）2-でありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R8は、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~6カルボシクリルまたはC1~6ヘテロシクリルでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R4は、C1~4アルキル、アミノ、ハロゲン、ニトロ、-NHC（O）O-C1~4アルキル、-NHC（O）-C1~4アルキル、-NHC（O）-C1~4アルキル-COOH、-NHC（O）NH-C1~4アルキル-OH、-CH=CH-C1~4アルキル-NH2、-NHC（O）NH-C1~4アルキル、-NHC（O）NH-C1~6シクロアルキル、NHC（O）CF3または-NHC（O）O-C1~6シクロアルキルでありうる。特に、R4は、メチル、エチル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロ、ニトロ、-NHC（O）OCH2CH3、-NHC（O）CH2CH3、-NHC（O）CH3、-NHC（O）CH2CH2COOH、-NHC（O）NHCH2CH2OH、-CH=CHCH2NH2、-NHC（O）NHCH2CH3、-NHC（O）NH-シクロヘキシル、NHC（O）CF3または-NHC（O）O-シクロペンチルでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-S（O）2CH3、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキル、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、-COOH、-CONH2、-S（O）2NH2、アジド、-CONR'または-CONRR'であり得、ここでRおよびR'は前記のように定義される。特に、R7は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、アミノ、-COOH、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CONH2、-S（O）2NH2、アジド、メチルチオ、-S（O）2CH3、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシメチルでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R5およびR6の1つは、Y2R9、C1~4アルキル-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1~4アルキル-Y2R9Y3R10、C2~4アルケニル-Y2R9、C2~4アルケニル-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1~4アルキル-Y3R10、Y2R9-C2~4アルケニル-Y3R10、C1~6ヘテロシクリル-C1~4アルキル-Y2R9、C1~4アルキル-C1~6ヘテロシクリル、C1~4アルキル-C3~6カルボシクリル、C3~6カルボシクリル- C1~4アルキル、C1~4アルキル（R7によって置換されている）、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~6カルボシクリル、C1~6ヘテロシクリル、-COOH、-C（O）NHOHまたはC（O）NHNH2であり得、他方は、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシである。特に、R5は、Y2R9、C1~4アルキル-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1~4アルキル-Y2R9Y3R10、C2~4アルケニル-Y2R9、C2~4アルケニル-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1~4アルキル-Y3R10、Y2R9-C2~4アルケニル-Y3R10、C1~6ヘテロシクリル-C1~4アルキル-Y2R9、C1~4アルキル-C1~6ヘテロシクリル、C1~4アルキル-C3~6カルボシクリル、C3~6カルボシクリル- C1~4アルキル、C1~4アルキル（R7によって置換されている）、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~6カルボシクリル、C1~6ヘテロシクリル、-COOH、-C（O）NHOHまたはC（O）NHNH2であり得、R6は、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシである。特に、R5およびR6の1つは、Y2R9、Y2R9Y3R10、フェニル、メチルフェニル、メチル、プロペニル、フェニル-Y2R9、メチル-Y2R9、テトラゾール、エチニル、トリアゾール、チアジアゾール、ジヒドロオキサゾール、トリアゾール-Y2R9、-COOH、-C（O）NHOHまたはC（O）NHNH2であり、他方は、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R5は水素である。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R6は水素である。
本発明の他の実施形態において、R2が水素であり、そしてR5およびR6の1つが、水素でないかまたは任意に置換されていてもよい（C3~18ヘテロシクリル、C1~7アルキル、C2~7アルケニル、C2~7アルキニルまたはC1~7アルコキシ）である場合、該任意に置換されていてもよい（C3~18ヘテロシクリル、C1~7アルキル、C2~7アルケニル、C2~7アルキニルまたはC1~7アルコキシ）は、C3~18ヘテロシクリル、C1~7アルキル、C2~7アルケニル、C2~7アルキニルまたはC1~7アルコキシであって、1個またはそれ以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1~7アルキル、C1~7アルコキシ、C3~18ヘテロシクリルまたは-NRｘRｙ［ここで、RｘおよびRｙは独立に水素またはC1~7アルキルである］によって独立に置換され、ここで後者のC1~7アルキル、C1~7アルコキシ、C3~18ヘテロシクリルまたは-NRｘRｙ置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1~7アルキル、C1~7アルコキシ、C3~18ヘテロシクリルまたは-NRｘRｙ［ここで、RｘおよびRｙは前記のように定義される］から独立に選択される1個またはそれ以上の置換基によってさらに置換されていてもよい。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、Y2は、-O-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-NRaC（O）O-、-NRaS（O）2-、-C（O）NRaNRb-または-S（O）2NRa-でありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、Y3は、-O-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）-、 -C（O）O-または-NRaC（O）O-でありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R9は、C1~4アルキル-C1~6ヘテロシクリル、C1~4アルキル-C3~6カルボシクリル、C1~6アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~10カルボシクリル、C1~6ヘテロシクリル、C3~6カルボシクリル-C1~6アルキル、C1~6ヘテロシクリル-C1~6アルキル、C3~6カルボシクリル-C2~4アルケニルまたはC3~6カルボシクリル-C2~4アルケニルでありうる。特に、R9は、C1~4ヘテロシクリル、C1~6アルキル、C1~3アルキル-C1~5ヘテロシクリル、C6~10カルボシクリル、C1~3アルキル-C6カルボシクリル、C3アルケニル、C6カルボシクリル-C1アルキル、C6カルボシクリル-C3アルケニルまたはC6カルボシクリル-C2アルキニルでありうる。より具体的には、R9は、モルホリニル、プロピルモルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ヘキシル、イソプロピル、ジメチルプロピル、メチルテトラヒドロフラニル、メチルピリジニル、エチルピペラジニル、シクロヘキシル、プロピルオキソピロリジニル、ベンジル、メチルシクロヘキシル、プロピルフェニル、エチルフェニル、エチルモルホリニル、アリル、エチルフラニル、フェニル、メチルジオキソイミダゾリジニル、ジオキソヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、メチルフェニル、エチルフェニル、メチルジオキソラニル、メチルチアゾリル、プロペニルフェニル、メチルフラニル、チオフェニル、テトラヒドロピラニルまたはエチニルフェニルでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、R10は、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C3~6カルボシクリルまたはC1~6ヘテロシクリルでありうる。特にR10は、メチル、エチル、メタクリル、tert-ブチル、テトラヒドロピラニルまたはエテニルでありうる。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、前記の複素環またはヘテロシクリルは、1個または2個の酸素原子または1個の硫黄原子、および／または2個までの窒素原子、または3個または4個の窒素原子を含有し得、1個または2個のCH2環フラグメントはそれぞれ1個または2個の-C（O）-フラグメントで任意に置換されていてよい。
式Iの化合物の他の好ましい実施形態において、Ra、RbまたはRcは、独立に、水素、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチルまたは2-メトキシエチルを表す。
式Iの化合物の特定の例は、下記の化合物から成る群から選択しうる：
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）フェニル］-［2-メチル-5-（モルホリン-4-カルボニル）フェニル］-メタノン（化合物101）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）フェニル］-［2-メチル-5-（4-メチルピペラジン-1-カルボニル）フェニル］-メタノン（化合物102）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-メトキシ-4,N-ジメチルベンズアミド（化合物103）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）ベンズアミド（化合物104）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4,N-ジメチル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）ベンズアミド（化合物105）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物106）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-（3-モルホリン-4-イル-プロピル）ベンズアミド（化合物107）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）フェニル］-｛5-［4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-カルボニル］-2-メチルフェニル｝-メタノン（化合物108）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-ピリジン-4-イルメチルベンズアミド（化合物109）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-ピリジン-2-イルメチルベンズアミド（化合物110）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-ピリジン-3-イルメチルベンズアミド（化合物111）；
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物112）；
3-［4-（2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物113）；
3-［4-（4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物114）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物115）；
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物116）；
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-エチル-4-メチルベンズアミド（化合物117）；
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシプロピル）-4-メチルベンズアミド（化合物118）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物119）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物120）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4,N-ジメチル-ベンズアミド（化合物121）；
（2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物122）；
｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物123）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-メトキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物124）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシル-4-メチル-ベンズアミド（化合物125）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-エチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物126）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（6-ヒドロキシ-ヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物127）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソプロピル-4-メチル-ベンズアミド（化合物128）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソブチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物129）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物130）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-メトキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物131）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-［3-（2-オキソ-ピロリジン-1-イル）-プロピル］-ベンズアミド（化合物132）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物133）；
2-メチル-アクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-エチルエステル（化合物134）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シス-（4-ヒドロキシ-シクロヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物135）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-トランス-（4-ヒドロキシ-シクロヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物136）；
（2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-エチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（化合物137）；
N-（2-アミノ-エチル）-3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物138）；
（2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸（化合物139）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物140）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物141）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物142）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物143）；
N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物144）；
N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物145）；
N-ベンジル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物146）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物147）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物148）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-エチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物149）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシルメチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物150）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物151）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物152）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（1-ヒドロキシメチル-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物153）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル）-ベンズアミド（化合物154）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物155）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物156）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物157）；
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物158）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（4-ヒドロキシ-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物159）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物160）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（3-フェニル-プロピル）-ベンズアミド（化合物161）；
（R）-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物162）；
3-［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物163）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソプロピル-4-メチル-ベンズアミド（化合物164）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシル-4-メチル-ベンズアミド（化合物165）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物166）；
5-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル（化合物167）；
N-［（2-カルバモイル-エチルカルバモイル）-メチル］-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物168）；
（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物169）；
N-アリル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物170）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-スルファモイル-エチル）-ベンズアミド（化合物171）；
N-（2-アセチルアミノ-エチル）-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物172）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物173）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物174）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物175）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物176）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N-フェネチル-ベンズアミド（化合物177）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物178）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N-（2-モルホリン-4-イル-エチル）-ベンズアミド（化合物179）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物180）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド（化合物181）；
｛3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物182）；
（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物183）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物184）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N,N-ビス-（2-メトキシ-エチル）-ベンズアミド（化合物185）；
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物186）；
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物187）；
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物188）；
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物189）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物190）；
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物191）；
3-［2-クロロ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物192）；
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物193）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物194）；
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物195）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物196）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物197）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物198）；
N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物199）；
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物200）；
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物201）；
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物202）；
N-カルバモイルメチル-3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）- 4-メトキシ-ベンズアミド（化合物203）；
4-クロロ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-ベンズアミド（化合物204）；
（2-｛3-クロロ-4-［5-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-カルバミン酸エチルエステル（化合物205）；
3-［2-クロロ-4-（2-プロピオニルアミノ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物206）；
3-［4-（2-アセチルアミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物207）；
N-（2-｛3-クロロ-4-［5-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-スクシンアミド酸（化合物208）；
3-（2-クロロ-4-｛2-［3-（2-ヒドロキシ-エチル）-ウレイド］-フェニルアミノ｝-ベンゾイル）-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物209）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-4-（モルホリン-4-カルボニル）-フェニル］-メタノン（化合物210）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物211）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物212）；
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル（化合物213）；
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物214）；
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［3-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-プロポキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物215）；
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物216）；
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物217）；
［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物218）；
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物219）；
［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物220）；
［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物221）；
［4-（2-アジド-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物222）；
［4-（2-アミノ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物223）；
［4-（2-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物224）；
｛4-［2-（3-アミノ-プロペニル）-フェニルアミノ］-2-クロロ-フェニル｝-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物225）；
｛4-［2-（3-アミノ-プロペニル）-フェニルアミノ］-2-クロロ-フェニル｝-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物226）；
1-（2-｛3-クロロ-4-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-3-エチル-尿素（化合物227）；
1-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-3-エチル-尿素（化合物228）；
1-（5-ブロモ-2-｛3-クロロ-4-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-3-エチル-尿素（化合物229）；
1-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-3-シクロヘキシル-尿素（化合物230）；
1-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物231）；
1-（5-ブロモ-2-｛3-クロロ-4-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物232）；
N-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-スクシンアミド酸（化合物233）；
（4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル）-［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物234）；
N-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-アセトアミド（化合物235）；
1-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-3-エチル-尿素（化合物236）；
｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-カルバミン酸エチルエステル（化合物237）；
N-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（化合物238）；
N-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-スクシンアミド酸（化合物239）；
｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-カルバミン酸シクロペンチルエステル（化合物240）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メトキシ-プロピオンアミド（化合物241）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-プロピオンアミド（化合物242）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-（2-メトキシ-エトキシ）-アセトアミド（化合物243）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド（化合物244）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド（化合物245）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド（化合物246）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-ヒドロキシ-ベンズアミド（化合物247）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル）-アセトアミド（化合物248）；
2,6-ジオキソ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物249）；
アクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニルカルバモイル｝-エチルエステル（化合物250）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メチルスルファニル-プロピオンアミド（化合物251）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メタンスルホニル-プロピオンアミド（化合物252）；
エタンスルホン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物253）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド（化合物254）；
N-（5-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニルスルファモイル｝-4-メチル-チアゾル-2-イル）-アセトアミド（化合物255）；
5-アセチル-2-クロロ-N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ベンゼンスルホンアミド（化合物256）；
ナフタレン-2-スルホン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物257）；
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-C-フェニル-メタンスルホンアミド（化合物258）；
2-メチル-アクリル酸2-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-エチルエステル（化合物259）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物260）；
（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-酢酸エチルエステル（化合物261）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-メトキシ-フェニル）-尿素（化合物262）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-トリフルオロメチル-フェニル）-尿素（化合物263）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-プロピル-尿素（化合物264）；
3-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-プロピオン酸エチルエステル（化合物265）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-シクロヘキシル-尿素（化合物266）；
1-アリル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物267）；
1-ベンジル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物268）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-エチル-尿素（化合物269）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フェニル-尿素（化合物270）；
1-ブチル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物271）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フェネチル-尿素（化合物272）；
2-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-安息香酸メチルエステル（化合物273）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-シアノ-フェニル）-尿素（化合物274）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-イソプロピル-尿素（化合物275）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（4-メトキシ-フェニル）-尿素（化合物276）；
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸ベンジルエステル（化合物277）；
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸アリルエステル（化合物278）；
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸エチルエステル（化合物279）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-ブチルアミノ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物281）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3'-ヒドロキシメチル-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物282）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3'-ヒドロキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物283）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（4'-メトキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物284）；
N-｛3'-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4'-メチル-ビフェニル-3-イル｝-アセトアミド（化合物285）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（4-メチル-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物286）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3',4',5'-トリフルオロ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物288）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3',4',-ジメトキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物289）；
3'-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4'-メチル-ビフェニル-3-カルボニトリル（化合物290）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物291）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-モルホリン-4-イル-エチル）-ベンゼンスルホンアミド（化合物292）；
N-アリル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物293）；
N-（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ｝-エチル）-アセトアミド（化合物294）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド（化合物295）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物296）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-メトキシ-エチル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物297）；
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物298）；
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物299）；
［2-アミノ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物300）；
［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-メタノン（化合物301）；
［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-メタノン（化合物302）；
［2-アミノ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物303）；
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物304）；
［2-アミノ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物305）；
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物306）；
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物307）；
［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物308）；
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物309）；
［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物310）；
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物311）；
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物312）；
［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物313）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物314）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物315）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物316）；
2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-フルオロ-フェノキシ｝-N-メチル-アセトアミド（化合物317）；
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物318）；
2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-フルオロ-フェノキシ｝-N,N-ジメチル-アセトアミド（化合物319）；
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物320）；
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物321）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物322）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物323）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物324）；
［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物325）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物326）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［2-フルオロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物327）；
［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-クロロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物328）；
（±）-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-クロロ-5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物329）；
［5-（3-ブロモ-プロポキシ）-2-クロロ-フェニル］-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物330）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物331）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-クロロメチル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物332）；
（5-アジドメチル-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物333）；
（5-アミノメチル-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物334）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（化合物335）；
酢酸3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンジルエステル（化合物336）；
N-tert-ブトキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物337）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物338）；
N-ブトキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物339）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシルメトキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物340）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-メチル-チアゾル-4-イルメトキシ）-ベンズアミド（化合物341）；
N-ベンジルオキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物342）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-4-メチル-ベンズアミド（化合物343）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸N',N'-ジメチル-ヒドラジド（化合物344）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-モルホリン-4-イル-ベンズアミド（化合物345）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-ヒドロキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物346）；
4-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-3-メチル-ベンズアミド（化合物347）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロペニル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物348）；
4-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル（化合物349）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-フラン-2-イルメチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物350）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-メトキシ-フェニル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物351）；
2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-安息香酸メチルエステル（化合物352）；
3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（化合物353）；
4-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-3-カルボン酸（化合物354）；
2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-安息香酸（化合物355）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-［2-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-フェニル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物356）；
3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸（2-ヒドロキシ-エチル）-アミド（化合物357）；
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（1H-テトラゾル-5-イル）-フェニル］-メタノン（化合物358）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-（5-エチニル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物359）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-（2-メチル-5-｛1-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エチル］-1H-［1,2,3］トリアゾル-4-イル｝-フェニル）-メタノン（化合物360）；
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛5-［1-（2-ヒドロキシ-エチル）-1H-［1,2,3］トリアゾル-4-イル］-2-メチル-フェニル｝-メタノン（化合物361）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-エチニル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物362）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸ヒドラジド（化合物363）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸ヒドラジド（化合物364）；
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイル｝-4-エチル-3-チオセミカルバジド（化合物365）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（5-エチルアミノ-［1,3,4］チアジアゾル-2-イル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物366）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（1H-テトラゾル-5-イル）-フェニル］-メタノン（化合物367）；
3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル（化合物368）；
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物369）；
3-｛2-クロロ-4-［2-（3-エチル-ウレイド）-フェニルアミノ］-ベンゾイル｝-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物370）；
3-［2-クロロ-4-（2-ニトロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物417）；
3-［4-（4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物420）；
3-［4-（4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物422）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物424）；
2-メチルアクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチルベンゾイルアミノ｝エチルエステル（化合物425）；
3-［2-クロロ-4-（2-ニトロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物426）；
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物432）；
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物437）；
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物443）；
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物446）；
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物449）；
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物457）；
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-4-メトキシ-安息香酸（化合物459）；
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物472）；
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル（化合物473）；
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［3-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-プロポキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物477）；
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物481）；
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物485）；
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物518）；
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物519）；および
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物520）。
前記のR4の定義に加えて、R4は、WO 03／018535（その内容は、全体として、本明細書に参照として組み入れられる）におけるR6の定義に含まれる置換基を包含しうると考えられる。
さらに、米国仮出願第60／434798号（その内容は、全体として、本明細書に参照として組み入れられる）に実質的に開示されているような置換基を使用して、式Iの化合物を、核構造のB環とC環の間のアミノ基においてN置換しうるとも考えられる。
製造法
本発明化合物は、有機合成分野の精通者によく知られている多くの方法によって製造しうる。本発明化合物は、有機合成化学分野で既知の方法または当業者に認識されるその変法と共に、下記に概説する方法を使用して合成できる。好ましい方法は、下記に開示する方法を包含するが、それらに限定されない。
式Iの化合物は、このセクションに開示する反応および方法を使用して製造しうる。反応は、使用される試薬および物質に適し、行われる変換に好適な溶媒中で行われる。さらに、下記の合成法において、示されている全ての反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、試験期間およびワークアップ手順の選択を包含する）は、当業者に容易に認識されるように、その反応に標準の条件になるように選択されているものと理解すべきである。合成において出発化合物または中間体として使用される分子の種々の位置に存在する官能基は、示されている試薬および反応に適合性であるべきことは、有機合成分野の精通者に理解される。所定の種類に分類される式Iの化合物が、記載されている方法のいくつかに必要とされる反応条件のいくつかに適合性でない場合もありうる。反応条件に適合性である置換基または官能基についてのそのような制限は、当業者に極めて明らかであり、代替法を使用することができる。
本発明化合物は、反応式1に示すように、式IIIのアミンと、式IIのトリフレートまたはハロゲン化物、例えば、臭化物、沃化物、弗化物、塩化物とのカップリングを含んで成る方法によるか；または、反応式1に示すように、式IIaのアミンと、式IIIaのトリフレートまたはハロゲン化物、例えば、臭化物または沃化物とのカップリングを含んで成る方法によって製造でき；ここで、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のように定義され；但し、カップリング反応において潜在的に反応性であるあらゆる置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護してよく、後に保護基を除去してよい。
Figure 0004939216
 L： Br、I、OSO2CF3、またはFおよびCl（特定の場合、例えば、R'4がNO2のようなEWGである場合）
W： Br、I、またはOSO2CF3、
FGI： 官能基相互変換
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5およびR'6は、それぞれ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6を表すか、またはR1、R2、R3、R4、R5およびR6に変換しうる任意の好適FG（官能基）を表す。
反応式1
カップリング反応は、有機合成分野の精通者によく知られているジフェニルアミン形成法を使用して行われる。好ましい方法はパラジウム触媒アミノ化法であり、該方法は、不活性溶媒中で、塩基、好適なPd源および好適なホスフィンリガンドの存在下に、アミンとアリールハロゲン化物（またはアリールトリフレート）とをカップリングすることを含んで成る。
種々のパラジウム化合物を該方法に使用でき、その非限定的な例は、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）である。好ましいホスフィンリガンドは、ラセミまたは非ラセミ2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（以下に、BINAPと称す）トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン、ビス［（2-ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（DPEphos）、2-ジシクロヘキシルホスファニル-2'-ジメチルアミノビフェニル、2-（ジ-tert-ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび9,9-ジメチル-4,6-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Xantphos）を包含するがそれらに限定されない。この触媒法に使用されるパラジウムおよびリガンドの量は、使用される芳香族ハロゲン化物（またはトリフレート）の量に対して一般に0.1〜10mol%である。
特にナトリウム-tert-ブトキシド（NaOt-Bu）および炭酸セシウム（Cs2CO3）が、この方法に好ましい塩基であることがわかったが、他の塩基も使用しうる。反応は一般に、高温（80〜120℃）において、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下に行われる。
R'4がニトロまたはシアノのような電子求引基（EWG）である場合、前記のカップリングを、カリウム-またはナトリウム-tert-ブトキシドのような強塩基の存在下に、非触媒的に行うこともできる。反応は一般に、室温またはそれより高い温度（20〜200℃）で、非プロトン溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）またはN-メチルピロリジノン（NMP）中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下に行われる。
