MX2008003337A - Derivados biciclicos como modulares de canales ionicos regulados por voltaje. - Google Patents

Derivados biciclicos como modulares de canales ionicos regulados por voltaje.

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Abstract

En la presente se exponen derivados bicíclicos útiles como antagonistas de canales iónicos. Las composiciones de los mismos son útiles para tratar o aliviar condiciones relacionadas con dolor.

Description

DERIVADOS BICICLICOS COMO MODULADORES DE CANALES IÓNICOS REGULADOS POR VOLTAJE REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de 35 U.S.C. § 119 de la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 60/715.980, presentada el 9 de septiembre de 2005, los contenidos completos de la solicitud anterior están incorporados en la presente memoria como referencia.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones aceptables para uso farmacéutico que comprenden los compuestos de la invención y los métodos de uso de las composiciones para el tratamiento de varios trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de Na son centrales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como neuronas y miocitos. Estos cumplen funciones clave en los tejidos excitables que incluyen cerebro, músculo liso del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, médula espinal y vias respiratorias. Como tales estos cumplen funciones clave en una variedad de estado de enfermedad tal como epilepsia (Ver, Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (Ver, Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonia (Ver, Meóla, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 y Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), ataxia (Ver, Meisler, M. H., J. A. earney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), esclerosis múltiple (Ver, Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with múltiple sclerosis" Proc Nati Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, y Renganathan, M. , M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), colon irritable (Ver, Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, y Laird, J. M. , V. Souslova, et al. (2002) "Déficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3)- nuil mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral (Ver, Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), además de un conjunto de disfunciones psiquiátricas tales como ansiedad y depresión (Ver, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73).
Los canales de NA regulados por voltaje comprenden una familia génica que consiste en 9 subtipos diferentes (NaVl .1-NaVl .9 ) . Como se muestra en la Tabla A, estos subtipos presentan una localización especifica de tejido y diferencias funcionales (Ver, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). Tres miembros de la familia del gen (NaVl.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por los bien conocidos bloqueantes del canal de Na TX, lo que demuestra la especificidad del subtipo dentro de esta familia génica. El análisis de mutaciones ha identificado glutamato 387 como un residuo critico para la unión a TTX (Ver, Noda, . , H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6).
Tabla A (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, DRG = ganglio de la raíz dorsal, TG = ganglio del trigémino) : En general, los canales de sodio regulados por voltaje (NaV) son responsables de la iniciación del ascenso rápido de los potenciales de acción en los tejidos excitables del sistema nervioso, que transmite las señales eléctricas que componen y codifican sensaciones dolorosas normales y aberrantes. Los antagonistas de los canales de NaV pueden atenuar estas señales dolorosas y son útiles para tratar una variedad de patologías del dolor, que incluyen pero sin limitación dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Los antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaína (Ver, Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Dolor 87(1): 7-17.), bupivacaína, fenitoína (Ver, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (Ver, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 and Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Dolor 6 (Suppl A): 61-8.) y carbamazepina (Ver, Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7), han demostrado ser útiles para atenuar el dolor en modelos humanos y animales.
La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) desarrollada en presencia de lesión o inflamación del tejido refleja, al menos en parte, un aumento de la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de umbral alto que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es critica para la generación y propagación de los potenciales de acción neuronales. Existe una cantidad creciente de evidencia que indica que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (Ver, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.). Varios canales de sodio regulados por voltaje diferentes desde el punto de vista cinético y farmacológico se hallan en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) . La corriente resistente a TTX es insensible a las concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y exhibe una cinética de activación e inactivación lenta y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX están restringidas principalmente a una subpoblación de neuronas sensitivas probablemente involucradas en la nocicepción. En forma especifica, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan casi exclusivamente en las neuronas que tienen un diámetro cuerpo-célula pequeño y dan origen a axones de conducción lenta de diámetro pequeño y que responden a la capsaicina. Una gran cantidad de evidencia experimental demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan en las fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva en la médula espinal.
La administración intratecal de oligodesoxinucleótidos antisentido que se dirigen a una región única del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) produjo una reducción significativa de la hiperalgesia inducida por PGE2 (Ver, Khasar, S. G. , M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1) : 17-20) . Más recientemente, Wood y colegas generaron una linea de ratones knockout, que carecen de NaV1.8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en los ensayos que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (Ver, Akopian, A.
. , V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.). Además, se observó el déficit de la recepción mecánica y térmica en estos animales. La analgesia mostrada por las mutantes deficientes en Navl .8 es compatible con las observaciones acerca de la función de las corrientes resistentes a TTX en la nocicepción.
Desde el punto de vista inmunohistoquímico, los experimentos de hibridación in situ y de electrofisiologia in-vitro han demostrado que el canal de sodio NaVl .8 está localizado en forma selectiva en las neuronas sensitivas pequeñas del ganglio de la raíz dorsal y ganglio trigeminal (Ver, Akopian, A. N . , L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). La función principal de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nociceptivos . La evidencia antisentido e inmunohistoquímica también avala una función del NaVl .8 en el dolor neuropático (Ver, Lai, J. , M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl.8" Pain 95(1-2): 143-52, y Lai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin- resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.). La proteina de NaVl .8 está regulada por aumento a lo largo de las fibras C no lesionadas adyacentes a la lesión nerviosa. El tratamiento antisentido impide la redistribución del NaVl .8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados en conjunto, los datos del déficit del gen y de antisentido avalan un papel para NaVl .8 en la detección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático.
En los estados de dolor neuropático, existe una remodelación de la distribución y subtipos de canales de sodio. En el nervio lesionado, la expresión de NaVl .8 y NaVl .9 se reduce mucho mientras que la expresión de la subunidad NaVl .3 sensible a TTX está regulada por aumento 5-10 veces (Ver, Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600.) La duración del aumento de NaVl .3 es paralela a la aparición de alodinia en modelos animales después de la lesión nerviosa. La biofísica del canal NaVl .3 es distintiva en el sentido que muestra una represión muy rápida después de la inactivación posterior a un potencial de acción. Esto permite altas velocidades de activación sostenida como las que se observan con frecuencia en el nervio lesionado (Ver, Cummins, T. R., F.
Aglieco, et al. (2001) "Navl .3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61.). NaVl .3 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico del hombre. NaVl .9 es similar a NaVl.8 que se localiza selectivamente en las neuronas sensitivas pequeñas del ganglio de la raíz dorsal y ganglio trigeminal (Ver, Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17): 7425-33.). Esta tiene una velocidad de inactivación lenta y dependencia del voltaje para la activación desviada a la izquierda (Ver, Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/Navl.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9.). Estas dos propiedades biofísicas permiten que NaVl .9 cumpla una función en el establecimiento del potencial de membrana de reposo de las neuronas nociceptivas . El potencial de membrana de reposo de las células que expresan NaVl .9 está en el rango de -55 a -50mV en comparación con -65mV de la mayoría de las otras neuronas periféricas y centrales. Esta despolarización persistente se debe en gran parte al bajo nivel de activación sostenida de los canales NaVl .9. Esta despolarización permite que las neuronas alcancen más fácilmente el umbral para activar los potenciales de acción en respuesta a los estímulos nociceptivos . Los compuestos que bloquean el canal NaVl .9 pueden cumplir un papel importante para establecer el punto de ajuste para la detección de estímulos dolorosos. En estados de dolor crónico, los nervios y terminaciones nerviosas están inflamados e hipersensibles y exhiben alta frecuencia de activación del potencial de acción con estimulación leve o aún sin ella. Estas inflamaciones nerviosas patológicas se denominan neuromas y los principales canales de Na expresados en ellas son NaVl.8 y NaVl .7 (Ver, Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810.). NaVl .6 y NaVl .7 también se expresan en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y contribuyen al pequeño componente sensible a TTX observado en estas células. NaVl.7 en particular, en consecuencia puede ser un potencial objetivo del dolor, sumado a su papel en la excitabilidad neuroendocrina (Ver, Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90).
NaVl.l (Ver, Sugawara, T., E. azaki-Miyazaki, et al. (2001) "Navl .1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures". Neurology 57(4): 703-5.) y NaV1.2 (Ver, Sugawara, T . , Y . Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na (v) 1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Nati Acad Sci U S A 98(11): 6384-9) han sido vinculados a las condiciones patológicas de epilepsia que incluyen las convulsiones febriles. Existen más de 9 mutaciones genéticas en NaVl .1 asociadas con las convulsiones febriles (Ver, Meisler, . H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81) .
Se han desarrollado antagonistas de NaV1.5 y se usan para tratar arritmias cardiacas. Un defecto del gen de NaVl .5 que produce un componente más grande no inactivante de la corriente se ha ligado a un QT largo en el hombre y se ha usado la mexilitina, un anestésico local disponible para uso oral para tratar esta patología (Ver, ang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20).
Varios bloqueantes de canales de Na se usan actualmente o se están ensayando en la clínica para tratar la epilepsia (Ver, Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); dolor agudo (Ver, Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3) , crónico (Ver, Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3, and Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), inflamatorio (Ver, Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7645-9), y neuropático (Ver, Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic dolor" Novartis Found Symp 241: 189-201, and Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); arritmias cardiacas (Ver, An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1) : 103-8, and Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); para neuroprotección (Ver, Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (Ver, Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201) .
