RU2507202C2 - Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы - Google Patents
Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2507202C2 RU2507202C2 RU2011103234/04A RU2011103234A RU2507202C2 RU 2507202 C2 RU2507202 C2 RU 2507202C2 RU 2011103234/04 A RU2011103234/04 A RU 2011103234/04A RU 2011103234 A RU2011103234 A RU 2011103234A RU 2507202 C2 RU2507202 C2 RU 2507202C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- optionally substituted
- group
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- SYPKOIOSVWYKHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyrazin-2-one Chemical class O=C1NC=CN=C1C1=CC=CC=C1 SYPKOIOSVWYKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 132
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 49
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 273
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 104
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000021766 negative regulation of B cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- BMGVFXUMEAYBAO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazin-2-one Chemical class N1C(=O)C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BMGVFXUMEAYBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 96
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- MJVFFMLAODSYQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(CC#N)C=C2CC1 MJVFFMLAODSYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- BFUATCSAAPJWSW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(CC(N)=O)C=C2CC1 BFUATCSAAPJWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUEAPTMAHNCSDV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]cyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C3(CC3)C=O)C=C2CC1 FUEAPTMAHNCSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUOQZPWTNMJDRO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[4-(hydroxymethyl)anilino]-1-methylpyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)N=C1NC1=CC=C(CO)C=C1 PUOQZPWTNMJDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUGXTBGXKBUYBW-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(difluoromethyl)cyclopropyl]-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NCCC2=CC=1C1(C(F)F)CC1 BUGXTBGXKBUYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNNONIFIIMARKP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(Br)C=C2CC1 JNNONIFIIMARKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- OAPDLBHLMVYMCW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OAPDLBHLMVYMCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJDNBXHQAJWKLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-cyclopropyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound OCC1=C(Br)C=CC=C1N1C(=O)C2=CC=C(C3CC3)C=C2CC1 NJDNBXHQAJWKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHINQAMEYYULMX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-3-hydroxy-7-(1-methylcyclopropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=C(Br)C=CC=C1N1C(=O)C2=CC(C3(C)CC3)=CC=C2CC1O ZHINQAMEYYULMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSDAKIUDXQGSBU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)benzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3CC2)C2CC2)=O)=C1C=O DSDAKIUDXQGSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXJTIMTSPKONT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1-methylcyclopropyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C2(C)CC2)=C1 XTXJTIMTSPKONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVSNKSAYWMIATL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1-methylcyclopropyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(C2(C)CC2)=C1 UVSNKSAYWMIATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQNJLERQQVTUDF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-1-methylpyrazin-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(Br)=CN(C)C1=O BQNJLERQQVTUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIJPVOVAVTZFRH-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 IIJPVOVAVTZFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHZBHDMCPJYYLF-UHFFFAOYSA-N 6-(1-fluorocyclopropyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C3(F)CC3)C=C2CC1 QHZBHDMCPJYYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZSNRUANHYSIBH-UHFFFAOYSA-N 6-(1-fluorocyclopropyl)-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NCCC2=CC=1C1(F)CC1 QZSNRUANHYSIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIMDJFAFGZNRMR-UHFFFAOYSA-N 6-(1-fluoroethenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C(F)=C)C=C2CC1 YIMDJFAFGZNRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYOLJDQNUMPLJO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(difluoromethyl)cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C3(CC3)C(F)F)C=C2CC1 OYOLJDQNUMPLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQPKKECSRKYXIZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(Br)=CC=C21 FQPKKECSRKYXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWINDRYHDVMGFO-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NCCC2=CC=1C1CC1 OWINDRYHDVMGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYFRAGKFZWNDKO-UHFFFAOYSA-N 6-ethenyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C=C)C=C2CC1 GYFRAGKFZWNDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VEEQXRQJUIPSCU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-(1-methylcyclopropyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC=C1C1(C)CC1 VEEQXRQJUIPSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBNQUMTUMMNSJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)=C)C=C1C WBNQUMTUMMNSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWKVKFPYVTZRHS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1 RWKVKFPYVTZRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CNC1CCCCC1NC JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical class OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDYNSAUGVGAOLO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1C=O YDYNSAUGVGAOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKAPPACZLLJXGI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-ethylphenyl)-6-(1-fluorocyclopropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC=C1N1C(=O)C2=CC=C(C3(F)CC3)C=C2CC1 CKAPPACZLLJXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIIFNHGSHYYVFH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-6-(dimethylamino)isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C(N(C)C)=CC=C(C2=O)C=1C=CN2C1=CC=CC(Br)=C1C RIIFNHGSHYYVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPAGHJDEKTOLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-6-ylamino)-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O1CCNC2=CC(NC=3C(=O)N(C)C=C(N=3)C=3C=CC=C(C=3CO)N3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=CC=C21 NYPAGHJDEKTOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXAQQMHXVZLGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenyl]-7-(1-methylcyclopropyl)isoquinolin-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=C(Br)C=CC=C1N1C(=O)C2=CC(C3(C)CC3)=CC=C2C=C1 BXAQQMHXVZLGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- HRHMDRXGAPBQOI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methylphenyl)-7-(dimethylamino)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(N(C)C)=CC=C(C2=O)C=1NC=C2C1=CC=CC(Br)=C1C HRHMDRXGAPBQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWFNJCFUXXFOCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-bromo-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl)amino]benzaldehyde Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)N=C1NC1=CC=C(C=O)C=C1 ZWFNJCFUXXFOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRZGSNXBNZTPEH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(2-bromoethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1CCBr XRZGSNXBNZTPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXQBJUPWCFEZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-3-[4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)N=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 UXQBJUPWCFEZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIIDIVNLCSQYJQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1-methylpyrazin-2-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC(Br)=CN(C)C1=O AIIDIVNLCSQYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGQSNLRFCBLPOQ-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O IGQSNLRFCBLPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOMVBYWZUTYZCE-UHFFFAOYSA-N 6-[ethyl(methyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)CC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 UOMVBYWZUTYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOGAZXINYBQKLS-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[4-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)anilino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O MOGAZXINYBQKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRZGPRUKNBYSRI-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=CC=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 CRZGPRUKNBYSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFIUCHIPQAIELF-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O BFIUCHIPQAIELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVSRTYBIFKWHND-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 KVSRTYBIFKWHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 2
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- GGHUQGCBDAXMRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)anilino]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC(Br)=C(C)C=1C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1 GGHUQGCBDAXMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000007837 negative regulation of B cell activation Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROIOESJRJZRFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-ethylbenzene Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC=C1Br FROIOESJRJZRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1Br OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGEXZJNDEJAPFW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C3(CC3)C#N)C=C2CC1 PGEXZJNDEJAPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWCLHJHUMKCQS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-bromoethyl)benzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC(Br)=C1 ZDWCLHJHUMKCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazol-4-amine Chemical compound CCN1C=C(N)C=N1 HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWYZFUBBJHKSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCNC2=C1 XWWYZFUBBJHKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTBUMVELCDXFF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC(Br)=C1 XRTBUMVELCDXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKPTLDCHEKHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C(C)(C)C#N)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 DGGKPTLDCHEKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTTBBSZATYOQGU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C(C)(C)O)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O QTTBBSZATYOQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVAMHXPRRWPRJA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC(NC=2C(=O)N(C)C=C(N=2)C=2C=CC=C(C=2CO)N2C(=O)C3=CC=C(C=C3CC2)N(C)C)=C1 FVAMHXPRRWPRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMJZZBYSQRNBIN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(=NN1)C=C1C1CC1 BMJZZBYSQRNBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVWFRYQBMQRHA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[4-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-cyclopropyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O RDVWFRYQBMQRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIMARYYGDPDGP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[4-(4-aminopiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-cyclopropyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(N)CC1 VBIMARYYGDPDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLLMMPOKOTYPNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 ZLLMMPOKOTYPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWDTWRRHVZDY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C(C)(C)O)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 LPFWDTWRRHVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQPWXHZKRFBHN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 DLQPWXHZKRFBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTITXTHYZYDUKT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[1-(2,3-dihydroxypropyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC=1C=NN(CC(O)CO)C=1 XTITXTHYZYDUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXGTEIOEWMNSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[1-(cyclobutylmethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(dimethylamino)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(=C1)C=NN1CC1CCC1 BBXGTEIOEWMNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFIORCLBYAAPNR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=NN(CC(=O)N(C)C)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O OFIORCLBYAAPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGVACNMRSSSBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=NN(CC(=O)NC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O SWGVACNMRSSSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNDHFZCBKYGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxoisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=CC=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)N=C1NC=1C=NN(CC(O)=O)C=1 UZNDHFZCBKYGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUGXTDTWCCKUFS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-[3-[6-(dimethylamino)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=NN(CC(=O)N(C)C)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O JUGXTDTWCCKUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCYCJOVRGSJBT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NCCC2=C1 VSCYCJOVRGSJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVJQIHAUHVGEV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-methylpyrazin-2-one Chemical compound CN1C=C(Br)N=C(Br)C1=O LNVJQIHAUHVGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIINQAUWDKNJPN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[6-(dimethylamino)-1-oxoisoquinolin-2-yl]-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CN(C=1C=C2C=CN(C(C2=CC=1)=O)C1=C(CCC(=O)O)C(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C WIINQAUWDKNJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFUSXNERADXKY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=C(N)C=CC=C1Br HKFUSXNERADXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSBHVJQXZLIRW-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 HHSBHVJQXZLIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XFSQZTWKMWPGRM-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-bromo-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)N=C1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XFSQZTWKMWPGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXSNLMSJFHWOE-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O CWXSNLMSJFHWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWLNRDQLRXXQR-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O YOWLNRDQLRXXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGDSOWLAUZEDL-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCO)C)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O SJGDSOWLAUZEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPONJWUNSMHUPU-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]-n-(2-methoxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCOC)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O DPONJWUNSMHUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFDFXFSHGHVOR-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]-n-ethyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CC)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O HEFDFXFSHGHVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCNXDPZWQPYJID-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[3-(6-cyclopropyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-3-oxopyrazin-2-yl]amino]-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O KCNXDPZWQPYJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAFXXYQSANGZOX-UHFFFAOYSA-N 6-(1-fluorocyclopropyl)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3(F)CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 OAFXXYQSANGZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUHYPPKHOYPKD-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CNCC2=CC(NC=3C(=O)N(C)C=C(N=3)C=3C=CC=C(C=3CO)N3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=CC=C21 IQUHYPPKHOYPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMOLGZGXWKJRQ-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-(1h-pyrazol-5-ylamino)pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC=1C=CNN=1 HOMOLGZGXWKJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQCUQFIVGCDEKS-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O IQCUQFIVGCDEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRAJECKXAJJUNP-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl)amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(NC=3C(=O)N(C)C=C(N=3)C=3C=CC=C(C=3CO)N3C(=O)C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=CC=C21 JRAJECKXAJJUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLOMJFPPKQYHQ-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[4-(piperazine-1-carbonyl)anilino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 XCLOMJFPPKQYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESBHTDJDYFXJJ-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[4-(piperidin-1-ylmethyl)anilino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 UESBHTDJDYFXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWNJFIVEVJRGW-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-(4-morpholin-4-ylanilino)-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 DRWNJFIVEVJRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGAAFSQPGSKUAZ-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[(2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl)amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 JGAAFSQPGSKUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYKAEVYSDXALDH-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC=1C=C(C)NN=1 ZYKAEVYSDXALDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNCZWHQKVTMSV-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 RZNCZWHQKVTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETOQKSYUXTLAL-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 PETOQKSYUXTLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKEXHHQFJYPWBC-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BKEXHHQFJYPWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRQDGLETZJBSY-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C(N(C)C)=CC=C(C2=O)C=1C=CN2C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 HNRQDGLETZJBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTAEFNDOPJAFA-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=N1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 MDTAEFNDOPJAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHLQBLBKDQTTK-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[4-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(O)CC1 NMHLQBLBKDQTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCCHKMNDUUJHQ-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[[1-(2-hydroxypropyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CC(O)C)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O CCCCHKMNDUUJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGBQHZXFFBOTO-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CC=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KPGBQHZXFFBOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKQKKWUKRHTSK-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylanilino)-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 PBKQKKWUKRHTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVMYLIBDNLHTI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O CGVMYLIBDNLHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOVBJAUMELVUIB-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[4-(1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 AOVBJAUMELVUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAKCISRGHKMND-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[4-(1,4-dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC(C=C1)=CC=C1C1N(C)CCN(C)C1=O PVAKCISRGHKMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTWDZRBPBJIJO-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(=O)N1C(C=1CO)=CC=CC=1C(N=1)=CN(C)C(=O)C=1NC1=CC=C(OCCO)C=C1 IYTWDZRBPBJIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAHENLGZAGBOB-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[4-(4-ethoxypiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(OCC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O LQAHENLGZAGBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNGJIQJGFHXCN-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[3-[6-[4-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)N(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O CHNGJIQJGFHXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTHDMCWDJFQFR-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=2C1=CC(N(C)C)=CC=2 WTTHDMCWDJFQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVYDDCPVLLCNR-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(N(C)C)=CC=C21 YMVYDDCPVLLCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQGISUSVUTGHE-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(C(C)C)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O FBQGISUSVUTGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXNPYVYHZDSGP-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O IGXNPYVYHZDSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXLTGSLJVMSHT-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl)amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound N1=C(NC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)C(=O)N(C)C=C1C(C=1CO)=CC=CC=1N(C(C1=CC=2)=O)CCC1=CC=2C1CC1 ZQXLTGSLJVMSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLRIRXRFPAVKGW-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[4-(3-oxopiperazine-1-carbonyl)anilino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCNC(=O)C1 WLRIRXRFPAVKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWCUVXFQCAHNY-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[4-(piperazine-1-carbonyl)anilino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 YHWCUVXFQCAHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBBZTWEMDDNBM-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)anilino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 JWBBZTWEMDDNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIKZGGLLQXXKHN-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC=1C=NN(CC(F)(F)F)C=1 ZIKZGGLLQXXKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCHXUAXLGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O QKCHXUAXLGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZDDAFSXNMKBY-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCOCC1 NCZDDAFSXNMKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXWLYZRDRPSCA-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(4-methyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O XWXWLYZRDRPSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHNNEQCZNRPMH-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O AHHNNEQCZNRPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOCWIWQCAQHSI-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O CPOCWIWQCAQHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICWAENBDFZFTH-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NICWAENBDFZFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTJHUPMVASYCP-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)-3-nitroanilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 ZJTJHUPMVASYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERZOPDXOKCBJK-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 LERZOPDXOKCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGQVXYLZPHGRX-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[[1-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyrazol-4-yl]amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)N1CCOCC1 VCGQVXYLZPHGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFZIMLNCXSLOP-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[[1-[(1-methylimidazol-2-yl)methyl]pyrazol-4-yl]amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound CN1C=CN=C1CN1N=CC(NC=2C(N(C)C=C(N=2)C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=CC=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)=O)=C1 XKFZIMLNCXSLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEYOWQFMJTTEY-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[3-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCOCC2)C(OC)=CC=1NC(C(N(C)C=1)=O)=NC=1C(C=1CO)=CC=CC=1N(C(C1=CC=2)=O)CCC1=CC=2C1CC1 WSEYOWQFMJTTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWWOWVKYSZQCB-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[4-(4-hydroxy-4-methylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(C)(O)CC1 CQWWOWVKYSZQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTPYGXGGWQRPFC-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[4-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(O)CC1 GTPYGXGGWQRPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVONENTITWHST-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[4-(4-methoxypiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O DOVONENTITWHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHILRHHRFYVHM-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[6-[[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O AXHILRHHRFYVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMVOXMUMHSYFU-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O BZMVOXMUMHSYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQPYLGLCSHYTE-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=CC=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)=CN(C)C1=O WUQPYLGLCSHYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZIZHFOSDMDYMD-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[3-fluoro-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1F)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 GZIZHFOSDMDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJDDGYOORROJL-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[4-(2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O MQJDDGYOORROJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBVJUAWUJYLEP-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[4-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(F)(F)CC1 JZBVJUAWUJYLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKMDYYZCRDZNT-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[4-(4-ethoxypiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(OCC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O UAKMDYYZCRDZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNYFSZDECDAEG-MUUNZHRXSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[4-[(3r)-3-ethoxypyrrolidine-1-carbonyl]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1[C@H](OCC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O RFNYFSZDECDAEG-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- RFNYFSZDECDAEG-NDEPHWFRSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidine-1-carbonyl]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O RFNYFSZDECDAEG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- XTYKUCNLQPZQPF-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 XTYKUCNLQPZQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBAXETXZKYGMN-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-2-[3-[6-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C3CC3)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(=C1)C=NN1CC1CC1 VGBAXETXZKYGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDZWMNUQOIUSS-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-5-oxo-6-[(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl)amino]pyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C2C(=O)N1C1=C(CO)C(C2=CN(C(C(NC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)=N2)=O)C)=CC=C1 BSDZWMNUQOIUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIRAMJUNNEQJW-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[(2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl)amino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C(C)(C)C)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=1)=CC=NC=1N1CCOCC1 HGIRAMJUNNEQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URTXAGSWRBFMRJ-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C(C)(C)C)=O)C=CC=2)CO)N=C1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 URTXAGSWRBFMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEKNOBVVHILSM-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-[3-[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-(hydroxymethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC(C=2C(=C(N3C(C4=CC=C(C=C4CC3)C(C)(C)C)=O)C=CC=2)CO)=CN(C)C1=O GLEKNOBVVHILSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003256 Arthritis gonococcal Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- LGNBEIPXROPUHI-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCC(=O)O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCC(=O)O LGNBEIPXROPUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBADRGKQFLPHEG-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=C(C(=O)O)C1=C(C(=CC=C1)Br)C)NC1=CC(=CC=C1)N(C)C Chemical compound C(C)C(=C(C(=O)O)C1=C(C(=CC=C1)Br)C)NC1=CC(=CC=C1)N(C)C SBADRGKQFLPHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSARZUHMPBKSPD-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=CCNC1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=CCNC1 VSARZUHMPBKSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)(c(cc1CCN2c3c(CO)c(C(N=C4CC5(c6c[n](CC(*)*)nc6)NC5)=CN(C)C4=O)ccc3)ccc1C2=O)NC Chemical compound CC(C)(c(cc1CCN2c3c(CO)c(C(N=C4CC5(c6c[n](CC(*)*)nc6)NC5)=CN(C)C4=O)ccc3)ccc1C2=O)NC 0.000 description 1
- KUMUDNZTTNHINL-UHFFFAOYSA-N CCCC(c(cc1)ccc1NC1=NC(c2cccc(N(CCc3c4ccc(C5CC5)c3)C4=O)c2CO)=CN(C)C1=O)=O Chemical compound CCCC(c(cc1)ccc1NC1=NC(c2cccc(N(CCc3c4ccc(C5CC5)c3)C4=O)c2CO)=CN(C)C1=O)=O KUMUDNZTTNHINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQJBIHYAOOJKF-UHFFFAOYSA-N CCC[n]1ncc(C2(CC3=NC(c4cccc(N(CCc5c6ccc(N(C)C)c5)C6=O)c4CO)=CN(C)C3=O)NC2)c1 Chemical compound CCC[n]1ncc(C2(CC3=NC(c4cccc(N(CCc5c6ccc(N(C)C)c5)C6=O)c4CO)=CN(C)C3=O)NC2)c1 LHQJBIHYAOOJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MFKDTRWJKHSMJO-UHFFFAOYSA-N CN(C=C(c1cccc(N(CCc2c3ccc(C4CC4)c2)C3=O)c1CO)N=C1Nc(cc2)ccc2C(N2CCC(COC)CC2)=O)C1=O Chemical compound CN(C=C(c1cccc(N(CCc2c3ccc(C4CC4)c2)C3=O)c1CO)N=C1Nc(cc2)ccc2C(N2CCC(COC)CC2)=O)C1=O MFKDTRWJKHSMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical class [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025368 adrenal gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 208000035362 autoimmune disorder of the nervous system Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006424 autoimmune oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NEJSGLFAMBAJAH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-bromo-2-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEJSGLFAMBAJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940039116 combination diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006650 fundamental cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031209 hemophilic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- WCONKKYQBKPMNZ-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ylboronic acid Chemical compound CC(=C)B(O)O WCONKKYQBKPMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- OZNXCAIBAPLMLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(CC(=O)OC(C)(C)C)C=C2CC1 OZNXCAIBAPLMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRBWPQBGGARAY-UHFFFAOYSA-M tert-butyl acetate;chlorozinc(1+) Chemical compound [Zn+]Cl.CC(C)(C)OC([CH2-])=O MWRBWPQBGGARAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 5-фенил-1Н-пиразин-2-она общей формулы II или к их фармацевтически приемлемым солям, где R представляет собой -R1 или -R1-R2-R3; R1 представляет собой арил или гетероарил, и необязательно замещен одним или двумя R1'; где каждый R1' независимо представляет собой C1-6алкил, галоген или C1-6галогеналкил; R2 представляет собой -C(=O), -СН2-; R3 представляет собой R4; где R4 представляет собой аминогруппу или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, C1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксигруппы; Q представляет собой СН2; Y1 представляет собой C1-6алкил; Y2 представляет собой Y2b; где Y2b представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу; n и m имеют значение 0; Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более C1-6алкилом; где "арил" обозначает фенил или нафтил, "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 9 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя N или O гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце, "гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного кольца, содержащего от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или SO2. Также изобретение относится к применению соединения формулы II и к фармацевтической композиции на основе соединения формулы II. Технический результат: получены новые соединения, полезные для модулирования активности Btk и лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью Btk. 4 н. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл., 53 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют Btk и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной В-клеточной активацией, Описанные здесь новые производные 5-фенил-1Н-пиразин-2-она полезны для лечения артрита.
Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (статьи Khan и др., Immunity, 1995, 3, с.283; Ellmeier и др., J. Exp. Med., 2000, 192, с.1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (обзоры в Rosen и др.. New Eng. J. Med., 1995, 333, с.431 и Lindvall и др., Immunol. Rev., 2005, 203, с.200). Эти пациенты являются иммунокомпромисными и показывают ослабленное развитие В-клеток, пониженный уровень иммуноглобулина и периферийных уровней В-клеток, ослабленные независимые от Т-клеток иммунные отклики, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимулирования BCR.
Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено для моделей мышей с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk резистентны к вызванному коллагеном артриту (статья Jansson и Holmdahl, Clin. Exp.Immunol., 1993, 94, с.459). Селективный ингибитор Btk показал дозозависимую эффективность в отношении модели артрита у мышей (статья Pan и др., Chem. Med Chem., 2007, 2, сс.58-61).
Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в заболеваниях. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленное вызванное антигеном дегранулирование (статья Iwaki и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, с.40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование TNF-альфа после стимулирования (статья Horwood и др., J Exp Med, 2003, 197, с.1603). Следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (статья Islam и Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с.49,), и следовательно, ингибиторы Btk могут быть полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med.; 2005, 201, с.1837).
В первом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к производным 5-фенил-1Н-пиразин-2-она формул I-V:
где
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R1'; где каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -(CH2)qC(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, -CH2C(=O), -CH2C(=O)N(R2')2 или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или низший гидроксиалкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой CH2, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой H или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R1'; где каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -(CH2)qC(=O)O, -O(CH2)qC(=ON(R2'), -CH2C(=O)N(R2') или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН или N;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте формулы I, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте формулы I, Y2 представляет собой гидроксиметил, п обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой N.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой СН.
В одном варианте формулы I, Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте формулы I, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом,
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; и R1 представляет собой гетероарил.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2; и R1 представляет собой гетероарил.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1; и R1 представляет собой гетероарил.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой гетероарил; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2; R1 представляет собой гетероарил; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1; R1 представляет собой гетероарил; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой CH, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте формулы I, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы I, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН или N;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли (соединения формулы I').
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы I', n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой N, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает О и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой СН.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой N, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил и Q представляет собой CH.
В одном варианте осуществления формулы I', Y1 представляет собой метил, Q представляет собой CH, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, и Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиэтил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой галоген, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил,
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте осуществления формулы I', Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или несколькими R1'; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил, цианогруппу, нитрогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q,
-CH2C(=O), -CH2C(=O)N(R2')2 или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или низший гидроксиалкил; и q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН2, CH(Y') или NH;
Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте формулы II, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил и Y1 представляет собой метил.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой NH.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой СН2.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой NH, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; где R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'; Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R2-R3; где R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом; Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, п обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте формулы II, R представляет собой R1; R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'; Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил; Q представляет собой СН2, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой CH2, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппуили галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли (соединения формулы II').
В одном варианте осуществления формулы II', Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы II', n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой NH.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой CH2.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II' R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II' R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II' R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил, Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой СН2, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы II', Q представляет собой NH, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=О); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы II', R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы III, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R1-R3; где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=О), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2' представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2a или Y2b; где Y2'b представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления формулы III, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы III, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (b) где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы III, Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы III, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы III, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; где
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2 представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4;
R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; где Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; где Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы IV, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой H, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте осуществления описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R3 представляет собой -C(=O)NH; R2 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы IV, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы IV, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение формулы V, где:
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и необязательно замещен R1'; где R1' представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;
R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)N(R2'), -(CH2)q или -S(=O)2; где R2 представляет собой Н или низший алкил; q обозначает 1, 2 или 3;
R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гетероалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, низшего алкилсульфонила или низшего галогеналкила;
Q представляет собой СН2, CH(Y') или NH; где Y' представляет собой галоген, гидроксигруппу или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y1 представляет собой Н или низший алкил;
Y2 представляет собой Y2a или Y2b; где Y2a представляет собой Н или галоген; Y2b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b; где Y2'b представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
каждый Y2' независимо представляет собой Y2'a или Y2'b; Y2'a представляет собой галоген; Y2'b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Y2'b'; Y2'b' представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
Y3 представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;
m обозначает 0 или 1;
Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;
Y4a представляет собой Н или галоген;
Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы;
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и низшей алкоксигруппы; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более низшим алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы V, Q представляет собой СН2.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил.
В одном варианте осуществления формулы V, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0, и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0 и m обозначает 0.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиэтил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0 и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (а), где Y5 представляет собой Н, галоген, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (с), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y2 представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (b), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
В одном варианте осуществления формулы V, Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте осуществления формулы V, Y1 представляет собой метил, Q представляет собой СН2, n обозначает 0, и m обозначает 0, и Y4 представляет собой группу (d), где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.
В одном варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой фенил или пиридил; R2 представляет собой -С(=O); R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или более низшим алкилом.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой -R2-R3; R2 представляет собой -C(=O)NH; R3 представляет собой Н или R4; и R4 представляет собой низший алкил.
В другом варианте описанного выше варианта осуществления формулы V, R представляет собой R1; и R1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный R1'.
Изобретение относится к способу лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу ингибирования В-клеточной пролиферации, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов.
Изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов.
Изобретение относится к способу лечения лимфомы или клеток лейкемии BCR-ABL1+ введением пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение ингибитор Btk любой одной из приведенных выше формул I-V или их вариантов, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение относится к способу ингибирования активности Btk, включающему введение соединения ингибитора Btk любой из приведенных выше формул I-V или их вариантов, где соединение ингибитор Btk проявляет значение IC50 50 мкМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.
В одном варианте описанного выше способа, соединение ингибитор Btk проявляет значение IC50 100 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.
В одном варианте описанного выше способа, соединение ингибитор Btk проявляет значение IC50 10 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.
Изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением ингибитором Btk любой одной из описанных выше формул I-V или их вариантов.
Настоящее изобретение относится к соединениям общих формул I-V, которые включают соединения ингибиторы Btk формул I-V, где переменные Q, R, Y1, Y2, Y3, Y4, n и m имеют приведенные выше значения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение общей формулы I, которое включает представленное соединение ингибитор Btk формулы I-1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы II, которое включает представленное соединение ингибитор Btk формул II-1-II-36.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы III, которое включает соединения ингибиторы Btk формулы III. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы IV, которое включает соединения ингибиторы Btk формулы IV. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы V, которое включает соединения ингибиторы Btk формулы V.
