JP5318952B2 - 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類 - Google Patents
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Description
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により、R1’(ここで、R1’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである)で置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)N(R2’)、−(CH2)q、又は−S(=O)2であり;ここで、R2’は、H又は低級アルキルであり;そしてqは、1、2又は3であり;
R3は、H又はR4であり;ここで、R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により、1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Qは、炭素又は窒素原子であり、ここで、炭素原子は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、若しくは低級アルキル(ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)により置換されており;
各Y1は、独立にY1a又はY1bであり;ここで、Y1aは、ハロゲンであり;Y1bは、場合により1個以上のY1b’(ここで、Y1b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである)で置換されている低級アルキルであり;
nは、0、1、2、又は3であり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;ここで、Y2aは、H又はハロゲンであり;Y2bは、場合により1個以上のY2b’(ここで、Y2b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである)で置換されている低級アルキルであり;
Y3は、ハロゲン又は低級アルキルであり;ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されており;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;ここで、
Y4aは、H又はハロゲンであり;
Y4bは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり;
Y4cは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり;そして
Y4dは、場合により1個以上の低級アルキルで置換されているアミノである]で示される6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び6−フェニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンBtkインヒビター化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
1,2−ジヒドロ−ピリダジン−3,6−ジオン(22.3g、196mmol)及びオキシ臭化リン(62.9g、219mmol)の混合物を、200℃で30分間維持して、次に室温に冷却した。懸濁液を氷上に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にして、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0−45% EtOAc/ヘキサン)を行って、所望の生成物26.0g(56%)を白色の無定形固体として得た。
アンモニアガスを、スチール製高圧反応容器内で、EtOH(300mL)中の3,6−ジブロモ−ピリダジン(16.2g、68.0mmol)の溶液に通してバブリングした。溶液を140℃で一晩維持して、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去し、得られた固体を結晶化して、所望の生成物14.7g(77%)を白色の結晶として得た。
MeOH 6mL中の6−ブロモ−ピリダジン−3−イルアミン(740mg、4.2mmol)の溶液に、NaHCO3(391mg、4.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌して、その後、Br2(242μl、4.7mmol)を、シリンジを介して滴下した。溶液を室温で一晩維持した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0−40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物454mg(43%)を白色の無定形固体として得た。
EtOH:H2O(5:1、300mL)中の4,6−ジブロモ−ピリダジン−3−イルアミン(11.9g、47.0mmol)の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(28mL、240mmol)を一度に加えて、直ちに、続けてp−トルエンスルホン酸(50mg)を加えた。混合物を80℃で一晩維持した。揮発物を減圧下で除去し、次に得られた固体をH2O 30mLで粉砕した。得られた褐色の固体を濾過によって回収し、減圧オーブンで一晩乾燥させて、生成物12.6g(96%)を得た。
ジオキサン3mL中の6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(280mg、1.0mmol)、6−アミノ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(230mg、1.1mmol)、カリウムtert−ブトキシド(220mg、2.0mmol)の混合物を、150℃で、マイクロ波中、1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、クロマトグラフィー(0−5% MeOH/DCM)を行って、標記化合物126mg(31%)を黄色の泡状物として得た。
n−BuOH:H2O(5:1、3.6mL)中の[6−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(64mg、0.16mmol)、2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(85mg、0.16mmol)、Pd(dba)2(3mg、0.005mmol)、Xphos配位子(4.6mg、0.01mmol)、及びK3PO4(68mg、0.32mmol)の混合物を、120℃で、マイクロ波中、0.5時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、濃H2SO4 2滴とMeOH 10mLに溶解して、次に30分間撹拌した。溶液を固体NaHCO3で中和し、DCM(20mL)で抽出して、MgSO4で乾燥させた。減圧下で反応混合物を濃縮し、続けてフラッシュクロマトグラフィー(0−10% MeOH/DCM)で精製を行って、標記化合物62mg(63%)を黄色の泡状物として得た。(M+H)+=616。
