ES2351939T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto con la Fórmula I: en la que: Y se selecciona entre N y C; R1 se selecciona entre hidrógeno y -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -X1NR9R9, -X10R10, arilo C6-10-alquilo C0-4, heteroarilo C1-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que X1 es alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R10 es arilo C6-10-alquilo C1-4; en la que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)0- 2NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y - NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; o R2 y R4, junto con los átomos a los que R2 y R4 están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo o un grupo seleccionado entre NR9-, -O- y -S-; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10; en la que cualquier heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo C1-6; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y compuestos para uso en el
5 tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a una actividad cinasa anormal o desregulada, particularmente enfermedades o trastornos que suponen la activación anormal de las cinasas Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, 1KKα, 1KKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α,
10 SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial no
15 limitante de estas cinasas incluyen: las tirosina cinasas receptoras tales como la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina cinasas no receptoras tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina cinasas tales como b
20 RAF, c-RAF, sgk, MAP cinasas (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPTC2α, SAPK2β y SAPK3. [0003] Connolly y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 7, Nº 18, pp. 2415-2420, 1997) dan a conocer estudios de actividad estructural de inhibidores de tirosina cinasa de pirido[2,3-d]pirimidina de las tirosina cinasas PDGFr, bFGFr, y c
25 Src. [0004] El documento WO96/15128 da a conocer 6-arilpirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para uso como inhibidores de la proteína tirosina cinasa, y el tratamiento de la proliferación celular en dolencias tales como ateroesclerosis, reestenosis y psoriasis.
30 [0005] El documento WO01/55147 da a conocer inhibidores de cinasa de pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina. [0006] El documento WO2005/034869 da a conocer la síntesis de una serie de naftiridinas sustituidas con fenilo para uso como inhibidores de cinasa. [0007] Se ha observado actividad cinasa aberrante en muchas enfermedades que
35 incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en enfermedades que resultan de una activación inapropiada de los sistemas inmunitario y nervioso. [0008] Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína cinasas y por tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a cinasas.
5 RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0009] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos con la Fórmula I:
imagen1
[0010]
en la que:
[0011]10
Y se selecciona entre N y C;
[0012]
R1 se selecciona entre hidrógeno y -NR7R8; en la que R7 se selecciona
entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, X1NR9R9, -X1OR10, arilo C6-10-alquilo C0-4, heteroarilo C1-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que X1 es alquileno C1-4;
15 cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R10 es arilo C6-10-alquilo C1-4; [0013] en la que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)0
20 2NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con -NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0014] R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R11 se
25 selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; [0015] R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6;
30 [0016] o R2 y R4, junto con los átomos a los que R2 y R4 están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo o un grupo seleccionado entre -NR9-, -O-y -S-; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
[0017]
R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo;
[0018]
R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10;
[0019]
en la que cualquier heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a
3 radicales alquilo C1-6; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. [0020] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto con la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. [0021] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAP, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades. [0022] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto con la Fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la actividad cinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rskl, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0023] "Alquilo" como grupo o como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halo y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi, y similares. Alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. [0024] "Arilo" significa una estructura anular aromática monocíclica o bicíclica fusionada que contiene de seis a diez átomos de carbono anulares. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.
[0025] "Heteroarilo" es como se ha definido anteriormente para arilo, en el que uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C110, como se usa en esta solicitud, incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. [0026] "Cicloalquilo" significa una estructura anular monocíclica, bicíclica fusionada o policíclica con enlaces puente, saturada o parcialmente insaturada, que contiene el número de átomos anulares indicados. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. [0027] "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos anulares indicados estén sustituidos por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NMR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, en la que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector del nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperacinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. [0028] "Halógeno" (o halo) preferentemente representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0029] "Panel de cinasas" es una lista de cinasas que comprende la Abl (humana), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII (rata), Met, CDK1/ciclina B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-1, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK (rata), LIMK1, Rsk2, Ax1, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3. SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclina A, MINK, SRPK1, CDK3/ciclina E, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MIKK6(h), TBK1, CDK6/ciclina D3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclina H/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβ1, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Fltl, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK-11 (humana), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Kγ, PI3 Kδ y PI3-Kβ. Los compuestos de la invención se seleccionan frente al panel de cinasas (de tipo natural y/o sus mutaciones) e inhiben la actividad de al menos uno de los miembros de dicho panel. [0030] "Formas mutantes de BCR-Abl" significa un cambio único o múltiple de aminoácidos respecto de la secuencia de tipo natural. Las mutaciones en BCR-ABL actúan interrumpiendo puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec, y similares), más habitualmente, induciendo una transición desde el estado inactivo al estado activo, es decir, a una conformación en la cual BCR-ABL y Gleevec son incapaces de unirse. A partir de análisis de muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontradas en relación con el fenotipo resistente se ha incrementado lenta, pero inexorablemente, a lo largo del tiempo. Las mutaciones parecen concentrarse en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye aminoácidos que forman el bucle de unión a fosfato del ATP (también conocido como bucle P). Un segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) se puede encontrar en el sitio de unión a Gleevec e interactúa directamente con el inhibidor a través de enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351T, E355G) se concentra muy cerca del dominio catalítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) está localizado en el bucle de activación, cuya conformación es el interruptor molecular que controla la activación/inactivación de la cinasa. Las mutaciones puntuales de BCR-ABL asociadas a la resistencia a Gleevec detectadas en pacientes CML y ALL incluyen: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T3151, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V3791, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K, y F486S (las posiciones de los aminoácidos, indicadas por el código de una sola letra, son las de la secuencia del GenBank, número de acceso AAB60394, y corresponden al ABL de tipo 1a; Martinelli y col., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, Abril; 90-4). A menos que se indique otra cosa, para esta invención, Bcr-Abl se refiere a las formas naturales y mutantes de la enzima. [0031] "Tratar" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para el alivio o la moderación de una enfermedad y/o sus síntomas asociados.
DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS [0032] La presente invención proporciona compuestos, composiciones y compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con las cinasas, particularmente enfermedades relacionadas con las cinasas Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos proliferativos relacionados con la BCR-Abl se pueden tratar mediante la inhibición de las formas naturales y mutantes de Bcr-Abl.
5 [0033] Una realización, con referencia a compuestos con la Fórmula I, es la de compuestos con la Fórmula Ia:
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[0034] en la que: [0035] R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y
10 NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo;
15 [0036] R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; y R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo. [0037] En otras formas de realización hay compuestos de Fórmula Ia en la que R2 se selecciona entre -NHC(O)R11, -NHC(O)NHC(CH3)3 y -NHC(O)CH2N(CH3)2; en la que R11 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo.
