KR20110025855A - 이온 채널의 조절제로서의 헤테로사이클릭 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애를 치료하는 데 있어서 당해 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

이온 채널의 조절제로서의 헤테로사이클릭 유도체{Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels}

본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애를 치료하는데 있어서 당해 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Na 채널은 모든 흥분성 세포, 예를 들면, 뉴런 및 근세포에서 활동 전위를 생성시키는 데 중요하다. 이는, 뇌, 위장관의 평활근, 골격근, 말초신경계, 척수 및 기도를 포함하는 흥분성 조직에서 중요한 역할을 한다. 이들은 그 자체로 각종 질환 상태, 예를 들면, 간질(참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), 통증(참조: Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 및 Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), 근육긴장증(참조: Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 및 Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), 운동실조증(참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), 다발성 경화증(참조: Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis 및 humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, 및 Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), 과민성 대장(참조: Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, 및 Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)- null mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), 요실금 및 내장 통증(참조: Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), 및 다수의 정신과적 기능장애, 예를 들면, 불안 및 우울증(참조: Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73)에서 중요한 역할을 한다.

전압 개폐 Na 채널은 9개의 상이한 아형들(NaV1.1 내지 NaV1.9)로 이루어진 유전자 부류를 포함한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 이들 아형은 조직 특이적 국소화 및 기능적 상이함을 나타낸다(참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). 유전자 부류 중 3개의 구성원(NaV1.8, 1.9, 1.5)은 익히 공지된 Na 채널 차단제인 TTX에 의해 차단하는 것에 내성이 있어, 이러한 유전자 부류 내에 아형 특이성을 입증한다. 돌연변이 분석으로 글루타메이트 387이 TTX 결합을 위한 중요한 잔기임이 확인되었다(참조: Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6).

[표 1]

(약어: CNS = 중추신경계, PNS = 말초신경계, DRG = 후근 신경절, TG = 삼차 신경절):

일반적으로, 전압 개폐 나트륨 채널(NaV)은 신경계의 흥분성 조직 내에 활동 전위의 급속한 상승을 일으키는 원인이 되며, 이는 정상 및 비정상 통증 감각을 구성하고 암호화하는 전기 신호를 전달한다. NaV 채널의 길항제는 이러한 통증 신호를 약화시킬 수 있으며, 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 통증 상태를 치료하는 데 유용하다. 공지된 NaV 길항제, 예를 들면, TTX, 리도카인(참조: Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief Pain 87(1): 7-17.), 부피바카인, 페니토인(참조: Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), 라모트리긴(참조: Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 및 Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.) 및 카바마제핀(참조: Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S 14-7)은 사람 및 동물 모델에서 통증을 경감시키는데 유용한 것으로 나타나 있다.

조직 손상 또는 염증의 존재하에 발달되는 통각과민(통증에 대한 극도의 민감성)은 적어도 부분적으로 손상 부위를 자극하는 고-역치 일차 구심성 뉴런의 흥분도의 증가를 반영한다. 전압 민감성 나트륨 채널 활성화는 뉴런의 활동 전위의 생성 및 전파에 중요하다. NaV 전류의 조절이 뉴런의 흥분도를 조절하는 데 사용되는 내생적 기작임을 나타내는 증거의 실체가 점점 증가되고 있다(참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). 몇 가지 동력학적으로 및 약리적으로 별개인 전압 개폐 나트륨 채널들은 후근 신경절(DRG) 뉴런에서 발견되었다. TTX-내성 전류는 테트로도톡신의 마이크로몰 농도에 둔감하고, 다른 전압 개폐 나트륨 채널과 비교시 느린 활성화 및 비활성화 동력학과 더욱 탈분극된 활성화 역치를 나타낸다. TTX-내성 나트륨 전류는 통각과 관련되는 것으로 보이는 감각 뉴런의 아집단으로 주로 제한된다. 특히, TTX-내성 나트륨 전류는 소 세포-체 직경을 갖는 뉴런에서 거의 배타적으로 발현되고, 소-직경 느린-전도(slow-conducting) 축삭을 발생시키고, 캡사이신에 반응한다. 다량의 실험적 증거에 의해 TTX-내성 나트륨 채널이 C-섬유 상에서 발현되고, 통각 정보를 척수에 전달하는 데 중요하다는 것이 입증되고 있다.

TTX-내성 나트륨 채널(NaV1.8)의 특정 부위를 표적화하는 안티센스 올리고-데옥시뉴클레오티드의 협막내 투여로 인해 PGE₂-유도된 통각과민의 상당한 감소를 가져왔다(참조: Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). 보다 최근에는, 녹아웃 마우스 라인이 우드(Wood) 및 동료들에 의해 생성되었고, 이는 기능적 NaV1.8이 결핍된 것이다. 당해 돌연변이는 소염제 카라기난에 대한 동물의 반응을 평가하는 시험에서 진통효과를 갖는다(참조: Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant soidum channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.). 추가로, 이들 동물에서는 기계적 감각 및 온도 감각 모두의 결손이 관찰되었다. NaV1.8 녹아웃 돌연변이가 나타내는 진통은 통각에서의 TTX-내성 전류의 역할에 대한 관찰과 일치한다.

면역조직화학적, 동일반응계 하이브리드화 및 시험관내 전기생리학 실험은 모두 나트륨 채널 NaV1.8이 후근 신경절 및 삼차 신경절의 소 감각 뉴런에 선택적으로 국소화됨을 나타낸다(참조: Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). 이들 뉴런의 일차적 역할은 통각적 자극을 탐지하고 전달하는 것이다. 또한, 안티센스 및 면역조직화학적 증거는 신경병증성 통증에서의 NaV1.8의 역할을 뒷받침한다(참조: Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-52, 및 Lai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.). NaV1.8 단백질은 신경 손상된 지점에 근접한 미손상된 C-섬유를 따라 상향조절된다. 안티센스 치료는 신경을 따라 NaV1.8의 재분포를 방지하고, 신경병증성 통증을 역행시킨다. 유전자-녹아웃 및 안티센스 데이타를 합쳐서 고려하면 염증성 및 신경병증성 통증의 탐지 및 전달에서의 NaV1.8의 역할을 뒷받침한다.

신경병증성 통증 상태에서는 Na 채널 분포 및 아형의 개조가 존재한다. 손상된 신경에서, NaV1.8 및 NaV1.9의 발현은 매우 감소되는 반면, TTX 민감성 아단위인 NaV1.3의 발현은 5 내지 10배 상향조절된다(참조: Dib-Hajj, S. D., J. Fj ell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600.). NaV1.3에서의 증가 시간은, 동물 모델에서 신경 손상에 후속하는 무해자극통증의 출현과 병행된다. NaV1.3 채널의 생물물리학은 활동 전위에 뒤따르는 비활성화 후 매우 빠른 리프라이밍(repriming)을 보인다는 점에서 독특하다. 이로 인해, 손상된 신경에서 종종 발견되는 지속적인 높은 발화(high firing) 속도가 허용된다(참조: Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) "NaV1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61.). NaV1.3은 사람의 중추신경계 및 말초신경계에서 발현된다. NaV1.9는 후근 신경절 및 삼차 신경절의 소 감각 뉴런에 선택적으로 국소화되므로 NaV1.8과 유사하다(참조: Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17): 7425-33.). 이는 느린 비활성화 속도를 갖고, 활성화에 대한 좌측-이동된 전압 의존성을 갖는다(참조: Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9.). 이들 두 생물물리학 특성은 NaV1.9가 통각 뉴런의 휴지 막 전위를 확립시키는데 역할을 하도록 한다. NaV1.9 발현 세포의 휴지 막 전위는 대부분 다른 말초 및 중추 뉴런들의 경우 -65mV인 것에 비하여 -55 내지 -50mV 범위 내에 있다. 이러한 지속적인 탈분극화는 대부분 NaV1.9 채널의 지속적인 저수준 활성화에 기인한다. 이러한 탈분극화는 뉴런이 통각 자극에 반응하여 활동 전위를 발화시키는 역치에 보다 쉽게 도달하도록 한다. NaV1.9 채널을 차단하는 화합물은 통증 자극의 탐지를 위한 기준점(set point)을 확립하는 중요한 역할을 할 수 있다. 만성 통증 상태에서, 신경 및 신경 말단은 팽창되고 과민성이 되어 가벼운 자극 또는 심지어 무자극에서 발화되는 고 빈도 활동 전위를 나타낸다. 이들 병리학적 신경 팽창은 신경종으로 지칭되며, 신경종에서 발현되는 주요 Na 채널은 NaV1.8 및 NaV1.7이다(참조: Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810.). NaV1.6 및 NaV1.7은 또한 후근 신경절 뉴런에서 발현되고, 이는 이들 세포 내에서 발견되는 소 TTX 민감성 성분에 기인한다. 따라서, NaV1.7은 특히 신경내분비성 흥분도에서의 이의 역할에 더하여 잠재적인 통증 표적일 수 있다(참조: Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90).

NaV1.1(참조: Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al. (2001) "NaV1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures." Neurology 57(4): 703-5.) 및 NaV1.2(참조: Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Natl Acad Sci U S A 98(11): 6384-9)는 열성 발작을 포함하는 간질 상태와 관련되어 있다. 열성 발작과 관련된 NaV1.1 내에 9개 이상의 유전적 돌연변이가 존재한다(참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81).

NaV1.5에 대한 길항제가 개발되었고, 심부정맥을 치료하는 데 사용되고 있다. 전류에 대한 보다 큰 비활성화되지 않는 성분을 생성하는 NaV1.5 내의 유전적 결함이 사람에 있어서 연장된 QT와 관련되어 있고, 경구로 사용가능한 국소 마취 멕실리틴이 이러한 상태를 치료하기 위해 사용되어 왔다(참조: Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20).