Фраза "как определено выше" относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других вариантах осуществления, варианты и воплощения относятся к заместителям, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в наиболее широком определении, приведенном в разделе сущности изобретения.
Соединения общих формул I-V ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Активация Btk последующими киназами приводит к активации фосфолипазы-Сγ, которая в свою очередь стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов. Соединения общих формул I-V, включающие замещенные боковые цепи 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она, 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4-она, 2Н-изохинолин-1-она, 3Н-хиназолин-4-она, 1H-хинолин-4-она, 2Н-фталазин-1-она или 3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]тиазина 1,1-диоксида в 5-фенил-1Н-пиразин-2-оновых кольцевых системах, проявляют неожиданно высокую ингибирующую активность по сравнению с аналогами без указанных бициклических боковых цепей. Кроме того, ингибирующая активность повышается, когда Y2 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Ингибирующая активность повышается, когда Y2 представляет собой гидроксиметил. Соединения формул I-V полезны для лечения артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Соединения в соответствии с формулами I-V, соответственно, полезны для лечения артрита. Соединения формул I-V полезны для ингибирования Btk в клетках и для модулирования В-клеточного развития. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формул I-V в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами или разбавителями.
Неопределенная форма как здесь используется относится к одному или нескольким значениям из этой группы; например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или по крайней мере к одному соединению. Как таковые, термины неопределенной формы, «один или несколько» и «по крайней мере один» могут здесь использоваться взаимозаменяемо.
Фраза «как определено выше» относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано в разделе сущности изобретения или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других описанных ниже вариантах осуществления, заместители, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в приведенном здесь наиболее широком определении.
Как используется в описании, в переходной фразе или в формуле изобретения, термины «включать (включает)» и «включающий» должны пониматься как имеющие открытые значения. Так, термины должны интерпретироваться синонимично с фразами «содержащий по крайней мере» или «включающий по крайней мере». При использовании в контексте со способом, термин «включающий» обозначает, что способ включает по крайней мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «включающий» обозначает, что соединение или композиция включает по крайней мере указанные особенности или компоненты, но может также включать дополнительные особенности или компоненты.
Как здесь используется, если в описании не предусмотрено иное, слово «или» используется в смысле «включения» «и/или», а не в смысле «исключения» «или/или».
Термин «независимо» используется здесь для указания на то, что значение используется в любом одном из вариантов независимо от наличия или отсутствия значения, имеющего то же или другое определение в одном соединении. Так, в соединении, в котором R'' появляется дважды и определено как «независимо атом углерода или азота», оба R'' могут представлять собой атом углерода, оба R'' могут представлять собой атом азота, или один R'' может представлять собой атом углерода, и а другой атом азота.
Когда любое значение встречается более одного раза в любой группе или формуле, изображая и описывая соединения, описанные или заявленные в настоящем изобретении, его определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или значений допустимы, только если такие соединения приводят к образованию стабильных соединений.
Символы «*» на конце связи или «« поперек связи обозначают точку присоединения функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой она является. Так, например:
Связь, изображенная в циклической системе (напротив присоединения к указанному атому), показывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Термин «необязательный» или «необязательно» как здесь используется обозначает, что описанный далее случай или обстоятельство может встречаться, а может и нет, и что описание включает варианты, в которых случай или обстоятельство встречаются, и варианты, в которых они отсутствуют. Например, «необязательно замещенный» обозначает, что необязательно замещенная группа может включать водород или заместитель.
Фраза «необязательная связь» обозначает, что связь может присутствовать, а может отсутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с заместителями, соединены непосредственно.
Термин «около» используется для обозначения приблизительно, в области, вокруг или вблизи. Когда термин «около» используется в сочетании с цифровым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных цифровых значений. Обычно, термин «около» используется для модификации цифрового значения выше и ниже указанного значения на 20%.
Некоторые соединения формул I-V могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращающихся видов. Прототропные таутомеры возникают из-за миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства согласуются со смесью соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН-↔-С(-ОН)=СН-), амид/имидную кислоту (-C(=O)-NH-↔-C(-OH)=N-) и амидиновые
(-С(=NR)-NH-↔-C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно подходят для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно придаваемое специалистом в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение, если не указано иное. Ссылка здесь сделана на различные методики и материалы, известные специалисту в данной области техники. Стандартные источники, раскрывающие общие принципы фармакологии, включают книгу Goodman и Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-ое издание, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, могут использоваться для осуществления настоящего изобретения. Однако, описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и им подобные, на которые сделана ссылка в следующем описании и примерах, получают из коммерческих источников, если не указано иное.
Описанные здесь определения могут присоединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как «гетероалкиларил», «галогеналкилгетероарил», «арилалкилгетероциклил», «алкилкарбонил», «алкоксиалкил» и им подобные. Когда термин «алкил» используется как продолжение другого термина, как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, «фенилалкил» обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. «Алкиламиноалкил» представляет собой алкильную группу, содержащую один или два алкиламинозаместителя. «Гидроксиалкил» включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, как здесь используется, термин «гидроксиалкил» как здесь используется обозначает ряд гетероалкильных групп, как определено далее. Термин -(ар)алкил обозначает незамещенную алкильную или аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает арильную или гетероарильную группу.
Термин «ацил» как здесь используется обозначает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как здесь определено. Термин «алкилкарбонил» как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил как здесь определено. Термин С1-6ацил обозначает группу -C(=O)R, где R представляет собой водород или С1-5алкил. Термин «арилкарбонил» как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин «бензоил» как здесь используется обозначает «арилкарбонильную» группу, где R представляет собой фенил.
Термин «алкил» как здесь используется обозначает неразветвленный или разветвленный, насыщенный, моновалентный углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода. Термин «низший алкил» обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода. «С1-10 алкил» как здесь используется обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
Когда термин «алкил» используется как продолжение другого термина, как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, «фенилалкил» обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, и R'' представляет собой алкиленовый радикал как здесь определено при условии, что точка присоединения фенилалкильной группы находится в алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины «арилалкил» или «аралкил» интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины «(гет)арилалкил» или «(гет)аралкил» интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' необязательно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.
Термин «алкилен» или «алкиленил» как здесь используется обозначает дивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН2)n), или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH2CH(изо-Pr)СН2-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.
Термин «алкоксигруппа» как здесь используется обозначает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. «Низшая алкоксигруппа» как здесь используется обозначает алкоксигруппу с «низшей алкильной» группой, как определено выше. «C1-140 алкокси» как здесь используется обозначает -O-алкил, где алкил представляет собой C1-10.
Термин «алкоксиалкил» как здесь используется обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой алкоксирадикал как определено выше, и R'' представляет собой алкиленовый радикал как определено выше, при условии, что точка присоединения алкоксиалкильной группы находится в алкиленовом радикале. С1-6 алкоксиалкил обозначает группу, где алкильная часть состоит из 1-6 атомом углерода исключительно с атомами углерода в алкоксичасти группы. С1-3 алкокси-С1-6 алкил обозначает группу, где алкильная часть состоит из 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппа из 1-3 атомов углерода. Примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, пропилоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутилоксибутил, трет-бутилоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропилоксипентил, включая из изомеры.
Термин «гетероалкоксигруппа» как здесь используется обозначает -O-(гетероалкильную) группу, где гетероалкил является таким, как здесь определено. С1-10 гетероалкоксигруппа» как здесь используется обозначает -O-(гетероалкил), где алкил представляет собой C1-10. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-диметиламиноэтоксигруппу и 3-сульфонамидо-1-пропоксигруппу.
Термин «гидроксиалкил» как здесь используется обозначает алкильный радикал как здесь определено, где 1-3 атома водорода при различных атомах углерода замещены гидроксильными группами.
«Арил» обозначает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена как здесь определено. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензодиоксилил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобные. Арильная группа необязательно может быть конденсирована с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом, как здесь определено. Примеры арильной группы, конденсированной с гетероциклоалкильной группой, включают 3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Предпочтительный арил включает необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил.
Термин «циклоалкил» как здесь используется обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода, то есть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. «С3-7циклоалкил» как здесь используется обозначает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.
Термин «гетероарил» или «гетероароматический» как здесь используется обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее 4-8 атомов в кольце, с одним или несколькими N, О или S гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Как известно специалисту в данной области техники, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер по сравнению с их аналогами, содержащими только атомы углерода. Так, в целях изобретения, гетероарильная группа должна иметь только некоторую степень ароматического характера. Примеры гетероарильных групп, включающие моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие 5 или 6 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, цианогруппы, алкила, алкоксигруппы, тиогруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламиногруппы и арилкарбониламиногруппы. Примеры бициклических групп включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группы необязательно могут быть замещены в любом кольце; однако, точка присоединения находится в кольце, содержащем гетероатом.
Термин «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл» как здесь используется обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящей из одного или нескольких колец, предпочтительно одного или двух колец, включающих спироциклические кольцевые системы, содержащие от трех до восьми атомов в кольце, с одним или несколькими кольцевыми гетероатомами (выбранными из N,O или S(O)0-2), и которые необязательно могут быть независимо замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, цианогруппы, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.
Общеиспользуемые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС2О), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изо-бутилалюмогидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et2O), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат уксусной кислоты (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изо-пропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), точка плавления (tпл), MeSO2- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридиния хлорхромат (РСС), пиридиния дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изо-пропил (изо-Pr), фунтов на квадратный дюйм (psi), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe2Si (TBDMS), триэтиламин (ТЭА или Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (TEMPO), трифлат или CF3SO2-(Tf), трифторуксусная кислота (ТФУК), 1,1'-бмс-2,2,б,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или Me3Si (TMS), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или пTsOH), 4-Ме-C6H4SO2- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Обычная номенклатура, включающая приставки нормальный (н-), изо- (и-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео- имеют их обычные значения при использовании с алкильной группой, (книга Rigaudy и Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford).
Термин «артрит» как здесь используется, обозначает острый ревматоидный артрит, хронический ревматоидный артрит, хламидийный артрит, хронический абсорбтивный артрит, филяриозный артрит, артрит, основанный на кишечном заболевании, филяриозный артрит, гонококковый артрит, подагрический артрит, гемофилический артрит, гипертрофический артрит, юношеский хронический артрит, артрит Лима, неонатальный артрит жеребят, узелковый артрит, охронозный артрит, псориатический артрит или гнойный артрит, или связанные заболевания, которые требуют введение млекопитающему соединения формул I-V в терапевтической эффективной дозе, достаточной для ингибирования ВТК.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения субъектов с аутоиммунными состояниями или нарушениями. Как здесь используется, термин «аутоиммунное состояние» и аналогичные термины обозначает заболевание, нарушение или состояние, вызванное иммунной системой животного. Аутоиммунными нарушениями являются нарушения, при которых собственная иммунная система животного ошибочно поражает себя, тем самым связывая клетки, ткани и/или органы собственного организма животного. Например, аутоиммунная реакция направлена на нервную систему при рассеянном склерозе и кишечник при болезни Крона. При других аутоиммунных нарушениях, таких как системная красная [системная эритематозная] волчанка, поражение тканей и органов может меняться у пациентов с одинаковым заболеванием. У одного пациента с системной красной волчанкой может поражаться кожа и суставы, тогда как у других может поражаться кожа, почки и легкие. Наконец, повреждение некоторых тканей иммунной системой может быть постоянным, как с разрушением инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа. Конкретные аутоиммунные нарушения, которые могут облегчаться соединениями и способами настоящего изобретения, включают без ограничения, аутоиммунные нарушения нервной системы (например, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, аутоиммунные невропатии, такие как синдром Гийена-Барре и аутоиммунный увеит), аутоиммунные нарушения крови (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия и аутоиммунная тромбоцитопения), аутоиммунные нарушения сосудов крови (например, темпоральный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулитиды, такие как грануломатоз Вегенера и болезнь Бехета), аутоиммунные нарушения кожи (например, псориаз, герпетиформный дерматит, вульгарная пузырчатка и витилиго), аутоиммунные нарушения желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона, язвенный колит, билиарный первичный цирроз печени и аутоиммунный гепатит), аутоиммунные нарушения эндокринных желез (например, сахарный диабет 1 типа или иммунный сахарный диабет, болезнь Грейвса, тироидит Хашимото, аутоиммунный оофорит и орхит, и аутоиммунное нарушение надпочечников); и аутоиммунные нарушения множественных органов (включая заболевания соединительных тканей и скелетно-мышечной системы) (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилит и синдром Шегрена) или связанные с ними заболевания, которые требуют введение млекопитающему соединения формул I-V в терапевтической эффективной дозе, достаточной для ингибирования ВТК. Кроме того, другие заболевания, опосредованные иммунной системой, такие как реакция «трансплантат против хозяина» и аллергические нарушения, также включены в определение иммунных нарушений. Из-за того, что ряд иммунных нарушений вызван воспалением, существует некоторое совпадение нарушений, которые связаны с иммунными нарушениями, и воспалительных нарушений. В целях настоящего изобретения, в случае такого совпадающего нарушения, оно может рассматриваться как иммунное нарушение или как воспалительное нарушение. «Лечение иммунного нарушения» обозначает здесь введение соединения или композиции по изобретению субъекту с иммунным нарушением, симптомом такого заболевания или предрасположенного к такому заболеванию, с целью лечения, облегчения, изменения, смягчения или предотвращения аутоиммунного нарушения, его симптома или предрасположенности к нему.
Как здесь используется, термин «астма» обозначает легочное заболевание, нарушение или состояние, характеризующееся обратимой обструкцией легочных путей, воспалением дыхательных путей и повышенной чувствительностью дыхательных путей к различным стимулам.
Термины «лечить» или «лечение» обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактическое или предотвращающее воздействие, где у объекта нужно предотвратить или замедлить (снизить) нежелательное физиологическое изменение или нарушение, такое как развитие или распространение рака. Благоприятные или нужные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, снижение степени тяжести заболевания, стабилизацию (то есть не ухудшение) заболевания, остановку или замедление развития заболевания, облегчение или смягчение заболевания, и ремиссию (частичную или полную), определимую или неопределимую. «Лечение» также может обозначать продление жизни по сравнению с предполагаемым временем жизни при отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении включают пациентов, уже имеющих состояние или нарушение, а также пациентов, склонных к состоянию или нарушению, или пациентов, у которых состояние или нарушение должно предотвращаться. Например, лечения воспалительного состояния обозначает снижение степени или серьезности воспаления. Снижение может означать, не ограничиваясь, полное устранение воспаления. Например, снижение может включать снижение на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%, или любое значение между ними, по сравнению с необработанным или контрольным субъектом, что определено любой подходящей методикой измерения или описанным здесь анализом или анализом, известным из предшествующего уровня техники.