20 [0038] Los compuestos preferidos con la Fórmula Ia se seleccionan entre N-[3-(2(3-trifluorometil)-benzoilamino-[1,6]naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometilbenzamida; N-{2,4-dicloro-3-[2-(3-fenil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-terc-butil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; y N-{2,4-dicloro-3-[2-(2-dimetilamino
25 acetilamino)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida. [0039] Otra realización es la de compuestos con la Fórmula Ib: [0040] en la que: [0041] R1 se selecciona entre -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10-alquilo C0-4 y
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5 heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que dicho arilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con -OX2NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0042] R2 es -NR9C(O)X2NR9R9; en la que X2 y R9 son como se ha descrito
10 anteriormente;
[0043]
R3 y R4 son halo; y
[0044]
R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo.
[0045]
En otra realización, con respecto a los compuestos con la Fórmula Ib, R1 se
selecciona entre amino, etilamino; R2 es -NHC(O)NHC(CH3)3; R3 y R4 son cloro; y R5
15 es trifluorometilo. [0046] Los compuestos preferidos con la Fórmula Ib se seleccionan entre: N-{3[2-amino-7-(3-terc-butil-ureido)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-etilamino-pirido[2,3d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil
20 ureido)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3trifluorometil-benzamida; y N-(3-{7-(3-terc-butil-ureido)-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}-2,4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida. [0047] Otra realización es la de compuestos con la Fórmula Ic:
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[0048] en la que: [0049] Y se selecciona entre N y C; [0050] Z se selecciona entre NR9, O y S; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0051] R3 es halo; [0052] R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; y [0053] R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10. [0054] En otra realización, con respecto a compuestos con la Fórmula Ic, Y es C; Z se selecciona entre O y NH; R3 es cloro; R5 es trifluorometilo y R6 es hidrógeno. [0055] Compuestos preferidos adicionales de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I, más adelante.
FARMACOLOGÍA Y UTILIDAD [0056] Los compuestos de la invención modulan la actividad de las cinasas y, de esta forma, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que las cinasas contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Ejemplos de cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritas en el presente documento y contra las cuales son útiles los procedimientos descritos en el presente documento incluyen, pero no están limitadas a, Abl, Bcr-Abl (formas de tipo natural y mutantes), BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB. [0057] La tirosina cinasa de Abelson (es decir, Abl, c-Abl) está involucrada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a estrés genotóxico, y en la transmisión de información sobre el entorno celular a través de la señalización de las integrinas. En general, parece que la proteína Abl desempeña un papel complejo como módulo celular que integra señales procedentes de diversas fuentes extracelulares e intracelulares y que influye en las decisiones con respecto al ciclo celular y la apoptosis. La tirosina cinasa de Abelson incluye subtipos derivados tales como la
BCR-Abl quimérica de fusión (oncoproteína) con actividad tirosina cinasa desregulada
o la v-Abl. La BCR-Abl es crítica en la patogénesis del 95% de la leucemia mielógena crónica (CML) y en el 10% de la leucemia linfocítica aguda. El STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-Abl oncogénica y se usa para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML). No obstante, algunos de los pacientes en la fase de crisis blástica de la CML son resistentes al STI-571 debido a mutaciones en la cinasa BCR-Abl. Hasta la fecha se ha informado de más de 22 mutaciones, siendo las más comunes la G250E, E255V, T315I, F317L y M351 T. [0058] Los compuestos de la presente invención inhiben la cinasa abl, especialmente la cinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la cinasa BCR-Abl de tipo natural y mutaciones de la cinasa BCR-Abl y así, son adecuados para el tratamiento de enfermedades cancerígenas y tumorales Bcr-abl positivas, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde se encuentran especialmente mecanismos de acción apoptóticos), y también presenta efectos sobre el subgrupo de células madre leucémicas, así como potencial para la purificación de estas células in vitro después de la extracción de dichas células (por ejemplo, extracción de médula ósea) y reimplantación de las células una vez se hayan limpiado de células cancerígenas (por ejemplo, reimplantación de células de médula ósea purificadas). [0059] La vía de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media en la respuesta celular a señales de crecimiento. Ras muta a una forma oncogénica en el ~15% de cánceres humanos. La familia Raf pertenece a las proteínas serina/treonina cinasa e incluye tres miembros, A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). El enfoque sobre Raf como diana de fármacos se ha centrado en la relación de Raf como efector aguas abajo de Ras. No obstante, datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores sin que sea necesario un alelo Ras activado (Nature 417, 949 -954 (01 Jul 2002)). En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos. [0060] Los tratamientos médicos existentes para el melanoma tienen una eficacia limitada, especialmente para melanomas en fase tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que involucran a la cinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, especialmente para el melanoma. [0061] Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que involucran la cinasa c-Raf. La c-Raf es activada por el oncogén ras, que está mutado en un gran número de cánceres humanos. Por tanto, la inhibición de la actividad cinasa de c-Raf puede proporcionar una forma de prevenir el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]. [0062] El PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) es un factor de crecimiento que se encuentra muy habitualmente, y que desempeña un papel importante tanto en el crecimiento normal como en la proliferación celular patológica, como se observa en la carcinogénesis y en enfermedades de las células de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, por ejemplo, en aterosclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del PDGF (PDGFR) y, por tanto, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores de colon, mama, y ovario. [0063] Los compuestos de la presente invención se pueden usar no sólo como substancias que inhiban tumores, por ejemplo, en cáncer de pulmón de células pequeñas, sino también como agentes para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma y fibrosis, así como para la protección de células madre, por ejemplo, para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapeúticos, tal como el 5-fluorouracilo, y en el asma. Los compuestos de la invención se pueden usar especialmente para el tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de la cinasa del receptor del PDGF. [0064] Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que aparecen como resultado de un trasplante, por ejemplo, trasplante alogénico, especialmente, en rechazo de tejidos, tal como especialmente bronquiolitis obliterante (OB), es decir, un rechazo crónico de trasplantes de pulmón alogénico. A diferencia de los pacientes sin OB, aquéllos con OB a menudo presentan una concentración elevada de PDGF en fluidos de lavado broncoalveolar. [0065] Los compuestos de la presente invención también son eficaces en enfermedades asociadas a migración y proliferación de células del músculo liso vascular (en las que el PDGF y el PDGF-R a menudo también desempeñan un papel), tal como reestenosis y ateroesclerosis. Estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o migración de las células de músculo liso vascular in vitro e in vivo se pueden demostrar con la administración de los compuestos de la presente invención, y también investigando su efecto sobre el engrosamiento de la íntima vascular después de lesión mecánica in vivo. [0066] La familia trk de receptores de neurotropina (trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB se expresa en células de tipo neuroendocrino en el intestino delgado y en el colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los nódulos linfáticos y del bazo, y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión de la proteína TrkB se ha asociado a una progresión desfavorable de tumores de Wilms y de neuroblastomas. La TkrB además se expresa en células de próstata cancerosas pero no en células normales. La vía de señalización aguas abajo de los receptores trk involucra la cascada de activación de las MAPK a través de Shc, Ras activado, los genes ERK-1 y ERK-2, y la vía de transducción PLC-γl (Sugimoto y col., 2001). [0067] La cinasa c-Src trasmite señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la expresión en exceso de EGFR o