몇 가지 Na 채널 차단제는, 간질(참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); 급성(참조: Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3), 만성(참조: Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, 및 Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), 염증성(참조: Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-9) 및 신경병증성 통증(참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, 및 Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); 심부정맥(참조: An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, 및 Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); 신경보호(참조: Taylor, C. P. 및 L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98)를 치료하기 위한 임상에서 및 마취제로서(참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201) 현재 사용되거나 시험 중에 있다.

임상적 중요성을 갖는 각종 동물 모델이 다수의 상이한 통증 징조, 예를 들면, 악성 만성 통증(참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3); 대퇴골 암 통증(참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3); 비-악성 만성 골 통증(참조: Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6); 류마티스성 관절염(참조: Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1): 11-29); 골관절염(참조: Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24); 척추관 협착증(참조: Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8); 신경병증성 하부 요통(참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9); 신경병증성 하부 요통(참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9); 근막 통증 증후군(참조: Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1):99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1):37-46); 섬유근육통(참조: Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995;15(3):115-9); 턱관절 통증(참조: Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1):87-97); 복통을 포함하는 만성 내장 통증(참조: Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5): 1276-85); 골반/회음부 통증(참조: Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6); 췌장 통증(참조: Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84); IBS 통증(참조: Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(1-2):223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5); 만성 두통 통증(참조: Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71); 편두통(참조: Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93); 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통(참조: Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85-91); 포진후 신경통을 포함하는 만성 신경병증성 통증(참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355); 당뇨병성 신경병증(참조: Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C., et al., Pain. 1993; 53(1):81-8); HIV-관련된 신경병증(참조: Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2):147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35); 삼차 신경통(참조: Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1):97-103); 샤르코-마리 투쓰 신경병증(Charcot-Marie Tooth neuropathy)(참조: Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5): 1049-60); 유전성 감각 신경병증(참조: Lee, M. 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C., et al., Urology. 2003; 61(3):664-70); 통증성 방광 증후군(참조: Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690-6); 간질성 방광염(IC)(참조: Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1):203-8); 및 전립선염(참조: Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(1):323-8)에 대한 나트륨 채널 조절제의 연구를 위해 개발되어 왔다.

불행하게도, 전술한 바와 같이, 전술한 질환 상태에 대해 현재 사용되는 나트륨 채널 차단제의 효능은 다수의 부작용에 의해 큰 폭으로 제한되어 왔다. 이들 부작용은 각종 CNS 장애, 예를 들면, 흐린 시력, 어지럼증, 구역질 및 진정을 비롯하여 잠재적으로 생명을 위협하는 심부정맥 및 심부전을 포함한다. 따라서, 추가의 Na 채널 길항제, 바람직하게는 효능이 더 강하고 부작용이 더 적은 Na 채널 길항제의 개발의 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물이 NaV1.1 및 NaV1.3 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 화학식 I 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.

화학식 I

당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 또는 암 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데에 유용하다.

발명의 상세한 설명

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

각각 독립적으로 R 및 R₁은 할로 또는 C1-C6 지방족이고;

m은 0 내지 4에 포함되는 정수이고;

n은 0 내지 5에 포함되는 정수이다.

본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원칙은 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이들의 전문은 본원 명세서에 참조로서 인용된다.

본원 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 일반적으로 앞서 도시되거나, 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종으로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이라는 어구는 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 어구와 상호교환되어 사용될 수 있는 것으로 인지된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되든 안되든 소정의 구조식에서 수소 라디칼을 특정 치환체의 라디칼로 치환하는 것을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한(즉, 소정의 치환체에 대해 이용가능한 필수 원자가를 갖는) 위치에 치환체를 가질 수 있고, 임의의 소정의 구조식 중의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 당해 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 포함된 치환체의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 생성, 탐지 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 위해 허용된 상태에 적용될 때에 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다. 일부의 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 적어도 1주일 동안 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도로 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

본원 명세서에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지된) 또는 분지된 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 기타 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 추가되는 기타 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 또다른 기타 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 적절한 지방족 그룹은 선형 또는 분지된, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "지환족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아니고 상기 분자의 나머지 부분에 대한 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 일부의 양태에서, "지환족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아니고 상기 분자의 나머지 부분에 대한 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 바이사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소를 지칭하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템 중의 임의의 개별적 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다.

달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원 중의 하나 이상의 환 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릭 환은 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 환 구성원을 가지며, 환 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서), NH(피롤리디닐에서) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐에서)를 포함함)를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "불포화된"은 하나 이상의 불포화 단위를 갖지만 방향족이 아닌 잔기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착된 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.

단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 탄소원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서, 당해 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 탄소원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서, 당해 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템 중의 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 당해 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고, 상기 분자의 나머지 부분에 대한 두개의 결합점을 갖는 선형 또는 분지된 탄소 쇄를 지칭한다.

본 발명의 화합물을 지칭하는데 있어, 용어 "선택적으로" 또는 "선택적인"은, 다른 나트륨 이온 채널에 대한 활성을 능가하는 NaV1.1 및 NaV1.3 나트륨 이온 채널에 대한 이들 화합물의 증가된 활성을 지칭하고, 일반적으로 어디에서든 30 내지 100배 초과이다.

용어 "스피로사이클로알킬렌"은 동일한 탄소원자로부터 상기 분자의 나머지 부분으로의 두개의 결합점을 갖는 지환족 환을 지칭한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원 명세서에 도시된 구조식은 또한 당해 구조식의 모든 이성체(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본원 화합물의 단일 입체화학적 이성체 및 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속한다.

달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 속한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 특정 양태는 하기에 나타낸 바와 같이 수소 및 티아졸-2-일에 의해 호변이성체 형태로 존재할 수 있다:

따라서, 환 질소 원자가 1-3 호변이성체성 이동(tautomeric shift)을 따르는 화학식 I의 화합물의 호변이성체는 본 발명의 범주에 포함된다.

추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소원자가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소로 대체된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주 내에 존재한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구, 생물학적 분석에서의 프로브 또는 치료적 프로파일이 개선된 나트륨 채널 차단제로서 유용하다.

하나의 양태에서, 본 발명은 R이 할로인 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다. 다른 양태에서, R은 F이다.

다른 양태에서, 본 발명은 R₁이 할로인 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다. 다른 양태에서, R₁은 Cl이다. 다른 양태에서, R₁은 F이다. 다른 양태에서, R₁은 C1-C6 지방족이다. 다른 양태에서, R₁은 메틸이다.

다른 양태에서, 본 발명은 m이 0인 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다. 다른 양태에서, m은 2이다.

다른 양태에서, 본 발명은 n이 0인 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다. 다른 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 2이다.

다른 양태에서, 본 발명은 m 및 n이 0인 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다. 다른 양태에서, m은 0이고, n은 1이다. 다른 양태에서, m은 0이고, n은 2이다.

다른 양태에서, 본 발명은 m이 0이고, n이 1이고, R₁이 Cl인 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다. 다른 양태에서, m은 0이고, n은 1이고, R₁은 F이다. 다른 양태에서, m은 0이고, n은 2이고, R₁은 Cl이다. 다른 양태에서, m은 0이고, n은 2이고, R₁은 Cl 및 Me이다. 다른 양태에서, m은 2이고, R은 F이고, n은 2이다. 다른 양태에서, m은 2이고, R은 F이고, n은 2이고, R₁은 Cl이다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie를 갖는 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다:

화학식 Ia

화학식 Ib

화학식 Ic

화학식 Id

화학식 Ie

상기 화학식 Ia 내지 Ie에서,

각각 독립적으로 R 및 R₁은 C1-C6 지방족 또는 할로이다.

다른 양태에서, 본 발명은 표 2로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 수반되는 정의에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 NaV1.1 또는 NaV1.3 나트륨 이온 채널을 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, NaV1.1 또는 NaV1.3 나트륨 이온 채널의 조절 방법에 관한 것이다.

다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 양극성 장애, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.

다른 양태에서, 상기 방법은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 사용된다.

다른 양태에서, 상기 방법은 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증, 경부 통증, 난치성 통증, 급성 통증, 수술 후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 사용된다.

다른 양태에서, 상기 방법은 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병증성 하부 요통; 신경병증성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 복통을 포함하는 만성 내장 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투쓰 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 전위성 근위 및 말초 방전; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병증성 통증; 방사선치료-유도된 신경병증성 통증; 유방절제술 후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상통; 난치성 통증; 급성 통증, 수술 후 급성 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 하부 요통; 경부 통증; 건염; 손상/운동 통증; 복통을 포함한 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장 등; 심장통을 포함하는 흉통; 골반 통증, 신산통; 분만 진통을 포함하는 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상성 및 외상성 통증; 자궁내막증을 포함하는 급성 간헐성 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증; 정맥염 통증; 길랑-바레 통증; 다리 통증 및 발가락 운동 증후군; 하글룬트 증후군; 홍색사지통증; 파브리병 통증; 실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환; 과다활동성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS) I형 및 II형; 또는 협심증-유도된 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 사용된다.

본 발명의 예시 화합물을 이하 표 2에 나타낸다.

[표 2]

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기 반응식 1 내지 반응식 6에 도시된다.

반응식 1

PG = 보호 그룹. (a) PG-NH₂, Ac₂O, THF; (b) μ-디클로로테트라에틸렌디로듐(I), BINAP, KOH,

, 4-디옥산; (c) LiAlH₄, THF; (d) 탈보호.

반응식 2

PG = 보호 그룹. (a) Pd(OAc)₂,

, MeOH; (b) NaBH₄, HOAc; (c) 탈보호.

반응식 3

PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹. (a) AlMe₃, DCM; (b) PBu₃, DBAD, THF; (c) 탈보호; (d) LG의 첨가; (e)

, DCM; (f) ClSO₃H; (g) 2-아미노티아졸, 염기.

반응식 4

PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹. (a) NaBH₄, DCE; (b) PTSA, MeOH; (c) LG의 첨가; (d)

, DCM; (e) ClSO₃H; (f) 2-아미노-티아졸, 염기.

