BR112014030812B1 - Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS TRICÍCLICOS SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE FGFR, SEUS USOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA INIBIR UMA ENZIMA FGFR. A presente invenção se refere a compostos tricíclicos de fórmula I e composições farmacêuticas do mesmo que são inibidores de uma ou mais enzimas FGFR e são úteis no tratamento de doenças associadas a FGFR, tal como câncer.I

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos tricíclicos, e composições farmacêuticas incluindo os mesmos, que são inibidores de uma ou mais enzimas FGFR e são úteis no tratamento de doenças associadas a FGFR como câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) são receptores tirosina quinases que se ligam aos ligantes do fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Ha quatro proteínas FGFR (FGFR1-4) que são capazes de ligar aos ligantes e estão envolvidas na regulação de muitos processos fisiológicos incluindo desenvolvimento de tecido, angiogênese, cicatrização de feridas e regulação metabólica. Na ligação ao ligante, os receptores passam por dimerização e fosforilação que leva ao estímulo da atividade de proteína quinase, e recrutamento de muitas proteínas de ancoragem intracelulares. Estas interações facilitam a ativação de um arranjo de vias de sinalização intracelular incluindo Ras-MAPK, AKT-PI3K, e fosfolipase C que são importantes para o crescimento celular, proliferação e sobrevivência (revisado em Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). Ativação anormal desta via através da sobre expressão de li- gantes FGF ou FGFR ou mutações de ativação nos FGFRs pode levar ao desenvolvimento de tumor, progressão e resistência às terapias convencionais de câncer. No câncer humano, alterações genéticas incluindo amplificação de gene, translocações cromossômicas e mutações somáticas que levam à ativação do receptor independente do li- gante foram descritas. Sequenciamento de DNA em larga escala de milhares de amostras de tumor revelou que os componentes da via FGFR estão entre os mais frequentemente mutados em câncer huma- no. Muitas destas mutações de ativação são idênticas às mutações de linhagem germinativa que levam às síndromes de displasia esquelética. Os mecanismos que levam à sinalização dependente de ligante anormal em doença humana incluem a super expressão de FGFs e alterações no FGFR splicing que leva aos receptores com mais capacidades promíscuas de ligação ao ligante (revisado em Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Portanto, o desenvolvimento de inibidores tendo FGFR como alvo pode ser útil no tratamento clínico de doenças que têm elevado FGF ou atividade FGFR.
[003] Os tipos de câncer em que FGF/FGFRs estão envolvidos incluem, entre outros: carcinomas (por exemplo, bexiga, mama, cervical, colorretal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, ovariano, próstata); malignidades hematopoiéticas (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de célula T do adulto, leucemia mieloide aguda, linfoma não Hodgkin, neoplasmas mieloproliferativos, e Macroglubulinemia de Waldenstrom); e outros neoplasmas (por exemplo, glioblastoma, melanoma, e rabdosarcoma). Além do papel em neoplasmas oncogênicos, a ativação de FGFR também está envolvida nos distúrbios esqueléticos e de condrócitos incluindo, entre outros, acrondroplasia e síndromes de craniosinosto- se.
[004] Há uma necessidade contínua para o desenvolvimento de novas drogas para o tratamento de câncer e outras doenças, e os inibidores de FGFR descritos aqui ajudam nesta necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que variáveis constituintes são definidas aqui abaixo.
[006] A presente invenção é ainda direcionada a um composto de Fórmula II, III, ou IV:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que variáveis constituintes são definidas aqui abaixo.
[007] A presente invenção é ainda direcionada a um composto de Fórmula V:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que variáveis constituintes são definidas aqui abaixo.
[008] A presente invenção é ainda direcionada à uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, and V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[009] A presente invenção é ainda direcionada a um método para tratar câncer em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, e V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] A presente invenção é ainda direcionada a um método para tratar uma doença mieloproliferativa em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, e V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] A presente invenção é ainda direcionada a um método para tratar um distúrbio esquelético ou de condrócito em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, e V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] A presente invenção é ainda direcionada ao uso de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, e V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em terapia.
[0013] A presente invenção é ainda direcionada ao uso de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, e V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para uso em terapia.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0014] A presente invenção é relacionada a um inibidor FGFR que é um composto de Fórmula I:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:
[0015] W é NR9, O, ou CR17R18;
[0016] anel A é
Figure img0005
[0017]X é CR15 ou N;
[0018]Y é NR16, O, ou S;
[0019]Z é N ou CH;
[0020]Q é ausente, O, NR16a, ou CR12aR13a;
[0021]n é 0 ou 1, em que quando n é 0 então Q não é ausente;
[0022] R1 é H, NRARB, halo, e C1-3 alquila;
[0023] R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H, CN, C(O)NRcRd, e C1-7 alquila, em que dito C1-7 alquila é opcional-mente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se-lecionados de halo, ORa, CN, NRcRd, e C(O)NRcRd;
[0024] ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel cicloalquila de 3-7 membros ou um anel hete- rocicloalquila de 4-7 membros, cada um opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 a a b cd a alquila, C1-6 haloalquila, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b cd cd c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , e NR C(O)OR ;
[0025] R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente sele cionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 ha- loalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 4-10 membros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 e1 b1 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa1, SRa1, b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0026] R9 é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4- 10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterociclo- alquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R9a;
[0027] cada R9a é independentemente selecionado de Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; 10 11 12 13 12a 13a 14 15 17 18
[0028] R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, he- teroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a;
[0029] cada R10a é independentemente selecionado de Cy2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0030] ou R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0031] ou R12a e R13a juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0032] ou R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por I, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0033] R16 e R16a são cada um independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, aril-C1-4 alquila, cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 mem- bros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, aril-C1-4 alquila, cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa4, SRa4, b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 d4 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R , em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 e4 c4 d4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b4 c4 d4 b4 c4 d4 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0034] RA e RB são cada um independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterociclo- alquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[0035] Cy1, Cy2, e Cy3 são cada um independentemente selecio nados de C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 ha- loalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 3-10 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , B B a B^B B B a *^\ *^\ B a *^\ B B a *^\ B B a *^\ *^\ B a *^\ *^\ B a *^\ B ^^^B B l^\ *^\ C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, c5 a5 c5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; a b c d a1 b1 c1 d1 a2 b2 c2 d2 a3
[0036] cada R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , b3 c3 d3 a4 b4 c4 d4 a5 b5 c5 d5 R , R , R , R , R , R , e R , R , R , R , e R é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloal- quil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (hetero- cicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C310 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente sele-cionados de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0037] ou qualquer Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, 5-6 membros heteroarila, C1-6 halo- a6 a6 b6 c6 d6 a6 alquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila são opcional- mente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- a6 a6 b6 c6 d6 a6 lecionados de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;
[0038] ou qualquer Rc1 e Rd1 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, 5-6 membros heteroarila, C1-6 a6 a6 b6 c6 d6 a6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila são opcional-mente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- a6 a6 b6 c6 d6 a6 lecionados de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;
[0039] ou qualquer Rc2 e Rd2 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila, C1-6 a6 a6 b6 c6 d6 a6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila são opcional-mente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- a6 a6 b6 c6 d6 a6 lecionados de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;
[0040] ou qualquer Rc3 e Rd3 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, 5-6 membros heteroarila, C1-6 a6 a6 b6 c6 d6 a6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila são opcional-mente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- a6 a6 b6 c6 d6 a6 lecionados de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;
[0041] ou qualquer Rc4 e Rd4 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, 5-6 membros heteroarila, C1-6 a6 a6 b6 c6 d6 a6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila são opcional-mente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- a6 a6 b6 c6 d6 a6 lecionados de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;
[0042] ou qualquer Rc5 e Rd5 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, 5-6 membros heteroarila, C1-6 a6 a6 b6 c6 d6 a6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e 5-6 membros heteroarila são opcional-mente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- a6 a6 b6 c6 d6 a6 lecionados de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6;
[0043] cada Re1, Re2, Re3, Re4, e Re5 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, e C(O)NRc6Rd6;
[0044] cada Ra6, Rb6, Rc6, e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que dito C1-4 alquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[0045] ou qualquer Rc6 e Rd6 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 halo- alquila, e C1-4 haloalcoxi; and
[0046] cada Re6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, e CN;
[0047] contanto que quando o anel A for
Figure img0006
[0048] W é NR9;
[0049] R1, R2, R3 são cada um H; e
[0050] R9 é C1-6 alquila;
[0051] então pelo menos quatro de R4, R5, R6, R7, e R8 são diferentes de H.
[0052] Em algumas modalidades, a presente invenção é relacionada a um inibidor de FGFR que é um composto de Fórmula I:
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:
[0053] W é NR9 ou O;
[0054] anel A é
Figure img0008
[0055] X é CR15 ou N;
[0056] Y é NR16, O, ou S;
[0057] Z é N ou CH;
[0058] Q é ausente, O, NR16a, ou CR12aR13a;
[0059] n é 0 ou 1, em que quando n é 0 então Q não é ausente;
[0060] R1 é H, NRARB, halo, e C1-3 alquila;
[0061] R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H, CN, C(O)NRcRd, e C1-7 alquila, em que dito C1-7 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se-lecionados de halo, ORa, CN, NRcRd, e C(O)NRcRd;
[0062] ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel cicloalquila de 3-7 membros ou um anel hete- rocicloalquila de 4-7 membros, cada um opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 a a b cd a alquila, C1-6 haloalquila, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b cd cd c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , e NR C(O)OR ;
[0063] R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente sele cionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 ha- loalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 3-10 membros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 e1 b1 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa1, SRa1, b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0064] R9 é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 310 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterociclo- alquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R9a;
[0065] cada R9a é independentemente selecionado de Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; 10 11 12 13 12a 13a 14 15
[0066] R , R , R , R , R , R , R e R são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a;
[0067] cada R10a é independentemente selecionado de Cy2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0068] ou R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0069] ou R12a e R13a juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0070] R16 e R16a são cada um independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, aril-C1-4 alquila, cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila, e heterocicloalquil-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloal- quil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heteroci- cloalquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente sele-cionados de Cy3, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 a4 a4 b4 c4 d4 a4 haloalquila, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy3, a4 a4 b4 c4 d4 a4 halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4;
[0071] RA e RB são cada um independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 310 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterociclo- alquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[0072] Cy1, Cy2, e Cy3 são cada um independentemente selecio nados de C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 ha- loalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 3-10 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, c5 a5 c5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; a b c d a1 b1 c1 d1 a2 b2 c2 d2 a3
[0073] cada R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , b3 c3 d3 a4 b4 c4 d4 a5 b5 c5 d5 R , R , R , R , R , R , e R , R , R , R , e R é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloal- quil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (hetero- cicloalquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C310 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 3-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente sele-cionados de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0074] ou qualquer Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0075] ou qualquer Rc1 e Rd1 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0076] ou qualquer Rc2 e Rd2 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0077] ou qualquer Rc3 e Rd3 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0078] ou qualquer Rc4 e Rd4 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0079] ou qualquer Rc5 e Rd5 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 3-7 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[0080] cada Re1, Re2, Re3, Re4, e Re5 é independentemente selecio nado de H, C1-4 alquila, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, e C(O)NRc6Rd6;
[0081] cada Ra6, Rb6, Rc6, e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que dito C1-4 alquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[0082] ou qualquer Rc6 e Rd6 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 halo- alquila, e C1-4 haloalcoxi; e
[0083] cada Re6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, e CN;
[0084] contanto que quando o anel A for
Figure img0009
[0085] W é NR9;
[0086] R1, R2, R3 são cada um H; e
[0087] R9 é C1-6 alquila;
[0088] então pelo menos quatro de R4, R5, R6, R7, e R8 são diferentes de H.
[0089] Em algumas modalidades:
[0090] R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente sele cionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 ha- loalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 4-10 membros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 e1 b1 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa1, SRa1, b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0091] R9 é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterociclo- alquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente sele- cionados de R9a;
[0092] cada R9a é independentemente selecionado de Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc2Rd2, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; 10 11 12 13 12a 13a 14 15
[0093] R , R , R , R , R , R , R e R são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a;
[0094] cada R10a é independentemente selecionado de Cy2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0095] ou R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0096] ou R12a e R13a juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente- mente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3;
[0097] R16 e R16a são cada um independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 510 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 mem- bros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc4Rd4, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy3, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 d4 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;
[0098] RA e RB são cada um independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterociclo- alquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[0099] Cy1, Cy2, e Cy3 são cada um independentemente selecio nados de C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 ha- loalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 4-10 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, c5 a5 c5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; a b c d a1 b1 c1 d1 a2 b2 c2 d2 a3
[00100] cada R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , b3 c3 d3 a4 b4 c4 d4 a5 b5 c5 d5 R , R , R , R , R , R , e R , R , R , R , e R é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloal- quil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (hetero- cicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C310 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente sele-cionados de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00101] ou qualquer Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1-6 ha- a6 a6 b6 c6 d6 a6 loalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcio-nalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00102] ou qualquer Rc1 e Rd1 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1- a6 a6 b6 c6 d6 a6 6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcio-nalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00103] ou qualquer Rc2 e Rd2 juntos com o átomo de N ao qual es- tão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c6 b6 c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00104] ou qualquer Rc3 e Rd3 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1- a6 a6 b6 c6 d6 a6 6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcio-nalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00105] ou qualquer Rc4 e Rd4 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1- a6 a6 b6 c6 d6 a6 6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcio-nalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00106] ou qualquer Rc5 e Rd5 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 membros, C1- a6 a6 b6 c6 d6 a6 6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 c6 d6 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c6 a6 e6 c6 d6 c6 e6 c6 d6 b6 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c6 d6 b6 c6 b6 c6 c6 d6 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc6Rd6, em que dito C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5-6 membros são opcio-nalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c6 c6 d6 c6 a6 e6 c6 d6 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c6 e6 c6 d6 b6 c6 d6 b6 c6 b6 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc6S(O)2NRc6Rd6, e S(O)2NRc6Rd6;
[00107] cada Re1, Re2, Re3, Re4, e Re5 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, e C(O)NRc6Rd6;
[00108] cada Ra6, Rb6, Rc6, e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que dito C1-4 alquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[00109] ou qualquer Rc6 e Rd6 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 halo- alquila, e C1-4 haloalcoxi; e
[00110] cada Re6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alqui la, e CN.
[00111] Em algumas modalidades, W é NR9 ou O.
[00112] Em algumas modalidades, W é O.
[00113] Em algumas modalidades, W é NR9 ou CR17CR18.
[00114] Em algumas modalidades, W é CR17CR18.
[00115] Em algumas modalidades, W é NR9.
[00116] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 mem-bros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 al-quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, hetero- arila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril- C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)- C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00117] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 510 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 R9a.
[00118] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (hetero- arila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que dito C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 510 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila são cada uma opcionalmente substituída com R9a.
[00119] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 mem bros, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, ou (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00120] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de R9a.
[00121] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00122] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila opcionalmente substituída por OH, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila.
[00123] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila opcionalmente substituída por OH, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila.
[00124] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C310 cicloalquil-C1-4 alquila.
[00125] Em algumas modalidades, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C310 cicloalquil-C1-4 alquila.
[00126] Em algumas modalidades, R9 é C1-6 alquila.
[00127] Em algumas modalidades, R9 é metila.
[00128] Em algumas modalidades, R9 é fenila opcionalmente substi-tuídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00129] Em algumas modalidades, R9 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de R9a.
[00130] Em algumas modalidades, R9 é piridila opcionalmente subs-tituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00131] Em algumas modalidades, R9 é piridila.
[00132] Em algumas modalidades, R17 e R18 são cada um indepen-dentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 510 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, NO2, ORa3, a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c3 d3 c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , e3 b3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloal- quila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00133] Em algumas modalidades, R17 e R18 são cada um indepen-dentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 510 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, e CN, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados de R10a.
[00134] Em algumas modalidades, R17 e R18 são cada um indepen-dentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00135] Em algumas modalidades, R17 e R18 são cada um indepen-dentemente selecionados de H e C1-6 alquila.
[00136] Em algumas modalidades, R17 é H.
[00137] Em algumas modalidades, R18 é H.
[00138] Em algumas modalidades, R17 e R18 são ambos H.
[00139] Em algumas modalidades, R17 e R18 são ambos C1-6 alquila.
[00140] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C3-7 cicloalquila.
[00141] Em algumas modalidades, R2 e R3 são cada um indepen-dentemente selecionados de H, CN, C(O)NRcRd, e C1-7 alquila, em que dito C1-7 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa, CN, NRcRd, e C(O)NRcRd.
[00142] Em algumas modalidades, R2 e R3 são cada um H.
[00143] Em algumas modalidades, cada um de R1, R2, e R3 é H.
[00144] Em algumas modalidades, cada um de R1, R2, R3, R12, e R13 é H.
[00145] Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroari- la de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, ORa1, a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , e1 b1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 b1 C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc1Rd1; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloal- quila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c1 d1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 d1 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc1Rd1.
[00146] Em algumas modalidades, pelo menos um de R4, R5, R6, R7, e R8 é diferente de H.
[00147] Em algumas modalidades, pelo menos dois de R4, R5, R6, R7, e R8 são diferentes de H.
[00148] Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, CN, e ORa1.
[00149] Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente selecionados de H, halo, e metóxi.
[00150] Em algumas modalidades, R5 e R7 são ambos metóxi e R4, R6, e R8 são cada um independentemente selecionados de H e halo.
[00151] Em algumas modalidades, R4 é halo, R5 é metóxi, R6 é H, R7 é metóxi, e R8 é halo.
[00152] Em algumas modalidades, R10, R11, R12, R13, R12a, R13a, R14 ,,,,, , , e R15 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 a3 a3 b3 c3 d3 a3 membros, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00153] Em algumas modalidades, R12 e R13 são cada um indepen-dentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 510 membros, heterocicloalquila de 3-10 membros, CN, NO2, ORa3, a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c3 d3 c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , e3 b3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloal- quila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00154] Em algumas modalidades, R12 e R13 são cada um indepen-dentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 510 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, NO2, ORa3, a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c3 d3 c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , e3 b3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloal- quila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00155] Em algumas modalidades, R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 ha- a3 a3 b3 c3 d3 a3 loalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3.
[00156] Em algumas modalidades, R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros.
[00157] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula II, III, ou IV:
Figure img0010
[00158] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula II.
[00159] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, W é NR9 ou CR17R18.
[00160] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, W é NR9.
[00161] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, W é CR17R18.
[00162] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, X é CR15.
[00163] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, X é CH.
[00164] Em algumas modalidades, R15 é H ou heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituída por C1-6 alquila.
[00165] Em algumas modalidades, R10 é H, C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 410 membros, CN, ou C(O)NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa3, a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R , em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, c3 d3 a3 b3 c3 d3 e3 c3 d3 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, b3 c3 d3 b3 c3 d3 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R .
[00166] Em algumas modalidades, R10 é H, C6-10 arila, C3-10 cicloal- quila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, ou C(O)NRc3Rd3, em que dito C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados de Cy2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa3, SRa3, b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R , em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independente-mente selecionados de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, c3 d3 a3 b3 c3 d3 e3 c3 d3 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, b3 c3 d3 b3 c3 d3 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R .
[00167] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, he- terocicloalquila de 3-10 membros, CN, ou C(O)NRc3Rd3, em que dito C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroci- cloalquila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00168] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, CN, ou C(O)NRc3Rd3, em que dito C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloal- quila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00169] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, metila, etila, fenila, pirazolila, piperidinila, tetra-hidropiridinila, CN, ou C(O)NRc3Rd3, em que dito metila, etila, fenila, pirazolila, piperi- dinila, e tetra-hidropiridinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, NRc3Rd3, e C1-6 alquila opcionalmente substituídas com ORa3.
[00170] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, fenila, pirazolila, piperidinila, tetra-hidropiridinila, CN, ou C(O)NRc3Rd3, em que dito fenila, pirazolila, piperidinila, e tetra- hidropiridinila são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2 e C1-6 alquila opcionalmente substituídas com ORa3.
[00171] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, (4-metilpiperazin-1-il)fenila, 1-metil-1H-pirazolila, 1-(2- hidroxietil)-1H-pirazolila, metilaminocarbonila, ciano, 1-metil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, 1-metilpiperidin-4-ila, dimetilaminocarbonila, hidroxiazetidin-1-il)carbonila, metilpiperazin-1-il)carbonila, cianopirrolidin-1-il)carbonila, hidro-2H-piran-4-ila, (4-metilpiperazin-1-il)carbonila, morfolin-4- ilcarbonila, ou (4,4-difluorpiperidin-1-il)carbonila.
[00172] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, (4-metilpiperazin-1-il)fenila, 1-metil-1H-pirazolila, 1-(2- hidroxietil)-1H-pirazolila, metilaminocarbonila, ciano, 1-metil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, 1-metilpiperidin-4-ila, dimetilaminocarbonila, (3- hidroxiazetidin-1-il)carbonila, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonila, (4- metilpiperazin-1-il)carbonila, ciclopropilaminocarbonila, (3- cianopirrolidin-1-il)carbonila, ou (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonila.
