MX2010013191A - Nuevas piridin-3-onas y piridazin-3-onas sustituidas. - Google Patents

Nuevas piridin-3-onas y piridazin-3-onas sustituidas.

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MX2010013191A
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Michael Soth
Timothy D Owens
Rama K Kondru
Bradley E Loe
Yan Lou
Joel Mcintosh
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 5-fenil-1H-piridin-2-ona y 6-fenil-2H--piridazin-3-ona de conformidad con las fórmulas genéricas I-IV: en donde las variables R, X, Y1, Y2, Y2', Y3, Y4, n y m tienen los significados aquí descritos, los cuales inhiben la Btk. Los compuestos aquí descritos son útiles para modular la actividad de Btk y tratar enfermedades asociadas con una actividad excesiva de Btk. Los compuestos son útiles además para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias asociadas con una proliferación aberrante de las células B, por ejemplo artritis reumatoide. Se describen también composiciones que contienen los compuestos de las fórmulas I-IV y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente.

Description

NUEVAS PIRIDIN-3-0NAS Y PIRIDAZIN-3 -ONAS SUSTITUI Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso d ados que inhiben la tirosina Cinasa de Bruton útiles para el tratamiento de enfe nmunitarias e inflamatorias causadas por una ac ante de las células B. Los nuevos derivados de ridin-2 -ona y 6-fenil-2H-piridazin-3 -ona aquí d tiles para el tratamiento de artritis.
La Btk forma parte del grupo Tec de las as y se ha demostrado que es un regulador crí rollo temprano de las células B y de la acti vivencias de las células B maduras (Khan ity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Me 611) . La mutación de Btk en seres humanos co Se han obtenido también indicios del papel as enfermedades autoinmunitarias e inflamato os de ratones deficientes en Btk. En los modelos ínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE) , los ientes de Btk presentan una mejora marcada en enfermedad. Además, los ratones deficientes de tentes a la artritis inducida con colágeno (Jan ahl, Clin. Exp. Immunol . 1993 94; 459). Se ha de un inhibidor selectivo de Btk presenta una . diente de la dosis en un modelo de artritis en et al,, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
La Btk se expresa también en células dist élulas B que pueden intervenir en procesos pato jemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los ma ados de médula ósea deficientes en Btk p iesto el desequilibrio de la desgranulación indu a apoptosis (Islam and Smith, Immunol . Rev. 2000 gún esto los inhibidores de Btk podrían ser úti ratamiento de ciertos linfomas de células B y l dhahn et al. J. Exp. ed. 2005 201:1837).
La presente invención proporciona nuevos d -fenil-lH-piridin-2-ona y 6-fenil-2H-piridazin-3 icular compuestos de conformidad con las ricas I, II, III o IV: alquilo, heterocicloalquilo, ciano o hal ior; R2 es -C(=0), -C (=0) 0, -C(=0)N(R2') , -(CH2)q 2; en donde R2' es H o alquilo inferior; y q es 1, R3 es H o R4, en donde R4 es alquilo i i inferior, heteroalquilo inferior, arilo, aril larilo, heteroarilo, alquil heteroarilo, he ilo, cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cic ÍIO, heterocicloalquilo, alquil heterocicloal rocicloalquilalquilo, y está opcionalmente sustit o más alquilo inferior, hidroxi, oxo, hidrox ior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, ilsulfonilo inferior o haloalquilo inferior; X es CH o N; Q es N; Y1 es H o alquilo inferior; ior está opcionalmente sustituido con uno tuyentes seleccionados entre el grupo que con xi , alcoxi inferior, amino y halógeno; m es 0 ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4C o Y4d; en donde Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo inferior, opcionalmente su no o más sustituyentes seleccionados a partir d consiste de haloalquilo inferior, halógeno, y alcoxi inferior; Y4c es cicloalquilo inferior, opcio tuido con uno o más sustituyentes seleccionados grupo que consiste de alquilo inferior, hal ior, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi inferior; Y4d es amino, opcionalmente sustituido con u lo inferior; en donde : R es H, -R1, -R1-R2-R3/ -R1-R3 o -R2-R3; en do R1 es arilo, heteroarilo, cicloalq ocicloalquilo y está opcionalmente sustituido co R1' es alquilo inferior, hidroxi, hidrox ior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, alquilo, heterocicloalquilo, ciano o hal ior; R2 es -C (=0) , -C (=0)0, -C(=0)N(R2') , - ??, ???, hidroxialquilo inferior, alcoxi i eno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo inf lquilo inferior; X es CH o N; Y1 es H o alquilo inferior; Y2 es Y2a o Y2b; en donde Y2a es H o halóge lquilo inferior, opcionalmente sustituido con u e Y2b es hidroxi , alcoxi inferior o halógeno; cada Y2' s independientemente Y2 a o Y2 b; es halógeno; e Y2 b es alquilo inferior, opcio ituido con uno o más y2'b' en donde y2'b' es i inferior o halógeno; n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; Y3 es H, halógeno o alquilo inferior, el rior está opcionalmente sustituido con uno ituyentes seleccionados a partir del grupo que tuido con uno o más sustituyentes seleccionados grupo que consiste de alquilo inferior, hal ior, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi inferior; Y4d es amino, opcionalmente sustituido con u IO inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable s .
En una primera modalidad, la i rciona un compuesto de la fórmula I, II, III Y1 es metilo.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, II, III X es CH.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, II, III m es 0. en donde Y5 es H, halógeno, alquilo infe lquilo inferior; o un grupo de la fórmula (b) en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior, o un grupo de la fórn N Y en donde Y e Y son independientemente H o ior; o un grupo de la fórmula (d) en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior.
En otra modalidad,. la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, II, III o R es -R^R^R3,- en donde R1 es fenilo o piridi rciona un compuesto de la fórmula I, en dond o.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, en donde X En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, en donde m En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, en dond ximetilo.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, en dond ximetilo, Y1 es metilo, m es 0 y n es 0.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I, en donde hidroximetilo, Y1 es metilo, m es 0 y n es 0. ior, o haloalquilo inferior.
La invención proporciona un compuesto de la donde Y4 es un grupo de la fórmula (c) en donde Y5 e Y6 son independientemente H o ior .
La invención proporciona un compuesto de la donde Y4 es un grupo de la fórmula (d) Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
La invención proporciona un compuesto la I, en donde R es -R^R^R3; en donde R1 es ilo; R2 es -C(=0),- R3 es R4; y R4 es morf azina, opcionalmente sustituida por uno o más En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me droximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula I, Y1 es m , n es 0 , y m es 0.
En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me droximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula I, Y2 es metí En una modalidad de la fórmula I, xietilo .
En una modalidad de la fórmula I, Y2 es haló En una modalidad de la fórmula I, X es CH, 0.
En una modalidad de la fórmula I, Y1 es m , n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me idroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0. rior o haloalquilo inferior..
En una variante de la anterior modalida la I, R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o piri -C(=0); R3 es R4; y R4 es morfolina o pip onalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una modalidad de la fórmula I, Y4 es rior .
En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me idroximetilo , X es CH, n es 0, m es 0, e Y4 es rior .
En una variante de la anterior modalida ía I, R es -R1-R2-R3; en donde R1 es fenilo o pir -C(=0); R3 es R4; y R4 es morfolina o pip onalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida ula I, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 es En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me idroxime ilo, X es CH, n es 0, m es 0, e Y4 es fórmula (c) , en donde Y5 e Y6 son independíentem io inferior.
En una variante de la anterior modalida la I, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 es es alquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida la I, R es -R1-R2-R3; en donde R1 es fenilo o piri -C(=0); R3 es R4 ; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me idroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0, e Y4 es fórmula (c) , en donde Y5 e Y6 son independíentem ilo inferior.
En una variante de la anterior modalida C(=0) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me droximetilo, X es N, n es 0, m es 0, e Y4 es un órmula (c) , en donde Y5 e Y6 son independíenteme lo inferior.
En una variante de la anterior modalida la I, R es -R1-R2-R3; en donde R1 es fenilo o piri -C(=0) ; R3 es R ; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una modalidad de la fórmula I, Y1 es me idroximetilo, X es CH, n es 0, m es 0, e Y4 es a fórmula (d) , en donde Y5 e Y6 son independiente io inferior, o haloalquilo inferior.
En otra modalidad, la invención proporc esto de la fórmula II. n donde Y4 es un grupo de la fórmula (a) , en don lógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula II, X es N.
En una modalidad de la fórmula II, X es N, 0.
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula II, Y1 es m n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es N, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula II, Y2 es met En una modalidad de la fórmula II, xietilo .
En una es una modalidad de la fórmula II eno . ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, rupo de la fórmula (a) , en donde Y5 es H, h lo inferior o haloalquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida la II R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o piri -C(=0); R3 es R4 ; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la II, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; io inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula II, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio tuido con R1' .
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, rupo de la fórmula (a) , en donde Y5 es H, h En una modalidad de la fórmula II, Y4 es rior .
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, ÍIO inferior.
En una variante de la anterior modalida la II R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o piri -C(=0); R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la II, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 e es alquilo inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula II, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio ituido con R1' .
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, grupo de la fórmula (b) , en donde Y5 e endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En una variante de la anterior modalida la II, R es -R1-!*2-!*3; en donde R1 es fenilo o p s -C(=0); R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la II, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 es es alquilo inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula II, R es I R1; y R1 es pirazolilo, opcio ituido con R1' .
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, ximetilo, Y1 es metilo, X es N, n es 0 y m es 0, grupo de la fórmula (b) , en donde Y5 e endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En una modalidad de la fórmula II, Y4 es fórmula (c) , en donde Y5 e Y6 son independíentem IO inferior.