반응식 5

PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹. (a) AlMe₃, DCM; (b) PBu₃, DBAD, THF; 또는 PPh₃, CBr₄, DCM 이어서 DBU, CHCl₃; (c) 탈보호; (d) PG의 첨가; (e) LG의 첨가; (f)

, DCM; (g) 탈보호.

반응식 6

PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹. (a) NaBH₄, TFA, MeOH; (b) PTSA, MeOH; (c) PG의 첨가; (d) LG의 첨가; (e)

, DCM; (f) 탈보호.

용도, 제형 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 본원 화합물은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 및 실금을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질환, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 국면에서, 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 추가적으로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 치료를 위해 유리 형태로, 또는 경우에 따라, 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음이 또한 인식될 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 당해 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 대상에게 투여시 본원에 달리 기재된 화합물 또는 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 적당한 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수령자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 억제적 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "억제적 활성 대사산물 또는 이의 잔기"는 대사산물 또는 이의 잔기가 또한 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제임을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르쥐 등(S. M. Berge, et al.)은 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산에 의해 형성되거나 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면 이온 교환법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_{1 - 4}알킬)₄ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 포함한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 당해 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합할 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에서 사용되는 바와 같이, 목적하는 특정 용량형에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 부가적으로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데 사용되는 각종 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술이 개시된다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성시키거나 그렇지 않으면 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것과 같이, 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 것을 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범주 내인 것으로 여겨진다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 몇 가지 물질의 예로는, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지(wool fat), 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분류, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액 및 기타 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 조제자의 판단에 따라, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제, 방향제, 방부제 및 항산화제가 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.

화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도

또 다른 양태에서, 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 양극성 장애, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다. 특정의 다른 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증 또는 경부 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 중증 또는 난치성 통증, 급성 통증, 수술 후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다.

특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병증성 하부 요통; 신경병증성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 복통을 포함하는 만성 내장 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투쓰 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 전위성 근위 및 말초 방전; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병증성 통증; 방사선치료-유도된 신경병증성 통증; 유방절제술 후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상통; 난치성 통증; 급성 통증, 수술 후 급성 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 하부 요통; 경부 통증; 건염; 손상/운동 통증; 복통을 포함하는 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장 등; 심장통을 포함한 흉통; 골반 통증, 신산통; 분만 진통을 포함하는 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상성 및 외상성 통증; 자궁내막종을 포함하는 급성 간헐성 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증; 정맥염 통증; 길랑-바레 통증; 다리 통증 및 발가락 운동 증후군; 하글룬트 증후군; 홍색사지통증; 파브리 질환 통증; 요실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환; 과다활동성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; I형 및 II형의 복합 부위 통증 증후군(CRPS); 협심증-유도된 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 이명 또는 암 통증 중의 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 유효한 양이다.

본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 이명 또는 암 통증 중의 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 유효한 임의의 양과 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성을 위해서 단위 용량형으로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "단위 용량형"은 치료될 대상에 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해된다. 특정 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료할 장애 및 당해 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "대상"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 또는 다른 동물에게 치료될 감염의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강, 경구 또는 비내 스프레이로서 구강 등으로 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서 1일당 대상의 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg의 용량 수준으로 하루에 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 용량형은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미료 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.

주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 자극성이 적은 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능한 제제의 제조시 사용된다.

주사 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물의 흡수 율은 결정 크기 및 결정성 형태에 또한 좌우될 수 있는 용해율에 좌우된다. 또는, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성할 수 있다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생물분해성 중합체 중에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 화합물을 생체 조직에 혼화성인 리포좀 또는 미세에멀젼에 포획시킴으로써 제조된다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 되어 직장 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 약제 제형화 기술분야에서 잘 알려진 장용피 또는 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 전술한 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 약제 제형화 기술분야에서 잘 알려진 장용피, 방출 조절 피복물 또는 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 수크로즈, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 일반적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 타정 윤활제 및 기타 타정 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 경우 필요한 임의의 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제도 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 추가의 이점으로 갖는 경피용 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조된다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 증강제도 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 속에 화합물을 분산시킴으로써 제어할 수 있다.

일반적으로 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제로서 유용하다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 NaV1.1 또는 NaV1.3의 억제제이고, 따라서, 임의의 특정 이론에 결부시키지 않고, 상기 화합물 및 조성물은 하나 이상의 NaV1.1 또는 NaV1.3의 활성화 또는 과활성에 관련되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데에 특히 유용하다. NaV1.1 또는 NaV1.3의 활성화 또는 과활성이 특정 질환, 상태 또는 장애에 관련되는 경우, 당해 질환, 상태 또는 장애는 또한 "NaV1.1 또는 NaV1.3-매개 질환, 상태 또는 장애"로서 언급될 수 있다. 따라서, 또 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 NaV1.1 또는 NaV1.3의 활성화 또는 과활성이 질환 상태에 관련된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.

본 발명에서 NaV1.1 또는 NaV1.3의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 본원 실시예 중에 일반적으로 기재된 방법 또는 당업계의 숙련가가 이용할 수 있는 방법에 따라 검정될 수 있다.

특정한 예시적 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.3 및/또는 NaV1.1의 억제제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있으며, 즉, 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 하나 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의학적 시술과 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 투여될 수 있음이 인지된다. 병용 용법으로 사용하기 위한 특별한 병용 요법(치료제 또는 시술)은 목적하는 치료제 및/또는 시술과 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과의 양립성을 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이들은 상이한 효과를 달성할 수 있다(예를 들면, 임의의 부작용의 억제). 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 예시적인 추가의 치료제는 비-아편유사 진통제(인돌, 예를 들면, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴; 나프틸알칸온, 예를 들면, 나부메톤; 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄; 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면, 아세트아미노펜; 프로피온산, 예를 들면, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진; 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살; 페나메이트, 예를 들면, 메클로페남산, 메페남산; 및 피라졸, 예를 들면, 페닐부타존); 또는 오피오이드(마취제) 작용제(예: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데족신, 날부핀 및 펜타족신)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 비-약제 진통제성 접근법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 마취성(척추관내 주입, 신경 차단), 신경외과적(CNS 경로의 신경박리술), 신경자극성(경피성 전기 신경 자극, 척주 자극), 물리요법적(물리 치료, 정형 장치, 투열 요법) 또는 심리적(인지 방법-최면, 생체자기제어 또는 거동 방법) 접근법이 또한 사용될 수 있다. 추가의 적절한 치료제 또는 접근법은 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers 및 Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999] 및 미국 식품 의약품국 웹사이트[www.fda.gov]에 일반적으로 기재되어 있다.

본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양 이하일 수 있다. 바람직하게는, 현재 개시된 조성물 중의 추가 치료제의 양은 당해 제제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100% 범위 내일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식형 의료 기구, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 국면에서, 일반적으로 전술된 바와 같고, 본원의 부류 및 아부류인 본 발명의 화합물 및 이식형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는, 이식형 장치를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 국면에서, 본 발명은 일반적으로 전술된 바와 같고, 본원의 부류 및 아부류인 본 발명의 화합물 및 이식형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식형 장치를 포함한다. 적합한 피복물 및 피복된 이식형 장치의 일반적인 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복물은 전형적으로 생체적합성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 당해 피복물은 조성물에 제어 방출 특성을 부여하기 위해서 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 임의로 추가로 도포될 수 있다.

본 발명의 또 다른 국면은 생물학적 샘플 또는 대상 내에서 하나 이상의 NaV1.1 또는 NaV1.3 활성을 억제함과 관련되고, 당해 방법은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하거나, 상기 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 제한 없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.

생물학적 샘플 내에서의 하나 이상의 NaV1.1 또는 NaV1.3 활성의 억제는 당업계의 숙련가에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 이온 채널의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

실시예

일반적인 방법. ¹H NMR(400MHz) 및 ¹³C NMR(100MHz) 스펙트럼을 듀테리오클로로포름(CDCl₃) 또는 디메틸 설폭사이드-D₆(DMSO) 중의 용액으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(MS)을 Phenomenex 50×4.60mm 루나(luna)-5μ C18 컬럼이 구비된 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API EX LC/MS 시스템을 사용하여 수득하였다. LC/MS 용출 시스템은 4.5분 선형 구배 및 4.0mL/min의 유속을 사용하는, 0.035% v/v 트리플루오로아세트산이 함유된 H₂O 중의 10 내지 99% 아세토니트릴이었다. 실리카 겔 크로마토그래피를 입자 크기가 230 내지 400메쉬인 실리카 겔-60을 사용하여 수행하였다. 피리딘, 디클로로메탄(CH₂Cl₂), 테트라하이드로푸란(THF)은 알드리치(Aldrich)(무수 질소하에 정치된 슈어-실(Sure-Seal) 병)로부터 입수하였다. 모든 반응물들은 달리 기재하지 않는 한 자기 교반하였다. 달리 명기하지 않는 한, 모든 온도는 내부 반응 온도를 지칭한다.

경로 1

1-(2,3-디메톡시벤질)-1H-피롤-2,5-디온

질소하에 무수 THF(20mL) 중의 말레산 무수물(2.00g, 20.4mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 무수 THF(7.5mL) 중의 베라트릴아민(3.0mL, 20.4mmol)의 용액으로 적가 처리한 다음, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 아세트산 무수물(25mL)에 현탁시키고, 나트륨 아세테이트(1.09g, 13.3mmol)로 처리하고, 질소하에 3시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM(100mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 50mL) 및 물(50mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20-60% EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색-백색 고체(1.24g, 25%)로서 수득하였다.

3-(3,5-디클로로페닐)-1-(2,3-디메톡시벤질)피롤리딘-2,5-디온

1,4-디옥산(5mL) 중의 μ-디클로로테트라에틸렌디로듐(I)(20mg, 0.05mmol, 5mol% Rh) 및 라세미 BINAP(69mg, 0.11mmol, 5.5mol%)의 용액을 질소하에 실온에서 15분 동안 교반시켰다. KOH(1.01mL, 1.01mmol, 1.0M 수성)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6분 동안 교반시켰다. 3,5-디클로로페닐보론산(1.16g, 6.01mmol)을 첨가하고 6분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 질소하에 1,4-디옥산(5mL) 중의 1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드(500mg, 2.02mmol)를 함유하는 슐렌크-플라스크( Schlenk-flask)로 옮겼다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 조악한 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색-백색 고체(690mg, 87%)로서 수득하였다.