HER2/neu en tumores da lugar a la activación constitutiva de c-src, que es característico de la célula maligna pero está ausente en la célula normal. Por otra parte, ratones deficientes en la expresión de c-src presentan un fenotipo osteoporótico, que indica una participación clave del c-src en la función de los osteoclastos y una posible implicación en trastornos relacionados. [0068] La cinasa Bmx, de la familia Tec, una proteína tirosina cinasa no receptora, controla la proliferación de células cancerígenas epiteliales mamarias. [0069] Se demostró que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ejerce un efecto regulatorio negativo sobre el crecimiento óseo y una inhibición de la proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica está causada por diferentes mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, y una mutación, la TDII FGFR3, presenta una actividad tirosina cinasa constitutiva que activa el factor de transcripción Statl, que da lugar a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, la detención del crecimiento y un desarrollo óseo anormal (Su y col., Nature, 1997, 386, 288-292). El FGFR3 a menudo también se expresa en múltiples cánceres de tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad FGFR3 son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por linfocitos T incluyendo, pero no limitado a, artritis reumatoide (RA), artritis del colágeno II, esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), psoriasis, diabetes de inicio en la adolescencia, enfermedad de Sjogren, enfermedad del tiroides, sarcoidosis, uveitis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celiaca y miastenia grave. [0070] La actividad de cinasas reguladas por suero y glucocorticoides (SGK), está relacionada con actividades perturbadas de los canales iónicos, en particular, los canales de sodio y/o potasio y los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la hipertensión. [0071] Lin y col. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han demostrado una inhibición del crecimiento tumoral y de la vascularización, y también una reducción en la metástasis pulmonar durante infecciones adenovíricas o durante inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en tumor de mama y modelos de xenoinjerto de melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden usar en situaciones en las que la neovascularización tiene lugar de manera inapropiada (es decir, en retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a la degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres). [0072] El Lck desempeña un papel en la señalización de los linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck presentan una mala capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como activador positivo de la señalización de los linfocitos T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. [0073] Las JNK, junto con otras MAPK, se han implicado en el desempeño de un papel en la mediación de la respuesta celular al cáncer, la agregación plaquetaria inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedad cardiaca. Las dianas terapéuticas relacionadas con la activación de la vía JNK incluyen leucemia mielógena crónica (CML), artritis reumatoide, asma, artrosis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de la activación de las JNK asociadas a una enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar diversos trastornos hepáticos. También se ha informado de un papel de la JNK en una enfermedad cardiovascular como infarto de miocardio o fallo cardiaco congestivo, puesto que se ha demostrado que la JNK media respuestas hipertróficas a diversas formas de estrés cardíaco. Se ha demostrado que la cascada de la JNK también desempeña un papel en la activación de los linfocitos T, incluyendo la activación del promotor IL-2. Así, los inhibidores de JNK pueden tener un valor terapéutico alterando respuestas inmunitarias patológicas. También se ha establecido un papel para la activación de JNK en diversos cánceres, lo que sugiere el uso potencial de inhibidores de JNK en cáncer. Por ejemplo, la JNK activada de manera constitutiva está asociada con la tumorogénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. La JNK puede desempeñar un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación del KS, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la IL-6 y el TNFα, también pueden estar mediadas por la JNK. Además, la regulación del gen c-jun en transformadas con p210 BCR-ABL se corresponde con la actividad de la JNK, lo que sugiere un papel para los inhibidores de la JNK en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)]. [0074] Se cree que ciertas dolencias proliferativas anormales están asociadas a la expresión de raf y, por tanto, se cree que son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. Niveles anormalmente elevados de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y en la proliferación celular anormal. También se cree que estas dolencias proliferativas anormales son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, se cree que la expresión de la proteína c-raf desempeña un papel en la proliferación celular anormal puesto que se ha informado de que el 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan niveles inusualmente elevados de ARNm de c-raf y de proteína. Ejemplos adicionales de dolencias proliferativas anormales son trastornos hiperproliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis y proliferación celular del músculo liso de los vasos sanguíneos, tal como estenosis o reestenosis después de angioplastia. La vía de señalización celular, de la cual raf es una parte también se ha implicado en trastornos inflamatorios caracterizados por proliferación de linfocitos T (activación y crecimiento de linfocitos T), tales como rechazo a injerto de tejidos, choque endotoxínico, y nefritis glomerular, por ejemplo. [0075] Las proteínas cinasas activadas por estrés (SAPKs) son una familia de proteínas cinasas que representan la penúltima etapa en las vías de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está involucrado en la transcripción de genes que codifican proteínas que participan en la reparación del ADN dañado debido a agresiones genotóxicas. Por tanto, los agentes que inhiben la actividad SAPK en una célula evitan la reparación del ADN y sensibilizan a la célula contra agentes que inducen el daño del ADN o que inhiben la síntesis de ADN e inducen la apoptosis de una célula o que inhiben la proliferación celular. [0076] Las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) son miembros de vías de transducción de señales conservadas que activan factores de transcripción, factores de traducción y otras moléculas diana en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las MAPS se activan por fosforilación en un motivo de fosforilación doble que tiene la secuencia Thr-X-Tyr mediante cinasas de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MKK). En eucariotas superiores, el papel fisiológico de la señalización de la MAPK se ha relacionado con acontecimientos celulares tales como la proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad de regular la transducción de señales a través de estas vías (particularmente a través de las MKK4 y MKK6) puede dar lugar al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para enfermedades humanas asociadas a la señalización de las MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer. [0077] La familia de proteína cinasas del S6 ribosómico humano consta de al menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteínas cinasas de la proteína ribosómica S6 desempeña funciones pleotrópicas importantes, entre ellas, es un factor clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteínas (Eur. J. Biochem 2000 Noviembre; 267(21): 6321-30; Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. Mayo 25, 1999; 151(1-2):65-77). La fosforilación de la proteína ribosómica S6 mediante p70S6 también se ha implicado en la regulación de la motilidad celular (Immunol. Cell Biol. 2000 Agosto; 78(4):447-51) y en el crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27), y por tanto, puede ser importante en metástasis de tumores, en la respuesta inmunitaria y en la reparación de tejidos así como en otras enfermedades. [0078] Las SAPK (también denominadas "cinasas jun N-terminales" o "JNK") son una familia de proteína cinasas que representan la penúltima etapa en las vías de transducción de señales que da como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está involucrado en la transcripción de genes que codifican proteínas involucradas en la reparación del ADN dañado debido a agresiones genotóxicas. Los agentes que inhiben la actividad SAPK en una célula evitan la reparación del ADN y sensibilizan la célula a las modalidades terapéuticas cancerígenas que actúan induciendo el daño del ADN. [0079] La BTK desempeña un papel en enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias tales como lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, y asma. Debido al papel de la BTK en la activación de las células B, los inhibidores de la BTK son útiles como inhibidores de la actividad patógena mediada por células B, tales como la producción de autoanticuerpos, y son útiles para el tratamiento del linfoma de células B y leucemia.