Примеры представительных соединений, охватываемых настоящим изобретением и объемом изобретения, приведены в следующей таблице. Эти примеры и последующие способы получения приведены для того, чтобы специалист в данной области техники более четко понял и осуществил настоящее изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, но только как иллюстрирующие и представляющие его.
Обычно, номенклатура, используемая в настоящем описании, основана на программе AUTONOM™ v,4,0, компьютерной системе Beilstein Institute для разработки систематической номенклатуры IUPAC, Если существует отличие приведенной структуры и наименования, приведенного для этой структуры, представленная структура имеет больший вес. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, с помощью жирной или пунктирной линии, структура или часть структуры должны интерпретироваться как включающие все их стереоизомеры.
В таблице I приведены примеры соединений пиразинона общих формул I-II:
Таблица I | ||
Структура | Номенклатура | |
I-1 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-1 | 2-{3-[6-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 145,0-150,0; MS (M+Н): 576 |
|
II-2 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил} фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 168,0-170,0; MS (M+Н): 633 |
|
II-3 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-4 | 6-Циклопропил-2-{3-[6-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-5 | 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-6 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N,N-диметилбензамид MS (М+Н); 564 |
|
II-7 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N,N-диэтилбензамид MS (M+H): 591 |
|
II-8 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-9 | 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(4-морфолин-4-илметилфениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-10 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-5-оксо-6-[4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино]-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 178,0-180,0; MS (М+Н): 590 |
Структура | Номенклатура | |
II-11 | 6-(1-Фторциклопропил)-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил} фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 172,0-174,0; MS (M+Н): 624 |
|
II-12 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 171,0-173,0; MS (M+Н): 620 |
|
II-13 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[4-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 146,0-148,0; MS (M+Н): 634 |
|
II-14 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 172,0-175,0; MS (M+Н); 619 |
|
II-15 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид tпл: 115,0-117,0; MS (M+H): 594 |
Структура | Номенклатура | |
II-16 | 6-Циклопропил-2-[3-(6-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-3,4-дигидро-2Я-изохинолин-1-он tпл: 175,0-180,1; MS (M+H): 649 |
|
II-17 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2Я-изохинолин-1 -он tпл: 173,0-175,0; MS (M+Н): 634 |
|
II-18 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он MS (M+Н): 653 |
|
II-19 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-(4-этоксипиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он MS (M+Н): 647 |
|
II-20 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он tпл: 153,0-155,0; MS (M+Н): 633 |
Структура | Номенклатура | |
II-21 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(4-морфолин-4-илметилфениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил] фенил} -3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-22 | 6-Диметиламино-2-(3-{6-[4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-23 | 2-(3-{6-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-24 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-5-оксо-6-[4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)фениламино]-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-25 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-26 | 2-(3-{6-[4-(4-Аминопиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-27 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-28 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид |
Структура | Номенклатура | |
II-29 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N-этил-N-метилбензамид | |
II-30 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-31 | 6-Диметиламино-2-{3-[6-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он | |
II-32 | 6-Диметиламино-2-(3-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-33 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бензамид | |
II-34 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N-(2-метоксиэтил)бензамид | |
II-35 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)бензамид | |
II-36 | 6-трет-Бутил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-37 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-38 | 4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-N-этилбензамид | |
II-39 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил} фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-40 | 6-Диметиламино-2-(3-{6-[4-(4-этоксипиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-41 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил} фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-42 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{б-[4-(4-метоксиметилпиперидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил} фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-43 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3- {6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-44 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-5-оксо-6-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4,5-дигидропиразин-2-ил} фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-45 | 2-(4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид | |
II-46 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-47 | 6-Диметиламино-2- {2-гидроксиметил-3-[4-метил-5-оксо-6-(1H-пиразол-3-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-48 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-5-оксо-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фениламино]-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-49 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-50 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[3-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-51 | 7-{6-[3-(6-трет-Бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он |
Структура | Номенклатура | |
II-52 | 2-{3-[6-(5-Циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-53 | 7-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он | |
II-54 | 7-{6-[3-(6-Диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он | |
II-55 | 6-трет-Бутил-2-{3-[6-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-56 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-((S)-3-этоксипирролидин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-57 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[4-((R)-3-этоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-58 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-5-оксо-6-[4-(пиперазин-1 -карбонил)фениламино]-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-59 | 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-60 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-3-нитрофениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-61 | 2-(4-{6-[3-(6-Диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино} пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид | |
II-62 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[3-фтор-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-63 | 6-Диметиламино-2-{3-[6-(3-фтор-4-морфолин-4-илфениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-64 | 2-[3-(6-{4-[Бис-(2-гидроксиэтил)амино]фениламино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-65 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-5-оксо-6-(4-пиперидин-1-илметилфениламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-66 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-67 | 6-Циклопропил-2-{3-[6-(1-циклопропилметил-1Я-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-68 | 6-Диметиламино-2-(3-{6-[4-(2-гидроксиэтокси)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-69 | 6-(Этилметиламино)-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-70 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-71 | 2-(4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}пиразол-1-ил)-N-метилацетамид | |
II-72 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-5-оксо-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-73 | 2-{3-[6-(1-Циклобутилметил-1H-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-74 | 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-5-оксо-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-75 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(4-морфолин-4-илфениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-76 | 2-{3-[6-(3,4-Дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-77 | 6-Циклопропил-2-(3-{6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Я-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-78 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(2-морфолин-4-илпиридин-4-иламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-79 | 6-трет-Бутил-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-6-(2-морфолин-4-илпиридин-4-иламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-80 | 2-{3-[6-(1-Этил-1H-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-81 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-82 | 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-83 | 2-(3-{6-[1-(2,2-Дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-84 | 2-(3-{6-[1-(2,2-Дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-85 | 6-Диметиламино-2-(3-{6-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
II-86 | 2-[2-(3-{6-[1-(2,2-Дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрил | |
II-87 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-88 | 6-Диметиламино-2-(3-{6-[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
II-89 | 2-(3-{6-[1-(2,3-Дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он | |
I-2 | 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он |
Структура | Номенклатура | |
I-3 | 6-Циклопропил-2-{3-[6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-2Н-изохинолин-1-он | |
I-4 | 2-(4-{6-[3-(6-Диметиламино-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}фенокси)-N-метилацетамид | |
I-5 | (4-{6-[3-(6-Циклопропил-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино}пиразол-1-ил)уксусная кислота | |
I-6 | 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{4-метил-6-[1-(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)-1H-пиразол-4-иламино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он |
Описанные здесь производные пиразинона являются ингибиторами киназы, в частности ингибиторами Btk. Эти ингибиторы могут быть полезны для лечения одного или нескольких заболеваний, связанных с ингибированием киназы, включая заболевания, связанные с ингибированием Btk и/или ингибированим В-клеточной пролиферации, у млекопитающих. Не основываясь на какой-либо теории, предполагается, что взаимодействие соединений по изобретению с Btk приводит к ингибированию активности Btk, и таким образом к фармацевтической полезности этих соединений. Соответственно, настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, например, человека, имеющего заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk, и/или ингибированию В-клеточной пролиферации, включающий введение млекопитающему, имеющему такое заболевание, эффективного количества по крайней мере одного приведенного здесь химического соединения. Эффективная концентрация может подбираться экспериментально, например, оценкой концентрации в крови соединения, или теоретически, расчетом биодоступности. Другие киназы, на которые можно влиять в дополнение к Btk, включают, но не ограничиваются ими, другие тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.
Киназы играют заметные роли в передаче сигналов, контролирующих фундаментальные клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференциация и смерть (апоптоз). Нарушенная киназная активность встречается в широком ряде заболеваний, включая многие виды рака, аутоиммунные и/или воспалительные заболевания и острые воспалительные реакции. Многоаспектная роль киназ в ключевых клеточных путях передачи сигнала обеспечивает хорошую возможность для идентификации новых лекарственных препаратов, связывающих киназы и пути передачи сигнала.
Вариант воплощения включает способ лечения пациента, имеющего аутоиммунное и/или воспалительное заболевание или острую воспалительную реакцию, чувствительную к ингибированию активности Btk и/или В-клеточной пролиферации.
Аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, на которые можно воздействовать соединениями и композициями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими: псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата и гиперострое отторжение трансплантированных органов, астму, системную красную волчанку (и связанный гломерулонефрит), дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродерму, васкулит (ANCA-связанный и другие васкулитиды), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и связанный гломерулонефрит и легочное кровоизлияние), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок и астенический бульбарный паралич.
Включены способы лечения, в которых по крайней мере одно описанное здесь химическое соединение вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются ими, NSAID, неспецифические и специфические ингибиторы фермента СОХ-2 циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецептора фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.
Примеры NSAID включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, натрия набуметон, сульфазалазин, тольметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры NSAID также включают специфические ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой салицилат, Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, натрия салицилат и холин и салицилаты магния.
Противовоспалительным агентом также может быть кортикостероид, Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, фосфат преднизолона натрия или преднизон.
В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой соединение золота, такое как натрийтиомалат золота или ауранофин.
Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Другие варианты осуществления по изобретению включают комбинации, в которых по крайней мере одним противовоспалительным соединением является анти-С5 моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который является анти-TNF-альфа моноклональным антителом.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по крайней мере один активный агент представляет собой соединение-иммунодепрессант, такое как соединение-иммунодепрессант, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолята мофетила.
В-клетки и В-клеточные предшественники, экспрессирующие ВТК, участвуют в патологии В-клеточных злокачественных образований, включая, но не ограничиваясь ими, В-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы), лимфому ворсистых клеток, множественную миелому, хроническую и острую миелогенную лейкемию и хроническую и острую лимфоцитарную лейкемию.
Было показано, что ВТК является ингибитором гибели Fas/APO-1 (CD-95), включая сигнальный комплекс (DISC) в В-родовых лимфоидных клетках. Выживаемость клеток лейкемии/лимфомы может сохраняться в балансе между противоположными проапоптозными действиями каспаз, активированных DISC, и последующим антиапоптозным регулирующим механизмом, включающим ВТК и/или его субстраты (статья Vassilev и др., 3. Biol. Chem., 1998, 274, сс.1646-1656).
Также обнаружено, что ингибиторы ВТК полезны в качестве хемочувствительных агентов, и таким образом, полезны в комбинации с другими хемотерапевтическими лекарственными препаратами, в частности, лекарственными препаратами, которые вызывают апоптоз. Примеры других хемотерапевтических лекарственных препаратов, которые могут использоваться в комбинации с хемочувствительными ингибиторами ВТК, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мельфалан и BCNU), тубулинонаправленные агенты (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как анти-CD20 антитела, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).
Активность Btk также связана с некоторыми лейкемиями, экспрессирующими слитой ген bcr-abl, в результате транслокации частей хромосомы 9 и 22. Это нарушение обычно наблюдается при хронической миелогенной лейкемии. Btk в основном фосфорилируется киназой bcr-abl, которая инициирует нисходящие сигналы выживаемости, которые нарушают апоптоз в клетках bcr-abl. (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med., 2005, 201(11), сс.1837-1852).
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в широкий ряд дозированных форм и носителей для перорального введения. Пероральное введение может осуществляться в форме таблеток, оболоченных таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения настоящего изобретения эффективны при введении другими способами введения, включая непрерывное (внутривенное капельное) местное парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать агент для улучшения проникновения), буккальное, назальное, ингаляционное и суппозиторное введение, помимо других способов введения. Предпочтительным способом введения обычно является пероральное, используя обычный режим суточной дозировки, который может подбираться в соответствии со степенью заболевания и откликом пациента на активный ингредиент.
Соединение или соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или несколькими обычными эксципиентами, носителями или разбавителями, могут быть введены в форму фармацевтических композиций и единичных дозировок. Фармацевтические композиции и формы для единичного введения могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или веществ, и единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предназначенным используемым суточным диапазоном дозировки. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, составов длительного высвобождения или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Обычный состав может содержать от около 5% до около 95% активного соединения или соединений (вес.). Термин «состав» или «дозированная форма» включает твердые и жидкие составы активного соединения, и специалисту в данной области техники ясно, что активный ингредиент может существовать в различных составах в зависимости от целевого органа или ткани и от нужной дозы и фармакокинетических параметров.
Термин «эксципиент» как здесь используется обозначает соединение, которое используется для получения фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и ни биологически, ни иным образом нежелательное, и включает эксципиенты, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека. Соединения настоящего изобретения могут вводиться отдельно, но обычно вводятся в смеси с одним или несколькими подходящими фармацевтическими эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными в зависимости от выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
«Фармацевтически приемлемый» обозначает, что он полезен для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безопасной, нетоксичной и биологически и иначе подходящей, и включает те, которые являются приемлемыми для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека.
Форма «фармацевтически приемлемой соли» активного ингредиента также может изначально придавать нужные фармакокинетические свойства активному ингредиенту, которые отсутствуют для несолевой формы, и часто могут положительно влиять на фармакодинамику активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме. Фраза «фармацевтически приемлемая соль» соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает нужной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные; или (2) соли, образованные при наличии кислотного протона в исходном соединении, замещением на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координационные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные.
Твердые формы составов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть один или несколько веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, отдушек, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, агентов-разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носителем обычно является тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно представляет собой смесь с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящей пропорции, и имеющую нужный форму и размер. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Твердые формы составов могут содержать, помимо активного компонента, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие добавки, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные.