3-(3,5-디클로로페닐)-1-(2,3-디메톡시벤질)피롤리딘

질소하에 5℃ 이하에서 THF 중의 수소화리튬알루미늄 용액(1.0M, 26.5mL, 26.5mmol)에 3-(3,5-디클로로페닐)-1-(2,3-디메톡시벤질)피롤리딘-2,5-디온(1.49g, 3.78mmol)의 용액을 20분 동안 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(5mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트(400mL)로 세정하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일(511mg, 37%)로서 수득하였다.

3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘

질소하에 0℃에서 무수 DCM(15mL) 중의 3-(3,5-디클로로페닐)-1-(2,3-디메톡시벤질)피롤리딘(390mg, 1.07mmol) 및 탄산칼륨(324mg, 2.34mmol)의 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.26mL, 2.34mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 무수 메탄올(15mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물(50mL) 및 디에틸 에테르(50mL)를 잔사에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 에테르(2 x 50mL)로 세척하였다. 수성의 포화된 NaHCO₃(50mL)를 수성 상에 첨가한 다음, 이를 DCM(3 x 75mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 생성물을 그린색 오일(192mg, 83%)로서 수득하였다.

경로 2

일반 공정 1

-5℃에서 물(15mL) 중의 아닐린(45mmol) 및 진한 HCl(12.2mL, 148.5mmol)의 교반된 용액에 10분 동안 새롭게 제조된 물(8mL) 중의 아질산나트륨(4.04g, 59mmol) 수용액을 서서히 첨가하였다. -5℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 새롭게 제조된 물(14mL) 중의 나트륨 테트라플루오로보레이트(6.92g, 63mmol)의 수용액을 한꺼번에 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, 차가운(5℃) 디에틸 에테르(10mL)로 세척하였다. 고체를 아세톤(15mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액에 디에틸 에테르(15mL)를 첨가하여 아렌디아조늄 테트라플루오로보레이트의 침전을 유도하였다. 고체를 여과하고, 차가운(5℃) 디에틸 에테르(5mL)로 세척한 다음, 통풍 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

4-클로로-3-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트

일반 공정 1에 따라 합성하였다. -5℃에서 물(15mL) 중의 4-클로로-3-메틸아닐린(5g, 35.3mmol) 및 진한 HCl(9.5mL, 116.5mmol)에 10분 동안 새롭게 제조된 물(8mL) 중의 아질산나트륨(3.2g, 45.9mmol)의 수용액을 서서히 첨가하였다. -5℃에서 15분 동안 교반한 후, 새롭게 제조된 물(14mL) 중의 나트륨 테트라플루오로보레이트(5.4g, 49.4mmol)의 수용액을 한꺼번에 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고체를 여과하고, 차가운(5℃) 디에틸 에테르(10mL)로 세척하였다. 고체를 아세톤(15mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액에 디에틸 에테르(15mL)를 첨가하여 아렌디아조늄 테트라플루오로보레이트의 침전을 유도하였다. 고체를 여과하고, 차가운(5℃) 디에틸 에테르(5mL)로 세척한 다음, 밤새 통풍 건조시켜 4-클로로-3-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(8.07g, 33.6mmol, 95% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.

일반 공정 2

5℃(파쇄된 얼음/수욕)에서 N₂ 하에 메탄올(100mL) 중의 3급-부틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(12mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(5-10mol%)의 교반된 용액에 고체로서 아릴디아조늄 테트라플루오로보레이트(1-1.5당량)를 첨가하였다. 생성되는 짙은 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트(150mL)로 추가로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 150mL), 염수(150mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조악한 생성물로서 사용하거나 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 1 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.

3급-부틸 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트

일반 공정 2에 따라 합성하였다. 실온에서 N₂하에 메탄올(75mL) 중의 3급-부틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(2.5g, 14.8mmol)의 교반된 용액에 4-클로로-3-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(5.3g, 22.2mmol)를 첨가한 다음, 팔라듐(II) 아세테이트(336mg, 1.50mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(375mL)로 희석시키고 포화된 NaHCO₃ 수용액(150mL)으로 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 포화된 NaHCO₃ 수용액(150mL), 염수(150mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 3급-부틸 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(4.25g, 13.0mmol, 88% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 조악한 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다.

3급-부틸 4-(3,5-디클로로페닐)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트

일반 공정 2에 따라 합성하였다. 5℃(파쇄된 얼음/수욕)에서 N₂ 하에 MeOH(300mL) 중의 3급-부틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(10.0g, 0.059mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.675g, 3.0mmol)의 교반된 용액에 3,5-디클로로페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트(17.72g, 0.068mol)를 고체로서 3g 분획으로 60분 동안 첨가하였다. 생성되는 짙은 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(500mL)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트(500mL)로 추가로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 500mL), 염수(500mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 진공하에 일정 중량으로 추가로 건조시켜 22g의 짙은 오일을 조악한 생성물로서 제공하였다. 당해 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 1 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3급-부틸-4-(3,5-디클로로페닐)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트를 투명한 적색 오일(16.37g, 0.047mol, 80% 수율)로서 수득하였다.

일반 공정 3

N₂ 하에 0℃에서 아세트산(50mL) 중의 3급-부틸 4-(아릴)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(12mmol)이 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(2-4당량)을 분획으로 20분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M 수성 NaOH 용액(500mL)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 250mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.

3급-부틸 3-(4-클로로-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트

일반 공정 3에 따라 합성하였다. N₂ 하에 0℃에서 아세트산(50mL) 중의 조악한 3급-부틸 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(4.25g, 13.0mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(2.2g, 58.7mmol)를 분획으로 20분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(250mL)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3급-부틸-3-(4-클로로-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(3.75g, 12.67mmol, 97% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

3급-부틸 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트

일반 공정 3에 따라 합성하였다. N₂ 하에 0℃에서 아세트산(200mL) 중의 3급-부틸 4-(3,5-디클로로페닐)-2-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(20g, 0.058mol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(4.37g, 0.116mol)을 분획으로 20분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH 수용액(500mL)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 3급-부틸-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일(18.3g, 0.058mol, 100% 수율)로서 수득하였다.

일반 공정 4

1,4-디옥산 중의 염화수소 용액(4M, 15mL, 0.060mol, 5당량)을 3급-부틸-3-(아릴)피롤리딘-1-카복실레이트(0.012mol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(150mL)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 1-25% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.

3-(4-클로로-3-메틸페닐)피롤리딘

일반 공정 4에 따라 합성하였다. 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4M, 14.7mL, 58.7mmol)을 3급-부틸-3-(4-클로로-3-메틸페닐)-피롤리딘-1-카복실레이트(3.75g, 12.7mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(300mL)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 250mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 3-(4-클로로-3-메틸페닐)피롤리딘으로서 갈색 오일(5g)을 제공하였다. 조악한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1-25% MeOH)로 정제하여 3-(4-클로로-3-메틸페닐)피롤리딘(2.17g, 11.1mmol, 85% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.

3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘 옥살레이트

일반 공정 4에 따라 합성하였다. 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4M, 32.5mL, 0.130mol)을 3급-부틸-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(18.3g, 0.058mol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH 수용액(500mL)에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출시켰다. 이어서, 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(12.48g, 0.058mol, 100% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. 조악한 물질을 MeOH(39mL)에 용해시키고, 옥살산(5.2g, 0.058mol)으로 한번에 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 정치시키고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 디에틸 에테르(2 x 50mL)로 세척한 다음, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘 옥살레이트를 회백색 고체(12.4g, 0.041mol, 70% 수율)로서 제공하였다.

(R)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트

3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘 옥살레이트(471.6g, 1.54mol)를 2M NaOH 수용액(1000mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3 x 350mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 (R)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(325.4g, 98%)의 유리 염기를 투명한 호박색 오일로서 제공하였다. 5L들이 환저 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/조절기, 수 냉각된 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착시켰다. 질소 대기하에 실온에서 용기에 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(100g, 0.46mol) 및 2-프로판올(800mL, 8mL/g)을 충전시켰다. (2R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산(70.4g, 0.46mol)을 고체로서 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 고체가 형성되기 시작할 때 5분 동안 교반시켰다. 현탁액을 85℃에서 5분 동안 가열한 다음, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 2-프로판올(2 x 250mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 2-프로판올(1mL/g) 중의 이 염을 반복 재결정화(8x)하여 (R)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세테이트(30g, 18%)를 >96% ee로 수득하였다. 절대 배열은 X-선 분석에 기초하여 부여되었다.

경로 3

(S)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온

N₂ 하에 0℃에서 (S)-3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온(5.24g, 51.4mmol), 이미다졸(3.8g, 56mmol) 및 THF(70mL)의 교반된 용액에 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드(11.8g, 43mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. TBME(150mL)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 (S)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(13.9g, 95%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

일반 공정 5

N₂ 하에 0℃에서 아닐린(1.3mmol) 및 DCM(5.5mL)의 교반된 현탁액에 헥산 중의 트리메틸알루미늄의 용액(2.0M, 1.3mmol)을 20분 동안 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, CH₂Cl₂(1.0mL) 중의 3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(1mmol)을 30분 동안 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수성 1.0M HCl을 적가하였다. 유기 분획을 1.0M 수성 HCl(2 x 1.0mL)로 세척하고, 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 아미드를 수득하였다.

(S)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-[(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)]부탄아미드

일반 공정 5에 따라서 합성하였다. 반응을 설파티아졸(11.2g, 44mmol), CH₂Cl₂(150mL), 트리메틸알루미늄(헥산 중의 2.0M, 22mL, 44mmol) 및 CH₂Cl₂(10mL) 중의 (S)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(12.6g, 37mmol)으로 시작하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여 목적하는 아미드를 백색 고체(22g, 84% 수율)로서 수득하였다.