一般式IIIの本発明化合物は、有機合成分野の精通者に既知のいくつかの方法によって製造しうる。1つの有用な手順を反応式2に示す。重要な段階は、一般式VIのハロゲン化物、好ましくは沃化物または臭化物を、一般式Vの酸塩化物とカップリングして、一般式IVのベンゾフェノンを得ることを含んで成る。次に、ベンゾフェノンIVを、一般的な還元剤での処理によって、対応する一般式IIIのアミンに還元しうる。そのような還元剤の例は、塩化第一錫二水化物、水素、蟻酸アンモニウムまたはヒドラジン水化物、および触媒量の炭素上パラジウムであるが、それらに限定されない。カップリング反応は、例えば、イソ-プロピルマグネシウムクロリドでの処理によって対応するマグネシウム誘導体を得るか、またはn-ブチルリチウムでの処理によって対応するリチウム誘導体を得ることによって、ハロゲン化物（VI）を反応性有機金属中間体に変換することによって行いうる。
Figure 0004939216
 Hal： IまたはBr
FGI： 官能基相互変換
R'1、R'2、R'5およびR'6は、それぞれ、R1、R2、R5およびR6を表すか、またはR1、R2、R5およびR6に変換しうる任意の好適FG（官能基）を表す。
反応式2
次に、この有機金属中間体の反応性を、金属交換、例えば亜鉛に金属交換することによって（ZnCl2、ZnBr2またはZnI2での処理による）、調節する。次に、この有機亜鉛化合物を、触媒量のパラジウム（0）錯体の存在下かまたはそれでの仲介によって、酸ハロゲン化物、例えば一般式Vの酸塩化物とカップリングする。そのようなパラジウム触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、テトラキス（トリフェニルアルシン）パラジウム（0）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）またはベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）であるが、それらに限定されない。または、等モル量または亜化学量論量または触媒量（Vに対して）、例えば0.1〜99mol%、例えば0.5〜10mol%、例えば1〜5mol%、例えば2〜3mol%の、銅（I）または（II）塩、例えば酢酸銅（II）または可溶性錯体CuCN・2LiClまたはCuCN・2LiBrの存在下またはそれでの仲介によって、有機亜鉛化合物を、一般式Vの酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物とカップリングする。カップリング反応は一般に、室温において、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下に行われる。
本発明における一般式IIIaの化合物は、反応式3に示すように、類似の亜鉛仲介クロスカップリング法によって製造しうる。
Figure 0004939216
 Hal： IまたはBr
FGI： 官能基相互変換
R'1、R'2、R'5およびR'6は、それぞれ、R1、R2、R5およびR6を表すか、またはR1、R2、R5およびR6に変換しうる任意の好適FG（官能基）を表す。
反応式3
本発明化合物は、特定の場合に、有機合成分野の精通者に既知の標準法である単純な官能基相互変換（FGI）によって製造でき、該方法において、1つまたはそれ以上の合成段階によって、一般式IまたはI'の化合物における官能基を異なる官能基に変換して、一般式Iの新しい化合物を得る。そのような方法の例は、塩基性条件下にエステルを加水分解して酸を生成する方法、例えば三臭化硼素（BBr3）での処理によってメチルエーテルを脱保護してフェノールを生成する方法、およびオレフィンを接触水素添加して飽和炭化水素を生成する方法であるが、それらに限定されない。そのような変換の非限定的な例は、「Comprehensive Organic Transformations」、R. C. Larock, VCH 1989（これは参照として本明細書に組み入れられる）および一般手順に記載されている。特に、1つまたはそれ以上の合成段階における一般的な保護基の使用は、一般式Iの化合物の合成に好都合であると考えられる。そのような一般的な保護基の例は、ヒドロキシ基の保護基としてのメチル、エチル、tert-ブチルまたはベンジルエステル；ヒドロキシ基の保護基としてのテトラヒドロピラニル-またはシリル-エーテルであるが、それらに限定されない。
反応式2および3に示すように、各中間体化合物を前記のFGI法によって変換して、同じ一般式で示される新しい化合物を生成しうる（例えば、ヒドロキシ基をtert-ブチル-ジメチル-シリルエーテルとして保護しうる）。これは、合成の融通性を例示するものにすぎず、一般に、記載されている製造手順は本発明化合物の多くの可能な合成法の1つにすぎない。即ち、前記の製造手順を変更することがより好都合な場合もある。前記の製造手順は、一般式Iの本発明化合物の製造を限定するものと考えるべきではなく、反応手順の変更は、有機合成分野の精通者に明らかな代替法である。本発明のこの実施形態は、R4、R5およびR6基に種々の置換基を有する化合物の合成において、特に好都合である。容易に入手できる中間体を、一般式Iで示される種々の系列の化合物を合成する出発物質として使用しうる。
医薬組成物
他の局面において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤または担体と一緒に、式Iの化合物を活性成分として含んで成る医薬組成物に関する。本発明はさらに、炎症性疾患または症状を予防、治療または軽減する薬剤を製造するための式Iの化合物の使用にも関する。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、眼、経皮、関節内、局所、肺、鼻、口腔または直腸投与されるか、または抗炎症化合物製剤に適した他の方法、およびRemington：The Science and Practice of Pharmacy． 第19版、Mack Publishing Company、1995に記載されているような許可された方法によって投与される単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤あるいは非経口液剤または懸濁剤であってよい。本発明の組成物において、活性成分は、組成物の約0．01〜99重量％、例えば0．1〜約10重量％の量で存在しうる。
錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与については、式Iの化合物を、経口用、非毒性の、医薬的に許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせるのが適切でありうる。さらに、適切であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤および着色剤も混合物に添加することができる。好適な結合剤は、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を包含する。滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等を包含する。カプセル剤用のさらなる賦形剤は、マクロゴールまたは脂質を包含する。
錠剤のような固体組成物の製造については、式Iの活性化合物を、前記のような1種またはそれ以上の賦形剤、および水のような他の医薬稀釈剤と混合して、式Iの化合物の均質混合物を含有する固体医薬組成物を製造する。「均質」という用語は、式Iの化合物が組成物に均一に分散され、それによって組成物を錠剤またはカプセル剤のような均一に有効な単位用量形態に容易に分割しうることを意味するものと理解される。次に、製剤化前組成物を、約0．05〜約1000mg、特に約0．1〜約500mgの本発明の活性化合物を含有する単位投与形態に分割することができる。
本発明の化合物の経口または非経口投与用の液体製剤は、例えば、水性溶液剤、シロップ剤、水性または油性の懸濁剤および乳剤（綿実油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油のような食用油を使用）を包含する。水性懸濁剤に好適な分散剤または懸濁化剤は、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを包含する。
非経口投与、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射または注入については、医薬組成物は、適切な医薬的に許容される溶媒に溶解しているかまたは可溶化された一般式Iの化合物を含んで成るのが好ましい。非経口投与については、本発明の組成物は、滅菌水性または非水性溶媒、特に、水、等張生理食塩水、等張グルコース溶液、緩衝液、または治療活性物質の非経口投与に一般に使用される他の溶媒を含有しうる。組成物は、例えば、細菌を通さないフィルターで濾過するか、組成物に殺菌剤を加えるか、組成物に照射を行うか、または組成物を加熱することによって滅菌しうる。または本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶解される滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥粉末としても供給しうる。
非経口投与用の組成物は、一般的な添加剤、例えば、安定剤、緩衝剤または防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート等のような酸化防止剤もさらに含んで成ってよい。
直腸投与用の組成物は、活性成分およびカカオ脂のような担体を含有する坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
関節内投与に好適な組成物は、微晶質形態でありうる活性成分の滅菌水性製剤、例えば、水性微晶質懸濁液の形態であってよい。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系使用して、関節内および眼への投与のために活性成分を供することもできる。
眼処置を包含する局所投与に好適な組成物は、液体または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型または油中水型乳剤、例えば、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤；あるいは、溶液剤または懸濁剤、例えば滴剤を包含する。局所投与については、式Iの化合物は通例、組成物の0．01〜20重量％（例えば0．1〜約10％）を構成しうるが、約50％までを構成してもよい。
眼処置用の組成物は、シクロデキストリンをも含有することが好ましいこともある。
鼻腔または口腔への投与または吸入に好適な組成物は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。そのような組成物は、式Iの化合物を0．01〜20重量％、例えば約2重量％含んで成ってよい。
組成物は、種々の炎症性疾患および症状の処置に一般に使用される1種またはそれ以上の他の活性成分も含有しうる。そのような付加的活性成分の例は、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン作動剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、COX−2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジンから成る群から選択しうる。
さらに他の局面において、本発明は、炎症性疾患もしくは症状または眼疾患もしくは症状または癌を処置する方法であって、有効量の式Iの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る方法に関する。
本発明の化合物の好適な用量は、患者の年齢および状態、処置される疾患の重度および医師によく知られている他の要因に特に依存しうる。化合物は、種々の投与計画に従って、例えば毎日または週間隔で、経口、非経口または局所投与しうる。一般に、単回用量は、0．01〜400mg／kg体重でありうる。化合物は、ボーラス（即ち、全1日用量を1回で投与する）としてか、または1日に2回またはそれ以上の分割用量で投与しうる。
本発明の化合物で処置しうると考えられる炎症性疾患または症状は、前記のように、サイトカインの発現および分泌の調節をp38 MAPキナーゼのようなMAPキナーゼが媒介しうる炎症性疾患である。p38 MAPキナーゼによって媒介されると考えられる炎症性疾患または症状の例は、喘息、関節炎（慢性関節リューマチおよび脊椎関節炎を含む）、痛風、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、神経性炎症（neurological inflammations）、炎症性眼疾患、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎および尋常性ざ瘡）、ブドウ膜炎、敗血症、敗血性ショックならびに骨粗鬆症から成る群から選択される。
処置は、1種またはそれ以上の他の抗炎症活性成分、例えば、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン作用剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作用剤、COX−2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジンを付加的に投与することを含んでもよい。本発明の化合物と他の抗炎症成分の投与は、同時に行っても逐次に行ってもよい。
本発明の化合物で処置することが意図される眼疾患または症状は、非感染性（例えばアレルギー性）の結膜炎、虹彩炎、角膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、交感性眼炎、眼瞼炎または乾性角結膜炎のような眼疾患または症状を包含する。
薬理学的方法
本発明化合物の効果をインビトロで試験するために、次のような手順でIL-1βおよびTNF-α分泌の抑制を評価した。
リポ多糖（LPS）刺激した末梢血単核細胞からのサイトカイン産生を、培地中で測定した。単核細胞をヒト末梢血液からLymphoprep（登録商標）（ノルウェーのNycomed）分別により分離し、ウシ胎児血清（FCS、2％）を含有するRPMI1640（増殖培地）に、5×105細胞／mlの濃度で懸濁させた。24ウェル組織培養プレート内で1mlずつの量で細胞をインキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO、10mM）に溶解し、培地で希釈した。化合物を細胞に30分間加え、次いでLPS（終濃度1mg／ml）を加えた。プレートを18時間インキュベートし、培地中のIL−1βおよびTNF−αの濃度を、固相酵素免疫検定法により測定した。化合物の半抑制濃度（IC50）を算出した。結果を表1に示す。
Figure 0004939216
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Figure 0004939216
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参照化合物a：（4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン；WO 98／32730の化合物156
参照化合物b：2'-[3-クロロ-4-（2-メチルベンゾイル）フェニルアミノ]オクタニリド; WO 01/05746の化合物102
参照化合物c：1-アセトキシメチルN-[2-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]フェニル]カルバメート; WO 01/05749の化合物109
参照化合物d：1-エチル-3-[2-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]-5-フルオロ-フェニル]尿素; WO 01/05751の化合物114
参照化合物e：2,2,2-トリフルオロ-N-[2-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]-5-フルオロ-フェニル]アセトアミド; WO 01/05745の化合物102
参照化合物f：2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2'-メチルベンゾフェノン；WO 01／42189の化合物131
これらの結果からわかるように、本発明化合物は、IL−1βおよびTNF−αの産生を非常に強力に抑制し、参照化合物と比較して驚くべきより高いサイトカイン抑制活性を示すので、炎症性疾患の処置に有用であり得る。
さらに、本発明の新規アミノベンゾフェノン誘導体は、驚くべき好ましい薬物動態学的性質（例えば吸収性および代謝安定性）を示す。
ｐ３８α ＭＡＰキナーゼアッセイ
細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（ＳＶ４０プロモーターのコントロール下にある野生型Ｔ抗原を含有するアフリカサバンナモンキー腎繊維芽細胞様細胞から誘導したもの）をＡＴＣＣから入手し（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５０）、培地（フェノールレッド不含有ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕペニシリンおよび１００μgストレプトマイシン／ml）中で３７℃で５％ ＣＯ２下に培養した。細胞はトリプシン処理（０.２５％トリプシン、１ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ）によって週２回継代し、１：１０に分けた。２日または３日毎に培地を変えた。この細胞株をＭycoplasma ＰＣＲ Ｐrimer Ｓet（Ｓtratagene）で正式に試験したところ、マイコプラズマ不含有であることがわかった。組織培地、ＦＣＳ、Ｌ−グルタミン並びにペニシリンおよびストレプトマイシンは、Ｂribco ＢＲＬ（米国メリーランド州ガイザースバーグ）から入手する。
ＣＯＳ−１細胞の一過性発現
第１日目に１４３cm２ペトリ皿内の培地にＣＯＳ−１細胞を２×１０４細胞／cm２の密度で接種した。第２日目に、ＦＬＡＧ−ｐ３８αおよびＦＬＡＧ−ＭＫＫ６（ＥＥ）を発現する実験用プラスミドＤＮＡ ５μg（総量）で細胞を同時トランスフェクトした。プラスミドは、ＤＯＴＡＰ（登録商標）（ドイツ国マンハイムのＢoehringer−Ｍannheim）を用いて血清不含有培地中のＣＯＳ−１細胞に導入した。プラスミドＤＮＡは、ＱＩＡＧＥＮ ＥndoＴoxin−free Ｍaxiprep−５００キット（ドイツ国ヒルデン）を用いて調製および精製した。すなわちＤＮＡおよびＤＯＴＡＰ（登録商標）を、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で正確に１５分間混合した。その後、トランスフェクション混合物を１５mlファルコンチューブに移し、トランスフェクション培地（Ｌ−グルタミンおよびＰen.／Ｓtrep.を含有し、血清を含有しないＤＭＥＭ）をトランスフェクション混合物に加えた後、単層の細胞に加えた。ＤＯＴＡＰ（登録商標）およびプラスミドと共に４時間インキュベートした後、２倍量の血清を含有する培地を細胞に加えて血清の終濃度を１０％とした。次いで、細胞をキナーゼ反応を行うまで２４時間インキュベートした。
免疫沈降
２４時間インキュベート後、ペトリ皿を氷浴上に置くことによって反応を停止した。培地を吸引し、単層の細胞を氷冷ＰＢＳ（１３７ｍＭ ＮaＣl、１.５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２.７ｍＭ ＫＣl、８.１ｍＭ Ｎa２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）で１回洗い、次いで１.５mlの溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、１５０ｍＭ ＮaＣl、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｎa４Ｐ２Ｏ７、１００ｍＭ ＮaＦ、２ｍＭ Ｎa３ＶＯ４、１％ Ｔriton−Ｘ−１００、Ｐefabloc ５００μＭ、ロイペプチン１０μg／μl、アプロチニン１０μg／μl）中で１０分間可溶化した。単層の細胞をラバーポリスマンでかき取り、エッペンドルフチューブに移した。可溶化した細胞を、４℃で１０分間、１００００×gで遠心することによって清澄にした。
上清を、ＨＮＴ緩衝液（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、３０ｍＭ ＮaＣl、０.１％ Ｔriton Ｘ−１００）中の予め洗浄したＧタンパク質セファロースビーズ５０μlに移し、モノクローナル抗ＦＬＡＧ（登録商標）Ｍ２抗体（ＦＬＡＧエピトープＮＨ２−Ａsp−Ｔyr−Ｌys−Ａsp−Ａsp−Ａsp−Ａsp−Ｌys−ＣＯＯＨに抗する）２μg／サンプルと共に、室温で１時間インキュベートした。抗ＦＬＡＧ Ｍ２モノクローナル抗体は、Ｓigmaから入手した（カタログ番号Ｆ−３１６５）。Ｇタンパク質セファロースビーズに吸着させた抗ＦＬＡＧ（登録商標）抗体に、清澄化細胞溶解物のタンパク質約６０μgを加え、血液サンプルミキサー内で４℃で９０分間インキュベートした。免疫沈降期の後、セファロースビーズを溶解緩衝液で２回、およびキナーゼ反応緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、５０μＭ ＡＴＰ）で２回洗った。
化合物と精製ｐ３８αキナーゼとのインキュベーション
Ｇタンパク質セファロースビーズに吸着させた免疫沈降抗ＦＬＡＧ−ｐ３８を洗浄したものを、１×キナーゼ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、５０μＭ ＡＴＰ）で２回洗い、上清を吸引した。化合物を１×キナーゼ緩衝液で適当な濃度に希釈した。タンパク質Ｇセファロースビーズ上に吸着させた免疫沈降および活性化したＦＬＡＧ−ｐ３８を洗ったものに、化合物を１００μlの量で３０℃で３０分間加えた。ビーズおよび化合物が溶液中に確実に存在するように、１０分毎にエッペンドルフチューブを叩いた。３０分間インキュベート後、ビーズを遠心分離し、上清を吸引した。
ｐ３８αＭＡＰキナーゼ反応
サンプル当たり１×キナーゼ緩衝液で１μｇのＧＳＴ−ＡＴＦ−２基質（Ｓanta Ｃruz、米国カリフォルニア州ラホラ、カタログ番号ｓｃ−４１１４）と２μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰとを加えることによって、キナーゼ反応を開始した。３０℃で３０分間反応させ、２×ＳＤＳ−サンプル緩衝液４０μlをキナーゼ反応物に加えることによって反応を停止した。サンプルを沸騰させ、遠心分離し、１５％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で再溶解させた。乾燥したＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをＰhospho−Ｉmager スクリーンに曝し、ＳＴＯＲＭ８６０ Ｐhospho−Ｉmager（Ｍolecular Ｄynamics、米国カルフォルニア州サニーヴェイル）によってＩmageＱuaＮＴソフトウェアを用いて放射性ＰＨＡＳ−１バンドを定量した。
このアッセイにおいて、化合物１１２は、ＩＣ５０値が２ｎＭで、強力なｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤であることがわかった。
マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α応答のインビボスクリーニングモデル
本発明化合物のインビボ作用を試験するために、マウスにおいてＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α応答のインビボスクリーニングモデルを、次のようにして準備した：６匹のマウスの群（Ｃ３Ｈ／ＨeＮ、雌、約８週齢（２０ｇ）、Bomholtgaard）に、ＬＰＳ投与（E. coli 055: Ｂ５由来のＬＰＳ、Ｌ−４００５、Sigma）する１時間前に、懸濁賦形剤中の試験化合物を投与した。時間０において、マウスに１．０mgＬＰＳ／kgをip投与した。ＬＰＳ投与から８０〜９０分後、マウスをHypnorm／Dormicumで麻酔して、眼窩周囲静脈叢から採血した。血液サンプルをＥＤＴＡ安定化試験管に入れ、４℃で４０００rpmで１０分間遠心した。血漿ＴＮＦ−αレベルをＥＬＩＳＡ分析した。ＷＯ９８／３２７３０の化合物１５６を参照化合物として使用した。血漿ＴＮＦ−αレベルを、サンドウィッチＥＬＩＳＡによって測定した。
マイクロタイタープレートを抗マウスＴＮＦ−αモノクローナル抗体でコーティングし、カゼイン緩衝液で洗浄およびブロックした。マイクロタイタープレートのウェルに、マウスＴＮＦ−α組換え標準のサンプルを入れ、インキュベートした。標準はすべて３回、血漿サンプルはすべて１回試験した。サンプルおよび標準をインキュベートした後、プレートを洗い、マウスＴＮＦ−αに対するビオチン化ポリクローナル二次抗体と共にインキュベートし、洗った。すべてのウェルに酵素複合体を加え、インキュベートした。基質を加え、室温で１５分後に、酵素／基質反応を１Ｍ Ｈ２ＳＯ４で停止させた。ＥＬＩＳＡリーダーで４５０nmで発色（ＯＤ）を測定し、６２０nmでのバックグラウンドＯＤを差し引いた。ＬＰＳ処置対照群と比較して、参照化合物処置群がＴＮＦ−α応答の有意な抑制を示した場合（ｐ＜０．０５）、試験を承認した。試験化合物の結果を、ＬＰＳ処置対照群に対する抑制％として示す。化合物は１０mg／kgで試験した。薬物処置群とＬＰＳ処置対照群との比較には、Mann−Whitneyテストを用いた（ｐ＜０．０５）。
結果を表２、表３に示す。
Figure 0004939216
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 参照化合物a：（4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン；WO 98／32730の化合物156
この結果からわかるように、本発明の化合物は驚くべきことに、インビボで、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生の抑制に関して、参照化合物と比較して改善された生物学的活性を示す。したがって、本発明の化合物は炎症性疾患の処置に有用でありうる。
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、実施例は特許請求の範囲に係る本発明の制限を意図するものではない。
実施例
一般手順
融点はいずれも補正していない。1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル（300MHz）および13C NMR（75.6MHz）については、化学シフト値（δ）（ppm）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.26）またはジュウテリオクロロホルム（13C NMRについてδ＝76.81）標準に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定された多重線（二重線（d）、三重線（t）、四重線（q））または特定されていない多重線（m）の値は、範囲を示していない場合は、およその中心点を示す。使用した有機溶媒はいずれも無水であった。クロマトグラフィーは、フラッシュ法を使用してシリカゲル上で行った。溶離剤として特記しない限り、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、および石油エーテル（４０−６０）の適切な混合物を使用した。
下記の略語を使用する：
aq ＝ 水性
dba ＝ ジベンジリデンアセトン
DCM ＝ ジクロロメタン
DMAP ＝ 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ＝ N,N−ジメチルホルムアミド
DIEA ＝ エチルジイソプロピルアミン
EDCl ＝ 1−(3-ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド
EtOAc ＝ 酢酸エチル
FDPP ＝ ジフェニル−リン酸ペンタフルオロフェニルエステル
h ＝ 時間
HATU ＝ O−（7-アザベンゾトリアゾル-1-イル）−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
min ＝ 分
NMP ＝ N−メチルモルホリン
NMR ＝ 核磁気共鳴
rac−BINAP ＝ ラセミ2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル
RT ＝ 室温
TBAF ＝ フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TFA ＝ トリフルオロ酢酸
THF ＝ テトラヒドロフラン
THP ＝ テトラヒドロピラン
TIPSCl ＝ 塩化トリイソプロピルシリル
v ＝ 体積
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製造例1
3-（2-クロロ-4-ニトロベンゾイル）-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物401）
乾燥フラスコに、3-ヨード-4-メチル安息香酸メチルエステル（21.6g、78.2mmol）を装填し、フラスコを蒸発させ、次に、アルゴンで満たし、この工程を2回繰り返した。乾燥THF（140mL）を添加し、溶液を-50℃に冷却し；次に、温度を-40℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（41mL、ジエチルエーテル中2.0M、82mmol）を15分間にわたってゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-40℃で45分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液（10.78g、79.1mmol、0.8M）を20分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で65分間撹拌し；次に、2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（17.2g、78.1mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（4.03g、3.49mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。4時間後、反応混合物を、トルエン／EtOAc／水の混合物に注ぎ、次に、振とうし、分離させた。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。EtOAc／石油エーテル（40-60）の混合物から結晶化して、標記化合物を黄色固形物として得た。母液を真空濃縮し、DCMを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、さらなる量の標記化合物を得た。
製造例2
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物402）
メタノール（100mL）中の化合物401（7.83g、23.5mmol）の溶液に、亜鉛末（15.3g、235mmol）および塩化アンモニウム（6.27g、117mmol）を、撹拌しながら一度に添加した。CaCl2管をフラスコに取り付け、フラスコを90℃の温度の油浴に入れた。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。EtOAc／石油エーテル（40-60）（2:3）の混合物から結晶化して、標記化合物を淡黄色固形物として得た。
製造例3
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル安息香酸（化合物403）
エタノール（50mL）中の化合物402（1.61g、5.3mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（2M、30mL）を添加し、次に、90分間にわたって還流させながら撹拌した。塩酸（4N）をゆっくり添加することによって反応混合物を弱酸性（pH=5）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。それをさらに精製せずに使用した。
製造例4
（4-アミノ-2-クロロフェニル）-［2-メチル-5-（モルホリン-4-カルボニル）フェニル］-メタノン（化合物404）
反応管壜（8mL）におけるDMF（2.00mL）中の化合物403（150mg、0.47mmol）の溶液に、モルホリン（41μL、0.47mmol）、FDPP（253mg、0.66mmol）およびDIEA（402μL、2.35mmol）を添加した。管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、室温で24時間振とうした。反応混合物を40℃で真空濃縮し、次に、クロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）4:1、次にEtOAcを溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をオレンジ色シロップ状物として得た。
実施例1
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）フェニル］-［2-メチル-5-（モルホリン-4-カルボニル）フェニル］-メタノン（化合物101）
管壜において、2-ブロモ-5-フルオロトルエン（47μL、0.37mmol）を、乾燥1,4-ジオキサン3mLに、アルゴン雰囲気下に溶解させた。化合物404（110mg、0.31mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINAP（7.3mg、0.012mmol）、Pd2（dba）3（7.0mg、0.008mmol）およびCs2CO3（141mg、0.43mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で72時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v＝0:100〜50:50）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を褐色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 169.7, 160.6, 150.3, 139.8, 139.7, 136.6, 135.4, 134.0, 133.7, 132.4, 131.5, 129.2, 127.9, 127.4, 127.0, 117.8, 115.0, 113.8, 111.7, 66.8, 48.3, 42.8, 20.2, 18.1.
製造例5
（4-アミノ-2-クロロフェニル）-［2-メチル-5-（4-メチルピペラジン-1-カルボニル）フェニル］-メタノン（化合物405）
N-メチルピペラジン（52μL、0.47mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を褐色シロップ状物として得た。
実施例2
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）フェニル］-［2-メチル-5-（4-メチルピペラジン-1-カルボニル）フェニル］-メタノン（化合物102）
化合物405（143mg、0.45mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 169.6, 160.6, 150.1, 139.6, 139.5, 136.5, 135.5, 134.0, 133.7, 133.0, 131.4, 129.2, 128.0, 127.4, 127.4, 117.9, 115.0, 113.9, 111.7, 54.8, 47.8, 46.0, 42.1, 20.2, 18.1.
製造例6
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-N-メトキシ-4,N-ジメチルベンズアミド（化合物406）
塩N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（46mg、0.47mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色固形状物として得た。
実施例3
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-メトキシ-4,N-ジメチルベンズアミド（化合物103）
化合物406（125mg、0.38mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 168.9, 160.6, 150.0, 140.7, 139.2, 136.5, 135.5, 133.9, 133.8, 131.1, 131.0, 130.5, 129.5, 127.7, 127.3, 117.9, 115.1, 113.9, 111.7, 65.9, 61.1, 20.4, 15.3.
製造例7
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）ベンズアミド（化合物407）
（テトラヒドロフラン-2-イル）メチルアミン（31mg、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
実施例4
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）ベンズアミド（化合物104）
化合物407（85mg、0.23mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 166.8, 160.6, 150.3, 141.1, 140.1, 136.6, 135.7, 134.2, 133.8, 131.8, 131.4, 128.6, 127.6, 127.4, 127.0, 117.8, 115.2, 113.8, 111.6, 77.6, 68.2, 43.7, 28.7, 25.9, 20.2, 18.1.
製造例8
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4,N-ジメチル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）ベンズアミド（化合物408）
メチル（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）アミン（36mg、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
実施例5
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4,N-ジメチル-N-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）ベンズアミド（化合物105）
化合物408（85mg、0.23mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を褐色シロップ状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.41-7.24(m,4H), 7.15(dd,1H), 6.97(dd,1H), 6.90(dt,1H), 6.61(d,1H), 6.48(dd,1H), 6.23(bs,1H), 4.17-3.0(m,8H), 2.41(s,3H), 2.21(s,3H), 2.0-1.45(m,4H).
製造例9
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物409）
2-メトキシエチルアミン（23mg、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
実施例6
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物106）
化合物409（60mg、0.17mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.9, 160.7, 150.2, 141.2, 140.1, 136.5, 135.7, 134.2, 133.6, 131.7, 131.4, 128.7, 127.6, 127.3, 127.3, 117.8, 115.2, 113.9, 111.7, 71.1, 58.9, 39.8, 20.3, 18.1.
製造例10
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル-N-（3-モルホリン-4-イルプロピル）ベンズアミド（化合物410）
3-モルホリン-4-イル-プロピルアミン（45mg、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
実施例7
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-（3-モルホリン-4-イル-プロピル）ベンズアミド（化合物107）
化合物410（37mg、0.09mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を褐色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.6, 160.6, 150.3, 140.8, 140.3, 136.5, 135.7, 133.7, 133.7, 131.3, 128.6, 127.3, 127.3, 117.8, 115.2, 113.9, 111.7, 66.9, 58.7, 53.9, 40.6, 24.2, 20.2, 18.1.
製造例11
（4-アミノ-2-クロロフェニル）-｛5-［4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-カルボニル］-2-メチルフェニル｝-メタノン（化合物411）
1-（2-メトキシエチル）ピペラジン（45mg、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
実施例8
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）フェニル］-｛5-［4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-カルボニル］-2-メチルフェニル｝-メタノン（化合物108）
化合物411（90mg、0.22mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 169.5, 160.6, 150.3, 139.6, 139.4, 136.5, 135.4, 134.0, 133.8, 132.9, 131.4, 129.1, 127.9, 127.3, 127.0, 117.8, 115.0, 113.8, 111.6, 70.0, 58.9, 57.8, 53.8, 53.2, 47.7, 42.1, 20.2, 18.1.
製造例12
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル-N-ピリジン-4-イルメチルベンズアミド（化合物412）
C-ピリジン-4-イル-メチルアミン（31μL、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
実施例9
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-ピリジン-4-イルメチルベンズアミド（化合物109）
化合物412（100mg、0.26mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMS0-d6) δ194.3, 165.5, 159.5, 151.0, 149.4, 148.4, 139.7, 136.2, 134.3, 134.1, 131.2, 131.1, 131.0, 128.9, 127.1, 127.0, 124.9, 122.1, 117.4, 114.1, 113.5, 111.0, 41.7, 19.5, 17.6.
製造例13
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル-N-ピリジン-2-イルメチルベンズアミド（化合物413）
C-ピリジン-2-イル-メチルアミン（31μL、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
実施例10
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル-N-ピリジン-2-イルメチルベンズアミド（化合物110）
化合物413（79mg、0.21mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMS0-d6) δ194.3, 165.3, 159.5, 151.0, 148.8, 148.0, 139.7, 139.6, 136.2, 135.1, 134.9, 134.3, 134.1, 131.2, 131.0, 128.9, 127.1, 127.0, 124.9, 123.4, 117.4, 114.1, 113.4, 111.0, 40.3, 19.5, 17.6.
製造例14
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-4-メチル-N-ピリジン-3-イルメチルベンズアミド（化合物414）
C-ピリジン-3-イル-メチルアミン（31μL、0.31mmol）をアミンとして使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例11
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド（化合物111）
化合物414（90mg、0.24mmol）をアミンとして使用して、化合物101の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMS0-d6) δ194.4, 165.3, 159.4, 157.8, 150.9, 148.7, 139.7, 136.6, 136.2, 134.3, 134.2, 134.1, 131.3, 131.0, 128.9, 127.1, 127.0, 125.0, 122.0, 120.9, 117.4, 114.1, 113.4, 111.0, 44.6, 19.5, 17.6.
製造例15
3-［2-クロロ-4-（2-ニトロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物415）
シュレンク管に、1,4-ジオキサン（40mL）中の化合物402（4.00g、13.1mmol）、1-ヨード-2-ニトロ-ベンゼン（3.91g、15.7mmol）、Cs2CO3（5.98g、18.3mmol）、Pd2（dba）3（302mg、0.33mmol）およびrac-BINAP（308mg、0.49mmol）を装填した。管をラバー膜で蓋し、アルゴンで5分間フラッシュし、次に、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水およびEtOAｃの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル（40-60）／EtOAc 4:1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例16
3-［2-クロロ-4-（2-ニトロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物416）
メタノール（20mL）中の化合物415（3.00g、7.06mmol）の懸濁液に、水（4.0mL）、次に水酸化リチウム（845mg、35mmol）を添加した。次に、混合物を30分間にわたって還流させながら撹拌した。H2SO4（1N）をゆっくり添加することによって、反応混合物を酸性（pH=5）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をEtOAc／ペンタン 1:1（20mL）中でトリチュレートして、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例17／実施例271
3-［2-クロロ-4-（2-ニトロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物417）
DMF（20mL）中の化合物416（2.42ｇ、5.90mmol）の溶液に、2-アミノ-エタノール（541mg、8.85mmol）、FDPP（2.72g、7.08mmol）およびDIEA（5mL、30mmol）を0℃で添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、温度を室温にした。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に、水（100mL）、H2SO4（1N、40mL）およびEtOAc（100mL）の混合物に注いだ。相を分離し、水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（DCM／メタノール 100:2で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
実施例12
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物112）
メタノール（40mL）中の化合物417（2.21ｇ、4.87mmol）の溶液に、亜鉛末（3.18g、48.7mmol）および塩化アンモニウム（1.30g、24.3mmol）を、撹拌しながら一度に添加した。CaCl2管をフラスコに取り付け、フラスコを90℃の温度の油浴に入れた。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（DCM／メタノール 100:5（v:v）、次に、100:7（v:v）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 167.8, 150.3, 142.8, 141.2, 140.1, 135.6, 134.2, 131.4, 128.9, 127.8, 127.4, 127.0, 126.8, 125.0, 119.2, 116.5, 115.4, 111.9, 62.1, 42.9, 20.2.
製造例18
3-［4-（4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物418）
DMSO（7.0mL）中の化合物402（1.00ｇ、3.29mmol）および4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン（0.4mL、3.29mmol）の溶液に、カリウムtert-ブトキシド（816mg、7.27mmol）を撹拌しながらゆっくり添加した。室温で4時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（石油エーテル（40-60）／EtOAc 9:1で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
製造例19
3-［4-（4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物419）
メタノール（5mL）中の化合物418（540mｇ、1.07mmol）の懸濁液に、水（0.5mL）および水酸化リチウム（128mg、5.35mmol）を添加した。次に、混合物を3時間にわたって還流させながら撹拌した。HCl（水溶液）（1N）をゆっくり添加することによって、反応混合物を酸性（pH=2）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。それをさらに精製せずに使用した。
製造例20／実施例273
3-［4-（4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物420）
2-アミノエタノール（56μL、0.94mmol）をアミンとして使用し、化合物419（461mg、0.94mmol）をカルボン酸として使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
実施例13
3-［4-（2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物113）
化合物420（280mg、0.53mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物112の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ197.7, 169.5, 152.8, 147.0, 142.0, 141.8, 136.7, 135.4, 133.1, 132.4, 130.2, 129.4, 128.6, 127.2, 125.4, 121.3, 121.3, 119.4, 116.2, 112.7, 61.6, 43.6, 20.2.
製造例21
3-［4-（4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物421）
反応管壜に、1,4-ジオキサン（1.0mL）中の化合物402（100mg、0.33mmol）、4-ブロモ-1-ヨード-2-メチルベンゼン（56μL、0.38mmol）、Cs2CO3（15mg、0.46mmol）、Pd2（dba）3（7.5mg、0.008mmol）およびrac-BINAP（7.7mg、0.012mmol）を装填した。管をアルゴンで5分間フラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、EtOAｃに注いだ。濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v＝10:90〜30:70）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
製造例22／実施例274
3-［4-（4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物422）
化合物421（525mg、1.11mmol）をエステルとして使用して、化合物419の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.2, 166.5, 149.8, 141.7, 139.5, 137.8, 135.1, 133.8, 133.8, 133.5, 131.5, 131.1, 129.5, 129.2, 128.2, 125.7, 125.6, 116.7, 114.8, 111.8, 19.8, 17.4
実施例14
3-［4-（4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物114）
2-アミノエタノール（58μL、0.97mmol）をアミンとして使用し、化合物422（431mg、0.97mmol）をカルボン酸として使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 165.2, 149.8, 139.4, 139.4, 137.8, 135.1, 134.1, 133.9, 133.5, 131.7, 130.9, 129.5, 128.9, 127.0, 125.7, 125.5, 116.6, 115.0, 111.8, 59.6, 42.1, 19.5, 17.4
製造例23
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物423）
反応管壜に、トルエン（7.5mL）中の化合物402（750mg、2.47mmol）、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（0.33mL、2.96mmol）、Cs2CO3（1.13g、3.46mmol）、Pd2（dba）3（114mg、0.12mmol）およびrac-BINAP（116g、0.18mmol）を装填した。管をアルゴンで5分間フラッシし、密閉し、次に、200℃にゆっくり加熱した。反応管壜を200℃で4時間振とうした。反応混合物を室温に冷まし、次に、EtOAｃに注いだ。濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v＝2:98〜20:80）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を褐色シロップ状物として得た。
製造例24／実施例275
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物424）
化合物423（360mg、0.87mmol）をエステルとして使用して、化合物419の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 166.5, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.5, 141.8, 139.3, 133.6, 131.9, 131.5, 131.2, 129.4, 128.3, 126.5(m), 126.3, 124.1(dd), 114.7, 112.0(dd), 111.8, 105.0(dd), 19.8
製造例25／実施例276
2-メチルアクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチルベンゾイルアミノ｝エチルエステル（化合物425）
2-メチルアクリル酸2-アミノエチルエステル（54mg、0.33mmol）をアミンとして使用し、化合物424（120mg、0.30mmol）をカルボン酸として使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 167.8, 166.8, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.1, 141.6, 139.7, 135.9, 135.3, 133.7, 131.7, 131.6, 128.9, 128.8, 127.8, 126.3, 124.5(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 63.4, 39.7, 20.4, 18.3
実施例15
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物115）
メタノール（1.0mL）中の化合物425（95mg、0.19mmol）の懸濁液に、水（0.1mL）、および水酸化リチウム（23mg、0.95mmol）を添加した。次に、混合物を45分間にわたって還流させながら撹拌した。HCl（水溶液）（1N）をゆっくり添加することによって、反応混合物を酸性（pH=2）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v＝4:1および6:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.7, 159.4, 155.7, 148.3, 141.5, 139.8, 135.4, 133.8, 131.6, 131.5, 129.0, 128.6, 127.7, 124.6, 124.2, 116.2, 112.8, 111.7, 105.0, 62.3, 42.9, 20.3.
製造例26／実施例277
3-［2-クロロ-4-（2-ニトロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物426）
DMSO（2.0mL）中の化合物409（85mg、0.25mmol）および1-フルオロ-2-ニトロベンゼン（26μL、0.25mmol）の溶液に、カリウムtert-ブトキシド（62mg、0.55mmol）を撹拌しながら添加した。室温で2.5時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（DCM／EtOAc 4:1で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
実施例16
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（2-メトキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物116）
化合物426（72mg、0.15mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物112の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 165.2, 151.2, 144.0, 139.9, 139.2, 134.1, 134.0, 131.5, 130.8, 128.7, 126.8, 126.6, 126.2, 124.4, 123.9, 116.3, 115.4, 114.2, 111.2, 70.3, 59.6, 57.8, 19.4.
製造例27
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸メチルエステル（化合物427）
化合物415（1.8g、4.38mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物112の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
製造例28
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物428）
エタノール（10mL）中の化合物427（735mg、1.86mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（2M、10mL）を添加した。次に、混合物を2時間にわたって還流させながら撹拌した。氷酢酸（5.0mL）をゆっくり添加することによって、反応混合物を弱酸性（pH=5）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（DCM／メタノール（v:v=90:10〜85:15）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ197.5, 169.1, 153.3, 145.1, 143.6, 141.7, 136.6, 135.3, 132.6, 132.5, 131.1, 129.6, 128.5, 128.1, 126.8, 126.6, 119.4, 117.6, 116.0, 112.6, 20.4
実施例17
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-エチル-4-メチルベンズアミド（化合物117）
エチルアミンヒドロクロリド（11mg、0.14mmol）をアミンとして使用し、化合物428（54mg、0.14mmol）をカルボン酸として使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.8, 162.6, 150.4, 142.9, 140.8, 140.1, 135.6, 134.2, 132.0, 131.3, 128.7, 127.6, 127.3, 127.0, 126.7, 125.1, 118.9, 116.4, 115.4, 111.8, 35.0, 20.2, 14.8.
実施例18
3-［4-（2-アミノフェニルアミノ）-2-クロロベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシプロピル）-4-メチルベンズアミド（化合物118）
3-アミノプロパン-1-オール（11μL、0.14mmol）をアミンとして使用し、化合物428（54mg、0.14mmol）をカルボン酸として使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 167.7, 150.4, 142.9, 141.1, 140.1, 135.6, 134.2, 131.5, 131.4, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 126.6, 125.1, 119.1, 116.5, 115.4, 111.8, 60.0, 37.4, 31.8, 20.2.
