CN1826310B - 新的氨基二苯酮化合物 - Google Patents

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    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供根据式I的新化合物，其涉及具有通式I的化合物，

Description

新的氨基二苯酮化合物
发明领域
本发明涉及一类新的氨基二苯酮类及其在治疗中的用途。
发明背景
氨基二苯酮类为科学以及专利文献中所熟知。因此，WO98/32730、WO01/05746、WO01/05749、WO01/05751、WO01/05744及WO01/05745均揭示了具有以下共同核心结构的化合物
Figure G04821378420060213D000011
其中苯环C被胺衍生物取代。再者，WO01/42189与WO02/076447揭示具有类似结构但在苯环C中不具有氮取代基的化合物。最后，WO01/90074与WO02/083622揭示其中苯环A与C分别被杂环替换的化合物。这些专利申请中所公开的化合物显示为体外白介素1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的抑制剂，这使得该化合物潜在地可用于治疗其中细胞因子的生成涉及发病原理的炎性疾病。依所声称，氨基二苯酮类通过抑制p38MAP激酶、从而抑制IL-1 β与TNF-α的生成而发挥其作用。
可用作纺织品染料的结构上相关的氨基二苯酮的制备揭示于Man-MadeText.India(1987)，30(6)，275-6；Man-MadeText.India(1986)，29(5)，224-30及Man-MadeText.India(1985)，28(11)，425，427-9，431中。
发明概述
已令人惊讶地发现，新的氨基二苯酮衍生物是体外与体内白介素1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的强效抑制剂，这提示了它们在治疗和/或预防其中促炎细胞因子的分泌与调制涉及于发病机理的炎性疾病及其它病症中的效用。
已发现本发明的氨基二苯酮衍生物通过抑制或下调MAP激酶、更具体地为p38MAP激酶来发挥其抗炎作用，所述激酶为一种应激活化的蛋白质，其为导致促炎细胞因子生成的信号转导途径的重要构件。
本发明的氨基二苯酮衍生物可进一步用于治疗癌症或眼科疾病或病症。
因此，本发明涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，
其中：
R1为卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、氰基、-CONH2或硝基；
R2为氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、氰基、-CONH2、苯基或硝基；
R3表示一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、CONH2、硝基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧羰基；
R4为氢、卤素、硝基、R8或Y1R8；
Y1为-O、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-C(O)O-、-NRaC(O)O-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-；
Ra、Rb及Rc相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-8碳环基、C1-12杂环基或芳基，每个C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-8碳环基、C1-12杂环基或芳基任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
R8为氢、C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基，每个C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
R7为卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-6羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、与阴离子结合的C1-9三烷基铵、氰基、叠氮基、硝基、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-S(O)2R、-COOH、-CONH2、-NRaC(O)R′、-CONHR′或-CONRR′，其中R与R′相同或不同，各自表示氢或C1-3烷基；
R5与R6之一为-COOH、-C(O)NHOH、-C(O)NHNH2、Y2R9、Y2R9Y3R10、C1-6烷基-Y2R9、C1-6烷基-Y2R9Y3R10、C2-6链烯基-Y2R9、C2-6链烯基-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1-6-烷基-Y3R10、Y2R9-C2-6-链烯基-Y3R10、C3-12碳环基-Y2R9、C3-12碳环基-Y2R9Y3R10、C1-12杂环基-Y2R9、C1-12杂环基-Y2R9Y3R10、C3-12碳环基-C1-6-烷基-Y2R9、C3-12碳环基-C1-6-烷基-Y2R9Y3R10、C1-12杂环基-C1-6-烷基-Y2R9、C1-12杂环基-C1-6-烷基-Y2R9Y3R10、C3-12碳环基-C1-6-烷基-Y3R10、C1-12杂环基-C1-6-烷基-Y3R10、C1-12杂环基-C1-10烷基、C3-12碳环基-C1-10烷基、C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基，各自任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代，而另一个为氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、氰基、-CONH2或硝基，
条件是，当R5或R6为苯基、C1-5烷基或C2-3链烯基时，所述R5或R6被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代(当R5或R6为甲基时三个氟除外)，或被Y1R8取代，
进一步的条件是，当R5或R6为-COOH时，Y1不能为-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-或-NRaC(O)O-，且R3或R4不能为硝基，
进一步的条件是，当R2为氢时，R5或R6之一不为氢或任选取代的(C3-C18杂环基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基)；
Y2为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O)2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRaNRbC(S)NRc-、-C(O)NRaNRb-或-S(O)2NRa-；
R9为C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、C1-12杂环基、C3-12碳环基-C1-10烷基或C1-12杂环基-C1-10烷基、C3-6碳环基-C1-6链烯基、C3-6碳环基-C2-6炔基，各自任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代，
条件是，当Y2为-O-、-NRa-、-S-或-C(O)O-，且R9为C1-6烷基时，所述C1-6烷基被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代，或被Y3R10取代；
Y3为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-；
R10为C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基，各自任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
或当R5或R6之一为基团-C(O)NRaR9时，Ra与R9和它们所连接的氮原子一起形成C1-12杂环，任选包含一个或多个选自O、S及N的另外的杂原子，任选被一个或多个以R7表示的取代基取代。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以及药学上可接受的赋形剂或媒介(vehicle)。
进一方面，本发明涉及一种预防、治疗或改善炎性疾病或病症或眼部疾病或病症的方法，该方法包括对有需要的患者施用有效量的式I化合物。
进一方面，本发明涉及一种治疗或改善癌症的方法，该方法包括对有需要的患者施用有效量的式I化合物。
再一方面，本发明涉及式I化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防、治疗或改善炎性疾病或病症或眼部疾病或病症。
再一方面，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗或改善癌症的药物中的用途。
再一方面，本发明涉及制备一般结构I的化合物的方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6均如上所定义，其包括以下步骤：
a)将一般结构VI的化合物转化为有机金属中间体，
Figure G04821378420060213D000052
其中Hal为卤素，且R1、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
b)将所述有机金属中间体转金属为有机锌中间体；
c)在催化剂存在下将所述有机锌中间体与一般结构V的酰卤偶联，
其中R2如上所定义，被保护或未被保护，
得到一般结构IV的化合物
Figure G04821378420060213D000061
其中R1、R2、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
d)任选转化、保护或脱保护一般结构IV化合物的R1、R2、R5及R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构IV的化合物；
e)将得自步骤c)或d)的一般结构IV化合物还原为一般结构III的胺，
其中R1、R2、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
f)任选转化、保护或脱保护一般结构III化合物的R1、R2、R5及R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构III的化合物；
g)将得自步骤e)或f)的一般结构III的胺与一般结构II的化合物偶联，
Figure G04821378420060213D000063
其中L为三氟甲磺酸酯或卤素，R3与R4如上所定义，各自独立地被保护或未被保护，
得到一般结构I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
h)任选转化、保护或脱保护得自步骤g)的一般结构I化合物的R1、R2、R3、R4、R5或R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构I的化合物。
再一方面，本发明涉及制备一般结构I化合物的方法，
Figure G04821378420060213D000071
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如上所定义，其包括以下步骤：
a)将一般结构VIIa化合物转化为有机金属中间体，
Figure G04821378420060213D000072
其中Hal为卤素，W为卤素或三氟甲磺酸酯，且R2如上所定义，被保护或未被保护；
b)将所述有机金属中间体转金属为有机锌中间体；
c)在催化剂存在下将所述有机锌中间体与一般结构VIII的酰卤偶联，
Figure G04821378420060213D000073
其中R1、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护，得到一般结构IIIa的化合物，
其中W、R1、R2、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
d)任选转化、保护或脱保护一般结构IIIa化合物的W、R1、R2、R5及R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构IIIa的化合物；
e)将得自步骤c)或d)的一般结构IIIa化合物与一般结构IIa的胺偶联，
Figure G04821378420060213D000081
其中R3与R4如上所定义，各自独立地被保护或未被保护，
得到一般结构I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
f)任选转化、保护或脱保护得自步骤e)的一般结构I化合物的R1、R2、R3、R4、R5或R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构I的化合物。
发明详述
定义
在本文中，术语“烷基”意欲表示通过从任何碳原子除去一个氢原子而衍生自直链或支链链烷的单价基团。烷基链通常包含1-10个碳原子，特别是1-6个碳原子。该术语包括亚组正烷基(正-烷基)、仲烷基及叔烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基及异己基。
术语“烷氧基”意欲表示式OR′基团，其中R′为如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“羟烷基”意欲表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基置换。
术语“链烯基”意欲表示单-、二-、三-、四-或五不饱和烃基团，通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“炔基”意欲表示包含1-5个三重C-C键的烃基，炔链通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“烷氧羰基”意欲表示式-COOR′基团，其中R′为如上所定义的烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、异丙氧羰基等。
术语“芳基”意欲包括碳环芳族环基团，特别是5-或6-元环，任选为稠合的双环，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”意欲包括杂环芳族环基团，特别是具有1-4个选自O、S及N的杂原子的5-或6-元环，或具有1-4个杂原子的任选稠合的双环，例如吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基及苯并呋喃基。
术语“碳环基”包括饱和与不饱和、任选稠合的双环烃环，通常包含3-12个碳原子，特别是3-8个碳原子，如环丙基、环戊基、环己基及环辛基；或C3-12环烯基，如环丙-2-烯基、环丁-2-烯基、环戊-2-烯基、环己-3-烯基、环辛-4-烯基、环己-3，5-二烯基、茚满基、茚基、1，4-二氢萘基、苯基及萘基。术语“碳环基”亦包括环状烃，其中一个或多个环-CH2-片段已被-C(O)-片段和/或环外碳-碳双键取代，如氧代环己基、氧代环戊基、4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基、1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基、2-氧代环己-3-烯-1-基及2-氧代环己-1-烯-1-基，以及
术语“杂环基”意欲表示饱和或不饱和的任选稠合的碳环，包含1-12个碳原子，如1-12个碳原子，特别是1-8个碳原子，并包含一个或多个选自O、N及S的杂原子，如四唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、morpholyl、哌嗪基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、putinyl、吗啉基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢喹啉基等。因此，术语“杂环基”包括如上所定义的“杂芳基”，亦包括其中一个或多个环-CH2-片段已被-C(O)-片段和/或环外碳-碳双键取代的杂环基团，如二氧代哌啶基、二氧代咪唑烷、二氧代六氢嘧啶、氧代吡咯烷、1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基及
Figure G04821378420060213D000101
术语“烷硫基”意欲表示式-SR基团，其中R为如上所定义的烷基，例如C1-10烷硫基、C1-4烷硫基、甲硫基、乙硫基、正-丙基硫基、2-丙基硫基等。
术语“烷氨基”意欲表示式-NHR或-NR2基团，其中R为如上所定义的烷基，且包括例如甲氨基、二甲氨基、二-(正-丙基)氨基、正-丁基(乙基)氨基等。
术语“卤素”意欲表示氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的盐”意欲表示通过使式I化合物与适合无机或有机酸反应而制成的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的药学上可接受的盐亦可通过与适合的碱或适合的无毒性胺反应而制成，所述碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氨，所述胺如低级烷基胺例如三乙胺、羟基-低级烷基胺例如2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)-胺、环烷基胺例如二环己基胺，或苄基胺例如N，N′-二苄基乙二胺与二苄胺，或L-精氨酸或L-赖氨酸。
术语“溶剂合物”意欲表示通过化合物例如式I化合物与溶剂例如醇、甘油或水之间交互作用所形成的物种，其中所述物种呈固体形式。当水为溶剂时，该物种被称为水合物。
术语“药学上可接受的酯”意欲表示可容易水解的酯类，如烷酰氧基烷基、芳烷酰基氧基烷基、芳酰基氧基烷基、例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、苯甲酰氧基甲基酯类及相应的1′-氧基乙基衍生物，或烷氧羰基氧基烷基酯类，例如甲氧羰基氧基甲基酯类与乙氧羰基氧基甲基酯类及相应的1′-氧基乙基衍生物，或内酯基酯类，例如2-苯并呋喃酮基酯类，或二烷氨基烷基酯类，例如二甲氨基乙基酯类。可容易水解的酯类包括式I化合物的体内可水解酯类。此种酯类可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，如GB专利1490852中所公开的方法，其并入本文以供参考。
“p38MAP激酶”为一种应激活化的蛋白质激酶，以数种同工型(p38α、p38β、p38β2、p38γ及p38δ)存在。p38 MAP激酶被不同刺激活化，包括热、化学、渗透、pH值与氧化应激、生长因子断除、高或低葡萄糖及紫外线辐射。p38亦受到可调节对于损伤、感染及炎症的最初生理响应的活性剂刺激，如LPS与促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、FasL、CD40L及TGF-β。如同其它MAP激酶，p38在接近ATP与底物结合位置的活化作用环(Thr-Xaa-Tyr)中，于苏氨酸与酪胺酸上通过包括MKK3、MEK6及MKK6的激酶而被磷酸化。而p38又会磷酸化和激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶MAPKAP激酶-2、MAPKAP激酶-3、MAPKAP激酶-5、MNK-1及MSK-1。已经确定：p38的活化作用在许多细胞类型中调节细胞因子生物合成，或者直接通过磷酸化与活化涉及细胞因子表达的转录因子，或间接地例如通过使MSK-1磷酸化，当其被活化时可使转录因子CREB活化。亦已证实：可抑制p38的某些吡啶基咪唑、例如SB203580，可抑制LPS处理的人类单细胞产生IL-1β与TNF-α。因此，已作出结论，p38构成对于开发抗炎化合物而言潜在高度有利的标靶(参阅JC Lee等人，Immunopharmacology 47，2000，185-201页及其中的参考资料；PR Young，″p38MAP激酶之专一抑制剂″，Signalling networks and Cell CycleControl：Molecular Basis of Cancer and Other Diseases，JS Gutkind(编辑)，Humana出版公司，Totowa，NJ及其中的参考资料)。
有数项报告针对与细胞生长及凋亡如肿瘤增殖与转移有关联的p38MAP激酶与炎性细胞因子。虽然p38 MAP激酶介导的细胞生长调节的确实机制未知，但据信p38 MAP激酶构成开发抗癌药的潜在高度有利标靶(S Nakada等人，Anticancer Research 21(1A)，2001，167-171页及其中引述的参考资料；C Denkert等人，Cancer Letters 195(1)，2003，101-109页及其中引述的参考资料)。
式I化合物可包含不对称取代(手性)的碳原子与碳-碳双键，其可导致产生异构形式，例如对映体、非对映体及几何异构体。本发明涉及所有这些异构体，无论是纯形式或为其混合物。本发明化合物与中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知方法获得。非对映体可通过物理分离方法分离，如选择性结晶与色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱法。对映体可通过其与光学活性酸的非对映盐的选择性结晶而互相分离。或者，对映体可通过色谱技术、使用手性固定相分离。所述纯立体异构形式亦可衍生自其相应的适合起始物质的纯立体异构形式，其条件是反应以立体选择方式或立体特异方式发生。优选地，若需要一种特定立体异构体，则通过立体选择性或立体特异性制备方法合成该化合物。这些方法将有利地采用手性纯起始物质。同样地，纯几何异构体可得自其相应的适合起始物质的纯几何异构体。几何异构体的混合物通常将显示不同物理性质，因此其可通过本领域中所熟知的标准色谱技术分离。
式I化合物的优选实施方案
在目前优选的式I化合物实施方案中，R1可为卤素、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基。具体而言，R1可为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、溴、氟或氯。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R2可为氢、卤素、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。具体而言，R2可为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、溴、氟或氯。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R3可为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。具体而言，R3可为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、溴、氟或氯。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R3表示一个取代基。具体而言，R3可在相对于R4的间位，相对于-NH的对位，或R3可在相对于R4的间位，相对于-NH的邻位，或R3可在相对于R4的邻位，相对于-NH的间位。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R3与R4之一可为氟。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，Y1可为-O-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)O-或NRaS(O)2。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R8可为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基或C1-6杂环基。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R4可为C1-4烷基、氨基、卤素、硝基、-NHC(O)O-C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基-COOH、-NHC(O)NH-C1-4烷基-OH、-CH＝CH-C1-4烷基-NH2、-NHC(O)NH-C1-4烷基、-NHC(O)NH-C1-6环烷基、NHC(O)CF3或-NHC(O)O-C1-6环烷基。具体而言，R4可为甲基、乙基、氨基、溴、氟、氯、硝基、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2COOH、-NHC(O)NHCH2CH2OH、-CH＝CHCH2NH2、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHC(O)NH-环己基、NHC(O)CF3或-NHC(O)O-环戊基。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R7可为卤素、羟基、氨基、-S(O)2CH3、三氟甲基、氰基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧羰基、-COOH、-CONH2、-S(O)2NH2、叠氮基、-CONR′或-CONRR′，其中R与R′均如上所定义。具体而言，R7可为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、甲氧羰基、乙氧羰基、二甲氨基、乙氨基、氨基、-COOH、氟、氯、溴、-CONH2、-S(O)2NH2、叠氮基、甲硫基、-S(O)2CH3、三氟甲基、氰基或羟甲基。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R5与R6之一可为Y2R9、C1-4烷基-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1-4烷基-Y2R9Y3R10、C2-4链烯基-Y2R9、C2-4链烯基-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1-4-烷基-Y3R10、Y2R9-C2-4-链烯基-Y3R10、C1-6杂环基-C1-4-烷基-Y2R9、C1-4烷基-C1-6杂环基、C1-4烷基-C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4烷基、被R7取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C1-6杂环基、-COOH、-C(O)NHOH或C(O)NHNH2，而另一个为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。具体而言，R5可为Y2R9、C1-4烷基-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1-4烷基-Y2R9Y3R10、C2-4链烯基-Y2R9、C2-4链烯基-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1-4-烷基-Y3R10、Y2R9-C2-4-链烯基-Y3R10、C1-6杂环基-C1-4-烷基-Y2R9、C1-4烷基-C1-6杂环基、C1-4烷基-C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4烷基、被R7取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C1-6杂环基、-COOH、-C(O)NHOH或C(O)NHNH2，且R6为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。具体而言，R5与R6之一为Y2R9、Y2R9Y3R10、苯基、甲基苯基、甲基、丙烯基、苯基-Y2R9、甲基-Y2R9、四唑、乙炔基、三唑、噻二唑、二氢噁唑、三唑-Y2R9、-COOH、-C(O)NHOH或C(O)NHNH2，而另一个为氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R5为氢。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R6为氢。
在本发明的另一项实施方案中，当R2为氢且R5或R6之一不为氢或任选取代的(C3-C18杂环基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基)时，所述任选取代的(C3-C18杂环基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基)为C3-C18杂环基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基，独立地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-C18杂环基或-NRxRy取代，其中Rx与Ry独立为氢或C1-7烷基，其中后述C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-C18杂环基或-NRxRy取代基可进一步被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-C18杂环基或-NRxRy，其中Rx与Ry均如上所定义。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，Y2可为-O-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O)2-、-C(O)NRaNRb-或-S(O)2NRa-。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，Y3可为-O-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-或-NRaC(O)O-。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R9可为C1-4烷基-C1-6杂环基、C1-4烷基-C3-6碳环基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-10碳环基、C1-6杂环基、C3-6碳环基-C1-6烷基、C1-6杂环基-C1-6烷基、C3-6碳环基-C2-4链烯基或C3-6碳环基-C2-4炔基。具体而言，R9可为C1-4杂环基、C1-6烷基、C1-3烷基-C1-5杂环基、C6-10碳环基、C1-3烷基-C6碳环基、C3链烯基、C6碳环基-C1烷基、C6碳环基-C3链烯基或C6碳环基-C2炔基。更具体而言，R9可为吗啉基、丙基吗啉基、哌嗪基、甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、己基、异丙基、二甲基丙基、甲基四氢呋喃基、甲基吡啶基、乙基哌嗪基、环己基、丙基氧代吡咯烷基、苄基、甲基环己基、丙基苯基、乙基苯基、乙基吗啉基、烯丙基、乙基呋喃基、苯基、甲基二氧代咪唑烷基、二氧代六氢嘧啶基、噻唑基、甲基苯基、乙基苯基、甲基二氧戊环基、甲基噻唑基、丙烯基苯基、甲基呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基或乙炔基苯基。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，R10可为C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6碳环基或C1-6杂环基。具体而言，R10可为甲基、乙基、甲基丙烯酰基、叔-丁基、四氢吡喃基或乙烯基。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，如上所述杂环或杂环基可含有一或两个氧原子或一个硫原子，和/或至多两个氮原子，或三或四个氮原子，其中任选一或两个CH2环片段分别被一或两个-C(O)-片段置换。
在式I化合物的进一步优选实施方案中，Ra、Rb或Rc独立地表示氢、甲基、乙基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基。
式I化合物的具体实例可选自：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-甲酮(化合物101)，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]-甲酮(化合物102)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-N-甲氧基-4，N-二甲基苯甲酰胺(化合物103)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物104)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4，N-二甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物105)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物106)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)苯甲酰胺(化合物107)，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-{5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}-甲酮(化合物108)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-4-基甲基苯甲酰胺(化合物109)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰胺(化合物110)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(化合物111)，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物112)，
3-[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物113)，
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物114)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物115)，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物116)，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物117)，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(3-羟丙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物118)，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物119)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物120)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺(化合物121)，
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯(化合物122)，
{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯(化合物123)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物124)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物125)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物126)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(6-羟基-己基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物127)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物128)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丁基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物129)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物130)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物131)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺(化合物132)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物133)，
2-甲基-丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酯(化合物134)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-顺式-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物135)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-反式-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物136)，
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(化合物137)，
N-(2-氨基-乙基)-3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物138)，
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸(化合物139)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物140)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物141)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物142)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物143)，
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物144)，
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物145)，
N-苄基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物146)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物147)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(化合物148)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物149)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基甲基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物150)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物151)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物152)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(1-羟甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物153)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-苯甲酰胺(化合物154)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物155)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物156)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物157)，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯(化合物158)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(4-羟基-丁基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物159)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-1，1-二甲基-丁基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物160)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺(化合物161)，
(R)-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(1-羟甲基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物162)，
3-[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物163)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物164)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物165)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物166)，
5-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-4-氧代-戊酸甲酯(化合物167)，
N-[(2-氨甲酰基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物168)，
(2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯(化合物169)，
N-烯丙基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物170)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-氨磺酰基-乙基)-苯甲酰胺(化合物171)，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物172)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物173)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物174)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物175)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物176)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺(化合物177)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物178)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(化合物179)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物180)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物181)，
{3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯(化合物182)，
(2-{3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯(化合物183)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物184)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺(化合物185)，
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物186)，
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(化合物187)，
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物188)，
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(化合物189)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物190)，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物191)，
3-[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物192)，
3-[2-氯-4-(3-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物193)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物194)，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物195)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物196)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物197)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物198)，
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物199)，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物200)，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物201)，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物202)，
N-氨甲酰基甲基-3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物203)，
4-氯-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(化合物204)，
(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物205)，
3-[2-氯-4-(2-丙酰基氨基-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物206)，
3-[4-(2-乙酰氨基-苯基氨基)-2-氯-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物207)，
N-(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-琥珀酰胺酸(化合物208)，
3-(2-氯-4-{2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物209)，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-甲酮(化合物210)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(化合物211)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物212)，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基(化合物213)，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物214)，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-甲酮(化合物215)，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物216)，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物217)，
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物218)，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物219)，
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(化合物220)，
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物221)，
[4-(2-叠氮基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮(化合物222)，
[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮(化合物223)，
[4-(2-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(化合物224)，
{4-[2-(3-氨基-丙烯基)-苯基氨基]-2-氯苯基}-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(化合物225)，
{4-[2-(3-氨基-丙烯基)-苯基氨基]-2-氯苯基}-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物226)，
1-(2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-乙基-脲(化合物227)，
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-3-乙基-脲(化合物228)，
1-(5-溴-2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-乙基-脲(化合物229)，
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-3-环己基-脲(化合物230)，
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-3-(2-羟基-乙基)-脲(化合物231)，
1-(5-溴-2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲(化合物232)，
N-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-琥珀酰胺酸(化合物233)，
(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮(化合物234)，
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-乙酰胺(化合物235)，
1-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-3-乙基-脲(化合物236)，
{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物237)，
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(化合物238)，
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-琥珀酰胺酸(化合物239)，
{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-氨基甲酸环戊基酯(化合物240)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲氧基-丙酰胺(化合物241)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-丙酰胺(化合物242)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺(化合物243)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺(化合物244)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-羟基-丙酰胺(化合物245)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-呋喃-2-基-丙酰胺(化合物246)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-羟基-苯甲酰胺(化合物247)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺(化合物248)，
2，6-二氧代-六氢-嘧啶-4-甲酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺(化合物249)，
丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基氨基甲酰基}-乙酯(化合物250)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲硫基-丙酰胺(化合物251)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲磺酰基-丙酰胺(化合物252)，
乙烷磺酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺(化合物253)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物254)，
N-(5-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物255)，
5-乙酰基-2-氯-N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-苯磺酰胺(化合物256)，
萘-2-磺酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺(化合物257)，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺(化合物258)，
2-甲基-丙烯酸2-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-乙酯(化合物259)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(2-羟基-乙基)-脲(化合物260)，
(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-乙酸乙酯(化合物261)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(化合物262)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物263)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-丙基-脲(化合物264)，
3-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-丙酸乙酯(化合物265)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-环己基-脲(化合物266)，
1-烯丙基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲(化合物267)，
1-苄基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲(化合物268)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-乙基-脲(化合物269)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-苯基-脲(化合物270)，
1-丁基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲(化合物271)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-苯乙基-脲(化合物272)，
2-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-苯甲酸甲酯(化合物273)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-氰基-苯基)-脲(化合物274)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-异丙基-脲(化合物275)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(化合物276)，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸苄基酯(化合物277)，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸烯丙基酯(化合物278)，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物279)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丁基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物281)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′-羟甲基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合物282)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′-羟基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合物283)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合物284)，
N-{3′-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4′-甲基-联苯-3-基}-乙酰胺(化合物285)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(4-甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-甲酮(化合物286)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′，4′，5′-三氟-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合物288)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′，4′-二甲氧基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(289)，
3′-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4′-甲基-联苯基-3-腈(化合物290)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物291)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(化合物292)，
N-烯丙基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物293)，
N-(2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氨基}-乙基)-乙酰胺(化合物294)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-丙基-苯磺酰胺(化合物295)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物296)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物297)，
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物298)，
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物299)，
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物300)，
[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-甲酮(化合物301)，
[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-甲酮(化合物302)，
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(303)，
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(304)，
