KR20080081178A - 이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체 - Google Patents

이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체 Download PDF

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KR20080081178A
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딘 윌슨
레브 티. 디. 패닝
어비 세스
에스터 마틴버로우
안드레아스 터민
티모시 뉴버트
니콜 침머만
타라 놀
타라 휘트니
아르티 카와트카
다니엘 레스텐
딘 스타모스
진글란 조우
비자얄라크스미 아루무감
코레이 구티에레즈
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 이온 채널의 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 질환의 치료시 당해 조성물의 사용방법을 제공한다.
이온 채널, 조절인자, 헤테로사이클릭 유도체, 나트륨 채널.

Description

이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체{Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels}
본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환 치료에서 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
Na 채널은 뉴런 및 근육세포와 같은 모든 흥분성 세포에서 작용 전위 생성에 중심에 있다. 이들은 뇌, 위장관의 평활근, 골격근, 말초신경계, 척수 및 기도를 포함한 흥분성 조직에서 중요한 역할을 한다. 이와 같이, 이들은 각종 질환 상태, 예를 들면, 간질[참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin . Ther . Patents 12(1): 85-91], 통증[참조: Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al., (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7635-9 및 Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al., (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28], 근긴장증[참조: Meola, G. and V. Sansone "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 및 Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52)], 운동 실조증[참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al., (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81], 다발성 경화증[참조: Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al., (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci USA 97(21): 11598-602, 및 Renganathan, M., M. Gelderblom, et al., (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42], 과민성 장[참조: Su, X., R. E. Wachtel, et al., (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, 및 Laird, J. M., V. Souslova, et al., (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3) - null mice" J Neurosci 22(19): 8352-6], 요실금 및 내장 통증[참조: Yoshimura, N., S. Seki, et al., (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6], 및 불안 및 우울증과 같은 일련의 정신의학 기능부전[참조: Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73]에서 중요한 역할을 한다.
전압 개폐 Na 채널은 9개의 상이한 아형(NaV1.1 내지 NaV1.9)으로 이루어진 유전자 계열을 포함한다. 표 1에 제시된 바와 같이, 이들 아형은 조직 특이적 국재성 및 상이한 기능을 나타낸다[참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94]. 유전자 계열 중 3개의 구성원(NaV1.8, 1.9, 1.5)은 익히 공지된 Na 채널 차단제 TTX에 의한 차단에 저항성을 가지며, 이는, 유전자 계열 내 아형 특이성을 증명하는 것이다. 돌연변이 분석에 의해 글루타메이트 387을 TTX 결합에 대한 결정적 잔기로서 확인하였다[참조: Noda, M., H. Suzuki, et al., (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6].
(약어: CNS = 중추신경계, PNS = 말초신경계, DRG = 후근신경절, TG = 삼차신경절)
Na 이소형 조직 TTX IC50 징후
NaV1.1 CNS, 뉴런의 PNS 체세포 10nM 통증, 간질, 신경퇴행성
NaV1.2 CNS, 축색에서 높은 곳 10nM 신경퇴행성, 간질
NaV1.3 CNS, 태아, 손상된 신경 15nM 통증
NaV1.4 근골격 25nM 근긴장증
NaV1.5 심장 2μM 부정맥 긴 QT
NaV1.6 넓게 펼쳐진 CNS, 가장 풍부 6nM 통증, 이동 장애
NaV1.7 PNS, DRG, 말단 신경내분비 25nM 통증, 신경내분비 장애
NaV1.8 PNS, DRG 및 TG의 소 뉴런 >50μM 통증
NaV1.9 PNS, DRG 및 TG의 소 뉴런 1μM 통증
일반적으로, 전압-개폐 나트륨 채널(NaV)은 신경계 내의 흥분성 조직에서 활동 전위의 급속 상승운동을 개시하는 역할을 하며, 이것은 정상적 및 비정상적 통각을 구성 및 암호화하는 전기 신호를 송달한다. NaV 채널의 길항제는 이들 통증 신호를 약화시키며 제한없이 급성, 만성, 염증성 및 신경성 통증을 포함하는 각종 통증을 치료하는 데에 유용하다. TTX, 리도카인[참조: Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17], 부피바카인, 페니토인[참조: Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6(Suppl A): 61-8], 라모트리긴[참조: Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 및 Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur. J. Pain 6(Suppl A): 61-8] 및 카바마제핀[참조: Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7]과 같은 공지된 NaV 길항제는 사람 및 동물 모델에서 통증을 완화시키는 데에 유용한 것으로 나타났다.
조직 손상 또는 염증의 존재에서 진행되는 통각과민(일부 고통에 대한 극심한 감응성)은 적어도 부분적으로는, 손상 부위를 자극하는 고역치 일차 구심성 신경 뉴런의 흥분도의 증가를 반영한다. 전압 민감성 나트륨 채널의 활성화는 뉴런의 활동 전위의 생성 및 전파에 있어 중요하다. NaV 전류의 조절은 뉴런의 흥분도를 조절하는 데에 사용되는 내인성 기작임을 나타내는 증거가 늘고 있다[참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94]. 동력학적 및 약리학적으로 뚜렷한 몇 가지의 전압 개폐 나트륨 채널이 후근 신경절(DRG) 뉴런에서 발견되었다. TTX-저항성 전류는 마이크로몰 농도의 테트로도톡신에 대해 반응이 없으며, 다른 전압-개폐 나트륨 채널에 비해 활성화 및 불활성화 동력학이 느리고 활성화 역치가 더욱 탈분극화되어 있다. TTX-저항성 나트륨 전류는 통각과 관련되는 것으로 보이는 감각 뉴런들의 아집단에 주로 제한된다. 구체적으로, TTX-저항성 나트륨 전류는 작은 세포체 직경을 갖고 소직경의 느린 전도 축삭을 발생시키며 캡사이신에 민감한 뉴런에서 거의 독점적으로 발현된다. 다수의 실험적 증거에 의해 TTX-저항성 나트륨 채널이 C-섬유에서 발현되며 통각 정보를 척수에 전달함에 있어 중요하다는 사실이 증명된다.
TTX-저항성 나트륨 채널(NaV1.8)의 유일한 영역을 표적화하는 안티센스 올리고-데옥시뉴클레오티드의 척수강내 투여는 PGE2-유도된 통각과민을 현저하게 감소시켰다[참조: Khasar, S. G., M. S. Gold et al., (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20]. 더욱 최근에, 우드(Wood)와 그의 동료들은 기능적 NaV1.8을 결여시킨 녹아웃(knockout) 마우스 주를 만들어 냈다. 돌연변이는 소염제 카라기난에 대한 동물의 반응을 분석하는 시험에서 진통 효과를 갖는다[참조: Akopian, A. N., V. Souslova et al., (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8]. 또한, 이들 동물에서는 기계 및 온도 수용 작용이 둘 다 결여된 것으로 관찰되었다. NaV1.8 녹아웃 돌연변이체에 의해 나타나는 진통은 통각에서의 TTX-저항성 전류의 역할에 대한 관찰과 일치한다.
면역조직화학적 반응계내 하이브리드화 및 시험관내 전기생리적 실험은 모두 나트륨 채널 NaV1.8이 후근 신경절과 삼차신경절의 작은 감각 뉴런들에 선택적으로 배치된다는 사실을 보여주었다[참조: Akopian, A. N., L. Sivilotti et al., (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62]. 이들 뉴런의 주요 역할은 통각 자극의 탐지 및 전달이다. 안티센스 및 면역조직화학적 증거는 또한 신경병증성 통증에서의 NaV1.8의 역할을 뒷받침한다[참조: Lai, J., M. S. Gold et al., (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-52, 및 Lai, J., J. C. Hunter et al., (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13]. NaV1.8 단백질은 신경 손상에 인접한 손상되지 않은 C-섬유들을 따라 상향조절된다. 안티센스 처리는 신경을 따른 NaV1.8의 재분포를 막아주고 신경병증성 통증을 회복시킨다. 유전자 녹아웃 및 안티센스 데이타는 염증성 및 신경병증성 통증의 탐지 및 전달에서의 NaV1.8의 역할을 뒷받침한다.
신경병 통증 상태에서, Na 채널 분포 및 아형의 재형성이 존재한다. 손상된 신경에서, NaV1.8 및 NaV1.9의 발현은 매우 감소되는 반면, TTX 감응성 아단위 NaV1.3의 발현은 5 내지 10배로 상향 조절된다[참조: Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al., (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600]. NaV1.3 증가의 시간 코스는 동물 모델의 이질통 후 신경 손상의 발생과 평행하다. NaV1.3 채널의 생물 물리학은 작용 전위에 따른 불활성화 후 매우 빠르게 재기폭되는 점에서 구별된다. 이는 손상된 신경에서 종종 관찰되는 바와 같이 지속된 높은 점화율을 야기한다[참조: Cummins, T. R., F. Aglieco, et al., (2001) "Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61]. NaV1.3은 인간의 중추계 및 말초계에서 발현된다. NaV1.9는 NaV1.8와 유사하게 후근신경절 및 삼차신경절의 작은 감각 뉴런에 선택적으로 배치된다[참조: Fang, X., L. Djouhri, et al., (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17): 7425-33]. 이는 느린 속도의 불활성화 및 활성화에 대한 좌-이동 전압 의존을 갖는다[참조: Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al., (2002) "NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9]. 이들 두 생물 물리학적 성질은 NaV1.9가 통각 뉴런의 휴지기 막 전위를 설정하는데 역할을 하도록 한다. NaV1.9 발현 세포의 휴지기 막 전위는 대부분의 다른 말초 및 중추 뉴런이 -65mV인 것에 비해 -55 내지 -50mV 범위이다. 당해 지속적인 탈분극화는 NaV1.9 채널의 지속된 저레벨 활성화로 인한 큰 부분이다. 이러한 탈분극화는 뉴런이 통각 자극에 반응하는 작용 전위의 점화를 위한 역치에 보다 용이하게 도달하도록 한다. NaV1.9 채널을 차단하는 화합물은 통증 자극의 검출을 위한 세트 포인트를 설정하는데 중요한 역할을 할 수 있다. 만성 통증 상태에서, 신경 및 신경 말단은 팽창하고 과민화되어 온화하거나 심지어 무자극으로 점화되는 높은 빈도의 작용 전위를 나타낼 수 있다. 이들 병리학적 신경 팽창은 신경종으로 지칭되고, 이들 중 발현되는 1차 Na 채널은 NaV1.8 및 NaV1.7이다[참조: Kretschmer, T., L. T. Happel, et al., (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir ( Wien ) 144(8): 803-10; discussion 810]. NaV1.6 및 NaV1.7은 또한 후근신경절에서 발현되고, 이들 세포에서 나타나는 소 TTX 감응성 성분에 기여한다. 따라서, 특히 NaV1.7은 신경내분비 흥분성에서의 이의 역할 이외에 잠재적인 통증 표적일 수 있다[참조: Klugbauer, N., L. Lacinova, et al., (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90].
NaV1.1[참조: Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al., (2001) "Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures. "Neurology 57(4): 703-5] 및 NaV1.2[참조: Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al., (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Natl Acad Sci USA 98(11): 6384-9]은 열병 발작을 포함하는 간질 상태와 관련이 있는 것으로 여겨진다. 열병 발작과 관련하여 NaV1.1에는 9종 이상의 유전자 돌연변이가 존재한다[참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al., (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channel in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81].
NaV1.5에 대한 길항제가 개발되었고, 심장 부정맥을 치료하는데 사용되었다. 최근까지 보다 더 많은 비불활성화 성분을 제조하는 NaV1.5에서의 유전자 결핍은 인간의 긴 QT에 연결되고, 경구적으로 이용가능한 국소 마취제 멕실리틴(mexilitine)이 당해 상태를 치료하는데 사용되어 왔다[참조: Wang, D. W., K. Yazawa, et al., (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20].
현재, 몇 가지 Na 채널 차단제가 사용되거나, 간질[참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin . Ther. Patents 12(1): 85-91], 급성 통증[참조: Wiffen, P., S. Collins et al., (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3], 만성 통증[참조: Wiffen, P., S. Collins et al., (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3 및 Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81], 염증성 통증[참조: Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-9], 신경병증성 통증[참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al., (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201 및 Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger et al., (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4] 및 심장 부정맥[참조: An, R. H., R. Bangalore et al., (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8 및 Wang, D. W., K. Yazawa et al., (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20]의 치료를 위해, 및 신경 보호[참조: Taylor, C. P. 및 L. S. Narasimhan (1997) "sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98] 및 마취제[참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou et al., (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201]용으로 임상 시험 중에 있다.
임상적으로 중요한 각종 동물 모델이 수많은 상이한 통증 징후, 예를 들면, 악성 만성 통증[참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3): 382-3]; 대퇴골 암 통증[참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3): 382-3]; 비-악성 만성 뼈 통증[참조: Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6): 593-6]; 류마티스 관절염[참조: Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1): 11-29]; 골관절염[참조: Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6): 619-24]; 척추 협착증[참조: Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2): 191-8]; 신경병증성 요통[참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4): 361-5, Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2): 283-9]; 근막통증 증후군[참조: Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1): 99-104, Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1): 37-46]; 섬유근통[참조: Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15(3): 115-9]; 턱 관절통[참조: Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1): 87-97]; 복통을 포함한 만성 내장통[참조: Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5): 1276-85]; 골반/회음부 통증[참조: Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2): 73-6]; 췌장 통증[참조: Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2): 474-84]; IBS 통증[참조: Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(1-2): 223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12): 2791-5]; 만성 두통[참조: Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10): 963-71]; 편두통[참조: Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2): 479-93]; 군발성 두통을 포함한 긴장성 두통[참조: Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2): 85-91]; 대상포진후 신경통을 포함한 만성 신경병증성 통증[참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2): 218-25, Kim & Chung 1992, Pain 50: 355]; 당뇨병성 신경병증[참조: Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3): 174-8; Courteix, C., et al., Pain. 1993; 53(1): 81-8]; HIV-관련 신경병증[참조: Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15): 731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2): 147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14): 5027-35]; 삼차신경절 신경통[참조: Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1): 18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1): 97-103]; 샤르코-마리 투쓰(Charcot-Marie Tooth) 신경병증[참조: Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5): 1049-60]; 유전성 감각 신경병증[참조: Lee, M. J., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12(15): 1917-25]; 말초신경 손상[참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2): 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50: 355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33: 87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87: 149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115: 62]; 통증성 신경종[참조: Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1): 15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2): 276-83]; 이소성 근위 및 원위 흥분 발사[참조: Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1): 119-27]; 신경근병증[참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3): 205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8): 877-85]; 화학요법으로 유도된 신경병증성 통증[참조: Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73(1): 259-65]; 방사선 치료 유도된 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증[참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3): 205-8]; 중추 통증[참조: Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6): 1581-4], 척수 손상 통증[참조: Hains, B. C., et al., Exp Neurol. 2000; 164(2): 426-37]; 뇌졸중후 통증; 시상통[참조: LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(1): 79-83]; 복합 부위 통증 증후군[참조: Wallace, M. S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(1): 75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1]; 환상 통증[참조: Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17): 813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1): 67-73]; 난치통[참조: Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8): 810-3]; 급성 통증, 수술후 급성 통증[참조: Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4): 1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64(3): 493-501]; 급성 근육골격 통증; 관절통[참조: Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11): 817-22]; 기계적 요통[참조: Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85(3): 333-43]; 경부 통증; 건염 통증; 손상/운동 통증[참조: Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2): 137-43]; 복통을 포함한 급성 내장통; 신우신염; 맹장염; 담낭염; 장관 폐색; 탈장 통증 등[참조: Giambernardino M. A., et al., Pain. 1995; 61(3): 459-69]; 심장 통증을 포함한 흉통[참조: Vergona, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-84]; 골반 통증, 신상통, 산통을 포함한 급성 분만통[참조: Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4): 864-9]; 제왕절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상통 및 외상 통증; 자궁 내막증을 포함한 급성 간헐성 통증[참조: Cason, A. M., et al., Horn Behav. 2003; 44(2): 123-31]; 급성 대상포진 통증; 겸형 적혈구 빈혈증; 급성 췌장염[참조: Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5): 1373-81]; 파괴성 통증; 부비강염 통증, 치통을 포함한 구강안면 통증[참조: Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7): 487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1): 55-67]; 다발성 경화증(MS) 통증[참조: Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2): 162-8]; 우울증 통증[참조: Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4): 272-7]; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증[참조: Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3): 240-1]; 정맥혈전 통증; 길랑-바레(Guillain-Barre) 통증; 동통성 다리 및 이동 발가락; 하굴룬트(Haglund) 증후군; 피부홍통증[참조: Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4): 429-33]; 파브리병(Fabry's disease) 통증[참조: Germain, D. P., J Soc Biol. 2002; 196(2): 183-90]; 요실금을 포함한 방광 및 비뇨생식 질환 통증[참조: Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150 (5 Pt 1): 1540-3]; 과활동성 방광 통증[참조: Chuang, Y. C., et al., Urology. 2003; 61(3): 664-70]; 동통성 방광 증후군[참조: Yoshimura N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21): 8690-6]; 간질성 방광염(IC) 통증[참조: Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4): 337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1): 203-8]; 및 전립선염 통증[참조: Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4): 347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(1): 323-8]에 대한 나트륨 채널 조절인자의 연구를 위해 개발되었다.
불행하게도, 상기한 바와 같이, 상기한 질환 상태에 대해 최근 사용되고 있는 나트륨 채널 차단제는 다수의 부작용으로 인해 크게 제한된다. 이들 부작용은 다양한 CNS 방해, 예를 들면, 흐린 시야, 현기증, 메스꺼움 및 진정작용 뿐만 아니라 보다 심각하게 생명을 위협하는 심장 부정맥 및 심부전을 포함한다. 따라서, 추가의 Na 채널 길항제, 바람직하게는 보다 더 강력하고 부작용이 적은 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용함이 밝혀졌다. 당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 요실금, 내장통, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부 통증, 심각성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증을 포함하는 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 중증도를 완화시키는데 유용하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008052250141-PCT00002
위의 화학식 I에서,
환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
W 및 Y1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, 단 W 및 Y1 중의 적어도 하나는 N이고,
x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 3이며, 단 x+y는 2, 3 또는 4이며,
w는 0 내지 4이고,
v는 0 또는 1이며,
z는 0 내지 4이고,
V 및 X는 각각 결합, O, NR2 또는 C(R2)2이며,
Q는 결합이거나 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2-, -NR2SO2NR2- 또는 스피로사이클로알킬렌 잔기로 임의로 및 독립적으로 대체되고,
RQ는 C1-C6 지방족 그룹; O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 15원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 융합 또는 스피로사이클릭 환 시스템이고,
RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R11은 R2 또는 Y이며,
R22는 R1, R2 또는 R4이고,
환 A는 페닐 환에 임의로 융합되고, 여기서 당해 페닐 환은 R1, R2 및 R4로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R1은 옥소, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), =N-OR6, =N-OR7, R6 또는 (CH2)n-Y이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
인접한 환 원자 상의 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이며,
R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
본 발명의 목적을 위해서, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리는 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류, 아류 및 종류로 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이란 절은 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된" 또는 "임의로"란 용어가 선행되든 안되든, 주어진 구조 내에서 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 대체됨을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한(즉, 제공된 치환체에 사용가능한 필수 원자가를 갖는) 위치에서 1개의 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조 내에서 1개 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환 가능한 경우에는 모든 위치에서 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성하는 것들이 바람직하다. 본 명세서에서 "안정한"이란 용어는 화합물이 본 명세서에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 이들의 생성, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건 하에서 실질적으로 변하지 않음을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 수분의 부재하 또는 기타의 화학적 반응 조건하에 40℃ 이하의 온도에서 1주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 기타 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 기타 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함한다. 용어 "지환족"은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 잔여 부분에 단일 결합 점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 일부 양태에서, "지환족"은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족은 아니고, 분자의 잔여 부분에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하고, 여기서 바이사이클릭 환 시스템의 임의의 개별적인 환은 3 내지 7원이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원 중의 하나 이상의 환 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릭 환은 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원을 갖고, 이중 하나 이상의 환 원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 환 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다.
용어 "헤테로원자"란 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다[질소, 황, 인 또는 규소의 산화 형태, 모든 염기성 질소의 4급화 형태, 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서), NH(피롤리디닐에서) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서)를 포함한다].
본원에서 사용된 용어 "불포화"란, 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖지만, 방향족은 아님을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 용어 "아릴"은 시스템 내의 적어도 1개의 환은 방향족이고 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 탄소원자를 함유하는, 총 5 내지 14개의 환 탄소원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 시스템 내의 적어도 1개의 환은 방향족이며 시스템 내의 적어도 1개의 환이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유하는, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고 나머지 분자에 2개의 결합점을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 의미한다.
용어 "스피로사이클로알킬렌"은 동일한 탄소원자에서 나머지 분자에 2개의 결합점을 갖는 지환족 환을 의미한다.
달리 기재되지 않는 한, 상기 기재된 구조는 또한 구조의 모든 이성체 형태(예: 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하이성체(또는 형태 이성체)), 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하이성체(또는 형태 이성체) 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 하나 이상의 수소원자를 중수소 또는 삼중수소로 교체하거나, 하나 이상의 탄소원자를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 교체한 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 수단, 생물학적 분석에서의 프로브 또는 개선된 치료 프로파일을 갖는 나트륨 채널 차단제로서 유용하다.
하나의 양태에서, Z는 다음 환으로부터 선택되는, 임의로 치환된 환이다:
Figure 112008052250141-PCT00003
본 발명의 화합물의 특정 양태에서, Z는 다음 환으로부터 선택된다:
Figure 112008052250141-PCT00004
(여기서, Z는 R1, R2 및 R5로부터 선택된 2개 이하의 치환체를 갖는다)
다른 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00005
로부터 선택된다
또는, Z는 화학식 i-a이다.
다른 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00006
로부터 선택된다
본 발명의 특정 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00007
로부터 선택된다.
또는, Z는
Figure 112008052250141-PCT00008
로부터 선택된다.
또는, Z는
Figure 112008052250141-PCT00009
로부터 선택된다.
특정 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00010
로부터 선택된다.
특정 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00011
로부터 선택된다.
하나의 양태에서, Z는 환 ii-b이다. 또는, Z는 환 iii-a이다.
특정 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00012
로부터 선택된다.
다른 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00013
로부터 선택된다.
다른 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00014
로부터 선택된다.
특정 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00015
로부터 선택된다.
특정 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00016
Figure 112008052250141-PCT00017
로부터 선택된다.
다른 양태에서, Z는
Figure 112008052250141-PCT00018
로부터 선택된다.
하나의 양태에서, Z는 환 ix-a이다. 또는, Z는 환 ix-c이다.
하나의 양태에서, Rz는 R1이다. 또는, Rz는 R2이다. 또 다른 양태에서, Rz는 R4이다.
하나의 양태에서, q는 0이다. 또는, q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 하나의 양태에 따라, R1은 옥소이다. 또는, R1은 =NN(R6)2, =NN(R7)2 또는 =NN(R6R7)이다. 또 다른 양태에 따라, R1은 R6이다.
하나의 양태에 따라, R1은 (CH2)n-Y이다. 또는, R1은 Y이다.
Y의 예는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SH, S(C1 -4 지방족), S(O)(C1 -4 지방족), SO2(C1 -4 지방족), NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, NR(C1 -4 지방족)R8, COOH, COO(C1 -4 지방족) 또는 O(C1 -4 지방족)이다. 또는, 인접한 환 원자 상의 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성한다. 또 다른 양태에서, Y는 할로, OH, SH, CN, NO2, CF3, OCF3, COOH 또는 C(O)O(C1-C4 알킬)이다. 또 다른 양태에서, R1은 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C(O)NH2, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)C1-4 알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 C(O)C1-4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1은 (CH2)n-Y이다. 하나의 양태에서, n은 0 또는 1이다. 또는, n은 2이다. 하나의 양태에서, Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8 또는 COOR6이다. 또 다른 양태에서, Y는 할로, OH, SH, CN, NO2, CF3, OCF3 또는 C(O)O(C1-C4 알킬)이다.
하나의 양태에서, 인접한 환 원자 상의 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R2는 2개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄(C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6)알케닐 또는 알키닐이다.
하나의 양태에서, R2는 H이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 지방족이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C4 알킬이다. 또 다른 양태에서, R2는 R1 및 R4로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. 또는, R2는 R1 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 지환족이다. 지환족의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다. 또 다른 양태에서, R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴이다. 아릴 환의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 또 다른 양태에서, R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클릭이다. 헤테로사이클릭 환의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 포함한다. 또 다른 양태에서, R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C5-C10 헤테로아릴 환이다. 헤테로아릴 환의 예는 피리딜, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라진, 퀴나졸리닐, 퀴나옥살리닐, 나프티리디닐 또는 프테리디닐을 포함한다.
하나의 양태에서, R4는 OR5 및 OR6으로부터 선택된다. 또는, R4는 OC(O)R6 및 OC(O)R5로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R4는 C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2 및 C(O)N(R5R6)으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R4는 N(R6)2, N(R5)2 및 N(R5R6)으로부터 선택된다. 또는, R4는 NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6 및 NR5C(O)N(R5)2로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 지환족이다. 지환족의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다. 또 다른 양태에서, R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴이다. 아릴 환의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 또 다른 양태에서, R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클릭이다. 헤테로사이클릭 환의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 포함한다. 또 다른 양태에서, R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되는 C5-C10 헤테로아릴 환이다. 헤테로아릴 환의 예는 피리딜, 피라질, 트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐. 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴나옥살리닐, 나프티리디닐 또는 프테리디닐을 포함한다.
하나의 양태에서, R6은 H이다. 또 다른 양태에서, R6은 C1-C6 지방족, 바람직하게는, C1-C6 알킬이다. 또는, R6은 R7 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 지방족이다.
하나의 양태에서, R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 지환족이고, 여기서 m은 0 내지 2이다. 지환족의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다. 또 다른 양태에서, R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴이고, m은 0 내지 2이다. 아릴 환의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 또는, R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클릭 환이고, m은 0 내지 2이다. 헤테로사이클릭 환의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 포함한다. 또는, R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, m은 0 내지 2이다. 헤테로아릴 환의 예는 피리딜, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴나옥살리닐, 나프티리디닐 또는 프테리디닐을 포함한다.
하나의 양태에서, Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, X는 결합이다.
하나의 양태에서, X는 O이다. 또는, X는 C(R2)2이다. 또는, X는 NR2이다.
하나의 양태에서, X는 CH2이다. 또는, X는 CHMe이다. 또는, X는 C(Me)2이다.
하나의 양태에서, X는 NMe이다.
하나의 양태에서, Q는 결합이다.
