JP6089124B2 - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬 - Google Patents
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Description
本発明は、BTKを阻害し、かつ異常なB細胞活性化によって引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼは、ヒトの酵素の最も大きなファミリーの1つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む、様々なヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要な調節因子の1つであるので、これらは、小分子キナーゼ阻害薬で細胞機能をモジュレートするためのターゲットを提供し、従って、良好な薬物設計ターゲットとなる。キナーゼ媒介性の疾患過程の処置に加えて、選択的かつ効果的なキナーゼ活性阻害薬はまた、細胞のシグナル伝達プロセスの調査及び治療上関心の高い他の細胞ターゲットの同定にも有用である。
本出願は、本明細書において後述するような、式IのBTK阻害化合物、その使用方法を提供する:
[式中、
Xは、ハロであり;
Yは、H又は低級アルキルであり;
Rは、−R1−R2−R3であり;
R1は、ヘテロアリールであり;
R2は、−C(=O)であるか又は存在せず;
R3は、1個以上のR3’で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;そして
各R3’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
語句「a」又は「an」実体は、本明細書において使用される場合、1つ以上のその実体を指す;例えば、「a」化合物は、1つ以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を指す。そのため、用語「a」(又は「an」)、「1つ以上」及び「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。
本出願は、式I:
[式中、
Xは、ハロであり;
Yは、H又は低級アルキルであり;
Rは、−R1−R2−R3であり;
R1は、ヘテロアリールであり;
R2は、−C(=O)であるか又は存在せず;
R3は、1個以上のR3’で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;そして
各R3’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
(6S)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
(6R)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
8−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
(6S)−8−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;及び
(6R)−8−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン。
本発明に包含され、かつ本発明の範囲内にある代表的化合物の例は、以下の表に提供される。以下のこれらの実施例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にその例示的及び代表的なものとして考慮されるべきである。
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製され得る。これらの化合物を合成するための好適なプロセスは、実施例に提供される。一般に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的(点滴)局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透向上剤を含み得る)、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応に応じて調整され得る慣用の一日用量レジメンを使用する経口である。
一般式Iの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)を阻害する。下流キナーゼによるBTKの活性化は、ホスホリパーゼ−Cγの活性化をもたらし、これが前炎症性メディエーターの放出を刺激する。式Iの化合物は、関節炎並びに他の抗炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。従って、式Iに係る化合物は、関節炎の処置に有用である。式Iの化合物は、細胞中のBTKを阻害するために、かつB細胞の発生をモジュレートするために有用である。本発明は、薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Iの化合物を含有する医薬組成物をさらに含む。
本出願は、炎症性及び/又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。
一般的な略語
一般的に使用される略語は、以下を含む:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(Chemical Abstracts Registration Number)(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル(DIAD)、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソ−プロパノール(IPA)、塩化イソプロピルマグネシウム(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソ−プロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。接頭語ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)、第三級(tert−)及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合それらの慣用の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.)。
本発明の化合物は、市販の出発物質から開始して、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用することによって調製され得る。以下の概説は、そのような化合物を調製するための好適な反応スキームである。さらなる例示については、特定の実施例に見い出すことができる。
boc tert−ブトキシカルボニル
CH2Cl2 ジクロロメタン
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ヒューニッヒ塩基(Hunig's Base) N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HCl 塩化水素
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MeOH メチルアルコール
MgSO4 硫酸マグネシウム