[0080] La CHK2 es un miembro de la familia de las cinasas de punto de control de proteínas serina/treonina cinasas y está involucrada en un mecanismo usado para la vigilancia del daño del ADN, tal como el daño provocado por mutágenos ambientales y especies reactivas de oxígeno endógenas. Como resultado, se ha implicado como supresor tumoral y diana para terapia contra el cáncer. [0081] La CSK influye en el potencial metastático de células cancerígenas, particularmente de cáncer de colon. [0082] Fes es una proteína tirosina cinasa no receptora que se ha implicado en una variedad de vías de transducción de señales de citoquinas, así como la diferenciación de células mieloides. Fes también es un componente clave de la maquinaria de diferenciación de granulocitos. [0083] La actividad tirosina cinasa del receptor Flt3 está implicada en leucemias y en el síndrome mielodisplásico. En aproximadamente el 25% del AML las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de tirosina cinasa FLT3 autofosforilada (p) sobre la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere una ventaja en el crecimiento y en la supervivencia sobre las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células de leucemia expresan la actividad cinasa de p-FLT3, presentan unos malos resultados clínicos globales. La inhibición de la actividad cinasa de p-FLT3 induce la apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas. [0084] Los inhibidores de IKKα e IKKβ (1 y 2) son agentes terapéuticos para enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de trasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, artrosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, ictus, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaraquinoide y otras enfermedades o trastornos asociados a una producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y en el sistema nervioso central. [0085] Met está asociada a la mayoría de tipos de los principales cánceres humanos y su expresión a menudo se correlaciona con un mal pronóstico y metástasis. Los inhibidores de Met son agentes terapéuticos para enfermedades que incluyen cánceres tales como cáncer de pulmón, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), malignidades pediátricas, neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma de tallo cerebral o adenomas pituitarios), cánceres de la sangre tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, etcétera, (síndrome pre-maligno) de esófago de Barrett, enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoide e hipertrofia prostática benigna, enfermedades relacionadas con la diabetes tales como retinopatía diabética, isquemia retinal y neovascularización retinal, cirrosis hepática; enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis, enfermedades inmunológicas tales como enfermedad autoinmune y enfermedad renal. Preferentemente, la enfermedad es cáncer, tal como leucemia mieloide aguda y cáncer colorrectal. [0086] La cinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una proteína cinasa regulada por el ciclo celular con una actividad máxima al comienzo de la mitosis que localiza al centrosoma. Estudios funcionales han implicado a Nek2 en la regulación de la separación del centrosoma y la formación del huso acromático. La proteína Nek2 se incrementa de 2 a 5 veces en líneas celulares derivadas de un rango de tumores humanos que incluyen tumores cervicales, de ovario, de próstata, y particularmente de mama. [0087] Las enfermedades o dolencias mediadas por p70S6K incluyen, pero no están limitadas a, trastornos proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa. [0088] De acuerdo con lo anterior, la presente invención adicionalmente proporciona compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesite de dicho tratamiento, cuyo procedimiento comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz (véase, "Administración y composiciones farmacéuticas", más abajo) de un compuesto con la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación necesaria variará dependiendo del modo de administración, la dolencia particular a tratar y el efecto deseado.
Administración y composiciones farmacéuticas [0089] En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se ha indicado que se obtienen resultados satisfactorios a dosificaciones diarias sistémicas de entre 0,03 y 2,5 mg/kg por peso corporal aproximadamente. Una dosificación diaria indicada en mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de 0,5 mg aproximadamente a 100 mg aproximadamente, administrada de manera conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración por vía oral comprenden entre 1 y 50 mg de principio activo aproximadamente. [0090] Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas mediante cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas,
o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma salina farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de manera convencional mediante procedimientos de mezcla, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos además c) agentes aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de fécula, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) agentes desagregantes, por ejemplo, féculas, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) agentes absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes de reserva, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de vendaje que comprende un elemento de refuerzo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para administrar el compuesto en la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden usar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, preferentemente son disoluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles muy conocidos en la técnica. Éstos pueden contener agentes solubilizantes, estabilizantes, agentes que potencian la tonicidad, tampones y conservantes. [0091] Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otras sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo, cuando se usan en combinación con ciclosporina, rapamicina o ascomicina, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, mofetil micofenolato, 15-desoxispergualin, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41 g. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, naturalmente las dosificaciones de los compuestos coadministrados variarán dependiendo del tipo de fármaco colaborador empleado, del fármaco específico empleado, de la dolencia a tratar, etcétera. [0092] La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se ha descrito en el presente documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. [0093] Los términos "administración simultánea" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en el presente documento se pretende que engloben la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y está previsto que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. [0094] El término "combinación farmacéutica" como se usa en el presente documento significa un producto que resulta de la mezcla o la combinación de más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto con la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente, sin límites específicos de tiempo, en los que esa administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a terapia de cóctel de fármacos, por ejemplo, la administración de 3 o más principios activos.
Procedimientos para preparar los compuestos de la invención [0095] Se dan a conocer procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G, M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
[0096] Los compuestos con la Fórmula 1, en la que R1 es -NR7R8, se pueden
preparar procediendo como en el siguiente Esquema de reacción I: [0097] en las que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se ha definido en el Resumen de la invención. Un compuesto con la Fórmula I se puede sintetizar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula 2 y la fórmula 3. La reacción tiene lugar en un
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5 intervalo de temperaturas de 110°C aproximadamente a 150°C aproximadamente y puede tardar hasta 1 hora aproximadamente en completarse. [0098] Los compuestos con la Fórmula I, en la que m es 1, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de reacción IIa:
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[0099] en las que m, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se ha definido en el Resumen de la invención. Un compuesto con la Fórmula I se puede sintetizar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula 4 y la fórmula 5 en presencia de un
5 disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, y similares). La reacción tiene lugar a un intervalo de temperaturas de 10°C aproximadamente a 50°C aproximadamente y puede tardar hasta 24 horas aproximadamente en completarse. [0100] Ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto con la Fórmula I se pueden encontrar en los Ejemplos, más abajo.
10 Procedimientos adicionales para la preparación de compuestos de la invención [0101] Un compuesto de la invención se puede preparar en forma de sal de de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma básica libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un
15 compuesto de la invención se puede preparar haciendo reaccionar la forma ácida libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. [0102] Alternativamente, las formas salinas de los compuestos de la invención se pueden preparar usando sales de los materiales de partida o compuestos intermedios. [0103] Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la sal de adición de base o la sal de de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de de adición de ácido se puede convertir en la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una disolución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). [0104] Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso,
o similares) de 0 a 80°C. [0105] Los derivados profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales véase Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, se pueden preparar profármacos apropiados haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenilcarbonato, o similares). [0106] Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se puede encontrar en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999. [0107] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente, o se puede formar durante el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente por recristalización en una mezcla disolvente acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
[0108] Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus esteroisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diasteroisoméricos, separando los diasteroisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros se pueden separar por cromatografía, o preferentemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. A continuación el enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no produzca la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de esteroisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. [0109] En resumen, los compuestos con la Fórmula I se pueden preparar mediante un procedimiento, que implica:
(a)
el del esquema de reacción I, IIa; y
(b)
opcionalmente la conversión de un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
opcionalmente la conversión de una forma salina de un compuesto de la invención en una forma no salina;
(d)
opcionalmente la conversión de una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e)
opcionalmente la conversión de un N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada;
(f)
opcionalmente la resolución de un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g)
opcionalmente la conversión de un compuesto no derivado de la invención en un profármaco derivado farmacéuticamente aceptable; y
(h)
opcionalmente la conversión de un profármaco derivado de un compuesto de la invención en su forma no derivada. [0110] En la medida en que la producción de los materiales de partida no está
particularmente descrita, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de manera análoga a procedimientos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos siguientes. [0111] Alguien experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores
5 sólo son representativas de procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden usar de manera similar otros procedimientos muy conocidos.
