JP5536049B2 - 新規な置換ピリジン−2−オン及びピリダジン−3−オン - Google Patents
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Description
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、場合によりR1’で置換されており;ここで、R1’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルであり;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)N(R2’)、−(CH2)q、又は−S(=O)2であり;ここで、R2’は、H又は低級アルキルであり;qは、1、2、又は3であり;
R3は、H又はR4であり;ここで、R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、場合により一つ又は複数の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Qは、Nであり;
Y1は、H又は低級アルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;ここで、Y2aは、H又はハロゲンであり;Y2bは、場合により一つ又は複数のY2b’で置換された低級アルキルであり;Y2b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立してY2’a又はY2’bであり;ここで、Y2’aはハロゲンであり;Y2’bは、場合により一つ又は複数のY2’b’で置換された低級アルキルであり;ここで、Y2’b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり;
nは、0、1、2、又は3であり;
Y3は、H、ハロゲン、又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されており;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;ここで、
Y4aは、H又はハロゲンであり;
Y4bは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級アルキルであり;
Y4cは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級シクロアルキルであり;そして
Y4dは、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたアミノである]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、場合により、R1’で置換されており;ここで、R1’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルであり;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)N(R2’)、−(CH2)q、又は−S(=O)2であり;ここで、R2’は、H又は低級アルキルであり;qは、1、2、又は3であり;
R3は、H又はR4であり;ここで、R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、場合により一つ又は複数の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Y1は、H又は低級アルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;ここで、Y2aは、H又はハロゲンであり;Y2bは、場合により一つ又は複数のY2b’で置換された低級アルキルであり;Y2b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立してY2’a又はY2’bであり;ここで、Y2’aはハロゲンであり;Y2’bは、場合により一つ又は複数のY2’b’で置換された低級アルキルであり;ここで、Y2’b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり;
nは、0、1、2、又は3であり;
Y3は、H、ハロゲン、又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されており;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;ここで、
Y4aは、H又はハロゲンであり;
Y4bは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級アルキルであり;
Y4cは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級シクロアルキルであり;
Y4dは、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたアミノである]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(ここで、Y5は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである)で示される基;又は式(b)
(ここで、Y5及びY6は、独立してH、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである)
で示される基;又は式(c)
(ここで、Y5及びY6は、独立してH又は低級アルキルである)で示される基;又は式(d)
(ここで、Y5及びY6は、独立してH、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである)で示される基である]で示される化合物を提供する。
実施例1:1−メチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン
ジメチルスルホキシド10ml中の5−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン(2.00g、9.85mmol)に、炭酸カリウム(2.72g、19.7mmol)、1−メチルピペラジン(1.64ml、14.8mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(36mg、0.097mmol)を加え、120℃で18時間加熱した。混合物を1M HCl水溶液で酸性化し、DCMと水に分配した。水層を、2M 炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、水でトリチュレートして、1−メチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン(1.82g、8.19mmol)を得た。MS(ESI)223.1(M+H)+。