nBuLi n−ブチルリチウム
NaCl 塩化ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl 塩化トリメチルシリル。
試薬は、Aldrich、Oakwood、Matrix又は他の商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。加熱にマイクロ波照射を使用する反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを使用して実施した。数ミリグラム〜数グラムスケールの精製は、シリカゲルフラッシュカラムの溶離などの当業者に公知の方法によって実施し;また、場合によっては、数グラムのシリカゲルが充填されたディスポーザブルカラム(RediSep)を使用してCombiFlash systemで溶離させることによる、分取フラッシュカラム精製も行った。また、Biotage(商標)及びISCO(商標)は、中間体の精製のために本発明において使用され得るフラッシュカラム装置である。
実施例3,4,6及び7の絶対立体化学は、予想される生物学的効力及び/又はキラル超臨界流体クロマトグラフィー上での相対保持時間の比較に基づいており、確認していない。
工程1. 2−ジメトキシメチル−6−フルオロ−安息香酸の調製
テトラヒドロフラン(1L)中の1−ジメトキシメチル−3−フルオロ−ベンゼン(100g、588mmol)の溶液を、N2下、−60℃まで冷却した。s−BuLi(1.4M、664mmol、475ml)を−60℃で加えた。得られた赤色の溶液を−60℃で1時間撹拌した。2Lのフラスコに、N2下、きれいなドライアイス(355g、5.88mol)及びテトラヒドロフラン(300ml)、続いて、n−BuLi(5ml)を加え、残留水分を除去した。上の赤色の陰イオン溶液を、2時間かけてテトラヒドロフラン中のドライアイス混合物に加えた。得られた明褐色の溶液をさらに20分間撹拌した。反応が完了した後、水(1L)を加え、次に、反応混合物を濃HCl水溶液(70mL)でpH=2まで中和した。有機層を分離及び維持し、水層を酢酸エチル(500ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300ml)で洗浄した。溶媒を除去し、次に、得られた粗生成物を結晶化して、2−ジメトキシメチル−6−フルオロ安息香酸を明褐色の固体(84g、収率66%)として与えた。
イソプロピルアルコール(150mL)中の2−(ジメトキシメチル)−6−フルオロ安息香酸(60g、280mmol)、酢酸(39.8g、38ml)及びヒドラジン(16.8g、16.3mL、420mmol)の溶液を、N2下、100℃で還流した。2時間後、反応が完了した。酢酸エチル(200mL)を加え、次に、水(400mL)を加えて、2相を形成した。水溶液を酢酸エチル(6×200mL)で抽出した。有機層を合わせた。溶媒を除去して、8−フルオロ−2H−フタラジン−1−オンを黄色の固体(32g、収率68%)として与えた。
N,N−ジメチルアセトアミド(200mL)中の8−フルオロ−2H−フタラジン−1−オン(32g、195mmol)、2−クロロ−6−フルオロベンズアルデヒド(40.1g、254mmol)及び炭酸セシウム(63.7g、195mmol)の溶液を55℃で24時間加熱した。水(100mL)をこの反応混合物に加えた。スラリーを1時間撹拌した。固体を濾過し、IPA/水(1:2、300mL)、続いて、水(2×200mL)で洗浄して、2−クロロ−6−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−ベンズアルデヒドを黄色の固体(50g、収率84%)として与えた。
イソプロピルアルコール(130ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.19g、29.7mmol)のスラリーに、N,N−ジメチルアセトアミド(220ml)中の2−クロロ−6−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−ベンズアルデヒド(30g、99.1mmol)の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴下で冷却し、飽和NH4Cl溶液(220ml)をゆっくり加えた。スラリーを濾過し、IPA/水(1:2、200mL)で洗浄して、2−(3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−8−フルオロ−2H−フタラジン−1−オンを黄色の固体(27g、88%)として与えた。
CH2Cl2(300mL)中の2−(3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−8−フルオロ−2H−フタラジン−1−オン(26g、85.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(11.2g、111mmol)、無水酢酸(11.0g、111mmol)、次に、DMAP(5.21g、4.26mmol)を加えた。得られた混合物を室温で完了まで撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチした。有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)、次に、ブライン(200mL)で洗浄した。溶媒を除去し、ヘプタン/酢酸エチル(7:1、240mL)を加えた。スラリーを60℃で2時間加熱した。一晩かけて室温までゆっくり冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄して、酢酸2−クロロ−6−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−ベンジルエステルを黄色の固体(28.5g、96%)として与えた。
工程6. (2−(アセトキシメチル)−3−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)フェニル)トリフルオロホウ酸カリウムの調製
メチルテトラヒドロフラン(200ml)中の酢酸2−クロロ−6−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−ベンジルエステル(27g、77.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(29.7g、117mmol)、Pd(OAc)2(719mg、3.36mmol)、X−PHOS(3.19g、6.72mmol)及び酢酸カリウム(16.6g、169mmol)の混合物を脱気した。得られた混合物を75℃で一晩加熱した。混合物を冷却した後、2N HCl(100ml)を加え、混合物を1時間撹拌し、セライトケーキに通して濾過した。濾液からの有機層を分離し、水(180mL)で洗浄し、濃縮して、重油を与えた。油をメタノール(300mL)に溶解し、フッ化水素カリウム溶液(3M、77.9mL、234mmol)で処理した。得られたスラリーを45℃で3時間温め、次に、室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄して、(2−(アセトキシメチル)−3−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)フェニル)トリフルオロホウ酸カリウムを黄色の固体(26g、収率92%)として与えた。