Жидкие составы, также подходящие для перорального введения, включают жидкий состав, включающий эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают твердые формы составов, которые должны быть превращены в жидкие формы составов непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть получены в форме растворов, например, в растворах в водном пропиленгликоле, или могут содержать эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбита или акацию. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загущающих агентов. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для парентерального введения (например, инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией), и могут присутствовать в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малого объема или в емкостях с несколькими дозами с добавлением консерванта. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или добавок включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат), и могут содержать составные агенты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стеабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для составления перед применением с подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы, например, могут быть получены с водным или масляным основанием с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть получены с водным или масляным основанием, и обычно также содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, включающие активные агенты в ароматическом основании, обычно сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, включающие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и акация; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для введения в виде суппозиториев. Сначала плавится низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и активный компонент диспергируется гомогенно, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные размерные формы, оставляют охлаждаться и затвердевать.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для вагинального введения. Подходят пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны из предшествующего уровня техники.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для назального введения. Растворы или суспензии используют непосредственно в назальную полость обычными средствами, например, с помощью капель, пипетки или спрея. Составы могут быть получены в форме единичной дозы или в форме нескольких доз. В последнем случае капель или пипетки это может осуществляться введением пациентом, если подходит, предварительно отмеренного объема раствора или суспензии. В случае спрея это может осуществляться, например, с помощью мерного распыляющего насоса для спрея.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для аэрозольного введения, особенно для респираторного тракта, и включает интраназальное введение. Соединение обычно имеет малый размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными из предшествующего уровня техники, например, микронизацией. Активный ингредиент вводят в емкость под давлением с подходящим газом-вытеснителем, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного препарата может контролироваться мерным клапаном. Альтернативно, активные ингредиенты могут вводиться в форму сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей основе для порошка, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель может образовывать гель в назальной полости. Порошковая композиция может присутствовать в единичной дозированной форме, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора.
При необходимости, составы могут быть получены с энтеральными покрытиями, подходящими для введения с длительным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в устройства для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного препарата. Эти системы доставки являются предпочтительными, когда необходимо длительное высвобождение соединения, и когда восприятие пациентом режима лечения является критическим. Соединения в системах трансдермальной доставки часто присоединяют на клеящийся к коже твердый носитель. Интересующее соединение также может быть объединено с усилителем проникновения, например, Азоном (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки с длительным высвобождением вводят подкожно в подкожный слой хирургически или инъекцией. Подкожные импланты инкапсулируют соединение в липидорастворимой мембране, например, силиконовой резине или в биоразрушающем полимере, например, полимолочной кислоте.
Подходящие составы наряду с фармацевтическими носителями, разбавителями и эксципиентами описаны в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под ред. Е.W.Martin, Mack Publishing Company, 19-oe издание, Easton, Pennsylvania. Специалист в данной области техники может модифицировать составы исходя из описания для получения различных составов для конкретного способа введения, не делая композиции настоящего изобретения нестабильными или не снижая их терапевтическую активность.
Модификация настоящего соединения для придания ему большей растворимости в воде или другом носителе, например, может легко осуществляться минорными модификациями (образование соли, этерификация и т.д.), что известно специалисту в данной области техники. Также специалисту в данной области техники известны модификации путей введения и режима дозировки конкретного соединения для управления фармакокинетикой настоящих соединений для повышения благоприятного действия на пациентов.
Термин «терапевтически эффективное количество» как здесь используется обозначает количество, необходимое для снижения симптомов заболевания у пациента. Доза подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Включена та дозировка, которая изменяется в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как степень тяжести излечиваемого заболевания, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечится пациент, способ и форма введения и предпочтения и опыт лечащего врача. Для перорального введения подходит суточная дозировка от около 0,01 до около 1000 мг/кг веса тела в сутки для монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная дозировка составляет от около 0,1 до около 500 мг/кг веса тела, более предпочтительный от 0,1 до около 100 мг/кг веса тела, и наиболее предпочтительно от 1,0 до около 10 мг/кг веса тела в сутки. Так, для введения пациенту весом 70 кг, диапазон дозировки может составлять от около 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточная дозировка может вводиться одной дозой или несколькими дозами, обычно от 1 до 5 доз в сутки. Обычно, обработку начинают с малых доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку повышают небольшими прибавками до достижения оптимального эффекта конкретным пациентом. Специалист в данной области техники лечения описанных здесь заболеваний способен без проведения дополнительных экспериментов и основываясь на собственном знании, опыте и описании изобретения оценить терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения для данного заболевания и пациента.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичных дозированных формах. В таких формах препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Также, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку отдельно, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упакованной форме.
Примеры
Общая схема 1
Пример 1: 6-Диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (163 мг, 0,472 ммоля), бис(пинаколято)диборон (144 мг, 0,567 ммоля) и ацетат калия (138 мг, 1,42 ммоля) помещали в закрытый сосуд с 2 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 1 минуты. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с ДХМ (12 мг, 0,015 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь еще в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 6-диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (137 мг, 0,349 ммоля). MS (ESI) 393,2 (М+Н)+.
Пример 2: 6-Бром-ЗЛ-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Метансульфоновую кислоту (31 мл, 10 эквив.) добавляли к смеси 5-броминдан-1-она (10 г, 47 ммолей) в CH2Cl2 (75 мл) при 0°С. Медленно порциями к этой смеси добавляли азид натрия. После окончания добавления азида натрия смесь перемешивали в течение 30 мин, и добавляли водную смесь NaOH (20 вес.%) до получения слегка основной смеси. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% EtOAc/гексан, затем от 0% до 7% MeOH/CH2Cl2) приводила к получению 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (6,5 г, 61%).
Пример 3: 6-Циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Смесь 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (2,0 г, 8,8 ммоля), циклопропилборной кислоты (1,14 г, 1,5 эквив.), трициклогексилфосфина (250 мг, 0,1 эквив.) и K3PO4 (3,8 г, 2 эквив.) в толуоле (30 мл) и H2O (1,2 эквив.) нагревали в N2 быстро до 100°С. Добавляли Pd(OAc)2 (100 мг, 0,05 эквив.), и объединенную смесь нагревали в течение 5 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, получая 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,57 г, 95%).
Пример 4: 2-Бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегид
В закрывающийся сосуд загружали 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (985 мг, 5 ммолей), 2,6-дибромбензальдегид (2,6 г, 2 эквив.), Pd(dba)2 (58 мг, 0,02 эквив.), ксантфос (89 мг, 0,03 эквив.) и карбонат цезия (2,28 г, 1,4 эквив.). Сосуд насыщали аргоном, добавляли диоксан (5 мл), и сосуд закрывали. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 дня, разбавляли EtOAc, отфильтровывали через короткий слой силикагеля и концентрировали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида (1,05 г, 56%).
Пример 5: 2-(3-Бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Супергидрид (22,4 мл, 1,75 эквив.) добавляли по каплям к раствору 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида (4,75 г, 12,8 ммоля) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, и гасили медленным добавлением 1N HCl. Водную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (3,2 г, 67%).
Пример 6: 2-Бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
Ангидрид уксусной кислоты (121 мкл, 1 эквив.) добавляли к смеси 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (475 мг, 1,27 ммоля), ДМАП (16 мг, 0,1 эквив.) и ТЭА (178 мкл, 1 эквив.) в безводном CH2Cl2 (6 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и летучие материалы удаляли упариванием. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (525 мг, 100%).
Пример 7: 2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
Смесь 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (660 мг, 1,58 ммоля), бис(пинаколято)диборона (490 мг, 1,2 эквив.), (dppf)PdCl2·CH2Cl2 (58 мг, 0,05 эквив.) и ацетата калия (471 мг, 3 эквив.) нагревали при 80°С в атмосфере аргона в закрытом сосуде в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и Н2О. Органическую фазу отделяли и упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (0,56 г, 77%).
Пример 8: 2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты
Смесь 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (46 мг, 0,1 ммоля), 5-бром-3-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-1-метил-1Н-пиразин-2-она (42 мг, 1 эквив.), Pd(dba)2 (2 мг, 0,03 эквив.), XPhos (3 мг, 0,06 эквив.) и K3PO4 (42 мг, 2 эквив.) нагревали в закрытом сосуде в атмосфере Ar при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в EtOAc и отфильтровывали. Летучие материалы упаривали и растворяли в ТГФ (2 мл), МеОН (0,5 эквив.) и Н2О (0,5 эквив.). Добавляли LiOH (12,2 мг, 5 эквив.), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь тщательно экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}бензилового эфира уксусной кислоты (45 мг, 71%).
Пример 9: 5-Бром-3-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-1-метил-1Н-пиразин-2-он
К раствору 4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензойной кислоты (200 мг, 0,6 ммоля) и N-этилпиперазина (75 мг, 1,05 эквив.) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDC (141 мг, 1,2 эквив.), HOBt (100 мг, 1,2 эквив.) и Et3N (103 мкл, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, и раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 5-бром-3-[4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-1-метил-1Н-пиразин-2-она (220 мг, 85%).
Пример 10: 6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
NaH (1,86 г, 1,5 эквив.) добавляли к раствору 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (7 г, 31 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 20 мин, и добавляли PMBCl. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1×. Добавляли водный раствор NH4Cl, водную смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой отделяли. Летучие материалы упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (7,6 г, 73%).
Пример 11: 2-(4-Метоксибензил)-6-винил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1 г, 2,9 ммоля), 2-метил-2,4-пентандионового эфира винилборной кислоты (560 мг, 1,2 эквив.), тетракистрифенилфосфинпалладий (168 мг, 0,05 эквив.) и КОтретВu (410 мг, 1,2 эквив.) в ТГФ (19 мл) нагревали в закрытом сосуде в течение 150 минут в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-(4-метоксибензил)-6-винил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (469 мг, 79%).
Пример 12: 6-(1-Фторвинил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Et3N·3HF (7,7 г, 3 эквив.) добавляли к смеси 2-(4-метоксибензил)-6-винил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (4,7 г, 16 ммолей) в CH2Cl2 (16 мл) при 0°С. Через 1 мин добавляли NBS (3,5 г, 1,2 эквив.), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор нагревали до КТ, перемешивали в течение 1 ч и выливали в ледяную воду. Смесь подщелачивали концентрированным раствором NH4OH и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли КОтретВu (3,8 г, 2 эквив.), и реакционную смесь нагревали при 50°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой упаривали, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-(1-фторвинил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она(1,97 г, 39%).
Пример 13: 6-(1-Фторциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
ZnEt2 (19 мл 1,0 М раствора в гексане, 4 эквив.) добавляли к раствору CH2I2 (5,1 г, 4 эквив.) в CH2Cl2 (45 мл), и раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Медленно добавляли ТФУК (1,47 мл, 4 эквив.), и смесь перемешивали в течение 20 мин. К этому раствору медленно добавляли раствор 6-(1-фторвинил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (1,47 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл), и объединенную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 дня. Добавляли водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-(1-фторциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (630 мг, 39%).
Пример 14: 6-(1-Фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Смесь 6-(1-фторциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (626 мг, 1,9 ммоля) в ТФУК (5 мл) нагревали в закрытом сосуде при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в CH2Cl2 и промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой упаривали, и остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с получением 6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (400 мг, 100%).
Пример 15: 2-(3-Бром-2-этилфенил)-6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
Смесь 6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (405 мг, 1,97 ммоля), 1,3-дибром-2-этилбензола (1,2 г, 2 эквив.), CuI (37 мг, 0,1 эквив.) и К2СО3 (272 мг, 1 эквив.) в ДМФА (9,5 мл) нагревали в атмосфере Ar в микроволновом реакторе при 200°С в течение 90 мин. Дополнительно добавляли CuI (37 мг, 0,1 эквив.), и смесь нагревали при 200°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Смесь охлаждали, выливали в концентрированный раствор гидроксида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты упаривали при пониженном давлении. Очистка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле приводила к получению 2-(3-бром-2-этилфенил)-6-(1-фторциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (260 мг, 30%).
Пример 16
Реакцию осуществляли как описано выше, с получением целевого продукта с выходом 62%.
Пример 17: 5-Бром-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-он
Раствор 1-этил-1Н-пиразол-4-иламина (0,28 г, 2,5 ммоля) и 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиразин-2-она (0,74 г, 1,1 эквив.) нагревали при 120°С в изопропаноле в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, и 5-бром-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-он выделяли фильтрацией (0,43 г, 57%).
Пример 18: 5-Бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-он
DIBAL (71 мл 1 М раствора в CH2Cl2, 5 эквив.) добавляли при -78°С к суспензии этилового эфира 4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензойной кислоты (5 г, 14,2 ммоля) в CH2Cl2 (150 мл). Раствор оставляли постепенно нагреваться до КТ. Через 1 ч при КТ раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане, и добавляли ~ 50 мл 1,0 N раствора NaOH. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили MgSO4. Упаривание летучих материалов при пониженном давлении приводило к получению твердого вещества. Перекристаллизация этого материала из смеси CH2Cl2/Et2O/MeOH приводила к получению 5-бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-она в виде желтого твердого вещества (1,35 г, 31%).
Пример 19: 4-(6-Бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензальдегид
Йод (0,82 г, 2 эквив.) добавляли к суспензии 5-бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1Н-пиразин-2-она(0,5 г, 1,61 ммоля) в CH2Cl2 (25 мл). Добавляли TEMPO (38 мг, 0,15 эквив.), затем насыщенный раствор NaHCO3 (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и отфильтровывали. Твердое вещество промывали CH2Cl2 и Et2O до получения бесцветных экстрактов, с получением 4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)бензальдегида в виде светло-коричневого твердого вещества (0,44 г, 88%).
Пример 20: 5-Бром-1-метил-3-(4-морфолин-4-илметилфениламино)-1Н-пиразин-2-он
Ледяную уксусную кислоту (100 мкл) добавляли к суспензии 5-бром-3-(4-гидроксиметилфениламино)-1-метил-1H-пиразин-2-она (0,1 г, 0,3 ммоля) и молекулярные сита 3 А (0,37 г) и морфолин (0,043 мл, 1,5 эквив.) в DCE (10 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин, и добавляли NaHB(OAc)3 (0,172 г, 2,5 эквив.) одной порцией. Суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и осадок удаляли фильтрацией. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-1-метил-3-(4-морфолин-4-илметилфениламино)-1Н-пиразин-2-она в виде воскообразного твердого вещества (0,89 мг, 72%).
