BRPI0614804A2 - compostos e composições como inibidores de proteìna cinase - Google Patents

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BRPI0614804A2
BRPI0614804A2 BRPI0614804-2A BRPI0614804A BRPI0614804A2 BR PI0614804 A2 BRPI0614804 A2 BR PI0614804A2 BR PI0614804 A BRPI0614804 A BR PI0614804A BR PI0614804 A2 BRPI0614804 A2 BR PI0614804A2
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Guobao Zhang
Xing Wang
Nathanael S Gray
Yi Liu
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Irm Llc
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO INIBIDORES DE PROTEìNA CINASE A presente invenção refere-se a uma classe nova de compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou impedir doenças ou distúrbios associados à atividade anormal ou desregulada de cinase, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem ativação anormal das cinases AbI, Bcr-AbI, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, FIt3, IKKa, IKKI3, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p7OS6K, PDGFRI3, PKA, PKBa, PKD2, Rskl, SAPK2a, SAPK2I3, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA CINASE".
Referência Cruzada aos Pedidos de Patente Relacionados
Campo da Invenção
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade parao Pedido Provisório US Número 60/708.227, depositado em 9 de agosto de2005. A revelação total deste pedido é incorporada aqui por referência emsua totalidade e para todos os propósitos.
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A invenção fornece uma classe nova de compostos, composi-ções farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar taiscompostos para tratar ou impedir doenças ou distúrbios associados à ativi-dade anormal ou desregulada de cinase, particularmente doenças ou distúr-bios que envolvem ativação anormal das cinases Abi, Bcr-Abl, BMX, BTK1CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK1 c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2,Lck1 Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRp, PKA1 PKBa,PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2P, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB.
Antecedentes
As proteína cinases representam uma família grande de proteí-nas que representam um papel central na regulação de uma ampla varieda-de de processos celulares e manutenção do controle sobre a função celular.Uma lista parcial, não-limitativa, destas cinases incluem: tirosina cinases dereceptor como cinase de receptor de fator de crescimento derivado de pla-quetas (PDGF-R), o receptor de fator de desenvolvimento nervoso, trkB,Met, e o receptor de fator de crescimento de fibroblasto, FGFR3; tirosina ci-nases de não-receptor tal como Abl e a cinase de fusão BCR-Abl, Lck, Csk,Fes, Bmx e c-src; e serina/treonina cinases como b-RAF, c-RAF, sgk, MAPcinases (por exemplo, MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a, SAPK2P e SAPK3.Atividade de cinase aberrante foi observada em muitos estados de doençaincluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos como também doen-ças resultantes da ativação imprópria dos sistemas imune e nervoso.Os compostos novos desta invenção inibem a atividade de umaou mais proteína cinases e, portanto, são esperados ser úteis no tratamentode doenças associadas à cinase.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção provê compostos da Fór-mula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
m é selecionado em O e 1;
Y é selecionado em N e C;
R1 é selecionado em hidrogênio e -NR7R8; em que R7 é selecio-
nado em hidrogênio e C-|.6alquila; Re é selecionado em hidrogênio,Ci-6alquila, -XiNR9R9, -X1ORi0, C6-ioaril-C0-4alquila, C1-Ioheteroaril-C0.4alquila, C3-i2cicloalquil-C0-4alquila e C3-8heterocicloalquil-C0-4alquila; emque Xi é Ci-4alquileno; cada R9 é independentemente selecionado em hidro-gênio e Ci-6alquila; Ri0 é C6-ioaril-Ci-4alquila;
em que a dita arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquilade Re é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentementeselecionados em hidróxi, Ci-6alquila, hidróxi-C^alquila substituída, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)0^NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 e C3.8heterocicloalquilaopcionalmente substituída com -NR9R9; em que X2 é selecionado em umaligação e Ci-4alquileno; e cada R9 é independentemente selecionado em hi-drogênio e Ci.6alquila;
R2 é selecionado em NR9O(O)R9, NR9C(O)Rn,NR9C(O)X2NR9R9 e -NR9C(O)X2NR9R11; em que X2 e R9 são como descritosacima e R11 é selecionado em Ce-ioaril-C^alquila e C3-i2Cicloalquila; em quequalquer arila ou cicloalquila de R11 é opcionalmente substituída comC-iooalquila, C2.10alquenila, C1-IQaIcoxi e halo-C^^alquila substituída;
R3 e R4 são independentemente selecionados em hidrogênio,halo e C1-6alquila;
ou R2 e R4, juntos com os átomos aos quais R2 e R4 estão liga-dos, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros que contém umheteroátomo ou grupo selecionado em -NR9-, -O- e -S-; em que Rg é sele-cionado em hidrogênio e C1-6alquila;
R5 é halo-C1-6alquila substituída;
R6 é selecionado em hidrogênio e C1-10heteroarila;em que qualquer heteroarila de R6 é opcionalmente substituídapor 1 a 3 radicais de C1-6alquila; e os derivados de N-óxido, derivados depró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isôme-ros destes; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplohidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, em admistura com um ou mais ex-cipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que inibição da atividade de ci-nase, particularmente atividade de Abi, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK1 c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4,MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRp, PΚΑ, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a,SAPK2p, SAPK3, SGK, Tie2 e/ou TrkB, pode impedir, inibir ou melhorar apatologia e/ou sintomalogia das doenças, cujo método compreende adminis-trar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto daFórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isô-meros destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto da Fórmula I na manufatura de um medicamento para trataruma doença em um animal em que atividade de cinase, particularmente ati-vidade de Abi, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes,FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2,p70S6K, PDGFRP, PKA1 ΡΚΒα, PKD2, Rskl1 SAPK2a, SAPK2p, SAPK3,SGK, Tie2 e/ou TrkB, contribui para a patologia e/ou sintomalogia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção provê um processopara preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, derivadosde pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura deisômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo haloalquila substituída e alcóxi, ou pode ser de ca-deia reta ou ramificada. Ci-4-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e outros. Haloalquilasubstituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e outros.
"Arila" significa um conjunto de anel aromático bicíclico monocí-clico ou fundido que contém seis a dez átomos de carbono no anel. Por e-xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila.
"Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo dearila.
"Heteroarila" é como acima definida para arila onde um ou maisdos membros de anel é um heteroátomo. Por exemplo Ci-i0heteroarila, comousado neste pedido de patente, inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalini-la, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, ben-zo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila,isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
"Cicloalquila" significa um conjunto de anel policíclico saturadoou parcialmente insaturado, monocíclico, fundido bicíclico ou ligado em pon-te que contém o número de átomos no anel indicado. Por exemplo,C3-ioCicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido nestepedido de patente, contanto que um ou mais dos carbonos no anel indica-dos, seja substituído por uma porção selecionada em -O-, -N =, -NR-, -C(O)-,-S-, -S(O)- ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, Ci-4alquila ou um grupo deproteção de nitrogênio. Por exemplo, C3.8heterocicloalquila como usada nes-te pedido de patente para descrever os compostos da invenção inclui morfo-lino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila, etc.
"Halógeno" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,mas pode também ser bromo ou iodo.
"Painel de cinase" é uma lista de cinases compreendendo A-bl(humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR, Aurora-A,Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKIl(rato), Met,CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit,Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa1 cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR,ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK1 Fyn, SIK,GSK3p, Syk, IGF-1R, Tie-2, ΙΚΚβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK,AMPK(rato), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2p, BrSK2, Lyn (h), SAPK3,BTK1 MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, VISOM,SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1,CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCKp, TSSK1, CHK1,MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-kit (D816V), MuSK1 DAPK2, NEK2, D-DR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-ΙΒα, EphAI, PDGFRp, EphA2,Pim-1, EphA5, PKpb, EphB2, ΡΚΟβΙ, EphB4, PKCõ, FGFR1, PKCq, FGFR2,PKC0, FGFR4, PKD2, Fgr1 PKG1p, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IK-Ka1 RIPK2, IRR, ROCK-ll(humana), JNK2a2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Κγ,PI3 Κδ e ΡΙ3-Κβ. Os compostos da invenção são triados contra o painel decinases (tipo selvagem e/ou mutação destas) e inibe a atividade de pelo me-nos um dos ditos membros do painel.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significa que aminoácido simplesou múltiplo altera da seqüência do tipo selvagem. Mutações em BCR-ABLatuam rompendo pontos de contato críticos entre a proteína e o inibidor (porexemplo, Gleevec, e outros), mais freqüentemente, induzindo uma transiçãodo estado inativo para o ativo, isto é para uma conformação à qual BCR-ABLe Gleevec não podem ligar. Das análises de amostras clínicas, o repertóriode mutações encontradas em associação com o fenótipo resistente tem au-mentado lentamente mas de forma inexorável com o passar do tempo. Mu-tações parecem agrupar-se em quatro regiões principais. Um grupo de mu-tações (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui aminoácidos que formama alça de ligação de fosfato para ATP (também conhecida como a alça P).