또 다른 양태에서, Q는 O, S 또는 NR2이다. 양태에서, Q는 O이다. 또는, Q는 S이다. 또는, Q는 NR2이다. 또는, Q는 NH 또는 N(C1-C6) 알킬이다.
또 다른 양태에서, Q는 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 1개 이하의 메틸렌 단위는 O, S, NH 또는 N(C1-C4 알킬)로 교체된다.
또 다른 양태에서, Q는 C1-C6 알킬이고, 여기서 하나의 메틸렌 그룹은 스피로사이클로알킬렌 그룹, 예를 들면, 스피로사이클로프로필렌으로 교체된다.
또 다른 양태에서, Q는 -X2-(X1)p-이고,
여기서 X2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C6 지방족이고,
p는 0 또는 1이고,
X1은 O, S 또는 NR2이다.
하나의 양태에서, X2는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알킬리덴이다. 또는, X2는 R1 또는 R4로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 하나의 양태에서, X2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -C(Me)2-, -CH(Me)-, -C(Me)=CH-, -CH=CH-, -CH(Ph)-, -CH2-CH(Me)-, -CH(Et)- 및 -CH(i-Pr)-로부터 선택된다.
특정 양태에서, X1은 NH이다. 또는, X1은 -N(C1-C4 알킬)-이다.
하나의 양태에서, p는 0이다.
또 다른 양태에서, p는 1이고, X1은 O이다.
또 다른 양태에서, p는 1이고, X1은 S이다.
또 다른 양태에서, p는 1이고, X1은 NR2이다. 바람직하게는, R2는 수소이다.
하나의 양태에서, z는 0이다. 또는, z는 1이다. 또 다른 양태에서, z는 2이다.
하나의 양태에서, RQ는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, RQ는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 방향족인 모노사이클릭 환이고, 여기서 RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, RQ는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C(O)NH2, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)C1-4 알킬 및 C(O)C1-4 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, RQ는 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, RQ는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C(O)NH2, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)C1-4 알킬 및 C(O)C1-4 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. RQ의 예에는 다음의 그룹이 포함된다:
Figure 112008052250141-PCT00019
Figure 112008052250141-PCT00020
Figure 112008052250141-PCT00021
하나의 양태에서, RQ는 임의로 치환된 나프틸이고, 여기서 RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, RQ는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C(O)NH2, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)C1-4 알킬 및 C(O)C1-4 알킬로부터 선택된 5개 이하의 치환체로 임의로 치환된 나프틸이다.
또는, RQ는 임의로 치환된 3 내지 8원의 지환족 환이고, 여기서 RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, RQ는 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다.
또는, RQ는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5 또는 6원의 불포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 방향족인 모노사이클릭 환이다. 또는, RQ는 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00022
Figure 112008052250141-PCT00023
Figure 112008052250141-PCT00024
Figure 112008052250141-PCT00025
로부터 선택된 임의로 치환된 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, RQ는 임의의 환 a-1 내지 a-13 또는 a-15로부터 선택되고, 여기서 당해 환은 임의로 치환된 페닐 환에 융합된다.
또 다른 양태에서, RQ는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00026
Figure 112008052250141-PCT00027
로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
또 다른 양태에서, RQ는 상기 환 a-16 내지 a-21 중 하나이고, 여기서 상기 환은 임의로 치환된 페닐 환에 융합된다.
또 다른 양태에서, RQ는 환 a-18이고, 여기서 상기 환은 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 모노사이클릭 스피로사이클릭 환으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 스피로사이클릭 환은 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐 환에 임의로 융합된다.
또 다른 양태에서, RQ는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고, 여기서 RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, RQ는 임의로 치환된 나프틸이다. 또는, RQ는 임의로 치환된 8 내지 10원의 바이사이클릭, 헤테로방향족 환이다. 또는, RQ는 임의로 치환된, 8 내지 10원의 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 환이다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00028
Figure 112008052250141-PCT00029
으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
또 다른 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00030
Figure 112008052250141-PCT00031
Figure 112008052250141-PCT00032
로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
또 다른 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00033
Figure 112008052250141-PCT00034
Figure 112008052250141-PCT00035
로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
또 다른 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00036
Figure 112008052250141-PCT00037
Figure 112008052250141-PCT00038
Figure 112008052250141-PCT00039
(여기서, 환 D는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 스피로사이클릭 환이고, 여기서 환 D는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 환에 임의로 융합된다)로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
또 다른 양태에서, 환 D는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란 또는 사이클로펜탄이다.
또 다른 양태에서, 환 D는 임의로 치환되는 페닐 환에 각각 융합된 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란 또는 사이클로펜탄이다.
또 다른 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00040
Figure 112008052250141-PCT00041
Figure 112008052250141-PCT00042
Figure 112008052250141-PCT00043
Figure 112008052250141-PCT00044
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, RQ는 피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3-메틸-피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4,5-디메틸-4-모르폴린-1-일, 인돌-1-일, 5-클로로-인돌-1-일, 테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 7-클로로-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 7-트리플루오로메틸-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 7-플루오로-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 6-메틸-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 6-클로로-테트라하이드로퀴노-1-일, 8-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택된다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00045
이고, 여기서 환 B는 하나의 질소 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이고, RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
RQ의 예는 다음과 같다:
Figure 112008052250141-PCT00046
Figure 112008052250141-PCT00047
Figure 112008052250141-PCT00048
Figure 112008052250141-PCT00049
Figure 112008052250141-PCT00050
Figure 112008052250141-PCT00051
하나의 양태에서, x 및 y는 각각 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, x는 0이고, y는 3이다. 또는, x는 1이고, y는 2이다. 또는, x 및 y는 둘 다 2이다.
하나의 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00052
이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00053
이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00054
이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00055
이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00056
이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00057
이다.
또 다른 양태에서, 환 A는 W, Y1, x 및 y와 함께,
Figure 112008052250141-PCT00058
이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA]
Figure 112008052250141-PCT00059
[화학식 IB]
Figure 112008052250141-PCT00060
상기 화학식 IA 및 IB에서,
U 및 T는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 U와 T 둘 다는 동시에 N이 아니며,
R22는 R1 또는 R2이고,
RZ는 R1, R2 및 R5로부터 선택되며,
q는 0 내지 2이고,
v는 0 또는 1이며,
Q는 C1-C4 알킬리덴이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2-, -NR2SO2NR2- 또는 스피로사이클로알킬렌 잔기로 임의로 및 독립적으로 대체되고,
RQ는 C1-C6 지방족 그룹; O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 15원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 융합 또는 스피로사이클릭 환 시스템이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
하나의 양태에서, R22는 옥소이다.
또 다른 양태에서, R22는 C1-C4 알킬이다. 일례의 양태에는 메틸, 에틸 또는 프로필이 포함된다.
일부 양태에서, Q는 C1-C4 알킬리덴이고, 여기서 Q의 하나의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -O-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2- 또는 스피로사이클로알킬렌 잔기에 의해 임의로 대체된다.
또 다른 양태에서, RQ는 상기 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 IA-i, 화학식 IA-ii, 화학식 IA-iii, 화학식 IA-iv, 화학식 IB-i, 화학식 IB-ii, 화학식 IB-iii 또는 화학식 IAB-iv의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA-i]
Figure 112008052250141-PCT00061
[화학식 IA-ii]
Figure 112008052250141-PCT00062
[화학식 IA-iii]
Figure 112008052250141-PCT00063
[화학식 IA-iv]
Figure 112008052250141-PCT00064
[화학식 IB-i]
Figure 112008052250141-PCT00065
[화학식 IB-ii]
Figure 112008052250141-PCT00066
[화학식 IB-iii]
Figure 112008052250141-PCT00067
[화학식 IB-iv]
Figure 112008052250141-PCT00068
상기 화학식에서,
Q는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이고, 여기서 Q의 하나 이하의 메틸렌 단위는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
T는 CH 또는 N이며,
U는 CH 또는 N이고,
RQ는 페닐,
Figure 112008052250141-PCT00069
또는
Figure 112008052250141-PCT00070
이고, 여기서 환 B는 하나의 질소 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이며, 여기서, RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00071
로부터 선택되고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00072
이고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
하나의 양태에서, Q는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이다. Q의 예에는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(i-Pr)- 등이 포함된다.
화학식 IA-i, 화학식 IA-ii, 화학식 IA-iii 또는 화학식 IA-iv의 화합물의 한 양태에서,
U는 CH이고, T는 CH 또는 N이고,
Q는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)- 또는 -C(Me)2-이며,
RQ는 상기 환 b 또는 환 c이고, 여기서 RQ는 클로로, 플루오로 및 CF3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 IB-i, 화학식 IB-ii, 화학식 IB-iii 또는 화학식 IAB-iv의 화합물의 한 양태에서,
U는 CH이고, T는 N이고,
Q는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)- 또는 -C(Me)2-이며,
RQ는 상기 환 b 또는 환 c이고, 여기서 RQ는 클로로, 플루오로 및 CF3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 화합물을 제공한다:
[화학식 IIA]
Figure 112008052250141-PCT00073
[화학식 IIB]
Figure 112008052250141-PCT00074
상기 화학식 IIA 및 IIB에서,
U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 화합물의 한 양태에서, Q는 0이고, v는 1이다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
하나의 양태에서, Q는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이다. Q의 예에는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(i-Pr)- 등이 포함된다.
하나의 양태에서, z는 1이고, R22는 페닐 환에 직접 결합된 탄소원자 상의 OH이다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00075
로부터 선택되고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R4로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 IIA의 화합물의 한 양태에서,
U는 CH이고, T는 CH 또는 N이고,
q와 z 둘 다는 0이며,
v는 1이고,
Q는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH(Me)-이며,
RQ는 환 b 또는 환 f이고, 여기서, RQ는 3개 이하의 할로 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 IIB의 화합물의 한 양태에서,
U는 CH이고, T는 N이고,
q와 z 둘 다는 0이며,
v는 1이고,
Q는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH(Me)-이며,
RQ는 환 b 또는 환 f이고, 여기서, RQ는 3개 이하의 할로 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물을 제공한다:
[화학식 IIIA]
Figure 112008052250141-PCT00076
[화학식 IIIB]
Figure 112008052250141-PCT00077
상기 화학식 IIIA 및 IIIB에서,
U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물의 한 양태에서, v, q 및 z는 모두 0이다.
또 다른 양태에서, v는 0이고, Q는 -CH2-NH-C(O)(C1-C4 알킬리덴)-, -NH-C(O-(C1-C4 알킬리덴)-이다. Q의 예에는 -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -NH-C(O)-CH(Me)-, -CH2-NH-C(O)CH(Me)-, -NH-C(O)-C(Me)2-, -NH-C(O)-CH(i-Pr)- 등이 포함된다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물을 제공한다:
[화학식 IVA]
Figure 112008052250141-PCT00078
[화학식 IVB]
Figure 112008052250141-PCT00079
상기 화학식 IVA 및 IVB에서,
U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물의 한 양태에서, v, q 및 z는 모두 0이다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
하나의 양태에서, Q는 NHC(O) C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이다. Q의 예에는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(i-Pr)-, -NHC(O)CH(Me)- 등이 포함된다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00080
로부터 선택되고, 여기서 RQ는 RQ는 R1, R2 및 R4로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물의 한 양태에서,
Q는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)- 또는 -C(Me)2-이고,
RQ는 상기 환 b이고, 여기서 RQ는 클로로, 플루오로 및 CF3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VA, 화학식 VA-i, 화학식 VB 또는 화학식 VB-i의 화합물을 제공한다:
[화학식 VA]
Figure 112008052250141-PCT00081
[화학식 VA-i]
Figure 112008052250141-PCT00082
[화학식 VB]
Figure 112008052250141-PCT00083
[화학식 VB-i]
Figure 112008052250141-PCT00084
상기 화학식에서,
U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 상기 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
화학식 VA-i 또는 화학식 VB-i의 화합물의 한 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00085
로부터 선택되고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R4로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 VA-i 또는 화학식 VB-i의 화합물의 한 양태에서,
Q는 -CH2- 또는 -CH(Me)-이고,
RQ는 상기 환 b이고, 여기서 RQ는 클로로, 플루오로 및 CF3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIA]
Figure 112008052250141-PCT00086
[화학식 VIB]
Figure 112008052250141-PCT00087
상기 화학식 VIA 및 VIB에서,
V는 결합, O, NR2 또는 C(R2)2이고, U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 상기 정의한 바와 같다.
일부 양태에서, V는 결합, O 또는 NH이다.
화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 화합물의 한 양태에서, v, q 및 z는 모두 0이다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
하나의 양태에서, v는 0이고, Q 및 V는 각각 결합이며, x, y, z, R22는 환과 함께
Figure 112008052250141-PCT00088
이다.
RQ 페닐,
Figure 112008052250141-PCT00089
또는
Figure 112008052250141-PCT00090
이고, 여기서 환 B는 하나의 질소 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이고,
여기서, RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIA-i의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIA-i]
Figure 112008052250141-PCT00091
상기 화학식 VIA-i에서,
U, T, RZ 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
RQ는
Figure 112008052250141-PCT00092
이고, 환 B는 하나의 질소 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
또 다른 양태에서, U는 CH이고, T는 N이다.
하나의 양태에서, RQ는
Figure 112008052250141-PCT00093
로부터 선택되고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물에서 RQ의 예에는 다음 그룹이 포함된다:
Figure 112008052250141-PCT00094
Figure 112008052250141-PCT00095
Figure 112008052250141-PCT00096
Figure 112008052250141-PCT00097
Figure 112008052250141-PCT00098
Figure 112008052250141-PCT00099
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIA-ii의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIA-ii]
Figure 112008052250141-PCT00100
상기 화학식 VIA-ii에서,
U, T, RZ 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 VIA-ii의 화합물의 한 양태에서, q는 0이다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
본 발명의 화합물에서 RQ의 예는 다음과 같다:
Figure 112008052250141-PCT00101
Figure 112008052250141-PCT00102
Figure 112008052250141-PCT00103
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIA-iii의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIA-iii]
Figure 112008052250141-PCT00104
상기 화학식 VIA-iii에서,
U, T, RZ 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
RQ는
Figure 112008052250141-PCT00105
이고, RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 VIA-iii의 화합물의 한 양태에서, q는 0이다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
본 발명의 화합물에서 RQ의 예는, 당해 피페라진에 결합되는 임의로 치환된 페닐 환이 다음 그룹으로부터 선택되는 양태를 포함한다:
Figure 112008052250141-PCT00106
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIIA 또는 화학식 VIIB의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIIA]
Figure 112008052250141-PCT00107
[화학식 VIIB]
Figure 112008052250141-PCT00108
상기 화학식 VIIA 및 VIIB에서,
U, T, RZ, RQ 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VIIA 또는 화학식 VIIB의 화합물의 한 양태에서, q는 0이다.
하나의 양태에서, T는 CH이다. 또 다른 양태에서, T는 N이다.
하나의 양태에서, U는 N이고, T는 CH이다.
또 다른 양태에서, T는 N이고, U는 CH이다.
또 다른 양태에서, U와 T 둘 다는 CH이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIIA-i 또는 화학식 VIIB-i의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIIA-i]
Figure 112008052250141-PCT00109
[화학식 VIIB-i]
Figure 112008052250141-PCT00110
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIIA-ii 또는 화학식 VIIB-ii의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIIA-ii]
Figure 112008052250141-PCT00111
[화학식 VIIB-ii]
Figure 112008052250141-PCT00112
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIIA-iii 또는 화학식 VIIB-iii의 화합물을 제공한다:
[화학식 VIIA-iii]
Figure 112008052250141-PCT00113
[화학식 VIIB-iii]
Figure 112008052250141-PCT00114
화학식 VIIA-i 또는 화학식 VIIA-ii의 화합물의 한 양태에서, U는 CH이고, T는 N이다. 또는, U와 T 둘 다는 CH이다.
선택적인 양태에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure 112008052250141-PCT00115
상기 화학식 I'에서,
환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
환 C는 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 원자를 갖는 5 내지 7원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이며, 여기서 환 C는 페닐 환에 융합되며,
환 C는 당해 융합된 페닐 환과 함께, R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R11은 R2 또는 Y이며,
R22는 R1, R2 또는 R4이고,
R1은 옥소, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), =N-OR6, =N-OR7, R6 또는 (CH2)n-Y이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
인접한 환 원자 상의 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하며,
R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
하나의 양태에서, 환 C는
Figure 112008052250141-PCT00116
로부터 선택되는, 임의로 치환된 환이다.
화학식 I'의 화합물에서 환 Z, R2, R11, R22, w 및 z의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 예를 하기 표 2에 나타내었다:
Figure 112008052250141-PCT00117
Figure 112008052250141-PCT00118
Figure 112008052250141-PCT00119
Figure 112008052250141-PCT00120
Figure 112008052250141-PCT00121
Figure 112008052250141-PCT00122
Figure 112008052250141-PCT00123
Figure 112008052250141-PCT00124
Figure 112008052250141-PCT00125
Figure 112008052250141-PCT00126
Figure 112008052250141-PCT00127
Figure 112008052250141-PCT00128
Figure 112008052250141-PCT00129
Figure 112008052250141-PCT00130
Figure 112008052250141-PCT00131
Figure 112008052250141-PCT00132
Figure 112008052250141-PCT00133
Figure 112008052250141-PCT00134
Figure 112008052250141-PCT00135
Figure 112008052250141-PCT00136
Figure 112008052250141-PCT00137
Figure 112008052250141-PCT00138
Figure 112008052250141-PCT00139
Figure 112008052250141-PCT00140
Figure 112008052250141-PCT00141
Figure 112008052250141-PCT00142
Figure 112008052250141-PCT00143
Figure 112008052250141-PCT00144
Figure 112008052250141-PCT00145
Figure 112008052250141-PCT00146
Figure 112008052250141-PCT00147
Figure 112008052250141-PCT00148
Figure 112008052250141-PCT00149
Figure 112008052250141-PCT00150
Figure 112008052250141-PCT00151
Figure 112008052250141-PCT00152
Figure 112008052250141-PCT00153
Figure 112008052250141-PCT00154
Figure 112008052250141-PCT00155
Figure 112008052250141-PCT00156
Figure 112008052250141-PCT00157
Figure 112008052250141-PCT00158
Figure 112008052250141-PCT00159
Figure 112008052250141-PCT00160
Figure 112008052250141-PCT00161
Figure 112008052250141-PCT00162
Figure 112008052250141-PCT00163
Figure 112008052250141-PCT00164
Figure 112008052250141-PCT00165
Figure 112008052250141-PCT00166
Figure 112008052250141-PCT00167
Figure 112008052250141-PCT00168
Figure 112008052250141-PCT00169
Figure 112008052250141-PCT00170
Figure 112008052250141-PCT00171
Figure 112008052250141-PCT00172
Figure 112008052250141-PCT00173
Figure 112008052250141-PCT00174
Figure 112008052250141-PCT00175
Figure 112008052250141-PCT00176
Figure 112008052250141-PCT00177
Figure 112008052250141-PCT00178
Figure 112008052250141-PCT00179
Figure 112008052250141-PCT00180
Figure 112008052250141-PCT00181
Figure 112008052250141-PCT00182
Figure 112008052250141-PCT00183
Figure 112008052250141-PCT00184
Figure 112008052250141-PCT00185
Figure 112008052250141-PCT00186
Figure 112008052250141-PCT00187
Figure 112008052250141-PCT00188
Figure 112008052250141-PCT00189
Figure 112008052250141-PCT00190
Figure 112008052250141-PCT00191
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 하기 반응식 1 내지 반응식 6에는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법이 예시되어 있다.
Figure 112008052250141-PCT00192
P'= H 또는 PG, PG = 보호 그룹; (a) ClSO3H; (b) Z(NR2)H, 염기; (c) 탈보호(P'가 PG인 경우); (d) RQ-Q-X-CO2H, HATU 또는 BOP, 염기.
Figure 112008052250141-PCT00193
P'= H 또는 PG, PG = 보호 그룹; (a) 탈보호(P'가 PG인 경우); RQ-Q-X-CO2H, HATU 또는 BOP, 염기. (b) ClSO3H; (b) Z(NR2)H, 염기.
Figure 112008052250141-PCT00194
P'= H 또는 PG, PG = 보호 그룹; Hal = 할로겐 (a) Z(NR2)H, 염기 (b) 비페닐-2-일-디-t-부틸포스핀, Pd2(dba)3, NaOtBu, 톨루엔, 70℃; (c,d) P가 PG라면 탈보호됨; RQ-Q-X-CO2H, HATU 또는 BOP, 염기.
Figure 112008052250141-PCT00195
(a) 비페닐-2-일-디-t-부틸포스핀, Pd2(dba)3, NaOtBu, 톨루엔.
Figure 112008052250141-PCT00196
P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; (a) 폐환 또는 축합; (b, c) P가 PG라면, 탈보호됨; RQ-Q-X-CO2H, HATU 또는 BOP, 염기.
Figure 112008052250141-PCT00197
P = H 또는 PG, PG = 보호 그룹; LG = 이탈 그룹 (a) 폐환 또는 축합; (b, c) P가= PG라면, 탈보호됨, LG, 이탈 그룹의 첨가. (d) RQ-Q-X
중간체
1. 화학식 N-1의 화합물:
[화학식 N-1]
Figure 112008052250141-PCT00198
상기 화학식 N-1에서,
환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
w는 0 내지 4이며,
z는 0 내지 4이고,
P는 -O-PG 또는 적합한 이탈 그룹이며,
PG는 적합한 이탈 그룹이고,
R11은 R2 또는 Y이며,
R22는 R1, R2 또는 R4이고,
R1은 (CH2)n-Y이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이며,
R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이며, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
하나의 양태에서, PG는 적합한 보호 그룹이다. 이러한 이탈 그룹의 예에는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 테트라하이드로피라닐, 알릴카보네이트, 트리메틸실릴, t-부틸-디페닐실릴, t-부틸-디메틸-실릴, 아세테이트, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질 등이 포함된다. 기타 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다[참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1999; Chapter 2, p 17-245].
또 다른 양태에서, P는 적합한 이탈 그룹이다. 본원에 사용된 적합한 이탈 그룹은 치환할 수 있는 그룹이다[참조: "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," pp. 339-357, Jerry March, 4th Ed., John Wiley & Sons (1992)].
이러한 이탈 그룹의 예에는 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 할로 등이 포함된다. 기타 적합한 이탈 그룹도 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 N-2의 화합물을 제공한다:
[화학식 N-2]
Figure 112008052250141-PCT00199
상기 화학식 N-2에서,
환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
w는 0 내지 4이며,
PG는 적합한 보호 그룹이고,
R11은 R2 또는 Y이며,
R22는 R1, R2 또는 R4이고,
R1 은 (CH2)n-Y이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고,
R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, R6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
하나의 양태에서, P는 적합한 보호 그룹이다. 이러한 이탈 그룹의 예에는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 테트라하이드로피라닐, 알릴카보네이트, 트리메틸실릴, t-부틸-디페닐실릴, t-부틸-디메틸실릴, 아세테이트, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질 등이 포함된다. 기타 적합한 보호 그룹도 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다[참조: Green, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1999; Chapter 2, p 17-245].
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 N-3의 화합물을 제공한다:
[화학식 N-3]
Figure 112008052250141-PCT00200
상기 화학식 N-3에서,
환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
w는 0 내지 4이고,
R11은 R2 또는 Y이며,
R22는 R1, R2 또는 R4이고,
R1은 (CH2)n-Y이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이며,
R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로 아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 N-4의 화합물을 제공한다:
[화학식 N-4]
Figure 112008052250141-PCT00201
상기 화학식 N-4에서,
J는
Figure 112008052250141-PCT00202
(여기서, L은 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이다)이고,
J는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R11은 R2 또는 Y이고,
R22는 R1, R2 또는 R4이며,
R1은 (CH2)n-Y이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고,
R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부 터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
화학식 N-1, 화학식 N-2, 화학식 N-3 및 화학식 N-4의 화합물에서, 환 Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R22, w 및 Z의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 본 발명의 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군 및 요실금을 포함하는 질병, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 국면에서, 상기 기재된 임의의 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 당해 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 유리된 형태, 또는 적합한 경 우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체는 대상체에 투여시 본 명세서에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 제한 없이 포함한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염"이란 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하며 적절한 유익/유해 비율을 갖는 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 억제 활성을 갖는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본 명세서에서 "억제 활성을 갖는 이의 대사산물 또는 잔류물"이란 이의 대사산물 또는 잔류물도 전압 개폐 나트륨 이온 채널 억제제임을 말한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타의 방법에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이다. 약제학적으로 허용되는 다른 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 고려할 수 있다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성한 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 본원에 사용된 바와 같이, 목적하는 특정 제형에 적합한 모든 용매, 희석제 또는 기타의 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장성 성분, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 통상의 담체 매질이 바람직하지 않은 생물학적 영향을 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 이의 사용은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용될 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 이에 제한되지 않고, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물질-비함유 수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액, 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제를 포함하며, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 국면에서, 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 요실금, 내장통, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부 통증, 심각성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증 또는 암 통증의 치료 또는 중증도의 완화 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, 발작, 뇌 허혈증, 외상성 뇌손상, 근위축성 측삭경화증, 스트레스- 또는 극심한 운동으로 인한 협심증, 심계 항진, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장 운동성의 치료 또는 중증도의 완화 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증의 치료 또는 중증도의 완화 방법이 제공된다. 다른 특정 양태에서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부 통증의 치료 또는 중증도의 완화 방법이 제공된다. 기타 양태에서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, 심각성 또는 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증의 치료 또는 중증도의 완화 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하는, 대퇴골 암 통증; 비악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추협착; 신경병증 요통; 근막동통 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 만성 내장 통증, 예컨대, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 긴장 두통, 예컨대, 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병증 통증, 예컨대, 포진후 신경통; 당뇨성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법 유도 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 발작후 통증; 시상통; 복합 국소 동통 증후군; 환상 통증; 난치성 동통; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 요통; 경부통; 건염; 상처/운동 통증; 급성 내장통, 예컨대, 복통; 신우신장염; 충수염; 쓸개염; 장폐쇄증; 탈장 등; 흉통, 예컨대, 심장통; 골반통, 신산통, 급성 산통, 예컨대, 분만 진통; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 예컨대, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구빈혈; 급성 췌장염; 돌발통증; 구강안면통증, 예컨대, 부비동염, 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증지방증; 정맥염; 길랑바레 통증(Guillain-Barre pain); 다리 및 발가락 움직임의 통증; 해그런드 증후군(Haglund syndrome); 피부홍통증; 파브리 질환 통증(Fabry's disease pain); 방광 및 비뇨생식 질환, 예컨대, 요실금; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 사이질 방광염(IC); 및 전립샘염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS), I형 및 II형; 협심증으로 인한 통증의 치료 또는 중증도의 완화 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에서, "유효량"의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 대상포진, 일반 신경통, 간질 또는 간질성 질환, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 요실금, 내장통, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부 통증, 심각성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 중증도를 완화시키는 데 유효한 양이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화합물 및 조성물은 하나 이상의 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 대상포진, 일반 신경통, 간질 또는 간질성 질환, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 요실금, 내장통, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부 통증, 심각성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 중증도를 완화시키는 데에 효과적인 임의의 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 치료 대상의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 약물, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여가 용이하고 용량이 균일한 투여 단위 제형으로 제형화됨이 바람직하다. 본 명세서에서 "투여 단위 제형"이란 치료 받는 대상체에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약물을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조 성물의 1일 총 사용량은 적절한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것이다. 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정한 유효 투여량은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 배합되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자들을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라서 사람 및 다른 동물에 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고제 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 분무제) 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 1일당 약 0.01㎎/㎏(환자의 체중) 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 양을 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 제형으로는 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글 리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
예를 들면, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구 투여될 수 있는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 저자극성 불휘발성 오일의 배합물을 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화합물 제형의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 이루어질 수 있다. 주사형 데포(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세유액 중에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 안에서 용융됨으로써 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서는 활성 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉 진제, g) 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐제 속에 충전제로서 사용할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 제형은 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복제 및 약제 제형 분야에서 익히 공지된 기타 피복제로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐제 속에 충전제로서 사용할 수도 있다.
