KR101320763B1 - 키나아제 억제제로서의 신규 페닐피라지논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Btk 를 억제하는 하기 화학식 Ⅰ- Ⅴ (식 중, 변수 Q, R, Y1, Y2, Y2', Y3, Y4, n 및 m 은 본원에 기재된 바와 같음) 에 따른 5-페닐-1H-피라진-2-온 유도체를 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 Btk 의 활성을 조절하고 과도한 Btk 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 류마티스 관절염과 같은 일탈적 B-세포 증식과 관련된 염증성 및 자가 면역 질환을 치료하는데 유용하다. 또한 하기 화학식 Ⅰ- Ⅴ 의 화합물 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 기재되어 있다.
Description
본 발명은 Btk 를 억제하고 일탈적 B-세포 활성화에 의해 야기되는 자가 면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규 유도체의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 신규 5-페닐-1H-피라진-2-온 유도체는 관절염의 치료에 유용하다.
Btk 는 티로신 키나아제의 Tec 종류 중 하나이고, 초기 B-세포 발달 및 성숙 B-세포 활성화 및 생존의 중요한 조절자인 것으로 제시되었다 (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al . J. Exp . Med. 2000 192:1611). 인간에서의 Btk 의 돌연변이는 X 연관성 무감마글로불린증 (XLA) 을 야기한다 (Rosen et al. New Eng . J. Med . 1995 333:431 및 Lindvall et al . Immunol . Rev . 2005 203:200 에서 리뷰됨). 상기 환자는 면역손상되고, B-세포 성숙이 손상되고, 면역글로불린 및 말초 B-세포 수준이 감소하고, T-세포 독립적 면역 반응이 감쇠될 뿐 아니라, BCR 자극에 따른 칼슘 동원이 약화되어 있다.
자가면역 및 염증성 질환에서의 Btk 에 대한 역할의 증거는 또한 Btk-결핍 마우스 모델에 의해 제공된다. 전신 홍반 루프스 (SLE) 의 전임상 쥣과 모델에서, Btk-결핍 마우스는 질환 진행의 현저한 개선을 보인다. 또한, Btk-결핍 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 저항성이다 (Jansson and Holmdahl Clin . Exp . Immunol. 1993 94:459). 선택적 Btk 억제제는 마우스 관절염 모델 (Pan et al., Chem . Med Chem . 2007 2:58-61) 에서 용량-의존적 효능이 입증되었다.
Btk 는 또한 질환 과정에 관여할 수 있는 B-세포 이외의 세포에 의해 발현된다. 예를 들어, Btk 는 비만 세포에 의해 발현되고, Btk-결핍 골수 유래 비만 세포는 손상된 항원 유도 탈과립을 보여준다 (Iwaki et al . J. Biol . Chem . 2005 280:40261). 이것은 Btk 가 알러지 및 천식과 같은 병리학적 비만 세포 반응을 치료하는데 유용할 것임을 보인다. 또한 Btk 활성이 결여된 XLA 환자로부터의 단핵구는 자극에 따른 TNF 알파 생성이 감소하였다 (Horwood et al . J Exp Med 197:1603, 2003). 그러므로 TNF 알파 매개 염증은 소 분자 Btk 억제제에 의해 조절될 수 있을 것이다. 또한, Btk 는 세포자멸사에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있으므로 (Islam and Smith Immunol . Rev . 2000 178:49,), Btk 억제제는 특정 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 것이다 (Feldhahn et al . J. Exp . Med . 2005 201:1837).
제 1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ - Ⅴ 의 5-페닐-1H-피라진-2-온 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중,
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 R1' 로 임의로 치환되고; 각각의 R1' 는 독립적으로 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, 니트로 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -(CH2)qC(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, -CH2C(=O), -CH2C(=O)N(R2')2 또는 -S(=O)2 이고; 각각의 R2' 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 저급 히드록시알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH2, CH(Y') 또는 NH 이고; Y' 는 할로겐, 히드록시 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
하나의 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 R1' 로 임의로 치환되고; 각각의 R1' 는 독립적으로 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, 니트로 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, -(CH2)qC(=O)O, -O(CH2)qC(=O)N(R2'), -CH2C(=O)N(R2')2 또는 -S(=O)2 이고; R2' 는 H 또는 저급 알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH 또는 N 이고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이고; Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 헤테로아릴이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2 이고; R1 은 헤테로아릴이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1 이고; R1 은 헤테로아릴이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 헤테로아릴이고; Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2 이고; R1 은 헤테로아릴이고; Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1 이고; R1 은 헤테로아릴이고; Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이고; Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R1' 로 임의로 치환되고; R1' 는 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q 또는 -S(=O)2 이고; R2' 는 H 또는 저급 알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH 또는 N 이고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (화학식 Ⅰ' 의 화합물) 을 제공한다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 N 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 N 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시에틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 N 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 N 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시에틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 할로겐이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅰ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 N 이고, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅰ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 R1' 로 임의로 치환되고; 각각의 R1' 는 독립적으로 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, 니트로 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, -CH2C(=O), -CH2C(=O)N(R2')2 또는 -S(=O)2 이고; 각각의 R2' 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 저급 히드록시알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH2, CH(Y') 또는 NH 이고;
Y' 는 할로겐, 히드록시 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Q 는 NH 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Q 는 CH2 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Q 는 NH 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이고; Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이고; Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이고; Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ 의 하나의 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이고; Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; Q 는 CH2 이고, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R1' 로 임의로 치환되고; R1' 는 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q 또는 -S(=O)2 이고; R2' 는 H 또는 저급 알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH2, CH(Y') 또는 NH 이고; Y' 는 할로겐, 히드록시 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (화학식 Ⅱ' 의 화합물) 을 제공한다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅱ'' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 NH 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH2 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 메틸이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시에틸이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH2 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅱ' 의 하나의 구현예에서, Q 는 NH 이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅱ' 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R1' 로 임의로 치환되고; R1' 는 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q 또는 -S(=O)2 이고; R2' 는 H 또는 저급 알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 메틸이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시에틸이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅲ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R1' 로 임의로 치환되고; R1' 는 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q 또는 -S(=O)2 이고; R2' 는 H 또는 저급 알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고;
R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 메틸이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시에틸이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 또다른 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅳ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, R1' 로 임의로 치환되고; R1' 는 저급 알킬, 히드록시, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노 또는 저급 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q 또는 -S(=O)2 이고; R2' 는 H 또는 저급 알킬이고; q 는 1, 2 또는 3 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬술포닐 또는 저급 할로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH2, CH(Y') 또는 NH 이고; Y' 는 할로겐, 히드록시 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
Y2 는 Y2a 또는 Y2b 이고; Y2a 는 H 또는 할로겐이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 Y2' 는 독립적으로 Y2'a 또는 Y2'b 이고; Y2'a 는 할로겐이고; Y2'b 는 하나 이상의 Y2'b' 로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y2'b' 는 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
Y3 은 할로겐 또는 저급 알킬이고, 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노인, 화학식 Ⅴ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Q 는 CH2 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 메틸이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시에틸이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (a) 이고, Y5 는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (c) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이고, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (b) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 하나의 구현예에서, Y1 은 메틸이고, Q 는 CH2 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y4 는 기 (d) 이고, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴린 또는 피페라진이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 하나의 변형에서, R 은 -R2-R3 이고; R2 는 -C(=O)NH 이고; R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 Ⅴ 의 상기 구현예의 추가의 또다른 변형에서, R 은 R1 이고; R1 은 R1' 로 임의로 치환되는 피라졸릴이다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체의 Btk 억제제 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 B-세포 증식의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체와 조합된 치료적 유효량의 항염증성 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 동시-투여하는 것을 포함하는 염증성 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체와 조합된 치료적 유효량의 항염증성 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 동시-투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프종 또는 BCR-ABLl+ 백혈병 세포의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된, 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체의 Btk 억제제 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체의 Btk 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Btk 활성의 억제 방법으로서, Btk 억제제 화합물이 Btk 활성의 시험관 내 생화학적 검정에서 50 마이크로몰 이하의 IC50 을 나타내는 방법을 제공한다.
상기 방법의 하나의 변형에서, Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 시험관 내 생화학적 검정에서 100 나노몰 이하의 IC50 을 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, 상기 화합물은 Btk 활성의 시험관 내 생화학적 검정에서 10 나노몰 이하의 IC50 을 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 중 어느 하나 또는 그의 변형체의 Btk 억제제 화합물과 조합된 치료적 유효량의 항염증성 화합물을, 이를 필요로 하는 환자에게 동시-투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ-Ⅴ (식 중, 변수 Q, R, Y1, Y2, Y3, Y4, n 및 m 은 상기 본원에 정의된 바와 같음) 의 Btk 억제제 화합물을 포함하는, 일반 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 Ⅰ- 1 의 예시된 Btk 억제제 화합물을 포함하는 일반 화학식 Ⅰ 에 따른 화합물이 제공된다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 Ⅱ-1 내지 Ⅱ- 36 의 예시된 Btk 억제제 화합물을 포함하는 일반 화학식 Ⅱ 에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 또다른 구현예에서, 화학식 Ⅲ 의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 일반 화학식 Ⅲ 에 따른 화합물이 제공된다. 본 발명의 추가의 또다른 구현예에서, 화학식 Ⅳ 의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 일반 화학식 Ⅳ 에 따른 화합물이 제공된다. 본 발명의 추가의 또다른 구현예에서, 화학식 Ⅴ 의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 일반 화학식 Ⅴ 에 따른 화합물이 제공된다.
"상기 본원에 정의된 바와 같은" 이라는 구절은 본원에 제공된 각 그룹에 대한 가장 넓은 범위의 정의 또는 가장 넓은 범위의 청구항을 말한다. 제공되는 모든 다른 양상, 변형 및 구현예에서, 각 구현예에 존재할 수 있고 명백하게 정의되지 않은 치환기는 본원에 제공된 가장 넓은 범위의 정의를 포함한다.
일반 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물은 브루톤 (Bruton) 티로신 키나아제 (Btk) 를 억제한다. 업스트림 키나아제에 의한 Btk 의 활성화는 포스포리파아제-Cγ 의 활성화를 야기하고, 이것은 차례로 전염증성 매개자의 방출을 촉진한다. 5-페닐-1H-피라진-2-온 고리계 상에 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온, 2H-이소퀴놀린-1-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 1H-퀴놀린-4-온, 2H-프탈라진-1-온 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2]티아진 1,1-디옥시드의 치환된 측쇄가 도입된 일반 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물은, 상기 비시클릭 측쇄가 없는 유사체와 비교하여 예상치않게 향상된 억제 활성을 나타낸다. 또한, 억제 활성은 Y2 가 히드록시로 임의로 치환된 저급 알킬일 때 향상된다. 억제 활성은 Y2 가 히드록시메틸일 때 향상된다. 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물은 관절염 또는 기타 항염증성 및 자가 면역 질환의 치료에 유용하다. 따라서 화학식 Ⅰ-Ⅴ 에 따른 화합물은 관절염의 치료에 유용하다. 화학식 Ⅰ-Ⅴ 에 따른 화합물은 세포내 Btk 의 억제 및 B-세포 발달 조절에 유용하다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "단수형" 실재 구절은 하나 이상의 실재를 말한다; 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 말한다. 이와 같이 "하나의", "하나 이상의" 및 "적어도 하나의" 라는 용어는 본원에서 서로 교환적으로 사용될 수 있다.
"상기 본원에 정의된 바와 같은" 이라는 구절은 본원에 제공된 각 그룹에 대한 가장 넓은 범위의 정의 또는 가장 넓은 범위의 청구항을 말한다. 하기에 제공되는 다른 구현예에서, 각 구현예에 존재할 수 있고 명백하게 정의되지 않은 치환기는 본원에 제공된 가장 넓은 범위의 정의를 포함한다.