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(化合物305)，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物306)，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物307)，
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物308)，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(化合物309)，
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(化合物310)，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物311)，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物312)，
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物313)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物314)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物315)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物316)，
2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-氟-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺(化合物317)，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物318)，
2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-氟-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺(化合物319)，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物320)，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物321)，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物322)，
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物323)，
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物324)，
[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物325)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物326)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(化合物327)，
[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(化合物328)，
(±)-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氯-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物329)，
[5-(3-溴-丙氧基)-2-氯苯基]-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物330)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-羟甲基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物331)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-氯甲基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物332)，
(5-叠氮基甲基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物333)，
(5-氨基甲基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物334)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-甲酮(化合物335)，
乙酸3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苄基酯(化合物336)，
N-叔-丁氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物337)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物338)，
N-丁氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物339)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物340)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物341)，
N-苄氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物342)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(4-甲氧基-苄氧基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物343)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸N′，N′-二甲基-酰肼(化合物344)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物345)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-羟基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物346)，
4-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺(化合物347)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙烯基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物348)，
4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-3-甲酸甲酯(化合物349)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-呋喃-2-基甲基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物350)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物351)，
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯(化合物352)，
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物353)，
4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-3-甲酸(化合物354)，
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酸(化合物355)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-[2-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物356)，
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(化合物357)，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮(化合物358)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物359)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物360)，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物361)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物362)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸酰肼(化合物363)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸酰肼(化合物364)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰基}-4-乙基-3-氨基硫脲(化合物365)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(5-乙氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物366)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮(化合物367)，
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-氧代-丙酸乙酯(化合物368)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物369)，
3-{2-氯-4-[2-(3-乙基-脲基)-苯基氨基]-苯甲酰基}-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物370)，
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物417)，
3-[4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物420)，
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物422)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物424)，
2-甲基丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酰氨基}乙酯(化合物425)，
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物426)，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸(化合物432)，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物437)，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物443)，
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸(化合物446)，
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸(化合物449)，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物457)，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸(化合物459)，
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(化合物472)，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基(化合物473)，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-甲酮(化合物477)，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物481)，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物485)，
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮(化合物518)，
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物519)，及
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物520)。
除了上文所示R4之定义以外，可设想到R4可包括被包含在WO03/018535中R6定义内的取代基，其内容据此以其全文并于本文供参考。
进一步设想式I化合物可在核心结构的环B及C之间的氨基处被N-取代，使用基本上如美国临时申请案60/434,798中所公开的取代基，其内容据此以其全文并于本文供参考。
制备方法
本发明化合物可以以多种有机合成领域技术人员熟知的方式制备。本发明化合物可使用下文所概述的方法以及合成有机化学领域熟知的方法或如本领域技术人员所理解的其变型进行合成。优选方法包括但不限于下文所述。
式I化合物可使用此段落中所述的反应与技术制备。反应在对于所采用的试剂与材料为适合的且适用于所进行的转化的溶剂中进行。在下述合成方法中，亦应明了的是，所有建议的反应条件、包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序，均选择为该反应的标准条件，其应易于为本领域技术人员所明了。有机合成领域技术人员应明了，在合成中，存在于用作起始化合物或中间体使用的分子中各种位置上的官能基必须与所建议的试剂及反应相容。并非所有落在所予种类内的式I化合物均可与一些所述方法中所需要的一些反应条件相容。与反应条件相容的取代基或官能基的此种限制是本领域技术人员所显而易见的，且可使用替代方法。
根据本发明的化合物可通过以下方法制备，包括使式III的胺与式II的三氟甲磺酸酯或卤化物如溴化物、碘化物、氟化物、氯化物偶联，如方案1所示；或者作为替代选择，通过以下方法制备：包括使式Iia的胺与式IIIA的三氟甲磺酸酯或卤化物如溴化物或碘化物偶联，如方案1所示；其中R1、R2、R3、R4、R5及R6均如上所定义；以下除外：在偶联反应中具潜在反应活性的任何取代基或官能基，可于进行偶联反应之前被保护，随后除去保护基。
L：Br、I、OSO2CF3或F和Cl(在特殊情况中，例如当R′4为EWG例如NO2时)
W：Br、I或OSO2CF3
FGI：官能基相互转化
R′1、R′2、R′3、R′4、R′5和R′6分别表示R1、R2、R3、R4、R5及R6，或可转化为R1、R2、R3、R4、R5及R6的任何适合FG(官能基)
方案1
该偶联反应通过使用有机合成领域技术人员熟知的形成二苯基胺类的方法进行。优选方法为钯催化的氨基化方法，其包括将胺与芳基卤化物(或芳基三氟甲磺酸酯)在碱、适合的Pd源及适合膦配体存在下于惰性溶剂中偶联。
不同的钯化合物可用于此方法中，其非限制性实例为乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)。优选的膦配体包括但不限于外消旋或非外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(后文指为BINAP)、三-邻-甲苯基膦、三-叔-丁基膦、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基磷烷基(phosphanyl)-2′-二甲氨基联苯、2-(二-叔-丁基膦基)联苯及9，9-二甲基-4，6-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)。该催化方法中使用的钯与配体的量相对于所使用的芳族卤化物(或三氟甲磺酸酯)的量通常可为以摩尔计0.1至10％。尤其是，叔-丁醇钠(NaOt-Bu)与碳酸铯(Cs2CO3)已证实为该方法中优选的碱，但亦可使用其它碱。反应通常在升高的温度(80-120℃)下、在惰性溶剂如1，4-二噁烷、甲苯、苯及四氢呋喃中、于惰性气氛例如氩或氮下进行。
当R′4为吸电子基(EWG)如硝基或氰基时，上述偶联亦可于强碱如叔-丁醇钾或叔丁醇钠存在下以非催化方式进行。反应通常于室温或较高温度(20-200℃)下、在非质子溶剂如二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中、于惰性气氛如氩或氮下进行。
根据本发明的通式III化合物可通过有机合成领域技术人员所熟知的数种方法制备。一种可用的程序示于方案2中。关键步骤包括通式VI的卤化物、优选碘化物或溴化物与通式V的酰氯的偶联，得到通式IV的二苯酮。然后，通过用标准还原剂处理，可将二苯酮IV还原成相应的通式III的胺。这种还原剂的实例包括但不限于氯化亚锡二水合物、氢、甲酸铵或水合肼和催化量的披钯碳。该偶联反应可通过将卤化物(VI)转化为反应活性有机金属中间体而实现，如通过用异丙基氯化镁处理，得到相应的镁衍生物，或通过用正-丁基锂处理，得到相应的锂衍生物。
Hal：I或Br
FGI：官能基相互转化
R′1、R′2、R′5及R′6分别表示R1、R2、R5和R6，或可被转化为R1、R2、R5和R6的任何适合的FG(官能基)
方案2
然后，该有机金属中间体的反应活性通过用ZnCl2、ZnBr2或ZnI2处理、通过金属交换作用成为例如锌而被调节。然后，将该有机锌化合物与酰卤如通式V的酰氯在催化量的钯(0)复合物存在或介导下偶联。这种钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯膦)钯(0)、四(三苯胂)钯(0)、二氯双(三苯膦)钯(II)或苄基氯双(三苯膦)钯(II)。作为替代选择，将有机锌化合物与酰卤如通式V的酰氯在等摩尔或亚化学计量或催化量(对于V而言)如0.1-99mol％、例如0.5-10mol％、例如1-5mol％、例如2-3mol％的铜(I)或(II)盐如乙酸铜(II)或可溶性复合物CuCN.2LiCl或CuCN.2LiBr存在或介导下偶联。该偶联反应通常于室温下、在惰性溶剂如1，4-二噁烷、甲苯、苯及四氢呋喃中、于惰性气氛例如氩或氮下进行。
根据本发明的通式IIIa化合物可通过类似的锌介导的交叉偶联方法制备，如方案3中所示。
Hal：I或Br
FGI：官能基相互转化
R′1、R′2、R′5和R′6分别表示R1、R2、R5和R6，或可被转化为R1、R2、R5和R6的任何适合的FG(官能基)
方案3
根据本发明的化合物在特殊情况下可通过简单官能基相互转化(FGI)而制备，意即有机合成领域技术人员所熟知的标准方法，其中通式I或I′化合物中的官能基在一个或多个合成步骤中被转化为不同的官能基，生成通式I的新化合物。这种方法的实例包括但不限于在碱性条件下水解酯得到酸、通过用例如三溴化硼(BBR3)处理来脱保护甲基醚得到酚以及催化氢化烯烃得到饱和烃。这类转化的非限制性实例描述于通用方法以及“Comprehensive Organic Transformation”，R.C.Larock，VCH 1989中，其据此并于一般程序中，其在此并入作为参考。尤其是，一般保护基在一个或多个合成步骤中的利用在通式I化合物合成中可为适宜的。这种一般保护基的实例包括但不限于作为羟基保护基的甲基、乙基、叔-丁基或苄基酯；作为羟基保护基的四氢吡喃基-或甲硅烷基-醚。
如方案2与3中所示，各中间体化合物可通过上述FGI方法转化，得到具有相同通式的新化合物(例如羟基可保护为叔-丁基-二甲基-甲硅烷基醚)。这仅为说明合成的灵活性，且一般而言，所述方法顺序仅仅为许多用于合成本发明化合物的可行策略之一。意即，在一些情况下，改变上述方法的顺序可能更为有利。所述的方法顺序不被认为是限制本发明通式I化合物的制备，且反应顺序的改变对有机合成领域技术人员时显而易见的替代选择。本发明的此方面在合成具有不同取代基R4、R5及R6基团的化合物方面特别有利。易于获取的中间体可充当合成通式I所涵盖的各系列化合物的起点。
药物组合物
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含作为活性成份的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂、载体或媒介。再者，本发明涉及式I化合物在制备用于预防、治疗或改善炎性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的药物组合物可呈单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、酏剂、糖浆、乳剂、安瓿、栓剂或胃肠外溶液或悬液；用于口服、胃肠外、眼、经皮、关节内、局部、肺、鼻、颊或直肠施用，或以适于抗炎化合物制剂的任何其它方式，并依照已接纳的实践，如Remington：制药科学与实务.第19版，Mack出版公司，1995中所揭示。在本发明的组合物中，活性成份的含量可以为组合物重量的约0.01至约99％，如0.1％至约10％。
对于以片剂或胶囊形式的口服施用而言，可将式I化合物适合地与口服、无毒性、药学上可接受的载体合并，如乙醇、甘油、水等。再者，可酌情向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂及着色剂。适合的粘合剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。对于胶囊而言的其它赋形剂包括聚乙二醇或脂质。
对于固体组合物如片剂的制备而言，将式I活性化合物与一种或多种如上述的赋形剂及其它药用稀释剂如水混合，制得含有式I化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。术语“均匀”应理解为式I化合物被均匀地分散于整个组合物中，以致使组合物可容易地再分成相等有效单位剂型，如片剂或胶囊。然后，可将预配制组合物再分成含有约0.05至约1000mg、特别是约0.1至约500mg本发明活性化合物的单位剂型。
口服或胃肠外施用本发明化合物的液体制剂包括例如水溶液、糖浆、水性或油性悬液及含有可食用油的乳液，该油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水悬液的适合的分散剂或悬浮剂包括合成或天然胶，如西黄蓍胶、海藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚醣、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。
对胃肠外施用而言，例如肌内、腹膜内、皮下或静脉内注射或输注，药物组合物优选包含已溶解或增溶在适合的药学上可接受溶剂中的式I化合物。对胃肠外施用而言，本发明组合物可包含无菌水性或非水性溶剂，特别是水、等渗盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲溶液或常规用于治疗活性物质胃肠外施用的其它溶剂。组合物可经灭菌，通过例如经过截留细菌的滤器过滤、将灭菌剂添加至组合物中、照射组合物或将组合物加热。作为替代选择，本发明的化合物可以以无菌固体制剂提供，例如冻干粉末，其在临用前溶于无菌溶剂中。
用于胃肠外施用的组合物可另外包含常规添加剂，如稳定剂、缓冲剂或防腐剂，例如抗氧化剂，如羟基苯甲酸甲酯等。
用于直肠施用的组合物可呈栓剂形式，其掺有活性成份与载体如可可豆脂，或呈灌肠剂形式。
适合关节内施用的组合物可以是可呈微晶形式的活性成份的无菌含水制剂形式，例如呈含水微晶悬液形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物系统亦可用以呈递活性成份，以供关节内与眼部施用。
适合局部施用、包括眼部治疗的组合物包括液体或半液体制剂，如擦剂、洗剂、凝胶、涂敷剂、水包油或油包水型乳液，如乳膏、软膏或糊剂；或溶液或悬液，如滴剂。对于局部施用而言，式I化合物的含量通常可以为组合物重量的0.01至20％，如0.1％至约10％，但亦可以高达组合物约50％的量存在。
用于眼部治疗的组合物优选可另外含有环糊精。
适合施用与鼻或颊腔或用于吸入的组合物包括粉末、自动推进及喷雾制剂，如气溶胶与雾化剂。这种组合物可包含其量为组合物重量的0.01-20％、例如2％的式I化合物。
组合物可另外包含常规用于治疗各种炎性疾病与病症的一种或多种其它活性成份。这种其它活性成份的实例可选自糖皮质激素、维生素D与维生素D类似物、抗组胺类药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、COX-2抑制剂、水杨酸类、吲哚美辛、氟芬那酸酯(flufenamate)、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、血清胆固醇降低剂、类视色素、锌盐及柳氮磺胺吡啶。
进一方面，本发明涉及治疗炎性疾病或病症或眼部疾病或病症或癌症的方法，该方法包括对有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明化合物的适合剂量将尤其依照病患年龄与状况、待治疗疾病的严重性及执业医师所熟知的其它因素而异。化合物可根据不同给药方案、例如每日或以每周间隔方式口服、胃肠外或局部施用。一般而言，单一剂量在0.01至400mg/公斤体重范围内。化合物可以以大丸剂(即同时施用整个每日用量)施用，或以一天二或多次的分剂量施用。
意欲以本发明化合物治疗的炎性疾病或病症为其中细胞因子表达与分泌的调节可通过MAP激酶如上述p38 MAP激酶调制的炎性疾病。被认为由p38 MAP激酶调制的炎性疾病或病症的实例选自哮喘、关节炎、包括类风湿性关节炎与脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、炎性肠病、局限性回肠炎、神经性炎症、炎性眼病、增殖性与炎性皮肤病症，如牛皮癣、特应性皮炎及寻常痤疮、葡萄膜炎、败血病、败血症性休克及骨质疏松症。
治疗可另外涉及施用一种或多种其它抗炎活性成份，如糖皮质激素、维生素D及维生素D类似物、抗组胺类药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、COX-2抑制剂、水杨酸类、吲哚美辛、氟芬那酸酯(flufenamate)、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、血清胆固醇降低剂、类视色素、锌盐及柳氮磺胺吡啶。本发明化合物与另一种抗炎成份的施用可同时或相继进行。
意欲用本发明化合物治疗的眼部疾病或病症包括眼睛疾病或病症，其为非感染性(例如过敏性)结膜炎、虹膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、上巩膜炎(episcleritis)、交感性眼炎、睑炎或干性角膜结膜炎。
药理学方法
为研究本发明化合物的体外作用，使用下述程序测定了IL-1β与TNF-α分泌的抑制：
在培养基中测定细胞因子自脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞的生成。通过Lymphoprep
Figure G04821378420060213D000441
(Nycomed，Norway)分级分离自人外周血液分离单核细胞，并以5×105个细胞/ml的浓度悬浮于含有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI 1640(生长培养基)中。将细胞以1ml等份试样在24-孔组织培养板中孵育。将待测化合物溶于二甲亚砜(DMSO，10mM)中并以培养基稀释。将化合物添加至细胞中，历经30分钟，然后添加LPS(终浓度1mg/ml)。将板孵育18小时，并通过酶联免疫吸附法测定培养基中IL-1β与TNF-α的浓度。计算化合物的中位抑制浓度(IC50)。其结果示于表1中。
表1.    通过本发明化合物于体外抑制细胞因子的生成
             中位抑制浓度(IC50，nM)
化合物编号  IL-1β  TNF-α
化合物104     2.0     1.3
化合物106     2.0     1.0
化合物107     3.2     3.2
化合物109     4.0     3.2
化合物112     4.0     0.6
化合物113     4.0     1.8
化合物114     2.5     0.4
化合物115     1.3     0.3
化合物116     1.0     1.0
化合物117     4.0     1.0
表1.   通过本发明化合物于体外抑制细胞因子的生成
          中位抑制浓度(IC50，nM)
化合物编号   IL-1β TNF-α
化合物118    2.2     2.0
化合物119    1.3     0.4
化合物120    2.7     2.0
化合物121    2.8     0.6
化合物122    0.5     0.2
化合物123    0.5     0.3
化合物126    2.8     0.6
化合物129    2.5     1.3
化合物131    3.2     1.3
化合物135    4.0     2.0
化合物136    4.0     2.0
化合物140    1.4     1.0
化合物141    0.9     0.6
化合物143    2.5     1.6
化合物144    1.0     0.6
化合物145    1.3     0.3
化合物147    2.5     0.8
化合物148    0.6     0.2
化合物149    1.6     0.5
化合物151    1.8     0.4
化合物152    2.8     0.6
化合物153    8.9     1.6
化合物154    3.2     2.5
化合物155    0.6     0.2
化合物156    4.5     0.9
表1.    通过本发明化合物于体外抑制细胞因子的生成
          中位抑制浓度(IC50，nM)
化合物编号  IL-1β TNF-α
化合物157    2.2    0.9
化合物158    0.6    0.2
化合物159    7.9    1.3
化合物163    2.5    2.5
化合物164    1.3    2.0
化合物166    0.5    0.4
化合物167    1.7    2.0
化合物168    2.5    2.5
化合物169    0.4    0.4
化合物170    3.2    2.5
化合物173    2.5    2.0
化合物174    3.2    2.0
化合物176    3.2    2.0
化合物178    6.3    1.6
化合物180    2.5    3.2
化合物182    8.9    2.2
化合物183    2.0    0.7
化合物186    0.8    0.5
化合物188    0.9    0.5
化合物190    0.6    0.3
化合物191    1.1    0.5
化合物193    4.0    2.5
化合物194    0.6    0.3
化合物195    2.2    1.0
化合物196    3.2    1.0
表1.    通过本发明化合物于体外抑制细胞因子的生成
            中位抑制浓度(IC50，nM)
化合物编号  IL-1β  TNF-α
化合物197    3.2     1.8
化合物198    1.1     0.4
化合物201    7.9     3.2
化合物202    5.0     2.0
化合物203    6.3     3.2
化合物241    1.1     0.3
化合物242    1.4     0.5
化合物243    2.8     1.3
化合物244    1.3     0.5
化合物245    3.5     0.9
化合物246            3.2
化合物247    5.6     1.4
化合物248    1.0     0.7
化合物249    1.6     1.1
化合物251    1.1     0.4
化合物252    0.6     0.6
化合物260    1.8     0.5
化合物261    2.2     1.0
化合物262    2.0     0.6
化合物263            1.6
化合物264    1.0     0.3
化合物265    1.0     0.3
化合物266    0.9     0.4
化合物267    0.4     0.2
化合物269    0.8     0.6
表1.    通过本发明化合物于体外抑制细胞因子的生成
            中位抑制浓度(IC50，nM)
化合物编号    IL-1β TNF-α
化合物271      1.0     0.4
化合物272      3.2     1.4
化合物275      5.0     0.3
化合物277      2.5     0.8
化合物278      1.3     0.6
化合物279      0.6     0.5
化合物282      5.6     0.6
化合物285      1.4     0.6
化合物314              2.8
化合物335      2.7     2.5
化合物336      5.0     2.0
参考化合物a    13      7.1
参考化合物b    6.3     6.3
参考化合物c    32      6.3
参考化合物d    7.9     3.2
参考化合物e    6.3     3.2
参考化合物f    13      4.0
参比化合物a：(4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，WO 98/32730公开的化合物156。
参比化合物b：2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]辛酰基苯胺(octananilide)，WO 01/05746公开的化合物102。
参比化合物c：N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯，WO 01/05749公开的化合物109。
参比化合物d：1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]-5-氟苯基]脲，WO 01/05751公开的化合物114。
参比化合物e：2，2，2-三氟-N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]-5-氟苯基]乙酰胺，WO 01/05745公开的化合物102。
参比化合物f：2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-2′-甲基二苯酮，WO01/42189公开的化合物131。
这些结果显示：本发明的化合物为IL-1β、TNF-α生成的高度有效抑制剂，且比参比化合物显示出令人惊讶的较高细胞因子抑制活性，因此使得它们潜在地可用于治疗炎性疾病。
再者，新的氨基二苯酮衍生物具有令人惊讶的有利的药物动力学性质，如吸收与代谢安定性。
p38αMAP激酶试验
细胞培养物
COS-1细胞(衍生自非洲绿猴肾脏类成纤维细胞，含有野生型T抗原，受控于SV40启动子)得自ATCC(ATCC编号CRL-1650)，并于37℃及5％CO2下在生长培养基(DMEM，10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、100U青霉素及100μg链霉素/ml，不含酚红)中生长。使细胞通过胰蛋白酶消化作用(0.25％胰蛋白酶，含1mM EDTA的PBS)一周传代两次，并以1∶10分裂。每第二或第三天更换培养基。将细胞系以Mycoplasma PCR PrimerSet(Stratagene)进行规则测试，发现不含支原体。组织培养基、FCS、L-谷氨酰胺与青霉素及链霉素均得自BribcoBRL，Gaithersburg，MD，USA。
COS-1细胞的瞬时表达
于第一天，将COS-1细胞以2×104个细胞/cm2的密度接种于143cm2陪替氏培养皿中的生长培养基中。于第2天，将细胞以表达FLAG-p38α与FLAG-MKK6(EE)的5μg(总计)实验质粒DNA共转染。使用DOTAPTM(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德国)，将质粒引入无血清培养基中的COS-1细胞内。制备质粒DNA，并使用QIAGEN不含内毒素Maxiprep-500试剂盒(Hilden，德国)纯化。简言之，于37℃、CO2培养箱中，将DNA与DOTAPTM精确混合15分钟。然后，将转染混合物转移至15ml falcon管中，并向转染混合物添加转染培养基(DMEM，含有L-谷氨酰胺与青霉素/链霉素，但不含血清)，接着添加至细胞单层中。与DOTAPTM及质粒一起孵育4小时后，将含有两倍量血清的培养基添加至细胞中，使血清终浓度达10％。然后，于激酶反应之前，将细胞孵育24小时。
免疫沉淀
孵育24小时后，通过将陪替氏培养皿放置在冰浴上，使反应停止。抽吸培养基，并将细胞单层在冰冷PBS(137mM NaCl、1.5mM KH2PO4、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4.2H2O)中洗涤一次，然后历经10分钟溶解在1.5ml溶胞缓冲液(50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、10mM EDTA、10mM Na4P2O7、100mM NaF、2mM Na3VO4、1％Triton-X-100、Pefabloc500μM、亮肽素10μg/μl、抑肽酶10μg/μl)中。通过橡胶淀帚刮削细胞单层，并转移至Eppendorf管。于4℃下10.000xg离心10分钟，将已溶解的细胞澄清。将上清液转移至HNT缓冲剂(30mM HEPES pH7.5、30mMNaCl、0.1％TritonX-100)中的50μl预洗涤蛋白质G琼脂糖珠粒中，并在室温下与2μg/样品的单克隆抗-FLAGTM M2抗体(针对FLAG-抗原决定部位，NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH)培养1小时。抗-FLAG M2单克隆抗体得自Sigma(目录编号F-3165)。将约60μg已澄清细胞溶胞产物的蛋白添加至蛋白质G琼脂糖珠粒上预吸附的抗FLAGTM抗体，并于4℃下、在血样混合器中孵育90分钟。于免疫沉淀期后，将琼脂糖珠粒在溶胞缓冲剂中洗涤两次，并在激酶反应缓冲剂(25mM HEPESpH7.5、10mM乙酸镁、50μM ATP)中洗涤两次。
化合物与经纯化p38α激酶的孵育
将吸附在蛋白质G琼脂糖珠粒上的预洗涤免疫沉淀抗-FLAG-p38于1x激酶缓冲剂(25mM HEPES pH7.5、10mM乙酸镁、50μM ATP)中洗涤两次，并抽吸上层清液。将化合物以适当浓度稀释在1x激酶缓冲剂中。于30℃下，将化合物以100μl体积添加至吸附在蛋白质G琼脂糖珠粒上的经洗涤免疫沉淀并活化的FLAG-p38，达30分钟。每10分钟轻拍Eppendorf管，以确保珠粒与化合物在溶液中。孵育30分钟后，将珠粒离心，并抽吸上层清液。
p38αMAP激酶反应
通过每一样品添加1μg GST-ATF-2底物(Santa Cruz，LaJolla，CA，USA，目录编号sc-4114)以及含2μCiγ-32P-ATP的1x激酶缓冲剂而开始激酶反应。使反应于30℃下进行30分钟，并通过将40μl 2xSDS-试样缓冲液添加至激酶反应而停止反应。将样品煮沸，离心，并于15％SDS-PAGE上解析。使经干燥的SDS-PAGE凝胶曝露至Phospho-Imager屏幕，并通过STORM860 Phospho-Imager(Molecular Dynamics，Sunnyvale，CA，USA)、使用ImageQuaNT软件对放射性PHAS-1谱带定量。
在此项试验中，发现化合物112为有效的p38 MAP激酶抑制剂，IC50为2nM。
LPS所致TNF-α响应的小鼠体内筛选模型
为研究本发明化合物的体内作用，如下建立小鼠中LPS所致TNF-α响应的体内筛选模型：在LPS施用(LPS得自大肠杆菌055：B5，L-4005，Sigma)之前1小时，对每组6只的各组小鼠(C3H/HeN，雌性，约8周(20g)，Bomholtgaard)给予悬浮媒介中的待测化合物。于0时间，对小鼠腹膜内给予1.0mg LPS/kg。以Hypnorm/Dormicum麻醉后，于LPS施用后80-90分钟，使老鼠自眶周静脉丛出血。采集血样于经EDTA稳定化的管中，并于4000rpm及4℃下离心10分钟。TNF-α血浆水平通过ELISA分析。WO 98/32730的化合物156用作参比化合物。TNF-α血浆水平使用夹层ELISA测定。将微量滴定板以抗鼠TNF-α的单克隆抗体涂覆，洗涤，并以酪蛋白缓冲剂阻断。将鼠TNF-α重组标准物样品添加至微量滴定板的各孔中并孵育。所有标准物均以一式三份测试，所有血浆样品均单次测试。样品与标准物孵育后，将板洗涤，并与抗鼠TNF-α的生物素化多克隆二抗培养并洗涤。将酶缀合物添加至所有孔中并孵育。添加底物，并于室温下15分钟后以1M H2SO4停止酶/底物反应。于ELISA读数仪上在450nm下测量显色(OD)，并减去620nm下的背景OD。如果与LPS处理的对照组比较，参比化合物治疗组显示出显著抑制(p＜0.05)TNF-α响应，则实验被认可。测试化合物的结果以与LPS处理对照组比较的抑制百分比表示。化合物在10mg/kg下测试。Mann-Whitney检验用以比较药物治疗组与LPS处理对照组(p＜0.05)。其结果示于表3中。
表3.    LPS所致TNF-α生成的体内抑制(以％表示)
化合物编号
化合物104    95
化合物112    96
化合物113    83
化合物114    72
化合物115    96
化合物116    95
化合物117    71
化合物120    86
化合物123    47
化合物126    79
化合物129    73
化合物131    70
化合物140    76
化合物141    46
化合物145    94
化合物147    89
化合物148    71
化合物149    89
化合物151    99
化合物152    99
化合物153    86
化合物155    91
表3.   LPS所致TNF-α生成的体内抑制(以％表示)
化合物编号
化合物156    73
化合物157    83
化合物163    66
化合物164    76
化合物166    83
化合物170    87
化合物173    90
化合物174    64
化合物176    52
化合物178    67
化合物186    92
化合物188    95
化合物196    66
化合物198    76
化合物202    67
化合物251    49
化合物260    95
化合物264    87
化合物266    54
化合物278    65
化合物424    44
参考化合物a   23
参比化合物a：(4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，WO 98/32730公开的化合物156。
这些结果显示，与参比化合物比较，就抑制小鼠中LPS所致TNF-α生成而言，本发明化合物令人惊讶地显示出改进的体内生物学活性，因此使得它们潜在地可用于治疗炎性疾病。
本发明更详细地描述于下述实施例中，其并非意欲以任何方式限制所请求保护的本发明范围。
实施例
通用方法
所有熔点均未经校正。对于1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)与13CNMR(75.6MHz)，除非另有指明，引用的是相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.26)或氘代氯仿(δ＝76.81，对于13C NMR)的氘代氯仿溶液的化学位移值(δ)(以ppm表示)。除非引用一范围，否则给出的是约略中点处的多重峰值，无论定义(二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))与否(m)。所使用的全部有机溶剂均为无水。色谱于硅胶上、采用快速技术进行。乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇及石油醚的适当混合物(40-60)作为洗脱剂使用，除非另有指明。
使用下列缩写：
aq    水溶液
dba   二苯亚甲基丙酮
DCM   二氯甲烷
DMAP  4-二甲氨基吡啶
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DIEA  乙基二异丙基胺
EDCl  1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
FDPP  二苯基-次膦酸五氟苯基酯
h     小时
HATU  六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
min   分钟
NMP   N-甲基吗啉
NMR  核磁共振
外消旋-BINAP 外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1 ′-联萘
RT    室温
TBAF  四-正-丁基氟化铵
TFA   三氟乙酸
THF   四氢呋喃
THP   四氢吡喃
TIPSCI氯化三异丙基硅烷
v     体积
表4所实施的通式I化合物
Figure G04821378420060213D000561
Figure G04821378420060213D000571
Figure G04821378420060213D000581
Figure G04821378420060213D000591
Figure G04821378420060213D000611
Figure G04821378420060213D000621
Figure G04821378420060213D000641
Figure G04821378420060213D000671
Figure G04821378420060213D000681
Figure G04821378420060213D000691
Figure G04821378420060213D000741
Figure G04821378420060213D000751
Figure G04821378420060213D000761
Figure G04821378420060213D000781
Figure G04821378420060213D000801
Figure G04821378420060213D000821
Figure G04821378420060213D000831
Figure G04821378420060213D000841
制备1：
3-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物401)
于干燥烧瓶中，添加3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(21.6g，78.2mmol)，并使烧瓶蒸发，然后充填氩，且将此方法重复两次。添加无水THF(140ml)，并使溶液冷却至-50℃；接着在15分钟内慢慢添加异丙基氯化镁(41ml，2.0M，在乙醚中，82mmol)，保持温度低于-40℃。于添加完成后，将反应混合物在-40℃下搅拌45分钟。于20分钟内逐滴添加ZnCl2的THF溶液(10.78g，79.1mmol，0.8M)。将反应混合物于0℃下搅拌65分钟；然后添加2-氯-4-硝基-苯甲酰氯(17.2g，78.2mmol)与四(三苯膦)钯(0)(4.03g，3.49mmol)，并使反应混合物温热至室温。4小时后，将反应混合物倒入甲苯/EtOAc/水混合物中，接着振荡，并分离。将水相再以两份EtOAc萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。自EtOAc/石油醚(40-60)混合物结晶，获得标题化合物，为黄色固体。使母液于真空中浓缩，并经色谱纯化，使用DCM作为洗脱剂，获得标题化合物的第二份产物。
制备2：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物402)
于化合物401(7.83g，23.5mmol)在甲醇(100ml)中的溶液内，在搅拌下，一次性添加锌粉(15.3g，235mmol)与氯化铵(6.27g，117mmol)。将CaCl2管安装于烧瓶上，并将烧瓶放置在温度为90℃的油浴中。2小时后，使反应混合物冷却至室温，过滤，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。自EtOAc/石油醚(40-60)(2∶3)混合物结晶，获得标题化合物，为淡黄色固体。
制备3：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基苯甲酸(化合物403)
于化合物402(1.61g，5.3mmol)在乙醇(50ml)中的溶液内，添加氢氧化钠溶液(2M，30ml)，然后于回流下搅拌90分钟。通过缓慢添加盐酸(4N)使反应混合物呈弱酸性(pH＝5)，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得标题化合物，为橙色固体。不经任何进一步纯化即使用。
制备4：
(4-氨基-2-氯苯基)-[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-甲酮(化合物404)
向反应小玻瓶(8ml)中的化合物403(150mg，0.47mmol)在DMF(2.00ml)中的溶液内添加吗啉(41μl，0.47mmol)、FDPP(253mg，0.66mmol)及DIEA(402μl，2.35mmol)。将小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于室温下振荡24小时。使反应混合物在真空中于40℃下浓缩，接着经色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)4∶1、接着以EtOAc作为洗脱剂，得标题化合物，为橙色浆液。
实施例1：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-甲酮(化 合物101)
于氩气氛下，在小玻瓶中使2-溴-5-氟甲苯(47μl，0.37mmol)溶于3ml无水1，4-二噁烷中。添加化合物404(110mg，0.31mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(7.3mg，0.012mmol)、Pd2(dba)3(7.0mg，0.008mmol)及Cs2CO3(141mg，0.43mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下搅拌72小时。过滤反应混合物，然后经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝0∶100至50∶50)作为洗脱剂，得标题化合物，为褐色油。
13C NMR(CDCl3)δ195.4，169.7，160.6，150.3，139.8，139.7，136.6，135.4，134.0，133.7，132.4，131.5，129.2，127.9，127.4，127.0，117.8，115.0，113.8，111.7，66.8，48.3，42.8，20.2，18.1。
制备5：
(4-氨基-2-氯苯基)-[2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-甲酮(化合物405)
反应如化合物404的制备中所述、使用N-甲基哌嗪(52μl，0.47mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为褐色浆液。
实施例2：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]- 甲酮(化合物102)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物405(143mg，0.45mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(CDCl3)δ 195.5，169.6，160.6，150.1，139.6，139.5，136.5，135.5，134.0，133.7，133.0，131.4，129.2，128.0，127.4，127.4，117.9，115.0，113.9，111.7，54.8，47.8，46.0，42.1，20.2，18.1。
制备6：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-N-甲氧基-4，N-二甲基苯甲酰胺(化合物406)
反应如化合物404的制备中所述、使用盐N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(46mg，0.47mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为橙色固体。
实施例3：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-N-甲氧基-4，N-二甲基苯甲酰胺 (化合物103)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物406(125mg，0.38mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(CDCl3)δ195.6，168.9，160.6，150.0，140.7，139.2，136.5，135.5，133.9，133.8，131.1，131.0，130.5，129.5，127.7，127.3，117.9，115.1，113.9，111.7，65.9，61.1，20.4，15.3。
制备7：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物 407)
反应如化合物404的制备中所述、使用(四氢呋喃-2-基)甲胺(31mg，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色油。
实施例4：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基) 苯甲酰胺(化合物104)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物407(85mg，0.23mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(CDCl3)δ195.5，166.8，160.6，150.3，141.1，140.1，136.6，135.7，134.2，133.8，131.8，131.4，128.6，127.6，127.4，127.0，117.8，115.2，113.8，111.6，77.6，68.2，43.7，28.7，25.9，20.2，18.1。
制备8：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4，N-二甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(化 合物408)
反应如化合物404的制备中所述、使用甲基(四氢呋喃-2-基甲基)胺(36mg，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色油。
实施例5：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4，N-二甲基-N-(四氢呋喃-2-基 甲基)苯甲酰胺(化合物105)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物408(85mg，0.23mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为褐色浆液。1HNMR(CDCl3)δ7.41-7.24(m，4H)，7.15(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(dt，1H)，6.61(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.23(bs，1H)，4.17-3.0(m，8H)，2.41(s，3H)，2.21(s，3H)，2.0-1.45(m，4H)。
制备9：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物409)
反应如化合物404的制备中所述、使用2-甲氧基乙胺(23mg，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色油。
实施例6：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲 酰胺(化合物106)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物409(60mg，0.17mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为浆液。13CNMR(CDCl3)δ 195.6，166.9，160.7，150.2，141.2，140.1，136.5，135.7，134.2，133.6，131.7，131.4，128.7，127.6，127.3，127.3，117.8，115.2，113.9，111.7，71.1，58.9，39.8，20.3，18.1。
制备10：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺(化合物410)
反应如化合物404的制备中所述、使用3-吗啉-4-基-丙胺(45mg，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。
实施例7：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)苯 甲酰胺(化合物107)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物410(37mg，0.09mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为褐色油。13CNMR(CDCl3)δ195.6，166.6，160.6，150.3，140.8，140.3，136.5，135.7，133.7，133.7，131.3，128.6，127.3，127.3，117.8，115.2，113.9，111.7，66.9，58.7，53.9，40.6，24.2，20.2，18.1。
制备11：
(4-氨基-2-氯苯基)-{5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}-甲酮(化 合物411)
反应如化合物404的制备中所述、使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(45mg，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。
实施例8：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-{5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-2- 甲基苯基}-甲酮(化合物108)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物411(90mg，0.22mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色油。13CNMR(CDCl3)δ195.5，169.5，160.6，150.3，139.6，139.4，136.5，135.4，134.0，133.8，132.9，131.4，129.1，127.9，127.3，127.0，117.8，115.0，113.8，111.6，70.0，58.9，57.8，53.8，53.2，47.7，42.1，20.2，18.1。
制备12：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基-N-吡啶-4-基甲基苯甲酰胺(化合物412)
反应如化合物404的制备中所述、使用C-吡啶-4-基-甲基胺(31μl，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。
实施例9：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-4-基甲基苯甲酰 胺(化合物109)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物412(100mg，0.26mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.3，165.5，159.5，151.0，149.4，148.4，139.7，136.2，134.3，134.1，131.2，131.1，131.0，128.9，127.1，127.0，124.9，122.1，117.4，114.1，113.5，111.0，41.7，19.5，17.6。
制备13：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰胺(化合物413)
反应如化合物404的制备中所述、使用C-吡啶-2-基-甲基胺(31μl，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。
实施例10：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰 胺(化合物110)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物413(79mg，0.21mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.3，165.3，159.5，151.0，148.8，148.0，139.7，139.6，136.2，135.1，134.9，134.3，134.1，131.2，131.0，128.9，127.1，127.0，124.9，123.4，117.4，114.1，113.4，111.0，40.3，19.5，17.6。
制备14：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基苯甲酰胺(化合物414)
反应如化合物404的制备中所述、使用C-吡啶-3-基-甲基胺(31μl，0.31mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。
实施例11：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲 酰胺(化合物111)
反应如化合物101的制备中所述、使用化合物414(90mg，0.24mmol)作为胺来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.4，165.3，159.4，157.8，150.9，148.7，139.7，136.6，136.2，134.3，134.2，134.1，131.3，131.0，128.9，127.1，127.0，125.0，122.0，120.9，117.4，114.1，113.4，111.0，44.6，19.5，17.6。