Se han desarrollado diversos modelos animales con significación clínica para el estudio de los moduladores del canal de sodio para numerosas indicaciones de diferentes dolores, por ejemplo, dolor crónico maligno, Ver, ohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3): 382-3; dolor del cáncer de fémur (Ver, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 (3) : 382-3) ; dolor óseo crónico no maligno (Ver, Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42 ( 6) : 593-6) ; artritis reumatoide (Ver, Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24 (1) : 11-29) ; osteoartritis (Ver, Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31 ( 6) : 619-2 ) ; estenosis espinal (Ver, Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods . 2001; 104 (2) : 191-8) ; dolor lumbar neuropático (Ver, Hiñes, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2) : 283-9) ; síndrome de dolor miofacial (Ver, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother . 2002; 16 (1) : 99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24 (1) : 37-46) ; fibromialgia (Ver, Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15 (3) : 115-9) ; dolor articular temporomandibular (Ver, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67 ( 1 ): 87-97 ) ; dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal (Ver, Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology . 2000; 119 (5) : 1276-85) ; pélvico/perineal, (Ver, esselmann et al., Neurosci Lett . 1998; 246 (2) : 73-6) ; pancreático (Ver, Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology . 2003; 98 (2 ) : 474-8 ) ; dolor de IBS (Ver, Verne, G. N . , et al., Pain. 2003; 105 ( 1-2 ): 223-30; La JH et al., World Gastroenterol . 2003; 9 (12) : 2791-5) ; dolor de cefalea crónica (Ver, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23 (10) : 963-71) ; migraña (Ver, Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81 (2) : 479-93) ; cefalea tensional, que incluye cefaleas en racimo (Ver, Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20 (2) : 85-91) ; dolor neuropático crónico, que incluye neuralgia posherpética (Ver, Attal, . , et al., Neurology. 2004; 62 (2) : 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355); neuropatía diabética (Ver, Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3): 174-8; Courteix, C, et al., Dolor. 1993; 53(1): 81-8); neuropatía asociada a VIH (Ver, Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15) :731-5; Joseph EK et al., Pain, 2004; 107 ( 1-2 ): 147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21 ( 14 ): 5027-35) ; neuralgia trigeminal (Ver, Sato, J. , et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(l):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116 (1) : 97-103) ; neuropatía de Charcot-Marie Tooth (Ver, Sereda, M. , et al., Neuron. 1996; 16 (5) : 1049-60) ; neuropatías sensitivas hereditarias (Ver, Lee, M. J., et al . , Hum Mol Genet. 2003; 12 ( 15) : 1917-25) ; lesión nerviosa periférica (Ver, Attal, N . , et al., Neurology. 2004; 62 (2 ): 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62); neuromas dolorosos (Ver, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(l):15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol . 1983; 37 (2) : 276-83) ; descargas ectópicas proximales y distales (Ver, Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900 ( 1 ): 119-27 ) ; radiculopatía (Ver, Devers & Galer, (Ver, Clin J Dolor. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al-, Spine. 1998; 23 (8) : 877-85) ; dolor neuropático inducido por quimioterapia (Ver, Aley, K. O., et al., Neuroscience . 1996; 73(1) :259-65) ; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomía (Ver, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3) :205-8) ; dolor central (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98 ( 6) : 1581-4 ) , dolor de lesión de la médula espinal (Ver, Hains, B. C, et al., Exp Neurol. 2000; 164 (2 ): 426-37 ) ; dolor posaccidente cerebrovascular, dolor talámico (Ver, LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290 (1) : 79-83) ; síndrome del dolor regional complejo (Ver, Wallace, M. S., et al., Anesthesiology . 2000; 92(l):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); dolor fantasma (Ver, Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17) :813-7; Levitt & Heyback, Dolor. 1981; 10 (1) : 67-73) ; dolor intratable (Ver, Yokoyama, M. , et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (8) : 810-3) ; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo (Ver, Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4):1050-5; Brennan, T. J. , et al., Pain. 1996; 64 (3) : 493-501) ; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular (Ver, Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis . 1993; 52 (11) : 817-22) ; dolor lumbar mecánico (Ver, Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85 (3) : 333-43) ; dolor de cuello; tendinitis; dolor de lesión/ejercicio (Ver, Sesay, ., et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (2) : 137-43) ; dolor visceral agudo, que incluye dolor abdominal; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc. (Ver, Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61 (3) : 459-69) ; dolor de pecho, que incluye dolor cardiaco (Ver, Vergoña, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35 ( 18 ): 1877-84 ) ; dolor pélvico, dolor del cólico renal, dolor obstétrico agudo, que incluye dolor de parto (Ver, Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87 (4 ) : 864-9) ; dolor de cesárea; inflamatorio agudo, dolor de quemadura y trauma; dolor intermitente agudo, que incluye endometriosis (Ver, Cason, A. M. , et al., Horm Behav. 2003; 44 (2) : 123-31) ; dolor de herpes zoster agudo; anemia falciforme; pancreatitis aguda (Ver, Toma, H; Gastroenterology . 2000; 119 (5) : 1373-81) ; dolor irruptivo; dolor orofacial, que incluye dolor por sinusitis, dolor dental (Ver, Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24 (7) : 487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(l) :55-67); dolor de esclerosis múltiple (MS) (Ver, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162 (2) : 162-8 ) ; dolor en la depresión (Ver, Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4) -.212-1) ; dolor de la lepra; dolor de la enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa (Ver, Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24 (3) : 240-1) ; dolor flebitico; dolor de Guillain-Barre; piernas dolorosas y pies en movimiento; síndrome de Haglund, dolor de eritromelalgia (Ver, Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130 ( 4 ): 29-33) ; dolor de enfermedad de Fabry (Ver, Germain, D. P., J Soc Biol. 2002; 196 (2) : 183-90) ; enfermedad de la vesical y urogenital, que incluye incontinencia urinaria (Ver, Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1): 1540-3); vejiga hiperactiva (Ver, Chuang, Y. C., et al., Urology. 2003; 61 (3) : 664-70) ; síndrome de vejiga dolorosa (Ver, Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21 (21) : 8690-6) ; cistitis intersticial (IC) (Ver, GiannakopoulosS Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M. , et al., J Urol. 2000; 164 (1) :203-8) y prostatitis (Ver, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4) :347-9; Keith, I. M. , et al., J Urol. 2001; 166(1) :323-8) .
Los canales de calcio regulados por voltaje son proteínas de membrana de múltiples subunidades que se abren en respuesta a la despolarización de membrana, lo que permite la entrada de Ca del medio extracelular . Los canales de calcio se clasificaron inicialmente sobre la base del tiempo y dependencia del voltaje de la apertura del canal y respecto de la sensibilidad al bloqueo farmacológico. Las categorías se activaron con bajo voltaje (principalmente tipo T) y activados con alto voltaje (tipo L, N, P, Q o R) . Este esquema de clasificación fue reemplazado por una nomenclatura basada en la composición de subunidades moleculares, sintetizada en la Tabla B (Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96; Striessnig J. 1999. Cell Physiol Biochem 9: 242-69) . Existen cuatro tipos principales de subunidades que constituyen los canales de calcio - ?, a2d, ß y ? . Ver, por ejemplo, De Waard et al. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels. In Ion Channels, (ed. T. Narahashi) 41-87, (Plenum Press, New York, 1996) ) . La subunidad ai es la principal determinante de las propiedades farmacológicas y contiene el poro del canal y el sensor del voltaje (Hockerman et al., 1997; Striessnig, 1999) . Se conocen diez isoformas de la subunidad ai, que se indican en la siguiente Tabla I. La subunidad a2d consiste en dos subunidades ligadas con dos disulfuros, a2, que es principalmente extracelular, y una subunidad de transmembrana d. Se conocen cuatro isoformas de a2d, a2d-1, a2d-2, a2d-3 y a2d-4. La subunidad ß es una proteína citoplásmica no glicosilada que se une a la subunidad o¡i. Se conocen cuatro isoformas, denominadas ß? a ß4. La subunidad ? es una proteína de transmembrana que se ha aislado en forma bioquímica como un componente de los canales Cavl y Cav2. Se conocen al menos 8 isoformas (?? a ?8) [Kang MG, Campbell KP. 2003. J Biol Chem 278: 21315-8]. La nomenclatura de los canales de calcio regulados por voltaje se basa en el contenido de la subunidad de ai, indicado en la Tabla I. Cada tipo de subunidad ai se puede asociar con una variedad de subunidades ß, a2d o ?, de modo que cada tipo de Cav corresponde a muchas combinaciones de subunidades diferentes.
Tabla B Las corrientes de Cav2 se hallan casi exclusivamente en el sistema nervioso central y periférico y en las células neuroendocrinas, y constituyen la forma predominante de corriente presináptica de calcio regulada por voltaje. Los potenciales de acción presináptico provocan la apertura del canal, y la liberación del neurotransmisor es considerablemente dependiente de la entrada de calcio posterior. De este modo, los canales de Cav2 cumplen una función central en la mediación de la liberación del neurotransmisor.
Los Cav2.1 y Cav2.2 contienen sitios de unión de alta afinidad para las toxinas peptidicas ?-conotoxina-MVHC y ?-conotoxina-GVIA, respectivamente, y estos péptidos se han usado para determinar la distribución y función de cada tipo de canal. Cav2.2 está altamente expresado en las terminales nerviosas presinápticas de neuronas del ganglio de la raíz dorsal y las neuronas de la lámina I y II del asta dorsal (Westenbroek RE, Hoskins L, Catterall WA. 1998. J Neurosci 18: 6319-30; Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, Marsala , Jergova S, et al. 2002. Exp Brain Res 147: 456-63). Los canales Cav2.2 también se hallan en las terminales presinápticas entre las interneuronas de segundo y tercer orden de la médula espinal. Ambos sitios de neurotransmisión son muy importantes en la retransmisión de la información de dolor al cerebro.
El dolor se puede dividir aproximadamente en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo cumple una importante función protectora al mantener el organismo seguro frente a los estímulos que pueden producir daño tisular. Varios estímulos térmicos, mecánicos o químicos tienen el potencial para causar daño grave al organismo si son omitidos. El dolor agudo sirve para retirar rápidamente al individuo del ambiente peligroso. El dolor agudo por la verdadera naturaleza es de corta duración e intenso. A la inversa, el dolor inflamatorio puede durar por períodos de tiempo muchos más prolongados y su intensidad es más graduada. La inflamación puede producirse por muchas razones que incluyen daño tisular, respuesta autoinmune e invasión de patógenos. El dolor inflamatorio está mediado por un "caldo inflamatorio" que consiste en sustancia P, histaminas, ácido, prostaglandina, bradiquinina, CGRP, citoquinas, ATP y liberación de neurotransmisor . La tercera clase de dolor es el neuropático e involucra daño nervioso que produce la reorganización de las proteínas neuronales y circuitos que producen un estado "sensibilizado" patológico que pueden generar dolor crónico que dura por años. Este tipo de dolor no proporciona beneficio adaptativo y es particularmente difícil de tratar con las terapias existentes.
El dolor, particularmente el dolor neuropático e intratable es una importante necesidad médica insatisfecha. Millones de individuos sufren de dolor grave que no es bien controlado por las terapias actuales. Los fármacos comunes que se usan para tratar el dolor incluyen NSAIDS, inhibidores de COX2, opioides, antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes . El dolor neuropático ha sido particularmente difícil de tratar ya que no responde bien a los opioides hasta que alcanza altas dosis. La gabapentina es actualmente la terapéutica favorecida para el tratamiento del dolor neuropático si bien actúa solo en el 60% de los pacientes, en los que muestra una eficacia modesta. El fármaco es no obstante muy seguro y los efecto secundarios son generalmente tolerables aunque la sedación es un tema a altas dosis.
La validación de Cav2.2 como objetivo para el tratamiento del dolor neuropático está provista por los estudios con ziconotida (también conocida como ?-conotoxina- VIIA) , un bloqueante peptidico selectivo de este canal (Bowersox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M, Wang YX, Luther RR. 1996. J Pharmacol Exp Ther 279: 1243-9; Jain KK. 2000. Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 2403-10; Vanegas H, Schaible H. 2000. Dolor 85: 9-18) En el hombre, la infusión intratecal de ziconotida es efectiva para el tratamiento del dolor intratable, dolor de cáncer, dolor resistente a opioides y dolor neuropático. La toxina tiene una tasa de éxitos de 85% para el tratamiento del dolor en seres humanos con potencia mayor que la morfina. Un antagonista de Cav2.2 disponible por vía oral tiene eficacia similar sin la necesidad de infusión intratecal. Los Cav2.1 y Cav2.3 también están en las neuronas de las vías nociceptivas y los antagonistas de estos canales se podrían usar para tratar el dolor.
Los antagonistas de Cav2.1, Cav2.2 o Cav2.3 también deberían ser útiles para tratar otras patologías del sistema nervioso central que aparentemente involucran excesiva entrada de calcio. La isquemia cerebral y el accidente cerebrovascular se asocian excesiva entrada de calcio debido a la despolarización de las neuronas. El antagonista de Cav2.2 ziconotida es efectivo para reducir el tamaño del infarto en un modelo de isquemia focal usando animales de laboratorio, lo que sugiere que los antagonistas de Cav2.2 se podrían usar para el tratamiento del accidente cerebrovascular . Asimismo, la reducción del influjo excesivo de calcio en las neuronas puede ser útil para el tratamiento de epilepsia, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto y otras clases de demencia, esclerosis lateral amiotrófica, amnesia o daño neuronal causado por venenos u otras sustancias tóxicas.