工程1. 2−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−6−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3イル)ベンジルアセタートの調製
n−ブタノール(56.0ml)中の3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン(830mg、4.11mmol)の溶液に、アルゴン下、(2−(アセトキシメチル)−3−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)フェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Berthel, S. J. et al. US2011-497093P、実施例I−30の中間体に記載されているように調製され得る;1.95g、4.11mmol)、水(14.0ml)、第三リン酸カリウム(1.74g、8.22mmol)、X−PHOS(196mg、411μmol)及びビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(118mg、205μmol)を加えた。LCMS及びTLC(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)によって出発物質の残存が認められなくなるまで、反応混合物を油浴中100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し;水を加え、混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮乾固した。フラッシュカラム(Analogix IntelliFlash 280、Analogix SF25-80gカラム、ヘキサン/酢酸エチル 0〜60%勾配で45分間)による精製は、2−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−6−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンジルアセタート(1.63g、3.33mmol、収率81.1%)を白色の泡状物として与えた。LC/MS観測値[M+H]+ 490。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.68 - 5.00 (m, 2 H) 6.63 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.37 - 7.62 (m, 5 H) 8.21 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。
メタノール(50ml)及びテトラヒドロフラン(10ml)中の2−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)−6−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンジルアセタート(2.54g、5.19mmol)の溶液に、炭酸カリウム(143mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。LCMSは、変換の完了を示した。反応混合物に、pH2緩衝液(10%KHSO4/Na2SO4水溶液)、続いて、水を加え、混合物をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮乾固して、定量収率の粗6−tert−ブチル−8−フルオロ−2−(2−(ヒドロキシメチル)−3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)フタラジン−1(2H)−オン(2.45g)を明黄色の泡状物として得て、これをそのまま次の工程に使用した。LC/MS観測値[M+H]+448。
ジクロロメタン(42.5ml)中の6−tert−ブチル−8−フルオロ−2−(2−(ヒドロキシメチル)−3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)フタラジン−1(2H)−オン(2.18g、4.87mmol)の溶液に、イミダゾール(348mg、5.12mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却した。反応混合物に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン(1.41g、5.36mmol)及び臭素(817mg、264μl、5.12mmol)を加えた。反応混合物を室温まで放温し、この温度で3時間撹拌した。TLC(7:3 ヘキサン/EtOAc)は、出発アルコールがないことを示した。水を加え、混合物をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮乾固した。フラッシュカラム(Analogix IntelliFlash 280、Analogix SF25-80gカラム、ヘキサン/酢酸エチル 0〜30%勾配で10分間、次に、30%酢酸エチルで10分間維持した)による精製は、純粋な2−(2−(ブロモメチル)−3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)−6−tert−ブチル−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(2.05g、4.02mmol、収率82.4%)を与えた。LC/MS観測値[M+H]+510、512。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.31 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.17 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 4 H) 8.29 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。
四塩化炭素(363ml)中の2−(2−(ブロモメチル)−3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)−6−tert−ブチル−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(2.05g、4.02mmol)の懸濁液を、ほとんど溶解するまで50℃に加熱し、次に、窒素雰囲気下、AIBN(33.0mg、201μmol)及びN−ブロモスクシンイミド(751mg、4.22mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流した。室温まで冷ました後、混合物を濾過した。固体を四塩化炭素で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を少量になるまで濃縮した。フラッシュカラム(Analogix IntelliFlash 280、Thompson SF25-80gカラム、ヘキサン/(1:1 酢酸エチル/ジクロロメタン)、10〜30%勾配で10分間、次に、30%酢酸エチル/ジクロロメタンで10分間維持した)による精製は、純粋な画分及び混合画分を与えた。混合画分を再度クロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を合わせて、2−(2−(ブロモメチル)−3−(2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−6−tert−ブチル−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(1.79g、3.04mmol、収率75.6%)を白色の泡状物として、回収された出発物質211mg(10%)と共に与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 590。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 4.02 (s, 3 H) 4.08 - 4.45 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.39 - 7.64 (m, 6 H) 8.29 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