1−メチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン(1.748g、7.865mmol)(実施例1)を、メタノール30ml中で、10%パラジウム担持炭175mgで、水素ガス雰囲気下で5時間撹拌した。減圧下で濾過して濃縮し、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミン(1.485g、7.724mmol)を得た。MS(ESI)193.1(M+H)+。
DMF30ml中の6−クロロ−ニコチン酸(3.00g、19.0mmol)の溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(10.9g、20.9mmol)、1−メチルピペラジン(2.30g、22.1mmol)およびトリエチルアミン(2.18g、21.5mmol)を加えた。18時間撹拌した後、これを、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(3%メタノール/DCMで溶離)により精製して、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(2.50g、9.33mmol)を得た。
この物質の一部およびN,N−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(96mg、0.70mmol)を、エタノール1mlで18時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離5〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、2−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−3−(3−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステル(164mg、0.407mmol)を得た。MS(ESI)405.0(M+H)+。
3,6−ジクロロ−ピリダジン(7.5g、50.35mmol)を、エタノール性アンモニア(100ml)中に溶解し、圧力容器内で130℃で一晩加熱した。次に、エタノールを減圧下で蒸発させ、EtOAc/ヘキサン(6:4)を使用したシリカゲル(230〜400メッシュ)のフラッシュクロマトグラフィーにより粗精製して、標記化合物(4g、61%)を、固体として得た。
メタノール(60ml)中の6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン(4g、31mmol)(実施例10)の溶液に、NaHCO3(5.2g、62mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次にBr2(4.9g、31mmol)を滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温でさらに16時間撹拌した。反応の完了後、反応物を減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(8:2)を使用したシリカゲル(100〜200メッシュ)のクロマトグラフィーにより粗精製して、4−ブロモ−6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン(2.3g、36%)を、固体として得た。
濃H2SO4(15ml)中のNaNO2(1g、13.20mmol)の冷却した溶液(0−5℃)に、酢酸50ml中の4−ブロモ−6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン(2.3g、11mmol)(実施例11)を加えた。次に、反応混合物を、20℃で1時間撹拌し、続いて水(75ml)を加え、室温で5時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(8:2)を使用したシリカゲル(100〜200メッシュ)のクロマトグラフィーによって粗精製し、標記化合物(2.2g、95%)を、黄色を帯びた固体として得た。
4−ブロモ−6−クロロ−2H−ピリダジン−3−オン(5.02g、23.97mmol)(実施例12)を、DMF40ml中に溶解した。炭酸セシウム(9.37g、28.76mmol)を加えた。5分後、ヨードメタン(5.103g、35.95mmol)を、20分間かけて滴下した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾別して濃縮し、得られた残留物を、DCM20mlで処理した。不溶性物質を再度濾別し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(5.223g、23.37mmol)を得た。MS(ESI)224.9(M+H)+。
1−ブロモ−3−(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(5g、19mmol)に、クロロスルホン酸(17ml)を、0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間、次に室温で3時間さらに撹拌した。混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、粗4−ブロモ−2−(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンスルホニルクロリド4.3gを得て、これを次の反応に直接使用した。MS(ESI)342.9(M−Cl+OH)−。
ジクロロエタン(10ml)中の、5−[3−アミノ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−1−メチル−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン(0.2g、0.36mmol)、4−ブロモ−2−(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンスルホニルクロリド(0.4g、1.08mmol)(実施例15)およびDIPEA(1ml)の混合物を、120℃で30分間マイクロ波処理し、次に4−ブロモ−2−(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンスルホニルクロリド(0.4g、1.08mmol)およびDIPEA(1ml)を加え、120℃で30分間マイクロ波処理した。この方法を3回繰り返した後、混合物を濃縮して、暗色の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン)により精製し、5−[3−(6−ブロモ−1,1−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン0.15gを、淡色の固体MS(ESI)796.2(M+H)+として得た。