전환구에서 또는 청구항 본문에서와 상관없이 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "포함한다" 및 "포함하는" 이라는 용어는 열린 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "~ 을 적어도 갖는" 또는 "~ 이 적어도 포함되는" 의 구와 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에서 사용되는 경우, "포함하는" 이라는 용어는 그 방법에 언급된 단계가 적어도 포함되나, 부가적인 단계도 포함될 수 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 사용되는 경우, "포함하는" 이라는 용어는 그 화합물 또는 조성물에 언급된 특성 또는 성분이 적어도 포함되나, 부가적인 특성 또는 성분도 포함될 수 있다는 것을 의미한다.
다르게 구체적으로 언급되지 않는다면 본원에서 사용되는 바와 같은, "또는" 이라는 단어는 "및/또는" 의 "포함" 의미로 사용되는 것이지 "둘 중 하나의/또는" 의 "제외" 의미로 사용되는 것은 아니다.
"독립적으로" 라는 용어는 동일한 화합물 내의 상이한 또는 동일한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관 없이 변수가 임의의 하나의 예에 적용되는 것을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 그러므로, R" 가 두 번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소" 라고 정의되어 있는 화합물에서, R" 는 모두 탄소일 수 있고, R" 는 모두 질소일 수 있거나, 하나의 R" 는 탄소일 수 있고 다른 것은 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 또는 청구된 화합물을 묘사하고 기술하는 임의의 실재 또는 화학식에서 임의의 변수가 1 회 초과 발생하는 경우, 각 경우 이의 정의는 매 다른 경우에서의 이의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 오로지 이러한 화합물이 안정한 화합물을 산출하는 경우에만 허용가능하다.
결합 말단의 "*" 또는 결합을 통과하여 그려진 "" 기호는 각각 분자의 일부분인 그의 나머지에 대한 작용기 또는 기타 화학식 부분의 결합 지점을 나타낸다. 그러므로, 예를 들어:
고리계 내에 그려진 (별개의 꼭지점에 연결된 것과는 반대임) 결합은 해당 결합이 적합한 임의의 고리 원자에 결합될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 "임의의" 또는 "임의로" 라는 용어는 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이 반드시 그럴 필요는 없지만, 일어날 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된" 은 임의로 치환된 부분이 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
"임의의 결합" 이라는 구절은 결합이 존재할 수도 존재하지 않을 수도 있고, 설명에는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함되는 것을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재" 인 것으로 지정되는 경우, 치환기에 연결된 원자는 직접 연결된다.
"약" 이라는 용어는 대략, 정도, 대충 또는 근방을 의미하기 위해 사용된다. "약" 이라는 용어가 수치 범위와 연계하여 사용된 경우, 이는 언급된 수치 값의 초과 미만 범위로 연장하여 그 범위를 변경한다. 일반적으로, "약" 이라는 용어는 본원에서 수치 값을 언급한 값의 초과 미만으로 20% 의 변동폭으로 변경하기 위해 사용된다.
화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 특정 화합물은 호변체를 나타낼 수 있다. 호변체 화합물은 2 가지 이상의 상호변환가능한 종류로서 존재할 수 있다. 양성자이전성 호변체는 두 원자들 사이에서의 공유결합된 수소 원자의 이동으로 초래된다. 호변체는 일반적으로 평형으로 존재하며, 개별 호변체로 단리하려는 시도는 일반적으로, 그의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 제공한다. 평형 지점은 분자내 화학적 특징에 좌우된다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상의 양성자이전성 호변체에는 케토/에놀 (-C(=O)-CH-Δ-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산 (-C(=O)-NH-Δ-C(-OH)=N-) 및 아미딘 (-C(=NR)-NH-Δ-C(-NHR)=N-) 호변체가 포함된다. 뒤의 두가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 과학 기술용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 각종 방법론 및 재료들이 본원에 언급된다. 약학의 일반적인 원리를 설명한 표준 참고문헌에는 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)] 이 포함된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 재료 및 방법은 기재된다. 하기의 상세한 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은 다르게 언급되지 않는 경우 판매 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 기재되는 정의는, "헤테로알킬아릴," "할로알킬헤테로아릴," "아릴알킬헤테로시클릴," "알킬카르보닐," "알콕시알킬" 등과 같은 화학적으로 연관된 조합을 형성하기 위해 덧붙여질 수 있다. "알킬" 이라는 용어를 "페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이 또다른 용어에 대한 접미사로 이용하는 경우, 이는 기타 구체적으로 명명한 기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하기 위해 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은 1 내지 2 개의 페닐 치환기를 가진 알킬기를 지칭하므로, 벤질, 페닐에틸 및 비페닐이 포함된다. "알킬아미노알킬" 은 1 내지 2 개의 알킬아미노 치환기를 가진 알킬기이다. "히드록시알킬" 에는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-(히드록시메틸), 3-히드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용되는 바와 같은 "히드록시알킬" 이라는 용어는 하기에 정의된 헤테로알킬기의 서브셋트를 정의하기 위해 사용된다. -(아르)알킬이라는 용어는 비치환 알킬 또는 아르알킬기를 지칭한다. (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 "아실" 이라는 용어는, 화학식 -C(=O)R (식 중, R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임) 의 기를 의미한다. 본원에 사용된 "알킬카르보닐" 이라는 용어는 화학식 C(=O)R (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 의 기를 의미한다. C1 -6 아실이라는 용어는 탄소수 6 의 C(=O)R 기를 지칭한다. 본원에 사용된 "아릴카르보닐" 이라는 용어는 화학식 C(=O)R (식 중, R 은 아릴기임) 의 기를 의미하고; 본원에 사용된 "벤조일" 이라는 용어는 "아릴카르보닐" 기 (식 중, R 은 페닐임) 이다.
본원에 사용된 "알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지쇄의, 포화, 1 가 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 10 의 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"페닐알킬" 또는 "히드록시알킬" 에서와 같이, "알킬" 이라는 용어가 또다른 용어의 접미사로 사용되는 경우, 이는 기타 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내는 것으로 의도된다. 그러므로, 예를 들어, "페닐알킬" 은 라디칼 R'R"- (식 중, R' 는 페닐 라디칼이고, R" 는 본원에 정의된 알킬렌 라디칼임) 을 나타내고, 페닐알킬 부분의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해될 것이다. 아릴알킬 라디칼의 예에는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 이라는 용어는 R' 가 아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다. "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬" 이라는 용어는 R' 가 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 "알킬렌" 또는 "알킬레닐" 이라는 용어는 다르게 언급되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10 의 2 가 포화 선형 탄화수소 라디칼 (예를 들어, (CH2)n) 또는 탄소수 2 내지 10 의 분지형 포화 2 가 탄화수소 라디칼 (예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-) 를 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 개방된 원자가는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "알콕시" 라는 용어는 -O-알킬기 (식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 (이들의 이성질체 포함) 를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시" 는 이전에 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알콕시" 는 -O-알킬 (식 중, 알킬은 C1 - 10 임) 을 지칭한다.
본원에 사용된 "알콕시알킬" 이라는 용어는 라디칼 R'R"- (식 중, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼이고, R" 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼임) 을 지칭하기 위해 사용되며, 알콕시알킬 부분의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해될 것이다. C1 -6 알콕시알킬은 알킬 부분이, 해당 기의 알콕시 부분의 탄소 원자를 제외하고, 1 내지 6 개의 탄소 원자로 이루어진 기를 나타낸다. C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬은 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자로 이루어지고, 알콕시 부분이 1 내지 3 개의 탄소로 이루어진 기를 나타낸다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, t-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸 (이들의 이성질체 포함) 이다.
본원에 사용된 "헤테로알콕시" 라는 용어는 -O-(헤테로알킬) 기 (식 중, 헤테로알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 의미한다. 본원에 사용된 "C1 -10 헤테로알콕시" 는 -O-(헤테로알킬) (식 중, 알킬은 C1 - 10 임) 을 지칭한다. 대표예에는 2-디메틸아미노에톡시 및 3-술폰아미도-1-프로폭시가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "히드록시알킬" 이라는 용어는 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3 개의 수소 원자가 히드록실기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
"아릴" 은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 고리로 이루어진 1 가 시클릭 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예에는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥실릴, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴기는 임의로, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기에 융합된 아릴기의 예에는 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 및 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린이 포함된다. 바람직한 아릴에는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸이 포함된다.
본원에 사용된 "시클로알킬" 이라는 용어는 탄소수 3 내지 8 의 포화 카르보시클릭 고리, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 지칭한다. 본원에 사용된 "C3 -7 시클로알킬" 은 카르보시클릭 고리 내에 3 내지 7 개의 탄소로 이루어진 시클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 이라는 용어는 1 개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자가 도입되어 있고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리 당 4 내지 8 개의 원자를 포함하는 1 개 이상의 방향족 고리를 가진 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 위에 있을 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 카운터 파트에 비해 방향족 특징이 덜하다. 그러므로, 본 발명의 목적을 위해서는, 헤테로아릴기는 단지 어느 정도의 방향족 특징만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 부분의 예에는 5 내지 6 개의 고리 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가진 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되고, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 저급 할로알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카르보닐 및 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸린, 티아디아졸 및 옥사디아졸린이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 비시클릭 부분의 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
비시클릭 부분은 각 고리상에서 임의로 치환될 수 있으나 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클" 이라는 용어는, 1 개 이상의 고리 헤테로원자 (N, O 또는 S(=O)0- 2 로부터 선택됨) 가 삽입된, 고리 당 3 내지 8 개 원자의 1 개 이상의 융합 또는 스피로시클릭 고리, 바람직하게는 1 내지 2 개의 고리로 이루어지고, 다르게 언급되지 않으면 히드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 저급 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 1 개 이상의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 1 가 포화 시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사히드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 1,4-디메틸-피페라진-2-온, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누글리디닐 및 이미다졸리닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
통상 사용되는 약어에는 아세틸 (Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴 (AIBN), 분위기 (Atm), 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN 또는 BBN), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 디-tert-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물 (BOC2O), 벤질 (Bn), 부틸 (Bu), Chemical Abstracts Registration Number (CASRN), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z), 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST), 디벤질리덴아세톤 (dba), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-이소-프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 디-이소-부틸알루미늄수화물 (DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세타미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1-(3-디-메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 에틸 (Et), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (EEDQ), 디에틸 에테르 (Et2O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산 (HATU), 아세트산 (HOAc), 1-N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이소-프로판올 (IPA), 리튬 헥사메틸 디실라잔 (LiHMDS), 메탄올 (MeOH), 융점 (mp), MeSO2- (메실 또는 Ms), 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-카르복시 무수물 (NCA), N-클로로숙신이미드 (NCS), N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 제곱 인치 당 파운드 (psi), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), tert-부틸디메틸실릴 또는 -BuMe2Si (TBDMS), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO), 트리플레이트 또는 CF3SO2- (Tf), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-디온 (TMHD), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 박막 크로마토그래피 (TLC), 테트라히드로푸란 (THF), 트리메틸실릴 또는 Me3Si (TMS), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실 (Ts), N-우레탄-N-카르복시무수물 (UNCA) 이 포함된다. 접두사 노르말 (n), 이소 (i-), 2 차 (sec-), 3 차 (tert-) 및 네오를 포함하는 통상의 명명법은 알킬 부분에서 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다. (Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
본원에서 사용되는 "관절염" 이라는 용어는 급성 류마티스 관절염, 만성 류마티스 관절염, 클라미디아 관절염, 만성 흡수성 관절염, 유미성 관절염, 장 질환 기반 관절염, 사상충 관절염, 임균 관절염, 통풍 관절염, 혈우병 관절염, 비후 관절염, 소아 만성 관절염, 라임 (Lyme) 관절염, 신생 망아지 관절염, 결절 관절염, 퇴자병성 관절염, 건선 관절염 또는 화농 관절염 또는 BTK 를 억제하기에 충분한 용량의 치료학적 유효 투여량의 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 필요로 하는 관련 질환을 의미한다.