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0. y m es 0, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida la II, R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o p s -C{=0) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es N, n es 0 y m es 0, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula II, ximetilo, Y1 es metilo, X es N, n es 0 y m es 0, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula II, Y4 es a fórmula (d) , en donde Y5 e Y6 son independiente ilo inferior, o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula II, Y1 es m H, n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo de la fórm onde Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo inf alquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida En una modalidad de la fórmula II, Y1 es m , n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo de la fórm nde Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula II, Y1 es m , n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo de la fórmula Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula II, Y1 es m , n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo de la fórmu nde Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
En otra modalidad, la invención proporc esto de la fórmula III.
De conformidad con la invención proporc esto de la fórmula III, en donde Y1 es metilo y X En una modalidad de la fórmula III, X es N.
En una modalidad de la fórmula III, Y1 es m , m es 0 , y X es N .
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, y X es N.
En una modalidad de la fórmula III, Y1 es m , m es 0, y X es CH.
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, y X es CH En una modalidad de la fórmula III, X es CH.
En una modalidad de la fórmula III, Y2 es me En una modalidad de la fórmula III, xietilo .
En una modalidad de la fórmula III, Y es ha En una modalidad de la fórmula III, Y4 es a fórmula (a) , en donde Y5 es H, halógeno, En una variante de la anterior modalida la III, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 R4 es alquilo inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula III, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio tuido con R1' .
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, y X es N, rupo de la fórmula (a) , en donde Y5 es H, h ÍIO inferior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula III, Y4 es a fórmula (b) , en donde Y5 e Y6 son independiente ilo inferior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, X es CH, grupo de la fórmula (b) , en donde Y5 e En otra variante adicional de la anterior m a fórmula III, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio tuido con R1' .
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, y X es N, grupo de la fórmula (b) , en donde Y5 e endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En una modalidad de la fórmula III, Y4 es fórmula (c) , en donde Y5 e Y6 son independíentem ilo inferior.
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, X es CH, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, y X es N, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula III, Y4 es fórmula (d) , en donde Y5 e Y6 son independiente lo inferior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula III, ximetilo, Y1 es metilo, n es 0, m es 0, X es CH, grupo de la fórmula (d) , en donde Y5 e endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En una variante de la anterior modalida la III, R es -R -R -R ; en donde R es fenilo o p s -C(=0) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En otra modalidad la invención proporc esto de la fórmula IV.
La invención proporciona un compuesto de la n donde Y1 es metilo y X es CH.
La invención proporciona un compuesto de la n donde m e Is O y n es O.
La invención proporciona un compuesto de la n donde Y2 es hidroximetilo .
En una modalidad de la fórmula IV, Y1 es met En una modalidad de la fórmula IV, X es N.
En una modalidad de la fórmula IV, X es N, 0.
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, X es N, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula IV, X es CH, s 0.
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula IV, Y1 es m , n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la fórmula IV, Y4 es a fórmula (a) , en donde Y5 es H, halógeno, ior, o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, rupo de la fórmula (a) , en donde Y5 es H, h IO inferior, o haloalquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, Y1 es metilo, X es N, n es 0 y m es 0, rupo de la fórmula (a) , en donde Y es H, h lo inferior, o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula IV, Y4 es ior .
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, IO inferior.
En una variante de la anterior modalida la IV R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o piri -C(=0); R3 es R4 ; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la IV, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 R4 es alquilo inferior.
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, Y1 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0, grupo de la fórmula (b) , en donde Y5 e endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En una variante de la anterior modalida la IV, R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o p S -C(=0); R3 es R4 ; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la IV, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 e es alquilo inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula IV, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio ituido con R1' .
En una modalidad de la fórmula IV, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior.
En una variante de la anterior modalida la IV, R es -R^R^R3; en donde R1 es fenilo o p s -C(=0); R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la IV, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0) H; R3 es es alquilo inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula IV, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio tuido con R1' .
En una modalidad de la fórmula IV, ximetilo, Y es metilo, X es N, n es 0 y m es 0, grupo de la fórmula (c) , en donde Y5 e endientemente H o alquilo inferior. s -C(=0); R3 es R4; y R4 es morfolina o pip nalmente sustituida por uno o más alquilo inferi En una variante de la anterior modalida la IV, R es -R2-R3; en donde R2 es -C(=0)NH; R3 es es alquilo inferior.
En otra variante adicional de la anterior m a fórmula IV, R es R1; y R1 es pirazolilo, opcio tuido con R1' .
En una modalidad de la fórmula IV, Y1 es m , n es 0 y m es 0, e Y4 es un grupo de la fórmula Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
En otra modalidad, la invención proporc esto seleccionado a partir del grupo que consist estos listados en la siguiente TABLA I.
La invención proporciona un método para tr La invención proporciona un método para itis reumatoide que comprende administrar a un lo necesite una cantidad terapéuticamente efec uesto inhibidor de Btk de conformidad con cualq fórmulas anteriores o variantes de las mismas.
La invención proporciona un método para tra comprende administrar a un paciente que lo nece idad terapéuticamente efectiva del compuesto inhi de conformidad con cualquiera de las fórmulas an riantes de las mismas.
La invención proporciona un método para s que comprende administrar a un paciente que lo cantidad terapéuticamente efectiva del c bidor de Btk de conformidad con cualquiera ulas anteriores o variantes de las mismas.
De conformidad con la invención propor las anteriores o variantes de las mismas.
La invención proporciona un método para in feración de las células B que comprende administ nte que lo necesite una cantidad terapéut iva del compuesto inhibidor de Btk de conform uiera de las fórmulas anteriores o de variantes s .
La invención proporciona un método para in idad de Btk que comprende administrar un c idor de Btk de conformidad con cualquiera las anteriores o de variantes de las mis esto inhibidor de Btk posee una IC50 de 50 micr en un ensayo bioquímico "in vi tro" de la acti En una variante del método anterior, el c idor de Btk posee una IC50 de 100 nanomolar o men s fórmulas anteriores o de variantes de las mism La invención proporciona un método para tis que consiste en co-administrar a un pacient ite una cantidad terapéuticamente efectiva esto antiinflamatorio en combinación con el c idor de Btk de conformidad con cualquiera las anteriores o de variantes de las mismas.
La invención proporciona un método para rna o leucemia de células BCR-ABL1"1" administran nte que lo necesite una cantidad terapéut iva del compuesto inhibidor de Btk de conform uiera de las fórmulas anteriores o de variante s .
La solicitud proporciona una com céutica que contiene el compuesto inhibidor de uiera de las fórmulas anteriores o de variante rciona un compuesto de la fórmula genérica ende los compuestos inhibidores de Btk ejemplifi fórmulas de 1-1 a 1-3. En otra modalidad de la ción se proporciona un compuesto de conformida la genérica II que comprende los compuestos inh tk ejemplificados en las fórmulas II-l y II-4. modalidad de la presente invención se propor esto de la fórmula genérica III el cual compr estos inhibidores de Btk ejemplificados en las II-l a III-4. En aún otra modalidad de la ción se proporciona un compuesto de conformida la genérica IV el cual comprende el compuesto i k ilustrado en las fórmulas de IV-1 a IV-4.
La frase "tiene el significado definido a la definición más amplia de cada grupos que s l sumario esta descripción o la reivindicac las genéricas I-IV, que incorporan cadenas late ihidro- 2H- isoquinolin- 1 -ona, 2 , 3 -dihidro- lH-qui , 2H- isoquinolin-l-ona , 3H-quinazolin-4 -ona lin-4-ona, 2H-ftalazin- 1-ona , o 1,1-dióxido ro-2H-benzo- [e] [l,2]tiazina en los sistemas de a il-lH-piridin-2-ona y 6-fenil-2H-piridazi iegan una actividad inhibidora inesperadamente compara con la de los análogos carentes de las ales bicíclicas. Además, la actividad inhibi sifica cuando Y2 es alquilo inferior opcio tuido con hidroxi. La actividad inhibid sifica cuando Y2 es hidroximetilo . Los compuesto las I-IV son útiles para el tratamiento de ar enfermedades antiinflamatorias y autoinmunitar estos de conformidad con las fórmulas I-IV son consiguiente, para el tratamiento de artrit esto. Como tales, los términos "un" (o "una")/ , y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistin La frase "tiene el significado definido ca la definición más amplia de cada grupos que ca o la reivindicación más amplia. En todas l lidades que se indican a continuación, los sustit pueden estar presentes en cada modalidad y qu en explícitamente, conservan la definición má se indique.
Tal como se emplean en esta descripción, y frase transitiva, ya sea en el cuerpo indicación, los términos "comprende (n) " y "com rán interpretarse como provistos de un sig rto. Es decir, los términos deberán interpreta imos de las frases "tienen por lo menos" o " lo menos" . Cuando se emplea en el context citamente otra cosa, la conjunción "o" se empl ido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "ex l uno, o el otro" .
El término "independientemente" se emplea a ar que una variable se aplica en cualquie endientemente de la presencia o la ausencia ble que tenga el mismo significado o un sig into dentro del mismo compuesto. Por lo tanto esto, en donde R" aparece dos veces y se def pendientemente carbono o nitrógeno" , los dos R arbonos, los dos R" pueden ser nitrógenos, o un arbono y el otro nitrógeno.
Si cualquier variable aparece más de una uier grupo o fórmula que represente y describ estos empleados o reivindicados en la ción, su definición en cada aparición es indep Un enlace trazado hacia el interior de un ico (a diferencia del conectado a un vértice c a que el enlace puede unirse a cualquiera de lo ados del anillo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente ados indican que el acontecimiento o circunsta enciona a continuación puede ocurrir, pero no sa y que la definición incluye los casos en lo ecimiento o circunstancia suceden y los casos en ucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" in grupo opcionalmente sustituido puede incorp geno o un sustituyente .