활성 화합물은 상기에 기재된 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 제형은 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복제, 서방성 피복제 및 약제 제형 분야에서 익히 공지된 기타 피복제로 제조할 수 있다. 상기한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로즈, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 상기한 투여 제형은 일반적인 관행상, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 당해 투여 제형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함한다. 활성 성분을, 필요에 따라, 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 방부제 또는 완충액과 혼합한다. 안과 제형, 점이액 및 점안액은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석된다. 추가로, 본 발명은 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공한다는 추가의 이점을 갖는 경피용 패취의 사용을 포함한다. 상기한 투여 제형은 당해 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 흡수 증진제는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용할 수도 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 속에 분산시켜 속도를 조절할 수 있다.
일반적으로 위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-개폐 나트륨 이온 채널의 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 억제제이고, 따라서 임의의 특정 이론과 결부되지 않고, 화합물 및 조성물은 특히 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성화가 질환, 상태 또는 장애에 관련되는 질환, 질병 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는데 특히 유용하다. NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성화가 특정 질환, 질병 또는 장애에 관련되는 경우, 질환, 상태 또는 장애는 또한 "NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9-매개된 질환, 상태 또는 장애"로서 언급될 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성화가 질환 상태에서 관련되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 중증도의 완화 방법을 제공한다.
NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 본원의 실시에에 일반적으로 기재된 방법 또는 당해 분야의 숙련가에게 이용되는 방법에 따라 분석할 수 있다.
특정 일례의 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.3 및/또는 NaV1.1의 억제제로서 유용하다.
또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 배합 치료에서 사용할 수 있는 것으로 이해될 수 있는데, 즉, 당해 화합물 및 약제학적으로 허용 되는 조성물은 하나 이상의 기타 목적하는 치료학적 또는 의학적 절차와 동시에, 그 이전에 또는 후속적으로 투여할 수 있다. 배합 요법에서 사용하는 특정한 배합 치료(치료법 또는 절차)는 목적하는 치료법 및/또는 절차와의 상용성 및 성취하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려해야 한다. 또한, 사용되는 치료는 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 기타 약제와 동시에 투여될 수 있다), 상이한 효과(예를 들면, 부작용의 조절)를 달성할 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바대로, 특정한 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되어야 하는 질환 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 추가의 치료제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비마약성 진통제(인돌, 예를 들면, 에토돌락(Etodolac), 인도메타신(Indomethacin), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin); 나프틸알칸온, 예를 들면, 나부메톤(Nabumetone); 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄(Piroxicam); 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면, 아세트아미노펜(Acetaminophen); 프로피온산, 예를 들면, 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 나프록센(Naproxen), 나프록센 나트륨, 옥사프로진(Oxaprozin); 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린(Asprin), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(Choline magnesium trisalicylate), 디플루니살(Diflunisal); 페나메이트, 예를 들면, 메클로페남산, 메페남산; 및 피라졸, 예를 들면, 페닐부타존); 또는 마약성(마취성) 효능제(예: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메 타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데족신, 날부핀 및 펜타족신)를 포함한다. 또한, 비약물 진통제가 본 발명의 화합물의 하나 이상의 투여와 배합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 마취학적(척수 내 주입, 뉴런 블로케이드), 신경수술적(CNS 경로의 신경분해), 신경자극적(경피 전기 신경 자극, 배부 축 자극), 물리요법(물리치료, 교정 지지대, 투열요법) 또는 심리요법(인지법-최면술, 바이오피드백 또는 행동요법) 접근법이 또한 사용될 수 있다. 추가의 적합한 치료제 또는 접근법은 일반적으로 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999 and the Food and Drug Administration website, www.fda.gov]에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성 성분으로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여할 수 있는 용량보다 많을 수 없다. 바람직하게는 본원에서 개시된 조성물에서 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식용 의학 장치, 예를 들면, 의족, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위한 조성물로 혼입할 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 일반적으로 상기에서 및 본원의 부류 및 아부류내에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 포함하는 이식용 장치를 피복하기 위한 조성물 및 당해 이식용 장치를 피 복하기에 적합한 담체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 상기에서 및 본원의 부류 및 아부류에서 기재된 바대로 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 도포된 이식용 장치 및 당해 이식용 장치를 피복하기에 적합한 담체를 포함한다. 적합한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적인 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호; 미국 특허 제5,886,026호; 및 미국 특허 제5,304,121호에 기재되어 있다. 당해 피복제는 일반적으로 생체적합성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 당해 피복제는 임의로 조성물에서 조절된 방출 특성을 부여하는 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트로 추가로 도포할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 당해 방법은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나 상기한 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 본원에서 사용되는 "생물학적 샘플"이라는 용어는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하고, 이들로서 한정하지는 않는다.
생물학적 샘플 중의 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성의 억제는 당해 기술분야 숙련가에게 공 지된 다양한 목적에 유용하다. 상기한 목적의 예로는 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 이온 채널의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만, 이들로서 한정하지는 않는다.
일반적인 방법. 1H NMR(400MHz)과 13C NMR(100MHz) 스펙트럼은 중수소화클로로포름(CDCl3) 또는 디메틸 설폭사이드-D6(DMSO)에서 용매로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(MS)은, 페노메넥스(Phenomenex) luna-5μC18 컬럼(50 x 4.60mm)을 갖춘 Applied Biosystems API EX LC/MS 시스템을 사용하여 수득하였다. LC/MS 용출 시스템은 4.0ml/분의 유량에서 4.5분의 선형 구배를 사용하여 0.035% v/v 트리플루오로아세트산과 함께 H2O 중의 10 내지 99% 아세토니트릴이었다. 입자 크기가 230 내지 400메쉬인 실리카 겔-60을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다. 피리딘, 디클로로메탄(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란(THF)은 무수 질소하에 보관된 알드리치 슈어-씰 병(Aldrich Sure-Seal bottles) 제품이다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 반응은 자기적으로 교반하였다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 내부 반응 온도이다.
실시예 1
2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄온
Figure 112008052250141-PCT00203
N2 대기하에 -78℃에서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(5.6g, 4.3mL, 30.8mmol)을 1-페닐피페라진(5.0g, 4.7mL, 30.8mmol), 트리에틸아민(3.1g, 4.3mL, 30.8mmol) 및 CH2Cl2(50mL)의 용액에 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 7/3 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄온을 백색 고체(6.1g, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.23 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 4H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =258.90; tR = 3.06분.
4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00204
2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄온(1.0g, 3.9mmol)과 클로로설폰산(6mL)의 혼합물을 155℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 7/3 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 황색 고체(1.0g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93-7.89 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H).
일반 공정 1
Figure 112008052250141-PCT00205
N2 대기하에, 염화설포닐(1mmol), 아미노헤테로사이클(1mmol) 및 피리딘(1.0mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
N-(티아졸-2-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00206
일반 공정 1에 따라 합성되었다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 3% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2:Et2O(12mL)의 2:1 혼합물에 용해시키고, 0℃에서 20분 동안 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 N-(티아졸-2-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(280mg, 28%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =421.10; tR = 2.68분.
1,2,4-티아디아졸-5-일아민의 합성
방법 A
(E)-N'-카바모티오일-N,N-디메틸포름이미드아미드
Figure 112008052250141-PCT00207
N2 대기하에 실온에서, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(174mL, 150g, 1.31mol)을 티오우레아(90.0g, 1.2mol)와 MeOH(950mL)와의 혼합물에 첨가하고, 반응을 4시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 19시간 동안 교반하였다. 이후, 반응을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, MeOH과 헥산의 1:1 혼합물로 세척하여 (E)-N'-카바모티오일- N,N-디메틸포름이미드아미드를 백색 고체(133g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =132.0; tR =0.37분.
1,2,4-티아디아졸-5-일아민
Figure 112008052250141-PCT00208
(E)-N'-카바모티오일-N,N-디메틸포름이미드아미드(3.9g, 30mmol), 하이드록실아민-O-설폰산(3.7g, 33mmol) 및 EtOH(100mL)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH의 9:1 혼합물(10mL)에 용해시키고, CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 1,2,4-티아디아졸-5-아민을 백색 고체(1.4g, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =102.1; tR =0.39분.
방법 B
1,2,4-티아디아졸-5-일아민
Figure 112008052250141-PCT00209
MeOH(1500mL) 중의 포름아미딘(HOAc 염, 500g, 4.8mol) 용액에 티오시안산칼륨(465g, 4.8mol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 0℃에서 MeOH(1500mL) 중의 메톡사이드나트륨(520g, 9.6mol) 용액을 생성된 용액에 첨가한 다음, -15℃에서 브롬(250mL, 4.8mol)을 상기 용액에 적가하였다. -10℃에서 0.5시간 동안, 0℃에서 0.5시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, MeOH를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 포화 NaCl 수용액에 부어넣고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 고무를 Et2O로 추출하여 조악한 화합물 [1,2,4]티아디아졸-5-일아민(221g)을 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
1,2,4-티아디아졸-5-일아민 하이드로클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00210
MeOH(1000mL) 중의 1,2,4-티아디아졸-5-일아민(220g, 2.19mol) 용액에 MeOH(4M, 1000mL) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 현탁액을 실온 에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수거하고, MeOH로 세척한 다음, 건조시켜 1,2,4-티아디아졸-5-아민 하이드로클로라이드(137.7g, 두 단계에 걸쳐 21%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ8.02 (s, 1H). MS (ESI) m/e (M+H+) 101.2.
N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00211
일반 공정 1에 따라 합성되었다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, CH2Cl2:Et2O의 2:1 혼합물로 분쇄하여 N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(900mg, 20%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =422.30; tR = 2.80분.
일반 공정 2
Figure 112008052250141-PCT00212
설폰아미드(1당량), NaOH(10당량) 및 H2O(0.25M)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(10당량)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00213
일반 공정 2에 따라 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.1 Hz, 4H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =325.30; tR = 0.44분.
4-(피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00214
일반 공정 2에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =326.1; tR = 0.64분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.80 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H).
일반 공정 3: 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00215
4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량), 아미노 헤테로사이클(1당량) 및 피리딘(2.2-4.4M)의 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 3: 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00216
4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량, 1mmol), 아미노 헤테로사이클(1당량, 1mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)(1당량, 1mmol) 및 아세토니트릴(4.8mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00217
일반 공정 3, 방법 A에 따라 합성되었다. 수율: 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.77-7.71 (m, 4H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 319.0; tR = 3.22분.
4-브로모-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00218
일반 공정 3, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =313.9; tR =1.91분.
일반 공정 4
Figure 112008052250141-PCT00219
4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 피페라진(1-10당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBu(2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M의 4-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2%의 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00220
일반 공정 4에 따라 합성되었다. 반응을 1.6mmol 4-브로모-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드, 16.0mmol 피페라진, 0.12mmol Pd2(dba)3, 0.15mmol 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 10mmol NaO-tBu 및 12mL 톨루엔으로 수행하였다. 정제를 위해, 트리에틸아민의 첨가없이 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 용매 시스템으로서 사용하였다. 수율: 430mg(84%). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =320.2; tR =0.42분.
일반 공정 5: 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00221
DMF(0.3-0.5M) 중의 설폰아미드(1당량), BOP-시약(1-1.5당량), 트리에틸아민(1-1.5당량) 및 카복실산(1-1.5당량) 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)을 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 5: 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00222
카복실산(1.5당량, 0.17mmol) 및 NaHCO3(1.5당량, 0.17mmol)에 DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 HATU(1.5당량, 0.17mmol)를 첨가하였다. 이후, DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 설폰아미드(1당량, 0.11mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)을 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(2R)-2-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로피온산
Figure 112008052250141-PCT00223
무수 DMF(400mL) 중의 4-플루오로-인돌(44.2g, 327mmol)의 차가운(0-5℃) 용액에 수산화나트륨(광유 중의 55-65% 분산액, 36g, 817mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5℃에서 20분 동안 교반하였다. (2S)-(-)-2-브로모프로피온산(31.8mL, 343mmol)을 적가하였다. 첨가 동안, 빙욕에서 냉각시키면서 10℃ 이하로 온도를 유지하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동 안 교반하였다. 혼합물을 물(1300mL)에 부어넣고, 수용액을 헵탄(400mL) 및 EtOAc(2 x 400mL)으로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl 수용액(85mL, pH < 1)으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다(2 x 400mL). 합한 유기 층을 1N HCl 수용액(2 x 300mL)과 포화 NaCl 수용액(300mL)으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 오일(67.6g, 99%, 82% ee)을 수득하였다. 당해 오일(67.6g, 323mmol)을 200mL n-부틸 아세테이트에 용해시키고, (S)-L-(-)-α-메틸벤질아민(41.1mL, 323mmol)을 따뜻한(50℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을을 주말에 걸쳐 방치하여 결정화하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 부틸 아세테이트 및 헵탄(2x)(68.7g, 91% ee)으로 세척하였다. 이 물질을 500mL 물/15% 에탄올로부터 2회 재결정화하였다(첫번째 재결정화: 95% ee, 두 번째 재결정화: 97.5% ee). 상기 물질을 EtOAc(300mL)에 용해시키고, 1N 수성 HCl(200mL) 및 포화 NaCl 수용액(200mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건조시켜 (2R)-2-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로피온산(18.7g, 28%)을 녹색을 띤 오일(순도: 97.5%)로서 수득하였다.
(R)-4-(4-(2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00224
일반 공정 5, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.08mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드, 0.08mmol (2R)-2-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로피온산, 0.08mmol BOP 시약, 0.08mmol 트리에틸아민 및 200㎕ DMF로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 514.50; tR = 3.03분.
(R)-4-{4-[2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로피오닐]피페라진-1-일}-N-[1,2,4]티아디아졸-5-일 벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00225
일반 공정 5, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 0.61mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드, 0.61mmol (2R)-2-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로피온산, 0.61mmol HATU, 0.61mmol N,N-디이소프로필 에틸 아민 및 2mL(1:1) DMF:메틸렌 디클로라이드로 수행하여 (R)-4-{4-[2-(4-플루오로-1H-인돌- 1-일)프로피오닐]피페라진-1-일}-N-[1,2,4]티아디아졸-5-일 벤젠설폰아미드를 백색 고체(200mg, 63% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 515.3; tR = 3.16분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.16 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 3.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)아세트산
Figure 112008052250141-PCT00226
DMSO(6mL) 중의 새롭게 분쇄된 KOH(1.2g, 20.4mmol)의 교반 용액에 3-클로로-4-플루오로페놀(1.0g, 6.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 브로모아세테이트(1.25g, 8.2mmol)를 첨가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. H2O(10mL)와 MeOH(10mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 MeOH를 제거한 후에, H2O(100mL)와 Et2O(50mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 진한 HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고, CH2Cl2(200mL)로 추출하였 다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시키고, 건조시켜 2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)아세트산을 백색 고체(1.1g, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.68 (s, 2H).
4-(4-(2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00227
일반 공정 5, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.08mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드, 0.08mmol 2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)아세트산, 0.08mmol BOP 시약, 0.08mmol 트리에틸아민 및 200㎕ DMF로 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.30 (d, J = 5.0 Hz, 4H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 511.30; tR = 2.95분.
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
Figure 112008052250141-PCT00228
6-클로로퀴놀린(12.0g, 73.3mmol), PtO2(2.16g, 13mol%) 및 MeOH(500mL, 6.15M)의 혼합물로 채운 플라스크를 N2로 플러슁한 다음, H2로 충전된 벌룬을 구비하였다. 반응을 H2 대기하에 유지하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 헥산 중의 50% CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(7.7g, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.85-6.83 (m, 2H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =168.2; tR =1.57분.
(R)-에틸 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노에이트
Figure 112008052250141-PCT00229
N2 대기하에 실온에서, 에틸-O-트리플루오로메틸설포닐-L-락테이트(1.2mL, 6.56mmol)를 1,2-디클로로에탄(15mL) 중의 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(1.0g, 5.97mmol) 및 2,6-루티딘(0.8mL, 6.87mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하고, 반응을을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 H2O로 세척하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-에틸 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노에이트를 황색 오일(1.54g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.9 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.4 (q, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.22 (t, 3H).
(R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로판산
Figure 112008052250141-PCT00230
0℃에서, 2.0M KOH 수용액(7.5mL, 14.9mmol)을 MeOH(7.5mL) 중의 (R)-에틸 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노에이트(1.0g, 3.73mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 고체로 인한 최종 생성물의 불안정성으로 인해, (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일) 프로판산을 함유하는 용액을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00231
일반 공정 5, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4.5mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드, 4.5mmol (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로판산, 5.5mmol HATU, 5.4mmol 중탄산나트륨 및 12mL(1:1) DMF:메틸렌 디클로라이드로 수행하여 (R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(1.5g, 61% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 547.5; tR = 3.44분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.48 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.84-1.08 (m, 3H).
3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산
Figure 112008052250141-PCT00232
N2 대기하에, 분쇄된 KOH를 DMSO(19mL, 0.7M) 중의 5-클로로-1H-인돌(2.0g, 13.2mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 3-브로모프로파노에이트(1.9mL, 17.2mmol)를 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하면서 지속하였다. H2O로 희석시킨 후에, 반응을 4.5N KOH 수용액으로 세정하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 수성 층을 2N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 0 내지 8% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산(2g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =224.5; tR =2.74분.
4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00233
일반 공정 5, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.11mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드, 0.11mmol 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산, 0.11mmol BOP 시약, 0.11mmol 트리에틸아민 및 250㎕ DMF로 수행하였다. 수율: 53%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (s, 1H), 7.61-7.46 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 531.1; tR = 3.15분.
4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00234
일반 공정 5, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.11mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드, 0.17mmol 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로판산, 0.17mmol BOP 시약, 0.17mmol 트리에틸아민 및 300㎕ DMF로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =541.1; tR =3.11분.
4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00235
일반 공정 5, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.11mmol 4-(피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드, 0.17mmol 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산, 0.17mmol BOP 시약, 0.17mmol 트리에틸아민 및 300㎕ DMF로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =525.2; tR =2.87 분.
4-{4-[2-(2,3-디클로로-페녹시)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00236
일반 공정 5, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =536.3; tR =2.71분.
4-{4-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-일}-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00237
일반 공정 5, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =502.0; tR =2.65분.
일반 공정 6
Figure 112008052250141-PCT00238
4-브로모설폰아미드(1당량), 피페라진(1-10당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBU(2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M 4-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-{1-[3,4-메틸렌디옥시벤질]-피페라진-1-일}-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00239
일반 공정 6에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =459.3; tR =2.2분.
4-{1-[2-플루오로페닐]-피페라진-1-일}-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00240
일반 공정 6에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =419.3; tR =2.95분.
(R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-1-(4-페닐피페리진-1-일) 프로판-1-온
Figure 112008052250141-PCT00241
메틸렌 디클로라이드와 DMF의 혼합물(1:1)(150mL) 중의 (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-프로판산(16.91g, 57mmol)의 0℃ 용액에 HATU(21.7g, 57mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이에, 1-페닐피페라진(8.7mL, 57mmol)을 첨가한 다음, 중탄산나트륨(4.79g, 57mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 250mL로 희석시키고, 물(1500mL)과 1M HCl 용액(2 x 250mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리 카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-1-(4-페닐피페리진-1-일)프로판-1-온을 백색 고체(11.84g, 54%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =384.3; tR =3.59분.
4-(4-((R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00242
클로로설폰산의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수(750mL)에 조심스럽게 부어넣었다. 용액을 메틸렌 클로라이드(4 x 250mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 40 내지 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(4-((R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 황색 오일(760mg, 10%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =482.3; tR =3.65분.
일반 공정 7, 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00243
아세토니트릴(0.3-0.5M) 중의 4-(4-((R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량), 포스파젠계 P1-t-Bu-트리스(테트라메틸렌)(5당량) 및 아민(1당량) 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10% 내지 99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 7, 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00244
아세토니트릴(0.3-0.5M) 중의 4-(4-((R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량), DABCO(5당량) 및 아민(1당량) 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10% 내 지 99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00245
일반 공정 7, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =547; tR =3.09분.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00246
일반 공정 7, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =560; tR =3.31분.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(6-클로로피리다진-3-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00247
일반 공정 7, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =560; tR =3.31분.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(6-클로로피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00248
일반 공정 7, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =575.2; tR =3.45분.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)
Figure 112008052250141-PCT00249
일반 공정 7, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =555.3; tR =2.49분.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00250
일반 공정 7, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =555.3; tR =2.57분.
실시예 2
일반 공정 8
Figure 112008052250141-PCT00251
4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 2-메틸피페라진(1-10당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBU(2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M 4-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00252
일반 공정 8에 따라 합성되었다. 반응을 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(1.0g, 3.1mmol), 2-메틸피페라진(310mg, 3.1mmol), Pd2(dba)3(56mg, 0.061mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(73mg, 0.25mmol), NaO-tBu(930mg, 0.25mmol) 및 톨루엔(7.0mL)으로 수행하여 목적하는 아민을 갈색 고체(800mg, 2.4mmol, 76% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =339.3; tR =0.68분.
4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00253
일반 공정 8에 따라 합성되었다. 반응을 4-브로모-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(1.0g, 3.1mmol), 2-메틸피페라진(310mg, 3.1mmol, Pd2(dba)3 (56mg, 0.061mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(73mg, 0.25mmol), NaO-tBU(930mg, 10mmol) 및 톨루엔(7.0mL)으로 수행하였다. 정제를 위해, 2% 트리에틸아민을 첨가한 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 용매 시스템으로서 사용하여 목적하는 아미드를 갈색 고체(130mg, 0.38mmol, 12% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.3; tR =0.96분.
(R)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00254
일반 공정 8에 따라 합성되었다. 반응을 4-브로모-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(4.7mmol), (R)-2-메틸피페라진(4.7mmol), Pd2(dba)3(0.12mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.50mmol), NaO-tBU(10mmol) 및 톨루엔(12mL)으로 수행하였다. 정제를 위해, 1% 트리에틸아민을 첨가한 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 용매 시스템으로서 사용하여 목적하는 아민을 백색 고체(300mg, 19% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.2; tR =1.56분.
(S)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00255
일반 공정 8에 따라 합성되었다. 반응을 4-브로모-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(4.7mmol), (S)-2-메틸피페라진(4.7mmol), Pd2(dba)3(0.12mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.50mmol), NaO-tBU(10mmol) 및 톨루엔(12mL)으로 수행하였다. 정제를 위해, 1% 트리에틸아민을 첨가한 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 용매 시스템으로서 사용하여 목적하는 아민을 백색 고체(300mg, 19% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.2; tR =1.40분.
(R)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00256
일반 공정 8에 따라 합성되었다. 반응을 4-브로모-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드(2.4mmol), (R)-2-메틸피페라진(4.7mmol), Pd(dba)3(0.12mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.50mmol), NaO-tBU(10mmol) 및 톨루엔(12mL)으로 수행하였다. 정제를 위해, 1% 트리에틸아민을 첨가한 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 용매 시스템으로서 사용하여 목적하는 아민을 백색 고체(900mg, 100% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =334.3; tR =0.4분.
(S)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00257
일반 공정 8에 따라 합성되었다. 반응을 4-브로모-N-(피리미딘-4-일)벤젠설 폰아미드(2.4mmol), (S)-2-메틸피페라진(4.7mmol), Pd2(dba)3(0.12mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.50mmol), NaO-tBU(10mmol) 및 톨루엔(12mL)으로 수행하였다. 정제를 위해, 1% 트리에틸아민을 첨가한 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 용매 시스템으로서 사용하여 목적하는 아민을 백색 고체(300mg, 38% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =334.3; tR =0.39분.
일반 공정 9, 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00258
메틸피페라진(1.0당량), 카복실산(1.0당량), BOP 시약(1.0당량), 트리에틸아민(1.0당량) 및 DMF(0.5-1.0M 4-메틸피페라진)의 혼합물을 25℃에서 2 내지 6시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 9, 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00259
메틸피페라진(1.0당량), 카복실산(1.0당량), HATU 시약(1.0당량), 중탄산나트륨(1.5당량) 및 DMF/CH2Cl2-1/1(0.5-1.0M 4-메틸피페라진)의 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-4-(4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00260
일반 공정 9, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 (S)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(250mg, 0.74mmol), 2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산(143mg, 0.74mmol), HATU 시약(281mg, 0.74mmol), 중탄산나트륨(93mg, 1.11mmol) 및 DMF/CH2Cl2-1/1(4.0mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고 체(200mg, 0.39mmol, 53% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(회전이성체의 혼합물) 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (td, J = 9.2, 3.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.41-5.04 (m, 2H), 4.52 (s, ½H), 4.38 (s, ½H), 4.21-4.05 (m, ½H), 3.93-3.82 (m, ½H), 3.81-3.48 (m, 3H), 1.33 (s,1.5 H), 1.14 (s, 1.5H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =514.5; tR =3.07분.
4-(4-((R)-2-(1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00261
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.1mmol 4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드, 0.1mmol 2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산, 0.1mmol BOP 시약, 0.1mmol 트리에틸아민 및 DMF(300㎕)로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =510.4; tR =3.08 분.