[00173] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H, (4-metilpiperazin-1-il)fenila, 1-metil-1H-pirazolila, 1-(2- hidroxietil)-1H-pirazolila, metilaminocarbonila, ciano, 1-metil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, 1-metilpiperidin-4-ila, dimetilaminocarbonila, (3- hidroxiazetidin-1-il)carbonila, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonila, (4- metilpiperazin-1-il)carbonila, ciclopropilaminocarbonila, (3- cianopirrolidin-1-il)carbonila, (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonila, morfolin- 4-ilmetila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, 4-etilpiperazin-1-il)metila, 4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]metila, cianoetilpiperazinilmetila, cianopiperi- dinilmetila, cianopirolidinilmetila, (1-metilpiperidin-4-il)aminometila, (te- tra-hidrofuran-3-ilamino)metila, 1H-imidazol-1-ilmetila, 1H-pirazol-1- ilmetila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila, 2-piridin-2-iletila, 2-morfolin-4- iletila, 2-(dietilamino)etila, 2-(3-fluorazetidin-1-il)etila, 2-(3- metoxiazetidin-1-il)etila, (4-etilpiperazin-1-il)metila, 3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]metila, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)etila, (piridin-3-ilóxi)metila, (2-oxopiridin-1(2H)- il)metila, (3-cianoazetidin-1-il)metila, (3-fluorazetidin-1-il)metila, ou (3- hidroxiazetidin-1-il)metila.
[00174] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é morfolin-4-ilmetila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, 4-etilpiperazin-1- il)metila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]metila, cianoetilpiperazinilmetila, cianopiperidinilmetila, cianopiroli- dinilmetila, (1-metilpiperidin-4-il)aminometila, (tetra-hidrofuran-3- ilamino)metila, 1H-imidazol-1-ilmetila, 1H-pirazol-1-ilmetila, (1-metil-1H- pirazol-4-il)metila, 2-piridin-2-iletila, 2-morfolin-4-iletila, 2- (dietilamino)etila, 2-(3-fluorazetidin-1-il)etila, 2-(3-metoxiazetidin-1- il)etila, (4-etilpiperazin-1-il)metila, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metila, ou 2-(4-etilpiperazin-1-il)etila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etila.
[00175] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é morfolin-4-ilmetila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, 4-etilpiperazin-1- il)metila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]metila, cianoetilpiperazinilmetila, cianopiperidinilmetila, cianopiroli- dinilmetila, 1H-imidazol-1-ilmetila, 1H-pirazol-1-ilmetila, (1-metil-1H- pirazol-4-il)metila, (4-etilpiperazin-1-il)metila, ou 3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]metila.
[00176] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é 2-piridin-2-iletila, 2-morfolin-4-iletila, 2-(dietilamino)etila, 2-(3- fluorazetidin-1-il)etila, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etila, 2-(4-etilpiperazin-1- il)etila, ou 2-(4-metilpiperazin-1-il)etila.
[00177] Em algumas modalidades R10 é C1-6 alquila opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecio-nados de Cy2, NRc3Rd3, e C1-6 alquila opcionalmente substituídas com ORa3.
[00178] Em algumas modalidades R10 é C1-6 alquila opcionalmente substituídas com heterocicloalquila de 4-7 membros em que dito hete- rocicloalquila de 4-7 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5, e NRc5C(O)Rb5.
[00179] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é C1-6 alquila opcionalmente substituídas com heterocicloalquila de 4-7 membros em que dito heterocicloalquila de 4-7 membros é selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, e azetidinila, e em que dito heterocicloalquila de 4-7 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 CN, OR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , NR R , e NRc5C(O)Rb5.
[00180] Em algumas modalidades Rc3 e Rd3 juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalqui- la, halo, CN, ORa6, e NRc6Rd6.
[00181] Em algumas modalidades Cy2 é selecionado de heteroci- cloalquila de 4-7 membros opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R .
[00182] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é H.
[00183] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R10 é diferente de H.
[00184] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 e R18 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C310 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 a3 a3 b3 c3 d3 a3 membros, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00185] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 e R18 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C310 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, e CN, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heteroci- cloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00186] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 e R18 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila, em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente sele-cionados de R10a.
[00187] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 e R18 são ambos C1-6 alquila.
[00188] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 e R18 são ambos metila.
[00189] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 e R18 são cada um independentemente selecionados de H e halo.
[00190] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R17 é H.
[00191] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, R18 é H.
[00192] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula II, ambos R17 e R18 são H.
[00193] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 ha- a3 a3 b3 c3 d3 a3 loalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3.
[00194] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros.
[00195] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclobutila ou ciclo- pentila.
[00196] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1- a3 a3 b3 c3 d3 a3 6 haloalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, halo, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc3Rd3.
[00197] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros opcionalmente substituídas com C1-6 alquila.
[00198] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros.
[00199] Em algumas modalidades, R17 e R18 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel tetra-hidropiran ou anel N-metilpiperidina.
[00200] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IIa:
Figure img0011
[00201] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IIb:
Figure img0012
[00202] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula III.
[00203] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula III, Z é CH.
[00204] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula III, Y é S.
[00205] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula III, R11 é H.
[00206] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IIIa:
Figure img0013
[00207] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IIIb:
Figure img0014
[00208] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IV.
[00209] Em algumas modalidades, R14 selecionado de H, C1-6 alqui- la, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, e CN; em que dito C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00210] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula IV, R14 é H, C1-6 alquila, heterocicloalquila de 3-10 membros, ou CN; em que dito C1-6 alquila e heterocicloalquila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes in-dependentemente selecionados de R10a.
[00211] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula IV, R14 é H, C1-6 alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, ou CN; em que dito C1-6 alquila e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes in-dependentemente selecionados de R10a.
[00212] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula IV, R14 é H, metila, 1-metilpiperidinila, CN, cianometila, ou 2- hidroxietila.
[00213] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula IV, R14 é H.
[00214] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula IV, R14 é fenila opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00215] Em algumas modalidades, R14 é fenila opcionalmente substituídas com R10a.
[00216] Em algumas modalidades, R14 é (4-etilpiperazin-1-il)fenila.
[00217] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IVa:
Figure img0015
[00218] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula IVb:
Figure img0016
[00219] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula V:
Figure img0017
.
[00220] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, W é NR9.
[00221] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de R9a.
[00222] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 3-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila.
[00223] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é C6-10 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00224] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é benzila opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R9a.
[00225] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é fenila opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados de R9a.
[00226] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila.
[00227] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é C3-10 cicloalquila.
[00228] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é ciclobutila.
[00229] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é C1-6 alquila.
[00230] Em algumas modalidades, R9 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, 3-fluorfenilmetila, ou 4-cloro-2-fluorfenila.
[00231] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é metila, etila, ciclopropila, ou ciclopropilmetila.
[00232] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R9 é metila.
[00233] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H, CN, C(O)NRcRd, e C1-7 alquila, em que dito C1-7 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ORa, CN, NRcRd, e C(O)NRcRd.
[00234] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R2 e R3 são cada um H.
[00235] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R2, e R3 são cada um H.
[00236] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R1, R2, e R3 são cada um H.
[00237] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, e ORa1.
[00238] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R4, R5, R6, R7, e R8 são cada um independentemente selecionados de H, halo, e metóxi.
[00239] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R5 e R7 são ambos metóxi e R4, R6, e R8 são cada um independente- mente selecionados de H e halo.
[00240] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R4 é halo, R5 é metóxi, R6 é H, R7 é metóxi, e R8 é halo.
[00241] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, Q é ausente.
[00242] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, Q é O, NR16a, ou CR12aR13a.
[00243] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C310 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 3-10 a3 a3 b3 c3 d3 a3 membros, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 3-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00244] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C6-10 arila, C310 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 a3 a3 b3 c3 d3 a3 membros, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c3 c3 d3 e3 b3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 d3 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que dito C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de R10a.
[00245] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, cada um opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa3, SRa3, b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 c3 d3 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 e3 c3 d3 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc3S(O)2NRc3Rd3, e S(O)2NRc3Rd3, em que dito C1-6 alquila é opcio-nalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente 2 a3 a3 b3 c3 d3 selecionados de Cy , halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c3 c3 d3 c3 a3 e3 c3 d3 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c3 e3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 b3 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc3S(O)2NRc3Rd3, e S(O)2NRc3Rd3.
[00246] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R12 e R13 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros.
[00247] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R12 e R13 são cada um H.
[00248] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, R2, R3, R12 e R13 são cada um H.
[00249] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, n é 1.
[00250] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, n é 1 e Q é ausente.
[00251] Em algumas modalidades onde o composto tem Fórmula V, n é 0.
[00252] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula Va:
Figure img0018
[00253] Em algumas modalidades, o composto tem Fórmula Vb:
Figure img0019
[00254] É ainda apreciado que certas características da invenção, que são, para esclarecimento, descritas no contexdo das modalidades separadas, podem ainda ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. De modo recíproco, várias características da invenção que são, por questões de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em quaisquer sub-combinações apropriadas.
[00255] Em vários locais na especificação presente, substituintes de compostos da invenção são revelados em grupos ou em intervalos. É especificamente pretendido que a invenção inclua cada uma e toda subcombinação individual dos membros de ditos grupos e intervalos. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" é especificamente pretendido para individualmente revelar metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, e C6 alquila.
[00256] Em vários locais na presente especificação vários anéis ari- la, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila são descritos. Salvo se especificado de outra forma, estes anéis podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer membro de anel conforme permitido pela valência. Por exemplo, o termo "um anel piridina" pode se referir a um anel piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridin-4-ila.
[00257] O termo "n membros" onde n é um inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação do anel em uma fração onde o número de átomos que formam o anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros, e 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[00258] Para os compostos da invenção em que uma variável aparece mais do que uma vez, cada variável pode ser uma fração diferente independentemente selecionada do grupo que define a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo grupos R que são ao mesmo tempo presentes no mesmo composto, os grupos R podem representar diferentes frações independentemente selecionadas do grupo definido para R.
[00259] Como usado aqui, a frase "opcionalmente substituída" significa não substituída ou substituída.
[00260] Como usado aqui, o termo "substituída" significa que um átomo de hidrogênio é substituída por um grupo não hidrogênio. É entendido que a substituição em um determinado átomo é limitado por valência.
[00261] Como usado aqui, o termo "Ci-j", onde i e j são inteiros, em-pregados em combinação com um grupo químico, designam uma faixa do número de átomos de carbono no grupo químico com i-j definindo a faixa. Por exemplo, C1-6 alquila refere-se a um grupo alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono.
[00262] Como usado aqui, o termo "alquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarbo- neto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 7, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de frações alquila incluem, entre outras, grupos químicos como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metil-1-butila, 3-pentila, n- hexila, 1,2,2-trimetilpropila, n-heptila, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquila é metila, etila, ou propila.
[00263] Como usado aqui, "alquenila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Em algumas modalidades, a fração alquenila contém 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenila exemplares incluem, entre outros, etenila, n- propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila, e semelhantes.
[00264] Como usado aqui, "alquinila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinila exemplares incluem, entre outros, ethinila, propin-1-ila, propin-2-ila, e semelhantes. Em algumas modalidades, a fração alquinila contém 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono.
[00265] Como usado aqui, "halo" ou "halogênio", empregado isolado ou em combinação com outros termos, inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. Em algumas modalidades, halo é F ou Cl.
[00266] Como usado aqui, o termo "haloalquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila tendo até a valência completa de substituintes átomos de halogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6, ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos exemplares de haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, e semelhantes.
[00267] Como usado aqui, o termo "alcóxi", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula - O-alquila. Grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6, ou 1 a 4 átomos de carbono.
[00268] Como usado aqui, "haloalcóxi", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O- (haloalquil). Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6, ou 1 a 4 átomos de carbono. Um exemplo de grupo haloalcóxi é - OCF3.
[00269] Como usado aqui, "amino", empregado isolado ou em com-binação com outros termos, refere-se a NH2.
[00270] Como usado aqui, o termo "alquilamino", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -NH(alquil). Em algumas modalidades, o grupo alquilamino tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos de alquilamino exemplares incluem metilamino, etilamino, propilamino (por exemplo, n- propilamino e isopropilamino), e semelhantes.
[00271] Como usado aqui, o termo "dialquilamino", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -N(alquil)2. Grupos dialquilamino exemplares incluem dimeti- lamino, dietilamino, dipropilamino (por exemplo, di(n-propil)amino e di(isopropil)amino), e semelhantes. Em algumas modalidades, cada grupo alquila independentemente tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbo- no.
[00272] Como usado aqui, o termo "alquiltio", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -S-alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
[00273] Como usado aqui, o termo "cicloalquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um hidrocarbo- neto cíclico não aromático incluindo alquila ciclizado e grupos alqueni- la. Grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono ou policí- clicos (por exemplo, contendo 2, 3, ou 4 anéis fundidos, em ponte ou espiro). Também incluídas na definição de cicloalquila estão as frações que têm um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anéis arila ou heteroarila) fundidos (ou seja, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo de ciclopentano, ciclohexeno, ciclohexano, e semelhantes, ou derivados pirido de ciclo- pentano ou ciclohexano. Átomos de carbono formadores do anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por oxo. Grupos cicloalquila ainda incluem cicloalquilidenos. O termo "cicloal- quila" também inclui grupos cicloalquila em ponte (por exemplo, frações de hidrocarbono cíclico não aromático contendo pelo menos um carbono em ponte, como admantan-1-il) e grupos espirocicloalquila (por exemplo, frações de hidrocarbono não aromático contendo pelo menos dois anéis fundidos em um único átomo de carbono, como es- piro[2.5]octano e semelhantes). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 10 membros no anel, ou 3 a 7 membros no anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicí- clico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupo a C3-7 ciclo- alquil ila monocíclica. Grupos de cicloalquila exemplares incluem ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, tetra-hidronaphtalenila, octahidronaphtalenila, indanila, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila.
[00274] Como usado aqui, o termo "cicloalquiltio", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula cicloalquil-alquil-. Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a porção alquila é metileno. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 10 membros no anel, ou 3 a 7 membros no anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, a porção cicloalquila é monocícli- co. Em algumas modalidades, a porção cicloalquila é um grupo C3-7 cicloalquil ila monocíclica.
[00275] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um anel não aromático ou sistema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno ou alquinilene como parte da estrutura de anel, que tem pelo menos um membro do anel heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre, oxigênio, e fósforo. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono ou policíclicos (por exemplo, contendo 2, 3, ou 4 anéis fundidos, em ponte ou espiro). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos inde-pendentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Também incluídos na definição de heterocicloalquila estão as frações que têm um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anéis arila ou heteroaril) fundidos (ou seja, tendo uma ligação em comum com) ao anel he- terocicloalquila não aromático, por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidro- quinolina e semelhantes. Grupos heterocicloalquila podem ainda incluir grupos heterocicloalquila em ponte (por exemplo, uma fração heteroci- cloalquila contendo pelo menos um átomo em ponte, como azaadman- tan-1-ila e semelhantes) e grupos espiroheterocicloalquila (por exemplo, uma fração heterocicloalquila contendo pelo menos dois anéis fundidos em um único átomo, como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan- N-il] e semelhantes). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloal- quila tem 3 a 10 átomos que formam anel, 4 a 10 átomos que formam anel, ou cerca de 3 a 8 átomos que formam anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, ou cerca de 2 a 8 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloal- quila tem 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, ou 1 a 2 heteroátomos. Os átomos de carbono ou heteroátomos nos anéis do grupo heterocicloalquila podem ser oxidados para formar um carbonoila, um N-óxido, ou um grupo sulfonila (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. Em algumas modalidades, a porção heterocicloalquila é um grupo C2-7 heterociclo- alquil ila monocíclica. Em algumas modalidades, o grupo heterociclo- alquila é um anel morfolina, anel pirrolidina, anel piperazina, anel pipe- ridina, anel tetra-hidropiran, anel tetra-hidropiridina, anel azetidina, ou anel tetra-hidrofuran.
[00276] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquilalquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula heterocicloalquil-alquil-. Em algumas modalidades, a fração alquila tem 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a porção alquila é metileno. Em algumas modalidades, a fração heterocicloalquila tem 3 a 10 membros no anel, 4 a 10 membros no anel, ou 3 a 7 membros no anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, a porção heterocicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, a porção heterocicloalquila é um grupo C2-7 heterociclo- alquil ila monocíclica.
[00277] Como usado aqui, o termo "arila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a uma fração de hidro- carboneto aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2 anéis fundidos), como, entre outros, fenila, 1-naftila, 2-naftila, e seme-lhantes. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a 10 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupo arila é um grupo monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila ou naftila.
[00278] Como usado aqui, o termo "arilalquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula aril-alquil-. Em algumas modalidades, a fração alquila tem 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a porção alquila é metileno. Em algumas modalidades, a fração arila é fenila. Em algumas modalidades, grupo arila é um grupo monocíclico ou bicí- clico. Em algumas modalidades, o grupo arilalquila é benzila.
[00279] Como usado aqui, o termo "heteroarila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a uma fração de hi- drocarboneto aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2 ou 3 anéis fundidos), tendo um ou mais membros heteroátomo no anel independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é um grupo mono- cíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Grupos heteroarila exemplares incluem, entre outros, piridila, pirimidinila, pirazinila, pirida- zinila, triazinila, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxa- zolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, pirrolila, azolila, quinolinila, iso- quinolinila, benzisoxazolila, imidazo[1,2-b]tiazolila ou semelhantes. Os átomos de carbono ou heteroátomos nos anéis do grupo heteroarila podem ser oxidados para formar um carbonoila, um N-óxido, ou um grupo sulfonila (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado, contanto que a natureza aromática do anel seja preservada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 3 a 10 átomos de carbono, de 3 a 8 átomos de carbono, de 3 a 5 átomos de carbono, de 1 a 5 átomos de carbono, ou de 5 a 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a 14, 4 a 12, 4 a 8, 9 a 10, ou 5 a 6 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a 4, 1 a 3, ou 1 a 2 heteroáto- mos.
[00280] Como usado aqui, o termo "heteroarilalquila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula heteroaril-alquil-. Em algumas modalidades, a fração alquila tem 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a porção alquila é metileno. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a fração heteroarila tem 5 a 10 átomos de carbono.
[00281] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, contendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisô- meros, como enantiômeros e diastereoisômeros, são pretendidos salvo se indicado de outra forma. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídas podem ser isolados nas formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente inativos são conhecidos na técnica, como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Mui- tos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e seme-lhantes podem ainda estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos ditos isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isô- meros ou como formas isoméricas separadas.
[00282] Resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser realizada por qualquer número de métodos conhecidos na técnica. Um método exemplar inclui recristalização fracional usando um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico opticamente ativo que forma um sal. Agentes de resolução apropriados para métodos de recristali- zação fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoil- tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. Outros agentes de resolução apropriados para métodos de cristalização fracional incluem formas estereoisomericamente puras de -metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereoisomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2- diaminociclohexano, e semelhantes.
[00283] A resolução de misturas racêmicas pode ainda ser realizada por eluição em uma coluna empacotada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composição solvente de eluição apropriada pode ser determinada por um especialista na técnica.
[00284] Compostos da invenção ainda incluem formas tautoméri- cas. As formas tautoméricas resultam de troca de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricas contendo a mesma fórmula empírica e carga total. Tautômeros prototrópicos incluem pares de ce- tona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactam - lactim, pares de enamina - imina, e formas anulares um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou esteri- camente bloqueado em uma forma por substituição apropriada.
[00285] Compostos da invenção podem ainda incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos contendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[00286] O termo, "composto," como usado aqui pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas descritas.
[00287] Todos os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser encontrados com outras substâncias como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.
[00288] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente em que este foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou sal do mesmo. Métodos para isolar com- postos e seus sais são rotina na técnica.
[00289] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do critério médico, apropriados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionado com uma relação de benefício/risco.
[00290] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Como usado aqui, "sais far- maceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos revelados em que o composto parente é modificado por conversão de um ácido existente ou fração de base para sua forma em sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos do composto parente formado, por exemplo, de ácidos não tóxicos orgânicos ou inorgânicos. Os sais far- maceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto parente que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, ditos sais podem ser preparados por reação de formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são preferenciais. Listas de sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui por referên- cia em sua totalidade.
Síntese
[00291] Compostos da invenção, incluindo sais dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das inúmeras vias sintéticas possíveis.
[00292] As reações para preparar compostos da invenção podem ser realizadas em solventes apropriados que podem ser prontamente selecionados por um especialista na técnica de síntese orgânica. Sol-ventes apropriados podem ser substancialmente não reativas com os materiais iniciais (reativos), os intermediários, ou produtos em tempe-raturas em que as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes apropriados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo especialista.
[00293] A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode prontamente ser determinada por um especialista na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que é incorporado por referência em sua totalidade.