Пример 21: 2-Бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (150 мг, 0,789 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (487 мг, 1,58 ммоля), йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля) и карбонат калия (109 мг, 0,789 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между ДХМ и 5% водн. раствором гидроксида аммония. ДХМ слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(б-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (93 мг, 0,22 ммоля). MS (ESI) 417,1 (М+Н)+.
Пример 22: 1-(4-трет-Бутилфенил)-3-хлорпропан-1-он
К хлориду алюминия (29,33 г, 220 ммолей) в ДХМ (300 мл) при 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор трет-бутилбензола (31 мл, 200 ммолей) и 3-хлорпропионилхлорида (19 мл, 200 ммолей) в ДХМ. После окончания добавления, реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение ночи. На следующее утро ТСХ показала, что весь трет-бутилбензол исчез, и реакционную смесь охлаждали до 0°С. При перемешивании по каплям добавляли воду (около 120 мл) до прекращения выделения газа. Затем слои разделяли, и органический слой промывали водой (3×150 мл), и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×150 мл), ДХМ слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и высушивали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого порошка (45,6 г).
Пример 23: 5-трет-Бутилиндан-1-он
1-(4-трет-Бутилфенил)-3-хлорпропан-1-он (45,6 г, 447 ммолей) переносили в концентрированную серную кислоту (200 мл), и полученную смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение 2,5 часов. ТСХ показала, что весь исходный материал прореагировал. После охлаждения до КТ реакционную смесь очень осторожно выливали в 1 кг раскрошенного льда. Затем добавляли немного диэтилового эфира, и смесь осторожно перемешивали до охлаждения до КТ. Добавляли этилацетат (1200 мл), и после разделения слои отделяли. Кислотный слой затем далее экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5×300 мл). Затем этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и высушивали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (15,764 г).
Пример 24: 6-трет-Бутил-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
К 5-трет-бутилиндан-1-ону (15,7 г, 83,4 ммоля) в ДХМ (150 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (100 мл), и полученную смесь охлаждали до 0°С. Затем осторожно порциями добавляли азид натрия (10,83 г, 2 эквив.) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часов. Анализ ТСХ подтвердил, что весь 5-трет-бутилиндан-1-он прореагировал. При перемешивании при 0°С добавляли очень осторожно раствор водного гидроксида натрия (20%) до значения рН=14. Затем добавляли ДХМ (1000 мл) и воду (500 мл), что приводило к получению эмульсии. Слои разделяли, и водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Затем объединенные ДХМ слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (9×200 мл), сушили сульфатом магния и отфильтровывали через слой целита. После концентрирования и высушивания досуха получали 13,5 г сырого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. Очистка на колонке с 400 г Analogix, элюируя градиентом 10%-60% этилацетата в гексане приводила к получению нужного изомера в виде белого порошка (7,22 г) ((М+Н)+=204) и нежелательного изомера (1,555 г) в виде белого порошка.
Пример 25: 2-Бром-6-(6-трет-бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
6-трет-Бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (4 г, 19,67 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (12,1 г, 2 эквив.), триосновный фосфат калия (8,35 г, 2 эквив.) и йодид меди (787 мг, 0,2 эквив.) переносили в диоксан (40 мл). Затем добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,24 мл, 0,4 эквив.), и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов, после чего добавляли йодид меди (394 мг, 0,1 эквив.) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,62 мл, 0,2 эквив.). Перемешивали в течение 64 часов, и затем добавляли еще йодид меди (400 мг, 0,1 эквив.). Продолжали перемешивать при кипении с обратным холодильником в течение 168 часов. Охлаждали до КТ и затем добавляли этилацетат (300 мл) и воду (100 мл), разделяли и отделяли слои. Промывали затем водой (2×100 мл), и затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1×100 мл). Этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением 4,45 г сырого продукта. Очистка на колонке с 240 г Analogix приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого вещества (516 мг) ((М+Н)+=431)и извлекали 6-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2,188 г).
Пример 26: трет-Бутиловый эфир [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты (I)
6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,9 г, 5,5 ммоля), Q-phos (0,0632 г, 0,11 ммоля) и Pd(dba)2 (0,0781 г, 0,11 ммоля) в 10 мл ТГФ добавляли к хлориду 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка 15 мл (0,55 М) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, Затем добавляли треть от начального количества Q-phos, Pd(dba)2 и енолята цинка, и смесь нагревали в течение 1 часа при 70°С до окончания реакции. Целевой продукт (2 г; выход 95,6%) выделяли ускоренной хроматографией, используя колоночную хроматографию на силикагеле с 10%-40% этилацетата в гексане в качестве элюента.
Пример 27: 2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусная кислота (II)
трет-Бутиловый эфир (I) (1 г, 5,7 ммоля) растворяли в 40 мл метанола, и к раствору добавляли моногидрат LiOH (0,72 г, 17,3 ммоля) в 6 мл воды. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, затем концентрировали в вакууме, подкисляли 2N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (1,8 г; выход 97%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 28: 2-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетамид (III)
К карбоновой кислоте (II) (2,3 г,7 ммолей) в 22 мл хлороформа добавляли EEDQ (2,07 г, 8,4 ммоля) и бикарбонат аммония (1,66 г, 21 ммоль). После перемешивания смеси при КТ в течение 16 часов, амид осаждали добавлением воды (20 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток обрабатывали 50% этилацетата в гексане, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,4 г амида (III), выход 63%.
Пример 29: [2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетонитрил (IV):
Амид (III) (1,3 г, 4 ммоля) суспендировали в 5 мл ТГФ и 10 мл ДМФА. К этой смеси добавляли хлорид циануровой кислоты (0,370 г, 2 ммоля), и после перемешивания при КТ в течение 0,5 ч реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия; органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушили сульфатом натрия. Очистка ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, используя 75% этилацетат в гексане в качестве элюента, приводила к получению 1,2 г (выход 98%) нитрила (IV).
Пример 30: 1-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбонитрил (V)
К суспензии гидрата натрия (0,228 г, 60%, 5,72 ммоля) в 15 мл ДМФА добавляли нитрил (IV) (1,2 г, 3,9 ммоля), и после перемешивания в течение 15 минут при КТ добавляли 1,2-дибромэтан (1,1 г, 5,8 ммоля) в 1,5 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при КТ, и затем добавляли еще гидрат натрия (0,114 г, 2,86 ммоля), и реакционную смесь нагревали еще в течение 10 минут при 30-35°С.После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили ацетатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с 30%-50% этилацетата в гексане приводило к получению соединения (V) 1 г (выход 77%).
Пример 31: 1-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбальдегид (VI)
К раствору нитрила (V) (0,722 г, 2,17 ммоля) в 3 мл ДХМ и 9 мл толуола, охлажденному до -50°С, по каплям добавляли DIBAH (4,8 мл, 4,77 ммоля). После перемешивания в течение 1 часа при -50°С, реакцию гасили 5 мл 1N HCl, оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 0,5 часа. Затем смесь экстрагировали этилацетатом; органический слой промывали 0,5N HCl, 5% раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30%-60% этилацетата в гексане с получением альдегида (VI) 0,075 г (выход 10,3%).
Пример 32: 6-(1-Дифторметилциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1 -он (VII)
К раствору DAST (0,042 г, 0,26 ммоля) в 1,5 мл дихлорметилена добавляли альдегид (VI) (0,075 г, 0,22 ммоля) в 0,5 мл дихлорметилена. Эту смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. После охлаждения в ледяной бане к реакционной смеси добавляли 5 мл воды, затем этилацетат. Органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле, получая соединение (VII), 0,068 г, выход 87%.
Пример 33: 6-(1-Дифторметилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (VIII)
Соединение (VII) (0,068 г, 0,19 ммоля) растворяли в 1 мл ТФУК, и нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. К реакционной смеси, охлажденной до КТ, добавляли этилацетат, и раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем 5% раствором бикарбоната натрия, и снова насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 5% метанола в дихлорметилене, получая соединение (VIII) 0,030 г, выход 66%.
Пример 34: 2-Бром-6-[6-(1-дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолинбензальдегид (IX)
К смеси соединения (VIII) (0,030 г, 0,12 ммоля), 2,6-дибромбензальдегида (0,064 г, 0,25 ммоля), карбоната цезия (0,054 г, 0,16 ммоля) и ксантфоса (0,002 г, 0,004 ммоля) в колбе для микроволнового излучения в атмосфере аргона добавляли Pd(dba)2 (0,0014 г, 0,0024 ммоля). Колбу закрывали, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 0,024 г, выход 48%.
Общая схема 2
Пример 35: 2-(3-Бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-он
6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он (50 мг, 0,27 ммоля), йодид меди (10 мг, 0,053 ммоля) и карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО и 2,6-дибромтолуол (133 мг, 0,532 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 5 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме, и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-она (43 мг, 0,12 ммоля). MS (ESI) 357 (М+Н)+.
Пример 36: 2-(6-Диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты
К 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (420 мг, 1,01 ммоля), бис(пинаколято)диборону (308 мг, 1,21 ммоля) и ацетату калия (298 мг, 3,03 ммоля) в закрытой колбе добавляли 5 мл диметилсульфоксида. Через эту смесь пропускали аргон в течение 3 минут. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с ДХМ (25 мг, 0,030 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (183 мг, 0,396 ммоля). MS (ESI) 463,1 (М+Н)+.
Пример 37: Метиловый эфир 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты
Метиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты (4 г, 17,46 ммоля), пинаколятный эфир изопропенилборной кислоты (3,228 г, 19,21 ммоля) и карбонат цезия (19,913 г, 61,11 ммоля) обрабатывали дегазированным раствором 15 мл диоксана/5 мл воды. Через 5 мин перемешивания добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,718 г, 0,873 ммоля), и нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали 20 мл диоксана и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на 120 г силикагеля (градиент элюирования 0-50% этилацетата в гексане в течение 50 мин) с получением метилового эфира 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты (2,94 г, 15,45 ммоля). MS (ESI) 191,3 (М+Н)+.
Пример 38: Метиловый эфир 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты
Получение диазометана: N-Нитрозо-N-метилмочевину (9,1 г, 61,8 ммоля) добавляли при перемешивании порциями к двухфазной смеси 50 мл раствора гидроксида калия (23,9 г в 50 мл воды) и 50 мл диэтилового эфира при 0°С. Окраска органической фазы менялась с бесцветной на желтую. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 40 мин при 0°С. Органический слой, который содержал диазометан, отделяли. Циклопропанирование добавлением раствора диазометана к метилстиролу: Метиловый эфир 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты (2,94 г, 15,45 ммоля) растворяли в 15 мл диэтилового эфира и охлаждали до 0°С. Добавляли ацетат палладия(II) (0,173 г, 0,773 ммоля). По каплям добавляли желтую органическую фазу (содержащую диазометан). Всего 20 мл органической фазы (около 4 эквив. диазометана) добавляли при проведении реакции. Наблюдали выделение азота при добавлении диазометана к промежуточному соединению метилстирола. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали диэтиловым эфиром; концентрировали; остаток (коричневая жидкость) очищали хроматографией на 40 г силикагеля (градиент элюирования 0-100% этилацетата в гексане в течение 15 мин), получали 2,9 г сырой светло-желтой жидкости. ЯМР показал 8% метилового эфира 2-метилбензойной кислоты. Сырой остаток очищали снова ускоренной хроматографией на 110 г силикагеля (градиент элюирования 0-20% EtOAc в Hex в течение 30 мин) с получением метилового эфира 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,75 г, 13,46 ммоля) MS (ESI) 268,9 (М+Na++ACN).
Пример 39: 2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислота
Метиловый эфир 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,75 г, 13,46 ммоля) обрабатывали метанолом и 5 М водным раствором гидроксида натрия (20,46 мл, 102,32 ммоля). Раствор нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали до упаривания метанола. Получали белое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 50 мл воды при нагревании, затем охлаждали в ледяной бане; подкисляли 10 мл конц. хлористоводородной кислоты. Образовывался белый осадок; его отфильтровывали; промывали водой; сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,18 г, 11,46 ммоля) MS (ESI) 189,1 (M-Н)-.
Пример 40: 2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорид
2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензойную кислоту (2,139 г, 11,243 ммоля) и пентахлорид фосфора (2,575 г, 12,37 ммоля) загружали в колбу объемом 50 мл при перемешивании. Эти твердые вещества растворяли при 100°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 120°С с обратным холодильником в атмосфере N2. После этого полученный оксихлорид фосфора отгоняли при 140°С из реакционной смеси. Всю реакционную смесь охлаждали до КТ, и реакционная смесь все еще оставалась раствором. Целевой продукт перегоняли перегонкой Кюгельроха (150°С/4 мбар) с получением 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорида (1,92 г, 9,2 ммоля).
Пример 41: N-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамид
3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фениламин (2,91 г, 9,2 ммоля), 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорид (1,92 г, 9,2 ммоля) (пример 40), N,N-диизопропилэтиламин (2,41 мл, 13,8 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,112 г, 0,92 ммоля) растворяли в 20 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи; осадок отфильтровывали; концентрировали и экстрагировали этилацетатом; промывали 2 М фосфатным буфером с рН 5,5, затем водой и насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали. Получали 4,69 г масла. Сырой продукт очищали хроматографией на 80 г силикагеля (градиент элюирования 0-20% этилацетата в гексане в течение 25 мин, затем 20-100% этилацетата в гексане в течение 30 мин) с получением N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамида (3,51 г, 7,185 ммоля) MS (ESI) 510 (М+Na+).
Пример 42: 2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (2,28 г, 16,17 ммоля) растворяли в 13 мл безводного ТГФ при перемешивании; охлаждали с помощью смеси этиленгликоль/лед до -15°С. По каплям добавляли бутиллитий, 2,5 М в гексане (6,16 мл, 15,4 ммоля), и температуру поддерживали около -15°С, и перемешивали в течение 30 мин при -15°С. Раствор N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамида в 20 мл безводного ТГФ добавляли по каплям в течение 10 минут к реакционной смеси при -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли одной порцией 3,55 мл ДМФА. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ, затем охлаждали до 0°С, гасили 25 мл 1 М раствора гидросульфата калия; экстрагировали смесью этилацетат/вода; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали и концентрировали. Получали 2,71 г коричневого масла. Перекристаллизация из ДХМ и гексана приводила к получению 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (1,134 г, 2,2 ммоля) MS (ESI) 516,0 (M-H)-.