La frase "enlace opcional" indica que e estar presente o no y que la descripción inclu ximadamente" se emplea para modificar un valor encima y por debajo del valor establecido ción del 20%.
Ciertos compuestos de las fórmulas I-IV ntar tautomerismo . Los compuestos tautoméricos ir en dos o más especies interconvertibl meros proto trópicos resultan de la migració de hidrógeno unido con enlace covalente de u a un segundo. Normalmente los tautómeros e ibrio, los intentos de aislar un tautómero in cen por lo general una mezcla, cuyas propiedades Ímicas son consistentes con una mezcla de compue ión de equilibrio depende de las propiedades quí olécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y ticos, como puedan ser el acetaldehído, pred ceto, mientras que en los fenoles predomina los expertos en el ámbito al que se refiere la ción, a menos que se definan de otro modo. encia aquí a las diversas metodologías y materia xpertos en la materia ya conocen. Entre los man encia que definen los principios generales cología cabe mencionar el Goodman and Gilm acological Basis of Therapeutics, 10a ed. , McG nies Inc., Nueva York (2001) . Para llevar a la resente invención se pueden utilizar los materi os idóneos, que los expertos ya conocen. Sin emb iben los materiales y métodos preferido íales, reactivos y similares que se menciona ipción que sigue y en los ejemplos pueden adqu edores comerciales, a menos que se indique otra Las definiciones aquí descritas pueden com formar combinaciones químicamente relevant tuyentes fenilo e incluye, por tanto, etilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es lo que tiene uno o dos sustituyentes alqu oxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipro oximetil) -2 -metilpropilo, 2-hidroxibutilo, roxibutilo, 2- (hidroxi-metilo) , 3-hidroxi era. Por consiguiente, tal como se emplea a no "hidroxialquilo" define un subserie de oalquilo que se definen a continuación. El ) alquilo indica un alquilo sin sustituir o u uilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo i arilo o un grupo heteroarilo.
Tal como se emplea aquí, el término "acilo rupo de la fórmula -C(=0)R, en donde R es hid ÍIO inferior, aquí definido. Tal como se emplea ino "alquilcarbonilo" indica un grupo de la a lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 á no. El término "alquilo inferior" indica un carburo de cadena lineal o ramificada, que conti átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, indica un alquilo formado por 1-10 carbon los de grupos alquilo incluyen, pero no se li o, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-but lo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, h lo.
Cuando el término "alquilo" se emplea com és de otro término, por ejemplo en "fenilal oxialquilo", esto indica que un grupo alqu ido antes, está sustituido por uno o dos susti cionados entre el otro grupo que se íficamente . Así, por ejemplo, "fenilalquilo" i al R'R"-, en donde R1 es un radical fenilo y Tal como se emplea aquí, el término "alqu ilenilo" indica un radical hidrocarburo ente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (por n) o un radical hidrocarburo saturado d icado, de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo H2CH (i-Pr)CH2-), a menos que se indique otr to en el caso del metileno, las valencias abiert alquileno no estarán unidas al mismo áto los de radicales alquileno incluyen, pero no se etileno, etileno, propileno, 2 -metil -propilen il-etileno, butileno, 2 -etil -butileno .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi rupo -0-alquilo, en donde alquilo tiene el sig ido anteriormente, por ejemplo metoxi, et iloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-b iloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal indica un grupo, en donde la porción alqui endida de 1-6 átomos de carbono, excluyendo lo rbono en la porción alcoxi del grupo. Alcoxi C1-3 indica un grupo, en donde la porción alqui endida de 1-6 átomos de carbono y el grupo ale endido de 1-3 carbonos. Los ejemplos son metox cietilo, metoxipropilo, etoximetilo, eto propilo, propiloxipropilo , metoxibutilo, etox loxibutilo, butiloxibutilo, t-butilox ipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo, inclu ros .
Tal como se emplea aquí, el oxialquilo" indica un radical alquilo, ya , en donde de uno a tres átomos de hidró entes átomos de carbono se ha/han reemplazado po XÍlO. s de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, cicl pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o cicloocti se emplea aquí, "cicloalquilo C3-7" ind alquilo formado por 3-7 carbonos en el cíclico.
"Arilo" significa una porción de hidr co aromático monovalente que consiste de un tico monobiotricíclico . El grupo arilo pued nalmente sustituido del modo que se define ipción. Los ejemplos de porciones arilo incluy e limitan a, fenilo opcionalmente sustituido, trilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, oxid ilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsu ilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodi dioxililo, benzoxazinilo, benzoxaz piperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrol El término "heteroarilo" o "heteroaromáti se emplea aquí significa un radical monocí lico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene un anillo aromático que contiene de cuatro s por anillos, que incorpora uno o más heteroá u S, los demás átomos del anillo son carbonos, d sto que el punto de unión del radical hetero situado en el anillo aromático. Los expertos en ica ya saben que los anillos heteroarilo ti ter menos aromático que sus oponentes cons sivamente por átomos de carbono. Por consiguien fines de esta invención, un grupo heteroarilo r solamente un cierto grado de carácter aromát los de porciones heteroarilo formadas por hete ticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos en e -3 heteroátomos incluyen, pero no se lim lcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcar lcarbonilamino y arilcarbonilamino . Los ejem ones bicíclicas incluyen, pero no se lim linilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzoti xazol, bencisoxazol , benzotiazol y bencisotiaz ones bicíclicas pueden estar opcionalmente sus bos anillos; sin embargo, el punto de unión se ilio que contiene un heteroátomo .
Tal como se emplea aquí, el rocicloalquilo" o "heterociclo" indica un co saturado monovalente, que está comprendido nillo, con preferencia uno o dos anillos, de tre s por anillo, que incorpora uno o más heteroá o (seleccionados entre N, O y S (0)0-2)/ y que pue nalmente sustituido independientemente por uno preferencia uno o dos sustituyentes seleccionad idroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrof hidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazol zolidinilo , morfolinilo, piperazinilo, piper hidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidin zolinilo.
Las abreviaturas más empleadas incluyen: , azo-bis- isobutirilonitrilo (AIBN) , atmósferas ( i-ciclo [3.3.1] onano (9-BBN o BBN) , terc-butoxic ) , pirocarbonato de di-tere-butilo o anhídr 0) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de regí ical Abstracts (CASRU) , benciloxicarbonilo (CB nil -diimidazol (CDI), 1 , 4 -diazabiciclo [2.2. O) , trifluoruro de dietilaminoazufre cilidenoacetona (dba) , 1 , 5 -diazabiciclo [4.3.0] n ) , 1.8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -eno iciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1 , 2 -dicloroetano to de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , 2-e lina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , éter de ) , hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazo 'N1 -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOA xibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida d ón (HPLC) , iso-propanol (IPA) , hexametildisil (LiHMDS) , metanol ( eOH) , punto de fusión - (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeC roperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , 1o y t-butilo (MTBE) , N-bromosuccinimida (N xianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NC lmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , clor iridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr) , libras por rada (psi) , piridina (pir) , temperatura ambient ) , tertbutildimetilsililo o t-BuMe2Si l (n) , iso(i-), secundario (sec-), terciario (t tiene sus significados habituales cuando se apli on alquilo (Rigaudy y Klesney, Nomenclature in stry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford) .
El término "artritis" se emplea aquí para tis reumática aguda, artritis reumatoide itis clamidial, artritis absortiva crónica, sa, artritis basada en enfermedades intes itis filaroa, artritis gonorreica, artritis itis hemofílica, artritis hipertrófica, artritis il, artritis de Lyme, artritis fetal neonatal, lar, artritis ocronótica, artritis psoriática o rada, o las enfermedades relacionadas que requ istración a un mamífero de una dosis terapéut iva de un compuestos de las fórmulas I-IV idad suficiente para inhibir BTK. eacción autoinmunitaria se dirige contra el oso en el caso de la esclerosis múltiple y c tino en la enfermedad de Crohn. En otros tr nmunitarios , por ejemplo el lupus eritematoso s S) , los tejidos y órganos afectados pueden vari individuos que padecen la misma enfermedad. Una lupus puede tener afectadas la piel y articul ras que otra puede tener afectados la piel, r nes. Finalmente, la lesión de ciertos teji ma inmunitario puede ser permanente, por ucción de las células productoras de insulin eas en el caso de la diabetes mellitus de tip ornos autoinmunitarios específicos que pueden m ando los compuestos y métodos de esta i yen, pero no se limitan a, trastornos autoinmu sistema nervioso (por ejemplo, esclerosis m tiforme, pénfigo vulgar y vitíligo) , tr nmunitarios del sistema gastrointestinal (por nfermedad de Crohn, colitis ulcerante, cirrosis ria y hepatitis autoinmunitaria) , tr nmunitarios de las glándulas endocrinas (por tes mellitus de tipo 1 o mediada por el itario, enfermedad de Grave, tiroiditis de Ha itis autoinmunitaria, orquitis y t nmunitario de la glándula adrenal) ; y tr nmunitarios de múltiples órganos (incluid medades del tejido conjuntivo y del sistema lético) (por ejemplo, artritis reumatoide, matoso sistémico, escleroderma, polim tomiositis , espondiartropatias , por ejemplo espo ilosante y síndrome de Sjogren) o enfe ionadas que requieren la administración a un mam astornos inflamatorios. Para los fines de la in l caso de que exista un trastorno solapado de es podrá considerar trastorno inmunitario o t matorio. "Tratamiento de un trastorno inmunit a aquí para indicar la administración de un com sición de la invención a un sujeto, que su orno inmunitario, un síntoma de tal enfermed sposición a tal enfermedad, con el fin de ar, alterar, afectar o prevenir el t nmunitario, su síntoma o la disposición a contra El término "asma" se emplea aquí para ind medad, trastorno o estado patológico p terizado por una obstrucción reversible de l ratorias, inflamación reversible de la ratorias o mayor sensibilización de la iratorias frente a múltiples estímulos. a o acción paliativa sobre el estado patoló ión (parcial o total) , tanto detectable como indet amiento" significa también prolongar la supervivenc ra con la supervivencia que se espera de un sujet e tratamiento. Los que necesitan tratamiento inclu a sufren el estado patológico o trastorno y tambié n predisposición a contraer tal trastorno o ógico o los que interesa proteger para que no adqui ción o trastorno. Por ejemplo, tratar una c ógica inflamatoria significa reducir el grad idad de la inflamación. La reducción puede si e no se limita a ello, la supresión total mación. Por ejemplo, la reducción puede supo ción del 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 o cualquier porcentaje intermedio, si se compar o de control que no recibe tratamiento, porcentaj ente ilustrativos y representativos de la misma.