Um segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) pode ser encontrado nosítio de ligação de Gleevec e interage diretamente com o inibidor por meiode ligações de hidrogênio ou interações de Van der Waals. O terceiro grupode mutações (M351T, E355G) agrupa-se em proximidade íntima ao domíniocatalítico. O quarto grupo de mutações (H396R/P) fica localizado na alça deativação cuja conformação é a ativação/desativação da cinase de controlede troca molecular. Mutações de ponto de BCR-ABL associadas à resistên-cia de Gleevec detectadas em pacientes de CML e ALL incluem: M224V,L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V,D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T,E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R,A397P, S417Y, E459K, e F486S (posições de aminoácido, indicadas pelocódigo de única letra, são aquelas para a seqüência de GenBank1 númerode acesso AAB60394, e correspondem ao tipo ABL 1a; Martinelli et al., Ha-ematologica/The Hematology Journal, 2005, abril; 90-4). A menos que docontrário declarado para esta invenção, Bcr-Abl refere-se ao tipo selvagem eformas mutantes da enzima.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método dealiviar ou enfraquecer uma doença e/ou seus sintomas concomitantes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção provê compostos, composições e métodospara o tratamento de doença relacionada à cinase, particularmente doençasrelacionadas às cinases Abi, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF,CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4,MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PΚΑ, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a,SAPK2p, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB. Por exemplo, leucemia e outros distúr-bios de proliferação relacionados a BCR-AbI podem ser tratados através dainibição do tipo selvagem e forma mutante de Bcr-Abl.Em uma modalidade, com referência aos compostos da FórmulaI, estão os compostos da Fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R2 é selecionado em NR9C(O)R9, NR9C(O)Rn,NR9C(O)X2NR9R9 e -NR9C(O)X2NR9Rn; em que X2 é selecionado em umaligação e C1-4alquileno; cada R9 é independentemente selecionado em hi-drogênio e C1-6alquila; Rn é selecionado em C6-10aril-C-1-4alquila eC3-12Cicloalquila; em que qualquer arila ou cicloalquila de Rn é opcionalmen-te substituída com C1-10alquila, C2-10alquenila, Ci-ioalcóxi e halo-C1-10alquilasubstituída;
R3 e R4 são independentemente selecionados em hidrogênio,halo e C1-6alquila; e R5 é halo-C1-6alquila substituída.
Em outras modalidades, estão os compostos da Fórmula Ia emque R2 é selecionado em -NHC(O)Rn, -NHC(O)NHC(CH3)3 e-NHC(O)CH2N(CH3)2; em que Rn é fenila opcionalmente substituída comtrifluorometila.
Compostos preferidos da Fórmula Ia são selecionados em N-[3-(2-(3-trifluorometil)-benzoilamino-[1,6]naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-{2,4-dicloro-3-[2-(3-fenil-ureído)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-terc-butil-ureído)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; e N-{2,4-dicloro-3-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida.em que:
R1 é selecionado em -NR7R8; em que R7 é selecionado em hi-drogênio e Ci.6alquila; R8 é selecionado em hidrogênio, C-i-6alquila, C6-ioaril-Co-4alquila e C3-8heterocicloalquil-Co-4alquila; em que a dita arila ou heteroci-cloalquila de R8 é opcionalmente substituída com -OX2NR9R9; em que X2 éselecionado em uma ligação e C-|.4alquileno; e cada R9 é independentemen-te selecionado em hidrogênio e Ci-6alquila;
R2 é - NR9C(O)X2NR9R9; em que X2 e R9 são como descritosacima;
R3 e R4 são halo; e
R5 é halo-Ci.6alquila substituída.
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da Fórmulalb, Ri é selecionado em amino, etil-amino, morfolino-etila e dietil-amino-etóxi-fenila; R2 é -NHC(O)NHC(CH3)3; R3 e R4 são cloro; e R5 é trifluorometiIa.
Compostos preferidos da Fórmula Ib são selecionados em: N-{3-[2-amino-7-(3-terc-butil-ureído)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-etilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; e N-(3-{7-(3-terc-butil-ureído)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}-2,4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida.
Em outra modalidade, estão os compostos da Fórmula Ic:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
Y é selecionado em N e C;
Z é selecionado em NR9, O e S; em que R9 é selecionado emhidrogênio e Ci-6alquila;
R3 é halo;
R5 é halo-Ci.6alquila substituída; e
R6 é selecionado em hidrogênio e Ci-ioheteroarila.
Em outra modalidade, com respeito aos compostos da Fórmulalc, Y é C; Z é selecionado em O e NH; R3 é cloro; R5 é trifluorometila e R6 éhidrogênio.
Outros compostos preferidos da invenção são detalhados nosExemplos e Tabela I, infra.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade das cinases e,como tais, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que cinasescontribuem para a patologia e/ou sintomalogia da doença. Exemplos decinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos aqui econtra as quais os métodos descritos aqui são úteis incluem, mas não sãolimitadas a, Abi, Bcr-Abl (tipo selvagem e forma mutante), BMX, BTK, CHK2,b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck1Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRp, PΚΑ, PKBa, PKD2,Rskl, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB.
Abelson tirosina cinase (isto é, Abi, c-Abl) está envolvida na re-gulação do ciclo celular, na resposta celular à tensão genotóxica, e natransmissão de informação sobre o ambiente celular através de sinalizaçãode integrina. No geral, parece que a proteína de Abl serve um papel comple-xo como um módulo celular que integra sinais de várias fontes extracelularese intracelulares e que influencia decisões com respeito ao ciclo das células eapoptose. Abelson tirosina cinase inclui derivados de sub-tipos como a fusãoquimérica (oncoproteína) BCR-AbI com atividade de tirosina cinase desregu-lada ou v-Abl. BCR-AbI é crítica na patogênese de 95 % de leucemia mielo-genosa crônica (CML) e 10 % de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Glee-vec) é um inibidor da BCR-AbI tirosina cinase oncogênica e é usada para otratamento de leucemia mielóide crônica (CML). Porém, alguns pacientes noestágio de crise de explosão de CML são resistentes a STI-571 devido àsmutações na BCR-AbI cinase. Foram relatadas mais de 22 mutações atéagora com a mais comum G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Compostos da presente invenção inibem abi cinase, especial-mente v-abl cinase. Os compostos da presente invenção também inibemBCR-AbI cinase do tipo selvagem e mutações de BCR-AbI cinase e são des-se modo adequados para o tratamento de câncer Bcr-abl-positivo e doençasde tumor, como Ieucemias (especialmente leucemia mielóide crônica e leu-cemia linfoblástica aguda onde especialmente mecanismos apoptóticos deação são encontrados), e também mostram efeitos no subgrupo de células-tronco leucêmicas como também potencial para a purificação destas célulasin vitro após remoção das ditas células (por exemplo, remoção da medulaóssea) e reimplantação das células uma vez elas foram limpas das célulasde câncer (por exemplo, reimplantação de células purificadas da medula ós-sea).
A via de sinalização de Ras-Raf-MEK-ERK medeia a respostacelular para sinais de crescimento. Ras é mutada para uma forma oncogêni-ca em -15 % de câncer humano. A família de Raf pertence à serina/treoninaproteína cinase e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1). Ofoco em Raf sendo um alvo de fármaco tem centrado na relação de Raf co-mo um efetor de Ras a jusante. Porém, recentes dados sugerem que B-Rafpossa ter um papel proeminente na formação de certos tumores sem reque-rimento por um alelo de Ras ativado (Nature 417, 949 - 954 (01 de julho de2002). Em particular, mutações de B-Raf foram detectadas em uma porcen-tagem grande de melanomas malignos.
Tratamentos médicos existentes para melanoma estão limitadosem sua eficácia, especialmente para melanomas de estágio tardio. Os com-postos da presente invenção também inibem processos celulares que envol-vem b-Raf cinase, provendo uma oportunidade terapêutica nova para o tra-tamento de cânceres humanos, especialmente para melanoma.
Os compostos da presente invenção também inibem processoscelulares que envolvem c-Raf cinase. c-Raf é ativada pelo oncogene de rasque é mutado em um amplo número de cânceres humanos. Portanto, inibi-ção da atividade de c-Raf cinase pode fornecer um modo para impedir cres-cimento de tumor mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395(1998)].
PDGF (Fator de Crescimento derivado de Plaquetas) é um fatorde crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um papel im-portante tanto no crescimento muito normal como também em proliferaçãode células patológicas, como é visto em carcinogênese e em doenças dascélulas de músculo liso dos vasos sangüíneos, por exemplo em aterosclero-se e trombose. Compostos da invenção podem inibir atividade do receptorde PDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doen-ças de tumor, como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, e tumores docólon, mama, e ovário.
Compostos da presente invenção, não só podem ser usadoscomo uma substância inibidora de tumor, por exemplo em câncer do pulmãode célula pequena, mas também como um agente para tratar distúrbios proli-ferativos não-malignos, como aterosclerose, trombose, psoríase, esclero-derma e fibrose, como também para a proteção de células-tronco, por e-xemplo combater os efeitos hemotóxicos dos agentes quimioterapêuticos,como 5-fluoruracila, e em asma. Os compostos da invenção podem ser usa-dos especialmente para o tratamento de doenças que respondem a umainibição da cinase do receptor de PDGF.
Compostos da presente invenção mostram efeitos úteis no tra-tamento de distúrbios que surgem como resultado de transplantação, porexemplo, transplantação alogênica, especialmente rejeição de tecido, comoespecialmente bronquiolite obliterativa (OB), isto é uma rejeição crônica detransplantes pulmonares alogênicos. Em contraste com pacientes sem OB,aqueles com OB freqüentemente apresentam uma concentração de PDGFelevada em fluidos de lavagem broncoalveolar.