본 발명의 화합물은 자가면역 상태 또는 장애가 있는 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는, "자가면역 상태" 라는 용어 및 이와 유사한 용어는 동물의 면역계에 의해 야기되는 질환, 장애 또는 상태를 의미한다. 자가면역 장애는 동물 자신의 면역계가 실수로 스스로를 공격하여 동물 자신의 신체의 세포, 조직 및/또는 기관을 표적하는 장애이다. 예를 들어, 자가면역 반응은 다발성 경화증에서는 신경계 및 크론 질환에서는 장에 대해 일어난다. 전신 홍반 루프스 (lupus) 와 같은 기타 자가면역 장애에서, 영향을 받은 조직 및 기관은 동일한 질환을 가진 개인마다 다를 수 있다. 어떤 루프스 환자는 피부 및 관절에 영향을 받을 수 있고, 다른 환자는 피부, 신장 및 폐에 영향을 받을 수 있다. 궁극적으로는, 유형 1 당뇨병의 췌장의 인슐린-생성 세포가 파괴되므로 면역계에 의한 특정 조직의 손상은 영구적일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 경감될 수 있는 구체적인 자가면역 장애에는 신경계의 자가면역 장애 (예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근육무력증, 자가면역 신경병증, 예컨대 길랭-바레 (Guillain-Barre) 및 자가면역 포도막염), 혈액의 자가면역 장애 (예를 들어, 자가면역 용혈빈혈, 악성빈혈 및 자가면역 저혈소판증), 혈관의 자가면역 장애 (예를 들어, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관염 예컨대 와그너 (Wegener) 육아종증 및 베체트 (Behcet) 질환), 피부의 자가면역 장애 (예를 들어, 건선, 포진 피부염, 보통천포창 및 백반증), 위장관계의 자가면역 장애 (예를 들어, 크론 (Crohn) 질환, 궤양 대장염, 원발성 담즙성 간경변 및 자가면역 간염), 내분비선의 자가면역 장애 (예를 들어, 유형 1 또는 면역-매개 당뇨병, 그레이브 (Grave) 질환, 하시모토 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염 및 부신의 자가면역 장애); 및 복합 기관의 자가면역 장애 (결합 조직 및 근골격계 질환 포함) (예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증, 예컨대 강직척추염 및 쇼그렌증후군) 또는 BTK 를 억제하기에 충분한 용량의 치료학적 유효 투여량의 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 필요로 하는 관련 질환이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 기타 면역계 매개 질환, 예컨대 이식편 대 숙주 질환 및 알러지성 장애가 또한 본원의 면역 장애의 정의에 포함된다. 다수의 면역 장애가 염증을 일으키기 때문에, 면역 장애라고 간주되는 장애와 염증성 장애 사이의 일부 중복이 있다. 본 발명의 목적을 위해, 이러한 중복 장애의 경우, 이것은 면역 장애 또는 염증성 장애로서 간주될 수 있다. 본원에서의 "면역 장애의 치료" 는 자가면역 장애, 이의 증상 또는 이에 대한 소인을 치유, 경감, 변형, 영향 또는 예방하고자 하는 목적으로 면역 장애, 이러한 질환의 증상 또는 이러한 질환에 대한 소인을 가진 대상에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭한다,
본원에서 사용되는 바와 같은 "천식" 이라는 용어는 다양한 자극에 대한 가역적 기도 폐색, 기도 염증 및 기도 반응성 증가를 특징으로 하는 폐 질환, 장애 또는 상태를 의미한다.
"치료하다," "치료," 또는 "치료하기" 라는 용어는, 그 목적이 바람직하지 않은 물리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 전개 또는 퍼짐을 방지 또는 속도 저하 (경감) 시키는 것인 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 측정 모두를 지칭한다. 이득적인 또는 바람직한 임상적 결과에는 검출가능의 여부와 관계 없이, 증상의 경감, 질환의 범위 축소, 질환의 안정화된 (즉, 더 나빠지지 않음) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속화, 질환 상태의 경감 또는 완화 및 차도 (부분적 또는 전체적으로) 가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. "치료" 는 또한 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상에는 상태 또는 장애를 이미 가지고 있는 대상 뿐 아니라 상태 또는 장애를 가지기 쉬운 대상 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상이 포함된다. 예를 들어, 염증성 상태의 치료는 염증의 범위 또는 중증도를 경감시키는 것을 의미한다. 경감은 염증의 완전한 제거를 의미할 수는 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 경감은 본원에 기재된 또는 당업계게 알려진 임의의 적합한 측정 기술 또는 검정에 의해 측정되는 바와 같이 미처리 또는 대조군 대상과 비교하여 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 경감 또는 이 사이의 임의의 지점을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 포함되고 본 발명의 범주 내에 있는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제시된다. 하기 예 및 뒤따르는 제제는 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명쾌하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌, 단지 그의 예시 및 대표예로서 간주되어야만 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템의 명명법의 세대에 대한 Beilstein Institute 의 전산화된 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 을 기반으로 한다. 도시된 구조와 해당 구조에 부여한 명칭 사이에 불일치가 있다면 도시된 구조에 더욱 비중을 둔다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵은 글자 또는 점선으로 표시되어 있지 않으면, 해당 구조 또는 구조의 일부분은 그의 모든 입체화학을 포함하는 것으로 해석된다.
표 I 에는 화학식 Ⅰ- Ⅱ 에 따른 피라지논 화합물의 예를 도시한다.
표 I
본원에 기재된 피라지논 유도체는 키나아제 억제제, 특히 Btk 억제제이다. 상기 억제제는 포유류에서 Btk 억제 및/또는 B-세포 증식의 억제에 반응성인 질환을 비롯한 키나아제 억제에 반응성인 하나 이상의 질환의 치료에 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구애됨 없이, 본 발명의 화합물과 Btk 와의 상호작용이 Btk 활성의 억제를 야기하므로, 상기 화합물의 약학적 유용성을 가져온다고 여겨진다. 따라서, 본 발명에는 Btk 활성의 억제 및/또는 B-세포 증식 억제에 반응성인 질환을 갖는 포유류에게 본원에 제공된 유효량의 하나 이상의 화학식 실재를 투여하는 것을 포함하는, Btk 활성의 억제 및/또는 B-세포 증식 억제에 반응성인 질환을 갖는 포유류, 예를 들어 인간의 치료 방법이 포함된다. 유효 농도는 실험적으로, 예를 들어 화합물의 혈중 농도를 평가함으로써, 또는 이론적으로는 생체이용율을 계산함으로써 습득될 수 있다. Btk 외에 영향을 받을 수 있는 기타 키나아제에는 기타 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
키나아제는 증식, 분화 및 사멸 (세포자멸사) 과 같은 기본적인 세포 과정을 조절하는 신호 경로에서 주목할만한 역할을 한다. 비정상 키나아제 활성은 복합 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 급성 염증 반응을 포함하는 다양한 범위의 질환에 연루된다. 핵심 세포 신호 경로 중의 키나아제의 다면적인 역할은 키나아제 및 신호 경로를 표적하는 신규 약물을 확인하기 위한 중요한 기회를 제공한다.
구현예에는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 또는 Btk 활성 및/또는 B-세포 증식의 억제에 반응성인 급성 염증 반응을 갖는 환자의 치료 방법이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향을 받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환에는 건선, 알러지, 크론 질환, 염증성 장 증후군, 쇠그렌 질환, 조직 이식 거부 및 이식된 조직의 과급성 거부, 천식, 전신 홍반 루프스 (및 관련 사구체신염), 피부근육염, 다발성 경화증, 공피증, 혈관염 (ANCA-관련 및 기타 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스처증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발 저혈소판 자색반병 (ITP), 에디슨 질환, 파킨슨 질환, 알쯔하이머 질환, 당뇨, 패혈 쇼크 및 중증근육무력증이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 포함되는 것은 본원에 제공되는 하나 이상의 화학식 실재가 항-염증제와 조합으로 투여되는 치료 방법이다. 항-염증제에는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
NSAID 의 예에는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 히드록시클로로퀸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. NSAID 의 예에는 또한 COX-2 특이적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브가 포함된다.
일부 구현예에서, 항-염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트에는 아세틸 알리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
항-염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 또는 프레드니손일 수 있다.
부가적인 구현예에서, 항-염증제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
또한 본 발명에는 항-염증제가 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타아제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로-오로테이트 디히드로게나아제 억제제, 예컨대 레플루노미드인 구현예가 포함된다.
본 발명의 다른 구현예에는 하나 이상의 항염증성 화합물이 항-C5 단일클론 항체 (예컨대 에쿨리주마브 또는 펙셀리주마브), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트 또는 인플릭시마브 (이것은 항-TNF 알파 단일클론 항체임)) 인 조합이 속한다.
본 발명의 또다른 구현예에는 하나 이상의 활성제가 면역억제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 및 마이코페놀레이트 모페틸로부터 선택되는 면역억제 화합물인 조합이 속한다.
BTK 를 발현하는 B-세포 및 B-세포 선구자는 B-세포 림프종, 림프종 (호지킨 및 비-호지킨 림프종 포함), 모발 세포 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수형성 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병이 포함되나 이에 제한되지 않는 B-세포 악성의 병리학에 연루되어 있다.
BTK 는 B-계통 림프구 세포 내 신호 복합체 (DISC) 를 유도하는 Fas/APO-1 (CD-95) 사멸의 억제제인 것으로 보인다. 백혈병/림프종 세포의 운명은 DISC 에 의해 활성화되는 캐스파아제의 반대 전-세포자멸사 효과 및 BTK 및/또는 및 이의 기질을 포함하는 업스트림 항-세포자멸사 조절 매커니즘 사이의 균형에서 야기될 수 있다 (Vassilev et al ., J. Biol . Chem . 1998, 274, 1646-1656).
또한 BTK 억제제가 화학적 감각제로서 유용하고, 그러므로 기타 화학치료 약물, 특히, 세포자멸사를 유도하는 약물과 조합으로 유용하다는 것을 발견하였다. 화학적 감작 BTK 억제제와 조합으로 사용될 수 있는 기타 화학치료 약물의 예에는 토포이소머라아제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라아제 Ⅱ 억제제 (예를 들어, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지시제 (예컨대, 택솔 및 빈블라스틴) 및 생물학제 (예를 들어, 항체, 예컨대 항-CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 및 사이토카인) 이 포함된다.
Btk 활성은 또한 염색체 9 및 22 의 일부의 전위로부터 야기되는 bcr-abl 융합 유전자를 발현하는 일부 백혈병과 연관되어 있다. 이 비정상성은 만성 골수형성 백혈병에서 통상적으로 관찰된다. Btk 는 bcr-abl 세포에서 세포자멸사를 피하는 다운스트림 생존 신호를 개시하는 bcr-abl 키나아제에 의해 구성적으로 인산화된다 (Feldhahn et al . J. Exp . Med. 2005 201(11):1837-1852).
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 마름모꼴 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로 중 연속 (정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투 인핸서를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 응답성 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구형이다.
본 발명의 화합물(들) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 주성분의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용될 의도되는 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭세르 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 또는 직장내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(들) (w/w) 을 함유할 것이다. "제제" 또는 "투여 형태" 라는 용어는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 모두를 포함하는 것을 의도로 하며, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 원하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 "부형제" 라는 용어는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 다르게도 바람직한, 약학 조성물의 제조에 유용한 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도되는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 다르게도 바람직한, 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도로 허용가능한 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한, 처음 비-염 형태에서는 부재하는 활성 성분에 대해 바람직한 약동학적 특성을 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약동학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 구절은, 약학적으로 허용가능하고, 모체 화합물의 바람직한 약리적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염에는 (1) 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성되는 염이 포함된다.