所望の化合物を、実施例6に記載された方法にしたがって酢酸2−(6−ジメチルアミノ−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステルを使用して合成し、標記化合物を黄色の固体として52%収率で得た。(M+H)+=619。
2−アミノ−3,5−ジブロモピリジン(39.7mmol)及びクロロアセトアルデヒド(50重量%水溶液、43.7mmol)及びIPA(150mL)の溶液を、還流で6時間維持した。混合物を冷却し、濾過して、フィルターケーキを1N NaOHで洗浄した。混合物を水と酢酸エチルで分配して、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物10.30g(95%)を得た。
PhMe(12mL)中の6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(7.24mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(10.87mmol)、5% Pd2(dba)2、5% BINAP及びCs2CO3(10.14mmol)を、180℃で、3時間、マイクロ波反応器中で維持した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。次に、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/DCM)により精製して、標記化合物160mg(8%)を無定形の固体として得た。
(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(0.14mmol)、酢酸2−(6−ジメチルアミノ−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステル(0.14mmol)、Pd(PPh3)4(0.014mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(3mL)、及びNa2CO3水溶液(1M、1mL)の混合物を、120℃で、マイクロ波中、30分間維持した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルで分配して、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をTHF:H2O(1:1、10mL)中のLiOH(0.28mmol)で処理して、得られた懸濁液を一晩激しく撹拌した。懸濁液を水と酢酸エチルで分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)により精製して、所望の化合物26mg(36%)を得た。(M+H)+=508。
所望の化合物を、実施例10に記載された方法にしたがって、[6−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン及び酢酸2−(6−ジメチルアミノ−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステルを使用し合成して、標記化合物を黄色の固体として40%収率で得た。(M+H)+=618。
所望の化合物を、実施例10に記載された方法にしたがって、1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−メチル−ウレア及び酢酸2−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステルを使用し合成して、標記化合物を黄色の固体として13%収率で得た。(M+H)+=482。
所望の化合物を、実施例10に記載された方法にしたがって、[6−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン及び酢酸2−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステルを使用し合成して、標記化合物を黄色の固体として22%収率で得た。(M+H)+=615。
4−ブロモ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(4g、17.46mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.228g、19.21mmol)及び炭酸セシウム(19.913g、61.11mmol)を、ジオキサン15mL/水5mLの脱気した溶液で処理した。5分間撹拌後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.718g、0.873mmol)を加えて、40分間、マイクロ波中、120℃に加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し;ジオキサン20mLで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー120g(50分間、勾配溶離 ヘキサン中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−イソプロペニル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(2.94g、15.45mmol)を得た。MS(ESI)191.3(M+H)+。
ジアゾメタンの生成:N−ニトロソ−N−メチルウレア(9.1g、61.8mmol)を、撹拌下、0℃で、水酸化カリウム溶液50mL(水50mL中23.9g)及びジエチルエーテル50mLの2相混合物に数回に分けて加えた。有機相の色が、無色から黄色に変化した。2相混合物を40分間、0℃で激しく撹拌した。ジアゾメタンを含有する有機層を分離した。ジアゾメタン溶液をメチルスチレンに添加することによるシクロプロパン化:4−イソプロペニル−2−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例16)(2.94g、15.45mmol)をジエチルエーテル15mLに溶解して、0℃に冷却した。酢酸パラジウム (II)(0.173g、0.773mmol)を加えた。黄色の有機相(ジアゾメタンを含有する)を滴下した。有機相全20mL(ジアゾメタン約4当量)を、反応が完了するまで加えた。ジアゾメタンをメチルスチレン中間体に加えることにより遊離窒素が観察される。反応混合物をセルロースで濾過し;ジエチルエーテルで洗浄し;濃縮した;残留物(褐色の液体)をシリカゲルクロマトグラフィー40g(勾配溶離ヘキサン中0−100%酢酸エチル、15分間)により精製して、明黄色の粗液体2.9gを得た。NMRから、8%の2−メチル安息香酸メチルエステルが示された。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー110g(勾配溶離Hex中0〜20% EtOAc、30分間)により再度精製して、2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−安息香酸メチルエステル(2.75g、13.46mmol)、MS(ESI)268.9(M+ Na+ + ACN)を得た。