일반 공정 6

방법 A

N₂ 하에 0℃에서 디-3급-부틸-아조디카복실레이트(3.0당량, 3.0mmol) 및 THF(2.0mL)의 교반된 용액에 5분 동안 트리부틸포스핀(3.0당량, 3.0mmol)을 적가하였다. 무색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(60mL) 중의 아미도알콜(1.0당량, 1.0mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 H₂O(40μL)를 첨가하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.

방법 B

무수 DCM(4.0mL) 중의 알콜(1.0당량, 1.0mmol)을 교반시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 무수 DCM(0.90mL) 중의 PPh₃(1.5당량, 1.5mmol)의 용액을 서서히 첨가한 다음, 무수 DCM(0.90mL) 중의 CBr₄(1.5당량, 1.5mmol)를 서서히 첨가하였다. CBr₄ 첨가 완료시, 반응물을 0℃에서 5분 동안 유지시켰다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 포화된 수성 NaHCO₃(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 브로마이드를 담황색 고체로서 제공하였다. 클로로포름(3.5mL) 중의 브로마이드(1.0당량, 1.0mmol)의 용액에 DBU(2.0당량, 2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 N₂ 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 수성 1N HCl(3x), 포화된 수성 NaHCO₃(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 락탐을 황색 고체로서 제공하였다.

(S)-4-(3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 6, 방법 A에 따라 합성하였다. 반응을 디-3급-부틸-아조디카복실레이트(1.81g, 7.88mmol), THF(15mL), 트리부틸포스핀(1.59g, 7.88mmol) 및 (S)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-[(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)]부탄아미드(1.56g, 2.63mmol)로 시작하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고체(1.3g, 2.3mmol, 86% 수율)로서 수득하였다.

일반 공정 7

N₂ 하에 THF(0.5-1M) 중의 TBDPS 에테르(1당량)의 용액에 THF(1M, 4당량) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂(2x)로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

(S)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)]벤젠설폰아미드

일반 공정 7에 따라 합성하였다. N₂ 하에 THF(3.9mL) 중의 (S)-4-[(3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일-N-(티아졸-2-일)]벤젠-설폰아미드(1.3g, 2.25mmol)의 용액에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M, 4.5mL, 4.5mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂(2x50mL)로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 2-10% MeOH)로 정제하여 (S)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.58g, 76%)를 수득하였다.

일반 공정 8

N₂ 하에 5℃(빙욕)에서 DCM 또는 DMF(0.6M) 중의 설폰아미드(1당량)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1당량)을 첨가하였다. 이 용액에 설포닐 클로라이드(1당량)를 10분 동안 분획으로 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 건조시켜 목적하는 비스설폰아미드를 수득하였다.

(S)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 8에 따라 합성하였다. DMF(0.75mL) 중의 (S)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(150mg, 0.44mmol), 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(91mg, 0.44mmol) 및 DIEA(57mg, 77μL, 0.44mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(1mL) 및 물(10mL)로 희석시키고, 생성되는 침전된 고체를 진공 여과 수집하였다. 침전물을 물에 이어, 차가운 Et₂O로 세척하여 생성물, (S)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(200mg, 0.3925mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.

일반 공정 9

질소하에 -20 내지 -40℃에서 DCM(3mL) 중의 알콜(1.0mmol, 1당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.0mmol, 3당량)에 이어, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.2-1.5mmol, 1.2-1.5당량)을 첨가하였다. 반응물을 온도를 -20 내지 -40℃로 유지시키면서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(1.5mL) 중의 아민(1-1.5mmol, 1-1.5당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC/MS 분석에 기초하여 완전한 전환이 달성될 때까지 이 온도에서 유지시켰다. 모르폴린(2.0mmol, 2당량)을 이 온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(25mL)에 부었다. 상을 분리시키고, 수성 상을 DCM(2 x 25mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 2-5% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.

4-[(3S,3'R)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일)]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 4-[(3R,3'R)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일)]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 9에 따라 합성하였다. 질소하에 -20 내지 -30℃에서 DCM(3mL) 중의 (S)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(150mg, 0.29mmol)의 현탁액에 DIEA(114mg, 154μL, 0.88mmol)를 첨가한 다음, 트리플산 무수물(125mg, 74μL, 0.44mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, DCM(1mL) 중의 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(64mg, 0.29mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 모르폴린(51mg, 51μL, 0.59mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(25mL)에 붓고, 상을 분리시키고, 수성 상을 DCM(2 x 25mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 0-5% MeOH)로 정제하여 생성물(63mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. SFC(Chiralpak AS-H 컬럼(2 x 25 cm), 50% 메탄올(0.1% DEA)/CO₂, 50mL/분))로 키랄성 분리하여 두 부분입체이성체를 >98% de로 수득하였다. C-3(피롤리딘)에서 절대 배열은 제2 피크를 용출시켜 수득하는 에난티오머적으로 풍부한 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘을 사용하는 독립적 합성에 기초하여 부여하였다(SFC-분석).

경로 4

(R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온

0℃에서 N₂ 하에 (R)-3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온(41.0g, 401mmol), 이미다졸(61.4g, 920mmol) 및 CH₂Cl₂(175mL)의 교반된 용액에 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드(129mL, 138g, 497mmol)를 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(700mL) 및 H₂O(100mL)에 분배하였다. 유기 분획을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 (R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(127g, 373mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

(R)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드

DCM(17mL) 중의 아닐린(356mg, 348μL, 3.82mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄(2.0M, 2.1mL, 4.2mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. DCM(12mL) 중의 (R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-디하이드로푸란-2(3H)-온(1.00g, 2.94mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 칼륨 타르타르산의 포화된 용액에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(4x)으로 세척하였다. 합한 유기층을 0.1M HCl(2x), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% EtOAc)로 정제하여 (R)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드(1.00g, 78%)로서 수득하였다.

(R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-1-페닐피롤리딘-2-온

0℃에서 THF(17.25mL) 중의 3급-부틸-N-3급-부톡시카보닐이미노카바메이트(2.44g, 10.61mmol)의 용액에 n-트리부틸포스핀(2.15g, 2.64mL, 10.61mmol)을 적가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(17.25mL) 중의 (R)-2-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드(1.15g, 2.65mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기층을 물(2x), 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 1-10% EtOAc)로 정제하여 (R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-1-페닐피롤리딘-2-온(1.1g, 96%)을 오일로서 수득하였다.

(R)-3-하이드록시-1-페닐피롤리딘-2-온

0℃에서 THF(8.6mL) 중의 (3R)-3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)-1-페닐피롤리딘-2-온(2.88g, 6.93mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1M 13.9mL, 13.86mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 (R)-3-하이드록시-1-페닐피롤리딘-2-온을 백색 고체(0.9g, 73%)로서 수득하였다.

일반 공정 10

-20℃에서 DCM(10mL) 중의 알콜(4.64mmol) 및 DIEA(11.59mmol)의 용액에 트리플산 무수물(5.56mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. DCM(6mL) 중의 피롤리딘(3.86mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물(2x), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1'-페닐-1,3'-비피롤리딘-2'-온

일반 공정 10에 따라 합성하였다. -20℃에서 DCM(10mL) 중의 (R)-3-하이드록시-1-페닐피롤리딘-2-온(822mg, 4.64mmol) 및 DIEA(1.50g, 2.02mL, 11.59mmol)의 용액에 트리플산 무수물(1.57g, 936μL, 5.56mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반시켰다. DCM(6mL) 중의 (R)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(835mg, 3.86mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물(2x), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 30-60% EtOAc)로 정제하여 (3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1'-페닐-1,3'-비피롤리딘-2'-온을 정치시 고화되는 오일(0.9g, 62%)로서 수득하였다.

일반 공정 11

0℃에서 DCE(10mL) 중의 피롤리딘(2.40mmol)의 용액에 클로로설폰산(12.0mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간에, 추가의 클로로설폰산(2.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 서서히 부었다. 포화된 수성 NaHCO₃를 사용하여 pH를 약 7로 만들고, 반응 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 목적하는 설포닐 클로라이드를 수득하였다.

4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]벤젠-1-설포닐 클로라이드

일반 공정 11에 따라 합성하였다. 0℃에서 DCE(10mL) 중의 (3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1'-페닐-1,3'-비피롤리딘-2'-온(900mg, 2.40mmol)의 용액에 클로로설폰산(1.40g, 800μL, 12.0mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 추가의 클로로설폰산(279mg, 160μL, 2.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 서서히 부었다. 포화된 수성 NaHCO₃를 사용하여 pH를 약 7로 만들고, 반응 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]벤젠-1-설포닐 클로라이드를 황갈색 고체(1.00g, 88%)로서 수득하였다.

일반 공정 12

방법 A: 피리딘(0.4mL) 중의 2-아미노티아졸(0.16mmol)의 용액에 설포닐 클로라이드(0.05mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석시키고, 여과하고, 5%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

방법 B: 0℃에서 아세토니트릴(1mL) 중의 2-아미노티아졸(0.89mmol)의 교반된 용액에 2-3급-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.89mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 여기에, 아세토니트릴(0.5mL) 중의 설포닐 클로라이드(0.17mmol)의 현탁액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, pH를 1M HCl을 사용하여 약 7로 조정하고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 중의 0-10% MeOH) 또는 5%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 12, 방법 A에 따라 합성하였다: 피리딘(0.4mL) 중의 2-아미노티아졸(15.9mg, 0.16mmol)의 용액에 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]벤젠-1-설포닐 클로라이드(25mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석시키고, 여과하고, 5%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

일반 공정 12, 방법 B에 따라 합성하였다: 0℃에서 아세토니트릴(1mL) 중의 2-아미노티아졸(88.8mg, 0.89mmol)의 교반된 용액에 2-3급-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(152mg, 0.89mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에, 아세토니트릴(0.5mL) 중의 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]벤젠-1-설포닐 클로라이드(100mg, 0.17mmol)의 현탁액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, pH를 1M HCl을 사용하여 약 7로 조정하고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 고체(27mg, 28%)로서 수득하였다.

