CN102099356A - 用作离子通道调节剂的杂环衍生物 - Google Patents

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C·D·安德森
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Abstract

本发明涉及可用作离子通道抑制剂的杂环衍生物。本发明还提供包含本发明化合物的药学可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病的方法。

Description

用作离子通道调节剂的杂环衍生物
技术领域
本发明涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学可接受的组合物和使用该组合物治疗各种疾病的方法。
背景技术
Na通道是所有可兴奋细胞(例如神经元和肌细胞)产生动作电位的中心。它们在可兴奋组织，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道中发挥重要作用。因此，它们在多种疾病状态中发挥重要作用，例如癫痫(参见，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91))，疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj等人，(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci US A 96(14)：7635-9和Waxman，S.G.，T.R.Cummins等人，(2000)“Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain：a review”J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)，肌强直(参见，Meola，G.and V.Sansone(2000)“Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci 21(5)：S953-61以及Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)“Myotonicsyndromes”Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)，共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人，(2002)“Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy”Novartis Found Symp 241：72-81)，多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj等人，(2000)“Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci U S A 97(21)：11598-602，和Renganathan，M.，M.Gelderblom等人，(2003)“Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2)：235-42)，肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel等人，(1999)“Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1)：G1180-8，和Laird，J.M.，V.Souslova等人，(2002)“Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice”J Neurosci 22(19)：8352-6)，尿失禁和内脏痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki等人，(2001)“The involvement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in arat model of visceral pain”J Neurosci 21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”AnnPharmacother 36(5)：860-73)。
电压-门控Na通道包括由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型表现出组织特异性定位作用和功能性差异(参见，Goldin，A.L.(2001)“Resurgence of sodiumchannel research”Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受公知的Na通道阻滞剂TTX的阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别出，谷氨酸387是TTX结合的关键性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki等人，(1989)“A single point mutation confers tetrodotoxin andsaxitoxin insensitivity on the sodium channel II”FEBS Lett259(1)：213-6)。
表1(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：
  Na亚型   组织   TTX IC50   适应症
  NaV1.1   CNS，PNS神经元的胞体   10nM   疼痛、癫痫、神经变性
  NaV1.2   CNS，在轴突中含量高   10nM   神经变性、癫痫
  NaV1.3   CNS，胚胎，受损神经   15nM   疼痛
  NaV1.4   骨骼肌   25nM   肌强直
  NaV1.5   心脏   2μM   心律失常，QT延长
  NaV1.6   遍布CNS，最丰富   6nM   疼痛，运动障碍
  NaV1.7   PNS，DRG，神经内分泌末端   25nM   疼痛，神经内分泌障碍
  NaV1.8   PNS，在DRG&TG中的小神经元   ＞50μM   疼痛
  NaV1.9   PNS，在DRG&TG中的小神经元   1μM   疼痛
一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织中动作电位的迅速提升，这传送编写和编码正常和异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经性疼痛。已知的NaV拮抗剂，例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for neuropathic pain relief”Pain 87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence”Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)“Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia”Headache 41 Suppl 1：S25-32和Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence”Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)“Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain”Neurology 59(5 Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于缓解人和动物模型的疼痛。
在存在组织损伤或炎症下形成的痛觉过敏(对一些疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值初级传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元动作电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调节是用于控制神经元兴奋性的内源性机制(参见，Goldin，A.L.(2001)“Resurgenceof sodium channel research”Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现了几种动力学和药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现出缓慢的活化与失活动力学和更去极化的活化阈。TTX-耐受性钠电流主要局限于可能涉及伤害感受的感觉神经元的亚群。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中表达；引起小直径的、减缓传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上表达，并且在感受伤害的信息传递至脊髓中发挥重要作用。
靶向于TTX-耐受性钠通道(NaV1.8)的独特区域的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold等人，(1998)“A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat”Neurosci Lett256(1)：17-20)。最近，Wood和同事培养了一种剔除小鼠品系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova等人，(1999)“The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways”Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械和温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所表现出的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的作用的观察结果是一致的。
免疫组织化学实验、原位杂交实验和体外电生理学实验都显示出，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小的感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti等人，(1996)“Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons”Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的主要作用是伤害性刺激的检测和传输。反义和免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经性疼痛中的作用(参见，Lai，J.，M.S.Gold等人，(2002)“Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8”Pain 95(1-2)：143-52，和Lai，J.，J.C.Hunter等人，(2000)“Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义治疗可以预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性疼痛与神经性疼痛的检测和传递中的作用。
在神经性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达极大减少，而TTX-敏感性亚单位NaV1.3的表达则上调了5-10倍(参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell等人，(1999)“Plasticity of sodium channel expression in DRGneurons in the chronic constriction injury model of neuropathicpain.”Pain 83(3)：591-600)。在神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时程与异常性疼痛的表现相平行。NaV1.3通道的生物物理学的特有之处在于，它在动作电位失活后表现出非常快速的重新启动(repriming)。这允许持续的高启动速率(rates of high firing)，这在受损的神经中经常见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco等人，(2001)“Nay1.3 sodium channels：rapid repriming and slowclosed-state inactivation display quantitative differencesafter expression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons”J Neurosci 21(16)：5952-61)。NaV1.3在人的中枢和外周系统中表达。NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地集中在背根神经节和三叉神经节的小的感觉神经元(参见，Fang，X.，L.Djouhri等人，(2002)。“The presence and role of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN)innociceptive primary afferent neurons.”J Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black等人，(2002)“NaN/Nav1.9：asodium channel with unique properties”Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两个生物物理学性质允许NaV1.9在建立伤害感受性神经元的静息膜电位中发挥作用。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，相比之下大多数其他外周和中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化使得神经元更容易达到响应于伤害感受性刺激而激发动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在确定疼痛刺激检测的调定点中发挥重要作用。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，表现出在温和的刺激甚至没有刺激下发出高频率的动作电位。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中表达的主要的Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel等人，(2002)“Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels inpainful human neuroma-evidence from immunocytochemistry”ActaNeurochir(Wien)144(8)：803-10；讨论稿，810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中表达，并且对在这些细胞中看到的小的TTX-敏感性组分有作用。因此，除了它在神经内分泌兴奋性中的作用以外，NaV1.7还特别可能是潜在的疼痛靶(参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova等人，(1995)“Structure and functional expression of a newmember of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodiumchannel family from human neuroendocrine cells”Embo J 14(6)：1084-90)。
NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki等人，(2001)“Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.”Neurology 57(4)：703-5)和NaV1.2(参见，Sugawara，T.，Y.T surubuchi等人，(2001)“A missense mutationof the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patientwith febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction”Proc Nat1 Acad Sci U S A 98(11)：6384-9)与癫痫病症(包括热性癫痫发作)有关。在与发热性惊厥有关的NaV1.1中，存在超过9个基因突变(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人，(2002)“Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy”Novartis Found Symp 241：72-81)。
已经开发了NaV1.5的拮抗剂，用于治疗心律失常。已经将迄今为止产生更大的未灭活组分的NaV1.5的基因缺损与人的QT延长相关联，口服有效的局部麻醉剂美西律已用于治疗该疾病(参见，Wang，D.W.，K.Yazawa等人，(1997)“Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.”J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂用于或者临床试用于治疗癫痫(参见，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channelblockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)；急性疼痛(参见，Wiffen，P.，S.Collins等人，(2000)“Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3)，慢性疼痛(参见，Wiffen，P.，S.Collins等人，(2000)“Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain”CochraneDatabase Syst Rev 3，和Guay，D.R.(2001)“Adjunctive agentsin the management of chronic pain”Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)，炎性疼痛(参见，Gold，M.S.(1999)“Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia.”ProcNatl Acad Sci U S A 96(14)：7645-9)，以及神经性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，z.Zhou等人，(2002)“Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveil the potential roleof sodium channels in neuropathic pain”Novartis Found Symp 241：189-201，和Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger等人，(2002)“Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia afternerve section”Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore等人，(1996)“Lidocaine blockof LQT-3 mutant human Na+ channels”Circ Res 79(1)：103-8，和Wang，D.W.，K.Yazawa等人，(1997)“Pharmacological targetingof long QT mutant sodium channels”J Clin Inyest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)“Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases”AdvPharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人，(2002)“Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.”Novartis Found Symp 241：189-201)。