En general, en esta solicitud se em clatura basada en el programa AUTONOM™ v.4.0, un tarizado del Instituto Beilstein para la gener omenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgi epancia entre la estructura representada y el uido a la misma, entonces deberá darse priorid ctura representada. Además, si la estereoquímic ctura o porción de una estructura no se indi lo, con líneas de trazo continuo o discontinuo, structura o porción de la estructura deberá inter omprende a todos los estereoisómeros de la misma.
En la tabla I se representan ejemplos de co iridinona y piridazinona de las fórmulas genéric LA I.
# Estructura Nomenclatura I 7- terc-butil-3 - {2-metil-3- {l-metil-5- [5- (morfolin-4- carbonil) -piridin-2- ilamino] -6 -oxo- 1 , 6 -dihidro piridazin-3-il} -fenil) -3H- quinazol in- 4 -ona 7 -dimetilamino-3 - (2-metil-3- metil-5- [5- (morfolin-4 - carbonil) -piridin-2 -ilamino] oxo-1, 6-dihidro-piridazin- il}-fenil) -2 , 3-dihidro-lH quinazolin-4-ona 5- [3- {7-dimetilamino-4-oxo 4 -dihidro-2H-quinazolin-3 - -2-metil-fenil] -l-metil-2- -1,2 -dihidro-piridin-3 -il } 3 -metil-urea 7- (1-hidroxi-l-metil-etil) -3- (2-metil-3- {l-metil-5- [5- morfolin-4 -carbonil) piridin-2 ilamino] -6-oxo-l, 6-dihidro- 6 -dimetilamino-2 - (2 -metil-3 -{ 1-metil-5- [5- (morfolin-4-carbonil) piridin-2 -ilamino] -6-oxo-1, 6- dihidro-piridin-3-il } -fenil) -2H- ftalazin-l-ona 6 -dimetilamino-2- (2-hidroxi- metil-3 -{ l-metil-5- [5- (morfolin-4-carbonil) -piridin-2-ilamino] -6· oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}- fenil) -2H-ftalazin-l-ona 6 -dimetilamino-2 - (2-hidroxi- metil-3- {l-metil-5- [5- (morfolin- 4-il-piridin-2-ilamino) -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridin-3-il}-fenil) - 2H-ftalazin-l -ona 6 -terc-butil-2 - (2-hidroximetil - 3 {l-metil-5- [5- (morfolin-4- carbonil) -piridin-2 -ilamino] -6- 6-terc-butil-2- [2-hidroximetil- 3- (5-{5- [4- (2-metoxi-etil) - piperazin-il] -piridin-2- ilamino}-l-metil-6-oxo-l, 6- dihídro-piridin-3-il) -fenil] -2H- ftalazin-l-ona 6-dimetilaminol-2- [2- hidroximetil-3- (5-{5-[4-{2- metoxi-etil) -piperazin-il] - piridin-2 -ilamino} - l-metil-6 - oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) - fenil] -2H-ftalazin-l-ona 6-dimetilamino-2- (2- hidroximetil-3 - {l-metil-5- [5- (4 - metil-piperazin-l-il) -piridin-2 - ilamino] --6-oxo-l, 6-dihidro- piridin-3-il} -fenil] -2H- ftalazin-l-ona 1 2- 3- 5- 5- 4 -acetil- i erazin- 6-terc-butil-2- ( 2-hidroximetil - 3- {l-metil-5- [5- (4-metil- piperazin-l-il) -piridin-2- ilamino] -6-oxo-l, 6-dihidro- piridin-3-il} -fenil) -2H- ftalazin- 1-ona 6-terc-butil-2- (3- {5- [5- (4- etil-piperazin-l-il) -piridin-2- ilamino] -1-metil- 6-oxo-l, 6- dihidro~piridin-3-il } - -2- hidroximetil- fenil) -2H- ftalazin-l-ona 6-terc-butil-2- { 2 -hidroxime il- 3- [1-meti1 - 6-oxo- 5- {5- piperazin-l-il-piridin-2- ilamino) -1, 6-dihidro-piridin-3 - il] -fenil} -2H-ftalazin-l-ona Ester terc-butílico del ácido 4 - (6- {5- {3 - (6-terc-butil-l- s derivados de pirimidina y piridi idad farmacéutica de estos compuestos. La i ye, por tanto, un método para tratar a un mamíf lo un ser humano, que tenga una enfermedad q nder a la inhibición de la actividad de Btk, ir la proliferación de células B, que c istrar al mamífero que sufre tal enferme idad efectiva de por lo menos un compuesto quím rito. La concentración efectiva puede dete rimentalmente , por ejemplo ensayando la conce compuesto en la sangre o, teóricamente, calcu isponibilidad. Además de Btk, otras cinasas qu tarse incluyen, pero no se limitan a, otras sas y serina/treonina cinasas.
Las cinasas desempeñan papeles importantes ismos de señalización que controlan los lares fundamentales, como son la prolif Una modalidad incluye un método para trat nte que sufre una enfermedad autoinmunita matoria, o una reacción inflamatoria aguda, q arrestarse con la inhibición de la actividad de proliferación de las células B.
Las enfermedades autoinmunitarias matorias que pueden afectarse con el uso estos y composiciones de la invención incluyen, imitan a: psoriasis, alergia, enfermedad de ome del intestino irritable, enfermedad de zo de tejido injertado y rechazo hiperagudo de lantados, asma, lupus eritematoso sistémico erulonefritis asociada), dermatomiositis , es iple, escleroderma , vasculitis (asociada al ANCA litis) , estados hemolíticos y trombocit inmunitarios , síndrome del Buen Past AID, inhibidores de enzimas ciclooxigenasas esp o específicos de COX-2, compuestos d costeroides , antagonistas de receptor de al (TNF) , inmunosupresores y metotrexato.
Los ejemplos de NSAID incluyen, pero no se buprofeno, flurbiprofeno , naproxeno y naproxen fenac, combinaciones de diclofenac sodio y miso dac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indom lac, fenoprofeno calcio, cetoprofeno, na a, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxiclo ejemplos de NSAID incluyen además a los inh íficos de COX-2 como son celecoxib, val acoxib y/o etoricoxib.
En algunas modalidades, el agente antiinfl n salicilato. Los salicilatos incluyen, pero an a, ácido acetilsalicílico o aspirina, sa gente anti inflamatorio es un inhibidor metaból inhibidor de dihidrofolatoreductasa, por rexato o inhibidor de dihidroorotato-deshidr jemplo leflunomida.
Otras modalidades de la invenció naciones, en donde por lo menos un c inflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti- lo eculizumab o pexelizumab) , un antagonista ejemplo entanercept o infliximab, que es un an lonal ant i -TNF-alfa .
Otras modalidades de la invenció I naciones, en donde por lo menos un agente acti esto inmunosupresor , por ejemplo un c osupresor seleccionado entre metotrexato, lefl sporina, tacrolimus, azatioprina y micofeno ilo . ) en células linfoides del linaje B. El destin as de leucemia/linforna puede residir en el eq los efectos proapoptóticos opuestos de las adas por el DISC y un mecanismo r poptótico anterior que comprende Btk y/o sus s ilev et al, J. Biol . Chem. 1998, 274, 1646-1656) Se ha descubierto además que los inhibid son útiles como agentes quimiosensibilizadore modo, son útiles en combinación con otros ioterapéutícos, en particular, fármacos que in osis. Los ejemplos de otros . ioterapéutícos, que pueden utilizarse en combina idores de BTK quimiosensibilizadores idores de la topoisomerasa I (camptote ecan) , inhibidores de la topoisomerasa II (por micina y etoposido) , agentes alquilantes (por titutivamente por la cinasa de bcr-abl que in ido corriente abajo de las señales de supervive yan la apoptosis de las células bcr-abl (Fel J. Exp. Med. 2005 201(11) ; 1837-1852) .
Los compuestos de la presente invención iarse en una gran variedad de formas de dosi y de excipientes. La administración ora izarse en formas del tipo tabletas, iertas, cápsulas de gelatina dura y blanda, sol siones, jarabes o suspensiones. Los compuesto ente invención son eficaces cuando se adminis S vías, incluida la continua (goteo intra ca, parenteral, intramuscular, intravenosa, sub sdérmica (que incluye un agente mej orador tración) , bucal, nasal, administración por inha ante supositorio, entre otras vías de administra siciones farmacéuticas y las formas de dosi rias pueden contener los ingredientes convenció rcionales convencionales, con o sin compu ipios activos adicionales y las formas de dosi rias pueden contener cualquier cantidad efectiv ingrediente activo, proporcionada al intervalo ias que se pretende administrar. Las compo acéuticas pueden emplearse .en forma de solid lo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, laciones de liberación prolongada o líquid lo soluciones, suspensiones, emulsiones, eli ulas rellenas para el uso oral; o en la fo sitorios para la administración rectal o vagina orma de soluciones inyectables estériles para teral . Una preparación típica contiene del 5% a esto o compuestos activos (p/p) El omposición farmacéutica, es por lo general seg o y no molesto en sentido biológico ni e idos e incluye tanto los excipientes aceptables inario como los de uso farmacéutico huma estos de esta invención pueden administrarse en general se administrarán mezclados con un ientes, diluyentes o vehículos farmacéut tables, que se elegirán teniendo en cuenta la istración pretendida y la práctica farm dar .