El Cav2.2 también media la liberación de neurotransmisores de las neuronas del sistema nervioso simpático, y los antagonistas se podrían usar para tratar enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, arritmia cardíaca, angina de pecho, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva.
Desafortunadamente, como se describió anteriormente, la eficacia de los bloqueantes de canales de sodio y bloqueantes de canales de calcio usados actualmente para los estados de enfermedad descriptos anteriormente ha estado limitada en gran medida por numerosos efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen varias alteraciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación además arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca potencialmente mortales. Por consiguiente, aún es necesario desarrollar antagonistas del canal de Na y antagonistas del canal de Ca adicionales, con preferencia con mayor potencia y menos efectos secundarios.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN Se ha hallado en la actualidad que los compuestos de esta invención y sus composiciones aceptables para uso farmacéutico son útiles como inhibidores de los canales de sodio y canales de calcio regulados por voltaje. Estos compuestos tienen la fórmula general I: o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.
Estos compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o patologías, que incluyen pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor del cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores de los canales de sodio y canales de calcio regulados por voltaje. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: uno de X y es N o CH y el otro de X y W es CH; el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de 0, S, N o NH, en donde Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz; z es 0 a 4; cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2, R3, R4 o R5; el grupo SO2 está unido ya sea al carbono N.° 1 ó 2; el anillo que contiene W y X está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2) 2, COOR2 o cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho alquilideno están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -0C0-, -NRC02-, -0-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2C0-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-O -NR2S02NR2-; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -0C0-, -NR2C02-, -0-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NRNR2CO-, -NR2C0-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático Cl-6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RM y RN son, de modo independiente, R2; R1 es oxo, =NN (R6) 2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 o (CH2) n~Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en átomos de anillos adyacentes, tomados juntos, forman un 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, 0C(0)R6, 0C(0)R5, OC(0)OR6, 0C(0)0R5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (0) N (R6R5) , OP(0)(OR6)2, 0P(0) (OR5)2, OP (0) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(0R5)R6, C (O) N (OR6) R5, C (0) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2 NR6C(0)NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C (0) N (R6) 2, NR5C (0) NR5R6, NR5C(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O) (OR6)N(R6)2, P(O) (OR6)N(R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2, P (O) (OR5) N (R5R6) , P(O) (OR5)N(R6)2, P(O) (OR5)N(R5)2 P(0)(OR6)2, P(0)(OR5)2 O P(O) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático C1-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente de R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, O2, C (halo) 3 , CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -OCH(halo)2, OCH2 (halo) ,OH, S-alifático (C1-C6) , S (O) -alifático (C1-C6) , S02-alifático (C1-C6), NH2, NH-alifático (C1-C6) , N (alifático (Cl-C6))2, (alifático (C1-C6))R8, COOH, C(0)0(-(alifático (C1-C6) ) , u O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, aril C6-C10-sulfonilo o alquil C1-C6-sulfonilo; con la condición de que: (i) cuando el anillo Z es piridilo opcionalmente sustituido, W es C, y X es C, entonces Q-RQ, tomado junto no sea fenilo opcionalmente sustituido; (ii) cuando W es CH, y X es CH, entonces Q-RQ tomado junto no sea metilo.
En otra forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula II: en donde : el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de 0, S, N o NH, en donde Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz; z es 0 a 4 ; cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2, R3, R4 o R5; el grupo SO2 está unido ya sea al carbono N.° 1 ó 2; el grupo NR2C(0) está unido ya sea al carbono N.° 5 ó 6; en donde el anillo que contiene los carbonos N.° 5 y 6 está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2/ N(R2) 2t COOR2 o cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho alquilideno están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NRNR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02- O -NR2S02NR2-; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -0-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RM y RN son, de modo independiente, R2; R1 es oxo, =NN(?Ó2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 o (CH2)n-Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en átomos de anillos adyacentes, tomados juntos, forman un 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (O) N (R6R5) , OP(0) (OR6)2, OP(O) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(0R6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C(0)NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NRC(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N(R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N{OR5)R5, N(OR5)R6, P(0) (OR6)N(R6)2, P(0) (OR6)N(R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2, P (0) (OR5) N (R5R6) , P(0) (OR5)N(R6)2, P(0) (OR5)N(R5)2, P(0) (OR6)2, P(0)(OR5)2 o P(0) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes de R1; R6 es H o alifático C1-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente de R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C (halo) 3, CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -0CH(halo)2, OCH2 (halo) ,OH, S-alifático (C1-C6) , S (O) -alifático (C1-C6) , S02-alifático (C1-C6) , NH2, NH-alifático (C1-C6) , (alifático (Cl-C6))2, N (alifático (C1-C6))R8, COOH, C (O) O (- (alifático (C1-C6) ) , u O-alifático (C1-C6) ; y R es acetilo, aril C6-C10-sulfonilo o alquil C1-C6-sulfonilo; con la condición de que: (i) Q-RQ/ tomado junto no sea metilo o isopropilo; (ii) el anillo Z no sea isoxazolilo opcionalmente sustituido, (iii) cuando el anillo Z es piperazinilo opcionalmente sustituido, entonces R2 no sea metilo; y (iv) cuando el anillo Z es piperazinilo opcionalmente sustituido, Q es O, entonces RQ no sea bencilo.
Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y " arch's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia.
Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustraron en forma general anteriormente o ejemplificados por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa en forma indistinta con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", si está precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo (es decir, que tiene disponible la valencia requerida para un sustituyente dado) y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de los sustituyentes previstas para esta invención son con preferencia las que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable" como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección y con preferencia su recuperación, purificación y uso de En algunas formas de realización, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente memoria, significa una cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado, cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación . A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en aún otras formas de realización los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. El término "cicloalifático" significa un hidrocarburo monocíclico, biciclico o hidrocarburo triciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático y tiene un punto único de unión al resto de la molécula. En algunas formas de realización, "cicloalifático" se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C8 o hidrocarburo biciclico C8-C12 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un punto único de unión al resto de la molécula donde cualquier anillo individual en dicho sistema anular biciclico tiene 3-7 miembros.
A menos que se especifique de otro modo, el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" como se usa en la presente memoria significa sistemas anulares no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más átomos del anillo en uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de modo independiente. El anillo heterocíclico puede estar saturado o puede contener uno o más enlaces. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene tres a catorce miembros del anillo en los que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de modo independiente de oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo del sistema anular contiene 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" significa oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo N (como en 3, 4-dihidro-2.fi-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .
El término "insaturado", como se usa en la presente memoria, significa que un residuo tiene una o más unidades de insaturación .
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, unido a la cadena carbonada principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") .
El término "arilo" usado solo o como parte de un residuo más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas anulares monociclicos , biciclicos y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce átomos de carbono, donde al menos un anillo del sistema es aromático y donde cada anillo del sistema contiene 3 a 7 átomos de carbono del anillo. El término "arilo" se puede usar en forma indistinta con el término "anillo arilo".
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un residuo más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce átomos de carbono, donde al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos y donde cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar en forma indistinta con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" .
La expresión "cadena alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula .
El término "espirocicloalquileno" se refiere a un anillo cicloalifático que tiene dos puntos de unión del mismo átomo de carbono al resto de la molécula.
A menos que se indique de otro modo, las estructuras descriptas en la presente memoria significan que también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o de conformación) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros de conformación (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquimicos únicos además de las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o de conformación) de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. En forma adicional, a menos que se indique de otro modo, se entiende que las estructuras descriptas en la presente memoria incluyen los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más de los átomos enriquecidos en isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono con un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de la invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o pruebas analíticas en ensayos biológicos .
En una forma de realización, X es N y W es CH. 0 bien, X es CH y W es N. En otra forma de realización, cada X y W es, de modo independiente, CH.
En una forma de realización, Z es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: a-i, a-ii , a-iii, a-iv, a-v, a-vi , a-vii, a-viii , a-ix, a-x, a-xi, a-xii, a-xiii, a-xiv, a-xv, a-xvi, a-xvii , a-xviii, a-xix, a-xx, a-xx , a-xxxx , o a-xxvx , En ciertas formas de realización de los compuestos de la presente invención, Z está seleccionado de : a-x, a-xx, a-xxx, a-xv, a-v, a-vi, a-vii , a-viii , a-ix, a-x, a-xx, a-xii, a-xiii , a-xi , a-xv, a-xvi, a-xvii , a-xviii , a-xix, a-xx, a-xxi , a-xxii, a-xxiii, a-xxiv, a-xx , o a-xxvi. en donde Z tiene hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 o R5.
En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-i-a a-i-b o a-i-c. 0 bien, Z es la fórmula a-i-a.
En otras formas de realización, Z está seleccionado de: ¦Os lsí Os r a-xi-a a-xi-b o a-xi-c.
En ciertas formas de realización de la presente invención, Z está seleccionado de: a-iv-a a-iv-b o a-iv-c. 0 bien, Z está seleccionado de: a-xiv-a, a-xiv-b o a-xiv-o. 0 bien, Z está seleccionado de: a-v-a, a-v-b, o a-v-c.
En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: xvi-a, a-xvi-b o a-xvi En ciertas formas de realización, Z está seleccionado de: a-ix-a, a-ii-b, o a-iii-a.
En ciertas formas de realización, seleccionado de: a-xxx, a-x , a-xxx, o a- xix .
En otras formas de realización, seleccionado de: a-vi-a, a-vii-a, o a-vii-b.
En otras formas de realización, seleccionado de: a-xvii-a, a-xviii-a, o a-xvii-b En ciertas formas de realización, seleccionado de: ¦viii-a, a-viii-b o a-viii En ciertas formas de realización, eleccionado de: a-xxiv-a, a-xxiv-b, a-x-a, a-xxiii-a, a- xxiii-b, a-xxv-a, a-xxv-b o a-xxv-c.
En otras formas de realización, Z está seleccionado de: a-ix-a, a-ix-b, o a-ix-c.
De acuerdo con una forma de realización de la fórmula (I), R1 es oxo. 0 bien, R1 es =NN(R6)2, =NN(R7)2 o =NN(R6R7). De acuerdo con otra forma de realización, R1 es R6.
De acuerdo con una forma de realización, R1 es (CH2)n-Y. O bien, R1 es Y.
Los ejemplos de Y incluyen halo, CN, NO2 , CF3, OCF3, OH, SH, S(alifático C1-4) , S (O) (alifático C1-4) , S02 (alifático C1-4) , NH2, NH (alifático C1-4) , N(alifático Ci-4) 2 , NR (alifático Ci_4)R8, COOH, C00 (alifático C1-4) u O (alifático C1-4) . O, dos R1 de los átomos anulares adyacentes, tomados juntos forman 1, 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi. En otra forma de realización, Y es halo, OH, SH, CN, N02, CF3, OCF3, COOH o C (0) O (alquilo C1-C4) . En otra forma de realización, R1 se selecciona entre halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi Ci-4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo Ci- )2, NHC (O) alquilo Cx_4, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolnilo o C (O) alquilo C1-4.
En otra forma de realización, R1 es (C¾) n-Y- En una forma de realización, n es 0 ó 1. 0, n es 2. En una forma de realización, Y es halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OR6, SR6, S(0)R6, S02R6, N(R6) 2 NR6R8 o COOR6. En otra forma de realización, Y es halo, OH, SH, CN, N02, CF3, 0CF3 o C(0)0(alquilo C1-4) .