[00294] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método apropriado conhecido na técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada por meio espectroscópico, como es- pectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exem- plo, UV visível), espectrometria de massa, ou por métodos cromato- gráficos como uma cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
[00295] As expressões, "temperatura ambiente" e "temperatura de sala," como usado aqui, são entendidas na técnica e se referem geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação que é cerca da temperatura da sala em que a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[00296] Compostos da invenção podem ser preparados de acordo com várias vias de preparação conhecidas na literatura. Exemplos de métodos sintéticos para preparar compostos da invenção são fornecidos nos Esquemas abaixo.
[00297] Uma série de derivados de ureia da fórmula 5 pode ser preparada pelos métodos delineados no Esquema 1. Composto 2 pode ser preparado tratando aminas apropriadas R9NH2 com aldeído 1; seguido por aminação redutora com anilina 3 a fornece composto diamino 4. Ciclização de composto diamino 4 com trifosgênio ou equivalente incluindo, entre outros, carbonoildiimidazol (CDI), fosgênio, difos- gênio, etc. pode gerar os derivados ureia de fórmula 5. Esquema 1
Figure img0020
[00298] De modo semelhante, uma série de derivados de ureia de fórmula 9 pode ser preparada pelos métodos delineados no Esquema 2. A cetona 6 pode ser obtida pela reação de aldeído 1 com reagente de Grignard apropriado R2MgX ou alquillítio R2Li seguido por oxidação. Conversão da cetona 6 à cetona correspondente 7 pode ser obtida por deslocamento do cloro como uma amina apropriada R9NH2. O derivado diamino 8 pode ser obtido por aminação redutora da cetona 7 com anilina 3 usando um agente redutor apropriado como, entre outros, ci- anoborohidreto de sódio, ou borohidreto de sódio. Ciclização de composto diamino 8 com trifosgênio ou carbonoildiimidazol (CDI), fosgênio, difosgênio, etc. pode gerar os derivados de ureia de fórmula 9. Esquema 2
Figure img0021
[00299] Uma série de derivados de anilina 14 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 3. Deslocamento de flúor no composto 10 com benzilamina (BnNH2) fornece a anilina 11 que pode ser convertida ao bis-éter reagindo com um alcó- xido de sódio apropriado (NaOR onde R é, por exemplo, metila, alquila, ou Ra1) seguido por saponificação para gerar o ácido 12. Composto 13 pode ser obtido por descarboxilação de ácido benzoico 12, seguido por hidrogenação para remover o grupo de proteção para gerar anilina 14. Esquema 3
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[00300] Uma série de derivados de anilina 18 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 4. Composto 16 pode ser obtido por tratamento da anilina 15 (onde R = metila ou alquila) com anidrido acético ou cloreto de acetila em baixa temperatura. Tratamento de composto 16 com cloreto de sulforila pode gerar composto 17 que pode então ser convertido aos derivados de anilina 18 pela remoção do grupo acetila em condições básicas. Esquema 4
Figure img0023
[00301] Uma série de derivados de anilina 21 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 5. Tratamento do composto 16 com Selectfluor® pode gerar o mono-flúor desejado 19 que pode então ser convertido ao composto 20 tratando com cloreto de sulfurila. O grupo acetila de 20 pode ser removido em condições básicas para gerar os derivados de anilina 21. Esquema 5
Figure img0024
[00302] Uma série de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina derivados de ureia 26 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 6. Proteção do 1H-pirrolo[2,3-b]piridina ureia 22, que pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos no Esquema 1, com reagentes de proteção apropriados como PhSO2Cl em condições básicas pode gerar o correspondente ureia protegida 23. O haleto de ureia 24 (L = halo) pode ser preparado por tratamento da ureia 23 com uma base forte como, entre outras, LDA, LiHMDS, NaH- MDS ou butillítio em um solvente inerte como THF, éter, ou HMPA em baixa temperatura para gerar o intermediário metalizado, e seguido por tratamento com um reagente halogênio como iodo, bromo, 1,2- dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano, NBS ou NIS. Desproteção de haleto de ureia 24 pode gerar o produto correspondente desprotegido 25, que pode ainda ser convertido aos derivados desejados de ureia 26 por acoplamento de Suzuki como um ácido borônico apropriado ou éster R10B(OR")2 (R" = H ou alquil). Esquema 6
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[00303] Alternativamente, uma série de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina de- rivados de ureia 30 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 7. Composto 27 pode ser preparado usando procedimentos como descrito no Esquema 6. Cloração de composto 27 com cloreto de sulforila pode gerar dicloreto 28 (X1 = X2 = Cl).Tratar o composto 27 como Selectfluor® pode gerar o composto substituída com flúor composto 28 (X1 = X2 = F). O grupo de proteção do composto 28 pode ser removido então seguido por acoplamento de Suzuki do composto 29 como um ácido borônico ou éster apropriado R10B(OR")2 (R" = H ou alquil) como descrito acima para gerar 1H- pirrolo[2,3-b]piridina derivados de ureia 30. Esquema 7
Figure img0026
[00305] Uma série de derivados de amida 33 pode ser preparada de acordo com os métodos delineados no Esquema 8. O ácido carbo- xílico 31 pode ser obtido tratando a ureia protegida 23 com uma base forte como, entre outros, LDA, LiHMDS, NaHMDS, ou butillítio em um solvente inerte como THF, éter, ou HMPA em baixa temperatura, e seguido por adição de gelo seco à mistura de reação. Desproteção de ácido carboxílico 31 gera o ácido correspondente 32, que pode ser convertido à amida 33 por acoplamento como uma amina apropriada (por exemplo, NHRc3Rd3) na presença de um reagente de acoplamento amida apropriado como, entre outros, HATU, HBTU, BOP, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, ou CDI. Alternativamente, a amida 33 pode ser obtida por conversão do ácido 32 ao cloreto correspondente tratando com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila seguido por reação com a amina apropriada. Esquema 8
Figure img0027
[00306] Uma série de derivados de ureia 37 pode ser preparado de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 9. Proteção do 1H-pirrolo[2,3-b]piridina ureia 34 pode ser conseguida reagindo com reagente de proteção apropriado (PG) em condições básicas para gerar a ureia 35. Alquilação da ureia 35 com um haleto alquila (por exemplo, R9-haleto) em condições básicas pode gerar a correspondente ureia substituída 36, seguido por remoção do grupo de proteção PG em condições padrões na técnica para gerar o composto final 37. Esquema 9
Figure img0028
[00307] Uma série de derivados de ureia 41 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 10. Ureia 38 pode ser tratada com tribrometo piridínio ou brometo para gerar os in-termediários dibromo e/ou monobromo 39 e 40, respectivamente, que podem ser então submetidos a redução mediada por Zn/ácido acético para gerar os derivados ureia 41. Esquema 10
Figure img0029
[00308] Uma série de 3H-imidazo[4,5-b]piridina derivados de ureia 50 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 11. Condensação de piridinila diamina 42 (CAS # 1131604-99-3) com um ácido apropriado R10COOH em condição ácida com H3PO4 ou ácido polifosfórico (PPA) em temperatura elevada pode gerar 3H-imidazo[4,5-b]piridina 43. O grupo funcional NH livre do com-posto 43 pode ser protegido tratando-o com PG-Cl como (entre outros) MeOCH2Cl ou SEMCl, em condições básicas. Acoplamento catalisado por paládio do composto 44 com tributil(vinil)estanano pode gerar composto 45 que pode então ser submetido à ozonólise para gerar o correspondente aldeído 46. O cloro no composto 46 pode ser deslocado com uma amina apropriada R9NH2 para gerar o correspondente amino aldeído 47. O derivado diamino 48 pode ser obtido por amina- ção redutora do amino aldeído 47 com anilina 3 usando um agente de redução apropriado como, entre outros, cianoborohidreto de sódio, ou borohidreto de sódio. Ciclização de diaminocomposto 48 com trifosgê- nio pode gerar os derivados de ureia 49. Remoção do grupo de proteção PG em 49 pode gerar os derivados de ureia 50. Esquema 11
Figure img0030
[00309] Uma série de derivados de ureia 51 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 12. O grupo funcional NH livre do composto 52 (R14 = H, CAS #1034769-88-4) pode ser protegido por um grupo de proteção apropriado para gerar o produto protegido 53. Acoplamento catalisado por paládio do composto 53 com tributil(vinil)estanano pode gerar composto 54 que pode então ser submetido a ozonólise para gerar o correspondente aldeído 55. O grupo cloro de 55 pode ser deslocado com a amina apropriada R9NH2 para gerar o correspondente amino aldeído 56. O derivado diamino 57 pode ser obtido por aminação redutora do amino aldeído 56 com anilina 3 usando um agente de redução apropriado como, entre outros, cianoborohidreto de sódio, ou borohidreto de sódio. Ciclização do composto diamino 57 com trifosgênio ou equivalente pode gerar os derivados de ureia 58. Remoção do grupo de proteção de 58 pode gerar os derivados de ureia 51.
[00310] Compostos da invenção tendo centros tieno[3,2-b]piridina pode ainda ser preparados de acordo com o Esquema 12 iniciando com 6-bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina (CAS# 875340-63-9) no lugar de 52. Esquema 12
Figure img0031
[00311] Uma série de derivados de ureia de fórmula 5 pode ser al-ternativamente preparada pelos procedimentos delineados no Esquema 13. Aminação redutora de derivados de aldeído 1 como anilina 3 pode gerar o cloro-composto 59. Aminação catalisada por paládio do composto 59 pode gerar o diamino-composto 4. O derivado ureia 5 pode ser obtido por ciclização intramolecular do composto 4 como tri- fosgênio ou equivalente. Esquema 13
Figure img0032
[00312] Uma série de derivados aza-oxindol 62 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 14. Alquila- ção do composto 60, que pode ser preparado do composto 36 usando condições semelhantes às descritas no Esquema 10, em condições básicas como entre outros Cs2CO3, NaH e etc. pode gerar composto 61. Remoção do grupo de proteção pode gerar os derivados aza- oxindol 62. Esquema 14
Figure img0033
[00313] Uma série de derivados lactam 64 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 15. Acoplamento catalisado por paládio de cloro-composto 59 como malonato etil potássio ou equivalente, seguido por ciclização intramolecular in situ pode gerar o lactam 63, que pode então ser alquilado para gerar o de- rivado lactam 64. Esquema 15
Figure img0034
[00314] Uma série de derivados de carbamato cíclico 67 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 16. Deslocamento do cloro no composto 59 por alcóxido em condições básicas pode formar o composto 65, que pode reagir como cloroforma- to ou equivalente para gerar o composto carbamato 66. Remoção do grupo de proteção seguido por ciclização in situ do composto 66 pode gerar o derivado carbamato cíclico 67. Esquema 16
Figure img0035
[00315] Uma série de pirazolo[3,4-b]piridina derivados de ureia 51 pode ser preparada alternativamente de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 17. Halogenação de composto 68, que pode ser gerado usando procedimentos como descritos no Esquema 12 ou Esquema 13, com um reagente apropriado como, entre outros NCS, NBS ou NIS pode gerar o correspondente haleto 69 (L = Cl, Br ou I). Acoplamento do haleto 69 com R14-M, onde M é um ácido borônico, éster borônico ou um reagente metálico apropriadamente substituída (por exemplo, M é B(OR)2, SnBu3 ou ZnBr), sob condições padrões de acoplamento de Suzuki, Stille ou Negishi pode gerar o composto 51. Esquema 17
Figure img0036
[00316] Uma série de derivados amino tricíclicos 74 pode ser preparada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 18. Proteção do derivado 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 70 com reagentes de proteção apropriados como, por exemplo, PhSO2Cl em condições básicas pode gerar o correspondente composto protegido 71. Tratamento do composto 71 com uma base forte como, por exemplo, diisopropila- mida lítio (LDA), butillítio, ou lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS) em um solvente inerte como THF em baixa temperatura pode gerar o interme- diário metalizado, que pode ser extinto com um reagente formila apro-priado como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) para gerar o derivado aldeído 72. O derivado amino 74 pode ser preparado por amina- ção redutora de aldeído 72 com uma amina apropriada (por exemplo, NHRc3Rd3) para gerar composto 73, seguido por remoção do grupo de proteção PhSO2 na presença de uma base apropriada como, por exemplo, K2CO3, KOH, KOtBu, ou tetra-n-butilamônio fluoreto(TBAF). Esquema 18
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[00317] Alternativamente, composto 74 pode ser preparado de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 19. Remoção do grupo de proteção PhSO2 no composto 72 na presença de uma apropriada como, por exemplo, K2CO3, KOH, KOtBu ou tetra-n- butilamônio fluoreto(TBAF), pode gerar composto 75. Aminação redutora de aldeído 75 com uma amina apropriada (por exemplo, NHRc3Rd3) pode gerar composto 74. Esquema 19
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[00318] Uma série de derivados amino tricíclicos 80 pode ser prepa- rada de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 20. Acoplamento de Suzuki do composto 76 (L = halogênio), que pode ser preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos no Es-quema 6, com um ácido ou éster borônico apropriados pode gerar o derivado viniléter 77, que pode então ser hidrolisado em condições ácidas aquosas para gerar o derivado aldeído 78. Aminação redutora de aldeído 78 com uma amina apropriada (por exemplo, NHRc3Rd3) pode gerar composto 79, seguido por remoção do grupo de proteção PhSO2 na presença de uma base apropriada como, por exemplo, K2CO3, KOH, KOtBu ou tetra-n-butilamônio fluoreto(TBAF), para gerar os derivados amino 80. Esquema 20
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Métodos de Uso
[00319] Compostos da invenção podem inibir a atividade de uma ou mais enzimas FGFR. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados para inibir a atividade de uma enzima FGFR em uma célula ou em um indivíduo ou paciente em necessidade de inibição da enzima por administração de uma quantidade de um composto da inven-ção à célula, indivíduo ou paciente.
[00320] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são inibidores de um ou mais de FGFR1, FGFR2, FGFR3, e FGFR4. Em algumas modalidades, os compostos da invenção inibem cada um de FGFR1, FGFR2, e FGFR3. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para uma ou mais enzimas FGFR. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para uma ou mais enzimas FGFR sobre VEGFR2. Em algumas modalidades, a seletividade é 2 vezes ou mais, 3 vezes ou mais, 5 vezes ou mais, 10 vezes ou mais, 50 vezes ou mais, ou 100 vezes ou mais.
[00321] Como inibidores de FGFR, os compostos da invenção são úteis no tratamento de várias doenças associadas como expressão anormal ou atividade de enzimas FGFR ou ligantes FGFR.
[00322] Por exemplo, os compostos da invenção são úteis no tratamento do câncer. Cânceres exemplares incluem câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de pulmão de célula pequena e carcinomas de pulmão de célula não pequena), câncer ovariano, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático (por exemplo, carcinoma pancreático exocrino), câncer de estômago, câncer de tireoide, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa).
[00323] Outros exemplos de cânceres incluem malignidades hema- topoiéticas como leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de célula T do adulto, linfoma de célula B, leucemia mie- loide aguda, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, neoplasmas mielo- proliferativos (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial, e mielofibrose primária), Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de célula pilosa, e linfoma de Burkett.
[00324] Outros cânceres tratáveis com os compostos da invenção incluem glioblastoma, melanoma, e rabdosarcoma.
[00325] Outros cânceres tratáveis com os compostos da invenção incluem tumores estromais gastrointestinais.
[00326] Além dos neoplasmas oncogênicos, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios esqueléticos ou de condrócito incluindo, entre outros, acrondroplasia, hipocondropla- sia, dwarfism, displasia tanatofórica (TD) (formas clínicas TD I e TD II), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson- Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate, síndrome de Pfeiffer, e síndromes de craniosinostose.
[00327] Os compostos da invenção podem ainda ser úteis no tratamento de doenças fibróticas, como onde um sintoma da doença ou distúrbio é caracterizado por fibrose. Exemplos de doenças fibróticas incluem cirrose do fígado, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, e cicatrização de feridas.
[00328] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados no de um distúrbio hipofosfatemia como, por exemplo, raquitismo hipofosfatêmico relacionado ao X, raquitismo hipofosfatêmi- co recessivo autossomal, e raquitismo hipofosfatêmico dominante au- tossomal, ou osteomalacia induzida por tumor.
[00329] Como usado aqui, o termo "célula" pretende se referir a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido retirada de um organismo como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de células. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula vida em um organismo como um mamífero.
[00330] Como usado aqui, o termo "contatar" refere-se a colocar junto as frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" a enzima FGFR com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, como um humano, tendo FGFR, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a enzima FGFR.
[00331] Como usado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente," usados de modo intercambiável, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e mais preferencialmente humanos.
[00332] Como usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro especialista.
[00333] Como usado aqui o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à 1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predispostos à doença, condição ou distúrbio mas ainda não experimentou ou apresentou a patologia ou sintomatologia da doença; 2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, interromper novo desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou 3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
Terapias de combinação
[00334] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento como, por exemplo, agentes quimioterápicos ou outros agentes anticâncer, potencializadores imune, imunossupressores, imunoterapias, radiação, vacinas antitumor e antiviral, terapia com ci- tocina (por exemplo, IL2, GM-CSF, etc.), e/ou quinase (tirosina ou se- rina/treonina), inibidores epigenéticos ou de transdução de sinal podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com ligante de FGF, receptor ou ativação da via. Os agentes podem ser combinados com os compostos presentes em uma forma de dosagem única ou os agentes podem ser administrados simultaneamente, ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
[00335] Agentes apropriados para uso em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de câncer incluem agentes quimioterápicos, terapias direcionadas ao câncer, imunotera- pias ou terapia de radiação. Os compostos desta invenção podem ser eficazes na combinação como agentes anti-hormonais para o tratamento de câncer de mama e outros tumores. Exemplos apropriados são agentes antiestrogênio incluindo entre outros tamoxifeno e toremi- feno, inibidores de aromatase incluindo entre outros letrozol, anastro- zol, e exemestano, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, acetato megastrol), e antagonistas de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant). Agentes anti-hormônio apropriados usados para o tratamento de próstata e outros cânceres podem ainda ser combinados com os compostos da presente invenção. Estes incluem anti-androgênios incluindo entre outros flutamida, bicalutamida, e nilutamida, análogos de hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) incluindo leuprolida, goserelin, triptorelina, e histrelina, antagonistas de LHRH (por exemplo, degarelix), bloqueado- res de receptor de androgênio (por exemplo, enzalutamida) e agentes que inibem a produção de androgênio (por exemplo, abiraterona).
[00336] Compostos da presente invenção podem ser combinados como ou na sequência com outros agentes contra quinases receptores de membrana especialmente para pacientes que desenvolveram resis-tência primária ou adquirida à terapia direcionadora. Estes agentes terapêuticos incluem inibidores ou anticorpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, ou Flt-3 e contra proteínas quinases de fusão associadas ao câncer como Bcr-Abl e EML4-Alk. Inibidores contra EGFR incluem gefitinib e erlotinib, e inibidores contra EGFR/Her2 incluem, entre outros, dacomitinib, afatinib, lapitinib e neratinib. Anti-corpos contra EGFR incluem, entre outros, cetuximab, panitumumab e necitumumab. Inibidores de c-Met podem ser usados em combinação com os inibidores de FGFR. Estes incluem (onartumzumab, tivantnib, INC-280). Agentes contra Abl (ou Bcr-Abl) incluem imatinib, dasatinib, nilotinib, e ponatinib e aqueles contra Alk (ou EML4-ALK) incluem cri- zotinib.
[00337] Inibidores de angiogênese podem ser eficazes em alguns tumores em combinação com os inibidores de FGFR. Estes incluem anticorpos contra VEGF ou VEGFR ou inibidores quinase de VEGFR. Anticorpos ou outras proteínas terapêuticas contra VEGF incluem be- vacizumab e aflibercept. Inibidores de VEGFR quinases e outros inibi-dores anti-angiogênese incluem entre outros sunitinib, sorafenib, axiti- nib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib, e vandetanib
[00338] Ativação das vias de sinalização intracelular é frequente no câncer e agentes direcionados aos componentes destas vias foram combinados com agentes tendo o receptor como alvo para melhorar a eficácia e reduzir a resistência. Exemplos de agentes que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem inibidores da via de PI3K-AKT-mTOR, inibidores da via de Raf-MAPK, inibidores da via de JAK-STAT, e inibidores de proteína chaperona e progressão de ciclo celular.
[00339] Agentes contra a PI3 quinase incluem entre outros pilarali- sib, idelalisib, buparlisib. Inibidores de mTOR como rapamicina, siroli- mus, temsirolimus, e everolimus podem ser combinados com inibidores de FGFR. Outros exemplos apropriados incluem entre outros ve- murafenib e dabrafenib (inibidores de Raf) e trametinib, selumetinib e GDC-0973 (MEK inhibitors). Inibidores de JAK (ruxolitinib), Hsp90 (ta- nespimicina), quinases dependentes de ciclina (palbociclib), HDACs (panobinostat), PARP (olaparib), e proteasomas (bortezomib, carfil- zomib) podem ainda ser combinadas com compostos da presente in-venção.