已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于研究大量不同疼痛适应症的钠通道调节剂。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；股骨癌疼痛(参见，Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；非恶性慢性骨痛(参见，Ciocon，J.O.等人，J Am GeriatrSoc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨关节炎(参见，Guzman，R.E.等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；椎管狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经性腰痛(参见，Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；神经性腰痛(参见，Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat CarePharmacother.2002；16(1)：99-104；Sluka KA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见，Bennet & Tai，Int J ClinPharmacol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节痛(参见，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏痛，包括腹痛(参见，Al-Chaer，E.D.等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)；骨盆/会阴疼痛(参见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)；胰腺疼痛(参见，Vera-Portocarrero，L.B.等人，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.等人，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括丛集性头痛(参见，Costa，A.等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)；糖尿病性神经病(参见，BeidounA等人，Clin J Pain.2004；20(3)：174-8；Courteix，C.等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV相关的神经病(参见，Portegies &Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；JosephEK等人，Pain.2004；107(1-2)：147-58；Oh，S.B.等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参见，Sato，J.等人，Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Y等人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；夏-马-图三氏(Charcot-Marie Tooth)神经病(参见，Sereda，M.等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见，Lee，M.J.等人，Hum Mol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外周神经损伤(参见，Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain50：355；Bennett & Xie，1988，Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；NeurosciLett 115：62)；疼痛性神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann PlastSurg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：276-83)；异位近端和远端放电(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；神经根病(参见，Devers & Galer，(参见，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经性疼痛(参见，Aley，K.O.等人，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性疼痛(Cahana，A.等人，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)，脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.等人，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑痛(参见，LaBuda，C.J.等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复杂性区域疼痛综合征(参见，Wallace，M.S.等人，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；Xantos D等人，J Pain.2004；5(3 Supp1 2)：S1)；幻痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)：813-7；Levitt &Heyba ck，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见，Yokoyama，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛，急性手术后疼痛(参见，Koppert，W.等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.等人，Pain.1996；64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼痛；关节痛(参见，Gotoh，S.等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性腰背痛(参见，Kehl，L.J.等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈痛；肌腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：137-43)；急性内脏痛，包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等(参见，Giambernardino，M.A.等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸痛，包括心脏疼痛(参见，Vergona，R.A.等人，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)、骨盆痛；肾绞痛，急性产科疼痛，包括分娩痛(参见，Segal，S.等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产痛；急性炎性疼痛、灼伤疼痛和创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位症(参见，Cason，A.M.等人，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰腺炎(参见，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；贯穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.等人，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa，J NeurolSci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见，Greene B，CurrMed Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症(参见，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎性疼痛；格-巴二氏病(Guillain-Barre)疼痛；下肢疼痛和足趾运动症；Haglund综合征；红斑性肢痛(参见，Legroux-Crespel，E.等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)：429-33)；法布莱病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱和泌尿生殖系统疾病，包括尿失禁(参见，Berggren，T.等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)；膀胱活动过度(参见，Chuang，Y.C.等人，Urology.2003；61(3)：664-70)；疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.等人，J Neurosci.2001；21(21)：8690-6)；间质性膀胱炎(IC)(参见，Giannakopoulos &Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)；以及前列腺炎(参见，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：347-9；Keith，I.M.等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
令人遗憾的是，如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更潜在威胁生命的心律失常和心力衰竭。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那些拮抗剂。
发明内容
现已发现，本发明的化合物及其药学可接受的组合物可用作NaV1.1和NaV1.3电压门控钠通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：
Figure BDA0000044150260000111
或其药学可接受的盐。
这些化合物和药学可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或疾病或减轻其严重程度，包括但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神性障碍如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0000044150260000121
或其药学可接受的盐，
其中，在每次出现时分别独立地：
R和R1是卤素或C1-C6脂族基；
m是0-4的整数且包括端值；且
n是0-5的整数且包括端值。
出于本发明的目的，化学元素的鉴别根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版进行。另外，有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所述，本发明的化合物可以如上文一般性描述的那样，或者例如对本发明具体的类、小类和具体化合物所例举的那样，任选被一个或多个取代基取代。应当理解的是，短语“任选被取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“(被)取代的”无论前面有无术语“任选”，都是指给定结构中的氢原子团被指定的取代基原子替代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的各个可取代的(即，具有给定取代基可利用的必需化合价)位置具有取代基。当任意给定结构中一个以上的位置可以被选自指定基团的一个以上的取代基取代时，各个位置上的取代基可以相同或不同。本发明所涵盖的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基的组合。本文所用的术语“稳定的”是指当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上不改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基”是指直链(即未分支)或支链的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非另有说明，脂族基含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1-6个脂族碳原子，而在其他实施方案中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。适当的脂族基包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。术语“脂环族”是指单环烃、二环或三环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有与分子的其余部分连接的单个连接点。在一些实施方案中，“脂环族”是指单环C3-8烃或二环C8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有与分子的其余部分连接的单个连接点，其中所述二环环系中的任一个环是3-7元环。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”是指非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员中的一个或多个环原子是独立选择的杂原子。杂环可以是饱和的或者可以含有一个或多个不饱和键。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该环系中的每个环含有3-7个环成员。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”是指该部分具有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
独使用或者作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计5-14个环碳原子的单环、二环和三环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的每个环含有3-7个环碳原子。术语“芳基”可以与术语“芳(基)环”互换使用。
单独使用或者作为较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总计5-14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且该环系中的每个环含有3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳(基)环”或术语“杂芳族”互换使用。
术语“亚烷基链”是指直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有与分子的其余部分连接的2个连接点。
在涉及本发明化合物时的术语“选择性地”或“选择性的”是指这些化合物对NaV1.1和/或NaV1.3钠离子通道的超过对其他钠离子通道的增加的活性，且在任何情况下通常要高30-100倍。
术语“螺环亚烷基”是指在同一个碳原子上具有与分子的其余部分连接的2个连接点的脂环族环。
除非另有说明，本文所描绘的结构也意指包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，以及(Z)与(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)的混合物都在本发明的范围内。
除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。例如，式(I)化合物的一些实施方案，其中氢和噻唑-2-基，可以以如下显示的互变异构形式存在：
Figure BDA0000044150260000151
因而，在本发明的范围内包括式(I)化合物的互变异构体，其中所述环氮原子易于1-3互变异构转换。
另外，除非另有说明，本文所描绘的结构也意指包括仅在存在一个或多个同位素富集原子的方面有所不同的化合物。例如，式(I)化合物，，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代，或一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代，都在本发明的范围内。这类化合物可用作例如生物学试验中的分析工具或探针，或具有提高的治疗特性的钠通道阻滞剂。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中R是卤素。在另一个实施方案中，R是F。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中R1是卤素。在另一个实施方案中，R1是Cl。在另一个实施方案中，R1是F。在另一个实施方案中，R1是C1-C6脂族基。在另一个实施方案中，R1是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中m是0。在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中m和n是0。在另一个实施方案中，m是0且n是1。在另一个实施方案中，m是0且n是2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中m是0，n是1，且R1是Cl。在另一个实施方案中，m是0，n是1，且R1是F。在另一个实施方案中，m是0，n是2，且R1是Cl。在另一个实施方案中，m是0，n是2，且R1是Cl和Me。在另一个实施方案中，m是2，R是F，且n是2。在另一个实施方案中，m是2，R是F，n是2，且R1是Cl。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其具有式Ia、Ib、Ic、Id或Ie：
Figure BDA0000044150260000171
其中，在每次出现时分别独立地：
R和R1是C1-C6脂族基或卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物和附随的定义，其中所述化合物选自表2。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I的化合物和药学可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及调节NaV1.1或NaV1.3钠离子通道的方法，该方法包括下述步骤：使所述钠离子通道接触权利要求1-24中任一项所述的化合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神病学疾病诸如焦虑症和抑郁症、双相性情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、由应激或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动，该方法包括对有此需要的所述受试者给予有效量的式I的化合物。
在另一个实施方案中，所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛。
在另一个实施方案中，所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛。