En una forma de realización, dos R1 de átomos anulares adyacentes, tomados juntos forman 1 , 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi .
De acuerdo con otra forma de realización preferida de formula (I), R2 es un alquilo (??-?ß) o alquenilo o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituciones de R1.
En una forma de realización, R2 es alifático Cj.-C6. En otra forma de realización, R2 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En otra forma de realización, R2 es alquilo C1-C4. En otra forma de realización, R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1 o R4. 0, R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1 o R5.
En una forma de realización, R3 es un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1, R2, R4 o R5. Los ejemplos de cicloalifáticos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . En otra forma de realización, R3 es arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1, R2, R4 o R5. Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo o naftilo. En otra forma de realización, R3 es un heterociclico C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1, R2, R4 o R5. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo .
En otra forma de realización, R3 es un anillo heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1, R2, R4 o R5. Los ejemplos de anillo heteroarilo incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo . quinolinilo, isoquinólinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazina, quinazolinilo, quinaoxalinilo, naftilirinilo o pteridinilo.
En una forma de realización, R4 se selecciona entre OR5 u OR6. O, R4 se selecciona entre OC(0)R6 u OC(0)R5. En otra forma de realización, R4 se selecciona entre C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2 o C(0)N(R5R6). En aún otra forma de realización, R4 se selecciona entre N(R6)2, N(R5)2 o N(R5R6). O bien, R4 se selecciona entre NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)N(R6)2, NR6C(0)NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C(0)NR5R6 o NR5C(0)N(R5)2.
En una forma de realización, R5 es un cicloalifático C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los ejemplos de cicloalifáticos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . En otra forma de realización, R5 es un arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo o naftilo. En otra forma de realización, R5 es un heterociclico C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo . En otra forma de realización, R5 es un anillo heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo . quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinolinilo, ftlazina, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo o pteridinilo.
En una forma de realización, R6 es H. En otra forma de realización, R6 es alifático Ci-C6, con preferencia, alquilo C1-C6. 0, R6 es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente R7.
En una forma de realización, R7 es un cicloalifático C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes elegidos de modo independiente de H, alifático Cj.-C6 o ( CH2)m-Z' donde m es 0-2. Los ejemplos de cicloalifáticos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . En otra forma de realización, R7 es arilo C6-C10 , opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes elegidos de modo independiente de H, alifático C1-C6 o ( CH2)m-Z' donde m es 0-2. Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo o naftilo. O, R7 es un heterociclico C3-C8, opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes elegidos de modo independiente de H, alifático C1-C6 o (CH2)m-Z' donde m es 0-2. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo . O, R7 es un anillo heteroarilo C5-C10 , opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes elegidos de modo independiente de H , alifático Ci-C6 y ( CH2)m-Z' donde m es 0-2. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen piridilo, pirazilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazina, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo o pteridinilo.
En una forma de realización, Z' se selecciona entre halo, CN, N02, C(halo)3, CH(halo)2, CH2(halo), OC(halo)3, -OCH(halo)2, -OCH2(halo), OH, S-alifático (Ci-C6) , S (0) -alifático (Ci-C6) , S02-alifático (Ci-C6) , NH2, NH-alifático (Ci-C6) , N (alifático (Ci-C6) ) 2, COOH, C(0)0(-alifático (Ci-C6) ) u 0-alifático (Ci-C6) .
En una forma de realización, Q es un enlace.
En otra forma de realización, Q es O, S o NR2. En otra forma de realización, Q es 0. 0, Q es S. O, Q es NR2. 0, Q es NH o N-alquilo (Ci-C6) .
En otra forma de realización, Q es una cadena alquilideno i~Ce lineal o ramificada, donde hasta una unidad de metileno de Q está reemplazada con O, S, NH o N (alquilo C1-C4) .
En otra forma de realización, Q es un alquilo Ci-C6, donde un grupo metileno está reemplazado con un espirocicloalquileno tal como un espirociclopropileno .
En otra forma de realización, Q es -X2-(Xi)p-, en donde : X2 es alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de modo independiente de R1, R4 o R5; and p es 0 ó 1; y Xi es 0, S o NR2.
En una forma de realización, X2 es alquilo C1-C6 o alquilideno C2-C6. O, X2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R1 o R . En una forma de realización, X2 se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -C(Me)2-, CH (Me ) - , -C(Me)=CH-, -CH=CH-, -CH(Ph)-, -CH2-CH (Me) -, -CH(Et)- o -CH(i-Pr)-.
En ciertas formas de realización, Xi es NH. 0, Xi es -N(alquilo C1-C4)-.
En una forma de realización, p es 0.
En otra forma de realización, p es 1 y Xi es 0.
En otra forma de realización, p es 1, y Xi es S.
En otra forma de realización, p es 1, y Xi es NR2. Con preferencia, R2 es hidrógeno.
En una forma de realización, RQ es un grupo alifático C1-6, donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 o R5.
En otra forma de realización, RQ es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de O, S, N o NH, donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alcoxi Ci_ 4 , trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C1-4 ) , N (alquilo Ci-4)2 NHC (O) alquilo C1-4 o C (O) alquilo C1-4 .
En una forma de realización, RQ es un fenilo opcionalmente sustituido, donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-4 , alquenilo C2-4 , alcoxi C1-4 , trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C1-4 ) , N (alquilo Ci-4)2, NHC (O) alquilo Ci_4 o C (O) -alquilo C1-4.
En una forma de realización, RQ es naftilo opcionalmente sustituido, donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ es naftilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4 , alcoxi Ci-ir trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo C1-4 ) , N (alquilo Ci-4)2, NHC(O)-alquilo C1-4 o C(0) alquilo C1-4 . 0 bien, RQ es un anillo cicloalifático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, donde RQ es opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituidos . 0 bien, RQ es un anillo monociclico de 5-6 miembros, insaturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de 0, S, N o NH. 0, RQ es un anillo heterociclico, monociclico de 3-7 miembros.
En una forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre: i, ii, iii, XV, vi, VXX, lll , IX, XX, XXX, Xlll, XIV, XV, o xvx , En otra forma de realización, R se selecciona de cualquiera de los anillos i - xiv o xvi, donde dicho anillo está fusionado a un anillo fenilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, RQ se selecciona de un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo .
En otra forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: xvii, xviii, XXX, XX, XXI, XXII, XXI11 , O XXIV.
En otra forma de realización, RQ es alguno de los anillos anteriores xvii - xxiv, donde dicho anillo está fusionado a una anillo fenilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, RQ es sistema anular biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de O, S, N o NH, donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 o R5. En una forma de realización, RQ es naftilo opcionalmente sustituido. O bien, RQ es un anillo heteroaromático biciclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido. O bien, RQ es un anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido.
En una forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: XXV, xxvi , xxvii, xviii, XXIX, En otra forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: xxxi, xxxii, xxxiii, xxxiv, xxxv, xxxvi, xxxvii, xxxviii, En otra forma de realización, RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: xlii , xliii, xliv, xlv, xlvi, xlvii, o xlviii.
En otra forma de realización, RQ está seleccionado de los siguientes: xlix, 1, li, lii, 62 En una forma de realización, RQ está seleccionado de 2-fluoro-fen-l-ilo, fenilo, 3-cloro-fen-l-ilo, 4-cloro- fen-l-ilo, 4-ter-butil-fen-l-ilo, 2, 5-difluoro-fen-l-ilo, 3 , 4-dicloro-fen-l-ilo, 3-cloro-4-fluoro-fen-l-ilo o indol- 1-ilo.
En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula I-A o de la fórmula I-B: definieron con anterioridad.
En una forma de realización de la fórmula I-A o formula I-B, W es N y X es CH. En otra forma de realización de la fórmula I-A o de la fórmula I-B, W es CH y X es N. 0 bien, cada W y X es, de modo independiente, CH.
En otra forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula II-A: II-A. en donde el anillo Z, R2, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad.
En una forma de realización, la presente invención provee un método de inhibición de una o varias actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; que comprende administrar a dicho paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I: o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico; en donde Z, RM, RN, W, X, Q, y RQ son como se definieron con anterioridad.
En una forma de realización, la presente invención provee un método de inhibición de una o varias actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; que comprende administrar a dicho paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula II: ii; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde Z, RM, RN, Q, y RQ se definen con anterioridad.
En otra forma de realización, la presente invención provee compuestos de la siguiente Tabla 1.
Tabla 1 USOS, FORMULACIONES Y ADMINISTRACIÓN Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se describió anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de los canales iónicos de sodio y/o canales de calcio regulados por voltaje y de este modo los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y patologías que incluyen pero sin limitación dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable e incontinencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones aceptables para uso farmacéutico, donde estás composiciones comprenden alguno de los compuestos s que se describen en la presente y opcionalmente comprenden un transportador, adyuvante o vehículo, aceptables para uso farmacéutico. En ciertas formas de realización, estas composiciones opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o cuando sea apropiado, como uno de sus derivados aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con la presente invención, un derivado aceptable para uso farmacéutico incluye, pero sin limitación, sales, ésteres aceptables para uso farmacéutico, sales de dichos ésteres o cualquier otro aducto o derivado que después de la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto como se describió de otro modo en la presente memoria o un metabolito o residuo de este.
Como se usa en la presente memoria, el término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del sólido criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas y similares y poseen una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal aceptable para uso farmacéutico" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitorio activo o residuo de este. Como se usa en la presente memoria, el término "metabolito inhibitorio activo o residuo de este" significa que un metabolito o residuo de este también es un inhibidor de un canal iónico de sodio o canal de calcio regulados por voltaje .
Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. . Berge, et al. describe sales aceptables para uso farmacéutico en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente memoria como referencia. Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico, las sales de adición de ácidos no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos usados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato oleato oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo 01-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descriptos en la presente memoria. Los productos dispersables hidrosolubles o liposolubles se pueden obtener por dicha cuaternización . Las sales de metal alcalino o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales aceptables para uso farmacéutico adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se describió anteriormente, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención comprenden adicionalmente un transportador, adyuvante o vehículo aceptables para uso farmacéutico, que, como se usa en la presente memoria, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados par la forma de dosis particular deseada. Remington' s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios vehículos usados para formular composiciones aceptables para uso farmacéutico y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida que algún medio del transportador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de algún efecto biológico indeseable o por interacción de otro modo en una forma perjudicial con alguno de los otro(s) componente ( s ) de la composición aceptable para uso farmacéutico, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden actuar como transportadores aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alginico, agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cubierta, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables En aún otro aspecto, se proporciona un método de tratar o reducir la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor del cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o un composición aceptable para uso farmacéutico que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o un composición aceptable para uso farmacéutico a un sujeto que lo necesita. En otras formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la gravedad del dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición aceptable para uso farmacéutico a un sujeto que lo necesita. En aún otras formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la gravedad del dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda, tinitis o dolor del cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición aceptable para uso farmacéutico a un sujeto que lo necesita.
En ciertas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición aceptable para uso farmacéutico es la cantidad efectiva para tratar o reducir al gravedad de una o más de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, tinitis o dolor del cáncer.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir al gravedad de una o más de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, tinitis o dolor del cáncer. La cantidad necesaria exacta variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención con preferencia se formulan en una forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente memoria se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente tratado. Se entenderá, no obstante, que el uso de la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el medico asistente dentro del alcance del criterio médico sólido. El nivel específico de dosis efectiva para un paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o en forma coincidente con el compuesto especifico empleado y factores similares conocidos en las artes médicas. El término "paciente", como se usa en la presente memoria, significa un animal, por ejemplo, un mamífero y más específicamente un ser humano.
Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección tratada. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o dos veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en el arte tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, maní, maíz, germen oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables u oleaginosas estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes de dispersión y humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente par uso parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólida estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable antes de usar.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable lentificar la absorción del compuesto en la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de su tasa de disolución, la que a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se obtiene por la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables en depósito se preparan por la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . De acuerdo con la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan por la captura del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar por la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo .
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos . En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, aceptable para uso farmacéutico tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente (s) activo (s) o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias y ceras poliméricas. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente (s) activo (s) o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo aceptable para uso farmacéutico y también se puede requerir conservantes o soluciones tampón necesarias. También están contempladas las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oculares dentro del alcance de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan por la disolución o dispensa del compuesto en el medio apropiado. Los mej oradores de la absorción también se pueden usar par aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar por la provisión de una membrana que controla la tasa o por la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.
Como se describió en forma general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de los canales iónicos de sodio o canales de calcio regulados por voltaje, con preferencia canales de calcio tipo N. En una forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de uno o más de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 y de este modo, sin estar ligado a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, patología o trastorno donde la hiperactividad o inactividad de uno o más de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl .8 , NaVl .9 o CaV2.2 está implicada en la enfermedad, patología o trastorno. Cuando la activación o hiperactividad de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, NaVl.9 o CaV2.2, está implicada en una enfermedad, patología o trastorno particular, la enfermedad, patología o trastorno también se puede denominar como "enfermedad, patología o trastorno mediado por NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaVl.7, NaVl .8 o NaV1.9" o "enfermedad o trastorno mediado por CaV2.2". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, patología o trastorno donde la activación o la hiperactividad de uno o más de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, NaVl .9 o CaV2.2 está implicada en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, NaVl .9 o CaV2.2 se puede examinar de acuerdo con los métodos generalmente en los ejemplos de la presente memoria o de acuerdo con los métodos disponibles para los expertos en el arte.
También se apreciará que los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico se pueden administrar en forma concurrente, previa o posterior, a uno o más procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación de terapias particular (terapias o procedimientos) que se emplea en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos y el efecto terapéutico que se desea obtener. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar en forma concurrente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden obtener efectos diferentes (por ejemplo, control de algunos efectos adversos) . Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o patología particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, el trastorno o la patología tratados". Por ejemplo, los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: analgésicos no opioides (índoles tales como etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina; naftilalcanonas tales como nabumetona; oxicam tales como piroxicam; derivados de paraaminofenol, tales como acetaminofeno; ácidos propiónicos tales como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico oxaprozino; salicilatos tales como ASS (aspirina) , trisalicilato de colina magnesio, diflunisal; fenamatos tales como ácido meclofenámico, ácido mefenámico y pirazoles tales como Fenilbutazona) ; u opioides (narcótico) agonistas (tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metanona, morfina oxicodona oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, decozina, nalbufina y pentazocina) . Adicionalmente, se pueden utilizar métodos analgésicos sin fármaco en conjunto con la administración de uno o más de los compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar métodos anestesiológicos (infusión intraespinal, bloqueo neural) , neuroquirúrgicos (neurólisis de vias del SNC) , neuroestimulatorios (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal) , fisiátrico (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia) o psicológicos (métodos cognitivos-hipnosis, métodos de biofeedback (retroalimentación biológica) o de comportamiento) . Se describen agentes o métodos terapéuticos adicionales en The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers y Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999 y el sitio de la red Food y Drug Administration, www. fda . gov, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que se debería administrar normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como agente activo único. Con preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descriptas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende este agente como agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o sus composiciones aceptables para uso farmacéutico también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, trasplantes vasculares, stent y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente también se pueden cubrir con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir una o más de la actividad de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en una muestra biológica o un paciente, dicho método comprende administrar al paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de este; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de este y sangre, saliva orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos.
La inhibición de una o más actividad de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por los expertos en el arte. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero sin limitación, el estudio de los canales de iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos, y la evaluación comparativa de los nuevos inhibidores de canales iónicos de sodio.
EJEMPLOS Tiazol-2-ilam da del ácido 5-formilamino-naftalen-1-sulfónico Se agitaron cloruro de 5-formilamino-naftalen-1-sulfonilo (0,25 g, 0,93 mmol) , 2-aminotiazol (0,09g, 0,93 mmol) y piridina (1,00 mi) bajo N2 a 25 °C durante 19 h. La solución se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 3% de MeOH/97% de CH2C12 para obtener tiazol-2-ilamida del ácido 5-formilamino-naftalen-l-sulfónico en forma de un sólido blanco (150 mg, 49%) . LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 334,20; tR = 1,93 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-naftalen-l-sulfónico Una solución de tiazol-2-ilamida del ácido 5-formilamino-naftalen-l-sulfónico (350,0 mg, 1,0 mmol) , KOH (168,0 mg, 3,0 mmol), EtOH (1,0 mi) y H20 (0,5 mi) se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió luego hasta 0 °C, y se neutralizó con AcOH (3,0 mmol) . El precipitado formado se filtró y se secó al vacio para dar tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-naftalen-l-sulfónico en forma de un sólido de color tostado claro (280 mg, 92%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,45-7,42 (m, 1H), 7, 32-7,28 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 6,77-6,73 (m, 2H) , 5,90 (s, 2H) . LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 306,10; tR = 1,12 min. 2-Indol-l-il-N- [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -naf alen-l-il] -propionamida Una solución de tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-naftalen-l-sulfónico (50,00 mg, 0,16 mmol) , ácido 2-indol-l-il-propiónico (30,00 mg, 0,16 mmol), reactivo BOP (71,00 mg, 0,16 mmol), trietilamina (23,00 µ?, 0,16 mmol) y DMF (0,30 mi) se agitó a 25 °C durante 17 h. La reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener 2- ( 3-cloro-4-fluoro-fenoxi ) -N- [5- ( tiazol-2-ilsulfamoil) -naftalen-l-il] -acetamida. LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 477,10; tR = 3,05 min.
Procedimiento general 1 ; Bajo N2 a -78 °C, se añadió el cloruro de ácido (0,10 mmol) a una mezcla de tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-naftalen-l-sulfónico (30,0 mg, 0,1 mmol), trietilamina (30,0 µ?, 0,1 mmol) y CH2C12 (200, 0 mi). Tras calentar hasta 25 °C y agitar durante la noche, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (10-99% de CH3CN-H20) para dar el producto deseado. 2- (3-Cloro-4-fluoro-fenoxi) -N- [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -naf alen-l-il] -acetamida Sintetizado de acuerdo con el procedimiento general 1. LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 492,3; 3,08 min. 3 , 4-Dicloro-N- [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -naftalen-l-il] -benzamida Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 1. LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 478, 0; tR = 3,20 min. Ácido -acetamidonaftalen-1-sulfónico A una suspensión de ácido 4-amino-l-naftalensulfónico (10, Og, 44,8 mmol) en 10 mi de MeOH se añadió NaOMe 5 N (9 mi). La mezcla se sónico para efectuar la solución completa. El solvente se evaporó para proporcionar la sal sódica de ácido amino-1-naftalensulfónico en forma de un sólido blanco. Este sólido se suspendió en 100 mi de anhídrido acético y se calentó a 110 °C durante 2 1/2 h. Se añadió un poco de MeOH a la mezcla enfriada y se coevaporó con 3x100 mi de tolueno para dar la sal sódica de ácido 4-acetamidonaftalen-l-sulfónico en forma de un polvo blanco.
Cloruro de 4-acetamidonaftalen-l-sulfonilo A 0 °C, se añadió lentamente ácido 4-acetamidonaftalen-l-sulfónico (5 g, 19 mmol) al ácido clorosulfónico (25 mi) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente TA durante 30 minutos y luego se agitó durante 2 h. Tras añadir lentamente la mezcla de reacción al agua helada, se formó un precipitado fino amarillo que se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar cloruro de 4-acetamidonaftalen-l-sulfonilo (4,73 g, 87%). LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 284,0; tR = 3,06 min. y- [4- (Tiazol-2-ilsulfamoil) -naftalen-l-il] -ace amida A una solución de cloruro de 4-acetamidonaftalen-1-sulfonilo (3,69 g, 2,42 mmol) y piridina (2 mi) se añadió 2-aminotiazol (0,24 g, 2,42 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La purificación por cromatografía en gel de sílice (primero eluyendo 2% de MeOH en CH2CI2 para eliminar la amina residual, luego usando 8% de MeOH en CH2C12) dio N- [4- (tiazol-2-ilsulfamoil) -naftalen-l-il] -acetamida (0,48 g, 57%). LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 348,10; tR = 1,78 min.
Tiazol-2-ilamida del ácido 4-amino-naf alen-l-sulfónico N- [4- (Tiazol-2-ilsulfamoil) -naftalen-l-il] -acetamida (0,48 g, 1,38 mmol) se disolvió en NaO e 0,5 M (20 mi) y se calentó a 70 °C durante 16 h. Después de evaporar los solventes, se añadieron una mezcla 2:1 EtOH:H20 (6 mi) y unas pocas gotas de AcOH. Mientras se agitaba la mezcla, se formó un precipitado que se filtró y se secó al vacio para dar tiazol-2-ilamida del ácido 4-amino-naftalen-l-sulfónico (0,31 g, 73%). LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 306,0; tR = 2,04 min.
Procedimiento general 2 : A una solución de tiazol-2-ilamida del ácido 4-amino-naftalen-l-sulfónico (40 mg, 0,13 mmol) en CH2C12 (0,50 mi), se añadió trietilamina (20 µ?, 0,13 mmol) y se enfrió hasta -78 °C. Luego se añadió cloruro de acetilo (0,13 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La purificación, por HPLC preparativa en fase inversa (10-99% de CH3CN-H20) dio el producto deseado. 2- ( -Cloro-fenoxi) -N- [4- (tiazol-2-ilsulfamoil) -naf alen-1-il] -acetamida Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 2. LC/ S (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 474, 0; tR = 3 , 12 min . 2-Fenoxi-y- [4- (tiazol-2-ilsulfamoil) -naftalen-l-il] -acetamida Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 2. LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 440, 2; tR = 2 , 93 min . 2,2, 2-Trifluoro-y- (quinolin-8-il) acetamida A una solución agitada de ammoqumolina (1,0 g, 6,89 mmol) , trietilamina (960,0 µ?, 6,9 mmol) y CH2C12 (20,0 mi), a -78 °C se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (960,0 µ?, 6,9 mmol). La solución se dejó calentar hasta 25 °C durante un período de 30 minutos antes de purificarla por cromatografía en gel de sílice (1:1 Hexanos : EtOAc) para obtener el producto en forma de un sólido blanco. LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 241,2; tR = 3,38 min. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,03 (s, 1H) , 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H) , 8,50 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) , 8,36 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 1,12-1,68 (m, 2H) .