Пример 43: 2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-он
2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,134 г, 2,2 ммоля) (пример 42) растворяли в 13 мл ДХМ при КТ; после добавления ТЭА (1,31 мл, 9,44 ммоля) добавляли метансульфонилхлорид (0,478 г, 4,171 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при КТ, но реакция протекала в течение 10 минут в соответствии с LCMS. Реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ/вода; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали с получением 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-она (1,094 г, 2,2 ммоля) MS (ESI) 520,0 (М+Na+).
Общая схема 3
Пример 44: Этиловый эфир 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акроловой кислоты
Бензиловый эфир (3-бром-2-метилфенил)уксусной кислоты (421 мг, 1,32 ммоля) растворяли в этилформиате (2,5 мл, 31 ммоль). Добавляли гидрид натрия (95%, 67 мг, 2,6 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут реакцию гасили 1М водн. раствором HCl. Смесь разделяли между этилацетатом и водой, Этилацетатный слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Часть этого материала и N,N-диметилбензол-1,3-диамин (96 мг, 0,70 ммоля) перемешивали в 1 мл этанола в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 5 до 20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (164 мг, 0,407 ммоля). MS (ESI) 405,0 (М+Н)+.
Пример 45: 3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-он
К этиловому эфиру 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (100 мг, 0,248 ммоля) (пример 44) добавляли 4 г полифосфорной кислоты. Смесь перемешивали при 140°С в течение 10 минут. Добавляли 50 мл воды, и смесь перемешивали. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Фильтрат экстрагировали раствором 10% метанол/ДХМ. Органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с осадком и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/ДХМ) с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-она (22 мг, 0,062 ммоля). MS (ESI) 357,0 (М+Н)+.
Общая схема 4
Общая схема 5
Пример 46: 4-Бром-2-(2-бромэтил)бензолсульфонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (17 мл) добавляли по каплям к 1-бром-3-(2-бромэтил)бензолу (5 г, 19 ммолей) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем в течение 3 ч при КТ. Смесь медленно выливали в смесь лед-вода и экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении с получением 4,3 г сырого 4-бром-2-(2-бромэтил)бензолсульфонилхлорида, который использовали непосредственно в следующей реакции (см. схему 5). MS (ESI) 342,9 (M-Cl+OH)-.
Пример 47: Анализ на ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk)
Анализ основан на захвате радиоактивного 13Р фосфорилированного продукта фильтрацией. Взаимодействия Btk, биотинилированного SH2 пептидного субстрата (гомология Src) и АТФ приводят к фосфорилированию пептидного субстрата. Биотинилированный продукт связывается с сефарозными гранулами стрептавидина. Все связавшиеся радиоактивно меченые субстраты определяли сцинтилляционным счетчиком.
Анализируемые планшеты представляли собой 96-луночные полипропиленовые (Greiner) и 96-луночные с 1,2 мкм гидрофильным PVDF фильтровальные планшеты (Millipore). Записанные концентрации являлись конечными концентрациями анализов: 10-100 мкМ соединений в ДМСО (Burdick and Jackson), 5-10 нМ фермента Btk (His-меченый, полноцепочечный), 30 мкМ пептидного субстрата (Биотин-Аса-AAAEEIYGEI-NH2), 100 мкМ АТФ (Sigma), 8 мМ имидазола (Sigma, pH 7,2), 8 мМ глицерин-2-фосфата (Sigma), 200 мкМ EGTA (Roche Diagnostics), 1 мМ MnCl2 (Sigma), 20 мМ MgCl2 (Sigma), 0,1 мг/мл БСА (Sigma), 2 мМ DTT (Sigma), 1 мкСi 33Р АТФ (Amersham), 20% сефарозных гранул стрептавидина (Amersham), 50 мМ EDTA (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl вес./ 1% фосфорной кислоты (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
Определения IC50 рассчитывали из 10 точек данных для соединения, используя данные, полученные в стандартном анализаторе 96-леночных планшет. Одно контрольное соединение и семь неизвестных ингибиторов тестировали для каждой планшеты, и каждую планшету анализировали дважды. Обычно, соединения разбавляли на половину-log, начиная с 100 мкМ и заканчивая при 3 нМ. Контрольным соединением являлся стауроспорин. Фон рассчитывали в отсутствие пептидного субстрата. Общую активность определяли в присутствии пептидного субстрата. Следующую методику использовали для определения ингибирования Btk.
1. Получение образца: Тестируемые соединения разбавляли с возрастанием на половину-log буфером для анализа (имидазол, глицерин-2-фосфат, EGTA, MnCl2, MgCl2, БСА).
2. Получение гранул
а) Гранулы промывали центрифугированием при 500 g
б) Восстанавливали гранулы с помощью PBS и EDTA с получением 20% суспензии гранул
3. Предварительно инкубировали реакционную смесь без субстрата (буфер для анализа, DTT, АТФ, Р АТФ) и смешивали с субстратом (буфер для анализа, DTT, АТФ, Р АТФ, пептидный субстрат) при 30°С в течение 15 мин.
4. Для начала анализа предварительно инкубировали 10 мкм Btk в ферментативном буфере (имидазол, глицерин-2-фосфат, БСА) и 10 мкл тестируемых соединений в течение 10 мин при КТ.
5. Добавляли 30 мкл реакционной смеси без или с субстратом к Btk и соединениям.
6. Инкубировали 50 мкл общей смеси для анализа в течение 30 мин при 30°С.
7. Переносили 40 мкл смеси для анализа в 150 мкл суспензии гранул на фильтровальную планшету для остановки реакции.
8. Промывали фильтровальную планшету через 30 мин следующими стадиями:
а) 3×250 мкл NaCl
б) 3×250 мкл NaCl, содержащего 1% фосфорной кислоты
в) 1×250 мкл H2O
9. Сушили планшету в течение 1 ч при 65°С или в течение ночи при КТ
10. Добавляли 50 мкл microscint-20 и определяли 33Р ед. в минуту на сцинтилляционном счетчике.
Рассчитывали процентную активность из ряда данных ед. в минуту:
Процентная активность = (образец - bkg)/(общая активность - bkg)×100
Рассчитывали значение IC50 из процентной активности, используя одностороннюю дозозависимую сигмоидальную модель:
у=А+((В-А)/(1+((х/С)D))))
х = конц. соед., у = % активности, А = мин, В = max, С=IC50, D=1 (наклон)
Некоторые результаты представлены ниже в таблице II:
Таблица II | |
Соединение | IC50 ингибирования Btk (мкМ) |
II-5 | 0,016 |
II-6 | 0,015 |
II-11 | 0,01 |
II-12 | 0,01 |
Пример 48: Ингибирование В-клеточной активации - анализ В-клеток FLIPR в клетках Ramos
Ингибирование В-клеточной активации соединениями настоящего изобретения показано определением эффекта тестируемых соединений на анти-IgM стимулируемые В-клеточные отклики.
Анализ с В-клетками FLIPR клеточным функциональным способом определения действия потенциальных ингибиторов повышения внутриклеточного кальция в ответ на стимулирование анти-IgM антител. Клетки Ramos (клеточная линия лимфомы Буркитта человека. ATCC-No. CRL-1596) выращивали в среде для роста (описана ниже). За один день до анализа клетки Ramos суспендировали в свежей среде для роста (такой же, как описано выше) и помещали в концентрации 0,5×106/мл. в колбы для тканевых культур. В день анализа клетки подсчитывали и помещали в концентрации 1×106/мл в среду для роста с 1 мкМ FLUO-3AM (TefLabs Cat-No. 0116, полученный в безводном ДМСО и 10% плуроновой кислоты) в колбу для тканевых культур, и инкубировали при 37°С (4% СО2) в течение одного часа. Для удаления внеклеточного красителя клетки собирали центрифугированием (5 мин, 1000 об/мин), повторно суспендировали в буфере FLIPR (описан ниже) в концентрации 1×106 клеток/мл, и затем переносили в 96-луночные покрытые поли-D-лизином черные/прозрачные планшеты (BD Cat-No. 356692) в концентрации 1×105 клеток на лунку. Тестируемые соединения добавляли при различных концентрациях в диапазоне от 100 мкМ до 0,03 мкМ (7 концентраций, подробности ниже), и оставляли инкубироваться с клетками в течение 30 мин при КТ. Передачу Са2+ клетками Ramos стимулировали добавлением 10 мкг/мл анти-IgM (Southern Biotech, Cat-No. 2020-01), и измеряли на FLIPR (Molecular Devices, получение изображений для 96-луночных планшет, используя камеру CCD с аргонным лазером при возбуждении 480 нМ).
Среды/Буферы:
Среда для роста: RPMI 1640 среда с L-глутамином (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 10% сыворотки теленка (FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05); 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen Cat. No. 11360-070).
Буфер FLIPR: HBSS (Invitrogen, Cat-No. 141175-079), 2 мМ CaCl2 (Sigma Cat-No. C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat-No. 15630-080), 2,5 мМ пробенецида (Sigma, Cat-No. P-8761), 0,1% БСА (Sigma, Cat-No. A-7906), 11 мМ глюкозы (Sigma, Cat-No. G-7528).
Подробности разбавления соединения:
Для достижения наибольшей конечной концентрации для анализа 100 мкМ, 24 мкл 10 мМ стокового раствора соединения (полученного в ДМСО) добавляли непосредственно к 576 мкл буфера FLIPR. Тестируемые соединения разбавляли в буфере FLIPR (используя Biomek 2000 автоматическое пипетирующее устройство), получая следующую схему разбавления: носитель, 1,00×10-4 М, 1,00×10-5, 3,16×10-6, 1,00×10-6, 3,16×10-7, 1,00×10-7, 3,16×10-8.
Внутриклеточные повышения кальция записывали, используя max-min статистику (вычитая остаточную базовую линию из пика, вызванного добавлением стимулирующего антитела) с помощью контрольного и статистического программного обеспечения Molecular Devices FLIPR. Значения IC50 определяли, используя графики нелинейных кривых (программное обеспечение GraphPad Prism).
Пример 49: Вызванный коллагеном артрит у мыши (mCIA)
На день 0 мышам вводили в основание хвоста или в несколько участков на спине эмульсию коллагена типа II (чк) в адъюванте Complete Freund (CFA). После иммунизации коллагеном у животных развивался артрит через 21-35 суток. Приступы артрита синхронизировали (поддерживали) систематическим введением коллагена в адъюванте Incomplete Freund (IFA; чк) на день 21. Животных исследовали каждый день после 20 дня на любой приступ умеренного артрита (оценка 1 или 2; см. описание значений ниже), который являлся сигналом для повышения. После повышения мышей отмечали и вводили кандидат терапевтических агентов в течение предварительно определенного времени (обычно 2-3 недели) и с частотой дозы один раз в день (QD) или два раза в день (BID).
Пример 50: Вызванный коллагеном артриту крыс (rCIA)
На день 0 крысам вводили эмульсию коллагена типа II теленка в адъюванте Incomplete Freund (IFA) чрескожно (чк) в нескольких местах спины. Стимулятор инъекции коллагеновой эмульсии вводили примерно на 7 день (чк) в основание хвоста или, альтернативно, в несколько мест на спине. Артрит обычно наблюдали на 12-14 сутки после первой коллагеновой инъекции. Животные могут быть оценены на развитие артрита, как описано далее (оценка артрита), с 14 дня и далее. Животным вводили кандидат терапевтических агентов профилактическим способом начиная с вторичной обработки и в течение предварительно определенного времени (обычно 2-3 недели) и с частотой дозы один раз в день (QD) или два раза в день (BID).
Пример 51: Оценка артрита
В обеих моделях (примеры 38 и 39) развитие воспаления лапок и суставов конечностей количественно определяли с помощью оценочной системы, которая включает оценку 4 лапок по критериям, описанным ниже:
Оценка: 1 = опухание и/или покраснение лапки или одной единицы.
2 = опухание двух или более суставов.
3 = сильное опухание лапки с участием более двух суставов.
4 = тяжелый артрит всех лапок и единиц.
Оценки проводили на 0 день для измерения базовой линии, и начинали снова при первых знаках или опухании вплоть до трех раз в неделю до окончания эксперимента. Артритный индекс для каждой мыши получали складыванием четырех оценок отдельных лапок, получая максимальную оценку 16 для животного.
Пример 52: Модель астмы In Vivo у крыс
Самцам крыс Brown-Norway вводили внутрибрюшинно 100 мкг ОА (овальбумина) в 0,2 мл закваски один раз в неделю в течение трех недель (день О, 7 и 14). На день 21 (через неделю после последнего введения) крысам вводили q.d. носитель или состав соединения подкожно за 0,5 часа до ОА аэрозольного введения (1% ОА в течение 45 минут), и останавливали через 4 или 24 часа после введения. После умерщвления сыворотку и плазму собирали у всех животных для серологии и РК, соответственно. Вводили трахеальную канюлю, и легкие промывали ЗХ PBS. Жидкость BAL анализировали на общее количество лейкоцитов и дифференциальное количество лейкоцитов. Общее количество лейкоцитов в аликвоте клеток (20-100 мкл) определяли с помощью Coulter Counter. Для определения дифференциального количества лейкоцитов, 50-200 мкл образца центрифугировали в Cytospin и окрашивали Diff-Quik. Доли моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов подсчитывали с помощью оптической микроскопии, используя стандартные морфологические критерии, и выражая как процентные соотношения. Некоторые ингибиторы Btk показали снижение общего количества лейкоцитов в BAL у чувствительных к ОА крыс по сравнению с контрольными уровнями.
Пример 53: Фармацевтические композиции
Композиция для перорального введения (А)
Ингредиент | % вес. |
Активный ингредиент | 20,0% |
Лактоза | 79,5% |
Стеарат магния | 0,5% |
Ингредиенты смешивали и наполняли в капсулы, содержащие около 100 мг каждая; одна капсула содержит приблизительно общую суточную дозировку.