2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−安息香酸メチルエステル(実施例17)(2.75g、13.46mmol)を、メタノール及び5M水酸化ナトリウム水溶液(20.46mL、102.32mmol)で処理した。この溶液を4時間、80℃に加熱した。反応混合物を、メタノールが蒸発するまで濃縮した。白色の固体を得た。固体を加熱しながら水50mLに溶解し、次に氷浴で冷却した;濃塩酸10mLで酸性化した。白色の沈殿物を生成し;濾過し;水で洗浄し;高真空下で一晩乾燥させて、2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−安息香酸(2.18g、11.46mmol)、MS(ESI)189.1(M−H)-を得た。
2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−安息香酸(実施例18)(2.139g、11.243mmol)及び五塩化リン(2.575g、12.37mmol)を、撹拌下で50mLフラスコに仕込んだ。これらの両方の固体を100℃で溶解した。反応混合物を2時間、120℃で、還流冷却器でN2雰囲気において撹拌した。その後、得られたオキシ塩化リンを、140℃で反応混合物から留去した。反応混合物全体を室温に冷却したが、反応混合物は依然として溶液の状態であった。所望の生成物をクーゲルロール蒸留(150℃/4mbar)により蒸留して、2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ベンゾイルクロリド(1.92g、9.2mmol)を得た。
3−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニルアミン(2.91g、9.2mmol)、2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ベンゾイルクロリド(実施例19)(1.92g、9.2mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.41mL、13.8mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.112g、0.92mmol)を、無水THF 20mLに溶解した。反応混合物を一晩還流し;沈殿物を濾別し;濃縮して、酢酸エチルで抽出し;2Mリン酸緩衝液で(pH5.5)、次に水及びブラインで洗浄し;硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過し;濃縮した。油状物4.69gを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー80g(勾配溶離ヘキサン中0−20%酢酸エチル、25分間、次にヘキサン中20−100%酢酸エチル、30分間)により精製して、N−[3−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ベンズアミド(3.51g、7.185mmol)、MS(ESI)510(M+ Na+)を得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.28g、16.17mmol)を、撹拌下で無水THF13mLに溶解した;エチレングリコール/氷浴用混合物によって−15℃に冷却した。ブチルリチウム{ヘキサン中2.5M(6.16mL、15.4mmol)}を滴下し、温度を−15℃前後で保持して、さらに30分、−15℃で撹拌した。無水THF 20mL中のN−[3−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−2−メチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ベンズアミド(実施例20)の溶液を、−15℃で、10分かけて反応混合物に滴下した。反応混合物を2時間撹拌した。その後、DMF3.55mLを一度に加えた。反応混合物を室温に温めた。それを2時間、室温で撹拌し、次に0℃に冷却して、1M硫酸水素カリウム溶液25mLでクエンチし;酢酸エチル/水で抽出し;有機相をブラインで洗浄し;硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過して濃縮した。褐色の油状物2.71gを得た。DCM及びヘキサンで結晶化し、2−[3−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−3−ヒドロキシ−7−(1−メチル−シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(1.134g、2.2mmol)、MS(ESI)516.0(M−H)-を得た。
(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−酢酸ベンジルエステル(421mg、1.32mmol)を、ギ酸エチル(2.5mL、31mmol)に溶解した。水素化ナトリウム(95%、67mg、2.6mmol)を加えた。30分間撹拌後、これを1M HCl水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。この物質の一部及びN,N−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(96mg、0.70mmol)を、エタノール1mL中で18時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離5〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−3−(3−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステル(164mg、0.407mmol)を得た。MS(ESI)405.0(M+H)+。
本アッセイは、濾過による放射性33Pリン酸化産物の捕捉することである。Btk、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合、放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
2) ビーズ調製