Cloruro de 8- (2 ,2 ,2-trifluoroacetamido) quinolin-5-sulfonilo Bajo N2 a 25 °C, se añadió 2, 2, 2-trifluoro-N- (quinolin-8-il) acetamida (5,0 g, 20,8 mmol) al ácido clorosulfónico (15 mi) y luego se calentó a 80 °C durante 19 h. La mezcla se vertió luego en agua helada (200 mi) , seguido de la adición de EtOAc (300 mi) . La capa orgánica se pasó a través de un lecho corto de gel de silice, seguido de EtOAc (700 mi) y luego se evaporó y se trituró con Et20 para dar el producto en forma de un sólido tostado claro (2,2 g, 31%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11,02 (s, 1H), 9,19 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H) , 9,05 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H) . 2,2,2-Trifluoro-N- [5- ( iazol-2-ilaulfamoil) -quinolin-8-il] - acetamida Bajo N2 a 25 °C, se agitaron cloruro de 8- (2,2,2- trifluoroacetamido) quinoline-5-sulfonilo (500,0 mg, 1,5 mmol), 2-aminotiazol (148,0 mg, 1,5 mmol) y piridina (500 mi) durante 17 h. La solución se purificó luego por cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH, 95% de CH2C12) para obtener una mezcla que era el 85% pura por HPLC (254 nm) . El sólido se trituró con 9:1 hexanos:Et20 para dar el producto en forma de un sólido blanco (200 mg, 33%) . LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 403,2; tR = 3,06 min. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 12,91 (s, 1H) , 11,14 (s, 1H) , 9,14-9, 09 (m, 2H) , 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 92-7, 89 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 4, 5 Hz, 1H) .
Tiazol-2-ilami da del ácido 8-amino-quinolin-5-aulf6nico Una mezcla de 2, 2, 2-trifluoro-N- [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -quinolin-8-il] -acetamida (0,20 g, 0,49 mmol) , KOH (85,0 mg, 1,5 mmol), EtOH (500 mi) y H20 (250 mi) se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla formó una solución a los 15 minutos, seguido de la formación de un precipitado. Primero se añadió H20 (1 mi), luego AcOH (85 µ?, 1,5 mmol). El sólido formado se filtró y se secó al vacio para dar el producto en forma de un sólido blanco (120 mg, 80%). LC/MS (10-99% de CH3CN), M/Z: M+l obs = 307,3; tR = 1,73 min. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,87 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H) , 8,78 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,65-7,62 (m, 1H) , 7,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 6,81-6,73 (m, 4H) .
Procedimiento general 3; Una mezcla de tiazol-2-ilamida del ácido 8-amino-quinolin-5-sulfónico (30,0 mg, 0,1 mmol) , trietilamina (15,0 µ?, 0,10 mmol) y CH2C12 (200 µ?) se enfrió hasta -78 °C, luego se añadió cloruro de ácido (0,1 mmol). Tras calentar hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, se usó HPLC preparativa en fase inversa (10-99% de CH3CN-H20) para obtener el producto deseado. 2-Fluoro-N- [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -quinolin-8-il] -benzamida Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general LC/MS (10-99% CH3CN) , M/Z: M+l obs = 429,3; tR = 2,98 min. 2- (3-Cloro-4-fluoro-fenoxi) -N- [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -quinolin-8-il] -acetamida Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 3. LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 493,1; tR = 3,13 min. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,83 (s, 1H) , 10,87 (s, 1H) , 9,10-9,05 (m, 2H) , 8,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,87-7,84 (m, 1H) , 7,44-7,39 (m, 2H), 7,23 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,17-7,13 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 4, 6 Hz, 1H) , 5, 00 (s, 2H) . 2-Fenoxi- - [5- (tiazol-2-ilsulfamoil) -quinolin-8-il] -propionamida Sintetizada de acuerdo con el procedimiento general 3. LC/MS (10-99% de CH3CN) , M/Z: M+l obs = 455,3; tR = 3, 02 min.
Los datos analíticos para los compuestos de la presente invención se ilustran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2 ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR PROPIEDADES DE INHIBICIÓN DEL NAV DEL COMPUESTO Métodos ópticos para ensayar propiedades de inhibición NaV de los compuestos : Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de los canales iónicos de sodio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de ensayo se evaluaron de la siguiente manera. Las células que expresan el NaV de interés se colocaron en placas de microtitulación. Después de un periodo de incubación, las células se tiñeron con colorantes fluorescentes sensibles al potencial de transmembrana. Se agregaron los compuestos de ensayo a la placa de microtitulación. Las células se estimularon con medios químicos o eléctricos para producir un cambio de potencial de membrana dependiente de NaV de los canales no bloqueados, que fue detectado y medido con colorantes sensibles al potencial de transmembrana. Se detectaron antagonistas como una respuesta del potencial de membrana disminuida al estímulo. El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (Ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80 y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector voltaje/sonda iónica (VIPR) (Ver, González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Método de ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación química Manipulación celular y carga da colorantes 24 horas antes del ensayo en VIPR, las células CHO que expresan en forma endógena un NaV regulado por voltaje tipo NaVl .2 se siembran en placas de recubiertas de polilisina de 96 pocilios a razón de 60.000 células por pocilio. Otros subtipos se tratan de modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés.
) El día del ensayo, se aspira el medio y las células se lavan dos veces con 225 µ? de solución de baño #2 (BS#2) . ) Una solución de 15 µ? de CC2-D PE se prepara por el mezclado de una solución patrón de 5 mM de cumarina con 10% de Pluronic 127 1:1 y luego se disuelve la mezcla en el volumen apropiado de BS#2. ) Después de retirar la solución del baño de las placas de 96 pocilios, las células se cargan con 80 µ? de la solución CC2-DMPE. Las placas se incuban en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. ) Mientras que las células están tiñendo con cumarina, se prepara una solución de 15 µ? de oxonol en BS#2. Además de DiSBAC2(3), esta solución debería contener 0,75 mM de ABSC1 y 30 µ? de veratridina (preparada a partir de un patrón de 10 mM de EtOH, Sigma #V-5754) . ) Después de 30 minutos, se retira CC2-DMPE y las células se lavan dos veces con 225 µ? de BS#2. Como antes, el volumen residual debería ser 40 µ? . ) Después de retirar el baño, las células se cargan con 80 µ? de la solución de DiSBAC2(3), después de lo cual se agrega el compuesto de ensayo disuelto en DMSO, para obtener la concentración de ensayo deseada en cada pocilio a partir de la placa de adición del fármaco y se mezcla completamente. El volumen en el pocilio debería ser de aproximadamente 121 µ? . Luego se incuban las células durante 20-30 minutos. 7) Una vez terminada la incubación, las células están listas para el ensayo de VIPR® con un protocolo de adición de sodio. Se agregan 120 µ? de solución de baño #1 para estimular la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 µ? de tetracaina como control positivo del antagonista para bloquear el canal de NaV.
Análisis de los datos de VIPR® : Los datos se analizan e informan como relaciones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal del ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos periodos de tiempo de los pocilios del ensayo tratados en forma idéntica en los que no hay células. Luego se informa la respuesta en función del tiempo como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula: (intensidad 60 nm - fondo 460 nm ) (intensidad 580 nm - fondo 58o nm) Luego los datos se reducen por el cálculo de las relaciones iniciales (Ri) y finales (Rf) . Estos son valores de relación promedio durante parte o el total del periodo de preestimulación y durante los puntos muestra durante el periodo de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estimulo R . = Rf/Ri. En el análisis de adición adyuvante de Na+, el tiempo de ventana basal es 2-7 segundos y la respuesta final se muestrea a 15-24 segundos.
Las respuestas control se obtienen por la realización de ensayos en presencia del compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo {N) y positivo (P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R — P N-P donde R es la respuesta de la relación del compuesto del ensayo Soluciones [mM] Solución de baño #1: 160 de NaCl, 4,5 de KC1,2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con NaOH Solución de baño #2: 160 de T A-C1, 0,1 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con OH (concentración final de K ~ 5 mM) CC2-DMPE: preparado como una solución patrón de 5 mM en DMSO y conservado a -20°C DiSBAC2(3): preparado como una solución patrón de 12 mM en DMSO y conservado a -20°C ABSC1: preparado como un patrón 200 mM en H20 destilada y conservado a temperatura ambiente Cultivo celular Las células CHO se cultivan en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco; GibcoBRL #10569-010) suplementado con 0% de FBS (suero fetal bovino, calificado; GibcoBRL #16140-071) y 1% de Pen-estrep (Penicilina-estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). Las células se cultivan en matraces con ventilación en el extremo, en 90% de humedad y 10% de CO2, a 100% de confluencia. Usualmente se dividen por tripsinación 1:10 o 1:20, que depende la necesidad de planificación y se cultivan durante 2-3 dias antes de la nueva división.
Método de ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación eléctrica El siguiente es un ejemplo de cómo se mide la actividad de inhibición de NaV1.3 mediante el método óptico de potencial de membrana #2. Otros subtipos se analizan de modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés .
Las células HEK293 que expresan en forma estable NaVl .3 se siembran en placas de microtitulación de 96 pocilios. Después de un periodo de incubación apropiado, las células se tiñen con los colorantes sensibles al voltaje CC2-D PE/DÍSBAC2 (3) de la siguiente manera.
Reactivos : 100 mg/ml de Pluronic F-127 (Sigma #P2443) , en DMSO seco 10 mM de DiSBAC2(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco 10 mM de CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco 200 mM de ABSCl en H20 Solución salina equilibrada de Hank (Hyclone #SH30268,02) suplementada con 10 mM de HEPES (Gibco #15630-080) Protocolo de carga: 2X CC2-DMPE = 20 µ? CC2-DMPE: 10 mM de CC2-DMPE se agitan en vortex con un volumen equivalente de 10% de plurónico, seguido por agitación en vortex en la cantidad necesaria de HBSS que contiene 10 mM de HEPES. Cada placa de células requerirá 5 mi de 2X CC2-DMPE . Se agregan 50 µ? de 2X CC2-DMPE a los pocilios que contienen células lavadas, lo que da como resultado una concentración de tinción final de 10 µ?. Las células se tiñeron durante 30 minutos en la oscuridad a TA. 2X DISBAC2(3) con ABSC1 = 6µ? de DISBAC2(3) y 1 mM de ABSC1: Se agrega cantidad necesaria de DISBAC2(3) 10 mM a un tubo cónico de 50 mi y se mezcla con 1 µ? de plurónico 0% por cada mi de solución preparada y se agitan en vortex juntos. Luego se agrega HBSS/HEPES para preparar una solución 2X. Finalmente, se agrega ABSC1.
La solución de 2X DiSBAC2(3) se puede usar para las placas del compuesto solvato. Se advierte que las placas de compuesto se preparan con una concentración de fármaco 2X. Se la va nuevamente la placa teñida, dejando un volumen residual de 50 µ? . Se agregan 50 ul/pocillo de 2X DiSBAC2(3) p/ABSCl. Se tiñen durante 30 minutos en la oscuridad a TA.
Los instrumentos y métodos de uso de estimulación eléctrica se describen en métodos de ensayo del canal ION PCT/US01/21652 , incorporados en la presente memoria como referencia. El instrumento comprende un dispensador de la placa de microtitulación, un sistema óptico para excitar el colorante cumarina mientras que se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de onda, un amplificador controlado por corriente o voltaje y un dispositivo para insertar electrodos en el pocilio. bajo el control computado integrado, este instrumento pasa protocolos de estímulos eléctricos programados por el usuario a las células dentro de los pocilios de la placa de microtitulación .