制备15：
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物415)
于Schlenk管中，添加1，4-二噁烷(40ml)中的化合物402(4.00g，13.1mmol)、1-碘-2-硝基-苯(3.91g，15.7mmol)、Cs2CO3(5.98g，18.3mmol)、Pd2(dba)3(302mg，0.33mmol)及外消旋-BINAP(308mg，0.49mmol)。将管以橡胶隔片加盖，以氩冲洗5分钟，然后于100℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入水与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc将水相萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以石油醚(40-60)/EtOAc 4∶1洗脱，得标题化合物，为黄色固体。
制备16：
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物416)
于化合物415(3.00g，7.06mmol)在甲醇(20ml)中的悬液内，添加水(4.0ml)，接着加入氢氧化锂(845mg，35mmol)。然后，将混合物于回流下搅拌30分钟，通过缓慢添加H2SO4(1N)使反应混合物呈酸性(pH＝5)，接着倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物在EtOAc/戊烷1∶1(20ml)中研磨，得标题化合物，为黄色固体。
制备17/实施例271：
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合 物417)
于化合物416(2.42g，5.90mmol)在DMF(20ml)中的溶液内，在0℃下添加2-氨基-乙醇(541mg，8.85mmol)、FDPP(2.72g，7.08mmol)及DIEA(5ml，30mmol)。将烧瓶以氩冲洗，并使温度回复至室温。将反应混合物于室温下搅拌5小时，然后倒入水(100ml)、 H2SO4(1N，40ml)及EtOAc(100ml)混合物中。分离各相，并以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以DCM/甲醇100∶2洗脱，获得标题化合物，为橙色固体。
实施例12：
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合 物112)
于化合物417(2.21g，4.87mmol)在甲醇(40ml)中的溶液内，在搅拌下，一次性添加锌粉(3.18g，48.7mmol)与氯化铵(1.30g，24.3mmol)。将CaCl2管安装于烧瓶上，并将烧瓶放置在温度为90℃的油浴中。1小时后，使反应混合物冷却至室温，过滤，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以DCM/甲醇100∶5(v∶v)、接着以100∶7(v∶v)洗脱，获得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，167.8，150.3，142.8，141.2，140.1，135.6，134.2，131.4，128.9，127.8，127.4，127.0，126.8，125.0，119.2，116.5，115.4，111.9，62.1，42.9，20.2。
制备18：
3-[4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物418)
于化合物402(1.00g，3.29mmol)与4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.4ml，3.29mmol)在DMSO(7.0ml)中的溶液内，在搅拌下，慢慢添加叔-丁醇钾(816mg，7.27mmol)。于室温下4小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以石油醚(40-60)/EtOAc 9∶1洗脱，获得标题化合物，为橙色固体。
制备19：
3-[4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物419)
于化合物418(540mg，1.07mmol)在甲醇(5ml)中的悬液内，添加水(0.5ml)与氢氧化锂(128mg，5.35mmol)。然后，将混合物于回流下搅拌3小时。通过缓慢添加HCl(水溶液)(1N)使反应混合物呈酸性(pH＝2)，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得标题产物，为橙色固体。不经任何进一步纯化即使用。
制备20/实施例273：
3-[4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺 (化合物420)
反应如化合物404的制备中所述、使用2-氨基乙醇(56μl，0.94mmol)作为胺、以化合物419(461mg，0.94mmol)作为羧酸来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为橙色固体。
实施例13：
3-[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺 (化合物113)
反应如化合物112的制备中所述、使用化合物420(280mg，0.53mmol)作为硝基化合物来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为固体。13C NMR(CD3OD)δ197.7，169.5，152.8，147.0，142.0，141.8，136.7，135.4，133.1，132.4，130.2，129.4，128.6，127.2，125.4，121.3，121.3，119.4，116.2，112.7，61.6，43.6，20.2。
制备21：
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物421)
于反应小玻瓶中，添加1，4-二噁烷(1.0ml)中的化合物402(100mg，0.33mmol)、4-溴-1-碘-2-甲苯(56μl，0.38mmol)、Cs2CO3(15mg，0.46mmol)、Pd2(dba)3(7.5mg，0.008mmol)及外消旋-BINAP(7.7mg，0.012mmol)。将管以氩冲洗5分钟，密闭，然后于微波炉中在150℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，接着倒入EtOAc中。过滤并在真空中浓缩，获得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝10∶90至30∶70)作为洗脱剂，得标题化合物，为橙色固体。
制备22/实施例274：
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物422)
反应如化合物419的制备中所述、使用化合物421(525mg，1.11mmol)作为酯来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为橙色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.2，166.5，149.8，141.7，139.5，137.8，135.1，133.8，133.8，133.5，131.5，131.1，129.5，129.2，128.2，125.7，125.6，116.7，114.8，111.8，19.8，17.4。
实施例14：
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺 (化合物114)
反应如化合物404的制备中所述、使用2-氨基乙醇(58μl，0.97mmol)作为胺、以化合物422(431mg，0.97mmol)作为羧酸来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，165.2，149.8，139.4，139.4，137.8，135.1，134.1，133.9，133.5，131.7，130.9，129.5，128.9，127.0，125.7，125.5，116.6，115.0，111.8，59.6，42.1，19.5，17.4。
制备23：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物423)
于反应小玻瓶中，添加甲苯(7.5ml)中的化合物402(750mg，2.47mmol)、1-溴-2，4-二氟苯(0.33ml，2.96mmol)、Cs2CO3(1.13g，3.46mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.12mmol)及外消旋-BINAP(116g，0.18mmol)。将管以氩冲洗5分钟，密闭，然后慢慢温热至200℃。将反应小玻瓶于200℃下振荡4小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入EtOAc中。过滤并在真空中浓缩，获得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝2∶98至20∶80)作为洗脱剂，得标题化合物，为褐色浆液。
制备24/实施例275：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物424)
反应如化合物419的制备中所述、使用化合物423(360mg，0.87mmol)作为酯来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为橙色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.4，166.5，158.8(dd)，155.8(dd)，149.5，141.8，139.3，133.6，131.9，131.5，131.2，129.4，128.3，126.5(m)，126.3，124.1(dd)，114.7，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，19.8。
制备25/实施例276：
2-甲基丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酰氨 基}乙酯(化合物425)
反应如化合物404的制备中所述、使用2-甲基丙烯酸2-氨基乙酯(54mg，0.33mmol)作为胺、以化合物424(120mg，0.30mmol)作为羧酸来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为橙色泡沫。13CNMR(CDCl3)δ 195.5，167.8，166.8，159.2(dd)，155.6(dd)，148.1，141.6，139.7，135.9，135.3，133.7，131.7，131.6，128.9，128.8，127.8，126.3，124.5(dd)，124.2(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，63.4，39.7，20.4，18.3。
实施例15：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化 合物115)
于化合物425(95mg，0.19mmol)在甲醇(1.0ml)中的悬液内，添加水(0.1ml)与氢氧化锂(23mg，0.95mmol)。然后，将混合物于回流下搅拌45分钟。通过缓慢添加HCl(水溶液)(1N)使反应混合物呈酸性(pH＝2)，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝4∶1与6∶1)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色油。13CNMR(CDCl3)δ195.6，167.7，159.4，155.7，148.3，141.5，139.8，135.4，133.8，131.6，131.5，129.0，128.6，127.7，124.6，124.2，116.2，112.8，111.7，105.0，62.3，42.9，20.3。
制备26/实施例277：
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺 (化合物426)
于化合物409(85mg，0.25mmol)与1-氟-2-硝基苯(26μl，0.25mmol)在DMSO(2.0ml)中的溶液内，在搅拌下添加叔-丁醇钾(62mg，0.55mmol)。在室温下2.5小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以DCM/EtOAc 4∶1洗脱，获得标题化合物，为橙色油。
实施例16：
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺 (化合物116)
反应如化合物112的制备中所述、使用化合物426(72mg，0.15mmol)作为硝基化合物来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.4，165.2，151.2，144.0，139.9，139.2，134.1，134.0，131.5，130.8，128.7，126.8，126.6，126.2，124.4，123.9，116.3，115.4，114.2，111.2，70.3，59.6，57.8，19.4。
制备27：
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物427)
反应如化合物112的制备中所述、使用化合物415(1.8g，4.38mmol)作为硝基化合物来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色浆液。
制备28：
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸(化合物428)
于化合物427(735mg，1.86mmol)在乙醇(10ml)中的溶液内，添加氢氧化钠溶液(2M，10ml)。然后，将混合物于回流下搅拌2小时。通过缓慢添加冰醋酸(5.0ml)使反应混合物呈弱酸性(pH＝5)，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用DCM/甲醇(v∶v＝90∶10至85∶15)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CD3OD)δ197.5，169.1，153.3，145.1，143.6，141.7，136.6，135.3，132.6，132.5，131.1，129.6，128.5，128.1，126.8，126.6，119.4，117.6，116.0，112.6，20.4。
实施例17：
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物117)
反应如化合物404的制备中所述、使用乙胺盐酸盐(11mg，0.14mmol)作为胺、以化合物428(54mg，0.14mmol)作为羧酸来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ 195.7，166.8，162.6，150.4，142.9，140.8，140.1，135.6，134.2，132.0，131.3，128.7，127.6，127.3，127.0，126.7，125.1，118.9，116.4，115.4，111.8，35.0，20.2，14.8。
实施例18：
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(3-羟丙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合 物118)
反应如化合物404的制备中所述、使用3-氨基丙烷-1-醇(11μl，0.14mmol)作为胺、以化合物428(54mg，0.14mmol)作为羧酸来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.8，167.7，150.4，142.9，141.1，140.1，135.6，134.2，131.5，131.4，128.8，127.7，127.4，127.0，126.6，125.1，119.1，116.5，115.4，111.8，60.0，37.4，31.8，20.2。
制备29：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物429)
反应如化合物404的制备中所述、使用2-氨基乙醇(190μl，3.13mmol)作为胺、以化合物403(1.00g，3.13mmol)作为羧酸来进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。
制备30：
3-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-N-[2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-甲基 苯甲酰胺(化合物430)
将化合物429(490mg，1.47mmol)、1，5-二氮杂双环(5.4.0)十一烯-5-烯(0.9ml，5.88mmol)及叔-丁基氯二甲基硅烷(777mg，5.15mmol)在乙腈(2.0ml)中的溶液于氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得浆液。将浆液于乙醇(5.0ml)与冰醋酸(0.5ml)的混合物中搅拌18小时，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以DCM/EtOAc(v∶v＝4∶1)洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。
实施例19：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺 (化合物119)
于氩气氛下，在小玻瓶中，使2-溴-5-氟甲苯(8μl，0.11mmol)溶于1ml无水1，4-二噁烷中。添加化合物430(42mg，0.09mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(2.1mg，0.003mmol)、Pd2(dba)3(2.0mg，0.002mmol)及Cs2CO3(41mg，0.13mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下搅拌72小时。过滤反应混合物，然后溶于THF(1.00ml)中。将四丁基氟化铵三水合物(37mg，0.12mmol)添加至溶液中，并将混合物于60℃下搅拌45分钟。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。将有机相以Na2CO3(水溶液)、水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以EtOAc洗脱，得标题化合物，为黄色/褐色油。13C NMR(CDCl3)δ195.6，167.8，160.6，150.4，141.2，140.2，136.5，135.7，134.3，133.6，131.5，131.4，128.8，127.4，127.4，126.9，117.8，115.2，113.9，111.7，77.2，62.2，42.9，20.2，18.1。
制备31：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物431)
使1-溴-4-氯-2-氟苯(820μl，6.58mmol)于氩气氛下溶于20ml无水1，4-二噁烷中。添加化合物402(2.00g，6.58mmol)，并溶于溶剂中。添加二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(125mg，0.26mmol)、Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)及Cs2CO3(2.68g，8.22mmol)，并将反应混合物于氩气氛及120℃下搅拌48小时。过滤反应混合物，然后经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶9作为洗脱剂，得标题化合物，为固体。
制备32/实施例278：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸(化合物432)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物431(1.71g，3.96mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。13CNMR(DMSO-d6)δ194.6，166.7，154.8(d)，148.3，141.7，139.0，133.3，131.5，131.4，129.5，128.8，127.7(d)，127.2(d)，127.2，125.2(d)，124.8(d)，116.9(d)，115.6，112.7，19.9。
制备33：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氯(化合物433)
于化合物432(100mg，0.24mmol)在甲苯(2ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(35μl，0.48mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例20：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物120)
将化合物433(80mg，0.18mmol)、DIEA(31μl，0.18mmol)及2-氨基-乙醇(22μl，0.37mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液搅拌，直到经TLC判断反应完成为止(1小时)。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝40∶60至100∶0)作为洗脱剂，获得标题化合物，为褐色油。13C NMR(CDCl3)δ195.8，167.7，154.4(d，J＝248Hz)，147.2，141.5，139.6，135.2，133.7，131.6，131.5，129.1，129.1，128.7(d，J＝9.5Hz)，127.8，127.2(d，J＝11.7Hz)，124.9(d，J＝3.6Hz)，122.4(d)，117.1，117.0(d，J＝22.8Hz)，113.6，62.1，42.9，20.4。
实施例21：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺(化合物 121)
反应如化合物120的制备中所述、使用甲胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，167.4，154.4(d)，147.1，141.4，139.4，135.1，133.5，132.0，131.6，129.3，129.0，128.6(d)，127.8，127.3(d)，124.9(d)，122.4(d)，117.1，117.0(d)，113.6，26.8，20.4。
实施例22：
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨 基)-乙酸乙酯(化合物122)
反应如化合物120的制备中所述、使用(2-氨基-乙酰氨基)-乙酸乙酯(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，169.6，169.4，165.4，154.8(d)，148.3，139.9，139.1，133.6，133.5，131.3，131.0，129.4，127.7(d)，127.5，127.2(d)，127.1，125.2(d)，124.8(d)，117.0(d)，115.7，112.6，60.3，42.3，40.6，19.6，14.0。
实施例23：
{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯 (化合物123)
反应如化合物120的制备中所述、使用氨基-乙酸乙酯(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.6，170.0，166.7，154.4(d)，147.0，141.9，139.5，135.2，133.6，131.7，131.1，129.3，129.1，128.5(d)，128.1，127.3(d)，124.9(d)，122.3(d)，117.1，117.0(d)，113.7，61.7，41.9，20.4，14.1。
实施例24：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯甲
酰胺(化合物124)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-甲氧基-乙胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.7，154.4(d)，147.0，141.5，139.5，135.2，133.6，131.9，131.5，129.4，128.9，128.5(d)，128.0，127.3(d)，124.9(d)，122.3(d)，117.1，117.0(d)，113.7，71.1，58.8，39.8，20.4。
实施例25：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物125)
反应如化合物120的制备中所述、使用环己胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，165.8，154.4(d)，147.1，141.1，139.6，135.2，133.6，132.5，131.4，129.3，128.8，128.6(d)，127.8，127.3(d)，124.9(d)，122.4(d)，1 17.1，1 17.0(d)，113.6，48.9，33.2，25.5，24.9，20.4。
实施例26：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物 126)
反应如化合物120的制备中所述、使用乙胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.6，154.4(d)，147.1，141.3，139.5，135.2，133.6，132.1，131.5，129.3，128.9，128.6(d)，127.8，127.3(d)，124.8(d)，122.4(d)，117.1，117.0(d)，113.6，35.0，20.4，14.8。
实施例27：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(6-羟基-己基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物127)
反应如化合物120的制备中所述、使用6-氨基己醇(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.8，166.9，154.5(d)，147.3，141.2，139.5，135.1，133.6，132.1，131.5，129.0，129.0，128.6(d)，127.8，127.3(d)，124.8(d)，122.6(d)，117.1，117.0(d)，113.5，62.6，40.0，32.5，29.5，26.6，25.3，20.3。
实施例28：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物128)
反应如化合物120的制备中所述、使用异丙胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，165.9，154.5(d)，147.2，141.1，139.6，135.2，133.6，132.3，131.4，129.2，128.8，128.6(d)，127.7，127.3(d)，124.8(d)，122.5(d)，117.1，117.0(d)，113.6，42.1，22.8，20.3。
实施例29：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丁基-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物129)
反应如化合物120的制备中所述、使用异丁基胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.8，154.4(d)，147.1，141.3，139.5，135.1，133.6，132.3，131.5，129.3，128.8，128.6(d)，127.9，127.3(d)，124.8(d)，122.4(d)，117.1，1 17.0(d)，1 13.6，47.4，28.6，20.4，20.2。
实施例30：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物130)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2-二甲基-丙胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.9，154.5(d)，147.2，141.3，139.6，135.1，133.6，132.4，131.5，129.2，128.7，128.6(d)，128.0，127.3(d)，124.8(d)，122.5(d)，117.1，117.0(d)，113.6，51.0，32.2，27.3，20.4。
实施例31：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物131)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-甲氧基-丙胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.4，154.4(d)，147.0，141.4，139.4，135.1，133.5，132.1，131.6，129.4，129.0，128.5(d)，127.9，127.3(d)，124.8(d)，122.4(d)，117.1，117.0(d)，113.6，72.4，58.8，39.2，28.7，20.4。
实施例32：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1- 基)-丙基]-苯甲酰胺(化合物132)
反应如化合物120的制备中所述、使用1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.9，176.3，166.3，154.3(d)，146.8，141.5，139.2，135.0，133.4，131.8，131.6，129.7，128.9，128.7，128.1(d)，127.6(d)，124.8(d)，122.0(d)，117.3，116.9(d)，113.8，47.5，39.6，35.7，30.9，26.2，20.5，18.0。
实施例33：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-4-甲基-苯 甲酰胺(化合物133)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-二甲氨基-乙胺(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.8，166.7，154.5(d)，147.2，141.4，139.4，135.1，133.6，131.8，131.5，129.3，129.0，128.5(d)，128.3，127.4(d)，124.8(d)，122.6(d)，117.1，117.0(d)，113.6，57.8，44.9，37.0，20.4。
实施例34：
2-甲基-丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰 氨基}-乙酯(化合物134)
反应如化合物404的制备中所述、使用2-甲基丙烯酸2-氨基乙酯(61mg，0.37mmol)作为胺、以化合物432作为酸(140mg，0.33mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.6，167.8，166.7，154.5(d)，146.9，141.8，139.5，135.9，135.2，133.5，131.7，131.6，129.6，129.0，128.6(d)，128.0，127.3(d)，126.3，124.9(d)，122.1(d)，117.2，117.0(d)，113.8，63.4，39.7，20.4，18.3。
实施例35：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-顺式-(4-羟基-环己基)-4-甲基- 苯甲酰胺(化合物135)
反应如化合物120的制备中所述、使用4-氨基-环己醇(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.6，165.9，154.3(d)，146.9，141.4，139.5， 135.2，133.6，132.3，131.6，129.6， 128.9， 128.5(d)，127.8，127.3(d)，124.9(d)，122.1(d)，117.3，117.0(d)，113.8，66.1，47.4，31.4，27.2，20.4。
实施例36：
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-反式-(4-羟基-环己基)-4-甲基- 苯甲酰胺(化合物136)
反应如化合物120的制备中所述、使用4-氨基-环己醇(0.13mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(CDCl3)δ195.6，166.0，154.4(d)，146.9，141.2，139.6，135.2，133.6，132.2，131.5，129.5，128.9，128.7(d)，127.7，127.2(d)，124.9(d)，122.2(d)，117.2，117.1(d)，113.7，69.8，48.3，34.0，30.9，20.4。
实施例37：
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙基)-氨 基甲酸叔-丁酯(化合物137)
反应如化合物120的制备中所述、使用(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(2.4mmol)作为胺以类似方式进行。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，165.3，155.6，154.8(d)，148.4，139.6，139.2，133.6，133.6，131.8，131.0，129.2，127.8(d)，127.2，127.2(d)，127.1，125.2(d)，124.8(d)，117.0(d)，115.8，112.6，77.6，39.7，39.5，28.1，19.6。
实施例38：
N-(2-氨基-乙基)-3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物138)
将化合物137(100mg，0.8mmol)在EtOAc(5ml)、甲醇(5ml)及4MHCl(水溶液，1.5ml)混合物中的溶液，于70℃下搅拌2小时。使粗制混合物在真空中浓缩，并经快速色谱纯化，使用MeOH/DCM/三乙胺20∶80∶1作为洗脱剂，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，165.4，154.8(d)，148.4，139.6，139.2，133.6，133.5，131.7，131.0，129.2，127.7(d)，127.3，127.1(d)，127.0，125.2(d)，124.8(d)，117.0(d)，115.7，112.6，40.3，40.0，19.6。
实施例39：
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨 基)-乙酸(化合物139)
于化合物122(100mg，0.18mmol)在甲醇(2ml)中的悬液内，添加水(0.2ml)，接着加入氢氧化锂(21mg，0.89mmol)。然后，将混合物于回流下搅拌90分钟。通过缓慢添加H2SO4(1N)使反应混合物呈酸性(pH＝5)，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用含有0至2％乙酸的EtOAc作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.8，171.0，169.1，165.4，154.8(d)，148.3，139.9，139.2，133.5，131.3，131.0，129.4，127.7(d)，127.5，127.2(d)，127.1，125.2(d)，124.8，116.9(d)，115.8，112.6，42.3，40.7，19.6。
制备34：
3-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物434)
于干燥烧瓶中，添加3-碘-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(8.9g，30.5mmol)，并使烧瓶蒸发，然后充填氩，且将此步骤重复两次。添加无水THF(50ml)，并使溶液冷却至-50℃；接着在20分钟内，慢慢添加异丙基氯化镁(15.2ml，2.0M，在乙醚中，30.5mmol)，保持温度低于-40℃。于添加完成后，将反应混合物于-40℃下搅拌45分钟。于20分钟内逐滴添加ZnCl2的THF溶液(5.19g，38.1mmol，1.0M)。将反应混合物于0℃下搅拌20分钟；然后添加2-氯-4-硝基-苯甲酰氯(7.04g，32.0mmol)与Cu(OAc)2(122mg，0.61mmol)，并使反应混合物温热至室温。16小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中，接着振荡，并分离。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶6、接着以1∶3作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。
制备35：
3-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物435)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物434(22.9mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。
制备36：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物 436)
反应如化合物431的制备中所述、使用1-溴-2，4-二氟苯(3.94mmol)与化合物435(3.28mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。
制备37/实施例279：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物437)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物436(0.92g，2.13mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。13CNMR(DMSO-d6)δ191.4，166.4，160.6，158.7(dd)，155.7(dd)，149.2，133.8，133.7，133.5，130.6，129.2，126.5，126.4(dd)，124.2(dd)，122.8，114.7，112.0，111.7，105.0(dd)，56.1。
制备38：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氯(化合物438)
于化合物437(292mg，0.7mmol)在甲苯(3ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(100μl，1mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例40：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲 酰胺(化合物140)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.28mmol)与化合物438(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ191.7，165.0，159.2，158.8(dd)，155.6(dd)，149.2，133.8，133.6，131.6，129.0，128.3，126.6，126.5，126.4(dd)，124.2(dd)，114.8，111.9(dd)，111.7，111.6，105.0(dd)，59.7，56.0，42.1。
实施例41：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲 酰胺(化合物141)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2-二氟-乙胺(0.28mmol)与化合物438(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ191.6，165.5，159.5，158.8(dd)，155.6(dd)，149.2，133.8，133.6，131.8，129.2，128.4，126.5，126.4(dd)，125.5，124.2(dd)，114.8，114.5(t)，112.0(dd)，111.8，111.7，105.0(dd)，56.1，41.5。
实施例42：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰 胺(化合物142)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氟-乙胺(0.28mmol)与化合物438(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ192.7，166.5，160.6，159.1(dd)，155.5(dd)，147.7，134.9，133.4，132.4，129.7，129.5，128.7，126.4，124.5(dd)，124.1(dd)，116.0，112.9，111.6(dd)，111.5，104.9(dd)，82.8(d)，56.1，40.5(d)。
实施例43：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯 甲酰胺(化合物143)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙烷-1，2-二醇(0.28mmol)与化合物438(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ191.7，165.3，159.2，158.8(dd)，155.6(dd)，149.2，133.8，133.6，131.6，129.0，128.3，126.6，126.4，126.4(dd)，124.2(dd)，114.8，111.9(dd)，111.7，111.6，105.0(dd)，70.4，63.9，56.0，42.9。
实施例44：
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲 酰胺(化合物144)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙酰胺(0.28mmol)与化合物438(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ191.8，171.1，165.2，159.4，158.8(dd)，155.8(dd)，149.3，133.9，133.7，131.9，129.1，128.6，126.7，126.4(dd)，126.2，124.3(dd)，114.9，112.0(dd)，111.8，111.7，105.1(dd)，56.1，42.4。
制备39：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氯(化合物439)
于化合物424(1.8g，4.5mmol)在甲苯(10ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(650μl，9.0mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例45：
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物145)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙酰胺(4.48mmol)与化合物439(2.24mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.7，170.8，165.3，158.9(dd)，155.6(dd)，149.5，139.7，139.3，133.8，133.7，131.4，131.0，129.2，127.3，126.5(dd)，126.3，124.1(dd)，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，42.3，19.6。
实施例46：
N-苄基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺 (化合物 146)
反应如化合物120的制备中所述、使用苄胺(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，166.6，159.2(dd)，155.7(dd)，148.4，141.4，139.8，138.1，135.3，133.8，131.7，131.5，128.9，128.7，128.3，127.9，127.8，127.6，124.8(dd)，124.2(dd)，116.1，112.6，111.6(dd)，104.9(dd)，44.1，20.3。
实施例47：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺 (化合物147)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氟-乙胺(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，166.9，159.3(dd)，155.7(dd)，148.4，141.6，139.9，135.3，133.8，131.6，131.4，128.9，128.4，127.7，124.7(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，82.7(d)，40.5(d)，20.3。
实施例48：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲 酰胺(化合物148)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2，2-三氟-乙胺(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CDCl3)δ195.5，166.9，159.4(dd)，155.8(dd)，148.5，142.1，140.0，135.4，133.9，131.6，130.6，129.0，128.2，127.8，124.8(dd)，124.2(q)，124.1(dd)，116.2，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，41.1(q)，20.3。
实施例49：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物 149)
反应如化合物120的制备中所述、使用乙胺(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.7，159.3(dd)，155.7(dd)，148.4，141.1，139.7，135.3，133.8，132.1，131.5，128.9，128.4，127.6，124.8(dd)，124.2(dd)，116.2，112.6，111.6(dd)，104.9(dd)，35.0，20.3，14.8。
实施例50：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基甲基-4-甲基-苯甲酰胺 (化合物150)
LEO15592-000
反应如化合物120的制备中所述、使用环己基-甲基胺(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，166.8，159.3(dd)，155.7(dd)，148.2，141.2，139.7，135.3，133.8，132.3，131.5，128.8，128.7，127.7，124.5(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，46.3，38.0，30.9，26.4，25.8，20.4。
实施例51：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物151)
反应如化合物120的制备中所述、使用1-氨基-2-丙醇(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，167.6，159.3(dd)，155.7(dd)，148.4，141.4，139.8，135.4，133.9，131.6，131.5，129.1，128.4，127.7，124.7(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，67.4，47.6，21.0，20.3。
实施例52：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物152)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙烷-1，2-二醇(4.48mmol)与化合物439(2.24mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.8，168.3，159.3(dd)，155.8(dd)，148.6，141.5，139.9，135.4，134.0，131.5，130.9，129.2，128.0，127.6，124.8(d)，124.1(dd)，116.1，112.6，111.6(dd)，105.0(dd)，71.1，63.8，42.8，20.3。
实施例53：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(1-羟甲基-丙基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物153)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-丁-1-醇(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CDCl3)δ195.7，167.4，159.3(dd)，155.7(dd)，148.5，141.2，139.8，135.4，133.9，131.8，131.4，128.9，128.2，127.7，124.8(dd)，124.2(dd)，116.2，112.6，111.6(dd)，105.0(dd)，64.9，53.8，24.2，20.3，10.7。
实施例54：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)- 苯甲酰胺(化合物154)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2，3，3，3-五氟-丙胺(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CDCl3)δ195.4，166.9，159.4(dd)，155.7(dd)，148.4，142.2，140.0，135.4，133.8，131.7，130.6，129.0，128.4，127.9，124.8(dd)，124.1(dd)，116.2，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，39.2(t)，20.4。
实施例55：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物155)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙醇(0.13mmol)与化合物439(0.11mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CDCl3)δ195.7，167.6，159.3(dd)，155.7(dd)，148.4，141.4，139.8，135.3，133.8，131.5，128.9，128.4，127.7，124.8(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，60.0，37.4，31.9，20.3。
实施例56：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲 基-苯甲酰胺(化合物156)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，167.6，159.3(dd)，155.7(dd)，148.4，141.3，140.0，135.4，133.9，132.2，131.5，128.7，128.4，127.6，124.7(dd)，124.1(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，70.6，56.6，24.7，20.3。
实施例57：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙 基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物157)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-2-甲基-丙烷-1，3-二醇(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，167.7，159.3(dd)，155.7(dd)，148.4，141.5，140.0，135.4，133.9，132.0，131.5，128.7，128.4，127.7，124.7(dd)，124.1(dd)，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，67.7，59.2，20.3，20.0。
实施例58：
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯 (化合物158)
反应如化合物120的制备中所述、使用氨基-乙酸乙酯(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，170.0，166.6，159.2(dd)，155.6(dd)，148.2，141.9，139.7，135.3，133.7，131.6，131.1，129.0，128.7，128.0，124.5(dd)，124.3(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，61.7，41.9，20.4，14.1。
实施例59：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(4-羟基-丁基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物159)
反应如化合物120的制备中所述、使用4-氨基-丁醇(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，166.8，159.3(dd)，155.7(dd)，148.2，141.2，139.6，135.3，133.7，132.1，131.5，129.0，128.7，127.7，124.6(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，62.4，39.9，29.8，26.3，20.4。
实施例60：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-1，1-二甲基-丁基)-4-甲 基-苯甲酰胺(化合物160)
反应如化合物120的制备中所述、使用4-氨基-4-甲基-戊烷-2-醇(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ 196.0，165.8，159.2(dd)，155.6(dd)，147.9，141.0，139.2，135.1，133.5，133.3，131.4，129.1，128.9，128.2，124.6(dd)，124.3(dd)，116.1，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，65.7，53.8，50.5，28.4，25.7，24.6，20.4。
实施例61：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰 胺(化合物161)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-苯基-丙胺(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，166.6，159.3(dd)，155.6(dd)，148.2，141.4，141.2，139.6，135.3，133.8，132.0，131.5，128.8，128.7，128.6，128.4，127.6，126.1，124.6(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，39.9，33.5，31.0，20.3。
实施例62：
(R)-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(1-羟甲基-3-甲基-丁基)-4- 甲基-苯甲酰胺(化合物162)
反应如化合物120的制备中所述、使用(R)-亮胺醇(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，167.4，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，141.4，139.8，135.4，133.8，131.8，131.5，128.8，128.6，127.8，124.6(dd)，124.2(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，66.2，50.6，40.3，25.1，23.0，22.3，20.4。
实施例63：
3-[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物163)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氟-乙胺(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ196.0，167.1，159.1(dd)，155.6(dd)，149.2，140.0，139.9，132.6，131.3，131.1，128.6，128.2，126.1，124.6(dd)，124.5(dd)，114.1，111.5(dd)，104.8(dd)，82.6(d)，40.5(d)，19.7。
实施例64：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物164)
反应如化合物120的制备中所述、使用异丙胺(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，165.9，159.2(dd)，155.6(dd)，148.2，141.0，139.8，135.4，133.8，132.3，131.4，128.7，128.7，127.6，124.6(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，42.0，22.8，20.3。
实施例65：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物165)
反应如化合物120的制备中所述、使用环己胺(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，165.8，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，141.0，139.8，135.4，133.8，132.5，131.4，128.8，128.6，127.6，124.7(dd)，124.3(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，48.9，33.2，25.6，24.9，20.3。
实施例66：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物166)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2-二氟-乙胺(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.4，167.1，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，142.0，140.0，135.4，133.8，131.7，130.8，129.0，128.6，127.7，124.6(dd)，124.1(dd)，116.2，113.6(t)，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，42.3(t)，20.4。
实施例67：
5-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-4-氧代-戊 酸甲酯(化合物167)
反应如化合物120的制备中所述、使用5-氨基-4-氧代-戊酸甲酯(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ203.9，195.5，172.9，166.5，159.2(dd)，155.5(dd)，148.2，141.9，139.7，135.3，133.8，131.6，131.0，129.0，128.6，127.9，124.4(dd)，124.3(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，52.0，49.6，34.6，27.6，20.4。