고체 형태 제제에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤켓, 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 형태 제제는 활성 성분 외에 색소, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 당화제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 에멀전, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형이 포함된다. 여기에는 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀전은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 색소, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 점성 물질 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용 (예를 들어, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 투여) 으로 제형화될 수 있고, 보존제가 첨가된 앰플, 미리 채워진 주사기, 소용량 주입물 또는 다중-투여량 용기 내의 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트) 가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형보조제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균되고 발열원이 없는 물을 이용하여 사용 전 구성하기 위한, 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 오일 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 염기를 이용해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강 국소 투여에 적합한 제형에는, 일반적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 풍미화된 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 마름모꼴 정제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 염기 중에 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강청정제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 성형틀에 부어 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에, 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화 (micronization) 에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 와 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어, 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지연 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심의 화합물은 또한 침투 인핸서, 예를 들어, 아존 (1-도데실아자-시클로헵탄-2-온) 과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리유산에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께하는 적합한 제형은 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 숙련된 제형학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형물을 제공하기 위해 명세서의 교시에 따라 제형물을 개질시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 소소한 개질 (염 제형, 에스테르화 등) 으로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 이라는 용어는 개인에서 질환의 징후를 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요조건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 의약, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1 일 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg (체중) 의 일일 투여량이 단독요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 일일 투여량은, 1 일 약 0.1 내지 약 500 mg/kg (체중) 이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg (체중) 이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg (체중) 이다. 따라서, 70 kg 성인에게 투여하는 경우 투여량 범위는 1 일 약 7 mg 내지 0.7 g 일 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 일반적으로 1 일 1 내지 5 회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의, 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는 지나친 실험과정 없이도 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학 제제 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 따로 나누어진 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤켓 또는 마름모꼴 제제 그 자체일 수 있거나, 또는 적당한 갯수의 임의의 포장된 형태의 것일 수 있다.
실시예
일반적 도식 1.
실시예
1: 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-
페닐
]-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (163 mg, 0.472 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (144 mg, 0.567 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (138 mg,1.42 mmol) 를 2 mL DMSO 가 있는 밀폐된 용기에서 침전시켰다. 혼합물을 통해 아르곤을 1 분 동안 버블링시켰다. DCM 과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 착물 (12 mg, 0.015 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 통해 아르곤을 추가 1 분 동안 계속 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이것을 80℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 속성 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (137 mg, 0.349 mmol) 을 산출하였다. MS (ESI) 393.2 (M+H)+.
실시예
2: 6-
브로모
-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
메탄술폰산 (31 mL, 10 당량) 을 CH2Cl2 (75 mL) 중의 5-브로모-인단-1-온 (10 g, 47 mmol) 의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 나트륨 아지드를 조금씩 천천히 첨가하였다. 나트륨 아지드의 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, 혼합물이 약한 염기성이 될 때까지 NaOH 의 수성 혼합물 (20 중량%) 을 첨가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 수합된 유기층을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (0% → 50% EtOAc/헥산, 이후 0% → 7% MeOH/CH2Cl2) 에 의한 혼합물의 정제로 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (6.5 g, 61%) 을 산출하였다.
실시예
3: 6-
시클로프로필
-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
톨루엔 (30 mL) 및 H2O (1.2 당량) 중의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.0 g, 8.8 mmol), 시클로프로필보론산 (1.14 g, 1.5 당량), 트리시클로헥실포스핀 (250 mg, 0.1 당량) 및 K3PO4 (3.8 g, 2 당량) 의 혼합물을 N2 하에서 100℃ 로 간단히 가열하였다. Pd(OAc)2 (100 mg, 0.05 당량) 를 첨가하고, 수합된 혼합물을 5 h 동안 100℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.57 g, 95%) 을 산출하였다.
실시예
4: 2-
브로모
-6-(6-
시클로프로필
-1-옥소-3,4-
디히드로
-1H-이소퀴놀린-2-일)-
벤즈알데히드
밀봉가능한 바이알에 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (985 mg, 5 mmol), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (2.6 g, 2 당량), Pd(dba)2 (58 mg, 0.02 당량), 잔트포스 (89 mg, 0.03 당량) 및 탄산세슘 (2.28 g, 1.4 당량) 을 채웠다. 바이알을 아르곤으로 플러시하고, 디옥산 (5 mL) 을 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 닫았다. 혼합물을 100℃ 에서 1 일 동안 교반하고, EtOAc 로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 층을 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의한 혼합물의 정제로 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드 (1.05 g, 56%) 를 산출하였다.
실시예
5: 2-(3-
브로모
-2-
히드록시메틸
-
페닐
)-6-
시클로프로필
-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
과수소화물 (superhydride) (22.4 mL, 1.75 당량) 을 THF (40 mL) 중의 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드 (4.75 g, 12.8 mmol) 의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 1N HCl 을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 농축하고 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (3.2 g, 67%) 을 산출하였다.
실시예
6: 아세트산 2-
브로모
-6-(6-
시클로프로필
-1-옥소-3,4-
디히드로
-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
아세트산 무수물 (121 uL, 1 당량) 을 무수 CH2Cl2 (6 mL) 중의 2-(3-브로모-2-히드록시메틸페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (475 mg, 1.27 mmol), DMAP (16 mg, 0.1 당량) 및 TEA (178 uL, 1 당량) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의한 혼합물의 정제로 아세트산 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (525 mg, 100%) 를 산출하였다.
실시예
7: 아세트산 2-(6-
시클로프로필
-1-옥소-3,4-
디히드로
-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-벤질 에스테르
아세트산 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (660 mg, 1.58 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (490 mg, 1.2 당량), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (58 mg, 0.05 당량) 및 칼륨 아세테이트 (471 mg, 3 당량) 의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 아르곤 하에서 80℃ 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 H2O 사이로 분획하였다. 유기상을 분리하고, 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의한 혼합물의 정제로 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (0.56 g, 77%) 을 산출하였다.
실시예
8: 아세트산 2-(6-
시클로프로필
-1-옥소-3,4-
디히드로
-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미노
]-4-
메틸
-5-옥소-4,5-디 히드로-피라진-2-일}-벤질 에스테르
아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (46 mg, 0.1 mmol), 5-브로모-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-1-메틸-1H-피라진-2-온 (42 mg, 1 당량), Pd(dba)2 (2 mg, 0.03 당량), XPhos (3 mg, 0.06 당량) 및 K3PO4 (42 mg, 2 당량) 의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 Ar 하에서 100℃ 로 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해하고 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, THF (2 mL), MeOH (0.5 당량) 및 H2O (0.5 당량) 에 용해하였다. LiOH (12.2 mg, 5 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 집중적으로 추출하였다. 수합된 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의한 혼합물의 정제로 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-벤질 에스테르 (45 mg, 71%) 를 산출하였다.
실시예
9: 5-
브로모
-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미노
]-1-
메틸
-1H-피라진-2-온
CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산 (200 mg, 0.6 mmol) 및 N-에틸피페라진 (75 mg, 1.05 당량) 의 용액에 EDC (141 mg, 1.2 당량), HOBt (100 mg, 1.2 당량) 및 Et3N (103 uL, 1.2 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제로 5-브로모-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-1-메틸-1H-피라진-2-온 (220 mg, 85%) 을 산출하였다.
실시예
10: 6-
브로모
-2-(4-
메톡시
-벤질)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
NaH (1.86 g, 1.5 당량) 를 DMF (100 mL) 중의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (7 g, 31 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 교반하고, PMBCl 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고 1 h 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 정제하여 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (7.6 g, 73%) 을 산출하였다.
실시예
11: 2-(4-
메톡시
-벤질)-6-비닐-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
THF (19 mL) 중의 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1 g, 2.9 mmol), 비닐보론산 2-메틸-2,4-프렌탄디올 에스테르 (560 mg, 1.2 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (168 mg, 0.05 당량) 및 KOtBu (410 mg, 1.2 당량) 를 밀봉된 바이알에 150 분 동안 전자레인지 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (469 mg, 79%) 을 산출하였다.
실시예
12: 6-(1-
플루오로
-비닐)-2-(4-
메톡시
-벤질)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
Et3N·3HF (7.7 g, 3 당량) 를 CH2Cl2 (16 mL) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-6-비닐-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (4.7 g, 16 mmol) 의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 1 분 후, NBS (3.5 g, 1.2 당량) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 RT 로 가온시키고, 1 h 동안 교반하고, 빙수에 부었다. 혼합물을 농축 NH4OH 로 염기성으로 만들고, CH2Cl2 로 추출하였다. 수합된 유기상을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 THF (50 mL) 에 용해하였다. KOtBu (3.8 g, 2 당량) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 500℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(1-플루오로비닐)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.97 g, 39%) 을 산출하였다.
실시예
13: 6-(1-
플루오로
-
시클로프로필
)-2-(4-
메톡시
-벤질)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
ZnEt2 (헥산 중 1.0 M 용액 19 mL, 4 당량) 를 CH2Cl2 (45 mL) 중 CH2I2 (5.1 g, 4 당량) 의 용액에 첨가하고, 용액을 20 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. TFA (1.47 mL, 4 당량) 를 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가 20 분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (20 mL) 중의 6-(1-플루오로-비닐)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.47 g, 4.7 mmol) 의 용액을 상기 용액에 천천히 첨가하고, 수합된 혼합물을 RT 로 가온시키고 1 d 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 수합된 유기층을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-(1-플루오로-시클로프로필)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (630 mg, 39%) 을 산출하였다.
실시예
14: 6-(1-
플루오로
-
시클로프로필
)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
TFA (5 mL) 중의 6-(1-플루오로-시클로프로필)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (626 mg, 1.9 mmol) 의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 80℃ 로 2 h 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, CH2Cl2 중에 잔류물을 취하고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(1-플루오로-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (400 mg, 100%) 을 산출하였다.
실시예
15: 2-(3-
브로모
-2-에틸-
페닐
)-6-(1-
플루오로
-
시클로프로필
)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
DMF (9.5 mL) 중의 6-(1-플루오로-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (405 mg, 1.97 mmol), 1,3-디브로모-2-에틸-벤젠 (1.2 g, 2 당량), CuI (37 mg, 0.1 당량) 및 K2CO3 (272 mg, 1 당량) 의 혼합물을 Ar 하에 전자레인지 반응기에서 200℃ 로 90 분 동안 가열하였다. 추가 CuI (37 mg, 0.1 당량) 를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 반응기에서 추가 20 분 동안 200℃ 로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축 수산화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 2-(3-브로모-2-에틸-페닐)-6-(1-플루오로-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (260 mg, 30%) 을 산출하였다.
실시예
16.
상기 기재된 바와 같이 반응을 실시하여 바람직한 생성물을 62% 수율로 산출하였다.
실시예
17: 5-
브로모
-3-(1-에틸-1H-
피라졸
-4-
일아미노
)-1-
메틸
-1H-피라진-2-온
1-에틸-1H-피라졸-4-일아민 (0.28 g, 2.5 mmol) 및 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피라진-2-온 (0.74 g, 1.1 당량) 의 용액을 120℃ 로 이소프로판올에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 5-브로모-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온을 여과에 의해 단리하였다 (0.43 g, 57%).