[00340] Agentes quimioterápicos ou anticâncer apropriados incluem, por exemplo, agentes alquilantes (incluindo, entre outros, mostardas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, ni- trosoureias e triazenios) como mostarda de uracila, clormetina, ciclo- fosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalano, clorambucila, pipobro- man, trietileno-melamina, trietilenothiofosforamina, busulfan, carmusti- na, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, e temozolomida.
[00341] Outros agentes apropriados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem combinações de quimioterapia como dubletos baseado em platina usados em câncer de pulmão (cisplatina ou carboplatina mais gemcitabina; cisplatina ou carboplatina mais docetaxel; cisplatina ou carboplatina mais paclitaxel; cisplatina ou carboplatina mais pemetrexed) ou gemcitabina mais paclitaxel partículas ligadas (Abraxane).
[00342] Agentes quimioterápicos ou anticâncer apropriados incluem, por exemplo, anti-metabólitos (incluindo, entre outros, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina deaminase) como metotrexato, 5-fluoruracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, e gemcitabina.
[00343] Agentes quimioterápicos e anticâncer apropriados ainda incluem, por exemplo, determinados produtos naturais e seus deriva- dos (por exemplo, alcaloides da vinca, antibióticos antitumorais, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) como vinblastina, vincristina, vin- desina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epiru- bicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOLTM), mitramicina, deoxico- formicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-a), etoposídeo, e teniposídeo.
[00344] Outros agentes citotóxicos incluem navelbene, CPT-11, ca- pecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, e droloxafina.
[00345] Agentes citotóxicos são ainda apropriados como epidofilo- toxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor de topoisomerase; pro- carbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação da platina como cis-platina e carboplatina; modificadores de resposta biológica; inibidores de crescimento; leucovorina; tegafur; e fatores de crescimento he- matopoiéticos.
[00346] Compostos de acordo com a invenção podem ainda ser combinados com drogas imunoterápicas, incluindo citocinas como in-terferon alfa, interleucina 2, e fator de necrose tumoral (TNF).
[00347] Outros agentes anticâncer incluem terapias de anticorpo para moléculas coestimuladoras como CTLA-4, 4-1BB e PD-1, ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF-β, etc.).
[00348] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam a migração celular como antagonistas para receptores de quimiocina, incluindo CCR2 e CCR4.
[00349] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imune como adjuvante ou transferência de célula T adotiva.
[00350] Vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinantes.
[00351] Métodos para a administração segura e eficaz da maioria dos agentes quimioterápicos são conhecidos aos especialistas na téc- nica. Além disso, sua administração é descrita na mesma literatura. Por exemplo, a administração de muitos agentes quimioterápicos é descrita em "Physicians' Desk Reference" (PDR, por exemplo, edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), a reveladao da qual é incorporada aqui por referência como se estabelecido em sua totalidade.
Formulações farmacêuticas e formas de dosagem
[00352] Quando empregados como medicamentos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições far-macêuticas que se refere a uma combinação de um composto da in-venção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um car- reador farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo de se o tra-tamento local ou sistêmico é desejado e na área a ser tratada. A admi-nistração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e em membranas mucosas, incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), ocular, oral ou parenteral. Métodos para liberação ocular podem incluir administração tópica (colírios), injeção subconjuntiva, periocular ou intravítrea ou introdução por cateter em balão ou insertos oftálmicos cirurgicamente colocados no saco conjuntival. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou infusão; ou administração intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode ser a forma de uma dose em bolus única ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir adesivos trans- dérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos, e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e semelhantes podem ser necessários ou desejáveis.
[00353] Esta invenção ainda inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da in-venção acima em combinação com um ou mais carreadores farmaceu- ticamente aceitáveis. Ao preparar as composições da invenção, o in-grediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluído em um carreador na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quanto o excipiente serve como diluente, este pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, lozangos, sachês, pastilhas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou um líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções estéreis injetáveis, e pós empacotados estéreis.
[00354] Na preparação da formulação, o composto ativo pode ser moído para gera o tamanho de partícula apropriado antes de combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, este pode ser moído a um tamanho de partícula de menos do que malha 200. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de malha 40.
[00355] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacante, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metila ce- lulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrifi-cantes como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes preserva-dores como metil- e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formu-ladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou atrasada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando proce-dimentos conhecidos na técnica.
[00356] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de 5 a cerca de 100 mg, mais geralmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico apropriado.
[00357] O composto ativo pode ser efetivo por uma faixa de dosagem ampla e é geralmente administrado em uma quantidade farma- ceuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrado geralmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de escolha de administração, o composto atual administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[00358] Para preparar composições sólidas como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando referindo à estas composições de pré-formulações como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente através da composição de modo que a composição possa ser prontamente subdi-vidida em formas de dosagens unitárias igualmente efetivas como comprimidos, pílulas e cápsulas. A pré-formulação sólida é então sub-dividida em formas de dosagens unitárias do tipo descrito acima con-tendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[00359] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo manipulados para gerar uma forma de dosagem obtendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto ao duodeno ou seja atrasado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para ditas camadas entéricas ou revestimentos, ditos materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com ditos materiais como goma-laca, álcool cetílico, e ace-tato de celulose.
[00360] As formas líquidas em que os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes de sabores apropriados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
[00361] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados conforme descrito acima. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado à câmara de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oralmente ou via nasal a partir de dispositivos que liberam a formulação em um modo apropriado.
[00362] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, a finalidade da administração, como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, o modo de administração, e semelhantes. Em aplicações te-rapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e suas complicações. Doses efetivas irão depender da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do médico assistente de-pendendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente, e semelhantes.
[00363] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descrita acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser estéreis por filtração. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como tal, ou liofilizadas, a preparação liofili- zada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da ad-ministração. O pH das preparações do composto tipicamente será entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9 e mais preferencialmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de determinados excipientes aci- ma, carreadores ou estabilizadores irá resultar na formação de sais farmacêuticos.
[00364] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é realizado, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente e o critério do médico que prescreve. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hi- drofobicidade), e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução tampão aquosa fisiológica contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dosagem típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é possivelmente dependente de ditas variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelos animais.
[00365] Os compostos da invenção podam ainda ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico como agentes antivirais, vacinas, anticorpos, potencializadores imunes, imunossupressores, agentes anti-inflamatórios e semelhantes.
Compostos marcados e métodos de ensaio
[00366] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um corante fluorescente, marcador de spin, metal pesado ou compostos radiomar- cados da invenção que poderiam ser úteis não apenas para gerar imagem, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar a enzima FGFR em amostras de tecido, incluindo humanos e para identificar ligantes às enzimas FGFR por inibição da ligação de um composto marcado. Assim, a presente invenção inclui ensaios de enzima FGFR que contêm ditos compostos marcados.
[00367] A presente invenção ainda inclui compostos isotopicamente marcados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radiomar- cado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são subs-tituídas por um átomo contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (ou seja, de ocorrência natural). Radionuclí- deos apropriados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem entre outros 2H (ainda escrito como D para deutério), 3H (ainda escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I e I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiomarcados atuais irão depender da aplicação específica do composto de radiomarcado. Por exemplo, para marcação de FGFR in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S ou serão geralmente mais úteis. Para aplicações radio-imagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.
[00368] É entendido que um "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclí- deo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[00369] Métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica.
[00370] Um composto radiomarcado da invenção pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recém sintetizado ou identificado (ou seja, composto teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiomarcado da invenção para a enzima FGFR. Assim, a capacidade de um composto teste em competir com o com-posto radiomarcado para ligação à enzima FGFR diretamente se cor-relaciona à sua afinidade de ligação.
Kits
[00371] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados a FGFR, obesidade, diabetes e outras doenças referenciadas aqui que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Ditos kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais dos vários componentes do kit farmacêutico convencional, como, por exemplo, recipientes com um ou mais de car- readores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será prontamente aparente aos especialistas na técnica. Instruções, como bulas ou rótulos indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração, diretrizes para administração e/ou diretrizes para mistura de componentes, podem ainda ser incluídos no kit.
[00372] A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos e não pretendem limitar a invenção de qualquer modo. Os especialistas na técnica reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para gerar es-sencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos demonstraram serem inibidores de uma ou mais FGFR como descrito abaixo.
EXEMPLOS
[00373] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Purificações LC-MS preparatórias de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento direcionados de massa Waters. A configuração básica do equipamento, protocolos, e software de controle para a operação destes sistemas foi descrita em detalhes na literatura. Ver por exemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC- MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados foram tipicamente submetidos a uma espectrometria de massa com cromatografia líquida analítica (LCMS) para verificação de pureza sob as condições a seguir: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2.1 x 5.0 mm, tampões: fase móvel A: 0,025% TFA em água e fase móvel B: 0,025% TFA em acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo 1,5 mL/minuto.
[00374] Alguns dos compostos preparados foram ainda separados em uma escala preparativa por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (RP-HPLC) com detector MS ou cromatografia rápida (sílica gel) como indicado nos Exemplos. Típicas condições de coluna da cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (RP-HPLC) são como a seguir:
[00375] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 5 μm, 19 x 100 mm coluna, eluindo com fase móvel A: 0.1% TFA (ácido trifluoracético) em água e fase móvel B: 0,1% TFA em acetonitrila; a taxa de fluxo foi 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada com-posto usando o protocolo Compound Specific Metod Optimization como descrito na literatura [ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo usada com a coluna com 30 x 100 mm foi 60 mL/minuto.
[00376] pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 5 μm, 19 x 100 mm coluna, eluindo com fase móvel A: 0,15% NH4OH em água e fase móvel B: 0,15% NH4OH em acetonitrila; a taxa de fluxo foi 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo Compound Specific Method Optimization como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo usada com a coluna 30 x 100 mm foi 60 mL/minuto. Exemplo 1 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0040
Etapa 1:4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído
Figure img0041
[00377] Uma mistura de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (CAS # 958230-19-8) de Adesis, cat #4-263; Synnovator, cat #PBN2011188: 2,71 g, 15 mmol) e metilamina (33% em peso em etanol, 24 mL, 200 mmol) em 2-metoxiethanol (6 mL) foi aquecida a 110°C e agitada durante a noite em um frasco de pressão vedado. Então a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e con-centrada. O resíduo foi dissolvido em solução HCl (1 N, 25 mL) e aquecido até 50°C. Após agitação por 2 h, a mistura de reação foi res-friada até temperatura ambiente e neutralizada como solução saturada de NaHCO3. O precipitado amarelo claro foi coletado por filtração, lavado com água e hexanos então seco em vácuo para gerar o produto desejado (2,54 g, 97 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS calculado para C9H10N3O [M+H]+ m/z: 176,1; encontrado 176.1. Etapa 2: 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-amina
Figure img0042
[00378] A uma mistura de 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (1,75 g, 10 mmol) e 3,5-dimetóxi-benzenamina (2,30 g, 15,0 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado ácido acético (8,5 mL, 150 mmol). A suspensão amarela clara resultante foi aquecida em refluxo. Após agitação por 3 h, a solução vermelha resultante foi resfriada até temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (1,9 g, 30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então neutralizada com solução saturada de Na2Co3. A mistura foi extraída com acetato de etila (EtoAc). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seguida seca em Na2So4. o solvente foi removido sob pressão reduzida. o resíduo foi purificado por coluna (Biotage®): 40 g coluna de sílica gel, eluída com 0 a 10 % MeoH/DCM para gerar o produto desejado (2,33 g, 75 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS calculado para C17H21N4O2 [M+H]+ m/z: 313,2; encontrado 313,1. Etapa 3 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3', 2 ':5,61 pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00379] A uma solução agitada de 5-{[(3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (16 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (21 μL, 0,15 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionado trifosgênio (18 mg, 0,06 mmol) em tetra- hidrofurano (0,5 mL) a 0°C. A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C por 30 min em seguida solução de NaOH (1 N, 1 mL) foi adicionada. Todo o precipitado dissolveu para gerar duas camadas de soluções e a mistura de reação foi agitada a 0°C por mais 30 min. A camada orgânica contendo o produto desejado foi purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC- MS calculado para C18H19N4O3 [M+H]+ m/z: 339,1; encontrado: 339,1. Exemplo 2 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3,,2,:5,61pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona "
Figure img0043
[00380] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 1 com solução de hidróxido de amô- nio substituindo metilamina e a temperatura de reação subiu para 130°C na Etapa 1. LC-MS calculado para C17H17N4O3 [M+H]+ m/z: 325,1; encontrado: 325,1. Exemplo 3 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0044
[00381] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 1 com etilamina (2 M em THF) substituindo metilamina e a temperatura de reação subiu para 130°C na Etapa 1. LC-MS calculado para C19H21N4O3 [M+H]+ m/z: 353,2; encontrado: 353,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,42 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 4
Figure img0045
[00382] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 1 com ciclopropilamina substituindo metilamina e a temperatura de reação subiu para 130°C na Etapa 1. LC-MS calculado para C20H21N4O3 [M+H]+ m/z: 365,2; encontrado: 365,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 1,14 - 1,08 (m, 2H), 0,76 - 0,66 (m, 2H). Exemplo 5 1-(Ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona "
Figure img0046
[00383] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o Exemplo 1 com ciclopropilmetilamina substituindo metilamina e a temperatura de reação subiu para 130°C na Etapa 1. LC-MS calculado para C21H23N4O3 [M+H]+ m/z: 379,2; encontrado: 379,1. Exemplo 6
Figure img0047
[00384] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o Exemplo 1 com benzilamina substituindo me- tilamina e a temperatura de reação subiu para 130°C na Etapa 1. LC- MS calculado para C24H23N4O3 [M+H]+ m/z: 415,2; encontrado: 415,2. Exemplo 7 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0048
Etapa 1: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0049
[00385] A uma solução agitada de 5-{[(3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (Exemplo 1, etapa 2: 2,33 g, 7,46 mmol) e trietilamina (3,1 mL, 22 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado trifosgênio (2,66 g, 8,95 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C por 30 min em seguida solução de NaOH (1 N, 20 mL) foi adicionada. Todo o precipitado dissolveu para gerar duas camadas de soluções e a mistura de reação foi agitada a 0°C por mais 30 min. A mistura foi extraída com acetato de etila (EtOAc). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura em seguida secas em Na2SO4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e resfriada até 0°C então hidreto de sódio (60 % em peso dispersão em óleo mineral, 600 mg, 15 mmol) foi adicionado em três porções. A solução marrom resultante foi agitada a 0°C por 30 min em seguida cloreto de benzensulfonila (1,4 mL, 11 mmol) foi adicionado sob gotejamento. Após agitação a 0°C por 30 min, a reação foi extinta com água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura em seguida secas em Na2SO4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna (Biotage®): 40 g coluna de sílica gel, eluída com 20 a 50 % EtOAc/Hexanos para gerar um sólido amarelo claro que foi triturado com éter dietila para gerar o produto puro (2,75 g, 77 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H23N4O5S [M+1]+ m/z: 479,1; encontrado: 479,1. Etapa 2: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3', 2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00386] A uma solução agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (29 mg, 0,06 mmol) em acetonitrila (3 mL, 60 mmol) a 0°C foi adicionado cloreto de sulforila (7,36 μL, 0,09 mmol) em diclo- rometano (0,2 mL) sob gotejamento durante 5 min. A solução amarela clara resultante foi agitada a 0°C por 10 min, em cujo tempo LC-MS indicou consumo completo do material de partida. A reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 a 0°C então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seguida seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em metanol (9,5 mL) e água (0,5 mL). A solução resultante foi aquecida a 65°C e agitada por 2 h. A mistura foi purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C18H18ClN4O3 [M+H]+ m/z: 373,1; encontrado: 373,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,05 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). Exemplo 8 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0050
[00387] Este composto foi formado na mesma reação que a descrita para o exemplo 7, Etapa 2. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto puro como um sólido branco. LC-MS calculado para C18H17Cl2N4O3 [M+H]+ m/z: 407,1; encontrado: 407,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,66 (s, 3H). Exemplo 9 3-(2,4-Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0051
[00388] Este composto foi formado como um produto secundário na mesma reação descrita para o exemplo 7, Etapa 2. Purificado por RP- HPLC (pH = 2) para gerar o composto puro como um sólido branco. LC-MS calculado para C18H17Cl2N4O3 [M+H]+ m/z: 407,1; encontrado: 407,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,83 (br, 1H), 4,95 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). Exemplo 10 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0052
Etapa 1: Preparação de solução de diisopropilamida de lítio (LDA) (1 M em THF)
[00389] A uma solução resfriada de (-78°C) N,N-diisopropilamina (0,14 mL, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (0,46 mL) foi adicionado n- butillítio (2,5 M em hexanos, 0,40 mL, 1,0 mmol) sob gotejamento. A mistura foi agitada a -78°C por 5 min em seguida aquecida até 0°C e agitada por 20 min para gerar 1 mL de 1 M solução LDA em THF. Etapa 2: 8-bromo-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’;5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0053
[00390] A uma solução resfriada de (-78°C) 3-(3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 7, Etapa 1; 49 mg, 0,10 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) foi adicionado recém preparada solução de diiso- propilamida de lítio (LDA) (1 M em THF, 0,30 mL) sob gotejamento. A solução resultante foi agitada a -78°C por 30 min então uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (37 mg, 0,11 mmol) em tetra- hidrofurano (0,2 mL) foi adicionada. Após agitação a -78°C por 1 h, a reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl a -78°C então aque-cida em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmou- ra em seguida secas em Na2SO4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C24H22BrN4O5S [M+H]+ m/z: 557,0; encontrado: 557,1. Etapa 3: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’;5, 6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0054
[00391] Uma mistura de 8-bromo-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (12 mg, 0,022 mmol), 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (de Alfa Aesar, cat# H51659, 13 mg, 0,043 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II) complexado com diclorometano (1:1) (4 mg, 0,004 mmol), e carbonato de potássio (6,0 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) em seguida água (0,3 mL) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada então preenchida de volta com nitrogênio. Este processo foi repetido três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 90°C e agitada por 1 h, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (Biotage®): 12 g coluna de sílica gel, eluída com 0 a 10% MeOH/DCM para gerar o produto desejado (12 mg, 86 %) como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C35H37N6O5S [M+H]+ m/z: 653,3; encontrado: 653,3. Etapa 4: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’;5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00392] A uma solução agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (12 mg, 0,02 mmol) em te- tra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,2 mL). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 min então diluída com metanol e purificada por RP- HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C29H33N6O3 [M+H]+ m/z: 513,3; encontrado: 513,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,40 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (br, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (br, 2H), 3,18 (br, 2H), 3,05 (br, 2H), 2,88 (s, 3H). Exemplo 11 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0055
[00393] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o Exemplo 10 como 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo 1-metil-4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. LC-MS calculado para C22H23N6O3 [M+H]+ m/z: 419,2; encontrado: 419,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,34 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,40 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,67 (s, 3H). Exemplo 12 3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0056
Etapa 1: ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3’,2 ’;5, 6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carboxílico
Figure img0057
[00394] A uma solução resfriada de (-78°C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (44 mg, 0,092 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução de LDA (recém preparada, 1M em THF, 0,30 mL, 0,3 mmol) sob gotejamento. A solução resultante foi agitada a -78°C por 30 min então gás CO2 seco (preparado a partir de gelo seco passando-o por um tubo de secagem) foi borbulhado na mistura de reação por 30 min. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente lentamente e acidificada com 1 N HCl então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em seguida seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C25H23N4O7S [M+H]+ m/z: 523,1; encontrado: 523,2. Etapa 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0058
[00395] o produto bruto da Etapa 1 e benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)- fosfoniohexafluorfosfato (41 mg, 0,092 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) em seguida trietilamina (38 μL, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min então metilamina (2 M em THF, 140 μL, 0,28 mmol) foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi diluída com EtoAc então lavada com água, salmoura e seca em Na2So4. os solventes foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna (Biotage®): 12 g coluna de sílica gel, eluída com 30 a 100 % EtoAc/Hexanos para gerar o produto desejado (21 mg, 43 %). LC-MS calculado para C26H26N5o6S [M+H]+ m/z: 536,2; encontrado: 536,1. Etapa 3: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3', 2 6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
[00396] A uma solução agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil- 2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carboxamida (21 mg, 0,039 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,4 mL, 0,4 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 min então diluída com MeoH e purificada por RP- HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C20H22N5o4 [M+H]+ m/z: 396,2; encontrado: 396,2. Exemplo 13 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0059
Etapa 1: 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0060