製造例29
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物429）
2-アミノエタノール（190μL、3.13mmol）をアミンとして使用し、化合物403（1.00g、3.13mmol）をカルボン酸として使用して、化合物404の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例30
3-（4-アミノ-2-クロロベンゾイル）-N-［2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］-4-メチルベンズアミド（化合物430）
アセトニトリル（2.0mL）中の、化合物429（490mg、1.47mmol）、1.5-ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデセン-5-エン（0.9mL、5.88mmol）およびtert-ブチルクロロジメチルシラン（777mg、5.15mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下に2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、シロップ状物を得た。シロップ状物を、エタノール（5.0mL）および氷酢酸（0.5mL）の混合物中で18時間撹拌し、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（DCM／EtOAc（v:v=4:1）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例19
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物119）
アルゴン雰囲気下に、管壜において、2-ブロモ-5-フルオロトルエン（8μL、0.11mmol）を、乾燥1,4-ジオキサン1mLに溶解させた。化合物430（42mg、0.09mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINAP（2.1mg、0.003mmol）、Pd2（dba）3（2.0mg、0.002mmol）およびCs2CO3（41mg、0.13mmol）を添加し、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に100℃で72時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、THF（1.00mL）に溶解させた。弗化テトラブチルアンモニウム三水化物（37mg、0.12mmol）を溶液に添加し、混合物を60℃で45分間撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。有機相をNa2CO3（水溶液）、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（EtOAcで溶離）によって精製して、標記化合物を黄色／褐色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.8, 160.6, 150.4, 141.2, 140.2, 136.5, 135.7, 134.3, 133.6, 131.5, 131.4, 128.8, 127.4, 127.4, 126.9, 117.8, 115.2, 113.9, 111.7, 77.2, 62.2, 42.9, 20.2, 18.1.
製造例31
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物431）
アルゴン雰囲気下に、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン（820μL、6.58mmol）を、乾燥1,4-ジオキサン20mLに溶解させた。化合物402（2.00g、6.58mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。ジシクロヘキシル-（2',4',6'-トリイソプロピル-ビフェニル-2-イル）-ホスフェート（125mg、0.26mmol）、Pd（OAc）2（30mg、0.13mmol）およびCs2CO3（2.68g、8.22mmol）を添加し、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に120℃で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:9を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
製造例32／実施例278
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物432）
化合物431（1.71g、3.96mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 166.7, 154.8(d), 148.3, 141.7, 139.0, 133.3, 131.5, 131.4, 129.5, 128.8, 127.7(d), 127.2(d), 127.2, 125.2(d), 124.8(d), 116.9(d), 115.6, 112.7, 19.9
製造例33
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルクロリド（化合物433）
トルエン（2mL）中の化合物432（100mg、0.24mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（35μL、0.48mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例20
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物120）
乾燥DCM（2mL）中の、化合物433（80mg、0.18mmol）、DIEA（31μL、0.18mmol）および2-アミノ-エタノール（22μL、0.37mmol）の溶液を、TLCによって判断される反応の終了まで撹拌した（1時間）。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=40:60〜100:0）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を褐色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 167.7, 154.4(d,J=248Hz), 147.2, 141.5, 139.6, 135.2, 133.7, 131.6, 131.5, 129.1, 129.1, 128.7(d,J=9.5Hz), 127.8, 127.2(d,J=11.7Hz), 124.9(d,J=3.6Hz), 122.4(d), 117.1, 117.0(d,J=22.8Hz), 113.6, 62.1, 42.9, 20.4.
実施例21
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4,N-ジメチル-ベンズアミド（化合物121）
メチルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 167.4, 154.4(d), 147.1, 141.4, 139.4, 135.1, 133.5, 132.0, 131.6, 129.3, 129.0, 128.6(d), 127.8, 127.3(d), 124.9(d), 122.4(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 26.8, 20.4.
実施例22
（2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物122）
（2-アミノ-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 169.6, 169.4, 165.4, 154.8(d), 148.3, 139.9, 139.1, 133.6, 133.5, 131.3, 131.0, 129.4, 127.7(d), 127.5, 127.2(d), 127.1, 125.2(d), 124.8(d), 117.0(d), 115.7, 112.6, 60.3, 42.3, 40.6, 19.6, 14.0.
実施例23
｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物123）
アミノ-酢酸エチルエステル（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 170.0, 166.7, 154.4(d), 147.0, 141.9, 139.5, 135.2, 133.6, 131.7, 131.1, 129.3, 129.1, 128.5(d), 128.1, 127.3(d), 124.9(d), 122.3(d), 117.1, 117.0(d), 113.7, 61.7, 41.9, 20.4, 14.1.
実施例24
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-メトキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物124）
2-メトキシ-エチルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.7, 154.4(d), 147.0, 141.5, 139.5, 135.2, 133.6, 131.9, 131.5, 129.4, 128.9, 128.5(d), 128.0, 127.3(d), 124.9(d), 122.3(d), 117.1, 117.0(d), 113.7, 71.1, 58.8, 39.8, 20.4
実施例25
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシル-4-メチル-ベンズアミド（化合物125）
シクロヘキシルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 165.8, 154.4(d), 147.1, 141.1, 139.6, 135.2, 133.6, 132.5, 131.4, 129.3, 128.8, 128.6(d), 127.8, 127.3(d), 124.9(d), 122.4(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 48.9, 33.2, 25.5, 24.9, 20.4
実施例26
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-エチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物126）
エチルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.6, 154.4(d), 147.1, 141.3, 139.5, 135.2, 133.6, 132.1, 131.5, 129.3, 128.9, 128.6(d), 127.8, 127.3(d), 124.8(d), 122.4(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 35.0, 20.4, 14.8
実施例27
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（6-ヒドロキシ-ヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物127）
6-アミノヘキサノール（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 166.9, 154.5(d), 147.3, 141.2, 139.5, 135.1, 133.6, 132.1, 131.5, 129.0, 129.0, 128.6(d), 127.8, 127.3(d), 124.8(d), 122.6(d), 117.1, 117.0(d), 113.5, 62.6, 40.0, 32.5, 29.5, 26.6, 25.3, 20.3
実施例28
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソプロピル-4-メチル-ベンズアミド（化合物128）
イソプロピルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 165.9, 154.5(d), 147.2, 141.1, 139.6, 135.2, 133.6, 132.3, 131.4, 129.2, 128.8, 128.6(d), 127.7, 127.3(d), 124.8(d), 122.5(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 42.1, 22.8, 20.3
実施例29
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソブチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物129）
イソブチルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.8, 154.4(d), 147.1, 141.3, 139.5, 135.1, 133.6, 132.3, 131.5, 129.3, 128.8, 128.6(d), 127.9, 127.3(d), 124.8(d), 122.4(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 47.4, 28.6, 20.4, 20.2
実施例30
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物130）
2,2-ジメチル-プロピルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.9, 154.5(d), 147.2, 141.3, 139.6, 135.1, 133.6, 132.4, 131.5, 129.2, 128.7, 128.6(d), 128.0, 127.3(d), 124.8(d), 122.5(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 51.0, 32.2, 27.3, 20.4
実施例31
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-メトキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物131）
3-メトキシ-プロピルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.4, 154.4(d), 147.0, 141.4, 139.4, 135.1, 133.5, 132.1, 131.6, 129.4, 129.0, 128.5(d), 127.9, 127.3(d), 124.8(d), 122.4(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 72.4, 58.8, 39.2, 28.7, 20.4
実施例32
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-［3-（2-オキソ-ピロリジン-1-イル）-プロピル］-ベンズアミド（化合物132）
1-（3-アミノ-プロピル）-ピロリジン-2-オン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 176.3, 166.3, 154.3(d), 146.8, 141.5, 139.2, 135.0, 133.4, 131.8, 131.6, 129.7, 128.9, 128.7, 128.1(d), 127.6(d), 124.8(d), 122.0(d), 117.3, 116.9(d), 113.8, 47.5, 39.6, 35.7, 30.9, 26.2, 20.5, 18.0
実施例33
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物133）
2-ジメチルアミノ-エチルアミン（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 166.7, 154.5(d), 147.2, 141.4, 139.4, 135.1, 133.6, 131.8, 131.5, 129.3, 129.0, 128.5(d), 128.3, 127.4(d), 124.8(d), 122.6(d), 117.1, 117.0(d), 113.6, 57.8, 44.9, 37.0, 20.4
実施例34
2-メチル-アクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-エチルエステル（化合物134）
2-メチルアクリル酸2-アミノエチルエステル（61mg、0.37mmol）をアミンとして使用し、化合物432（140mg、0.33mmol）を酸として使用して、化合物404の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.8, 166.7, 154.5(d), 146.9, 141.8, 139.5, 135.9, 135.2, 133.5, 131.7, 131.6, 129.6, 129.0, 128.6(d), 128.0, 127.3(d), 126.3, 124.9(d), 122.1(d), 117.2, 117.0(d), 113.8, 63.4, 39.7, 20.4, 18.3
実施例35
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シス-（4-ヒドロキシ-シクロヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物135）
4-アミノ-シクロヘキサノール（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 165.9, 154.3(d), 146.9, 141.4, 139.5, 135.2, 133.6, 132.3, 131.6, 129.6, 128.9, 128.5(d), 127.8, 127.3(d), 124.9(d), 122.1(d), 117.3, 117.0(d), 113.8, 66.1, 47.4, 31.4, 27.2, 20.4
実施例36
3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-トランス-（4-ヒドロキシ-シクロヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物136）
4-アミノ-シクロヘキサノール（0.13mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.0, 154.4(d), 146.9, 141.2, 139.6, 135.2, 133.6, 132.2, 131.5, 129.5, 128.9, 128.7(d), 127.7, 127.2(d), 124.9(d), 122.2(d), 117.2, 117.1(d), 113.7, 69.8, 48.3, 34.0, 30.9, 20.4
実施例37
（2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-エチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（化合物137）
（2-アミノ-エチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.4mmol）をアミンとして使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 165.3, 155.6, 154.8(d),148.4, 139.6, 139.2, 133.6, 133.6, 131.8, 131.0, 129.2, 127.8(d), 127.2, 127.2(d), 127.1, 125.2(d), 124.8(d), 117.0(d), 115.8, 112.6, 77.6, 39.7, 39.5, 28.1, 19.6
実施例38
N-（2-アミノ-エチル）-3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物138）
EtOAc（5mL）、メタノール（5mL）および4M HCl（水溶液、1.5mL）の混合物中の化合物137（100mg、0.8mmol）の溶液を、70℃で2時間撹拌した。粗混合物を、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCM／トリエチルアミン 20:80:1を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 165.4, 154.8(d), 148.4, 139.6, 139.2, 133.6, 133.5, 131.7, 131.0, 129.2, 127.7(d), 127.3, 127.1(d), 127.0, 125.2(d), 124.8(d),117.0(d), 115.7, 112.6, 40.3, 40.0, 19.6
実施例39
（2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸（化合物139）
メタノール（2mL）中の化合物122（100mg、0.18mmol）の懸濁液に、水（0.2mL）、次に、水酸化リチウム（21mg、0.89mmol）を添加した。混合物を90分間にわたって還流させながら撹拌した。H2SO4（1N）をゆっくり添加することによって、反応混合物を酸性（pH=5）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAcおよび0〜2%の酢酸を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 171.0, 169.1, 165.4, 154.8(d), 148.3, 139.9, 139.2, 133.5, 131.3, 131.0, 129.4, 127.7(d), 127.5, 127.2(d), 127.1, 125.2(d), 124.8, 116.9(d), 115.8, 112.6, 42.3, 40.7, 19.6
製造例34
3-（2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル）-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物434）
乾燥フラスコに、3-ヨード-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（8.9g、30.5mmol）を装填し、フラスコを蒸発させ、次に、アルゴンで満たし、この工程を2回繰り返した。乾燥THF（50mL）を添加し、溶液を-50℃に冷却し；次に、温度を-40℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（15.2mL、ジエチルエーテル中2.0M、30.5mmol）を20分間にわたってゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-40℃で45分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液（5.19g、38.1mmol、1.0M）を20分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し；次に、2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（7.04g、32.0mmol）およびCu（OAc）2（122mg、0.61mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注ぎ、次に、振とうし、分離させた。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:6、次に1:3を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例35
3-（4-アミノ-2-クロロ-ベンゾイル）-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物435）
化合物434（22.9mml）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例36
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物436）
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（3.94mmol）および化合物435（3.28mmol）を使用して、化合物431の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例37／実施例279
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物437）
化合物436（0.92g、2.13mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.4, 166.4, 160.6, 158.7(dd), 155.7(dd), 149.2, 133.8, 133.7, 133.5, 130.6, 129.2, 126.5, 126.4(dd), 124.2(dd), 122.8, 114.7, 112.0, 111.7, 105.0(dd), 56.1
製造例38
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルクロリド（化合物438）
トルエン（3mL）中の化合物437（292mg、0.7mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（100μL、1mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例40
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物140）
2-アミノ-エタノール（0.28mmol）をおよび化合物438（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.7, 165.0, 159.2, 158.8(dd), 155.6(dd), 149.2, 133.8, 133.6, 131.6, 129.0, 128.3, 126.6, 126.5, 126.4(dd), 124.2(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.7, 111.6, 105.0(dd), 59.7, 56.0, 42.1
実施例41
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物141）
2,2-ジフルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物438（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.6, 165.5, 159.5,158.8(dd), 155.6(dd), 149.2, 133.8, 133.6, 131.8, 129.2, 128.4, 126.5, 126.4(dd), 125.5, 124.2(dd), 114.8, 114.5(t), 112.0(dd), 111.8, 111.7, 105.0(dd), 56.1, 41.5
実施例42
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物142）
2-フルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物438（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.7, 166.5, 160.6, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.7, 134.9, 133.4, 132.4, 129.7, 129.5, 128.7, 126.4, 124.5(dd), 124.1(dd), 116.0, 112.9, 111.6(dd), 111.5, 104.9(dd), 82.8(d), 56.1, 40.5(d)
実施例43
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物143）
3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール（0.28mmol）および化合物438（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.7, 165.3, 159.2, 158.8(dd), 155.6(dd), 149.2, 133.8, 133.6, 131.6, 129.0, 128.3, 126.6, 126.4, 126.4(dd), 124.2(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.7, 111.6, 105.0(dd), 70.4, 63.9, 56.0, 42.9
実施例44
N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物144）
2-アミノ-アセトアミド（0.28mmol）および化合物438（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.8, 171.1, 165.2, 159.4, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.3, 133.9, 133.7, 131.9, 129.1, 128.6, 126.7, 126.4(dd), 126.2, 124.3(dd), 114.9, 112.0(dd), 111.8, 111.7, 105.1(dd), 56.1, 42.4
製造例39
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルクロリド（化合物439）
トルエン（10mL）中の化合物424（1.8g、4.5mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（650μL、9.0mmol）を添加し、次に2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例45
N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物145）
2-アミノ-アセトアミド（4.48mmol）および化合物439（2.24mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.7, 170.8, 165.3, 158.9(dd), 155.6(dd), 149.5, 139.7, 139.3, 133.8, 133.7, 131.4, 131.0, 129.2, 127.3, 126.5(dd), 126.3, 124.1(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.8, 105.0(dd), 42.3, 19.6
実施例46
N-ベンジル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物146）
ベンジルアミン（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.6, 159.2(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.4, 139.8, 138.1, 135.3, 133.8, 131.7, 131.5, 128.9, 128.7, 128.3, 127.9, 127.8, 127.6, 124.8(dd), 124.2(dd), 116.1, 112.6, 111.6(dd), 104.9(dd), 44.1, 20.3
実施例47
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物147）
2-フルオロ-エチルアミン（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.9, 159,3(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.6, 139.9, 135.3, 133.8, 131.6, 131.4, 128.9, 128.4, 127.7, 124.7(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 82.7(d), 40.5(d), 20.3
実施例48
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物148）
2,2,2-トリフルオロ-エチルアミン（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 166.9, 159.4(dd), 155.8(dd), 148.5, 142.1, 140.0, 135.4, 133.9, 131.6, 130.6, 129.0, 128.2, 127.8, 124.8(dd), 124.2(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.7, 111.7(dd), 105.0(dd), 44.1(q), 20.3
実施例49
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-エチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物149）
エチルアミン（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.7, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.1, 139.7, 135.3, 133.8, 132.1, 131.5, 128.9, 128.4, 127.6, 124.8(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.6, 111.6(dd), 104.9(dd), 35.0, 20.3, 14.8
実施例50
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシルメチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物150）
LEO15592-000
シクロヘキシル-メチルアミン（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.8, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.2, 141.2, 139.7, 135.3, 133.8, 132.3, 131.5, 128.8, 128.7, 127.7, 124.5(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 46.3, 38.0, 30.9, 26.4, 25.8, 20.4
実施例51
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物151）
1-アミノ-2-プロパノール（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 167.6, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.4, 139.8, 135.4, 133.9, 131.6, 131.5, 129.1, 128.4, 127.7, 124.7(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 67.4, 47.6, 21.0, 20.3
実施例52
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物152）
3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール（4.48mmol）および化合物439（2.24mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 168.3, 159.3(dd), 155.8(dd), 148.6, 141.5, 139.9, 135.4, 134.0, 131.5, 130.9, 129.2, 128.0, 127.6, 124.8(d), 124.1(dd), 116.1, 112.6, 111.6(dd), 105.0(dd), 71.1, 63.8, 42.8, 20.3
実施例53
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（1-ヒドロキシメチル-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物153）
2-アミノ-ブタン-1-オール（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 167.4, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.5, 141.2, 139.8, 135.4, 133.9, 131.8, 131.4, 128.9, 128.2, 127.7, 124.8(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.6, 111.6(dd), 105.0(dd), 64.9, 53.8, 24.2, 20.3, 10.7
実施例54
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル）-ベンズアミド（化合物154）
2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミン（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 166.9, 159.4(dd), 155.7(dd), 148.4, 142.2, 140.0, 135.4, 133.8, 131.7, 130.6, 129.0, 128.4, 127.9, 124.8(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.7, 111.7(dd), 105.0(dd), 39.2(t), 20.4
実施例55
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物155）
3-アミノプロパノール（0.13mmol）および化合物439（0.11mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 167.6, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.4, 139.8, 135.3, 133.8, 131.5, 128.9, 128.4, 127.7, 124.8(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 60.0, 37.4, 31.9, 20.3
実施例56
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物156）
2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 167.6, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.3, 140.0, 135.4, 133.9, 132.2, 131.5, 128.7, 128.4, 127.6, 124.7(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 70.6, 56.6, 24.7, 20.3
実施例57
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物157）
2-アミノ-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.7, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.4, 141.5, 140.0, 135.4, 133.9, 132.0, 131.5, 128.7, 128.4, 127.7, 124.7(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.8, 111.7(dd), 105.0(dd), 67.7, 59.2, 20.3, 20.0
実施例58
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物158）
アミノ-酢酸エチルエステル（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 170.0, 166.6, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.2, 141.9, 139.7, 135.3, 133.7, 131.6, 131.1, 129.0, 128.7, 128.0, 124.5(dd), 124.3(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 61.7, 41.9, 20.4, 14.1
実施例59
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（4-ヒドロキシ-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物159）
4-アミノ-ブタノール（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 166.8, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.2, 141.2, 139.6, 135.3, 133.7, 132.1, 131.5, 129.0, 128.7, 127.7, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 62.4, 39.9, 29.8, 26.3, 20.4
実施例60
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物160）
4-アミノ-4-メチル-ペンタン-2-オール（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 165.8, 159.2(dd), 155.6(dd), 147.9, 141.0, 139.2, 135.1, 133.5, 133.3, 131.4, 129.1, 128.9, 128.2, 124.6(dd), 124.3(dd), 116.1, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 65.7, 53.8, 50.5, 28.4, 25.7, 24.6, 20.4
実施例61
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（3-フェニル-プロピル）-ベンズアミド（化合物161）
3-フェニル-プロピルアミン（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.6, 159.3(dd), 155.6(dd), 148.2, 141.4, 141.2, 139.6, 135.3, 133.8, 132.0, 131.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.6, 126.1, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 39.9, 33.5, 31.0, 20.3
実施例62
（R）-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物162）
（R）-ロイシノール（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.4, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 141.4, 139.8, 135.4, 133.8, 131.8, 131.5, 128.8, 128.6, 127.8, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 66.2, 50.6, 40.3, 25.1, 23.0, 22.3, 20.4
実施例63
3-［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物163）
2-フルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 167.1, 159.1(dd), 155.6(dd), 149.2, 140.0, 139.9, 132.6, 131.3, 131.1, 128.6, 128.2, 126.1, 124.6(dd), 124.5(dd), 114.1, 111.5(dd), 104.8(dd), 82.6(d), 40.5(d), 19.7
実施例64
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソプロピル-4-メチル-ベンズアミド（化合物164）
イソプロピルアミン（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 165.9, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.2, 141.0, 139.8, 135.4, 133.8, 132.3, 131.4, 128.7, 128.7, 127.6, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 42.0, 22.8, 20.3
実施例65
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシル-4-メチル-ベンズアミド（化合物165）
シクロヘキシルアミン（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 165.8, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 141.0, 139.8, 135.4, 133.8, 132.5, 131.4, 128.8, 128.6, 127.6, 124.7(dd), 124.3(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 48.9, 33.2, 25.6, 24.9, 20.3
実施例66
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物166）
2,2-ジフルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 167.1, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 142.0, 140.0, 135.4, 133.8, 131.7, 130.8, 129.0, 128.6, 127.7, 124.6(dd), 124.1(dd), 116.2, 113.6(t), 112.8, 111.7(dd), 105.0(dd), 42.3(t), 20.4
実施例67
5-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル（化合物167）
5-アミノ-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ203.9, 195.5, 172.9, 166.5, 159.2(dd), 155.5(dd), 148.2, 141.9, 139.7, 135.3, 133.8, 131.6, 131.0, 129.0, 128.6, 127.9, 124.4(dd), 124.3(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 52.0, 49.6, 34.6, 27.6, 20.4
実施例68
N-［（2-カルバモイル-エチルカルバモイル）-メチル］-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物168）
3-（2-アミノ-アセチルアミノ）-プロピオンアミド（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ197.6, 176.6, 171.8, 169.4, 161.2(dd), 158.0(dd), 151.6, 142.5, 141.5, 136.4, 135.2, 132.5, 130.5, 129.0, 128.3, 127.7(dd), 125.8(dd), 116.6, 113.0, 112.7(dd), 105.8(dd), 44.2, 37.0, 35.9, 20.3
実施例69
（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物169）
（2-アミノ-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（0.28mmol）および化合物439（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.7, 169.7, 169.4, 165.4, 158.9(dd), 155.7(dd), 149.4, 139.9, 139.4, 133.8, 133.8, 131.2, 131.0, 129.3, 127.4, 126.5(dd), 126.4, 124.1(dd), 114.9, 112.0(dd), 111.8, 105.0(dd), 60.3, 42.2, 40.5, 19.6, 14.0
実施例70
N-アリル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物170）
アリルアミン（0.50mmol）および化合物439（0.25mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.5, 159.3(dd), 155.6(dd), 148.1, 141.5, 139.7, 135.3, 134.0, 133.7, 131.8, 131.6, 128.9, 128.8, 127.7, 124.5(dd), 124.2(dd), 116.9, 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 42.5, 20.4
実施例71
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-スルファモイル-エチル）-ベンズアミド（化合物171）
2-アミノ-エタンスルホン酸アミド（0.50mmol）および化合物439（0.25mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 165.3, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.5, 139.8, 139.5, 133.8, 131.4, 131.1, 129.0, 127.1, 126.5(dd), 126.2, 124.1(dd), 114.9, 112.0(dd), 111.8, 105.0(dd), 53.5, 34.7, 19.6
実施例72
N-（2-アセチルアミノ-エチル）-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物172）
N-（2-アミノ-エチル）-アセトアミド（0.50mmol）および化合物439（0.25mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 172.1, 167.6, 159.3(dd), 155.8(dd), 148.6, 141.3, 139.8, 135.3, 133.8, 131.5, 131.3, 129.0, 128.1, 127.9, 124.9(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.5, 111.6(dd), 104.9(dd), 40.9, 39.8, 23.0, 20.3
製造例40
4-ブロモ-2-クロロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル（化合物440）
アセトニトリル（150mL）中の、4-ブロモ-3-クロロ安息香酸（5.00g、21.24mmol）、2,2'-ジチオジピリジン（4.68g、21.24mmol）およびトリフェニルホスフィン（5.57g、21.24mmol）の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄して、標記化合物を得た。
製造例41
3-（4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル）-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物441）
THF（20mL）中の3-ヨード-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（6.31g、21.6mmol）の溶液に、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液（11.0mL、22.00mmol）を-50℃で添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌した。次に、化合物440（5.91g、18mmol）を添加した。溶液を室温に温め、同温度で2時間撹拌した。次に、溶液をNH4Cl飽和水溶液で鎮めた。水性相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを添加した。混合物を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル5:1）によって精製して、標記化合物を油状物として得、これを凝固させて白色固形物を得た。
製造例42
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物442）
1,4-ジオキサン（30mL）中の、化合物441（4.65g、12.1mmol）、2,6-ジフルオロアニリン（1.87ｇ、14.5mmol）、ジシクロヘキシル-（2',4',6'-トリイソプロピル-ビフェニル-2-イル）-ホスファン（231mg、0.48mmol）、Pd（OAc）2（54mg、0.24mmol）、Cs2CO3（8.3g、16.9mmol）およびセライト（4.0g）の混合物を、130℃で18時間撹拌した。混合物をシリカゲルを用いて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル3:1）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例43／実施例280
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物443）
化合物442（1.00g、2.40mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.5, 166.4, 160.6, 157.5(dd), 149.0, 133.9, 133.5, 133.3, 130.6, 129.1, 126.7, 126.5(t), 122.9, 116.4(t), 114.6, 112.5(m), 112.0, 111.7, 56.1
製造例44
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルクロリド（化合物444）
トルエン（7mL）中の化合物443（590mg、1.4mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（206μL、2.8mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例73
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物173）
2-アミノ-エタノール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CD3CN) δ193.6, 167.5, 161.1, 159.0(dd), 149.9, 135.0, 134.4, 132.8, 130.5, 129.7, 129.4, 127.9, 127.6(t), 117.8(t), 116.3, 113.3(m), 113.2, 112.8, 62.0, 56.9, 43.5
実施例74
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物174）
2-フルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.9, 166.6, 160.6, 157.5(dd), 147.7, 134.6, 133.0, 132.4, 129.5, 129.4, 128.7, 126.4, 125.7(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.5, 82.7(d), 56.0, 40.5(d)
実施例75
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物175）
3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (アセトン-D6) δ192.8, 167.7, 161.1, 159.0(dd), 149.8, 134.8, 134.1, 132.8, 130.6, 129.6, 129.5, 127.6, 127.4(t), 118.1(t), 116.1, 113.1(m), 113.0, 112.4, 72.2, 64.6, 56.5, 43.9
実施例76
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物176）
3-アミノ-プロパン-1-オール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.1, 167.4, 160.5, 157.5(dd), 147.9, 134.6, 133.2, 132.4, 129.3, 129.1, 128.7, 126.4, 125.7(t), 117.1(t), 116.0, 112.7, 112.2(m), 111.5, 59.7, 56.0, 37.1, 32.1
実施例77
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N-フェネチル-ベンズアミド（化合物177）
フェニルエチルアミン（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.8, 166.3, 160.5, 157.4(dd), 147.5, 138.9, 134.5, 132.9, 132.5, 129.8, 129.2, 128.8, 128.7, 128.4, 126.9, 126.6, 125.6(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.6, 56.0, 41.3, 35.8
実施例78
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物178）
2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.9, 167.3, 160.5, 157.5(dd), 147.8, 134.6, 133.1, 132.5, 129.3, 129.3, 128.5, 127.0, 125.7(t), 117.1(t), 116.0, 112.7, 112.2(m), 111.5, 70.7, 56.6, 56.0, 24.7
実施例79
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N-（2-モルホリン-4-イル-エチル）-ベンズアミド（化合物179）
2-モルホリン-4-イル-エチルアミン（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.9, 166.3, 160.5, 157.5(dd), 147.7, 134.5, 133.0, 132.5, 129.5, 129.3, 128.6, 126.9, 125.7(t), 117.1(t), 116.0, 112.7, 112.2(m), 111.6, 66.9, 57.0, 56.0, 53.3, 36.2
実施例80
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物180）
2-アミノ-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.0, 167.6, 160.6, 157.4(dd), 147.7, 134.7, 133.2, 132.4, 129.3, 129.3, 128.8, 126.8, 125.7(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.4, 67.6, 59.3, 56.0, 20.0
実施例81
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド（化合物181）
2-メチルアミノ-エタノール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.8, 159.4, 157.4(dd), 147.5, 134.5, 133.0, 132.7, 129.7, 129.7, 129.1, 125.6(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.6, 61.2, 56.0
実施例82
｛3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物182）
アミノ-酢酸エチルエステル（0.84mmol）および化合物444（0.42mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.8, 170.1, 166.4, 160.7, 157.5(dd), 147.6, 134.6, 133.1, 132.4, 129.5, 129.4, 128.9, 126.0, 125.6(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.5, 61.6, 56.0, 41.9, 14.2
実施例83
（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物183）
（2-アミノ-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（0.84mmol）および化合物444（0.42mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.9, 169.9, 169.7, 166.9, 160.7, 157.5(dd), 147.8, 134.6, 133.2, 132.4, 129.4, 129.3, 129.2, 125.7, 125.6(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.4, 61.5, 56.0, 43.7, 41.4, 14.1
実施例84
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物184）
2-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-エタノール（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.0, 172.8, 159.1, 157.4(dd), 147.6, 134.5, 133.1, 132.5, 129.8, 129.5, 129.2, 128.3, 125.6(t), 117.1(t), 116.0, 112.8, 112.2(m), 111.6, 60.7(bs), 53.5(bs), 49.9(bs)
実施例85
3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N,N-ビス-（2-メトキシ-エチル）-ベンズアミド（化合物185）
ビス-（2-メトキシ-エチル）-アミン（0.28mmol）および化合物444（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.9, 171.4, 158.8, 157.5(dd), 147.7, 134.5, 133.1, 132.2, 129.5, 129.5, 129.1, 128.8, 125.6(t), 117.2(t), 115.9, 112.6, 112.1(m), 111.5, 70.6, 58.8, 56.0, 49.9(bs), 45.5(bs)
製造例45
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物445）
1-ブロモ-3-フルオロ-2メチル-ベンゼン（189mg、1.0mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥1,4-ジオキサン4mLに溶解させた。化合物402（304mg、1.00mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。ジシクロヘキシル-（2',4',6'-トリイソプロピル-ビフェニル-2-イル）-ホスファン（19mg、0.04mmol）、Pd（OAc）2（5mg、0.02mmol）およびCs2CO3（407mg、1.25mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に120℃で60時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ
製造例46／実施例281
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物446）
化合物445（185mg、0.45mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 166.5, 161.3(d), 149.9, 141.7, 140.3(d), 139.4, 133.8, 133.7, 131.5, 131.2, 129.2, 128.2, 127.3(d), 125.9, 119.4(d), 119.2(d), 115.0, 112.0, 111.2(d), 19.8, 9.5(d)
製造例47
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルクロリド（化合物447）
トルエン（3mL）中の化合物446（158mg、0.4mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（58μL、0.8mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例86
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物186）
2-アミノ-エタノール（0.26mmol）および化合物447（0.13mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.8, 162.0(d), 149.1, 141.4, 140.0, 139.8(d), 135.5, 134.0, 131.5, 128.9, 127.9, 127.6, 127.2(d), 119.7(d), 119.0(d), 116.3, 112.8, 112.(d), 62.3, 42.9, 20.3, 9.6(d)
実施例87
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物187）
2,2,2-トリフルオロ-エチルアミン（0.26mmol）および化合物447（0.13mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 166.8, 162.0(d), 149.2, 142.0, 140.2, 139.7(d), 135.5, 134.0, 131.6, 130.5, 128.9, 127.7, 127.2(d), 124.1(q), 119.9(d), 119.2(d), 116.3, 112.7, 112.1(d), 41.1(q), 20.3, 9.6(d)
製造例48
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物448）
1-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-ベンゼン（209mg、1.0mmol）を臭化物として使用して、化合物445の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
製造例49／実施例282
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物449）
化合物448（142mg、0.33mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 166.5, 158.9(d), 149.7, 141.8, 139.3, 133.6, 131.5, 131.2, 129.6(d), 129.3, 128.2, 127.6(d), 126.3, 117.4(d), 115.3(d), 114.9, 111.9, 19.8
製造例50
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルクロリド（化合物450）
トルエン（3mL）中の化合物449（102mg、0.24mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（35μL、0.5mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例88
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物188）
2-アミノ-エタノール（0.26mmol）および化合物450（0.13mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 167.7, 158.6(d), 147.7, 141.5, 139.6, 135.3, 133.7, 133.4(d) 131.6, 131.5, 129.1, 127.8, 127.3(d), 123.2(d), 117.5(d), 117.0, 114.9(d), 113.5, 62.2, 42.9, 20.4
実施例89
3-［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物189）
2,2,2-トリフルオロ-エチルアミン（0.26mmol）および化合物450（0.13mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 166.7, 158.7(d), 147.7, 142.3, 139.9, 135.4, 133.7, 133.3(d), 131.7, 130.6, 129.0, 127.9, 127.3(d), 124.1(q), 123.2(d), 117.6(d), 116.9, 114.9(d), 113.5, 41.1(q), 20.4
製造例51
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物451）
1-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼン（110μL、1.0mmol）を臭化物として使用して、化合物445の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
実施例90
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチルベンズアミド（化合物190）
アセトニトリル（0.7mL）および2-アミノ-エタノール（0.50mL）中の化合物451（96mg、0.24mmol）の溶液に、K2CO3（50mg、0.36mmol）を添加し、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、シリカゲル上で真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCMの混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 167.9, 159.5(d), 149.5, 141.0, 140.0, 135.8(d), 135.5, 134.2, 131.4, 128.9, 127.4, 126.8, 123.9(d), 116.3(d), 115.7, 112.1, 61.7, 42.9, 20.2
製造例52
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物452）
ブロモ-ベンゼン（110μL、1.0mmol）を臭化物として使用して、化合物445の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
実施例91
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物191）
2-アミノ-エタノール（0.50mL）および化合物452（0.26mL）を使用して、化合物190の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 165.2, 148.7, 140.3, 139.4, 134.1, 133.9, 131.7, 130.9, 129.4, 129.0, 127.1, 126.1, 122.8, 120.2, 115.3, 112.2, 59.6, 42.1, 19.5
製造例53
3-［2-クロロ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物453）
1-ブロモ-3,5-ジフルオロ-ベンゼン（115μL、1.0mmol）を臭化物として使用して、化合物445の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
実施例92
3-［2-クロロ-4-（3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物192）
2-アミノ-エタノール（0.50mL）および化合物453（0.26mmol）を使用して、化合物190の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 165.2, 163.1(dd), 146.5, 143.9(t), 139.8, 138.8, 133.5, 133.3, 131.8, 131.1, 129.3, 128.5, 127.5, 117.4, 114.1, 101.2(m), 96.7(t), 59.6, 42.1, 19.7
製造例54
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物454）
1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン（110μL、1.0mmol）を臭化物として使用して、化合物445の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
実施例93
3-［2-クロロ-4-（3-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物193）
2-アミノ-エタノール（0.50mL）および化合物454（0.26mmol）を使用して、化合物190の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 165.2, 162.8(d), 147.6, 142.6(d), 139.6, 139.1, 133.8, 133.6, 131.8, 131.0(d), 131.0, 129.2, 127.3, 116.3, 115.2, 113.1, 108.7(d), 105.9(d), 59.6, 42.1, 19.6
製造例55
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物455）
1-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼン（1.88mmol）および化合物435（1.56mmol）を使用して、化合物431の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例94
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物194）
2-アミノ-エタノール（0.50mL）および化合物455（0.15mmol）を使用して、化合物190の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.6, 165.0, 159.1, 158.0(d), 148.9, 136.6(d), 134.1, 133.8, 131.5, 129.1, 128.2, 126.4, 126.2, 122.6(d), 116.0(d), 114.8, 111.7, 111.5, 59.7, 56.0, 42.1
製造例56
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（化合物456）
ブロモベンゼン（1.88mmol）および化合物435（1.56mmol）を使用して、化合物431の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例95
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物195）
2-アミノ-エタノール（0.50mL）および化合物456（0.15mmol）を使用して、化合物190の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.6, 165.0, 159.1, 148.4, 140.4, 134.0, 133.7, 131.5, 129.4, 129.1, 128.2, 126.4, 126.4, 122.7, 120.0, 115.2, 112.1, 111.5, 59.7, 56.0, 42.1
製造例57／実施例283
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物457）
化合物455（230mg、0.56mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
製造例58
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルクロリド（化合物458）
トルエン（2ml）中の化合物457（0.56mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（81μL、1.1mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例96
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物196）
2,2-ジフルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物458（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.6, 166.8, 160.7, 159.6(d), 148.8, 135.9(d), 135.2, 133.7, 132.3, 129.8, 128.7, 128.5, 125.7, 124.1(d), 116.4(d), 115.5, 113.7(t), 112.3, 111.5, 56.1, 42.3(t)
実施例97
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物197）
2-フルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物458（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.6, 166.6, 160.5, 159.6(d), 148.7, 136.0(d), 135.2, 133.7, 132.1, 129.7, 128.6, 128.6, 126.4, 124.0(d), 116.4(d), 115.5, 112.3, 111.5, 82.8(d), 56.1, 40.5(d)
実施例98
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物198）
3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール（0.28mmol）および化合物458（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (mix) δ193.2, 168.1, 160.5, 159.5(d), 149.0, 136.1(d), 135.3, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 126.0, 123.8(d), 116.4(d), 115.5, 112.2, 111.5, 71.1, 63.7, 56.1, 42.7
実施例99
N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物199）
2-アミノ-アセトアミド（0.28mmol）および化合物458（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.7, 171.1, 165.3, 159.4, 158.1(d), 149.0, 136.8(d), 134.1, 133.9, 131.8, 129.2, 128.5, 126.4., 126.2, 122.7(d), 116.1(d), 114.9, 111.8, 111.7, 56.1, 42.4
製造例59／実施例284
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-4-メトキシ-安息香酸（化合物459）
化合物456（264mg、0.67mmol）をエステルとして使用して、化合物416の製造において記載したように反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を使用した。
製造例60
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-4-メトキシ-ベンゾイルクロリド（化合物460）
トルエン（2ml）中の化合物459（0.67mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（98μL、1.3mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例100
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物200）
2,2-ジフルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物460（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.6, 166.8, 160.7, 148.1, 140.1, 135.1, 133.6, 132.4, 129.8, 129.6, 128.7, 125.7, 123.9., 121.1, 116.1, 113.7(t), 112.9, 111.5, 56.1, 42.3(t)
実施例101
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物201）
2-フルオロ-エチルアミン（0.28mmol）および化合物460（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.6, 166.6, 160.5, 148.0, 140.2, 135.1, 133.6, 132.2, 129.7, 129.6, 128.9, 128.6, 126.4, 123.8., 121.1, 116.1, 113.0, 111.5, 82.8, 56.1, 40.5
実施例102
3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物202）
3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール（0.28mmol）および化合物460（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (mix) δ193.2, 168.1, 160.5, 148.3, 140.1, 135.2, 133.9, 132.4, 129.6, 128.9, 128.2, 126.0, 123.7., 121.0, 116.0, 112.8, 111.5, 71.1, 63.7, 56.1, 42.7
実施例103
N-カルバモイルメチル-3-（2-クロロ-4-フェニルアミノ-ベンゾイル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物203）
2-アミノ-アセトアミド（0.28mmol）および化合物460（0.14mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (mix) δ193.2, 172.2, 167.3, 160.7, 148.6, 140.3, 135.3, 133.9, 132.3, 129.8, 129.6, 129.2, 128.1, 125.7, 123.7., 121.0, 116.0, 112.8, 111.5, 56.1, 43.1
製造例61
4-クロロ-3-（2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル）-安息香酸メチルエステル（化合物461）
乾燥フラスコに、4-クロロ-3-ヨード-安息香酸メチルエステル（5.0g、16.9mmol）を装填し、フラスコを蒸発させ、次に、アルゴンで満たし、この工程を2回繰り返した。乾燥THF（35mL）を添加し、溶液を-40℃に冷却し；次に、温度を-40℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（8.85mL、ジエチルエーテル中2.0M、17.7mmol）を20分間にわたってゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-40℃で45分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液（2.32g、17.0mmol、0.9M）を20分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し；次に、2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（3.7g、17mmol）およびCu（OAc）2（68mg、0.34mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注ぎ、次に、振とうし、分離させた。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:6を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例62
3-（4-アミノ-2-クロロ-ベンゾイル）-4-クロロ-安息香酸メチルエステル（化合物462）
メタノール（125mL）中の化合物461（3.31ｇ、9.35mmol）の溶液に、亜鉛末（6.1g、94mmol）および塩化アンモニウム（2.5g、47mmol）を、撹拌しながら一度に添加した。CaCl2管をフラスコに取り付け、フラスコを90℃の温度の油浴に入れた。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ペンタン 1:1を溶離剤として使用）によって精製した。生成物をDCM中でトリチュレートし、次に、濾過し、乾燥して、標記化合物を淡黄色固形物として得た。
製造例63
4-クロロ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-安息香酸メチルエステル（化合物463）
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（87μL、0.77mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥トルエン2.5mLに溶解させた。化合物462（250mg、0.77mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン（13mg、0.023mmol）、Pd（OAc）2（3.5mg、0.015mmol）およびCs2CO3（352mg、1.08mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に120℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:2を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
実施例104
4-クロロ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-ベンズアミド（化合物204）
2-アミノ-エタノール（0.50mL）および化合物463（0.12mmol）を使用して、化合物190の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCM 7:93を使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ190.9, 164.6, 159.1(dd), 156.0(dd), 150.4, 139.4, 134.9, 134.8, 133.4, 132.9, 130.4, 130.0, 127.8, 127.0(dd), 124.4., 123.9(dd), 115.2, 112.1(dd), 111.9, 105.2(dd), 59.6, 42.4
実施例105
（2-｛3-クロロ-4-［5-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-カルバミン酸エチルエステル（化合物205）
DMF（1mL）中の化合物112（100mg、0.24mmol）の溶液に、K2CO3（66mg、0.48mmol）およびエチルクロロホルメート（23μL、0.24mmol）を撹拌しながら添加した。1時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（DCM／メタノール（v:v=100:0〜98:2）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 165.3, 154.0, 149.9, 139.6, 139.3, 133.8, 133.8, 132.4, 131.8, 131.6, 130.8, 128.9, 127.0, 125.6., 125.0, 124.6, 124.5, 124.0, 114.9, 111.8, 60.3, 59.6, 42.1, 19.5, 14.4
実施例106
3-［2-クロロ-4-（2-プロピオニルアミノ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物206）
氷酢酸（1mL）中の化合物112（100mg、0.24mmol）の溶液に、無水プロピオン酸（33μL、0.26mmol）を撹拌しながら添加した。1時間後、反応混合物を真空濃縮した。シクロヘキサンを添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物を、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（DCM／（EtOAc:MeOH:酢酸95:5:0.5）（v:v=95:5〜90:10）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 172.3, 165.3, 149.7, 139.6, 139.3, 133.7, 132.3, 132.1, 131.8, 130.8, 128.9, 127.1, 125.7, 125.1, 124.7, 124.2, 115.0, 111.9, 59.6, 42.1, 29.0, 19.5, 9.5
実施例107
3-［4-（2-アセチルアミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物207）
氷酢酸（1mL）中の化合物112（100mg、0.24mmol）の溶液に、無水酢酸（25μL、0.26mmol）を撹拌しながら添加した。1時間後、反応混合物を真空濃縮した。シクロヘキサンを添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:MeOH:酢酸95:5:0.5で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 168.6, 165.3, 149.6, 139.5, 139.4, 133.7, 133.7, 132.1, 131.8, 130.9, 128.9, 127.2, 125.8, 125.1, 124.6, 123.9, 115.2, 111.9, 59.6, 42.1, 23.4, 19.5
実施例108
N-（2-｛3-クロロ-4-［5-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-スクシンアミド酸（化合物208）
氷酢酸（1mL）中の化合物112（100mg、0.24mmol）の溶液に、無水琥珀酸（26mg、0.26mmol）を撹拌しながら添加した。1時間後、反応混合物を真空濃縮した。シクロヘキサンを添加し、混合物を真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:MeOH:酢酸90:10:1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 173.8, 171.9, 165.3, 149.6, 139.5, 139.3, 133.8, 133.7, 132.1, 131.9, 131.7, 130.9, 128.9, 127.1, 125.8, 125.1, 124.9, 124.5, 123.7, 115.2, 112.0, 59.6, 42.1, 30.7, 28.9, 19.5
製造例64
2-メチル-アクリル酸2-［3-（2-｛3-クロロ-4-［5-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-ウレイド］-エチルエステル（化合物464）
乾燥ピリジン（1mL）中の化合物112（149mg、0.35mmol）の溶液に、2-メチル-アクリル酸2-イソシアナト-エチルエステル（55μL、0.39mmol）を撹拌しながら添加した。1時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／メタノール（v:v=100:0〜95:5）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例109
3-（2-クロロ-4-｛2-［3-（2-ヒドロキシ-エチル）-ウレイド］-フェニルアミノ｝-ベンゾイル）-N-（2-ヒドロキ-シエチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物209）
エタノール（1mL）中の化合物464（115mg、0.20mmol）の溶液に、NaOH（2M、150μL、0.30mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCM 5:95および10:90で溶離）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.7, 165.4, 155.4, 151.4, 139.8, 139.4, 136.6, 134.1, 134.0, 131.8, 130.9, 128.9, 128.1, 127.2, 126.4, 126.3, 125.3, 121.8, 120.2, 114.8, 111.4, 60.4, 59.7, 42.2, 41.9, 19.6
製造例65
4-（2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル）-3-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物465）
4-ヨード-3-メチル安息香酸メチルエステル（3.5g、12.5mmol）を沃化物として使用して、化合物401の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ペンタン1:9を使用）によって精製して、標記化合物を淡褐色固形物として得た。
製造例66
4-（4-アミノ-2-クロロ-ベンゾイル）-3-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物466）
化合物465（3.0g、9.1mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／DCM 1:15を使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例67
4-（4-カルボキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニル-アンモニウムアセテート（化合物467）
エタノール（10mL）中の化合物466（250mg、0.82mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（2M、10mL）を添加し、次に、90分間にわたって還流させながら撹拌した。酢酸（100）をゆっくり添加することによって、反応混合物を弱酸性（pH=4）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。それをさらに精製せずに使用した。
製造例68
（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-［2-メチル-4-（モルホリン-4-カルボニル）-フェニル］-メタノン（化合物468）
化合物467（106mg、0.37mmol）を酸として使用して、化合物404の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフー（MeOH／DCM 0:100、1:100および2:100を使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
実施例110
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-4-（モルホリン-4-カルボニル）-フェニル］-メタノン（化合物210）
管壜において、2-ブロモ-5-フルオロトルエン（56μL、044mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥1,4-ジオキサン3mLに溶解させた。化合物468（132mg、0.37mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINAP（8.6mg、0.014mmol）、Pd2（dba）3（8.5mg、0.009mmol）およびCs2CO3（169mg、0.52mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／DCM 1:3を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 169.8, 160.7, 150.2, 141.1, 138.1, 137.2, 136.5, 135.7, 134.2, 133.6, 129.7, 129.2, 127.3, 127.3, 123.9, 117.9, 115.2, 113.9, 111.5, 66.9, 48.2, 42.5, 20.2, 18.1
製造例69
2-［2-（4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ）-エトキシ］-テトラヒドロ-ピラン（化合物469）
4-ブロモ-3-メチル-フェノール（10.6g、56.9mmol）および2-（2-ブロモ-エトキシ）-テトラヒドロ-ピラン（11.9ｇ、56.9mmol）を、乾燥DMF（25mL）に溶解させた。K2CO3（19.7g、142mmol）を添加し、得られた反応混合物を80℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよびNaOH水溶液（2N）の混合物に注いだ。有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ペンタン1:20を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
製造例70
（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物470）
n-ブチルリチウム（30.3mL、ヘキサン中1.46M、44.3mmol）を、THF（40mL）中の化合物469（13.95ｇ、44.3mmol）の溶液に、-78℃で滴下し（30分間）、得られた混合物を30分間撹拌した。乾燥ZnCl2のTHF溶液（55mmol、1.0M、55mL）をシリンジで滴下し、反応混合物を室温に温めた。2時間後、反応混合物を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（2.55g、2.21mmol）を添加し、次に、THF（10mL）中の2-クロロ-4-ニトロベンゾイルクロリド（10.9ｇ、46.0mmol）を添加した。撹拌反応混合物を一晩にわたって室温に温めた。混合物を、EtOAc（200mL）と1N HCl（200mL）との間に分配し、水性相をEtOAc（200mL）でさらに抽出した。合わした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 9:1を使用）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
製造例71
（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物471）
化合物470（3.0g、9.1mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:4、次に1:2を使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例72／実施例285
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物472）
1-ヨード-2-ニトロ-ベンゼン（1.38g、5.54mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥1,4-ジオキサン40mLに溶解させた。化合物471（1.77g、4.54mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINPA（106mg、0.17mmol）、Pd2（dba）3（104mg、0.11mmol）およびCs2CO3（2.07g、6.30mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに洗浄した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:5を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例111
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物211）
化合物472（2.14g、4.19mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:4、次に1:2を使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 161.1, 148.9, 142.8, 141.7, 134.4, 133.4, 132.6, 131.3, 129.6, 127.5, 126.8, 125.7, 119.2, 117.7, 116.4, 115.1, 112.0, 111.0, 99.1, 67.4, 65.7, 62.2, 30.5, 25.4, 21.4, 19.4
実施例112
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物212）
MeOH（20mL）中の、化合物211（1.10g、2.29mmol）およびトルエン-4-スルホン酸（653mg、3.43mmol）の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、NaOH水溶液（2N）およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに洗浄した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、次に、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:1、次に2:1を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 160.8, 149.0, 142.8, 141.7, 134.5, 133.3, 132.7, 131.7, 129.4, 127.5, 126.8, 125.6, 119.2, 117.5, 116.4, 115.2, 112.0, 110.9, 69.2, 61.3, 21.3
製造例73／実施例286
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル（化合物473）
DMSO（8.0mL）中の化合物471（2.74g、7.02mmol）および4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン（1.49g、6.76mmol）の溶液に、カリウムtert-ブトキシド（1.68ｇ、14.9mmol）を撹拌しながらゆっくり添加した。室温で4時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:9で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色シロップ状物として得た。
実施例113
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル（化合物213）
化合物473（1.10ｇ、1.86mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:3を使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 161.2, 148.3, 144.2, 141.8, 134.3, 133.5, 132.5, 131.1, 130.1, 128.2, 124.7, 121.9, 120.5, 118.9, 117.7, 115.3, 112.1, 111.0, 99.1, 67.4, 65.7, 62.3, 30.5, 25.4, 21.4, 19.4
実施例114
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物214）
化合物213（1.10ｇ、1.86mmol）をTHPエーテル保護化合物として使用して、化合物212の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 3:7を使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 160.9, 148.4, 144.2, 141.9, 134.4, 133.4, 132.6, 131.5, 129.9, 128.2, 124.6, 121.9, 120.5, 118.9, 117.6, 115.2, 112.1, 110.9, 69.2, 61.3, 21.4
製造例74
2-［3-（4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ）-プロポキシ］-テトラヒドロ-ピラン（化合物474）
2-（3-ブロモ-プロポキシ）-テトラヒドロ-ピラン（5.58g、25mmol）を脂肪族臭化物として使用して、化合物469の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:4を使用）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
製造例75
（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-｛2-メチル-4-［3-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-プロポキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物475）
化合物474（8.56g、26mmol）を臭化物として使用して、化合物470の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:9を使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
製造例76
（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-｛2-メチル-4-［3-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-プロポキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物476）
化合物475（5.95g、13.71mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を黄色油状物として得た。
製造例77／実施例287
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［3-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-プロポキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物477）
化合物476（1.45g、3.59mmol）をアミンとして使用して、化合物473の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:6を使用）によって精製して、標記化合物をオレンジ色油状物として得た。
実施例115
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［3-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-プロポキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物215）
化合物477（5.95g、13.71mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。さらに精製せずに標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 161.4, 148.2, 142.9, 142.0, 134.2, 133.7, 132.4, 130.7, 130.2, 128.0, 125.4, 122.7, 120.2, 119.5, 117.6, 115.4, 112.3, 110.9, 99.0, 65.0, 63.9, 62.4, 30.7, 29.6, 25.4, 21.5, 19.6
実施例116
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物216）
化合物215（1.30g、2.27mmol）をTHPエーテル保護化合物として使用して、化合物212の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:1を使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物中でトリチュレートして、標記化合物を白色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 161.1, 148.4, 144.3, 141.9, 134.3, 133.5, 132.5, 131.1, 130.0, 128.2, 124.7, 121.9, 120.5, 118.8, 117.6, 115.2, 112.1, 110.8, 65.5, 60.1, 31.9, 21.4
製造例78
1-ブロモ-4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-ベンゼン（化合物478）
乾燥THF（15mL）中の、4-ブロモ-3-メチル-フェノール（3.74ｇ、20mmol）、2-フルオロ-エタノール（2.29mL、22mmol）およびトリフェニルホスフィン（5.77ｇ、22mmol）の溶液を、撹拌しながら0℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中40%、10mL、22mmol）を添加し、反応混合物を一晩にわたって室温にした。室温で18時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（DCM／石油エーテル1:6で溶離）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
製造例79
（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物479）
化合物478（4.25g、18.2mmol）を臭化物として使用して、化合物470の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:9、次に1:6を使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例80
（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物480）
無水エタノール中の化合物479（2.31g、6.84mmol）および塩化第一錫二水化物（7.72g、34.2mmol）の混合物を、加熱還流した。1時間後、溶液を室温に冷却し、次に、氷／NaOH水溶液（7N）／EtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルおよび石油エーテル1:1の混合物中でトリチュレートして、標記化合物を固形物として得た。
製造例81／実施例288
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物481）
化合物480（595mg、1.93mmol）をアミンとして使用して、化合物473の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:9、次に1:6を使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。エタノール中でトリチュレートして固形物を得た。
実施例117
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物217）
化合物481（585mg、1.15mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物480の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:7、次に1:4を使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。ジエチルエーテルおよび石油エーテル2:3の混合物中でトリチュレートして、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 160.6, 148.4, 144.3, 141.8, 134.4, 133.3, 132.6, 131.7, 129.9, 128.2, 124.6, 121.9, 120.5, 118.8, 117.6, 115.3, 112.1, 110.9, 81.7(d), 67.0(d), 21.3
実施例118
［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-フルオロ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物218）
シュレンク管に、1,4-ジオキサン（3.0mL）中の化合物480（402mg、1.31mmol）、5-ブロモ-1-ヨード-トルエン（358mg、1.19mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（160mg、1.67mmol）、Pd2（dba）3（27mg、0.03mmol）およびrac-BINAP（28mg、0.045mmol）を装填した。管をラバー膜で蓋し、アルゴンで5分間フラッシュし、次に、100℃で72時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水およびEtOAｃの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 4:1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 160.6, 147.7, 141.9, 137.7, 134.3, 134.0, 133.9, 133.4, 132.6, 131.6, 130.3, 130.0, 124.5, 117.6, 117.6, 116.1, 112.9, 111.0, 81.7, 67.0, 21.3, 17.8
製造例82
1-ブロモ-4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゼン（化合物482）
2-メトキシ-エタノール（4.66mL、58.8mol）を脂肪族アルコールとして使用して、化合物478の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=0:100〜20:80）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
製造例83
（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物483）
化合物482（4.66mL、58.8mmol）を臭化物として使用して、化合物470の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=15:85〜50:50）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
製造例84
（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物484）
化合物483（6.21g、17.8mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物480の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:2〜2:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例85／実施例289
［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物485）
化合物484（2.00g、6.25mmol）をアミンとして使用して、化合物473の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（DCM／石油エーテル（40-60）（v:v=20:80〜50:50）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をオレンジ色泡状物として得た。
実施例119
［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-メトキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物219）
化合物485（1.75g、3.37mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物402の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=20:80〜50:50）を溶離剤として使用）によって精製した。DCMから結晶化して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 160.4, 149.5, 145.6, 140.3, 132.6, 132.5, 132.3, 131.0, 127.4, 127.1, 123.9, 118.5, 118.3, 117.1, 114.0, 111.4, 111.1, 70.1, 66.9, 58.1, 20.6
実施例120
［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物220）
シュレンク管に、1,4-ジオキサン（40mL）中の化合物471（4.25g、10.9mmol）、5-ブロモ-1-ヨード-トルエン（3.88g、13.1mmol）、Cs2CO3（4.97ｇ、15.26mmol）、Pd2（dba）3（250mg、0.27mmol）およびrac-BINAP（255mg、0.41mmol）を装填した。管をラバー膜で蓋し、アルゴンで5分間フラッシュし、次に、100℃で72時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、水およびEtOAｃの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 4:1で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.39(d,1H), 7.35-7.25(m,3H), 7.14(d,1H), 6.81(m,2H), 6.69(m,2H), 5.63(bs,1H), 4.70(bt,1H), 4.23-4.00(m,3H), 3.95-3.77(m,2H), 3.53(m,1H), 2.51(s,3H), 2.23(s,3H), 1.92-1.45(m,6H)
実施例121
［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物221）
化合物220（3.82ｇ、6.83mmol）をTHPエーテル保護化合物として使用して、化合物212の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:2、次に2:3を使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 160.9, 147.7, 141.9, 137.8, 134.3, 134.0, 133.9, 133.4, 132.5, 131.5, 130.3, 130.0, 124.5, 117.6, 117.5, 116.1, 112.9, 110.9, 69.2, 61.4, 21.4, 17.8
実施例122
［4-（2-アジド-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物222）
乾燥ピリジン（2mL）中の化合物221（101mg、0.21mmol）の溶液に、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド（81mg、0.43mmol）を0℃で撹拌しながら添加した。室温で5時間後、反応混合物を水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗トシレートを乾燥DMFに溶解し、アジ化ナトリウム（17mg、0.26mmol）を溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を水およびEtOAｃの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2:1で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 160.4, 147.8, 141.8, 137.7, 134.4, 134.0, 134.0, 133.3, 132.6, 131.8, 130.1, 130.0, 124.6, 117.6, 116.1, 112.8, 110.9, 66.9, 50.1, 21.3, 17.8
実施例123
［4-（2-アミノ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物223）
THF（1mL）中の、化合物222（22mg、0.051mmol）、トリフェニルホスフィン（15mg、0.056mmol）および水（1μL、0.056mmol）の溶液を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH／NH4OH 90:10:1を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 160.8, 148.5, 140.5, 138.3, 134.5, 133.4, 132.9, 132.6, 132.3, 130.5, 129.5, 128.2, 124.8, 117.3, 116.0, 114.8, 112.1, 111.1, 70.2, 40.7, 20.7, 17.4
実施例124
［4-（2-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物224）
1-ブロモ-2-ヨード-ベンゼン（1.19mL、9.23mmol）を沃化物として使用して、化合物220の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:4、次に1:2を使用）によって精製した。ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から結晶化して、標記化合物をベージュ色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 161.4, 145.3, 142.2, 139.0, 133.9, 133.4, 132.3, 132.0, 130.6, 128.3, 123.6, 119.2, 118.1, 117.9, 115.1, 114.8, 111.0, 99.0, 67.4, 65.7, 62.2, 30.5, 25.4, 21.6, 19.3
実施例125
｛4-［2-（3-アミノ-プロペニル）-フェニルアミノ］-2-クロロ-フェニル｝-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-フェニル｝-メタノン（化合物225）
乾燥1,4-ジオキサン（5.0mL）中の、化合物224（1.09g、2.00mml）、Pd2（dba）3（55mg、0.06mmol）、3-トリブチルスタニル-アリルアミン（727mg、2.1mmol）、CsF（668mg、4.4mmol）およびトリ-tert-ブチル-ホスファン（0.2mmol、0.4mL、ヘキサン中0.5M）の溶液を、アルゴン雰囲気下に35℃で120時間撹拌した。反応混合物を濾過した。アセトニトリル（50mL）を添加し、得られた混合物を石油エーテル（x 3）で洗浄した。アセトニトリル相を真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc 2:1、次に、DCM／MeOH／Et3N 94:3:3で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 161.2, 148.1, 141.7, 138.0, 134.0, 133.5, 132.4, 131.2, 130.7, 129.8, 129.0, 128.7, 128.6, 127.5, 124.4, 122.4, 117.7, 116.3, 113.1, 111.0, 99.1, 67.4, 65.7, 62.2, 43.0, 30.5, 25.4, 21.4, 19.4
実施例126
｛4-［2-（3-アミノ-プロペニル）-フェニルアミノ］-2-クロロ-フェニル｝-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物226）
化合物225（50mg、0.096mmol）をTHPエーテル保護化合物として使用して、化合物212の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH／Et3N 92:5:3を使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 160.8, 149.4, 140.3, 137.3, 132.7, 132.6, 132.6, 132.3, 131.9, 130.7, 128.0, 127.6, 126.4, 124.9, 124.5, 124.4, 117.2, 114.6, 111.8, 111.1, 69.6, 59.3, 43.5, 20.7
実施例127
1-（2-｛3-クロロ-4-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-3-エチル-尿素（化合物227）
乾燥ピリジン（1mL）中の化合物212（150mg、0.38mmol）の溶液に、エチルイソシアネート（75μL、0.95mmol）を撹拌しながら添加した。5時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（v:v=10:90〜67:33）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 160.8, 155.0, 149.9, 140.4, 136.1, 132.6, 132.5, 132.3, 130.7, 128.7, 127.5, 125.8, 125.7, 121.8, 120.3, 117.2, 114.3, 111.5, 111.1, 69.6, 59.4, 33.8, 20.7, 15.2
実施例128
1-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-3-エチル-尿素（化合物228）
乾燥ピリジン（2mL）中の化合物213（158mg、0.28mmol）の溶液に、エチルイソシアネート（33μL、0.42mmol）を撹拌しながら添加した。16時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル2:3で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.3, 161.5, 155.7, 148.3, 141.9, 135.1, 134.0, 133.8, 132.3, 130.8, 130.2, 129.9, 126.9, 126.0, 125.0, 118.5, 117.9, 116.0, 112.7, 111.1, 99.2, 67.5, 65.8, 62.4, 35.3, 30.5, 25.4, 21.5, 19.5,15.2
実施例129
1-（5-ブロモ-2-｛3-クロロ-4-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-3-エチル-尿素（化合物229）
化合物228（138mg、0.22mmol）をTHPエーテル保護化合物として使用して、化合物212の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル3:1を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 160.8, 154.7, 149.5, 140.5, 137.9, 132.8, 132.4, 132.2, 130.6, 128.0, 127.7, 127.5, 124.1, 121.8, 118.1, 117.3, 114.6, 111.7, 111.1, 69.6, 59.4, 33.8, 20.7,15.1