Reactivos Buffer de ensayo #1 140 mM de NaCl, 4,5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de glucosa, pH 7,40, 330 mOsm Patrón de plurónico (1000X) : 100 mg/ml de plurónico 127 en DMSO seco Patrón de oxonol (3333X) : 10 mM de DiSBAC2(3) en DMSO seco Patrón de cumarina (1000X) : 10 mM de CC2-DMPE en DMSO seco Patrón de ABSC1 (400X) : 200 mM de ABSC1 en agua Protocolo de ensayos 1. Se insertan o usan electrodos en cada pocilio ensayado . 2. Se usa el amplificador controlado por corriente para aplicar los pulsos de la onda de estimulación durante 3 s. Se llevan a cabo dos segundos de registro de preestímulo para obtener las intensidades no estimuladas. Se llevan a cabo cinco segundos de registro de posestímulo para examinar la relajación al estado de reposo.
Análisis de loa datos Los datos se analizan e informan como relaciones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal del ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo de los pocilios del ensayo tratados en forma idéntica en los que no hay células. Luego se informa la respuesta en función del tiempo como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula: (intensidad 46o nm - fondo 46o nm ) R(t) = (intensidad 580 nm - fondo 580 nm) Luego los datos se reducen por el cálculo de las relaciones iniciales (Ri) y finales (Rf) . Estos son valores de relación promedio durante parte o el total del período de preestimulación y durante los puntos muestra durante el período de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estímulo R . = Rf/Ri.
Las respuestas control se obtienen por la realización de ensayos en presencia del compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo (P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como: N P donde R es la repuesta de la relación del compuesto de ensayo.
ENSAYOS ELECTROFISIOLÓGICOS PARA ACTIVIDAD E INHIBICIÓN DE NaV DE LOS COMPUESTOS DE ENSAYO La electrofisiologia de pinzamiento zonal se usó para evaluar la eficacia y selectividad de los bloqueantes del canal de sodio en neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de los ganglios de la raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia de NGF (50 ng/ml) (medio de cultivo consistía en NeurobasalA suplementado con B27, glutamina y antibióticos) . Se han identificado en forma visual neuronas de diámetro pequeño (nociceptoras, 8-12 µp? de diámetro) y se ensayaron con electrodos de vidrio de punta fina conectados a un amplificador (Axon Instruments) . Se usó el modo "pinzamiento de voltaje" par evaluar las IC50 de los compuestos manteniendo las células a - 60 mV. Además, se usó el modo "pinzamiento de corriente" para examinar la eficacia de los compuestos para generar el potencial de acción bloqueante como respuesta a las inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del perfil de eficacia de los compuestos.
Ensayo de pinzamiento de voltaje en neuronas DRG Las corrientes de sodio resistentes a TTX se registraron en somata de DRG usando la técnica de variación de pinzamiento zonal en célula completa. Los registros se realizaron a temperatura ambiente (~22 °C) con electrodos de borosilicato de pared gruesa (WPI; resistencia 3-4 ?O usando un amplificador de Axopatch 200B (Axon Instruments) . Después de establecer la configuración de la célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para equilibrar la solución de pipeteo en la célula antes del registro. Las corrientes se filtraron a paso bajo entre 2-5 kHz y se muestrearon en forma digital a 10 kHz. La resistencia en serie de compensó 60-70% y se controló continuamente en todo el experimento. El potencial de unión liquida (-7 mV) entre la solución de pipeteo intracelular y la solución de registro externo no tenido en cuenta para el análisis de datos. Las soluciones de ensayo se aplicaron a las células con un sistema de perfusión rápida accionada a gravedad (SF-77; Warner Instruments) .
Las relaciones dosis-respuesta se determinaron en modo de pinzamiento de voltaje por la despolarización repetida de la célula del potencial de mantenimiento especifico experimental a un potencial de ensayo de +10mV una vez cada 60 segundos. Los efectos de bloqueo se dejaron alcanzar la meseta antes de proseguir con la concentración de ensayo siguiente.
Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-F (130), NaCl (10), MgCl2 (1), EGTA (1,5), CaCl2 (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7,42, 290 mOsm.
Solución extracelular (en mM) : NaCl (138), CaCl2 (1,26), KC1 (5,33), KH2P04 (0,44), MgCl2 (0,5), MgS04 (0,41), NaHC03 (4), Na2HP0 (0,3), glucosa (5,6), HEPES (10), CdCl2 (0,4 ), NiCl2 (0,1), TTX (0,25 x 10"3) .
Ensayo de pinzamiento de corriente para la actividad de inhibición del canal NaV de los compuestos Las células se pinzaron con corriente en la configuración de célula completa con un amplificador MultiClamp 700A (Axon Inst) . Las pipetas de borosilicato (4-5 MOhm) se cargaron con (en mM): 150 de K-gluconato, 10 de NaCl, 0,1 de EGTA, 10 de HEPES, 2 de MgCl2, (tamponado a pH 7,34 con KOH) . Las células se colocaron en un baño de (en rtiM) : 140 de NaCl, 3 de KC1, 1 de MgCl, 1 de CaCl y 10 de HEPES) . El potencial de pipeta se llevó a cero antes de la formación del sello; los potenciales de unión liquida no se corrigieron durante la obtención. Los registros se realizaron a temperatura ambiente.
Los datos de actividad para los compuestos seleccionados se ilustran a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3 "+++" significa una actividad de menos de 5 µ?. "++" significa una actividad entre 5 µ? y 20 µ . "+" significa una actividad mayor de 20 µ?.
Muchas modificaciones y variaciones de las formas de realización descriptas en la presente memoria se pueden realizar sin apartarse del alcance, como es evidente para los expertos en el arte. Las formas de realización especificas descriptas en la presente memoria se ofrecen solo a modo de ejemplo.

Claims (72)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: uno de X y W es N o CH y el otro de X y W es CH; el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S, N o NH, en donde Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de R ; z es 0 a 4; cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2, R3, R4 o R5; el grupo SO2 está unido ya sea al carbono N.° 1 ó 2; el anillo que contiene W y X está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2) 2, COOR2 o cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho alquilideno están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -0-, -NR2CONR2-, -0C0NR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2C0-, -S-, -SO, -S02-, -NR2- , -S02NR2-, NR2S02-o -NR2S02NR2-; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -0C0NR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NRCO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, S, N o NH o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RM y RN son, de modo independiente, R2; R1 es oxo, =NN(R6) 2, =NN(R )2, =NN(R6R7), R6 o (CH2) n"Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2 , NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos de anillos adyacentes, tomados juntos, forman un 1 , 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC (O) OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (O) N (R6R5) , OP(0) (OR6)2, OP(O) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (0) N (R6) 2 , NR6C(0)NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C (0) N (R6) 2, NR5C (0) NR5R6, NR5C(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N (R5) 2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(0) (OR6)N(R6)2, P (0) (0R6) N (R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2, P (0) (OR5) N (R5R6) , P(0) (OR5)N(R6)2, P(0) (OR5)N(R5)2, P(0) (OR6)2, P(0) (OR5)2 o P (O) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático C1-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente de R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C(halo)3, CH(halo)2, CH2(halo), -0C(halo)3, -0CH(halo)2, 0CH2 (halo) ,0H, S-alifático (C1-C6) , S (O) -alifático (C1-C6) , S02-alifático (C1-C6), NH2, NH-alifático (C1-C6) , N (alifático (Cl-C6))2, (alifático (C1-C6))R8, C00H, C (O) 0(- (alifático (C1-C6) ) u O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, aril C6-C10-sulfonilo o alquil C1-C6-sulfonilo; con la condición de que: (i) cuando el anillo Z es piridilo opcionalmente sustituido, W es C y X es CH, entonces Q-RQ, tomado junto no sea fenilo opcionalmente sustituido; (ii) cuando W es CH, y X es CH, entonces Q-RQ tomado junto no sea metilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, Z es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de a-i, a-ii , a-iii, a-iv, a-v, a-vi , a-vii , a-viii , a-ix, a-x, a-xi, a-xii, a~x3.ii, a-xiv. a-xv, a-xvi, a-xvn , a-xvm , a-xix, a-xx, a-xxi , a-xxn, a-xxi11 , a-xxiv, a-xx . o a-xxvi ,
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación (ii) , en donde Z está seleccionado de: a-i-a, , a-i-b, o a-i-c.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde z es 0-2.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2 o R5.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de un hidrógeno, halo, OR6, a alifático C1-C6 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado, de modo independiente, de anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10; en donde dicho cicloalifático, dicho arilo, dicho heterociclico o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o fenilo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es N y W es CH.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es CH y W es N.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada X y W es, de modo independiente, CH.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RM es hidrógeno.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RN es hidrógeno.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q está seleccionado de un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilideno están reemplazadas, de modo independiente, por O, S, OCO, NH, N (alquilo C1-C4) o un grupo espirocicloalquileno .
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Q es -X2_(Xi)P-, en donde: X2 es un enlace o alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; p es 0 ó 1; y Xi es O, S o NR2.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde X2 es un enlace, alquilo C1-C6 o alquilideno C2-C6, y dicho alquilo y alquilideno están sustituidos, de modo independiente y opcional, con R1 o R4.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X2 está seleccionado de un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -C(Me)2-, -CH(Me)-, -C(Me)=CH-, -CH=CH-, -CH(Ph)-, -CH2-CH (Me) -, -CH(Et)- o -CH(i-Pr)-.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un alifático Cl-6 opcionalmente sustituido.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci-4) , N (alquilo Ci-4)2, NHC (O) alquilo C1-4 o C (O) alquilo Ci-4.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2 NH (alquilo Ci- ) , N (alquilo Ci-4)2, NHC (O) alquilo Ci-4 C(0) alquilo Ci-4.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en donde RQ está seleccionado de: xlix, 1, li, lü, liii, l Vf lv, lvi, lxi, lxii, lxiii, lxiv, 131 xciii, civ, xcv, o cvi.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un anillo cicloalifático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo .
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, S, N o NH.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: 11, 111. IV, vi , Til, lll , ix , XI, XI1 , lll , XXV, XV, XVI, XVI1 , XVXXX, XXX ? XX, XXI , ???? , ?????, o XXXV.
  25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde RQ está opcionalmente fusionado a un anillo fenilo opcionalmente sustituido.
  26. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RQ es un anillo biciclico, heterociclico o heteroaromático de 8-10 miembros opcionalmente sustituido.
  27. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: XXV, xxvi, xxvii , xxvxix, XXIX, XXX. XXXI , XXX11 , XXXI I, xxxxv, XXXV, XXXVI, xxxviii xli , xlii , xliii, xliv, xlv, xlvi, xlvii, o xlviii.
  28. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde RQ está seleccionado de 2-fluoro-fen-l-ilo, fenilo, 3-cloro-fen-l-ilo, 4-cloro-fen-l-ilo, 4-ter-butil-fen-l-ilo, 2, 5-difluoro-fen-l-ilo, 3, 4-dicloro-fen-l-ilo, 3-cloro-4-fluoro-fen-l-ilo o indol-l-ilo.
  29. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto está seleccionado de la fórmula I-A o de la fórmula I-B: I-A, O I-B, en donde Z, RM, RN, W, X, Q, y RQ se definen como con anterioridad.
  30. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde X es N y W es CH.
  31. 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde X es CH y W es N.
  32. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde cada X y es, de modo independiente, CH.