[00397] A uma solução resfriada (0 oC) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (96 mg, 0,20 mmol) in acetonitrila (3 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de sulfurila (16 μL, 0,20 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) sob gotejamento. Após agitação a 0°C por 5 min, a reação foi extinta com água então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. O solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL, 40 mmol) e resfriado até - 78°C em seguida solução LDA (recém preparada, 1M em THF, 0,70 mL, 0,70 mmol) foi adicionada. A solução amarela resultante foi agitada a - 78°C por 30 min então uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (72 mg, 0,22 mmol) em 0,5 mL de THF foi adicionada. A solução marrom resultante foi agitada a -78°C por 1 h, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A reação foi extinta como solução saturada de NH4Cl a -78°C em seguida aquecida até temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Biotage®: 12 g coluna de sílica gel, eluída com 0 a 5 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (45 mg, 38 %) como um sólido amarelo. Etapa 2: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00398] Uma mistura de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0,025 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10 mg, 0,051 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II), complexo com diclorome- tano (1:1) (2 mg, 0,002mmol) e carbonato de potássio (10. mg, 0,076 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) então água (0,3 mL, 20 mmol) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada então preenchida de volta com nitrogênio três vezes. A solução vermelha resultante foi agitada a 90°C por 30 h, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com EtOAc então lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) em seguida terc-butóxido de potássio (1M em THF, 0,2 mL, 0,2 mmol) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min em seguida diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H22ClN6O3 [M+H]+ m/z: 453,1; encontrado: 453,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). Exemplo 14 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[ 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0061
Etapa 1: 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0062
[00399] A uma solução de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0,025 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,1 mL, 0,1 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 20 min, a reação foi extinta com água em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C18H17BrClN4O3 [M+H]+ m/z: 451,0; encontrado: 451,0. Etapa 2: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]- 1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
[00400] Uma mistura do produto bruto da Etapa 1, 2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol (12 mg, 0,051 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocene]dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (2 mg, 0,002 mmol), e carbonato de potássio (10 mg, 0,076 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,3 mL). A mistura de reação foi desgaseificada então preenchida de volta com nitrogênio três vezes. A solução resultante foi aquecida a 90°C. Após agitação por 7 h, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com MeOH, então filtrada e purificada por RP- HPLC (pH = 10) para gerar o produto como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C23H24ClN6O4 [M+H]+ m/z: 483,2; encontrado: 483,2. Exemplo 15 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0063
[00401] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 14, Etapa 2 com 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo 2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol e um tempo de reação de 2 h. LC-MS calculado para C22H22ClN6O3 [M+H]+ m/z: 453,1; encontrado: 453,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). Exemplo 16 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila
Figure img0064
Etapa 1: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[32 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila
Figure img0065
[00402] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 13, Etapa 1 com 4- metilbenzenosulfonilcianeto substituindo 1,2-dibromo-1,1,2,2- tetracloroetano. A mistura de reação foi purificada por RP-HPLC (pH = 10) para gerar o produto desejado como um sólido branco. Etapa 2: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1 H-pirrolo[3', 2 6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila
[00403] O grupo de proteção fenilsulfonila foi removido usando condições semelhantes às descritas no Exemplo 10, Etapa 4. O produto foi purificado por RP-HPLC (pH = 10) para gerar um sólido branco. LC- MS calculado para C19H17ClN5O3 [M+H]+ m/z: 398,1; encontrado: 398,0. Exemplo 17 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1 -metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0066
[00404] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 10 com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina substituindo 1-metil- 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-piperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto puro como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H28N5O3 [M+H]+ m/z: 434,2; encontrado: 434,2. Exemplo 18 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1 -metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0067
[00405] Uma mistura de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (8 mg, 0,02 mmol) e paládio (10 % em peso em carbono, 10 mg, 0,009 mmol) foi dissolvida em me-tanol (5 mL). A mistura de reação foi agitada em um balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 h, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto como um sólido branco. LC- MS calculado para C24H30N5O3 [M+H]+ m/z: 436,2; encontrado: 436,2. Exemplo 19 3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0068
Etapa 1: ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3’,2 6] pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico
Figure img0069
[00406] A uma solução agitada de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-1- metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico (preparada como descrito no Exemplo 12, Etapa 1; 1 eq.) em THF foi adicionado terc- butóxido de potássio (1M em THF, 5 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 min em seguida acidificada com 1N HCl. A mistura foi diluída com água em seguida extraída com diclo- rometano/álcool isopropílico (2:1). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2SO4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C19H19N4O5 [M+H]+ m/z: 383,1; encontrado: 383,1. Etapa 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N, N, 1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo [3’,2 6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
[00407] A uma solução de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carboxílico (13 mg, 0,034 mmol) e benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorfosfato (16 mg, 0,037 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado trietilamina (50 μL, 0,3 mmol) e dimetilamina (2M em THF, 80 μL, 0,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com MeOH em seguida purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C21H24N5O4 [M+H]+ m/z: 410,2; encontrado: 410,2. Exemplo 20 3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonoil]-1-metil-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0070
[00408] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles do exemplo 19, Etapa 2 com azetidin-3-ol cloridrato substituindo dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H24N5O5 [M+H]+ m/z: 438,2; encontrado: 438,2. Exemplo 21 3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonoil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0071
[00409] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles do exemplo 19, Etapa 2 com 3-pirrolidinol substituindo dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C23H26N5O5 [M+H]+ m/z: 452,2; encontrado: 452,2. Exemplo 22 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonoil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0072
[00410] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles do exemplo 19, Etapa 2 com 1-metil-piperazina substituindo dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H29N6O4 [M+H]+ m/z: 465,2; encontrado: 465,2. Exemplo 23 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0073
Etapa 1: ácido 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carboxílico
Figure img0074
[00411] A uma solução resfriada (0 oC) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (107 mg, 0,224 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de sulfurila (18 μL, 0,224 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) sob gotejamento. Após agitação a 0°C por 5 min, a reação foi extinta com água em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e resfriado até -78°C então solução de LDA (recém preparada, 1 M em THF, 0,78 mL, 0,78 mmol) foi adicionada. A solução amarela resultante foi agitada a -78°C por 30 min então gás CO2 seco (preparado a partir de gelo seco passando-o por um tubo de secagem) foi borbulhado na mistura de reação por 30 min. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente lentamente e acidificada com 1 N HCl então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4. O solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C25H22ClN4O7S [M+H]+ m/z: 557,1; encontrado: 557,1. Etapa 2: ácido 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico
Figure img0075
[00412] A uma solução de ácido 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico (20 mg, 0,04 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL, 40 mmol) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,2 mL, 0,2 mmol). A solução amarela resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min então extinta com água e acidificada com 1 N HCl. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas então lavadas com salmoura e secas em Na2SO4. O solvente foi removido em pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C19H18ClN4O5 [M+H]+ m/z: 417,1; encontrado: 417,1. Etapa 3: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
[00413] A uma solução do produto bruto da Etapa 2 e benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorfosfato (17 mg, 0,039 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado trietilamina (25 μL, 0,18 mmol) e metilamina (2M em THF, 54 μL, 0,11 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com MeOH em seguida purificada por RP-HPLC (pH = 10) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C20H21ClN5O4 [M+H]+ m/z: 430,1; encontrado: 430,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,11 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H). Exemplo 24 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0076
[00414] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 23, Etapa 3 com dimetilamina (2 M em THF) substituindo metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C21H23ClN5O4 [M+H]+ m/z: 444,1; encontrado: 444,1. Exemplo 25 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonoíla ]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0077
[00415] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles do exemplo 23, Etapa 3 com azetidin-3-ol cloridrato substituindo metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H23ClN5O5 [M+H]+ m/z: 472,1; encontrado: 472,2. Exemplo 26 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonoil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0078
[00416] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 23, Etapa 3 com 1-metil-piperazina substituindo metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H28ClN6O4 [M+H]+ m/z: 499,2; encontrado: 499,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,50 (br, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,50 (br, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (br, 2H), 3,42 (br, 2H), 3,13 (br, 2H), 2,87 (s, 3H). Exemplo 27 N-Ciclopropil-3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0079
Etapa 1: ácido 3-(2-fíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3’,2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico
Figure img0080
[00417] A uma solução agitada de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)-1- metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico (125 mg, 0,239 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-flúor-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (de Aldrich, cat#439479, 102 mg, 0,287 mmol). A solução amarela resultante foi agitada a tem-peratura ambiente por 2 h, em cujo tempo LCMS indicou conclusão da reação ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com EtO- Ac então lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (5 mL) em seguida terc-butóxido de potássio (1M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min então acidificada com 1 N HCl. A mistura foi ex-traída com DCM/IPA (2:1) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purifi-cação. LC-MS calculado para C19H18FN4O5 [M+H]+ m/z: 401,1; encon-trado: 401,1. Etapa 2: N-ciclopropil-3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carboxamida
[00418] A uma solução de ácido 3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carboxílico (6 mg, 0,015 mmol) e benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorfosfato (8 mg, 0,018 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) foi adicionado trietilamina (20 μL, 0,1 mmol) e ciclopropilamina (5,2 μL, 0,075 mmol). A solução amarela re-sultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com MeOH em seguida purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 440,2; encontrado: 440,1. Exemplo 28 3-(2-Flúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonoil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0081
[00419] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 27, Etapa 2 com azetidin-3-ol cloridra- to substituindo ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H23FN5O5 [M+H]+ m/z: 456,2; encontrado: 456,2. Exemplo 29 1-{[3-(2-Flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]carbonoil}pirrolidina-3- carbonitrila
Figure img0082
[00420] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 27, Etapa 2 com pirrolidina-3- carbonitrila cloridrato substituindo ciclopropilamina. Purificado por RP- HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H24FN6O4 [M+H]+ m/z: 479,2; encontrado: 479,2. Exemplo 30 3-(2-Flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonoil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0083
[00421] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 27, Etapa 2 com 1-metil-piperazina substituindo ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H28FN6O4 [M+H]+ m/z: 483,2; encontrado: 483,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,50 (br, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,39 (br, 2H), 3,14 (br, 2H), 2,86 (s, 3H). Exemplo 31 3-(2-Flúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonoil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0084
[00422] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 27, Etapa 2 com piperidin-3-ol substituindo ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H27FN5O5 [M+H]+ m/z: 484,2; encontrado: 484,2. Exemplo 32 3-(2-Flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0085
Etapa 1: 3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3’,2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0086
[00423] A uma solução de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 7, Etapa 1: 63,0 mg, 0,132 mmol) em ace- tonitrila (9 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-flúor-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (95,6 mg, 0,270 mmol). A suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Então a solução resultante foi concentrada para remover solventes. O resíduo foi dissolvido em AcOEt, e lavado com solução aquosa de NaHCO3, salmoura então seco em MgSO4. Os solventes foram removidos em pressão reduzida para gerar o composto desejado que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C24H22FN4O5S [M+H]+ m/z: 497,1; encontrado: 497,1. Etapa 2: 3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3’,2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0087
[00424] A uma solução o resíduo acima na Etapa 1 em THF (2 mL) foi adicionado 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (390 μL, 0,39 mmol). A solução foi agitada em r.t. 30 min, em seguida concentrada para remover solvente. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C18H18FN4O3 [M+H]+ m/z: 357,1; encontrado: 357,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 5,2, 2,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). Exemplo 33 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0088
[00425] Este composto foi formado na mesma reação como descrito para o exemplo 32. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 375,1; encontrado: 375,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (s, 3H). Exemplo 34 3-(2-Flúor-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0089
Etapa 1 3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-trimetil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0090
[00426] A uma solução de N,N-diisopropilamina (1,0E2 μL, 0,76 mmol) em THF (0,5 mL ) foi adicionado 2,5 M n-butillítio em hexanos (0,30 mL, 0,76 mmol) sob gotejamento a - 78°C. A mistura foi agitada a - 78°C por 5 min, então aquecida até 0°C e agitada por for 20 min. então resfriada até -78°C novamente.
[00427] A uma solução de 3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (75,0 mg, 0,151 mmol) (misturado com 3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, Exemplo 32, Etapa 1) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) foi adicionada solução preparada de LDA sob gotejamento a -78°C. A suspensão amarela resultante foi agitada a -78°C por 50 min, então uma solução de N,N-dimetilcarbamoíla cloreto (70 μL, 0,76 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL ) foi adicionada sob gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -20°C por 1 hora então extinta com solução saturada de NH4Cl, e então extraída com AcOEt duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4, Os solventes foram removidos em pressão reduzida para gerar o composto desejado que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C27H27FN5O6S [M+H]+ m/z: 568,2; encontrado: 568,2. Etapa 2: 3-(2-fíúor-3,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
[00428] A uma solução do resíduo acima preparado na Etapa 1 em THF (2 mL) foi adicionado 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (450 μL, 0,45 mmol). A solução foi agitada em r.t. 30 min, em seguida concentrada para remover solvente. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C21H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 428,2; encontrado: 428,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,35 - 2,95 (m, 6H). Exemplo 35 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida
Figure img0091
[00429] Este composto foi formado na mesma reação como descrito para o exemplo 34, LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 [M+H]+ m/z: 446,2; encontrado: 446,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,36 - 2,92 (m, 6H). Exemplo 36 3-(2-Cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0092
Etapa 1: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0093
[00430] A uma solução de 3-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil\)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (290,0 mg, 0,5841 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de sulfurila (49,6 μL, 0,613 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) sob gotejamento a 0°C. A solução resultante foi agitada a 0°C por 10 min. A reação foi extinta com água então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Os solventes foram removidos em pressão reduzida para gerar o composto desejado que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C24H21ClFN4O5S [M+H]+ m/z: 531,1; encontrado: 531,1. Etapa 2: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00431] A uma solução de do resíduo acima formado na Etapa 2 em THF (3 mL) foi adicionado 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (1,8 mL, 1,8 mmol). A solução foi agitada em r.t. 30 min, em seguida concentrada para remover solvente. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C18H17ClFN4O3 [M+H]+ m/z: 391,1; encontrado: 391,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,79 - 4,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). Exemplo 37 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H-
Figure img0094
Etapa 1: 9,9-Dibromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9- tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona e 9- bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0095
[00432] Tribrometo de piridínio (120 mg, 0,37 mmol) foi adicionado à uma mistura de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (40,0 mg, 0,107 mmol) em álcool terc-butila (1,2 mL) e então a reação foi agitada a 30°C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura, seca em Na2SO4, filtrada, e então concentrada para gerar o produto bruto como uma mistura dos dois produtos acima que foram usados na etapa seguinte diretamente. LCMS (M+H)+: m/z = 549,0, 471,0. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00433] Zinco (10 mg, 0,2 mmol) foi adicionado à uma mistura de 9- bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidina-2,8-diona (10,0 mg, 0,0213 mmol) e 9,9-dibromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidina-2,8-diona (10,0 mg, 0,0182 mmol) em metanol (0,3 mL)/ácido acético (0,3 mL), então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de re-ação foi filtrada e então o produto foi purificado por RP-HPLC (pH = 2). LC-MS calculado para C18H17F2N4O4 [M+H]+ m/z: 391,1; encontrado: 391,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,39 (s, 3H). Exemplo 38 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0096
Etapa 1: 7-clorotieno[3,2-b]piridina-6-carbaldeído
Figure img0097
[00434] A uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilato de etila (CAS # 90690-94-1) adquirido de Synthonix, Inc, cat#E4282, 409 mg, 1,69 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em hexano, 5,1 mL, 5,1 mmol). A mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 2 h antes de ser extinta com MeOH (5 mL) e solução de NaHCO3 (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL), e esta foi seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O álcool bruto foi usado sem outra purificação. LC-MS calculado para C8H7ONSCl [M+H]+ m/z: 200,1; encontrado 200,1.
[00435] A uma solução de álcool obtida acima em cloreto de metile- no (5,0 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (710 mg, 8,5 mmol) e Periodinano Dess-Martin (860 mg, 2,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h antas de ser extinta com solução de Na2S2O3 (5 mL) e solução de NaHCO3 (5 mL). A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 10 mL), seca em Na2SO4, e concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por coluna rápida (MeOH/DCM, 3%~20%) para gerar o aldeído (237 mg, 72% para duas etapas) como um sólido branco. LC-MS calculado para C8H5ONSCl [M+H]+ m/z: 198,1; encon-trado 198,1. Etapa 2: 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridina-6-carbaldeído
Figure img0098
[00436] Uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-6-carbaldeído (237 mg, 1,20 mmol) em metilamina (33% em etanol, 2,0 mL, 16,0 mmol) foi aquecida a 110°C por 3 h. Após resfriamento em temperatura ambiente, a solução foi concentrada em vácuo. A imina bruta foi dissolvida em cloreto de hidrogênio (1,0 M em água, 3,6 mL, 3,6 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 3 h. A solução foi neutralizada com NaOH (2,0 M, 1,7 mL, 3,4 mmol) e solução saturada de NaHCO3. Após esta ser filtrada e seca em alto vácuo, o 7- (metilamino)tieno[3,2-b]piridina-6-carbaldeído puro (150 mg, 65%) foi obtido como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C9H9ON2S [M+H]+ m/z: 193,2; encontrado 193,2. Etapa 3: 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7- amina
Figure img0099
[00437] A uma solução de 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridina-6- carbaldeído (75 mg, 0,39 mmol) em etanol (3,0 mL) foi adicionado 3,5- dimetoxianilina (120 mg, 0,78 mmol) e ácido acético (0,223 mL, 3,92 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 2 h antes de ser res-friada até temperatura ambiente. Cianoborohidreto de sódio (120 mg, 2,0 mmol) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada por mais 2 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificado por RF- HPLC (pH 10) para gerar 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 74%) como um sólido branco. LC-MS calculado para C17H20O2N3S [M+H]+ m/z: 330,1; encontrado 330,1. Etapa 4 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2( 1H)-ona
Figure img0100
[00438] A uma solução de 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 0,13 mmol) em CH3CN (3,0 mL) foi adicionado 1,1'-tiocarbonoildiimidazol (210 mg, 1,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110°C por 12 h antes de ser concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por coluna rápida (MeOH/DCM 5%~20%) para gerar 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (120 mg, 86%) como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C18H18O3N3S [M+H]+ m/z: 356,1; encontrado 356,1. Etapa 5 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidrotieno[2',3':5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2( 1H)-ona
[00439] A uma solução de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidrotieno[2',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10,0 mg, 0,0281 mmol) em CH3CN (1,0 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-flúor-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (Selectfluor®) (24,9 mg, 0,0703 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 h antes de ser diluída com MeOH (9 mL). O composto foi purificado por RF-HPLC (pH = 10) para gerar 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-di- hidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H) (3,0 mg, 27%) como um sólido branco. LC-MS calculado para C18H16F2N3O3S [M+H]+ m/z: 392,1; encontrado 392,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,71 (s, 3H). Exemplo 39 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0101
Etapa 1: 5-{(E)-[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)imino]metil}-N-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure img0102
[00440] Uma mistura de 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (1,98 g, 11,3 mmol, preparada como descrito no Exemplo 1, Etapa 1), 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (2,6 g, 14 mmol) e ácido D- (+)-10-canforsulfônico (Aldrich, cat # 21360: 0,72 g, 3,1 mmol) em to- lueno (200 mL) foi aquecido em refluxo com remoção azeotrópica da água via uma armadilha Dean-stark por 48 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação. LC-MS calculado para C17H17F2N4O2 [M+H]+ m/z: 347,1; encon-trado 347,1. Etapa 2: 5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino1metil}-N-metil-1H- pirrolo[2,3-b] piridina-4-amina
Figure img0103
[00441] O produto bruto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra- hidrofurano (200 mL) e resfriado até 0°C então LiAlH4 (0,86 g, 23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitada durante a noite. A reação foi extinta por adição de uma quantidade mínima de água a 0°C então filtrada por Celite e lavada com THF. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com 05 % metanol em diclorometano para gerar o produto desejado (2,00, 51%) como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C17H19F2N4O2 [M+H]+ m/z: 349,1; encontrado 349,1. Etapa 3: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3', 2 ':5,61 pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0104
[00442] Trifosgeno (2,0 g, 6,8 mmol) foi adicionado à uma solução do produto da Etapa 2 e trietilamina (7,9 mL, 56 mmol) em tetra- hidrofurano (160 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, então 1M NaOH (50 mL) foi adicionado. Após agitação por 30 min em temperatura ambiente, solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com ace- tato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. A mistura foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 375,1; encontrado 375,0. Etapa 4: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0105
[00443] A uma solução agitada de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (2,30 g, 6,14 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 0,344 g, 8,60 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min então cloreto de benzenosulfonila (0,94 mL, 7,4 mmol) foi adicionada. Após agitação a 0°C por 1 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl então extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com acetato de etila em DCM (0-30%) para gerar o produto desejado (1,89 g, 68,8%). LC-MS calculado para C24H21F2N4O5S [M+H]+ m/z: 515,1; encontrado 515,0. Etapa 5 8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0106
[00444] Preparação de solução de LDA: A uma solução agitada de N,N-diisopropilamina (0,632 mL, 4,51 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -78 °C foi adicionado 2,5 M n-butillítio em h exanos (1,6 mL, 4,0 mmol) sob gotejamento. Após um precipitado branco se formar, a mistura foi aquecida até 0 °C e agitada por 10 min.