水(12ml)及びジクロロメタン(30ml)中の水酸化ナトリウム(1.3g、32.4mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(239mg、648μmol)の混合物に、0℃で、ジクロロメタン(18.0ml)中のトルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.27g、6.48mmol)の溶液、続いて、ジクロロメタン(18.0ml)中の2−(2−(ブロモメチル)−3−(2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−6−tert−ブチル−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(1.91g、3.24mmol)の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温で24時間激しく撹拌した。TLC(シリカ、7:3 ヘキサン/酢酸エチル)は、微量の出発物質の残存を示した。水を加え、混合物をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮乾固して、粗6−tert−ブチル−8−フルオロ−2−[6−イソシアノ−3−メトキシ−6−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−8−イル]−2H−フタラジン−1−オン(2.97g)を得て、これをそのまま次の工程に進めた。ジクロロメタン(100ml)中の粗6−tert−ブチル−8−フルオロ−2−[6−イソシアノ−3−メトキシ−6−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−8−イル]−2H−フタラジン−1−オン(2.97g)に、濃塩酸(15.9ml、191mmol)を加えた。TLC(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)によって出発物質の完全な消費が認められるまで、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。これ以上の泡立ちが観測されなくなるまで、10%重炭酸ナトリウム溶液を慎重に加えた。追加の水を加え、混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮乾固した。フラッシュカラム(Analogix IntelliFlash 280、Analogix SF25-40gカラム、ヘキサン/酢酸エチル 0〜25%勾配で15分間、次に、25%ヘキサン/酢酸エチルで15分間維持した)による精製は、8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−3−メトキシ−5H,7H−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−6−オン795mg(収率54%)を与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 458。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 3.98 (s, 3 H) 6.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.37 - 7.66 (m, 5 H) 7.84 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
アセトニトリル(16.1ml)中の8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−3−メトキシ−5H,7H−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−6−オン(795mg、1.74mmol)の溶液に、アルゴン下、ヨウ化ナトリウム(521mg、3.48mmol)及びクロロトリメチルシラン(378mg、440μl、3.48mmol)を加えた。混合物を82〜83℃で3時間加熱した。TLC(6:4 ヘキサン/酢酸エチル)は出発物質がないことを示し、LCMSは、1つのピークのみを示した。冷却後、冷10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた懸濁液は溶液の状態になり、次に、沈殿した。いくらか酢酸エチルを加え、固体生成物を濾過によって回収し、水、続いて、酢酸エチル、次に、エーテルで数回洗浄して、LCMSによって確認したところ純粋な生成物(約600mg)を与えた。濾液及び洗浄物を分液ロートに入れた。混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を少量になるまで濃縮した。固体を濾過によって回収し、少量の酢酸エチル及びエーテルで洗浄した。LCMSは、きれいな生成物であることを示した。この固体を第一の固体と合わせて、8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3,6−ジオン688mg(収率90%)をクリーム色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 444。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.01 - 3.96 (m, 4 H) 6.71 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.35 - 7.67 (m, 5 H) 7.80 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。