"Farmacéuticamente aceptable" significa para preparar una composición farmacéutica, ra en general, no tóxica y no molesta en gico ni en ningún otro sentido y que incluye table para el uso veterinario y también para acéutico humano. iesto original. Tales sales incluyen: (1) s ión de ácido formadas con ácidos inorgánic lo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico , rico, ácido nítrico, ácido fosfórico y simil formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo e ico, ácido propiónico, ácido hexanoico, opentanopropiónico, ácido glicólico, ácido p o láctico, ácido malónico, ácido succínico, co, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ta o cítrico, ácido benzoico, ácido oxibenzoil ) benzoico, acido cinámico, ácido ma o metanosulfónico, ácido etanosulfónico, áci o-disulfónico, ácido 2 -hidroxietanosulfónico, enosulfónico, ácido 4 -clorobencenosulfónico, á alenosulfónico, ácido 4 - toluenosulfónico , forsulfónico, 4 -metilbiciclo [2.2.2] -oc lamina, dietanolamina , trietanolamina, trometa lglucamina y similares.
Las preparaciones sólidas incluyen tas, pildoras, cápsulas, sellos (obleas sitorios y gránulos dispersables . Un excipient e contener además una o más sustancias que actúe diluyentes, aromatizantes, solubilizantes , lubr tes de suspensión, aglutinantes, conservantes, ntegrantes de tabletas o un material de encapsu os, el excipiente es en general un sólido f dido, mezclado con el principio activo f dido. En las tabletas, el principio activo se me general con el excipiente que tiene una c tinante suficiente en proporciones idóneas y se adquirir la forma y tamaño deseados. Los exc eos incluyen pero no se limitan a: carbonato ma la administración oral e incluyen preparaci líquida, entre las que se cuentan emulsiones, ires, soluciones acuosas y suspensiones acuo yen también las preparaciones en forma sólida q inadas a convertirse en preparaciones de forma iatamente antes del uso. Las emulsiones rarse en soluciones, por ejemplo, en soluci ilenglicol acuoso o pueden contener ionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de cacia. Las soluciones acuosas pueden pr lviendo el componente activo en agua y a rantes, aromatizantes, estabilizantes y es os. Las suspensiones acuosas pueden pr rsando el componente activo finamente dividido un material viscoso, por ejemplo gomas natu éticas, resinas, metilcelulosa, carboximetil nsioneS; soluciones o emulsiones en vehículos a cuosos, por ejemplo soluciones en polietil o. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no entes, solventes o vehículos incluyen propile tilenglicol , aceites vegetales (por ejemplo, a ) y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, tilo) y pueden contener agentes de fórmula loc lo agentes conservantes, humectantes, emulsió suspensión, estabilizantes y/o dispersantes nativa, el principio activo puede presentarse rulenta, obtenida por aislamiento aséptico d il o por liofilización de la solución stitución antes del uso en un vehículo idón lo, agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención larse también para la administración tópica s pastillas en forma de rombos que contienen un p o en una base aromatizada, normalmente sac ia o tragacanto; pastillas que contienen el ing o en una base inerte, por ejemplo gelatina y g carosa y acacia; y lociones bucales que cont ipio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención larse para la administración en forma de supos rimer lugar se funde una cera de bajo punto de ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos g ca de cacao y después se dispersa en ella éneo el principio activo, por ejemplo por agit inuación se vierte la mezcla homogénea fundida e olumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención alarse para la administración vaginal. Se cono o caso de un cuentagotas o pipeta, el us uarse por parte del mismo paciente que se admin en predeterminado adecuado de la solución o sus l caso del nebulizador, el uso puede realiza lo, mediante una bomba pulverizadora que ato idad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención iarse para la administración de tipo aero ial para el tracto respiratorio, inclu istración intranasal. En general, el compuest r un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, d inco (5) micrones o menos. Semejante tamaño de p obtenerse por medios ya conocidos de la técn lo por micronización . Se suministra el principi envase presurizado que contiene un propelente ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CF on, por ejemplo hidroxipropilmetilcelul inilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulv rá un gel en la cavidad nasal. La composición presentarse en forma de dosis unitaria, por ápsulas o cartuchos por ejemplo, de gelatin es tipo blíster, a partir de los que se adminis mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fa recubrimiento entérico, adaptado a una admini liberación persistente o controlada del p o. Por ejemplo, los compuestos de la presente i n titularse en dispositivos de entrega de sdérmica o subcutánea. Estos sistemas de sumini josos cuando es necesaria la liberación soste esto y cuando la tolerancia del paciente es el régimen de tratamiento. Los compuestos de egradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las formulaciones idóneas junto c culos, diluyentes y excipientes farmacéuti riben en el manual Remington: The Science and harmacy, 1995, editado por E.W. Martin, Mack Pu any, 19a edición, Bastón, Pennsylvania . Un ci rto en formulaciones podrá modificar las formu ro de las enseñanzas de la especificación para rosas formulaciones destinadas a una vía conc istración sin por ello inestabilizar las compo la presente invención ni comprometer su a péutica .
La modificación de los compuestos presen rlos más solubles en agua o en otro vehícu plo, puede llevarse fácilmente a la práctica ficaciones menores (formación de sal, esterif osis deberá ajustarse a los factores individu caso particular. Tal dosis puede variar de os límites, en función de numerosos factores, everidad de la enfermedad a tratar, la edad y e al de salud del paciente, otros medicamentos nte esté tomando, la vía y la forma de administ preferencias y la experiencia del facultat de al paciente. Para la administración oral p iada una dosis diaria de 0.01 a 1000 mg/kg ral al día en régimen de monoterapia y/o de te nación. Una dosis diaria preferida se sitúa ent mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0. de peso corporal y muy especialmente preferi y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tan dministración a una persona de 70 kg, la dosi rse entre 7 mg y 0.7 g al día. La dosificació ación, de evaluar la .cantidad terapéuticamente los compuestos de la presente invención p medad y paciente concretos.
Las preparaciones farmacéuticas se presen rencia en forma de dosificación unitaria. En la reparación se subdivide en dosis unitarias que c cantidades apropiadas del componente activo. La ficación unitaria puede ser una preparación enva se contiene cantidades discretas de la preparac lo tabletas, cápsulas envasadas y polvos en vi de dosificación unitaria puede ser tamb la, una tableta, un sello o incluso una past ser el número apropiado de cualquiera de e a envasada . ma de Reacción General 1 < ma de Reacción General 2 X = N o CH ma de Reacción General 3 L0S lo 1: l-metil-4- (6-nitro-piridin-3-il) -piperazin A 5-bromo-2-nitro-piridina (2.00 g, 9.85 mmol) lfóxido de dimetilo se agregaron carbonato potásico mmol), 1-metilpiperazina (1.64 mL, 14.8 mmol) y y butilamonio (36 mg, 0.097 mmol) y se calienta te 18 horas. Se acidifica la mezcla con HC1 acuoso te entre diclorometano y agua. Se basifica la cap na solución acuosa 2M de carbonato sódico y se ex rometano. Se seca la capa orgánica con sulfato ro, se concentra con vacío y se tritura co iéndose l-metil-4- (6- nitro-piridin-3-il) -piperazin .19 mmol). EM (ESI) = 223,1 (M+H)+. lo 2: 5- (4 -metil-piperazin- 1- il) -piridin-2 - ilámi Se agita l-metil-4 - ( 6 -nitro-piridi azina (1.748 g, 7.865 mmol) en 30 mL de metanol A 5- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2 6 g, 5.53 mmol), 3 , 5 -dibromo- 1 -metí 1 - lH-pirid 3 g, 4.61 mmol), 4 , 5 -bis (difenilfosfi tilxanteno (400 mg, 0.691 mmol) y carbonato d 0 g, 13.8 mmol) se agregan 45 mL de 1,4-di (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (422 mg, ) . Se calienta en un baño de aceite a 120°C d S en atmósfera de argón. Se reparte entre ace o y una solución acuosa diluida de bicarbonato ava la capa orgánica con salmuera, se seca con ésico anhidro, se concentra con vacío y se cromatografía instantánea (elución con gradi ol del 2 al 5% en diclorometano) , obtenién o- 1 -metil - 3 - [5- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin ino] -lH-piridin-2 -ona (484 mg, 1.28 mmol). E 0 (M+H) + . lo 5: 5-bromo- l-metil-3 - (l-metil-lH-pirazol-3-i ridin-2-ona.
En un vial sellado se depositan 3 , 5-dibromo-ridin-2-ona (469 mg, 1.76 mmol) , 1-metil-lH-pi na (205 ^ mg, 2.11 mmol), tris (dibencilideno adio(O) (80 mg, 0.087 mmol), 2 , 2 ' -bis (difenilfosfi taleno (82 mg, 0.13 mmol) y carbonato de cesio mmol) junto con 10 mL de tolueno. Se calienta te 18 horas. Se vierte la mezcla resultante sobre Se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa d ilo con salmuera, se seca con sulfato magnésico an a, se concentra con vacío y se purifica por crom Se disuelve 5 -bromo- 1 -met i 1 - 3 - [ 5 - (morf o-nil) -piridin-2 - ilamino] - lH-piridin-2 -ona mmol) en 30 mL de tet rahidrofurano . Se ag iejo de borano- tet rahidrofurano (2.5 g, 29 ués de agitar durante 18 horas, se concen O. Se agrega etanol . Se calienta a reflujo hora. Se concentra con vacío y se purif atografía instantánea, obteniéndose 5-b 1 - 3 - (5 -mor fol in- 4 - i lmet il -piridin-2- i lamino ) din-2-ona (500 mg , 1.32 mmol) . EM (ESI) ) + . Ejemplo 7: ( 6 - c loro - iridin- 3 - i 1 ) - ( 4 razin- 1- il ) -met anon .