[00445] A uma solução agitada de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (1,60 g, 3,11 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a - 78 °C foi adicionada recém preparada solução de LDA sob gotejamen- to. Após 30 min, uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (1,06 g, 3,26 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionada sob go- tejamento. A solução clara amarela resultante foi agitada a -78 °C por 1 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl então extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel com EtOAc em DCM (0-10 %) para gerar o produto desejado (1,50 g, 81,3 %). LC-MS calculado para C24H20BrF2N4O5S [M+H]+ m/z: 593,0; encontrado 592,9. Etapa 6: 8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0107
[00446] A uma dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1,50 g) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado 5,0 M metóxido de sódio em metanol (1,9 mL, 9,3 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 1 h, a mistura foi diluída com água e ajustada ao pH = 8 com 1 N HCl, então concentrada para remover THF. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para gerar o produto desejado (0,83 g). LC-MS calculado para C18H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z: 453,0; encontrado 453,0. Etapa 7: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0108
[00447] Uma mistura metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10,0 mg, 0,0221 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-piran (6,0 mg, 0,029 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) diclorometano complexo (1:1) (2 mg, 0,003 mmol) e carbonato de potássio (9,1 mg, 0,066 mmol) em 1,4-dioxano (0,80 mL) e água (0,20 mL) foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio. Após agitação a 95°C por 3 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH, e filtrada. A solução foi usada na etapa seguinte. LC-MS calculado para C23H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 457,2; en- contrado 457,1. Etapa 8: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00448] Paládio em carbono ativado (10% em peso, 10 mg) foi adicionado à solução do produto da Etapa 7 em metanol (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob um balão de H2 por 2 h. A mistura foi filtrada e purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 459,2; encontrado 459,1. Exemplo 40 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonoil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona
Figure img0109
Etapa 1: ácido 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carboxílico
Figure img0110
[00449] A uma solução agitada de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (700 mg, 1,36 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada solução recém preparada de LDA (1M em THF, 1,95 mL, 1,4 eq) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min então gás CO2 seco (preparado a partir de gelo seco passando-o por um tubo de secagem) foi borbulhado na mistura de reação por 30 min. A reação foi então extinta com 1N HCl a -78°C. Após aquecimento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna: 0 a 5 % MeOH/DCM, para gerar o produto desejado (519 mg, 68 %). LC-MS calculado para C25H21F2N4O7S [M+H]+ m/z: 559,1; encontrado 559,1. Etapa 2: ácido 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,47- tetra-hidro-1 H-pirrolo [3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico
Figure img0111
[00450] A uma solução de ácido 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico (762 mg, 1,36 mmol) em tetra-hidrofurano (23 mL) foi adicionado 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (6,0 mL, 6,0 mmol). A suspensão amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa para o produto desejado. A reação foi extinta com água então extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com 1N HCl e o precipitado branco foi coletado via filtração e seco para gerar o produto puro (528 mg, 93 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C19H17F2N4O5 [M+H]+ m/z: 419,1; encontrado 419,1. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonoil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona
[00451] A uma solução agitada de ácido 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxílico (207 mg, 0,495 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado trietilamina (210 μL, 1,5 mmol), seguido por benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorfosfato (230 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada por 5 min em temperatura ambiente então 1- metilpiperazina (160 μL, 1,5 mmol) foi adicionada. Após agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi diluída com MeOH então purificada por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado (200 mg, 81 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H27F2N6O4 [M+H]+ m/z: 501,2; encontrado 501,1. Exemplo 41 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilcarbonoil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0112
[00452] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 40, Etapa 3 com morfolina substituindo 1-metilpiperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C23H24F2N5O5 [M+H]+ m/z: 488,2; encontrado: 488,2. Exemplo 42 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluorpiperidin-1-il)carbonoil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0113
[00453] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles do exemplo 40, Etapa 3 com 4,4-difluorpiperidina cloridra- to substituindo 1-metilpiperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H24F4N5O4 [M+H]+ m/z: 522,2; encontrado: 522,1. Exemplo 43 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0114
Etapa 1: 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0115
[00454] A uma solução 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (168,0 mg, 0,4488 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada uma solução de N-bromosuccinimida (88 mg, 0,49 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,56 mL) sob gotejamento a 0°C. A solução re- sultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com CH2Cl2. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4. Os solventes foram removidos em pressão reduzida para gerar o composto desejado que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C18H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z: 453,0; encontrado: 453,1. Etapa 2: 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidro- 7H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila
Figure img0116
[00455] A uma dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (200 mg, 0,4 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado di-terc-butila carbonato (180 mg, 1,0 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (10,8 mg, 0,088 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h em cujo tempo análise LC- MS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluindo com 10% AcOEt em CH2Cl2 para gerar o composto desejado (170 mg, 70 %). LC-MS calculado para C23H24BrF2N4O5 [M+H]+ m/z: 553,1; encontrado: 553,0. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-( 1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00456] Uma mistura de 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-7H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila (35,0 mg, 0,063 mmol), 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (26 mg, 0,13 mmol), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (6 mg, 0,01 mmol), e N,N-di- isopropiletilamina (33 μL, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (1,7 mL) e água (0,2 mL) foi desgaseificada então preenchida com nitrogênio. Após agitação a 120°C por 2 h, a mistura de reação foi filtrada e concentrada até secagem. O resíduo foi dissolvido em TFA/CH2Cl2 (1:1, 1 mL) e agitado em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por RP- HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 [M+H]+ m/z: 455,2; encontrado: 455,1. Exemplo 44 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0117
Etapa 1: 1-alil-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0118
[00457] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 39, Etapas 1-3, com 4- (alilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído (preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa 1) substituindo 4-(metilamino)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído. LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 401,1; encontrado: 401,1. Etapa 2: 1-alil-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0119
[00458] A uma solução de 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3, 4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0,35 g, 0,89 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio ((60% dispersão em óleo mineral, 0,053 g, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 20 minutos então cloreto de benzenosulfonila (0,14 mL, 1,1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 1 h a 0°C. A mistura foi diluída com água e o precipitado formado foi coletado via filtração então lavado com água e seco para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C26H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 541,1; encontrado: 541,1. Etapa 3. [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldeído
Figure img0120
[00459] A uma solução de 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (120 mg, 0,22 mmol) em terc-butila álcool (2 mL) foi adicionado N-metilmorfolina N-óxido (28,6 mg, 0,244 mmol) e água (0,70 mL, 39 mmol). À esta solução foi então adicionado tetraóxido de ósmio aquoso (0,070mL 0,011 mmol, 4%). Outra porção de N- metilmorfolina N-óxido (28,6 mg, 0,244 mmol) foi adicionado após 3 h. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A solução foi diluída com água, extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e então concentradas. O resíduo foi dissolvido em THF (1,7 mL)/água (0,83 mL) e então periodato de sódio (0,14 g, 0,66 mmol) foi adicionado, seguido por ácido acético (0,0032 mL, 0,055 mmol) a 0 °C. Após agitação por 2 h, a mistura de reação foi diluída com água, extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluindo com EtO- Ac/CH2Cl2 (0 a 20%). LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543,1; encontrado: 543,1. Etapa 4.3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0121
[00460] A uma solução de [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-1-il] acetaldeído (50,0 mg, 0,0922 mmol) em metanol (1,5 mL) foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (7,0 mg, 0,18 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, a mistura foi diluída com cloreto de metileno então lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, água, e salmoura, e então a mistura foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto que foi usado na etapa seguinte diretamente. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 545,1; encontrado: 545,1. Etapa 5. 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00461] 6,0 M de hidróxido de potássio em água (0,1 mL, 0,6 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30,0 mg, 0,0551 mmol) em THF (0,6 mL) e então a mistura foi agitada a 70°C durante a noite. O produto foi purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto de-sejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405,1; encontrado: 405,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,03 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 6,73 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Exemplo 45 1-Ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0122
Etapa 1: N-[( 1E)-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metileno]-2,6- diflúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0123
[00462] Uma mistura de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (5,00 g, 27,7 mmol), 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (6,3 g, 33 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (1,1 g, 5,8 mmol) em tolueno (300 mL) foi aquecido em refluxo com remoção azeotrópica de água via uma armadilha Dean-Stark. Após agitada durante a noite, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2: N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-diflúor-3,5- dimetoxianilina
Figure img0124
[00463] O produto bruto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra- hidrofurano (300 mL) e resfriado até 0°C então LiAlH4 (3,6 g, 96 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitada durante a noite. A reação foi então extinta com uma quantidade mínima de água e diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada por Ce- lite e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol em diclorometano (0-5%) para gerar o produto desejado (7,00 g, 71,5%). LC-MS calculado para C16H15ClF2N3O2 [M+H]+ m/z: 354,1; encontrado 354,0. Etapa 3: N-ciclopropil-5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure img0125
[00464] Uma mistura de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (0,25 g, 0,71 mmol), ciclopropi- lamina (0,088 mL, 1,3 mmol), acetato de paládio (16 mg, 0,071 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (44 mg, 0,071 mmol), e carbonato de césio (0,70 g, 2,1 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desga- seificada então preenchida com nitrogênio. Após agitação a 160°C durante a noite, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluindo com MeOH em DCM (0-5%) para gerar o produto desejado (0,17 g, 64 %). LC-MS calculado para C19H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 375,2; encontrado 375,1. Etapa 4: 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00465] Trifosgeno (0,20 g, 0,6 mmol) foi adicionado à uma solução de N-ciclopropil-5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (0,17 g, 0,44 mmol) e trietilamina (590 μL, 4,2 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, então 2 N NaOH (2,0 mL) foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel elu- indo com MeOH em DCM (0-5%) para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 401,1; encontrado 401,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 -6,93 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 1,13 - 1,03 (m, 2H), 0,70 - 0,62 (m, 2H). Exemplo 46 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0126
[00466] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com tetra-hidro-2H-piran-4-amina substituindo ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445,2; encontrado 445,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 11,95 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,45 - 6,36 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,48 - 4,32 (m, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,52 - 3,37 (m, 2H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 2H). Exemplo 47 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-fenil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0127
[00467] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com anilina substituindo ciclopropi- lamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C23H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 437,1; encontrado 437,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,81 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,89 (s, 6H). Exemplo 48 1-Ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0128
[00468] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 37 com 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 45) substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona. Purificado por RP-HPLC (pH = 10) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C20H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 417,1; encontrado 417,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 11,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,14 - 3,00 (m, 1H), 1,08 - 0,94 (m, 2H), 0,69 - 0,58 (m, 2H). Exemplo 49 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0129
Etapa 1:4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído
Figure img0130
[00469] Uma mistura de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lote: 124-132-29: 3,0 g, 17 mmol) e etilamina (10M em água, 8,3 mL, 83 mmol) em 2- metoxietanol (20 mL, 200 mmol) foi aquecida a 130°C e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 1N HCl (30 mL) e agitado em temperatura ambiente por 1 h então neutralizado com solução aquosa saturada de NaHCO3. O precipitado foi coletado via filtração então lavado com água e seco para gerar o produto desejado (2,9 g, 92 %). LC-MS calculado para C10H12N3O [M+H]+ m/z: 190,1; encontrado: 190,1. Etapa 2: 5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure img0131
[00470] Uma mistura de 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (7,0 g, 37 mmol), 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (9,1 g, 48 mmol) e ácido [(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]hept-1- il]metanossulfônico (Aldrich, cat# 21360: 2 g, 7 mmol) em xilenos (250 mL) foi aquecida até o refluxo com remoção azeotrópica de água usando Dean-Stark por 2 dias em cujo tempo LC-MS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (500 mL) e então 2,0 M tetra- hidroaluminato de lítio em THF (37 mL, 74 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada a 50°C por 3 h então resfriada até temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição de água, 15% NaOH aquoso e água. A mistura foi filtrada e lavada com THF. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi lavado com CH2Cl2 e então filtrado para gerar o produto puro (11 g, 82 %). LC-MS calculado para C1Í8H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 363,2; encontrado: 363,1. Etapa 3: 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3', 2 ':5,61 pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0132
[00471] Uma solução de trifosgênio (5,5 g, 18 mmol) em tetra- hidrofurano (30 mL) foi adicionada lentamente a uma mistura de 5-{[(2, 6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- amina (5,6 g, 15 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a 0°C e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi res-friada até 0°C e então 1,0 M hidróxido de sódio em água (100 mL, 100 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e o precipitado formado foi coletado via filtração, lavado com água, e então seco para gerar o primeiro lote de produto desejado purificado. A camada orgânica no filtrado foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi triturado com cloreto de metileno então filtrado e seco para gerar outro lote do produto (total 5,5 g, 92 %). LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389,1; encontrado: 389,1. Etapa 4: 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo [3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00472] A uma mistura de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3, 4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (3,0 g, 7,7 mmol) em álcool isopropílico (70 mL, 900 mmol)/água (7 mL, 400 mmol) foi adicionado tribrometo de piridínio (11 g, 31 mmol). Então a mistura de reação foi agitada a 40°C por 3 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e então ácido acético (10 mL, 200 mmol) e zinco (5,05 g, 77,2 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi triturado com água (100 mL)/AcCN (10 mL) e agitado por 30 min. O sólido foi coletado via filtração então seco. O sólido foi então agitado com CH2Cl2/MeOH (100 mL/10 mL) por 30 min então filtrado e seco para gerar o produto desejado puro. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com AcCN/Água (40 mL/5 mL) a 40°C por 10 min então filtrado e seco para gerar outro lote de produto puro. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405,1; encontrado: 405,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (t, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,88 (s, 6 H), 3,90 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,03(m, 1H), 7,83 (s, 1H), 11,01 (s, 1H) ppm. Exemplo 50 1-(Ciclopropilmetil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0133
[00473] Este composto foi preparado usando procedimento análogo ao descrito para a síntese de Exemplo 49 com 4- (ciclopropilmetilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído (preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa 1) substituindo 4-(etilamino)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431,2; encontrado: 431,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,19 - 3,87 (m, 8H), 3,83 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,16 - 1,07 (m, 1H), 0,50 - 0,43 (m, 2H), 0,31 - 0,24 (m, 2H). Exemplo 51 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0134
Etapa 1:5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-(4- metoxibenzil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure img0135
[00474] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 39, Etapas 1-2, da 1-(4-metoxibenzil)- 4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldeído (preparado pelo mesmo método que o descrito em WO 2007/134259). A mistura bruta foi purificado por coluna rápida (MeOH/DCM, 3%~20%) para gerar a anilina como um sólido branco. LC-MS calculado para C24H26F2N5O3 [M+H]+ m/z: 470,2; encontrado 470,2. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibenzil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ':5.6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0136
[00475] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 39, Etapa 3. O produto foi purificado por coluna rápida (EtOAc/hexanos, 30%~80%) para gerar a ureia como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 [M+H]+ m/z: 496,2; encontrado 496,1. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo [4', 3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00476] Uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(4- metoxibenzil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (300 mg, 0,6 mmol) em TFA (4,0 mL) foi aquecida até 70°C por 2 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e con-centrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C17H16O3N5F2 [M+H]+ m/z: 376,1; encontrado 376,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13,67 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,66 (s, 3H). Exemplo 52 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0137
Etapa 1: 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4’,35,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0138
[00477] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (250,0 mg, 0,6661 mmol) em CH3CN ( 6,0 mL) a 0°C foi adicionado N- bromosuccinimida (150 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitada por 2 h antes de concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna (MeOH/DCM, 3%~30%) para gerar o produto (300,0 mg, 99 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C17H15BrO3N5F2 [M+H]+ m/z: 454,0; encontrado 454,1. Etapa 2: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[43 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00478] A uma solução de 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (80,0 mg, 0,176 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) complexo com diclo- rometano (20,0 mg, 0,0245 mmol). A esta solução foi adicionado ZnMe2 (0,50 mL, 2,0 M solução em tolueno, 1,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 100°C por 1 h antes de ser diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390,1; encontrado 390,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,22 (s, 1H), 7,03 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 2,67 ppm (s, 3H). Exemplo 53 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-9-carbonitrila
Figure img0139
[00479] A uma solução de 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (15,0 mg, 0,033 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado cianeto de zinco (12,0 mg, 0,099 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com dicloro- metano (5,0 mg, 0,007 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 180°C por 1 h antes de ser diluída com MeOH e purificada por RP- HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H15O3N6F2 [M+H]+ m/z: 401,1; encontrado 401,1. Exemplo 54 [3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrila
Figure img0140
[00480] A uma mistura de(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- (3,3 mg, 0,0057 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,6 mg, 0,0029 mmol), 9-bromo- 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (13,0 mg, 0,0286 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL, 13 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada (trimetilsilil)acetonitrila (12 μL, 0,086 mmol), seguido por difluoreto de zinco (5,9 mg, 0,057 mmol). A mistura de re-ação foi agitada a 140 °C por 4,5 h sob condições d e micro-ondas. A mistura foi diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto. LC-MS calculado para C19H17O3N6F2 [M+H]+ m/z: 415,1; encontrado 415,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,52 (s, 3H). Exemplo 55 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0141
[00481] Este composto foi preparado de 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina usando procedimentos análogos aos dos exemplos 39, etapa 7-8. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto como um sólido branco. LC-MS calculado para C23H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 473,2; encontrado 473,2. Exemplo 56 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9-(2-hidroxietil)-1-metil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0142
[00482] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (13,6 mg, 0,0881 mmol) 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6] piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (20,0 mg, 0,0440 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) complexado com dicloro- metano (1:1) (5,4 mg, 0,0066 mmol) e carbonato de potássio (18,0 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (0,80 mL, 10. mmol)/água (0,20 mL, 11 mmol) foi aquecida a 88 °C. Após 1,5 h, a reação fo i extinta com água, extraída com DCM, seca em Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada via cromatografia em coluna rápida (MeOH/DCM, 3%~30%) para gerar 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-9-vinil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6] pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona.
[00483] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9- vinil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17,0 mg, 0,036 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado BH3-THF (0,40 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h antas de ser extinta com NaOH (2 N, 0,2 mL) e H2O2 (0,2 mL). A mistura foi diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH 2) para gerar o produto como um sólido branco. LC-MS calculado para C19H20F2N5O4 [M+H]+ m/z: 420,1; encontrado 420,1. Exemplo 57 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0143
[00484] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 51. O resíduo foi purificado por RP- HPLC (pH 2) para gerar o produto como um sólido branco. LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390,1; encontrado 390,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 58 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0144
[00485] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 44. O resíduo foi purificado por RP- HPLC (pH 2) para gerar o produto como um sólido branco. LC-MS calculado para C18H18O4N5F2 [M+H]+ m/z: 406,1; encontrado 406,1. Exemplo 59 3'-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'-metil-4',7'-di-hidrospiro [ciclopropa- ne-1,9'-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina]-2',8'(1'H,3'H)-diona
Figure img0145
Etapa 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0146
[00486] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0,10 g, 0,27 mmol) em DMF (0,8 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso dispersão em óleo mineral, 0,013 g, 0,32 mmol) a 0°C e agitada por 20 minutos. Então cloreto de (trimetilsilil)etoximetila (0,057 mL, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila e então lavada com água, salmoura, seca em Na2So4 e concentrada. o produto foi isolado por cromatografia eluída com 0 a 40 % EtoAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4o4Si (M+H)+ m/z: 505,2; encontrado 505,2. Etapa 2.3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-3,4,7,9-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0147
[00487] Tribrometo de piridínio (0,299 g, 0,841 mmol) foi adicionado à uma mistura de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (0,12 g, 0,24 mmol) em álcool isopropílico (2 mL)/água (0,12 mL), e então a mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e então ácido acético (0,9 mL) e zinco (0,157 g, 2,40 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 6 h então filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno, e então lavado com NaHCO3 saturado, água, e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia eluído com 0 a 50 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4O5Si (M+H)+ m/z: 521,2; encontrado: 521,1. Etapa 3 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1'-metil-4', 7’-di- hidrospiro[ciclopropane-1,9 '-p)irrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina]- 2',8 'd H3 'H)-diona
[00488] Nitrogênio foi borbulhado por uma solução de 3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3,4,7,9-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona (100,0 mg, 0,192 mmol) em DMF (2,0 mL) por 20 minutos então carbonato de césio (190 mg, 0,58 mmol) e 1-bromo-2-cloroetano (48 μL, 0,58 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. Após agitada em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi filtrada e então o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (0,5 mL) e então TFA (0,8 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e então etilenodiamina (0,15 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C20H19F2N4O4 (M+H)+ m/z: 417,1; encontrado: 417,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 2H). Exemplo 60 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona
Figure img0148
Etapa 1. N-[(4-Cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)metil] -2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina o^
Figure img0149
[00489] A uma solução de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (0,35 g, 0,99 mmol) em DMF (3,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso dispersão em óleo mineral, 48 mg, 1,19 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 20 minutos então cloreto de trimetilsililetoximetila (0,210 mL, 1,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etila e então lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi isolado por cromatografia eluída com 0 a 10 % EtOAc/CH2Cl2. LC- MS calculado para C22H29ClF2N3O3Si (M+H)+ m/z: 484,2; encontrado: 484,2. Etapa 2. 7-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0150
[00490] Preparação de malonato de etil potássio: Um frasco de fundo redondo de 100 mL e dois pescoços foi carregado com malonato de dietila (22,0 mmol), água (20,5 mmol) e etanol (20 mL), e então a mistura de reação foi agitada a 40°C. Uma solução de terc-butóxido de potássio (2,24 g, 20,0 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado sob go- tejamento durante 30 minutos. Após conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 40°C até consumo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada então dietil éter (20 mL) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com mistura 1:1 de éter dietila e etanol, então éter dietila. O sólido foi seco para gerar o sal de potássio.