Compostos da presente invenção são também eficazes em do-enças associadas à migração e proliferação de células vasculares de mús-culo liso (onde PDGF e PDGF-R freqüentemente também desempenham umpapel), como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conseqüênciasdestes para a proliferação ou migração de células vasculares de músculoliso in vitro e in vivo podem ser demonstrados por administração dos com-postos da presente invenção, e também investigando seu efeito no espes-samento da íntima vascular seguindo lesão mecânica in vivo.
A família de trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC)promove a sobrevivência, crescimento e diferenciação dos tecidos neuronaise não-neuronais. A proteína de TrkB é expressada em células do tipo neuro-endócrinas no intestino delgado e cólon, nas células alfas do pâncreas, nosmonócitos e macrófagos dos Iinfonodos e do baço, e nas camadas granula-res da epiderme (Shibayama e Koizumi, 1996). Expressão da proteína deTrkB foi associada a uma progressão desfavorável de tumores de Wilms ede neuroblastomas. Além disso, TkrB é expressado em células de próstatacancerosas mas não em células normais. A via de sinalização envolve acascata de ativação de MAPK a jusante dos receptores de trk através dosgenes de Shc, Ras ativada, ERK-1 e ERK-2, e a via transdução de PLC-gammal (Sugimoto et al., 2001).
A cinase, c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recepto-res. Por exemplo, sobre-expressão de EGFR ou HER2/neu em tumores levaà ativação constitutiva de c-src que é característico para a célula malignamas ausente da célula normal. Por outro lado, camundongos deficientes naexpressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando uma parti-cipação fundamental de c-src na função de osteoclastos e um possível en-volvimento em distúrbios relacionados.
A cinase da família de Tec, Bmx, uma proteína-tirosina cinase denão-receptor, controla a proliferação das células cancerosas epiteliais ma-márias.
Receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 foi mostradoexercer um efeito regulador negativo no crescimento de osso e uma inibiçãode proliferação de condrócitos. Displasia tanatofórica é causada por muta-ções diferentes no receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3, e umamutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de tirosina cinase constitutiva queativa o fator de transcrição Statl, levando à expressão de um inibidor do ci-cio celular, detenção de crescimento e desenvolvimento de osso anormal(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 é também freqüentementeexpresso em cânceres do tipo mieloma múltiplo. Inibidores da atividade deFGFR3 são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou auto-imunesmediadas por células T incluindo mas não limitadas a artrite reumatóide(RA), artrite de colágeno II, esclerose múltipla (MS), lúpus sistêmico eritema-toso (SLE), psoríase, diabetes de princípio juvenil, doença de Sjogren, doen-ça da tiróide, sarcoidose, uveíte auto-imune, doença inflamatória do intestino(Crohn e colites ulcerativas), doença celíaca e miastenia grave.
A atividade da cinase regulada por soro e glicocorticóide (SGK),é correlatada com as atividades perturbadas de canal de íons, em particular,aquelas de canais de sódio e/ou potássio, e os compostos da invenção po-dem ser úteis para tratar hipertensão.
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998)PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição de crescimento de tumor evascularização e também uma diminuição em metástases pulmonares du-rante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular deTie-2 (Tek) em tumor de mama e modelos de xenoenxerto de melanoma. Osinibidores de Tie2 podem ser usados em situações onde neovascularizaçãoocorre inapropriadamente (isto é em retinopatia diabética, inflamação crôni-ca, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido à dege-neração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).
Lck desempenha um papel em sinalização de células T. Camun-dongos que carecem do gene de Lck têm uma habilidade fraca para desen-volver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo de sinalizaçãode células T sugere que os inibidores de Lck possam ser úteis para tratardoença auto-imune como artrite reumatóide.
JNKs, juntas com outras MAPKs, estiveram implicados em terum papel na mediação da resposta celular para câncer, agregação de pla-quetas induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças auto-imunes, morte celular, alergias, osteoporose e doença cardíaca. Os alvosterapêuticos relacionados à ativação da via de JNK incluem leucemia mielo-genosa crônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, cân-cer e doenças neurodegenerativas. Como resultado da importância da ativa-ção de JNK associada à doença do fígado ou episódios de isquemia hepáti-ca, os compostos da invenção podem também ser úteis para tratar váriosdistúrbios hepáticos. Um papel para JNK em doença cardiovascular comoinfarto do miocárdio ou parada cardíaca congestiva tem também sido relata-do como foi mostrado que JNK medeia respostas hipertróficas para váriasformas de tensão cardíaca. Foi demonstrado que a cascata de JNK tambémrepresenta um papel na ativação de células T, incluindo ativação do promo-tor de IL-2. Desse modo, inibidores de JNK podem ter valor terapêutico emalterar respostas imunes patológicas. Um papel para ativação de JNK emvários cânceres tem também sido estabelecido, sugerindo o uso potencial deinibidores de JNK em câncer. Por exemplo, JNK constitutivamente ativadaestá associada à tumorigênese mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42(1996)]. JNK pode representar um papel no sarcoma de Kaposi (KS). Outrosefeitos proliferativos de outras citocinas implicadas em proliferação de KS,como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNFa, podemtambém ser mediados por JNK. Além disso, regulação do gene de c-jun emcélulas transformadas com BCR-ABL de p210 corresponde com atividade deJNK, sugerindo um papel para inibidores de JNK no tratamento para leuce-mia mielogenosa crônica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Certas condições proliferativas anormais são acreditadas estarassociadas à expressão de raf e, portanto, são acreditadas ser responsivasà inibição de expressão de raf. Níveis anormalmente altos de expressão daproteína de raf estão também implicados em transformação e proliferação decélulas anormais. Estas condições proliferativas anormais são também acre-ditadas ser responsivas à inibição da expressão de raf. Por exemplo, ex-pressão da proteína de c-raf é acreditada representar um papel em prolifera-ção de células anormais uma vez que foi relatado que 60 % de todas as Ii-nhagens celulares de carcinoma pulmonar expressam níveis extraordinaria-mente altos de mRNA e proteína de c-raf. Exemplos adicionais de condiçõesproliferativas anormais são distúrbios hiperativos-proliferativos como cânce-res, tumores, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psoríase, ateros-clerose e proliferação de células de músculo liso nos vasos sangüíneos, co-mo estenose ou restenose seguindo angioplastia. A via de sinalização celu-lar da qual raf é uma parte tem também estado implicada em distúrbios in-flamatórios caracterizados por proliferação de células T (ativação e cresci-mento de células T), como rejeição de enxerto de tecido, choque de endoto-xina, e nefrite glomerular, por exemplo.
As proteína cinases ativadas por tensão (SAPKs) é uma famíliade proteína cinases que representa a penúltima etapa nas vias de transdu-ção de sinal que resultam em ativação do fator de transcrição de c-jun e ex-pressão dos genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvidana transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas no reparo deDNA que está estragado devido a insultos genotóxicos. Portanto, agentesque inibem a atividade de SAPK em uma célula impedem o reparo de DNA esensibilizam a célula aos agentes que induzem dano de DNA ou inibem sín-tese de DNA e induzem apoptose de uma célula ou que inibem proliferaçãocelular.
Proteína cinases ativadas por mitógeno (MAPKs) são os mem-bros de vias de transdução de sinal conservadas que ativam fatores detranscrição, fatores de translação e outras moléculas alvo em resposta auma variedade de sinais extracelulares. MAPKs são ativadas através de fos-forilação em um motivo de fosforilação dual que tem a seqüência Thr-X-Tyratravés de proteína cinases cinase ativadas por mitógeno (MKKs). Em euca-riotes mais altos, o papel fisiológico de sinalização de MAPK foi correlatadocom eventos celulares como proliferação, oncogênese, desenvolvimento ediferenciação. Conseqüentemente, a habilidade para regular a transduçãode sinal por meio destas vias (particularmente por meio de MKK4 e MKK6)poderia levar ao desenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas pordoenças humanas associadas à sinalização de MAPK, como doenças infla-matórias, doenças auto-imunes e câncer.
A família de proteína cinases de S6 ribossômicas humanas con-siste em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2,p70S6K e p70S6 Kb). Proteína cinases de S6 de proteína ribossômica re-presentam funções pleotrópicas importantes, entre elas um papel fundamen-tal está na regulação da translação de mRNA durante a biossíntese da pro-teína (Eur. J. Biochem novembro de 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res.25 de nov., 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de maio de1999; 151(1 -2):65-77). A fosforilação da proteína de S6 ribossômica atravésde p70S6 tem também estado implicada na regulação da motilidade celular(lmmunol. Cell Biol. agosto de 2000;78(4):447-51) e crescimento celular(Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27), e conseqüentemente,pode ser importante em metástase tumoral, a resposta imune e reparo detecido como também outras condições de doença.
As SAPKs (também chamadas "cinases N-terminais de jun" ou"JNKs") são uma família de proteína cinases que representam a penúltimaetapa nas vias de transdução de sinal que resultam em ativação do fator detranscrição de c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particu-lar, c-jun está envolvido na transcrição de genes que codificam proteínasenvolvidas no reparo de DNA que está estragado devido a insultos genotóxi-cos. Agentes que inibem atividade de SAPK em uma célula impedem o repa-ro de DNA e sensibilizam a célula para aquelas modalidades terapêuticas decâncer que atuam induzindo dano de DNA.