メタノール(10ml)中の5−[3−(6−ブロモ−1,1−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン(0.05g、0.06mmol)、濃HCl(1ml)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を、固体のNa2CO3で中和して濃縮し、暗色の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン)により精製して、5−[3−(6−ブロモ−1,1−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−1−メチル−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン0.01gを、淡色の固体MS(ESI)682.0(M+H)+として得た。
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブチル−2−ニトロ−フェニルエステル(3.715g、11.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(336mg、0.478mmol)、ヨウ化第一銅(168mg、0.882mmol)に、DMF(45ml)、トリエチルアミン(1.72g、17.0mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(2.229g、22.70mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で90℃で15分間加熱した。これを、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で溶離したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(4−tert−ブチル−2−ニトロ−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン(3.193g、11.61mmol)を得た。
(4−tert−ブチル−2−ニトロ−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン(3.167g、11.51mmol)(実施例18)および炭酸カリウム(3.18g、23.0mmol)を、メタノール75ml中で20分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、勾配溶離0〜5%酢酸エチル/ヘキサン類のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−tert−ブチル−1−エチニル−2−ニトロ−ベンゼン(1.910g、9.398mmol)を得た。
4−tert−ブチル−1−エチニル−2−ニトロ−ベンゼン(1.662g、8.176mmol)(実施例19)を、四塩化炭素20ml、アセトニトリル20mlおよび水40ml中に溶解した。過ヨウ素酸(9.322g、40.89mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(85mg、0.41mmol)を加えた。90分間撹拌した後、得られた混合物を水で希釈し、3分割したDCMで抽出した。合わせたDCM層を、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4−tert−ブチル−2−ニトロ−安息香酸(1.924g、86.19mmol)を得た。
4−tert−ブチル−2−ニトロ−安息香酸(199mg、8.91mmol)(実施例20)および10%パラジウム担持炭(40mg)を、エタノール6ml中で、水素雰囲気下で3時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、2−アミノ−4−tert−ブチル−安息香酸(177mg、0.916mmol)を得た。
トリメチルオルトギ酸2ml中の2−アミノ−4−tert−ブチル−安息香酸(78mg、0.41mmol)(実施例21)の溶液を、105℃まで30分間加熱した。得られた溶液を、減圧下で濃縮した。トルエン2ml中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(100mg、0.41mmol)を加えた。得られた混合物を、1時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製して、7−tert−ブチル−3−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−3H−キナゾリン−4−オン(68mg、0.16mmol)を得た。MS(ESI)419.2(M+H)+。
1,2−ジメトキシエタン2mlおよび水1ml中の、6−クロロ−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン(56mg、0.16mmol)、7−tert−ブチル−3−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−3H−キナゾリン−4−オン(68mg、0.16mmol)(実施例22)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)および炭酸ナトリウム(52mg、0.49mmol)の溶液を、マイクロ波シンセサイザで、170℃で12.5分間加熱した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取TLC(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、7−tert−ブチル−3−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン(26.4mg、0.044mmol)を得た。MS(ESI)606(M+H)+。
メタノール1ml中の7−tert−ブチル−3−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン(11mg、0.018mmol)(I−3)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.3mg、0.019mmol)の混合物に、メタノール中の2M 塩酸1滴を加え、pHを3にした。45分間撹拌した後、得られた混合物を、酢酸エチルおよび希釈NaHCO3水溶液に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、7−tert−ブチル−3−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キナゾリン−4−オン(6.5mg、0.011mmol)を得た。MS(ESI)608(M+H)+。