4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00262
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.1mmol 4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드, 0.1mmol 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산, 0.1mmol BOP 시약, 0.1mmol 트리에틸아민 및 DMF(300㎕)로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =545.5; tR =3.26분.
(R)-4-(4-(2-(7-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00263
일반 공정 9, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 (R)-4-(3-메틸피페라진-1- 일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(400mg, 1.2mmol), 2-(7-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산(250mg, 0.15mmol), HATU 시약(390mg, 0.15mmol), 중탄산나트륨(151mg, 1.8mmol) 및 DMF/CH2Cl2-1/1(1.0mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(230mg, 36% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =531.0; tR =3.21분.
(S)-4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00264
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.1mmol (S)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드, 0.15mmol 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산, 0.15mmol BOP 시약, 0.15mmol 트리에틸아민 및 DMF(300㎕)로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =545.0; tR =3.25분.
4-(4-(2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아 졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00265
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(35mg, 0.10mmol) 2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산(23mg, 0.10mmol), BOP 시약(46mg, 0.10mmol), 트리에틸아민(14㎕, 0.10mmol) 및 DMF(300㎕)로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =545.0; tR =3.25분.
4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00266
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(35mg, 0.10mmol) 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산(25mg, 0.10mmol), BOP 시약(46mg, 0.10mmol), 트리에틸아민(14㎕, 0.10mmol) 및 DMF(300㎕)로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =545.0; tR =3.25분.
(R)-4-(4-(3-(7-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00267
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.1mmol (R)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드, 0.15mmol 3-(7-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산, 0.15mmol BOP 시약, 0.15mmol 트리에틸아민 및 DMF(300㎕)로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =539.5; tR =2.89분.
(S)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00268
일반 공정 9, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 0.1mmol (S)-4-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드, 0.15mmol 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)아세트산, 0.15mmol BOP 시약, 0.15mmol 트리에틸아민 및 DMF(300㎕)으로 수행하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =541.5; tR =2.96분.
실시예 3
(R)-t-부틸-3-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112008052250141-PCT00269
(R)-t-부틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(1g, 4.62mmol)와 이미다졸(0.629g, 9.24mmol)의 혼합물을 CH2Cl2(10mL)에 용해시켰다. t-부틸클로로디페닐실란(1.18mL, 5.08mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50mL CH2Cl2로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 20mL), 염수(2 x 20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-t-부틸-3-(O-t-부틸디페닐실란)메틸- 피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체(1.7g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.63-7.61 (m, 5H), 7.48-7.45 (m, 5H), 4.13-3.44 (m, 5H), 2.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (s, 9H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =455.5; tR =3.05분.
(R)-2-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00270
N2 대기 하에, 1,4-디옥산(4M, 60mL) 중의 HCl 용액 중의 (R)-t-부틸-3-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.7g, 3.74mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 1,4-디옥산(20mL)으로 세척하여 2-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진 디하이드로클로라이드(1.4g, 88%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =355.5; tR =2.42분.
일반 공정 10
Figure 112008052250141-PCT00271
4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 피페라진(1-10당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBU(2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M 4-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 1 내지 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-((R)-2-O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00272
일반 공정 10을 사용하여 제조되었다. (R)-2-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-디하이드로클로라이드(1g, 2.33mmol), 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.74g, 2.33mmol), Pd2(dba)3(426mg, 0.466mmol), 4,5-비스(디페닐)포스피노-9,9-디메틸 크산텐(270mg, 0.466mmol), NaO-tBU(1.34g, 13.98mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징(3회)하였다. 1,4-디옥산(20mL)을 N2하에 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-((R)-3-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(0.85g, 64%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =593.4; tR =2.97분.
일반 공정 11
Figure 112008052250141-PCT00273
카복실산(1.2당량, 0.17mmol) 및 NaHCO3(2당량, 0.22mmol)에 DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 HATU(1.2당량, 0.17mmol)를 첨가하였다. 이후, DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 아민(1당량, 0.11mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5mL로 희석시키고, 물(3 x 5mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 5mL) 및 염수(2 x 5mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 O-t-부틸디페닐실란 보호된 벤젠설폰아미드를 수득하였다. 조악한 물질을 THF(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기에, THF(0.2mL, 0.2mmol) 중의 1M TBAF 용액을 첨가하였 다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-2-(2,3-디클로로페녹시)-1-((R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112008052250141-PCT00274
일반 공정 11을 사용하여 제조되었다. DMF(10mL) 중의 (S)-2-(2,3-디클로로페녹시)프로판산(285.3mg, 1.21mmol) 및 HATU(456mg, 1.21mmol) 용액을 N2 대기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 4-((R)-2-O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(600mg, 1.0mmol) 및 NaHCO3(201mg, 2.4mmol)를 N2 대기하에 실온에서 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고, 물(3 x 50mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 조악한 (S)-2-(2,3-디클로로페녹시)-1-((R)-2-(O-t-부틸디페닐실란)-4-(4-N-(티아졸-2- 일)벤젠설폰아미드)피페라진-1-일)프로판-1-온(2.0g)을 수득하였다. 조악한 물질을 THF(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기에, THF(5mL, 5mmol) 중의 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(2,3-디클로로페녹시)-1-((R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드)피페라진-1-일)프로판-1-온(200mg, 34%)을 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =571.2; tR =2.95분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.54-4.93 (m, 2H), 4.39-3.49 (m, 6H), 3.02-2.86 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4-((R)-4-(R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00275
일반 공정 11을 사용하여 제조되었다. DMF(5mL) 중의 (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1-(2H)-일)프로판산(483mg, 2.01mmol) 및 HATU(763mg, 2.01mmol) 용액을 N2 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 4-((R)-2-O- t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(1000mg, 1.68mmol) 및 NaHCO3(282mg, 3.36mmol)을 N2 대기하에 실온에서 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고, 물(3 x 50mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 조악한 4-((R)-4-(R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로파노일)-3-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페리진)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(1.0g, 74%)를 수득하였다. 조악한 물질을 THF(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기에, THF(2mL, 2mmol) 중의 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-((R)-4-(R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)프로파노일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(400mg, 2단계에 걸쳐 41%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =576.13; tR =3.14분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), 6.78-6.76 (m, 2H), 5.00-4.79 (m, 2H), 4.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.06-3.38 (m, 5H), 3.20-2.59 (m, 6H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
4-((R)-4-((S)-2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00276
일반 공정 11을 사용하여 제조되었다. DMF(5mL) 중의 (S)-2-(6-클로로-1H-인돌-1-일) 프로판산(207.3mg, 0.93mmol) 및 HATU(353.9mg, 0.93mmol) 용액을 N2 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 4-((R)-2-O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(460mg, 0.77mmol) 및 NaHCO3(141mg, 1.68mmol)을 N2 대기하에 실온에서 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고, 물(3 x 50mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 조악한 4-((R)-4-(S)-2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-(O-t-부틸디페닐실란)메틸-피페라진)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.32g, 51%)를 수득하였다. 조악한 물질을 THF(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기에, THF(1mL, 1mmol) 중의 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정 제하여 4-((R)-4-((S)-2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠-설폰아미드(120mg, 2단계에 걸쳐 50%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =560.2; tR =3.02분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 16.4, 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05-3.37 (m, 3H), 3.03-2.90 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 3H).
실시예 4
4-벤질-1-페닐피페라진-2-온
25mL 마이크로파 용기에 4-브로모벤젠(6.1g, 39.0mmol), 4-벤질피페라진-2-온(5.0g, 36.3mmol), 탄산칼륨(3.6g, 26.3mmol) 및 요오드화구리(I)(500mg, 2.6mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소로 퍼징하였다. 무수 NMP(8.0mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. 용기를 220℃에서 40분 동안 마이크로파 를 통해 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과한 다음, CH2Cl2(20mL)로 여과하였다. 여액을 CH2Cl2 중의 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하여 목적하는 피페라지논을 백색 고체(3.4g, 12.7mmol, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.24 (m, 10H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =267.3; tR =1.63분.
1-페닐피페라진-2-온
Figure 112008052250141-PCT00278
4-벤질-1-페닐피페라진-2-온(13.0g, 48.8mmol), 10% Pd/C(700 mg) 및 아세트산(150mL)의 혼합물을 대기압에서 수소하에 3시간 동안 교반하였다. 반응을 질소로 퍼징하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하여 목적하는 피페라지논을 백색 고체(8.3g, 146.8mmol, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =177.2; tR =0.44분.
1-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-2-온
Figure 112008052250141-PCT00279
-78℃에서 1-페닐피페라진-2-온(1.3g, 7.1mmol), 트리에틸 아민(0.72g, 7.1mmol) 및 CH2Cl2(20mL)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.48g, 7.1mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이후, 혼합물을 25℃로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 증발시키고, 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 아미드를 백색 고체(1.2g, 4.4mmol, 62% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =272.8; tR =2.48분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.40 (m, 2H), 7.39-7.21 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H).
4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00280
1-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-2-온(1.2g, 4.4mmol) 및 클로로설폰산(3.0mL)의 교반 용액을 N2하에 80℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수(150mL)에 부어넣은 다음, EtOAc(300mL)를 첨가하였다. 유기 부분을 증발시키고, 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 설포닐 클로라이드를 투명한 오일(900mg, 2.4mmol, 55% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =370.8; tR =3.02분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.93 (t, 2H).
일반 공정 12, 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00281
N2 대기하에, 염화설포닐(1mmol), 아미노헤테로사이클(1mmol) 및 피리딘(1.0mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 공정 12, 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00282
N2 대기하에, 아세토니트릴(5.0mL) 중의 염화설포닐(1mmol), 아미노헤테로사이클(1mmol) 및 DABCO(1mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00283
일반 공정 12, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 2-아미노티아졸(2.4g, 24.2mmol), 무수 피리딘(10mL) 및 4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(9.0g, 24.2mmol)로 수행하였다. 어두운 색 오일을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 다 음, 헥산 중의 80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 두 번째로 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고체(5.1g, 11.7mmol, 48% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =435.2; tR =2.35분.
4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00284
일반 공정 12, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 1,2,4-티아디아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(0.56g, 4.0mmol), 무수 피리딘(3.5mL) 및 4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.5g, 4.0mmol)로 수행하였다. 어두운 색 오일을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 다음, 헥산 중의 80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 두 번째로 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고체(0.73g, 1.92mmol, 48% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =436.1; tR =2.27분.
4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00285
일반 공정 12, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-아미노피리미딘(0.26g, 2.16mmol), 무수 아세토니트릴(10mL), DABCO(0.24g, 2.16mmol) 및 4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.80g, 2.16mmol)로 수행하였다. 어두운 색 오일을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 다음, 디클로로메탄 중의 80% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 두 번째로 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고체(0.43g, 0.93mmol, 47% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =439.3; tR =2.3분.
일반 공정 13
Figure 112008052250141-PCT00286
0℃에서, 수산화나트륨(10당량, 10mmol) 및 H2O(5.0mL)의 교반 용액에 트리 플루오로메틸아세틸 아민(1당량, 1mmol)을 10분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1.0N HCl 수용액(10당량, 10mmol)을 첨가하였다. 생성물을 MeOH로 공비하거나 분쇄하여 정제하였다.
4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00287
0℃에서, 수산화나트륨(1.38g, 34.5mmol) 및 H2O(5.0mL)의 교반 용액에 4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(5.0g, 11.5mmol)를 10분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1.0N HCl 수용액(34.5mL, 34.5mmol)을 첨가하였다. 담황색 용액을 30℃ 미만에서 MeOH(4 x 100mL)로 공비증류시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2(200mL) 중의 50% MeOH에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 목적하는 아민을 담황색 고체(2.5g, 7.4mmol, 64% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =339.3; tR =0.51분.
4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00288
일반 공정 13을 사용하여 제조되었다. 0℃에서 수산화나트륨(0.67g, 16.8mmol) 및 H2O(5.0mL)의 교반 용액에 4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.73g, 1.68mmol)를 10분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1.0N HCl 수용액(16.8mL, 16.8mmol)을 첨가하였다. 담황색 용액을 30℃ 미만에서 MeOH(4 x 100mL)로 공비증류시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2(200mL) 중의 50% MeOH에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 목적하는 아민을 담황색 고체(1.15g, 1.68mmol, 100% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.1; tR =0.44분.
4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠-설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00289
일반 공정 13을 사용하여 제조되었다. 0℃에서 수산화나트륨(H2O 중의 1.0M, 10mL, 10mmol)의 교반 용액에 4-(2-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드(0.45g, 1.01mmol)를 10분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1.0N HCl 수용액(10mL, 10mmol)을 첨가하였다. 담황색 용액을 30℃ 미만에서 MeOH(4 x 100mL)로 공비증류시켰다. 수득한 고체를 CH2Cl2(200mL) 중의 50% MeOH에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 목적하는 아민을 담황색 고체(1.15g, 정량적 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =334.1; tR =0.44분.
일반 공정 14, 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00290
피페라지논(1.0당량), 카복실산(1.0당량), HATU 시약(2.0당량), 탄산나트륨(3.0당량) 및 DMF/CH2Cl2(피페라지논에 대해 0.5-1.0M)의 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 14, 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00291
피페라지논(1.5당량), 카복실산(1.0당량), HATU 시약(2.0당량), 탄산나트륨(2.0당량) 및 DMF(피페라지논에 대해 1.3M)의 혼합물을 25℃에서 2 내지 6시간 동안 교반하였다. 길슨(Gilson) HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(2-옥소-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00292
일반 공정 14, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(100mg, 0.29mmol), 2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세트산(71mg, 0.29mmol), HATU 시약(220mg, 0.58mmol), 중탄산나트륨(74mg, 0.87mmol) 및 DMF/CH2Cl2-1/1(0.50mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(55mg, 0.10mmol, 34% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =564.4; tR =3.17분.
1-메틸 2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노에이트
Figure 112008052250141-PCT00293
메탄올(250mL) 중의 2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로판산(19.0g, 92mmol)의 차가운(0 내지 5℃) 용액에 염화티오닐(15mL, 207mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(0.5L)에 용해시켰다. 상기 용액을 물(2 x 200mL), 염수(200mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건조시켜 목적하는 메틸 에스테르를 갈색 오일(26.0g, 92mmol, 100% 수율)로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.24-7.23 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.17 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.82 (d, J=7.3 Hz, 3H).
메틸 2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112008052250141-PCT00294
1-메틸 2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노에이트(20.6g, 93mmol)를 질소 대기하에 무수 THF(100mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF/헥산/에틸벤젠(시판 등급, 60mL, 108mmol) 중의 1.8M 리튬 디가소프로필아미드 용액을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가 동안, 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(11mL, 177mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 15분 후에, 드라이아이스/아세톤 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시켰다. 에틸 아세테이트(0.5L)를 첨가하고, 용액을 물(3 x 200mL), 1N 수성 HCl(2 x 200mL), 물(2 x 200mL), 염수(3 x 100mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 감압하에 50℃에서 증발 건조시켜 목적하는 에스테르(21.3g, 90mmol, 97% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.04 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.89 (s, 6H).
2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판산
Figure 112008052250141-PCT00295
1-메틸 2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노에이트(21.3g, 91mmol), 1N 수성 NaOH(150mL) 및 메탄올(150mL)의 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 감압하에 50℃에서 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트(250mL)와 물(200mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1 미만으로 수성 층을 산성화시켰다. 산성화된 층을 에틸 아세테이트(1 x 200mL, 1 x 50mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 50℃에서 증발 건조시켜 목적하는 산을 황색 오일(16.8g, 76mmol, 84% 수율)로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12-6.99 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.63-6.62 (m 1H), 1.92 (s, 6H).
메틸 2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)프로파노에이트
Figure 112008052250141-PCT00296
DMSO(7mL) 중의 6-트리플루오로메틸 인돌(1.33g, 7.18mmol) 용액에 수산화칼륨(0.75mL, 13.37mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동 안 교반하였다. 상기에, 메틸-2-브로모 프로피오네이트(3.6mL, 32.29mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(20mL)로 급냉시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(50mL)로 추출하였다. 상기 용액을 포화된 염화암모늄 용액(2 x 20mL), 염수(200mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중의 15 내지 40% CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 에스테르를 투명한 오일(0.89g, 3.23mmol, 45% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =272.0; tR =3.56분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
메틸 2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112008052250141-PCT00297
메틸 2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)프로파노에이트(0.89g, 3.28mmol)를 질소 대기하에 무수 THF(7mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF/헵탄/에틸벤젠(1.97mL, 3.94mmol) 중의 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액을 시 린지를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가 동안, 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.39mL, 6.23mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 15분 후에, 드라이아이스/아세톤 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온시켰다. 에틸 아세테이트(0.5L)를 첨가하고, 용액을 물(3 x 20mL), 1N 수성 HCl(2 x 20mL), 물(2 x 20mL), 염수(3 x 10mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 감압하에 50℃에서 증발 건조시켜 목적하는 에스테르(0.84g, 2.95mmol, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).
2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판산
Figure 112008052250141-PCT00298
메틸 2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로파노에이트(1.48g, 5.18mmol), 1N 수성 NaOH(9mL) 및 메탄올:THF(1:1, 18mL)의 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 감압하에 50℃에서 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트(50mL)와 물(15mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1 미만으로 수성 층을 산성화시켰다. 산성화된 층을 에틸 아세테이 트(3 x 20mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(2mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중의 0 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 산을 투명한 오일(0.58g, 2.12mmol, 41% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H ), 7.29 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 1.92 (d, J = 39.0 Hz, 6H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =272.2; tR =3.61분.
2-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판산
Figure 112008052250141-PCT00299
DMSO(6mL) 중의 5-클로로-2-메틸-인돌(0.100g, 0.6mmol)의 0℃ 용액에 수산화칼륨(0.33g, 6mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기에, 메틸-2-브로모 프로피오네이트(0.1mL, 0.9mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(20mL)로 급냉시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(50mL)로 추출하였다. 상기 용액을 염화암모늄 포화 용액(2 x 20mL), 염수(200mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건 조시켰다. 당해 용액을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 15 내지 40% CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 통해 정제하여 메틸 에스테르를 투명한 오일(0.05g, 0.21mmol, 35% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =238; tR =3.03분.
(R)-메틸 2-하이드록시-3-메틸부타노에이트
Figure 112008052250141-PCT00300
메탄올 중의 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산(5.0g, 42.2mmol) 용액에 헥산(65mL) 중의 TMS.CH2N2(2M)를 0℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 20℃의 욕 온도와 50mm Hg 초과의 진공을 사용하여 농축시켰다. 헥산 중의 2 내지 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 에스테르를 황색 오일(438mg, 12.7mmol, 30% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H).
(R)-1-(메톡시카보닐)-2-메틸프로필-트리플루오로메탄 설포네이트
Figure 112008052250141-PCT00301
N2하에 -30℃에서, 트리플산 무수물(0.58mL, 3.31mmol)을 CH2Cl2(5mL) 중의 (R)-메틸 2-하이드록시-3-메틸부타노에이트(0.43g, 3.31mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2,6-루티딘(0.38mL, 3.31mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 실리카 패드 상으로 여과하고, 에틸 아세테이트와 헥산(1:1, 10mL)으로 세척하였다. 20℃의 욕 온도와 50mm Hg 초과의 진공을 사용하여 농축시켜 목적하는 트리플레이트를 황색 오일(0.78g, 2.98mmol, 90% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.05-0.84 (m, 6H).
(S)-에틸 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112008052250141-PCT00302
N2하에 25℃에서, 1,2-디클로로에탄(1mL) 중의 (R)-1-(메톡시카보닐)-2-메틸프로필-트리플루오로메탄 설포네이트(200mg, 0.75mmol)를 6-클로로-1,2,3,4-테트라 하이드로퀴놀린(100mg, 0.60mmol), 2,6-루티딘(0.105mL, 9.09mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5mL)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응을 70℃에서 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O로 세척하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 에스테르를 황색 오일(30mg, 0.11mmol, 15% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =282.2; tR =4.04분.
(S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부탄산
Figure 112008052250141-PCT00303
0℃에서, 2.0M KOH 수용액(14mL, 28mmol)을 MeOH(2mL) 중의 (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부탄산(80mg, 0.28mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 고체로 인한 최종 생성물의 불안정성으로 인해, (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부탄산을 함유하는 용액을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =268.4; tR =3.57분.
(S)-메틸 2-하이드록시-4-메틸펜타노에이트
Figure 112008052250141-PCT00304
메탄올 중의 (S)-2-하이드록시-4-메틸펜탄산(3.0g, 22.7mmol) 용액에 0℃에서 20분에 걸쳐 TMS.CH2N2(헥산 중의 2M, 34mL, 17mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 20℃의 욕 온도와 50mm Hg 초과의 진공을 사용하여 농축시켰다. 헥산 중의 2 내지 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 에스테르를 황색 오일(2.14g, 14.5mmol, 64% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.13 (s, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.6-1.5 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.05-0.84 (m, 6H).
(S)-1-(메톡시카보닐)-3-메틸부틸-트리플루오로메탄 설포네이트
Figure 112008052250141-PCT00305
N2 대기하에 -30℃에서, 트리플산 무수물(2.69mL, 16.0mmol)를 CH2Cl2(33mL) 중의 (R)-메틸 2-하이드록시-4-메틸펜타노에이트(2.11g, 14.5mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 2,6-루티딘(1.94mL, 16.7mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 작은 실리카 패드 상으로 여과하고, 에틸 아세테이트와 헥산(1:4, 400mL)으로 세척하였다. 용액을 20℃의 욕 온도와 50mm Hg 초과의 진공을 사용하여 농축시켜 목적하는 트리플레이트를 황색 오일(4.03g, 16.7mmol, 100% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.08-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.19-0.90 (m, 6H).
(R)-에틸 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트
Figure 112008052250141-PCT00306
N2 대기하에 25℃에서, 1,2-디클로로에탄(1mL) 중의 (R)-1-(메톡시카보닐)-2-메틸프로필-트리플루오로메탄 설포네이트(300mg, 1.08mmol)를 1,2-디클로로에탄(1.4mL) 중의 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(164mg, 0.98mmol) 및 2,6-루티딘(0.132mL, 1.13mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응을 70℃에서 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O로 세척하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 에스테르를 황색 오일(295mg, 0.98mmol, 100% 수율)로서 수득하였따. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =296.5; tR =4.25분.
(R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산
Figure 112008052250141-PCT00307
MeOH(0.32mL) 중의 (R)-에틸 2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-메틸펜타노에이트(50mg, 0.17mmol) 용액을 교반하면서, KOH(H2O 중의 2.0M, 0.34mL, 0.68mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 고체로 인한 최종 생성물의 불안정성으로 인해, (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부탄산을 함유하는 용액을 추가의 후처리 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =282.3; tR =3.72분.
4-(4-(2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로파노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00308
일반 공정 14, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(100mg, 0.29mmol), 2-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판산(66mg, 0.29mmol), HATU 시약(220mg, 0.58mmol), 중탄산나트륨(74mg, 0.87mmol) 및 DMF/CH2Cl2-1/1(0.50mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.27 - 6.91 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 1.81 (d, J = 8.3 Hz, 6H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =542.5; tR =2.91분.
4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00309
일반 공정 14, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(100mg, 0.29mmol), 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일) 프로판산(65mg, 0.29mmol), HATU 시약(220mg, 0.58mmol), 중탄산나트륨(74mg, 0.87mmol) 및 DMF/CH2Cl2-1/1(0.50mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.77 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.41 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 2.94 - 2.90 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =544.2; tR =3.00분.
4-(4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00310
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), 3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로판산(22mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =574.0; tR =3.23분.
4-(4-(2-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로파노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00311
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), 2-(5-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판산(24mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =558.0; tR =3.02분.
(S)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부타노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00312
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-3-메틸부탄산(27mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =588.0; tR =3.37분.
4-(4-(2-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00313
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), 2-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로판산(27mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄 산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =592.4; tR =3.04분.
(R)-4-(4-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-메틸펜타노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00314
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), (R)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-메틸펜탄산(28mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =602.0; tR =3.50분.
(S)-4-(4-(2-(2,3-디클로로페녹시)프로파노일)-2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00315
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), (S)-2-(2,3-디클로로페녹시)프로판산(23mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =555.3; tR =2.85분.
4-(2-옥소-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)인돌린-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00316
일반 공정 14, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을 4-(2-옥소피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(50mg, 0.15mmol), 2-(6-(트리플루오로메틸)인돌린-1-일)아세트산(25mg, 0.10mmol), HATU 시약(76mg, 0.20mmol), 중탄산나트륨(17mg, 0.20mmol) 및 DMF(0.20mL)로 수행하여 목적하는 아미드를 백색 고 체(50mg, 0.10mmol, 32% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA), m/z: M+1 obs =565.0; tR =2.91분.
실시예 5
2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페리딘-1-일)에탄온
Figure 112008052250141-PCT00317
N2 대기하에 -78℃에서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(19.5g, 12.9mL, 93.0mmol)을 CH2Cl2(200mL) 중의 4-페닐피페리딘(15.0g, 93.0mmol) 및 트리에틸아민(13mL, 93.0mmol) 용액에 첨가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시키고, 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 7/3 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페리딘-1-일)에탄온을 투명한 오일(21.0g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.19 (m, 5H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =258.1; tR =3.27분.
4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00318
클로로설폰산(2mL)을 2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페리딘-1-일)에탄온(1.0g, 3.9mmol)에 한번에 첨가하고, 가스 방출이 멈출 때 까지(발열 반응) 반응을 20분 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙수(200mL)와 EtOAc(20mL)와의 혼합물에 부어넣었다. 유기 층을 농축시키고, 8/2 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 투명한 오일(1.3g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02-8.00 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H).
일반 공정 15, 방법 A
N2 대기하에, 염화설포닐(1mmol), 아민(1mmol) 및 피리딘(0.3mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 15, 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00320
N2 대기하에, 아세토니트릴(1.8mL) 중의 염화설포닐(1mmol), 아민(1mmol) 및 DABCO(5당량, 5mmol)의 혼합물을 반응이 완결될 때까지 40℃까지 가열하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00321
일반 공정 15, 방법 A를 사용하여 제조되었다. N2 대기하에, 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(13.0g, 36.5mmol), 1,2,4-티아디아졸-5-아민 하이드로클로라이드(5.0g, 36.5mmol) 및 피리딘(10mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드를 투명한 오일(2.0g)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =421.1; tR =2.85분.
N-(피리미딘-4-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00322
일반 공정 15, 방법 B를 사용하여 제조되었다. 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(2.0g, 5.6mmol), 4-아미노피리미딘(535mg, 5.6mmol), DABCO(3.1g, 28.0mmol) 및 아세토니트릴(10mL)의 혼합물을 사용하여 제조되었다. 반응 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-(피리미딘-4-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드(850mg, 36%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =415.3; tR =2.57분.