実施例130
1-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-3-シクロヘキシル-尿素（化合物230）
乾燥ピリジン（2mL）中の化合物213（151mg、0.34mmol）の溶液に、シクロヘキシルイソシアネート（65μL、0.51mmol）を撹拌しながら添加した。18時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:2で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 160.6, 154.0, 149.5, 140.5, 138.0, 132.7, 132.5, 132.2, 130.7, 128.0, 127.6, 127.5, 124.0, 121.7, 118.1, 117.3, 114.6, 111.7, 111.2, 98.0, 67.2, 65.0, 61.2, 47.7, 33.2, 32.7, 30.0, 24.9, 24.2, 20.7, 18.9
製造例86
2-メチル-アクリル酸2-｛3-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-ウレイド｝-エチルエステル（化合物486）
乾燥ピリジン（2mL）中の化合物213（158mg、0.28mmol）の溶液に、2-メチル-アクリル酸2-イソシアナト-エチルエステル（60μL、0.42mmol）を撹拌しながら添加した。16時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／メタノール 1:2で溶離）によって精製して、標記化合物を灰色泡状物として得た。
実施例131
1-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物231）
エタノール（5mL）中の化合物486（110mg、0.15mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（2M、0.5mL）を添加し、次に、90分間にわたって還流させながら撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 6:1で溶離）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.5, 161.6, 156.8, 148.5, 142.1, 135.1, 134.0, 130.6, 129.8, 126.9, 126.3, 124.8, 118.6, 117.9, 115.8, 112.6, 111.1, 99.2, 67.5, 65.7, 62.4, 42.7, 30.5, 25.4, 21.6, 19.4
実施例132
1-（5-ブロモ-2-｛3-クロロ-4-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-2-メチル-ベンゾイル］-フェニルアミノ｝-フェニル）-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物232）
化合物231（70mg、0.11mmol）をTHPエーテル保護化合物として使用して、化合物212の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAcを溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (CD3CN) δ196.1, 162.2, 156.7, 149.9, 142.2, 137.8, 134.1, 134.0, 133.0, 131.9, 130.3, 130.1, 128.0, 126.5, 124.5, 119.1, 118.4, 116.1, 113.3, 111.8, 70.5, 62.1, 61.1, 43.2, 21.2
実施例133
N-［5-ブロモ-2-（3-クロロ-4-｛2-メチル-4-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エトキシ］-ベンゾイル｝-フェニルアミノ）-フェニル］-スクシンアミド酸（化合物233）
ピリジン（3mL）中の化合物213（200mg、0.36mmol）の溶液に、無水琥珀酸（62mg、0.62mmol）を撹拌しながら添加した。100℃で24時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAcで溶離）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ198.0, 171.0, 162.0, 146.8, 142.5, 134.7, 134.2, 133.3, 131.2, 130.3, 130.2, 129.9, 129.4, 128.2, 122.1, 118.1, 116.6, 115.2, 113.7, 111.2, 99.1, 67.5, 65.7, 62.3, 30.5, 29.2, 25.4, 21.8, 19.3
製造例87
4-アリルオキシ-1-ブロモ-2-メチル-ベンゼン（化合物487）
臭化アリル（5.44g、45mmol）を臭化物として使用して、化合物469の製造において記載したのと同様に反応を行った。、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:25を使用）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
製造例88
（4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル）-（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-メタノン（化合物488）
化合物487（6.85g、30.2mmol）を臭化物として使用して、化合物470の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:15、次に1:10を使用）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例89
（4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル）-（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-メタノン（化合物489）
化合物488（6.26g、18.9mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物480の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物をシリカゲルのパッドで濾過して、純粋な標記化合物を得た。
製造例90
（4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル）-［4-（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物490）
化合物489（1.86g、6.16mmol）をアミンとして使用して、化合物473の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／石油エーテル 3:2、次に7:3を使用）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例134
（4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル）-［4-（2-アミノ-4-ブロモ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-メタノン（化合物234）
化合物490（2.01g、4.01mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物480の製造において記載したのと同様に反応を行った。粗生成物をシリカゲルのパッドで濾過して、純粋な標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 160.9, 148.3, 144.2, 141.9, 134.3, 133.5, 132.7, 132.5, 131.1, 130.1, 128.2, 124.7, 121.9, 120.5, 118.9, 118.0, 117.8, 115.3, 112.1, 111.1, 68.8, 21.4
実施例135
N-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-アセトアミド（化合物235）
化合物134（50mg、0.1mmol）を管壜（4mL）に入れた。酢酸（0.5mL）および無水酢酸（1.0mL）を管壜に添加した。30℃で2時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。有機相を真空濃縮し、残渣を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（1,2-ジクロロ-エタンおよび石油エーテルの混合物を使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 169.4, 160.9, 147.5, 141.7, 133.8, 133.5, 132.9, 132.4, 132.0, 131.5, 130.5, 130.1, 128.6, 126.1, 125.4, 117.8, 117.6, 117.5, 116.0, 112.7, 110.9, 68.5, 23.9, 21.3
実施例136
1-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-3-エチル-尿素（化合物236）
化合物134（50mg、0.1mmol）を管壜（4mL）に入れた。ピリジン（2.0mL）およびエチルイソシアネート（60mg、0.8mmol）を管壜に添加した。30℃で2時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。有機相を真空濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物からの結晶化によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.5, 160.4, 154.8, 149.6, 140.6, 138.0, 133.3, 132.8, 132.6, 132.3, 130.9, 128.0, 127.8, 127.6, 124.2, 121.9, 118.2, 117.8, 117.6, 114.7, 111.8, 111.4, 68.3, 33.9, 20.8, 15.2
実施例137
｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-カルバミン酸エチルエステル（化合物237）
DCM（2mL）中の化合物134（50mg、0.1mmol）の溶液に、K2CO3（45mg）およびエチルクロロホルメート（40μL、0.4mmol）を撹拌しながら添加した。室温で22時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。有機相を真空濃縮し、残渣をエタノールからの結晶化によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 160.3, 153.8, 148.0, 140.5, 133.4, 133.2, 132.8, 132.3, 132.0, 131.3, 130.7, 128.4, 127.0, 126.7, 125.3, 117.7, 117.5, 115.7, 115.0, 112.3, 111.3, 68.2, 60.6, 20.7, 14.3
実施例138
N-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（化合物238）
DCM（2mL）中の化合物134（50mg、0.1mmol）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（95mg）およびピリジン（50μL）を撹拌しながら添加した。室温で1時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。有機相を真空濃縮して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 161.3, 155.1(q), 147.3, 142.4, 134.0, 134.0, 132.6, 132.1, 132.0, 131.9, 131.1, 130.5, 130.3, 127.3, 125.6, 119.7, 118.1, 118.0, 116.5, 115.5(q), 113.3, 111.2, 68.8, 21.6
実施例139
N-｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-スクシンアミド酸（化合物239）
酢酸（2mL）中の化合物134（50mg、0.1mmol）の溶液に、無水琥珀酸（63mg）を撹拌しながら添加した。室温で1時間後、反応混合物をDCM／水の混合物に注いだ。有機相を真空濃縮して、標記化合物をシロップ状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ198.3, 179.0, 170.9, 161.8, 146.7, 142.7, 134.9, 134.5, 133.2, 132.5, 131.0, 130.1, 129.9, 129.5, 128.4, 121.7, 118.2, 116.6, 114.9, 113.7, 111.3, 68.8, 30.4, 29.1, 21.9
実施例140
｛2-［4-（4-アリルオキシ-2-メチル-ベンゾイル）-3-クロロ-フェニルアミノ］-5-ブロモ-フェニル｝-カルバミン酸シクロペンチルエステル（化合物240）
DCM（2mL）中の化合物134（50mg、0.1mmol）の溶液に、K2CO3（45mg）およびシクロペンチルクロロホルメート（0.4mmol）を撹拌しながら添加した。室温で22時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。有機相を真空濃縮し、残渣をエタノールからの結晶化によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 161.0, 153.6, 148.3, 142.0, 135.2, 134.1, 133.6, 132.7, 132.3, 130.9, 130.6, 129.2, 127.2, 127.2, 123.8, 119.6, 118.0, 117.8, 116.0, 112.7, 111.1, 78.8 ,68.8, 32.7, 23.7, 21.5
製造例91
2-メチル-5-ニトロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル（化合物491）
2-メチル-5-ニトロ安息香酸（22.5g、124mmol）、2,2'-ジチオピリジン（27.5g、124mmol）およびトリフェニルホスフィン（32.6g、124mmol）を、CH3CN（650mL）に溶解させた。溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を少量のCH3CNで洗浄した。これによって、標記化合物を無色固形物として得た。
製造例92
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-メチル-5-ニトロ-フェニル）-メタノン（化合物492）
反応を、アルゴン雰囲気下に乾燥ガラス器を使用して行った。4-ブロモ-2-クロロベンゼン（25.5g、80.9mmol）を、乾燥THF（400mL）に溶解し、-60℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（THF中2M、40.4mL、80.9mmol）を30分間にわたって撹拌しながら添加した。反応混合物を-40℃に温め、混合物を-40℃で4時間撹拌した。化合物491（22.2g、80.9mmol）を添加し、混合物を-40℃で3時間撹拌し、次に、室温に温め、17時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液（200mL）を添加し、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、水性相をEt2O（4x100mL）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／石油エーテル（40-60）2:3を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色結晶質化合物として得た。
製造例93
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-メチル-5-ニトロ-フェニル）-メタノン（化合物493）
200mLネジ蓋容器において、化合物492（5.4g、15.2mmol）を乾燥1,4-ジオキサン（150mL）に溶解させた。2,4-ジフルオロアニリン（1.7mL、16.7mmol）を添加し、アルゴンを混合物に吹き込んだ。Cs2CO3（14.9g、45.7mmol）、BINAP（0.38g、0.6mmol）およびPd（OAc）2（0.14g、0.6mmol）を添加し、アルゴンを混合物に吹き込み、ネジ蓋容器を密閉した。混合物を100℃で7時間撹拌した。反応混合物をH2O（100mL）およびEtOAc（200mL）に注いだ。水相をEtOAc（x3）で抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／石油エーテル（40-60）2:3→1:1→1:0、次にEtOAcを溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色結晶質化合物として得た。
製造例94
（5-アミノ-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物494）
化合物493（6.0g、14.9mmol）をMeOH（350mL）に溶解させた。亜鉛末（12.69g、194mmol）およびNH4Cl（5.59g、104mmol）を添加した。反応混合物を1時間にわたって還流温度で加熱した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、固形物をEtOAc（150mL）およびNa2CO3飽和水溶液（100mL）に溶解させた。水相をEtOAcで抽出し、合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:2を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をわずかに着色した結晶質化合物として得た。
製造例95
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヨード-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物495）
化合物494（0.62g、1.66mmol）をアセトン（14mL）に溶解させた。濃HCl（37%、0.69mL、8.3mmol）を添加し、溶液を氷浴で冷却した。NaNO2（0.14g、1.99mmol）をH2O（1mL）に溶解し、前記の溶液に15分間にわたって添加した。添加の間に、内部温度を0℃〜2℃に維持した。懸濁液を氷浴で0.5時間撹拌し、次に、H2O（4mL）中のKI（0.41g、2.45mmol）およびI2（0.31g、1.22mmol）の溶液を5分間にわたって滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。H2O（20mL）およびEtOAc（20mL）を添加し、撹拌し、相を分離した。有機相をNaHSO3水溶液、次にNa2CO3水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:5を使用）によって精製して、標記化合物をわずかに着色した結晶質化合物として得た。
実施例141
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メトキシ-プロピオンアミド（化合物241）
3-メトキシプロピオン酸（0.022mL、0.23mmol）を、乾燥DMF（5mL）に溶解させた。O-（7-アザベンゾトリアゾル-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート（HATU）（0.09ｇ、0.23mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.048mL、0.36mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.067g、0.18mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4→4:1の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した結晶質化合物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 169.8, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.7, 139.6, 135.6, 135.2, 133.7, 133.4, 131.8, 129.2, 124.4(dd), 124.2(dd), 122.5, 120.8, 116.3, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 68.5, 58.9, 37.9, 19.8
実施例142
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-プロピオンアミド（化合物242）
プロピオン酸（0.01mL、0.13mmol）を、乾燥DMF（5mL）に溶解させた。HATU（0.05g、0.13mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.027mL、0.2mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.038g、0.10mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4→4:1の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 172.4, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.0, 139.5, 135.7, 135.1, 133.7, 133.2, 131.8, 128.8, 124.6(dd), 124.3(dd), 122.5, 120.7, 116.2, 112.6, 111.6(dd), 104.9(dd), 30.5, 19.7, 9.6
実施例143
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-（2-メトキシ-エトキシ）-アセトアミド（化合物243）
2-（2-メトキシエトキシ）酢酸（0.017mL、0.15mmol）を乾燥DMF（5mL）に溶解させた。HATU（0.055g、0.15mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.03mL、0.22mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.042g、0.11mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4→4:1の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 168.4, 159.1(dd), 155.6(dd), 147.9, 139.4, 135.1, 135.1, 133.7, 133.5, 131.9, 129.2, 124.5(dd), 124.4(dd), 122.3, 120.7, 116.1, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 71.4, 71.3, 70.4, 58.9, 19.8
実施例144
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド（化合物244）
3-（4-モルホリノ）プロピオン酸ヒドロクロリド（0.027g、0.14mmol）を、乾燥DMF（5mL）に溶解させた。HATU（0.052g、0.14mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.035mL、0.26mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.039g、0.10mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／ジクロロメタン1:50→1:12の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 170.2, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.6, 138.9, 136.2, 134.8, 133.5, 133.2, 132.1, 129.6, 124.5(dd), 124.2(dd), 122.1, 121.0, 116.1, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 66.9, 54.0, 52.7, 32.1, 20.0
実施例145
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド（化合物245）
3-ヒドロキシプロピオン酸（H2O中30%、0.33mmol）を、乾燥DMF（5mL）に溶解させた。HATU（0.125g、0.33mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.061mL、0.5mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.094g、0.25mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.1, 169.8, 158.8(dd), 155.6(dd), 149.1, 139.0, 136.9, 133.4, 133.3, 131.3, 130.9, 127.0, 126.4(dd), 124.3(dd), 121.1, 119.4, 114.7, 111.9(dd), 111.8, 105.0(dd), 57.3, 40.0, 19.1
実施例146
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド（化合物246）
3-（2-フルフリル）プロピオン酸（0.02ｇ、0.14mmol）を、乾燥DMF（4mL）に溶解させた。HATU（0.053g、0.14mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.029mL、0.22mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.040g、0.11mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:9→2:3の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 170.1, 159.2(dd), 155.6(dd), 154.1, 147.9, 141.3, 139.5, 135.4, 135.1, 133.7, 133.5, 131.8, 128.9, 124.4(dd), 124.3(dd), 122.6, 120.8, 116.2, 112.7, 111.6(dd), 110.3, 105.7, 104.9(dd), 35.8, 23.8, 19.8
実施例147
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-ヒドロキシ-ベンズアミド（化合物247）
2-ヒドロキシ安息香酸（0.019ｇ、0.14mmol）を、乾燥DMF（4mL）に溶解させた。HATU（0.053g、0.14mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.029mL、0.22mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.040g、0.11mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:9→3:2の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 168.5, 161.7, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.1, 139.7, 135.3, 134.7, 134.5, 134.4, 133.8, 132.0, 128.7, 125.9, 124.5(dd), 124.2(dd), 124.0, 122.1, 119.0, 118.8, 116.62, 114.6, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 19.8
実施例148
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル）-アセトアミド（化合物248）
ヒダントイン-5-酢酸（0.022g、0.14mmol）を、乾燥DMF（4mL）に溶解させた。HATU（0.053g、0.14mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.029mL、0.22mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.040g、0.11mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2 3:100を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.1, 177.6, 169.6, 161.1(dd), 160.0, 157.9(dd), 151.3, 141.1, 137.5, 136.1, 134.9, 134.1, 132.7, 128.8, 127.5(dd), 126.0(dd), 123.4, 121.8, 116.5, 113.0, 112.7(dd), 105.8(dd), 56.7, 39.2, 19.8
実施例149
2,6-ジオキソ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物249）
D,L-ジヒドロオロト酸（0.022g、0.14mmol）を、乾燥DMF（4mL）に溶解させた。HATU（0.053g、0.14mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.029mL、0.22mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.040g、0.11mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／アセトン 10:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を無色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 169.2, 169.0, 158.7(dd), 155.7(dd), 153.6, 149.2, 139.2, 136.1, 133.4, 133.3, 131.7, 131.5, 126.8, 126.4(dd), 124.2(dd), 121.4, 119.6, 114.7, 112.0(dd), 111.8, 105.0(dd), 50.3, 38.9, 19.1
実施例150
アクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニルカルバモイル｝-エチルエステル（化合物250）
2-カルボキシエチルアクリレート（0.041mL、0.35mmol）を、乾燥DMF（7mL）に溶解させた。HATU（0.13g、0.35mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.07mL、0.54mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.10g、0.27mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15:85→70:30の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.1, 168.3, 166.1, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.2, 139.6, 135.4, 135.1, 133.8, 133.5, 131.8, 131.4, 128.6, 128.0, 124.6(dd), 124.3(dd), 122.6, 120.7, 116.2, 112.6, 111.6(dd), 104.9(dd), 60.4, 36.6, 19.7
実施例151
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メチルスルファニル-プロピオンアミド（化合物251）
3-メチルチオプロピン酸（0.067g、0.55mmol）を、乾燥DMF（16mL）に溶解させた。HATU（0.21g、0.55mmol）を添加し、次に、2,4,6-トリメチルピリジン（0.11mL、0.86mmol）を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次に、化合物494（0.16g、0.43mmol）を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:9→1:1の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 169.8, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.0, 139.6, 135.5, 135.2, 133.8, 133.5, 131.8, 128.7, 124.5(dd), 124.3(dd), 122.6, 120.7, 116.2, 112.6, 111.6(dd), 104.9(dd), 37.2, 29.7, 19.8, 15.7
実施例152
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メタンスルフォニル-プロピオンアミド（化合物252）
化合物251（0.22g、0.45mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解させた。3-クロロペルオキシ安息香酸（0.3g、約1.4mmol）をゆっくり添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。Na2S2O5（0.34g）を添加し、撹拌を0.5時間継続した。混合物を濾過し、濾液をK2CO3と共に0.5時間撹拌した。MgSO4を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）30:70→100:0の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 167.4, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.0, 139.7, 135.3, 135.2, 133.8, 133.6, 131.9, 128.8, 124.5(dd), 124.2(dd), 122.6, 120.6, 116.2, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 50.1, 41.6, 29.4, 19.8
実施例153
エタンスルホン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物253）
化合物494（0.045g、0.12mmol）をピリジン（3mL）に溶解させた。エタンスルホニルクロリド（0.017mL、0.18mmol）を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、油状物をEtOAcに溶解し、H2Oで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15:85→40:60の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 140.4, 135.3, 134.5, 134.5, 133.8, 132.5, 128.5, 124.6(dd), 124.2(dd), 123.2, 121.6, 116.1, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 45.9, 19.7, 8.1
実施例154
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド（化合物254）
ピリジン（0.3mL）中の化合物494（0.04g、0.11mmol）および4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（0.033g、0.16mmol）を使用して、化合物253の製造において記載したように化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）10:90→50:50の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 163.1, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.0, 139.8, 135.1, 134.9, 134.1, 133.5, 132.2, 130.3, 129.4, 128.7, 124.6, 124.5(dd), 124.3(dd), 122.9, 116.1, 114.2, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 55.6, 19.7
実施例155
N-（5-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニルスルファモイル｝-4-メチル-チアゾル-2-イル）-アセトアミド（化合物255）
ピリジン（0.3mL）中の化合物494（0.042g、0.11mmol）および2-アセトアミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニルクロリド（0.043g、0.17mmol）を使用して、化合物253の製造において記載したように化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）25:75→0:100の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 169.1, 159.7, 159.2(dd), 155.6(dd), 153.3, 148.4, 140.2, 135.5, 135.1, 133.7, 133.6, 132.3, 128.0, 125.5, 124.6(dd), 124.2(dd), 123.6, 122.0, 116.2, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 22.9, 19.8, 16.3
実施例156
5-アセチル-2-クロロ-N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ベンゼンスルホンアミド（化合物256）
ピリジン（0.3mL）中の化合物494（0.043g、0.12mmol）および2-クロロ-5-アセチルベンゼンスルホニルクロリド（0.044g、0.17mmol）を使用して、化合物253の製造において記載したように化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）10:90→50:50の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 195.3, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 140.2, 136.5, 136.2, 135.8, 135.6, 135.1, 133.5, 133.3, 132.8, 132.4, 132.1, 131.9, 128.4, 124.7(dd), 124.6, 124.1(dd), 122.7, 116.0, 112.7, 111.7(dd), 105.0(dd), 26.6, 19.7
実施例157
ナフタレン-2-スルホン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物257）
ピリジン（0.3mL）中の化合物494（0.041g、0.11mmol）およびナフタレン-2-スルホニルクロリド（0.037g、0.16mmol）を使用して、化合物253の製造において記載したように化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）10:90→50:50の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.7, 139.8, 135.8, 135.4, 135.0, 135.0, 133.8, 133.3, 132.3, 132.0, 129.4, 129.4, 128.9, 128.8, 127.9, 127.5, 125.0, 124.4(dd), 124.2(dd), 123.4, 122.3, 116.1, 112.7, 111.6(dd), 105.0(dd), 19.7
実施例158
N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-C-フェニル-メタンスルホンアミド（化合物258）
ピリジン（0.3mL）中の化合物494（0.041g、0.11mmol）およびα-トルエンスルホニルクロリド（0.031g、0.16mmol）を使用して、化合物253の製造において記載したように化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）10:90→50:50の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.2, 140.2, 135.1, 134.4, 134.4, 133.7, 132.5, 130.8, 128.9, 128.9, 128.7, 128.4, 124.7(dd), 124.2(dd), 122.8, 121.2, 116.0, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 57.4, 19.7
実施例159
2-メチル-アクリル酸2-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-エチルエステル（化合物259）
化合物494（0.055g、0.15mmol）を乾燥ピリジン（0.3mL）に溶解し、イソシアナトエチルメチルアクリレート（0.031mL、0.22mmol）を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。H2Oを添加し、水相をEtOAc（x 2）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.5, 167.5, 159.2(dd), 155.8, 155.6(dd), 148.2, 139.7, 136.3, 135.9, 135.1, 133.9, 132.4, 132.0, 128.6, 126.1, 124.5(dd), 124.2(dd), 123.3, 121.2, 116.3, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 63.9, 39.3, 19.6, 18.2
実施例160
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物260）
化合物259（0.05g、0.095mmol）をEtOH（2.5mL）に溶解させた。2N NaOH（0.25mL）を添加し、溶液を3時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液（2mL）を添加した。H2OおよびEtOAcを添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAcを溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.5, 161.1(dd), 158.4, 157.9(dd), 151.2, 141.0, 138.8, 136.1, 135.0, 132.7, 132.2, 128.9, 127.4(dd), 126.0(dd), 122.6, 120.9, 116.6, 112.9, 112.7(dd), 105.8(dd), 62.3, 43.3, 19.7
実施例161
（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-酢酸エチルエステル（化合物261）
化合物494（0.047g、0.13mmol）をピリジン（0.3mL）に溶解し、エチルイソシアナトアセテート（0.022mL、0.19mmol）を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.2, 170.7, 158.7(dd), 155.7(dd), 155.0, 149.0, 139.0, 137.8, 133.3, 131.4, 129.1, 127.0, 126.3(dd), 124.3(dd), 120.0, 118.1, 114.8, 111.9(dd), 111.8, 105.0(dd), 60.2, 41.3, 19.0, 14.0
実施例162
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-メトキシ-フェニル）-尿素（化合物262）
化合物494（0.03g、0.08mmol）をピリジン（0.2mL）に溶解し、3-メトキシフェニルイソシアネート（0.016mL、0.12mmol）を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:3を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.3, 161.7, 161.0(dd), 157.9(dd), 155.3, 151.2, 141.6, 141.2, 138.3, 136.2, 135.0, 132.7, 132.6, 130.6, 128.7, 127.4(dd), 126.0(dd), 122.8, 121.1, 116.7, 113.0, 112.7, 112.6(dd), 109.5, 106.3, 105.8(dd), 55.7, 19.7
実施例163
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-トリフルオロメチル-フェニル）-尿素（化合物263）
化合物494（0.03g、0.08mmol）をピリジン（0.2mL）に溶解し、3-（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（0.017mL、0.12mmol）を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:3を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.3, 161.1(dd), 157.9(dd), 155.0, 151.3, 141.5, 141.2, 138.1, 136.2, 135.0, 132.9, 132.8, 132.2(q), 130.7, 128.8, 127.5(dd), 126.0(dd), 125.6(q), 123.4, 123.0, 121.2, 120.0(q), 116.6, 116.5(q), 113.0, 112.6(dd), 105.8(dd), 19.7
実施例164
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-プロピル-尿素（化合物264）
化合物494（0.03g、0.08mmol）をピリジン（0.2mL）に溶解し、n-プロピルイソシアネート（0.011mL、0.12mmol）を添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.5, 161.0(dd), 158.3, 157.9(dd), 151.1, 141.0, 138.9, 136.1, 135.0, 132.7, 132.1, 128.9, 127.4(dd), 126.0(dd), 122.5, 120.9, 116.6, 112.9, 112.6(dd), 105.8(dd), 42.6, 24.4, 19.7, 11.6
実施例165
3-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-プロピオン酸エチルエステル（化合物265）
化合物494（0.03g、0.08mmol）をピリジン（0.2mL）に溶解し、エチル3-イソシアナトプロピオネート（0.016mL、0.12mmol）を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.4, 173.8, 161.0(dd), 158.0, 157.8(dd), 151.1, 141.0, 138.7, 136.1, 135.0, 132.7, 132.2, 128.8, 127.4(dd), 126.0(dd), 122.6, 120.9, 116.6, 112.9, 112.6(dd), 105.8(dd), 61.7, 36.7, 35.8, 19.7, 14.5
実施例166
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-シクロヘキシル-尿素（化合物266）
化合物494（0.07g、0.18mmol）をピリジン（0.5mL）に溶解し、シクロヘキシルイソシアネート（0.036mL、0.28mmol）を添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15:85→60:40の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.5, 161.0(dd), 157.9(dd), 157.4, 151.1, 141.0, 138.9, 136.1, 135.0, 132.7, 132.0, 128.9, 127.4(dd), 126.0(dd), 122.5, 120.8, 116.6, 112.9, 112.6(dd), 105.8(dd), 49.8, 34.5, 26.7, 26.0, 19.7
実施例167
1-アリル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物267）
化合物494（0.07g、0.18mmol）をピリジン（0.5mL）に溶解し、アリルイソシアネート（0.025mL、0.28mmol）を添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15:85→60:40の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.5, 161.1(dd), 158.0, 157.9(dd), 151.2, 141.0, 138.8, 136.6, 136.1, 135.0, 132.7, 132.2, 128.9, 127.5(dd), 126.0(dd), 122.6, 121.0, 116.6, 115.7, 112.9, 112.7(dd), 105.8(dd), 43.2, 19.7
実施例168
1-ベンジル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物268）
化合物494（0.07g、0.18mmol）をピリジン（0.5mL）に溶解し、ベンジルイソシアネート（0.035mL、0.28mmol）を添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2 1:100を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.3, 158.8(dd), 155.8(dd), 155.2, 149.1, 140.3, 139.1, 138.2, 133.4, 131.4, 129.0, 128.3, 127.1, 126.7, 126.4(dd), 124.4(dd), 120.1, 118.2, 114.9, 112.0(dd), 111.9, 105.1(dd), 42.7, 19.1
実施例169
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-エチル-尿素（化合物269）
化合物494（0.04g、0.11mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、エチルイソシアネート（0.013mL、0.16mmol）を添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）30:70→100:0の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を非晶質化合物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.6, 159.0(dd), 156.0(dd), 155.3, 149.2, 139.3, 138.3, 133.7, 133.5, 131.5, 129.2, 127.5, 126.4(dd), 124.5(dd), 120.2, 118.4, 115.1, 112.1(dd), 112.0, 105.1(dd), 34.0, 19.1, 15.4
実施例170
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フェニル-尿素（化合物270）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、フェニルイソシアネート（0.013mL、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15：85→60:40の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を非晶質化合物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.1, 158.7(dd), 155.7(dd), 152.3, 148.9, 139.3, 139.1, 137.2, 133.4, 131.5, 129.6, 128.7, 127.0, 126.2(dd), 124.2(dd), 121.8, 120.3, 118.4, 118.2, 118.1, 114.8, 111.9(dd), 111.8, 105.0(dd), 19.0
実施例171
1-ブチル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物271）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、n-ブチルイソシアネート（0.014mL、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15：85→60:40の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.5, 161.0(dd), 158.3, 157.9(dd), 151.1, 141.0, 138.9, 136.1, 135.0, 132.7, 132.1, 128.9, 127.4(dd), 126.0(dd), 122.5, 120.9, 116.6, 112.9, 112.6(dd), 105.8(dd), 40.6, 33.3, 21.0, 19.7, 14.1
実施例172
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フェネチル-尿素（化合物272）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、2-フェニルエチルイソシアネート（0.016mL、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15:85→60:40の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.5, 159.2(dd), 156.0, 155.6(dd), 148.1, 139.6, 138.9, 136.5, 135.1, 133.9, 132.2, 131.9, 128.7, 128.5, 126.4, 124.6(dd), 124.2(dd), 123.1, 121.1, 116.2, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 41.5, 36.3, 19.6
実施例173
2-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-安息香酸メチルエステル（化合物273）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、メチル2-イソシアナトベンゾエート（0.021mL、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で24時間撹拌した。メチル2-イソシアナトベンゾエート（0.01mL、0.06mmol）を添加した。溶液を50℃で24時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）10:90→40:60の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 169.0, 159.0(dd), 155.4(dd), 152.4, 147.6, 142.5, 139.5, 135.6, 135.1, 134.6, 133.6, 133.4, 132.1, 130.8, 129.4, 124.5(dd), 124.1(dd), 123.3, 121.7, 121.3, 119.8, 116.3, 114.3, 112.8, 111.5(dd), 104.9(dd), 52.2, 19.8
実施例174
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-シアノ-フェニル）-尿素（化合物274）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、3-シアノフェニルイソシアネート（0.017g、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で24時間撹拌した。3-シアノフェニルイソシアネート（0.09g、0.06mmol）を添加した。溶液を50℃で24時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2 1:100を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.1, 158.8(dd), 155.8(dd), 152.4, 149.2, 140.5, 139.3, 137.0, 133.5, 131.6, 130.2, 130.1, 126.9, 126.5(dd), 125.4, 124.3(dd), 123.0, 121.1, 120.8, 118.9, 118.8, 114.9, 112.0(dd), 111.9, 111.6, 105.1(dd), 19.1
実施例175
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-イソプロピル-尿素（化合物275）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、イソプロピルイソシアネート（0.012mL、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で24時間撹拌した。イソプロピルイソシアネート（0.006mL、0.06mmol）を添加した。溶液を50℃で24時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）15:85→60:40の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.4, 160.9(dd), 157.8(dd), 157.4, 151.1, 140.9, 138.7, 136.1, 134.9, 132.6, 131.9, 128.7, 127.3(dd), 125.9(dd), 122.4, 120.7, 116.6, 112.9, 112.6(dd), 105.7(dd), 42.8, 23.4, 19.6
実施例176
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（4-メトキシ-フェニル）-尿素（化合物276）
化合物494（0.03g、0.08mmol）を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、4-メトキシフェニルイソシアネート（0.016mL、0.12mmol）を添加した。溶液を50℃で18時間撹拌した。化合物259の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2 1:100を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.2, 158.8(dd), 155.8(dd), 154.6, 152.7, 149.1, 139.2, 137.6, 133.5, 132.5, 131.5, 129.5, 127.0, 126.4(dd), 124.4(dd), 120.4, 120.2, 119.9, 118.5, 114.9, 114.0, 112.0(dd), 111.9, 105.1(dd), 55.2, 19.1
実施例177
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸ベンジルエステル（化合物277）
ネジ蓋容器において、アルゴン雰囲気下に、化合物494（0.06g、0.16mmol）を乾燥CH2Cl2（1.5mL）に懸濁させた。K2CO3（0.044g、0.32mmol）、次に、ベンジルクロロホルメート（0.046mL、0.032mmol）を添加した。懸濁液を室温で18時間撹拌した。H2OおよびCH2Cl2を添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2（x2）洗浄し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ198.3, 161.0(dd), 157.8(dd), 155.8, 151.1, 141.1, 138.2, 136.2, 135.0, 132.8, 132.7, 129.5, 129.1, 129.0, 128.7, 127.3(dd), 126.0(dd), 122.3, 120.6, 116.7, 112.9, 112.6(dd), 105.7(dd), 67.6, 19.7
実施例178
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸アリルエステル（化合物278）
ネジ蓋容器において、アルゴン雰囲気下に、化合物494（0.06g、0.16mmol）を乾燥CH2Cl2（1.5mL）に懸濁させた。K2CO3（0.044g、0.32mmol）、次に、アリルクロロホルメート（0.034mL、0.032mmol）を添加した。懸濁液を室温で48時間撹拌した。化合物277の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）5:95→30:70の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 159.1(dd), 155.5(dd), 153.2, 147.7, 139.6, 135.4, 135.2, 133.6, 132.9, 132.3, 132.0, 129.3, 124.4(dd), 124.2(dd), 121.3, 119.7, 118.3, 116.3, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 65.9, 19.7
実施例179
｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸エチルエステル（化合物279）
アルゴン雰囲気下に、化合物494（0.039g、0.1mmol）を乾燥CH2Cl2（1mL）に懸濁させた。K2CO3（0.029g、0.21mmol）、次に、エチルクロロホルメート（0.02mL、0.021mmol）を添加した。懸濁液を室温で48時間撹拌した。化合物277の製造において記載したようにワークアップを行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:2を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 159.1(dd), 155.6(dd), 153.7, 147.9, 139.5, 135.6, 135.1, 133.6, 132.6, 131.9, 129.1, 124.4(dd), 124.3(dd), 121.3, 119.8, 116.2, 112.7, 111.6(dd), 104.9(dd), 61.3, 19.7, 14.5
実施例181
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-ブチルアミノ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物281）