[00491] Uma mistura de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (200,0 mg, 0,4132 mmol), etil malonato de potássio (140 mg, 0,83 mmol), diciclo- hexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfino (5,8 mg, 0,012 mmol) e dímero n-alilpaládio cloreto (14 mg, 0,037 mmol) em mesitileno (2,0 mL) foi evacuado e novamente preenchida com nitrogênio por 3 vezes. A mistura de reação foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada então lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromato- grafia eluída com 0 a 40 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H30F2N3O4Si (M+H)+ m/z: 490,2; encontrado: 490,2. Etapa 3. 7-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
[00492] Ácido Trifluoracético (1,0 mL) foi adicionado à uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6,7,9- tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (60,0 mg, 0,122 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,0 mL) então etilenodiamina (0,2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H16F2N3O3 (M+H)+ m/z: 360,1; encontrado: 360,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,77 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,89 (s, 6H). Exemplo 61 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-imidazo [4',5':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ona
Figure img0151
Etapa 1: 6-bromo-7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3Himidazo[4,5- b]piridina
Figure img0152
[00493] A uma solução de 6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5- b]piridina (560 mg, 2,4 mmol, PharmaBlock Inc., Cat# PB02862) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% NaH dispersão em óleo mineral, 125 mg, 3,13 mmol) em porções a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos. Então [β- (Trimetilsilil)etóxi]metilcloreto (0,51 mL, 2,89 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 0°C. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl então extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 10 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (615 mg, 70 %) como um óleo amarelo. LC-MS cal-culado para C12H18BrClN3OSi [M+H]+ m/z: 362,0; encontrado: 362,0. Etapa 2: 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5- b]piridina
Figure img0153
[00494] Uma solução de 6-bromo-7-cloro-3-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (615 mg, 1,70 mmol), 4-metil-2,6-dioxo-8-viniltetra-hidro[1,3,2]oxazaborolo[2,3- b][1,3,2]oxazaborol-4-ium-8-uide (326 mg, 1,78 mmol), carbonato de potássio (470 mg, 3,4 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio (II) (Aldrich, Cat# 678740; 36 mg, 0,05mmol) em 1,4-dioxano (9 mL, 100 mmol) e água (1 mL, 60 mmol) foi evacuada então preenchida com nitrogênio por três vezes. A mistura resultante foi aquecida a 95°C e agitada por 5 h, em cujo tempo LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc então lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 10 % EtOAc/DCM para gerar o produto dese- jado (454 mg, 86 %) como um óleo amarelo. LC-MS calculado para C14H21ClN3OSi [M+H]+ m/z: 310,1; encontrado: 310,0. Etapa 3: 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina- 6-carbaldeído
Figure img0154
[00495] A uma solução de 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-6- vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (454 mg, 1,46 mmol) em álcool terc- butila (10 mL, 100 mmol) e água (2 mL, 100 mmol) foi adicionado N- metilmorfolina N-óxido (257 mg, 2,20 mmol), seguido por tetraóxido de ósmio (4% em peso em água, 0,46 mL, 0,073 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (11 mL, 140 mmol) e água (5,5 mL, 3,0E2 mmol) então resfriado até 0 °C. À so lução foi adicionado periodato de sódio (940 mg, 4,4 mmol) e ácido acético (21 μL, 0,37 mmol). Após agitada a 0°C por 2 h, a mistura de reação foi diluída com água então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 20 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (290 mg, 63 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C13H19ClN3O2Si [M+H]+ m/z: 312,1; encontrado: 312,0. Etapa 4: 7-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbaldeído
Figure img0155
[00496] A uma solução de 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carbaldeído (225 mg,0,722 mmol) em 2- metoxietanol (2 mL) foi adicionada metilamina (33% em peso em EtOH, 2 mL, 16 mmol). A mistura foi agitada a 110°C em um tubo vedado durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 10 mL 0,5 N HCl e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. O precipitado branco resultante foi coletado via filtração então seco.
[00497] O sólido acima foi dissolvido em 3 mL DCM e 3 mL TFA foi adicionada. A solução clara resultante foi agitada em temperatura am-biente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada então seca em vácuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C8H9N4O [M+H]+ m/z: 177,1; encontrado: 177,1. Etapa 5: 6-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin- 7-amina
Figure img0156
[00498] Uma mistura de 7-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- carbaldeído (100 mg, 0,6 mmol), 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (160 mg, 0,85 mmol) e ácido D-(+)-10-canforsulfônico (40 mg, 0,2 mmol) em tolueno (20 mL, 200 mmol) foi aquecido em refluxo com remoção aze- otrópica de água com uma armadilha Dean-Stark. A mistura foi reflu- xada por 24 h então resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL, 180 mmol) e resfriada até 0°C então tetra-hidroaluminato de lítio (75 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi aquecida até 45°C e agitada por 1 h. A reação foi extinta por adição de 0,1 mL de água então 0,1 mL de 15 % solução NaOH seguido por 0,3 mL de água. A mistura foi agitada por 10 min então filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 10 % MeOH/DCM para gerar o produto desejado (155 mg, 80 %) como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C16H18F2N5O2 [M+H]+ m/z: 350,1; encontrado: 350,0. Etapa 6: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- imidazo[4', 5 ’:5,61 pirido[4,3-d1pirimidin-8-ona
[00499] À solução of 6-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}- Nmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (155 mg, 0,44 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL, 60 mmol) foi adicionado trietilamina (0,31mL, 2,2 mmol), seguido por trifosgênio (140 mg, 0,49 mmol). A suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então 5 mL de 1N solução aquosa NaOH foi adicionada. Após agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por prep HPLC (pH 2, ACN/água) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z: 376,1; encontrado: 376,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,85 (s, 3H). Exemplo 62 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-4,7-di-hidropirazolo[4',3':5,6]pirido [3,4- e ][1,3]oxazin-2(3 H)-ona
Figure img0157
Etapa 1: 4-cloro-5-(clorometil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina
Figure img0158
[00500] A uma solução agitada de [4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (2,70 g, 8,9 mmol) (Lakestar Tech: Lote #123-017-22) em cloreto de metileno (30 mL, 500 mmol) foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (3,10 mL, 17,8 mmol) e cloreto de metanossulfonila (820 μL, 11 mmol) sequencialmente a 0 °C. Após 15 minutos, a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente. Após outras 2 horas, a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado, então extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e então concentradas. O resíduo (2,50 g) foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C15H14Cl2N3O (M+H)+: m/z = 322,1; Encontrado: 322,1. Etapa 2: N-{[4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il]metil}-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0159
[00501] Uma pasta agitada de 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (0,88 g, 4,6 mmol) e 4-cloro-5-(clorometil)-1-(4-metoxibenzil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina (1,00 g, 3,10 mmol) em N,N-diisopropiletilamina (15 mL) foi aquecida a 90 °C. Após 8 horas, os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi purificado em coluna rápida (eluindo com 0-45% EtOAc em hexanos) para gerar o produto desejado como um sólido branco (1,02 g, 71%). LC-MS calculado para C23H22ClF2N4O3 (M+H)+: m/z = 475,1; Encontrado: 475,1. Etapa 3: N-{[4-(alilóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il]metil}-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0160
[00502] A uma solução agitada de 2-propen-1-ol (43 μL, 0,63 mmol) em N,N-dimetilformamida (9 mL, 100 mmol) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 34 mg, 0,84 mmol) a 0°C. Após 15 minutos, N-{[4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il]metil}-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (200 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C. Após agitada a 100°C por 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl, então extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e então concentradas. O resíduo (0,2 g, 96%) foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C26H27F2N4O4 (M+H)+: m/z = 497,2; Encontrado: 497,1 Etapa 4: {[4-(alilóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il]metil}(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)carbâmico cloreto
Figure img0161
[00503] A uma solução agitada de N-{[4-(alilóxi)-1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (150 mg, 0,30 mmol) em THF (6 mL) foram adicionados trietilamina (84,2 μL, 0,604 mmol) e trifosgênio (134 mg, 0,453 mmol) sequencialmente em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi extin- ta com solução aquosa saturada de NH4Cl, então extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e então concentradas. O resíduo (0,16 g, 95%) foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C27H25ClF2N4O5 (M+H)+: m/z = 559,2; Encontrado: 559,2. Etapa 5 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-4,7-di- hidropirazolo[4', 3 ’:5,6]pirido[3,4-e][ 1,3]oxazin-2(3H)-ona
[00504] A uma solução agitada de {[4-(alilóxi)-1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)carbâmico cloreto (bruto 0,16 g, 0,287 mmol) em THF (0,5 mL) /1-propanol (3 mL, 40 mmol) foi adicionado cloreto de ródio tri-hidratado (7,95 mg, 0,0302 mmol). A mistura foi então aquecida até 90 °C. Após 2 horas, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl, então extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, e então concentradas. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoracético (2 mL, 20 mmol) e foi aquecido a 75 °C por 1 hora. Os voláteis foram entã o removidos em pressão reduzida e o resíduo foi purificado em RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min) para gerar o produto desejado (50 mg, 46%) como seu sal TFA. LC-MS calculado para C16H13F2N4O4 (M+H)+: m/z = 363,1; Encontrado: 363,1; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,41(s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,14 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,92 (s, 6 H) ppm. Exemplo 63 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2‘:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0162
Etapa 1: N-(2-fíúor-3,5-dimetoxifenil)acetamida
Figure img0163
[00505] A uma solução de N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (14,8 g, 75,8 mmol) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4- flúor-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octanoditetrafluorborato (Alfa Aesar, cat # L17003: 29 g, 81 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (AcOEt) então lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia eluído com 0 a 50 % AcOEt em hexa- nos para gerar o produto desejado (7,8 g, 48 %). LC-MS calculado para C10H13FNO3 (M+H)+ m/z: 214,1; encontrado 214,0. Etapa 2: N-(2-cloro-6-fíúor-3,5-dimetoxifenil)acetamida
Figure img0164
[00506] A uma solução de N-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3,50 g, 16,4 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi adicionado cloreto de sulfurila (1,3 mL, 16 mmol) sob gotejamento a 0°C. A solução amarela resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 min. Então a reação foi extinta sob gotejamento com adição de solução sa- turada de NaHCO3 (25 mL). O precipitado foi coletado via filtração então lavado com água e seco para gerar o produto desejado (3,0 g, 77 %). LC-MS calculado para C10H12ClFNO3 (M+H)+ m/z: 248,0; encontrado 248,0. Etapa 3: 2-cloro-6-fíúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0165
[00507] A uma solução de N-(2-cloro-6-flúor-3,5- dimetoxifenil)acetamida (3,0 g, 12 mmol) em etanol (120 mL) foi adicionado 2,0 M hidróxido de potássio em água (60 mL). A solução resultante foi refluxada durante a noite então resfriada até temperatura ambiente e concentrada para remover etanol. O precipitado foi coletado via filtração então lavado com água e hexanos, então seco para gerar o produto desejado (1,44 g, 58 %). LC-MS calculado para C8H10ClFNO2 (M+H)+ m/z: 206,0; encontrado 206,1. Etapa 4: 5-{[(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure img0166
[00508] Uma mistura de 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (Exemplo 49, Etapa 1: 1,6 g, 8,3 mmol), 2-cloro-6-flúor- 3,5-dimetoxianilina (1,7 g, 8,3 mmol) e ácido [(1S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2,2,1]hept-1-il]metanossulfônico (Aldrich, cat # 21360: 0,6 g, 2 mmol) em tolueno (200 mL, 2000 mmol) foi aquecido em refluxo com remoção azeotrópica de água usando uma armadilha Dean-Stark por 4 dias. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) e então tetra-hidroaluminato de lítio (0,78 g, 21 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A mistura foi agitada a 50°C por 3 h então resfriada até temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição de água (0,8 mL), 15 % NaOH aquoso (0,8 mL) então água (2,4 mL). A mistura foi filtrada e lavada com THF. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia eluída com 0 a 5 % MeOH em CH2Cl2 para gerar o produto desejado (1,1 g, 35 %). LC-MS calculado para C18H21ClFN4O2 (M+H)+ m/z: 379,1; encontrado 379,1. Etapa 5: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo [3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0167
[00509] A uma mistura de 5-{[(2-cloro-6-flúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (1,55 g, 4,09 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0°C foi adicionado trieti- lamina (2,8 mL, 20 mmol), seguido por uma solução de trifosgênio (1,8 g, 6,1 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h então resfriada até 0°C e então 1,0 M hidróxido de sódio em água (30 mL) foi adicionado lentamente. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi então extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia eluída com 0 a 5 % MeOH em CH2Cl2 para gerar o produto desejado (1,1 g, 66 %). LC-MS calculado para C19H19ClFN4O3 (M+H)+ m/z: 405,1; encontrado: 405,1. Etapa 6: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetra-hidro- 1 H-pirrolo[32 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00510] A uma mistura de 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1,14 g, 2,82 mmol) em álcool isopropílico (10 mL, 100 mmol) e água (0,8 mL, 40 mmol) foi adicionado tribrometo de piridínio (3,5 g, 9,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 30°C durante a noite então resfriada até temperatura ambiente e ácido acético (10 mL, 200 mmol) e zinco (1,84 g, 28,2 mmol) foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com água e o precipitado foi coletado via filtração então lavado com água. O sólido foi purificado por cromatografia eluí- da com 0 a 5 % MeOH em CH2Cl2 para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C19H19ClFN4O4 (M+H)+ m/z: 421,1; encontrado: 421,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,02 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 10 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 64 1-ciclobutil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0168
Etapa 1: 1-ciclobutil-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3,2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0169
[00511] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com ciclobutilamina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C21H21F2N4O3 (M+H)+ m/z: 415,2; encontrado: 415,1. Etapa 2: 1-ciclobutil-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro- 1 H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00512] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 63, Etapa 6 com 1-ciclobutil-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona substituindo 3-(2-cloro-6- flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 (M+H)+ m/z: 431,2; encontrado: 431,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 2H). Exemplo 65 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorbenzil)-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2‘:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0170
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorbenzil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[32 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0171
[00513] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 1-(3-fluorfenil)metanamina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H20F3N4O3 (M+H)+ m/z: 469,1; encontrado: 469,1. Etapa 2: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fíuorbenzil)-3A, 7,9-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00514] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 63, Etapa 6 com 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-(3-fluorbenzil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona substituindo 3-(2-cloro-6- flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C24H20F3N4O4 (M+H)+ m/z: 485,1; encontrado: 485,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,12 - 6,96 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,41 (s, 2H). Exemplo 66 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,9'- pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0172
[00515] Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de 7-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6,7,9-tetra- hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (40 mg, 0,082 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,85 mL, 11 mmol) por 20 min e então carbonato de césio (80 mg, 0,24 mmol) e 1-bromo-2-cloro-etano (20,3 μL, 0,245 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. Após agitada em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi filtrada e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e então TFA (1 mL) foi adicionada. Após agitada em temperatura ambiente por 1 h, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e então etileno diamina (0,15 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C20H18F2N3O3 (M+H)+ m/z: 386,1; encontrado: 386,1. Exemplo 67 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0173
[00516] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 66 com iodeto de metila substituindo 1-bromo-2-cloroetano. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388,1; encontrado: 388,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 1,72 (s, 6H). Exemplo 68 1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0174
Etapa 1: 1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0175
[00517] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 4-cloro-2-fluoranilina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17ClF3N4O3 [M+H]+ m/z: 489,1; encontrado 489,0. Etapa 2: 1-(4-cloro-2-fíuorfenil)-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00518] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 63, Etapa 6 com 1-(4-cloro-2- fluorfenil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona substituindo 3-(2-cloro-6- flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H17ClF3N4O4 (M+H)+ m/z: 505,1; encontrado: 505,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 11,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 2,58 - 2,34 (m, 2H). Exemplo 69 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-1, 3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0176
[00519] A uma solução de 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (30,0 mg, 0,066 mmol) e 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (31,0 mg, 0,099 mmol) em 1,4- dioxano (0,75 mL) e água (0,25 mL) foram adicionados carbonato de potássio (36,0 mg, 0,26 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (7,6 mg, 0,0066 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 12 h antes de ser diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH 2). LC- MS calculado para C29H32F2N7O3 [M+H]+ m/z: 564,3; encontrado 564,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,222,98 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 1,24 (t, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 70 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0177
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carbaldeído
Figure img0178
[00520] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 39, Etapa 4: 885 mg, 1,72 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) resfriada até -78°C foi adicionado a recém preparada solução de diisopropilamida lítio (LDA) (1 M em THF, 2,6 mL). A suspensão amarela resultante foi agitada a -78°C por 30 min então N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a - 78°C por 1 h então extinta com 1N HCl. A mistura de reação foi então aquecida até temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 10 % EtOAc em DCM para gerar o produto desejado (730 mg, 78 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543,1; encontrado 543,1. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1- metil- 7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3,2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0179
[00521] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (680 mg, 3,2 mmol) em ácido trifluoracético (2,1 mL, 28 mmol) resfriada até 0°C foi adicionado 3 mL de diclorometano (DCM) então 1-etilpiperazina (580 μL, 4,6 mmol) foi adicionado para gerar uma solução amarela. Então uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído (500 mg, 0,92 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada sob gotejamento durante 5 min. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h então aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NaHCO3 saturado então extraída com DCM. A camada orgânica foi então lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 10 % MeOH em DCM para gerar o produto desejado (590 mg, 100 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C31H35F2N6O5S [M+H]+ m/z: 641,2; encontrado 641,2. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00522] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (590 mg, 0,92 mmol) em 25 mL de THF foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 4,6 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então a reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep HPLC (pH = 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 [M+H]+ m/z: 501,2; encontrado 501,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,01 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,89 (s, 8H), 3,63 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,21 - 2,91 (m, 6H), 2,57 (br, 2H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 71 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0180
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0181
[00523] Um frasco contendo uma mistura de 8-bromo-3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 39, Etapa 5: 120 mg, 0,20 mmol), 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (Synthonix, Cat # E2791: 79 mg, 0,40 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) complexado com diclo- rometano (1:1) (Aldrich, cat # 379670: 20 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL, 60 mmol) e água (0,5 mL, 30 mmol) foi evacuada então preenchida com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 95°C for 1 h então resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 20 % EtOAc em hexanos para gerar o produto desejado (106 mg, 91 %). LC-MS calculado para C28H27F2N4O6S [M+H]+ m/z: 585,2; encontrado 585,1. Etapa 2: [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3 ',2':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-8- il]acetaldeído
Figure img0182
[00524] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2- etoxivinil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (97 mg, 0,16 mmol) em te- tra-hidrofurano (10 mL, 100 mmol) foi adicionado 1,0 M cloreto de hidrogênio em água (1,6 mL, 1,6 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 2 h então resfriada até temperatura ambiente e neutralizada com solução saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 557,1; encontrado 557,1. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1- metil- 7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0183
[00525] A uma solução de [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-8-il]acetaldeído (30 mg, 0,054 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foram adicionados 1-etilpiperazina (21 μL, 0,16 mmol) e ácido acético (100 μL). A solução amarela resultante foi agitada em tempera-tura ambiente por 2 h então triacetoxiborohidreto de sódio (35 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada com Na2CO3 saturado então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, então concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C32H37F2N6O5S [M+H]+ m/z: 655,3; encontrado 655,2. Etapa 4: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00526] O produto bruto da etapa 3 foi dissolvido em tetra- hidrofurano (3 mL) então 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (0,20 mL, 0,20 mmol) foi adicionado. A suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então diluída com MeOH e purificada por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C26H33F2N6O3 [M+H]+ m/z: 515,3; encontrado 515,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,00 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (br, 4H), 3,07 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 4H), 2,88 (br, 4H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 72 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0184
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-hidroxiprop-1-yn-1-il)-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0185
[00527] Um frasco contendo uma mistura de 8-bromo-3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40 mg, 0,088 mmol), tetra- kis(trifenilfosfino)paládio(0) (10 mg,0,009 mmol) e iodeto de cobre (I) (3 mg, 0,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL,20 mmol) foi evacuado então preenchido com nitrogênio. Então 2-propin-1-ol (26 μL, 0,44 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (77 μL, 0,44 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi aquecida a 80°C e agitada por 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada então purificada por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C21H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 429,1; encontrado 429,1. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-hidroxipropil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3’, 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0186
[00528] O produto da etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL, 60 mmol) e metanol (3 mL, 100 mmol) então paládio (10% em peso em carbono, 20 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em um balão de hidrogênio por 2 h em temperatura ambiente então filtrada por celite e concentrada para gerar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 433,2; encontrado 433,2. Etapa 3: 3-[3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4, 7-tetra- hidro-1 H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]propanal
Figure img0187
[00529] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(3- hidroxipropil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (40. mg, 0,092 mmol) em cloreto de metileno (5 mL, 80 mmol) foi adicionado Periodinano Dess-Martin (59 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então a reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431,2; encontrado 431,1. Etapa 4: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1- il)propil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00530] O produto bruto da etapa 3 foi dissolvido em metanol (10 mL) então 1-etilpiperazina (59 μL, 0,46 mmol) e ácido acético (100 μL, 2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então cianoborohidreto de sódio (29 mg, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então a reação foi extinta com solução saturada de Na2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH então purificado por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C27H35F2N6O3 [M+H]+ m/z: 529,3; encontrado 529,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,37 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,00 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,09 (br, 4H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,87 (br, 4H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 73 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(1 -etilpiperidin-4-il)metil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0188
Etapa 1: {[1-(terc-butoxicarbonoil)piperidin-4-il]metil}(iodo)zinco
Figure img0189
[00531] A uma pasta de zinco (255 mg, 3,90 mmol) e celite P65 (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,6 mL, 8 mmol) foi adicionado sob go- tejamento uma mistura 7:5 V/V (81 μL) de clorotrimetilsilano: 1,2- dibromoetano durante cinco minutos. A pasta foi agitada a 15 min em temperatura ambiente então uma solução de terc-butila 4- (iodometil)piperidina-1-carboxilato (preparada usando procedimentos reportados como descritos no WO 2007/030366: 976 mg, 3,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL, 19 mmol) foi adicionado sob gote- jamento. Após conclusão da adição, a mistura de reação foi aquecida a 65°C por 5 min então resfriada até temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2:4-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-8-il]metil}piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0190