BTK representa um papel em doença auto-imune e/ou inflamató-ria como lúpus sistêmico eritematoso (SLE), artrite reumatóide, vasculitidesmúltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, e as-ma. Por causa do papel de BTK na ativação de células B, os inibidores deBTK são úteis como inibidores de atividade patogênica mediada por célulasB, como produção de auto-anticorpo, e são úteis para o tratamento de Iinfo-ma de células B e leucemia.
CHK2 é um membro da família de cinase de ponto de verificaçãodas proteína serina/treonina cinases e está envolvida em um mecanismousado para vigilância de dano de DNA, como dano causado por mutágenosambientais e espécies endógenas de oxigênio reativo. Como resultado, estáimplicada como um supressor de tumor e alveja terapia de câncer.CSK influencia o potencial metastático de células de câncer, par-ticularmente câncer de cólon.
Fes é uma proteína tirosina cinase de não-receptor que tem es-tado implicada em uma variedade de vias de transdução de sinal de citocina,como também diferenciação de células mielóides. Fes é também um com-ponente fundamental da maquinaria de diferenciação de granulócitos.
Atividade de tirosina cinase de receptor de Flt3 está implicadaem leucemias e síndrome mielodisplásticas. Em aproximadamente 25 % deAML as células de leucemia expressam uma forma constitutivamente ativade tirosina cinase de FLT3 autofosforilada (p) na superfície das células. Aatividade de p-FLT3 confere crescimento e vantagem de sobrevivência nascélulas leucêmicas. Pacientes com leucemia aguda cujas células de leuce-mia expressam atividade de cinase de p-FLT3, têm um resultado clínico ge-ral fraco. Inibição da atividade de p-FLT3 cinase induz apoptose (morte celu-lar programada) das células leucêmicas.
Inibidores de IKKa e ΙΚΚβ (1 & 2) são terapêuticas para doençasque incluem artrite reumatóide, rejeição de transplante, doença inflamatóriado intestino, osteoartrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ateros-clerose, psoríase, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lúpus sis-têmico eritematoso, doença de Alzheimer, isquemia cerebral, lesão cerebraltraumática, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, hemorragiasubaraquinóide ou outras doenças ou distúrbios associados à produção ex-cessiva de mediadores inflamatórios no cérebro e sistema nervoso central.
Met está associada à maioria dos tipos dos cânceres humanosprincipais e expressão é freqüentemente correlatada com prognose fraca emetástase. Inibidores de Met são terapêuticas para doenças que incluemcânceres como câncer do pulmão, NSCLC (câncer do pulmão de célula não-pequena), câncer de osso, câncer pancreático, câncer de pele, câncer dacabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncerovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncerde cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomasuterinos, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carci-noma da cerviz, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença deHodgkin1 câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistemaendócrino (por exemplo, câncer da tiróide, paratiróide ou glândula supra-renal), sarcomas de tecidos macios, câncer da uretra, câncer do pênis, cân-cer de próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos de infância, Iin-fomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo,carcinoma de célula renal, carcinoma da pélvis renal), malignidade pediátri-ca, neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, Iinfoma de CNSprimário, tumores de eixo geométrico espinhal, glioma do tronco cerebral ouadenomas pituitários), cânceres do sangue como leucemia mielóide aguda,leucemia mielóide crônica, etc, doença cutânea neoplástica de esôfago deBarrett (síndrome pré-maligna), psoríase, fungóides de micoses e hipertrofiaprostática benigna, doenças relacionadas a diabetes como retinopatia diabé-tica, isquemia retinal e neovascularização retinal, cirrose hepática, doençacardiovascular como aterosclerose, doença imunológica como doença auto-imune e doença renal. Preferivelmente, a doença é câncer como leucemiamielóide aguda e câncer colorretal.
A cinase relacionada a 2 Nima (Nek2) é uma proteína cinaseregulada pelo ciclo celular com atividade máxima no princípio de mitose quese localiza no centrossoma. Estudos funcionais têm implicado Nek2 em re-gulação da separação de centrossoma e formação de fuso. Proteína deNek2 é elevada 2-5 vezes em linhagens celulares derivadas de uma faixade tumores humanos incluindo aqueles de cervical, ovariano, próstata, e par-ticularmente mama.
Doenças ou condições mediadas por p70S6K incluem, mas nãosão limitadas a, distúrbios proliferativos, como câncer e esclerose tuberosa.
De acordo com o antecedente, a presente invenção tambémprovê um método para impedir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um sujeito em necessidade de tal tratamento cujo méto-do compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamenteeficaz (Vide, "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de umcomposto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variará, dependendodo modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeitodesejado.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos modosusuais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou isoladamente ou em combina-ção com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamen-te eficaz pode variar, dependendo amplamente da severidade da doença, daidade e saúde relativa do sujeito, da potência do composto usado e outrosfatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sistemi-camente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso docorpo. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo hu-manos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientementeadministrada, por exemplo em doses divididas até quatro vezes por dia ouem forma retardada. Formas de dosagem de unidade adequadas para admi-nistração oral compreendem de ca. 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados comocomposições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular en-teralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidosou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetá-veis ou suspensões, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis,ungüentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composi-ções farmacêuticas que compreendem um composto da presente invençãoem forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em as-sociação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel podem ser fabricadas de uma maneira convencional mediante métodosde mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições oraispodem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingre-diente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose,manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica,talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenogli-col; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alu-mínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, car-boximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desinte-grantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, oumisturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.
Composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas a-quosas, e supositórios podem ser preparados de emulsões ou suspensõesgraxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes,como agentes conservantes, estabilizantes, intumescentes ou emulsifican-tes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tam-pões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuti-camente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicasincluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção comum veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis farmacologica-mente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro.
Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagemque compreende um membro de reforço, um reservatório que contém ocomposto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de con-trole da taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro a uma taxa con-trolada e predeterminada em um período prolongado de tempo, e meios paraprender o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matriz podemtambém ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por e-xemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüentos,cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizan-tes, estabilizantes, agentes de intensificação de tonicidade, tampões e con-servantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísti-cos podem ocorrer com outras substâncias imunomoduladoras ou antiinfla-matórias, por exemplo quando usadas em combinação com ciclosporina,rapamicina ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destes, por e-xemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou com-postos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexa-to, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, mofetila de mico-fenolato, 15-deoxiespergualina, anticorpos imunossupressores, anticorposespecialmente monoclonais para receptores de leucócitos, por exemploMHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus Iigan-dos, ou outros compostos imunomodulador, como CTLA41g. Onde os com-postos da invenção são administrados juntos com outras terapias, as dosa-gens dos compostos co-administrados variarão, dependendo claro do tipo deco-fármaco empregado, no fármaco específico empregado, na condiçãosendo tratada e assim sucessivamente.
A invenção também provê umas combinações farmacêuticas,por exemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um com-posto da invenção como revelado aqui, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit podecompreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ououtros como utilizados aqui são significados abranger administração dos a-gentes terapêuticos selecionados para um paciente só, e são intencionadosincluir regimes de tratamento em que os agentes não necessariamente sãoadministrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como aqui usado significaum produto que é o resultado da mistura ou combinação de mais de um in-grediente ativo e inclui combinações fixas e não-fixas dos ingredientes ati-vos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por e-xemplo um composto da Fórmula I e um co-agente, são ambos administra-dos simultaneamente a um paciente na forma de uma entidade ou dosagemsimples. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ativos,por exemplo um composto da Fórmula I e um co-agente, são ambos admi-nistrados simultaneamente a um paciente como entidades separadas ou si-multânea ou seqüencialmente sem prazos específicos, em que tal adminis-tração fornece níveis eficazes dos 2 compostos terapeuticamente no corpodo paciente. O posterior também aplica-se à terapia de coquetel, por exem-plo a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Fazer os Compostos da Invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino,tio ou carbóxi onde estes forem desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T. W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWileyand Sons, 1991.
Compostos da Fórmula I, em que Ri é -NR7R8, podem ser pre-parados procedendo como no Esquema de Reação I a seguir:
Esquema de Reação I
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que m, Y, R-ι, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 e Re são como definidosno Sumário da Invenção. Um composto da Fórmula I pode ser sintetizadoreagindo um composto da fórmula 2 e fórmula 3. A reação prossegue emuma faixa de temperatura de cerca de 110-C a cerca de 150eC e pode levaraté cerca de 1 hora para concluir.
Compostos da Fórmula I, em que m é 1, podem ser preparadosprocedendo como no Esquema de Reação Ila a seguir:
Esquema de Reação IIA
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que m, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidosno Sumário da Invenção. Um composto da Fórmula I pode ser sintetizadoreagindo um composto da fórmula 4 e fórmula 5 na presença de um solventeadequado (por exemplo, diclorometano, e outros). A reação prossegue emuma faixa de temperatura de cerca de 10-C a cerca de 50-C e pode levar atécerca de 24 horas para concluir.