实施例68：
N-[(2-氨甲酰基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲 酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物168)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-(2-氨基-乙酰氨基)-丙酰胺(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(CD3OD)δ197.6，176.6，171.8，169.4，161.2(dd)，158.0(dd)，151.6，142.5，141.5，136.4，135.2，132.5，130.5，129.0，128.3，127.7(dd)，125.8(dd)，116.6，113.0，112.7(dd)，105.8(dd)，44.2，37.0，35.9，20.3。
实施例69：
(2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨 基)-乙酸乙酯(化合物169)
反应如化合物120的制备中所述、使用(2-氨基-乙酰氨基)-乙酸乙酯(0.28mmol)与化合物439(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.7，169.7，169.4，165.4，158.9(dd)，155.7(dd)，149.4，139.9，139.4，133.8，133.8，131.2，131.0，129.3，127.4，126.5(dd)，126.4，124.1(dd)，114.9，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，60.3，42.2，40.5，19.6，14.0。
实施例70：
N-烯丙基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物170)
反应如化合物120的制备中所述、使用烯丙基胺(0.50mmol)与化合物439(0.25mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.6，166.5，159.3(dd)，155.6(dd)，148.1，141.5，139.7，135.3，134.0，133.7，131.8，131.6，128.9，128.8，127.7，124.5(dd)，124.2(dd)，116.9，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，42.5，20.4。
实施例71：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-氨磺酰基-乙基)-苯 甲酰胺(化合物171)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙烷磺酰胺(0.50mmol)与化合物439(0.25mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，165.3，158.8(dd)，155.8(dd)，149.5，139.8，139.5，133.8，131.4，131.1，129.0，127.1，126.5(dd)，126.2，124.1(dd)，114.9，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，53.5，34.7，19.6。
实施例72：
N-(2-乙酰氨基-乙基)-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯 甲酰胺(化合物172)
反应如化合物120的制备中所述、使用N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(0.50mmol)与化合物439(0.25mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.9，172.1，167.6，159.3(dd)，155.8(dd)，148.6，141.3，139.8，135.3，133.8，131.5，131.3，129.0，128.1，127.9，124.9(dd)，124.2(dd)，116.2，112.5，111.6(dd)，104.9(dd)，40.9，39.8，23.0，20.3。
制备40：
4-溴-2-氯-硫代苯甲酸S-吡啶-2-基酯(化合物440)
将4-溴-3-氯苯甲酸(5.00g，21.24mmol)、2，2′-二硫基联吡啶(4.68g，21.24mmol)及三苯膦(5.57g，21.24mmol)在乙腈(150ml)中的混合物于室温下搅拌0.5小时。过滤结晶，并以石油醚洗涤，得标题化合物。
制备41：
3-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物441)
于3-碘-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.31g，21.6mmol)在THF(20ml)中的溶液内，在-50℃下，添加异丙基氯化镁在THF中的2M溶液(11.0ml，22.00mmol)。将反应混合物于相同温度下搅拌30分钟。然后添加化合物440(5.91g，18mmol)。使溶液温热至室温，并于相同温度下搅拌2小时。然后以NH4Cl饱和水溶液使溶液淬灭。以乙醚将水相萃取两次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使粗制物质溶于乙酸乙酯中，并添加硅胶。使混合物在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯5∶1)，提供标题化合物，为油，其经固化成白色固体。
制备42：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物 442)
将化合物441(4.65g，12.1mmol)、2，6-二氟苯胺(1.87g，14.5mmol)、二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(231mg，0.48mmol)、Pd(OAc)2(54mg，0.24mmol)、Cs2CO3(8.3g，16.9mmol)及硅藻土(4.0g)在1，4-二噁烷(30ml)中的混合物，于130℃下搅拌18小时。使混合物与硅胶一起浓缩。使残余物经色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯3∶1)，得标题化合物，为黄色固体。
制备43/实施例280：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物443)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物442(1.00g，2.40mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。13CNMR(DMSO-d6)δ191.5，166.4，160.6，157.5(dd)，149.0，133.9，133.5，133.3，130.6，129.1，126.7，126.5(t)，122.9，116.4(t)，114.6，112.5(m)，112.0，111.7，56.1。
制备44：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氯(化合物444)
于化合物443(590mg，1.4mmol)在甲苯(7ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(206μl，2.8mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例73：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲 酰胺(化合物173)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CD3CN)δ193.6，167.5，161.1，159.0(dd)，149.9，135.0，134.4，132.8，130.5，129.7，129.4，127.9，127.6(t)，117.8(t)，116.3，113.3(m)，113.2，112.8，62.0，56.9，43.5。
实施例74：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰 胺(化合物174)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氟-乙胺(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.9，166.6，160.6，157.5(dd)，147.7，134.6，133.0，132.4，129.5，129.4，128.7，126.4，125.7(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.5，82.7(d)，56.0，40.5(d)。
实施例75：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯 甲酰胺(化合物175)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙烷-1，2-二醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(丙酮-D6)δ192.8，167.7，161.1，159.0(dd)，149.8，134.8，134.1，132.8，130.6，129.6，129.5，127.6，127.4(t)，118.1(t)，116.1，113.1(m)，113.0，112.4，72.2，64.6，56.5，43.9。
实施例76：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲氧 基-苯甲 酰胺(化合物176)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙-1-醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ193.1，167.4，160.5，157.5(dd)，147.9，134.6，133.2，132.4，129.3，129.1，128.7，126.4，125.7(t)，117.1(t)，116.0，112.7，112.2(m)，111.5，59.7，56.0，37.1，32.1。
实施例77：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺(化 合物177)
反应如化合物120的制备中所述、使用苯基乙胺(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.8，166.3，160.5，157.4(dd)，147.5，138.9，134.5，132.9，132.5，129.8，129.2，128.8，128.7，128.4，126.9，126.6，125.6(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.6，56.0，41.3，35.8。
实施例78：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲 氧基-苯甲酰胺(化合物178)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.9，167.3，160.5，157.5(dd)，147.8，134.6，133.1，132.5，129.3，129.3，128.5，127.0，125.7(t)，117.1(t)，116.0，112.7，112.2(m)，111.5，70.7，56.6，56.0，24.7。
实施例79：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)- 苯甲酰胺(化合物179)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-吗啉-4-基-乙胺(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.9，166.3，160.5，157.5(dd)，147.7，134.5，133.0，132.5，129.5，129.3，128.6，126.9，125.7(t)，117.1(t)，116.0，112.7，112.2(m)，111.6，66.9，57.0，56.0，53.3，36.2。
实施例80：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙 基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物180)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-2-甲基-丙烷-1，3-二醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ193.0，167.6，160.6，157.4(dd)，147.7，134.7，133.2，132.4，129.3，129.3，128.8，126.8，125.7(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.4，67.6，59.3，56.0，20.0。
实施例81：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-N-甲 基-苯甲酰胺(化合物181)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-甲氨基-乙醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.8，159.4，157.4(dd)，147.5，134.5，133.0，132.7，129.7，129.7，129.1，125.6(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.6，61.2，56.0。
实施例82：
{3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯 (化合物182)
反应如化合物120的制备中所述、使用氨基-乙酸乙酯(0.84mmol)与化合物444(0.42mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.8，170.1，166.4，160.7，157.5(dd)，147.6，134.6，133.1，132.4，129.5，129.4，128.9，126.0，125.6(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.5，61.6，56.0，41.9，14.2。
实施例83：
(2-{3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-乙酰 氨基)-乙酸乙酯(化合物183)
反应如化合物120的制备中所述、使用(2-氨基-乙酰氨基)-乙酸乙酯(0.84mmol)与化合物444(0.42mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.9，169.9，169.7，166.9，160.7，157.5(dd)，147.8，134.6，133.2，132.4，129.4，129.3，129.2，125.7，125.6(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.4，61.5，56.0，43.7，41.4，14.1。
实施例84：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基- 苯甲酰胺(化合物184)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-(2-羟基-乙氨基)-乙醇(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ193.0，172.8，159.1，157.4(dd)，147.6，134.5，133.1，132.5，129.8，129.5，129.2，128.3，125.6(t)，117.1(t)，116.0，112.8，112.2(m)，111.6，60.7(bs)，53.5(bs)，49.9(bs)。
实施例85：
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N，N-双-(2-甲氧基-乙 基)-苯甲酰胺(化合物185)
反应如化合物120的制备中所述、使用双-(2-甲氧基-乙基)-胺(0.28mmol)与化合物444(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.9，171.4，158.8，157.5(dd)，147.7，134.5，133.1，132.2，129.5，129.5，129.1，128.8，125.6(t)，117.2(t)，115.9，112.6，112.1(m)，111.5，70.6，58.8，56.0，49.9(bs)，45.5(bs)。
制备45：
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物 445)
使1-溴-3-氟-2-甲基-苯(189mg，1.0mmol)在氩气氛下溶于4ml无水1，4-二噁烷中。添加化合物402(304mg，1.00mmol)，并溶于溶剂中。添加二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(19mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)及Cs2CO3(407mg，1.25mmol)，并将反应混合物于氩气氛及120℃下搅拌60小时。过滤反应混合物，然后经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4作为洗脱剂，得标题化合物，为固体。13C NMR(CDCl3)δ
制备46/实施例281：
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸(化合物446)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物445(185mg，0.45mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。13CNMR(DMSO-d6)δ194.3，166.5，161.3(d)，149.9，141.7，140.3(d)，139.4，133.8，133.7，131.5，131.2，129.2，128.2，127.3(d)，125.9，119.4(d)，119.2(d)，115.0，112.0，111.2(d)，19.8，9.5(d)。
制备47：
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氯(化合物447)
于化合物446(158mg，0.4mmol)在甲苯(3ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(58μl，0.8mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例86：
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物186)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.26mmol)与化合物447(0.13mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.6，167.8，162.0(d)，149.1，141.4，140.0，139.8(d)，135.5，134.0，131.5，128.9，127.9，127.6，127.2(d)，119.7(d)，119.0(d)，116.3，112.8，112.0(d)，62.3，42.9，20.3，9.6(d)。
实施例87：
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯 甲酰胺(化合物187)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2，2-三氟-乙胺(0.26mmol)与化合物447(0.13mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.4，166.8，162.0(d)，149.2，142.0，140.2，139.7(d)，135.5，134.0，131.6，130.5，128.9，127.7，127.2(d)，124.1(q)，119.9(d)，119.2(d)，116.3，112.7，112.1(d)，41.1(q)，20.3，9.6(d)。
制备48：
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物448)
反应如化合物445的制备中所述、使用1-溴-2-氯-4-氟-苯(209mg，1.0mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。
制备49/实施例282：
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸(化合物449)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物448(142mg，0.33mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。13CNMR(DMSO-d6)δ194.4，166.5，158.9(d)，149.7，141.8，139.3，133.6，131.5，131.2，129.6(d)，129.3，128.2，127.6(d)，126.3，117.4(d)，115.3(d)，114.9，111.9，19.8。
制备50：
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氯(化合物450)
于化合物449(102mg，0.24mmol)在甲苯(3ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(35μl，0.5mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例88：
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物188)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.26mmol)与化合物450(0.13mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.6，167.7，158.6(d)，147.7，141.5，139.6，135.3，133.7，133.4(d)，131.6，131.5，129.1，127.8，127.3(d)，123.2(d)，117.5(d)，117.0，114.9(d)，113.5，62.2，42.9，20.4。
实施例89：
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲 酰胺(化合物189)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2，2-三氟-乙胺(0.26mmol)与化合物450(0.13mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.4，166.7，158.7(d)，147.7，142.3，139.9，135.4，133.7，133.3(d)，131.7，130.6，129.0，127.9，127.3(d)，124.1(q)，123.2(d)，117.6(d)，116.9，114.9(d)，113.5，41.1(q)，20.4。
制备51：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物451)
反应如化合物445的制备中所述、使用1-溴-4-氟-苯(110μl，1.0mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。
实施例90：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化 合物190)
于化合物451(96mg，0.24mmol)在乙腈(0.7ml)与2-氨基-乙醇(0.50ml)中的溶液内，添加K2CO3(50mg，0.36mmol)，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，并在真空中于硅胶上浓缩。纯化通过快速色谱完成，以MeOH/DCM混合物洗脱，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CDCl3)δ195.9，167.9，159.5(d)，149.5，141.0，140.0，135.8(d)，135.5，134.2，131.4，128.9，127.4，126.8，123.9(d)，116.3(d)，115.7，112.1，61.7，42.9，20.2。
制备52：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物452)
反应如化合物445的制备中所述、使用溴-苯(110μl，1.0mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。
实施例91：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物 191)
反应如化合物190的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.50ml)与化合物452(0.26mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，165.2，148.7，140.3，139.4，134.1，133.9，131.7，130.9，129.4，129.0，127.1，126.1，122.8，120.2，115.3，112.2，59.6，42.1，19.5。
制备53：
3-[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物453)
反应如化合物445的制备中所述、使用1-溴-3，5-二氟-苯(115μl，1.0mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。
实施例92：
3-[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物192)
反应如化合物190的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.50ml)与化合物453(0.26mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，165.2，163.1(dd)，146.5，143.9(t)，139.8，138.8，133.5，133.3，131.8，131.1，129.3，128.5，127.5，117.4，114.1，101.2(m)，96.7(t)，59.6，42.1，19.7。
制备54：
3-[2-氯-4-(3-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物454)
反应如化合物445的制备中所述、使用1-溴-3-氟-苯(110μl，1.0mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。
实施例93：
3-[2-氯-4-(3-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺(化 合物193)
反应如化合物190的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.50ml)与化合物454(0.26mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，165.2，162.8(d)，147.6，142.6(d)，139.6，139.1，133.8，133.6，131.8，131.0(d)，131.0，129.2，127.3，116.3，115.2，113.1，108.7(d)，105.9(d)，59.6，42.1，19.6。
制备55：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物455)
反应如化合物431的制备中所述、使用1-溴-4-氟-苯(1.88mmol)与化合物435(1.56mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。
实施例94：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 (化合物194)
反应如化合物190的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.50ml)与化合物455(0.15mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ 191.6，165.0，159.1，158.0(d)，148.9，136.6(d)，134.1，133.8，131.5，129.1，128.2，126.4，126.2，122.6(d)，116.0(d)，114.8，111.7，111.5，59.7，56.0，42.1。
制备56：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物456)
反应如化合物431的制备中所述、使用溴苯(1.88mmol)与化合物435(1.56mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色泡沫。
实施例95：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物 195)
反应如化合物190的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.50ml)与化合物456(0.15mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ191.6，165.0，159.1，148.4，140.4，134.0，133.7，131.5，129.4，129.1，128.2，126.4，126.4，122.7，120.0，115.2，112.1，111.5，59.7，56.0，42.1。
制备57/实施例283：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物457)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物455(230mg，0.56mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。
制备58：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氯(化合物458)
将化合物457(0.56mmol)在甲苯(2ml)中的悬液，添加亚硫酰氯(81μl，1.1mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例96：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 (化合物196)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2-二氟-乙胺(0.28mmol)与化合物458(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.6，166.8，160.7，159.6(d)，148.8，135.9(d)，135.2，133.7，132.3，129.8，128.7，128.5，125.7，124.1(d)，116.4(d)，115.5，113.7(t)，112.3，111.5，56.1，42.3(t)。
实施例97：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化 合物197)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氟-乙胺(0.28mmol)与化合物458(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.6，166.6，160.5，159.6(d)，148.7，136.0(d)，135.2，133.7，132.1，129.7，128.6，128.6，126.4，124.0(d)，116.4(d)，115.5，112.3，111.5，82.8(d)，56.1，40.5(d)。
实施例98：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰 胺(化合物198)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙烷-1，2-二醇(0.28mmol)与化合物458(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(混合)δ193.2，168.1，160.5，159.5(d)，149.0，136.1(d)，135.3，134.0，132.4，129.6，128.9，128.0，126.0，123.8(d)，116.4(d)，115.5，112.2，111.5，71.1，63.7，56.1，42.7。
实施例99：
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 (化合物199)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙酰胺(0.28mmol)与化合物458(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ191.7，171.1，165.3，159.4，158.1(d)，149.0，136.8(d)，134.1，133.9，131.8，129.2，128.5，126.4，126.2，122.7(d)，116.1(d)，114.9，111.8，111.7，56.1，42.4。
制备59/实施例284：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸(化合物459)
反应如化合物416的制备中所述、使用化合物456(264mg，0.67mmol)作为酯来进行。未进行任何进一步纯化使用标题化合物。
制备60：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酰氯(化合物460)
于化合物459(0.67mmol)在甲苯(2ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(98μl，1.3mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例100：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合 物200)
反应如化合物120的制备中所述、使用2，2-二氟-乙胺(0.28mmol)与化合物460(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.6，166.8，160.7，148.1，140.1，135.1，133.6，132.4，129.8，129.6，128.7，125.7，123.9，121.1，116.1，113.7(t)，112.9，111.5，56.1，42.3(t)。
实施例101：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物 201)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氟-乙胺(0.28mmol)与化合物460(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.6，166.6，160.5，148.0，140.2，135.1，133.6，132.2，129.7，129.6，128.9，128.6，126.4，123.8，121.1，116.1，113.0，111.5，82.8，56.1，40.5。
实施例102：
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化 合物202)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-丙烷-1，2-二醇(0.28mmol)与化合物460(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(混合)δ193.2，168.1，160.5，148.3，140.1，135.2，133.9，132.4，129.6，128.9，128.2，126.0，123.7，121.0，116.0，112.8，111.5，71.1，63.7，56.1，42.7。
实施例103：
N-氨甲酰基甲基-3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物 203)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙酰胺(0.28mmol)与化合物460(0.14mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物。13C NMR(混合)δ193.2，172.2，167.3，160.7，148.6，140.3，135.3，133.9，132.3，129.8，129.6，129.2，128.1，125.7，123.7，121.0，116.0，112.8，111.5，56.1，43.1。
制备61：
4-氯-3-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯(化合物461)
于干燥烧瓶中，添加4-氯-3-碘-苯甲酸甲酯(5.0g，16.9mmol)，并使烧瓶蒸发，然后充填氩，且将此步骤重复两次。添加无水THF(35ml)，并使溶液冷却至-40℃；接着于20分钟内，慢慢添加异丙基氯化镁(8.85ml，2.0M，在乙醚中，17.7mmol)，保持温度低于-40℃。于添加完成后，将反应混合物于-40℃下搅拌45分钟。于20分钟内逐滴添加ZnCl2的THF溶液(2.32g，17.0mmol，0.9M)。将反应混合物于0℃下搅拌20分钟；然后添加2-氯-4-硝基-苯甲酰氯(3.7g，17mmol)与Cu(OAc)2(68mg，0.34mmol)，并使反应混合物温热至室温。16小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中，接着振荡，并分离。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶6作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。
制备62：
3-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)-4-氯-苯甲酸甲酯(化合物462)
于化合物461(3.31g，9.35mmol)在甲醇(125ml)中的溶液内，在搅拌下，一次性添加锌粉(6.1g，94mmol)与氯化铵(2.5g，47mmol)。将CaCl2管安装于烧瓶上，并将烧瓶放置在温度为90℃的油浴中。18小时后，使反应混合物冷却至室温，过滤，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/戊烷1∶1作为洗脱剂。将产物在DCM中研磨，然后过滤，并干燥，得标题化合物，为淡黄色固体。
制备63：
4-氯-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-苯甲酸甲酯(化合物463)
使1-溴-2，4-二氟苯(87μl，0.77mmol)在氩气氛下溶于2.5ml无水甲苯中。添加化合物462(250mg，0.77mmol)，并溶于溶剂中。添加4，5-双-二苯基磷烷基-9，9-二甲基-9H-呫吨(13mg，0.023mmol)、Pd(OAc)2(3.5mg，0.015mmol)及Cs2CO3(352mg，1.08mmol)，并将反应混合物在氩气氛及120℃下搅拌24小时。过滤反应混合物，然后经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶2作为洗脱剂，得标题化合物，为固体。
实施例104：
4-氯-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺 (化合物204)
反应如化合物190的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.50ml)与化合物463(0.12mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用MeOH/DCM7∶93，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ190.9，164.6，159.1(dd)，156.0(dd)，150.4，139.4，134.9，134.8，133.4，132.9，130.4，130.0，127.8，127.0(dd)，124.4，123.9(dd)，115.2，112.1(dd)，111.9，105.2(dd)，59.6，42.4。
实施例105：
(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)- 氨基甲酸乙酯(化合物205)
于化合物112(100mg，0.24mmol)在DMF(1ml)中的溶液内，在搅拌下，添加K2CO3(66mg，0.48mmol)与氯甲酸乙酯(23μl，0.24mmol)。1小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，以DCM/甲醇(v∶v＝100∶0至98∶2)洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，165.3，154.0，149.9，139.6，139.3，133.8，133.8，132.4，131.8，131.6，130.8，128.9，127.0，125.6，125.0，124.6，124.5，124.0，114.9，111.8，60.3，59.6，42.1，19.5，14.4。
实施例106：
3-[2-氯-4-(2-丙酰基氨基-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯 甲酰胺(化合物206)
于化合物112(100mg，0.24mmol)在冰醋酸(1ml)中的溶液内，在搅拌下添加丙酸酐(33μl，0.26mmol)。1小时后，使反应混合物在真空中浓缩。添加环己烷，并使混合物在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，以DCM/(EtOAc∶MeOH∶乙酸95∶5∶0.5)(v∶v＝95∶5至90∶10)洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，172.3，165.3，149.7，139.6，139.3，133.7，132.3，132.1，131.8，130.8，128.9，127.1，125.7，125.1，124.7，124.2，115.0，111.9，59.6，42.1，29.0，19.5，9.5。
实施例107：
3-[4-(2-乙酰氨基-苯基氨基)-2-氯-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物207)
于化合物112(100mg，0.24mmol)在冰醋酸(1ml)中的溶液内，在搅拌下添加乙酸酐(25μl，0.26mmol)。1小时后，使反应混合物在真空中浓缩。添加环己烷，并使混合物在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc∶MeOH∶乙酸95∶5∶0.5洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(DMSO-d6)δ194.6，168.6，165.3，149.6，139.5，139.4，133.7，133.7，132.1，131.8，130.9，128.9，127.2，125.8，125.1，124.6，123.9，115.2，111.9，59.6，42.1，23.4，19.5。
实施例108：
N-(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨 基}-苯 基)-琥珀酰胺酸(化合物208)
于化合物112(100mg，0.24mmol)在冰醋酸(1ml)中的溶液内，在搅拌下添加琥珀酸酐(26mg，0.26mmol)。1小时后，使反应混合物在真空中浓缩。添加环己烷，并使混合物在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc∶MeOH∶乙酸90∶10∶1洗脱，获得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(DMSO-d6)δ194.6，173.8，171.9，165.3，149.6，139.5，139.3，133.8，133.7，132.1，131.9，131.7，130.9，128.9，127.1，125.8，125.1，124.9，124.5，123.7，115.2，112.0，59.6，42.1，30.7，28.9，19.5。
制备64：
2-甲基-丙烯酸2-[3-(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]- 苯基氨基}-苯基)-脲基]-乙酯(化合物464)
于化合物112(149mg，0.35mmol)在无水吡啶(1ml)中的溶液内，在搅拌下添加2-甲基-丙烯酸2-异氰基-乙酯(55μl，0.39mmol)。1小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，以EtOAc/甲醇(v∶v＝100∶0至95∶5)洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。
实施例109：
3-(2-氯-4-{2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙 基)-4-甲基-苯甲酰胺(化合物209)
于化合物464(115mg，0.20mmol)在乙醇(1ml)中的溶液内，添加NaOH(2M，150μl，0.30mmol)，然后回流2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，以MeOH/DCM 5∶95与10∶90洗脱，得标题化合物，为固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.7，165.4，155.4，151.4，139.8，139.4，136.6，134.1，134.0，131.8，130.9，128.9，128.1，127.2，126.4，126.3，125.3，121.8，120.2，114.8，111.4，60.4，59.7，42.2，41.9，19.6。
制备65：
4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(化合物465)
反应如化合物401的制备中所述、使用4-碘-3-甲基苯甲酸甲酯(3.5g，12.5mmol)作为碘化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/戊烷1∶9，得标题化合物，为淡褐色固体。
制备66：
4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(化合物466)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物465(3.0g，9.1mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/DCM1∶15，得标题化合物，为黄色泡沫。
制备67：
4-(4-羧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基-乙酸铵(化合物467)
于化合物466(250mg，0.82mmol)在乙醇(10ml)中的溶液内，添加氢氧化钠溶液(2M，10ml)，然后于回流下搅拌90分钟。通过缓慢添加乙酸(100)使反应混合物呈弱酸性(pH＝4)，然后倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得标题化合物，为黄色浆液。不经任何进一步纯化即使用。
制备68：
(4-氨基-2-氯苯基)-[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-甲酮(化合物468)
反应如化合物404的制备中所述、使用化合物467(106mg，0.37mmol)作为酸以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用MeOH/DCM 0∶100、1∶100及2∶100，得标题化合物，为泡沫。
实施例110：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-甲酮 (化合物210)
于氩气氛下，在小玻瓶中，使2-溴-5-氟甲苯(56μl，0.44mmol)溶于3ml无水1，4-二噁烷中，添加化合物468(132mg，0.37mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(8.6mg，0.014mmol)、Pd2(dba)3(8.5mg，0.009mmol)及Cs2CO3(169mg，0.52mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下搅拌48小时。过滤反应混合物，然后经快速色谱纯化，使用EtOAc/DCM 1∶3作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，169.8，160.7，150.2，141.1，138.1，137.2，136.5，135.7，134.2，133.6，129.7，129.2，127.3，127.3，123.9，117.9，115.2，113.9，111.5，66.9，48.2，42.5，20.2，18.1。
制备69：
2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-四氢-吡喃(化合物469)
使4-溴-3-甲基-苯酚(10.6g，56.9mmol)与2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(11.9g，56.9mmol)的溶液溶于无水DMF(25ml)中。添加K2CO3(19.7g，142mmol)，并将所得反应混合物于80℃下搅拌48小时。使反应混合物冷却至室温，并倒入EtOAc与NaOH水溶液(2N)的混合物中。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/戊烷1∶20作为洗脱剂，得标题化合物，为无色油。
制备70：
(2-氯-4-硝基-苯基)-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮 (化合物470)
于-78℃下，将正-丁基锂(30.3ml，1.46M，在己烷中，44.3mmol)逐滴添加(30分钟)至化合物469(13.95g，44.3mmol)在THF(40ml)中的溶液内，并将所得混合物搅拌30分钟。以注射器添加无水ZnCl2的THF溶液(55mmol，1.0M，55ml)，并使反应混合物温热至室温。2小时后，使反应混合物冷却至0℃，并添加四(三苯膦)钯(0)(2.55g，2.21mmol)，接着添加THF(10ml)中的2-氯-4-硝基苯甲酰氯(10.9g，46.0mmol)。使搅拌着的反应混合物温热至室温过夜。使混合物于EtOAc(200ml)与1N HCl(200ml)之间分配，并以更多EtOAc(200ml)萃取水相。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化，使用石油醚/EtOAc 9∶1，获得标题化合物，为黄色浆液。
制备71：
(4-氨基-2-氯苯基)-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮 (化合物471)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物470(3.0g，9.1mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶4、随后是1∶2，得标题化合物，为黄色泡沫。
制备72/实施例285：
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧 基]-苯基}-甲酮(化合物472)
使1-碘-2-硝基-苯(1.38g，5.54mmol)在氩气氛下溶于40ml无水1，4-二噁烷中。添加化合物471(1.77g，4.54mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(106mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(104mg，0.11mmol)及Cs2CO3(2.07g，6.30mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入EtOAc与水的混合物中。以更多EtOAc洗涤水相。将有机相合并，并以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶5作为洗脱剂，得标题化合物。
实施例111：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧 基]-苯基}-甲酮(化合物211)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物472(2.14g，4.19mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶4、随后是1∶2，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，161.1，148.9，142.8，141.7，134.4，133.4，132.6，131.3，129.6，127.5，126.8，125.7，119.2，117.7，116.4，115.1，112.0，111.0，99.1，67.4，65.7，62.2，30.5，25.4，21.4，19.4。
实施例112：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化 合物212)
将化合物211(1.10g，2.29mmol)与甲苯-4-磺酸(653mg，3.43mmol)在MeOH(20ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入NaOH水溶液(2N)与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc洗涤水相。将有机相合并，并以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶1、接着以2∶1作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(CDCl3)δ195.6，160.8，149.0，142.8，141.7，134.5，133.3，132.7，131.7，129.4，127.5，126.8，125.6，119.2，117.5，116.4，115.2，112.0，110.9，69.2，61.3，21.3。
制备73/实施例286：
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙 氧基]-苯基(化合物473)
于化合物471(2.74g，7.02mmol)与4-溴-1-氟-2-硝基-苯(1.49g，6.76mmol)在DMSO(8.0ml)中的溶液内，在搅拌下，慢慢添加叔-丁醇钾(1.68g，14.9mmol)。在室温下4小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以EtOAc/石油醚1∶9洗脱，得标题化合物，为橙色浆液。
实施例113：
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙 氧基]-苯基(化合物213)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物473(1.10g，1.86mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶3，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，161.2，148.3，144.2，141.8，134.3，133.5，132.5，131.1，130.1，128.2，124.7，121.9，120.5，118.9，117.7，115.3，112.1，111.0，99.1，67.4，65.7，62.3，30.5，25.4，21.4，19.4。
实施例114：
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物214)
反应如化合物212的制备中所述、使用化合物213(1.10g，1.86mmol)作为THP醚保护的化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚3∶7，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，160.9，148.4，144.2，141.9，134.4，133.4，132.6，131.5，129.9，128.2，124.6，121.9，120.5，118.9，117.6，115.2，112.1，110.9，69.2，61.3，21.4。
制备74：
2-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丙氧基]-四氢-吡喃(化合物474)
反应如化合物469的制备中所述、使用2-(3-溴-丙氧基)-四氢-吡喃(5.58g，25mmol)作为脂族溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶4，得标题化合物，为无色油。
制备75：
(2-氯-4-硝基-苯基)-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-甲酮 (化合物475)
反应如化合物470的制备中所述、使用化合物474(8.56g，26mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶9，得标题化合物，为黄色油。
制备76：
(4-氨基-2-氯苯基)-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-甲酮 (化合物476)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物475(5.95g，13.71mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。获得标题化合物，未进行任何进一步纯化，为黄色油。
制备77/实施例287：
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙 氧基]-苯基}-甲酮(化合物477)
反应如化合物473的制备中所述、使用化合物476(1.45g，3.59mmol)作为胺以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶6，得标题化合物，为橙色油。
实施例115：
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙 氧基]-苯基}-甲酮(化合物215)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物477(5.95g，13.71mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。获得标题化合物，未进行任何进一步纯化，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)195.6，161.4，148.2，142.9，142.0，134.2，133.7，132.4，130.7，130.2，128.0，125.4，122.7，120.2，119.5，117.6，115.4，112.3，110.9，99.0，65.0，63.9，62.4，30.7，29.6，25.4，21.5，19.6。
实施例116：
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物216)
反应如化合物212的制备中所述、使用化合物215(1.30g，2.27mmol)作为THP醚保护的化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶1，获得标题化合物，为黄色泡沫。在乙醚与戊烷的混合物中研磨，获得标题化合物，为白色固体。13C NMR(CDCl3)δ195.5，161.1，148.4，144.3，141.9，134.3，133.5，132.5，131.1，130.0，128.2，124.7，121.9，120.5，118.8，117.6，115.2，112.1，110.8，65.5，60.1，31.9，21.4。
制备78：
1-溴-4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯(化合物478)
将4-溴-3-甲基-苯酚(3.74g，20mmol)、2-氟-乙醇(2.29ml，22mmol)及三苯膦(5.77g，22mmol)在无水THF(15ml)中的溶液，于搅拌下冷却至0℃。添加偶氮二羧酸二乙酯(40％，在甲苯中，10ml，22mmol)，并使反应混合物回复至室温过夜。在室温下18小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以DCM/石油醚1∶6洗脱，得标题化合物，为无色油。
制备79：
(2-氯-4-硝基-苯基)-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物479)
反应如化合物470的制备中所述、使用化合物478(4.25g，18.2mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶9、随后是1∶6，得标题化合物，为黄色固体。
制备80：