化合物494（0.033g、0.09mmol）をMeOH（1mL）に懸濁させた。3-ヒドロキシ-ブチルアルデヒド（0.023ｇ、0.27mmol）およびNaCN（BH3）（0.055g、0.88mmol）を添加した。懸濁液を室温で18時間撹拌した。3-ヒドロキシ-ブチルアルデヒド（0.023g、0.27mmol）およびNaCN（BH3）（0.055g、0.88mmol）を再び添加し、懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、有機相をブラインで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2 1:50を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.7, 159.0(dd), 155.4(dd), 147.3, 146.0, 139.6, 135.0, 133.5, 132.0, 129.9, 126.7, 124.6(dd), 124.0(dd), 116.3, 115.9, 114.6, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 67.5, 42.1, 38.0, 24.0, 19.4
実施例182
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3'-ヒドロキシメチル-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物282）
ネジ蓋容器において、化合物495（0.039g、0.081mmol）を1,2-ジメトキシエタン（0.8mL）に溶解させた。3-（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（0.015g、0.097mmol）およびNaHCO3飽和水溶液（0.4mL）を添加した。アルゴンを混合物に吹き込み、Pd（PPh3）4（0.005g、0.004mmol）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に、還流温度で2時間撹拌した。H2OおよびEtOAcを添加し、水相をEtOAc（x2）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.3, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.8, 141.5, 140.6, 139.6, 138.3, 137.0, 135.3, 133.7, 131.8, 129.4, 129.1, 128.0, 126.3, 126.0, 125.6, 124.4(dd), 124.3(dd), 116.3, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 65.3, 20.1
実施例183
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3'-ヒドロキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物283）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（0.8mL）中の、化合物495（0.039ｇ、0.081mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.013g、0.097mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.4mL）、およびPd（PPh3）4（0.005g、0.004mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:2を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.7, 159.2(dd), 156.1, 155.5(dd), 147.9, 141.8, 139.4, 138.1, 137.1, 135.3, 133.7, 131.8, 130.0, 129.5, 129.3, 128.1, 124.3(m), 119.4, 116.3, 114.5, 114.0, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 20.1
実施例184
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（4'-メトキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物284）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（1mL）中の、化合物495（0.042ｇ、0.087mmol）、4-メトキシフェニルボロン酸（0.016g、0.11mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.5mL）、およびPd（PPh3）4（0.005g、0.004mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:5を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.4, 159.3, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.7, 139.4, 138.1, 136.3, 135.2, 133.6, 132.7, 131.8, 129.6, 129.0, 128.0, 127.8, 124.4(dd), 124.2(dd), 116.3, 114.3, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 55.4, 20.1
実施例185
N-｛3'-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4'-メチル-ビフェニル-3-イル｝-アセトアミド（化合物285）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（1mL）中の、化合物495（0.048ｇ、0.1mmol）、3-アセトアミドフェニルボロン酸（0.021g、0.12mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.5mL）、およびPd（PPh3）4（0.006g、0.005mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物をわずかに着色した固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.0, 168.4, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.4, 140.0, 139.9, 139.6, 137.5, 135.8, 133.9, 133.8, 131.9, 129.4, 128.7, 126.6, 126.5, 126.4(dd), 124.3(dd), 121.2, 118.2, 116.9, 115.0, 112.0(dd), 111.9, 105.1(dd), 24.0, 19.4
実施例186
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（4-メチル-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物286）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（1.2mL）中の、化合物495（0.048ｇ、0.1mmol）、3-（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（0.025g、0.12mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.6mL）、およびPd（PPh3）4（0.006g、0.005mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:98→10:90の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
実施例188
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3',4',5'-トリフルオロ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物288）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（1.2mL）中の、化合物495（0.055ｇ、0.11mmol）、3,4,5-トリフルオロベンゼンボロン酸（0.024g、0.14mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.6mL）、およびPd（PPh3）4（0.007g、0.006mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:98→10:90の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 159.3(dd), 155.6(dd), 151.4(m), 148.1, 140.1, 139.3(dt), 138.0, 136.3(m), 135.5, 135.3, 133.8, 132.1, 128.9, 127.5, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.7, 111.6(dd), 110.9(m), 105.0(dd), 20.1
実施例189
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3',4'-ジメトキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物289）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（1.2mL）中の、化合物495（0.055ｇ、0.11mmol）、3,4-ジメトキシベンゼンボロン酸（0.025g、0.15mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.6mL）、およびPd（PPh3）4（0.007g、0.006mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）12:88→50:50の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.4, 159.1(dd), 155.5(dd), 149.2, 148.7, 147.8, 139.5, 138.4, 136.3, 135.2, 133.7, 133.2, 131.7, 129.3, 129.1, 127.8, 124.3(m), 119.3, 116.3, 112.7, 111.6(dd), 111.5, 110.4, 105.0(dd), 56.0, 20.0
実施例190
3'-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4'-メチル-ビフェニル-3-カルボニトリル（化合物290）
化合物282の製造において記載したように化合物を製造した。出発物質は、1,2-ジメトキシエタン（1.2mL）中の、化合物495（0.057ｇ、0.12mmol）、3-シアノベンゼンボロン酸（0.021g、0.14mmol）、NaHCO3飽和水溶液（0.6mL）、およびPd（PPh3）4（0.007g、0.006mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:3→4:1の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 159.2(dd), 155.6(dd), 148.1, 141.4, 140.1, 138.1, 136.2, 135.3, 133.7, 132.2, 131.4, 130.8, 130.5, 129.7, 129.2, 128.9, 127.7, 124.5(dd), 124.2(dd), 118.8, 116.2, 113.0, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 20.1
製造例96
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド（化合物496）
化合物494（1.03g、2.76mmol）を、加熱によって、CH3CN（65mL）に溶解させた。溶液を室温に冷却し、濃HCl（37%、1.2mL、約14mmol）およびAcOH（99%、2.3mL）を添加した。溶液を氷浴で冷却し、内部温度を監視した。H2O（0.6mL）に溶解したNaNO2（0.23g、3.31mmol）を15分間にわたって撹拌しながら添加した。内部温度は2℃を超えなかった。混合物を氷浴で20分間撹拌し、次に、氷浴上で撹拌しながら45分間にわたって混合物にSO2ガスを泡立たせた。CuCl（0.37g、3.8mmol）を添加し、次に、H2O（0.6mL）に溶解したCuCl2・2H2O（0.59g、3.46mmol）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に、室温で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、EtOAcおよびH2Oに溶解させた。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を淡褐色結晶質化合物として得た。
実施例191
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物291）
化合物496（0.07g、0.15mmol）をピリジン（0.4mL）に溶解し、エタノールアミン（0.011mL、0.18mmol）を添加した。溶液を室温で1時間維持し、次に、真空濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解し、相を分離した。水相をEtOAc（x 2）で抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）3:7→1:0の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ196.5, 161.2(dd), 158.0(dd), 151.9, 143.3, 142.0, 139.5, 136.5, 135.2, 133.2, 129.9, 128.2, 127.8, 127.8(dd), 125.7(dd), 116.5, 113.1, 112.7(dd), 105.8(dd), 61.8, 46.3, 20.3
実施例192
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチルN-（2-モルホリン-4-イル-エチル）-ベンゼンスルホンアミド（化合物292）
化合物291の製造において記載したように、化合物を製造し、ワークアップを行った。出発物質は、ピリジン（0.5mL）中の化合物496（0.081g、0.18mmol）および4-（2-アミノエチル）モルホリン（0.028mL、0.21mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1→1:0の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を非晶質化合物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.5, 159.5(dd), 155.9(dd), 148.8, 142.8, 140.5, 137.0, 135.4, 134.0, 132.1, 128.7, 127.9, 127.3, 125.0(dd), 123.9(dd), 116.0, 112.9, 111.7(dd), 105.1(dd), 66.8, 56.2, 53.0, 38.9, 20.4
実施例193
N-アリル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物293）
化合物291の製造において記載したように、化合物を製造し、ワークアップを行った。出発物質は、ピリジン（0.4mL）中の化合物496（0.071g、0.16mmol）およびアリルアミン（0.014mL、0.19mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4→2:3の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.6, 159.4(dd), 155.8(dd), 148.7, 143.0, 140.4, 137.4, 135.5, 133.9, 132.8, 132.1, 128.8, 128.0, 127.5, 124.9(dd), 124.0(dd), 118.0, 116.1, 112.9, 111.7(dd), 105.0(dd), 45.8, 20.4
実施例194
N-（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ｝-エチル）-アセトアミド（化合物294）
化合物291の製造において記載したように、化合物を製造し、ワークアップを行った。出発物質は、ピリジン（0.4mL）中の化合物496（0.075g、0.17mmol）およびN-アセチルエチレンジアミン（0.019mL、0.2mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH 95:5→80:20の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.6, 171.5, 159.5(dd), 155.9(dd), 149.0, 142.7, 140.5, 137.1, 135.6, 134.2, 132.2, 128.6, 127.4, 127.2, 125.2(dd), 123.9(dd), 116.1, 112.7, 111.7(dd), 105.0(dd), 43.2, 39.3, 23.1, 20.3
実施例195
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド（化合物295）
化合物291の製造において記載したように、化合物を製造し、ワークアップを行った。出発物質は、ピリジン（0.4mL）中の化合物496（0.074g、0.16mmol）およびn-プロピルアミン（0.016mL、0.2mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:4→3:2の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 159.4(dd), 155.8(dd), 148.6, 142.8, 140.3, 137.4, 135.5, 133.9, 132.1, 128.8, 128.1, 127.5, 124.9(dd), 124.0(dd), 116.1, 112.9, 111.7(dd), 105.0(dd), 45.0, 22.9, 20.4, 11.1
実施例196
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物296）
化合物291の製造において記載したように、化合物を製造し、ワークアップを行った。出発物質は、ピリジン（0.4mL）中の化合物496（0.073g、0.16mmol）および3-アミノ-1,2-プロパンジオール（0.017g、0.19mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1→1:0の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.5(dd), 155.8(dd), 149.0, 142.7, 140.5, 136.9, 135.6, 134.2, 132.2, 128.7, 127.4, 127.2, 125.1(dd), 123.9(dd), 116.1, 112.7, 111.7(dd), 105.0(dd), 70.4, 64.0, 45.4, 20.3
実施例197
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-メトキシ-エチル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物297）
化合物291の製造において記載したように、化合物を製造し、ワークアップを行った。出発物質は、ピリジン（0.15mL）中の化合物496（0.03g、0.066mmol）および2-メトキシ-エチルアミン（0.007mL、0.08mmol）であった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）3:2を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.5, 159.4(dd), 155.8(dd), 148.6, 142.9, 140.3, 137.3, 135.5, 134.0, 132.1, 128.7, 128.1, 127.5, 124.9(dd), 124.0(dd), 116.1, 112.9, 111.7(dd), 105.0(dd), 70.4, 58.8, 42.9, 20.4
製造例97
2-メチル-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル（化合物497）
塩化アセチル（15mL）をMeOH（500mL）に室温で添加した。10分後、2-メチル-5-ニトロ-安息香酸（25.00g、138.00mmol）を添加した。反応溶液を18時間にわたって加熱還流した。次に、溶液を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、H2OおよびNaHCO3飽和水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を白色固形物として得た。
製造例98
5-アミノ-2-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物498）
エタノール（200mL）中の化合物497（26.5g、135.78mmol）を、Pd／C 5%（2.00g）の存在において、1気圧下に室温で3時間水素化した。反応後、触媒を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮して、標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
製造例99
5-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物499）
2N H2SO4（200mL）に、H2O（100mL）中のNaNO2（11.50g、167.00mmol）を0℃で滴下した。同温度で20分間撹拌した後、反応混合物を2時間にわたって加熱還流した。次に、溶液を室温に冷却し、同温度で一晩撹拌した。混合物をCHCl3で3回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2 ／酢酸エチル 50:1）によって精製して、標記化合物を赤色固形物として得た。
製造例100
5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物500）
化合物499（4.4g、26.48mmol）、4-メトキシベンジルクロリド（4.4g、28.09mmol）、K2CO3（4.4g、31.83mmol）およびNaI（20mg）の混合物を、3時間にわたって加熱還流した。反応後、固形物を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／CH2Cl2 2:1、次にCH2Cl2）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例101
［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノール（化合物501）
CH2Cl2（100mL）中の化合物500（6.0g、21.00mmol）の溶液に、-78℃で、DIBAL-H（n-ヘキサン中1M、55mL、55mmol）を添加した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。次に、反応溶液をNH4Cl飽和水溶液で鎮めた。混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。合わした液体を真空濃縮して、アセトンおよびCH2Cl2を除去した。水性混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を灰色がかった固形物として得た。
製造例102
5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-ベンズアルデヒド（化合物502）
CH2Cl2（100mL）中の化合物501（5.06g、19.59mmol）の溶液に、室温で、Dess-Martinペルヨージナン（8.36g、19.71mmol）を20分間にわたって添加した。次に、混合物を1時間撹拌した。充分変換した後、反応混合物をシリカゲルと共に真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例103
（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニル）-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノール（化合物503）
THF（300mL）中の1,4-ジブロモ-2-ニトロ-ベンゼン（5.89g、21.00mmol）の溶液に、PhLiの溶液（シクロヘキサン／ジエチルエーテル 7:3中1.8M、12.8mL、23.1mmol）を-110℃で添加した。混合物を同温度で1時間撹拌した。THF（100mL）中の化合物502（4.45g、17.4mmol）を、混合物に滴下した。次に、反応混合物を-78℃に温め、同温度で4時間撹拌した。次に、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で鎮め、水性相をジエチルエーテルで1回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 5:1）によって精製して、赤味がかった泡状物を得た。
製造例104
（4-ブロモ-2-ニトロ-フェニル）-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物504）
化合物503（6.47ｇ、14.12mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（8.00ｇ、18.86mmol）を室温で一度に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 10:1）によって精製して、標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
実施例198
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物298）
化合物504（0.6g、1.35mmol）を1,4-ジオキサン（15mL）に溶解させた。4-フルオロ-2-メチルアニリン（0.22mL、2.0mmol）、Cs2CO3（0.61g、1.88mmol）、BINAP（0.06g、0.1mmol）およびPd2（dba）3（0.031g、0.03mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で18時間撹拌した。H2Oを添加し、水相をEtOAc（x2）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）0:100→30:70の勾配を使用）によって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.32(d,1H), 7.30-7.14(m,4H), 7.11(d,1H), 7.06-6.91(m,3H), 6.88(m,2H), 6.84-6.77(m,2H), 5.87(bs,1H), 4.88(s,2H), 3.80(s,3H), 2.49(s,3H), 2.25(s,3H)
製造例105
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-（5-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物505）
化合物298（0.57g、1.14mmol）をCH2Cl2（10mL）に溶解し、CF3COOH（10mL）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、溶媒を濃縮した。固形物をCH2Cl2から再結晶した。これによって標記化合物を固形物として得た。
実施例199
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物299）
化合物505（0.05g、0.13mmol）および3-クロロ-プロパノール（0.022mL、0.26mmol）を、CH3CN（3mL）に溶解させた。K2CO3（0.1g、0.72mmol）およびNaI（0.005g、0.03mmol）を添加し、懸濁液を電子オーブンにおいて100℃で20分間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／CH2Cl2 1:9を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.36(d,1H), 7.22(dd,1H), 7.17(d,1H), 7.10(d,1H), 7.06-6.89(m,3H), 6.83(dd,1H), 6.79(d,1H), 5.88(bs,1H), 4.04(t,2H), 3.82(t,2H), 2.47(s,3H), 2.25(s,3H), 1.99(m,2H)
実施例200
［2-アミノ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物300）
化合物299（0.026g、0.059mmol）をMeOH（2mL）に溶解させた。触媒量のパラジウム／カーボンを添加し、混合物を水素雰囲気下に1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:1→3:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.18(dd,1H), 7.11(d,1H), 7.03(d,1H), 7.00-6.80(m,3H), 6.76(d,1H), 6.45(bs,2H), 5.89(dd,1H), 5.75(d,1H), 5.59(s,1H), 4.08(t,2H), 3.83(t,2H), 2.22(s,3H), 2.18(s,3H), 2.01(m,2H)
製造例106
トルエン-4-スルホン酸2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメチルエステル（化合物506）
2,2-ジメチル-4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン（3.96g、30mmol）およびトリエチルアミン（5mL）を、CH2Cl2（50mL）に溶解させた。p-トルエンスルホニルクロリド（3.8g、20mmol）を添加した。溶液を3時間撹拌し、次に、4-ジメチルアミノピリジン（0.05g、0.04mmol）を添加した。溶液を0.5時間撹拌し、次に、溶液を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、有機相をH2Oで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
実施例201
［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-メタノン（化合物301）
化合物505（0.05g、0.13mmol）および化合物506（0.056g、0.2mmol）をCH3CN（3mL）に溶解させた。K2CO3（0.1g、0.72mmol）およびNaI（0.005g、0.03mmol）を添加し、懸濁液を電子オーブンにおいて100℃で20分間加熱し、室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）0:1→1:4の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.34(d,1H), 7.22(dd,1H), 7.17(d,1H), 7.10(d,1H), 7.05-6.87(m,3H), 6.85-6.77(m,2H), 5.99(bs,1H), 4.42(m,1H), 4.17-4.06(m,1H), 3.96(dd,1H), 3.90-3.78(m,2H), 2.46(s,3H), 2.25(s,3H), 1.43(s,3H), 1.38(s,3H)
実施例202
［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-メタノン（化合物302）
化合物301（0.025g、0.05mmol）をTHF（2mL）に溶解し、1M HCl（0.2mL）を添加した。溶液を室温で3時間維持し、次に、溶液を真空濃縮した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.36(d,1H), 7.22(dd,1H), 7.18(d,1H), 7.10(d,1H), 7.06-6.88(m,3H), 6.87-6.77(m,2H), 5.89(bs,1H), 4.05(m,1H), 3.95(m,2H), 3.85-3.65(m,2H), 2.46(s,3H), 2.25(s,3H)
実施例203
［2-アミノ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物303）
化合物302（0.025g、0.055mmol）をMeOH（2mL）に溶解させた。触媒量のパラジウム／カーボンを添加し、混合物を水素雰囲気下に1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.19(dd,1H), 7.13(d,1H), 7.05-6.82(m,4H), 6.76(d,1H), 6.46(bs,2H), 5.89(dd,1H), 5.75(d,1H), 5.56(bs,1H), 4.15-3.93(m,3H), 3.80(dd,1H), 3.71(dd,1H), 2.65(bs,1H), 2.23(s,3H), 2.19(s,3H), 2.10(bs,1H)
実施例204
［4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物304）
化合物505（0.083g、0.22mmol）およびN-（2-クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（0.082g、0.44mmol）を、CH3CN（5mL）に懸濁させた。K2CO3（0.17g、1.2mmol）およびNaI（0.008g、0.05mmol）を添加し、懸濁液を電子オーブンにおいて130℃で40分間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）2:3→1:0の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.34(d,1H), 7.21(dd,1H), 7.17(d,1H), 7.10(d,1H), 7.05-6.88(m,3H), 6.85-6.78(m,2H), 6.16(s,1H), 4.02(t,2H), 3.72(m,4H), 2.75(t,2H), 2.54(m,4H), 2.45(s,3H), 2.25(s,3H)
実施例205
［2-アミノ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物305）
化合物304（0.041g、0.083mmol）をMeOH（2mL）に溶解させた。触媒量のパラジウム／カーボンを添加し、混合物を水素雰囲気下に1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）3:1→6:1を溶離剤として使用）によって精製した。これによって標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.19(dd,1H), 7.11(d,1H), 7.03(d,1H), 7.00-6.80(m,3H), 6.76(d,1H), 6.46(bs,2H), 5.89(dd,1H), 5.75(d,1H), 5.60(s,1H), 4.07(t,2H), 3.71(m,4H), 2.77(t,2H), 2.55(m,4H), 2.23(s,3H), 2.18(s,3H)
実施例206
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物306）
管壜において、アルゴン雰囲気下に、2,4-ジフルオロ-フェニルアミン（26μL、0.25mmol）を、乾燥1,4-ジオキサン（3mL）に溶解させた。化合物504（114mg、0.25mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINAP（7.0mg、0.012mmol）、Pd2（dba）3（7.0mg、0.008mmol）およびCs2CO3（114mg、0.35mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、次に、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜1:3）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をカレー黄色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.5, 159.6(dd), 159.5, 156.1, 155.9(dd), 149.6, 147.1, 137.2, 132.8, 131.8, 131.7, 129.2, 128.5, 126.8, 124.8(dd), 123.8(dd), 117.9, 117.1, 114.1, 111.8(dd), 109.5, 105.2(dd), 70.1, 55.3, 19.9
製造例107
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-（5-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物507）
化合物306（90mg、0.178mmol）を乾燥DCM（5mL）に溶解させた。TFA（5mL）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、真空濃縮して、粗生成物をベージュ色／灰色がかった白色の固形物として得た。
実施例207
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物307）
反応管壜において、化合物507（66mg、0.17mmol）をアセトニトリル（3mL）に溶解させた。3-クロロ-プロパン-1-オール（22μL、0.26mmol）、K2CO3（36mg、0.26mmol）およびNaI（触媒量）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて170℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。相を分離し、有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜1:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.4, 159.7(dd), 156.2, 155.9(dd), 149.9, 147.4, 137.4, 132.8, 131.9, 131.6, 126.5, 125.0(dd), 123.8(dd), 117.8, 117.5, 116.4, 111.9(dd), 109.4, 105.2(dd), 65.8, 60.2, 31.9, 19.8
実施例208
［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物308）
化合物307（46mg、0.1mmol）をEtOH（5mL）に溶解し、アルゴンでフラッシュし、Pd／C（触媒量）を添加した。フラスコをH2で2分間パージし、H2雰囲気下に室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH（v:v=100:0〜95:5）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.3, 158.9(dd), 156.2, 155.6(dd), 154.2, 150.8, 142.2, 135.6, 131.1, 127.0(dd), 125.2, 124.8(dd), 114.5, 112.2, 111.6(dd), 109.7, 104.8(dd), 104.0, 96.9, 64.6, 57.2, 32.1, 17.9
実施例209
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物309）
反応管壜において、化合物507（50mg、0.13mmol）をアセトニトリル（3mL）に溶解させた。4-（2-クロロ-エチル）-モルホリンヒドロクロリド（48mg、0.26mmol）、K2CO3（72mg、0.52mmol）およびNaI（触媒量）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて170℃で10分間撹拌し、次に、油浴で40時間還流させた。反応混合物にEtOAc（30mL）を添加し、H2O（2x20mL）、ブライン（2x20mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=2:1〜100:0）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.3, 159.7(dd), 156.1, 155.9(dd), 149.9, 147.3, 137.4, 132.8, 131.9, 131.8, 126.7, 124.9(dd), 123.8(dd), 117.9, 117.6, 116.6, 111.9(dd), 109.4, 105.2(dd), 66.8, 65.7, 57.5, 54.0, 19.8
実施例210
［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物310）
化合物309（18mg、0.036mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物308の製造において記載したように反応を行った。H2雰囲気下に16時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAcを溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ198.4, 156.4, 153.5, 149.7, 141.9, 137.1, 131.4, 126.9, 124.8(dd), 115.5, 112.8, 112.2, 111.3(dd), 105.1, 104.8, 104.7(dd), 98.9, 66.9, 66.1, 57.7, 54.1, 18.4
実施例211
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物311）
反応管壜において、化合物507（50mg、0.13mmol）をアセトニトリル（3mL）に溶解させた。化合物506（75mg、0.26mmol）、K2CO3（36mg、0.26mmol）およびNaI（触媒量）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて170℃で10分間撹拌し、次に、油浴で40時間還流させた。反応混合物にEtOAc（30mL）を添加し、H2O（2x20mL）、ブライン（2x20mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜1:3）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.3, 159.7(dd), 156.0, 155.9(dd), 149.9, 147.3, 137.5, 132.8, 132.0, 131.8, 126.6, 124.9(dd), 123.8(dd), 117.9, 117.3, 116.6, 111.9(dd), 109.9, 109.5, 105.2(dd), 73.9, 69.2, 66.7, 26.8, 25.3, 19.8
実施例212
［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物312）
化合物311（48mg、0.01mmol）をTFA:H2O（3:1、8mL）に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.5, 156.3, 150.1, 148.8, 137.5, 132.5, 132.3, 129.3, 126.6(dd), 123.9(dd), 122.9, 117.3, 116.1, 115.6, 112.1(dd), 108.6, 105.1(dd), 69.8, 62.5, 19.0
実施例213
［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物313）
化合物312（48mg、0.096mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物308の製造において記載したように反応を行った。H2雰囲気下に16時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（1:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.32(s,1H), 7.42-7.29(m,2H), 7.15(d,1H), 7.09(m,1H), 6.89(dd,1H), 6.82(d,1H), 6.66(d,1H), 6.02-5.92(m,2H), 3.97(dd,1H), 3.87-3.30(m,4H), 2.05(s,3H)
製造例108
2-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（化合物508）
2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド（4g、26mmol）を、アルゴン雰囲気下に乾燥DCM（25mL）に溶解し、0℃に冷却し、三臭化硼素（26mL、DCM中1.0M、26mmol）をゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を室温に温め、アルゴン雰囲気下に16時間撹拌した。反応を水（10mL）で注意深く鎮め、NaHCO3飽和溶液（30mL）を添加し、次に、振とうし、相を分離した。水性相をDCMでさらに2回抽出した。有機相を合わし、2N NaOH（2x100mL）で抽出した。合わしたNaOH相をHCl（濃）で酸性にし、DCM（4x150mL）で抽出した。有機層を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:5）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
製造例109
5-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-2-フルオロ-ベンズアルデヒド（化合物509）
化合物508（1.5g、10.7mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥DMF（40mL）に溶解させた。tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン（2.43ｇ、16.1mmol）およびイミダゾール（1.1g、16.1mmol）を添加した。室温で2時間撹拌し、EtOAc（250mL）を添加し、次に、水（2x100mL）、4% MgSO4（2x75mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（1:20）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を無色透明油状物として得た。
製造例110
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-［5-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノール（化合物510）
乾燥フラスコに4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨード-ベンゼン（10.9g、34.5mmol）を装填し、フラスコを蒸発させ、次に、アルゴンで満たし、この工程を2回繰り返した。乾燥THF（100mL）を添加し、溶液を-50℃に冷却し；次に、温度を-40℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（17.3mL、ジエチルエーテル中2.0M、34.5mmol）を15分間にわたってゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-40℃で45分間撹拌した。温度を5分間にわたって-25℃に上げ、次に、-40℃に下げ、次に、乾燥THF（15mL）中の化合物509の溶液をゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-40℃で10分間撹拌し、次に、2.5時間にわたって5℃に温めた。反応混合物を、氷冷2N H2SO4（200mL）にゆっくり注ぎ、EtOAcで抽出した。水性相をEtOAcでさらに4回抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
製造例111
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物511）
化合物510（15.9g、35.6mmol）を、アルゴン雰囲気下に、乾燥DCM（80mL）および乾燥アセトニトリル（10mL）に溶解させた。混合物を0℃に冷却し、4-メチル-モルホリン4-オキシド（6.27g、53.5mmol）、粉砕分子篩（4Å、17.8g）を添加した。テトラ-N-プロピルアンモニウムペルルテネート（VII）（250mg、0.71mmol）を5回で添加し（5x50mg）、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、1／3の容量に蒸発させ、シリカで濾過した。シリカをEtOAc（300mL）で洗浄した。有機相を真空濃縮して、粗生成物を得た。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:80〜1:10）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例112
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物512）
反応管壜において、アルゴン雰囲気下に、化合物511（200mg、0.6mmol）を乾燥1,4-ジオキサン（5mL）に溶解させた。2,4-ジフルオロ-フェニルアミン（78mg、62μL、0.6mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINAP（17mg、0.028mmol）、Pd2（dba）3（17mg、0.018mmol）およびCs2CO3（277mg、0.85mmol）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて130℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、セライトで濾過し、次に、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:7〜1:3）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
実施例214
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物314）
反応管壜において、化合物512（38mg、0.1mmol）をアセトニトリル（2mL）に溶解させた。3-クロロ-プロパン-1-オール（11μL、0.12mmol）、K2CO3（17mg、0.12mmol）およびNaI（触媒量）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて130℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をHCl（4N）で酸性にし、相を分離した。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:3〜1:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.8, 159.1(dd), 155.6(dd), 155.3(d), 155.0(d), 148.0, 134.7, 133.0, 129.4, 127.9(d), 124.4(m), 120.4(d), 117.1(d), 116.0, 115.1(d), 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 66.3, 60.0, 32.0
実施例215
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物315）
反応管壜において、化合物512（54mg、0.14mmol）をアセトニトリル（4mL）に溶解させた。化合物506（61mg、0.21mmol）およびK2CO3（30mg、0.21mmol）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて110℃で50分間撹拌し、油浴で24時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:7〜1:3）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.6, 159.1(dd), 154.7, 154.5(d), 154.4(dd), 147.8, 134.7, 132.9, 129.6, 127.9(d), 124.4(dd), 124.2(dd), 120.6(d), 117.1(d), 116.0, 115.1(d), 112.9, 111.6(dd), 109.9, 104.9(dd), 73.9, 69.6, 66.6, 26.8, 25.4
実施例216
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物316）
化合物315をTFA:水（3:1、8mL）に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:2〜100:0）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ189.3, 158.8(dd), 155.7(dd), 154.9(d), 153.8(d), 149.5, 133.5, 133.4, 127.8(d), 126.5(dd), 126.3, 124.1(dd), 119.7(d), 117.1(d), 114.9(d), 114.7, 112.0(dd), 111.7, 105.0(dd), 70.4, 69.8, 62.5
製造例113
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物513）
反応管壜において、アルゴン雰囲気下に、4-クロロ-2-メチル-フェニルアミン（73μL、0.60mmol）を乾燥1,4-ジオキサン5mLに溶解させた。化合物511（200mg、0.60mmol）を添加し、溶媒に溶解させた。rac-BINAP（18mg、0.028mmol）、Pd2（dba）3（17mg、0.018mmol）およびCs2CO3（277mg、0.84mmol）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて130℃で10分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、次に、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜1:4）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ
実施例217
2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-フルオロ-フェノキシ｝-N-メチル-アセトアミド（化合物317）
反応管壜において、化合物513（36mg、0.09mmol）をアセトニトリル（2mL）に溶解させた。2-クロロ-N-メチル-アセトアミド（30mg、0.28mmol）、K2CO3（38mg、0.28mmol）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて130℃で45分間撹拌した。反応混合物をEtOAc／H2Oの混合物（1:1、10mL）に注いだ。相を分離し、水性相をEtOAc（3x5mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:3〜100:0）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.1, 168.2, 155.7(dd), 153.2(d), 149.2, 136.6, 135.0, 134.5, 133.4, 131.2, 130.5, 128.7(d), 128.1, 127.1, 125.3, 119.6(d), 117.4(d), 116.1(d), 115.6, 112.4, 68.0, 25.8, 17.9
実施例218
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物318）
化合物513（31mg、0.079mmol）をフェノールとして使用し、3-クロロ-プロパン-1-オール（20μL、0.24mmol）をアルキル塩化物として使用して、化合物317の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で15分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=15:85〜60:40）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.7, 155.2(d), 154.9(d), 148.8, 136.7, 134.9, 134.3, 133.2, 131.1, 130.4, 128.7, 128.1(d), 127.1, 125.1, 120.2(d), 117.0(d), 115.7, 115.0(d), 112.5, 66.3, 60.2, 32.0, 17.9
実施例219
2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-フルオロ-フェノキシ｝-N,N-ジメチル-アセトアミド（化合物319）
化合物513（36mg、0.092mmol）をフェノールとして使用し、2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド（29μL、0.28mmol）をアルキル塩化物として使用して、化合物317の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で15分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:1〜100:0）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.3, 167.2, 155.6(d), 154.2(d), 148.9, 136.7, 134.9, 134.3, 133.3, 131.1, 130.4, 128.4, 128.1(d), 127.1, 125.1, 120.4(d), 117.2(d), 115.7, 112.4, 67.7, 36.5, 35.7, 17.9
実施例220
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物320）
化合物513（34mg、0.087mmol）をフェノールとして使用して、化合物311の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で45分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜1:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.5, 155.4(d), 154.7(d), 148.8, 136.7, 134.9, 134.3, 133.2, 131.2, 130.4, 128.6, 128.1(d), 127.1, 125.1, 120.4(d), 117.1(d), 115.7, 115.1(d), 112.5, 109.9, 73.9, 69.6, 66.6, 26.8, 25.3, 17.9
実施例221
［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物321）
化合物320（31mg、0.07mmol）をTFA:H2O（3:1、10mL）に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH（v:v=99.5:0.5〜98.5:1.5）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.5, 155.4(d), 154.6(d), 148.9, 136.7, 134.9, 134.3, 133.3, 131.2, 130.4, 128.5, 128.2(d), 127.1, 125.1, 120.2(d), 117.1(d), 115.7, 115.2(d), 112.5, 70.3, 69.9, 63.5, 17.9
製造例114
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物514）
化合物511（49mg、0.15mmol）をブロモ化合物として使用し、4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン（17μL、0.15mmol）をアミンとして使用して、化合物513の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて110℃で40分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:5〜1:2）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
実施例222
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物322）
化合物514（31mg、0.083mmol）をフェノールとして使用し、3-クロロ-プロパン-1-オール（21μL、0.25mmol）をアルキル塩化物として使用して、化合物317の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で75分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:4〜4:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.6, 160.6(d), 155.1(d), 154.9(d), 149.9, 136.4(d), 135.1, 133.8(d), 133.4, 128.2(d), 127.9, 127.2(d), 120.1(d), 117.8(d), 117.0(d), 115.1(d), 114.9, 113.8(d), 111.7, 66.3, 60.2, 32.0, 18.1
製造例115
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物515）
化合物511（99mg、0.3mmol）をブロモ化合物として使用し、4-フルオロ-フェニルアミン（29μL、0.3mmol）をアミンとして使用して、化合物513の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で30分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:5〜1:2）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
実施例223
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物323）
化合物515をフェノールとして使用し、3-クロロ-プロパン-1-オール（24μL、0.29mmol）をアルキル塩化物として使用して、化合物317の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で60分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:4〜4:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.7, 159.6(d), 155.2(d), 155.0(d), 148.9, 136.0(d), 134.9, 133.3, 128.5, 128.1(d), 124.1(d), 120.2(d), 117.0(d), 116.4(d), 115.5, 115.1(d), 112.3, 66.3, 60.0, 32.0
実施例224
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物324）
化合物515（35mg、0.097mmol）をフェノールとして使用して、化合物311の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で75分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜2:3）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.5, 159.7(d), 155.4(d), 154.7(d), 148.8, 135.9(d), 134.9, 133.2, 128.8, 128.1(d), 124.2(d), 120.4(d), 117.1(d), 116.5(d), 115.5, 115.1(d), 112.4, 109.9, 74.0, 69.6, 66.7, 26.8, 25.4