Compostos da Fórmula I, em que m é 0, podem ser preparadosprocedendo como no Esquema de Reação Ilb a seguir:Esquema de Reação IIB
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que m, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6> R7 e R8 são como definidosno Sumário da Invenção. Um composto da Fórmula I pode ser sintetizadoreagindo um composto da fórmula 6 na presença de um solvente adequado(por exemplo, etanol, e outros) e um reagente adequado (por exemplo, Sn-CI2/HCI, e outros). A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cer-ca de O-C a cerca de 1209C e pode levar até cerca de 24 horas para concluir.
Exemplos detalhados da síntese de um composto da Fórmula Ipodem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos Adicionais para Fazer os Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo a forma de base livredo composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente acei-tável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente acei-tável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo a forma deácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuti-camente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invençãopodem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da in-venção podem ser preparadas do sal de adição de base correspondente ousal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo um composto da in-venção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na ba-se livre correspondente tratando com uma base adequada (por exemplo,solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e outros). Um compostoda invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido noácido livre correspondente tratando com um ácido adequado (por exemplo,ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não-oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos dos compostos da invenção tratando com um agenteredutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidretode lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou outros) emum solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitrila, etanol, dio-xano aquoso, ou outros) a 0 a 80-C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos àqueles versados na técnica (porexemplo, para mais detalhes vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Me-dicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág., 1985). Por exemplo, pró-fármacosapropriados podem ser preparados reagindo um composto não-derivatizadoda invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos por meios conhecidos àqueles versados na técnica. Uma descriçãodetalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua re-moção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in OrganicChemistry", 3ã edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos dos compostos da presente invenção po-dem ser convenientemente preparados através de recristalização de umamistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos como dio-xina, tetraidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto comum agente de solução opticamente ativo para formar um par de compostosdiastereoisoméricos, separando os diastereômeros e restabelecendo os e-nantiômeros opticamente puros. Embora resolução dos enantiômeros possaser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostosda invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais dias-tereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas(por exemplo, pontos de fundição, pontos de ebulição, solubilidades, reativi-dade, etc.) e podem ser separados facilmente tirando vantagem destas des-semelhanças. Os diastereômeros podem ser separados através de cromato-grafia, ou preferivelmente, através de técnicas de separação/resolução combase nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é de-pois restabelecido, junto com o agente de solução, por quaisquer meios prá-ticos que não resultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada dastécnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros dos compostos de suamistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Sa-muel H., Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley AndSons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da fórmula I podem ser feitos por umprocesso que envolve:
(a)aqueles do esquema de reação I, Ila e llb; e
(b)opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c)opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção para uma forma de não-sal;
(d)opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção para sua forma não-oxidada;
(f)opcionalmente solucionar um isômero individual de um com-posto da invenção de uma mistura de isômeros;
(g)opcionalmente converter um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h)opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção para sua forma não-derivatizada.Quando a produção dos materiais de partida não for particular-mente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparadosanalogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritos dora-vante nos Exemplos.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesacima são apenas representativas dos métodos para a preparação doscompostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidospodem ser similarmente usados.
Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, mas não limitada,pelos exemplos a seguir que ilustram a preparação dos compostos da Fór-mula I de acordo com a invenção.
Exemplo 1
N-(3-[2-(3-terc-butil-ureídoH1.61naftiridin-3-il1-2.4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
A uma solução suspensa de 2,6-dicloro-nitro-acetonitrila (2,0 g,8,66 mmols) em EtOH (100 ml) é adicionada uma solução de Sn(II)CI2 (5,75g, 30,30 mmols) em HCI (conc. 20 ml) a 75eC. Após agitar durante 30 minu-tos a 759C, a mistura é diluída com EtOAc e neutralizada com K2CO3 a umpH de 8. A camada orgânica é lavada com K2CO3 saturado, salmoura e se-cada, filtrada e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto é puri-ficado através de recristalização com CH2CI2/EtOAc/Hexano para dar o in-termediário titulado como um sólido: 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 7,14 (d,1H), 6,73 (d, 1H), 4,19 (s, brod., 2H), 3,97 (s, 2H); MS m/z 202,10 (M + 1).Etapa Β: Preparação de 3-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-[1,6]naftiridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 29</formula>
Sódio (256 mg, 15,46 mmols) é adicionado a 2-etóxi-etanol (25ml) a 0-C e a mistura é agitada em temperatura ambiente até se tornar umasolução limpa. 3-(amino-2,6-dicloro-fenil)-acetonitrila (3,16 g, 15,72 mmols) e4-amino-piridino-3-carbaldeído (1,60 g, 13,10 mmols) são adicionados à so-lução acima e aquecidos para 140-C durante 4 horas. A mistura de reação édiluída com EtOAc (150 ml) e lavada com K2CO3 saturado e salmoura. Acamada orgânica é secada, filtrada e concentrada para dar o produto bruto.
Purificação em coluna de sílica-gel instantânea eluindo com gradiente deCH2CI2 (100 %) para CH2CI2/MeOH (2N NH3) (93/7 %) fornece o intermediá-rio titulado como um sólido: 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 8,91 (s, 1H), 8,42(d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,61 (s, brod.,2H), 5,67 (s, 2H).
Etapa C: Preparação de N-[3-(2-amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 3-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-[1,6]naftiridin-2-ilamina (2,0 g, 6,554 mmols) no diclorometano (400,0 ml) é adicionado clore-to de 3-(triflorometil)benzoíla (4,78 g, 22,94 mmols). Após a mistura ser agi-tada durante 24 horas em temperatura ambiente, é diluída com EtOAc e la-vada com K2CO3 saturado, salmoura e água. A camada orgânica é secada,filtrada e concentrada para dar o produto bruto que é purificado por colunade sílica-gel instantânea eluindo com gradiente de CH2CI2 (100 %) paraCH2CI2 / MeOH (NH3, 2N)(95/5) para dar o produto como um sólido: 1H RMN400 MHz (CDCI3) δ 8,97 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,20(s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,58 (d, 1H),7,51 (d, 3H), 5,25 (s, 2H); MS m/z 478,10 (M + 1).
Etapa D: Preparação de N-{3-[2-(3-ferc-butil-ureído)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de N-[3-(2-amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (100,0 mg, 0,210 mmol) em DMF (4,0 ml) é adicio-nado NaH (60 %, 10,9 mg, 0,273 mmol) em temperatura ambiente. Após amistura ser agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, isocianatode terc-butila (24,9 mg, 0,252 mmol) é adicionado e a mistura é agitada 6horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com K2CO3 satu-rado, salmoura e água. A camada orgânica é secada, filtrada e concentradapara dar o produto bruto que é purificado por coluna de sílica-gel instantâneaeluindo com gradiente de CH2CI2 (100 %) para CH2CI2 / MeOH (NH3,2N)(95/5) para dar o produto final como um sólido: 1H RMN 400 MHz (CD-Cl3) δ 9,97 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,80 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24(s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,67 (d, 1H); MS m/z 577,70(M + 1).
Exemplo 2
N-[3-(2-benzoilamino-[1,61naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil1-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
Usando o mesmo procedimento como preparação de N-[3-(2-amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida na Etapa C.
O produto projetado é obtido como um sólido: 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ8,72 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (s,1 Η), 7,78 (d, 1 Η), 7,65 (m, 3Η), 7,51 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS m/z 650,10(M + 1).
Exemplo 3
N-l2-dicloro-3-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-ri,61naftiridin-3-ill-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando o mesmo procedimento como preparação de N-[3-(2-amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida na Etapa C.
O produto projetado é obtido como um sólido: 1H RMN 400 MHz (CD3OD) δ9,18 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,95 (d,1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 3,13 (bs, 2H), 2,15 (s, 6H); MSm/z 562,10 (M + 1).
Exemplo 4
N-(2,4-dicloro-3-f2-(3-fenil-ureídoH1,61naftiridin-3-il1-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Usando o mesmo procedimento como preparação de N-{3-[2-(3-terc-butil-ureído)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida na Etapa D. O produto projetado é obtido como um sólido: 1HRMN 400 MHz (CD3OD) δ 9,48 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27-8,10(m, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 -7,75 (m, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H); MS m/z 596,10 (M + 1).<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplo 5
N-(3-r2-amino-7-(3-terc-butil-ureído)-piridor2.3-d1pirimidin-6-il1-2.4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa A: Preparação de N-[3-(7-amino-2-metilsulfanil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução de 6-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilamina (600 mg, 1,7 mmol) em diclorometano (60 ml)é adicionado cloreto de 3-trifluorometil-benzoíla (1,76 g, 8,5 mmol) lentamen-te a OqC em um banho de gelo. A reação é depois elevada para temperaturaambiente e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura dereação é lavada com 10 % de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica é seca-da em MgSO4. O produto bruto é purificado por coluna de sílica-gel instantâ-nea eluindo com CH2CI2/MeOH (7N NH3) (v/v:98/2) para dar o composto dotítulo como sólido amarelo claro.
Etapa B: Preparação de N-{3-[7-(3-ferc-butil-ureído)-2-metilsulfanil-pirido[2,3-d]pirimidin-e-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solucao de N-{-3-(7-amino -2-metilsulfanil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (700 mg, 1,34mmol) em DMF seco (10 ml) a O2 C é adicionado NaH (60 % de suspensãode óleo, 64 mg, 1,6 mmol) lentamente. A mistura de reação é agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos e depois a esta mistura de reaçãot-butil-isocianato (0,19ml, 1,6 mmol) é adicionado. A reação é agitada emtemperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação é diluída em 100ml de água, extraída com 80 ml de acetato de etila três vezes. A fase orgâni-ca é combinada e lavada com salmoura, secada em Na2SO4. O produto bru-to é purificado através de coluna de sílica-gel instantânea para dar o com-posto do título como sólido amarelo claro.