a) 500gで遠心分離することによりビーズを洗浄する。
b) PBS及びEDTAでビーズを再構成して20%ビーズスラリーを作成する。
3) 基質を含まない反応混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)及び基質を含む混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP、ペプチド基質)を30℃で15分間プレインキュベートする。
4) アッセイを開始するために、酵素緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−リン酸、BSA)中の10μL Btk及び10μLの試験化合物を室温で10分間プレインキュベートする。
5) 基質を含まないかあるいは含む30μLの反応混合物をBtk及び化合物に加える。
6) 50μLの総アッセイ混合物を30℃で30分間インキュベートする。
7) 40μLのアッセイ液をフィルタープレート中の150μLビーズスラリーに移すことにより、反応を停止させる。
8) 以下の工程で、30分後にフィルタープレートを洗浄する。
a. 3×250μL NaCl
b. 3×250μL NaCl(1%リン酸を含有する)
c. 1×250μL H2O
9) 65℃で1時間又は室温で一晩プレートを乾燥する。
10) 50μLのmicroscint-20を加えて、33P(cpm)をシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ(cpm)から活性パーセントを算出する:
活性パーセント=(試料−bkg)/(総活性−bkg)×100
活性パーセントから、1サイト(one-site)用量反応シグモイドモデルを用いてIC50を算出する:
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))
x=化合物濃度、y=活性%、A=最小、B=最大、C=IC50、D=1(ヒルの傾き)
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgM刺激B細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明される。B細胞FLIPRアッセイは、抗IgM抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇のインヒビター候補の作用を測定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞(ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ATCC番号:CRL-1596)を増殖培地(Growth Media)(後述)で培養した。アッセイの1日前に、Ramos細胞を新しい増殖培地(上記と同じ)に再懸濁して、組織培養フラスコ中で0.5×106/mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントして、組織培養フラスコ中で、1μM FLUO-3AM(TefLabs Cat-No. 0116、無水DMSO及び10%プルロン酸中で調製)を補足した増殖培地中で1×106/mLの濃度に設定して、37℃(4% CO2)で1時間インキュベートする。細胞外色素を除去するために、遠心分離(5分、1000rpm)により細胞を回収し、FLIPR緩衝液(後述)に1×106細胞/mLで再懸濁し、次に96ウェルのポリ−D−リシン被覆した黒色/透明プレート(BD Cat-No. 356692)中に1ウェルあたり1×105細胞で分注した。試験化合物を100μM〜0.03μMの範囲の種々の濃度(7濃度、詳細は後述)で加えて、細胞と共に室温で30分間インキュベートさせた。Ramos細胞のCa2+シグナル伝達は、10μg/mL抗IgM(Southern Biotech、Cat-No. 2020-01)の添加により刺激して、FLIPR(Molecular Devices、480nm励起のアルゴンレーザーを有するCCDカメラを用いて96ウェルプレートの画像を捕捉)で測定した。
増殖培地: L−グルタミン(Invitrogen、Cat-No. 61870-010)、10%ウシ胎仔血清(Fetal Bovine Serum)(FBS、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05);1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、Cat. No. 11360-070)を含むRPMI 1640培地。
FLIPR緩衝液: HBSS(Invitrogen、Cat-No. 141175-079)、2mM CaCl2(Sigma、Cat-No. C-4901)、ヘペス(Invitrogen、Cat-No. 15630-080)、2.5mM プロベネシド(Sigma、Cat-No. P-8761)、0.1% BSA(Sigma、Cat-No. A-7906)、11mMブドウ糖(Sigma、Cat-No. G-7528)
100μMの最も高い最終アッセイ濃度を実現するために、24μLの10mM化合物ストック溶液(DMSO中に作成)を576μLのFLIPR緩衝液に直接加えた。試験化合物は、FLIPR緩衝液で希釈(Biomek 2000ロボット分注器を用いて)することにより、以下の希釈系列を得る:ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
0日目にマウスに、完全フロイントアジュバント(CFA)中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背中の幾つかの位置に皮内(i.d.)注射した。コラーゲン免疫後、約21〜35日で、マウスは関節炎を発症する。この期間に合わせ、21日目に不完全フロイントアジュバント(IFA;皮内(i.d.))のコラーゲンを全身投与して関節炎を発症させた(追加免疫)。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎(スコア1又は2;後述のスコアの説明をを参照のこと)の発症について、20日後から毎日マウスを調べた。追加免疫後に、マウスのスコアをつけ、所定の時間(典型的には2〜3週間)及び投与頻度(毎日(QD)又は1日2回(BID))で、候補治療薬を投与した。
0日目にラットに、不完全フロイントアジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背中の幾つかの位置に皮内(i.d.)注射する。7日目頃にコラーゲン乳濁液の追加免疫注射(i.d.)を、尾の基部又は背中の別の部位に行う。関節炎は一般に、最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降は、後述のように(関節炎の評価)関節炎の進行について、ラットを評価することができる。2回目の抗原刺激の時点から開始し、そして所定の時間(典型的には2〜3週間)及び投与頻度(毎日(QD)又は1日2回(BID))で、候補治療薬をラットに予防的に投与する。