Ejemplos [0112] La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, con 10 los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos con la Fórmula 1 según la invención.
Ejemplo 1
N-{3-[2-(3-terc-Butil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometilbenzamida
15 [0113]
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[0114] Etapa A: Preparación de 3-amino-(2,6-dicloro-fenil)-acetonitrilo
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[0115] A una disolución suspendida de 2,6-dicloro-nitro-acetonitrilo (20,0 g, 8,66
20 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió una disolución de Sn(II)Cl2 (5,75 g, 30,30 mmol) en HCl (conc. 20 ml) a 75°C. Después de agitar durante 30 minutos a 75°C, la mezcla se diluyó con EtOAc y se neutralizó con K2CO3 a un pH de 8. La fase orgánica se lavó con K2CO3 saturado, salmuera y se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por recristalización con
25 CH2Cl2/EtOAc/hexano para dar el compuesto intermedio del título en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (CDCl3) δ 7,14 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,19 (sa, 2H), 3,97 (s, 2H); MS m/z 202,10 (M + 1). [0116] Etapa B: Preparación de 3-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-[1,6]naftiridin-2ilamina
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5 [0117] Se añadió sodio (256 mg, 15,46 mmol) a 2-etoxi-etanol (25 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se transformó en una disolución limpia. Se añadieron 3-amino-(2,6-dicloro-fenil)-acetonitrilo (3,16 g, 15,72 mmol) y 4amino-piridin-3-carbaldehído (1,60 g, 13,10 mmol) a la disolución anterior y se calentó a 140°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml)
10 y se lavó con K2CO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna con gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 (100%) a CH2Cl2/MeOH (2 N, NH3) (93/7%) da el compuesto intermedio del título en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 8,91 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (d,
15 1H), 7,26 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,61 (sa, 2H), 5,67 (s, 2H). [0118] Etapa C: Preparación de N-[3-(2-amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil)-3trifluorometil-benzamida
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[0119] A una disolución de 3-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-[1,6]naftiridin-2-ilamina
20 (2,0 g, 6,554 mmol) en diclorometano (400,0 ml) se añadió cloruro de 3(triflorometil)benzoilo (4,78 g, 22,94 mmol). Después de que la mezcla se hubo agitado durante 24 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 saturado, salmuera y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía súbita en columna con
25 gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 (100%) a CH2Cl2/MeOH (NH3, 2 N)(95/5) para dar el producto en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (CDCl3) δ 8,97 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (d, 3H), 5,25 (s, 2H); MS m/z 478,10
(M + 1). [0120] Etapa D: Preparación de N-{3-[2-(3-terc-butil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida.
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5 [0121] A una disolución de N-[3-(2-amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3trifluorometil-benzamida (100,0 mg, 0,210 mmol) en DMF (4,0 ml) se añadió NaH (60%, 10,9 mg, 0,273 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se hubo agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente, se le añadió isocianato de terc-butilo (24,9 mg, 0,252 mmol) y la mezcla se agitó 6 horas. La mezcla de reacción
10 se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 saturado, salmuera y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía súbita en columna con gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 (100%) a CH2Cl2/MeOH (NH3, 2 N)(95/5) para dar el producto final en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (CDCl3) δ 9,97 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,80 (m, 2H), 8,44
15 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,67 (d, 1H); MS m/z 577,70 (M + 1). Ejemplo 2 N-[3-(2-Benzoilamino-[1,6]naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometilbenzamida
20 [0122]
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[0123] Usando el mismo procedimiento que para la preparación de N-[3-(2amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida en la Etapa C. El producto designado se obtiene en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,45 (m, 2H); MS m/z 650,10 (M + 1).
Ejemplo 3
N-{2,4-Dicloro-3-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-[1,6]naftiridin-3-il]fenil}-35 trifluorometil-benzamida
[0124]
imagen1
[0125] Usando el mismo procedimiento que para la preparación de N-[3-(2amino-quinolin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida en la Etapa C. El
10 producto designado se obtiene en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 3,13 (sa, 2H), 2,15 (s, 6H); MS m/z 562,10 (M + 1). Ejemplo 4
N-{2,4-Dicloro-3-[2-(3-fenil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]fenil}-3-trifluorometil15 benzamida
[0126]
imagen1
[0127] Usando el mismo procedimiento que para la preparación de N-{3-[2-(3terc-butil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida en 20 la Etapa D. El producto designado se obtiene en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 9,48 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27-8,10 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H); MS m/z 596,10 (M
+ 1). Esquema 2
imagen1
Ejemplo 5
N-{3-[2-Amino-7-(3-terc-butil-ureido)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}3-trifluorometil-benzamida
5 [0128]
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[0129] Etapa A: Preparación de N-[3-(7-amino-2-metilsulfanil-pirido[2,3d]pirimidin-6-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
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10 [0130] A una disolución de 6-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-2-metilsulfanilpirido[2,3-d]pirimidin-7-ilamina (600 mg, 1,7 mmol) en diclorometano (60 ml) se le añadió cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo (1,76 g, 8,5 mmol) lentamente a 0°C en un baño de hielo. A continuación la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía súbita en columna con gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (NH3 7 N) (v/v: 98/2) para dar el compuesto del título en forma de
5 sólido amarillo claro. [0131] Etapa B: Preparación de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-metilsulfanilpirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
imagen1
[0132] A una disolución de N-[3-(7-amino-2-metilsulfanil-pirido[2,3-d]pirimidin
10 6-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (700 mg, 1,34 mmol) en DMF seco (10 ml) a 0°C se le añadió lentamente NaH (suspensión oleosa al 60%, 64 mg, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación a esta mezcla de reacción se le añadió isocianato de t-butilo (0,19 ml, 1,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de
15 reacción se diluyó en 100 ml de agua, y se extrajo 3 veces con 80 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía súbita en columna con gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. [0133] Etapa C: Preparación de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-metanosulfonil
20 pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
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[0134] A una disolución de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-metilsulfanil-pirido [2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (700 mg, 1,12 mmol) en 100 ml de diclorometano, se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 25 3,1 g, 3,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con 100 ml de NaHCO3 al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía
súbita en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar el compuesto del título (622 mg, 84% de rendimiento) en forma de sólido amarillo. [0135] Etapa D: Preparación de N-{3-[2-amino-7-(3-terc-butil-ureido)-pirido[2,3
5 d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
imagen1
[0136] A una disolución de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-metanosulfonilpirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (80 mg, 0,12 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió amonio (disolución en metanol, 20 ml, 0,14 10 mmol) y DIEA (41 μl, 0,24 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 4 horas. El metanol se retiró con un evaporador rotatorio y el producto en bruto se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (s, 2H),
15 1,32 (s, 9H); MS m/z 592,2 (M+1).