(4-氨基-2-氯苯基)-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物480)
将化合物479(2.31g，6.84mmol)与氯化亚锡二水合物(7.72g，34.2mmol)在无水乙醇中的混合物加热至回流。1小时后，使溶液冷却至室温，然后倒入冰/NaOH水溶液(7N)/EtOAc混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物在乙醚与石油醚1∶1的混合物中研磨，获得标题化合物，为固体。
制备81/实施例288：
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物481)
反应如化合物473的制备中所述、使用化合物480(595mg，1.93mmol)作为胺以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶9、随后是1∶6，得标题化合物，为泡沫。在乙醇中研磨，获得固体。
实施例117：
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物217)
反应如化合物480的制备中所述、使用化合物481(585mg，1.15mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶7、随后是1∶4，得标题化合物，为泡沫。在乙醚与石油醚2∶3的混合物中研磨，获得标题化合物，为固体。13C NMR(CDCl3)δ195.5，160.6，148.4，144.3，141.8，134.4，133.3，132.6，131.7，129.9，128.2，124.6，121.9，120.5，118.8，117.6，115.3，112.1，110.9，81.7(d)，67.0(d)，21.3。
实施例118：
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物218)
于Schlenk管中，添加1，4-二噁烷(3.0ml)中的化合物480(402mg，1.31mmol)、5-溴-1-碘-甲苯(358mg，1.19mmol)、叔-丁醇钠(160mg，1.67mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)及外消旋-BINAP(28mg，0.045mmol)。将管以橡胶隔片加盖，以氩冲洗5分钟，然后于100℃下搅拌72小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入水与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc将水相萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以石油醚/EtOAc4∶1洗脱，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.4，160.6，147.7，141.9，137.7，134.3，134.0，133.9，133.4，132.6，131.6，130.3，130.0，124.5，117.6，117.6，116.1，112.9，111.0，81.7，67.0，21.3，17.8。
制备82：
1-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯(化合物482)
反应如化合物478的制备中所述、使用2-甲氧基-乙醇(4.66ml，58.8mmol)作为脂族醇以类似方式进行。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝0∶100至20∶80)作为洗脱剂，得标题化合物，为无色油。
制备83：
(2-氯-4-硝基-苯基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物483)
反应如化合物470的制备中所述、使用化合物482(4.66ml，58.8mmol)作为溴化物以类似方式进行。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝15∶85至50∶50)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色浆液。
制备84：
(4-氨基-2-氯苯基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物484)
反应如化合物480的制备中所述、使用化合物483(6.21g，17.8mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶2至2∶1)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。
制备85/实施例289：
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]- 甲酮(化合物485)
反应如化合物473的制备中所述、使用化合物484(2.00g，6.25mmol)作为胺以类似方式进行。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用DCM/石油醚(40-60)(v∶v＝20∶80至50∶50)作为洗脱剂，得标题化合物，为橙色泡沫。
实施例119：
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲 酮(化合物219)
反应如化合物402的制备中所述、使用化合物485(1.75g，3.37mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝20∶80至50∶50)作为洗脱剂。自DCM结晶，获得标题化合物，为固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.3，160.4，149.5，145.6，140.3，132.6，132.5，132.3，131.0，127.4，127.1，123.9，118.5，118.3，117.1，114.0，111.4，111.1，70.1，66.9，58.1，20.6。
实施例120：
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙 氧基]-苯基}-甲酮(化合物220)
于Schlenk管中，添加1，4-二噁烷(40ml)中的化合物471(4.25g，10.9mmol)、5-溴-1-碘-甲苯(3.88g，13.1mmol)、Cs2CO3(4.97g，15.26mmol)、Pd2(dba)3(250mg，0.27mmol)及外消旋-BINAP(255mg，0.41mmol)。将管以橡胶隔片加盖，以氩冲洗5分钟，然后于100℃下搅拌72小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入水与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc将水相萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以石油醚/EtOAc 4∶1洗脱，获得标题化合物，为黄色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ7.39(d，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.14(d，1H)，6.81(m，2H)，6.69(m，2H)，5.63(bs，1H)，4.70(bt，1H)，4.23-4.00(m，3H)，3.95-3.77(m，2H)，3.53(m，1H)，2.51(s，3H)，2.23(s，3H)，1.92-1.45(m，6H)。
实施例121：
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲 酮(化合物221)
反应如化合物212的制备中所述、使用化合物220(3.82g，6.83mmol)作为THP醚保护的化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶2、随后是2∶3，得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(CDCl3)δ195.4，160.9，147.7，141.9，137.8，134.3，134.0，133.9，133.4，132.5，131.5，130.3，130.0，124.5，117.6，117.5，116.1，112.9，110.9，69.2，61.4，21.4，17.8。
实施例122：
[4-(2-叠氮基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]- 甲酮(化合物222)
于化合物221(101mg，0.21mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液内，在0℃、于搅拌下，添加4-甲基-苯磺酰氯(81mg，0.43mmol)。于室温下5小时后，将反应混合物倒入水与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc将水相萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。使粗制甲苯磺酸酯溶于无水DMF中，并添加叠氮化钠(17mg，0.26mmol)至溶液中。在室温下18小时后将反应混合物倒入水与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc将水相萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以石油醚/EtOAc2∶1洗脱，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.5，160.4，147.8，141.8，137.7，134.4，134.0，134.0，133.3，132.6，131.8，130.1，130.0，124.6，117.6，116.1，112.8，110.9，66.9，50.1，21.3，17.8。
实施例123：
[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-甲 酮(化合物223)
将化合物222(22mg，0.051mmol)、三苯膦(15mg，0.056mmol)及水(1μl，0.056mmol)在THF(1ml)中的溶液在室温下搅拌48小时。使反应混合物在真空中浓缩，并经快速色谱纯化，使用DCM/MeOH/NH4OH 90∶10∶1作为洗脱剂，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ 194.3，160.8，148.5，140.5，138.3，134.5，133.4，132.9，132.6，132.3，130.5，129.5，128.2，124.8，117.3，116.0，114.8，112.1，111.1，70.2，40.7，20.7，17.4。
实施例124：
[4-(2-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]- 苯基}-甲酮(化合物224)
反应如化合物220的制备中所述、使用1-溴-2-碘-苯(1.19ml，9.23mmol)作为碘化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶4、随后是1∶2。自乙醚与石油醚的混合物结晶，获得标题化合物，为米色固体。13C NMR(CDCl3)δ195.4，161.4，145.3，142.2，139.0，133.9，133.4，132.3，132.0，130.6，128.3，123.6，119.2，118.1，117.9，115.1，114.8，111.0，99.0，67.4，65.7，62.2，30.5，25.4，21.6，19.3。
实施例125：
{4-[2-(3-氨基-丙烯基)-苯基氨基]-2-氯苯基}-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮(化合物225)
将化合物224(1.09g，2.00mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、3-三丁基锡烷基-烯丙基胺(727mg，2.1mmol)、CsF(668mg，4.4mmol)及三-叔-丁基-磷烷(0.2mmol，0.4ml，0.5M，在己烷中)在无水1，4-二噁烷(5.0ml)中的溶液，于氩气氛及35℃下搅拌120小时。过滤反应混合物。添加乙腈(50ml)，并将所得混合物以石油醚洗涤(x3)。使乙腈相在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以石油醚/EtOAc 2∶1、接着以DCM/MeOH/Et3N 94∶3∶3洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.7，161.2，148.1，141.7，138.0，134.0，133.5，132.4，131.2，130.7，129.8，129.0，128.7，128.6，127.5，124.4，122.4，117.7，116.3，113.1，111.0，99.1，67.4，65.7，62.2，43.0，30.5，25.4，21.4，19.4。
实施例126：
{4-[2-(3-氨基-丙烯基)-苯基氨基]-2-氯苯基}-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯 基]-甲酮(化合物226)
反应如化合物212的制备中所述、使用化合物225(50mg，0.096mmol)作为THP醚保护的化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用DCM/MeOH/Et3N 92∶5∶3，得标题化合物，为黄色油。13C NMR(DMSO-d6)δ194.3，160.8，149.4，140.3，137.3，132.7，132.6，132.6，132.3，131.9，130.7，128.0，127.6，126.4，124.9，124.5，124.4，117.2，114.6，111.8，111.1，69.6，59.3，43.5，20.7。
实施例127：
1-(2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-乙基 -脲(化合物227)
于化合物212(150mg，0.38mmol)在无水吡啶(1ml)中的溶液内，在搅拌下添加异氰酸乙酯(75μl，0.95mmol)。5小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，以EtOAc/石油醚(v∶v＝10∶90至67∶33)洗脱，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(DMSO-d6)：δ194.4，160.8，155.0，149.9，140.4，136.1，132.6，132.5，132.3，130.7，128.7，127.5，125.8，125.7，121.8，120.3，117.2，114.3，111.5，111.1，69.6，59.4，33.8，20.7，15.2。
实施例128：
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯 基氨基)-苯基]-3-乙基-脲(化合物228)
于化合物213(158mg，0.28mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液内，在搅拌下添加异氰酸乙酯(33μl，0.42mmol)。16小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc/石油醚2∶3洗脱，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)196.3，161.5，155.7，148.3，141.9，135.1，134.0，133.8，132.3，130.8，130.2，129.9，126.9，126.0，125.0，118.5，117.9，116.0，112.7，111.1，99.2，67.5，65.8，62.4，35.3，30.5，25.4，21.5，19.5，15.2。
实施例129：
1-(5-溴-2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3- 乙基-脲(化合物229)
反应如化合物212的制备中所述、使用化合物228(138mg，0.22mmol)作为THP醚保护的化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚3∶1作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.4，160.8，154.7，149.5，140.5，137.9，132.8，132.4，132.2，130.6，128.0，127.7，127.5，124.1，121.8，118.1，117.3，114.6，111.7，111.1，69.6，59.4，33.8，20.7，15.1。
实施例130：
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯 基氨基)-苯基]-3-环己基-脲(化合物230)
于化合物213(151mg，0.34mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液内，在搅拌下添加异氰酸环己酯(65μl，0.51mmol)。18小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc/石油醚1∶2洗脱，获得标题化合物，为黄色固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.4，160.6，154.0，149.5，140.5，138.0，132.7，132.5，132.2，130.7，128.0，127.6，127.5，124.0，121.7，118.1，117.3，114.6，111.7，111.2，98.0，67.2，65.0，61.2，47.7，33.2，32.7，30.0，24.9，24.2，20.7，18.9。
制备86：
2-甲基-丙烯酸2-{3-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基 氧基)-乙氧 基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-脲基}-乙酯(化合物486)
于化合物213(158mg，0.28mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液内，在搅拌下添加2-甲基-丙烯酸2-异氰基-乙酯(60μl，0.42mmol)。16小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc/甲醇1∶2洗脱，获得标题化合物，为灰色泡沫。
实施例131：
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯 基氨基)-苯基]-3-(2-羟基-乙基)-脲(化合物231)
将化合物486(110mg，0.15mmol)在乙醇(5ml)中的溶液添加氢氧化钠溶液(2M，0.5ml)，然后于回流下搅拌90分钟。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc/石油醚6∶1洗脱，获得标题化合物，为固体。13C NMR(CDCl3)δ196.5，161.6，156.8，148.5，142.1，135.1，134.0，130.6，129.8，126.9，126.3，124.8，118.6，117.9，115.8，112.6，111.1，99.2，67.5，65.7，62.4，42.7，30.5，25.4，21.6，19.4。
实施例132：
1-(5-溴-2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯 基)-3-(2-羟基-乙基)-脲(化合物232)
反应如化合物212的制备中所述、使用化合物231(70mg，0.11mmol)作为THP醚保护的化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(CD3CN)δ196.1，162.2，156.7，149.9，142.2，137.8，134.1，134.0，133.0，131.9，130.3，130.1，128.0，126.5，124.5，119.1，118.4，116.1，113.3，111.8，70.5，62.1，61.1，43.2，21.2。
实施例133：
N-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}- 苯基氨基)-苯基]-琥珀酰胺酸(化合物233)
于化合物213(200mg，0.36mmol)在吡啶(3ml)中的溶液内，在搅拌下添加琥珀酸酐(62mg，0.62mmol)。于100℃下24小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，以EtOAc洗脱，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ198.0，171.0，162.0，146.8，142.5，134.7，134.2，133.3，131.2，130.3，130.2，129.9，129.4，128.2，122.1，118.1，116.6，115.2，113.7，111.2，99.1，67.5，65.7，62.3，30.5，29.2，25.4，21.8，19.3。
制备87：
4-烯丙氧基-1-溴-2-甲基-苯(化合物487)
反应如化合物469的制备中所述、使用烯丙基溴(5.44g，45mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶25，得标题化合物，为无色油。
制备88：
(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-甲酮(化合物488)
反应如化合物470的制备中所述、使用化合物487(6.85g，30.2mmol)作为溴化物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用EtOAc/石油醚1∶15、随后是1∶10，得标题化合物。
制备89：
(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-(4-氨基-2-氯苯基)-甲酮(化合物489)
反应如化合物480的制备中所述、使用化合物488(6.26g，18.9mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。使粗产物经过硅胶垫过滤，获得纯标题化合物。
制备90：
(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮(化合 物490)
反应如化合物473的制备中所述、使用化合物489(1.86g，6.16mmol)作为胺以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，使用DCM/石油醚3∶2、随后是7∶3，得标题化合物。
实施例134：
(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮(化合 物234)
反应如化合物480的制备中所述、使用化合物490(2.01g，4.01mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。使粗产物经过硅胶垫过滤，获得纯标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.5，160.9，148.3，144.2，141.9，134.3，133.5，132.7，132.5，131.1，130.1，128.2，124.7，121.9，120.5，118.9，118.0，117.8，115.3，112.1，111.1，68.8，21.4。
实施例135：
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-乙酰胺 (化合物235)
将化合物134(50mg，0.1mmol)置于小玻瓶(4ml)中。将乙酸(0.5ml)与乙酸酐(1.0ml)添加至小玻瓶中。于30℃下2小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。使有机相在真空中浓缩，并使残余物经连续梯度快速色谱纯化，使用1，2-二氯-乙烷与石油醚的混合物，得标题化合物。13CNMR(CDCl3)δ195.8，169.4，160.9，147.5，141.7，133.8，133.5，132.9，132.4，132.0，131.5，130.5，130.1，128.6，126.1，125.4，117.8，117.6，117.5，116.0，112.7，110.9，68.5，23.9，21.3。
实施例136：
1-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-3-乙基-脲 (化合物236)
将化合物134(50mg，0.1mmol)置于小玻瓶(4ml)中。将吡啶(2.0ml)与异氰酸乙酯(60mg，0.8mmol)添加至小玻瓶中。于30℃下2小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。使有机相在真空中浓缩，并使残余物自乙醚与己烷的混合物中结晶纯化，得标题化合物，为固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.5，160.4，154.8，149.6，140.6，138.0，133.3，132.8，132.6，132.3，130.9，128.0，127.8，127.6，124.2，121.9，118.2，117.8，117.6，114.7，111.8，111.4，68.3，33.9，20.8，15.2。
实施例137：
{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-氨基甲酸乙 酯(化合物237)
于化合物134(50mg，0.1mmol)在DCM(2ml)中的溶液内，在搅拌下，添加K2CO3(45mg)与氯甲酸乙酯(40μl，0.4mmol)。在室温下22小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。使有机相在真空中浓缩，并使残余物自乙醇中结晶纯化，得标题化合物，为固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.3，160.3，153.8，148.0，140.5，133.4，133.2，132.8，132.3，132.0，131.3，130.7，128.4，127.0，126.7，125.3，117.7，117.5，115.7，115.0，112.3，111.3，68.2，60.6，20.7，14.3。
实施例138：
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-2，2，2-三 氟-乙酰胺(化合物238)
于化合物134(50mg，0.1mmol)在DCM(2ml)中的溶液内，在搅拌下，添加三氟乙酸酐(95mg)与吡啶(50μl)。在室温下1小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。使有机相在真空中浓缩，得标题化合物，为浆液。13C NMR(CDCl3)δ195.7，161.3，155.1(q)，147.3，142.4，134.0，134.0，132.6，132.1，132.0，131.9，131.1，130.5，130.3，127.3，125.6，119.7，118.1，118.0，116.5，115.5(q)，113.3，11 1.2，68.8，21.6。
实施例139：
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-琥珀酰胺 酸(化合物239)
于化合物134(50mg，0.1mmol)在乙酸(2ml)中的溶液内，在搅拌下添加琥珀酸酐(63mg)。在室温下1小时后将反应混合物倒入DCM/水混合物中。使有机相在真空中浓缩，得标题化合物，为浆液。13C NMR(CDCl3)δ198.3，179.0，170.9，161.8，146.7，142.7，134.9，134.5，133.2，132.5，131.0，130.1，129.9，129.5，128.4，121.7，118.2，116.6，114.9，113.7，111.3，68.8，30.4，29.1，21.9。
实施例140：
{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-氨基甲酸环 戊基酯(化合物240)
于化合物134(50mg，0.1mmol)在DCM(2ml)中的溶液内，在搅拌下，添加K2CO3(45mg)与氯甲酸环戊酯(0.4mmol)。在室温下22小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。使有机相在真空中浓缩，并使残余物自乙醇中结晶纯化，得标题化合物，为固体。13C NMR(CDCl3)δ195.6，161.0，153.6，148.3，142.0，135.2，134.1，133.6，132.7，132.3，130.9，130.6，129.2，127.2，127.2，123.8，119.6，118.0，117.8，116.0，112.7，111.1，78.8，68.8，32.7，23.7，21.5。
制备91：
2-甲基-5-硝基-硫代苯甲酸S-吡啶-2-基酯(化合物491)
使2-甲基-5-硝基苯甲酸(22.5g，124mmol)、2，2′-二硫基吡啶(27.5g，124mmol)及三苯膦(32.6g，124mmol)溶于CH3CN(650ml)中。将溶液于室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，并将固体以少量CH3CN洗涤。获得标题化合物，为无色固体。
制备92：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物492)
反应于氩气氛下、使用干燥玻璃器具进行。使4-溴-2-氯碘苯(25.5g，80.9mmol)溶于无水THF(400ml)中，并冷却至-60℃。于搅拌下在30分钟期间添加异丙基氯化镁(2M，在THF中，40.4ml，80.9mmol)。使反应混合物温热至-40℃，并将混合物于-40℃下搅拌4小时。添加化合物491(22.2g，80.9mmol)，并将混合物于-40℃下搅拌3小时，然后使其温热至室温，并搅拌17小时。添加NH4Cl饱和水溶液(200ml)，并将混合物搅拌1小时。分离各相，并以Et2O(4×100ml)萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用CH2Cl2/石油醚(40-60)2∶3作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色结晶性化合物。
制备93：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物493)
在200ml螺帽容器中，使化合物492(5.4g，15.2mmol)溶于无水1，4-二噁烷(150ml)中。添加2，4-二氟苯胺(1.7ml，16.7mmol)，并将氩吹过混合物。添加Cs2CO3(14.9g，45.7mmol)、BINAP(0.38g，0.6mmol)及Pd(OAc)2(0.14g，0.6mmol)，并将氩吹送经过混合物，将螺帽容器密闭。将混合物于100℃下搅拌7小时。将反应混合物倒入H2O(100ml)与EtOAc(200ml)中。以EtOAc萃取(x3)水相，并将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用CH2Cl2/石油醚(40-60)2∶3-＞1∶1-＞1∶0、接着以EtOAc作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色结晶性化合物。
制备94：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物494)
使化合物493(6.0g，14.9mmol)溶于MeOH(350ml)中。添加锌粉(12.69g，194mmol)与NH4Cl(5.59g，104mmol)。将反应混合物于回流温度下加热1小时。过滤混合物，并以MeOH洗涤。使滤液浓缩，且使固体溶于EtOAc(150ml)与Na2CO3饱和水溶液(100ml)中。以EtOAc萃取水相，并使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶2作为洗脱剂，得标题化合物，为稍微带有颜色的结晶性化合物。
制备95：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-碘-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物495)
使化合物494(0.62g，1.66mmol)溶于丙酮(14ml)中。添加浓HCl(37％，0.69ml，8.3mmol)，并使溶液在冰浴上冷却。使NaNO2(0.14g，1.99mmol)溶于H2O(1ml)中，并在15分钟期间添加至上述溶液中。于添加期间，将内部温度保持在0℃-2℃下。将此悬液于冰浴上搅拌0.5小时，然后在5分钟期间逐滴添加KI(0.41g，2.45mmol)与I2(0.31g，1.22mmol)在H2O(4ml)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌2小时。添加H2O(20ml)与EtOAc(20ml)，并搅拌，分离各相。将有机相以NaHSO3水溶液、接着以Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶5，得标题化合物，为稍微带有颜色的结晶性化合物。
实施例141：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲氧基-丙酰 胺(化合物241)
使3-甲氧基丙酸(0.022ml，0.23mmol)溶于无水DMF(5ml)中。添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(0.09g，0.23mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.048ml，0.36mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.067g，0.18mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4-＞4∶1梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的结晶性化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.8，169.8，159.1(dd)，155.5(dd)，147.7，139.6，135.6，135.2，133.7，133.4，131.8，129.2，124.4(dd)，124.2(dd)，122.5，120.8，116.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，68.5，58.9，37.9，19.8。
实施例142：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-丙酰胺(化合物 242)
使丙酸(0.01ml，0.13mmol)溶于无水DMF(5ml)中。添加HATU(0.05g，0.13mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.027ml，0.2mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.038g，0.10mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4-＞4∶1梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.1，172.4，159.2(dd)，155.6(dd)，148.0，139.5，135.7，135.1，133.7，133.2，131.8，128.8，124.6(dd)，124.3(dd)，122.5，120.7，116.2，112.6，111.6(dd)，104.9(dd)，30.5，19.7，9.6。
实施例143：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-(2-甲氧基-乙 氧基)-乙酰胺(化合物243)
使2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(0.017ml，0.15mmol)溶于无水DMF(5ml)中。添加HATU(0.055g，0.15mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.03ml，0.22mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.042g，0.11mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4-＞4∶1梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.9，168.4，159.1(dd)，155.6(dd)，147.9，139.4，135.1，135.1，133.7，133.5，131.9，129.2，124.5(dd)，124.4(dd)，122.3，120.7，116.1，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，71.4，71.3，70.4，58.9，19.8。
实施例144：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-丙 酰胺(化合物244)
使3-(4-吗啉代)丙酸盐酸盐(0.027g，0.14mmol)溶于无水DMF(5ml)中。添加HATU(0.052g，0.14mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.035ml，0.26mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.039g，0.10mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/二氯甲烷1∶50-＞1∶12梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.9，170.2，159.1(dd)，155.5(dd)，147.6，138.9，136.2，134.8，133.5，133.2，132.1，129.6，124.5(dd)，124.2(dd)，122.1，121.0，116.1，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，66.9，54.0，52.7，32.1，20.0。
实施例145：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-羟基-丙酰胺 (化合物245)
使3-羟基丙酸(30％，在H2O中，0.33mmol)溶于无水DMF(5ml)中。添加HATU(0.125g，0.33mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.061ml，0.5mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.094g，0.25mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(DMSO-d6)δ195.1，169.8，158.8(dd)，155.6(dd)，149.1，139.0，136.9，133.4，133.3，131.3，130.9，127.0，126.4(dd)，124.3(dd)，121.1，119.4，114.7，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，57.3，40.0，19.1。
实施例146：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-呋喃-2-基-丙 酰胺(化合物246)
使3-(2-呋喃甲基)丙酸(0.02g，0.14mmol)溶于无水DMF(4ml)中。添加HATU(0.053g，0.14mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.029ml，0.22mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.040g，0.11mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶9-＞2∶3梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.0，170.1，159.2(dd)，155.6(dd)，154.1，147.9，141.3，139.5，135.4，135.1，133.7，133.5，131.8，128.9，124.4(dd)，124.3(dd)，122.6，120.8，116.2，112.7，111.6(dd)，110.3，105.7，104.9(dd)，35.8，23.8，19.8。
实施例147：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-羟基-苯甲酰 胺(化合物247)
使2-羟苯甲酸(0.019g，0.14mmol)溶于无水DMF(4ml)中。添加HATU(0.053g，0.14mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.029ml，0.22mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.040g，0.11mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶9-＞3∶2梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.0，168.5，161.7，159.2(dd)，155.6(dd)，148.1，139.7，135.3，134.7，134.5，134.4，133.8，132.0，128.7，125.9，124.5(dd)，124.2(dd)，124.0，122.1，119.0，118.8，116.2，114.6，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，19.8。
实施例148：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-(2，5-二 氧代- 咪唑烷-4-基)-乙酰胺(化合物248)
使乙内酰脲-5-乙酸(0.022g，0.14mmol)溶于无水DMF(4ml)中。添加HATU(0.053g，0.14mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.029ml，0.22mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.040g，0.11mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/CH2Cl2 3∶100作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CD3OD)δ198.1，177.6，169.6，161.1(dd)，160.0，157.9(dd)，151.3，141.1，137.5，136.1，134.9，134.1，132.7，128.8，127.5(dd)，126.0(dd)，123.4，121.8，116.5，113.0，112.7(dd)，105.8(dd)，56.7，39.2，19.8。
实施例149：
2，6-二氧代-六氢-嘧啶-4-甲酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4- 甲基-苯基}-酰胺(化合物249)
使D，L-二氢乳清酸(0.022g，0.14mmol)溶于无水DMF(4ml)中。添加HATU(0.053g，0.14mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.029ml，0.22mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.040g，0.11mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/丙酮10∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为无色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，169.2，169.0，158.7(dd)，155.7(dd)，153.6，149.2，139.2，136.1，133.4，133.3，131.7，131.5，126.8，126.4(dd)，124.2(dd)，121.4，119.6，114.7，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，50.3，38.9，19.1。
实施例150：
丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基氨甲酰基}- 乙酯(化合物250)
使丙烯酸2-羧乙酯(0.041ml，0.35mmol)溶于无水DMF(7ml)中。添加HATU(0.13g，0.35mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.07ml，0.54mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.10g，0.27mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞70∶30梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(DMSO-d6)δ196.1，168.3，166.1，159.2(dd)，155.6(dd)，148.2，139.6，135.4，135.1，133.8，133.5，131.8，131.4，128.6，128.0，124.6(dd)，124.3(dd)，122.6，120.7，116.2，112.6，111.6(dd)，104.9(dd)，60.4，36.6，19.7。
实施例151：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲硫基-丙酰 胺(化合物251)
使3-甲硫基丙酸(0.067g，0.55mmol)溶于无水DMF(16ml)中。添加HATU(0.21g，0.55mmol)，接着添加2，4，6-三甲基吡啶(0.11ml，0.86mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后添加化合物494(0.16g，0.43mmol)。将混合物于室温下搅拌18小时。使反应混合物在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶9-＞1∶1梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.1，169.8，159.2(dd)，155.6(dd)，148.0，139.6，135.5，135.2，133.8，133.5，131.8，128.7，124.5(dd)，124.3(dd)，122.6，120.7，116.2，112.6，111.6(dd)，104.9(dd)，37.2，29.7，19.8，15.7。
实施例152：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲磺酰基-丙 酰胺(化合物252)
使化合物251(0.22g，0.45mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中。慢慢添加3-氯过氧苯甲酸(0.3g，约1.4mmol)，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加Na2S2O5(0.34g)，且持续搅拌0.5小时。过滤混合物，并将滤液与K2CO3一起搅拌0.5小时。添加MgSO4并过滤混合物。使滤液在真空中浓缩，粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)30∶70-＞100∶0梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.0，167.4，159.2(dd)，155.6(dd)，148.0，139.7，135.3，135.2，133.8，133.6，131.9，128.8，124.5(dd)，124.2(dd)，122.6，120.6，116.2，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，50.1，41.6，29.4，19.8。
实施例153：
乙烷磺酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺(化 合物253)
使化合物494(0.045g，0.12mmol)溶于吡啶(0.3ml)中。添加乙烷磺酰氯(0.017ml，0.18mmol)，并将溶液于室温下搅拌1小时。使反应混合物在真空中浓缩，并使此油溶于EtOAc中，以H2O洗涤。以EtOAc萃取水相，并使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞40∶60梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(CDCl3)δ195.5，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，140.4，135.3，134.5，134.5，133.8，132.5，128.5，124.6(dd)，124.2(dd)，123.2，121.6，116.1，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，45.9，19.7，8.1。
实施例154：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-苯磺 酰胺(化合物254)
该化合物如化合物253的制备中所述、使用吡啶(0.3ml)中的化合物494(0.04g，0.11mmol)与4-甲氧基苯磺酰氯(0.033g，0.16mmol)而制备。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)10∶90-＞50∶50梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.6，163.1，159.2(dd)，155.6(dd)，148.0，139.8，135.1，134.9，134.1，133.5，132.2，130.3，129.4，128.7，124.6，124.5(dd)，124.3(dd)，122.9，116.1，114.2，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，55.6，19.7。
实施例155：
N-(5-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基氨磺酰基}-4-甲 基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物255)
该化合物如化合物253的制备中所述、使用吡啶(0.3ml)中的化合物494(0.042g，0.11mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(0.043g，0.17mmol)而制备。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)25∶75-＞0∶100梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ 195.9，169.1，159.7，159.2(dd)，155.6(dd)，153.3，148.4，140.2，135.5，135.1，133.7，133.6，132.3，128.0，125.5，124.6(dd)，124.2(dd)，123.6，122.0，116.2，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，22.9，19.8，16.3。
实施例156：
5-乙酰基-2-氯-N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}- 苯磺酰胺(化合物256)
该化合物如化合物253的制备中所述、使用吡啶(0.3ml)中的化合物494(0.043g，0.12mmol)与2-氯-5-乙酰基苯磺酰氯(0.044g，0.17mmol)而制备。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)10∶90-＞50∶50梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.6，195.3，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，140.2，136.5，136.2，135.8，135.6，135.1，133.5，133.3，132.8，132.4，132.1，131.9，128.4，124.7(dd)，124.6，124.1(dd)，122.7，116.0，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，26.6，19.7。
实施例157：
萘-2-磺酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺(化 合物257)
该化合物如化合物253的制备中所述、使用吡啶(0.3ml)中的化合物494(0.041g，0.11mmol)与萘-2-磺酰氯(0.037g，0.16mmol)而制备。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)10∶90-＞50∶50梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.4，159.1(dd)，155.5(dd)，147.7，139.8，135.8，135.4，135.0，135.0，133.8，133.3，132.3，132.0，129.4，129.4，128.9，128.8，127.9，127.5，125.0，124.4(dd)，124.2(dd)，123.4，122.3，116.1，112.7，111.6(dd)，105.0(dd)，19.7。
实施例158：
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-C-苯基-甲磺酰 胺(化合物258)
该化合物如化合物253的制备中所述、使用吡啶(0.3ml)中的化合物494(0.041g，0.11mmol)与α-甲苯磺酰氯(0.031g，0.16mmol)而制备。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)10∶90-＞50∶50梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.5，159.3(dd)，155.7(dd)，148.2，140.2，135.1，134.4，134.4，133.7，132.5，130.8，128.9，128.9，128.7，128.4，124.7(dd)，124.2(dd)，122.8，121.2，116.0，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，57.4，19.7。
实施例159：
2-甲基-丙烯酸2-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯 基}-脲基)-乙酯(化合物259)
使化合物494(0.055g，0.15mmol)溶于无水吡啶(0.3ml)中，添加甲基丙烯酸异氰基乙酯(0.031ml，0.22mmol)。将溶液于室温下搅拌1小时。添加H2O，并以EtOAc萃取(x2)水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ196.5，167.5，159.2(dd)，155.8，155.6(dd)，148.2，139.7，136.3，135.9，135.1，133.9，132.4，132.0，128.6，126.1，124.5(dd)，124.2(dd)，123.3，121.2，116.3，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，63.9，39.3，19.6，18.2。
实施例160：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(2-羟 基-乙基)- 脲(化合物260)
使化合物259(0.05g，0.095mmol)溶于EtOH(2.5ml)中。添加2NNaOH(0.25ml)并将溶液加热至回流达3小时。使反应混合物冷却至室温，并添加NaHCO3饱和水溶液(2ml)。添加H2O与EtOAc，并分离各相。以EtOAc萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CD3OD)δ198.5，161.1(dd)，158.4，157.9(dd)，151.2，141.0，138.8，136.1，135.0，132.7，132.2，128.9，127.4(dd)，126.0(dd)，122.6，120.9，116.6，112.9，112.7(dd)，105.8(dd)，62.3，43.3，19.7。
实施例161：
(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-乙酸乙酯 (化合物261)
使化合物494(0.047g，0.13mmol)溶于吡啶(0.3ml)中，并添加异氰基乙酸乙酯(0.022ml，0.19mmol)。将溶液于室温下搅拌2小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13CNMR(DMSO-d6)δ 195.2，170.7，158.7(dd)，155.7(dd)，155.0，149.0，139.0，137.8，133.3，131.4，129.1，127.0，126.3(dd)，124.3(dd)，120.0，118.1，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，60.2，41.3，19.0，14.0。
实施例162：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-甲氧基-苯 基)-脲(化合物262)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于吡啶(0.2ml)中，并添加异氰酸3-甲氧苯酯(0.016ml，0.12mmol)。将溶液于室温下搅拌1.5小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶3作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13CNMR(CD3OD)δ198.3，161.7，161.0(dd)，157.9(dd)，155.3，151.2，141.6，141.2，138.3，136.2，135.0，132.7，132.6，130.6，128.7，127.4(dd)，126.0(dd)，122.8，121.1，116.7，113.0，112.7，112.6(dd)，109.5，106.3，105.8(dd)，55.7，19.7。
实施例163：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-三氟甲基- 苯基)-脲(化合物263)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于吡啶(0.2ml)中，并添加异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(0.017ml，0.12mmol)。将溶液于室温下搅拌1.5小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶3作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13CNMR(CD3OD)δ198.3，161.1(dd)，157.9(dd)，155.0，151.3，141.5，141.2，138.1，136.2，135.0，132.9，132.8，132.2(q)，130.7，128.8，127.5(dd)，126.0(dd)，125.6(q)，123.4，123.0，121.2，120.0(q)，116.6，116.5(q)，113.0，112.6(dd)，105.8(dd)，19.7。
实施例164：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-丙基-脲 (化合 物264)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于吡啶(0.2ml)中，并添加异氰酸正-丙酯(0.011ml，0.12mmol)。将溶液于室温下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CD3OD)δ198.5，161.0(dd)，158.3，157.9(dd)，151.1，141.0，138.9，136.1，135.0，132.7，132.1，128.9，127.4(dd)，126.0(dd)，122.5，120.9，116.6，112.9，112.6(dd)，105.8(dd)，42.6，24.4，19.7，11.6。
实施例165：
3-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-丙酸乙 酯(化合物265)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于吡啶(0.2ml)中，并添加3-异氰基丙酸乙酯(0.016ml，0.12mmol)。将溶液于室温下搅拌1.5小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13CNMR(CD3OD)δ198.4，173.8，161.0(dd)，158.0，157.8(dd)，151.1，141.0，138.7，136.1，135.0，132.7，132.2，128.8，127.4(dd)，126.0(dd)，122.6，120.9，116.6，112.9，112.6(dd)，105.8(dd)，61.7，36.7，35.8，19.7，14.5。
实施例166：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-环己基-脲(化 合物266)