250mLの丸底フラスコ中、8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−5,7−ジヒドロ−4H−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3,6−ジオン(824mg、1.86mmol)をジクロロメタン(50ml)及びメタノール(2mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。水素化ホウ素ナトリウム(105mg、2.79mmol)を加えた。反応が完了したことがLCMSによって測定されるまで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、水及びジクロロメタンで希釈し、得られた固体を濾過によって回収した。固体を、水、次に、ジクロロメタン/エーテル、次に、エーテルで数回洗浄した。得られたクリーム状の固体をポンプ上で乾燥させて、純粋な生成物8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン762mgを与えた。濾液及び洗浄物を分液ロートに入れ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中の1.5%〜4%MeOH)によって精製して、追加の純粋な生成物8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン39mgを与えた。両方のバッチを合わせて、純粋な生成物801mg(収率97%)をクリーム色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+445.9。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.07 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 2.30 - 2.45 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 2 H) 4.18 - 4.51 (m, 1 H) 6.34 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.63 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 11.89 (br. s., 1 H)。
25mLの丸底フラスコ中、8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(636mg、1.43mmol)をDMF(18ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を氷浴中で冷却した。反応混合物に2,6−ルチジン(337mg、366μl、3.14mmol)を加え、次に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(830mg、721μl、3.14mmol)を滴下した。反応混合物を40分間かけて室温まで放温した。LCMSによって測定したところ反応が完了していた。メタノール、続いて、飽和NH4Cl溶液を加えた。撹拌を5分間続けた。反応混合物を、H2O 150mLに注ぎ、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン0.79g(収率98%)を与えた。この生成物を先のバッチからの生成物(0.17g)と合わせて、標記化合物0.96gを与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+560.1。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.11 (s, 3 H) -0.01 (br. s., 3 H) 0.69 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 2.23 (dd, J=13.22, 9.44 Hz, 1 H) 2.44 - 2.88 (m, 3 H) 4.54 - 4.97 (m, 1 H) 6.60 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.28 - 7.56 (m, 6 H) 7.65 (br. s., 1 H) 8.22 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。
テトラヒドロフラン(25ml)中の6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(0.96g、1.72mmol)の懸濁液に、アルゴン下25℃で、テトラヒドロフラン中の1M リチウムヘキサメチルジシラザン(1.8ml、1.8mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(487mg、214μl、3.43mmol)を加えた。90分後、反応は90%完了していた。2滴の追加のヨウ化メチル(2滴)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。さらなる生成物は生成しなかった。追加のテトラヒドロフラン中の1M リチウムヘキサメチルジシラザン(0.2mL)と、反応混合物を室温で30分間撹拌した。さらなる生成物は生成しなかった。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。反応混合物を、H2O 150mLに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)、次に、ジクロロメタン(1×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ジクロロメタン中の1.5%〜3%メタノール)によって精製して、6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン759mg(収率77%)をクリーム色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 574.1。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H) 0.76 (br. s., 9 H) 1.44 (s, 9 H) 2.22 (br. s., 1 H) 2.65 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=14.73 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.60 - 5.08 (m, 1 H) 6.63 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.28 - 7.60 (m, 6 H) 8.23 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
10mLの丸底フラスコ中、6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(260mg、453μmol)をジクロロメタン(10ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。臭化水素酸(80.2mg、53.8μl、476μmol)、続いて直ちに、亜硝酸イソアミル(111mg、128μl、952μmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSによって測定したところ反応が完了していた。反応混合物を、飽和NaHCO3/H2O 75mLに注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘキサン中の15%〜50%酢酸エチル)によって精製して、2−ブロモ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン278mgを白色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 652、654。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H) 0.77 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.02 (d, J=13.97 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.60 - 5.06 (m, 1 H) 7.27 - 7.61 (m, 5 H) 7.90 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H)。