A una solución de ácido 6-cloro-nic O g, 19.0 mmol) en 30 mL de dime t i 1 forma ga hexaf luor f os f ato de (benzotri i ) tr ipirrol idinof osfonio (10.9 g, 20.9 mm ío 8: 5 -bromo- 1-metil -3 - [5- (4 -metil-pipe nil) -piridin-2 -ilamino] -lH-piridin-2-ona A una solución de (6-cloro-piridin-3-il) - ( azin-l-il) -metanona (2.00 g, 7.46 mmol) en 1 ilformamida se agrega 3 -amino-5 -bromo- 1 -m in-2-ona (1.80 g, 8.95 mmol) e hidruro sódico mmol) . Después de agitar durante 18 horas, se t Se extrae con acetato de etilo. Se seca la to de etilo con sulfato sódico anhidro, se conce y se purifica por cromatografía instantánea gradiente de metanol del 0 al 5% en dicloro iéndose 5-bromo-l-metil-3- [5- (4 -metil-pipe Se disuelve (3-bromo-2-metil-fenil) -acet lo (421 mg, 1.32 mmol) en formiato de etilo (2.
Se agrega hidruro sódico (95%, 67 mg, 2.6 és de agitar durante 30 minutos, se trata con HC e reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava cetato de etilo con agua, se lava con salmuera, ulfato magnésico anhidro y se concentra con vací Se agita una porción de este material il -bencen- 1 , 3 -diamina (96 mg, 0.70 mmol) en l durante 18 horas. Se concentra con vacío y se cromatografía instantánea (elución con gradi to de etilo del 5 al 20% en hexanos) , obteniéndo - 2-metil-fenil) -3- (3-dimetilamino-fenilamino) - ilo (164 mg, 0.407 mmol) . EM (ESI) = 405.0 (M+H) + lo 10: 6-cloro-piridazin-3-ilamina Se disuelve 3 , 6-dicloro-piridazina (7.5 g ) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura te 30 minutos y después se agrega por goteo Br2 mol) . Se agita la mezcla de reacción resul ratura ambiente durante 16 h más. Una vez final ión, se concentra la mezcla de reacción a ída, se purifica el material en bruto por croma avés de gel de sílice (100-200 malla) eluye /hexano (8:2), obteniéndose 4-bromo-6-cloro-piri ina (2.3 g, 36%) en forma de sólido, lo 12: 4-bromo-6-cloro-2H-piridazin-3-ona A una solución enfriada (0-5°C) de NaN0 0 mmol) en H2S04 conc . (15 mi) se agrega 4 -bromo azin-3 - ilamina (2.3 g, 11 mmol) en 50 mL d ico. Se agita la mezcla de reacción a 20°C dura e agrega de agua (75 mi) y se continúa la agi durante 5 h. Se extrae la mezcla de reacción co a por goteo yodómetaño (5.103 g, 35.95 mmol) du Se agita la mezcla de reacción a temperatura te 3 horas. Se filtra el precipitado, se concen el residuo resultante con 20 mi de diclorome a de nuevo el material insoluble y se l rometano. Se concentra el líquido filtrado co iéndose -bromo- 6 -cloro- 2 -metil-2H-p ridaz 3 g, 23.37 mmol) . EM (ESI) = 224.9 (M+H)+. lo 14: 6-cloro-2 -metil-4 - (l-metil-lH-pirazol-3 iridazin-3 -ona Se disuelve l-metil-lH-pirazol-3-amina (806 en 40 mi de dioxano. Se agrega tertbutóxido 93 g, 15.98 mmol) . Finalmente se agrega 4-bromo- njado. Se tritura este material en bruto con un iclorometano y hexano. Se filtra la suspensión y orta del filtro resultante con alto vacío, obte ro-2-metil-4- ( l-metil-lH-pirazol-3 -ilamino) -2H-p -ona (967 mg, 4.03 mmol) . EM (ESI) = 240.0 (M+H)+ lo 15: cloruro de 4 -bromo-2- (2 -brom nosulfonilo Se agrega por goteo a 0°C ácido clorosulfó a l-bromo-3 - (2 -bromo-etil ) -benceno (5 g, 19 m la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h y d durante 3 h más. Se vierte la mezcla lentamen hielo y se extrae con cloruro de metileno, se re orgánicas y se concentran a presión r iéndose 4.3 g de cloruro de 4 -bromo-2 - (2 -brom nosulfonilo en bruto, que se emplea directamente ión siguiente. EM (ESI) = 342.9 (M-Cl+OH)". mmol) y DIPEA (1 mi) en dicloroetano (10 mi) , s ro de 4 -bromo-2- (2-bromo-etil) -bencenosulfonil 1.08 mmol) y DIPEA (1 mi) y se calienta en un mí 0°C durante 30 min. Se repite este proceso tres oncentra la mezcla, obteniéndose un residuo osc icación mediante cromatografía a través de gel d uro de metileno/acetona) se obtienen 0.15 g de -1 , l-dioxo-3 , 4 -dihidro- 1H- ??ß-benzo [e] [1,2] tiazi rcbutil -dimetil -silaniloximetil ) -fenil] -3- [5- (mo bonil) -piridin-2 - ilamino] -lH-piridin-2 -ona en f o pálido, EM (ESI) = 796.2 (M + H) + . lo 17: 5- [3 - (6-bromo-l, l-dioxo-3 , 4-dihidro [e] [1,2] tiazin-2 -il) -2-hidroximetil-fenil] -1-met folin-4 -carbonil) -piridin- -ilamino] -lH-piridin-1) Se agita a temperatura ambiente durante 30 rc-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -1-me.til-olin-4-carbonil) -piridin-2 - ilamino] -lH-piridin-2 - de sólido pálido, EM (ESI) = 682.0 (M + H)+. ío 18: (4- terc-butil-2 -nitro- feniletinil) -trimet A trifluor-metanosulfonato de 4-terc-fenilo (3.715 g, 11.35 robis (trifenilfosfina) paladio (II) (336 mg, 0.4 uro cuproso (168 mg, 0.882 mmol) se agregan DMF ilamina (1.72 g, 17.0 mmol) y trimetilsilila 9 g, 22.70 mmol) . Se calienta la mezcla resu en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Se acetato de etilo y agua. Se lava la capa de ac con salmuera, se seca con gS04 anhidro, se c vacío y se purifica por cromatografía ins ndo con CH2C12/ obteniéndose (4-terc-feniletinil ) - trimet il-silano (3.293 g, 11.61 mmo iéndose 4-terc- butil-l-etinil-2-nitro-benceno ( mmol) . lo 20: ácido 4- terc-butil-2 -nitro-benzoico Se disuelve 4-terc-butil-l-etinil-2-nitro 2 g, 8.276 mmol) (ejemplo 19) en 20 mi de tetr arbono, 20 mi de acetonitrilo y 40 mi de agua. S peryódico (9.322 g, 40.89 mmol) y después el el io (III) hidratado (85 mg, 0.41 mmol) . Se a a resultante durante 90 min, se diluye agua y s tres porciones de DCM. Se reúnen las capas de con MgS04 anhidro y se concentran, con iéndose ácido 4 -terc-butil -2 -nitro-benzoico (1 9 mmol) . lo 21: ácido 2 -amino-4 - terc-butil-benzoico Se agitan ácido 4 -terc-butil -2 -nitro-benzo 8.91 mmol) (ejemplo 20) y paladio al 10% sobre ca ntra la solución resultante con vacío. Se ag -3 - (4,4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) amina (100 mg, 0.41 mmol) en 2 mL de tolu nta la mezcla resultante a reflujo durante 1 ntra con vacío y se purifica por croma ntánea (acetato de etilo al 15% en h iéndose 7-terc-butil-3- [2-metil-3- (4,4,5, 5-tet , 2] dioxaborolan-2 -il ) -fenil] -3H-quinazolin-4 -ona mmol) . EM (ESI) = 419.2 (M+H) +. lo 23: 7-terc-butil-3- (2 -metil-3 - {l-met folin- 4 -carbonil) -piridin-2 -ilamino] -6-oxo-l, 6-di azin-3-il}-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (1-3) En un sintetizador de microondas se cal durante 12.5 min una solución de 6 -cloro-2 -met folin-4 -carbonil) -piridin- 2 - ilamino] -2H-piridazin mg, 0.26 mmol), 7-terc-butil-3- [2 -metil-3 - ( olin-4-carbonil) -piridin-2 - ilamino] -6-oxo-l, 6-di azin-3 - il } - fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona (26.4 m ) EM (ESI) = 606 (M+H) + . lo 24: 7-terc-butil-3- (2 -metil-3 - {l-met folin-4-carbonil) -piridin-2 - ilamino] -6-oxo-l, 6-di azin-3 -il} -fenil) -2,3 -dihidro- lH-quinazolin-4 -on A una mezcla de 7-terc-butil-3- (2 -metil-3- { - (morfolin-4 -carbonil ) -piridin- 2 - ilamino] -6-oxo-l, ro-piridazin-3 - il ) -fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ( 8 mmol) (1-3) y cianoborhidruro sódico (1.3 mg ) en 1 mi de metanol se agrega 1 gota d ídrico 2M en metanol para ajustar el pH a 3. Se 1a resultante durante 45 min# se reparte entre ac y una solución acuosa diluida de NaHC03. Se de acetato de etilo con salmuera, se seca c ro, se concentra con vacío y se purifica xibenzotriazol (7.00 g, 51.8 mmol) y á nicotínico (6.00 g, 43.4 mmol). Se agita dur y se filtra el sólido resultante. Se tritura a de 100 mi de metanol y 100 mi de DCM, obte ino- piridin- 3 - il ) -morfolin-4 - il -metanona (3.08 . EM (ESI) = 208.2 ( +H)+. lo 26: 6 -cloro-2 -metil-4- [5- (mo nil) iridin-2 -ilamino] -2H-piridazin-3 -ona Se suspende (6-amino-piridin-3 -il) -morfol ona (2.921 g, 14.21 mmol) (ejemplo 25) en 50 mi nil) -piridin-2-ilamino] -2H-piridazin-3 -ona (732 ) . EM (ESI) = 350.2 (M+H) + . lo 27; 4 , 6 -dicloro-2H-piridazin- 3 -ona Se calienta a reflujo durante tres horas loro-piridazina (34.39 g, 187.5 mmol) en cido acético. Se enfría la mezcla resultante filtra. Se diluye el líquido filtrado con tilo. Se lava tres veces con agua, se l uera, se seca con MgS04 anhidro, se concen o y se purifica por cromatografía ins tato de etilo al 30%/en hexanos) , obteniéndo oro- 2H-piridaz in- 3 -ona (6.243 g, 37.23 mm ) = 165.0 (M+H)+. te una noche. Se separan los sólidos por filtrac con CH2C12. Se elimina el solvente del líquido l rotavapor y se seca a 60 °C y 4 torr, obteniéndo i compuesto del título en forma de resina lig illa. EM (ESI) = 248 (M - H) * . lo 29: 2- (4- terc-butil-fenil) -4 , 4 -dimetil-4 , 5- l En un matraz de fondo redondo de 500 mi, do lia agitadora y septo, se deposita toda la 4 -ter -hidroxi-?, 1-dimetil-etil) -benzamida preparada -mmoles) (ejemplo 28) . Se estabiliza y se man sfera de nitrógeno. Se agrega por goteo durante 2 685 mmol) de cloruro de tionilo. Se calienta e un calefactor tipo cañón para disolver un poco d iciar la reacción. La mezcla de reacción solidi enta el matraz con el calentador tipo cañón para de sólido blanco ceroso. EM (ESI) = 232 (M + H)+ ío 30: 5-terc-butil-2- (4, 4 -dimetil-4 , 5-dihidro-o enzaldehído Un matraz de 3 cuellos, fondo redondo y 25 idad, dotado de termómetro, varilla agitadora, para la entrada de nitrógeno, se seca en la es ducen en él 8.02 g (34.7 mmol) de 2- (4-ter ) -4 , 4-dimetil-4 , 5 -dihidro-oxazol (ejemplo 29 iliza y se mantiene en atmósfera de N2. Se agreg F anhidro. Se enfría la solución transparente a rápidamente y se agrega por goteo durante 10 mi 3 mmol) de una solución 2.5 M de n-butil-1 o. Se agita la solución transparente, de color durante 4 h. La mezcla de reacción se vuelve ámbar y turbia. Se enfría la mezcla a -78°C. amente y se agrega por goteo 12 mi de DMF de gel de sílice y se lavan a fondo con 300 mi eliminar las impurezas. Se elimina el solvent apor, obteniéndose 8.28 g del compuesto del ti de líquido amarillo transparente. EM (ESI) H)\ lo 31: 5- terc-butil-3 -etoxi-3H- isobenzofuran- l-o En un matraz de fondo redondo, de 200 mi, arilla agitadora y condensador de reflujo, se pe 4.2 mmol) de terc-butil - 2 - (4.4-dimetil-4 , 5-l-2-il) -benzaldehído (ejemplo 30) . Se agrega 7 I y se agita, obteniéndose una solución transpar a 50 mi de ácido sulfúrico acuoso del 50%. Se jo durante 22 h. Se vierte la mezcla de reacci i de agua. Se extrae la mezcla acuosa con 2 x 2 . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan co lmuera. Se seca con Na2S04 y se elimina el solven . Se vierte la mezcla de reacción sobre 200 mi da. Se recogen los sólidos por filtración y se l . Se secan con alto vacío, obteniéndose 2.24 esto del título en forma de sólido blanco mate. 3 (M + H) + . lo 33: 2-bromo-6- (6- terc-butil-l-oxo-lH-ftalazi aldehido En un matraz de 100 mi, equipado con adora y tapón de tipo septo, se depositan 5.90 ) de 2 , 6-dibromobenzaldehído, 1.80 g (8.90 mmol -butil -2H- ftalazin- 1 -ona (ejemplo 32), 6.02 ) de carbonato de cesio, 179 mg (0.940 mmol) d obre (I) y 428 mg (1.87 mmol) de 4,7-dimeto trolina. Se agrega 50 mi de dioxano anhidro. ezcla de reacción con nitrógeno durante 15 a a 100°C durante 18 h. Se reparte la me lo 34: 2- (6- terc-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-i -5- [5- (morfolin-4 -carbonil) -piridin-2 -ilamino] -6 - ihldro-piridin-3 -11} -benzaldehido En un vial de reacción, de 4 mi, equip lia agitadora y tapón de tipo septo se pesan 38 mmol) de 1 -metí1 - 3 -[ 5 - (morfol in-4 -carbonil ) --amino] - 5 - (4,4,5,5 - tetrametil - 1,3,2- dioxaborola lH-piridin-2 -ona y 116 mg (0.301 mmol) de 2-erc-butil-l-oxo- ??-ftalazin-2 -il ) -benzaldehido mplo 33). Se agrega 2.5 mi de dioxano. Se agr 0.92 mmol) de una solución de 0.91 g/ml de c esio en agua. Se purga la mezcla con una corr ógeno durante 10 min. Se agrega 13 mg (0.016 complejo 1:1 de cloruro de difenilfosfino) ferroceno] paladio ( I I ) con DCM. ezcla con nitrógeno durante 5 min. Se sella lo 35: 6- terc-butil-2 - (2 -hidroximetil-3 - {l-met folin-4-carbonil) -piridin-2 -ilamino] - 6 -oxo- 1, 6 -di in-3-il}-fenil) -2H- ftalazin- 1-ona (III-4) En un vial de reacción de 20 mi, equipado ila agitadora y un septo, se pesan 121 mg (0. 2- (6-terc-butil-l-oxo-lH-ftalazin- 2 - il ) - 6 - { 1 -morfolin-4 -carbonil ) -piridin-2 - ilamino] -6-oxo-l dro-piridin- 3 - il } -benzaldehído (ejemplo 34). S de CH2CI2 y 2 mi de MeOH y se agita, obtenién ción transparente, de color ámbar. Se agrega 9 mmol) de una solución recién preparada de orhidruro sódico en MeOH. Se agita a tem ente durante 3 h. Se trata la mezcla de reacci e una solución acuosa saturada de NH4C1. Se agr 1a de reacción 5 mi de CH2C12 y se separan la ava la fase orgánica con 5 mi de salmuera, se lo 36: Ensayo de inhibición de la tirosina c n (Btk) Este ensayo, es una captura del producto fos ctivo P33 por filtración. Las interacciones de ato peptídico SH2 biotinilado (homología Src) cen a la fosforilación del sustrato peptíd cto biotinilado se fija sobre las esfér ptavidina Sepharose. Todos los productos radiom os, se detectan con un contador de centelleo.
Las placas empleadas para el ensayo son p ropileno de 96 cavidades (Greiner) y placas fil filas de 1.2 µp? de 96 cavidades (Millipor ntraciones que aquí se indican son concent ies del ensayo: compuestos 10-100 µ? en DMSO (B son) , enzima Btk 5-10 nM (marcada con His, de leta) , sustrato peptídico 30 µ? (biotina-Aca-AAA idos en un molde de ensayo de placa estánda ades. Se ensayan un compuesto de control idores desconocidos en cada cada p za dos veces. De forma típica se diluyen los co oncentraciones semilog partiendo de 100 µ? y te nM. El compuesto de control es la estaurospo se cuenta en ausencia del sustrato peptíd mina la actividad total en presencia del dico. Se aplica el método siguiente para deter ición de Btk. 1) Preparación de la muestra: Se dilu estos a ensayar en incrementos semi-log iguador de ensayo (imidazol, glicerina-2-fosfat / MgCl2/ BSA) . 2) Preparación de las esférulas. a.) enjuague de las esférulas por centrifu to, BSA) y 10 Vil de los compuestos a ensayar te 10 min. 5) Se agrega 30 µ?. de la mezcla de reacci ustrato a Btk y compuestos . 6) Se incuban 50 µ? de la mezcla de ensayo durante 30 min. 7) Se transfieren 40 ih de amortiguador d µ?_ de suspensión de esférulas en placa de fil rumpir la reacción. 8) Después de 30 min se lava la placa de fil asos siguientes: a.3 x 250 ih de NaCl b.3 x 250 µ?,. de NaCl que contiene un 1% rico 9) Se seca la placa a 65°C durante en un sitio: y= A + ( (B-A) / (1 + ((x / C)D)))) x = concentración del compuesto, y = acti = min, B = máx, C = IC50, D = 1 (pendiente de Hil Los resultados representativos se recoge ente tabla II.