경로 5

(R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트

0℃에서 N₂ 하에 (R)-(-)-디메틸-5-옥소-1,2-디옥솔란-4-아세트산(3.5g, 20mmol) 및 CH₂Cl₂(40mL)의 교반된 현탁액에 이소발레릴클로로포르메이트(2.9mL, 22mmol)를 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(5.5mL, 40mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 에탄티올(3.4mL, 44mmol)을 적가하였다. 핑크색 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물에 Et₂O(40mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 1.0N 수성 HCl(20mL), 0.1N 수성 NaOH(20mL), H₂O(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 증발 건조시켜 목적하는 티오에스테르를 투명한 오일(3.4g, 16mmol, 82% 수율)로서 수득하였다.

(R)-2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)아세트알데히드

N₂하에 25℃에서 (R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트(1.9g, 8.7mmol), 탄소상 10% 팔라듐(470mg) 및 CH₂Cl₂(20mL)의 교반된 현탁액에 트리에틸실란(2.08mL, 13.0mmol)을 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 증발 건조시켜 목적하는 알데히드를 투명한 오일(1.2g, 87%)로서 수득하였다.

(R)-5-[2-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온

질소하에 0℃에서 1,2-디클로로에탄(100mL) 중의 3,5-디플루오로아닐린(4.0g, 31.0mmol), (R)-2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)아세트알데히드(4.9g, 31.0mmol) 및 아세트산(1.7mL, 31.0mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(1.17g, 31.0mmol)을 10분 동안 분획으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(100mL)에 이어, DCM(100mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x 100mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 (R)-5-[2-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온을 황색 오일(8.07g, 29.7mmol, 96% 수율)로서 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다.

(R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-온

질소하에 MeOH(75mL) 중의 (R)-5-(2-(3,5-디플루오로페닐아미노)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(8.0g, 29.5mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(508mg, 2.95mmol)의 교반된 용액을 75분 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시킨 다음, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 9.5g의 갈색 왁스상 고체를 제공하였다. 고체를 MeOH(10mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(100mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 정치시켰다. 고체를 수집하고, 디에틸 에테르(2 x 25mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-온을 황갈색 고체(4.09g, 19.2mmol, 65%)로서 수득하였다.

(3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1'-(3,5-디플루오로페닐)-1,3'-비피롤리딘-2'-온

일반 공정 10에 따라 합성하였다. -20℃에서 DCM(0.7mL) 중의 (R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(213mg, 1.0mmol)의 용액에 DIEA(259mg, 348μL, 2.0mmol)를 첨가한 다음, 트리플산 무수물(282mg, 168μL, 1.0mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 45분 동안 교반하였다. DCM(0.7mL) 중의 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(216mg, 1.0mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% EtOAC)로 정제하여 (3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1'-(3,5-디플루오로페닐)-1,3'-비피롤리딘-2'-온을 정치시 고화되는 오일(210mg, 51%)로서 수득하였다.

4-[(3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-2,6-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드

일반 공정 11에 따라 합성하였다. 0℃에서 DCE(0.4mL) 중의 (3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1'-(3,5-디플루오로페닐)-1,3'-비피롤리딘-2'-온(50mg, 0.12mmol)의 용액에 클로로설폰산(71mg, 40μL, 0.61mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하고, 온도를 50℃로 승온시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 클로로설폰산(71mg, 40μL, 0.61mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발 건조시켰다. 조악한 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다.

4-[(3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-2,6-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 12, 방법 B에 따라 합성하였다. 0℃에서 아세토니트릴(0.4mL) 중의 2-아미노티아졸(35mg, 0.35mmol)의 용액에 2-3급-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(61mg, 0.35mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 4-[(3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-2,6-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(60mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석시키고, 여과하고, 5%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 4-[(3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-2,6-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다.

경로 6

(R)-4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에틸아미노]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

N₂ 하에 25℃에서 (R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트(1.9g, 8.7mmol), 탄소상 10% 팔라듐(470mg) 및 CH₂Cl₂(20mL)의 교반된 혼합물에 트리에틸실란(2.08mL, 13.0mmol)을 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발 건조시켜 목적하는 알데히드를 투명한 오일(1.2g)로서 수득하였다. 알데히드를 설파티아졸(1.1g, 4.3mmol), MeOH(25mL) 및 트리플루오로아세트산(2.5mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(813mg, 21.4mmol)을 10분 동안 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)로 정제하여 (R)-4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에틸아미노]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(1.5g, 3.9mmol, 45% 수율)로서 수득하였다.

(R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠 설폰아미드

(R)-4-[2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에틸아미노]-N-(티아졸-2-일)벤젠-설폰아미드(833mg, 2.15mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(42mg, 0.22mmol) 및 THF(10mL)의 교반된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)로 정제하여 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠 설폰아미드를 백색 고체(496mg, 1.4mmol, 65% 수율)로서 수득하였다.

[(R)-4-플루오로-N-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 8에 따라 합성하였다. N₂ 하에 5℃(빙욕)에서 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(5.0g, 14.8mmol) 및 DMF(25mL)의 교반된 용액에 DIEA(2.5mL, 14.8mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.9g, 14.8mmol)를 10분 동안 분획으로 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 이 용액에 MeOH(75mL)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕을 통해 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, MeOH(20mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 [(R)-4-플루오로-N-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(6.5g, 13.1mmol, 89% 수율)로서 수득하였다.

4-[(3'S)-3-(4-클로로-3-메틸페닐]-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 9에 따라 합성하였다. 질소하에 -20℃에서 무수 DCM(10mL) 중의 [(R)-4-플루오로-N-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(500mg, 1.01mmol)의 교반된 현탁액에 DIEA(0.88mL, 5.03mmol)를 첨가하고, 트리플산 무수물(0.22mL, 1.31mmol)을 5분 동안 적가하였다. -20℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 무수 DCM(1mL) 중의 3-(4-클로로-3-메틸페닐)피롤리딘(197mg, 1.01mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 모르폴린(0.35mL, 4.02mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(10mL)에 붓고, DCM(5mL)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 DCM(5mL)으로 추출시켰다. 유기 분획을 합하고, 포화된 수성 NaHCO₃(5 x 5mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(5mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 셀라이트 상에 흡수시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 1-5% MeOH)로 정제하여 4-[(3'S)-3-(4-클로로-3-메틸페닐]-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(385mg, 0.74mmol, 74% 수율)로서 수득하였다.

4-[(3S,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 9에 따라 합성하였다. 질소하에 -20 내지 -30℃에서 DCM(9mL) 중의 [(R)-4-플루오로-N-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐]-N-(티아졸-2-일)벤젠-설폰아미드(435mg, 0.87mmol)의 현탁액에 DIEA(565mg, 760μL, 4.37mmol)를 첨가하고, 트리플산 무수물(321mg, 191μL, 1.14mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, DCM(2mL) 중의 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(189mg, 0.87mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 40분 동안 계속 교반시켰다. 모르폴린(0.30mL, 3.50mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(25mL)에 붓고, 상을 분리시키고, 수성 상을 DCM(2 x 25mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 2-5% MeOH)로 정제하여 생성물(270mg, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다. SFC(Chiralpak AS-H 컬럼(2 x 25 cm), 40% 메탄올(0.1% DEA/CO₂, 50mL/min))로 키랄성 분리하여 두 부분입체이성체를 >98% de로 수득하였다. C-3(피롤리딘)에서 절대 배열은 제1 피크를 용출시켜 수득하는 에난티오머적으로 풍부한 (R)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘을 사용하는 독립적 합성에 기초하여 부여하였다(SFC-분석).

(R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 8에 따라 합성하였다. N₂하에 0℃에서 DCM(205mL) 중의 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(41g, 0.121mol)의 교반된 현탁액에 DIEA(15.6g, 21mL, 0.121mol)를 첨가하였다. 0℃에서 이 현탁액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(25g, 0.121mol)를 15분 동안 분획으로 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 현탁액을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 이 시간 동안 반응 혼합물은 균질한 용액으로 되었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, MeOH(2.05L)를 첨가하였다. 0℃에서 계속 교반하였다. 10분 후, 침전물이 형성되었다. 생성되는 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 여과 케이크를 MeOH(2 x 250mL)로 세척한 다음, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(55.49g, 0.109mol, 90% 수율)로서 수득하였다.

일반 공정 13

질소하에 -5℃에서 DCM(140mL) 중의 알콜(39.3mmol)의 현탁액에 DIEA(117.8mmol)를 첨가하고, 트리플산 무수물(58.88mmol)을 30분 동안 적가하였다. 생성되는 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM(40mL) 중의 피롤리딘(43.18mmol)의 용액으로 30분 동안 적가 처리하였다. 생성된 용액을 -5℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, DCM(200mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(250mL)로 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 1-5% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.

4-[(3R,3'5)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 13에 따라 합성하였다. 질소하에 -5℃에서 DCM(140mL) 중의 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(20.0g, 39.3mmol)의 현탁액에 DIEA(15.22g, 20.5mL, 117.8mmol)를 첨가하고, 트리플산 무수물(16.61g, 9.91mL, 58.88mmol)을 30분 동안 적가하였다. 생성되는 담갈색 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM(40mL) 중의 (3R)-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘(9.33g, 43.18mmol)의 용액으로 30분 동안 적가 처리하였다. 생성되는 투명한 갈색 용액을 -5℃에서 1시간 동안 계속 교반시키고, DCM(200mL)으로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(250mL)로 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 발포체(30.6g)를 제공하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 1-5% MeOH)로 정제하여 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 담갈색 고체(22.76g, 32.16mmol, 82% 수율)로서 제공하였다.