両方のモデル(実施例28及び29)で、後述の基準による4足蹠の評価を伴う採点システムを用いて足蹠及び肢関節の炎症の進行を定量した:
採点: 1=足蹠又は1つの趾の腫脹及び/又は発赤。
2=2つ以上の関節の腫脹。
3=2つ以上の関節が関係する足蹠の大きな腫脹。
4=足蹠及び趾全体の重篤な関節炎。
オスのBrown-Norwayラットに、0.2mlのミョウバン中の100μgのOA(オボアルブミン)を、週に1回で3週間(0、7、14日目)腹腔内投与して感作させる。21日目(最後の感作の1週間後)に、ラットにOAエアロゾルで抗原刺激(1%OAを45分間)する0.5時間前に、ビヒクル又は化合物処方のいずれかを投与し(q.d.)、抗原刺激の4又は24時間後に止める。殺処分時に、血清試験及びPKのために、全てのラットからそれぞれ血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、PBSで3回肺を洗浄する。BAL液を、総白血球数及び白血球分画について分析した。細胞のアリコート(20〜100μl)中の総白血球数は、コールターカウンター(Coulter Counter)で測定する。白血球分画については、50〜200μlの試料をサイトスピン(Cytospin)で遠心分離して、スライドをDiff-Quikで染色した。光学顕微鏡下で標準的形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率をカウントし、パーセントとして表す。Btkの代表的インヒビターでは、対照レベルと比較して、OA感作ラット及び抗原刺激ラットのBAL中の総白血球数の低下を示される。
Claims (11)
- 式I、II、III、IV又はV:
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、かつ場合により、R1’(ここで、R1’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルである)で置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)N(R2’)、−(CH2)q、又は−S(=O)2であり;ここで、R2’は、H又は低級アルキルであり;そしてqは、1、2又は3であり;
R3は、H又はR4であり;ここで、R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつ場合により、1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Qは、炭素又は窒素原子であり、ここで、炭素原子は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、若しくは低級アルキル(ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)により置換されており;
各Y1は、独立にY1a又はY1bであり;ここで、Y1aは、ハロゲンであり;Y1bは、場合により1個以上のY1b’(ここで、Y1b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである)で置換されている低級アルキルであり;
nは、0、1、2、又は3であり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;ここで、Y2aは、H又はハロゲンであり;Y2bは、場合により1個以上のY2b’(ここで、Y2b’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンである)で置換されている低級アルキルであり;
Y3は、ハロゲン又は低級アルキルであり;ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されており;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;ここで、
Y4aは、H又はハロゲンであり;
Y4bは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている低級アルキルであり;
Y4cは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり;そして
Y4dは、場合により1個以上の低級アルキルで置換されているアミノである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - Qが、CH2、CH(Y’)又はNHであり;ここで、Y’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキル(ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)である、請求項1に記載の式IIの化合物。
- Qが、CH2であり、Y2が、ヒドロキシメチルであり、nが、0であり、そしてmが、0である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Y4が、Y4c又はY4dであり;ここで、Y4cは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている低級シクロアルキルであり;そしてY4dは、場合により1個以上の低級アルキルで置換されているアミノである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、−R1、−R1−R2−R3、又は−R2−R3であり;ここで、R1は、ヘテロアリールであり、かつ場合によりR1’(ここで、R1’は、低級アルキルである)で置換されており;R2は、−C(=O)又は−C(=O)N(R2’)(ここで、R2’は、低級アルキルである)であり;そしてR3は、H又はR4(ここで、R4は、ヘテロシクロアルキルである)である、請求項1に記載の化合物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性症状、あるいはB細胞増殖を阻害するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載のBtkインヒビター化合物を含む、医薬組成物。
- 関節炎を処置するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、請求項1〜7のいずれか1項に記載のBtkインヒビター化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性症状の処置用医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式I、II、III、IV又はVの化合物の使用。
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