N-(티아졸-2-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00323
일반 공정 15, 방법 A를 사용하여 제조되었다. 피리딘(2mL) 중의 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(3g, 8.43mmol) 및 2-아미노티아졸(0.84g, 8.43mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 급냉시키고, DCM로 추출시킨 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. DCM 중의 0 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-(티아졸-2-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드(1.78g, 50% 수율)를 수득하였다. LC/MS: (10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z M+1 obs = 420.3; tR = 1.41분.
일반 공정 16
Figure 112008052250141-PCT00324
설폰아미드(1당량), NaOH(10당량) 및 H2O(0.25M) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(10당량)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00325
일반 공정 16을 사용하여 제조되었다. N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드(2.0g, 4.8mmol), NaOH(1.92g, 48.0mmol) 및 H2O(25mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1.0N HCl 수용액을 첨가(48.0mL, 48mmol)하고, 혼합물을 MeOH(3 x 100mL)로 공비증류시켰다. 9:1의 CH2Cl2 및 MeOH(100mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 NaCl을 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 4-(피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드를 투명한 오일로서 수득하는데, 이는 방치시키면 고화된다(1.5g, 96%). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =325.3; tR =0.99분.
4-(피페리딘-4-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00326
일반 공정 16을 사용하여 제조되었다. N-(피리미딘-4-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드(850mg, 2.1mmol), NaOH(412mg, 10.3mmol) 및 H2O(3mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1.0N HCl 수용액을 첨가(10.3mL, 10.3mmol)하고, 혼합물을 MeOH(3 x 50mL)로 공비증류시켰다. 1:1의 CH2Cl2 및 MeOH(10mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 NaCl을 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 4-(피페리딘-4-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 담황색 고체(7100mg)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =319.1; tR =0.43분.
4-(피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00327
일반 공정 16을 사용하여 제조되었다. N-(티아졸-2-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드(1.5g, 3.57mmol)에 NaOH(H2O 25ml 중의 1.43g) 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HOAc를 사용하여 pH를 10으로 조절하고, 생성물을 분홍색 고체로 분쇄한 다음, 여과하고, 아세토니트릴로 공비증류시키고, 건조시켜 4-(피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(1g, 87% 수율)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =324.3; tR =0.46분.
일반 공정 17, 방법 A
Figure 112008052250141-PCT00328
아민(0.15mmol), 카복실산(0.15mmol), BOP 시약(100mg, 0.23mmol), 트리에틸아민(32mL, 0.23mmol) 및 DMF(0.3mL)의 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10% 내지 99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 17, 방법 B
Figure 112008052250141-PCT00329
아민(0.15mmol), 카복실산(0.15mmol), HATU(0.15mmol), 트리에틸아민(0.15mmol) 및 CH3CN (0.3mL)의 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10% 내지 99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 17, 방법 C
Figure 112008052250141-PCT00330
아민(0.15mmol), 카복실산(0.15mmol), HATU(0.19mmol), DIEA(0.3mmol) 및 THF(0.3mL) 또는 DMF(0.3mL)의 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10% 내지 99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(1-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00331
일반 공정 17, 방법 A에 따라 합성되었다. 수율: 23%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.80 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.30-1.15 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =530.1; tR =3.18분.
4-(1-(2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00332
일반 공정 17, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =511.2; tR =3.15분.
4-(1-(2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00333
일반 공정 17, 방법 B에 따라 합성되었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, 아세트산-d4) δ8.46 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.90-1.68 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =516.2; tR =3.06분.
(R)-4-(4-(2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00334
일반 공정 17, 방법 A에 따라 합성되었다. 수율: 42%. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =514.3 tR =3.10분.
2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트산
Figure 112008052250141-PCT00335
물(10mL) 중의 NaOH(5.19g, 129.8mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.35g, 1.08mmol), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.5g, 9.83mmol), 톨루엔(60mL) 및 메틸 2-브로모아세테이트(9g, 59mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응을 물로 급냉시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. THF 중의 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세테이트 용액을 NaOH로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 pH를 1로 조절하여 생성물을 분쇄하였다. 이후, 반응을 여과하고, 아세토니트릴로 공비증류시키고, 건조시켜 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트산(2g, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =211.1; tR =1.10분.
4-(1-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-N-(티아졸 -2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00336
용매로서 THF를 사용하여 일반 공정 17, 방법 C에 따라 합성되었다. 불활성 대기하에 0℃에서, THF(6mL) 중의 4-(피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.35g, 1.08mmol) 및 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트산(0.25g, 1.19mmol) 용액에 HATU(0.533g, 1.40mmol)를 첨가한 다음, DIEA(0.279g, 2.16mmol)를 첨가하였다. 15분 후에 반응을 물로 급냉시키고, 층을 분리한 다음, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. DCM 중의 0 내지 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(1-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.26g, 46% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.71 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.70 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.91-1.66 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =516.5; tR =1.57분.
3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판산
Figure 112008052250141-PCT00337
물(10mL) 중의 NaOH(5.19g, 129.8mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.35g, 1.08mmol), 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.5g, 9.83mmol), 톨루엔(60mL) 및 메틸 3-브로모프로파노에이트(9.8g, 59mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물로 급냉시키고, 층을 분리한 다음, 수성 층을 DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. THF 중의 3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로파노에이트 용액을 NaOH로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1N HCl로 pH를 1로 조절하여 생성물을 분쇄하였다. 이후, 반응을 여과하고, 아세토니트릴로 공비증류시킨 다음, 증발시켜 3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판산(1.97g, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =225.3; tR =1.20분.
4-(1-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00338
용매로서 THF를 사용하여 일반 공정 17, 방법 C에 따라 합성되었다. 불활성 대기하에 0℃에서, THF(2mL) 중의 4-(피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.1g, 0.31mmol) 및 3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판산(0.076g, 0.34mmol) 용액에 HATU(0.153g, 0.40mmol)를 첨가한 다음, DIEA(0.08g, 0.62mmol)를 첨가하였다. 15분 후에 반응을 물로 급냉시키고, 층을 분리한 다음, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. DCM 중의 0 내지 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(1-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.09g, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 3H), 3.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 2H). LC/MS: m/z 530.06 (M+H)+ at 1.55min (10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)).
4-(1-(2-(6-클로로-1H-인돌-1-일) 아세틸) 피페리딘-4-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00339
용매로서 DMF를 사용하여 일반 공정 17, 방법 C에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =515.5; tR =1.68분.
(R)-4-(1-(2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00340
일반 공정 17, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =508.5; tR =2.91분.
4-(1-(2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00341
일반 공정 17, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =526.3; tR =2.93분.
실시예 6
일반 공정 18
Figure 112008052250141-PCT00342
브롬화물(1당량, 1mmol)을 질소 대기하에 무수 THF(1mmol)에 용해시키고, -90℃ 미만으로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 2당량, 2mmol)를 내부 온도가 -85℃를 초과하지 않을 속도로 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 생성된 짙은 현탁액을 -90℃ 미만에서 30분 동안 교반하였다. N-BOC-4-피페리딘을 -90℃에서 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 실온에 서, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트와 수성 염화암모늄을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 실리카를 유기 상에 첨가한 다음, 증발 건조시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
t-부틸-4-하이드록시-4-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008052250141-PCT00343
일반 공정 18을 사용하여 제조되었다. 브롬화물(5.7g, 17.9mmol)을 질소 대기하에 무수 THF(3.7g, 18.6mmol)에 용해시키고, -90℃ 미만으로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 14.3mL, 35.8mmol)를 내부 온도가 -85℃를 초과하지 않을 속도로 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 생성된 짙은 현탁액을 -90℃ 미만에서 30분 동안 교반하였다. N-BOC-4-피페리딘을 -90℃에서 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 실온에서 10mL의 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트(200mL)와 반 포화된 수성 염화암모늄(300mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 실리카 10g을 유기 상에 첨가한 다음, 증발 건조시켰다. 헥산 중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 t-부틸-4-하이드록시-4-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트( 4.7g, 59%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.67 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.56-3.79 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
일반 공정 19
Figure 112008052250141-PCT00344
디클로로메탄(45mL) 중의 Boc 아민(1당량, 1mmol) 현탁액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 30℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 교반하고, 여과하여 고체를 수거하였다. 여액을 물과 유기 용매로 세척함으로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00345
일반 공정 19를 사용하여 제조되었다. 디클로로메탄(500mL) 중의 t-부틸-4-하이드록시-4-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)-피페리딘-1-카복실레이트(4.7g, 11mmol) 현탁액에 트리플루오로아세트산(23mL)을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 30℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 교반하고, 여과하여 고체를 수거한 다음, 에틸 아세테이트(2회)로 세척하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 이러한 고체를 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(25mL)으로 교반하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(2회), 에탄올(2회), TBME(2회)로 세척한 다음, 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(2.9g, 79%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.72-1.40 (m, 2H).
일반 공정 20
Figure 112008052250141-PCT00346
DMF(1mL) 중의 카복실산(0.088mmol, 1당량) 및 HATU(0.088mmol, 1당량) 용액을 N2 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. N2 대기하에 실온에서, 상기 혼합 물에 4-(피페리딘-4-올)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.088mmol, 1당량) 및 NaHCO3(1 내지 2당량)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 길슨 예비 HPLC(5-99% CH3CN-H2O)로 정제하여 목적하는 생성물을 분리하였다.
4-((S)-2-(2,3-디클로로페녹시)프로파노일)-피페리딘-4-올)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00347
일반 공정 20을 사용하여 제조되었다. DMF(1mL) 중의 (S)-2-(2,3-디클로로페녹시)프로판산(20mg, 0.088mmol) 및 HATU(33.5mg, 0.088mmol)의 용액을 N2 대기하에 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. N2 대기하에 실온에서, 상기 혼합물에 4-(피페리딘-4-올)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(30mg, 0.088mmol) 및 NaHCO3(7mg, 0.088mmol)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 길슨 예비 HPLC(5-99% CH3CN-H2O)로 정제하여 4-((S)-2-(2,3-디클로로페녹시)프로파노일)-피페리딘-4-올)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(3mg, 10%)를 분리시켰다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =556.2; tR =2.95분.
4-(1-(2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-하이드록시피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00348
일반 공정 20을 사용하여 제조되었다. DMF(3mL) 중의 2-(6-클로로-1H-인돌-1-일) 아세트산(184mg, 0.88mmol) 및 HATU(335mg, 0.88mmol) 용액을 N2 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. N2 대기하에 실온에서, 상기 혼합물에 4-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(300mg, 0.88mmol) 및 NaHCO3(148mg, 1.76mmol)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 길슨 예비 HPLC(5-99% CH3CN-H2O)로 정제하여 4-(1-(2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸)-4-하이드록시피페리딘-4-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(246mg, 52%)를 분리시켰다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =531.3; tR =2.98분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 28.5, 3.9 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H).
실시예 7
일반 공정 21
Figure 112008052250141-PCT00349
톨루엔(2.5mL) 중의 브롬화물(1당량, 1mmol), t-부틸 아제티딘-3-일카바메이트 아세테이트(1.1당량, 1.1mmol) 나트륨 t-부톡사이드(4.2당량, 4.2mmol), 비페닐-2-일-디-t-부틸포스핀(0.12당량, 0.12mmol) 및 Pd2(dba)3(0.03당량, 0.03mmol) 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부어넣고, pH를 6으로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기물을 합한 다음, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
t-부틸 1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일카바메이트
Figure 112008052250141-PCT00350
일반 공정 21에 따라 제조되었다. 톨루엔(16mL) 중의 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(2.0g, 6.3mmol), t-부틸 아제티딘-3-일카바메이트 아세테이트(1.61g, 6.9mmol) 나트륨 t-부톡사이드(2.55g, 26.5mmol), 비페닐-2-일-디-t-부틸포스핀(224mg, 0.76mmol) 및 Pd2(dba)3(172mg, 0.19mmol) 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부어놓고, pH를 6으로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 4회 추출하고, 유기물을 합한 다음, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 50 내지 70% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 t-부틸 1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일카바메이트(0.86g, 33%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 411.0; tR = 2.54분.
일반 공정 22
Figure 112008052250141-PCT00351
TFA(1.4mL)를 CH2Cl2(10mL) 중의 t-부틸 아제티디닐카바메이트(1당량, 1mmol) 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOH로 동시증발시켰다. Et2O:CH2Cl2로 분쇄하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00352
일반 공정 22에 따라 제조되었다. TFA(3.0mL)를 CH2Cl2(20mL) 중의 t-부틸 1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일카바메이트(0.86g, 2.1mmol) 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOH로 동시증발시켰다. Et2O:CH2Cl2의 9:1 혼합물을 사용하여 분쇄하여 갈색 고체를 수득하는데, 이는 TFA 염(0.83g, 93%)으로서 4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 확인되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 311.0 ; tR = 0.48분.
일반 공정 23
Figure 112008052250141-PCT00353
N,N-디이소프로필에틸아민(78mL, 0.45mmol)을 아세토니트릴(0.4mL) 중의 아민(64mg, 0.15mmol), 산(0.22mmol) 및 HATU(91mg, 0.24mmol) 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA))를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)프로판아미드
Figure 112008052250141-PCT00354
일반 공정 23에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =532.2; tR =3.11분.
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure 112008052250141-PCT00355
일반 공정 23에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =523.2; tR =3.04분.
(S)-2-(1H-인돌-1-일)-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)프로판아미드
Figure 112008052250141-PCT00356
일반 공정 23에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =482.0; tR =2.73분.
3,4-디클로로-N-{1-[4-(티아졸-2-일설파모일)-페닐]-아제티딘-3-일}-벤즈아미드
Figure 112008052250141-PCT00357
일반 공정 23에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 483.2; t R =2.90.
일반 공정 24
Figure 112008052250141-PCT00358
톨루엔(2.5mL) 중의 브롬화물(1당량, 1mmol), t-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트 아세테이트(1.1당량g, 1.1mmol) 나트륨 t-부톡사이드(4.2당량, 4.2mmol), 비페닐-2-일-디-t-부틸포스핀(0.12당량, 0.12mmol) 및 Pd2(dba)3(0.03당량, 0.03mmol)의 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부어넣고, pH를 6으로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기물을 합한 다음, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
t-부틸-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸카바메이트
Figure 112008052250141-PCT00359
일반 공정 24를 사용하여 제조되었다. 톨루엔(16mL) 중의 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(2.0g, 6.3mmol), t-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트 아세테이트(1.71g, 6.93mmol), 나트륨 t-부톡사이드(2.55g, 26.5mmol), 비페닐-2-일 디-t-부틸포스핀(224mg, 0.76mmol) 및 Pd2(dba)3(172mg, 0.19mmol) 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 혼합물을 H2O에 부어넣고, pH를 6으로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 4회 추출하고, 유기물을 합한 다음, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 헥산 중의 50 내지 90% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 t-부틸-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸카바메이트(0.58g, 22%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 425.0 ; tR = 2.59분.
일반 공정 25
Figure 112008052250141-PCT00360
TFA(1.4mL)를 CH2Cl2(10mL) 중의 t-부틸 아제티디닐카바메이트(1당량, 1mmol) 용액에 적가하고, 반응을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOH로 동시증발시켰다. Et2O:CH2Cl2로 분쇄하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
4-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00361
일반 공정 25를 사용하여 제조되었다. TFA(2.0mL)를 CH2Cl2(15mL) 중의 t-부틸-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸카바메이트(0.58g, 1.2mmol) 용액에 첨가하고, 반응을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOH로 동시증발시켰다. Et2O:CH2Cl2의 9:1 혼합물을 사용하여 분쇄하여 백색 고체를 수득하는데, 이는 TFA 염(0.83g, 93%)으로서 4-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미 드(0.65g)로 확인되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 325.2 ; tR = 0.59분.
일반 공정 26
Figure 112008052250141-PCT00362
N,N-디이소프로필에틸아민(78mL, 0.45mmol)을 아세토니트릴(0.4mL) 중의 아민(83mg, 0.15mmol), 산(0.22mmol) 및 HATU(91mg, 0.24mmol) 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-((1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)프로판아미드
Figure 112008052250141-PCT00363
일반 공정 26에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =514.4; tR =2.74분.
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00364
일반 공정 26에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =511.2; tR =2.71분.
실시예 8
일반 공정 27
Figure 112008052250141-PCT00365
4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 피페리딘(1-10당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBU(2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M 4-브로모벤젠 설폰아미드)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
t-부틸 1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일카바메이트
Figure 112008052250141-PCT00366
일반 공정 27을 사용하여 제조되었다. 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(500mg, 1.57mmol), t-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(314mg, 1.57mmol), Pd2(dba)3(43mg, 0.05mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(56mg, 0.19mmol), NaOtBU(423mg, 4.4mmol) 및 톨루엔(4mL)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, H2O(50mL) 및 EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 1M HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후에, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트에 흡수시켰다. CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 t-부틸-1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일카바메이트를 회백색 발포체(520mg, 76%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 439.5; tR =2.56분.
t-부틸-1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일카바메이트
Figure 112008052250141-PCT00367
일반 공정 27을 사용하여 제조되었다. 4-브로모-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(3.7g, 11.6mmol), t-부틸-피페리딘-4-일카바메이트(2.32g, 11.6mmol), Pd2(dba)3(319mg, 0.35mmol), 포스핀(415mg, 1.39mmol), NaOtBU(3.55g, 34.8mmol) 및 톨루엔(30mL)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, H2O(50mL) 및 EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 1M HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후에, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트에 흡수시켰다. CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 t-부틸 1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)-피페리딘-4-일카바메이트를 회백색 발포체(357mg, 70%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 440.5; tR =2.76분.
일반 공정 28
방법 A
TFA(1.4mL)를 CH2Cl2(10mL) 중의 t-부틸 카바메이트(1당량, 1mmol) 용액에 적가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 후처리하거나 증발시켰다. 분쇄 또는 침전시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 B
Figure 112008052250141-PCT00368
N2 대기하에, 4M HCl/디옥산(60mL) 중의 t-부틸 카바메이트(1당량, 3.74mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 디옥산(20mL)으로 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00369
일반 공정 28, 방법 A를 사용하여 제조되었다. t-부틸-1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일카바메이트(657mg, 1.5mmol), TFA(1.5mL) 및 CH2Cl2(10mL)의 혼합물을 실온에서 N2 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액(50mL)에 부어넣고, 1M HCl 용액을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 이후, 혼합물을 CH2Cl2(3 ×50mL)로 추출하였다. LCMS 분석이, 생성물이 여전히 수성 층에 존재함을 나타내기 때문에, 포화된 NaHCO3로 중화시키고, 백색 고체가 침전되고, 이를 여과하고, MeOH로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(200mg, 2단계에 걸쳐 38%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57-7.45 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.83 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H).
4-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00370
일반 공정 28, 방법 B를 사용하여 제조되었다. N2 대기하에, 4M HCl/디옥산(100mL) 중의 t-부틸-1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일카바메이트(3g, 7.02mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 디옥산(20mL)으로 세척하여 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(1.88g, 81%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340; tR =1.28분.
일반 공정 29
Figure 112008052250141-PCT00371
아세토니트릴 또는 CH2Cl2과 DMF의 혼합물(1:1, 1.0mL) 중의 HATU(38mg, 0.1mmol) 및 트리에틸아민 또는 DIEA(42mL, 0.3mmol) 용액을 아민(34mg, 0.1mmol) 및 산(0.1mmol)에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO:MeOH(0.5mL)의 1:1 혼합물로 상기 혼합물을 희석시킨 후에, 반응을 역상 HPLC(5%-95% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00372
일반 공정 29에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =525.0; tR =2.92분.
3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일)프로판아미드
Figure 112008052250141-PCT00373
일반 공정 29에 따라 합성되었다. 수율; 22.5%, LC/MS 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =544.0; tR =3.01분.
(R)-3-((2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일))-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일)프로판아미드
Figure 112008052250141-PCT00374
일반 공정 29에 따라 합성되었다. 수율; 35%, LC/MS 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =529.3; tR =2.90분. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.04-2.93 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 48.6, 12.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.50-1.31 (m, 2H).
3-(7-클로로-1H-인돌-1-일)-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00375
일반 공정 29에 따라 합성되었다. 수율; 31%, LC/MS 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =531.3; tR =2.84분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H).
2,4-디클로로-N-(1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112008052250141-PCT00376
일반 공정 29에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =511.0; tR =2.85분.
일반 공정 30
Figure 112008052250141-PCT00377
4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 피페리딘(1당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 4,5-비스(디페닐)포스피노-9,9-디메틸 크산텐(0.08-0.3-0.8당량) 또는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBU(2-6당량) 및 1,4-디옥산 또는 톨루엔(0.1-0.4M 4-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카보닐)피페리딘-1-일)N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00378
크산텐 리간드 및 디옥산을 사용하여 일반 공정 30에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 518.3; tR = 3.15분.
4-(1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00379
2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 및 톨루엔을 사용하여 일반 공정 30에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 426.1; tR = 3.03분.
실시예 9
일반 공정 31
Figure 112008052250141-PCT00380
4-브로모벤젠설폰아미드(1당량), 피롤리딘-3-카복실산(1-10당량), Pd2(dba)3(0.02-0.075당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시비페닐(0.08-0.2당량), NaO-tBU(2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M 4-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112008052250141-PCT00381
일반 공정 31을 사용하여 제조되었다. 톨루엔(45mL) 중의 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(4.70g, 14.7mmol), 피롤리딘-3-카복실산(3.66g, 22.1mmol, 1.5당량), NaO-t-BU(7.62g, 79.3mmol, 5.4당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시비페닐(0.722g, 1.76mmol, 12mol%) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0.40g, 3mol%)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 갈색 현탁 액을 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2 중의 1 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)-페닐)피롤리딘-3-카복실산(2.26g, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.55 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.17 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H); 6.73 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 8 Hz, 2H); 3.50-3.23 (m, 4H, DMSO-d6으로부터 물에 의해 일부가 흐릿함; 3.20-3.15 (m, 1H); 2.23-2.09 (m, 2H).
일반 공정 32
Figure 112008052250141-PCT00382
카복실산(1.5당량, 0.17mmol) 및 NaHCO3 (1.5당량, 0.17mmol)에 DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 HATU(1.5당량, 0.17mmol)를 첨가하였다. 이후, DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 아민(1당량, 0.11mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카보닐)피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤 젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00383
일반 공정 32에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =469; tR =1.59분.
4-(3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카보닐)피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00384
일반 공정 32에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =487; tR =1.61분.
실시예 10
일반 공정 33
Figure 112008052250141-PCT00385
3-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(17.61mmol, 1당량), 아미노 헤테로사이클 (17.61mmol, 1당량) 및 피리딘(2.2-4.4M)의 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
3-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00386
일반 공정 33에 따라 합성되었다. 수율: 55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 168.4, 4.6 Hz, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 319.0; tR = 2.56분.
일반 공정 34
Figure 112008052250141-PCT00387
3-브로모벤젠설폰아미드(3.14mmol, 1당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.76mmol, 1.2당량), Pd2(dba)3(0.23mmol, 0.02-0.075당량), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.314mmol, 0.08-0.2당량), NaO-tBU(12.56mmol, 2-6당량) 및 톨루엔(0.1-0.4M 3-브로모벤젠설폰아미드)의 혼합물을 80℃에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(1 내지 2% 트리에틸아민을 첨가함) 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
t-부틸 4-(3-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112008052250141-PCT00388
일반 공정 34에 따라 합성되었다. 수율: 82%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.13 (m, 5H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.60-3.13 (m, 8H), 1.42 (s, 9H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 425.2; tR = 3.24분.
일반 공정 35
Figure 112008052250141-PCT00389
N2 대기하에, 4M HCl/디옥산(60mL) 중의 t-부틸 카바메이트(1당량, 3.74mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 디옥산(20mL)으로 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00390
일반 공정 35를 사용하여 합성되었다. N2 대기하에, 4M HCl/디옥산(117mL) 중의 t-부틸 4-(3-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피페리진-1-카복실레이트(1g, 2.35mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 디옥산(20mL)으로 세척하여 4-(피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.405g, 53%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =324; tR =1.28분.
일반 공정 36
Figure 112008052250141-PCT00391
카복실산(1.5당량, 0.17mmol) 및 NaHCO3 (1.5당량, 0.17mmol)에 DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 HATU(1.5당량, 0.17mmol)를 첨가하였다. 이후, DMF(0.15-0.25M, 0.25mL) 중의 아민(1당량, 0.11mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-3-(4-(2-(2,3-디클로로페녹시)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00392
일반 공정 36에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =542; tR =3.22분.
(S)-3-(4-(2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피페라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00393
일반 공정 36에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =514; tR =3.08분.
실시예 11
2,2,2-트리플루오로-1-(2-페닐피롤리딘-1-일)에탄온
Figure 112008052250141-PCT00394
N2 대기하에 -78℃에서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(5.0g, 33.9mmol)을 2-페닐피롤리딘(4.7mL, 33.8mmol), 트리에틸아민(4.7mL, 33.9mmol) 및 CH2Cl2(50mL)의 용액에 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 7/3 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(2-페닐피롤리딘-1-일)에탄온을 백색 고체(6.1g, 62%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =244.3; tR = 3.17분.
4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00395
0℃에서, 2,2,2-트리플루오로-1-(2-페닐피롤리딘-1-일)에탄온(2.0g, 8.2mmol)을 클로로설폰산(10mL)에 첨가하고, 30분에 걸쳐 25℃까지 가온시켰다. 이후, 혼합물을 빙수에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 투명한 오일로서 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용되었다.
일반 공정 37
Figure 112008052250141-PCT00396
N2 대기하에, 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1당량, 1mmol), 아미노 헤테로사이클(1당량, 1mmol) 및 피리딘(0.7mL) 의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하고 분쇄하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
N-(티아졸-2-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00397
일반 공정 37을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에, 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.1g, 5.8mmol), 2-아미노티아졸(0.58g, 5.8mmol) 및 피리딘(4.0mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 3% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2:Et2O(12mL)의 2:1 혼합물에 용해시키고, 20분 동안 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 N-(티아졸-2-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠-설폰아미드를 백색 고체(750mg, 32%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =405.1; tR = 2.68분.
일반 공정 38
Figure 112008052250141-PCT00398
설폰아미드(1당량), NaOH(10당량) 및 H2O(0.25M) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(10당량)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(피롤리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00399
일반 공정 38에 따라 합성되었다. N-(티아졸-2-일)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)벤젠설폰아미드(750mg, 1.8mmol), NaOH(221mg, 5.5mmol) 및 H2O(2.5mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 염산(0.45mL, 5.5mmol)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 4-(피롤리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(300mg, 53%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =310.3; tR = 0.44분.