Ejemplo 6
N-{3-[7-(3-terc-Butil-ureido)-2-etilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4
diclorofenil}-3-trifluorometil-benzamida
[0137]
imagen1
[0138] Este compuesto se prepara usando un procedimiento similar al descrito anteriormente, excepto que en la etapa D se usa etilamina en lugar de amonio. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 10,48 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,94
25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,84 (s, 1H), 3,36 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,14 (t, 2H, J = 6,8 Hz); MS m/z 620,2 (M+1).
Ejemplo 7
N-{3-[7-(3-terc-Butil-ureido)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
[0139]
imagen2
[0140] Este compuesto se prepara usando un procedimiento similar al descrito anteriormente, excepto que, en la etapa D, se usa 3-morfolin-4-il-propilamina en lugar de amonio. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 10,59 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,09
10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96 (m, 1H), 7,87 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 7,77 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); MS m/z 719,2 (M+1). Ejemplo 8
N-(3-{7-(3-terc-Butil-ureidol-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirido[2,315 d]pirimidin-6-il}-2,4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
[0141]
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[0142] Este compuesto se prepara usando un procedimiento similar al descrito anteriormente, excepto que en la etapa D se usa el siguiente procedimiento. A una 20 disolución de N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-metanosulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-6il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,08 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico (15 mg, 0,08 mmol) y 4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamina (21 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 4 horas. El producto en bruto se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título en forma 25 de sólido amarillo: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,30 (s,
1H), 9,05 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,05 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz); 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (t, 6H, J = 7,2 Hz); MS m/z 783,3 (M+1).
Esquema 3
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Ejemplo 9
N-(4-Cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1-il)-3-trifluorometil-benzamida
[0143]
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10 [0144] Etapa A: Preparación de 4-cloro-1-nitro-11-oxa-7,10-diazabenzo[b]fluoruro
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[0145] Una disolución de 2-(2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-N-(3-formil-piridin-4-il)acetamida (0,40 g, 1,13 mmol) y K2CO3 (390 mg, 2,83 mmol) en DMF (9,0 ml) se 15 calentó durante 17 minutos a 110°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 saturado y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna con gel
de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 (100%) a CH2Cl2/MeOH (99/1%) dio el compuesto intermedio del título en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 9,81 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), MS m/z 300,15 (M + 1).
5 [0146] Etapa A': Reacción alternativa para preparar 4-cloro-1-nitro-11-oxa-7,10diaza-benzo[b]fluoruro [0147] Siguiendo el procedimiento de la Etapa A, excepto por la sustitución de 2(2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-N-(3-formil-piridin-4-il)-acetamida por 3-(2-cloro-5-nitrofenil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona en la Etapa A, y se prepara el mismo compuesto en
10 forma de sólido. [0148] Etapa A": Preparación de 10-cloro-7-nitro-6H-indolo[2,3b][1,6]naftiridina.
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[0149] Siguiendo el procedimiento de la Etapa A, excepto por la sustitución de 2
15 (2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-N-(3-formil-piridin-4-il)-acetamida por 3-(2-cloro-5-nitrofenil)-[1,6]naftiridin-2-ilamina en la Etapa A, y se prepara el compuesto del título en forma de sólido: MS m/z 299,20 (M+1). [0150] Etapa B: Preparación de 4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1ilamina
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20
[0151] A una disolución suspendida de 4-cloro-1-nitro-11-oxa-7,10-diazabenzo[b]fluoruro (300 mg, 1,0 mmol) en EtOH (4,0 ml) se le añadió una disolución de Sn(II)Cl2 (759 mg, 4,0 mmol) en HCl (con. 4,0 ml) a 75°C. Después de agitar durante una hora a 75°C, la mezcla se diluyó con EtOAc y se neutralizó con K2CO3 a un pH de
25 8. La fase orgánica se lavó con K2CO3 saturado, salmuera y se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna con gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 (100%) a CH2Cl2/MeOH (2 N NH3) (98/2%) dio el compuesto intermedio del título en forma de sólido: MS m/z 202,10 (M + 1). [0152] Etapa C: Preparación de N-(4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1il)-3-trifluorometil-benzamida
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5 [0153] A una disolución de 4-cloro-11-oxa-7,10-diaza-benzo[b]fluoren-1-ilamina (35 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió cloruro de 3(trifluorometil)benzoilo (54,2 mg, 0,26 mmol). Después de que la mezcla se hubo agitado durante 24 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 saturado, salmuera y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró
10 para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía súbita en columna con gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2Cl2 (100%) a CH2Cl2/MeOH (98/2) para dar el producto en forma de sólido: RMN 1H 400 MHz (DMSO) δ 10,85 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,48 (d, 1H); MS m/z 442,85 (M + 1).
15 Ensayos [0154] Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo para medir su capacidad de inhibir selectivamente la proliferación celular de células 32D que expresan BCR-Abl (32D-p210) comparadas con células 32D parentales. Los compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de estas células transformadas
20 BCR-Abl se prueban para su actividad anti-proliferativa sobre células Ba/F3 que expresan las formas naturales o mutantes de Bcr-abl. Además, los compuestos se sometieron a ensayo para medir su capacidad de inhibir las cinasas FGFR3, b-RAF, Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRα, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1,
25 SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB. Inhibición de la proliferación que depende de BCR-Ab1 celular (Procedimiento de alto rendimiento) [0155] La línea celular murina usada es la línea celular del progenitor hemapoyético 32D transformada con ADNc de BCR-Ab1 (32D-p210). Estas células se
30 mantienen en RPMI/suero fetal bovino al 10% (RPMI/FCS) suplementado con 50 μg/ml de penicilina, 50 μg/ml de estreptomicina y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no transformadas se mantienen de manera similar con la adición del 15% de medio acondicionado WEHI como fuente de IL3. [0156] Se pusieron en placa 50 μl de una suspensión de células 32D o 32D-p210 en microplacas (negras) Greiner de 384 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo. Se añadieron 50 nl del compuesto de prueba (1 mM en disolución madre de DMSO) a cada pocillo (el STI571 se incluyó como control positivo). Las células se incubaron durante 72 horas a 37°C, y CO2 al 5%. Se añadieron 10 μl de una disolución Alamar Blue al 60% (Tek diagnostics) a cada pocillo y las células se incubaron durante 24 horas más. La intensidad de la fluorescencia (excitación a 530 nm, emisión a 580 nm) se cuantificó usando el sistema Acquest™ (Molecular Devices).