Etapa C: Preparação de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-metanossulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solucao de N-{-3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-metilsufanil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (700mg, 1,12 mmol) em 100 ml de diclorometano, é adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (77 %, 3,1 g, 3,4 mmols). A reação é agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação é lavada com 100 mlde 10 % de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica é secada em MgSO4. Oproduto bruto é purificado por coluna de sílica-gel instantânea eluindo com30 % de acetato de etila em hexano para dar o composto do título (622 mg,84 % de rendimento) como sólido amarelo.
Etapa D: Preparação de N-{3-[2-amino-7-(3-terc-butil-ureído)-
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-metanossulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometíl-benzamida (80 mg,0,12 mmol) em metanol (5 ml) são adicionados amônio (solução de metanol,20 ml, 0,14 mmol) e DIEA (41 μΙ, 0,24 mmol). A reação é agitada a 80gC du-rante 4 horas. O metanol é removido por evaporação rotativa e o produtobruto é purificado por RP-HPLC para dar o composto do título como um sóli-do branco: 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 8,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (m,3H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (s, 2H), 1,32 (s, 9H); MS m/z 592,2 (M+1).
Exemplo 6
N-{3-í7-(3-terc-butil-ureído)-2-etilamino-piridor2,3-d1pirimidin-6-il1-2.4-dicloro-
<formula>formula see original document page 34</formula>
Este composto é preparado usando procedimento similar aodescrito acima exceto que na etapa D etilamina é usada em vez de amônio.O composto do título é obtido como um sólido branco: 1H RMN 400 MHz(DMSO) δ 10,48 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz),8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz),3,84 (s, 1 Η), 3,36 (m, 2Η), 1,31 (s, 9Η), 1,14 (t, 2Η, J = 6,8 Hz); MS m/z620,2 (Μ+1).
Exemplo 7
N-l3-r7-(3-terc-butil-ureído)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirídor2,3-
<formula>formula see original document page 35</formula>
Este composto é preparado usando um procedimento similar aodescrito acima exceto que, na etapa D, 3-morfolin-4-il-propilamina é usadoem vez de amônio. O composto do título é obtido como um sólido branco: 1HRMN 400 MHz (DMSO) δ 10,59 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (d, 2H, J = 8,4Hz), 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96 (m, 1H), 7,87 (t, 3H, J = 8,0Hz), 7,77 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,26 (m, 2H),2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); MS m/z 719,2 (M+1).
Exemplo 8
N-(3-{7-(3-terc-butil-ureído)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilaminol-pirido[2.3-
<formula>formula see original document page 35</formula>
Este composto é preparado usando um procedimento similar aodescrito acima exceto que na etapa D o procedimento a seguir é usado. Auma solução de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-metanossulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,08mmol) em DMF (2 ml) é adicionado ácido p-toluenossulfônico (15 mg, 0,08mmol) e 4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamina (21 mg, 0,1 mmol). A reação é agi-tada a 80s C durante 4 horas. O produto bruto é purificado por RP-HPLC pa-ra dar o composto do título como sólido amarelo: 1H RMN 400 MHz (DMSO)δ 10,46 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (d,1 Η, J = 7,6 Hz), 8,05 (m, 2Η), 7,95 (m, 3Η), 7,76 (m, 3Η), 7,67 (d, 2Η, J = 8,8Hz), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (t,6H, J = 7,2Hz); MS m/z 783,3 (M+1).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 36</formula>
Exemplo 9
N-(4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzorb1fluoren-1-il)-3-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Etapa A: Preparação de 4-cloro-1-nitro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]flúor
Uma solução de 2-(2, 6-dicloro-3-nitro-fenil)-N-(3-formil-piridin-4-il)-acetamida (0,40 g, 1,13 mmol) e K2CO3 (390 mg, 2,83 mmols) em DMF(9,0 ml) é aquecida durante 17 minutos a 110s C. A mistura de reação é dilu-ída com EtOAc e lavada com K2CO3 saturado e água. A camada orgânica ésecada, filtrada e concentrada para dar o produto bruto. Purificação em co-luna de sílica-gel instantânea eluindo com gradiente de CH2CI2 (100 %) paraCH2CI2/MeOH (99/1 %) forneceu o intermediário titulado como um sólido: 1HRMN 400 MHz (DMSO) δ 9,81 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,56 (d,1H), 8,12 (d, 1H), 7,92 (d, 1H). MS m/z 300,15 (M + 1).
Etapa A': Reação alternativa para preparar 4-cloro-1-nitro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]flúor
Seguindo o procedimento da Etapa A, exceto substituindo 2-(2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-N-(3-formil-piridin-4-il)-acetamida por 3-(2-cloro-5-nitro-fenil)-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona na Etapa A, e o mesmo composto é pre-parado como um sólido.
Etapa A": Preparação de 10-cloro-7-nitro-6H-indol[2,3-b][1,6]naftiridina
Seguindo o procedimento da Etapa A, exceto substituindo 2-(2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-N-(3-formil-piridin-4-il)-acetamida por 3-(2-cloro-5-nitro-fenil)-[1,6]naftiridin-2-ilamina na Etapa A, e o composto titulado é prepa-rado como um sólido: MS m/z 299,20 (M + 1).
Etapa B: Preparação de 4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1 -ilamina
A uma solução suspensa de 4-cloro-1-nitro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]flúor (300 mg, 1,0 mmol) em EtOH (4,0 ml) é adicionada uma solu-ção de Sn(II)CI2 (759 mg, 4,0 mmols) em HCI (conc. 4,0 ml) a 75eC. Apósagitar durante uma hora a 75QC, a mistura é diluída com EtOAc e neutraliza-da com K2CO3 a um pH de 8. A camada orgânica é lavada com K2CO3 satu-rado, salmoura e secada, filtrada e concentrada para dar o produto bruto.
Purificação em coluna de sílica-gel instantânea eluindo com gradiente deCH2CI2 (100 %) para CH2CI2/MeOH (2N NH3) (98/2 %) forneceu o intermedi-ário titulado como um sólido: MS m/z 202,10 (M + 1).Etapa C: Preparação de N-(4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1-il)-3-trifluorometil-benzamida
A uma solução de 4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1-ilamina (35 mg, 0,13 mmol) no diclorometano (2,0 ml) é adicionado cloretode 3-(trifluorometil)benzoíla (54,2 mg, 0,26 mmol). Após a mistura ser agita-da durante 24 horas em temperatura ambiente, é diluída com EtOAc e lava-da com K2CO3 saturado, salmoura e água. A camada orgânica é secada,filtrada e concentrada para dar o produto bruto que é purificado por colunade sílica-gel instantânea eluindo com gradiente de CH2CI2 (100 %) paraCH2CI2 / MeOH (98/2) para dar o produto como um sólido: 1H RMN 400 MHz(DMSO) δ 10,85 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,24 (s, 1H),8,19 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,48 (d,1H); MS m/z 442,85 (M + 1).
Ensaios
Compostos da presente invenção são ensaiados para medir suacapacidade para seletivamente inibir a proliferação celular de células 32Dque expressam BCR-AbI (32D-p210) comparadas com células 32Dparentais. Compostos seletivamente inibindo a proliferação destas célulastransformadas de BCR-AbI são testados para atividade anti-proliferativa emcélulas de Ba/F3 que expressam tipo selvagem ou a forma mutante de Bcr-abl. Além disso, compostos são ensaiados para medir sua capacidade parainibir cinases FGFR3, b-RAF, Abi, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC,Fes, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2,P70S6K, PDGFRa, PKA, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3,SGK, Tie2 e TrkB.
Inibição de proliferação celular dependente de BCR-AbI (método de proces-samento alto)
A linhagem celular murina usada é a linhagem celular de proge-nitor hemopoiético de 32D transformada com cDNA de BCR-AbI (32D-p210).Estas células são mantidas em RPMI/10 % de soro de bezerro fetal (RP-MI/FCS) suplementado com penicilina 50 pg/mL, estreptomicina 50 pg/mL eL-glutamina 200 mm. Células de 32D não-transformadas são similarmentemantidas com a adição de 15 % de meio condicionado de WEHI como umafonte de IL3.
50 μΙ de uma suspensão de células de 32D ou 32D-p210 sãobanhados em microplacas de 384 cavidades de Greiner (pretas) a uma den-sidade de 5000 células por cavidade. 50 nl de composto de teste (1 mM emsolução de matéria-prima de DMSO) são adicionados a cada cavidade(STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas du-rante 72 horas a 37-C, 5 % de CO2, 10 μΙ de uma solução a 60 % de AlamarBlue (Tek Diagnostics) são adicionados a cada cavidade e as células sãoincubadas durante um adicional de 24 horas. A intensidade de fluorescência(Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) é quantificada usando o sistemade Acquest™ (Molecular Devices).