エタノール400ml中のモルホリン(9.00g、103mmol)の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.0g、52.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.00g、51.8mmol)および6−アミノニコチン酸(6.00g、43.4mmol)を加えた。18時間撹拌した後、得られた固体を濾過した。これを、メタノール100mlおよびDCM100mlの混合物でトリチュレートして、(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(3.08g、14.9mmol)を得た。MS(ESI)208.1(M+H)+。
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール30.95g(347mmol)を、攪拌バーおよびセプタムを取り付けた500mlエルレンマイヤーフラスコで計量した。CH2Cl2200mlを加えた。窒素雰囲気を確立して維持した。溶液を、氷/水浴中で撹拌した。4−tert−ブチルベンゾイルクロリド34ml(174mmol)を、30分間かけて滴下した。白色の沈殿物を形成した。室温で一晩撹拌した。濾過により固体を除去し、CH2Cl2で洗浄した。溶媒を、ロータバップ上で濾液から除去し、60℃/4torrで乾燥させて、標記化合物45.79gを、明黄色の樹脂として得た。MS(ESI)248(M−H)−。
上記で調製した全ての4−tert−ブチル−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンズアミド(174mmol)(実施例28)を、攪拌バーおよびセプタムを取り付けた500ml丸底フラスコに装填した。窒素雰囲気を確立して維持した。塩化チオニル50ml(685mmol)を、20分間かけて滴下した。フラスコをヒートガンで温め、いくらかの樹脂を溶解して反応を開始させた。反応混合物を凝固させた。フラスコをヒートガンで温め、全ての固体を溶解させた。室温に冷却した。反応溶液を糸状にして、撹拌したEt2O500mlに注いだ。白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により回収し、Et2Oで十分に洗浄した。回収した固体を、水300ml中に溶解し、25%NaOHで中和した。黄色の水溶液を、Et2O(2×200ml)で抽出した。黄色の抽出物をブライン200で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去して、標記化合物28.50gを、ロウ状の白色の固体として得た。MS(ESI)232(M+H)+。
オーブンで乾燥させた250mlの3口丸底フラスコに、温度計、攪拌バー、セプタム、および窒素入口を取り付けた。2−(4−tert−ブチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(実施例29)8.02g(34.7mmol)を加えた。N2雰囲気を確立して維持した。無水THF100mlを加えた。清澄な溶液を、−78℃まで冷却した。急速に撹拌し、ヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム溶液17ml(43mmol)を、10分間かけて滴下した。清澄な琥珀色の溶液を、−20℃で4時間撹拌した。反応混合物が赤い琥珀色になり濁った。混合物を−78℃まで冷却した。急速に撹拌し、DMF12mlを、温度を−60℃より低く保持する速度で滴下した。−78℃で15分間撹拌した。20℃で1時間撹拌した。室温で1時間撹拌した。0.5M KHSO4水溶液100mlでクエンチした。水相は、依然として強塩基性であった。1.0M KHSO4を、pHが〜2になるまでさらに加えた。2相の溶液を、Et2O300mlで希釈した。相を分離し、水相をEt2O100mlで抽出した。合わせた有機相を、ブライン200mlで洗浄し、K2CO3で乾燥させた。シリカゲル120gを通して濾過し、Et2O300mlを通して洗浄して、ベースライン不純物を除去した。ロータバップ上で溶媒を除去して、標記化合物8.18gを、清澄な黄色の液体として得た。MS(ESI)260(M+H)+。
5−tert−ブチル−2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−ベンズアルデヒド(実施例30)3.66g(14.1mmol)を、攪拌バーおよび還流冷却器を取り付けた200mlの丸底フラスコで計量した。エタノール75mlを加えて撹拌し、清澄な溶液を得た。50%硫酸水溶液50mlを加えた。還流下で22時間撹拌した。反応混合物を、水400mlに注いだ。水性混合物を、CH2Cl2(2×200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン200mlで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去した。高真空下で乾燥させて、標記化合物2.9gを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI)235(M+H)+。
5−tert−ブチル−3−エトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(実施例31)2.9g(12mmol)を、攪拌バーおよびキャップを取り付けた50mlの丸底フラスコで計量した。ヒドラジン一水和物10ml(130mmol)を加えた。氷酢酸15mlを加えた。100℃で一晩撹拌した。反応混合物を、撹拌した水200mlに注いだ。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物2.24gを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI)203(M+H)+。
2,6−ジブロモベンズアルデヒド5.90g(22.4mmol)、6−tert−ブチル−2H−フタラジン−1−オン(実施例32)1.80g(8.90mmol)、炭酸セシウム6.02g(18.5mmol)、ヨウ化銅(I)179mg(0.940mmol)、および4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン428mg(1.87mmol)を、攪拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた100mlの反応フラスコで計量した。無水ジオキサン50mlを加えた。反応混合物を窒素で15分間パージした。100℃で18時間撹拌した。反応混合物を、10%MeOH/CH2Cl2200mlおよび水200mlに分配した。相を分離し、水相を10%MeOH/CH2Cl2(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン200mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物2.37gを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI)ダブレット385,387(M+H)+。