Inhibición de la proliferación que depende de BCR-AbI celular [0157] Células 32D-p210 se pusieron en placas TC de 96 pocillos a una densidad de 15.000 células por pocillo. Se añadieron 50 μl de dos diluciones seriadas del compuesto de prueba (la Cmáx es 40 μM) a cada pocillo (el STI571 se incluyó como control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, y CO2 al 5%, se añadieron 15 μl de MTT (Promega) a cada pocillo y las células se incubaron durante 5 horas más. La densidad óptica a 570 nm se cuantificó espectrofotométricamente y a partir de una curva de dosis-respuesta se determinaron los valores de CI50, la concentración de compuesto necesaria para una inhibición del 50%.
Efecto sobre la distribución del ciclo celular [0158] Células 32D y 32D-p210 se pusieron en placas TC de 6 pocillos a 2,5 x 106 células por pocillo en 5 ml de medio y se añadió compuesto de prueba a 1 ó 10 μM (el STI571 se incluyó como control). A continuación las células se incubaron durante 24 ó 48 horas a 37°C, y CO2 al 5%. 2 ml de la suspensión celular se lavaron con PBS, se fijaron en EtOH al 70% durante 1 hora y se trataron con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se añadió yoduro de propidio (Cf = 10 μg/ml) y la intensidad de la fluorescencia se cuantificó por citometría de flujo en el sistema FACScalibur™ (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención presentan un efecto apoptótico sobre las células 32D-p210 pero no inducen apoptosis en las células parentales 32D.
Efecto sobre la autofosforilación de BCR-AbI celular [0159] La autofosforilación de BCR-AbI se cuantificó con Elisa de captura usando un anticuerpo de captura específico de c-abl y un anticuerpo de antifosfotirosina. Las células 32D-p210 se pusieron en placas TC de 96 pocillos a 2 x 105 células por pocillo en 50 μl de medio. Se añadieron 50 μl de dos diluciones seriadas de compuestos de prueba (la Cmáx es 10 μM) a cada pocillo (el STI571 se incluyó como control). Las células se incubaron durante 90 minutos a 37°C, y CO2 al 5%. A continuación las células se trataron durante 1 hora en hielo con 150 μl de tampón de lisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM y NP-40 al 1%) que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se añadieron 50 μl de lisado celular a optiplacas de 96 pocillos previamente recubiertas con un anticuerpo específico anti-abl y se bloquearon. Las placas se incubaron durante 4 horas a 4°C. Después de lavar con tampón TBS-Tween 20, se añadieron 50 μl de fosfatasa alcalina conjugada con anticuerpo anti-fosfotirosina y la placa se incubó adicionalmente durante toda la noche a 4°C. Después de lavar con tampón TBS-Tween 20, se añadieron 90 μl de un sustrato luminiscente y la luminiscencia se cuantificó usando el sistema Acquest™ (Molecular Devices). El compuesto de prueba de la invención que inhibe la proliferación de las células que expresan BCR-Abl, inhibe la autofosforilación de BCR-Abl de una manera que depende de la dosis.
Efecto sobre la proliferación de células que expresan formas mutantes de BCR-Abl [0160] Los compuestos de la invención se probaron para su efecto antiproliferativo sobre células Ba/F3 que expresan formas naturales o mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confiere resistencia o sensibilidad reducida a STI571. El efecto antiproliferativo de estos compuestos sobre las células que expresan BCR-Abl mutante y sobre las células no transformadas se probó a 10, 3,3, 1,1 y 0,37 μM como se ha descrito anteriormente (medio que carece de IL3). Los valores de CI50 de los compuestos que carecen de toxicidad sobre células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de dosis-respuesta obtenidas como se ha descrito anteriormente.
FGFR3 (Ensayo enzimático) [0161] Se llevó a cabo un ensayo de la actividad cinasa con FGFR3 purificada (Upstate) en un volumen final de 10 μl que contiene 0,25 μg/ml de enzima en tampón cinasa (Tris-HCl 30 mM, pH 7,5, MgCl2 15 mM, MnCl2 4,5 mM, Na3VO4 15 μM y 50 μg/ml de BSA), y sustratos (5 μg/ml de biotina-poli-EY (Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y ATP 3 μM). Se prepararon dos disoluciones: la primera disolución de 5 μl que contiene la enzima FGFR3 en tampón cinasa primero se dispersó en una ProxiPlate® (Perkin-Elmer) en formato de 384 pocillos seguido de la de adición de 50 nl de compuesto disuelto en DMSO, y a continuación se añadió a cada uno de los pocillos 5 μl de la segunda disolución que contiene el sustrato (poli-EY) y ATP en tampón cinasa. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante una hora, se detuvieron con la de adición de 10 μl de la mezcla de detección HTRF, que contiene Tris-HCl 30 mM, pH 7,5, KF 0,5 M, ETDA 50 mM, 0,2 mg/ml de BSA, 15 μg/ml de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) y 150 ng/ml de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato (CIS-US, Inc.). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción estreptavidina-biotina, las señales de fluorescencia resueltas en el tiempo se leyeron en un Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI50 se calcularon mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones (dilución 1:3 de 50 μM a 0,28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen una CI50 en el intervalo de 10 nM a 2 μM.
FGFR3 (Ensayo celular) [0162] Los compuestos de la invención se probaron para su capacidad de inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que depende de la actividad cinasa celular de FGFR3. Se cultivaron Ba/F3-TEL-FGFR3 hasta 800.000 células/ml en suspensión, con RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino al 10% como medio de cultivo. Las células se dispensaron en una placa en formato de 384 pocillos a 5000 células/pocillo en 50 μl de medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO). Se prepararon 12 puntos de diluciones seriadas 1:3 en DMSO para crear un gradiente de concentraciones que normalmente varía entre 10 mM y 0,05 μM. Se añadieron las células con 50 nl de compuestos diluidos y se incubó durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular. El AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems), que se puede usar para controlar el entorno reductor creado por células en proliferación, se añade a las células a una concentración final del 10%. Después de cuatro horas de incubación adicionales en una incubadora de cultivo celular a 37°C, las señales de fluorescencia procedentes del AlamarBlue® reducido (excitación a 530 nm, emisión a 580 nm) se cuantificaron en un Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI50 se calcularon mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones.