  33. 33. Un compuesto de la fórmula II: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de 0, S, N o NH, en donde Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz; z es 0 a 4 ; cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2, R3, R4 o R5; el grupo SO2 está unido ya sea al carbono N.° 1 ó 2; el grupo NR2C(0) está unido ya sea al carbono N.° 5 ó 6; en donde el anillo que contiene los carbonos N.° 5 y 6 está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2) 2t COOR2 o cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho alquilideno están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2- , -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2- , -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2C0-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02- o -NR2S02NR2-; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático Cl-ß, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RM y RN son, de modo independiente, R2; R1 es OXO, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 O (CH2)n-Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2 , NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; or dos R1 en átomos de anillos adyacentes, tomados juntos, forman un 1 , 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (O) N (R6R5) , OP(0) (OR6)2, OP(O) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2 , NR6C (0)NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N(R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N (R5) 2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P (O) (OR6) N (R6) 2 , P(0) (OR6)N(R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2/ P (O) (OR5) N (R5R6) , P(0) (OR5)N(R6)2, P(0) (OR5)N(R5)2, P(0) (OR6)2, P(0) (OR5)2 o P(0) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes de R1; R6 es H o alifático C1-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente de R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C (halo) 3, CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -OCH(halo)2, OCH2 (halo) ,OH, S-alifático (C1-C6) , S (0) -alifático (C1-C6) , S02-alifático (C1-C6) , NH2, NH-alifático (C1-C6) , N (alifático (Cl-C6))2, N (alifático (C1-C6))R8, COOH, C (0) 0(- (alifático (C1-C6) ) , u O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, aril C6-C10-sulfonilo o alquil C1-C6-onilo; con la condición de que: (i) Q-RQ, tomado junto no sea metilo o isopropilo; (ii) el anillo Z no sea isoxazolilo opcionalmente sustituido, (iii) cuando el anillo Z es piperazinilo opcionalmente sustituido, entonces R2 no sea metilo; y (iv) cuando el anillo Z es piperazinilo opcionalmente sustituido, Q es 0, entonces RQ no sea bencilo.
  34. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: a-i, a-ii , a-iii, a-iv, a-v, a-vi , a-vii , a-viii , a-ix, a-x, a-xi, a-xii , a-xin, a-xi , a-xv, a-xvi , a-xvn , a-xviii , a-xix, a-xx, a-xxi , a- II , a-xxn , a-xxi . a-xxv, o a-xxvi .
  35. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, onde Z está seleccionado de: a-i-a, , a-i-b o a-i-c.
  36. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde z es 0-2.
  37. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2 o R5.
  38. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de un hidrógeno, halo, OR6, un alifático C1-C6 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado, de modo independiente, de cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10; en donde dicho cicloalifático, dicho arilo, dicho heterociclico o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5.
  39. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o fenilo.
  40. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RM es hidrógeno.
  41. 41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RN es hidrógeno.
  42. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde Q está seleccionado de un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilideno están reemplazadas, de modo independiente, por O, S, OCO, NH, N (alquilo C1-C4) o un grupo espirocicloalquileno .
  43. 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde Q es -X2-(Xi)P_, en donde: X2 es un enlace o alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; p es 0 ó 1; y Xi es O, S o NR2.
  44. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde X2 es un enlace, alquilo C1-C6 o alquilideno C2-C6, y dicho alquilo y alquilideno están opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con R1 o R4.
  45. 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde X2 está seleccionado de un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -C(Me)2-, -CH(Me)-, -C(Me)=CH-, -CH=CH-, -CH(Ph)-, -CH2-CH (Me) -, -CH(Et)- o -CH(i-Pr)-.
  46. 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RQ es un alifático Cl-6 opcionalmente sustituido.
  47. 47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci-4), N (alquilo Ci-4)2, NHC (0) alquilo Ci-4 o C(0) alquilo Ci-4.
  48. 48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RQ es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido .
  49. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, C(0)NH2, NH2, NH(alquilo Cl-4), N(alquilo Cl-4)2, NHC (O) alquilo Cl-4 o C(0) alquilo Ci_ .
  50. 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde RQ está seleccionado de: ??? ??? xciii , xciv, xcv, o xcvi.
  51. 51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RQ es un anillo cicloalifático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido.
  52. 52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo .
  53. 53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RQ es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH.
  54. 54. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: 1, 11, 111, IV, vi, Vil, Vlll, ix, XI, Xll, Xlll: XIV. XV, xvx, XVI1 , XV11X, XIX. XX, xxi, xxii, xxiii, o xxiv.
  55. 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, en donde RQ está opcionalmente fusionado a un anillo fenilo opcionalmente sustituido.
  56. 56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RQ es un anillo biciclico, heterocíclico o heteroaromático de 8-10 miembros opcionalmente sustituido.
  57. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en donde RQ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de: xxv, xxvi, xxvii, xviii, xxix, xxx, xxxi, xxxii, XXX1U, XXXV, XXX 1. , xxxvii, XXXT111, XXXIX. xl, xli, xlii, xliii , xliv, xlv, xlvi, xlvii , o xlviii ,
  58. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde RQ está seleccionado de 2-fluoro-fen-l-ilo, fenilo, 3-cloro-fen-l-ilo, 4-cloro-fen-l-ilo, 4-ter-butil-fen-l-ilo, 2, 5-difluoro-fen-l-ilo, 3, 4-dicloro-fen-l-ilo, 3-cloro-4-fluoro-fen-l-ilo o indol-l-ilo.
  59. 59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde dicho compuesto tiene la fórmula II-A: II-A. en donde Z, RM, RN, Q, y RQ se definen como con anterioridad.
  60. 60. Un compuesto seleccionado de la Tabla 1.
  61. 61. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 34 y 61, y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  62. 62. Un método de inhibición de una o varias actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; que comprende la administración a dicho paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde : uno de X y W es N o CH y el otro de X y W es CH; el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S, o NH, en donde Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz; z es 0 a 4; cada Rz está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2, R3, R4 o R5; el grupo S02 está unido ya sea al carbono N.° 1 ó 2; el anillo que contiene W y X está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2) 2, COOR2 o cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho alquilideno están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-o -NR2S02NR2-; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, ~C02-, -OCO-, -NR2C02-, -0-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2C0-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, S, N o NH o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RM y RN son, de modo independiente, R2; R1 es oxo, =NN (R6) 2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 o (CH2) n"Y; n es O, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en átomos de anillos adyacentes, tomados juntos, forman un 1 , 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (O) N (R6R5) , OP(0)(OR6)2, OP(O) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(RR6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C(0)NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N (R5) 2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P (0) (OR6) N (R6) 2, P(0) (OR6)N(R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2, P (O) (OR5) N (R5R6) , P(0) (OR5)N(R6)2, P(0) (OR5)N(R5)2, P(0)(OR6)2, P(0) (OR5)2 o P(0) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes de R1; R6 es H o alifático C1-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente de R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, N02, C (halo) 3, CH(halo)2, CH2(halo), -0C(halo)3, -0CH(halo)2, 0CH2 (halo) ,0H, S-alifático (C1-C6) , S (0) -alifático (C1-C6) , S02-alifático (C1-C6) , NH2, NH-alifático (C1-C6) , (alifático (Cl-C6))2, (alifático (C1-C6))R8, COOH, C(0)0(-(alifático (C1-C6) ) u O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, aril C6-C10-sulfonilo o alquil C1-C6-sulfonilo .
  63. 63. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde dicho compuesto tiene la fórmula I-A o la fórmula I-B.
  64. 64. Un método de inhibición de una o varias de las actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaVl.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; que comprende la administración a dicho paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula II: ii; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: el anillo Z es un anillo insaturado o aromático de 5-7 miembros que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de 0, S, N o NH, en donde Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz; z es O a 4; cada R está seleccionado, de modo independiente, de R1, R2, R3, R4 o R5; el grupo SO2 está unido ya sea al carbono N.° 1 ó 2; el grupo NR2C(0) está unido ya sea al carbono N.° 5 ó 6; en donde el anillo que contiene los carbonos N.° 5 y 6 está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(0)R2, S02R2, NH2, N(R2) 2, COOR2 o cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho alquilideno están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NR2C02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NRS02- o -NR2S02NR2-; Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 lineal o ramificada, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -C02-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR2-, -S02NR2-, NR2S02-, -NR2S02NR2- o un resto de espirocicloalquileno; RQ es un grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N o NH; en donde RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; RM y RN son, de modo independiente, R2; R1 es oxo, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), R6 o (CH2)„-Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en átomos de anillos adyacentes, tomados juntos, forman un 1 , 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R1, R4 o R5; R3 es anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, de R1, R2, R4 o R5; R4 es 0R5, OR6, 0C(0)R6, 0C(0)R5, 0C(0)0R6, 0C(0)0R5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC (0) N (R6R5) , OP(0)(OR6)2, OP(0)(OR5)2, 0P(0) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(RR6), C(0)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C (0) N (OR6) R5, C (0) N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (0) N (R6) 2, NR6C (0)NR5R6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C (0) N (R6) 2, NR5C (0) NR5R6, NRC(0)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N(R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N (R5) 2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(0) (OR6)N(R6)2, P(0) (OR6)N(R5R6) , P(0) (OR6)N(R5)2, P (0) (OR5) N (R5R6) , P(0) (OR5)N(R6)2, P(0) (OR5)N(R5)2, P(0)(OR6)2, P(0)(OR5)2 o P(0) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático C1-C6, en donde R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente de R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterociclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en donde m es 0-2; Z' está seleccionado de halo, CN, NO2, C(halo)3, CH(halo)2, CH2(halo), -OC(halo)3, -OCH(halo)2, OCH2 (halo) ,OH, S-alifático (C1-C6) , S (O) -alifático (C1-C6) , S02-alifático (C1-C6), NH2, NH-alifático (C1-C6) , N (alifático (Cl-C6))2, N (alifático (C1-C6))R8, COOH, C(0)0(-(alifático (C1-C6) ) , u O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, aril C6-C10-sulfonilo o alquil C1-C6-sulfonilo.
  65. 65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde dicho compuesto tiene la fórmula II-A.
  66. 66. Un método de tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o patología seleccionada entre dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor del cáncer que comprende el paso de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, fórmula I-A, fórmula I-B, fórmula II, fórmula II-A o una composición de acuerdo con la reivindicación ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia..
  67. 67. El método de acuerdo con la reivindicación ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia., en donde dicho compuesto está de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 34 y 61.
  68. 68. El método de acuerdo con la reivindicación ¡Error! No ee encuentra el origen de la referencia., en donde la enfermedad, condición o trastorno está implicado en la activación o la hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaje.
  69. 69. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde la enfermedad, condición o trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello o neuropatías.
  70. 70. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde la enfermedad, condición o trastorno es dolor grave o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor por cáncer.
  71. 71. El método de acuerdo con la reivindicación ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia., en donde la enfermedad, condición o trastorno es está implicada la activación o hiperactividad de los canales de calcio regulados por voltaje.
  72. 72. El método de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la enfermedad, condición o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático, dolor inflamatorio o dolor irruptivo inflamatorio. DERIVADOS BICICLICOS COMO MODULADORES DE CANALES IÓNICOS REGULADOS POR VOLTAJE RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN En la presente se describen derivados biciclicos útiles como antagonistas de canales iónicos. Sus composiciones son útiles para tratar o aliviar las enfermedades relacionadas con dolor.
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