1−メチル−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン149mg(0.338mmol)および2−ブロモ−6−(6−tert−ブチル−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−ベンズアルデヒド(実施例33)116mg(0.301mmol)を、攪拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた4mlの反応バイアルで計量した。ジオキサン2.5mlを加えた。水中の0.91g/ml炭酸セシウム溶液0.33ml(0.92mmol)を加えた。混合物を、窒素で10分間スパージした。[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド1:1錯体13mg(0.016mmol)を、DCMとともに加えた。混合物を、窒素で5分間スパージした。バイアルをキャップで密閉し、95℃で90分間撹拌した。反応を室温に冷却し、CH2Cl215mlで希釈し、Na2SO4で乾燥させた。0.45μMシリンジフィルタを通して濾過し、ロータバップ上で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物129mgを、明黄色の固体として得た。MS(ESI)619(M+H)+。
2−(6−tert−ブチル−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(実施例34)121mg(0.20mmol)を、攪拌バーおよびセプタムを取り付けた20mlの反応バイアルで計量した。CH2Cl24mlおよびMeOH2mlを撹拌して、清澄な琥珀色の溶液を得た。新たに調製した、MeOH中の10mg/ml水素化ホウ素ナトリウム溶液1.1ml(0.29mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液5mlでクエンチした。反応混合物にCH2Cl25mlを加え、相を分離した。有機相をブライン5mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去した。アセトニトリル2mlを残留物に加え、バイアルを超音波浴に浸漬した。残留物を直ちに溶解し、次に白色の沈殿物を、溶液に急速に結晶化させた。混合物にEt2O5mlを加え、沈殿物を濾過により回収した。高真空下で乾燥させて、標記化合物95mgを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI)621(M+H)+。
アッセイは、濾過による放射性33Pリン酸化産物の捕獲である。Btk、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化を導く。ビオチン化産物をストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。結合した全ての放射性ラベル化産物をシンチレーションカウンターにより検出する。
1)試料調製:アッセイ緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−リン酸、EGTA、MnCl2、MgCl2、BSA)で被験化合物を3.16倍ずつ希釈した。
2)ビーズの調製
a.)500gで遠心分離することによりビーズをすすぐ
b.)PBS及びEDTAでビーズを再構成して、20%のビーズスラリーを生成させる。
3)基質なしで反応混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)を予備インキュベーションし、30℃で15分間基質と混合する(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP、ペプチド基質)。
4)アッセイを開始するために、酵素緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−リン酸、BSA)中のBtk 10μL及び被験化合物10μLをRTで10分間予備インキュベーションする。
5)基質を有さない又は有する反応混合物30mLをBtk及び化合物に添加する。
6)総アッセイ混合物50μLを30℃で30分間インキュベーションする。
7)反応を停止させるためにフィルタープレート中のビーズスラリー150μLにアッセイ物40μLを入れる。
8)30分後に、以下の段階でフィルタープレートを洗浄する。
a.3×250μL NaCl
b.1%リン酸を含有する3×250μL NaCl
c.1×250μL H2O
9)65℃で1時間又はRTで一晩プレートを乾燥させる。
10)50μLのmicroscint-20を添加し、シンチレーションカウンターで33Pのcpmを計数する。
生データ(cpm)から活性パーセントを計算する。
活性パーセント=(試料−バックグラウンド)/(総活性−バックグラウンド)×100
単一部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性パーセントからIC50を計算する。
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物濃度、y=活性%、A=最小値、B=最大値、C=IC50、D=1(ヒルの傾き)
抗IgMで刺激されたB細胞応答に被験化合物が及ぼす効果を決定することにより、本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害を実証する。
成長培地:L−グルタミンを有するRPMI1640培地(Invitrogen、カタログ番号61870−010)、10%ウシ胎児血清(FBS、Summit Biotechnologyカタログ番号FP−100−05);1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogenカタログ番号11360−070)。
FLIPR緩衝液:HBSS(Invitrogen、カタログ番号141175−079)、2mM CaCl2(Sigmaカタログ番号C−4901)、HEPES(Invitrogen、カタログ番号15630−080)、2.5mMプロベネシド(Sigma、カタログ番号P−8761)、0.1% BSA(Sigma、カタログ番号A−7906)、11mMグルコース(Sigma、カタログ番号G−7528)
100μMの最高最終アッセイ濃度を達成するために、24μLの10mM化合物原液(DMSO中に調製)を576μLのFLIPR緩衝液に直接添加する。被験化合物をFLIPR緩衝液(Biomek2000ロボットピペッターを使用)に希釈して、以下の希釈スキームを生じさせる:ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
0日目にフロイント完全アジュバント(CFA)中のII型コラーゲンの乳剤をマウスの尾の基部又は背中のいくつかの箇所に注射する(i.d.)。コラーゲンの免疫処置の後に、動物は約21〜35日目に関節炎を発生するであろう。関節炎の発症を、フロイント非完全アジュバント(IFA;i.d.)中のコラーゲンの全身投与により同調化(増強)する。20日目の後で、増強のシグナルである軽度の関節炎(スコア1又は2;下記のスコアの説明参照)のあらゆる発症について動物を毎日調べる。増強の後に、マウスのスコアを付け、処方された期間(典型的には2〜3週間)及び投薬頻度(毎日(QD)又は1日2回(BID))で候補治療剤を投薬する。