ジオキサン(7mL)中の(6−アミノピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(87.0mg、420μmol)及び2−ブロモ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(274mg、420μmol)の溶液に、アルゴン下;炭酸セシウム(410mg、1.26mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(36.4mg、63.0μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19.2mg、21.0μmol)を加えた。反応混合物を100℃で14時間加熱し、次に、室温まで放冷した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、セライトに通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ジクロロメタン中の1%メタノール;次に、ジクロロメタン中の1%〜4%メタノールの勾配)によって精製して、6−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン270mg(収率83%)を与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 779。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H) 0.76 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.64 (br. s., 2 H) 3.00 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=8.69 Hz, 8 H) 3.86 (s, 3 H) 4.58 - 5.08 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.28 - 7.75 (m, 6 H) 8.23 (d, J=2.27 Hz 及び重複br. S., 2 H) 8.35 (br. s., 1 H) 8.77 (br. s., 1 H)。
工程12. 8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オンの調製
100mLの丸底フラスコ中、6−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オンをテトラヒドロフラン(6.0ml)と合わせて、黄色の溶液を与えた。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中の1M、514μl、514μmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、H2O 75mLに注ぎ、酢酸エチル(2×75mL)及びジクロロメタン(1×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ジクロロメタン中の5%〜30%(60:10:1 ジクロロメタン:メタノール:NH4OH))によって精製して、ガラス状物を与えた。このガラス状物を少量のジクロロメタン中に取り、エーテルを加えた。得られた沈殿固体を濾過によって回収し、エーテルでトリチュレートして、純粋な生成物8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン135mgを白色の粉状物として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 665。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.14 - 2.88 (m, 3 H) 3.17 (d, J=12.46 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=9.06 Hz, 8 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.20 (m, 1 H) 4.39 (br. s., 1 H) 6.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.45 - 7.73 (m, 5 H) 8.03 - 8.43 (m, 3 H) 8.77 (s, 1 H)。濾液を濃縮して、追加の純粋な生成物84mgを白色の固体として与えた。総収量は、219mg(収率96%)であった。
8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン
工程11の(6−アミノピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノンを5−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン((Berthel, S. J. et al. US 2011-497093P、実施例I−18の中間体に記載されているように調製され得る)に交換する以外は実施例1と同様の手順によって調製して、標記化合物55mgを白色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 635。
(S)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン
10mLの丸底フラスコ中、6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(490mg、854μmol)をジクロロメタン(18.8ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。HBr(151mg、101μl、897μmol)、続いて直ちに、亜硝酸イソアミル(210mg、241μl、1.79mmol)を加えた。tlcによって完了が認められるまで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3/H2O 75mLに注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その物質を酢酸エチル中に取り、再度濃縮して、2−ブロモ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン560mg(100%)を淡黄色の固体として与えた。このラセミ体2−ブロモ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(360mg)をキラル分離に送った。