Inibição de proliferação celular dependente de BCR-AbI
Células de 32D-p210 são banhadas em placas de TC de 96 ca-vidades a uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μΙ de diluiçõesseriais de duas vezes do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionadosa cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Após incu-bar as células durante 48 horas a 37QC, 5 % de CO2, 15 μΙ de MTT (Prome-ga) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas durante umadicional de 5 horas. A densidade óptica a 570 nm é espectrofotometrica-mente quantificada e valores de IC5o> a concentração de composto requeridapara 50 % de inibição, determinados de uma curva de dose resposta.
Efeito em Distribuição do Ciclo Celular
Células de 32D e 32D-p210 são banhadas em placas de TC de6 cavidades em 2,5x106 células por poço em 5 ml de meio e composto deteste a 1 ou 10 μΜ é adicionado (STI571 é incluído como um controle). Ascélulas são depois incubadas durante 24 ou 48 horas a 37QC, 5 % de CO2, 2ml de suspensão de célula são lavadas com PBS1 fixados em 70 % de EtOHdurante 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Io-deto de propídio (Cf = 10 Mg/ml) é adicionado e a intensidade de fluorescên-cia é quantificada através de citometria de fluxo no sistema de FACScaIi-bur™ (BD Biosciences). Compostos de teste da presente invenção demons-tram um efeito apoptótico nas células de 32D-p210 mas não induzem apop-tose nas células de 32D parentais.
Efeito em autofosforilação celular de BCR-AbI
Autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com Elisa de capturausando um anticorpo de captura específico de c-abl e um anticorpo de anti-fosfotirosina. Células de 32D-p210 são banhadas em placas de TC de 96cavidades em 2x105 células por cavidade em 50 μΙ de meio. 50 μΙ de dilui-ções seriais de duas vezes dos compostos de teste (Cmax é 10 μΜ) são adi-cionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Ascélulas são incubadas durante 90 minutos a 37-C, 5 % de CO2. As célulassão depois tratadas por 1 hora em gelo com 150 μΙ de tampão de Iise (50mM Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM NaCI1 5 mM EDTA1 1 mM EGTA e 1 % NP-40)contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 μΙ de Iisado de célula sãopreviamente adicionados às optiplacas de 96 cavidades revestidas com anti-corpo específico de anti-abl e bloqueadas. As placas são incubadas durante4 horas a 4QC. Após lavar com tampão de TBS-Tween 20, 50 μΙ de anticorpode antifosfotirosina conjugado com fosfatase alcalina são adicionados e aplaca é também incubada durante a noite a 49C. Após lavar com tampão deTBS-Tween 20, 90 μΙ de um substrato Iuminescente são adicionados e a Iu-minescência é quantificada usando o sistema de AcquestTM (Molecular De-vices). Compostos de teste da invenção que inibem a proliferação das célu-Ias de expressão de BCR-Abl, inibem a autofosforilação de BCR-AbI celularde uma maneira dose-dependente.
Efeito em proliferação de células que expressam formas mutantes de BCR-Abl
Os compostos da invenção são testados para seu efeito antipro-Iiferativo em células de Ba/F3 que expressam tipo selvagem ou a forma mu-tante de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confere resis-tência ou sensibilidade diminuída a STI571. O efeito antiproliferativo destescompostos nas células de expressão de BCR-AbI mutante e nas células nãotransformadas foi testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μΜ como descrito acima (emmeios carecendo de IL3). Os valores de IC5o dos compostos carecendo detoxicidade nas células não-transformadas foram determinados das curvas dedose resposta obtidas como descritas acima.
FGFR3 (ensaio enzimático)
Ensaio de atividade de cinase com FGFR3 purificado (Upstate) érealizado em um volume final de 10 μΙ contendo 0,25 μς/ιηΐ. de enzima emtampão de cinase (30 mM Tris-HCI, pH 7,5, 15 mM MgCI2, 4,5 mM MnCI2, 15μΜ Na3VO4 e 50 μςΛηΙ. B SA), e substratos (5 μ g/m L biotina-poli-EY(Glu,Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3 μΜ ATP). Duas soluções são feitas: a primeira solu-ção de 5 μΙ contém a enzima de FGFR3 em tampão de cinase foi dispensa-da primeiro em ProxiPlate® de formato 384 (Perkin-EImer) seguido adicio-nando 50 nL de compostos dissolvidos em DMSO, depois 5 μΙ da segundasolução contém o substrato (poli-EY) e ATP em tampão de cinase foram adi-cionados a cada poço. As reações são incubadas em temperatura ambientedurante uma hora, paradas adicionando 10 μΙ de mistura de detecção deHTRF contendo 30 mM Tris-HCI, pH7,5, 0,5 M KF, 50 mM ETDA, 0,2 mg/mlBSA, 15 μ g/m L estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL anticorpode antifosfotirosina conjugado com criptato (CIS-US, Inc.). Após uma hora deincubação em temperatura ambiente para permitir interação da estreptavidi-na-biotina, sinais florescentes solucionados no tempo são lidos em AnalystGT (Molecular Devices Corp.). Valores de IC5o são calculados por análise deregressão linear da porcentagem de inibição de cada composto em 12 con-centrações (1:3 diluição de 50 μΜ a 0,28 nM). Neste ensaio, os compostosda invenção têm um IC5o na faixa de 10 nM a 2 μΜ.
FGFR3 (ensaio celular)
Os compostos da invenção são testados por sua habilidade parainibir proliferação de células de Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que é de-pendente da atividade de cinase celular de FGFR3. Ba/F3-TEL-FGFR3 écultivada até 800.000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplemen-tado com 10 % de soro bovino fetal como o meio de cultura. As células sãodispensadas em placa de formato de 384 cavidades a 5000 células/cavidadeem 50 μΙ de meio de cultura. Os compostos da invenção são dissolvidos ediluídos em dimetilsufóxido (DMSO). Diluições seriais 1:3 de doze pontossão feitas em DMSO para criar gradiente de concentrações que varia tipica-mente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adicionadas com 50 nL de com-postos diluídos e incubadas durante 48 horas em incubadora de cultura decélulas. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), que pode ser usado paramonitorar o ambiente redutor criado por células proliferativas, é adicionadoàs células em concentração final de 10 %. Após quatro horas adicionais deincubação em uma incubadora de cultura de células a 379 C, sinais de fluo-rescência de AlamarBIue® reduzidos (Excitação a 530 nm, Emissão a 580nm) são quantificados em Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Valores deIC50 são calculados por análise de regressão linear da porcentagem de inibi-ção de cada composto em 12 concentrações.
FLT3 E PDGFRS (ensaio celular)
Os efeitos dos compostos da invenção na atividade celular deFLT3 e PDGFRp são conduzidos usando métodos idênticos como descritoacima para atividade celular de FGFR3, exceto que em vez de usar Ba/F3-TEL-FGFR3, Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Tel-PDG FRp são usados, respecti-vãmente.
Ensaio Enzimático de b-Raf
Os compostos da invenção são testados por sua habilidade parainibir a atividade de b-Raf. O ensaio é realizado em placas de MaxiSorp de384 poços (NUNC) com paredes pretas e fundo claro. O substrato, ΙκΒα édiluído em DPBS (1:750) e 15 μΙ são adicionados a cada cavidade. As pla-cas são incubadas a 4QC durante a noite e lavadas 3 vezes com TBST (25mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCI e 0,05 % Tween-20) usando a lavadora deplaca EMBLA. As placas são bloqueadas por Superblock (15 μΙ/cavidade)durante 3 horas em temperatura ambiente, lavadas 3 vezes com TBST esecadas por batidas. Tampão de ensaio contendo 20 μΜ de ATP (10 μΙ) éadicionado a cada poço seguido por 100 nl ou 500 nl de composto. B-Raf édiluído no tampão de ensaio (1 μΙ em 25 μΙ) e 10 μΙ de b-Raf diluído são adi-cionados a cada cavidade (0,4 pg/cavidade). As placas são incubadas emtemperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação de cinase é parada la-vando as placas 6 vezes com TBST. Anticorpo de Fosf-ΙκΒα (Ser32/36) édiluído em Superblock (1:10,000) e 15 μl são adicionados a cada cavidade.
As placas são incubadas a 4°C durante a noite e lavadas 6 vezes comTBST. IgG de cabra-anticamundongo conjugado com AP é diluída em Su-perblock (1:1.500) e 15 μΙ são adicionados a cada cavidade. As placas sãoincubadas em temperatura ambiente durante 1 hora e lavadas 6 vezes comTBST. 15 μl de substrato fluorescente de Attofos AP (Promega) são adicio-nados a cada cavidade e as placas são incubadas em temperatura ambientedurante 15 minutos. As placas são lidas em Acquest ou Analyst GT usandoum Programa de Intensidade de Fluorescência (Excitação 455 nm, Emissão580 nm).