일반 공정 39
Figure 112008052250141-PCT00400
DMF(0.3-0.5M) 중의 설폰아미드(1당량), BOP-시약(1-1.5당량), 트리에틸아민(1-1.5당량) 및 카복실산(1-1.5당량) 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(1-(2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸)피롤리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00401
일반 공정 39에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 501.3; tR = 3.08분.
4-(1-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)프로파노일)피롤리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00402
일반 공정 39에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs = 515.5; tR = 3.18분.
실시예 12
일반 공정 40
Figure 112008052250141-PCT00403
2-아미노인단 하이드로클로라이드(1.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mmol) 및 아세토니트릴(3.4mL)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 이소시아네이트(1.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 우레아를 수득하였다.
1-(2-클로로에틸)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레아
Figure 112008052250141-PCT00404
일반 공정 40에 따라 합성되었다. 반응을 2-아미노인단 하이드로클로라이드(5.0g, 29.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(10.3mL, 58.9mmol), 아세토니트릴(100mL) 및 2-클로로에틸이소시아네이트(2.52mL, 29.5mmol)로 수행하였다. 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 우레아를 백색 고체(3.3g, 13.8mmol, 47% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 7.1, 15.8 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 5.5, 15.8 Hz, 2H).
1-(4-클로로프로필)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레아
Figure 112008052250141-PCT00405
일반 공정 40에 따라 합성되었다. 반응을 2-아미노인단 하이드로클로라이드(2.0g, 11.8mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.1mL, 23.6mmol), 아세토니트릴(20mL) 및 3-클로로프로필이소시아네이트(1.2mL, 11.8mmol)로 수행하였다. 헥산 중의 80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 우레아를 백색 고체(1.9g, 7.5mmol, 64% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 5.6, 15.8 Hz, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H).
일반 공정 41
Figure 112008052250141-PCT00406
(여기서, x는 1 내지 2이다)
N2하에 0℃에서, 우레아(1.0mmol) 및 DMF(3.8mL)의 교반 용액에 수산화나트륨(광유 중의 60%, 1.0mmol)을 10분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH(1.0mL)를 첨가하고, 용액을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 사이클릭 우레아를 수득하였다.
1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)이미다졸리딘-2-온
Figure 112008052250141-PCT00407
일반 공정 41에 따라 합성되었다. 반응을 1-(2-클로로에틸)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레아(4.0g, 16.8mmol), DMF(15.0mL) 및 수산화나트륨(광유 중의 60%, 672mg, 16.8mmol)로 수행하였다. 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 사이클릭 우레아를 백색 고체(1.1g, 5.4mmol, 30% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 4H), 3.08-2.95 (m, H), 2.92-2.86 (m, 2H).
1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112008052250141-PCT00408
일반 공정 41에 따라 합성되었다. 반응을 1-(4-클로로부틸)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레아(1.0g, 4.0mmol), DMF 및 수산화나트륨(광유 중의 60%, 170mg, 4.0mmol)으로 수행하였다. 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 사이클릭 우레아를 백색 고체(250mg, 1.2mmol, 30% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 8H), 1.76-1.60 (m, 2H).
일반 공정 42
Figure 112008052250141-PCT00409
N2하에 0℃에서, 아미노헤테로사이클(2.4당량, 2.4mmol) 및 피리딘(0.35mL)의 교반 용액에 피프실 클로라이드(1당량, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. CH2Cl2/MeOH-2/1를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 고체를 분쇄하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-요오도-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00410
일반 공정 42를 사용하여 제조되었다. N2하에 0℃에서, 2-아미노티아졸(13.2g, 132.2mmol) 및 피리딘(20mL)의 교반 용액에 피프실 클로라이드(20.0g, 55.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. CH2Cl2/MeOH-2/1(100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 고체를 CH2Cl2를 사용하여 분쇄하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고체(8.4g, 20.9mmol, 38% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
일반 공정 43
Figure 112008052250141-PCT00411
(여기서, x는 1 내지 2이다)
N2 대기하에, 요오드화페닐(1mmol), 사이클릭 우레아(1mmol), 요오드화구리(I)(2mmol), 탄산칼륨(3mmol) 및 NMP(3.0mL)의 혼합물을 교반하고, 밀봉 튜브에서 마이크로파를 통해 20분 동안 220℃에서 가열하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00412
일반 공정 43에 따라 합성되었다. 반응을 4-요오도-N-(티아졸-2-일)벤젠설 폰아미드(250mg, 0.68mmol), 1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)이미다졸리딘-2-온(138mg, 0.68mmol), 요오드화구리(I)(267mg, 1.4mmol), 탄산칼륨(282mg, 2.0mmol) 및 NMP(1.7mL)로 수행하였다. 짙은 혼합물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 다음, CH2Cl2 중의 50% Et2O를 사용하여 분쇄하여 목적하는 우레아를 백색 고체(32mg, 0.07mmol, 10% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.66 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 1.3, 14.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 7.9, 16.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 6.2, 16.1 Hz, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =441.2; tR =1.45분.
4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00413
일반 공정 43에 따라 합성되었다. 반응을 4-요오도-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(250mg, 0.68mmol), 1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)테트라하이드로피리 미딘-2(1H)-온(138mg, 0.68mmol), 요오드화구리(I)(267mg, 1.4mmol), 탄산칼륨(282mg, 2.0mmol) 및 NMP(1.7mL)로 수행하였다. 짙은 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 우레아를 백색 고체(45mg, 0.10mmol, 15% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.71 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09-2.98 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =455.3; tR =2.98분.
실시예 13
일반 공정 44
Figure 112008052250141-PCT00414
설폰아미드(1당량, 1mmol) 및 말레산 무수물(1당량, 1mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 가열하였다. 외부에서 얼음 욕을 사용하여 4시간 동안 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 차가운 물로 세척하였다. 조악한 고체를 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그 래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(1H-피롤-2,5-디온)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00415
일반 공정 44를 사용하여 제조되었다. 설파티아졸(5g, 19.5mmol) 및 말레산 무수물(1.92g, 19.5mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 가열하였다. 4시간 동안 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 차가운 물로 세척하였다. 조악한 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트에 흡수시켰다. CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (1H-피롤-2,5-디온)-N-(티아졸-2-일)벤젠 설폰아미드(2g, 30%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =336.2; tR =2.12분.
일반 공정 45
Figure 112008052250141-PCT00416
일반 공정 45를 사용하여 제조되었다. 아세트산(17mL) 중의 (1H-피롤-2,5- 디온)-설폰아미드(1당량, 1mmol) 용액에 아민(3당량, 3mmol)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 4시간 동안 초음파처리하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.
4-(3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린)-숙신이미드)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00417
일반 공정 45를 사용하여 제조하였다. 아세트산(1mL) 중의 (1H-피롤-2,5-디온)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(20mg, 0.059mmol) 용액에 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(30mg, 0.177mmol)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 4시간 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 예비 HPLC(5-99% CH3CN-H2O)로 정제하여 4-(3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린)-숙신이미드)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(3mg, 10%)를 분리시켰다. LC/MS(10-99% CH3CN-H2O). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =503.2; tR =3.29분.
실시예 14
경로 1
(R)-5-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온
Figure 112008052250141-PCT00418
N2하에 0℃에서, (R)-(-)-디메틸-5-옥소-1,2-디옥솔란-4-아세트산(15.8g, 91mmol) 및 THF(90mL)의 혼합물에 보란-THF 착물(THF 중의 1.0M, 100mL, 100mmol)을 60분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(150mL)에 부어넣고, 용액을 감압하에 25℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 알콜을 투명한 오일(7.1g, 44.6mmol, 49% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.61-4.51 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
(R)-3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온
Figure 112008052250141-PCT00419
(R)-5-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(33.0g, 206mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(400mg, 2.1mmol) 및 벤젠(300mL) 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 25℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락톤을 투명한 오일(18.0g, 176mmol, 85% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.44 (td, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).
(R)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온
Figure 112008052250141-PCT00420
N2하에 0℃에서, (R)-3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온(41.0g, 401mmol), 이미다졸(61.4g, 920mmol) 및 CH2Cl2(175mL)의 교반 용액에 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(129mL, 138g, 497mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실 온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(700mL)와 H2O(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락톤을 백색 고체(127g, 373mmol, 93% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
일반 공정 46
Figure 112008052250141-PCT00421
N2하에 0℃에서, 아닐린(1.3mmol) 및 CH2Cl2(5.5mL)의 교반 현탁액에 트리메틸알루미늄(1.3mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 당해 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, CH2Cl2(1.0mL) 중의 (R)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(1mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 당해 용액을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 0℃까지 냉각시키고, 수성 1.0M HCl을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 유기 부분을 1.0N 수성 HCl(2 x 1.0mL)로 세척하거, 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드
Figure 112008052250141-PCT00422
일반 공정 46에 따라 합성되었다. 반응을 CH2Cl2(250mL) 중의 설파티아졸(122g, 477mmol), CH2Cl2(1.5L), 트리메틸알루미늄(헥산 중의 2.0M, 239mL, 477mmol) 및 (R)-3-(t-부틸디페닐실릴옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온(125g, 367mmol)으로 수행하였다. 반응을 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 아미드를 백색 고체(207g, 348mmol, 95% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.73 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 7.44 - 7.28 (m, 8H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 4.1, 6.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 6.1, 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.10 (s, 9H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =596.5; tR =1.93분.
일반 공정 47
Figure 112008052250141-PCT00423
방법 A
N2하에 0℃에서, 디-t-부틸-아조디카복실레이트(3.0당량, 3.0mmol) 및 THF(2.0mL)의 교반 용액에 트리부틸포스핀(3.0당량, 3.0mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 무색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(0.60mL) 중의 아미드알콜(1.0당량, 1.0mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 H2O(40㎕)를 첨가하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.
방법 B
무수 DCM(4.0mL) 중의 알콜(1.0당량, 1.0mmol)을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기에, 무수 DCM(0.90mL) 중의 PPh3(1.5당량, 1.5mmol) 용액을 서서히 첨가한 다음, 무수 DCM(0.90mL) 중의 CBr4(1.5당량, 1.5mmol)를 서서히 첨가하였다. CBr4 첨가가 종결되면, 반응을 0℃에서 5분 동안 유지하였다. 얼음 욕을 제거하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터닝하였다. 반응을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수(x 1)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(구배 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 브롬화물을 담황색 고체(9.0g)로서 수득하였다. 클로로포름(3.5mL; HPLC 구배) 중의 브롬화물(1.0당량, 1.0mmol) 용액에 DBU(당량, 2.0mmol)를 첨가하고, N2 대기하에 실온에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 수성 1N HCl(x 3), 포화 수성 NaHCO3(X 2) 및 염수(x 1)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 목적하는 락탐을 황색 고체로서 수득하였다.
(R)-4-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드:
Figure 112008052250141-PCT00424
일반 공정 47, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 디-t-부틸-아조디카복실 레이트(1.81g, 7.88mmol), THF(15mL), 트리부틸포스핀(1.59g, 7.88mmol) 및 (R)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드(1.56g, 2.63mmol)로 수행하였다. 잔류물을 헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고체(1.3g, 2.3mmol, 86% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83 - 7.76 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.9, 9.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H) 1.11 (s, 9H).
일반 공정 47, 방법 B에 따라 합성되었다. 반응을(R)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드(10.0g, 16.78mmol, 1.0당량), DCM(70mL), PPh3(6.6g, 25.2mmol, 1.5당량), CBr4(8.35g, 25.2mmol, 1.5당량), DBU(3.53mL, 23.58mmol, 2.0당량)로 수행하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 락탐을 황색 고체(6.25g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83 - 7.76 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.9, 9.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H) 1.11 (s, 9H).
일반 공정 48
Figure 112008052250141-PCT00425
N2하에 0℃에서, CH2Cl2(2.3mL) 중의 벤젠설폰아미드(1.0mmol)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mmol)를 첨가한 다음, 알릴브로마이드(2.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 알킬설폰아미드를 수득하였다.
(R)-N-알릴-4-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00426
일반 공정 48에 따라 제조되었다. 반응을 (R)-4-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(50.0g, 86.6mmol), CH2Cl2(200mL), N,N-디이소프로필에틸아민(30.2mL, 173.2mmol) 및 알릴브로마이 드(15.0mL, 173.2mmol)로 수행하였다. 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고체(45.0g, 72.7mmol, 84% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.85 - 7.79 (m, 6H), 7.70 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 6H), 7.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
(R)-N-알릴-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00427
N2하에 0℃에서, (R)-N-알릴-4-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(78.7g, 127mmol) 및 THF(300mL)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M, 255mL, 255mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 H2O(5mL)를 첨가한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 알콜을 백색 고체(39.5g, 104mmol, 82% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.80 (m, 4H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (td, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
일반 공정 49
Figure 112008052250141-PCT00428
방법 A
N2하에 -40℃에서, 알콜(1.0mmol) 및 CH2Cl2(3.0mL)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0mmol)을 첨가한 다음, 트리플산 무수물(1.1mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. -40℃에서, 상기 용액에 아민(1.5mmol)을 첨가하였다. 당해 용액을 특정 온도(-20℃ 내지 25℃)에서 특정 시간 동안 유지한 다음, H2O(5.5mmol)로 급냉시켰다. 반응을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.
방법 B
N2하에 -30℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민(2-4당량)을 CH3CN(0.5M) 중의 알콜(1당량) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -30℃ 이하로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1-2.1당량)을 당해 용액에 적가하였다. CH3CN(0.5mL) 중의 아민/페놀(1.5-3당량)의 0℃ 용액에 CH3CN 중의 NaH(아민/페놀에 대해 0.9당량)를 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 아민 반응 혼합물을 -30℃에서 상기 트리플레이트 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 50
Figure 112008052250141-PCT00429
알릴 설폰아미드(1.0mmol) 및 CH3CN(3.8mL)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4(0.2mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산(10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 수득하였다.
(S)-N-알릴-4-(3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00430
일반 공정 49, 방법 A에 따라 합성되었다. 반응을 (R)-N-알릴-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠-설폰아미드(5.0g, 13.2mmol), 트리플산 무수물(2.43mL, 14.5mmol), 디이소프로필아민(4.6mL, 26.4mmol), CH2Cl2 및 4-Cl-5-F-인돌린(3.4g, 19.8mmol)으로 수행하였다. 반응을 -40℃에서 19시간 동안 유지하고, H2O(0.10mL)로 급냉시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제한 다음, Et2O/CH2Cl2-9/1(20mL)로 분쇄하여 목적하는 알콜을 백색 고체(6.8g, 12.8mmol, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.86 - 7.80 (m, 4H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.7, 10.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 1.4, 4.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 1H).
S)-4-(3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00431
일반 공정 50에 따라 합성되었다. 반응을 (S)-N-알릴-4-(3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠 설폰아미드(17.5g, 32.8mmol), CH3CN(125mL), Pd(PPh3)4(7.6g, 6.6mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산(30.7g, 196.8mmol)으로 수행하였다. 형성된 침전물을 여과하고, CH3CN/CH2Cl2-1/1(300mL)로 세척한 다음, MeOH/CH2Cl2-1/9로부터 재결정화하여 목적하는 락탐을 백색 고체(11.0g, 22.3mmol, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 - 7.80 (m, 4H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.8, 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =493.2; tR = 1.61분.
(S)-N-알릴-4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00432
일반 공정 49, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =548; tR =1.33분.
(S)-4-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00433
일반 공정 50에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =548; tR =1.33분.
(S)-N-알릴-4-(3-(7-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00434
일반 공정 49, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =528; tR =1.71분.
(S)-4-(3-(7-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00435
일반 공정 50에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =489.3; tR =1.08분.
(S)-벤질 5-플루오로-1-(2-옥소-1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일)스피로[인돌린-3,4-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112008052250141-PCT00436
일반 공정 49, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =702.5; tR =2.7분.
(S)-벤질 5-플루오로-1-(2-옥소-1-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일)스피로[인돌린-3,4-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112008052250141-PCT00437
일반 공정 50에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =662.2; tR =1.88분.
경로 2
일반 공정 51
Figure 112008052250141-PCT00438
N2하에, THF(0.5-1M) 중의 보호된 TBDPS 설폰아미드(1당량) 용액에 THF(1M, 4당량) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2(2x)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00439
N2하에, THF(40mL) 중의 (R)-4-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(5.5g, 9.53mmol) 용액에 THF(1M, 40mL, 38.12mmol) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(2.6g, 76%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.0; tR =0.54분.
일반 공정 52
방법 A
Figure 112008052250141-PCT00440
N2 대기하에 -40℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민(2-4당량)을 CH2Cl2(0.5M) 중의 알콜(1당량) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1-2.1당량)을 당해 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 CH2Cl2(40mL) 중의 아민/페놀(1.5-3당량) 용액을 상기 용액에 적가하였다. 반응을 -20℃로 가온시키고, 이 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성 물을 수득하였다.
방법 B
Figure 112008052250141-PCT00441
N2 대기하에 -30℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민(2-4당량)을 CH3CN(0.5M) 중의 알콜(1당량) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -30℃ 이하로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1-2.1당량)을 당해 용액에 적가하였다. CH3CN(0.5mL) 중의 아민/페놀(1.5-3당량) 용액에 CH3CN 중의 NaH(아민/페놀에 대해 0.9당량)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 아민 반응 혼합물을 -30℃에서 상기 트리플레이트 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃ 이하로 가온시키고, 이 온도를 24시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-4-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00442
일반 공정 52, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =484; tR =1.66분.
(S)-4-(3-(인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00443
일반 공정 52, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =441.2; tR =2.93분.
일반 공정 53
Figure 112008052250141-PCT00444
N2 대기하에 0℃에서, DMAP(1.5-3당량)를 CH2Cl2(0.5M) 중의 알콜(1당량) 용액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물에 트리에틸아민(20당량)을 첨가하였다. 메탄설폰산 무수물(10당량)을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2(2x)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 메실화 알콜을 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =498.3; tR =1.18분.
일반 공정 54
Figure 112008052250141-PCT00445
방법 A
DMF(0.3-0.5M) 중의 메실레이트(1당량), Cs2CO3(10당량), 페놀(2-5당량) 용액을 N2 대기하에 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 B
DMF(0.3-0.5M) 중의 메실레이트(1당량), 트리에틸아민(3당량), 아민(2-5당 량) 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 C
아세토니트릴(0.3-0.5M) 중의 메실레이트(1당량), 불화칼륨(1당량), 아민(2-5당량) 용액을 150℃에서 10분 동안 마이크로파로 처리하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-(3-(2-클로로페녹시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00446
일반 공정 54, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =450; tR =1.58분.
4-(3-(3-클로로페닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00447
일반 공정 54, 방법 C에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =449; tR =1.51분.
(S)-4-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00448
일반 공정 54, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =421.8; tR =0.88분.
(S)-4-(3-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00449
일반 공정 54, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =506.2; tR =1.56분.
4-(3-(2-클로로-6-메틸벤질아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00450
일반 공정 54, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =477; tR =1.04분.
4-(3-(2,6-디클로로펜에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00451
일반 공정 54, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =511; tR =1.12분.
일반 공정 55
Figure 112008052250141-PCT00452
N2 대기하에 -20℃에서, DMAP(1.5-3당량)를 CH2Cl2(0.5M) 중의 알콜(1당량) 용액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물에 트리에틸아민(3당량)을 첨가하였다. P-톨루엔설폰산 무수물(3당량)을 -20℃에서 상기 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2(2x)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 비스 토실화 알콜을 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =648.5; tR =1.92분.
일반 공정 56
Figure 112008052250141-PCT00453
DMF(0.3-0.5M) 중의 토실화 알콜(1당량), 트리에틸아민(4당량), 아민(4당량) 용액을 N2 대기하에 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 0%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-4-(3-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00454
일반 공정 56에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =517.3; tR =1.28분.
(S)-4-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-( 티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00455
일반 공정 56에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =552; tR =1.35분.
4-((3S)-3-(3-((3,5-디클로로페닐)모르폴리노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00456
일반 공정 56에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =553; tR =1.29분.
경로 3
일반 공정 57
Figure 112008052250141-PCT00457
N2 대기하에 -20℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민(3당량)을 디클로로메탄(0.5mL) 중의 (R)-(+)α-하이드록시-γ-부티로락톤(1당량) 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물의 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1-1.2당량)을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, -20℃에서 아민(1.5당량)을 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 200mL의 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(3x)으로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액(2x)으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 58
Figure 112008052250141-PCT00458
질소하에 실온에서, CH2Cl2(0.5M) 중의 설파티아졸(1-1.2당량) 용액에 헥 산(2.0M, 1-1.2당량) 중의 트리메틸암모늄 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(0.4M) 중의 락톤(1당량) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 환류하에 18 내지 36시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 59
Figure 112008052250141-PCT00459
N2하에 0℃에서, THF(0.4M) 중의 디-t-부틸 아조-디카복실레이트(2-4당량)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2-4당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약(Mitsunobu reagent)을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(0.3M) 중의 아미도 알콜(1당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-3-(4-클로로인돌린-1-일)디하이드로푸란-2(3H)-온
Figure 112008052250141-PCT00460
일반 공정 57을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에 -20℃에서, 디이소프로필 에틸 아민(7.59g, 10.23mL, 58.77mmol)을 디클로로메탄(50mL) 중의 (R)-3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온(3g, 29.38mmol) 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물의 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(8.69g, 5.18mL, 30.81mmol)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, -20℃에서 4-클로로-인돌린(6.74g, 44.07mmol)을 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 200mL의 에틸아세테이트를 사용하여 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(3 x 50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액(2 x 50mL)으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-3-(4-클로로인돌린-1-일)디하이드로푸 란-2(3H)-온을 백색 고체(5.47g, 80% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.6, 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 9.2, 11.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 8.5, 18.0 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =237.9; tR =1.51분.
(S)-2-(4-클로로인돌린-1-일)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드
Figure 112008052250141-PCT00461
일반 공정 58을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에 실온에서, 헥산(9.13mL) 중의 2M-트리메틸 알루미늄을 30분 내에 디클로로메탄(100mL) 중의 설파티아졸(4.6g, 18.27mmol) 교반 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20mL) 중의 (S)-3-(4-클로로인돌린-1-일)디하이드로푸란-2(3H)-온(3.56g, 14.97mmol)을 30분에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500mL의 에 틸아세테이트로 희석시켰다. 수성 상을 (1N) HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. LCMS에 설파티아졸이 사라진 것이 관찰될 때까지 (1N) 수성 HCl(3 x 200mL)를 사용하여 에틸 아세테이트 층을 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 2 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 아미드를 백색 고체(5.9g, 80% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =493.2; tR =1.46분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.69 (s, 1H), 7.74 (s, 4H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 4.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.79 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H).
(S)-4-(3-(4-클로로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00462
일반 공정 59를 사용하여 제조되었다. THF(20mL) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(3.73g, 16.2mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리부틸 포스핀(3.27g, 4.0mL, 16.2mmol)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 10분에 걸쳐, 상기 용액에 디클로로메탄(10mL) 중의 (S)-4-(3-(4-클로로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(2.0g, 4.1mmol)를 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃ 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 물(35mL)에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다(3 x 100mL). 유기 부분을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 락탐을 백색 고체(700mg, 35% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =475.2; tR =1.65분, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.74 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.8, 10.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.20- 2.15 (m, 1H).
(S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)디하이드로푸란-2(3H)-온
Figure 112008052250141-PCT00463
일반 공정 57을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에 -20℃에서, 디이소프로필 에틸 아민(15.9mL, 91.4mmol)을 디클로로메탄(70mL) 중의 (R)-3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온(4.67g, 45.7mmol) 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물의 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(8.1mL, 48.0mmol)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, -20℃에서, 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 200mL의 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(3 x 50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액(2 x 50mL)으로 세척하였다. 당해 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)디하이드로푸란-2(3H)-온을 백색 고체(10.74g, 93% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =252.3; tR =1.66분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.03-6.98 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H).
(S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일 설파모일)페닐)부탄아미드
Figure 112008052250141-PCT00464
일반 공정 58을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에 실온에서, 헥산(19.2mL, 38.4mmol) 중의 2M-트리메틸알루미늄을 30분 내에 디클로로메탄(90mL) 중의 설파티아졸(9.81g, 38.4mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(90mL) 중의 (S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-1-(2H)-일)디하이드로푸란-2-(3H)-온(10.7g, 42.7mol)을 상기 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500mL의 에틸아세테이트를 사용하여 희석시켰다. 수성 상을 (1N) HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. LCMS에 설파티아졸이 사라진 것이 관찰될 때까지 (1N) 수성 HCl(3 x 200mL)를 사용하여 에틸 아세테이트 층을 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 2 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드를 백색 고체(5.73g, 30% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =507.3; tR =1.53분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.38 (s, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H).
(S)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-(2H)1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00465
일반 공정 59를 사용하여 제조되었다. THF(5mL) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(0.937g, 4.07mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리부틸 포스핀(0.823g, 1.01mL, 4.07mmol)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 10분에 걸쳐, 상기 용액에 디클로로메탄(10mL) 중의 (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-하이드록시-N-(4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부탄아미드(0.53g, 1.01mmol)를 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 0℃ 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 물(35mL)에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다(3 x 100mL). 유기 부분을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-(2H)1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체(222mg, 45% 수율)로서 수득하였 다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =489.5; tR =1.77분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.74 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 23.1, 9.0 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H).
경로 4
(S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-디하이드로푸란-2(3H)-온
Figure 112008052250141-PCT00466
일반 공정 57을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에 -40℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민(34.1mL, 196mmol)을 CH2Cl2(100mL) 중의 (R)-디하이드로-3-하이드록시푸란-2(3H)-온(10.0g, 98mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(17.3mL, 103mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 상기 용액에 CH2Cl2(40mL) 중의 4-클로로-5-플루오로인돌린(27.6, 147mmol) 용액을 적가하였다. 반응을 -20℃ 이하로 가온시키고, 이 온도에서 48시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-디하이드로푸란-2(3H)-온을 백색 고체(22.9g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.07 - 7.02 (m, 1 H), 6.50 (dd, J = 3.6, 8.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 9.0, 11.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 8.6, 17.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =256.1; tR =1.54분.