일반 공정 14

질소하에 0℃에서 DCM(320mL) 중의 비스설폰아미드(56.5mmol)의 교반된 용액에 5분 동안 모르폴린(62.2mmol)을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 시간 동안 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하고, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.

4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드

일반 공정 14에 따라 합성하였다. 질소하에 0℃에서 무수 DCM(320mL) 중의 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(40g, 56.5mmol)의 교반된 용액에 모르폴린(5.42g, 5.42mL, 62.2mmol)을 5분 동안 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 시간 동안 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하고, 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 4-[(3R,3'S)-3-(3,5-디클로로페닐)-2'-옥소-1,3'-비피롤리딘-1'-일]-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(23.50g, 43.7mmol, 77% 수율)로서 수득하였다.

이하 표 3은 상기 표 2의 화합물에 대한 분석 데이터를 나열한다.

[표 3]

화합물의 NaV 억제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정

화합물의 NaV 억제 특성을 분석하기 위한 광학적 방법:

본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항제 특성을 다음과 같이 평가하였다. 목적하는 NaV를 발현시키는 세포를 마이크로티터 플레이트 내에 위치시켰다. 항온배양 기간 후, 당해 세포를 막횡단 전위에 민감한 형광 염료로 착색시켰다. 시험 화합물을 마이크로티터 플레이트에 첨가하였다. 상기 세포를 화학적 또는 전기적 수단으로 자극시켜 차단되지 않은 채널로부터 NaV 의존성 막 전위의 변화를 일으켰고, 이는 막 전위-민감성 염료로 검출하고 측정하였다. 길항제를 자극에 대한 감소된 막 전위 반응으로서 검출하였다. 광학적 막 전위 분석은 전압/이온 프로브 판독기(VIPR®)와 같은 형광 변화를 측정하기 위한 장치(참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439)와 함께, 곤잘레스(Gonzalez) 및 첸(Tsien)에 의해 기술된 전압-민감성 FRET 센서를 사용하였다(참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77).

화학적 자극을 이용한 VIPR ^R 광학적 막 전위 분석 방법

세포 취급 및 염료 적재

VIPR에 관한 분석을 하기 24시간 전에, NaV1.2 타입의 전압 개폐 NaV를 내생적으로 발현하는 CHO 세포를 96-웰 폴리-라이신 도포된 플레이트 중에 웰당 60,000개의 세포로 시딩한다. 기타 서브타입은 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행된다.

1) 분석하는 날에 배지를 흡인하고 세포를 225㎕의 욕 용액 #2(BS #2)로 2회 세척한다.

2) 5mM 쿠마린 스톡 용액을 10% 플루로닉(Pluronic) 127과 1:1 혼합한 다음, 적당한 용적의 BS #2 중에 당해 혼합물을 용해시켜 15μM CC2-DMPE 용액을 제조한다.

3) 욕 용액을 96-웰 플레이트로부터 제거한 후, 상기 세포에 80㎕의 CC2-DMPE 용액을 적재한다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 암실에서 항온배양한다.

4) 상기 세포를 쿠마린으로 착색시키면서, BS #2 중의 15㎕ 옥소놀 용액을 제조한다. DiSBAC₂(3) 이외에, 상기 용액은 0.75mM ABSC1 및 30㎕ 베라트리딘(10mM EtOH 스톡, Sigma #V-5754로부터 제조)을 함유해야 한다.

5) 30분 후, CC2-DMPE를 제거하고, 상기 세포를 225㎕의 BS #2로 2회 세척한다. 이전과 같이, 잔여 용적은 40㎕여야 한다.

6) 욕조를 제거한 후, 세포에 80㎕의 DiSBAC₂(3) 용액을 적재하고, 이어서, DMSO에 용해된 시험 화합물을 목적하는 시험 농도를 달성하기 위해, 약물 첨가 플레이트로부터 각각의 웰에 첨가하고, 완전히 혼합한다. 웰 내의 용적은 대략 121㎕여야 한다. 이어서, 세포를 20 내지 30분 동안 배양한다.

7) 항온배양이 완료된 후, 상기 세포를 나트륨 역첨가 프로토콜(sodium add back protocol)을 사용하여 VIPR^R 상에서 분석할 준비를 한다. 120㎕의 욕 용액 #1을 첨가하여 NaV 의존성 탈분극화를 자극한다. 200㎕ 테트라카인을 NaV 채널의 차단을 위한 길항제 양성 대조군으로서 사용하였다.

VIPR ^R 데이타의 분석:

460nm 및 580nm 채널에서 측정된, 배경-차감된 방출 세기의 표준화된 비율로서 데이타를 분석하고 기록한다. 이어서, 배경 세기를 각각의 분석 채널로부터 차감한다. 배경 세기는 세포가 없는 동일하게 처리된 분석 웰로부터 동일한 시간 동안 방출 세기를 측정함으로써 수득한다. 이어서, 시간의 함수로서의 반응을 하기 수학식을 사용하여 수득한 비율로서 기록한다:

초기(R_i) 및 최종(R_f) 비를 계산함으로써 상기 데이타를 추가로 환산한다. 이들은 자극전 기간의 일부 또는 전부 동안, 및 자극 기간에 샘플 지점들의 평균 비율 값들이다. 이어서, 자극에 대한 반응 R= R_f/R_i를 계산한다. Na⁺ 역첨가 분석 시간 윈도우를 위해, 기준선은 2 내지 7초이고 최종 반응은 15 내지 24초에서 표본을 수집한다.

목적하는 특성을 갖는 화합물(양성 대조군), 예를 들면, 테트라케인의 존재하에 및 약리학적 제제(음성 대조군)의 부재하에 분석을 수행함으로써 대조군 반응을 수득한다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응을 상기와 같이 계산한다. 당해 화합물 길항제 활성 A는 다음과 같이 정의한다:

상기 식에서,

R은 시험 화합물의 반응 비이다.

용액[ mM ]

욕 용액 #1: NaCl 160, KCl 4.5, CaCl₂ 2, MgCl₂ 1, HEPES 10, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절

욕 용액 #2: TMA-Cl 160, CaCl₂ 0.1, MgCl₂ 1, HEPES 10, KOH를 사용하여 pH 7.4로 조절(최종 K 농도 약 5mM)

CC2-DMPE: DMSO 중의 5mM 스톡 용액으로서 제조되고 -20℃에서 저장

DiSBAC₂(3): DMSO 중의 12mM 스톡으로서 제조되고 -20℃에서 저장

ABSC1: 증류된 H₂O 중의 200mM 스톡으로서 제조되고 실온에서 저장

세포 배양

CHO 세포를 10% FBS(소 태아 혈청, 정량됨; GibcoBRL #16140-071) 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)로 보충된 DMEM(둘베코 개질된 이들 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium); GibcoBRL #10569-010) 중에서 성장시킨다. 세포를 통풍 캡 플라스크 내에서 90% 습도 및 10% CO₂에서 100% 컨플루언스(confluence)까지 성장시킨다. 이들을 예정된 필요에 따라 1:10 또는 1:20 트립신화로 일반적으로 분리하고, 다음 분리 전 2 내지 3일 동안 성장시킨다.

전기적 자극을 사용한 VIPR ^R 광학 막 전위 분석 방법

다음은 NaV1.3 억제 활성을 광학 막 전위 방법 #2를 사용하여 측정하는 방법의 일례이다. 기타 서브타입은 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행된다.

안정적으로 NaV1.3을 발현하는 HEK293 세포는 96-웰 마이크로티터 플레이트 내에 위치시킨다. 적절한 항온배양 기간 후, 세포를 아래와 같이 전압 민감성 염료인 CC2-DMPE/DiSBAC2(3)로 착색시킨다.

시약:

무수 DMSO 중의 100mg/mL 플루로닉 F-127(Sigma #P2443),

무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC₂(3)(Aurora #00-100-010)

무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)

H₂O 중의 200mM ABSC1

10mM HEPES(Gibco #15630-080)로 보충된 행크의 균형 식염수(Hank's Balanced Salt Solution)(Hyclone #SH30268.02)

적재 프로토콜( Loading protocol ):

2X CC2-DMPE = 20μM CC2-DMPE: 10mM CC2-DMPE를 동일 용적의 10% 플루로닉으로 와류시킨 다음, 10mM HEPES를 함유하는 필요량의 HBSS에서 와류시킨다. 각각의 세포 플레이트는 5mL의 2X CC2-DMPE를 필요로 한다. 50㎕의 2X CC2-DMPE를, 세척된 세포를 포함하는 웰에 가하여 10μM 최종 착색 농도를 수득한다. 세포를 실온에서 30분 동안 암실에서 착색시킨다.

ABSC1을 갖는 2X DISBAC₂(3) = 6μM DISBAC₂(3) 및 1mM ABSC1: 10mM DISBAC₂(3)의 필요량을 50mL 원뿔형 튜브에 첨가하고, 제조될 각 mL의 용액에 대하여 1㎕ 10% 플루로닉과 혼합하고, 함께 와류시킨다. 이어서, 2X 용액을 제조하기 위해 HBSS/HEPES를 첨가한다. 최종적으로, ABSC1을 첨가한다.

2X DiSBAC₂(3) 용액을 사용하여 화합물 플레이트를 용매화할 수 있다. 화합물 플레이트는 2X 약제 농도에서 제조됨을 유의한다. 착색된 플레이트를 다시 세척하여 50㎕의 잔여 용적을 남긴다. 50㎕/웰의 ABSC1을 갖는 2X DiSBAC₂(3)을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 암실에서 착색한다.