使化合物494(0.07g，0.18mmol)溶于吡啶(0.5ml)中，并添加异氰酸环己酯(0.036ml，0.28mmol)。将溶液于室温下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞60∶40梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CD3OD)δ198.5，161.0(dd)，157.9(dd)，157.4，151.1，141.0，138.9，136.1，135.0，132.7，132.0，128.9，127.4(dd)，126.0(dd)，122.5，120.8，116.6，112.9，112.6(dd)，105.8(dd)，49.8，34.5，26.7，26.0，19.7。
实施例167：
1-烯丙基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲(化 合物267)
使化合物494(0.07g，0.18mmol)溶于吡啶(0.5ml)中，并添加异氰酸烯丙酯(0.025ml，0.28mmol)。将溶液于室温下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞60∶40梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CD3OD)δ 198.5，161.1(dd)，158.0，157.9(dd)，151.2，141.0，138.8，136.6，136.1，135.0，132.7，132.2，128.9，127.5(dd)，126.0(dd)，122.6，121.0，116.6，115.7，112.9，112.7(dd)，105.8(dd)，43.2，19.7。
实施例168：
1-苄基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲(化合 物268)
使化合物494(0.07g，0.18mmol)溶于吡啶(0.5ml)中，并添加异氰酸苄酯(0.035ml，0.28mmol)。将溶液于室温下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/CH2Cl2 1∶100作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(DMSO-d6)δ195.3，158.8(dd)，155.8(dd)，155.2，149.1，140.3，139.1，138.2，133.4，131.4，129.0，128.3，127.1，126.7，126.4(dd)，124.4(dd)，120.1，118.2，114.9，112.0(dd)，111.9，105.1(dd)，42.7，19.1。
实施例169：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-乙基-脲(化合 物269)
使化合物494(0.04g，0.11mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸乙酯(0.013ml，0.16mmol)。将溶液于室温下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)30∶70-＞100∶0梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为无定形化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ195.6，159.0(dd)，156.0(dd)，155.3，149.2，139.3，138.3，133.7，133.5，131.5，129.2，127.5，126.4(dd)，124.5(dd)，120.2，118.4，115.1，112.1(dd)，112.0，105.1(dd)，34.0，19.1，15.4。
实施例170：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-苯基-脲(化合 物270)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸苯酯(0.013ml，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞60∶40梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为无定形化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ195.1，158.7(dd)，155.7(dd)，152.3，148.9，139.3，139.1，137.2，133.4，131.5，129.6，128.7，127.0，126.2(dd)，124.2(dd)，121.8，120.3，118.4，118.2，118.1，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，19.0。
实施例171：
1-丁基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲(化合 物271)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸正-丁酯(0.014ml，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞60∶40梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CD3OD)δ198.5，161.0(dd)，158.3，157.9(dd)，151.1，141.0，138.9，136.1，135.0，132.7，132.1，128.9，127.4(dd)，126.0(dd)，122.5，120.9，116.6，112.9，112.6(dd)，105.8(dd)，40.6，33.3，21.0，19.7，14.1。
实施例172：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-苯乙基-脲(化 合物272)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸2-苯乙酯(0.016ml，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞60∶40梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CDCl3)δ196.5，159.2(dd)，156.0，155.6(dd)，148.1，139.6，138.9，136.5，135.1，133.9，132.2，131.9，128.7，128.5，126.4，124.6(dd)，124.2(dd)，123.1，121.1，116.2，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，41.5，36.3，19.6。
实施例173：
2-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-苯甲酸 甲酯(化合物273)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加2-异氰基苯甲酸甲酯(0.021ml，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌24小时。添加2-异氰基苯甲酸甲酯(0.01ml，0.06mmol)。将溶液于50℃下搅拌24小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)10∶90-＞40∶60梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.8，169.0，159.0(dd)，155.4(dd)，152.4，147.6，142.5，139.5，135.6，135.1，134.6，133.6，133.4，132.1，130.8，129.4，124.5(dd)，124.1(dd)，123.3，121.7，121.3，119.8，116.3，114.3，112.8，111.5(dd)，104.9(dd)，52.2，19.8。
实施例174：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-氰基-苯基)- 脲(化合物274)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸3-氰基苯酯(0.017g，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌24小时。添加异氰酸3-氰基苯酯(0.09g，0.06mmol)。将溶液于50℃下搅拌24小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/CH2Cl2 1∶100作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13CNMR(DMSO-d6)δ195.1，158.8(dd)，155.8(dd)，152.4，149.2，140.5，139.3，137.0，133.5，131.6，130.2，130.1，126.9，126.5(dd)，125.4，124.3(dd)，123.0，121.1，120.8，118.9，118.8，114.9，112.0(dd)，111.9，111.6，105.1(dd)，19.1。
实施例175：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-异丙基-脲(化 合物275)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸异丙酯(0.012ml，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌24小时。添加异氰酸异丙酯(0.006ml，0.06mmol)。将溶液于50℃下搅拌24小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)15∶85-＞60∶40梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(CD3OD)δ198.4，160.9(dd)，157.8(dd)，157.4，151.1，140.9，138.7，136.1，134.9，132.6，131.9，128.7，127.3(dd)，125.9(dd)，122.4，120.7，116.6，112.9，112.6(dd)，105.7(dd)，42.8，23.4，19.6。
实施例176：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲氧基-苯 基)-脲(化合物276)
使化合物494(0.03g，0.08mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5ml)中，并添加异氰酸4-甲氧苯酯(0.016ml，0.12mmol)。将溶液于50℃下搅拌18小时。按化合物259的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/CH2Cl2 1∶100作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13CNMR(DMSO-d6)δ195.2，158.8(dd)，155.8(dd)，154.6，152.7，149.1，139.2，137.6，133.5，132.5，131.5，129.5，127.0，126.4(dd)，124.4(dd)，120.4，120.2，119.9，118.5，114.9，114.0，112.0(dd)，111.9，105.1(dd)，55.2，19.1。
实施例177：
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸苄基酯 (化合物277)
于氩气氛下，在螺帽容器中，使化合物494(0.06g，0.16mmol)悬浮于无水CH2Cl2(1.5ml)中。添加K2CO3(0.044g，0.32mmol)，接着加入氯甲酸苄酯(0.046ml，0.032mmol)。将此悬液于室温下搅拌18小时。添加H2O与CH2Cl2，并分离各相。以CH2Cl2洗涤(x2)水相，并将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CD3OD)δ 198.3，161.0(dd)，157.8(dd)，155.8，151.1，141.1，138.0，136.2，135.0，132.8，132.7，129.5，129.1，129.0，128.7，127.3(dd)，126.0(dd)，122.3，120.6，1 16.7，1 12.9，1 12.6(dd)，105.7(dd)，67.6，19.7。
实施例178：
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸烯丙基酯 (化合物278)
于氩气氛下，在螺帽容器中，使化合物494(0.06g，0.16mmol)悬浮于无水CH2Cl2(1.5ml)中。添加K2CO3(0.044g，0.32mmol)，接着加入氯甲酸烯丙酯(0.034ml，0.032mmol)。将此悬液于室温下搅拌48小时。按化合物277的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)5∶95-＞30∶70梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13CNMR(CDCl3)δ195.8，159.1(dd)，155.5(dd)，153.2，147.7，139.6，135.4，135.2，133.6，132.9，132.3，132.0，129.3，124.4(dd)，124.2(dd)，121.3，119.7，118.3，116.3，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，65.9，19.7。
实施例179：
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯(化 合物279)
使化合物494(0.039g，0.1mmol)在氩气氛下悬浮于无水CH2Cl2(1ml)中。添加K2CO3(0.029g，0.21mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(0.02ml，0.021mmol)。将此悬液于室温下搅拌48小时。按化合物277的制备中所述进行处理。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶2作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ 196.0，159.1(dd)，155.6(dd)，153.7，147.9，139.5，135.6，135.1，133.6，132.6，131.9，129.1，124.4(dd)，124.3(dd)，121.3，119.8，116.2，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，61.3，19.7，14.5。
实施例181：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丁基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物281)
使化合物494(0.033g，0.09mmol)悬浮于MeOH(1ml)中。添加3-羟基-丁醛(0.023g，0.27mmol)与NaCN(BH3)(0.055g，0.88mmol)。将此悬液于室温下搅拌18小时。再一次添加3-羟基-丁醛(0.023g，0.27mmol)与NaCN(BH3)(0.055g，0.88mmol)，并将此悬液于室温下搅拌24小时。使反应混合物在真空中浓缩。使残余物溶于EtOAc中，并将有机相以盐水洗涤。以EtOAc萃取水相，并使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/CH2Cl2 1∶50作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ196.7，159.0(dd)，155.4(dd)，147.3，146.0，139.6，135.0，133.5，132.0，129.9，126.7，124.6(dd)，124.0(dd)，116.3，115.9，114.6，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，67.5，42.1，38.0，24.0，19.4。
实施例182：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3 ′-羟甲基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合 物282)
于螺帽容器中，使化合物495(0.039g，0.081mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(0.8ml)中。添加3-(羟甲基)苯基二羟基硼烷(boronic acid)(0.015g，0.097mmol)与NaHCO3饱和水溶液(0.4ml)。将氩吹送经过混合物，并添加Pd(PPh3)4(0.005g，0.004mmol)。将反应混合物在回流温度及氩气氛下搅拌2小时。添加H2O与EtOAc，并以EtOAc萃取(x2)水相。使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13CNMR(CDCl3)δ 196.3，159.1(dd)，155.5(dd)，147.8，141.5，140.6，139.6，138.3，137.0，135.3，133.7，131.8，129.4，129.1，128.0，126.3，126.0，125.6，124.4(dd)，124.3(dd)，116.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，65.3，20.1。
实施例183：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′-羟基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合物 283)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.039g，0.081mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(0.8ml)中的3-羟苯基二羟基硼烷(0.013g，0.097mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.4ml)及Pd(PPh3)4(0.005g，0.004mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶2作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.7，159.2(dd)，156.1，155.5(dd)，147.9，141.8，139.4，138.1，137.1，135.3，133.7，131.8，130.0，129.5，129.3，128.1，124.3(m)，119.4，116.3，114.5，114.0，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，20.1。
实施例184：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化合 物284)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.042g，0.087mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的4-甲氧苯基二羟基硼烷(0.016g，0.11mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.5ml)及Pd(PPh3)4(0.005g，0.004mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶5作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.4，159.3，159.1(dd)，155.5(dd)，147.7，139.4，138.1，136.3，135.2，133.6，132.7，131.8，129.6，129.0，128.0，127.8，124.4(dd)，124.2(dd)，116.3，114.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，55.4，20.1。
实施例185：
N-{3′-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4′-甲基-联苯-3-基}-乙酰胺 (化合物285)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.048g，0.1mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的3-乙酰氨基苯基二羟基硼烷(0.021g，0.12mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.5ml)及Pd(PPh3)4(0.006g，0.005mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1作为洗脱剂。获得标题化合物，为稍微带有颜色的固体。13C NMR(DMSO-d6)δ195.0，168.4，158.8(dd)，155.8(dd)，149.4，140.0，139.9，139.6，137.5，135.8，133.9，133.8，131.9，129.4，128.7，126.6，126.5，126.4(dd)，124.3(dd)，121.2，118.2，116.9，115.0，112.0(dd)，111.9，105.1(dd)，24.0，19.4。
实施例186：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(4-甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-甲酮 (化合物286)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.048g，0.1mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.2ml)中的3-(三氟甲氧基)苯二羟基硼烷(0.025g，0.12mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.6ml)及Pd(PPh3)4(0.006g，0.005mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶98-＞10∶90梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。
实施例188：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′，4′，5′-三氟-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮(化 合物288)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.055g，0.11mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.2ml)中的3，4，5-三氟苯二羟基硼烷(0.024g，0.14mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.6ml)及Pd(PPh3)4(0.007g，0.006mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶98-＞10∶90梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13CNMR(CDCl3)δ195.8，159.3(dd)，155.6(dd)，151.4(m)，148.1，140.1，139.3(dt)，138.0，136.3(m)，135.5，135.3，133.8，132.1，128.9，127.5，124.6(dd)，124.2(dd)，116.2，112.7，111.6(dd)，110.9(m)，105.0(dd)，20.1。
实施例189：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′，4′-二甲氧基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮 (289)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.055g，0.11mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.2ml)中的3，4，-二甲氧基苯二羟基硼烷(0.025g，0.15mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.6ml)及Pd(PPh3)4(0.007g，0.006mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)12∶88-＞50∶50梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ196.4，159.1(dd)，155.5(dd)，149.2，148.7，147.8，139.5，138.4，136.3，135.2，133.7，133.2，131.7，129.3，129.1，127.8，124.3(m)，119.3，116.3，112.7，111.6(dd)，111.5，110.4，105.0(dd)，56.0，20.0。
实施例190：
3′-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4′-甲基-联苯-3-甲腈(化合物290)
该化合物如化合物282的制备中所述进行制备。起始物质为化合物495(0.057g，0.12mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.2ml)中的3-氰基苯二羟基硼烷(0.021g，0.14mmol)、NaHCO3饱和水溶液(0.6ml)及Pd(PPh3)4(0.007g，0.006mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶3-＞4∶1梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ195.9，159.2(dd)，155.6(dd)，148.1，141.4，140.1，138.1，136.2，135.3，133.7，132.2，131.4，130.8，130.5，129.7，129.2，128.9，127.7，124.5(dd)，124.2(dd)，118.8，116.2，113.0，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，20.1。
制备96：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氯(化合物496)
通过加热使化合物494(1.03g，2.76mmol)溶于CH3CN(65ml)中。使溶液冷却至室温，并添加浓HCl(37％，1.2ml，约14mmol)与AcOH(99％，2.3ml)。使溶液在冰浴上冷却，并监测内部温度。于15分钟内，在搅拌下，添加已溶于H2O(0.6ml)中的NaNO2(0.23g，3.31mmol)。内部温度不超过2℃。将混合物在冰浴上搅拌20分钟，然后在冰浴上于搅拌下，使SO2气体鼓泡经过混合物达45分钟。添加CuCl(0.37g，3.8mmol)，接着加入溶于H2O(0.6ml)中的CuCl2.2H2O(0.59g，3.46mmol)。将混合物于0℃下搅拌10分钟，接着在室温下搅拌1小时。使混合物在真空中浓缩，溶于EtOAc与H2O中。分离各相，并以EtOAc萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4作为洗脱剂，得标题化合物，为淡褐色结晶性化合物。
实施例191：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰 胺(化合物291)
使化合物496(0.07g，0.15mmol)溶于吡啶(0.4ml)中，并添加乙醇胺(0.011ml，0.18mmol)。使溶液于室温下保持1小时，然后在真空中浓缩。使残余物溶于EtOAc与H2O中，并分离各相。以EtOAc萃取(x2)水相，并将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)3∶7-＞1∶0梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为固体。13C NMR(CD3OD)δ196.5，161.2(dd)，158.0(dd)，151.9，143.3，142.0，139.5，136.5，135.2，133.2，129.9，128.2，127.8，127.8(dd)，125.7(dd)，116.5，113.1，112.7(dd)，105.8(dd)，61.8，46.3，20.3。
实施例192：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯 磺酰胺(化合物292)
该化合物如化合物291的制备中所述进行制备及处理。起始物质为吡啶(0.5ml)中的化合物496(0.081g，0.18mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.028ml，0.21mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1-＞1∶0梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为无定形化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.5，159.5(dd)，155.9(dd)，148.8，142.8，140.5，137.0，135.4，134.0，132.1，128.7，127.9，127.3，125.0(dd)，123.9(dd)，116.0，112.9，111.7(dd)，105.1(dd)，66.8，56.2，53.0，38.9，20.4。
实施例193：
N-烯丙基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合 物293)
该化合物如化合物291的制备中所述进行制备及处理。起始物质为吡啶(0.4ml)中的化合物496(0.071g，0.16mmol)与烯丙基胺(0.014ml，0.19mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4-＞2∶3梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ194.6，159.4(dd)，155.8(dd)，148.7，143.0，140.4，137.4，135.5，133.9，132.8，132.1，128.8，128.0，127.5，124.9(dd)，124.0(dd)，118.0，116.1，112.9，111.7(dd)，105.0(dd)，45.8，20.4。
实施例194：
N-(2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氨基}-乙基)- 乙酰胺(化合物294)
该化合物如化合物291的制备中所述进行制备及处理。起始物质为吡啶(0.4ml)中的化合物496(0.075g，0.17mmol)与N-乙酰基乙二胺(0.019ml，0.2mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用DCM/MeOH 95∶5-＞80∶20梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ194.6，171.5，159.5(dd)，155.9(dd)，149.0，142.7，140.5，137.1，135.6，134.2，132.2，128.6，127.4，127.2，125.2(dd)，123.9(dd)，116.1，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，43.2，39.3，23.1，20.3。
实施例195：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-丙基-苯磺酰胺(化合物 295)
该化合物如化合物291的制备中所述进行制备及处理。起始物质为吡啶(0.4ml)中的化合物496(0.074g，0.16mmol)与正-丙基胺(0.016ml，0.2mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶4-＞3∶2梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ194.7，159.4(dd)，155.8(dd)，148.6，142.8，140.3，137.4，135.5，133.9，132.1，128.8，128.1，127.5，124.9(dd)，124.0(dd)，116.1，112.9，111.7(dd)，105.0(dd)，45.0，22.9，20.4，11.1。
实施例196：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲基-苯磺 酰胺(化合物296)
该化合物如化合物291的制备中所述进行制备及处理。起始物质为吡啶(0.4ml)中的化合物496(0.073g，0.16mmol)与3-氨基-1，2-丙二醇(0.017g，0.19mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1-＞1∶0梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.5(dd)，155.8(dd)，149.0，142.7，140.5，136.9，135.6，134.2，132.2，128.7，127.4，127.2，125.1(bd)，123.9(dd)，116.1，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，70.4，64.0，45.4，20.3。
实施例197：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺 酰胺(化合物297)
该化合物如化合物291的制备中所述进行制备及处理。起始物质为吡啶(0.15ml)中的化合物496(0.03g，0.066mmol)与2-甲氧基-乙胺(0.007ml，0.08mmol)。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)3∶2作为洗脱剂。获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ194.5，159.4(dd)，155.8(dd)，148.6，142.9，140.3，137.3，135.5，134.0，132.1，128.7，128.1，127.5，124.9(dd)，124.0(dd)，116.1，112.9，111.7(dd)，105.0(dd)，70.4，58.8，42.9，20.4。
制备97：
2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(化合物497)
于室温下，将乙酰氯(15ml)添加至MeOH(500ml)中。10分钟后，添加2-甲基-5-硝基-苯甲酸(25.00g，138.00mmol)。将反应溶液加热回流达18小时。然后使溶液在真空中浓缩。使残余物溶于乙醚中，并个别以H2O与NaHCO3饱和水溶液洗涤。使有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩，提供标题化合物，为白色固体。
制备98：
5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物498)
使乙醇(200ml)中的化合物497(26.5g，135.78mmol)在1大气压及室温下，于Pd/C 5％(2.00g)存在下，氢化3小时。于反应后滤出催化剂。使滤液在真空中浓缩，提供标题化合物，为褐色油。
制备99：
5-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物499)
于2N H2SO4(200ml)中，在0℃下逐滴添加H2O(100ml)中的NaNO2(11.50g，167.00mmol)。于相同温度下搅拌20分钟后，将反应混合物加热回流达2小时。然后使溶液冷却至室温，并于相同温度下搅拌过夜。以CHCl3将混合物萃取三次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(CH2Cl2/乙酸乙酯50∶1)，提供标题化合物，为红色固体。
制备100：
5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物500)
将化合物499(4.4g，26.48mmol)、4-甲氧基苄氯(4.4g，28.09mmol)、K2CO3(4.4g，31.83mmol)及NaI(20mg)的混合物加热回流达3小时。于反应后滤出固体。使滤液在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(石油醚/CH2Cl22∶1，然后是CH2Cl2)，获得标题化合物，为黄色固体。
制备101：
[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲醇(化合物501)
于化合物500(6.0g，21.00mmol)在CH2Cl2(100ml)中的-78℃溶液内，添加DIBAL-H(1M，在正-己烷中，55ml，55mmol)。使溶液温热至室温，并搅拌1小时。然后以NH4Cl饱和水溶液使反应溶液淬灭。过滤混合物，并以丙酮洗涤。使合并的液体在真空中浓缩，以除去丙酮与CH2Cl2。将含水混合物以CH2Cl2萃取三次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩，提供标题化合物，为带灰色的固体。
制备102：
5-(4-甲氧基-氧基)-2-甲基-苯甲醛(化合物502)
于化合物501(5.06g，19.59mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液内，在室温下于20分钟内添加Dess-Martin过碘烷(periodinane)(8.36g，19.71mmol)，然后将混合物搅拌1小时。于全部转化后，使反应混合物在真空中与硅胶一起浓缩。使残余物经色谱纯化(CH2Cl2)，提供标题化合物，为黄色固体。
制备103：
(4-溴-2-硝基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲醇(化合物503)
于1，4-二溴-2-硝基-苯(5.89g，21.00mmol)在THF(300ml)中的溶液内，在-110℃下添加PhLi溶液(1.8M，在环己烷/乙醚7∶3中，12.8ml，23.1mmol)。将混合物于相同温度下搅拌1小时。将THF(100ml)中的化合物502(4.45g，17.4mmol)逐滴添加至混合物中。然后使反应混合物温热至-78℃，并于相同温度下搅拌4小时。然后以NH4Cl饱和水溶液使反应混合物淬灭。以乙醚将水相萃取一次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯5∶1)，提供带红色的泡沫。
制备104：
(4-溴-2-硝基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物504)
于化合物503(6.47g，14.12mmol)的溶液中，在室温下一次性添加Dess-Martin过碘烷(8.00g，18.86mmol)。于室温下搅拌3小时后，使反应混合物经色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯10∶1)，提供标题化合物，为褐色油。
实施例198：
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯 基]-甲酮(化合物298)
使化合物504(0.6g，1.35mmol)溶于1，4-二噁烷(15ml)中。添加4-氟-2-甲基苯胺(0.22ml，2.0mmol)、Cs2CO3(0.61g，1.88mmol)、BINAP(0.06g，0.1mmol)及Pd2(dba)3(0.031g，0.03mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下搅拌18小时。添加H2O，并以EtOAc萃取(x2)水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)0∶100-＞30∶70梯度液。获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.32(d，1H)，7.30-7.14(m，4H)，7.11(d，1H)，7.06-6.91(m，3H)，6.88(m，2H)，6.84-6.77(m，2H)，5.87(bs，1H)，4.88(s，2H)，3.80(s，3H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)。
制备105：
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-(5-羟基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物 505)
使化合物298(0.57g，1.14mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中，并添加CF3COOH(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后使溶剂浓缩。使固体自CH2Cl2重结晶。获得标题化合物，为固体。
实施例199：
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]- 甲酮(化合物299)
使化合物505(0.05g，0.13mmol)与3-氯-丙醇(0.022ml，0.26mmol)溶于CH3CN(3ml)中。添加K2CO3(0.1g，0.72mmol)与NaI(0.005g，0.03mmol)，并将此悬液于微波炉中在100℃下加热20分钟。过滤此悬液，并使滤液在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/CH2Cl2 1∶9作为洗脱剂。获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.36(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.1 7(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06-6.89(m，3H)，6.83(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.88(bs，1H)，4.04(t，2H)，3.82(t，2H)，2.47(s，3H)，2.25(s，3H)，1.99(m，2H)。
实施例200：
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]- 甲酮(化合物300)
使化合物299(0.026g，0.059mmol)溶于MeOH(2ml)中。添加催化量的披钯炭，并将混合物于氢气氛下搅拌1小时。过滤此悬液，并使滤液在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶1-＞3∶1作为洗脱剂。获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.18(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.03(d，1H)，7.00-6.80(m，3H)，6.76(d，1H)，6.45(bs，2H)，5.89(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.59(s，1H)，4.08(t，2H)，3.83(t，2H)，2.22(s，3H)，2.1 8(s，3H)，2.01(m，2H)。
制备106：
甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(化合物506)
使2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧戊环(3.96g，30mmol)与三乙胺(5ml)溶于CH2Cl2(50ml)中。添加对-甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)。将溶液搅拌3小时，然后添加4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.04mmol)。将溶液搅拌0.5小时，接着使溶液在真空中浓缩。使残余物溶于CH2Cl2中，并将有机相以H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，得标题化合物。
实施例201：
[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基氨基)-2-硝基-苯基]-甲酮(化合物301)
使化合物505(0.05g，0.13mmol)与化合物506(0.056g，0.2mmol)溶于CH3CN(3ml)中。添加K2CO3(0.1g，0.72mmol)与NaI(0.005g，0.03mmol)，并将此悬液于微波炉中在100℃下加热20分钟，且于室温下搅拌16小时。过滤此悬液并使滤液在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)0∶1-＞1∶4梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.10(d，1H)，7.05-6.87(m，3H)，6.85-6.77(m，2H)，5.99(bs，1H)，4.42(m，1H)，4.17-4.06(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.90-3.78(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25(s，3H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例202：
[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯 基]-甲酮(化合物302)
使化合物301(0.025g，0.05mmol)溶于THF(2ml)中，并添加1MHCl(0.2ml)。使溶液于室温下保持3小时，然后使溶液在真空中浓缩。获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.36(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06-6.88(m，3H)，6.87-6.77(m，2H)，5.89(bs，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例203：
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯 基]-甲酮(303)
使化合物302(0.025g，0.055mmol)溶于MeOH(2ml)中。添加催化量的披钯炭，并将混合物于氢气氛下搅拌1小时。过滤此悬液，并使滤液在真空中浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化。获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.19(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.05-6.82(m，4H)，6.76(d，1H)，6.46(bs，2H)，5.89(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.56(bs，1H)，4.15-3.93(m，3H)，3.80(dd，1H)，3.71(dd，1H)，2.65(bs，1H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，2.10(bs，1H)。
实施例204：
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-甲酮(304)
使化合物505(0.083g，0.22mmol)与N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.082g，0.44mmol)悬浮于CH3CN(5ml)中。添加K2CO3(0.17g，1.2mmol)与NaI(0.008g，0.05mmol)，并将此悬液于微波炉中在130℃下加热40分钟。过滤此悬液，并使滤液在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)2∶3-＞1∶0梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.10(d，1H)，7.05-6.88(m，3H)，6.85-6.78(m，2H)，6.16(s，1H)，4.02(t，2H)，3.72(m，4H)，2.75(t，2H)，2.54(m，4H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例205：
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-甲酮(化合物305)
使化合物304(0.041g，0.083mmol)溶于MeOH(2ml)中。添加催化量的披钯炭，并将混合物于氢气氛下搅拌1小时。过滤此悬液，并使滤液在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)3∶1-＞6∶1作为洗脱剂。获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.19(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.03(d，1H)，7.00-6.80(m，3H)，6.76(d，1H)，6.46(bs，2H)，5.89(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.60(s，1H)，4.07(t，2H)，3.71(m，4H)，2.77(t，2H)，2.55(m，4H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例206：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲 酮(化合物306)
于氩气氛下，在小玻瓶中，使2，4-二氟-苯胺(26μl，0.25mmol)溶于无水1，4-二噁烷(3ml)中。添加化合物504(1 14mg，0.25mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(7.0mg，0.012mmol)、Pd2(dba)3(7.0mg，0.008mmol)及Cs2CO3(114mg，0.35mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下搅拌16小时。使反应混合物经过硅藻土过滤，然后通过连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至1∶3)作为洗脱剂，得标题化合物，为咖哩状(curry)黄色固体。13C NMR(CDCl3)δ194.5，159.6(dd)，159.5，156.1，155.9(dd)，149.6，147.1，137.2，132.8，131.8，131.7，129.2，128.5，126.8，124.8(dd)，123.8(dd)，117.9，117.1，114.1，111.8(dd)，109.5，105.2(dd)，70.1，55.3，19.9。
制备107：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-(5-羟基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物 507)
使化合物306(90mg，0.178mmol)溶于无水DCM(5ml)中。添加TFA(5ml)，并将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，获得粗产物，为米色/灰白色固体。
实施例207：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物307)
于反应小玻瓶中，使化合物507(66mg，0.17mmol)溶于乙腈(3ml)中。添加3-氯-丙-1-醇(22μl，0.26mmol)、K2CO3(36mg，0.26mmol)及NaI(催化量)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中，在170℃下搅拌15分钟。使反应混合物冷却至室温，然后倒入EtOAc/水混合物中。分离各层，并使有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，获得粗产物。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至1∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ194.4，159.7(dd)，156.2，155.9(dd)，149.9，147.4，137.4，132.8，131.9，131.6，126.5，125.0(dd)，123.8(dd)，117.8，117.5，116.4，111.9(dd)，109.4，105.2(dd)，65.8，60.2，31.9，19.8。
实施例208：
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物308)
使化合物307(46mg，0.1mmol)溶于EtOH(5ml)中，以氩冲洗，并添加Pd/C(催化量)。将烧瓶以H2吹扫2分钟，并于H2-气氛及室温下搅拌1小时。使反应混合物经过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。经连续梯度快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(v∶v＝100∶0至95∶5)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(DMSO-d6)δ196.3，158.9(dd)，156.2，155.6(dd)，154.2，150.8，142.2，135.6，131.1，127.0(dd)，125.2，124.8(dd)，114.5，112.2，111.6(dd)，109.7，104.8(dd)，104.0，96.9，64.6，57.2，32.1，17.9。
实施例209：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-甲酮(化合物309)
于反应小玻瓶中，使化合物507(50mg，0.13mmol)溶于乙腈(3ml)中。添加4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(48mg，0.26mmol)、K2CO3(72mg，0.52mmol)及NaI(催化量)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在170℃下搅拌10分钟，接着在油浴中回流40小时。将反应混合物添加EtOAc(30ml)，并以H2O(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝2∶1至100∶0)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ194.3，159.7(dd)，156.1，155.9(dd)，149.9，147.3，137.4，132.8，131.9，131.8，126.7，124.9(dd)，123.8(dd)，117.9，117.6，116.6，111.9(dd)，109.4，105.2(dd)，66.8，65.7，57.5，54.0，19.8。
实施例210：
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-甲酮(化合物310)
反应如化合物308的制备中所述、使用化合物309(18mg，0.036mmol)作为硝基-化合物来进行。于H2-气氛下搅拌16小时。经快速色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ198.4，156.4，153.5，149.7，141.9，137.1，131.4，126.9，124.8(dd)，115.5，112.8，112.2，111.3(dd)，105.1，104.8，104.7(dd)，98.9，66.9，66.1，57.7，54.1，18.4。
实施例211：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲 氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物311)
于反应小玻瓶中，使化合物507(50mg，0.13mmol)溶于乙腈(3ml)中。添加化合物506(75mg，0.26mmol)、K2CO3(36mg，0.26mmol)及NaI(催化量)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在170℃下搅拌10分钟，接着在油浴中回流40小时。于反应混合物中添加EtOAc(30ml)，并以H2O(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至1∶3)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ194.3，159.7(dd)，156.0，155.9(dd)，149.9，147.3，137.5，132.8，132.0，131.8，126.6，124.9(dd)，123.8(dd)，117.9，117.3，116.6，111.9(dd)，109.9，109.5，105.2(dd)，73.9，69.2，66.7，26.8，25.3，19.8。
实施例212：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]- 甲酮(化合物312)
使化合物311(48mg，0.01mmol)溶于TFA∶H2O(3∶1，8ml)中，并于室温下搅拌2小时。使反应混合物在真空中浓缩，并经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(DMSO-d6)δ193.5，156.3，150.1，148.8，137.5，132.5，132.3，129.3，126.6(dd)，123.9(dd)，122.9，117.3，116.1，115.6，112.1(dd)，108.6，105.1(dd)，69.8，62.5，19.0。
实施例213
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]- 甲酮(化合物313)
反应如化合物308的制备中所述、使用化合物312(48mg，0.096mmol)作为硝基-化合物来进行。于H2-气氛下搅拌16小时。经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(1∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物，为无色油。1HNMR(DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.42-7.29(m，2H)，7.15(d，1H)，7.09(m，1H)，6.89(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.66(d，1H)，6.02-5.92(m，2H)，3.97(dd，1H)，3.87-3.30(m，4H)，2.05(s，3H)。
制备108：
2-氟-5-羟基-苯甲醛(化合物508)
使2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(4g，26mmol)溶于无水DCM(25ml)中，在氩气氛下冷却至0℃，并慢慢添加三溴化硼(26ml，1.0M，在DCM中，26mmol)。于添加完成后，使反应混合物温热至室温，并在氩气氛下搅拌16小时。以水(10ml)小心地使反应淬灭，添加饱和NaHCO3(30ml)，然后振荡，并分离各层。将水相再以两份DCM萃取。将有机相合并，以2NNaOH(2×100ml)萃取。以HCl(浓)使合并的NaOH相酸化，并以DCM(4×150ml)萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。经色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶5)作为洗脱剂，获得标题化合物，为白色固体。
制备109：
5-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-氟-苯甲醛(化合物509)
于氩气氛下，使化合物508(1.5g，10.7mmol)溶于无水DMF(40ml)中。添加叔-丁基-氯-二甲基-硅烷(2.43g，16.1mmol)与咪唑(1.1g，16.1mmol)。于室温下搅拌2小时，添加EtOAc(250ml)，然后以水(2×100ml)、4％MgSO4(2×75ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物，为黄色油。经色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(1∶20)作为洗脱剂，获得标题化合物，为无色透明油。
制备110：
(4-溴-2-氯苯基)-[5-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-氟苯基]-甲醇(化合物 510)