Композиция для перорального введения (Б)
Ингредиент | % вес. |
Активный ингредиент | 20,0% |
Стеарат магния | 0,5% |
Кросскармелоза натрия | 2,0% |
Лактоза | 76,5% |
ПВП(поливинилпирролидин) | 1,0% |
Ингредиенты объединяли и гранулировали, используя растворитель, такой как метанол. Состав затем сушили и спрессовывали в таблетки (содержащие около 20 мг активного соединения) с помощью подходящего устройства для получения таблеток.
Композиция для перорального введения (В)
Ингредиент | % вес. |
Активное соединение | 1,0 г |
Фумаровая кислота | 0,5 г |
Хлорид натрия | 2,0 г |
Метилпарабен | 0.15 г |
Пропилпарабен | 0,05 г |
Гранулированный сахар | 25,5 г |
Сорбит (70% раствор) | 12,85 г |
Veegum К (Vanderbilt Co.) | 1,0 г |
Отдушка | 0,035 мл |
Красители | 0,5 мг |
Дистиллированная вода | до 100 мл |
Ингредиенты смешивали с получением суспензии для перорального введения.
Парентеральный состав (Г)
Ингредиент | % вес. |
Активный ингредиент | 0,25 г |
Хлорид натрия | До получения изотонического раствора |
Вода для инъекций до | 100 мл |
Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекций. Затем добавляли достаточное количество хлорида натрия при перемешивании до получения изотонического раствора. Раствор доводили до нужного веса оставшимся количеством воды для инъекций, отфильтровывали через фильтр с мембраной 0,2 микрон, и упаковывали в стерильных условиях.
Состав суппозиторий (Д)
Ингредиент | % вес. |
Активный ингредиент | 1,0% |
Полиэтиленгликоль 1000 | 74,5% |
Полиэтиленгликоль 4000 | 24,5% |
Ингредиенты расплавляли вместе и смешивали в паровой бане, и выливали в формы, содержащие 2,5 г общего веса.
Местный состав (Е)
Ингредиенты | грамм |
Активное соединение | 0,2-2 |
Span 60 | 2 |
Tween 60 | 2 |
Минеральное масло | 5 |
Вазелин | 10 |
Метилпарабен | 0,15 |
Пропилпарабен | 0,05 |
ВНА (бутилированный гидроксианизол) | 0,01 |
Вода | до 100 |
Вышеизложенное изобретение описано более подробно с помощью иллюстраций и примеров с целью ясности и понимания. Специалисту в данной области техники очевидно, что изменения и модификации могут быть проведены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, и не является ограничивающим. Объем изобретения, следовательно, должен определяться не со ссылкой на приведенное описание, но должен определяться со ссылкой на последующие пункты формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые такие пункты формулы изобретения распространяются.
Все приведенные в описании патенты, опубликованные заявки и научные статьи включены сюда полностью в качестве ссылки в той степени, как если бы каждый патент, опубликованная заявка и научная статья были бы индивидуально включены в качестве ссылки.
Claims (7)
1. Соединение формулы II:
где
R представляет собой -R1 или -R1-R2-R3;
R1 представляет собой арил или гетероарил, и необязательно замещен одним или двумя R1'; где каждый R1' независимо представляет собой C1-6алкил, галоген или C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой -C(=O), -СН2-;
R3 представляет собой R4; где R4 представляет собой аминогруппу или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, C1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксигруппы;
Q представляет собой СН2;
Y1 представляет собой C1-6алкил;
Y2 представляет собой Y2b; где Y2b представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу;
n имеет значение 0;
m имеет значение 0;
Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более C1-6алкилом;
где "арил" обозначает фенил или нафтил,
"гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 9 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя N или O гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце,
"гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного кольца, содержащего от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или SO2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
где
R представляет собой -R1 или -R1-R2-R3;
R1 представляет собой арил или гетероарил, и необязательно замещен одним или двумя R1'; где каждый R1' независимо представляет собой C1-6алкил, галоген или C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой -C(=O), -СН2-;
R3 представляет собой R4; где R4 представляет собой аминогруппу или гетероциклоалкил, и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидроксигруппы, оксогруппы, C1-6гидроксиалкила, С1-6алкоксигруппы;
Q представляет собой СН2;
Y1 представляет собой C1-6алкил;
Y2 представляет собой Y2b; где Y2b представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним Y2b'; где Y2b' представляет собой гидроксигруппу;
n имеет значение 0;
m имеет значение 0;
Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где
Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или более C1-6алкилом;
где "арил" обозначает фенил или нафтил,
"гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 9 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя N или O гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце,
"гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного кольца, содержащего от пяти до шести атомов в кольце, с одним или двумя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О или SO2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы II по п.1, где Y1 представляет собой метил, Y2 представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.
3. Соединение формулы II по п.1, где Q представляет собой СН2.
4. Соединение формулы II по п.1, где Y4 представляет собой Y4c или Y4d; где Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный галогеном; и Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими С1-6алкилами.
5. Применение соединения формулы II по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния или для ингибирования В-клеточной пролиферации.
6. Применение соединения формулы II по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения артрита.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Btk, включающая соединение формулы II по любому из пп.1-4 в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7751008P | 2008-07-02 | 2008-07-02 | |
US61/077,510 | 2008-07-02 | ||
PCT/EP2009/057707 WO2010000633A1 (en) | 2008-07-02 | 2009-06-22 | Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011103234A RU2011103234A (ru) | 2012-08-10 |
RU2507202C2 true RU2507202C2 (ru) | 2014-02-20 |
Family
ID=40940244
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011103234/04A RU2507202C2 (ru) | 2008-07-02 | 2009-06-22 | Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8536166B2 (ru) |
EP (1) | EP2300459B1 (ru) |
JP (1) | JP5490789B2 (ru) |
KR (2) | KR101523451B1 (ru) |
CN (1) | CN102083819B (ru) |
AR (1) | AR072545A1 (ru) |
AU (1) | AU2009265813B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0913879A2 (ru) |
CA (1) | CA2728683C (ru) |
CL (1) | CL2010001608A1 (ru) |
CY (1) | CY1114223T1 (ru) |
DK (1) | DK2300459T3 (ru) |
ES (1) | ES2420854T3 (ru) |
HR (1) | HRP20130698T1 (ru) |
IL (1) | IL209729A0 (ru) |
MX (1) | MX2010013478A (ru) |
PE (1) | PE20110164A1 (ru) |
PL (1) | PL2300459T3 (ru) |
PT (1) | PT2300459E (ru) |
RU (1) | RU2507202C2 (ru) |
SI (1) | SI2300459T1 (ru) |
TW (1) | TWI401083B (ru) |
WO (1) | WO2010000633A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201008808B (ru) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8299077B2 (en) * | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2010122038A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
MY160349A (en) * | 2010-05-07 | 2017-02-28 | Gilead Connecticut Inc | Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use |
AR082590A1 (es) * | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
CN106220614B (zh) * | 2010-09-01 | 2019-07-16 | 吉利德康涅狄格有限公司 | 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法 |
US9233111B2 (en) | 2011-07-08 | 2016-01-12 | Novartis Ag | Pyrrolo pyrimidine derivatives |
BR112014010391A2 (pt) | 2011-11-03 | 2017-04-18 | Hoffmann La Roche | composto, composição farmacêutica, processo de produção de uma composição farmacêutica, método de tratamento, kit e uso de uma composição farmacêutica |
KR101716011B1 (ko) | 2011-11-03 | 2017-03-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Btk 활성의 억제제인 알킬화된 피페라진 화합물 |
AR088643A1 (es) | 2011-11-03 | 2014-06-25 | Genentech Inc | Compuestos de 8-fluoroftalazin-1(2h)-ona |
UA111756C2 (uk) | 2011-11-03 | 2016-06-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона |
WO2013148603A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cinnoline derivatives as as btk inhibitors |
IN2012CH01573A (ru) | 2012-04-20 | 2015-07-10 | Advinus Therapeutics Ltd | |
KR20150054994A (ko) * | 2012-09-13 | 2015-05-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 |
WO2014108820A1 (en) * | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors |
WO2014125410A1 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Aurigene Discovery Technologies Limited | N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors |
CA2902038C (en) | 2013-03-05 | 2017-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JO3377B1 (ar) | 2013-03-11 | 2019-03-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج |
PL2989106T3 (pl) | 2013-04-25 | 2017-08-31 | Beigene, Ltd. | Połączone związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy białkowej |
CN104177338B (zh) * | 2013-05-22 | 2018-04-03 | 南京勇山生物科技有限公司 | 一类布鲁顿激酶抑制剂 |
CN104211703B (zh) * | 2013-05-30 | 2018-04-03 | 南京勇山生物科技有限公司 | 一类作为布鲁顿激酶抑制剂的稠杂环化合物 |
EP3016943B1 (en) * | 2013-07-03 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds |
SG11201600497VA (en) | 2013-07-26 | 2016-02-26 | Carna Biosciences Inc | Novel triazine derivative |
NZ715776A (en) | 2013-07-30 | 2017-04-28 | Gilead Connecticut Inc | Polymorph of syk inhibitors |
AP2016009007A0 (en) | 2013-07-30 | 2016-01-31 | Gilead Connecticut Inc | Formulation of syk inhibitors |
KR102100419B1 (ko) | 2013-09-13 | 2020-04-14 | 베이진 스위찰랜드 게엠베하 | 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도 |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
WO2015082583A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality |
TWI735853B (zh) | 2013-12-23 | 2021-08-11 | 美商克洛諾斯生技有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
EP3042903B1 (en) * | 2015-01-06 | 2019-08-14 | Impetis Biosciences Ltd. | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
WO2016164580A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Novartis Ag | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
EP3436447B1 (en) | 2016-03-31 | 2021-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Isoquinolinyl triazolone complexes |
WO2018007885A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Beigene, Ltd. | COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER |
CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2023-07-25 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
MX2019003134A (es) | 2016-09-19 | 2019-08-29 | Mei Pharma Inc | Terapia de combinacion. |
JP7038712B2 (ja) * | 2016-11-22 | 2022-03-18 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ(btk)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるbtkの分解および使用法 |
EP3573989A4 (en) | 2017-01-25 | 2020-11-18 | Beigene, Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF |
EP3645569A4 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | BeiGene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA |
WO2019034009A1 (en) | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Beigene, Ltd. | BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY |
JP6986624B2 (ja) | 2017-08-25 | 2021-12-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Syk阻害剤の多形体 |
US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
AU2020225455A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-09-09 | Kronos Bio, Inc. | Solid forms of condensed pyrazines as Syk inhibitors |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006099075A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
RU2289581C2 (ru) * | 2000-09-15 | 2006-12-20 | Анормед, Инк. | Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение |
WO2008033854A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2008033858A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69918422T2 (de) * | 1998-03-14 | 2005-08-11 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren |
WO2005035527A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazinone compounds for the treatment of inflammation |
WO2006124731A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
BRPI0614804A2 (pt) | 2005-08-09 | 2011-04-12 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de proteìna cinase |
EP1919891B1 (en) | 2005-08-29 | 2012-03-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
EP1919906B1 (en) | 2005-08-29 | 2011-10-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
AU2006285145A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-.receptor tyrosine kinases |
CN101300253B (zh) * | 2005-09-09 | 2012-08-22 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为电压门控离子通道调控剂的二环衍生物 |
WO2007107469A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of inhibiting btk and syk protein kinases |
CA2650611A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-29 | Irm Llc | Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors |
US7838523B2 (en) * | 2006-09-11 | 2010-11-23 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
PE20081370A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-11-28 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
SG185330A1 (en) | 2007-10-23 | 2012-11-29 | Hoffmann La Roche | Novel kinase inhibitors |
JP5536049B2 (ja) * | 2008-06-24 | 2014-07-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規な置換ピリジン−2−オン及びピリダジン−3−オン |
AU2010204106B2 (en) * | 2009-01-08 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
US8299077B2 (en) * | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
-
2009
- 2009-06-22 PT PT97723332T patent/PT2300459E/pt unknown
- 2009-06-22 WO PCT/EP2009/057707 patent/WO2010000633A1/en active Application Filing
- 2009-06-22 RU RU2011103234/04A patent/RU2507202C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-22 PE PE2010001208A patent/PE20110164A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-22 PL PL09772333T patent/PL2300459T3/pl unknown
- 2009-06-22 AU AU2009265813A patent/AU2009265813B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-22 CN CN200980125623.9A patent/CN102083819B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-22 DK DK09772333.2T patent/DK2300459T3/da active
- 2009-06-22 ES ES09772333T patent/ES2420854T3/es active Active
- 2009-06-22 KR KR1020137016860A patent/KR101523451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-06-22 MX MX2010013478A patent/MX2010013478A/es active IP Right Grant
- 2009-06-22 KR KR1020107029738A patent/KR101320763B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-06-22 JP JP2011515329A patent/JP5490789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-22 BR BRPI0913879A patent/BRPI0913879A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-22 SI SI200930631T patent/SI2300459T1/sl unknown
- 2009-06-22 CA CA2728683A patent/CA2728683C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-22 EP EP09772333.2A patent/EP2300459B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-30 TW TW098122087A patent/TWI401083B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-07-01 AR ARP090102453A patent/AR072545A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-01 US US12/459,595 patent/US8536166B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-02 IL IL209729A patent/IL209729A0/en unknown
- 2010-12-07 ZA ZA2010/08808A patent/ZA201008808B/en unknown
- 2010-12-29 CL CL2010001608A patent/CL2010001608A1/es unknown
-
2013
- 2013-07-23 HR HRP20130698AT patent/HRP20130698T1/hr unknown
- 2013-08-01 CY CY20131100661T patent/CY1114223T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2289581C2 (ru) * | 2000-09-15 | 2006-12-20 | Анормед, Инк. | Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение |
WO2006099075A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2008033854A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2008033858A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2507202C2 (ru) | Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы | |
CA2726460C (en) | Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines | |
US8318719B2 (en) | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
JP5536049B2 (ja) | 新規な置換ピリジン−2−オン及びピリダジン−3−オン | |
JP5587193B2 (ja) | 新規なキナーゼ阻害剤 | |
TWI382024B (zh) | 新穎之吡啶酮及嗒酮 | |
JP5341187B2 (ja) | 新規なフェニルイミダゾピラジン類 | |
CA2753341C (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
KR20150054994A (ko) | 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 | |
KR101763504B1 (ko) | 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 | |
KR101707761B1 (ko) | 브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180623 |