0日目にフロイント不完全アジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲンの乳剤をラットの背中のいくつかの箇所に皮内(i.d.)注射する。コラーゲン乳剤の増強注射を約7日目に尾の基部又は背中の代替部位に与える。関節炎は、一般に初回コラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降、下記(関節炎の評価)の関節炎の発生について動物を評価することができる。二次抗原誘発の時点から開始して、処方された期間(典型的には2〜3週間)及び投薬頻度(毎日(QD)又は1日2回(BID))で動物に予防的に候補治療剤を投薬する。
両方のモデル(実施例38及び39)において、下記基準に従って4本の足の評価を伴うスコア付けシステムを使用して、足及び肢関節に発生中の炎症を定量する:
スコア付け: 1=足又は指1本の腫脹及び/又は発赤
2=2箇所以上の関節の腫脹
3=2箇所を超える関節に波及する足全体の腫脹
4=足及び指全体の重症の関節炎
0.2mlミョウバン中の100μgのOA(卵アルブミン)で雄性Brown-Norwayラットを1週間に1回、3週間にわたりi.p.感作する(0、7、14日目)。21日目(最終感作の1週間後)に、ラットにビヒクル又は化合物製剤のいずれかをq.d.皮下投薬し、その0.5時間後にOAのエアロゾル攻撃(1%OA、45分間)を行い、攻撃の4又は24時間後に屠殺する。屠殺時に、それぞれ血清検査及びPKのために全ての動物から血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、肺をPBSで3回洗浄する。総白血球数及び類別白血球数(白血球分画)についてBAL液を分析する。一定分量の細胞(20〜100μl)中の総白血球数をコールターカウンターで決定する。類別白血球数について、50〜200μlの試料をCytospinで遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。標準的な形態基準を使用して単球、好酸球、好中球及びリンパ球の比率を光学顕微鏡で計数し、パーセントで表現する。Btkの代表的阻害剤は、対照レベルに比べてOAで感作及び攻撃されたラットのBAL中の総白血球数の減少を示す。
Claims (12)
- 式II、III又はIV:
[式中:
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、場合により、R1’で置換されており;ここで、R1’は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又はC1−6ハロアルキルであり;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)N(R2’)、−(CH2)q、又は−S(=O)2であり;ここで、R2’は、H又はC1−6アルキルであり;qは、1、2、又は3であり;
R3は、H又はR4であり;ここで、R4は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、場合により一つ又は複数のC1−6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルスルホニル、又はC1−6ハロアルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Y1は、H又はC1−6アルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;ここで、Y2aは、H又はハロゲンであり;Y2bは、場合により一つ又は複数のY2b’で置換されたC1−6アルキルであり;Y2b’は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立してY2’a又はY2’bであり;ここで、Y2’aはハロゲンであり;Y2’bは、場合により一つ又は複数のY2’b’で置換されたC1−6アルキルであり;ここで、Y2’b’は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、又はハロゲンであり;
nは、0、1、2、又は3であり;
Y3は、H、ハロゲン、又はC1−6アルキルであり、ここで、C1−6アルキルは、場合により、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されており;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;ここで、
Y4aは、H又はハロゲンであり;
Y4bは、場合により、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びC1−6アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
Y4cは、場合により、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びC1−6アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されたC3−8シクロアルキルであり;そして
Y4dは、場合により一つ又は複数のC1−6アルキルで置換されたアミノである]で示される化合物(ここで、アリールは、非置換のフェニル又はナフチルを意味する);又はその薬学的に許容される塩。 - Y1がメチルである、請求項1記載の化合物。
- XがCHである、請求項1記載の化合物。
- mが0である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- Y2がメチル又はヒドロキシメチルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、−R1−R2−R3である[式中、R1は、フェニル又はピリジルであり;R2は−C(=O)であり;R3はR4であり;R4は、場合により一つ又は複数のC1−6アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである]、請求項1記載の化合物。
- 炎症及び/若しくは自己免疫状態を処置するための、又はB細胞増殖を阻害するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生ウマ関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎を処置するための、請求項9記載の薬学的組成物。
- 少なくとも一つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 炎症及び/又は自己免疫状態を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の使用。
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