于干燥烧瓶中，添加4-溴-2-氯-1-碘-苯(10.9g，34.5mmol)，并使烧瓶蒸发，然后充填氩，且将此步骤重复两次。添加无水THF(100ml)，并使溶液冷却至-50℃；接着于15分钟内慢慢添加异丙基氯化镁(17.3ml，2.0M，在乙醚中，34.5mmol)，保持温度低于-40℃。于添加完成后，将反应混合物于-40℃下搅拌45分钟。使温度升高至-25℃达5分钟，然后降低至-40℃，接着慢慢添加化合物509在无水THF中的溶液(15ml)。于添加完成后，将反应混合物于-40℃下搅拌10分钟，然后使其历经2.5小时温热至5℃。将反应混合物慢慢倒入冰冷2N H2SO4(200ml)中，并以EtOAc萃取。将水相再以四份EtOAc萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物，为褐色油。不经进一步纯化即使用之。
制备111：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物511)
于氩气氛下，使化合物510(15.9g，35.6mmol)溶于无水DCM(80ml)与无水乙腈(10ml)中。使混合物冷却至0℃，并添加4-甲基-吗啉4-氧化物(6.27g，53.5mmol)、经研磨的分子筛(4
Figure G04821378420060213D001941
17.8g)。分5份(5×50mg)添加四-N-丙基过钌酸(VII)铵(250mg，0.71mmol)，并将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，蒸发至1/3体积，且经过硅胶过滤。将硅胶以EtOAc(300ml)洗涤。使有机相在真空中浓缩，获得粗产物。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶80至1∶10)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色固体。
制备112：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物512)
于氩气氛下，在反应小玻瓶中，使化合物511(200mg，0,6mmol)溶于无水1，4-二噁烷(5ml)中。添加2，4-二氟-苯胺(78mg，62μl，0.6mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(17mg，0.028mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.018mmol)及Cs2CO3(277mg，0.85mmol)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在130℃下搅拌40分钟。使反应混合物冷却至室温，经过硅藻土过滤，然后经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶7至1∶3)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。
实施例214：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化 合物314)
于反应小玻瓶中，使化合物512(38mg，0.1mmol)溶于乙腈(2ml)中。添加3-氯-丙-1-醇(11μl，0.12mmol)、K2CO3(17mg，0.12mmol)及NaI(催化量)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在130℃下搅拌20分钟。使反应混合物冷却至室温，然后倒入EtOAc/水混合物中。以HCl(4N)使水相酸化，并分离各层。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，获得粗产物。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶3至1∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(CDCl3)δ190.8，159.1(dd)，155.6(dd)，155.3(d)，155.0(d)，148.0，134.7，133.0，129.4，127.9(d)，124.4(m)，120.4(d)，117.1(d)，116.0，115.1(d)，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，66.3，60.0，32.0。
实施例215：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧 基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物315)
于反应小玻瓶中，使化合物512(54mg，0.14mmol)溶于乙腈(4ml)中。添加化合物506(61mg，0.21mmol)与K2CO3(30mg，0.21mmol)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在110℃下搅拌50分钟，接着在油浴中回流24小时。使反应混合物在真空中浓缩，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶7至1∶3)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ190.6，159.1(dd)，154.7，154.5(d)，154.4(dd)，147.8，134.7，132.9，129.6，127.9(d)，124.4(dd)，124.2(dd)，120.6(d)，117.1(d)，116.0，115.1(d)，112.9，111.6(dd)，109.9，104.9(dd)，73.9，69.6，66.6，26.8，25.4。
实施例216：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮 (化合物316)
使化合物315溶于TFA∶水(3∶1，8ml)中，并于室温下搅拌1小时。使反应混合物在真空中浓缩，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶2至100∶0)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色泡沫。13CNMR(DMSO-d6)δ189.3，158.8(dd)，155.7(dd)，154.9(d)，153.8(d)，149.5，133.5，133.4，127.8(d)，126.5(dd)，126.3，124.1(dd)，119.7(d)，117.1(d)，114.9(d)，114.7，112.0(dd)，111.7，105.0(dd)，70.4，69.8，62.5。
制备113：
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮 (化合物513)
于氩气氛下，在反应小玻瓶中，使4-氯-2-甲基-苯胺(73μl，0.60mmol)溶于5ml无水1，4-二噁烷中。添加化合物511(200mg，0.60mmol)，并溶于溶剂中。添加外消旋-BINAP(18mg，0.028mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.018mmol)及Cs2CO3(277mg，0.84mmol)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在130℃下搅拌10分钟。使反应混合物经过硅藻土过滤，然后经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至1∶4)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(CDCl3)δ
实施例217：
2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-氟-苯氧基}-N-甲基-乙酰 胺(化合物317)
于反应小玻瓶中，使化合物513(36mg，0.09mmol)溶于乙腈(2ml)中。添加2-氯-N-甲基-乙酰胺(30mg，0.28mmol)、K2CO3(38mg，0.28mmol)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在130℃下搅拌45分钟。将反应混合物倒入EtOAc∶H2O(1∶1，10ml)混合物中。分离各层，并以EtOAc(3×5ml)萃取水相。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶3至100∶0)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ190.1，168.2，155.7(d)，153.2(d)，149.2，136.6，135.0，134.5，133.4，131.2，130.5，128.7(d)，128.1，127.1，125.3，119.6(d)，117.4(d)，116.1(d)，115.6，112.4，68.0，25.8，17.9。
实施例218：
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮 (化合物318)
反应如化合物317的制备中所述、使用化合物513(31mg，0.079mmol)作为酚、以3-氯-丙-1-醇(20μl，0.24mmol)作为烷基-氯来进行。于微波炉中在130℃下搅拌15分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝15∶85至60∶40)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13CNMR(CDCl3)δ190.7，155.2(d)，154.9(d)，148.8，136.7，134.9，134.3，133.2，131.1，130.4，128.7，128.1(d)，127.1，125.1，120.2(d)，117.0(d)，115.7，115.0(d)，112.5，66.3，60.2，32.0，17.9。
实施例219：
2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-氟-苯氧基}-N，N-二甲基- 乙酰胺(化合物319)
反应如化合物317的制备中所述、使用化合物513(36mg，0.092mmol)作为酚、以2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺作为烷基-氯(29μl，0.28mmol)来进行。于微波炉中在130℃下搅拌15分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶1至100∶0)作为洗脱剂，获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ190.3，167.2，155.6(d)，154.2(d)，148.9，136.7，134.9，134.3，133.3，131.1，130.4，128.4，128.1(d)，127.1，125.1，120.4(d)，117.2(d)，115.7，112.4，67.7，36.5，35.7，17.9。
实施例220：
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲 氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物320)
反应如化合物311的制备中所述、使用化合物513(34mg，0.087mmol)作为酚来进行。于微波炉中在130℃下搅拌45分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至1∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13C NMR(CDCl3)δ190.5，155.4(d)，154.7(d)，148.8，136.7，134.9，134.3，133.2，131.2，130.4，128.6，128.1(d)，127.1，125.1，120.4(d)，117.1(d)，115.7，115.1(d)，112.5，109.9，73.9，69.6，66.6，26.8，25.3，17.9。
实施例221：
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲 酮(化合物321)
使化合物320(31mg，0.07mmol)溶于TFA∶H2O(3∶1，10ml)中，并于室温下搅拌1小时。使反应混合物在真空中浓缩，并经快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(v∶v＝99.5∶0.5至98.5∶1.5)作为洗脱剂，获得标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)δ190.5，155.4(d)，154.6(d)，148.9，136.7，134.9，134.3，133.3，131.2，130.4，128.5，128.2(d)，127.1，125.1，120.2(d)，117.1(d)，115.7，115.2(d)，112.5，70.3，69.9，63.5，17.9。
制备114：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物514)
反应如化合物513的制备中所述、使用化合物511(49mg，0.15mmol)作为溴化合物、以4-氟-2-甲基-苯胺(17μl，0.15mmol)作为胺来进行。于微波炉中在110℃下搅拌40分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶5至1∶2)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色固体。
实施例222：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮 (化合物322)
反应如化合物317的制备中所述、使用化合物514(31mg，0.083mmol)作为酚、以3-氯-丙-1-醇(21μl，0.25mmol)作为烷基氯来进行。于微波炉中在130℃下搅拌75分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶4至4∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ190.6，160.6(d)，155.1(d)，154.9(d)，149.9，136.4(d)，135.1，133.8(d)，133.4，128.2(d)，127.9，127.2(d)，120.1(d)，117.8(d)，117.0(d)，115.1(d)，114.9，113.8(d)，11 1.7，66.3，60.2，32.0，18.1。
制备115：
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物515)
反应如化合物513的制备中所述、使用化合物511(99mg，0.3mmol)作为溴化合物、以4-氟苯基胺(29μl，0.3mmol)作为胺来进行。于微波炉中在130℃下搅拌30分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶5至1∶2)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色固体。
实施例223：
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化合物 323)
反应如化合物317的制备中所述、使用化合物515作为酚、以3-氯-丙-1-醇(24μl，0.29mmol)作为烷基-氯来进行。于微波炉中在130℃下搅拌60分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶4至4∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ190.7，159.6(d)，155.2(d)，155.0(d)，148.9，136.0(d)，134.9，133.3，128.5，128.1(d)，124.1(d)，120.2(d)，117.0(d)，116.4(d)，115.5，115.1(d)，112.3，66.3，60.0，32.0。
实施例224：
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2- 氟苯基]-甲酮(化合物324)
反应如化合物311的制备中所述、使用化合物515(35mg，0.097mmol)作为酚来进行。于微波炉中在130℃下搅拌75分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至2∶3)作为洗脱剂，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ190.5，159.7(d)，155.4(d)，154.7(d)，148.8，135.9(d)，134.9，133.2，128.8，128.1(d)，124.2(d)，120.4(d)，117.1(d)，116.5(d)，115.5，115.1(d)，112.4，109.9，74.0，69.6，66.7，26.8，25.4。
制备116：
[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯基]-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物516)
反应如化合物513的制备中所述、使用化合物511(95mg，0.29mmol)作为溴化合物、以2-氯-4-氟苯基胺(35μl，0.29mmol)作为胺来进行。于微波炉中在130℃下搅拌10分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶5至1∶2)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色固体。
实施例225：
[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮(化 合物325)
反应如化合物317的制备中所述、使用化合物516(27mg，0.068mmol)作为酚、以3-氯-丙-1-醇(17μl，0.2mmol)作为烷基-氯来进行。于微波炉中在130℃下搅拌60分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶4至4∶1)作为洗脱剂，获得标题化合物，为黄色油。13CNMR(CDCl3)δ190.7，158.5(d)，155.2(d)，155.0(d)，147.1，134.6，133.7(d)，132.8，130.3，127.7(d)，126.7(d)，122.5(d)，120.6(d)，117.5(d)，117.1(d)，116.9，115.0，114.9(d)，113.7，66.4，60.2，32.0。
制备117：
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-(2-氟-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物517)
反应如化合物513的制备中所述、使用化合物511(200mg，0.6mmol)作为溴化合物、以2-硝基-苯胺(84mg，0.6mmol)作为胺来进行。于微波炉中在130℃下搅拌10分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至1∶4)作为洗脱剂，获得标题化合物，为橙色固体。
制备118/实施例290：
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮 (化合物518)
于反应小玻瓶中，使化合物517(30mg，0.08mmol)溶于乙腈(2ml)中。添加4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(44mg，0.24mmol)与K2CO3(33mg，0.24mmol)。将反应小玻瓶以氩冲洗，密闭，然后于微波炉中在130℃下搅拌总计105分钟。将反应混合物倒入EtOAc∶H2O(1∶1，10ml)混合物中。分离各层，并以EtOAc(2×10ml)萃取水相。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至3∶2)作为洗脱剂，获得标题化合物，为淡黄色油。
制备119/实施例291：
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧 基)-2-氟苯基]-甲酮(化合物519)
反应如化合物311的制备中所述、使用化合物517(36mg，0.093mmol)作为酚来进行。于微波炉中在130℃下搅拌15分钟。经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝1∶9至2∶3)作为洗脱剂，获得标题化合物，为淡黄色油。
制备120/实施例292：
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化 合物520)
使化合物519(46mg，0.092mmol)溶于TFA∶H2O(3∶1，10ml)中，并于室温下搅拌1小时。使反应混合物在真空中浓缩，并经快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(v∶v＝4∶1至1∶4)作为洗脱剂，获得标题化合物。
实施例226：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮(化 合物326)
使化合物520(37mg，0.08mmol)溶于MeOH(2ml)，添加NH4Cl(29mg，0.55mmol)及Zn粉(72mg，1.10mmol)。回流0.5小时，使其冷却至室温，并过滤。经快速色谱纯化，使用DCM∶MeOH(v∶v＝95∶5)作为洗脱剂，获得标题化合物。13C NMR(CD3OD)δ 192.4，156.5(d)，156.2(d)，153.1，144.8，136.3，135.1，129.9(d)，128.4，128.1，127.1，126.8，120.8(d)，119.6，118.0(d)，117.7，116.5(d)，115.8，112.5，71.7，71.2，64.0。
实施例227：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮 (化合物327)
反应如化合物326的制备中所述、使用化合物518(37mg，0.074mmol)作为硝基化合物来进行。经快速色谱纯化，使用DCM∶MeOH(v∶v＝95∶5)作为洗脱剂，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ190.6，155.2(d)，154.6，149.8，142.9，135.0，133.4，128.3(d)，128.0，127.7，127.0，125.2，120.2(d)，119.2，117.0(d)，116.4，115.2(d)，115.1，111.9，66.5，66.1，57.4，53.9。
制备121：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-甲醇(化合物521)
于4-溴-2-氯-1-碘-苯(10.0g，31.5mmol)在THF(120ml)中的溶液内，于-65℃下添加异丙基氯化镁在THF中的2M溶液(17.3ml，34.60mmol)。将反应混合物于-40℃下搅拌20分钟。于添加2-氯-5-甲氧基-苯甲醛(5.5g，32.20mmol)后，使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后以NH4Cl饱和水溶液使溶液淬灭。以乙醚将水相萃取两次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使粗制物质经色谱纯化(石油醚/CH2Cl2 1∶1)，提供标题化合物，为带黄色的油。
制备122：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-甲酮(化合物522)
于化合物521(5.18g，14.3mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液内，在室温下分次添加Dess-Martin过碘烷(6.11g，14.40mmol)。于室温下搅拌1小时后，使反应混合物与硅胶在真空中一起浓缩。使残余物经色谱纯化(石油醚/CH2Cl2 1∶1)，得标题化合物，为无色油。
制备123：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-氯-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物523)
于化合物522(4.63g，12.86mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液内，在-40℃下逐滴添加BBr3在CH2Cl2中的1M溶液。使反应溶液温热至室温，并搅拌过夜。于反应后，将溶液倒入盐水中。将水相以CH2Cl2萃取两次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得固体，将其以石油醚/CH2Cl2 1∶1洗涤，获得标题化合物，为带灰色的固体。
制备124：
[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-氯-5-羟基-苯基)-甲酮(化合物524)
将化合物523(1.00g，3.00mmol)、2，6-二氟苯胺(0.47g，3.60mmol)、外消旋-BINAP(74mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3及Cs2CO3(1.95g，6.00mmol)在1，4-二噁烷(30ml)中的混合物在120℃下搅拌2天。过滤混合物，并以1，4-二噁烷洗涤。使滤液在真空中与硅胶一起浓缩，并经色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯3∶1)，提供标题化合物，为固体。
实施例228：
[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲 酮(化合物328)
将在密封玻璃杯中的化合物524(42mg，0.11mmol)、4-(2-氯-乙基)-吗啉(50mg，0.27mmol)及K2CO3(1 00mg，0.72mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物于90℃下搅拌18小时。然后过滤混合物。使滤液在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(乙酸乙酯)，提供标题化合物，为褐色油。13C NMR(CDCl3)δ192.5，157.5(dd)，157.2，148.2，140.2，135.6，134.0，131.0，127.8，126.1(t)，123.5，118.2，116.7(t)，116.4，115.4，112.7，112.2(m)，66.6，66.1，57.4，54.0。
实施例229：
(±)-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氯-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]- 甲酮(化合物329)
将化合物524(42mg，0.11mmol)、(±)-甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(50mg，0.17mmol)及K2CO3(100mg，0.72mmol)的混合物如关于化合物328所述进行处理。色谱(石油醚/乙酸乙酯3∶1)提供丙酮化物。使丙酮化物在室温下溶于TFA/H2O 3∶1(1ml)中，并将所得溶液于相同温度下搅拌0.5小时。然后使混合物在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(乙酸乙酯)，获得标题化合物，为无色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ192.6，157.5(dd)，157.1，148.4，140.3，135.6，134.1，131.1，127.5，126.1(t)，123.7，118.0，116.7(t)，116.4，115.4，112.7，112.2(m)，70.2，69.6，63.4。
实施例230：
[5-(3-溴-丙氧基)-2-氯苯基]-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物 330)
将化合物524(0.20g，0.51mmol)、1，3-二溴丙烷(0.62g，3.06mmol)及K2CO3(0.21g，1.53mmol)的混合物如关于化合物328所述进行处理。色谱(石油醚/乙酸乙酯4∶1)提供标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ192.6，157.5(dd)，157.3，148.2，140.2，135.6，134.1，131.0，127.8，126.0(t)，123.4，118.0，116.7(t)，116.4，115.3，112.7，112.2(m)，65.8，32.2，29.7。
制备125：
3-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(化合物525)
于3-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯(13.50g，48.92mmol)在THF(260ml)中的溶液内，于-50℃下添加异丙基氯化镁在THF中的2M溶液(24.5ml，49.00mmol)。将反应混合物于相同温度下搅拌30分钟后，添加化合物440(13.39g，40.70mmol)。使溶液温热至室温，并于相同温度下搅拌2小时。以NH4Cl饱和水溶液使反应淬灭。以乙醚将水相萃取两次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使粗制物质溶于乙醇，并加热回流。使所得溶液冷却至室温。过滤结晶，并干燥。
制备126：
(4-溴-2-氯苯基)-(5-羟甲基-2-甲基-苯基)-甲醇(化合物526)
将化合物525(4.01g，10.90mmol)与LiAlH4(0.83g，21.82mmol)在THF(100ml)中的混合物加热回流达1.5小时。于冷却至室温后，将反应混合物倒入H2O中，并添加H2SO4水溶液(2M，50ml)。然后将此混合物以乙醚萃取两次。使合并的有机相以Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得标题化合物。
制备127：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-甲基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-苯基)-甲醇(化合物 527)
于化合物526(3.68g，10.80mmol)与咪唑(1.47g，21.60mmol)在DMF(40ml)中的溶液内，在室温下添加TIPSCl(2.30ml，10.80mmol)。将反应溶液于相同温度下搅拌3小时，然后倒入H2O中。将含水混合物以乙醚萃取三次。将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶10)，提供标题化合物。
制备128：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-甲基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-苯基)-甲酮(化合物 528)
将化合物527(4.12g，8.27mmol)如关于化合物522所述进行处理。快速色谱(石油醚/乙酸乙酯3∶97)提供标题化合物。
制备129：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基- 苯基)-甲酮(化合物529)
将化合物528(505mg，1.02mmol)、2，4-二氟苯胺(0.14ml，1.32mmol)、Cs2CO3(995mg，3.65mmol)、BINAP(26mg，0.04 1mg)及Pd(OAc)2(9mg，0.041mmol)在1，4-二噁烷(15ml)中的混合物在密封瓶中于100℃下搅拌18小时。过滤混合物。使滤液在真空中与硅胶一起浓缩。使残余物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚：从0/100逐渐至40/60)，提供标题化合物。
实施例231：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-羟甲基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物 331)
于化合物529(1.85g，3.40mmol)在THF(40ml)中的溶液内，于室温下添加TBAF在THF中的1M溶液(4.1ml，4.10mmol)。将反应溶液于室温下搅拌30分钟，然后倒入H2O中，并以乙醚萃取。使合并的有机相以Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚：从20/80逐渐至50/50)，获得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ195.4，158.7(dd)，155.7(dd)，149.0，139.9，138.8，134.8，133.3，130.8，128.7，127.1，126.7，126.3(dd)，124.3(dd)，114.8，111.9(dd)，111.7，105.0(dd)，62.1，19.4。
实施例232：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-氯甲基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物 332)
于化合物331(0.79g，2.09mmol)、Et3N(0.58ml，4.18mmol)及DMAP(10mg)在CH2Cl2(50ml)中的溶液内，在室温下添加对-甲苯磺酰氯(0.60g，3.14mmol)。将反应混合物于相同温度下搅拌18小时，然后倒入H2O中。将水相以CH2Cl2萃取三次。使合并的有机相以Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯：从90/10逐渐至75/25)，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.7，159.2(dd)，155.5(dd)，147.8，139.4，138.3，135.2，134.8，133.5，131.8，131.0，129.6，129.4，124.4(dd)，124.3(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，45.6，20.2。
实施例233：
(5-叠氮基甲基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合 物333)
将化合物332(56mg，0.14mmol)与NaN3(18mg，0.28mmol)在DMF(4ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入H2O中，并以CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，提供标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.9，159.2(dd)，155.6(dd)，147.9，139.6，138.1，135.2，133.6，132.6，131.9，130.6，129.3，124.4(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，54.1，20.2。
实施例234：
(5-氨基甲基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物 334)
于化合物333(46mg，0.11mmol)的溶液中，在室温下添加三苯膦(67mg，0.26mmol)。将溶液于相同温度下搅拌18小时。添加H2O(0.5ml)。然后将混合物加热回流达4小时，并在真空中与硅胶一起浓缩。使残余物经色谱纯化(MeOH/乙酸乙酯：从13/87逐渐至30/70)，提供标题化合物。13CNMR(CDCl3)δ196.4，159.1(dd)，155.5(dd)，147.8，139.6，139.3，136.5，135.1，133.5，131.6，129.8，129.5，128.3，124.5(dd)，124.3(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，45.6，20.1。
制备130：
(4-溴-2-氯苯基)-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-甲醇(化合物530)
将化合物441(1.05g，2.70mmol)如关于化合物526所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从25/75逐渐至45/55)提供标题化合物。
制备131：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-甲氧基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-苯基)-甲醇(化合 物531)
将化合物530(766mg，2.14mmol)如关于化合物527所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从4/96逐渐至30/70)提供标题化合物。
制备132：
(4-溴-2-氯苯基)-(2-甲氧基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-苯基)-甲酮(化合 物532)
将化合物531(710mg，1.38mmol)如关于化合物504所述进行处理。快速色谱(石油醚/乙酸乙酯3∶97)提供标题化合物。
制备133：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲氧基-5-三异丙基-甲硅烷基氧基甲 基-苯基)-甲酮(533)
将化合物532(449mg，0.87mmol)与2，4-二氟苯胺(0.12ml，1.14mmol)如关于化合物529所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从10/90逐渐至25/75)提供标题化合物。
实施例235：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-甲酮(化合物 335)
将化合物533(163mg，0.29mmol)如关于化合物331所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从50/50逐渐至75/25)获得标题化合物。13CNMR(CD3OD)δ196.0，161.0(dd)，158.9，157.8(dd)，150.8，135.8，135.1，134.7，133.0，130.7，130.1，129.7，127.3(dd)，126.2(dd)，116.4，112.9，112.9，1 12.6(dd)，105.7(dd)，64.5，56.4。
实施例236：
乙酸3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苄基酯(化合物 336)
于化合物335(45mg，0.11mmol)、Et3N(46μl，0.34mmol)及DMAP(3mg)在CH2Cl2(5ml)中的溶液内，在室温下添加Ac2O(13μl，0.13mmol)。将溶液于室温下搅拌0.5小时。然后将反应溶液以H2O与NaHCO3饱和水溶液洗涤，以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶4)，获得标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ193.1，170.9，158.9(dd)，158.2，155.3(dd)，147.2，134.7，133.2，133.2，130.8，130.4，129.5，128.3，124.7(dd)，123.8(dd)，116.1，112.9，111.7，111.5(dd)，104.9(dd)，65.6，56.0，21.0。
实施例237：
N-叔-丁氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 (化合物337)
于化合物437(51mg，0.12mmol)、O-叔-丁基羟胺(31mg，0.24mmol)、N-甲基吗啉(26mg，0.24mmol)及1-羟基苯并三唑(16mg，0.12mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物内，在室温下添加EDCl(30mg，0.16mmol)。将反应混合物于相同温度下搅拌6小时，然后以H2O淬灭。将水相以CH2Cl2萃取五次。使合并的有机相以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚2∶1)，提供标题化合物。13CNMR(DMSO-d6)δ191.6，164.8，159.4，158.7(dd)，155.7(dd)，149.2，133.8，133.6，131.7，129.1，128.4，126.5，126.4(dd)，124.7，124.2(dd)，114.8，111.9(dd)，111.8，111.7，105.0(dd)，80.8，56.0，26.4。
实施例238：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物338)
将化合物424(50mg，0.12mmol)与N-甲基羟胺盐酸盐(21mg，0.25mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从67/33逐渐至100/0)提供标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ 194.5，158.8(dd)，155.8(dd)，149.5，140.1，139.5，133.8，133.7，131.2，129.4，128.8，126.9，126.5(dd)，126.2，124.1(dd)，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，63.2，19.6。
实施例239：
N-丁氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物339)
将化合物424(100mg，0.25mmol)与O-丁基-羟胺(63mg，0.50mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从20/80逐渐至60/40)提供标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.4，165.9，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，142.0，139.8，135.4，133.8，131.7，129.5，129.1，128.6，127.7，124.6(dd)，124.1(dd)，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，76.9，30.1，20.4，19.1，13.8。
实施例240：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基甲氧基-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物340)
将化合物424(50mg，0.12mmol)与O-环己基-羟胺(42mg，0.25mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从67/33逐渐至100/0)提供标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.68(bs，1H)，7.72(bd，1H)，7.66(bs，1H)，7.43-7.28(m，3H)，7.00-6.82(m，3H)，6.75(dd，1H)，5.94(bs，1H)，3.80(d，2H)，2.44(s，3H)，1.89-1.56(m，6H)，1.35-1.09(m，3H)，1.07-0.84(m，2H)。
实施例241：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-甲基-噻 唑-4-基甲氧 基)-苯甲酰胺(化合物341)
将化合物424(50mg，0.12mmol)与O-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-羟胺(36mg，0.25mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从67/33逐渐至100/0)提供标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ10.0-9.0(bs，1H)，7.76(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.30(m，3H)，7.15(s，1H)，7.00-6.84(m，3H)，6.75(dd，1H)，5.98(bs，1H)，5.04(s，2H)，2.64(s，3H)，2.45(s，3H)。
实施例242：
N-苄氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合 物342)
将化合物424(100mg，0.25mmol)与O-苄基-羟胺(80mg，0.50mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从80/20逐渐至60/40)提供标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.3，165.8，159.3(dd)，155.7(dd)，148.2，142.2，139.8，135.4，135.1，133.8，131.7，129.4，129.1，128.9，128.7，127.8，124.6(dd)，124.1(dd)，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，78.5，20.4。
实施例243：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(4-甲氧基-苄氧基)-4-甲基-苯 甲酰胺(化合物343)
将化合物424(100mg，0.25mmol)与O-(4-甲氧基-苄基)-羟胺(65mg，0.34mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从80/20逐渐至60/40)提供标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ 195.3，165.6，160.1，159.3(dd)，155.7(dd)，148.2，142.1，139.7，135.3，133.8，131.7，131.1，129.4，129.1，128.6，127.8，127.2，124.6(dd)，124.2(dd)，116.2，114.1，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，78.0，55.3，20.4。
实施例244：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸N′，N′-二甲基-酰肼 (化合物344)
将化合物424(50mg，0.12mmol)与N，N-二甲基-肼(19μl，0.25mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从67/33逐渐至80/20)提供标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.7，163.2，158.9(dd)，155.9(dd)，149.6，139.6，139.5，133.9，133.8，131.3，131.0，129.1，127.2，126.7(dd)，126.3，124.2(dd)，114.9，112.0(dd)，111.9，105.1(dd)，46.1，19.6。
实施例245：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化 合物345)
将化合物424(50mg，0.12mmol)与N-氨基-吗啉盐酸盐(35mg，0.25mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从67/33逐渐至100/0)提供标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.5，168.2，158.9(dd)，155.8(dd)，149.5，139.1，138.2，133.7，133.7，132.9，131.3，129.3，127.5，126.5(dd)，126.5，124.3(dd)，114.8，112.0(dd)，111.9，105.1(dd)，66.0，19.7。
实施例246：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-羟基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物 346)
将化合物424(202mg，0.50mmol)与O-[(二甲基-叔-丁基)甲硅烷基]-羟胺(148mg，1.01mmol)如关于化合物337所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从67/33逐渐至100/0)提供标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，162.9，158.8(dd)，155.8(dd)，149.4，139.5，139.1，133.6，131.1，130.3，128.7，127.0，126.5(m)，126.4，124.1(dd)，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，19.6。
制备134：
4-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(化合物534)
将4-碘-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.83g，3.00mmol)与化合物440(0.75g，3.00mmol)如关于化合物525所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚1∶15)提供标题化合物，为白色固体。
制备135：
4-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(化合物535)
将化合物534(184mg，0.50mmol)与2，4-二氟苯胺(0.066ml，0.65mmol)如关于化合物529所述进行处理。快速色谱(乙酸乙酯/石油醚：从0/100逐渐至20/80)获得标题化合物。
实施例247：
4-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲基-苯甲酰 胺(化合物347)
将化合物535(127mg，0.30mmol)与K2CO3(63mg，0.45mmol)在乙醇胺/CH3CN 1∶1(4ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倒入H2O中，并以乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并在真空中浓缩。使残余物经色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚5∶1)，提供标题化合物，为黄色固体。13C NMR(CD3OD)δ197.7，169.8，161.2(dd)，158.0(dd)，151.7，144.0，138.5，137.5，136.4，135.1，131.0，130.0，128.2，127.7(dd)，125.8(dd)，125.7，116.5，113.0，112.7(dd)，105.8(dd)，61.6，43.7，20.3。
实施例248：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙烯基)-2-甲基-苯基]-甲酮 (化合物348)
于氩气氛下，在螺帽容器中，使化合物495(0.132g，0.27mmol)溶于无水1，4-二噁烷(1.5ml)中。添加三(2-呋喃基)膦(0.013g，0.05mmol)与三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.007g，0.008mmol)，并振荡。添加(E)-3-(三-正-丁基锡)丙-2-烯-1-醇(0.104g，0.3mmol)，并将反应混合物于氩气氛及100℃下在振荡桌上加热16小时。将CH3CN添加至反应混合物中，并将溶液以石油醚洗涤三次。使乙腈相在真空中浓缩，并经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶3-＞3∶1梯度液作为洗脱剂。获得标题化合物，为黄色油。
实施例249：
4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-3-甲 酸甲酯(化合物349)
反应如化合物120的制备中所述、使用4-氨基-噻吩-3-甲酸甲酯(0.5mmol)与化合物439(0.5mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，164.8，163.9，159.1(dd)，155.5(dd)，147.9，142.4，139.7，136.5，135.2，133.6，132.6，131.9，131.3，129.1，128.9，128.6，124.4(dd)，124.2(dd)，121.6，116.3，113.0，111.6(dd)，110.8，104.9(dd)，52.1，20.5。
实施例250：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-呋喃-2-基甲基-4-甲基-苯甲酰 胺(化合物350)
反应如化合物120的制备中所述、使用呋喃-2-基-甲基胺(0.5mmol)与化合物439(0.5mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ 195.6，166.4，159.2(dd)，155.6(dd)，151.0，148.2，142.4，141.6，139.8，135.3，133.7，131.6，128.9，128.8，127.8，124.5(dd)，124.2(dd)，116.2，112.8，111.6(dd)，110.5，107.8，105.0(dd)，37.0，20.4。
实施例251：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲 酰胺(化合物351)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-甲氧基-苯胺(0.5mmol)与化合物439(0.5mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，165.0，160.2，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，141.8，139.9，139.1，135.4，133.8，132.3，131.8，129.7，129.0，128.5，127.7，124.6(dd)，124.1(dd)，116.2，112.8，112.3，111.6(dd)，110.6，105.9，105.0(dd)，55.3，20.4。
实施例252：
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲 酯(化合物352)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)与化合物439(0.5mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，169.0，164.9，159.1(dd)，155.5(dd)，147.8，142.4，141.7，139.6，135.2，134.8，133.6，132.3，131.9，130.9，129.3，129.1，129.0，124.4(dd)，124.2(dd)，122.7，120.4，116.3，115.2，113.0，111.6(dd)，104.9(dd)，52.4，20.6。
实施例253：
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-2-甲 酸甲酯(化合物353)
反应如化合物120的制备中所述、使用3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.0mmol)与化合物439(0.5mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.2，163.9，162.4，158.8(dd)，155.7(dd)，149.6，143.7，141.4，139.8，133.8，133.7，133.3，131.9，130.6，128.7，127.5，126.5(dd)，126.0，124.1(dd)，121.9，114.8，112.0(dd)，111.9，105.0(dd)，52.1，19.7。
实施例254：
4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-3-甲 酸(化合物354)
于化合物349(75mg，0.14mmol)在甲醇(5ml)中的悬液内，添加水(0.5ml)，接着加入氢氧化锂(17mg，0.7mmol)。然后将混合物于回流下搅拌30分钟。通过慢慢添加HCl(1N)使反应混合物呈酸性(pH＝5)，接着倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得标题化合物，为固体。13CNMR(DMSO-d6)δ194.3，165.6，162.6，158.8(dd)，155.8(dd)，149.6，140.7，139.9，135.8，133.9，133.8，131.8，131.0，128.2，127.0，126.5(dd)，126.0，124.0(dd)，122.6，114.8，112.1，112.0(dd)，111.9，110.8，105.0(dd)，19.6。
实施例255：
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酸 (化合物355)
反应如化合物354的制备中所述、使用化合物352(0.5mmol)以类似方式进行。获得标题化合物，为固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.3，169.9，163.7，158.8(dd)，155.8(dd)，149.6，140.8，140.6，140.0，134.0，133.9，133.8，131.9，131.7，131.1，128.5，127.2，126.6(dd)，125.9，124.0(dd)，122.9，119.9，117.0，114.9，112.0(dd)，111.9，105.0(dd)，19.6。
制备136：
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酰氯 (化合物536)
于化合物355(68mg，0.13mmol)在甲苯(2ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(19μl，0.26mmol)，然后回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。
实施例256：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-[2-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-苯 基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物356)
反应如化合物120的制备中所述、使用2-氨基-乙醇(0.26mmol)与化合物536(0.13mmol)以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ 195.8，169.9，164.8，159.0(dd)，155.4(dd)，147.9，142.2，139.8，139.5，135.2，133.6，132.8，132.2，131.9，129.1，128.9，126.7，124.5(m)，124.1(m)，123.0，121.5，120.2，116.4，113.0，111.6(dd)，104.9(dd)，61.8，42.5，20.5。
实施例257：
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-2-甲 酸(2-羟基-乙基)-酰胺(化合物357)
于化合物353(124mg，0.23mmol)在乙腈(2.0ml)与2-氨基-乙醇(0.50ml)中的溶液内，添加K2CO3(50mg，0.36mmol)，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，并在真空中浓缩于硅胶上。纯化通过快速色谱完成，以MeOH/DCM混合物洗脱，得标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.8，163.5，161.5，158.2(dd)，155.2(dd)，149.0，141.8，140.5，139.3，133.2，133.2，131.3，130.5，128.5，127.8，127.1，125.9(dd)，125.6，123.6(dd)，121.1，114.3，113.3，111.4(dd)，111.4，104.5(dd)，58.8，41.3，19.2。
制备137：
3-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)-4-甲基-苄腈(化合物537)
于干燥烧瓶中，添加3-碘-4-甲基-苄腈(5.15g，21.2mmol)，并使烧瓶蒸发，然后充填氩，且将此步骤重复两次。添加无水THF(15ml)，并将溶液冷却至-35℃；接着在20分钟内慢慢添加异丙基氯化镁(10.6ml，2.0M，在乙醚中，21mmol)，保持温度低于-35℃。于添加完成后，将反应混合物在-35℃下搅拌30分钟。在20分钟内逐滴添加ZnCl2的THF溶液(3.61g，26.5mmol，1.0M)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟；然后添加2-氯-4-硝基-苯甲酰氯(4.9g，22.3mmol)与Cu(OAc)2(85mg，0.42mmol)，并使反应混合物温热至室温。16小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中，接着振荡，并分离。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)1∶6、接着1∶4作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。
制备138：