在另一个实施方案中，所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛，包括腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV相关的神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏型神经病；遗传性感觉性神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复杂性区域疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨胳疼痛；关节疼痛；机械性腰背痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏痛，包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等；胸痛，包括心脏疼痛；骨盆痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩痛、剖腹产痛；急性炎性疼痛、烧伤疼痛和外伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰腺炎；贯穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre病疼痛；下肢疼痛和足趾运动症；Haglund综合征；红斑性肢痛；法布莱病疼痛；膀胱和泌尿生殖系统疾病，包括尿失禁、膀胱活动过度、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；I型和II型的复杂性区域疼痛综合征(CRPS)；或绞痛诱发的疼痛。
示例性的本发明化合物显示在下表2中。
表2.
Figure BDA0000044150260000191
Figure BDA0000044150260000201
Figure BDA0000044150260000211
使用本领域已知的方法，可以容易地制备本发明的化合物。下面，在合成路线1至合成路线6中说明了制备本发明化合物的方法。
一般合成路线1
Figure BDA0000044150260000221
PG＝保护基。(a)PG-NH2，Ac2O，THF；(b)μ-二氯四-乙烯二铑(I)，BINAP，KOH，
Figure BDA0000044150260000222
1，4-二
Figure BDA0000044150260000223
烷；(c)LiAlH4，THF；(d)脱保护。
一般合成路线2
Figure BDA0000044150260000224
PG＝保护基。(a)Pd(OAc)2，
Figure BDA0000044150260000225
MeOH；(b)NaBH4，HOAc；(c)脱保护。
一般合成路线3
Figure BDA0000044150260000231
PG＝保护基；LG＝离去基。(a)AlMe3，DCM；(b)PBu3，DBAD，THF；(c)脱保护；(d)加入LG；(e)
Figure BDA0000044150260000232
DCM；(f)ClSO3H；(g)2-氨基噻唑，碱。
一般合成路线4
Figure BDA0000044150260000233
PG＝保护基；LG＝离去基。(a)NaBH4，DCE；(b)PTSA，MeOH；(c)加入LG；(d)
Figure BDA0000044150260000241
DCM；(e)ClSO3H；(f)2-氨基-噻唑，碱。
一般合成路线5
Figure BDA0000044150260000242
PG＝保护基；LG＝离去基。(a)AlMe3，DCM；(b)PBu3，DBAD，THF；或PPh3，CBr4，DCM，然后DBU，CHCl3；(c)脱保护；(d)加入PG；(e)加入LG；(f)
Figure BDA0000044150260000243
DCM；(g)脱保护。
一般合成路线6
PG＝保护基；LG＝离去基。(a)NaBH4，TFA，MeOH；(b)PTSA，MeOH；(c)加入PG；(d)加入LG；(e)
Figure BDA0000044150260000252
DCM；(f)脱保护。
用途、制剂和给药
药学可接受的组合物
如上面所讨论的，本发明提供了作为电压门控钠离子通道的抑制剂的化合物，因而本发明化合物可用于治疗以下疾病、障碍和病症，包括，但不限于：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神病学疾病(诸如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一个方面，提供了药学可接受的组合物，其中这些组合物包含本文所述的任一种化合物，且任选地包含药学可接受的载体、助剂或赋形剂。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种其他治疗剂。
同时应当理解，一些本发明的化合物能够以游离或者合适的话以其药学可接受的衍生物的形式存在以用于治疗。根据本发明，药学可接受的衍生物包括但不限于药学可接受的盐、酯、这些酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，其一旦施用于有需要的受试者，即能够直接或间接地提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”是指以下的盐：其在合理的医学判断范围内适合于与人体和低等动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，并具有合理的收益/风险比。“药学可接受的盐”是指本发明化合物的任意无毒性的盐或酯的盐，其一旦施用于接受者，即能够直接或间接地提供本发明的化合物或者其具抑制活性的代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性的代谢产物或残余物”是指其代谢产物或残余物也是电压门控钠离子通道的抑制剂。
药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977中详细描述了药学可接受的盐，通过引用并入本文。本发明化合物的药学可接受的盐包括从适合的无机和有机酸与碱衍生的盐。药学可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸形成的氨基盐，或者利用本领域中使用的其他方法例如离子交换法形成的盐，其中无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸是例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由适当的碱产生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也包括如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化产物。通过这类季铵化作用可以得到水或油-可溶或可分散的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当的话，其他的药学可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学可接受的组合物还包含药学可接受的载体、助剂或赋形剂，本文所用的载体、助剂、赋形剂包括适合于期望的特定剂型的任意的和所有的溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于配制药学可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了与本发明的化合物不相容(例如产生任何不良的生物学效应或者其他以有害方式与药学可接受的组合物的任何其他组分相互作用)的任何常规载体介质，其使用都涵盖在本发明的范围内。能够充当药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉末黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂(例如可可脂和栓剂用蜡)、油类(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格液、乙醇、和磷酸盐缓冲液、以及其他无毒的可相容的润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学可接受的组合物的应用
在另一个方面，本发明提供了治疗以下疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神病学疾病(诸如焦虑和抑郁)、双相性情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含该化合物的药学可接受的组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗以下疾病或减轻其严重程度的方法：中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、由应激或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含该化合物的药学可接受的组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗以下疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或药学可接受的组合物。在一些其他实施方案中，提供了治疗以下疾病或减轻其严重程度的方法：神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或药学可接受的组合物。在其他实施方案中，提供了治疗以下疾病或减轻其严重程度的方法：严重或顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或药学可接受的组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗以下疾病或减轻其严重程度的方法：股骨癌症疼痛；股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛，包括腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV相关的神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏型神经病；遗传性感觉性神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复杂性区域疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨胳疼痛；关节疼痛；机械性腰背痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏痛，包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等；胸痛，包括心脏疼痛；骨盆痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩痛、剖腹产痛；急性炎性疼痛、烧伤疼痛和外伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰腺炎；贯穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre病疼痛；下肢疼痛和足趾运动症；Haglund综合征；红斑性肢痛；法布莱病疼痛；膀胱和泌尿生殖系统疾病，包括尿失禁、膀胱活动过度、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；I型和II型的复杂性区域疼痛综合征(CRPS)；或绞痛诱发的疼痛，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或药学可接受的组合物。
在本发明的一些实施方案中，化合物或药学可接受的组合物的“有效量”是指可有效地治疗以下一种或多种疾病或减轻其严重程度的用量：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神病学疾病(诸如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。
根据本发明的方法，可以使用可有效治疗以下一种或多种疾病或减轻其严重程度的任意用量和任意给药途径来给予所述化合物和组合物：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神病学疾病(诸如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。所需确切的用量将因受试者而异，依赖于受试者的种类、年龄与一般状态、感染的严重程度、特定药物、其给药的方式等。本发明的化合物优选配制成单位剂型，以利于给药并保持剂量的均匀性。本文所用的表述“单位剂型”是指适合所要治疗的受试者的药物的物理上的离散单元。但是，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量是由主治医师在合理的医学判断范围内确定的。任何特定的受试者或生物体的具体有效剂量水平取决于很多因素，包括所要治疗的疾病和疾病的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域公知的其他因素。本文所用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、面颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式施用于人和其他动物，这取决于所要治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物可以经口服或胃肠外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg-约50mg/kg、优选约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重，每天给药一次或多次，以获得期望的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于，药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，该口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化剂与助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射的水性或油性混悬液)可以根据已知技术，使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以进行灭菌，例如通过细菌截留性过滤器过滤，或者掺入灭菌固体组合物形式的灭菌剂，其中该灭菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而后者又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，将化合物溶解或混悬在油类介质中，实现了胃肠外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库型制剂可以通过在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型(长效型)可注射制剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，它们可以通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，所述无刺激性的赋形剂或载体在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸附促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，这些剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充胶囊中的填充剂，胶囊所采用的赋形剂例如为乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成具有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充胶囊中的填充剂，胶囊所采用的赋形剂例如为乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，并含有一种或多种如上所述的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物制剂领域公知的其他包衣。在这些固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊、片剂和丸剂，这些剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳剂(霜剂)、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，在无菌条件下将活性组分与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如上文所一般描述地，本发明的化合物可用作电压门控钠离子通道的抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物是NaV1.1或NaV1.3中的一种或多种的抑制剂，因而，不希望受任何具体理论的约束，所述化合物和组合物特别适用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重程度，其中该疾病、病症或障碍与NaV1.1或NaV1.3中的一种或多种的活化或活动过度有关。当NaV1.1或NaV1.3的活化或活动过度与具体的疾病、病症或障碍有关时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1或NaV1.3-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一个方面，本发明提供了治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重程度的方法，其中NaV1.1或NaV1.3中的一种或多种的活化或活动过度与所述疾病状态有关。
在本发明中用作NaV1.1或NaV1.3的抑制剂的化合物的活性，可以根据本文实施例中一般描述的方法或者根据本领域普通技术人员可利用的方法来测定。
在一些示例性的实施方案中，本发明化合物可用作NaV1.3和/或NaV1.1的抑制剂。
应当理解，本发明的化合物和药学可接受的组合物可以在联合疗法中使用，也就是说，该化合物和药学可接受的组合物可以与一种或多种其他所需治疗剂或治疗程序同时、在其之前或之后给药。用在联合方案中的疗法(治疗剂或治疗程序)的特定组合需要考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的期望的治疗效果的可相容性。还应当理解，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明的化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何不良反应)。本文所用的通常给药用于治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被认为是“适合所治疗的疾病或病症的”。例如，示例性的其他治疗剂包括但不限于：非阿片类镇痛药(吲哚类，例如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类如萘丁美酮；昔康类例如吡罗昔康；对氨基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸类例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类例如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；以及吡唑类，例如保泰松)；或者阿片类(麻醉剂)激动剂(例如，可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以使用非药物的止痛方法来与本发明的一种或多种化合物的给药相结合。例如，也可以使用麻醉学方法(脊柱内输注，神经阻断)、神经外科学方法(CNS途径的神经松解术)、神经刺激法(经皮电刺激神经疗法，背柱刺激)、物理治疗法(理疗、矫形器械、透热疗法)、或心理学方法(认知方法-催眠、生物反馈或行为疗法)。其他合适的治疗药物或治疗方法一般性地描述于The Merck Manual，Seventeenth Edition，Mark H.Beers和RobertBerkow主编，Merck Research Laboratories，1999，以及美国食品和药品管理局网站www.fda.gov中，其全部内容通过引用并入。
其他治疗剂在本发明组合物中的含量应不超过通常它在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的含量。优选地，其他治疗剂在本发明公开的组合物中的量是其通常在包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的含量的约50％-100％。