일반 공정 60
Figure 112008052250141-PCT00467
질소하에 실온에서, CH2Cl2(0.5M) 중의 아닐린(1-1.2당량) 용액에 헥산(2.0M, 1-1.2당량) 중의 트리메틸암모늄 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(0.4M) 중의 락톤(1당량) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 환류하에 18 내지 36시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드
Figure 112008052250141-PCT00468
일반 공정 60을 사용하여 제조되었다. 질소하에 실온에서, CH2Cl2(25mL) 중의 아닐린(1.0mL, 11.1mmol) 용액에 헥산(2.0M, 5.5mL, 11.0mmol) 중의 트리메틸암모늄 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(25mL) 중의 (S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-디하이드로푸란-2(3H)-온(2.32g, 9.2mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl(25mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(6-클 로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드를 백색 고체(2.56g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.00 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 6.1, 11.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =345.3; tR =3.44분.
(S)-2-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드
Figure 112008052250141-PCT00469
일반 공정 60을 사용하여 제조되었다. 질소하에 실온에서, CH2Cl2(37mL) 중의 아닐린(1.4mL, 15.6mmol) 용액에 헥산(2.0M, 7.8mL, 15.6mmol) 중의 트리메틸암모늄 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(37mL) 중의 (S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-디하이드로푸란-2(3H)-온(4.0g, 15.6mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 12시간 동안 가열 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl(70mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2 x 75mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 7.5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드를 백색 고체(5.44g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.6, 8.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =349.1; tR =1.69분.
일반 공정 61
Figure 112008052250141-PCT00470
N2하에 0℃에서, THF(0.4M) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(2-4당량)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2-4당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(0.3M) 중의 아미도 알콜(1당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-1-페닐피롤리딘-2-온
Figure 112008052250141-PCT00471
일반 공정 61을 사용하여 제조되었다. N2하에 0℃에서, THF(25mL) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(2.23g, 9.7mmol)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2.4mL, 9.7mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(25mL) 중의 (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드(2.56g, 7.4mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 20 내지 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-1-페닐피롤리딘-2-온을 백색 고체(2.43g, 100%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =327.5; tR =1.50분.
(S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-1-페닐피롤리딘-2-온
Figure 112008052250141-PCT00472
일반 공정 61을 사용하여 제조되었다. N2하에 0℃에서, THF(14mL) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(2.72g, 11.9mmol)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(3.0mL, 11.9mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(14mL) 중의 (S)-2-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-4-하이드록시-N-페닐부탄아미드(1.03g, 7.4mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-1-페닐피롤리딘-2-온을 백색 고체(2.1g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.8, 10.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 8.6, 17.9 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =331.5; tR =1.90분.
일반 공정 62
Figure 112008052250141-PCT00473
N2하에 0℃에서, 클로로설폰산(5-30당량)에 페닐-피롤리딘-2-온(1당량)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 15 내지 20분 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시킨 후에, 빙수에 조심스럽게 부어넣었다. EtOAc 또는 CH2Cl2를 첨가하고, 상을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc 또는 CH2Cl2(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-((S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00474
일반 공정 62를 사용하여 제조되었다. N2하에 0℃에서, 클로로설폰산(15mL, 220mmol)에 (S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-1-페닐피롤리딘-2-온(2.43g, 7.4mmol)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 빙수(500mL)에 조심스럽게 부어넣었다. EtOAc(150mL)를 첨가하고, 상을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 50 내지 80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-((S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-벤젠-1-설포닐 클로라이드를 회백색 고체(1.92g, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =425.1; tR =4.03분.
4-((S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00475
일반 공정 62를 사용하여 제조되었다. N2하에 0℃에서, 클로로설폰산(2.0mL)에 (S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-1-페닐피롤리딘-2-온(1.92g, 5.8mmol)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 빙수에 조심스럽게 부어넣었다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 4-((S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 수득하는데, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =429.3; tR =2.14분.
일반 공정 63
Figure 112008052250141-PCT00476
방법 A
아세토니트릴(0.3-0.5M) 중의 염화설포닐(1당량), 2-t-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(5당량) 및 아민(1당량)의 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 B:
아세토니트릴(0.3-0.5M) 중의 염화설포닐(1당량), DABCO(5당량) 및 아민(1당량)의 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 C
피리딘(0.3-0.5M) 중의 염화설포닐(1당량) 및 아민(1당량)의 용액을 N2 대기 하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 D
아세토니트릴(0.3-0.5M) 중의 염화설포닐(1당량) 포스파젠계 P1-t-Bu-트리스(테트라메틸렌)(5당량) 및 아민(1당량)의 용액을 N2 대기하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
4-((S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00477
일반 공정 63, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =490.3; tR =3.47분.
4-((S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00478
일반 공정 63, 방법 B에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =484.5; tR =3.11분.
4-((S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00479
일반 공정 63, 방법 C에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =489.3; tR =3.36분.
4-((S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00480
일반 공정 63, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =507; tR =1.75분.
4-((S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00481
일반 공정 63, 방법 A에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =494.3; tR =1.68분.
4-((S)-3-(4-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(6-클로로피라다진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00482
일반 공정 63, 방법 D에 따라 합성되었다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =522; tR =1.83분.
경로 5
(R)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)피롤리딘-2-온
Figure 112008052250141-PCT00483
일반 공정 57을 사용하여 제조되었다. N2 대기하에 -20℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민(1.74mL, 10.0mmol)을 CH2Cl2(8mL) 중의 (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(500mg, 5.0mmol) 용액에 적가하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.88mL, 5.25mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(1.26g, 7.5mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)피롤리딘-2-온을 무색 오일(150mg, 12%)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =251.3; tR =2.77분.
일반 공정 64
Figure 112008052250141-PCT00484
4-브로모-벤젠설폰아미드(1당량), 피롤리딘-2-온(1.2당량), 요오드화구리(I)(10mol%), N,N'-디메틸에틸렌디아민(20mol%) 및 K2CO3(4당량)을 마이크로파 바이알에서 합하고, 질소하에 두었다. NMP(0.4M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파를 조사하여 200℃까지 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 DMSO/MeOH(1:1)으로 희석시키고, 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(R)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00485
일반 공정 64를 사용하여 제조되었다. 4-브로모-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(54mg, 0.17mmol), (R)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)피롤리딘-2-온(50mg, 0.20mmol), 요오드화구리(I)(3.8mg, 10mol%), N,N'-디메틸에틸렌디아민(4.2mL, 20mol%) 및 K2CO3(94mg, 0.68mmol)을 마이크로파 바이알에서 합하고, 질 소하에 두었다. NMP(0.4M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파를 조사하여 200℃까지 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 DMSO/MeOH(1:1, 0.6mL)으로 희석시키고, 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 (R)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =489.3; tR =3.27분.
(S)-4-(3-(1H-인돌-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
CH2Cl2(1.0mL) 중의 (S)-4-(3-(인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)-벤젠설폰아미드(10mg, 0.023mmol) 및 활성화된 MnO2(20mg, 0.23mmol)의 현탁액을 50℃까지 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, DMSO/MeOH(1:1, 0.8mL)에 용해시켰다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 (S)-4-(3-(1H-인돌-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.9, 10.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =439.2; tR =2.99분.
(S)-4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00486
CH2Cl2(1.0mL) 중의 (S)-4-(3-(5-클로로인돌린-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(11mg, 0.023mmol) 및 활성화된 MnO2(20mg, 0.23mmol)의 현탁액을 20시간 동안 50℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축시킨 다음, DMSO/MeOH(1:1, 0.8mL)에 용해시켰다. 10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제하여 (S)-4-(3-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ7.83 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.9, 11.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 6.1, 9.7 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =473.2; tR =3.21분.
경로 6
(R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트
Figure 112008052250141-PCT00487
N2하에 0℃에서, (R)-(-)-디메틸-5-옥소-1,2-디옥솔란-4-아세트산(3.5g, 20mmol) 및 CH2Cl2(40mL)의 교반 현탁액에 이소발레릴클로로포르메이트(2.9mL, 22mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(5.5mL, 40mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 에탄티올(3.4mL, 44mmol)을 적가하였다. 분홍색 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응에 Et2O(40mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 1.0N 수성 HCl(20mL), 0.1N 수성 NaOH(20mL), H2O(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 증발 건조시켜 목적하는 티오에스테르를 투명한 오일(3.4g, 16mmol, 82% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.11-2.70 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.87-0.86 (m, 3H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =219.4; tR = 1.33분.
일반 공정 65
Figure 112008052250141-PCT00488
N2하에 25℃에서, (R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트(1당량), 10% Pd/C(470mg) 및 CH2Cl2(0.5-1M)의 교반 혼합물에 트리에틸실란(1.5당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발 건조시켜 목적하는 알데하이드를 투명한 오일로서 수득하였다. 알데하이드를 설파티아졸(0.5당량), MeOH(1M) 및 트리플루오로아세트산(0.1M)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액에 수소화붕소나트륨(2.5당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하여 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 아민을 수득하였다.
(R)-4-(2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에틸아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠 설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00489
일반 공정 65에 따라 합성되었다. N2하에 25℃에서, (R)-S-에틸 2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에탄티오에이트(1.9g, 8.7mmol), 10% Pd/C(470 mg) 및 CH2Cl2(20mL)의 교반 혼합물에 트리에틸실란(2.08mL, 13.0mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발 건조시켜 목적하는 알데하이드를 투명한 오일(1.2g)로서 수득하였다. 알데하이드를 설파티아졸(1.1g, 4.3mmol), MeOH(25mL) 및 트리플루오로아세트산(2.5mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액에 수소화붕소나트륨(813mg, 21.4mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 아민을 백색 고체(1.5g, 3.9mmol, 45% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =398.3; tR = 1.18분.
일반 공정 66
Figure 112008052250141-PCT00490
벤젠설폰아미드(1당량), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.1당량) 및 THF(0.5-1M)의 교반 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락탐을 수득하였다.
(R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00491
일반 공정 66에 따라 합성되었다. (R)-4-(2-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)에틸아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(833mg, 2.15mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(42mg, 0.22mmol) 및 THF(10mL)의 교반 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고체(496g, 1.4mmol, 65% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 9.2, 12.3 Hz, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =340.2; tR = 0.50분.
일반 공정 67
Figure 112008052250141-PCT00492
N2하에 0℃에서, CH2Cl2(0.5-1M) 중의 N-벤젠설폰아미드(1당량)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1당량)을 첨가한 다음, 알릴브로마이드(1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 수득하였다.
(R)-N-알릴-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00493
일반 공정 67에 따라 합성되었다. N2하에 0℃에서, CH2Cl2(0.50mL) 중의 (R)-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(200mg, 0.59mmol)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10mL, 0.59mmol)을 첨가한 다음, 알릴브로마이드(51㎕, 0.59mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 설폰아미드를 백색 고체(220mg, 0.57mmol, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.80 (m, 4H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (td, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
(S)-N-알릴-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00494
일반 공정 49에 따라 합성되었다. 반응을 (R)-N-알릴-4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(100mg, 0.26mmol) 트리플산 무수물(51㎕, 0.29mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(90㎕, 0.52mmol), CH2Cl2 및 6-클로 로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(65mg, 0.39mmol)으로 수행하였다. 반응을 -25℃에서 19시간 동안 유지하고, H2O(30㎕)로 급냉시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고체(102g, 0.19mmol, 73% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (m, 4H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 2H), 4.56 - 4.55 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H).
(S)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00495
일반 공정 50에 따라 합성되었다. 반응을 (S)-N-알릴-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(100mg, 0.19mmol), CH3CN(1.5mL), Pd(PPh3)4(46mg, 0.04mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산(97mg, 1.1mmol)으로 수행하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용 하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 락탐을 백색 고체(10mg, 0.02mmol, 11% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.79 (m, 4H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 9.0, 10.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =489.3; tR = 1.73분.
실시예 15
일반 공정 68
Figure 112008052250141-PCT00496
N2 대기하에 -78℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(1당량)을 아닐린(1당량), 트리에틸아민(1당량) 및 CH2Cl2(0.6M) 용액에 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에, 7/3 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 69
Figure 112008052250141-PCT00497
아세트아미드(1당량) 및 클로로설폰산(5당량)의 혼합물을 155℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 7/3 헥산/EtOAc을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 70
Figure 112008052250141-PCT00498
N2 대기하에, 염화설포닐(1mmol), 아미노헤테로사이클(1mmol) 및 피리딘(1.0mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 공정 71
Figure 112008052250141-PCT00499
설폰아미드(1당량), NaOH(10당량) 및 H2O(0.25M)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(10당량)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 72
Figure 112008052250141-PCT00500
질소하에 실온에서, CH2Cl2(0.5M) 중의 설파티아졸(1-1.2당량) 용액에 헥산(2.0M, 1-1.2당량) 중의 트리메틸암모늄 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(0.4M) 중의 락톤(1당량) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 환류하에 18 내지 36시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건 조시킨 다음, 농축시켰다. 길슨 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반 공정 73
Figure 112008052250141-PCT00501
N2하에 0℃에서, THF(0.4M) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(2-4당량)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(2-4당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(0.3M) 중의 아미도 알콜(1당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 길슨 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
2,2,2-트리플루오로-N-o-톨릴아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00502
일반 공정 68에 따라 합성되었다. N2 대기하에 -78℃에서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(5.2mL, 37.5mmol)을 o-톨루이딘(4.015 gm, 37.5mmol), 트리에틸아민(5.2mL, 37.5mmol) 및 CH2Cl2(63mL)의 용액에 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 7/3 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-o-톨릴아세트아미드(6.69g, 85%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =204.3; tR = 1.25분.
3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00503
일반 공정 69에 따라 합성되었다. 2,2,2-트리플루오로-N-o-톨릴아세트아미드(6.3g, 31mmol) 및 클로로설폰산(10.3mL, 155mmol)의 혼합물을 155℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc를 사용하여 실리 카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤젠-1-설포닐 클로라이드(7.8g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.01 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00504
일반 공정 70에 따라 합성되었다. N2 대기하에, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤젠-1-설포닐 클로라이드(7.5g, 24.9mmol), 2-아미노티아졸(2.49g, 24.9mmol) 및 피리딘(15mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드(6.87g, 76%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =366.1; tR =1.13분.
4-아미노-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00505
일반 공정 71에 따라 합성되었다. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드(1g, 2.74mmol), NaOH(1.09g, 27.4mmol) 및 H2O(5mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 1N 염산(27.4mL, 27.4mmol)을 첨가하고, 반응 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 4-아미노-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(232mg, 31%)를 수득하였다.
(S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일-4-하이드록시-N-(2-메틸-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부트아미드
Figure 112008052250141-PCT00506
일반 공정 72에 따라 합성되었다. 질소하에 실온에서, CH2Cl2(0.25mL) 중의 4-아미노-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(25mg, 0.093mmol) 용액에 헥산(2.0M, 0.046mL, 0.093mmol) 중의 트리메틸암모늄 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(0.25mL) 중의 (S)-3-(6-클로로-3,4- 디하이드로퀴논-1(2H)-일)-디하이드로푸란-2(3H)-온(78mg, 0.278mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 환류하에 18 내지 36시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일-4-하이드록시-N-(2-메틸-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부트아미드(5mg, 10%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =521.3; tR =1.53분.
(S)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00507
일반 공정 73에 따라 합성되었다. N2하에 0℃에서, THF(0.2mL) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(81mg, 0.35mmol)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(0.087mL, 0.35mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(0.25mL) 중의 아미도 알콜(46mg, 0.088mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =503.1; tR =1.72분.
2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00508
일반 공정 68에 따라 합성되었다. N2 대기하에 -78℃에서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(5.2mL, 37.5mmol)을 2-플루오로아닐린(4.16 gm, 37.5mmol), 트리에틸아민(5.2mL, 37.5mmol) 및 CH2Cl2(63mL)의 용액에 적가하였다. 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 7/3 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드를 백색 고체(6.69g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.2 (s, 1H), 7.64-7.25 (m, 4H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =208; tR = 1.18분.
3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00509
일반 공정 69에 따라 합성되었다. 2,2,2-트리플루오로-N-o-톨릴아세트아미드(5.6g, 27.05mmol) 및 클로로설폰산(9mL, 135mmol)의 혼합물을 155℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수에 부어넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.13g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H).
2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00510
일반 공정 70에 따라 합성되었다. N2 대기하에, 3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.0g, 16.4mmol), 2-아미노티아졸(1.64g, 16.4mmol) 및 피리딘(9.6mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였 다. CH2Cl2 중의 0 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드(3.28g, 54%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =370.1; tR =1.07분.
4-아미노-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00511
일반 공정 71에 따라 합성되었다. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드(2.0g, 5.42mmol), NaOH(2.17g, 54.2mmol) 및 H2O(9.7mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 1N 염산(54.2mL, 54.2mmol)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켜 4-아미노-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(1.03g, 70%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =274.1; tR =0.51분.
(S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일-4-하이드록시-N-(2-플루오로-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부트아미드
Figure 112008052250141-PCT00512
일반 공정 72에 따라 합성되었다. 질소하에 실온에서, CH2Cl2(4.3mL) 중의 4-아미노-3-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(0.5g, 1.83mmol) 용액에 헥산(2.0M, 0.91mL, 1.83mmol) 중의 트리메틸암모늄 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(4.3mL) 중의 (S)-3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-디하이드로푸란-2(3H)-온(0.46g, 1.83mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온 또는 교반하에 18 내지 36시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. CH2Cl2 중의 2 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일-4-하이드록시-N-(2-플루오로-4-(N-티아졸-2-일설파모일)페닐)부트아미드(391mg, 41%)를 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =525.1; tR =1.56분.
(S)-4-(3-(6-클로로-3,4-디하이드로퀴논-1(2H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-플루오 로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008052250141-PCT00513
일반 공정 73에 따라 합성되었다. N2하에 0℃에서, THF(0.75mL) 중의 디-t-부틸 아조디카복실레이트(138mg, 0.6mmol)의 황색 용액에 트리부틸포스핀(0.15mL, 0.6mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 무색 용액의 미쓰노부 시약을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N2하에 0℃에서, THF(0.25mL) 중의 아미도 알콜(80mg, 0.15mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc(2 x 2ml)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =507.1; tR =1.77분.
실시예 16
일반 공정 74
Figure 112008052250141-PCT00514
브롬화물(1.0당량, 1.0mmol), 피롤리딘(1.0당량, 1.0mmol), Pd2(dba)3(0.03당량, 0.03mmol), 비페닐-2-일디-t-부틸포스핀(0.12당량, 0.12mmol), 나트륨 t-부톡사이드(2.8당량, 2.8mmol) 및 톨루엔(2.6mL)의 혼합물을 N2하에 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 1.0N HCl 수용액을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 조악한 고체를 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
(R)-t-부틸1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure 112008052250141-PCT00515
일반 공정 74를 사용하여 제조되었다. 반응을 4-브로모-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드(750mg, 2.34mmol), (R)-t-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(436mg, 2.34mmol), Pd2(dba)3(64mg, 0.07mmol), 비페닐-2-일디-t-부틸포스핀(84mg, 0.28mmol), 나트륨 t-부톡사이드(630mg, 6.6mmol) 및 톨루엔(6.0mL)을 사용하여 수행하였다. CH2Cl2 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 피롤리딘을 오렌지색 고체(213mg, 0.49mmol, 21% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =326.3; tR =1.39분.
일반 공정 75
Figure 112008052250141-PCT00516
t-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1당량, 1mmol)를 디옥산(43당량, 43mmol) 중의 4.0N HCl에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과제거하고, MeOH(10mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜 목적하는 피롤리딘아민을 수득하였다.
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
Figure 112008052250141-PCT00517
일반 공정 75를 사용하여 제조되었다. 반응을 디옥산(25mL, 100mmol) 중의 (S)-t-부틸 1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일카바메이트(995mg, 2.34mmol) 및 4.0N HCl으로 수행하여 목적하는 피롤리딘아민을 오렌지색 고체(229mg, 0.63mmol, 27% 수율)로서 분리시켰다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =; tR =분.
일반 공정 76
Figure 112008052250141-PCT00518
산(1.1당량, 1.1mmol), HATU 시약(1.1당량, 1.1mmol), DMF(2.5mL) 및 CH2Cl2(2.5mL)의 용액을 N2하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 아미노피롤리딘(1당량, 1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.2당량, 2.2mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 길슨 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 피롤리딘설폰아미드를 수득하였다.
(S)-N-(1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00519
일반 공정 76을 사용하여 제조되었다. 반응을 2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산(32mg, 0.10mmol), HATU 시약(38mg, 0.10mmol), DMF(0.25mL) 및 CH2Cl2 (0.25mL), (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미 드 하이드로클로라이드(30mg, 0.09mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35mg, 0.20mmol)으로 수행하였다. 목적하는 아미노피롤리딘을 백색 고체(14mg, 0.03mmol, 30% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.78 - 8.77 (m, 1H), 8.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.63-3.40 (m, 5H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =517.3; tR = 2.95분.
(R)-N-((R)-1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로판아미드
Figure 112008052250141-PCT00520
일반 공정 76을 사용하여 제조되었다. 반응을 (R)-2-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)프로판산(27mg, 0.10mmol), HATU 시약(38mg, 0.10mmol), DMF(0.25mL) 및 CH2Cl2 (0.25mL), (R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(30mg, 0.09mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35mg, 0.20mmol)으로 수행하였다. 목적하는 아미노피롤리딘을 백색 고체(33mg, 0.06mmol, 72% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =515.5; tR = 2.94분.
(S)-N-(1-(4-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세트아미드
Figure 112008052250141-PCT00521
일반 공정 76을 사용하여 제조되었다. 반응을 2-(6-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산(20mg, 0.10mmol), HATU 시약(38mg, 0.10mmol), DMF(0.25mL) 및 CH2Cl2 (0.25mL), (R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(30mg, 0.09mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35mg, 0.20mmol)으로 수행하였다. 목적하는 아미노피롤리딘을 백색 고체(33mg, 0.06mmol, 72% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.49 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 18.0, 8.6 Hz, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.35- 3.29 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H). LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)), m/z: M+1 obs =516.5; tR = 3.09분.
발명의 화합물에 대한 분석 데이터는 이하 표 3에 제시된다.
Figure 112008052250141-PCT00522
Figure 112008052250141-PCT00523
Figure 112008052250141-PCT00524
Figure 112008052250141-PCT00525
Figure 112008052250141-PCT00526
Figure 112008052250141-PCT00527
화합물의 NaV 억제 특성을 검출 및 측정하기 위한 분석법
화합물의 NaV 억제 특성을 분석하기 위한 광학 방법
본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항 특성을 다음과 같이 분석하였다. 목적하는 NaV를 발현하는 세포를 미세역가 플레이트에 놓는다. 배양 기간 후, 막투과 전위에 감응하는 형광 염료를 사용하여 세포를 염색하였다. 시험 화합물을 미세역가 플레이트에 첨가하였다. 세포를 화학적 또는 전기적 수단으로 자극시켜서 차단되지 않은 채널로부터의 NaV 의존성 막전위 변화를 유발시키고 이것을 막투과 전위-감응성 염료를 사용하여 검출 및 측정하였다. 길항 특성은 자극에 대한 감소된 막전위 반응으로서 검출되었다. 광학 막전위 분석법은 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에 기재된 전압-감응성 FRET 센서를 전압/이온 프로브 판독기(VIPRR)와 같은 형광 변화 측정 장치[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades et al., (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 함께 사용하였다.
화학적 자극을 사용한 VIPR
Figure 112008052250141-PCT00528
광학 막전위 분석법
세포 처리 및 염료 부가
VIPR 분석 24시간 전에, NaV1.2 타입의 전압 개폐 NaV를 내인성으로 발현하는 CHO 세포를 폴리-라이신 피복된 96웰 플레이트에 60,000세포/웰로 접종시킨다. 다른 아형들도 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행한다.
1) 분석일에 매질을 흡인시키고 세포를 제2번 욕조액(BS#2) 225㎕로 2회 세척한다.
2) 5mM 쿠마린 저장 용액을 10% 플루로닉(Pluronic) 127과 1:1로 혼합한 후 혼합물을 적합한 부피의 BS#2에 용해시켜서 15μM CC2-DMPE 용액을 제조한다.
3) 96웰 플레이트로부터 욕조액을 제거한 후 세포에 CC2-DMPE 용액 80㎕를 부하한다. 플레이트를 실온에서 30분간 암실에서 배양한다.
4) 세포가 쿠마린으로 염색되는 동안, BS#2 중의 옥소놀 용액 15㎕를 제조한다. DiSBAC2(3) 이외에, 이 용액은 0.75mM ABSC1 및 30㎕ 베라트리딘(10mM EtOH 저장 용액으로부터 제조, 시그마(Sigma) #V-5754)을 함유해야 한다.
5) 30분 후, CC2-DMPE를 제거하고 세포를 BS#2 225㎕로 2회 세척한다. 전과 같이, 잔류 부피는 40㎕일 것이다.
6) 욕조를 제거하고 세포에 DiSBAC2(3) 용액 80㎕를 부하한 후, DMSO에 용해된 시험 화합물을 약물 첨가 플레이트로부터 목적하는 시험 농도가 달성되도록 각각의 웰에 첨가하고 잘 혼합한다. 웰 내의 부피는 대략 121㎕일 것이다. 이어서, 세포를 20 내지 30분간 배양한다.
7) 배양이 완료되면 세포는 나트륨 애드백(addback) 프로토콜을 사용한 VIPR
Figure 112008052250141-PCT00529
분석할 준비가 된다. 120㎕의 제1번 욕조액을 첨가하여 NaV 의존성 탈분극화를 자극시킨다. 테트라카인 200㎕를 NaV 채널의 차단에 대한 길항제 양성 대조군으로서 사용한다.
VIPR
Figure 112008052250141-PCT00530
데이타의 분석
데이타는 460㎚ 및 580㎚ 채널에서 측정한 배경값을 뺀 방출 강도의 표준화 비율로서 분석하고 기록한다. 배경 강도를 각각의 분석 채널로부터 뺀다. 배경 강도는 세포가 없는 동일하게 처리한 분석 웰로부터 동일 시간 동안 방출 강도를 측정함으로써 얻는다. 이어서, 시간 함수로서의 반응을 하기 식을 사용하여 얻은 비율로서 기록한다.
Figure 112008052250141-PCT00531
초기값(Ri) 및 최종값(Rf) 비를 산출함으로써 데이타를 더 축소시킨다. 이들은 자극 이전 기간의 일부 또는 전체 동안과 자극 기간 중의 시료점 사이의 평균 비 값이다. 이어서, 자극에 대한 반응 R = Rf/Ri를 산출한다. Na+ 애드백 분석 시간대에 대하여, 기저선은 2 내지 7초이고 최종 반응은 15 내지 24초에서 표본화한다.