3-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)-4-甲基-苄腈(化合物538)
将化合物537(1.05g，3.49mmol)与氯化亚锡二水合物(3.31g，17.46mmol)在无水乙醇(20ml)中的混合物加热至回流。90分钟后，使溶液冷却至室温，然后倒入冰/NaOH水溶液(7N)/EtOAc混合物中。以更多EtOAc、接着以DCM萃取水相。将有机相合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶2作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。
制备139：
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苄腈(化合物539)
于有螺帽的小玻瓶(8ml)中，添加1，4-二噁烷(2ml)中的化合物538(100mg，0.37mmol)、2-溴-5-氟-甲苯(55μl，0.44mmol)、Cs2CO3(169mg，0.52mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.009mmol)及外消旋-BINAP(9mg，0.014mmol)。将管以橡胶隔片加盖，以氩冲洗5分钟，然后于100℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入水与EtOAc的混合物中。将水相以更多EtOAc萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以EtOAc/石油醚1∶3洗脱，得标题化合物，为淡褐色油。
实施例258：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮 (化合物358)
于具有磁搅拌器的带螺帽小玻瓶中，添加化合物539(100mg，0.26mmol)、TBAF.H2O(41mg，0.13mmol)与TMSN3(105μl，0.80mmol)及THF(0.3ml)，并将所得混合物于85℃下在激烈搅拌下加热18小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入HCl(1N)与EtOAc混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经色谱纯化，以DCM/MeOH/CH3COOH100∶2.5∶0.25洗脱，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ193.9，159.5(d)，154.8，151.1，140.7，139.4，136.2(d)，134.4，134.3，132.1，128.5，127.1(d)，126.4，124.7，121.8，117.4(d)，114.1，113.5(d)，111.1，19.5，17.6。
制备140：
(5-溴-2-甲基-苯基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-甲酮(化合物540)
于干燥烧瓶中，添加4-溴-2-碘-1-甲基-苯(6.85g，23.1mmol)，并使烧瓶蒸发，然后充填氩，且将此步骤重复两次。添加无水THF(20ml)，并使溶液冷却至-35℃；接着于40分钟内慢慢添加异丙基氯化镁(11.5ml，2.0M，在乙醚中，23mmol)，保持温度低于-35℃。于添加完成后，将反应混合物在-35℃下搅拌30分钟。于20分钟内逐滴添加ZnCl2的THF溶液(3.93g，28.9mmol，0.7M)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟；然后添加2-氯-4-硝基-苯甲酰氯(5.33g，24.2mmol)与Cu(OAc)2(92mg，0.46mmol)，并使反应混合物温热至室温。16小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中，接着振荡，并分离。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶14作为洗脱剂，得标题化合物，为几乎白色的固体。
制备141：
(4-氨基-2-氯苯基)-(5-溴-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物541)
反应如化合物538的制备中所述、使用化合物540(5.64mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。
制备142：
(5-溴-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物542)
于化合物541(1.42g，4.37mmol)与1-氟-2-硝基苯(0.42ml，4.0mmol)在DMSO(10ml)中的溶液内，在搅拌下慢慢添加叔-丁醇钾(992mg，8.84mmol)。在室温下20小时后将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经色谱纯化，以EtOAc/石油醚1∶8洗脱，得标题化合物，为橙色固体。
制备143：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(5-溴-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物543)
反应如化合物538的制备中所述、使用化合物542(2.36mmol)作为硝基化合物以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。
制备144：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)- 甲酮(化合物544)
于氩气下，在有螺帽的小玻瓶(8ml)中，放置无水已脱气的三乙胺(3.0ml)与磁搅拌器。将化合物543(200mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(9.0mg，0.01mmol)、三苯膦(13mg，0.048mmol)、CuI(2mg)及乙炔基-三甲基-硅烷(66μl，0.48mmol)添加至小玻瓶中，并将反应混合物于激烈搅拌下，在90℃下加热20小时。将已冷却的反应混合物经过Decalite过滤，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝5∶95至30∶70)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。
实施例259：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物359)
将化合物544(59mg，0.14mmol)与K2CO3(28mg，0.20mmol)在甲醇(1.0ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得标题化合物，未进行任何进一步纯化。13C NMR(CDCl3)δ195.5，149.9，142.9，139.8，138.5，135.5，133.9，132.6，131.3，127.8，127.4，127.0，125.1，119.3，119.2，116.4，115.4，111.8，83.0，20.3。
实施例260：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙 基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物360)
于具有磁搅拌器的带螺帽小玻瓶中，添加化合物359(25mg，0.07mmol)、2-(2-叠氮基-乙氧基)-四氢-吡喃(25mg，0.14mmol)及EtOH(0.5ml)，接着加入CuSO4.H2O(0.3mg)与L-抗坏血酸钠水溶液(200μl，0.2mmol，1M)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后在40℃下30分钟。使反应混合物浓缩于硅胶上，并经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝50∶50至100∶0)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ196.1，149.9，147.0，142.9，140.2，137.4，135.5，134.1，131.7，128.1，127.7，127.6，127.0，126.3，125.2，120.8，119.1，116.4，115.4，111.8，99.1，65.7，62.4，50.5，30.4，25.2，20.1，19.4。
实施例261：
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物361)
将化合物360(20mg，0.038mmol)与甲苯-4-磺酸(11mg，0.057mmol)在MeOH(0.3ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入NaOH水溶液(2N)与EtOAc的混合物中。以更多EtOAc洗涤水相。将有机相合并，并以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝40∶60至20∶80)作为洗脱剂，得标题化合物，为固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.7，151.0，145.3，143.3，140.4，135.4，134.0，131.4，128.3，126.7，126.5，126.1，124.7，124.6，124.4，121.8，116.8，115.8，114.3，11 1.3，59.7，52.3，19.3。
制备145：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯 基)-甲酮(化合物545)
于氩气下，在有螺帽的小玻瓶(8ml)中，放置无水已脱气的三乙胺(4.0ml)与磁搅拌器。将化合物495(100mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(3.8mg)、三苯膦(5.4mg，0.02mmol)、CuI(1mg)及乙炔基-三甲基-硅烷(29μl，0.21mmol)添加至小玻瓶中，并将反应混合物在激烈搅拌下于90℃下加热20小时。将已冷却的反应混合物经过Decalite过滤，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝0∶100至10∶90)作为洗脱剂，得标题化合物，为泡沫。
实施例262：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物 362)
将化合物545(36mg，0.08mmol)与K2CO3(17mg，0.13mmol)在甲醇(3.0ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝0∶100至20∶80)作为洗脱剂，得标题化合物，为泡沫。13CNMR(CDCl3)δ195.4，159.2(dd)，155.5(dd)，147.8，139.3，138.8，135.2，134.2，133.5，132.9，131.5，129.2，124.3(dd)，119.4，116.2，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，82.9，20.4。
实施例263：
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸酰肼(化合物363)
将化合物451(100mg，0.25mmol)与水合肼(0.12ml，2.5mmol)在甲醇(5ml)中的混合物于回流下搅拌24小时。使反应混合物在真空中浓缩于硅胶上。粗产物经快速色谱纯化，使用MeOH/DCM 2∶98作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，167.8，159.7(d)，149.2，141.9，139.9，135.7(d)，135.4，133.9，131.7，129.9，128.9，127.7，127.5，124.3(d)，116.5(d)，115.6，112.3，20.4。
实施例264：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸酰肼(化合物364)
将化合物423(1.00g，2.4mmol)与水合肼(1.17ml，24mmol)在甲醇(40ml)中的混合物于回流下搅拌48小时。将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用MeOH/DCM(v∶v＝5∶95至10∶90)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.5，167.8，159.3(dd)，155.7(dd)，148.3，142.0，139.7，135.3，133.7，131.8，129.9，129.0，128.6，127.7，124.6(dd)，124.2(dd)，116.1，112.8，111.6(dd)，105.0(dd)，20.4。
实施例265：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰基}-4-乙基-3-氨 基硫脲(化合物365)
于有螺帽的小玻瓶(8ml)中，放置异硫氰基-乙烷(69μl，0.79mmol)、化合物364(300mg，0.72mmol)、甲醇(6ml)及磁搅拌器。将反应混合物于搅拌下在95℃下加热3小时。将已冷却的反应混合物经过Decalite过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用THF/石油醚2∶3作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色泡沫。13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，181.3，165.0，158.8(dd)，155.8(dd)，149.5，140.3，139.4，133.8，133.8，130.9，129.9，129.7，127.7，126.6(dd)，126.2，124.1(dd)，114.8，112.0(dd)，111.7，105.0(dd)，38.4，19.6，14.4。
实施例266：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(5-乙氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基 -苯基]-甲酮(化合物366)
将化合物365(122mg，0.24mmol)与POCl3(29μl，0.32mmol)在1，4-二噁烷(1.0ml)中的混合物在95℃下搅拌20小时。将反应混合物倒入EtOAc/NaHCO3饱和水溶液混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝20∶80至50∶50)作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ194.4，168.3，158.8(dd)，155.8(dd)，154.7，149.5，139.9，137.9，133.8，133.7，131.9，128.4，126.5(dd)，126.2，125.7，124.1(dd)，114.8，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，39.6，19.5，14.1。
制备146：
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苄腈(化合物546)
于烧瓶中，添加甲苯(10ml)中的化合物538(500mg，1.85mmol)、1-溴-2，4-二氟苯(0.25ml，2.22mmol)、Cs2CO3(841mg，2.59mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.04mmol)及4，5-双-二苯基磷烷基-9，9-二甲基-9H-呫吨(32mg，0.056mmol)。将烧瓶以氩冲洗5分钟，密闭，然后慢慢温热至120℃。将反应小玻瓶于120℃下搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，然后经过Decalite过滤。在真空中浓缩，获得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝15∶85至33∶67)作为洗脱剂，得标题化合物，为褐色泡沫。
实施例267：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮(化 合物367)
反应如化合物358的制备中所述、使用化合物546(0.84mmol)作为腈以类似方式进行。纯化通过快速色谱完成，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(DMSO-d6)δ 194.2，171.9，158.9(dd)，155.8(dd)，149.7，140.3，139.7，134.0，133.9，132.2，128.7，126.6，126.0，124.0(dd)，121.7，1 14.8，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，19.6。
实施例268：
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-氧代-丙酸乙酯 (化合物368)
使乙氧羰基-乙酸钾(1 36mg，0.80mmol)在EtOAc(1.25ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。将三乙胺(279μl，2.0mmol)与无水氯化镁(91mg，0.96mmol)添加至溶液中，并将混合物于35℃下搅拌7小时。使反应混合物冷却至0℃，并添加化合物439(230mg，0.57mmol)在EtOAc(1ml)中的溶液。使温度升高至室温，并持续搅拌18小时。使反应混合物冷却至0℃，并慢慢添加HCl水溶液(1.5ml，12％)。分离水相，并以EtOAc(10ml)洗涤。将有机相合并，以HCl水溶液(5ml，12％)、NaHCO3水溶液(5ml，50％)、水(5ml)及盐水(5ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经快速色谱纯化，使用DCM/石油醚2∶3、接着以乙醚/石油醚1∶2作为洗脱剂，得标题化合物，为黄色固体。13C NMR(CDCl3)δ195.2，191.6，167.3，159.3(dd)，155.6(dd)，148.2，144.2，139.9，135.4，133.7，133.6，131.9，130.5，129.2，128.7，124.6(d)，124.2(dd)，116.2，112.9，111.7(dd)，105.0(t)，61.5，46.0，20.7，14.1。
实施例269：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲 基-苯基]- 甲酮(化合物369)
于化合物115(400mg，0.90mmol)在DCM(4.0ml)中的悬液内，添加亚硫酰氯(229μl，3.15mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将冰水添加至反应混合物中，接着加入EtOAc。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，使用EtOAc/石油醚(40-60)(v∶v＝5∶95至40∶60)作为洗脱剂，得标题化合物，为泡沫。13C NMR(CDCl3)δ195.6，164.0，159.2(dd)，155.5(dd)，147.9，141.4，139.5，135.3，133.7，131.5，130.2，129.1，128.9，125.2，124.3(m)，116.2，112.8，111.6(dd)，1 05.0(dd)，67.7，54.9，20.5。
实施例270：
3-{2-氯-4-[2-(3-乙基-脲基)-苯基氨基]-苯甲酰基}-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基- 苯甲酰胺(化合物370)
于化合物112(100mg，0.24mmol)在无水吡啶(1ml)中的溶液内，在搅拌下添加异氰酸乙酯(28μl，0.35mmol)。1小时后，将反应混合物倒入EtOAc/水混合物中。以更多EtOAc萃取水相。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得粗产物。粗产物经连续梯度快速色谱纯化，以EtOAc/MeOH(v∶v＝100∶0至98∶2)洗脱，得标题化合物，为黄色浆液。13C NMR(DMSO-d6)：δ194.6，165.3，155.0，151.1，139.6，139.3，136.3，133.9，133.8，131.7，130.8，128.8，128.1，127.1，126.2，126.1，125.3，121.8，120.2，114.7，111.4，59.6，42.1，33.8，19.5，15.2。

Claims (38)

1.通式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，
Figure FA20182048200480021378401C00011
其中：
R1为卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、氰基、-CONH2或硝基；
R2为氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、氰基、-CONH2、苯基或硝基；
R3表示一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、CONH2、硝基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧羰基；
R4为氢、卤素、硝基、R8或Y1R8；
Y1为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-C(O)O-、-NRaC(O)O-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-；
Ra、Rb及Rc相同或不同，各自表示氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-8碳环基、C1-12杂环基或芳基，每个C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-8碳环基、C1-12杂环基或芳基任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
R8为氢、C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基，每个C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
R7为卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-6羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、与阴离子结合的C1-9三烷基铵、氰基、叠氮基、硝基、-S(O)2NH2、-S(O)2NRaRb、-S(O)2R、-COOH、-CONH2、-NRaC(O)R′、-CONHR′或-CONRR′，其中R与R′相同或不同，各自表示氢或C1-3烷基；
R5与R6之一为-COOH、-C(O)NHOH、-C(O)NHNH2、Y2R9、Y2R9Y3R10、C1-6烷基-Y2R9、C1-6烷基-Y2R9Y3R10、C2-6链烯基-Y2R9、C2-6链烯基-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1-6-烷基-Y3R10、Y2R9-C2-6-链烯基-Y3R10、C3-12碳环基-Y2R9、C3-12碳环基-Y2R9Y3R10、C1-12杂环基-Y2R9、C1-12杂环基-Y2R9Y3R10、C3-12碳环基-C1-6-烷基-Y2R9、C3-12碳环基-C1-6-烷基-Y2R9Y3R10、C1-12杂环基-C1-6-烷基-Y2R9、C1-12杂环基-C1-6-烷基-Y2R9Y3R10、C3-12碳环基-C1-6-烷基-Y3R10、C1-12杂环基-C1-6-烷基-Y3R10、C1-12杂环基-C1-10烷基、C3-12碳环基-C1-10烷基、C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基，各自任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代，而另一个为氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-6烷氨基、C1-4烷氧羰基、氰基、-CONH2或硝基，
条件是，当R5或R6为苯基、C1-5烷基或C2-3链烯基时，所述R5或R6被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代，但是当R5或R6为甲基时三个氟除外，
条件是，当R5或R6为-COOH时，Y1不能为-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-或-NRaC(O)O-，且R3或R4不能为硝基，
条件是，当R2为氢时，R5或R6之一不为任选取代的“C3-C18杂环基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基或C1-7烷氧基”；
Y2为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O)2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRaNRbC(S)NRc-、-C(O)NRaNRb-或-S(O)2NRa-；
R9为C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、C1-12杂环基、C3-12碳环基-C1-10烷基或C1-12杂环基-C1-10烷基、C3-6碳环基-C1-6链烯基、C3-6碳环基-C2-6炔基，各自任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代，
条件是，当Y2为-O-、-NRa-、-S-或-C(O)O-，且R9为C1-6烷基时，所述C1-6烷基被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
Y3为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-；
R10为C1-10烷基-C1-12杂环基、C1-10烷基-C3-12碳环基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基或C1-12杂环基，各自任选被一个或多个以R7表示的相同或不同的取代基取代；
或当R5或R6之一为基团-C(O)NRaR9时，Ra与R9和它们所连接的氮原子一起形成C1-12杂环，该杂环任选包含一个或多个选自O、S及N的另外的杂原子，任选被一个或多个以R7表示的取代基取代；
条件是，排除以下化合物：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4’-正丁基-2-氯-2’-甲基二苯酮和2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、溴、氟或氯。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2为氢、卤素、氨基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、溴、氟或氯。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、溴、氟或氯。
8.根据权利要求1的化合物，其中R3表示一个取代基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3在相对于R4的间位、相对于-NH的对位，或其中R3在相对于R4的间位、相对于-NH的邻位，或其中R3在相对于R4的邻位、相对于-NH的间位。
10.根据权利要求1的化合物，其中R3与R4之一为氟。
11.根据权利要求1的化合物，其中Y1为-O-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)O-或-NRaS(O)2。
12.根据权利要求1的化合物，其中R8为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基或C1-6杂环基。
13.根据权利要求1的化合物，其中R4为C1-4烷基、氨基、卤素、硝基、-NHC(O)O-C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基-COOH、-NHC(O)NH-C1-4烷基-OH、-CH＝CH-C1-4烷基-NH2、-NHC(O)NH-C1-4烷基、-NHC(O)NH-C1-6环烷基、NHC(O)CF3或-NHC(O)O-C1-6环烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R4为甲基、乙基、氨基、溴、氟、氯、硝基、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2COOH、-NHC(O)NHCH2CH2OH、-CH＝CHCH2NH2、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHC(O)NH-环己基、NHC(O)CF3或-NHC(O)O-环戊基。
15.根据权利要求1的化合物，其中R7为卤素、羟基、氨基、-S(O)2CH3、三氟甲基、氰基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧羰基、-COOH、-CONH2、-S(O)2NH2、叠氮基、-CONR′或-CONRR′，其中R与R′如权利要求1中所示。
16.根据权利要求15的化合物，其中R7为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、甲氧羰基、乙氧羰基、二甲氨基、乙氨基、氨基、-COOH、氟、氯、溴、-CONH2、-S(O)2NH2、叠氮基、甲硫基、-S(O)2CH3、三氟甲基、氰基或羟甲基。
17.根据权利要求1的化合物，其中R5与R6之一为Y2R9、C1-4烷基-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1-4烷基-Y2R9Y3R10、C2-4链烯基-Y2R9、C2-4链烯基-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1-4-烷基-Y3R10、Y2R9-C2-4-链烯基-Y3R10、C1-6杂环基-C1-4-烷基-Y2R9、C1-4烷基-C1-6杂环基、C1-4烷基-C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4烷基、被R7取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C1-6杂环基、-COOH、-C(O)NHOH或C(O)NHNH2，而另一个为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R5为Y2R9、C1-4烷基-Y2R9、Y2R9Y3R10、C1-4烷基-Y2R9Y3R10、C2-4链烯基-Y2R9、C2-4链烯基-Y2R9Y3R10、Y2R9-C1-4-烷基-Y3R10、Y2R9-C2-4-链烯基-Y3R10、C1-6杂环基-C1-4-烷基-Y2R9、C1-4烷基-C1-6杂环基、C1-4烷基-C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4烷基、被R7取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C1-6杂环基、-COOH、-C(O)NHOH或C(O)NHNH2，且R6为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
19.根据权利要求17的化合物，其中R5与R6之一为Y2R9、Y2R9Y3R10、苯基、甲基苯基、甲基、丙烯基、苯基-Y2R9、甲基-Y2R9、四唑、乙炔基、三唑、噻二唑、二氢噁唑、三唑-Y2R9、-COOH、-C(O)NHOH或C(O)NHNH2，而另一个为氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
20.根据权利要求1的化合物，其中R6为氢。
21.根据权利要求1的化合物，其中R5为氢。
22.根据权利要求1的化合物，其中Y2为-O-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)NRaO-、-C(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O)2-、-C(O)NRaNRb-或-S(O)2NRa-。
23.根据权利要求1的化合物，其中Y3为-O-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-或-NRaC(O)O-。
24.根据权利要求1的化合物，其中R9为C1-4烷基-C1-6杂环基、C1-4烷基-C3-6碳环基、C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-10碳环基、C1-6杂环基、C3-6碳环基-C1-6烷基、C1-6杂环基-C1-6烷基、C3-6碳环基-C2-4链烯基或C3-6碳环基-C2-4炔基。
25.根据权利要求1的化合物，其中R9为C1-4杂环基、C1-6烷基、C1-3烷基-C1-5杂环基、C6-10碳环基、C1-3烷基-C6碳环基、C3链烯基、C6碳环基-C1烷基、C6碳环基-C3链烯基或C6碳环基-C2炔基。
26.根据权利要求25的化合物，其中R9为吗啉基、丙基吗啉基、哌嗪基、甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、己基、异丙基、二甲基丙基、甲基四氢呋喃基、甲基吡啶基、乙基哌嗪基、环己基、丙基氧代吡咯烷基、苄基、甲基环己基、丙基苯基、乙基苯基、乙基吗啉基、烯丙基、乙基呋喃基、苯基、甲基二氧代咪唑烷基、二氧代六氢嘧啶基、噻唑基、甲基苯基、乙基苯基、甲基二氧戊环基、甲基噻唑基、丙烯基苯基、甲基呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基或乙炔基苯基。
27.根据权利要求1的化合物，其中R10为C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6碳环基或C1-6杂环基。
28.根据权利要求27的化合物，其中R10为甲基、乙基、甲基丙烯酰基、叔-丁基、四氢吡喃基或乙烯基。
29.根据权利要求1-28中任一项的化合物，其中所述杂环或杂环基含有一或两个氧原子或一个硫原子，和/或至多两个氮原子，或三或四个氮原子，其中任选一或两个CH2环片段分别被一或两个-C(O)-片段替换。
30.根据权利要求1的化合物，其中Ra、Rb或Rc独立地表示氢、甲基、乙基、2-羟乙基或2-甲氧基乙基。
31.根据权利要求1的化合物，其选自
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]-甲酮，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-N-甲氧基-4，N-二甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4，N-二甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)苯甲酰胺，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯基]-{5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-2-甲基苯基}-甲酮，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-4-基甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(3-羟丙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺，
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯，
{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(6-羟基-己基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丙基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丁基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
2-甲基-丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酯，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-顺式-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-反式-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯甲酰胺，
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯，
N-(2-氨基-乙基)-3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
(2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
N-苄基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-乙基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基甲基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(1-羟甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(4-羟基-丁基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-1，1-二甲基-丁基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
(R)-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(1-羟甲基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-异丙基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
5-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-4-氧代-戊酸甲酯，
N-[(2-氨甲酰基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
(2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯，
N-烯丙基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-氨磺酰基-乙基)-苯甲酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
{3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯，
(2-{3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-乙酰氨基)-乙酸乙酯，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(3-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-氨甲酰基甲基-3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2，2-二氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2-氟-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-氨甲酰基甲基-3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
4-氯-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯，
3-[2-氯-4-(2-丙酰基氨基-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[4-(2-乙酰氨基-苯基氨基)-2-氯-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
N-(2-{3-氯-4-[5-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-琥珀酰胺酸，
3-(2-氯-4-{2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-苯甲酰基)-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-甲酮，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮，
[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2-叠氮基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮，
[4-(2-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮，
{4-[2-(3-氨基-丙烯基)-苯基氨基]-2-氯苯基}-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮，
{4-[2-(3-氨基-丙烯基)-苯基氨基]-2-氯苯基}-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
1-(2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-乙基-脲，
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-3-乙基-脲，
1-(5-溴-2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-乙基-脲，
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-3-环己基-脲，
1-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-3-(2-羟基-乙基)-脲，
1-(5-溴-2-{3-氯-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯甲酰基]-苯基氨基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲，
N-[5-溴-2-(3-氯-4-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯基氨基)-苯基]-琥珀酰胺酸，
(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-[4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯苯基]-甲酮，
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-乙酰胺，
1-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-3-乙基-脲，
{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-氨基甲酸乙酯，
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺，
N-{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-琥珀酰胺酸，
{2-[4-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酰基)-3-氯苯基氨基]-5-溴苯基}-氨基甲酸环戊基酯，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲氧基-丙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-丙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-吗啉-4-基-丙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-羟基-丙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-呋喃-2-基-丙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-羟基-苯甲酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺，
2，6-二氧代-六氢-嘧啶-4-甲酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基氨基甲酰基}-乙酯，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲硫基-丙酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-甲磺酰基-丙酰胺，
乙烷磺酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-(5-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
5-乙酰基-2-氯-N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-苯磺酰胺，
萘-2-磺酸{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
N-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺，
2-甲基-丙烯酸2-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-乙酯，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(2-羟基-乙基)-脲，
(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-乙酸乙酯，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-丙基-脲，
3-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-丙酸乙酯，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-环己基-脲，
1-烯丙基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲，
1-苄基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-乙基-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-苯基-脲，
1-丁基-3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-苯乙基-脲，
2-(3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-脲基)-苯甲酸甲酯，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(3-氰基-苯基)-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-异丙基-脲，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲氧基-苯基)-脲，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸苄基酯，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸烯丙基酯，
{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丁基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′-羟甲基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′-羟基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮，
N-{3′-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4′-甲基-联苯-3-基}-乙酰胺，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(4-甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′，4′，5′-三氟-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(3′，4′-二甲氧基-4-甲基-联苯-3-基)-甲酮，
3′-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4′-甲基-联苯基-3-腈，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺，
N-烯丙基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰胺，
N-(2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氨基}-乙基)-乙酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2，3-二羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-甲酮，
[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-甲酮，
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氨基-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氨基-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮，
2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-氟-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮，
2-{3-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-氟-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(±)-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-氯-5-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3-溴-丙氧基)-2-氯苯基]-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-羟甲基-2-甲基-苯基)-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-氯甲基-2-甲基-苯基)-甲酮，
(5-叠氮基甲基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮，
(5-氨基甲基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-甲酮，
乙酸3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苄基酯，
N-叔-丁氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺，
N-丁氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-环己基甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯甲酰胺，
N-苄氧基-3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(4-甲氧基-苄氧基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸N′，N′-二甲基-酰肼，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-羟基-4-甲基-苯甲酰胺，
4-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(2-羟基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(3-羟基-丙烯基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-3-甲酸甲酯，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-呋喃-2-基甲基-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯，
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯，
4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-3-甲酸，
2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-N-[2-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺，
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-噻吩-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮，
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸酰肼，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸酰肼，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酰基}-4-乙基-3-氨基硫脲，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(5-乙氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮，
3-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-3-氧代-丙酸乙酯，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
3-{2-氯-4-[2-(3-乙基-脲基)-苯基氨基]-苯甲酰基}-N-(2-羟基-乙基)-4-甲基-苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[4-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-2-氯苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酸，
2-甲基丙烯酸2-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-4-甲基苯甲酰氨基}乙酯，
3-[2-氯-4-(2-硝基苯基氨基)苯甲酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(2，6-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(4-氟苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲氧基-苯甲酸，
3-(2-氯-4-苯基氨基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酸，
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲酮，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-{2-甲基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-甲酮，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-2-氯苯基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-氟苯基]-甲酮，及
[2-氯-4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-氟苯基]-甲酮。
32.药物组合物，其包含根据权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的媒介或赋形剂。
33.根据权利要求1-31中任一项的化合物在制备用于预防、治疗或改善炎性疾病或病症的药物中的用途。
34.权利要求33的用途，其中炎性疾病或病症为哮喘、过敏、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠病、局限性回肠炎、神经性炎症、炎性眼病、增殖性与炎性皮肤病症、牛皮癣、特应性皮炎、痤疮、葡萄膜炎、败血病、败血症性休克或痤疮，及骨质疏松症。
35.制备一般结构I化合物的方法
Figure FA20182048200480021378401C00251
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如权利要求1所定义，其包括以下步骤：
a)将一般结构VI的化合物转化为有机金属中间体，
其中Hal为卤素，且R1、R5及R6如权利要求1所定义，各自独立地被保护或未被保护；
b)将所述有机金属中间体转金属为有机锌中间体；
c)在催化剂存在下将所述有机锌中间体与一般结构V的酰卤偶联，
Figure FA20182048200480021378401C00253
其中R2如权利要求1所定义，被保护或未被保护，
得到一般结构IV的化合物
Figure FA20182048200480021378401C00254
其中R1、R2、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
d)任选转化、保护或脱保护一般结构IV化合物的R1、R2、R5及R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构IV的化合物；
e)将得自步骤c)或d)的一般结构IV化合物还原为一般结构III的胺，
其中R1、R2、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
f)任选转化、保护或脱保护一般结构III化合物的R1、R2、R5及R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构III的化合物；
g)将得自步骤e)或f)的一般结构III的胺与一般结构II的化合物偶联，
Figure FA20182048200480021378401C00262
其中L为三氟甲磺酸酯或卤素，R3与R4如权利要求1所定义，各自独立地被保护或未被保护，
得到一般结构I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
h)任选转化、保护或脱保护得自步骤g)的一般结构I化合物的R1、R2、R3、R4、R5或R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构I的化合物。
36.根据权利要求35的方法，其中步骤c)中的偶联于铜盐存在下进行。
37.制备一般结构I化合物的方法，
Figure FA20182048200480021378401C00263
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如权利要求1所定义，其包括以下步骤：
a)将一般结构VIIa化合物转化为有机金属中间体，
Figure FA20182048200480021378401C00271
其中Hal为卤素，W为卤素或三氟甲磺酸酯，且R2如权利要求1所定义，
被保护或未被保护；
b)将所述有机金属中间体转金属为有机锌中间体；
c)在催化剂存在下将所述有机锌中间体与一般结构VIII的酰卤偶联，
其中R1、R5及R6如权利要求1所定义，各自独立地被保护或未被保护，得到一般结构IIIa的化合物，
Figure FA20182048200480021378401C00273
其中W、R1、R2、R5及R6如上所定义，各自独立地被保护或未被保护；
d)任选转化、保护或脱保护一般结构IIIa化合物的W、R1、R2、R5及R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构IIIa的化合物；
e)将得自步骤c)或d)的一般结构IIIa化合物与一般结构IIa的胺偶联，
Figure FA20182048200480021378401C00274
其中R3与R4如权利要求1所定义，各自独立地被保护或未被保护，得到一般结构I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如上所定义，
各自独立地被保护或未被保护；
f)任选转化、保护或脱保护得自步骤e)的一般结构I化合物的R1、R2、R3、R4、R5或R6的一个或多个取代基或官能基，得到另一种一般结构I的化合物。
38.根据权利要求37的方法，其中步骤c)中的偶联于铜盐存在下进行。
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