Ensaio celular de b-Raf
Os compostos da invenção são testados em células de A375para sua habilidade para inibir fosforilação de MEK. Linhagem celular deA375 (ATCC) é derivada de um paciente de melanoma humano e tem umamutação de V599E no gene de B-Raf. Os níveis de MEK fosforilado são ele-vados devido à mutação de B-Raf. Células de A375 subconfluentes a con-fluentes são incubadas com os compostos durante 2 horas a 37°C em meiolivre de soro. Células são depois lavadas uma vez com PBS frio e Iisadascom o tampão de Iise contendo 1 % de Triton X100. Após centrifugação, ossobrenadantes são submetidos à SDS-PAGE, e depois transferidos paramembranas de nitrocelulose. As membranas são depois submetidas a "wes-tem bloting"com anticorpo de antifosfo-MEK (ser217/221) (Sinalização deCélula). A quantidade de MEK fosforilado é monitorada pela densidade dasbandas de fosfo-MEK nas membranas de nitrocelulose.Upstate Kinaseprofiler™ - Ensaio de Ligação de Filtro Rádio-Enzimático
Os compostos da invenção são avaliados por sua habilidade pa-ra inibir os membros individuais do painel de cinase. Os compostos são tes-tados em duplicatas a uma concentração final de 10 μΜ seguindo este pro-tocolo genérico. Note que a composição de tampão de cinase e os substra-tos variam para as cinases diferentes incluídas no painel de "Upstate Kina-seProfiler™". Tampão de cinase (2,5 pL, 10x - contendo MnCI2 quando re-querido), cinase ativa (0,001-0,01 Unidade; 2,5pL), peptídeo específico ouPoly(Glu4-Tyr) (5-500 μΜ ou 0,01 mg/ml) em tampão de cinase e tampão decinase (50 μΜ; 5 μΙ_) são misturados em um eppendorf em gelo. Uma mistu-ra de Mg/ATP (10 μΙ_; 67,5 (ou 33,75) mM MgCI2, 450 (ou 225) μΜ ATP e 1μΟϊ/μΙ [γ-32Ρ]-ΑΤΡ (3000 Ci/mmol)) são adicionados e a reação é incubada acerca de 309C durante cerca de 10 minutos. A mistura de reação é mancha-da (20 μΙ_) sobre um papel quadrado de P81 de 2 cm χ 2 cm (fosfocelulose,para substratos de peptídeo positivamente carregados) ou Whatman Nq 1(para substrato de peptídeo de Poly (Glu4-Tyr)). Os quadrados de ensaiosão lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com 0,75 % de ácido fosfóricoe lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Os quadrados de ensaiosão transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml de coquetel de cintilaçãosão adicionados e incorporação de 32P (cpm) ao substrato de peptídeo équantificada com um contador de cintilação de Beckman. Porcentagem deinibição é calculada para cada reação.
Compostos da Fórmula I, na forma livre ou na forma de sal far-maceuticamente aceitável, exibem valiosas propriedades farmacológicas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido depatente. Por exemplo, os compostos da Fórmula I preferivelmente apresen-tam um IC5O na faixa de 1 χ 10"10 a 1 χ 10"5 M, preferivelmente menos que500 nM, 250 nM, 100 nM e 50 nM para BCR-AbI do tipo selvagem e G250E,E255V, T315I, F317L e M351T mutantes de BCR-Abl. Compostos da Fórmu-Ia I preferivelmente, a uma concentração de 10 μΜ, preferivelmente mostramuma inibição de porcentagem de maior que 50 %, preferivelmente maior quecerca de 70 %, contra cinases Abi, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK,c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6,MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRp, PΚΑ, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a,SAPK2p, SAPK3, SGK, Tie2 e/ou TrkB.
É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui sãopara propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou alteraçõesà luz destes serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e são para serincluídas dentro do espírito e esfera deste pedido de patente e escopo dasreivindicações em anexo. Todas as publicações, patentes, e pedidos de pa-tente citados aqui são por este meio incorporados por referência para todosos propósitos.

Claims (13)

1. Composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 46</formula> em que:m é selecionado em 0 e 1;Y é selecionado em N e C;R1 é selecionado em hidrogênio e -NR7Rs; em que R7 é selecio-nado em hidrogênio e Ci-6alquila; Rs é selecionado em hidrogênio, C-i--6alquila, -XiNR9R9, -X1ORio, C6--ioaril-Co-4alquila, C-Moheteroaril-Co^alquila,C3-i2Cicloalquil-C0-4alquila e C3-8heterocicloalquil-C0-4alquila; em que X1 é C1.4alquileno; cada Rg é independentemente selecionado em hidrogênio e C-i-ealquila; R-io é C6-ioanl-Ci-4alquila;em que a dita arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquilade R8 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentementeselecionados em hidróxi, Ci-6alquila, hidróxi-Ci-6alquila substituída, -S(0)o--2R9, -NR9S(0)o-2NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 e C3-8heterocicloalquilaopcionalmente substituída com -NR9R9; em que X2 é selecionado em umaligação e C^alquileno; e cada R9 é independentemente selecionado em hi-drogênio e Ci-6alquila;R2 é selecionado em NR9C(O)R9, NR9C(O)Rn,NR9C(O)X2NR9R9 e -NR9C(O)X2NR9R11; em que X2 e R9 são como descritosacima e Ri1 é selecionado em C6-ioaril-Ci-4alquila e C3-12cicloalquila; em quequalquer arila ou cicloalquila de Rn é opcionalmente substituída com C1.ioalquila, C2OoaIqueniIa1 Ci-10alcóxi e halo-CM0alquila substituída;R3 e R4 são independentemente selecionados em hidrogênio,halo e C1-Galquila;ou R2 e R4, juntos com os átomos aos quais R2 e R4 estão liga-dos, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros que contém umheteroátomo ou grupo selecionado em -NR9-, -O- e -S-; em que R9 é sele-cionado em hidrogênio e Ci-6alquila;Rsé halo-Ci-6alquila substituída;Reé selecionado em hidrogênio e Ci-ioheteroarila;em que qualquer heteroarila de R6 é opcionalmente substituídapor 1 a 3 radicais de Ci-6alquila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hi-dratos, solvatos e isômeros dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 da Fórmula Ia: <formula>formula see original document page 47</formula> em que:R2 é selecionado em NR9C(O)R9, NR9C(O)R11,NR9C(O)X2NR9R9 e -NR9C(O)X2NR9R11; em que X2 é selecionado em umaligação e C-|.4alquileno; cada R9 é independentemente selecionado em hi-drogênio e C1-Galquila; R-n é selecionado em Ceooaril-C^alquila e C3.-12cicloalquila; em que qualquer arila ou cicloalquila de R11 é opcionalmentesubstituída com Ci-10alquila, C2-10alquenila, C-|.10alcóxi e halo-C^-ioalquilasubstituída;R3 e R4 são independentemente selecionados em hidrogênio,halo e Cvealquila;R5 é halo-C1.6alquila substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que: R2 é se-lecionado em -NHC(O)R11, -NHC(O)NHC(CH3)3 e -NHC(O)CH2N(CH3)2; emque Ri1 é fenila opcionalmente substituída com trifluorometila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 selecionado emN-[3-(2-(3-trifluorometil)-benzoilamino-[1,6]naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-{2,4-dicloro-3-[2-(3-fenil-ureído)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-terc-butil-ureído)-[1,6]naftiridin--3-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; e N-{2,4-dicloro-3-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 da Fórmula Ib:<formula>formula see original document page 48</formula> em que:R1 é selecionado em -NR7R8; em que R7 é selecionado em hi-drogênio e Ci.6alquila; R8 é selecionado em hidrogênio, Ci-6alquila, C6-ioaril-Co-4alquila e C3.8heterocicloalquil-Co-4alquila; em que a dita arila ou heteroci-cloalquila de R8 é opcionalmente substituída com -OX2NRgRg; em que X2 éselecionado em uma ligação e Ci-4alquileno; e cada Rg é independentemen-te selecionado em hidrogênio e Ci-6alquila;R2 é - NR9C(O)X2NRgR9; em que X2 e R9 são como descritosacima;R3 e R4 são halo; eR5 é halo-Ci-6alquila substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que Ri é sele-cionado em amino, etil-amino, morfolino-etila e dietil-amino-etóxi-fenila; R2 é-NHC(O)NHC(CH3)3; R3 e R4 são cloro; e R5 é trifluorometila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 selecionado em:N-{3-[2-amino-7-(3-terc-butil-ureído)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-etilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureído)-2-(2-morfolin-4-il-etilaminò)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]--2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; e N-(3-{7-(3-terc-butil-ureído)-2-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}-2,4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 da Fórmula Ic: <formula>formula see original document page 48</formula>em que:Yé selecionado em N e C;Z é selecionado em NR9, O e S; em que Rg é selecionado emhidrogênio e C-i-6alquila;R3 é halo;R5 é halo-Ci-6alquila substituída; eRe é selecionado em hidrogênio e Ci-ioheteroarila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Y é C; Zé selecionado em O e NH; R3 é cloro; R5 é trifluorometila e R6 é hidrogênio.
10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Método para tratar uma doença em um animal em que inibi-ção da atividade de cinase pode impedir, inibir ou melhorar a patologia e/ousintomalogia da doença cujo método compreende administrar ao animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a cinaseé selecionada em Abi, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck1 Met, MKK4, MKK6,MST2, NEK2, p70S6K, PDGFR3, PΚΑ, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a,SAPK2p, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, namanufatura de um medicamento para tratar uma doença em um animal emque a atividade de cinase de Abi, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF,CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4,MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRp, PΚΑ, PKBa, PKD2, Rsk1, SAPK2a,SAPK2p, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB contribui para a patologia e/ousintomalogia da doença.
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