대조 반응은 테트라카인과 같은 목적 특성을 갖는 화합물의 존재하에서(양성 대조군) 및 약물학적 제제의 부재하에서(음성 대조군) 분석을 수행하여 얻는다. 음성(N) 대조군에 대한 반응과 양성(P) 대조군에 대한 반응을 위와 같이 산출한다. 화합물의 길항 활성 A는 다음과 같이 정의된다:
Figure 112008052250141-PCT00532
(여기서, R은 시험 화합물의 반응비이다)
용액[ mM ]
제1번 욕조액: NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 NaOH 사용
제2번 욕조액: TMA-Cl 160, CaCl2 0.1, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 KOH 사용 (최종 K 농도 약 5mM)
CC2-DMPE: DMSO 중의 5mM 저장 용액으로서 제조하고 -20℃에서 보관
DiSBAC2(3): DMSO 중의 12mM 저장 용액으로 제조하고 -20℃에서 보관
ABSC1: 증류된 H2O 중의 200mM 저장 용액으로 제조하고 실온에서 보관
세포 배양
CHO 세포를 10% FBS (검정을 거친 소 태아 혈청; GibcoBRL #16140-071) 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)으로 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium; GibcoBRL #10569-010) 중에서 성장시킨다. 세포는 습도 90% 및 CO2 10%에서 배출 캡 플라스크 안에서 100% 융합까지 성장시킨다. 이들은 일반적으로 스케줄 요건에 따라서 트립신화(trypsinization) 1:10 또는 1:20으로 분리되며 다음 분리 전에 2 내지 3일간 성장시킨다.
전기적 자극을 사용한 VIPR
Figure 112008052250141-PCT00533
광학 막전위 분석법
다음은 제2의 광학 막전위 방법을 사용한 NaV1.3 억제 활성의 측정 방법의 일례이다. 다른 아형들도 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행한다.
NaV1.3을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 96웰 미세역가 플레이트에 놓는다. 적절한 배양 기간 후, 세포를 다음과 같이 전압 감응성 염료 CC2-DMPE/DiSBAC2(3)로 염색한다.
시약:
무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 F-127(시그마 #P2443)
무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC2(3)(오로라(Aurora) #00-100-010)
무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE(오로라 #00-100-008)
H2O 중의 200mM ABSC1
10mM HEPES(지브코(Gibco) #15630-080)로 보충된 행크 균형 염 용액[하이클론(Hyclone) #SH30268.02]
부하 프로토콜:
2X CC2-DMPE = 20μM CC2-DMPE: 10mM CC2-DMPE를 동등한 부피의 10% 플루로닉과 함께 교반한 후 10mM HEPES를 함유한 HBSS 필요량 중에서 교반한다. 각각의 세포 플레이트는 5㎖의 2X CC2-DMPE를 필요로 할 것이다. 50㎕의 2X CC2-DMPE를 세척된 세포를 함유한 웰에 첨가하여 최종 염색 농도가 10μM이 되게 한다. 세포를 실온의 암실에서 30분간 염색한다.
ABSC1 함유 2X DISBAC2(3) = 6μM DISBAC2(3) 및 1mM ABSC1: 필요량의 10mM DISBAC2(3)을 50㎖들이 원뿔관에 첨가하고 용액 각 ㎖에 대해 1㎕의 10% 플루로닉과 혼합하고 함께 교반한다. 이후, HBSS/HEPES를 첨가하여 2X 용액을 구성한다. 마지막으로 ABSC1을 첨가한다.
2X DiSBAC2(3) 용액은 화합물 플레이트를 용매화하는 데에 사용될 수 있다. 화합물 플레이트는 2X 약물 농도로 제조됨에 유의한다. 염색된 플레이트를 다시 세척하여 50㎕의 잔류 부피를 남긴다. 2X DiSBAC2(3) w/ABSC1을 50㎕/웰로 첨가한다. 실온의 암실에서 30분간 염색한다.
전기 자극 장치 및 이의 사용 방법은 본 명세서에 참조로 인용된 제PCT/US01/21652호의 이온 채널 분석 방법에 개시되어 있다. 장치는 미세역가 플레이트 구동기, 쿠마린 염료를 여기시키는 동시에 쿠마린 및 옥소놀 방출을 기록하기 위한 광학 시스템, 파형 발생기, 전류- 또는 전압-조절식 증폭기, 및 웰 안에 전극을 삽입하기 위한 장치를 포함한다. 통합된 컴퓨터 제어하에 이 장치는 사용자 프로그래밍된 전기 자극 프로토콜을 미세역가 플레이트의 웰 안의 세포로 보낸다.
시약
제1번 분석 완충액
140mM NaCl, 4.5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 10mM 글루코스, pH 7.40, 330mOsm
플루로닉 저장액(1000X): 무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 127
옥소놀 저장액(3333X): 무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC2(3)
쿠마린 저장액(1000X): 무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE
ABSC1 저장액(400X): 물 중의 200mM ABSC1
분석 프로토콜
분석하고자 하는 각각의 웰 안에 전극을 삽입 또는 사용한다.
전류-조절식 증폭기를 사용하여 3초간 자극 파동 펄스를 공급한다. 2초의 자극전 기록을 수행하여 무자극 강도를 얻는다. 5초의 자극후 기록을 수행하여 휴지 상태로의 이완을 조사한다.
데이타 분석
데이타는 460㎚ 및 580㎚ 채널에서 측정한 배경값을 뺀 방출 강도의 표준화 비율로서 분석하고 기록한다. 이후, 배경 강도를 각각의 분석 채널로부터 뺀다. 배경 강도는 세포가 없는 동일하게 처리한 분석 웰로부터 동일 시간 동안 방출 강도를 측정함으로써 얻는다. 이어서, 시간 함수로서의 반응을 하기 식을 사용하여 얻은 비율로서 기록한다.
Figure 112008052250141-PCT00534
초기값(Ri) 및 최종값(Rf) 비율을 산출함으로써 데이타를 더 축소시킨다. 이들은 자극 이전 기간의 일부 또는 전체 동안과 자극 기간 중의 시료점 사이의 평균 비율값이다. 자극에 대한 반응 R = Rf/Ri를 산출한다.
대조 반응은 테트라카인과 같은 목적 특성을 갖는 화합물의 존재하에서(양성 대조군) 및 약물학적 제제의 부재하에서(음성 대조군) 분석을 수행하여 얻는다. 음성(N) 대조군에 대한 반응과 양성(P) 대조군에 대한 반응을 위와 같이 산출한다. 화합물의 길항 활성 A는 다음과 같이 정의된다:
Figure 112008052250141-PCT00535
(여기서, R은 시험 화합물의 반응비이다)
시험 화합물의 NaV 활성 및 억제에 대한 전기생리 분석법
패치 클램프(patch clamp) 전기생리학을 이용하여 후근 신경절 뉴런에서의 나트륨 채널 차단제의 효능과 선택성을 분석하였다. 래트 뉴런을 후근 신경절로부터 분리하고 NGF(50ng/㎖)의 존재하에 2 내지 10일 동안 배양액에 유지시켰다(배양 배지는 B27, 글루타민 및 항생제로 보충된 뉴로바살(Neurobasal) A로 이루어진다). 소직경 뉴런(침해 수용체, 직경 8 내지 12㎛)을 증폭기에 연결된 미세한 유리 전극[제조원: 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments)]을 사용하여 육안으로 확인하고 조사하였다. "전압 클램프" 모드는 세포를 -60mV로 유지하면서 화합물의 IC50을 분석하는 데에 사용되었다. 또한, "전류 클램프" 모드는 전류 주입에 반응하여 활동 전위 발생을 차단하는 화합물의 효능을 시험하는 데에 사용되었다. 이들 실험의 결과는 화합물의 효능 프로필을 정의하는 데에 도움이 되었다.
DRG 뉴런에서의 전압-클램프 분석
패치 클램프 기술의 전세포 변이를 사용하여 DRG 세포체로부터 TTX-저항성 나트륨 전류를 기록하였다. 기록은 악소패치(Axopatch) 200B 증폭기(제조원: 액손 인스트루먼츠)를 사용하여 두꺼운 벽으로 싸인 보로실리케이트 유리 전극(WPI; 저항 3 내지 4MΩ)으로 실온(약 22℃)에서 수행하였다. 전세포 배치를 설정한 후, 기록을 시작하기 전에 대략 15분 동안 피펫 용액이 세포 내에서 평형화되도록 두었다. 전류를 2 내지 5kHz 사이에서 저역 통과 여과하고 10kHz에서 디지탈 방식으로 표본화하였다. 직렬 저항을 60 내지 70%로 보정하고 실험 전체에 걸쳐 연속적으로 관찰하였다. 세포내 피펫 용액과 외부 기록 용액 사이의 액간 접촉 전위(약 7mV)는 데이타 분석에서 고려하지 않았다. 시험 용액은 중력 구동 고속 관류 시스템[제품명: SF-77; 제조원: 워너 인스트루먼츠(Warner Instruments)]을 사용하여 세포에 사용하였다.
세포를 실험 특이적 유지 전위로부터 +10mV의 시험 전위로 60초마다 한 번씩 반복적으로 탈분극화시킴으로써 전압 클램프 모드에서 용량-반응 상관 관계를 측정하였다. 다음 시험 농도로 진행하기 전에 차단 효과를 안정 수준에 도달시켰다.
용액
세포내 용액(단위 mM): Cs-F(130), NaCl(10), MgCl2(1), EGTA(1.5), CaCl2(0.1), HEPES(10), 글루코스(2), pH = 7.42, 290mOsm.
세포외 용액(단위 mM): NaCl(138), CaC12(1.26), KCl(5.33), KH2P04(0.44), MgCl2(0.5), MgS04(0.41), NaHC03(4), Na2HPO4(0.3), 글루코스(5.6), HEPES(10), CdCl2(0.4), NiCl2(0.1), TTX(0.25×10-3).
화합물의 NaV 채널 억제 활성에 대한 전류-클램프 분석
세포를 멀티클램프 700A 증폭기(Axon Inst)를 사용하여 전세포 배치에서 전류-클램프하였다. 보로실리케이트 피펫(4 내지 5MΩ)에 150mM K-글루코네이트, 10mM NaCl, 0.1mM EGTA, 10mM Hepes, 2mM MgCl2를 채웠다(KOH를 사용하여 pH 7.34로 완충됨). 세포를 140mM NaCl, 3mM KCl, 1mM MgCl, 1mM CaCl 및 10mM Hepes에서 욕(bath) 처리하였다. 피펫 전위는 밀봉 형성 이전에 0에 맞추고, 액간 접촉 전위는 수득 동안 보정하지 않았다. 기록은 실온에서 수행하였다.
본원의 표 2에 예시된 화합물은 상기 기재된 분석법을 사용하여 측정된 하나 이상의 나트륨 채널에 대해 활성이다.
본원에 기재된 양태의 다수의 개질 및 변형은 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있다. 본원에 기재된 특정한 양태는 오직 예로서 제공된다.

Claims (72)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008052250141-PCT00536
    위의 화학식 I에서,
    환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
    W 및 Y1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, 단 W 및 Y1 중의 적어도 하나는 N이고,
    x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 3이며, 단 x+y는 2, 3 또는 4이며,
    w는 0 내지 4이고,
    v는 0 또는 1이며,
    z는 0 내지 4이고,
    V 및 X는 각각 결합, O, NR2 또는 C(R2)2이며,
    Q는 결합이거나 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2-, -NR2SO2NR2- 또는 스피로사이클로알킬렌 잔기로 임의로 및 독립적으로 대체되고,
    RQ는 C1-C6 지방족 그룹; O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 15원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 융합 또는 스피로사이클릭 환 시스템이고,
    RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R11은 R2 또는 Y이며,
    R22는 R1, R2 또는 R4이고,
    환 A는 페닐 환에 임의로 융합되고, 여기서 당해 페닐 환은 R1, R2 및 R4로부 터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R1은 옥소, =NN(R6)2, =NN(R7)2, =NN(R6R7), =N-OR6, =N-OR7, R6 또는 (CH2)n-Y이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    인접한 환 원자 상의 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이며,
    R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로 아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
    R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
    R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
    Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
    R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
  2. 제1항에 있어서, w가 0이고, x와 y가 각각 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가
    Figure 112008052250141-PCT00537
    로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 화학식 i, 화학식 ii, 화학식 viii, 화학식 ix 또는 화학식 x를 갖는 임의로 치환된 환인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 결합, -C(R2)2- 및 -NR2-로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 -CH2-, -CHMe-, -C(Me)2- 또는 -NH-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 결합, -O-, -S-, -NR2-, -NH- 및 -N(C1-C6) 알킬-로부 터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 쇄이고, 여기서 Q의 하나 이하의 메틸렌 단위가 O, S, NH, N(C1-C4 알킬) 또는 스피로사이클로알킬렌 그룹으로 대체되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, RQ가 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, RQ가 할로, CN, CF3, OH, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C(O)NH2, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)C1-4 알킬 및 C(O)C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 환인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, RQ가 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고, RQ가 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, RQ가
    Figure 112008052250141-PCT00538
    로부터 선택되는 임의로 치환된 환인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 IA
    Figure 112008052250141-PCT00539
    화학식 IB
    Figure 112008052250141-PCT00540
    상기 화학식 IA 및 IB에서,
    U 및 T는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 U와 T 둘 다는 동시에 N이 아니며,
    R22는 R1 또는 R2이고,
    RZ는 R1, R2 및 R5로부터 선택되며,
    q는 0 내지 2이고,
    v는 0 또는 1이며,
    Q는 C1-C4 알킬리덴이고, 여기서 Q의 2개 이하의 비인접 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2-, -NR2SO2NR2- 또는 스피로사이클로알킬렌 잔기로 임의로 및 독립적 으로 대체되고,
    RQ는 C1-C6 지방족 그룹; O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 O, S, N 및 NH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 15원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전하게 불포화된 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 융합 또는 스피로사이클릭 환 시스템이며,
    RQ는 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 IA의 화합물을 갖는 화합물.
  15. 제13항에 있어서, U가 N이고, T가 CH인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, T가 N이고, U가 CH인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, U와 T 둘 다가 CH인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R22가 옥소이고, 카보닐에 인접한 질소에 인접해 있는 화 합물.
  19. 제13항에 있어서, R22가 C1-C4 알킬이고, 카보닐에 인접한 질소에 인접해 있는 화합물.
  20. 제13항에 있어서, Q가 C1-C4 알킬리덴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Q가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2- 또는 -CH(i-Pr)-인 화합물.
  22. 제13항에 있어서, 화학식 IA-i, 화학식 IA-ii, 화학식 IA-iii, 화학식 IA-iv, 화학식 IB-i, 화학식 IB-ii, 화학식 IB-iii 또는 화학식 IB-iv의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 IA-i
    Figure 112008052250141-PCT00541
    화학식 IA-ii
    Figure 112008052250141-PCT00542
    화학식 IA-iii
    Figure 112008052250141-PCT00543
    화학식 IA-iv
    Figure 112008052250141-PCT00544
    화학식 IB-i
    Figure 112008052250141-PCT00545
    화학식 IB-ii
    Figure 112008052250141-PCT00546
    화학식 IB-iii
    Figure 112008052250141-PCT00547
    화학식 IB-iv
    Figure 112008052250141-PCT00548
    상기 화학식에서,
    Q는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이고, 여기서 Q의 하나 이하의 메틸렌 단위는 -O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
    T는 CH 또는 N이며,
    U는 CH 또는 N이고,
    RQ는 페닐,
    Figure 112008052250141-PCT00549
    또는
    Figure 112008052250141-PCT00550
    이고, 여기서 환 B는 하나의 질소 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이며,
    RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  23. 제22항에 있어서, RQ가
    Figure 112008052250141-PCT00551
    로부터 선택되고, RQ가 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  24. 제22항에 있어서, RQ가 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, RQ가
    Figure 112008052250141-PCT00552
    이고, RQ가 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 IIA
    Figure 112008052250141-PCT00553
    화학식 IIB
    Figure 112008052250141-PCT00554
    상기 화학식 IIA 및 IIB에서,
    U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 제13항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, v, q 및 z가 각각 0인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, U가 N이고, T가 CH인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, U가 CH이고, T가 N인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, U와 T 둘 다가 CH인 화합물.
  31. 제26항에 있어서, Q가 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Q가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2- 또는 -CH(i-Pr)-인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 IIIA
    Figure 112008052250141-PCT00555
    화학식 IIIB
    Figure 112008052250141-PCT00556
    상기 화학식 IIIA 및 IIIB에서,
    U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 제13항에서 정의된 바와 같다.
  34. 제33항에 있어서, v, q 및 z가 각각 0인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, v가 0이고, Q가 -NH-C(O-(C1-C4 알킬리덴)-인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, Q가 -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -NH-C(O)-CH(Me)-, -NH-C(O)-C(Me)2- 또는 -NH-C(O)-CH(i-Pr)-인 화합물.
  37. 제33항에 있어서, U가 N이고, T가 CH인 화합물.
  38. 제33항에 있어서, T가 N이고, U가 CH인 화합물.
  39. 제33항에 있어서, U와 T 둘 다가 CH인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 IVA
    Figure 112008052250141-PCT00557
    화학식 IVB
    Figure 112008052250141-PCT00558
    상기 화학식 IVA 및 IVB에서,
    U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 제13항에서 정의된 바와 같다.
  41. 제40항에 있어서, v, q 및 z가 각각 0인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, U가 N이고, T가 CH인 화합물.
  43. 제40항에 있어서, T가 N이고, U가 CH인 화합물.
  44. 제40항에 있어서, U와 T 둘 다가 CH인 화합물.
  45. 제40항에 있어서, Q가 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, Q가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2- 또는 -CH(i-Pr)-인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 화학식 VA 또는 화학식 VB의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 VA
    Figure 112008052250141-PCT00559
    화학식 VB
    Figure 112008052250141-PCT00560
    상기 화학식 VA 및 화학식 VB에서,
    U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 제13항에서 정의된 바와 같다.
  48. 제1항에 있어서, 화학식 VIA 또는 화학식 VIB의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 VIA
    Figure 112008052250141-PCT00561
    화학식 VIB
    Figure 112008052250141-PCT00562
    상기 화학식 VIA 및 VIB에서,
    V는 결합, O, NR2 또는 C(R2)2이고,
    U, T, R22, RZ, z, q, v, Q 및 RQ는 제13항에서 정의된 바와 같다.
  49. 제48항에 있어서, V가 결합, O 또는 NH인 화합물.
  50. 제48항에 있어서, 화학식 VIA-i의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 VIA-i
    Figure 112008052250141-PCT00563
    상기 화학식 VIA-i에서,
    RQ는
    Figure 112008052250141-PCT00564
    이고, 환 B는 하나의 질소 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  51. 제50항에 있어서, U와 T 둘 다는 CH인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, U가 CH이고, T가 N인 화합물.
  53. 제50항에 있어서, RQ가
    Figure 112008052250141-PCT00565
    로부터 선택되고, RQ가 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  54. 제50항에 있어서, RQ가
    Figure 112008052250141-PCT00566
    Figure 112008052250141-PCT00567
    Figure 112008052250141-PCT00568
    Figure 112008052250141-PCT00569
    Figure 112008052250141-PCT00570
    으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제48항에 있어서, 화학식 VIA-ii의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 VIA-ii
    Figure 112008052250141-PCT00571
    상기 화학식 VIA-ii에서,
    RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  56. 제55항에 있어서, RQ가
    Figure 112008052250141-PCT00572
    Figure 112008052250141-PCT00573
    Figure 112008052250141-PCT00574
    Figure 112008052250141-PCT00575
    으로부터 선택되는 화합물.
  57. 제48항에 있어서, 화학식 VIA-iii의 화합물을 갖는 화합물.
    화학식 VIA-iii
    Figure 112008052250141-PCT00576
    상기 화학식 VIA-iii에서,
    RQ는
    Figure 112008052250141-PCT00577
    이고, RQ는 R1, R2 및 R3으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
  58. 제57항에 있어서, RQ에서 피페라진에 결합된 임의로 치환된 페닐이
    Figure 112008052250141-PCT00578
    Figure 112008052250141-PCT00579
    로부터 선택되는 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 표 2의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 화학식 N-1의 화합물.
    화학식 N-1
    Figure 112008052250141-PCT00580
    상기 화학식 N-1에서,
    환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
    w는 0 내지 4이며,
    z는 0 내지 4이고,
    P는 -O-PG 또는 적합한 이탈 그룹이며,
    PG는 적합한 이탈 그룹이고,
    R11은 R2 또는 Y이며,
    R22는 R1, R2 또는 R4이고,
    R1은 (CH2)n-Y이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이며,
    R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이며, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
    R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
    R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
    R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
    Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
    R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
  62. 제61항에 있어서, P가 -O-PG인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, PG가 메톡시메틸, 메톡시에틸, 테트라하이드로피라닐, 알릴카보네이트, 트리메틸실릴, t-부틸-디페닐실릴, t-부틸-디메틸실릴, 아세테이트, 벤조일, 벤질 또는 p-메톡시벤질인 화합물.
  64. 제61항에 있어서, P가 적합한 이탈 그룹인 화합물.
  65. 제61항에 있어서, P가 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트, 토실레이트 또는 할로인 화합물.
  66. 화학식 N-2의 화합물.
    화학식 N-2
    Figure 112008052250141-PCT00581
    상기 화학식 N-2에서,
    환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
    w는 0 내지 4이며,
    PG는 적합한 보호 그룹이고,
    R11은 R2 또는 Y이며,
    R22는 R1, R2 또는 R4이고,
    R1 은 (CH2)n-Y이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, R6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
    R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
    R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
    R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
    Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할 로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
    R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
  67. 화학식 N-3의 화합물.
    화학식 N-3
    Figure 112008052250141-PCT00582
    상기 화학식 N-3에서,
    환 Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 불포화 또는 방향족 환이고, 여기서 Z는 RZ 치환체로 q회 이하로 임의로 치환되고, RZ는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되며, q는 0 내지 4이고,
    w는 0 내지 4이고,
    R11은 R2 또는 Y이며,
    R22는 R1, R2 또는 R4이고,
    R1은 (CH2)n-Y이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이며,
    R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
    R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
    R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
    R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
    Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
    R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
  68. 화학식 N-4의 화합물.
    화학식 N-4
    Figure 112008052250141-PCT00583
    상기 화학식 N-4에서,
    J는
    Figure 112008052250141-PCT00584
    (여기서, L은 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이다)이고,
    J는 R1, R2 및 R3으로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R11은 R2 또는 Y이고,
    R22는 R1, R2 또는 R4이며,
    R1은 (CH2)n-Y이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 각각의 R2는 R1, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R3은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 여기서 각각의 R3은 R1, R2, R4 및 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되며,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), OP(O)(OR6)2, OP(O)(OR5)2, OP(O)(OR6)(OR5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S)NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S)NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, N(OR5)R6, P(O)(OR6)N(R6)2, P(O)(OR6)N(R5R6), P(O)(OR6)N(R5)2, P(O)(OR5)N(R5R6), P(O)(OR5)N(R6)2, P(O)(OR5)N(R5)2, P(O)(OR6)2, P(O)(OR5)2 또는 P(O)(OR6)(OR5)이고,
    R5는 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로 아릴 환이고, 각각의 R5는 3개 이하의 R1 치환체로 임의로 치환되며,
    R6은 H 또는 C1-C6 지방족 그룹이고, 여기서 R6은 R7 치환체로 임의로 치환되고,
    R7은 C3-C8 지환족, C6-C10 아릴, C3-C8 헤테로사이클릭 또는 C5-C10 헤테로아릴 환이고, 각각의 R7은 C1-C6 지방족 및 (CH2)m-Z'로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 m은 0 내지 2이고,
    Z'는 할로, CN, NO2, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), OH, S-(C1-C6) 지방족, S(O)-(C1-C6) 지방족, SO2-(C1-C6)지방족, NH2, NH-(C1-C6)지방족, N((C1-C6)지방족)2, N((C1-C6)지방족)R8, COOH, C(O)O(-(C1-C6)지방족) 및 O-(C1-C6)지방족으로부터 선택되고,
    R8은 CH3C(O)-, C6-C10 아릴 설포닐- 또는 C1-C6 알킬 설포닐-이다.
  69. 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정 맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 요실금, 내장통, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부 통증, 심각성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 발작, 뇌 허혈증, 외상성 뇌손상, 근위축성 측삭경화증, 스트레스- 또는 극심한 운동으로 인한 협심증, 심계 항진, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장 운동성의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들어, 불안증 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 이동 장애, 신경내분비 장애, 운동 실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 요실금, 내장통, 골관절염 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 경부 통증, 심각성 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 발작, 뇌 허혈증, 외상성 뇌손상, 근위축성 측삭경화증, 스트레스- 또는 극심한 운동으로 인한 협심증, 심계 항진, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장 운동성의 치료 또는 중증도의 완화 방법.
  70. 제69항에 있어서, 급성, 만성, 신경병증 또는 염증성 통증의 치료 또는 중증도의 완화에 사용되는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 통증, 경부 통증, 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증의 치료 또는 중증도의 완화에 사용되는 방법.
  72. 제69항에 있어서, 대퇴골 암 통증; 비악성 만성 골 통증; 류마티스성 관절염; 골관절염; 척추협착; 신경병증 요통; 신경병증 요통; 근막동통 증후군; 섬유근육통; 턱관절 통증; 만성 내장 통증, 예컨대, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 긴장 두통, 예컨대, 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병증 통증, 예컨대, 포진후 신경통; 당뇨성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병증성 통증; 방사선요법 유도 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척수 손상 통증; 발작후 통증; 시상통; 복합 국소 동통 증후군; 환상 통증; 난치성 동통; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 요통; 경부통; 건염; 상처/운동 통증; 급성 내장통, 예컨대, 복통; 신우신장염; 충수염; 쓸개염; 장폐쇄증; 탈장 등; 흉통, 예컨대, 심장통; 골반통, 신산통, 급성 산통, 예컨대, 분만 진통; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 예컨대, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구빈혈; 급성 췌장염; 돌발통증; 구강안면통증, 예컨대, 부비동염, 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 통증지방증; 정맥염; 길랑바레 통증(Guillain-Barre pain); 다리 및 발가락 움직임의 통증; 해그런드 증후군(Haglund syndrome); 피부홍통증; 파브 리 질환 통증(Fabry's disease pain); 방광 및 비뇨생식 질환, 예컨대, 요실금; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 사이질 방광염(IC); 전립샘염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS), I형 및 II형; 또는 협심증으로 인한 통증의 치료 또는 중증도의 완화에 사용되는 방법.
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