製造例116
［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物516）
化合物511（95mg、0.29mmol）をブロモ化合物として使用し、2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミン（35μL、0.29mmol）をアミンとして使用して、化合物513の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で10分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:5〜1:2）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
実施例225
［2-クロロ-4-（2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物325）
化合物516（27mg、0.068mmol）をフェノールとして使用し、3-クロロ-プロパン-1-オール（17μL、0.2mmol）をアルキル塩化物として使用して、化合物317の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で60分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:4〜4:1）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.7, 158.5(d), 155.2(d), 155.0(d), 147.1, 134.6, 133.7(d), 132.8, 130.3, 127.7(d), 126.7(d), 122.5(d), 120.6(d), 117.5(d), 117.1(d), 116.9, 115.0, 114.9(d), 113.7, 66.4, 60.2, 32.0
製造例117
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物517）
化合物511（200mg、0.6mmol）をブロモ化合物として使用し、2-ニトロ-フェニルアミン（84mg、0.6mmol）をアミンとして使用して、化合物513の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で10分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜1:4）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
製造例118／実施例290
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物518）
反応管壜において、化合物517（30mg、0.08mmol）をアセトニトリル（2mL）に溶解させた。4-（2-クロロ-エチル）-モルホリンヒドロクロリド（44mg、0.24mmol）およびK2CO3（33mg、0.24mmol）を添加した。反応管壜をアルゴンでフラッシュし、密閉し、次に、電子オーブンにおいて130℃で合計105分間撹拌した。反応混合物をEtOAc／H2Oの混合物（1:1、10mL）に注いだ。相を分離し、水性相をEtOAc（2x10mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜3:2）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
製造例119／実施例291
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物519）
化合物517（36mg、0.093mmol）をフェノールとして使用して、化合物311の製造において記載したように反応を行った。電子オーブンにおいて130℃で15分間撹拌した。連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=1:9〜2:3）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
製造例120／実施例292
［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物520）
化合物519（46mg、0.092mmol）をTFA:H2O（3:1、10mL）に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH（v:v=4:1〜1:4）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例226
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物326）
化合物520（37mg、0.08mmol）をMeOH（2mL）に溶解し、NH4Cl（29mg、0.55mmol）およびZn末（72mg、1.10mmol）を添加した。0.5時間還流し、室温に冷まし、濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH（v:v=95:5）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CD3OD) δ192.4, 156.5(d), 156.2(d), 153.1, 144.8, 136.3, 135.1, 129.9(d), 128.4, 128.1, 127.1, 126.8, 120.8(d), 119.6, 118.0(d), 117.7, 116.5(d), 115.8, 112.5, 71.7, 71.2, 64.0
実施例227
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-［2-フルオロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物327）
化合物518（37mg、0.074mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物326の製造において記載したように反応を行った。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH（v:v=95:5）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ190.6, 155.2(d), 154.6, 149.8, 142.9, 135.0, 133.4, 128.3(d), 128.0, 127.7, 127.0, 125.2, 120.2(d), 119.2, 117.0(d), 116.4, 115.2(d), 115.1, 111.9, 66.5, 66.1, 57.4, 53.9
製造例121
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-クロロ-5-メトキシ-フェニル）-メタノール（化合物521）
THF（120mL）中の4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨード-ベンゼン（10.0ｇ、31.5mmol）の溶液に、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液（17.3mL、34.60mmol）を-65℃で添加した。反応混合物を-40℃で20分間撹拌した。2-クロロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド（5.5g、32.20mmol）を添加した後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、溶液をNH4Cl飽和水溶液で鎮めた。水性相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／CH2Cl2 1:1）によって精製して、標記化合物を黄色がかった油状物として得た。
製造例122
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-クロロ-5-メトキシ-フェニル）-メタノン（化合物522）
CH2Cl2（100mL）中の化合物521（5.18g、14.3mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（6.11g、14.40mmol）を室温で滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルと共に真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／CH2Cl2 1:1）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
製造例123
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物523）
CH2Cl2（50mL）中の化合物522（4.63g、12.86mmol）の溶液に、CH2Cl2中のBBr3の1M溶液を-40℃で滴下した。反応溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応後、溶液をブラインに注いだ。水性相をCH2Cl2で2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮して、固形物を得、これを石油エーテル／CH2Cl2 1:1で洗浄して、標記化合物を灰色がかった固形物として得た。
製造例124
［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（化合物524）
1,4-ジオキサン（30mL）中の、化合物523（1.00g、3.00mmol）、2,6-ジフルオロアニリン（0.47g、3.60mmol）、rac-BINAP（74mg、0.12mmol）、Pd2（dba）3およびCs2CO3（1.95g、6.00mmol）の混合物を、120℃で2日間撹拌した。混合物を濾過し、1,4-ジオキサンで洗浄した。濾液をシリカゲルと共に真空濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 3:1）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
実施例228
［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-クロロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物328）
密閉ガラスにおける、CH3CN（2mL）中の、化合物524（42mg、0.11mmol）、4-（2-クロロ-エチル）-モルホリン（50mg、0.27mmol）およびK2CO3（100mg、0.72mmol）の混合物を、90℃で18時間撹拌した。次に、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を褐色がかった油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.5, 157.5(dd), 157.2, 148.2, 140.2, 135.6, 134.0, 131.0, 127.8, 126.1(t), 123.5, 118.2, 116.7(t), 116.4, 115.4, 112.7, 112.2(m), 66.6, 66.1, 57.4, 54..0
実施例229
（±）-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-クロロ-5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物329）
化合物524（42mg、0.11mmol）、（±）-トルエン-4-スルホン酸2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメチルエステル（50mg、0.17mmol）およびK2CO3（100mg、0.72mmol）の混合物を、化合物328に関して記載したように処理した。クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 3:1）にかけて、アセトニドを得た。アセトニドを室温でTFA／H2O 3:1（1mL）に取り、得られた溶液を同温度で0.5時間撹拌した。次に、混合物を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を無色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.6, 157.5(dd), 157.1, 148.4, 140.3, 135.6, 134.1, 131.1, 127.5, 126.1(t), 123.7, 118.0, 116.7(t), 116.4, 115.4, 112.7, 112.2(m), 70.2, 69.6, 63.4
実施例230
［5-（3-ブロモ-プロポキシ）-2-クロロ-フェニル］-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物330）
化合物524（0.20g、0.51mmol）、1,3-ジブロモプロパン（0.62g、3.06mmol）およびK2CO3（0.21g、1.53mmol）の混合物を、化合物328に関して記載したように処理した。クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 4:1）にかけて、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ192.6, 157.5(dd), 157.3, 148.2, 140.2, 135.6, 134.1, 131.0, 127.8, 126.0(t), 123.4, 118.0, 116.7(t), 116.4, 115.3, 112.7, 112.2(m), 65.8, 32.2, 29.7
製造例125
3-（4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル）-4-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物525）
THF（260mL）中の3-ヨード-4-メチル-安息香酸メチルエステル（13.50g、48.92mmol）の溶液に、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液（24.5mL、49.00mmol）を-50℃で添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌した後、化合物440（13.39g、40.70mmol）を添加した。溶液を室温に温め、同温度で2時間撹拌した。次に、反応をNH4Cl飽和水溶液で鎮めた。水性相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をエタノールに取り、加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却した。結晶を濾過によって取り、乾燥した。
製造例126
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル）-メタノール（化合物526）
THF（100mL）中の、化合物525（4.01g、10.90mmol）およびLiAlH4（0.83g、21.82mmol）の混合物を、1.5時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をH2Oに注ぎ、H2SO4の水溶液（2M、50mL）を添加した。次に、この混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わした有機相をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を得た。
製造例127
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-メチル-5-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フェニル）-メタノール（化合物527）
DMF（40mL）中の、化合物526（3.68ｇ、10.80mmol）およびイミダゾール（1.47g、21.60mml）の溶液に、TIPSCl（2.30mL、10.80mmol）を室温で添加した。反応溶液を同温度で3時間撹拌し、次に、H2Oに注いだ。水性混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル 1:10）によって精製して、標記化合物を得た。
製造例128
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-メチル-5-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フェニル）-メタノン（化合物528）
化合物527（4.12g、8.27mmol）を、化合物522に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 3:97）にかけて、標記化合物を得た。
製造例129
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-メチル-5-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フェニル）-メタノン（化合物529）
1,4-ジオキサン（15mL）中の、化合物528（505mg、1.02mmol）、2,4-ジフルオロアニリン（0.14mL、1.32mmol）、Cs2CO3（995mg、3.65mmol）、BINAP（26mg、0.041mg）およびPd（OAc）2（9mg、0.041mmol）の混合物を、密閉ボトルにおいて100℃で18時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をシリカゲルと共に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：0／100〜40／60の勾配）によって精製して、標記化合物を得た。
実施例231
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物331）
THF（40mL）中の化合物529（1.85g、3.40mmol）の溶液に、THF中のTBAFの1M溶液（4.1mL、4.10mmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で30分間撹拌し、次に、H2Oに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わした有機相をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：20／80〜50／50の勾配）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ195.4, 158.7(dd), 155.7(dd), 149.0, 139.9, 138.8, 134.8, 133.3, 130.8, 128.7, 127.1, 126.7, 126.3(dd), 124.3(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.7, 105.0(dd), 62.1, 19.4
実施例232
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-クロロメチル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物332）
CH2Cl2（50mL）中の、化合物331（0.79g、2.09mmol）、Et3N（0.58mL、4.18mmol）およびDMAP（10mg）の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（0.60g、3.14mmol）を室温で添加した。反応混合物を同温度で18時間撹拌し、次に、H2Oに注いだ。水性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わした有機相をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：90／10〜75／25の勾配）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.7, 159.2(dd), 155.5(dd), 147.8, 139.4, 138.3, 135.2, 134.8, 133.5, 131.8, 131.0, 129.6, 129.4, 124.4(dd), 124.3(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 45.6, 20.2
実施例233
（5-アジドメチル-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物333）
DMF（4mL）中の、化合物332（56mg、0.14mmol）およびNaN3（18mg、0.28mmol）の混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、CH2Cl2で3回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.9, 159.2(dd), 155.6(dd), 147.9, 139.6, 138.1, 135.2, 133.6, 132.6, 131.9, 130.6, 129.3, 124.4(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 54.1, 20.2
実施例234
（5-アミノメチル-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物334）
化合物333（46mg、0.11mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（67mg、0.26mmol）を室温で添加した。溶液を同温度で18時間撹拌した。H2O（0.5mL）を添加した。次に、混合物を4時間にわたって加熱還流し、シリカゲルと共に真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（MeOH／酢酸エチル：13／87〜30／70の勾配）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.4, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.8, 139.4, 139.3, 136.5, 135.1, 133.5, 131.6, 129.8, 129.5, 128.3, 124.5(dd), 124.3(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 104.9(dd), 45.6, 20.1
製造例130
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（5-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-フェニル）-メタノール（化合物530）
化合物441（1.05g、2.70mmol）を化合物526に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：25／75〜45／55の勾配）にかけて、標記化合物を得た。
製造例131
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-メトキシ-5-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フェニル）-メタノール（化合物531）
化合物530（766mg、2.14mmol）を化合物527に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：4／96〜30／70の勾配）にかけて、標記化合物を得た。
製造例132
（4-ブロモ-2-クロロ-フェニル）-（2-メトキシ-5-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フェニル）-メタノン（化合物532）
化合物531（710mg、1.38mmol）を化合物504に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル 3:97）にかけて、標記化合物を得た。
製造例133
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-メトキシ-5-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フェニル）-メタノン（化合物533）
化合物532（449mg、0.87mmol）および2,4-ジフルオロアニリン（0.12mL、1.14mmol）を、化合物529に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：10／90〜25／75の勾配）にかけて、標記化合物を得た。
実施例235
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（化合物335）
化合物533（163mg、0.29mmol）を化合物331に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：50／50〜75／25の勾配）にかけて、標記化合物を得た。
13C NMR (CD3OD) δ196.0, 161.0(dd), 158.9, 157.8(dd), 150.8, 135.8, 135.1, 134.7, 133.0, 130.7, 130.1, 129.7, 127.3(dd), 126.2(dd), 116.4, 112.9, 112.9, 112.6(dd), 105.7(dd), 64.5, 56.4
実施例236
酢酸3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンジルエステル（化合物336）
CH2Cl2（5mL）中の、化合物335（45mg、0.11mmol）、Et3N（46μL、0.34mmol）およびDMAP（3mg）の溶液に、Ac2O（13μL、0.13mmol）を室温で添加した。溶液を室温で0.5時間撹拌した。次に、反応溶液をH2OおよびNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル 1:4）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.1, 170.9, 158.9(dd), 158.2, 155.3(dd), 147.2, 134.7, 133.2, 133.2, 130.8, 130.4, 129.5, 128.3, 124.7(dd), 123.8(dd), 116.1, 112.9, 111.7, 111.5(dd), 104.9(dd), 65.6, 56.0, 21.0
実施例237
N-tert-ブトキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物337）
CH2Cl2（5mL）中の、化合物437（51mg、0.12mmol）、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン（31mg、0.24mmol）、N-メチルモルホリン（26mg、0.24mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（16mg、0.12mmol）の混合物に、EDCl（30mg、0.16mmol）を室温で添加した。反応混合物を同温度で6時間撹拌し、次に、H2Oで鎮めた。水性相をCH2Cl2で5回抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル 2:1）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ191.6, 164.8, 159.4, 158.7(dd), 155.7(dd), 149.2, 133.8, 133.6, 131.7, 129.1, 128.4, 126.5, 126.4(dd), 124.7, 124.2(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.8, 111.7, 105.0(dd), 80.8, 56.0, 26.4
実施例238
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物338）
化合物424（50mg、0.12mmol）およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（21mg、0.25mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：67／33〜100／0の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.5, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.5, 140.1, 139.5, 133.8, 133.7, 131.2, 129.4, 128.8, 126.9, 126.5(dd), 126.2, 124.1(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.8, 105.0(dd), 63.2, 19.6
実施例239
N-ブトキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物339）
化合物424（100mg、0.25mmol）およびO-ブチル-ヒドロキシルアミン（63mg、0.50mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：20／80〜60／40の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 165.9, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 142.0, 139.8, 135.4, 133.8, 131.7, 129.5, 129.1, 128.6, 127.7, 124.6(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.8, 111.7(dd), 105.0(dd), 76.9, 30.1, 20.4, 19.1, 13.8
実施例240
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシルメトキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物340）
化合物424（50mg、0.12mmol）およびO-シクロヘキシル-ヒドロキシルアミン（42mg、0.25mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：67／33〜100／0の勾配）にかけて標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.68(bs,1H), 7.72(bd,1H), 7.66(bs,1H), 7.43-7.28(m,3H), 7.00-6.82(m,3H), 6.75(dd,1H), 5.94(bs,1H), 3.80(d,2H), 2.44(s,3H), 1.89-1.56(m,6H), 1.35-1.09(m,3H), 1.07-0.84(m,2H)
実施例241
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-メチル-チアゾル-4-イルメトキシ）-ベンズアミド（化合物341）
化合物424（50mg、0.12mmol）およびO-（2-メチル-チアゾル-4-イルメチル）-ヒドロキシルアミン（36mg、0.25mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：67／33〜100／0の勾配）にかけて標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ10.0-9.0(bs,1H), 7.76(dd,1H), 7.67(d,1H), 7.42-7.30(m,3H), 7.15(s,1H), 7.00-6.84(m,3H), 6.75(dd,1H), 5.98(bs,1H), 5.04(s,2H), 2.64(s,3H), 2.45(s,3H)
実施例242
N-ベンジルオキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物342）
化合物424（100mg、0.25mmol）およびO-ベンジル-ヒドロキシルアミン（80mg、0.50mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：80／20〜60／40の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.3, 165.8, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.2, 142.2, 139.8, 135.4, 135.1, 133.8, 131.7, 129.4, 129.1, 128.9, 128.7, 127.8, 124.6(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.8, 111.7(dd), 105.0(dd), 78.5, 20.4
実施例243
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-4-メチル-ベンズアミド（化合物343）
化合物424（100mg、0.25mmol）およびO-（4-メトキシ-ベンジル）-ヒドロキシルアミン（65mg、0.34mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：80／20〜60／40の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.3, 165.6, 160.1, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.2, 142.1, 139.7, 135.3, 133.8, 131.7, 131.1, 129.4, 129.1, 128.6, 127.8, 127.2, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.2, 114.1, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 78.0, 55.3, 20.4
実施例244
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸N',N'-ジメチル-ヒドラジド（化合物344）
化合物424（50mg、0.12mmol）およびN,N-ジメチル-ヒドラジン（19μL、0.25mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：67／33〜80／20の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.7, 163.2, 158.9(dd), 155.9(dd), 149.6, 139.6, 139.5, 133.9, 133.8, 131.3, 131.0, 129.1, 127.2, 126.7(dd), 126.3, 124.2(dd), 114.9, 112.0(dd), 111.9, 105.1(dd), 46.1, 19.6
実施例245
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-モルホリン-4-イル-ベンズアミド（化合物345）
化合物424（50mg、0.12mmol）およびN-アミノ-モルホリンヒドロクロリド（35mg、0.25mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：67／33〜100／0の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.5, 168.2, 158.9(dd), 155.8(dd), 149.5, 139.1, 138.2, 133.7, 133.7, 132.9, 131.3, 129.3, 127.5, 126.5(dd), 126.5, 124.3(dd), 114.8, 112.0(dd), 111.9, 105.1(dd), 66.0, 19.7
実施例246
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-ヒドロキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物346）
化合物424（202mg、0.50mmol）およびO-［（ジメチル-t-ブチル）シリル］-ヒドロキシルアミン（148mg、1.01mmol）を、化合物337に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：67／33〜100／0の勾配）にかけて標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 162.9, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.4, 139.5, 139.1, 133.6, 131.1, 130.3, 128.7, 127.0, 126.5(m), 126.4, 124.1(dd), 114.8, 111.9(dd), 111.8, 105.0(dd), 19.6
製造例134
4-（4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル）-3-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物534）
4-ヨード-3-メチル-安息香酸メチルエステル（0.83g、3.00mmol）および化合物440（0.75g、3.00mmol）を、化合物525に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル 1:15）にかけて、標記化合物を白色固形物として得た。
製造例135
4-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-3-メチル-安息香酸メチルエステル（化合物535）
化合物534（184mg、0.50mmol）および2,4-ジフルオロアニリン（0.066mL、0.65mmol）を、化合物529に関して記載したように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：0／100〜20／80の勾配）にかけて標記化合物を得た。
実施例247
4-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-3-メチル-ベンズアミド（化合物347）
エタノールアミン／CH3CN 1:1（4mL）中の、化合物535（127mg、0.30mmol）およびK2CO3（63mg、0.45mmol）の混合物を、室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物をH2Oに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル 5:1）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (CD3OD) δ197.7, 169.8, 162.2(dd), 158.0(dd), 151.7, 144.0, 138.5, 137.5, 136.4, 135.1, 131.0, 130.0, 128.2, 127.7(dd), 125.8(dd), 125.7, 116.5, 113.0, 112.7(dd), 105.8(dd), 61.6, 43.7, 20.3
実施例248
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロペニル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物348）
ネジ蓋容器において、アルゴン雰囲気下に、化合物495（0.132g、0.27mmol）を乾燥1,4-ジオキサン（1.5mL）に溶解させた。トリ（2-フリル）ホスフィン（0.013g、0.05mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.007g、0.008mmol）を添加し、振とうした。（E）-3-（トリ-n-ブチル錫）プロパ-2-エン-1-オール（0.104g、0.3mmol）を添加し、反応混合物を、振動台において、アルゴン雰囲気下に100℃で16時間加熱した。CH3CNを反応混合物に添加し、溶液を石油エーテルで3回洗浄した。アセトニトリル相を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:3→3:1の勾配を溶離剤として使用）によって精製した。これによって、標記化合物を黄色油状物として得た。
実施例249
4-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル（化合物349）
4-アミノ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル（0.5mmol）および化合物439（0.5mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 164.8, 163.9, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.9, 142.4, 139.7, 136.5, 135.2, 133.6, 132.6, 131.9, 131.3, 129.1, 128.9, 128.6, 124.4(dd), 124.2(dd), 121.6, 116.3, 113.0, 111.6(dd), 110.8, 104.9(dd), 52.1, 20.5
実施例250
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-フラン-2-イルメチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物350）
フラン-2-イル-メチルアミン（0.5mmol）および化合物439（0.5mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 166.4, 159.2(dd), 155.6(dd), 151.0, 148.2, 142.4, 141.6, 139.8, 135.3, 133.7, 131.6, 128.9, 128.8, 127.8, 124.5(dd), 124.2(dd), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 110.5, 107.8, 105.0(dd), 37.0, 20.4
実施例251
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-メトキシ-フェニル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物351）
3-メトキシ-フェニルアミン（0.5mmol）および化合物439（0.5mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 165.0, 160.2, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 141.8, 139.9, 139.1, 135.4, 133.8, 132.3, 131.8, 129.7, 129.0, 128.5, 127.7, 124.6(dd), 124.1(dd), 116.2, 112.8, 112.3, 111.6(dd), 110.6, 105.9, 105.0(dd), 55.3, 20.4
実施例252
2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-安息香酸メチルエステル（化合物352）
2-アミノ-安息香酸メチルエステル（0.5mmol）および化合物439（0.5mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 169.0, 164.9, 159.1(dd), 155.5(dd), 147.8, 142.4, 141.7, 139.6, 135.2, 134.8, 133.6, 132.3, 131.9, 130.9, 129.3, 129.1, 129.0, 124.4(dd), 124.2(dd), 122.7, 120.4, 116.3, 115.2, 113.0, 111.6(dd), 104.9(dd), 52.4, 20.6
実施例253
3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（化合物353）
3-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（1.0mmol）および化合物439（0.5mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.2, 163.9, 162.4, 158.8(dd), 155.7(dd), 149.6, 143.7, 141.4, 139.8, 133.8, 133.7, 133.3, 131.9, 130.6, 128.7, 127.5, 126.5(dd), 126.0, 124.1(dd), 121.9, 114.8, 112.0(dd), 111.9, 105.0(dd), 52.1, 19.7
実施例254
4-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-3-カルボン酸（化合物354）
メタノール（5mL）中の化合物349（75mg、0.14mmol）の懸濁液に、水（0.5mL）、次に、水酸化リチウム（17mg、0.7mmol）を添加した。次に、混合物を30分間にわたって還流させながら撹拌した。HCl（1N）をゆっくり添加することによって、反応混合物を酸性（pH=5）にし、次に、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 165.6, 162.6, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.6, 140.7, 139.9, 135.8, 133.9, 133.8, 131.8, 131.0, 128.2, 127.0, 126.5(dd), 126.0, 124.0(dd), 122.6, 114.8, 112.1, 112.0(dd), 111.9, 110.8, 105.0(dd), 19.6
実施例255
2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-安息香酸（化合物355）
化合物352（0.5mmol）を使用して、化合物354の製造において記載したのと同様に反応を行った。標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.3, 169.9, 163.7, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.6, 140.8, 140.6, 140.0, 134.0, 133.9, 133.8, 131.9, 131.7, 131.1, 128.5, 127.2, 126.6(dd), 125.9, 124.0(dd), 122.9, 119.9, 117.0, 114.9, 112.0(dd), 111.9, 105.0(dd), 19.6
製造例136
2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-ベンゾイルクロリド（化合物536）
トルエン（2mL）中の化合物355（68mg、0.13mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（19μL、0.26mmol）を添加し、次に、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
実施例256
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-［2-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-フェニル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物356）
2-アミノ-エタノール（0.26mmol）および化合物536（0.13mmol）を使用して、化合物120の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.8, 169.9, 164.8, 159.0(dd), 155.4(dd), 147.9, 142.2, 139.8, 139.5, 135.2, 133.6 132.8, 132.2, 131.9, 129.1, 128.9, 126.7, 124.5(m), 124.1(m), 123.0, 121.5, 120.2, 116.4, 113.0, 111.6(dd), 104.9(dd), 61.8, 42.5, 20.5
実施例257
3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸（2-ヒドロキシ-エチル）-アミド（化合物357）
アセトニトリル（2.0mL）および2-アミノ-エタノール（0.50mL）中の化合物353（124mg、0.23mmol）の溶液に、K2CO3（50mg、0.36mmol）を添加し、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、シリカゲル上で真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCMの混合物で溶離）によって精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.8, 163.5, 161.5, 158.2(dd), 155.2(dd), 149.0, 141.8, 140.5, 139.3, 133.2, 133.2, 131.3, 130.5, 128.5, 127.8, 127.1, 125.9(dd), 125.6, 123.6(dd), 121.1, 114.3, 113.3, 111.4(dd), 111.4, 104.5(dd), 58.8, 41.3, 19.2
製造例137
3-（2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル）-4-メチル-ベンゾニトリル（化合物537）
乾燥フラスコに、3-ヨード-4-メチル-ベンゾニトリル（5.15g、21.2mmol）を装填し、フラスコを蒸発させ、次に、アルゴンで満たし、この工程を2回繰り返した。乾燥THF（15mL）を添加し、溶液を-35℃に冷却し；次に、温度を-35℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（10.6mL、ジエチルエーテル中2.0M、21mmol）を20分間にわたってゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-35℃で30分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液（3.61g、26.5mmol、1.0M）を、20分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し；次に、2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（4.9g、22.3mmol）およびCu（OAc）2（85mg、0.42mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注ぎ、次に、振とうし、分離した。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）1:6、次に1:4を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例138
3-（4-アミノ-2-クロロ-ベンゾイル）-4-メチル-ベンゾニトリル（化合物538）
無水エタノール（20mL）中の、化合物537（1.05g、3.49mmol）および塩化第一錫二水化物（3.31g、17.46mmol）の混合物を、加熱還流した。90分後、溶液を室温に冷却し、次に、氷／NaOH水溶液（7N）／EtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAc、次にDCMでさらに抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:2を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例139
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾニトリル（化合物539）
1,4-ジオキサン（2mL）中の化合物538（100mg、0.37mmol）、2-ブロモ-5-フルオロ-トルエン（55μL、0.44mmol）、Cs2CO3（169mg、0.52mmol）、Pd2（dba）3（9mg、0.009mmol）およびrac-BINAP（9mg、0.014mmol）を、ネジ蓋管壜（8mL）に装填した。管をラバー膜で蓋し、アルゴンで5分間フラッシュし、次に、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、水およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに2回抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル1:3で溶離）によって精製して、標記化合物を淡褐色油状物として得た。
実施例258
［2-クロロ-4-（4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（1H-テトラゾル-5-イル）-フェニル］-メタノン（化合物358）
電磁攪拌機を取り付けたネジ蓋管壜に、化合物539（100mg、0.26mmol）、TBAF・H2O（41mg、0.13mmol）およびTMSN3（105μL、0.80mmol）およびTHF（0.3mL）を装填し、得られた混合物を、勢いよく撹拌しながら85℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に、HCl（1N）およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（DCM／MeOH／CH3COOH 100:2.5:0.25で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.9, 159.5(d), 154.8, 151.1, 140.7, 139.4, 136.2(d), 134.4, 134.3, 132.1, 128.5, 127.1(d), 126.4, 124.7, 121.8, 117.4(d), 114.1, 113.5(d), 111.1, 19.5, 17,6
製造例140
（5-ブロモ-2-メチル-フェニル）-（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-メタノン（化合物540）
乾燥フラスコに、4-ブロモ-2-ヨード-1-メチル-ベンゼン（6.85g、23.1mmol）を装填し、フラスコを蒸発させ、次に、アルゴンで満たし、この工程を2回繰り返した。乾燥THF（20mL）を添加し、溶液を-35℃に冷却し；次に、温度を-35℃未満に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（11.5mL、ジエチルエーテル中2.0M、23mmol）を40分間にわたってゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を-35℃で30分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液（3.93g、28.9mmol、0.7M）を20分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し；次に、2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（5.33g、24.2mmol）およびCu（OAc）2（92mg、0.46mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、反応混合物を、EtOAc／水の混合物に注ぎ、次に、振とうし、分離した。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:14を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物をほぼ白色の固形物として得た。
製造例141
（4-アミノ-2-クロロ-フェニル）-（5-ブロモ-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物541）
化合物540（5.64mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物538の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例142
（5-ブロモ-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2-ニトロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物542）
DMSO（10mL）中の、化合物541（1.42g、4.37mmol）および1-フルオロ-2-ニトロベンゼン（0.42mL、4.0mmol）の溶液に、カリウムtert-ブトキシド（992mg、8.84mol）を撹拌しながらゆっくり添加した。室温で20時間後、反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル 1:8で溶離）によって精製して、標記化合物をオレンジ色固形物として得た。
製造例143
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-（5-ブロモ-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物543）
化合物542（2.36mmol）をニトロ化合物として使用して、化合物538の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
製造例144
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-（2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル）-メタノン（化合物544）
ネジ蓋管壜（8mL）に、乾燥脱気トリエチルアミン（3.0mL）および電磁攪拌機を、アルゴン下に入れた。化合物543（200mg、0.48mmol）、Pd2（dba）3（9.0mg、0.01mmol）、トリフェニルホスフィン（13mg、0.048mmol）、CuI（2mg）およびエチニル-トリメチル-シラン（66μL、0.48mmol）を管壜に添加し、反応混合物を90℃で勢いよく撹拌しながら20時間加熱した。冷却した反応混合物をデカライト（Decalite）で濾過し、真空濃縮した。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=5:95〜30:70）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例259
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-（5-エチニル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物359）
メタノール（1.0mL）中の、化合物544（59mg、0.14mmol）およびK2CO3（28mg、0.20mmol）の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮し、さらに精製せずに標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 149.9, 142.9, 139.8, 138.5, 135.5, 133.9, 132.6, 131.3, 127.8, 127.4, 127.0, 125.1, 119.3, 119.2, 116.4, 115.4, 111.8, 83.0, 20.3
実施例260
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-（2-メチル-5-｛1-［2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エチル］-1H-［1,2,3］トリアゾル-4-イル｝-フェニル）-メタノン（化合物360）
電磁攪拌機を取り付けたネジ蓋管壜に、化合物359（25mg、0.07mmol）、2-（2-アジド-エトキシ）-テトラヒドロ-ピラン（25mg、0.14mmol）およびEtOH（0.5mL）、次に、CuSO4・H2O（0.3mg）およびナトリウム-L-アスコルベートの水溶液（200μL、0.2mmol、1M）を添加した。反応混合物を室温で3時間、次に、40℃で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=50:50〜100:0）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 149.9, 147.0, 142.9, 140.2, 137.4, 135.5, 134.1, 131.7, 128.1, 127.7, 127.6, 127.0, 126.3, 125.2, 120.8, 119.1, 116.4, 115.4, 111.8, 99.1, 65.7, 62.4, 50.5, 30.4, 25.2, 20.1, 19.4
実施例261
［4-（2-アミノ-フェニルアミノ）-2-クロロ-フェニル］-｛5-［1-（2-ヒドロキシ-エチル）-1H-［1,2,3］トリアゾル-4-イル］-2-メチル-フェニル｝-メタノン（化合物361）
MeOH（0.3mL）中の、化合物360（20mg、0.038mmol）およびトルエン-4-スルホン酸（11mg、0.057mmol）の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、NaOH水溶液（2N）およびEtOAcの混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに洗浄した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、次に、連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=40:60〜20:80）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.7, 151.0, 145.3, 143.3, 140.4, 135.4, 134.0, 131.4, 128.3, 126.7, 126.5, 126.1, 124.7, 124.6, 124.4, 121.8, 116.8, 115.8, 114.3, 111.3, 59.7, 52.3, 19.3
製造例145
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル）-メタノン（化合物545）
ネジ蓋管壜（8mL）に、乾燥脱気トリエチルアミン（4.0mL）および電磁攪拌機を、アルゴン下に入れた。化合物495（100mg、0.21mmol）、Pd2（dba）3（3.8mg）、トリフェニルホスフィン（5.4mg、0.02mmol）、CuI（1mg）およびエチニル-トリメチル-シラン（29μL、0.21mmol）を管壜に添加し、反応混合物を90℃で勢いよく撹拌しながら20時間加熱した。冷却した反応混合物をデカライトで濾過し、真空濃縮した。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=0:100〜10:90）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
実施例262
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-エチニル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物362）
メタノール（3.0mL）中の、化合物545（36mg、0.08mmol）およびK2CO3（17mg、0.13mmol）の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=0:100〜20:80）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.4, 159.2(dd), 155.5(dd), 147.8, 139.3, 138.8, 135.2, 134.2, 133.5, 132.9, 131.5, 129.2, 124.3(dd), 119.4, 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 82.9, 20.4
実施例263
3-［2-クロロ-4-（4-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸ヒドラジド（化合物363）
メタノール（5mL）中の、化合物451（100mg、0.25mmol）およびヒドラジン水化物（0.12mL、2.5mmol）の混合物を、24時間にわたって還流させながら撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCM 2:98を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 167.8, 159.7(d), 149.2, 141.9, 139.9, 135.7(d), 135.4, 133.9, 131.7, 129.9, 128.9, 127.7, 127.5, 124.3(d), 116.5(d), 115.6, 112.3, 20.4