실시예
18: 5-
브로모
-3-(4-
히드록시메틸
-
페닐아미노
)-1-
메틸
-1H-피라진-2-온
DIBAL (CH2Cl2 중의 1 M 용액 71 mL, 5 당량) 을 CH2Cl2 (150 mL) 중의 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (5 g, 14.2 mmol) 의 -78℃ 슬러리에 첨가하였다. 용액을 rt 로 점차적으로 가온시켰다. RT 에서 1 hr 후, 용액을 얼음조에서 0℃ 로 냉각시키고, 약 50 mL 의 1.0 N NaOH 를 첨가하였다. 반응을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하에서의 휘발성 물질의 증발로 고체를 산출하였다. CH2Cl2/Et2O/MeOH 로부터의 상기 물질의 재결정화로 5-브로모-3-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온을 황색 고체 (1.35 g, 31%) 로서 산출하였다.
실시예
19: 4-(6-
브로모
-4-
메틸
-3-옥소-3,4-
디히드로
-피라진-2-
일아미노
)-
벤즈알데히드
요오드 (0.82 g, 2 당량) 를 CH2Cl2 (25 mL) 중의 5-브로모-3-(4-히드록시메틸-페닐-아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온 (0.5 g, 1.61 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. TEMPO (38 mg, 0.15 당량), 이어서 포화 NaHCO3 용액 (3.2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고 여과하였다. 추출액이 무색이 될 때까지 고체를 CH2Cl2 및 Et2O 로 린스하여 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤즈알데히드를 담갈색 고체 (0.44 g, 88%) 로서 산출하였다.
실시예
20: 5-
브로모
-1-
메틸
-3-(4-모르폴린-4-
일메틸
-
페닐아미노
)-1H-피라진-2-온
빙초산 (100 uL) 을 DCE (10 mL) 중의 5-브로모-3-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온 (0.1 g, 0.3 mmol) 및 3 A 분자체 (0.37 g) 및 모르폴린 (0.043 mL, 1.5 당량) 의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반하고, NaHB(OAc)3 (0.172 g, 2.5 당량) 을 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 RT 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 5-브로모-1-메틸-3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-1H-피라진-2-온을 왁스성 고체 (0.89 mg, 72%) 로서 산출하였다.
실시예
21: 아세트산 2-
브로모
-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-
디히드로
-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.789 mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (487 mg, 1.58 mmol), 요오드화구리(I) (30 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨 (109 mg, 0.789 mmol) 을 밀폐된 용기에서 침전시켰다. 3 mL DMSO 를 첨가하였다. 혼합물을 통해 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이것을 150℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 요오드화구리(I) (30 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 DCM 와 5% 수성 수산화암모늄 사이로 분획하였다. DCM 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 속성 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (93 mg, 0.22 mmol) 를 산출하였다. MS (ESI) 417.1 (M+H)+.
실시예
22: 1-(4-
tert
-부틸-
페닐
)-3-
클로로
-프로판-1-온
DCM (300 mL) 중의 염화알루미늄 (29.33 g, 220 mmol) 에 0℃ 에서 교반하면서 DCM 중의 t-부틸 벤젠 (31 mL, 200 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (19 mL, 200 mmol) 의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 RT 로 밤새 교반하였다. 다음날 아침, TLC 는 모든 t-부틸 벤젠이 소모되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 교반하면서, 물 (약 120 mL) 을 거품이 중단될 때까지 첨가하였다. 마지막으로 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 × 150 mL), 그 다음 염수 (1 × 150 mL) 로 세정하였다. DCM 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 건조 상태로 펌프하여 표제 화합물을 밝은 갈색 분말 (45.6 g) 로서 산출하였다.
실시예
23: 5-
tert
-부틸-인단-1-온
1-(4-tert-부틸-페닐)-3-클로로-프로판-1-온 (45.6 g, 447 mmol) 을 농축 황산 (200 mL) 에 취하고 수득된 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하면서 100℃ 로 가열하였다. TLC 는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. RT 로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 1 Kg 의 분쇄된 얼음 상에 조심스럽게 부었다. 그 다음 일부 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 약 RT 로 냉각될 때까지 조심스럽게 교반하였다. 에틸 아세테이트 (1200 mL) 를 첨가하고, 분획 후, 층을 분리하였다. 그 다음, 산성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL) 로 추가로 추출하였다. 수합된 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 (5 × 300 mL) 으로 세정하였다. 마지막으로 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 건조 상태로 펌프하여 표제 화합물을 무색 오일 (15.764 g) 로서 산출하였다.
실시예
24: 6-
tert
-부틸-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
DCM (150 mL) 중의 5-tert-부틸-인단-1-온 (15.7 g, 83.4 mmol) 에 메탄술폰산 (100 mL) 을 첨가하고 수득된 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 그 다음 나트륨 아지드 (10.83 g, 2 eq) 를 15 분에 걸쳐 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 에서 약 2.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 모든 5-tert-부틸-인단-1-온이 소모되었음을 확인시켜 주었다. 0℃ 에서 교반하면서 pH = 14 가 될 때까지 수산화나트륨 수용액 (20%) 을 조심스럽게 첨가하였다. 그 다음 DCM (1000 mL) 및 물 (500 mL) 을 첨가하여 큰 에멀젼을 산출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 × 200 mL) 으로 추가로 추출하였다. 마지막으로 수합된 DCM 층을 염수 (9 × 200 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 농축 및 건조 상태로의 펌프 후, 13.5 g 의 미정제 생성물이 갈색 고체로서 있었다. 헥산 중의 10% → 60% 에틸 아세테이트의 구배 용리의 400 g Analogix 컬럼 상의 정제로 올바른 이성질체를 백색 분말 (7.22 g) 로서 ((M+H)+ =204), 비바람직한 이성질체 (1.555 g) 를 백색 분말로서 산출하였다.
실시예
25: 아세트산 2-
브로모
-6-(6-
tert
-부틸-1-옥소-3,4-
디히드로
-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (4 g, 19.67 mmol), 아세트산 2,6-디브로모벤질 에스테르 (12.1 g, 2 eq), 칼륨 포스페이트 3 염기 (8.35 g, 2 eq) 및 요오드화구리 (787 mg, 0.2 eq) 를 디옥산 (40 mL) 에 취하였다. 마지막으로 N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (1.24 mL, 0.4 eq) 을 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류로 24 시간 동안 가열하고, 이후 요오드화구리 (394 mg, 0.1 eq) 및 N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.62 mL, 0.2 eq) 을 좀더 첨가하였다. 추가 64 시간 동안 교반한 다음, 요오드화구리 (400 mg, 0.1 eq) 를 좀더 첨가하였다. 환류에서 총 168 시간 동안 교반을 지속하였다. RT 로 냉각시킨 다음, 에틸아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL) 을 첨가하고, 층을 분획 및 분리하였다. 추가의 물 (2 × 100 mL) 로 세정한 다음, 마지막으로 염수 (1 × 100 mL) 로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 4.45 g 의 미정제 생성물을 산출하였다. 240 g Analogix 컬럼 상의 정제로 표제 화합물을 백색 발포성 고체 (516 mg) ((M+H)+ = 431) 를 산출하고 6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.188 g) 을 회수하였다.
실시예
26: [2-(4-
메톡시
-벤질-1-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-이소퀴놀린-6-일]-아세트산
tert
-부틸 에스테르 (Ⅰ)
10 ml THF 중의 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.9 g, 5.5 mmole), Q-포스 (0.0632 g, 0.11 mmole) 및 Pd(dba)2 (0.0781 g, 0.11 mmole) 를 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 15 ml (0.55 M) 에 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, Q-포스, Pd(dba)2 및 아연 에놀레이트의 초기량의 1/3 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70℃ 에서 가열하여 반응을 완료시켰다. 바람직한 생성물 (2 g; 95.6% 수율) 을 용리액으로서 헥산 중 10% - 40% 에틸아세테이트가 있는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 속성 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
실시예
27: 2-(4-
메톡시
-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 (Ⅱ)
tert-부틸 에스테르 (I) (1 g, 5.7 mmole) 을 40 ml 메탄올에 용해하고, 상기 용액에 6 ml 물 중의 LiOH 1 수화물 (0.72 g, 17.3 mmole) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하고, HCl 2N 로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물 (1.8 g; 97% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예
28: 2-[2-(4-
메톡시
-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-이소퀴놀린-6-일]-
아세타미드
(Ⅲ)
22 ml 클로로포름 중의 카르복실산 (Ⅱ) (2.3 g, 7 mmole) 에 EEDQ (2.07 g, 8.4 mmole) 및 중탄산암모늄 (1.66 g, 21 mmole) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반 후, 물 (20 ml) 의 첨가에 의해 아미드를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% 에틸아세테이트로 적정하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 1.4 g 아미드 (Ⅲ) 를, 63% 수율로 산출하였다.
실시예
29: [2-(4-
메톡시
-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-이소퀴놀린-6-일]-
아세토니트릴
(Ⅳ):
아미드 (Ⅲ) (1.3 g, 4 mmole) 를 5 ml THF 및 10 ml DMF 에 현탁하였다. 상기 혼합물에 시아누르 클로라이드 (0.370 g, 2 mmole) 를 첨가하고 RT 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 염수 사이로 분획하고; 유기층을 5% 중탄산나트륨 후, 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중의 75% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상의 속성 크로마토그래피에 의한 정제로 1.2 g (98% 수율) 의 니트릴 (Ⅳ) 을 산출하였다.
실시예
30: 1-[2-(4-
메톡시
-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-이소퀴놀린-6-일]-
시클로프로판카보니트릴
(Ⅴ)
15 ml DMF 중의 나트륨 수화물 (0.228 g, 60%, 5.72 mmole) 의 현탁액에 니트릴 (Ⅳ) (1.2 g, 3.9 mmole) 을 첨가하고, 15 분 동안 RT 에서 교반한 후 1.5 ml DMF 중의 1,2-디브로모-에탄 (1.1 g, 5.8 mmole) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0.5 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 나트륨 수화물 (0.114 g, 2.86 mmole) 을 좀더 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10 분 동안 30 ~ 35℃ 에서 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 에틸아세테이트와 염수 사이로 분획하고, 유기층을 나트륨 아세테이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산 중의 30%-50% 에틸아세테이트로의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화합물 (Ⅴ) 1 g (77% 수율) 을 산출하였다.
실시예
31: 1-[2-(4-
메톡시
-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-
테트라히드로
-이소퀴놀린-6-일]-
시클로프로판카르브알데히드
(Ⅵ)
-50℃ 로 냉각된 3 ml DCM 및 9 ml 톨루엔 중의 니트릴 (Ⅴ) (0.722 g, 2.17 mmole) 의 용액에 DIBAH (4.8 ml, 4.77 mmole) 를 적가하였다. -50℃ 에서 1 시간 교반 후, 5 ml HCl 1N 로 반응을 켄칭하고, RT 로 가온되도록 방치하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고; 유기층을 HCl 0.5N, 탄산나트륨 5% 용액, 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산 중의 30%-60% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 알데히드 (Ⅵ) 0.075 g (10.3% 수율) 을 산출하였다.
실시예
32: 6-(1-
디플루오로메틸
-
시클로프로필
)-2-(4-
메톡시
-벤질)-3,4-
디히
드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (Ⅶ)
1.5 ml 디클로로메틸렌 중의 DAST (0.042 g, 0.26 mmole) 의 용액에 0.5 ml 디클로로메틸렌 중의 알데히드 (Ⅵ) (0.075 g, 0.22 mmole) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반하였다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 물 5 ml 을 반응 혼합물 후 에틸아세테이트에 첨가하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 분취용 TLC 로 정제하여 화합물 (VⅡ) 0.068 g 을, 87% 수율로 산출하였다.