FLT3 y PDGFRβ (Ensayo celular) [0163] Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3 y PDGFRβ se condujeron usando procedimientos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de FGFR3, excepto que en lugar de usar Ba/F3TEL-FGFR3, se usaron Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/F3-Tel-PDGFRβ, respectivamente.
b-Raf -ensayo enzimático [0164] Los compuestos de la invención se probaron para su capacidad de inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se llevó a cabo en placas MaxiSorp (NUNC) de 384 pocillos con paredes negras y fondo claro. El sustrato, IκBα se diluye en DPBS (1:750) y se añaden 15 μl a cada pocillo. Las placas se incuban a 4°C durante toda la noche y se lavan 3 veces con TBST (Tris 25 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Tween-20 al 0,05%) usando el lavador de placas EMBLA. Las placas se bloquean con Superblock (15 μl/pocillo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavan 3 veces con TBST y se secan. Se añade tampón de ensayo que contiene ATP 20 μM (10 μl) a cada pocillo seguido de 100 nl o 500 nl de compuesto. El B-Raf se diluye en el tampón de ensayo (1 μl en 25 μl) y se añaden 10 μl de b-Raf diluido a cada pocillo (0,4 μg/pocillo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción cinasa se detiene lavando las placas 6 veces con TBST. El anticuerpo Phosph-IκBα (Ser32/36) se diluye en Superblock (1:10.000) y se añaden 15 μl a cada pocillo. Las placas se incuban a 4°C durante toda la noche y se lavan 6 veces con TBST. Se diluye IgG de cabra anti-ratón conjugado con AP en Superblock (1:1500) y se añaden 15 μl a cada pocillo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavan 6 veces con TBST. Se añaden 15 μl de sustrato fluorescente Attophos AP (Promega) a cada pocillo y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leen en un Acquest o Analyst GT usando un Programa de intensidad de fluorescencia (excitación a 455 nm, emisión a 580 nm).
b-Raf -ensayo celular [0165] Los compuestos de la invención se prueban en células A375 para su capacidad de inhibir la fosforilación de MEK. La línea celular A375 (ATCC) deriva de un paciente de melanoma humano y presenta una mutación V599E en el gen B-Raf. Los niveles de MEK fosforilada son elevados debido a la mutación de B-Raf. Células A375 de sub-confluentes a confluentes se incuban con compuestos durante 2 horas a 37°C en medio exento de suero. A continuación las células se lavan una vez con PBS frío y se lisan con el tampón de lisis que contiene Triton X100 al 1%. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se someten a SDS-PAGE, y a continuación se transfieren a membranas de nitrocelulosa. A continuación las membranas se someten a transferencia de Western con anticuerpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (Cell Signaling). La cantidad de MEK fosforilada se controla por la densidad de las bandas fosfo-MEK sobre las membranas de nitrocelulosa.
KinaseProfiler™ de Upstate -Ensayo de unión con filtro radio-enzimático [0166] Los compuestos de la invención se valoraron para su capacidad de inhibir miembros individuales del panel de cinasas. Los compuestos se prueban por duplicado a una concentración final de 10 μM siguiendo este protocolo genérico. Nótese que la composición del tampón cinasa y de los sustratos varía para las diferentes cinasas incluidas en el panel " KinaseProfiler™ de Upstate". Se mezcló el tampón cinasa (2,5 μl, 10x -que contiene MnCl2 cuando sea necesario), cinasa activa (0,001-0,01 Unidades; 2,5 μl), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (5-500 μM o 0,1 mg/ml) en tampón cinasa y tampón cinasa (50 μM; 5 μl) en un eppendorf en hielo. Se añadió una mezcla de Mg/ATP (10 μl; MgCl2 67,5 (o 33,75) mM, ATP 450 (o 225) μM y 1 μCi/μl de [γ-32P]-ATP (3000 Ci/mmol)) y la reacción se incubó a 30°C aproximadamente durante 10 minutos aproximadamente. La mezcla de reacción se esparció (20 μl) sobre papel de 2 cm x 2 cm P81 (fosfocelulosa, para sustratos peptídicos cargados positivamente) o Whatman No. 1 (para el sustrato peptídico Poli (Glu4-Tyr)). Los papeles de ensayo se lavaron 4 veces, durante 5 minutos cada uno, con ácido fosfórico al 0,75% y se lavaron una vez con acetona durante 5 minutos. Los papeles de ensayo se transfirieron a un vial de centelleo, se añadieron 5 ml de cóctel de centelleo y se cuantificó la incorporación de 32P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de centelleo Beckman. Se calculó el porcentaje de inhibición para cada reacción. [0167] Los compuestos con la Fórmula I, en forma libre o en forma salina farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como indican las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos con la Fórmula I preferentemente presentan una CI50 en el intervalo de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, preferentemente inferior a 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para la BCR-Abl de tipo natural y los mutantes de BCR-Ab1 G250B, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos con la Fórmula I preferentemente, a una concentración de 10 μM, preferentemente presentan un porcentaje de inhibición superior al 50%, preferentemente superior al 70% aproximadamente, frente a las cinasas Ab1, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB. [0168] Se entiende que los ejemplos y formas de realización descritas en el presente documento tienen sólo fines ilustrativos.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
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Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto con la Fórmula I:
    imagen1
    5 en la que: Y se selecciona entre N y C; R1 se selecciona entre hidrógeno y -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -X1NR9R9, -X10R10, arilo C6-10-alquilo C0-4, heteroarilo C1-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y
    10 heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que X1 es alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R10 es arilo C6-10-alquilo C1-4; en la que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre
    15 hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)02NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y
    20 NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6;
    25 o R2 y R4, junto con los átomos a los que R2 y R4 están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo o un grupo seleccionado entre NR9-, -O-y -S-; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
    R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10; en la que cualquier heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo C1-6; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
    5
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 con la Fórmula Ia:
    imagen1
    en la que: R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y
    10 NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12, en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo;
    15 R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2 en el que: R2 se selecciona entre
    NHC(O)R11, -NHC(O)NHC(CH3)3 y NHC(O)CH2N(CH3)2; en la que R11 es fenilo 20 opcionalmente sustituido con trifluorometilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3 seleccionado entre N-[3-(2-(3trifluorometil)-benzoilamino-[1,6]naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometilbenzamida; N-{2,4-dicloro-3-[2-(3-fenil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3
    25 trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-terc-butil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; y N-{2,4-dicloro-3-[2-(2-dimetilaminoacetilamino)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1 con la Fórmula Ib:
    imagen1
    en la que: R1 se selecciona entre -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1
    5 6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que dicho arilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con -OX2NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;
    10 R2 es -NR9C(O)X2NR9R9; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente; R3 y R4 son halo; y R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5 en la que R1 se selecciona entre
    15 amino y etilamino; R2 es -NHC(O)NHC(CH3)3; R3 y R4 son cloro; y R5 es trifluorometilo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre: N-{3-[2amino-7-(3-terc-butil-ureido)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3
    20 trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-etilamino-pirido[2,3d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butilureido)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3trifluorometil-benzamida; y N-(3-{7-(3-terc-butil-ureido)-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}-2,4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida.
    25
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1 con la Fórmula Ic: en la que:
    imagen1
    Y se selecciona entre N y C;
    Z se selecciona entre NR9, O y S; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
    C1-6;
    R3 es halo;
    R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; y
    R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10.
  9. 9.
    El compuesto según la reivindicación 8 en la que Y es C; Z se selecciona entre O y NH; R3 es cloro; R5 es trifluorometilo y R6 es hidrógeno.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
  12. 12.
    El compuesto para uso en terapia según la reivindicación 11 en el que la cinasa se selecciona entre Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB.
  13. 13.
    Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal
    en el que la actividad cinasa de Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la
    5 enfermedad.
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