実施例264
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸ヒドラジド（化合物364）
メタノール（40mL）中の、化合物423（1.00mg、2.4mmol）およびヒドラジン水化物（1.17mL、24mmol）の混合物を、48時間にわたって還流させながら撹拌した。反応混合物をEtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、真空濃縮した。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（MeOH／DCM（v:v=5:95〜10:90）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.5, 167.8, 159.3(dd), 155.7(dd), 148.3, 142.0, 139.7, 135.3, 133.7, 131.8, 129.9, 129.0, 128.6, 127.7, 124.6(dd), 124.2(dd), 116.1, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 20.4
実施例265
1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイル｝-4-エチル-3-チオセミカルバジド（化合物365）
ネジ蓋管壜（8mL）に、イソシアナト-エタン（69μL、0.79mmol）、化合物364（300mg、0.72mmol）、メタノール（6mL）および電磁攪拌機を入れた。反応混合物を95℃で撹拌しながら3時間加熱した。冷却した反応混合物をデカライトで濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（THF／石油エーテル 2:3を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 181.3, 165.0, 158.8(dd), 155.8(dd), 149.5, 140.3, 139.4, 133.8, 133.8, 130.9, 129.9, 129.7, 127.7, 126.6(dd), 126.2, 124.1(dd), 114.8, 112.0(dd), 111.7, 105.0(dd), 38.4, 19.6, 14.4
実施例266
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（5-エチルアミノ-［1,3,4］チアジアゾル-2-イル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物366）
1,4-ジオキサン（1.0mL）中の、化合物365（122mg、0.24mmol）およびPOCl3（29μL、0.32mmol）の混合物を、95℃で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc／NaHCO3飽和水溶液の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=20:80〜50:50）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.4, 168.3, 158.8(dd), 155.8(dd), 154.7, 149.5, 139.9, 137.9, 133.8, 133.7, 131.9, 128.4, 126.5(dd), 126.2, 125.7, 124.1(dd), 114.8, 112.0(dd), 111.8, 105.0(dd), 39.6, 19.5, 14.1
製造例146
3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾニトリル（化合物546）
トルエン（10mL）中の化合物538（500mg、1.85mmol）、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（0.25mL、2.22mmol）、Cs2CO3（841mg、2.59mmol）、Pd（OAc）2（8mg、0.04mmol）および4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン（32mg、0.056mmol）を、フラスコに装填した。フラスコをアルゴンで5分間フラッシし、密閉し、次に、120℃にゆっくり温めた。反応管壜を120℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に、デカライトで濾過した。真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル（40-60）（v:v=15:85〜33:67）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を褐色泡状物として得た。
実施例267
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（1H-テトラゾル-5-イル）-フェニル］-メタノン（化合物367）
化合物546（0.84mmol）をニトリルとして使用して、化合物358の製造において記載したのと同様に反応を行った。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.2, 171.9, 158.9(dd), 155.8(dd), 149.7, 140.3, 139.7, 134.0, 133.9, 132.2, 128.7, 126.6, 126.0, 124.0(dd), 121.7, 114.8, 112.0(dd), 111.8, 105.0(dd), 19.6
実施例268
3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル（化合物368）
EtOAc（1.25mL）中のカリウムエトキシカルボニル-アセテート（136mg、0.80mmol）の溶液を、氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン（279μL、2.0mmol）および無水塩化マグネシウム（91mg、0.96mmol）を溶液に添加し、混合物を35℃で7時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc（1mL）中の化合物439（230mg、0.57mmol）の溶液を添加した。温度を室温に上げ、撹拌を18時間継続した。反応混合物を0℃に冷却し、HCl水溶液（1.5mL、12%）をゆっくり添加した。水性相を分離し、EtOAc（10mL）で洗浄した。有機相を合わし、HCl水溶液（5mL、12%）、NaHCO3水溶液（5mL、50%）、水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、次に、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM／石油エーテル 2:3、次に、ジエチルエーテル／石油エーテル 1:2を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.2, 191.6, 167.3, 159.3(dd), 155.6(dd), 148.2, 144.2, 139.9, 135.4, 133.7, 133.6, 131.9, 130.5, 129.2, 128.7, 124.6(d), 124.2(dd), 116.2, 112.9, 111.7(dd), 105.0(t), 61.5, 46.0, 20.7, 14.1
実施例269
［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物369）
DCM（4.0mL）中の化合物115（400mg、0.90mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（229μL、3.15mmol）を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷水、次にEtOAcを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／石油エーテル （40-60）（v:v=5:95〜40:60）を溶離剤として使用）によって精製して、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.6, 164.0, 159.2(dd), 155.5(dd), 147.9, 141.4, 139.5, 135.3, 133.7, 131.5, 130.2, 129.1, 128.9, 125.2, 124.3(m), 116.2, 112.8, 111.6(dd), 105.0(dd), 67.7, 54.9, 20.5
実施例270
3-｛2-クロロ-4-［2-（3-エチル-ウレイド）-フェニルアミノ］-ベンゾイル｝-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物370）
乾燥ピリジン（1mL）中の化合物112（100mg、0.24mmol）の溶液に、エチルイソシアネート（28μL、0.35mmol）を撹拌しながら添加した。1時間後、反応混合物を、EtOAc／水の混合物に注いだ。水性相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わし、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を連続勾配フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／MeOH（v:v=100:0〜98:2）で溶離）によって精製して、標記化合物を黄色シロップ状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.6, 165.3, 155.0, 151.1, 139.6, 139.3, 136.3, 133.9, 133.8, 131.7, 130.8, 128.8, 128.1, 127.1, 126.2, 126.1, 125.3, 121.8, 120.2, 114.7, 111.4, 59.6, 42.1, 33.8, 19.5, 15.2

Claims (38)

  1. 下記一般式Iで示される化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物：
    Figure 0004939216
    ［式中、
    R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~6アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、シアノ、-CONH2またはニトロであり；
    R2は、ハロゲン、アミノ、C1~4アルキルまたはニトロであり；
    R3は、水素、ハロゲン、C 1~4アルキル、C 1~4アルコキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基を表し；
    R4は、フルオロであり；
    R 5およびR6の1つは、-COOH、-C（O）NHOH、-C（O）NHNH2、Y2R9、Y2R9Y3R10、C1~6アルキル-Y2R9、C1~6アルキル-Y2R9Y3R10、C2~6アルケニル-Y2R9、C2~6アルケニル-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1~6アルキル-Y3R10、Y2R9-C2~6アルケニル-Y3R10、C3~12カルボシクリル-Y2R9、C3~12カルボシクリル-Y2R9Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-Y2R9、C1~12ヘテロシクリル-Y2R9Y3R10、C3~12カルボシクリル-C1~6アルキル-Y2R9、C3~12カルボシクリル-C1~6アルキル-Y2R9Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-C1~6アルキル-Y2R9、C1~12ヘテロシクリル-C1~6アルキル-Y2R9Y3R10、C3~12カルボシクリル-C1~6アルキル-Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-C1~6アルキル-Y3R10、C1~12ヘテロシクリル-C1~10アルキル、C3~12カルボシクリル-C1~10アルキル、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリルまたはC1~12ヘテロシクリルであり、それらは、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~6アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、シアノ、-CONH2またはニトロであり；
    但し、R5またはR6が、フェニル、C1~5アルキルまたはC2~3アルケニルである場合、該R5またはR6は、R7（R5またはR6がメチルである場合、3個の弗素を除く）で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されているものとし；
    R 7 は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、C 1~4 アルキル、C 1~6 ヒドロキシアルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルキルチオ、C 1~6 アルキルアミノ、C 1~4 アルコキシカルボニル、陰イオンと結合したC 1~9 トリアルキルアンモニウム、シアノ、アジド、ニトロ、-S（O） 2 NH 2 、-S（O） 2 NR a R b 、-S（O） 2 R、-COOH、-CONH 2 、-NR a C（O）R'、-CONHR'または-CONRR'であり；ここで、RおよびR'は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素またはC 1~3 アルキルを表し；
    R a 、R b およびR c は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 3~8 カルボシクリル、C 1~12 ヘテロシクリルまたはアリールを表し；C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 3~8 カルボシクリル、C 1~12 ヘテロシクリルまたはアリールは、それぞれ、R 7 で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
    Y2は、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-NRaC（O）O-、-NRaS（O）2-、-OC（O）-、-C（O）O-、-C（O）NRaNRbC（S）NRc-、-C（O）NRaNRb-または-S（O）2NRa-であり；
    R9は、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリル、C1~12ヘテロシクリル、C3~12カルボシクリル-C1~10アルキル、またはC1~12ヘテロシクリル-C1~10アルキル、C3~6カルボシクリル-C1~6アルケニル、C3~6カルボシクリル-C2~6アルキニルであり、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
    但し、Y2が、-O-、-NRa-、-S-または-C（O）O-であり、R9がC1~6アルキルである場合、該C1~6アルキルは、R 7 で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されているものとし；
    Y3は、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-NRaC（O）O-、-NRaS（O）2-、-OC（O）-または-C（O）O-であり；
    R10は、C1~10アルキル-C1~12ヘテロシクリル、C1~10アルキル-C3~12カルボシクリル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12カルボシクリルまたはC1~12ヘテロシクリルであり、それぞれ、R7で表される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって任意に置換されていてもよく；
    または、R5およびR6の1つが基-C（O）NRaR9であれば、RaおよびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C1~12複素環を形成し、該環は、O、SおよびNから成る群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく、R7で表される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］。
  2. R1が、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1~4アルキル、C1~4アルコキシまたはニトロである請求項１に記載の化合物。
  3. R1が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロである請求項２に記載の化合物。
  4. R2が、メチル、エチル、ニトロ、ブロモ、フルオロまたはクロロである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. R3が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. R3が1個の置換基を表す請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. R3が、R4に対してメタ位、および-NHに対してパラ位であるか、またはR3が、R4に対してメタ位、および-NHに対してオルト位であるか、またはR3が、R4に対してオルト位、および-NHに対してメタ位である請求項６に記載の化合物。
  8. R 3 が弗素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. R7が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-S（O）2CH3、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキル、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルアミノ、C1~4アルコキシカルボニル、-COOH、-CONH2、-S（O）2NH2、アジド、-CONHR'または-CONRR'であり、ここでRおよびR'は請求項１に記載のように定義される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. R7が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、アミノ、-COOH、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CONH2、-S（O）2NH2、アジド、メチルチオ、-S（O）2CH3、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシメチルである請求項９に記載の化合物。
  11. R5およびR6の1つが、Y2R9、C1~4アルキル-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1~4アルキル-Y2R9Y3R10、C2~4アルケニル-Y2R9、C2~4アルケニル-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1~4アルキル-Y3R10、Y2R9-C2~4アルケニル-Y3R10、C1~6ヘテロシクリル-C1~4アルキル-Y2R9、C1~4アルキル-C1~6ヘテロシクリル、C1~4アルキル-C3~6カルボシクリル、C3~6カルボシクリル- C1~4アルキル、C1~4アルキル（R7によって置換されている）、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~6カルボシクリル、C1~6ヘテロシクリル、-COOH、-C（O）NHOHまたはC（O）NHNH2であり、他方は、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. R5が、Y2R9、C1~4アルキル-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1~4アルキル-Y2R9Y3R10、C2~4アルケニル-Y2R9、C2~4アルケニル-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1~4アルキル-Y3R10、Y2R9-C2~4アルケニル-Y3R10、C1~6ヘテロシクリル-C1~4アルキル-Y2R9、C1~4アルキル-C1~6ヘテロシクリル、C1~4アルキル-C3~6カルボシクリル、C3~6カルボシクリル- C1~4アルキル、C1~4アルキル（R7によって置換されている）、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~6カルボシクリル、C1~6ヘテロシクリル、-COOH、-C（O）NHOHまたはC（O）NHNH2であり、R6が、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシである請求項１１に記載の化合物。
  13. R5およびR6の1つが、Y2R9、Y2R9Y3R10、フェニル、メチルフェニル、プロペニル、メチル-Y2R9、テトラゾール、エチニル、トリアゾール、チアジアゾール、ジヒドロオキサゾール、-COOH、-C（O）NHOHまたはC（O）NHNH2であり、他方が、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである請求項１１に記載の化合物。
  14. R6が水素である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. R5が水素である請求項１〜１１および１３のいずれかに記載の化合物。
  16. Y2が、-O-、-NRa-、-NRaC（O）NRb-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）NRaO-、-C（O）-、-NRaC（O）O-、-NRaS（O）2-、-C（O）NRaNRb-または-S（O）2NRa-である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Y3が、-O-、-NRaC（O）-、-C（O）NRa-、-C（O）-、 -C（O）O-または-NRaC（O）O-である請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. R9が、C1~4アルキル-C1~6ヘテロシクリル、C1~4アルキル-C3~6カルボシクリル、C1~6アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~10カルボシクリル、C1~6ヘテロシクリル、C3~6カルボシクリル-C1~6アルキル、C1~6ヘテロシクリル-C1~6アルキル、C3~6カルボシクリル-C2~4アルケニルまたはC3~6カルボシクリル-C2~4アルキニルである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. R9が、C1~4ヘテロシクリル、C1~6アルキル、C1~3アルキル-C1~5ヘテロシクリル、C6~10カルボシクリル、C1~3アルキル-C6カルボシクリル、C3アルケニル、C6カルボシクリル-C1アルキル、C6カルボシクリル-C3アルケニルまたはC6カルボシクリル-C2アルキニルである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. R9が、モルホリニル、プロピルモルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ヘキシル、イソプロピル、ジメチルプロピル、メチルテトラヒドロフラニル、メチルピリジニル、エチルピペラジニル、シクロヘキシル、プロピルオキソピロリジニル、ベンジル、メチルシクロヘキシル、プロピルフェニル、エチルモルホリニル、アリル、エチルフラニル、フェニル、メチルジオキソイミダゾリジニル、ジオキソヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、メチルフェニル、エチルフェニル、メチルジオキソラニル、メチルチアゾリル、プロペニルフェニル、メチルフラニル、チオフェニル、テトラヒドロピラニルまたはエチニルフェニルである請求項１９に記載の化合物。
  21. R10が、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C3~6カルボシクリルまたはC1~6ヘテロシクリルである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. R10が、メチル、エチル、メタクリル、tert-ブチル、テトラヒドロピラニルまたはエテニルである請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記の複素環またはヘテロシクリルが、1個または2個の酸素原子または1個の硫黄原子、および／または2個までの窒素原子、または3個または4個の窒素原子を含有し、1個または2個のCH2環フラグメントはそれぞれ1個または2個の-C（O）-フラグメントで任意に置き替えられていてよい請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ra、RbまたはRcが、独立に、水素、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチルまたは2-メトキシエチルを表す請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. 下記の化合物から成る群から選択される請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物：
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物115）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルベンズアミド（化合物120）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4,N-ジメチル-ベンズアミド（化合物121）；
    （2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物122）；
    ｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物123）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-メトキシ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物124）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシル-4-メチル-ベンズアミド（化合物125）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-エチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物126）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（6-ヒドロキシ-ヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物127）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソプロピル-4-メチル-ベンズアミド（化合物128）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソブチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物129）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジメチル-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物130）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-メトキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物131）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-［3-（2-オキソ-ピロリジン-1-イル）-プロピル］-ベンズアミド（化合物132）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物133）；
    2-メチル-アクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-エチルエステル（化合物134）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シス-（4-ヒドロキシ-シクロヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物135）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-トランス-（4-ヒドロキシ-シクロヘキシル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物136）；
    （2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-エチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（化合物137）；
    N-（2-アミノ-エチル）-3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物138）；
    （2-｛3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸（化合物139）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物140）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物141）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物142）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物143）；
    N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物144）；
    N-カルバモイルメチル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物145）；
    N-ベンジル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物146）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物147）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-エチル）-ベンズアミド（化合物148）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-エチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物149）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシルメチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物150）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物151）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物152）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（1-ヒドロキシメチル-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物153）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル）-ベンズアミド（化合物154）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物155）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物156）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物157）；
    ｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物158）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（4-ヒドロキシ-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物159）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物160）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（3-フェニル-プロピル）-ベンズアミド（化合物161）；
    （R）-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物162）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-イソプロピル-4-メチル-ベンズアミド（化合物164）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシル-4-メチル-ベンズアミド（化合物165）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,2-ジフルオロ-エチル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物166）；
    5-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル（化合物167）；
    N-［（2-カルバモイル-エチルカルバモイル）-メチル］-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物168）；
    （2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物169）；
    N-アリル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物170）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-スルファモイル-エチル）-ベンズアミド（化合物171）；
    N-（2-アセチルアミノ-エチル）-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物172）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物173）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-フルオロ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物174）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物175）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-ヒドロキシ-プロピル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物176）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N-フェネチル-ベンズアミド（化合物177）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物178）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N-（2-モルホリン-4-イル-エチル）-ベンズアミド（化合物179）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物180）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド（化合物181）；
    ｛3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ｝-酢酸エチルエステル（化合物182）；
    （2-｛3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ｝-アセチルアミノ）-酢酸エチルエステル（化合物183）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N,N-ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物184）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-N,N-ビス-（2-メトキシ-エチル）-ベンズアミド（化合物185）；
    4-クロロ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-ベンズアミド（化合物204）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メトキシ-プロピオンアミド（化合物241）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-プロピオンアミド（化合物242）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-（2-メトキシ-エトキシ）-アセトアミド（化合物243）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド（化合物244）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド（化合物245）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド（化合物246）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-ヒドロキシ-ベンズアミド（化合物247）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-2-（2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル）-アセトアミド（化合物248）；
    2,6-ジオキソ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物249）；
    アクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニルカルバモイル｝-エチルエステル（化合物250）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メチルスルファニル-プロピオンアミド（化合物251）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-メタンスルホニル-プロピオンアミド（化合物252）；
    エタンスルホン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物253）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド（化合物254）；
    N-（5-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニルスルファモイル｝-4-メチル-チアゾル-2-イル）-アセトアミド（化合物255）；
    5-アセチル-2-クロロ-N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ベンゼンスルホンアミド（化合物256）；
    ナフタレン-2-スルホン酸｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-アミド（化合物257）；
    N-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-C-フェニル-メタンスルホンアミド（化合物258）；
    2-メチル-アクリル酸2-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-エチルエステル（化合物259）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（2-ヒドロキシ-エチル）-尿素（化合物260）；
    （3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-酢酸エチルエステル（化合物261）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-メトキシ-フェニル）-尿素（化合物262）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-トリフルオロメチル-フェニル）-尿素（化合物263）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-プロピル-尿素（化合物264）；
    3-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-プロピオン酸エチルエステル（化合物265）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-シクロヘキシル-尿素（化合物266）；
    1-アリル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物267）；
    1-ベンジル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物268）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-エチル-尿素（化合物269）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フェニル-尿素（化合物270）；
    1-ブチル-3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-尿素（化合物271）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-フェネチル-尿素（化合物272）；
    2-（3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-ウレイド）-安息香酸メチルエステル（化合物273）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（3-シアノ-フェニル）-尿素（化合物274）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-イソプロピル-尿素（化合物275）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-（4-メトキシ-フェニル）-尿素（化合物276）；
    ｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸ベンジルエステル（化合物277）；
    ｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸アリルエステル（化合物278）；
    ｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-カルバミン酸エチルエステル（化合物279）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-ブチルアミノ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物281）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3'-ヒドロキシメチル-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物282）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3'-ヒドロキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物283）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（4'-メトキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物284）；
    N-｛3'-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4'-メチル-ビフェニル-3-イル｝-アセトアミド（化合物285）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（4-メチル-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物286）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3',4',5'-トリフルオロ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物288）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（3',4',-ジメトキシ-4-メチル-ビフェニル-3-イル）-メタノン（化合物289）；
    3'-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4'-メチル-ビフェニル-3-カルボニトリル（化合物290）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物291）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-モルホリン-4-イル-エチル）-ベンゼンスルホンアミド（化合物292）；
    N-アリル-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物293）；
    N-（2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ｝-エチル）-アセトアミド（化合物294）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド（化合物295）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物296）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-メトキシ-エチル）-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物297）；
    ［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物306）；
    ［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物307）；
    ［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物308）；
    ［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物309）；
    ［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物310）；
    ［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物311）；
    ［4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2-ニトロ-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物312）；
    ［2-アミノ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物313）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-フルオロ-5-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物314）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イルメトキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物315）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-2-フルオロ-フェニル］-メタノン（化合物316）；
    ［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-クロロ-5-（2-モルホリン-4-イル-エトキシ）-フェニル］-メタノン（化合物328）；
    （±）-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-クロロ-5-（2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ）-フェニル］-メタノン（化合物329）；
    ［5-（3-ブロモ-プロポキシ）-2-クロロ-フェニル］-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物330）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物331）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-クロロメチル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物332）；
    （5-アジドメチル-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物333）；
    （5-アミノメチル-2-メチル-フェニル）-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-メタノン（化合物334）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（化合物335）；
    酢酸3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンジルエステル（化合物336）；
    N-tert-ブトキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-ベンズアミド（化合物337）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物338）；
    N-ブトキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物339）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-シクロヘキシルメトキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物340）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-（2-メチル-チアゾル-4-イルメトキシ）-ベンズアミド（化合物341）；
    N-ベンジルオキシ-3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物342）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（4-メトキシ-ベンジルオキシ）-4-メチル-ベンズアミド（化合物343）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸N',N'-ジメチル-ヒドラジド（化合物344）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-N-モルホリン-4-イル-ベンズアミド（化合物345）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-ヒドロキシ-4-メチル-ベンズアミド（化合物346）；
    4-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（2-ヒドロキシ-エチル）-3-メチル-ベンズアミド（化合物347）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（3-ヒドロキシ-プロペニル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物348）；
    4-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル（化合物349）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-フラン-2-イルメチル-4-メチル-ベンズアミド（化合物350）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-（3-メトキシ-フェニル）-4-メチル-ベンズアミド（化合物351）；
    2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-安息香酸メチルエステル（化合物352）；
    3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（化合物353）；
    4-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-3-カルボン酸（化合物354）；
    2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-安息香酸（化合物355）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-N-［2-（2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル）-フェニル］-4-メチル-ベンズアミド（化合物356）；
    3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイルアミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸（2-ヒドロキシ-エチル）-アミド（化合物357）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-（5-エチニル-2-メチル-フェニル）-メタノン（化合物362）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸ヒドラジド（化合物364）；
    1-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-ベンゾイル｝-4-エチル-3-チオセミカルバジド（化合物365）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（5-エチルアミノ-［1,3,4］チアジアゾル-2-イル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物366）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［2-メチル-5-（1H-テトラゾル-5-イル）-フェニル］-メタノン（化合物367）；
    3-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-フェニル｝-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル（化合物368）；
    ［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-フェニル］-［5-（4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル）-2-メチル-フェニル］-メタノン（化合物369）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチル安息香酸（化合物424）；
    2-メチルアクリル酸2-｛3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾイル］-4-メチルベンゾイルアミノ｝エチルエステル（化合物425）；
    3-［2-クロロ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メチル-安息香酸（化合物432）；
    3-［2-クロロ-4-（2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物437）；
    3-［2-クロロ-4-（2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ）-ベンゾイル］-4-メトキシ-安息香酸（化合物443）。
  26. 請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容される賦形剤または担体と共に含有する医薬組成物。
  27. グルココルチコイド、ビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン作動剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、COX−2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジンから成る群から選択される更なる活性成分をも含有する請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 医薬として使用する請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
  29. 抗炎症剤または抗癌剤として使用する請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
  30. 眼疾患もしくは症状の予防、治療または軽減のために使用する請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
  31. 炎症性疾患もしくは症状または眼疾患もしくは症状を予防、治療または軽減するための請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  32. 癌を処置または軽減するための請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  33. グルココルチコイド、ビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン作動剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、COX−2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジンから成る群から選択される更なる活性成分と共に投与される請求項３１に記載の組成物。
  34. 炎症性疾患または症状が、喘息、アレルギー、関節炎、慢性関節リューマチ、脊椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、神経性炎症、炎症性眼疾患、増殖性および炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、ブドウ膜炎、敗血症、敗血性ショックまたはざ瘡、骨粗鬆症である請求項３１または３３に記載の組成物。
  35. 眼疾患が、急性黄斑変性または加齢性黄斑変性である請求項３１に記載の組成物。
  36. 一般式I：
    Figure 0004939216
    ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１に記載のように定義される］
    で示される化合物の製造法であって、下記の工程を含んで成る方法：
    a） 一般式VI：
    Figure 0004939216
    ［式中、Halはハロゲンであり、R1、R5およびR6は請求項１に記載のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    の化合物を有機金属中間体に変換し；
    b） 該有機金属中間体を、有機亜鉛中間体に金属交換し；
    c） 該有機亜鉛中間体を、触媒の存在下に、一般式V：
    Figure 0004939216
    ［式中、R2は請求項１に記載のように定義され、保護されているかまたは保護されていない］
    の酸ハロゲン化物とカップリングして、一般式IV：
    Figure 0004939216
    ［式中、R1、R2、R5およびR6は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    の化合物を得；
    d） 任意に、一般式IVの化合物のR1、R2、R5およびR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般式IVの他の化合物を得；
    e） 工程c）またはd）の一般式IVの化合物を還元して、一般式III：
    Figure 0004939216
    ［式中、R1、R2、R5およびR6は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    のアミンを得；
    f） 任意に、一般式IIIの化合物のR1、R2、R5およびR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般式IIIの他の化合物を得；
    g） 工程e）またはf）の一般式IIIのアミンを、一般式II：
    Figure 0004939216
    ［式中、Lはトリフレートまたはハロゲンであり、R3およびR4は請求項１に記載のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    の化合物とカップリングして、一般式I［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のように定義され、それぞれ独立に保護されているかまたは保護されていない］の化合物を得；
    h） 任意に、工程g）の一般式Iの化合物のR1、R2、R3、R4、R5またはR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般式Iの他の化合物を得る。
  37. 一般式I：
    Figure 0004939216
    ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１に記載のように定義される］
    で示される化合物の製造法であって、下記の工程を含んで成る方法：
    a） 一般式VIIa：
    Figure 0004939216
    ［式中、Halはハロゲンであり、Wはハロゲンまたはトリフレートであり、R2は請求項１に記載のように定義され、保護されているかまたは保護されていない］
    の化合物を有機金属中間体に変換し；
    b） 該有機金属中間体を、有機亜鉛中間体に金属交換し；
    c） 該有機亜鉛中間体を、触媒の存在下に、一般式VIII：
    Figure 0004939216
    ［式中、R1、R5およびR6は請求項１に記載のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    の酸ハロゲン化物とカップリングして、一般式IIIa：
    Figure 0004939216
    ［式中、W、R1、R2、R5およびR6は、前記のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    の化合物を得；
    d） 任意に、一般式IIIaの化合物のW、R1、R2、R5およびR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般式IIIaの他の化合物を得；
    e） 工程c）またはd）の一般式IIIaの化合物を、一般式IIa：
    Figure 0004939216
    ［式中、R3およびR4は、請求項１に記載のように定義され、それぞれ独立に、保護されているかまたは保護されていない］
    のアミンとカップリングして、一般式I［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のように定義され、それぞれ独立に保護されているかまたは保護されていない］の化合物を得；
    f） 任意に、工程e）の一般式Iの化合物のR1、R2、R3、R4、R5またはR6の1個またはそれ以上の置換基または官能基を、変換するか保護するかまたは脱保護して、一般式Iの他の化合物を得る。
  38. 工程c）におけるカップリングを銅塩の存在下に行う請求項３６または３７に記載の方法。
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