실시예
33: 6-(1-
디플루오로메틸
-
시클로프로필
)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온 (VⅢ)
화합물 (VⅡ) (0.068 g, 0.19 mmole) 을 TFA 1 ml 에 용해하고, 70℃ 로 1.5 시간 동안 가열하였다. RT 로 냉각된 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 용액을 염수 후 중탄산나트륨 5% 용액으로 세정하고, 염수로 다시 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메틸렌 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 분취용 TLC 로 정제하여 화합물 (VⅢ) 0.030 g 을, 66% 수율로 산출하였다.
실시예
34: 2-
브로모
-6-[6-(1-
디플루오로메틸
-
시클로프로필
)-1-옥소-3,4-
디
히드로-1H-이소퀴놀린-
벤즈알데히드
(Ⅸ)
전자레인지 튜브 내 화합물 (VⅢ) (0.030 g, 0.12 mmole), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (0.064 g, 0.25 mmole), 탄산세슘 (0.054 g, 0.16 mmole) 및 잔트포스 (0.002 g, 0.004 mmole) 의 혼합물에 아르곤하에서 Pd(dba)2 (0.0014 g, 0.0024 mmole) 를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 에틸아세테이트와 염수 사이로 분획하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 분취용 TLC 로 정제하여 0.024 g 을, 48% 수율로 산출하였다.
일반적 도식 2.
실시예
35: 2-(3-
브로모
-2-
메틸
-
페닐
)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (50 mg, 0.27 mmol), 요오드화구리(I) (10 mg, 0.053 mmol) 및 탄산칼륨 (37 mg, 0.27 mmol) 을 밀폐된 용기에서 침전시켰다. 3 mL DMSO 및 2,6-디브로모톨루엔 (133 mg, 0.532 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 통해 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이것을 150℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 속성 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (43 mg, 0.12 mmol) 을 산출하였다. MS (ESI) 357 (M+H)+.
실시예
36: 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-벤질 에스테르
밀봉된 튜브 내의 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (420 mg, 1.01 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (308 mg, 1.21 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (298 mg, 3.03 mmol) 에 5 mL 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 통해 아르곤을 3 분 동안 버블링시켰다. DCM 과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 착물 (25 mg, 0.030 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 통해 아르곤을 추가 1 분 동안 계속 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이것을 80℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 속성 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 아세트산 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (183 mg, 0.396 mmol) 를 산출하였다. MS (ESI) 463.1 (M+H)+.
실시예
37: 4-
이소프로페닐
-2-
메틸
-벤조산
메틸
에스테르
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 17.46 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (3.228 g, 19.21 mmol) 및 탄산세슘 (19.913 g, 61.11 mmol) 을 15 ml 디옥산/5 ml 물의 탈기 용액으로 처리하였다. 5 분 교반 후, [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 착물 (0.718 g, 0.873 mmol) 을 첨가하고, 전자레인지에서 120℃ 로 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀룰로오스로 여과하고; 20 ml 디옥산으로 세정하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 120 g 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 50 분 동안) 에 의해 정제하여 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.94 g, 15.45 mmol) 를 산출하였다. MS (ESI) 191.3 (M+H)+.
실시예
38: 2-
메틸
-4-(1-
메틸
-
시클로프로필
)-벤조산
메틸
에스테르
디아조메탄의 형성: N-니트로소-N-메틸우레아 (9.1 g, 61.8 mmol) 를 교반하면서 0℃ 에서 50 ml 수산화칼륨 용액 (50 ml 물 중 23.9 g) 및 50 ml 디에틸 에테르의 2 상 혼합물에 첨가하였다. 유기상의 색상이 무색에서 황색으로 변화하였다. 2 상 혼합물을 40 분 동안 0℃ 에서 강하게 교반하였다. 디아조메탄을 함유하는 유기층을 분리하였다. 디아조메탄 용액의 메틸 스티렌에의 첨가에 의한 시클로프로판화: 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.94 g, 15.45 mmol) 를 15 ml 디에틸 에테르에 용해하고 0℃ 로 냉각시켰다. 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.173 g, 0.773 mmol) 를 첨가하였다. 황색 유기상 (디아조메탄 함유) 을 적가하였다. 반응이 수행될 때까지 총 20 ml 총 유기상 (대략 4 당량의 디아조메탄) 을 첨가하였다. 디아조메탄을 메틸 스티렌 중간체에 첨가함으로써 질소가 방출되는 것이 관찰된다. 반응 혼합물을 셀룰로오스로 여과하고; 디에틸 에테르로 세정하고; 농축하였다. 잔류물 (갈색 액체) 을 40 g 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 15 분 동안) 에 의해 정제하여 2.9 g 의 미정제 담황색 액체를 산출하였다. NMR 은 8% 2-메틸벤조산 메틸 에스테르를 보인다. 미정제 잔류물을 110 g 속성 크로마토그래피 (구배 용리 Hex 중 0-20% EtOAc 30 분 동안) 에 의해 다시 정제하여 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 (2.75 g, 13.46 mmol) 를 산출하였다. MS (ESI) 268.9 (M+ Na+ + ACN)
실시예
39: 2-
메틸
-4-(1-
메틸
-
시클로프로필
)-벤조산
2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 (2.75 g, 13.46 mmol) 를 메탄올 및 5 M 수산화나트륨 수용액 (20.46 ml, 102.32 mmol) 로 처리하였다. 상기 용액을 80℃ 로 4 시간 동안 가열하였다. 메탄올이 증발될 때까지 반응 혼합물을 농축하였다. 백색 고체가 수득되었다. 고체를 가열하에 50 ml 물에 용해한 다음, 얼음조로 냉각시키고; 10 ml 농축 히드로염소산으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고; 여과하고; 물로 세정하고; 고 진공하에 밤새 건조시켜 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 (2.18 g, 11.46 mmol) 을 산출하였다. MS (ESI) 189.1 (M-H)-
실시예
40: 2-
메틸
-4-(1-
메틸
-
시클로프로필
)-
벤조일
클로라이드
2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 (2.139 g, 11.243 mmol) 및 인-펜타클로라이드 (2.575 g, 12.37 mmol) 를 교반하면서 50 ml 플라스크 내에 채웠다. 상기 두 고체를 100℃ 에서 용해하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 내 환류 응축기로 2 시간 120℃ 에서 교반하였다. 이 후 수득된 인 옥실클로라이드를 반응 혼합물로부터 140℃ 에서 증류 제거하였다. 전체 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 반응 혼합물은 여전히 용액으로서 남아있었다. 바람직한 생성물을 Kugelrohr 증류 (150℃/4 mbar) 에 의해 증류하여 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드 (1.92 g, 9.2 mmol) 를 산출하였다.
실시예
41: N-[3-
브로모
-2-(
tert
-부틸-디메틸-
실라닐옥시메틸
)-
페닐
]-2-
메틸
-4-(1-메틸-
시클로프로필
)-
벤자미드
3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐아민 (2.91 g, 9.2 mmol), 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드 (1.92 g, 9.2 mmol) (실시예 40), N,N-디이소-프로필에틸아민 (2.41 ml, 13.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.112 g, 0.92 mmol) 을 20 ml 무수 THF 에 용해하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고; 침전물을 여과해내고; 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 2 M 포스페이트 완충액 pH 5.5, 그 다음 물 및 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조시키고; 여과하고; 농축하였다. 4.69 g 의 오일이 수득되었다. 미정제 물질을 80 g 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 25 분, 그 다음 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트 30 분 동안) 에 의해 정제하여 N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤자미드 (3.51 g, 7.185 mmol) 를 산출하였다. MS (ESI) 510 (M+ Na+)
실시예
42: 2-[3-
브로모
-2-(
tert
-부틸-디메틸-
실라닐옥시메틸
)-
페닐
]-3-히드록시-7-(1-
메틸
-
시클로프로필
)-3,4-
디히드로
-2H-이소퀴놀린-1-온
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.28 g, 16.17 mmol) 을 교반하에 13 ml 무수 THF 에 용해하고; 에틸렌 글리콜/얼음조 혼합물에 의해 -15℃ 로 냉각하였다. 부틸리튬, 헥산 중 2.5 M (6.16 ml, 15.4 mmol) 을 적가하고, 온도를 -15℃ 근처로 유지하고 추가 30 분 동안 -15℃ 에서 교반하였다. 20 ml 무수 THF 중의 N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤자미드의 용액을 반응 혼합물에 10 분에 걸쳐 -15℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 3.55 ml 의 DMF 를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온되도록 방치하였다. 이것을 2 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 0℃ 로 냉각시키고, 25 ml 의 1 M 황산수소칼륨 용액으로 켄칭하고; 에틸 아세테이트/물로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조시키고; 여과하고, 농축하였다. 2.71 g 의 갈색 오일을 수득하였다. DCM 및 헥산으로의 결정화로 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.134 g, 2.2 mmol) 을 산출하였다. MS (ESI) 516.0 (M-H)-
실시예
43: 2-[3-
브로모
-2-(
tert
-부틸-디메틸-
실라닐옥시메틸
)-
페닐
]-7-(1- 메틸-
시클로프로필
)-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.134 g, 2.2 mmol) (실시예 42) 을 13 ml DCM 에 RT 에서 용해하고; TEA (1.31 ml, 9.44 mmol) 의 첨가에 뒤따라 메탄술포닐 클로라이드 (0.478 g, 4.171 mmol) 를 첨가하였다. 이것을 1.5 시간 동안 RT 에서 교반하였으나, 이것은 LCMS 에 따라 10 분 내에 이미 수행되었다. 반응 혼합물을 DCM/물로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조시키고; 여과하고, 농축하여 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.094 g, 2.2 mmol) 을 산출하였다. MS (ESI) 520.0 (M+ Na+).
일반적 도식 3.
실시예 44: 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-
디메틸아미노
-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르
(3-브로모-2-메틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (421 mg, 1.32 mmol) 를 에틸 포르메이트 (2.5 mL, 31 mmol) 에 용해하였다. 나트륨 수화물 (95%, 67 mg, 2.6 mmol) 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 이것을 1 M 수성 HCl 로 켄칭하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 상기 물질의 일부 및 N,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (96 mg, 0.70 mmol) 을 1 mL 에탄올 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 농축하고, 속성 크로마토그래피 (구배 용리 5 → 20% 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (164 mg, 0.407 mmol) 를 산출하였다. MS (ESI) 405.0 (M+H)+.
실시예
45: 3-(3-
브로모
-2-
메틸
-
페닐
)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온
2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.248 mmol) (실시예 44) 에 4 g 폴리인산을 첨가하였다. 이것을 140℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 50 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 여과액을 10% 메탄올/DCM 용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 침전물과 수합하고, 속성 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/DCM) 에 의해 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온 (22 mg, 0.062 mmol) 을 산출하였다. MS (ESI) 357.0 (M+H)+.
일반적 도식 4.
일반적 도식 5.
실시예
46: 4-
브로모
-2-(2-
브로모
-에틸)-
벤젠술포닐
클로라이드
클로로술폰산 (17 mL) 을 1-브로모-3-(2-브로모-에틸)-벤젠 (5 g, 19 mmol) 에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 h, 그 다음 RT 에서 추가 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 천천히 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 수합된 유기층을 감압하에서 증발시켜 4.3 g 의 미정제 4-브로모-2-(2-브로모-에틸)-벤젠술포닐 클로라이드를 산출하고, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다 (도식 5 참조). MS (ESI) 342.9 (M-C1+OH)-.
실시예
47:
브루톤
(
Bruton
) 티로신
키나아제
(
Btk
) 억제 검정
본 검정은 여과를 통한 방사능 33P 인산화 생성물의 캡쳐이다. Btk, 비오티닐화 SH2 펩티드 기질 (Src 상동) 및 ATP 의 상호작용은 펩티드 기질의 인산화를 야기한다. 비오티닐화 생성물은 스트렙타비딘 세파로오스 비이드에 결합되어 있다. 모든 결합된, 방사능 생성물은 섬광 계수기에 의해 검출된다.