II lo 37 : Inhibición de la activación de las cél o FLIPR en células B en células Ramos Se demuestra la inhibición de la activació imiento (descrito a continuación) . Un día an O se suspenden de nuevo las células de Ramos en i imiento fresco (el mismo que antes) y se ajusta ntración de 0.5 x 106/ml en frascos de cul os. El día del ensayo se cuentan las célul tan a una concentración de 1 x 106/ml en m imiento suplementado con FLUO-3AM 1 µ? (TefLabs 0116, preparado en DMSO anhidro y 10% d nico) en un frasco de cultivo de tejidos y se i (4% C02) durante una h. Para eliminar el c celular se recogen las células por centrifug 1000 rpm) , se suspenden de nuevo en amortiguad crito a continuación) a razón de 1 x 106 célu és se dispensan en placas de 96 c /transparente recubiertas con poli-D-lisina (B 356692) a razón de 1 x 105 células por hoyo. S s/amortiguadores : Medio de crecimiento: medio RP I 1640 mina (Invitrogen, n° de cat . 61870-010), 10% sue o (FBS, Summit Biotechnology, n° de cat. FP- ato sódico 1 mM (Invitrogen, n° de cat. 11360-07 Amortiguador FLIPR : HBSS (Invitrogen, n° 75-079), CaCl2 2 mM (Sigma, n° de cat. C-4901) itrogen, n° de cat. 15630-080), probenecida a, n° de cat. P-8761) , 0.1% BSA (Sigma, n° de ) , glucosa 11 mM (Sigma, n° de cat. G-7528) . iles de dilución de los compuestos: Con el fin de conseguir la mayor conce 1 de ensayo de 100 µ?, se agrega directamente 24 ción patrón 10 mM del compuesto (en DMSO) a 57 tiguador FLIPR. Se diluyen los compuestos a en tiguador FLIPR (empleando el aparato pipeteado neal (programa GraphPad Prism) . lo 38: Artritis en ratones inducida por colágeno En el día 0 se inyecta a los rató sión de colágeno de tipo II en adyuvante comp d (CFA) , por vía intradermal (i.d.) en la bas o en diversas zonas de la espalda. Como cons a inmunización al colágeno, los animales desar rtritis al cabo de 21-35 días. El inicio itis se sincroniza (revacunación) media nistración sistémica de colágeno en a mpleto de Freund (IFA; i.d.) el día 21. A pa 20, los animales se examinan a diario para quier inicio de artritis moderada (puntuación e la descripción de la puntuación en ientes) , que es la señal de revacunación. Des evacunación se puntúan los ratones y reciben l eno alrededor del día 7 (i.d.) en la base de l tio alternativos de la espalda. En general se ob tis en los días 12-14 después de la inyección olágeno. Puede evaluarse el desarrollo de la art nimales del modo descrito a continuación (evalú tis) del día 14 en adelante. Se administra les dosis de agentes terapéuticos candidatos d ntiva, empezando en el período de la prueba secu te el tiempo prescrito (por ejemplo 2-3 semana encia de dosificación, una vez al día (QD) o d a (BID) . ío 40: Evaluación de artritis En los dos modelos se cuantifica el desar nflamación en las articulaciones de las patas ndo un sistema de puntuación que implica la ev as 4 patas con arreglo a los criterios que se d ros signos o hinchamiento hasta tres veces po el final del ensayo. El índice artrítico de ca btiene sumando las cuatro puntuaciones de la iduales, que pueden alcanzar una puntuación máxi nimal . lo 41: Modelo de asma win vivo" en ratas Se sensibilizan ratas pardas, machos, por vía g de ovalbúmina (OA) en 0.2 mL de alumbre, una vez p ite tres semanas (días 0, 7 y 14) . El día 21 (un és de la última sensibilización) , se administran a vez al día el vehículo o la formulación que esto, por vía subcutánea, 0.5 horas antes de expo ol de OA (OA al 1% durante 45 minutos) y se termin 6 24 horas después de la exposición. En el mom ficio se recogen el suero y el plasma de todos los el estudio de serología y PK, respectivamente. Se in expresan en forma de porcentaje. Los inhibidores repres k presentan un número total de leucocitos menos en sensibilizadas y expuestas a la OA, si se compara es que presentan los animales de control, lo 42 : Composiciones farmacéuticas osición para la administración oral (A) Se mezclan los ingredientes y se env ulas que contienen 100 mg cada una; el cont cápsula equivale aproximadamente a la dosis i.
Composición para la administración oral (B) Ingrediente % en peso/peso sición la administración oral (C) Se mezclan los ingredientes para for nsión destinada a la administración oral. lación parenteral (D) Ingrediente % en peso/peso Ingrediente activo 0.25 g Cloruro de sodio c.s. para hacerla isotónica Agua para inyección a 100 mi lación de supositorio (E) Se funden los ingredientes a la vez, se un baño de vapor y se vierten en moldes, cuya c es de 2.5 g. lación tópica (F) Ingrediente % en peso/peso Compuesto activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral 5 Petrolato 10 Metilparabeno 0.15 Propilparabeno 0.05 BHA (anisol hidroxibutilado) 0.01 Agua C.S. 100 reivindicaciones anexas siguientes, junto con ce de equivalentes a los que las reivindicaci ren .
Todas las patentes, solicitudes y publicac te citadas en esta solicitud se incorporan a referencias en su totalidad para todos los fin extensión que cada patente, solicitud o public te individual que se indican en este sentido idual .
Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cia nte descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I, II, III o IV: R2 es -C (=0) , -C(=0)0/ -C(=0)N(R2') , -(CH2)q 2; en donde R2' es H o alquilo inferior; y q es 1, R3 es H o R4, en donde R4 es alquilo i i inferior, heteroalquilo inferior, arilo, aril ilarilo, heteroarilo, alquil heteroarilo, he ÍIO, cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cic ÍIO, heterocicloalquilo, alquil heterocicloal ocicloalquilalquilo , y está opcionalmente sustit o más alquilo inferior, hidroxi, oxo, hidrox ior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, ilsulfonilo inferior o haloalquilo inferior; X es CH o N; Y1 es H o alquilo inferior; Y2 es Y2a o Y2b; en donde Y2a es H o halóge lquilo inferior, opcionalmente sustituido con u e Y2b' es hidroxi, alcoxi inferior, o halógeno; m es O ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c< o Y4d; en donde Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo inferior, opcionalmente su no o más sustituyentes seleccionados a partir d consiste de haloalquilo inferior, halógeno, y alcoxi inferior; Y4c es cicloalquilo inferior, opcio tuido con uno o más sustituyentes seleccionados grupo que consiste de alquilo inferior, hal ior, halógeno, hidroxi , amino y alcoxi inferior; Y4d es amino, opcionalmente sustituido con u lo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable s . 2. Compuesto de conformidad con la reivin 7. Compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque Y4 es halógeno, alquilo infer de la fórmula (a) en donde Y5 es H, halógeno, alquilo infe lquilo inferior; o un grupo de la fórmul en donde Y5 e Y6 son independientemente H, rior o haloalquilo inferior, o un grupo de la fór Y en donde Y5 e Y6 son independientemente H o rior; o un grupo de la fórmula (d) en donde Y e Y son independientemente o haloalquilo inferior. céuticamente aceptable. 10. Uso de un compuesto de la fórmula rmidad con cualquiera de las reivindicaciones abricación de un medicamento destinado al tratam condición patológica inflamatoria y/o autoinmun inhibir la proliferación de células B.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
PE20110164A1 (es) * 2008-07-02 2011-03-28 Hoffmann La Roche Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasa
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2748414A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR085683A1 (es) 2010-05-07 2013-10-23 Gilead Connecticut Inc Compuestos de piridona y aza-piridona y metodos de uso
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
KR20180031823A (ko) 2010-09-01 2018-03-28 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
CA2841801A1 (en) * 2011-08-17 2013-02-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
AR088642A1 (es) 2011-11-03 2014-06-25 Genentech Inc Compuestos de piperazina alquilados
US8669251B2 (en) * 2011-11-03 2014-03-11 Genentech, Inc. 8-fluorophthalazin-1(2H)-one compounds
WO2013067260A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. Bicyclic piperazine compounds
EP2788347A1 (en) 2011-12-09 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
NZ703607A (en) 2012-08-10 2018-02-23 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromatic compounds as bruton’s tyrosine kinase (btk) inhibitors
US9499548B2 (en) * 2012-09-13 2016-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2920162B1 (en) * 2012-11-16 2017-04-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9556147B2 (en) 2013-03-05 2017-01-31 Hoffmann-La Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
BR112015029972A2 (pt) * 2013-07-03 2017-07-25 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, método para o tratamento de uma doença, conjunto e utilização de um composto
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
US9382256B2 (en) 2013-07-30 2016-07-05 Gilead Connecticut, Inc. Formulation of Syk inhibitors
US9657023B2 (en) 2013-07-30 2017-05-23 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of Syk inhibitors
US9260415B2 (en) 2013-12-05 2016-02-16 Genentech, Inc. Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
CA2931189C (en) * 2013-12-13 2017-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
WO2017123695A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
US20190105407A1 (en) 2016-03-31 2019-04-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoquinolinyl triazolone complexes
AU2017326558B2 (en) 2016-09-19 2022-01-06 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2019040298A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. SYK INHIBITORY POLYMORPHS
JP2021506978A (ja) 2017-12-22 2021-02-22 ラヴェンナ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
CN113950479A (zh) 2019-02-22 2022-01-18 克洛诺斯生物股份有限公司 作为syk抑制剂的缩合吡嗪的固体形式
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6255303B1 (en) * 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
CZ20014244A3 (cs) * 1999-06-03 2002-07-17 Knoll Gmbh Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny
CA2387351C (en) * 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
MX2007011041A (es) * 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101282975A (zh) 2005-08-09 2008-10-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CA2620269A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
WO2007027729A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
ES2361338T3 (es) 2005-08-29 2011-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirid-2-onas 3,5-disustituidas útiles como inhibidores de la familia tec de tirosina quinasas no ligadas a receptor.
CN101405001A (zh) * 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
AU2007254491A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
US7838523B2 (en) * 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
CA2701275C (en) * 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
EP2229390B1 (en) 2007-12-14 2014-04-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazoý1,2-a¨pyridine and imidazoý1,2-b¨pyridazine derivatives
BRPI0907915A2 (pt) 2008-02-05 2015-07-28 Hoffmann La Rocha Ag F Piridinonas e piridazinonas
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase

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