还可以将本发明的化合物或其药学可接受的组合物掺入到用于涂覆可植入的医疗器械的组合物中，所述可植入的医疗器械例如为假体、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。因此，在另一方面，本发明包括用于涂覆可植入器械的组合物，所述组合物包含如上述一般性描述和在本文的大类和小类中所述的本发明化合物、和适于涂覆所述可植入器械的载体。在另一方面，本发明包括涂覆有组合物的可植入器械，所述组合物包含如上述一般性描述和在本文的大类和小类中所述的本发明的化合物、和适于涂覆所述可植入器械的载体。适合的涂料和带涂层的可植入器械的一般制备方法描述在美国专利US 6,099,562、US5,886,026和US5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、及其混合物。涂层可任选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物控释特性。
本发明的另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制NaV1.1或NaV1.3活性中的一种或多种，该方法包括，对受试者给予或者使所述生物样品接触式I的化合物或包含该化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中抑制NaV1.1或NaV1.3活性中的一种或多种，可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于：钠离子通道在生物学和病理学现象中的研究、以及新型钠离子通道抑制剂的对比评价。
实施例
一般方法
作为在氘氯仿(CDCl3)或二甲亚砜-D6(DMSO)中的溶液获得1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)谱。使用装配有Phenomenex 50x 4.60mmluna-5μC18柱的Applied Biosystems API EX LC/MS系统，获得质谱(MS)。LC/MS洗脱系统是含有0.035％v/v三氟乙酸的H2O中的10-99％乙腈，使用4.5分钟线性梯度，流速为4.0mL/分钟。使用230-400目粒度的硅胶-60，进行硅胶色谱。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)均购自Aldrich(Sure-Seal瓶，保持在干燥氮下)。除非另外指出，磁力搅拌所有反应。除非另有说明，所有温度均指内部反应温度。
路线1
1-(2，3-二甲氧基苄基)-1H-吡咯-2，5-二酮
Figure BDA0000044150260000361
在室温下，在15min内，用藜芦胺(3.0mL，20.4mmol)在无水THF(7.5mL)中的溶液逐滴处理在氮气下的马来酸酐(2.00g，20.4mmol)在无水THF(20mL)中的溶液，然后将反应混合物加热回流3.5h，冷却至室温，随后在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物，混悬于乙酸酐(25mL)中，用醋酸钠(1.09g，13.3mmol)处理，并在氮气下在搅拌下在100℃加热3h。冷却至室温后，浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(20-60％EtOAc在己烷中)纯化，得到产物，为黄白色固体(1.24g，25％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07(d，J＝3.9Hz，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.33(s，6H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝248.5；tR＝1.10min。
3-(3，5-二氯苯基)-1-(2，3-二甲氧基苄基)吡咯烷-2，5-二酮
Figure BDA0000044150260000371
将μ-二氯四乙烯二铑(I)(20mg，0.05mmol，5mol％Rh)和外消旋的BINAP(69mg，0.11mmol，5.5mol％)在1，4-二烷(5mL)中的溶液在室温在氮气下搅拌15min。加入KOH(1.01mL，1.01mmol，1.0M水溶液)，将所得溶液在室温下搅拌6min。加入3，5-二氯苯基硼酸(1.16g，6.01mmol)并搅拌6min后，将该混合物转移至在氮气下的Schlenk烧瓶，该烧瓶装有在1，4-二
Figure BDA0000044150260000373
烷(5mL)中的1-(3，4-二甲氧基苄基)马来酰亚胺(500mg，2.02mmol)。将所得混合物在50℃搅拌40min。冷却至室温后，浓缩粗反应混合物。通过硅胶色谱(20-60％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到产物，为黄白色固体(690mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(t，J＝1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝1.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.33(dd，J＝5.6，9.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.20(dd，J＝9.4，18.0Hz，1H)，2.91-2.99(m，1H)。LC/MS  (10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝394.1；tR＝1.81min。
3-(3，5-二氯苯基)-1-(2，3-二甲氧基苄基)吡咯烷
Figure BDA0000044150260000381
在氮气下，向在5℃以下的氢化铝锂在THF(1.0M，26.5mL，26.5mmol)中的溶液中，在20min内缓慢加入3-(3，5-二氯苯基)-1-(2，3-二甲氧基苄基)吡咯烷-2，5-二酮(1.49g，3.78mmol)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌20min。冷却至0℃后，通过小心地加入水(5mL)，猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并经过硅藻土垫过滤。用另外的乙酸乙酯(400mL)冲洗滤饼，并浓缩滤液。通过硅胶色谱(20-100％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到产物，为黄色油状物(511mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.40(dd，J＝1.9，11.1Hz，2H)，6.93(d，J＝1.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.62-3.65(m，1H)，3.45-3.48(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，2.80(td，J＝8.8，4.4Hz，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.55-2.46(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝366.1；tR＝1.34min。
3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷
Figure BDA0000044150260000391
在氮气下、在0℃，向3-(3，5-二氯苯基)-1-(2，3-二甲氧基苄基)吡咯烷(390mg，1.07mmol)和碳酸钾(324mg，2.34mmol)在无水DCM(15mL)中的混合物中，滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.26mL，2.34mmol)。将反应混合物加热回流2h。冷却至室温后，过滤反应混合物。浓缩滤液，溶于无水甲醇(15mL)中，并加热回流1h。冷却至室温后，浓缩反应混合物。将水(50mL)和乙醚(50mL)加入残余物，分离相，用另外的乙醚(2×50mL)洗涤水相。将饱和NaHCO3水溶液(50mL)加入水相，然后用DCM(3×75mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩，得到产物，为绿色油状物(192mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，1H)，7.34(d，J＝1.9Hz，2H)，3.72(s，1H)，3.20-3.10(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝216.3；tR＝1.00min。
路线2
一般程序1
Figure BDA0000044150260000392
向在-5℃的搅拌的苯胺(45mmol)在水(15ml)和浓HCl(12.2mL，148.5mmol)中的溶液中，在10分钟内缓慢加入新制备的亚硝酸钠(4.04g，59mmol)在水(8mL)中的水溶液。在-5℃搅拌15分钟后，一次性加入新制备的四氟硼酸钠(6.92g，63mmol)在水(14mL)中的水溶液，形成沉淀。过滤固体，并用冷的(5℃)乙醚(10mL)洗涤。将固体溶于丙酮(15mL)中，并过滤。向滤液中加入乙醚(15mL)，沉淀出四氟硼酸芳香重氮盐。过滤固体，用冷的(5℃)乙醚(5mL)洗涤，然后风干，得到产物，为白色固体。
四氟硼酸4-氯-3-甲基苯重氮盐
Figure BDA0000044150260000401
根据一般程序1合成。向在-5℃的在水(15mL)和浓HCl(9.5mL，116.5mmol)中的4-氯-3-甲基苯胺(5g，35.3mmol)中，在10分钟内缓慢加入新制备的亚硝酸钠(3.2g，45.9mmol)在水(8mL)中的水溶液。在-5℃搅拌15分钟后，一次性加入新制备的四氟硼酸钠(5.4g，49.4mmol)在水(14mL)中的水溶液，形成沉淀。过滤固体，并用冷的(5℃)乙醚(10mL)洗涤。将固体溶于丙酮(15mL)中，并过滤。向滤液中加入乙醚(15mL)，沉淀出四氟硼酸芳香重氮盐。过滤固体，用冷的(5℃)乙醚(5mL)洗涤，然后风干过夜，得到四氟硼酸4-氯-3-甲基苯重氮盐(8.07g，33.6mmol，95％收率)，为黄褐色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)和3.47(s，3H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝125.0；tR＝0.24min。
一般程序2
Figure BDA0000044150260000411
向在N2下在5℃(碎冰/水浴)搅拌的2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(12mmol)和醋酸钯(II)(5-10mol％)在甲醇(100mL)中的溶液中，加入四氟硼酸芳基重氮盐(1-1.5当量)固体。使得到的黑色溶液温热至室温，然后通过硅藻土塞子过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼。用乙酸乙酯(150mL)进一步稀释滤液，并用饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并用作粗产物，或在硅胶上吸附，并通过硅胶色谱(1-10％乙酸乙酯在己烷中)纯化。
4-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000044150260000412
根据一般程序2合成。向在N2下在室温下的搅拌的2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.5g，14.8mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中，加入四氟硼酸4-氯-3-甲基苯重氮盐(5.3g，22.2mmol)，然后加入醋酸钯(II)(336mg，1.50mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(375mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(150mL)分液。取出有机层，并用饱和NaHCO3水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。在真空下干燥残余物，得到4-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.25g，13.0mmol，88％收率)，为褐色油状物。粗产物不经任何进一步纯化而直接用于后续反应步骤。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.26(m，2H)，7.16(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，5.20-5.05(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，3.21-3.10(m，1H)，2.30(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)和1.47(s，9H)ppm。
4-(3，5-二氯苯基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000044150260000421
根据一般程序2合成。向在N2下在5℃(碎冰/水浴)的搅拌的2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(10.0g，0.059mol)和醋酸钯(II)(0.675g，3.0mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中，在60分钟内加入每份3g的四氟硼酸3，5-二氯苯基重氮盐(17.72g，0.068mol)固体。使得到的黑色溶液温热至室温，然后通过硅藻土塞子过滤，并用乙酸乙酯(500mL)洗涤滤饼。用乙酸乙酯(500mL)进一步稀释滤液，并用饱和NaHCO3水溶液(2×500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并在真空下进一步干燥残余物至恒重，得到22g黑色油状物，为粗产物。在硅胶上吸附该物质，并通过硅胶色谱(1-10％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到4-(3，5-二氯苯基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为澄清的淡红色油状物(16.37g，0.047mol，80％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，1H)，7.14(s，2H)，5.35-5.10(m，1H)，3.81(dd，J＝8.5，10.3Hz，1H)，3.72-3.60(m，1H)，3.45-3.39(m，3H)，3.31-3.22(m，1H)，2.25(dd，J＝5.9，12.5Hz，1H)，1.96(td，J＝12.5，5.8Hz，1H)和1.51(s，9H)ppm。
一般程序3
Figure BDA0000044150260000431
向在N2下在0℃的搅拌的4-(芳基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中，在20分钟内逐份地加入硼氢化钠(2-4当量)。使所得溶液温热至室温，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入2M NaOH水溶液(500mL)，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，经硅藻土垫过滤，然后减压浓缩，得到产物。
3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000044150260000432
根据一般程序3合成。向在N2下在0℃的搅拌的粗的4-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.25g，13.0mmol)在醋酸(50mL)中的溶液中，在20分钟内逐份地加入硼氢化钠(2.2g，58.7mmol)。使所得溶液温热至室温，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(250mL)，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，12.67mmol，97％收率)，为褐色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14-7.03(m，1H)，3.68(t，J＝8.8Hz，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.32-3.10(m，3H)，2.30(s，3H)，2.17-2.15(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)和1.42(s，9H)ppm。
3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000044150260000441
根据一般程序3合成。向在N2下在0℃的搅拌的4-(3，5-二氯苯基)-2-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20g，0.058mol)在乙酸(200mL)中的溶液中，在20分钟内逐份地加入硼氢化钠(4.37g，0.116mol)。使所得溶液温热至室温，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入2M NaOH水溶液(500mL)，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，经硅藻土垫过滤，然后减压浓缩，得到3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为褐色油状物(18.3g，0.058mol，100％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝1.3Hz，2H)，3.80-3.76(m，1H)，3.65(t，J＝8.4Hz，1H)，3.56(t，J＝8.1Hz，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.35-3.23(m，1H)，2.27(d，J＝4.3Hz，1H)，2.01-1.93(m，1H)和1.51(s，9H)ppm。
一般程序4
Figure BDA0000044150260000451
将氯化氢在1，4-二烷(4M，15mL，0.060mol，5当量)中的溶液加入3-(芳基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.012mol)，并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(150mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱(1-25％MeOH在DCM中)纯化，得到产物。
3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷
Figure BDA0000044150260000453
根据一般程序4合成。将HCl在1，4-二
Figure BDA0000044150260000454
烷(4M，14.7mL，58.7mmol)中的溶液加入3-(4-氯-3-甲基苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.75g，12.7mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(300mL)，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到(5g)褐色油状物，为粗的3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷。通过硅胶色谱(1-25％MeOH在二氯甲烷中)纯化该粗油，得到3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷(2.17g，11.1mmol，85％收率)，为琥珀色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.17-7.04(m，1H)，4.63(s，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，3.23-3.18(m，1H)，3.10(t，J＝7.9Hz，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.29(s，3H)，2.22(d，J＝2.5Hz，1H)和1.69-1.65(m，1H)ppm。
3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷草酸酯
Figure BDA0000044150260000461