(R)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン
ジオキサン(638μl)中の(6−アミノピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(7.94mg、38.3μmol)及び(R)−2−ブロモ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン(実施例3で調製した、25mg、38.3μmol)の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム(37.4mg、115μmol)、4,5ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(3.32mg、5.75μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.75mg、1.92μmol)を加えた。混合物を100℃で14時間加熱した後、室温まで放冷した。粗反応混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させた。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ジクロロメタン中の1%、次に、1%〜4%メタノール)によって精製して、(R)−6−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン21.3mgを与え、これをそのまま次の工程に進めた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 779。
8−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン
工程1の(2−(アセトキシメチル)−3−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)フェニル)トリフルオロホウ酸カリウムを(2−(アセトキシメチル)−3−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)フェニル)トリフルオロホウ酸カリウムに交換する以外は実施例1と同様の手順によって調製して、標記化合物60mgを明褐色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 609。
(S)−8−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン
6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オンを6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オンに交換する以外は実施例3と同様の手順によって調製して、標記化合物87mgを明褐色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 609。
(R)−8−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オン
(R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オンを(R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−8−(8−フルオロ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−オンに交換する以外は実施例4と同様の手順によって調製して、標記化合物11mgを明褐色の固体として与えた。生成物のLC/MS観測値[M+H]+ 609。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性33Pリン酸化産物の捕獲である。BTK、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)及びATPの相互作用は、ペプチド基質のリン酸を導く。ビオチン化産物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合される。全ての結合した放射性標識産物をシンチレーションカウンターによって検出する。
a.)500gで遠心分離することによってビーズをすすぐ。
b.)PBS及びEDTAを用いてビーズを再構成して、20%ビーズスラリーを作製する。
a. NaCl 3×250μL
b. NaCl(1%リン酸を含有する) 3×250μL
c. H2O 1×250μL
活性%=(試料−bkg)/(総活性−bkg)×100
ワンサイト用量反応シグモイドモデルを使用して、活性%からIC50を算出する:
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物濃度、y=活性%、A=最小、B=最大、C=IC50、D=1(ヒルの傾き)。
このBTK競合アッセイは、FRET(Forster/蛍光共鳴エネルギー移動)技術を使用して、不活性状態のブルトン型チロシンキナーゼに対する化合物の効力(IC50)を測定する。BTK−Eu錯体を氷上で1時間インキュベートした後、50nM BTK−Bioease(商標):10nM Eu−ストレプトアビジン(Perkin-Elmer Catalog# AD0062)の開始濃度で使用した。アッセイ緩衝液は、20mM HEPES(pH7.15)、0.1mM DTT、10mM MgCl2、0.5mg/ml BSAと3% Kinase Stabilizer(Fremont Biosolutions, Catalog # STB-K02)から構成した。1時間後、上の反応混合物をアッセイ緩衝液中で10倍希釈して、5nM BTK:1nM Eu−ストレプトアビジン錯体(ドナーフルオロフォア)を作製した。次に、0.11nM BTK−Euと0.11nM Kinase Tracer 178(Invitrogen, Catalog # PV5593)の混合物18μlを、非陰性対照としてのBTK−Eu単独と共に、384ウェル平底プレート(Greiner, 784076)に分注した。アッセイで試験する化合物を10×濃度として調製し、半対数増分の段階希釈をDMSO中で実施して、10点曲線を生成した。FRET反応を開始するために、DMSO中に10×ストックとして調製した化合物をプレートに加え、プレートを14℃で18〜24時間インキュベートした。
最大FRET%=100×[(FSR化合物−FSR平均最小値)/(FSR平均最大値−FSR平均最小値)]
式中、FSR=FRETシグナル比。最大FRET%の曲線をActivity Base(Excel)でプロットし、IC50(%)、ヒル勾配、z’及びCV%を決定した。平均IC50及び標準偏差は、Microsoft Excelを使用して、2連曲線(2つの独立した希釈物からの単一阻害曲線)から誘導されるだろう。
ヒト血液中のB細胞のB細胞受容体媒介活性化を抑制するBTK阻害薬の能力を試験する手順は、以下のとおりである:
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgMで刺激したB細胞応答に及ぼす試験化合物の効果を決定することによって実証される。