전기 자극 장치 및 사용 방법은 본원에 참조로서 인용된 이온 채널 분석 방법 PCT/US01/21652에 기재되어 있다. 당해 장치는 마이크로티터 플레이트 조정기, 쿠마린 및 옥소놀 방출을 동시에 기록하면서 쿠마린 염료를 여기시키기 위한 광학 시스템, 파형 생성기, 전류- 또는 전압-제어 증폭기, 및 전극을 웰에 삽입하기 위한 장치를 포함한다. 통합된 컴퓨터 제어하에, 당해 장치는, 마이크로티터 플레이트의 웰 내의 세포에 사용자-계획된 전기 자극 프로토콜을 통과시킨다.

시약

분석 완충액 #1

140mM NaCl, 4.5mM KCl, 2mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 10mM HEPES, 10mM 글루코스, pH 7.40, 330 mOsm

플루로닉 스톡 (1000X): 무수 DMSO 중의 100mg/mL 플루로닉 127

옥소놀 스톡 (3333X): 무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC₂(3)

쿠마린 스톡 (1000X): 무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE

ABSC1 스톡 (400X): 물 중의 200mM ABSC1

분석 프로토콜

분석될 각각의 웰에 전극을 삽입 또는 사용한다.

전류-제어 증폭기를 사용하여 자극 파 펄스를 3초 동안 전달한다. 2초 동안 자극 전 기록을 수행하여 자극되지 않은 세기를 수득한다. 자극 5초 후 기록을 수행하여 휴지 상태로의 이완도를 시험한다.

데이타 분석

460nm 및 580nm 채널에서 측정된 배경-차감된 방사 세기의 표준화된 비율로서 데이타를 분석하고 기록한다. 이어서, 배경 세기를 각각의 분석 채널로부터 차감한다. 배경 세기는 세포가 없는 동일하게 처리된 분석 웰로부터 동일한 시간 동안 방출 세기를 측정함으로써 수득한다. 이어서, 시간의 함수로서의 반응을 하기 수학식을 사용하여 수득한 비율로서 기록한다:

초기(R_i) 및 최종(R_f) 비를 계산함으로써 상기 데이타를 추가로 환산한다. 이들은 자극 전 기간의 일부 또는 전부 동안, 및 자극 기간에 샘플 지점들의 평균 비율 값들이다. 이어서, 자극에 대한 반응 R= R_f/R_i를 계산한다.

목적하는 특성을 갖는 화합물(양성 대조군), 예를 들면, 테트라카인의 존재하에 및 약리학적 제제(음성 대조군)의 부재하에 분석을 수행함으로써 대조군 반응을 수득한다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응을 상기와 같이 계산한다. 화합물 길항제 활성 A는 다음과 같이 정의한다:

상기 식에서,

R은 시험 화합물의 반응 비이다.

시험 화합물의 NaV 활성 및 억제에 대한 전기생리학적 분석

패치 클램프 전기생리학을 사용하여 후근 신경절 뉴런 중의 나트륨 채널 차단제의 효능 및 선택도를 평가하였다. 래트 뉴런을 후근 신경절로부터 분리하고, NGF(50ng/ml)의 존재하에 배양액 중에서 2 내지 10일 동안 유지시켰다(배양 배지는 B27로 보충된 Neurobasal A, 글루타민 및 항생제로 이루어졌다). 작은 직경 뉴런(통각 수용기, 직경 8 내지 12㎛)을 시각적으로 확인하고, 증폭기(Axon Instruments)에 연결된 미세 팁 유리 전극으로 조사하였다. "전압 클램프" 모드를 사용하여 -60mV에서 세포를 보유하는 화합물의 IC50을 평가한다. 추가로, "전류 클램프" 모드를 사용하여 전류 주입에 반응하여 활동 전위 생성을 차단하는 화합물의 효능을 시험한다. 이들 실험의 결과는 화합물의 효능 프로파일을 정의하는 데 기여한다.

DRG 뉴런 중의 전압-클램프 분석

TTX-내성 나트륨 전류를 패치 클램프 기술의 전-세포 변이를 사용하여 DRG 체세포로부터 기록하였다. 실온(약 22℃)에서 벽이 두꺼운 붕규산 유리 전극을 사용하여 기록하였다(WPI; 저항 3 내지 4M Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments) 사용). 전-세포 배열을 확립한 후, 약 15분을 허용하여 기록을 시작하기 전 피펫 용액으로 세포 내의 균형을 유지시키도록 하였다. 전류를 2 내지 5kHz 사이에서 로우패스(lowpass) 필터링하고, 디지털 방식으로 10kHz에서 표본을 수집하였다. 직렬 저항을 60 내지 70% 보상하고, 실험 동안 계속 모니터링하였다. 세포내 피펫 용액과 외부 기록 용액 사이의 액체 접속 전위(-7mV)는 데이터 분석시 설명되지 않았다. 시험 용액을 중력 구동된 신속한 관류 시스템(SF-77; Warner Instruments)을 사용하여 세포에 적용하였다.

투여-반응 관계는 세포를 매 60초에 한번 씩 실험 특이적 보유 전위로부터 시험 전위인 +10mV로 반복적으로 탈분극시킴으로써 전압 클램프 방식으로 측정하였다. 차단 효과가 다음 시험 농도로 진행하기 전에 안정상태에 이르도록 한다.

용액

세포내 용액(mM): Cs-F(130), NaCl(10), MgCl₂(1), EGTA(1.5), CaCl₂(0.1), HEPES(10), 글루코스(2), pH = 7.42, 290 mOsm.

세포외 용액(mM): NaCl(138), CaC1₂(1.26), KCl(5.33), KH₂PO₄(0.44), MgCl₂(0.5), MgSO₄(0.41), NaHCO₃(4), Na₂HPO₄(0.3), 글루코스(5.6), HEPES(10), CdCl₂(0.4), NiCl₂(0.1), TTX(0.25×10^-3).

화합물의 NaV 채널 억제 활성에 대한 전류-클램프 분석

세포를 Multiplamp 700A 증폭기(Axon Inst)를 사용하여 전-세포 배열에서 전류-클램핑하였다. 붕규산염 피펫(4 내지 5MΩ)을 150mM K-글루코네이트, 10mM NaCl, 0.1mM EGTA, 10mM Hepes, 2mM MgCl₂로 충전하였다(KOH를 사용하여 pH 7.34로 완충시킴). 세포를 140mM NaCl, 3mM KCl, 1mM MgCl₂, 1mM CaCl₂ 및 10mM Hepes에 침지시켰다. 피펫 전위를 실(seal) 형성 전에 0으로 하고, 액체 접합 전위를 취득 중에 보정하지 않았다. 실온에서 기록하였다.

본원의 표 2에 예시된 화합물은 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 시험을 사용하여 측정된 하나 이상의 나트륨 채널에 대해 활성이다.

[표 4]

본원에 기재된 양태의 다수의 변경 및 변형이 당해 범주를 벗어나지 않고 수행될 수 있고, 이는 당업계의 숙련가에게 자명하다. 본원에 기재된 특정 양태는 단지 예로서 제공된다.

Claims (30)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
   화학식 I
   

   

   
   상기 화학식 I에서,
   각각 독립적으로 R 및 R₁은 할로 또는 C1-C6 지방족이고;
   m은 0 내지 4에 포함되는 정수이고;
   n은 0 내지 5에 포함되는 정수이다.
2. 제1항에 있어서, R이 할로인, 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 할로인, 화합물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 C1-C6 지방족인, 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 화합물.
6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 2인, 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물.
9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 F인, 화합물.
11. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 Cl인, 화합물.
12. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 F인, 화합물.
13. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 메틸인, 화합물.
14. 제1항에 있어서, m 및 n이 0인, 화합물.
15. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 1인, 화합물.
16. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 2인, 화합물.
17. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 1이고, R₁이 Cl인, 화합물.
18. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 1이고, R₁이 F인, 화합물.
19. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 2이고, R₁이 Cl인, 화합물.
20. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 2이고, R₁이 Cl 및 Me인, 화합물.
21. 제1항에 있어서, m이 2이고, R이 F이고, n이 2인, 화합물.
22. 제1항에 있어서, m이 2이고, R이 F이고, n이 2이고, R₁이 Cl인, 화합물.
23. 제1항에 있어서, 화학식 Ia, Tb, Ic, Id 또는 Ie를 갖는, 화합물.
    화학식 Ia
    

    

    
    화학식 Ib
    

    

    
    화학식 Ic
    

    

    
    화학식 Id
    

    

    
    화학식 Ie
    

    

    
    상기 화학식 Ia 내지 Ie에서,
    각각 독립적으로 R 및 R₁은 C1-C6 지방족 또는 할로이다.
24. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
26. NaV1.1 또는 NaV1.3 나트륨 이온 채널을 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, NaV1.1 또는 NaV1.3 나트륨 이온 채널을 조절하는 방법.
27. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 양극성 장애, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 경감시킬 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신성 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신질환, 양극성 장애, 근육긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는, 방법.
28. 제27항에 있어서, 상기 방법이 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 사용되는, 방법.
29. 제27항에 있어서, 상기 방법이 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증, 경부 통증, 난치성 통증, 급성 통증, 수술 후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 사용되는, 방법.
30. 제27항에 있어서, 상기 방법이 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병증성 하부 요통; 신경병증성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 복통을 포함하는 만성 내장 통증; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투쓰 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 전위성 근위 및 말초 방전; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병증성 통증; 방사선치료-유도된 신경병증성 통증; 유방절제술 후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상통; 난치성 통증; 급성 통증, 수술 후 급성 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 하부 요통; 경부 통증; 건염; 손상/운동 통증; 복통을 포함한 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장 등; 심장통을 포함하는 흉통; 골반 통증, 신산통; 분만 진통을 포함하는 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상성 및 외상성 통증; 자궁내막증을 포함하는 급성 간헐성 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증 지방증; 정맥염 통증(phlebitic pain); 길랑-바레 통증; 다리 통증 및 발가락 운동 증후군(painful legs and moving toes); 하글룬트 증후군; 홍색사지통증; 파브리병 통증; 요실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식 질환; 과다활동성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS) I형 및 II형; 또는 협심증-유도된 통증을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 사용되는, 방법.