根据一般程序4合成。将HCl在1，4-二
Figure BDA0000044150260000462
烷(4M，32.5mL，0.130mol)中的溶液加入到3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18.3g，0.058mol)中，并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物缓慢倒入2M NaOH水溶液(500mL)，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(12.48g，0.058mol，100％收率)，为褐色油状物。将粗物质溶于MeOH(39mL)中，并用草酸(5.2g，0.058mol)一次性处理。将所得溶液在室温下静置30分钟，滤出沉淀的固体，用乙醚(2x 50mL)洗涤，然后在真空下干燥至恒重，得到3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷草酸酯，为灰白色固体(12.4g，0.041mol，70％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，2H)，3.62(dd，J＝8.2，11.0Hz，1H)，3.53-3.30(m，2H)，3.25-3.08(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)和2.00-1.90(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝216.3；tR＝1.00min。
(R)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(R)-2-羟基-2-苯乙酸酯
将3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷草酸酯(471.6g，1.54mol)溶于2MNaOH水溶液(1000mL)中，并用乙酸乙酯(3×350mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到(R)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷的游离碱(325.4g，98％)，为澄清琥珀色油状物。给5L圆底烧瓶装配机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探头/控制器、水冷却的回流冷凝器和氮入口/出口。在氮气氛下在室温下，给容器装入3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(100g，0.46mol)和2-丙醇(800mL，8mL/g)。一次性加入(2R)-2-羟基-2-苯乙酸(70.4g，0.46mol)固体，当固体开始形成时，将所得溶液搅拌5min。将混悬液在85℃加热5min，然后缓慢冷却至室温。过滤固体，用2-丙醇(2x250mL)洗涤，并在高真空下干燥。将该盐(8×)在2-丙醇(1mL/g)中反复的重结晶，得到(R)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(R)-2-羟基-2-苯基乙酸酯(30g，18％)，＞96％ee。基于X-射线分析，指定绝对构型。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.38(m，5H)，7.26-7.22(m，2H)，7.16(dd，J＝5.2，9.3Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.51(dd，J＝8.2，10.9Hz，1H)，3.44-3.27(m，2H)，3.15-3.01(m，3H)，2.50(t，J＝1.8Hz，1H)，2.32-2.24(m，1H)和1.91-1.81(m，1H)ppm。
手性HPLC(Astec Chirobiotic，(25cm×4.6mm)，100％MeOH(0.1％TEA，0.1％HOAc)，1.2mL/min)：tR＝33.9min(S)，34.9min(R)。
路线3
(S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0000044150260000481
在N2下、在0℃，向搅拌的(S)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(5.24g，51.4mmol)、咪唑(3.8g，56mmol)和THF(70mL)的溶液中，滴加叔丁基二苯基甲硅烷基氯(11.8g，43mmol)。在0℃搅拌混合物6小时。加入TBME(150mL)，并用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤溶液，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发至干燥，得到(S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(13.9g，95％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-.82(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.50-7.40(m，6H)，4.41-4.31(m，2H)，4.06-4.00(m，1H)，2.29-2.19(m，2H)，1.10(s，9H)。
一般程序5
Figure BDA0000044150260000491
在N2下、在0℃，向搅拌的苯胺(1.3mmol)和DCM(5.5mL)的混悬液中，在20分钟内滴加三甲基铝在己烷(2.0M，1.3mmol)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌30分钟。使溶液冷却至0℃，随后在30分钟内滴加在CH2Cl2(1.0mL)中的3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1mmol)。将溶液在环境温度下搅拌19小时。使溶液冷却至0℃，并滴加1.0M HCl水溶液。用1.0M HCl水溶液(2×1.0mL)洗涤有机部分，并减压蒸发至干燥。通过硅胶色谱纯化残余物，得到期望的酰胺。
(S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N-[(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)]丁酰胺
Figure BDA0000044150260000492
根据一般程序5合成。用磺胺噻唑(11.2g，44mmol)、CH2Cl2(150mL)、三甲基铝(2.0M在己烷中，22mL，44mmol)和在CH2Cl2(10mL)中的(S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(12.6g，37mmol)建立反应。通过硅胶色谱(10％MeOH在DCM中)纯化，得到期望的酰胺，为白色固体(22g，84％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.76(dd，J＝1.8，7.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59-7.53(m，4H)，7.44-7.28(m，8H)，7.09(d，J＝4.6Hz，1H)，6.46(d，J＝4.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝4.1，6.7Hz，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.54(dd，J＝6.1，11.4Hz，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.10(s，9H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝596.5；tR＝1.93min。
一般程序6
Figure BDA0000044150260000501
方法A
在N2下、在0℃下，向搅拌的偶氮二甲酸二叔丁酯(3.0当量，3.0mmol)和THF(2.0mL)的溶液中，在5分钟内滴加三丁基膦(3.0当量，3.0mmol)。将无色的溶液在0℃搅拌30分钟。在5分钟内滴加氨基醇(1.0当量，1.0mmol)在THF(0.60mL)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌2小时。向该溶液中加入H2O(40μL)，并将溶液蒸发至干。通过硅胶色谱纯化残余物，得到期望的内酰胺。
方法B
搅拌在无水DCM(4.0mL)中的醇(1.0当量，1.0mmol)，并冷却至0℃。向其中缓慢加入PPh3(1.5当量，1.5mmol)在无水DCM(0.90mL)中的溶液，然后缓慢加入在无水DCM(0.90mL)中的CBr4(1.5当量，1.5mmol)。加入CBr4结束后，在0℃维持反应5min。去除冰浴，在室温下搅拌反应物4h。用DCM稀释反应物，并用饱和NaHCO3水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到溴化物，为淡黄色固体。向溴化物(1.0当量，1.0mmol)在氯仿(3.5mL)中的溶液中，加入DBU(2.0当量，2.0mmol)，并在室温在N2气氛下搅拌1h。用DCM稀释反应物，并用1N HCl水溶液(3×)、饱和NaHCO3水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到期望的内酰胺，为黄色固体。
(S)-4-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
根据一般程序6方法的A合成。用偶氮二甲酸二叔丁酯(1.81g，7.88mmol)、THF(15mL)、三丁基膦(1.59g，7.88mmol)和(S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N-[(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)]丁酰胺(1.56g，2.63mmol)建立反应。通过硅胶色谱(40％EtOAc在己烷中)纯化，得到期望的内酰胺，为白色固体(1.3g，2.3mmol，86％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.76(m，4H)，7.70(dd，J＝1.9，7.0Hz，2H)，7.65(dd，J＝1.5，8.0Hz，2H)，7.39-7.29(m，6H)，7.06(d，J＝4.6Hz，1H)，6.44(d，J＝4.6Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.9，9.2Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，2.18-1.98(m，2H)1.11(s，9H)。
一般程序7
Figure BDA0000044150260000512
向在N2下的TBDPS醚(1当量)在THF(0.5-1M)中的溶液中，加入四丁基氟化铵在THF(1M，4当量)中的溶液。加入结束后，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用CH2Cl2(2×)萃取，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到期望的产物。
(S)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)]苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000521
根据一般程序7合成。向在N2下的(S)-4-[(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基-N-(噻唑-2-基)]苯磺酰胺(1.3g，2.25mmol)在THF(3.9mL)中的溶液中，加入四丁基氟化铵在THF(1M，4.5mL，4.5mmol)中的溶液。加入结束后，将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水中，并用CH2Cl2(2×50mL)萃取，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(2-10％MeOH在DCM中)纯化，得到(S)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.58g，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝2.1，6.9Hz，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝5.9Hz，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(dd，J＝1.9，9.0Hz，1H)，3.71-3.69(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，1.84(dd，J＝9.2，12.3Hz，1H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝340.0；tR＝0.54min。
一般程序8
向在N2下在5℃(冰浴)的搅拌的磺酰胺(1当量)在DCM或DMF(0.6M)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1当量)。在10分钟内向该溶液中逐份地加入磺酰氯(1当量)。将溶液在环境温度下搅拌20分钟。向该溶液中加入MeOH。将混合物冷却至5℃，并搅拌30分钟。过滤得到的沉淀，用MeOH洗涤，并真空干燥，得到期望的二磺酰胺。
(S)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000532
根据一般程序8合成。将(S)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(150mg，0.44mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(91mg，0.44mmol)和DIEA(57mg，77μL，0.44mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液在室温下搅拌1h。用MeOH(1mL)和水(10mL)稀释反应混合物，并通过真空过滤收集得到的沉淀的固体。用水、然后用冷的Et2O洗涤沉淀物，得到产物(S)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.3925mmol)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.80(m，4H)，7.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03-6.98(m，3H)，5.88(d，J＝5.9Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.70(td，J＝9.4，5.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)和1.92-1.82(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝510.0；tR＝1.22min。
一般程序9
Figure BDA0000044150260000541
在氮气下，向在-20至-40℃的醇(1.0mmol，1当量)在DCM(3mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.0mmol，3当量)，随后加入三氟甲磺酸酐(1.2-1.5mmol，1.2-1.5当量)。将反应物搅拌1h，使温度保持在-20至-40℃。加入胺(1-1.5mmol，1-1.5当量)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。使反应混合物保持在该温度，直到基于LC/MS分析达到完全转化。在该温度下滴加吗啉(2.0mmol，2当量)，并使反应混合物缓慢温热至室温，并倒入饱和NaHCO3水溶液(25mL)。分离相，并用DCM(2×25mL)萃取水相。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(2-5％MeOH在DCM中)纯化，得到产物。
4-[(3S，3′R)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基)]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和4-[(3R，3′R)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基)]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000551
根据一般程序9合成。在氮气下，向在-20至-30℃的(S)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(150mg，0.29mmol)在DCM(3mL)中的混悬液中，加入DIEA(114mg，154μL，0.88mmol)，随后滴加三氟甲磺酸酐(125mg，74μL，0.44mmol)。在该温度下搅拌30min后，滴加3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(64mg，0.29mmol)在DCM(1mL)中的溶液。继续在-20至-30℃搅拌反应混合物1h。加入吗啉(51mg，51μL，0.59mmol)，并将反应混合物搅拌另外20min。使反应混合物温热至室温，并倒入饱和NaHCO3水溶液(25mL)中，分离相，并用DCM(2×25mL)萃取水相。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(0-5％MeOH在DCM中)纯化，得到产物(63mg，40％)，为灰白色固体。通过SFC(Chiralpak AS-H柱(2x25cm)，50％甲醇(0.1％DEA)/CO2，50mL/min))进行手性分离，得到非对映异构体，＞98％de。基于使用对映异构富集的(S)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷的独立合成，指定在C-3(吡咯烷)处的绝对构型，得到第二个洗脱峰(SFC-分析)。
(3R，3′R)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，3.14(td，J＝8.6，4.3Hz，1H)，2.74(t，J＝8.1Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.4，8.6Hz，1H)，2.32-2.20(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)和1.79-1.71(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.30min。
SFC(Chiralpak AS-H，(0.46x 25cm)，50％甲醇(0.1％DEA)/CO2，3mL/min)：tR＝6.60min。
(3S，3′R)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.77(m，4H)，7.43-7.37(m，3H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，6.81(d，J＝4.6Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.58(t，J＝8.8Hz，1H)，3.07-2.96(m，3H)，2.87(td，J＝8.6，4.3Hz，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)和1.74(dt，J＝19.9，6.9Hz，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.30min。SFC(Chiralpak AS-H，(0.46x25cm)，50％甲醇(0.1％DEA)/CO2，3mL/min)：tR＝7.2min。
路线4
(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0000044150260000561