검정되는 플레이트는 96 웰 폴리프로필렌 (Greiner) 및 96 웰 1.2 ㎛ 친수성 PVDF 필터 플레이트 (Millipore) 이다. 보고된 농도는 최종 어세이 농도: DMSO 중의 10 ~ 100 μM 화합물 (Burdick and Jackson), 5 ~ 10 nM Btk 효소 (히스-태그됨, 전장 길이), 30 μM 펩티드 기질 (Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100 μM ATP (Sigma), 8 mM 이미다졸 (Sigma, pH 7.2), 8 mM 글리세롤-2-포스페이트 (Sigma), 200 μM EGTA (Roche Diagnostics), 1 mM MnCl2 (Sigma), 20 mM MgCl2 (Sigma), 0.1 mg/ml BSA (Sigma), 2 mM DTT (Sigma), 1 μCi 33P ATP (Amersham), 20% 스트렙타비딘 세파로오스 비이드 (Amersham), 50 mM EDTA (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl w/ 1% 인산 (Gibco), 마이크로신트 (microscint)-20 (Perkin Elmer) 이다.
IC50 측정은 표준 96 웰 플레이트 검정 주형으로부터 생성된 데이터를 이용하여 화합물 당 10 데이터 지점으로부터 계산된다. 1 개의 대조 화합물 및 7 개의 미공지 억제제를 각 플레이트 상에서 시험하고 각각의 플레이트를 2 회 실시하였다. 전형적으로는, 화합물을 100 μM 에서 시작하여 3 nM 에서 종료되는 반-로그로 희석하였다. 대조 화합물은 스타우로스포린이었다. 펩티드 기질의 부재하에서 배경을 계수하였다. 펩티드 기질의 존재하에서 총 활성을 측정하였다. 하기 프로토콜을 사용하여 Btk 억제를 측정하였다.
1) 샘플 조제: 시험 화합물을 어세이 완충액 (이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA) 에서 반-로그 증가로 희석하였다.
2) 비이드 조제
a.) 500 g 에서 원심분리함으로써 비이드를 린스함
b.) 비이드를 PBS 및 EDTA 로 재구성하여 20% 비이드 슬러리를 제조함
3) 기질이 없는 반응 믹스 (어세이 완충액, DTT, ATP, 33P ATP) 및 기질이 있는 믹스 (어세이 완충액, DTT, ATP, 33P ATP, 펩티드 기질) 를 30℃ 에서 15 분 동안 예비-인큐베이션한다.
4) 검정을 시작하기 위해, 효소 완충액 (이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, BSA) 중의 10 μL Btk 및 10 μL 의 시험 화합물을 10 분 동안 RT 에서 예비-인큐베이션한다.
5) Btk 및 화합물에 기질이 없는 또는 있는 30 μL 반응 혼합물을 첨가한다.
6) 50 μL 총 검정 믹스를 30 분 동안 30℃ 에서 인큐베이션한다.
7) 필터 플레이트 내 150 μL 비이드 슬러리에 40 μL 의 검정 용액을 옮겨 넣어 반응을 중지시킨다.
8) 30 분 후 하기 단계로, 필터 플레이트를 세정한다
a. 3 × 250 μL NaCl
b. 3 × 250 μL NaCl (1% 인산 함유)
c. 1 × 250 μL H2O
9) 플레이트를 1 h 동안 65℃ 에서 또는 밤새 RT 에서 건조시킨다
10) 50 μL 마이크로신트-20 을 첨가하고 섬광 계수기에서 33P cpm 을 계수한다.
원 데이터로부터 %활성을 계산한다 (cpm)
%활성 = (샘플 - bkg) / (총 활성 - bkg) × 100
1-부위 투여량 반응 S 자 모델을 사용하여 %활성으로부터 IC50 을 계산한다
y = A + ((B - A) / (l + ((x / C)D))))
x = 화합물 농도, y = % 활성, A = 분, B = 최대, C = IC50, D = l (경사 기울기)
대표적인 결과를 하기 표 Ⅱ 에 제시한다:
표 Ⅱ.
실시예
48: B-세포 활성화의 억제 - 라모스 (
Ramos
) 세포에서의 B 세포 FLIPR 검정
본 발명의 화합물에 의한 B-세포 활성화의 억제를 항-IgM 자극된 B 세포 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 입증하였다. B 세포 FLIPR 검정은 항-IgM 항체에 의한 자극으로부터 세포내 칼슘 증가의 잠재적 억제제의 효과를 측정하는 세포 기반 기능 방법이다. 라모스 (Ramos) 세포 (인간 버킷 (Burkitt) 림프종 세포주. ATCC-No. CRL-1596) 를 성장 배지 (하기 기재됨) 에서 배양하였다. 검정 1 일 전, 라모스 세포를 신선한 성장 배지 (상기와 동일함) 에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크에 0.5 × 106/mL 의 농도로 고정시켰다. 검정 일에, 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크에 1 μM FLUO-3AM (TefLabs Cat-No. 0116, 무수 DMSO 및 10% 플루론산에서 제조됨) 이 보충된 성장 배지에서 1 × 106/mL 의 농도로 고정시키고, 37℃ (4% CO2) 에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 세포를 원심분리 (5 분, 1000 rpm) 에 의해 수집하고, FLIPR 완충액 (하기 기재됨) 에 1 × 106 세포/mL 로 재현탁시킨 다음, 96 웰 폴리-D-라이신 코팅 블랙/투명 플레이트 (BD Cat-No. 356692) 내에 웰 당 1 × 105 세포로 분배하였다. 시험 화합물을 100 μM 내지 0.03 μM (7 개 농도, 상세한 사항은 하기에) 의 범위의 다양한 농도로 첨가하고, 30 분 동안 RT 에서 세포와 함께 인큐베이션시켰다. 라모스 세포 Ca2 + 신호를 10 ㎍/mL 항-IgM (Southern Biotech, Cat-No. 2020-01) 의 첨가에 의해 자극시키고, FLIPR (Molecular Devices, 48O nM 여기에서 아르곤 레이저로의 CCD 카메라를 사용하는 96 웰 플레이트의 캡쳐 이미지) 상에서 측정하였다.
배지/완충액:
성장 배지: L-글루타민 (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 10% Fetal Bovine Serum (FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05); 1 mM Sodium Pyruvate (Invitrogen Cat. No. 11360-070) 를 함유하는 RPMI 1640 배지.
FLIPR 완충액: HBSS (Invitrogen, Cat-No. 141175-079), 2 mM CaCl2 (Sigma Cat-No. C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat-No. 15630-080), 2.5 mM Probenecid (Sigma, Cat-No. P-8761), 0.1% BSA (Sigma, Cat-No A-7906), 11 mM Glucose (Sigma, Cat-No.G-7528)
화합물 희석 상세사항:
100 μM 의 최고 최종 어세이 농도를 달성하기 위해, 24 μL 의 10 mM 화합물 저장액 (DMSO 내에 제조됨) 을 576 μL 의 FLIPR 완충액에 직접 첨가한다. 시험 화합물을 FLIPR 완충액 (Biomek 2000 로봇 파이펫 사용) 에 희석시켜, 하기 희석물을 산출하였다: 비히클, 1.00 × 10-4 M, 1.00 × 10-5, 3.16 × 10-6, 1.00 × 10-6, 3.16 × 10-7, 1.00 × 10-7, 3.16 × 10-8.
세포내 칼슘 증가를 최대 - 최소 통계 (Molecular Devices FLIPR 대조군 및 통계 수출 소프트웨어를 사용하여 자극 항체의 첨가에 의해 야기되는 피크로부터 수득 기준선을 뺌) 를 사용하여 보고하였다. IC50 을 비선형 커브 곡선 (GraphPad Prism 소프트웨어) 을 사용하여 측정하였다.
실시예
49: 마우스 생체 내 콜라겐-유도 관절염 (
mCIA
)
제 0 일에 마우스에게 완전 프로인트 아쥬반트 (Complete Freund's adjuvant: CFA) 중의 유형 Ⅱ 콜라겐의 에멀전을 꼬리 기저부 또는 등의 여러 지점에 주사하였다 (i.d.). 콜라겐 면역화 후, 동물은 대략 21 일 내지 35 일 근처에서 관절염이 발병할 것이다. 관절염 개시는 제 21 일에 불완전 프로인트 아쥬반트 (Incomplete Freund's adjuvant: IFA; i.d.) 중의 콜라겐의 전신 투여에 의해 동시발생된다 (부스팅된다). 부스팅 신호인 임의의 온건한 관절염 (점수 1 또는 2; 점수 설명은 하기 참조) 개시에 대해 제 20 일 후 매일 동물을 시험한다. 부스팅 후, 마우스의 점수를 매기고, 처방된 시간 동안 (전형적으로는 2 내지 3 주) 및 투여 빈도, 매일 (QD) 또는 일일 2 회 (BID) 후보 치료제를 투여한다.
실시예
50:
래트
생체 내 콜라겐-유도 관절염 (
rCIA
)
제 0 일에, 래트에게 불완전 프로인트 아쥬반트 (IFA) 중의 소 유형 Ⅱ 콜라겐의 에멀전을 등의 여러 지점에 피내 (i.d.) 주사한다. 콜라겐 에멀전의 부스팅 주사를 제 7 일 (i.d.) 근처에 꼬리 기저부 또는 등의 대안적인 부위에 제공하였다. 관절염은 일반적으로 초기 콜라겐 주사 후 12 ~ 14 일에 관찰된다. 동물을 제 14 일부터 계속해서, 하기 기재된 바와 같이 (관절염의 평가) 관절염의 전개에 대해 평가할 수 있다. 동물에게 2 차 접종 시간에 시작하여 예방적인 방식으로, 그리고 처방된 시간 동안 (전형적으로는 2 내지 3 주) 및 투여 빈도, 매일 (QD) 또는 일일 2 회 (BID) 후보 치료제를 투여한다.
실시예
51: 관절염의 평가:
두 모델에서 (실시예 38 및 39), 사지 관절의 염증 발달을 하기 기재되는 기준에 따라 4 개의 뒷발을 평가하는 것을 포함하는 점수 시스템을 사용하여 정량화한다:
점수: 1= 발 또는 1 개 발가락의 팽창 및/또는 붉어짐.
2= 2 개 이상의 관절의 팽창.
3= 2 개 초과의 관절이 수반되는 발의 엄청난 팽창.
4= 전체 발과 발가락의 중증 관절염.
기준선 측정을 위해 제 0 일에 평가를 실시하고, 실험 종료시까지 1 주일 당 3 회까지 첫번째 신호 또는 팽창에서 다시 시작한다. 각 마우스에 대한 관절염 지표는 개별 발에 대한 4 개의 점수를 더하고, 동물 당 최대 16 점수를 제공함으로써 수득된다.
실시예
52:
래트
생체 내 천식 모델
수컷 브라운-노르웨이 (Brown-Norway) 래트를 0.2 ml 알룸 (alum) 중의 100 ㎍ 의 OA (ovalbumin) 로 3 주 동안 매 주 1 회 (제 0, 7 및 14 일) 에 i.p. 감작시킨다. 제 21 일에 (최종 감작화 후 1 주일), 래트에게 비히클 또는 화합물 제형을 OA 에어로졸 접종 (45 분 동안 1% OA) 전 0.5 시간 피하로 q.d. 투여하고, 접종 후 4 또는 24 시간에 종료한다. 희생 시에, 혈청학 및 PK 를 위해 혈청 및 혈장을 각각 모든 동물로부터 수집한다. 기관 캐뉼라를 삽입하고, 폐를 PBS 로 3 회 세척한다. 총 백혈구 수 및 백혈구 백분율수를 위해 BAL 유액을 분석한다. 세포 분취액 (20 ~ 100 ㎕) 중의 총 백혈구 수를 Coulter Counter 에 의해 측정한다. 백혈구 백분율수를 위해, 50 ~ 200 ㎕ 의 샘플을 Cytospin 에서 원심분리하고 슬라이드를 Diff-Quik 으로 염색한다. 단핵구, 호산구, 중성구 및 림프구의 비율을 표준 형태학적 기준을 사용하여 광학 현미경하에서 계수하고 % 로 나타낸다. Btk 의 대표적 억제제는 대조 수준과 비교하여 OA 감작되고 접종된 마우스의 BAL 내 총 백혈구 수를 감소시킴을 보인다.