増殖培地:L−グルタミン(Invitrogen, Cat-No. 61870-010)、10%ウシ胎仔血清(FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05);1mM ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen Cat. No. 11360-070)を補充したRPMI 1640培地。
100μMの最も高い最終アッセイ濃度を達成するために、10mMの化合物ストック溶液(DMSO中に作製)24μLをFLIPR緩衝液576μLに直接加える。試験化合物をFLIPR緩衝液中で希釈し(Biomek 2000ロボットピペッターを使用して)、以下の希釈スキームを得る:ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計値(Molecular DevicesのFLIPR対照及び統計値エクスポートソフトウェアを使用し、刺激抗体を加えることによって生じるピークから休止ベースラインを減算する)を使用して報告した。非線形曲線適合(GraphPad Prism software)を使用してIC50を決定した。
0日目に、マウスの尾の付け根又は背中の数か所に、完全フロイントアジュバント(CFA)中のII型コラーゲンのエマルションを皮内(i.d.)注射する。コラーゲン免疫後、動物は、21〜35日目頃に関節炎を発症する。関節炎の発症は、不完全フロイントアジュバント(IFA;i.d.)中のコラーゲンの全身投与によって21日目に同期(追加免疫)する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎(採点1又は2;下記のスコアの説明を参照のこと)の発症について、20日目以降毎日動物を調べる。追加免疫後、マウスを採点し、所定の期間(典型的には、2〜3週間)にわたって毎日(QD)又は1日2回(BID)の投薬頻度で候補治療薬剤を投薬する。
0日目に、ラットの背中の数か所に、不完全フロイントアジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲンのエマルションを皮内注射(i.d.)によって注射する。コラーゲンエマルションの追加免疫注射(i.d.)を、7日目頃に、尾の付け根又は背中の別の部位に行う。関節炎は、一般に、最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降、後述(関節炎の評価)のように関節炎の発症について動物を評価することができる。2回目の抗原刺激の時点から開始し、所定の期間(典型的には、2〜3週間)にわたって毎日(QD)又は1日2回(BID)の投薬頻度で、候補治療薬剤を動物に予防的に投薬する。
両方のモデルにおいて、採点システム(後述する基準に従って4本の脚を評価することを含む)を使用して、脚及び肢関節の炎症の発症を定量する:
採点: 1=脚又は1本の指の腫脹及び/又は発赤
2=2つ以上の関節の腫脹
3=3つ以上の関節が関係する脚の全体的な腫脹
4=脚及び指全体の重度の関節炎。
雄のBrown-Norwayラットに、ミョウバン0.2ml中のOA(オボアルブミン)100μgを週に1回3週間にわたって(0、7及び14日目)腹腔内投与することによって感作する。21日目(最後の感作の1週間後)に、ラットにビヒクル又は化合物製剤のいずれかを皮下的に投与(q.d.)して、0.5時間後、OAエアロゾル抗原刺激(1%OAで45分間)を行い、抗原刺激の4時間後又は24時間後に終了する。屠殺時に、血清検査及びPK用に全ての動物からそれぞれ血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、肺をPBSで3回洗浄する。BAL液の総白血球数及び白血球分画を分析する。細胞アリコート(20〜100μl)中の総白血球数を、コールターカウンター(Coulter Counter)によって決定する。白血球分画については、試料50〜200μlをサイトスピン(Cytospin)内で遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。光学顕微鏡下で標準的な形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球及びリンパ球の比率をカウントし、これをパーセントで表す。代表的なBTK阻害薬は、対照レベルと比較して、OA感作及び抗原刺激したラットのBAL中の総白血球数の低下を示す。
Claims (20)
- Xが、Fである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ピリジルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、−C(=O)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、モルホリニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、Hである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、tert−ブチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、存在しない、請求項3に記載の化合物。
- R3が、1個以上のR3’で場合により置換されているピロリジニルである、請求項8に記載の化合物。
- R3’が、メチルである、請求項9に記載の化合物。
- Yが、Hである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、tert−ブチルである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
(6S)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
(6R)−8−(6−tert−ブチル−8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
8−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;
(6S)−8−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン;及び
(6R)−8−(8−フルオロ−1−オキソフタラジン−2−イル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[1,2]シクロヘプタ[6,7−d]ピリジン−3−オン
からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性病態を処置するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 炎症性病態を処置するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 関節リウマチを処置するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 喘息を処置するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性病態の処置のための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 炎症性及び/又は自己免疫性病態の処置における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
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