向在N2下的在0℃的搅拌的(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(41.0g，401mmol)、咪唑(61.4g，920mmol)和CH2Cl2(175mL)的溶液中，在30分钟内滴加叔丁基二苯基甲硅烷基氯(129mL，138g，497mmol)。将混合物在室温下搅拌19小时。在CH2Cl2(700mL)和H2O(100mL)之间分配混合物。将有机部分减压浓缩至干。通过硅胶色谱(50％EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(127g，373mmol，93％收率)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.50-7.40(m，6H)，4.41-4.31(m，2H)，4.06-4.00(m，1H)，2.29-2.19(m，2H)，1.10(s，9H)。
(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺
Figure BDA0000044150260000571
向苯胺(356mg，348μL，3.82mmol)在DCM(17mL)中的溶液中，滴加三甲基铝(2.0M，2.1mL，4.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌40min。滴加(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(1.00g，2.94mmol)在DCM(12mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和的酒石酸钠钾溶液中，并搅拌15min。分离层，并用DCM(4×)洗涤水层。用0.1M HCl(2×)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶色谱(10-30％EtOAc在己烷中)纯化，得到(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺(1.00g，78％)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝434.7；tR＝2.16min。
(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000044150260000572
向在0℃的N-叔丁氧基羰基亚氨基氨基甲酸叔丁酯(2.44g，10.61mmol)在THF(17.25mL)中的溶液中，滴加正-三丁基膦(2.15g，2.64mL，10.61mmol)，去除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌20min。然后将反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺(1.15g，2.65mmol)在THF(17.25mL)中的溶液，去除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。用水(2×)、盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶色谱(1-10％EtOAc在己烷中)纯化，得到(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(1.1g，96％)，为油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(dd，J＝1.5，7.7Hz，2H)，7.72-7.66(m，4H)，7.51-7.36(m，8H)，7.15(m，1H)，4.51(dd，J＝8.1，9.2Hz，1H)，3.72-3.59(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)和1.06(s，9H)ppm。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝416.7；tR＝2.40min。
(R)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000044150260000581
向在0℃的(3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(2.88g，6.93mmol)在THF(8.6mL)中的溶液中，缓慢加入TBAF(13.9ml 1M在THF中，13.86mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶色谱(0-10％MeOH在DCM中)纯化，得到(R)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮，为白色固体(0.9g 73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，5.75(d，J＝5.8Hz，1H)，4.33-4.27(m，1H)，3.77-3.66(m，2H)，2.44-2.36(m，1H)和1.86-1.81(m，1H)ppm。
一般程序10
Figure BDA0000044150260000591
向在-20℃的醇(4.64mmol)和DIEA(11.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(5.56mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌20min。加入吡咯烷(3.86mmol)在DCM(6mL)中的溶液，并将反应混合物在-20℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。用水(2×)、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。通过硅胶色谱纯化，得到期望的产物。
(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-1′-苯基-1，3′-二吡咯烷-2′-酮
Figure BDA0000044150260000592
根据一般程序10合成。向在-20℃的(R)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮(822mg，4.64mmol)和DIEA(1.50g，2.02mL，11.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(1.57g，936μL，5.56mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌20min。加入(R)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(835mg，3.86mmol)在DCM(6mL)中的溶液，并将反应混合物在-20℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。用水(2×)、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。通过硅胶色谱(30-60％EtOAc在己烷中)纯化，得到(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-1′-苯基-1，3′-二吡咯烷-2′-酮，为油状物，其在静置后固化(0.9g，62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.52(t，J＝8.7Hz，1H)，3.05-2.98(m，4H)，2.88(m，1H)，2.31-2.23(m，2H)，2.06(m，1H)和1.77-1.74(m，1H)ppm。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝375.5；tR＝1.35min。
一般程序11
Figure BDA0000044150260000601
向在0℃的吡咯烷(2.40mmol)在DCE(10mL)中的溶液中，缓慢加入氯磺酸(12.0mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温下搅拌1小时，并在50℃搅拌1小时。在此时加入更多的氯磺酸(2.40mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后将反应混合物加热至70℃10min，冷却至室温，并缓慢倒在冰水上。用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至-7，并用EtOAc(3×)萃取反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到期望的磺酰氯。
4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]苯-1-磺酰氯
Figure BDA0000044150260000611
根据一般程序11合成。向在0℃的(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-1′-苯基-1，3′-二吡咯烷-2′-酮(900mg，2.40mmol)在DCE(10mL)中的溶液中，缓慢加入氯磺酸(1.40g，800μL，12.0mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温下搅拌1小时，并在50℃搅拌1小时。在此时加入更多的氯磺酸(279mg，160μL，2.40mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后将反应混合物加热至70℃10min，冷却至室温，并缓慢倒在冰水上。用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至-7，并用EtOAc(3×)萃取反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]苯-1-磺酰氯，为黄褐色固体(1.00g，88％)。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝473.3；tR＝1.58min。
一般程序12
Figure BDA0000044150260000612
方法A：向2-氨基噻唑(0.16mmol)在吡啶(0.4mL)中的溶液中，加入磺酰氯(0.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用DMSO稀释反应混合物，过滤，并通过反相HPLC纯化，其中使用5％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到期望的产物。
方法B：向在0℃的搅拌的2-氨基噻唑(0.89mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中，滴加2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(0.89mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌15min。向其中缓慢加入磺酰氯(0.17mmol)在乙腈(0.5mL)中的混悬液，并将反应混合物在0℃搅拌15min，去掉冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物倒入水中，用1M HCl将pH调节至-7，并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶色谱(0-10％MeOH在EtOAc中)或反相HPLC(使用5％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))纯化，得到期望的产物。
4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000621
根据一般程序12的方法A合成：向2-氨基噻唑(15.9mg，0.16mmol)在吡啶(0.4mL)中的溶液中，加入4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]苯-1-磺酰氯(25mg，0.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用DMSO稀释反应混合物，过滤，并通过反相HPLC纯化，其中使用5％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到期望的产物。
根据一般程序12的方法B合成：向在0℃的搅拌的2-氨基噻唑(88.8mg，0.89mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中，滴加2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(152mg，0.89mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌15min。向其中缓慢加入4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]苯-1-磺酰氯(100mg，0.17mmol)在乙腈(0.5mL)中的混悬液，并将反应混合物在0℃搅拌15min，去掉冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物倒入水中，用1M HCl将pH调节至-7，并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过硅胶色谱(0-10％MeOH在EtOAc中)纯化，得到期望的产物，为固体(27mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.77(m，4H)，7.43-7.37(m，3H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，6.81(d，J＝4.6Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.58(t，J＝8.8Hz，1H)，3.07-2.96(m，3H)，2.87(td，J＝8.6，4.3Hz，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)和1.74(dt，J＝19.9，6.9Hz，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.21min。
路线5
2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸(R)-S-乙基酯
Figure BDA0000044150260000631
向在N2下在0℃的搅拌的(R)-(-)-二甲基-5-氧代-1，2-二氧戊环-4-乙酸(3.5g，20mmol)和CH2Cl2(40mL)的混悬液中，在5分钟内滴加氯甲酸异戊酰酯(2.9mL，22mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟。滴加在0℃的三乙胺(5.5mL，40mmol)，随后滴加乙硫醇(3.4mL，44mmol)。将粉红色的混合物在0℃搅拌10分钟。向反应物中加入Et2O(40mL)，并过滤混合物。用1.0N HCl水溶液(20mL)、0.1N NaOH水溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤滤液。将有机溶液减压蒸发至干，得到期望的硫酯，为澄清油状物(3.4g，16mmol，82％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.71-4.65(m，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.11-2.70(m，3H)，1.53(s，3H)，1.50(s，3H)，0.87-0.86(m，3H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝19.4；tR＝1.33min。
(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛
Figure BDA0000044150260000641
在N2下，在25℃，向搅拌的2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸(R)-S-乙酯(1.9g，8.7mmol)、10％碳钯(470mg)和CH2Cl2(20mL)的混悬液中，在10分钟内滴加三乙基硅烷(2.08mL，13.0mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。过滤混合物，将滤液减压蒸发至干，得到期望的醛，为澄清油状物(1.2g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，4.72(q，J＝3.5Hz，1H)，3.10-3.01(m，1H)，2.93-2.84(m，1H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)。
(R)-5-[2-(3，5-二氟苯基氨基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮
Figure BDA0000044150260000651
在氮气下、在0℃，向搅拌的3，5-二氟苯胺(4.0g，31.0mmol)、(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(4.9g，31.0mmol)和乙酸(1.7ml，31.0mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液中，在10分钟内逐份地加入硼氢化钠(1.17g，31.0mmol mol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。冷却至0℃后，通过小心地加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)、随后加入DCM(100mL)，猝灭反应混合物。分离相，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到粗的(R)-5-[2-(3，5-二氟苯基氨基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮，为黄色油状物(8.07g，29.7mmol，96％收率)，其不经任何进一步纯化而直接用于后续反应步骤。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝272.3；tR＝1.76min。
(R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000044150260000652
将在氮气下的搅拌的(R)-5-(2-(3，5-二氟苯基氨基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(8.0g，29.5mmol)和对甲基苯磺酸一水合物(508mg，2.95mmol)在MeOH(75mL)中的溶液加热至70℃75分钟。将反应混合物缓慢冷却至室温，然后继续在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到9.5g褐色蜡状固体。将该固体溶于MeOH(10mL)中，并加入乙醚(100mL)。将溶液在室温静置过夜。收集固体，用乙醚(2×25mL)洗涤，并在真空下干燥，得到(R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮，为黄褐色固体(4.09g，19.2mmol，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.27(m，2H)，6.68-6.63(m，1H)，4.51(dd，J＝8.3，9.8Hz，1H)，3.85-3.71(m，2H)，3.08(s，1H)，2.69-2.62(m，1H)和2.19-2.07(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝214.1；tR＝0.97min。
(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-1′-(3，5-二氟苯基)-1，3′-二吡咯烷-2′-酮
Figure BDA0000044150260000661