실시예
53: 약학 조성물
경구 투여용 조성물 (A)
성분 | % 중량/중량 |
활성 성분 | 20.0% |
락토오스 | 79.5% |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5% |
상기 성분들을 혼합하고 각각 약 100 mg 을 함유하는 캡슐 내로 분배한다; 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량일 것이다.
경구 투여용 조성물 (B)
성분 | % 중량/중량 |
활성 성분 | 20.0% |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5% |
크로스카르멜로오스 나트륨 | 2.0% |
락토오스 | 76.5% |
PVP (폴리비닐피롤리딘) | 1.0% |
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 다음 제형을 건조하고 적합한 정제 기계로 정제 (약 20 mg 의 활성 화합물을 함유함) 로 성형한다.
경구 투여용 조성물 (C)
성분 | % 중량/중량 |
활성 화합물 | 1.0 g |
푸마르산 | 0.5 g |
염화나트륨 | 2.0 g |
메틸 파라벤 | 0.15 g |
프로필 파라벤 | 0.05 g |
과립당 | 25.5 g |
소르비톨 (70% 용액) | 12.85 g |
Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1.0 g |
향료 | 0.035 ml |
색조 | 0.5 mg |
증류수 | 총 100 ml 이 되도록 채움 |
상기 성분들을 혼합하고 경구 투여용 현탁액으로 조제한다.
비경구
조성물 (D)
성분 | % 중량/중량 |
활성 성분 | 0.25 g |
염화나트륨 | 등장성이 되도록 첨가 |
주사용수 | 100 ml 까지 되도록 |
활성 성분을 주사용수의 일부분에 용해한다. 그 다음 용액이 등장성이 되도록 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가한다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 채우고, 0.2 마이크로 막 필터를 통해 여과하고 멸균 상태에서 패키징한다.
좌제
제형 (E)
성분 | % 중량/중량 |
활성 성분 | 1.0% |
폴리에틸렌 글리콜 1000 | 74.5% |
폴리에틸렌 글리콜 4000 | 24.5% |
상기 성분들을 함께 용융시키고 스팀조 상에서 혼합하고, 2.5 g 총 중량을 함유하는 성형틀에 붓는다.
국소 제형 (F)
성분 | g |
활성 화합물 | 0.2-2 |
Span 60 | 2 |
Tween 60 | 2 |
광유 | 5 |
바셀린 | 10 |
메틸 파라벤 | 0.15 |
프로필 파라벤 | 0.05 |
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) | 0.01 |
물 | 총 100 이 되도록 채움 |
상기 발명은 명확성 및 이해를 목적으로, 설명 및 실시예에 의해 일부 사항만 설명되어 있다. 특허청구범위 내에서 변경 및 개질이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
그러므로, 상기 명세서가 제한이 아닌 설명인 것으로 의도되는 것으로 이해된다. 그러므로 본 발명의 범주는 상기 명세서에 대한 참조로만 간주되는 것이 아니라, 대신 하기 특허청구범위를 표제로 하는 동등물의 전체 범주와 함께 하기 특허청구범위에 대한 참조로서 간주되어야만 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 언급된 것과 동일한 범위로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고문헌으로 본원에 인용된다.
Claims (10)
- 하기 화학식 Ⅰ또는 Ⅱ 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중,
R 은 -R1, -R1-R2-R3 또는 -R1-R3 이고;
R1 은 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐이고, 하나 이상의 R1' 로 임의로 치환되고; 각각의 R1' 는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C6 알킬, 니트로 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, 또는 -CH2C(=O) 이고; 각각의 R2' 는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이고; q 는 1 또는 2 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 C1-C6 알킬, 아미노, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬 C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬, 히드록시, 옥소, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH 또는 CH2 이고;
Y1 은 C1-C6 알킬이고;
Y2 는 Y2b 이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고; Y2b' 는 히드록시이고;
각각의 Y2' 는 부존재하고;
n 은 0 이고;
Y3 은 부존재하고;
m 은 0 이고;
Y4 는 Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4b 는 하나 이상의 히드록시로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
Y4c 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C3-C7 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 아미노이고,
여기에서, 헤테로아릴은 1 개 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5 개의 고리 원자의 모노시클릭 라디칼을 의미하고,
헤테로시클로알킬은 1 개 이상의 고리 헤테로원자 (N, O 또는 S(=O)0-2 로부터 선택됨) 가 삽입된, 5 내지 7 원자의 1 가 포화 시클릭 라디칼을 나타냄]. - 제 1 항에 있어서,
R 은 -R1, -R1-R2-R3 또는 -R1-R3 이고;
R1 은 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐이고, 하나 이상의 R1' 로 임의로 치환되고; 각각의 R1' 는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 니트로 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, 또는 -O(CH2)q 이고; R2' 는 H, C1-C6 알킬이고; q 는 1 또는 2 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 C1-C6 알킬, 아미노, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬 C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬, 히드록시, 옥소, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH 이고;
Y1 은 C1-C6 알킬이고;
Y2 는 Y2b 이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고; Y2b' 는 히드록시이고;
각각의 Y2' 는 부존재하고;
n 은 0 이고;
Y3 은 부존재하고;
m 은 0 이고;
Y4 는 Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4b 는 하나 이상의 히드록시로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
Y4c 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C3-C7 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 아미노이고,
여기에서, 헤테로아릴은 1 개 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5 개의 고리 원자의 모노시클릭 라디칼을 의미하고,
헤테로시클로알킬은 1 개 이상의 고리 헤테로원자 (N, O 또는 S(=O)0-2 로부터 선택됨) 가 삽입된, 5 내지 7 원자의 1 가 포화 시클릭 라디칼을 나타내는, 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R 은 -R1, -R1-R2-R3 또는 -R1-R3 이고;
R1 은 페닐, 피라졸릴 또는 피리디닐이고, 하나 이상의 R1' 로 임의로 치환되고; 각각의 R1' 는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬 C1-C6 알킬, 니트로 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, 또는 -CH2C(=O) 이고; 각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; q 는 1 또는 2 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; R4 는 C1-C6 알킬, 아미노, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬 C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬, 히드록시, 옥소, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 아미노 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Q 는 CH2 이고;
Y1 은 C1-C6 알킬이고;
Y2 는 Y2b 이고; Y2b 는 하나 이상의 Y2b' 로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고; Y2b' 는 히드록시이고;
각각의 Y2' 는 부존재하고;
n 은 0 이고;
Y3 은 부존재하고;
m 은 0 이고;
Y4 는 Y4b, Y4c 또는 Y4d 이고;
Y4b 는 하나 이상의 히드록시로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
Y4c 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C3-C7 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 아미노이고,
여기에서, 헤테로아릴은 1 개 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5 개의 고리 원자의 모노시클릭 라디칼을 의미하고,
헤테로시클로알킬은 1 개 이상의 고리 헤테로원자 (N, O 또는 S(=O)0-2 로부터 선택됨) 가 삽입된, 5 내지 7 원자의 1 가 포화 시클릭 라디칼을 나타내는, 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, Y1 은 메틸이고, Y2 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 인 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, Y4 는 Y4c 또는 Y4d 이고; Y4c 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C3-C7 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 아미노인 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물.
- 삭제
- 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 브루톤 티로신 키나아제(Btk) 억제제 화합물을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
- 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 브루톤 티로신 키나아제(Btk) 억제제 화합물을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
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JO3377B1 (ar) | 2013-03-11 | 2019-03-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج |
ES2619125T3 (es) | 2013-04-25 | 2017-06-23 | Beigene, Ltd. | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa |
CN104177338B (zh) * | 2013-05-22 | 2018-04-03 | 南京勇山生物科技有限公司 | 一类布鲁顿激酶抑制剂 |
CN104211703B (zh) * | 2013-05-30 | 2018-04-03 | 南京勇山生物科技有限公司 | 一类作为布鲁顿激酶抑制剂的稠杂环化合物 |
KR101815360B1 (ko) | 2013-07-03 | 2018-01-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물 |
KR101742550B1 (ko) | 2013-07-26 | 2017-06-01 | 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 | 신규 트리아진 유도체 |
US9657023B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-05-23 | Gilead Connecticut, Inc. | Polymorph of Syk inhibitors |
EP3027171B1 (en) | 2013-07-30 | 2020-03-25 | Gilead Connecticut, Inc. | Formulation of syk inhibitors |
JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗pd−1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
CA2929918C (en) | 2013-12-05 | 2018-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality |
UY35898A (es) | 2013-12-23 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?. |
JP6526189B2 (ja) | 2014-07-03 | 2019-06-05 | ベイジーン リミテッド | 抗pd−l1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
EP3042903B1 (en) * | 2015-01-06 | 2019-08-14 | Impetis Biosciences Ltd. | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
AU2017240609B2 (en) | 2016-03-31 | 2021-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Isoquinolinyl triazolone complexes |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
CN109563099B (zh) | 2016-08-16 | 2023-02-03 | 百济神州有限公司 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
JP2019529419A (ja) | 2016-09-19 | 2019-10-17 | エムイーアイ ファーマ,インク. | 併用療法 |
US10842878B2 (en) | 2016-11-22 | 2020-11-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use |
CN110461847B (zh) | 2017-01-25 | 2022-06-07 | 百济神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 |
CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CN110997677A (zh) | 2017-08-12 | 2020-04-10 | 百济神州有限公司 | 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 |
JP6986624B2 (ja) | 2017-08-25 | 2021-12-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Syk阻害剤の多形体 |
WO2019108795A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors |
KR20210131372A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-02 | 크로노스 바이오, 인코포레이티드 | Syk 억제제로서의 축합된 피라진의 고체 형태 |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006099075A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2008033858A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors |
WO2008033854A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3328499A (en) * | 1998-03-14 | 1999-10-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
AU9156901A (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Anormed Inc | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
BRPI0415390A (pt) * | 2003-10-14 | 2006-12-12 | Pharmacia Corp | compostos de pirazinona substituìda para o tratamento da inflamação |
WO2006124731A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CA2617359A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
AU2006284900A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases |
JP2009507792A (ja) | 2005-08-29 | 2009-02-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 非受容体型チロシンキナーゼのtecファミリーの阻害剤として有用な3,5−二置換ピリド−2−オン |
DE602006020293D1 (de) | 2005-08-29 | 2011-04-07 | Vertex Pharma | 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind |
US7855220B2 (en) * | 2005-09-09 | 2010-12-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels |
JP2009530342A (ja) * | 2006-03-20 | 2009-08-27 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Btkおよびsyk蛋白キナーゼを阻害する方法 |
MX2008014618A (es) | 2006-05-15 | 2008-11-28 | Irm Llc | Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf. |
US7838523B2 (en) | 2006-09-11 | 2010-11-23 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
AR063707A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden. |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
CA2701275C (en) | 2007-10-23 | 2016-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kinase inhibitors |
CA2728016C (en) * | 2008-06-24 | 2017-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones |
WO2010079431A2 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
US8299077B2 (en) * | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
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2010
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006099075A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2008033858A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors |
WO2008033854A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
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