根据一般程序10合成。向在-20℃的(R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(213mg，1.0mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中，加入DIEA(259mg，348μL，2.0mmol)，随后滴加三氟甲磺酸酐(282mg，168μL，1.0mmol)，并将反应混合物在-20℃搅拌45min。滴加3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(216mg，1.0mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液，并将反应混合物在-20℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。通过硅胶色谱(0-20％EtOAC在DCM中)纯化，得到(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-1′-(3，5-二氟苯基)-1，3′-二吡咯烷-2′-酮，为油状物，其在静置后固化(210mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，6.64-6.58(m，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.72(dd，J＝7.4，8.7Hz，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.49-3.45(m，0.5H)，3.37-3.25(m，1.5H)，3.19(m，1H)，3.06-2.90(m，1.5H)，2.76(dd，J＝7.3，9.0Hz，0.5H)，2.43-2.29(m，2H)，2.23-2.15(m，1H)和1.94-1.85(m，1H)ppm。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝411.3；tR＝1.46min。
4-[(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-2，6-二氟苯-1-磺酰氯
Figure BDA0000044150260000671
根据一般程序11合成。向在0℃的(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-1′-(3，5-二氟苯基)-1，3′-二吡咯烷-2′-酮(50mg，0.12mmol)在DCE(0.4mL)中的溶液中，滴加氯磺酸(71mg，40μL，0.61mmol)，并将反应混合物在0℃至室温搅拌1小时，使温度升高至50℃，并将反应混合物在该温度下搅拌2小时。加入更多的氯磺酸(71mg，40μL，0.61mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3×)萃取。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。粗产物不经进一步纯化而直接用于后续反应步骤。
(LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝411.3；tR＝1.46min。
4-[(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-2，6-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000681
根据一般程序12的方法B合成。向在0℃的2-氨基噻唑(35mg，0.35mmol)在乙腈(0.4mL)中的溶液中，滴加2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(61mg，0.35mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌10min。加入4-[(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-2，6-二氟苯-1-磺酰氯(60mg，0.12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。用DMSO稀释反应混合物，过滤，并通过反相HPLC纯化，其中使用5％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到4-[(3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-2，6-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝573.3；tR＝1.32min。
路线6
(R)-4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙氨基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000682
向在N2下在25℃的搅拌的2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸(R)-S-乙酯(1.9g，8.7mmol)、10％碳钯(470mg)和CH2Cl2(20mL)的混合物中，在10分钟内滴加三乙基硅烷(2.08mL，13.0mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。过滤混合物，并将滤液减压蒸发至干，得到期望的醛，为澄清油状物(1.2g)。将该醛加入到搅拌的磺胺噻唑(1.1g，4.3mmol)、MeOH(25mL)和三氟乙酸(2.5mL)的溶液中。在10分钟内向该溶液中逐份加入硼氢化钠(813mg，21.4mmol)。将混合物搅拌10分钟，并减压蒸发。通过硅胶色谱(5％MeOH在DCM中)纯化残余物，得到(R)-4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙氨基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(1.5g，3.9mmol，45％收率)。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝398.3；tR＝1.18min。
(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将搅拌的(R)-4-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙氨基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(833mg，2.15mmol)、对甲苯磺酸一水合物(42mg，0.22mmol)和THF(10mL)的溶液在80℃搅拌3小时。将该混合物减压浓缩至干。通过硅胶色谱(5％MeOH在DCM中)纯化残余物，得到(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(496mg，1.4mmol，65％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝2.1，6.9Hz，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝5.9Hz，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(dd，J＝1.9，9.0Hz，1H)，3.71-3.69(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，1.84(dd，J＝9.2，12.3Hz，1H)。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝340.2；tR＝0.50min。
[(R)-4-氟-N-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000701
根据一般程序8合成。向在N2下在5℃(冰浴)的搅拌的(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(5.0g，14.8mmol)和DMF(25mL)的溶液中，加入DIEA(2.5mL，14.8mmol)。在10分钟内向该溶液中逐份加入4-氟苯磺酰氯(2.9g，14.8mmol)。将溶液在环境温度下搅拌20分钟。向该溶液中加入MeOH(75mL)。通过冰浴将混合物冷却至5℃，并搅拌30分钟。过滤沉淀物，用MeOH(20mL)洗涤，并真空干燥，得到[(R)-4-氟-N-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(6.5g，13.1mmol，89％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.03-7.96(m，2H)，7.83-7.80(m，2H)，7.72(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.8，7.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.37(s，1H)，7.37(dd，J＝2.0，15.6Hz，1H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，5.88(d，J＝5.9Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.71(td，J＝9.5，5.4Hz，1H)，2.52-2.42(m，1H)，1.87(td，J＝9.4，4.1Hz，1H)。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝498.3；tR＝1.32min。
4-[(3′S)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000711
根据一般程序9合成。在氮气下，向在-20℃的搅拌的[(R)-4-氟-N-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(500mg，1.01mmol)在无水DCM(10mL)中的混悬液中，加入DIEA(0.88mL，5.03mmol)，随后在5min内滴加三氟甲磺酸酐(0.22mL，1.31mmol)。在-20℃搅拌15分钟后，在5分钟内滴加3-(4-氯-3-甲基苯基)吡咯烷(197mg，1.01mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液。继续在-20℃搅拌反应混合物1小时。加入吗啉(0.35mL，4.02mmol)，并将反应混合物在-20℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，加入DCM(5mL)，并分离相。用DCM(5mL)萃取水相。合并有机部分，并用饱和NaHCO3水溶液(5×5ml)洗涤。用盐水(5mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，并吸附到硅藻土上。通过硅胶柱色谱法(1-5％MeOH在DCM中)纯化，得到4-[(3′S)-3-(4-氯-3-甲基苯基]-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(385mg，0.74mmol，74％收率)。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝517.0；tR＝1.11min。
4-[(3S，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000721
根据一般程序9合成。在氮气下，向在-20至-30℃的[(R)-4-氟-N-(4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(435mg，0.87mmol)在DCM(9mL)中的混悬液中，加入DIEA(565mg，760μL，4.37mmol)，随后滴加三氟甲磺酸酐(321mg，191μL，1.14mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，滴加3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(189mg，0.87mmol)在DCM(2mL)中的溶液。继续在-20至-30℃搅拌反应混合物40min。加入吗啉(0.30mL，3.50mmol)，并将反应混合物搅拌另外的30min。将反应混合物温热至室温，并倒入饱和NaHCO3水溶液(25mL)，分离相，并用DCM(2×25mL)萃取水相。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(2-5％MeOH在DCM中)纯化，得到产物(270mg，57％)，为灰白色固体。通过SFC(Chiralpak AS-H柱(2x25cm)，40％甲醇(0.1％DEA)/CO2，50mL/min))手性分离，得到两种非对映异构体，＞98％de。基于使用对映异构富集的(R)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷的独立合成，指定在C-3(吡咯烷)处的绝对构型，得到第一个洗脱峰(SFC-分析)。
(3R，3′S)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.77(m，4H)，7.43-7.37(m，3H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，6.81(d，J＝4.6Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.58(t，J＝8.8Hz，1H)，3.07-2.96(m，3H)，2.87(td，J＝8.6，4.3Hz，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)和1.74(dt，J＝19.9，6.9Hz，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.30min。
SFC(Chiralpak AS-H，(0.46x25cm)，40％甲醇(1％DEA)/CO2，3mL/min)：tR＝13.0min。
(3S，3′S)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，3.14(td，J＝8.6，4.3Hz，1H)，2.74(t，J＝8.1Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.4，8.6Hz，1H)，2.32-2.20(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)和1.79-1.71(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.30min。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.30min。
SFC(Chiralpak AS-H，(0.46x25cm)，40％甲醇(1％DEA)/CO2，3mL/min)：tR＝14.3min。
(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000731
根据一般程序8合成。向在N2下在0℃的搅拌的(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(41g，0.121mol)在DCM(205mL)中的混悬液中，加入DIEA(15.6g，21mL，0.121mol)。向在0℃的该混悬液中在15分钟内逐份加入4-甲氧基苯磺酰氯(25g，0.121mol)。去除冷却浴，并在1小时内使混悬液温热至室温，在该时间内，反应混合物变成均匀的溶液。使溶液冷却至0℃，并加入MeOH(2.05L)。继续在0℃搅拌。10分钟后形成沉淀。将所得混悬液在0℃搅拌30分钟，然后过滤。用MeOH(2×250mL)洗涤滤饼，然后在真空下干燥至恒重，得到(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(55.49g，0.109mol，90％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.80(m，4H)，7.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03-6.98(m，3H)，5.88(d，J＝5.9Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.70(td，J＝9.4，5.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)和1.92-1.82(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝510.0；tR＝1.22min。
一般程序13
Figure BDA0000044150260000741
在氮气下、在-5℃，向醇(39.3mmol)在DCM(140mL)中的混悬液中，在30分钟内滴加DIEA(117.8mmol)、随后滴加三氟甲磺酸酐(58.88mmol)。将所得混悬液在-5℃搅拌1小时，然后在30分钟内滴加吡咯烷(43.18mmol)在DCM(40mL)中的溶液来进行处理。将所得溶液继续在-5℃搅拌1小时，用DCM(200mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(250mL)分液。取出有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发滤液。通过硅胶色谱(1-5％MeOH在DCM中)纯化，得到期望的产物。
4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000751
根据一般程序13合成。在氮气下、在-5℃，向(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(20.0g，39.3mmol)在DCM(140mL)中的混悬液中，加入DIEA(15.22g，20.5mL，117.8mmol)，随后在30min内滴加三氟甲磺酸酐(16.61g，9.91ml，58.88mmol)。将所得浅褐色混悬液在-5℃搅拌1小时，然后用(3R)-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷(9.33g，43.18mmol)在DCM(40mL)中的溶液处理，在30min内滴加。将所得澄清褐色溶液继续在-5℃搅拌1小时，用DCM(200mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(250mL)分液。取出有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发滤液，得到褐色泡沫(30.6g)。在硅胶上吸附该物质，并通过硅胶色谱(1-5％MeOH在DCM中)纯化，得到4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为浅褐色固体(22.76g，32.16mmol，82％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.79(m，4H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.03-6.98(m，3H)，3.85-3.73(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61-3.57(m，2H)，3.40-3.35(m，1H)，3.08-3.01(m，3H)，2.90(td，J＝8.7，4.4Hz，1H)，2.38-2.21(m，2H)，2.14-2.06(m，1H)和1.80-1.71(m，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝707.1；tR＝1.63min。
一般程序14
Figure BDA0000044150260000761
在氮气下、在0℃，向搅拌的二磺酰胺(56.5mmol)在DCM(320mL)中的溶液中，在5分钟内滴加吗啉(62.2mmol)。去除冷却浴，并将反应混合物温热至室温。继续在室温下搅拌2小时，在该时间内产物沉淀出来。过滤固体，用乙酸乙酯(100mL)洗涤，并在真空下干燥至恒重，得到期望的产物。
4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000044150260000771
根据一般程序14合成。在氮气下、在0℃，向搅拌的4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(40g，56.5mmol)在无水DCM(320mL)中的溶液中，在5分钟内滴加吗啉(5.42g，5.42mL，62.2mmol)。去除冷却浴，并将反应混合物温热至室温。继续在室温下搅拌2小时，在该时间内产物沉淀出来。过滤固体，用乙酸乙酯(100mL)洗涤，并在真空下干燥至恒重，得到4-[(3R，3′S)-3-(3，5-二氯苯基)-2′-氧代-1，3′-二吡咯烷-1′-基]-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(23.50g，43.7mmol，77％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.77(m，4H)，7.43-7.37(m，3H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，6.81(d，J＝4.6Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.58(t，J＝8.8Hz，1H)，3.07-2.96(m，3H)，2.87(td，J＝8.6，4.3Hz，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)和1.74(dt，J＝19.9，6.9Hz，1H)ppm。
LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，
m/z：M+1实测值＝537.3；tR＝1.30min。SFC(Chiralpak AS-H，(0.46x25cm)，40％甲醇(1％DEA)/CO2，3mL/min)：tR＝13.0min。
下表3列出了上表2的化合物的分析数据。
表3
Figure BDA0000044150260000781
检测和测量化合物的Na V抑制性质的测定法
测定化合物的NaV抑制性质的光学方法：
本发明的化合物可用作电压-门控钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗性质。将表达目标NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染料染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电的方法刺激细胞，以激发来自未阻滞通道的NaV依赖性膜电位发生变化，用跨膜电位-敏感性染料检测和测定。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，其由Gonzalez和Tsien(参见，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single cells”Biophys J 69(4)：1272-80，以及Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer”Chem Biol 4(4)：269-77)所述，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器
Figure BDA0000044150260000791
(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades等人，(1999)“Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets”Drug DiscovToday 4(9)：431-439)。
利用化学刺激的
Figure BDA0000044150260000792
光学膜电位测定方法
细胞处理和染剂加载：
在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的培养板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达目标NaV的细胞系中进行其他亚型的测定。
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL的2号浴液(BS#2)洗涤两次。
2)如下制备15μM的CC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备液与10％的Pluronic 127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2中。
3)从96孔板中除去浴液后，向细胞加载80μL的CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
4)在细胞被香豆素染色的同时，准备15μL Oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM的ABSC1和30μL的藜芦定(由10mM的EtOH储备液制备，Sigma#V-5754)。
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL的BS#2洗涤两次。如前所述，残留体积应为40μL。
6)移除所述浴液后，向细胞加载80μL的DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向各孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到期望的供试浓度，充分混合。孔中的体积应该为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7)一旦温育完成，即可采用钠回加方案在
Figure BDA0000044150260000801
上测定细胞。加入120μL的1号浴液(#1)，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道完全阻滞的拮抗剂阳性对照。
Figure BDA0000044150260000802
数据的分析：
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的减去背景的发射强度的经过标准化的比例来表示。然后从各测定通道中减去背景强度。如下获得背景强度：在相同的时间阶段测量经过相同处理的没有细胞存在的测定小孔的发射强度。然后将作为时间函数的响应表示为利用下式求得的比例：
Figure BDA0000044150260000803
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部的刺激前期间和刺激期间的样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。
通过在具有所需性质的化合物(例如丁卡因)的存在下(阳性对照)和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定来获得对照响应。如上计算对阴性对照(N)和阳性对照(P)的响应。化合物的拮抗活性A被定义为：
A = R - P N - P * 100 . 其中R是供试化合物的响应比。
溶液[mM]
1号浴液：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(用NaOH调节)
2号浴液：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(用KOH调节)(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备液，贮存在-20℃下
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备液，贮存在-20℃下
ABSC1：制备成200mM蒸馏水储备液，贮存在室温下
细胞培养
使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基；GibcoBRL#10569-010)中，其中补充有10％的FBS(胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和1％的Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2中生长至100％融合。根据计划的需要，它们通常受胰蛋白酶作用而分裂为1∶10或1∶20，在下一次分裂之前生长2-3天。
利用电刺激的
Figure BDA0000044150260000812
光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法#2测定NaV1.3抑制活性的实施例。按类似方式在表达目标NaV的细胞系中进行其他亚型的测定。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种到96孔微量滴定板中。在适当的温育期后，如下所述将细胞用电压-敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，在无水DMSO中
10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)，在无水DMSO中
10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，在无水DMSO中
200mM ABSC1，在H2O中
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone#SH30268.02)，补充有10mM HEPES(Gibco#15630-080)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积的10％Pluronic涡旋，随后在含有10mM HEPES的需要量的HBSS中涡旋。每个细胞板需要5ml的2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的孔中加入50μL的2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在室温下，将细胞在暗处染色30分钟。
含有ABSCl的2X DISBAC2(3)＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1：向50ml锥形管中加入需要量的10mM DISBAC2(3)，并与1μL 10％Pluronic相混合(就每ml所要制备的溶液而言)，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES，制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于使化合物平板溶剂化。注意：化合物平板被制成2X药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在室温下，在暗处染色30分钟。
所使用的电刺激仪器和方法描述在《离子通道测定方法》PCT/US01/21652中，其通过引用并入本文。所述仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料并同时记录香豆素和Oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板的孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂
1号测定缓冲液(#1)
140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsm
Pluronic储备液(1000X)：100mg/mL pluronic 127，在无水DMSO中
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，在无水DMSO中
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，在无水DMSO中
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，在水中
测定方案
向各待测小孔中插入或使用电极。
利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未刺激时的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛直至静息状态。
数据分析
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的减去背景的发射强度的经过标准化的比例来表示。然后从各测定通道中减去背景强度。如下获得背景强度：在相同的时间阶段测量经过相同处理的没有细胞存在的测定小孔的发射强度。然后将作为时间函数的响应表示为利用下式求得的比例：
Figure BDA0000044150260000831
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部的刺激前期间和刺激期间的样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
通过在具有所需性质的化合物(例如丁卡因)的存在下(阳性对照)和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定来获得对照响应。如上计算对阴性对照(N)和阳性对照(P)的响应。化合物的拮抗活性A被定义为：
A = R - P N - P * 100 . 其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物的NaV活性和抑制作用的电生理学测定法
利用膜片钳电生理学评估钠通道阻滞剂在背根神经节神经元中的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下维持培养2-10天(培养基由Neurobasal A组成，其中补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接有放大器(Axon Instruments)的细尖玻璃电极探查。维持细胞在-60mV，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式来测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于确定化合物的功效特征。
DRG神经元中的电压钳测定法
利用膜片钳技术的全细胞变化，记录来自DRG体细胞的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硼硅玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前用大约15分钟使移液管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在整个实验期间连续监测。在细胞内的移液管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电势(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
如下测定剂量-响应关系：根据电压钳模式，每60秒一次，使细胞从实验特异性的保持电位反复去极化为+10mV的供试电位。在进行下一个供试浓度之前，允许阻滞效应达到坪值。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25x10-3)。
化合物的NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst.)，在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硼硅酸盐移液管(4-5Mohm)填充(mM)：150葡糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10HEPES、2MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。将细胞浸泡于细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10HEPES。在密封形成之前使移液管电位归零；液体接界电势在获取期间没有校正。在室温下进行记录。
如使用上文所述的测定法所测得的，本文表2的示例性化合物对一个或多个钠通道是具有抑制活性的，如表4所示。
表4
Figure BDA0000044150260000861
如本领域技术人员显而易见的，可以在不脱离本发明的范围内对本文所述的实施方案进行多种改进和变更。本文所述的具体实施方案仅作为实施例而提供。

Claims (30)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000044150250000011
或其药学可接受的盐，
其中，在每次出现时分别独立地：
R和R1是卤素或C1-C6脂族基；
m是0-4的整数且包括端值；且
n是0-5的整数且包括端值。
2.权利要求1的化合物，其中R是卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是卤素。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1是C1-C6脂族基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中m是0。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中m是2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中n是0。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中n是1。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中n是2。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R是F。
11.权利要求1-3和5-10中任一项的化合物，其中R1是C1。
12.权利要求1-3和5-10中任一项的化合物，其中R1是F。
13.权利要求1-2和4-10中任一项的化合物，其中R1是甲基。
14.权利要求1的化合物，其中m和n是0。
15.权利要求1的化合物，其中m是0，且n是1。
16.权利要求1的化合物，其中m是0，且n是2。
17.权利要求1的化合物，其中m是0，n是1，且R1是Cl。
18.权利要求1的化合物，其中m是0，n是1，且R1是F。
19.权利要求1的化合物，其中m是0，n是2，且R1是Cl。
20.权利要求1的化合物，其中m是0，n是2，且R1是Cl和Me。
21.权利要求1的化合物，其中m是2，R是F，且n是2。
22.权利要求1的化合物，其中m是2，R是F，n是2，且R1是Cl。
23.权利要求1的化合物，其具有式Ia、Ib、Ic、Id或Ie：
Figure FDA0000044150250000031
其中，在每次出现时分别独立地，
R和R1是C1-C6脂族基或卤素。
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000044150250000032
Figure FDA0000044150250000051
Figure FDA0000044150250000061
25.药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项的化合物和药学可接受的载体。
26.调节NaV1.1或NaV1.3钠离子通道的方法，其包括下述步骤：使所述钠离子通道接触权利要求1-24中任一项的化合物。
27.治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神病学疾病诸如焦虑症和抑郁症、双相性情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、由应激或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动，
该方法包括对有此需要的所述受试者给予有效量的权利要求1-24中任一项的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛。
29.权利要求27的方法，其中所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛。
30.权利要求27的方法，其中所述方法用于治疗以下疾病或减轻其严重程度：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛，包括腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV相关的神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏型神经病；遗传性感觉性神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复杂性区域疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨胳疼痛；关节疼痛；机械性腰背痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏痛，包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等；胸痛，包括心脏疼痛；骨盆痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩痛、剖腹产痛；急性炎性疼痛、烧伤疼痛和外伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰腺炎；贯穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre病疼痛；下肢疼痛和足趾运动症；Haglund综合征；红斑性肢痛；法布莱病疼痛；膀胱和泌尿生殖系统疾病，包括尿失禁、膀胱活动过度、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；I型和II型的复杂性区域疼痛综合征(CRPS)；或绞痛诱发的疼痛。
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