[00532] Um frasco contendo uma mistura de 8-bromo-3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (163 mg, 0,275 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com dicloro- metano (1:1) (22 mg, 0,027 mmol) e iodeto de cobre (I) (16 mg, 0,082 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi evacuado então preenchido com nitrogênio. A solução da etapa 1 (0,82 mL) foi adicionada então a mistura de reação foi evacuada novamente e preenchida com nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 85 oC, e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente então filtrada por celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi então lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com 0 a 30 % EtOAc em DCM para gerar o produto desejado (148 mg, 76 %) como um sólido amarelo claro. LC-MS calculado para C35H40F2N5O7S [M+H]+ m/z: 712,3; encontrado 712,1. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(piperidin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0191
[00533] A uma solução de 4-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL, 60 mmol) foi adicionado 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de DCM então 2 mL de TFA foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc então lavada com solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4 então concentrada para gerar o produto desejado como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C24H28F2N5O3 [M+H]+ m/z: 472,2; encontrado 472,1. Etapa 4: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[( 1-etilpiperidin-4-il)metil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00534] A uma solução agitada de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- metil-8-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17 mg, 0,035 mmol) em MeOH (2 mL) e THF (2 mL) foi adicionado 5,0 M acetaldeído em THF (35 μL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então cianoborohidreto de sódio (11 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então purificada por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 [M+H]+ m/z: 500,2; encontrado 500,2. Exemplo 74 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0192
Etapa 1: N-[(1R, 2R)-2-(benzilóxi)ciclopentil]-5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino] metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure img0193
[00535] Uma mistura de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (preparada como descrito em Exemplo 45, Etapa 1-2: 100. mg, 0,283 mmol), (1R,2R)-2- (benzilóxi)ciclopentanamina (Aldrich, Cat # 671533: 81,1 mg, 0,424 mmol), acetato de paládio (6 mg, 0,03 mmol), (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (20 mg, 0,03 mmol), e carbonato de cé- sio (280 mg, 0,85 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) foi evacuada então preenchida com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 160°C e agitada durante a noite. Após resfriada até temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluída com 0 a 5 % MeOH em DCM para gerar o produto desejado (63 mg, 44 %) como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C28H31F2N4O3 [M+H]+ m/z: 509,2; encontrado 509,3. Etapa 2: 1-[(1R, 2R)-2-(benzilóxi)ciclopentil]-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0194
[00536] A uma solução do produto da Etapa 1 em tetra-hidrofurano (3 mL, 40 mmol) foi adicionado trietilamina (90 μL, 0,65 mmol) e trifos- gênio (56 mg, 0,19 mmol). A suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então 3 mL de 1 N NaOH foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 1 h então diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, então seca em Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluída com 0 a 5 % MeOH em DCM para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C29H29F2N4O4 [M+H]+ m/z: 535,2; encontrado 535,1. Etapa 3:3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 25,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00537] A uma solução de o produto da Etapa 2 em metanol (5 mL) e tetra-hidrofuran (5 mL) foi adicionado paládio (10% em peso em carbono ativado, 20 mg) e algumas gotas de HCl concentrado. A mistura foi agitada em um balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 6 h então filtrada por celite e concentrada. O resíduo foi purificado por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445,2; encontrado 445,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 4,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,86 - 1,66 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H). Exemplo 75 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3,4,7,9- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0195
[00538] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- [(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 74: 8 mg, 0,02 mmol) em álcool isopropílico (5 mL) e água (0,25 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (29 mg, 0,09 mmol). A solução amarela resultante foi aquecida até 30°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente então zinco (24 mg, 0,37 mmol) e ácido acético (0,2 mL, 4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH então purificado por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O5 [M+H]+ m/z: 461,2; en-contrado 461,2. Exemplo 76 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0196
[00539] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 2,3-difluoranilina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17F4N4O3 (M+H)+ m/z: 473,1; encontrado: 473,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 11,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15- 4,85 (m, 2H), 4,48 - 4,42 (m, 1H), 3,90 (s, 6H). Exemplo 77 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-3,4,7,9-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0197
[00540] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 75 com 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 76) substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS cal-culado para C23H17F4N4O4 (M+H)+ m/z: 489,1; encontrado: 489,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H), 2,55 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 21,7 Hz, 1H). Exemplo 78 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0198
[00541] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 2-piridinametanamina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 452,2; encontrado: 452,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,11 - 6,06 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,89 (s, 6H). Exemplo 79 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4,7,9-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0199
[00542] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 75 com 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 78) substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS cal-culado para C23H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 468,1; encontrado: 468,1. Exemplo 80 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0200
Etapa 1: 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3’,2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0201
[00543] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com p-cloroanilina substituindo ci- clopropilamina. LC-MS calculado para C23H18ClF2N4O3 (M+H)+ m/z: 471,1; encontrado: 471,0. Etapa 2: 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00544] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 75 com 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1- [(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H18ClF2N4O4 (M+H)+ m/z: 487,1; encontrado: 487,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,36 (s, 2H). Exemplo 81 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0202
Etapa 1: 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0203
[00545] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 2-amino-5-cloropiridina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C22H17ClF2N5O3 (M+H)+ m/z: 472,1; encontrado: 472,0. Etapa 2: 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00546] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 75 com 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona substituindo 3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C22H17ClF2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,1; encontrado: 488,1. Exemplo 82 3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrila
Figure img0204
[00547] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 3-amino-benzonitrila substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462,1; encontrado: 462,1. Exemplo 83 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0205
[00548] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 3-piridinamina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C22H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 438,1; encontrado: 438,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,84 (s, 1H), 8,75 - 8,68 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 3,90 (s, 6H). Exemplo 84 1-(3-cloro-2-fluorfenil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0206
[00549] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 3-cloro-2-fluoranilina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17ClF3N4O3 (M+H)+ m/z: 489,1; encontrado: 489,0. Exemplo 85 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0207
Etapa 1:5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-(4- metoxibenzil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- amina
Figure img0208
[00550] Um recipiente tendo uma mistura de N-{[4-cloro-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-diflúor-3,5- dimetoxianilina (preparada como descrito em Exemplo 62, etapa 2; 100 mg, 0,2 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Astatech, Cat # CL4553: 31 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (380 mg, 1,2 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (24 mg, 0,042 mmol) e acetato de paládio (9,4 mg, 0,042 mmol) em tolueno (3 mL) foi evacuado então preenchido com nitrogênio. A mistura foi agitada a 150°C por 1 hora então resfriada até temperatura ambiente e diluída com acetato de etila, lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C27H28F2N7O3 (M+H)+ m/z: 536,2; encontrado: 536,2. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibenzil)-1-( 1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 35,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0209
[00551] O produto bruto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra- hidrofurano (3 mL, 40 mmol) e resfriado até 0°C então trifosgênio (75 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (150 μL, 1,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora então concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C28H26F2N7O4 (M+H)+ m/z: 562,2; encontrado: 562,2. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ':5.6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00552] O produto da Etapa 2 foi dissolvido em ácido trifluoracético (2 mL, 20 mmol) e a solução resultante agitada a 70°C por 1 hora. Então este foi concentrado e o resíduo foi purificado por prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C20H18F2N7O3 (M+H)+ m/z: 442,1; encontrado: 442,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 6H). Exemplo 86 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0210
[00553] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-piridinametanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C22H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 453,1; encontrado: 453,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,61 - 8,55 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,89 (s, 6H). Exemplo 87 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0211
[00554] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com ciclopropilamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C19H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 402,1; encontrado: 402,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13,58 (br, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,38 - 3,29 (m, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 0,73 - 0,66 (m, 2H). Exemplo 88 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0212
[00555] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com (3S)-tetra-hidro-2H-piran-3- amina cloridrato (J & W PharmLab, Cat # 20-1041S) substituindo 1- metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2; encontrado: 446,1. Exemplo 89 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0213
[00556] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com (3S)-tetra-hidrofuran-3-amina cloridrato (Advanced ChemBlocks, Cat # F4071) substituindo 1-metil- 1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 432,1; encontrado: 432,2. Exemplo 90 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0214
[00557] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com (3R)-tetra-hidrofuran-3-amina cloridrato (Advanced ChemBlocks, Cat # F4072) substituindo 1-metil- 1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 432,1; encontrado: 432,1. Exemplo 91 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-isopropil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0215
[00558] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-propanamina substituindo 1- metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 404,2; encontrado: 404,1. Exemplo 92 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(triflúormetóxi)fenil]-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0216
[00559] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-(triflúormetóxi)anilina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C23H17F5N5O4 (M+H)+ m/z: 522,1; encontrado: 522,1. Exemplo 93 3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrila
Figure img0217
[00560] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 85 com 3-aminobenzonitrila substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C23H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 463,1; encontrado: 463,0. Exemplo 94 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0218
[00561] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 3-piridinamina substituindo 1- metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C21H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439,1; encontrado: 439,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13,68 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,90 (s, 6H). Exemplo 95 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0219
[00562] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (Ark Pharm, Cat # AK-25219) substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C18H16F2N9O3 (M+H)+ m/z: 444,1; encontrado: 444,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,59 (s, 3H), 3,91 (s, 6H). Exemplo 96 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-quinolin-8-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0220
[00563] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 8-quinolinamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C25H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 489,1; encontrado: 489,2. Exemplo 97 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0221
[00564] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 52 com 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 87) substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona na Etapa 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 416,2; encontrado: 416,1. Exemplo 98 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-9-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0222
[00565] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 52 com 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 57) substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona na Etapa 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5o3 (M+H)+ m/z: 404,2; encontrado: 404,2. 1H RMN (500 MHz, DMSo) δ 13,35 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 99 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0223
Etapa 1: 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibenzil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[43 ':5>, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0224
[00566] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 51, Etapa 1-2. LC-MS calculado para C27H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 522,2; encontrado: 522,2. Etapa 2: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibenzil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0225
[00567] A uma solução de 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7- (4-metoxibenzil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (30,0 mg, 0,0575 mmol) em etanol (1,0 mL, 17 mmol) e N-etiletanamina (1,0 mL, 9,7 mmol) sob nitrogênio foram adicionados 1,4-bis(difenilfosfino)butano (7,6 mg, 0,017 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16 mg, 0,017 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C e agitada por 6 h então concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 1 a 10 % MeOH em DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C24H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 482,2; encontrado: 482,2. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4', 3 ’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona
[00568] O produto da Etapa 2 foi dissolvido em TFA (1 mL) então aquecido a 75°C e agitada por 1 h. A mistura foi resfriada até tempera-tura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por prep HPLC (pH 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C16H14F2N5O3 (M+H)+ m/z: 362,1; encontrado: 362,2. Exemplo 100 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0226
Etapa 1: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-9-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3 ':5.6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0227
[00569] Uma mistura de 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (157 mg, 0,792 mmol), 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (180,0 mg, 0,3963 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com dicloro- metano (1:1) (48 mg, 0,059 mmol) e carbonato de potássio (160 mg, 1,2 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) /água (1,0 mL) foi aquecido a 88 °C por 1,5 h. A mistura foi resfriada até temperatu ra ambiente então diluída com água, extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado via coluna rápida para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2; encontrado: 446,1. Etapa 2: [3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetaldeído
Figure img0228
[00570] O produto da Etapa 2 foi dissolvido em acetona (2 mL) e dez gotas de HCl concentrado foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 h então diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00571] A uma solução do produto da Etapa 1 em MeOH foi adicionado morfolina (3 eq.) e cianoborohidreto de sódio (3 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então purificada por prep HPLC (pH 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C23H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 489,2; encontrado: 489,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 13,67 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 - 3,97 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,77 - 3,46 (m, 11H), 3,30 - 3,13 (m, 2H). Exemplo 101 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclopropil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0229
Etapa 1: 2-cloro-N-{[4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il]metil}-6-fíúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0230
[00572] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 62, Etapa 2 com 2-cloro-6-flúor-3,5- dimetoxianilina substituindo 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina. LC-MS cal-culado para C23H22Cl2FN4O3 (M+H)+ m/z: 491,1; encontrado: 491,1. Etapa 2: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclopropil-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4', 35,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00573] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-cloro-N-{[4-cloro-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-flúor-3,5- dimetoxianilina substituindo N-{[4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-diflúor-3, 5-dimetoxianilina e ciclo- propilamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina dicloridrato. LC- MS calculado para C19H18ClFN5O3 (M+H)+ m/z: 418,1; encontrado: 418,0. Exemplo 102 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[4',3‘:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0231
[00574] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 101 com ciclobutilamina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H20ClFN5O3 (M+H)+ m/z: 432,1; encontrado: 432,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13,63 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 103 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0232
[00575] Uma mistura de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 44, Etapa 4: 52 mg, 0,095 mmol) e 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (1,0 mL, 1,0 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol e Pd/C (10%, 10 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob balão de hidrogênio por 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por prep-HPLC (pH 2, ace- tonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C17H15F2N4O3 (M+H)+ m/z: 361,1; encontrado: 361,1. Exemplo 104 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0233
Etapa 1: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-9-iodo-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidro- 7H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila
Figure img0234
[00576] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 33: 0,99 g, 2,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL, 200 mmol) foi adicionado hidróxido de potássio (160 mg, 2,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min então iodo (1,0 g, 4,0 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então di-terc-butildicarbonato (860 mg, 4,0 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc então lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 10 % AcOEt em CH2Cl2. LC-MS calculado para C23H24F2IN4O5 (M+H)+ m/z: 601,1; encontrado: 601,0. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirrolo[3’,2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00577] Uma mistura de terc-butila 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 9-iodo-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-7H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-7-carboxilato (100,0 mg, 0,1666 mmol), 2,0 M dimetilzinco em tolueno (0,17 mL, 0,33 mmol), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (5 mg, 0,01 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL, 60 mmol) foi evacuada e preenchida com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 65 °C for 2,5 h então resfriada até temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi diluído com metanol e purificado com prep-HPLC (pH 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 (M+H)+ m/z: 389,1; encontrado: 389,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,78 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 105 [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrila
Figure img0235
Etapa 1: 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2- (trímetilsilil)etóxi]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0236
[00578] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 33: 400 mg, 1,07 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (210 mg, 1,2 mmol). A solução vermelha resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (5mL) e resfriada até 0 oC, então NaH em óleo mineral (60% em peso, 0,13 g, 3,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min então cloreto de [β- (trimetilsilil)etóxi]metila (0,36 g, 2,1 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 10% AcOEt em DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C24H30BrF2N4O4Si (M+H)+ m/z: 583,1; encontrado: 583,0. Etapa 2: [3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4, 7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrila
[00579] A uma mistura de 9-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (60 mg, 0,10 mmol), (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (1,2 mg, 0,002 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,9 mg, 0,002 mmol), em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi adicionado (trimetilsilil)acetonitrila (17,6 μL, 0,128 mmol), seguido por zinco difluoreto(8,50 mg, 0,0823 mmol). A mistura foi evacuada então preenchida com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante a noite então resfriada até tempe-ratura ambiente e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH então etilenodiamina foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então purificada por prep HPLC (pH 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C20H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 414,1; encontrado: 414,1. Exemplo 106 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-3,4,7,9-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0237
Etapa 1: 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carbaldeído
Figure img0238
[00580] A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (2,0 g, 11 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 580 mg, 14 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min então cloreto de [e-(Trimetilsilil)etóxi]metila (2,4 mL, 13 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 0°C for 1,5 h então extinta com solução saturada de NH4Cl. A mistura foi então extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 20 % EtOAc em Hexanos para gerar o produto desejado (2,3 g, 67 %) como um sólido branco. LC-MS calculado para C14H20ClN2O2Si (M+H)+ m/z: 311,1; encontrado: 311,0. Etapa 2: 2-cloro-N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)metil]-6-fíúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0239
[00581] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (1,8 g, 8,8 mmol) em ácido trifluoracético (4 mL) a 0°C foi adicionado sob goteja- mento em uma solução de 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído (600 mg, 1,9 mmol) e 2-cloro-6- flúor-3,5-dimetoxianilina (400,0 mg, 1,945 mmol) em cloreto de metile- no (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h então vertida em água gelada e neutralizada com NaHCO3. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 5% AcOEt em CH2Cl2 para gerar o produto desejado (0,6 g, 60 %). LC-MS calculado para C22H29Cl2FN3O3Si (M+H)+ m/z: 500,1; encontrado: 500,0. Etapa 3: 5-{[(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-ciclobutil- 1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure img0240
[00582] Uma mistura de 2-cloro-N-[(4-cloro-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6-flúor-3,5- dimetoxianilina (0,10 g, 0,20 mmol), ciclobutilamina (34 μL, 0,40 mmol), acetato de paládio (4,5 mg, 0,020 mmol),(9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (10 mg, 0,02 mmol), e carbonato de césio (2,0 x 102 mg, 0,60 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL, 20 mmol) foi evacuada então preenchida com nitrogênio. A mistura foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente então diluída com acetato de etila (20 mL), filtrada e con-centrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com MeOH em DCM (0-5%) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C26H37ClFN4O3Si (M+H)+ m/z: 535,2; encontrado: 535,1. Etapa 4: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-7-{[2- (tnmetilsilil)etóxi]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0241
[00583] A uma solução de 5-{[(2-cloro-6-flúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-N-ciclobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (82 mg, 0,15 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado trietilamina (110 μL, 0,76 mmol), seguido por trifosgênio (68 mg, 0,23 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min então 1 N NaOH (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C27H35ClFN4O4Si (M+H)+ m/z: 561,2; encontrado: 561,1. Etapa 5: 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-3,4,7,9-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
[00584] A uma mistura de 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1- ciclobutil-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (82 mg, 0,15 mmol) em álcool isopropílico (0,6 mL) e água (0,04 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (180 mg, 0,51 mmol). A solução resultante foi agitada a 30°C por 2 h então resfriada até temperatura ambiente e ácido acético (0,5 mL, 9 mmol) e zinco (95 mg, 1,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL) então etilenodiamina (0,2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então purificada por prep HPLC (pH 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C21H21ClFN4O4 (M+H)+ m/z: 447,1; encontrado: 447,0. Exemplo 107 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0242
[00585] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 2-cloro-6-flúor-3,5- dimetoxianilina substituindo 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina na Etapa 1 e 1-metil-1H-pirazol-4-amina dicloridrato substituindo ciclopropilamina na Etapa 3. LC-MS calculado para C21H19ClFN6O3 (M+H)+ m/z: 457,1; encontrado: 457,0. Exemplo 108 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0243
[00586] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 107 com 3-piridinamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina dicloridrato. LC-MS calculado para C22H18ClFN5O3 (M+H)+ m/z: 454,1; encontrado: 454,1. Exemplo 109 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-piridazin-3-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0244
[00587] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com piridazin-3-amina substituindo ciclopropilamina na Etapa 3. LC-MS calculado para C21H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439,1; encontrado: 439,2. Exemplo 110 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0245
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0246
[00588] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2- oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2‘:5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído (Exemplo 70, Etapa 1: 1,09 g, 2,01 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado morfolina (880 μL, 10. mmol), seguido por ácido acético (1,0 mL, 18 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então triacetoxiborohidreto de sódio (1,3 g, 6,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 então extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 40 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado como sólido branco (930 mg, 75 %). LC-MS calculado para C29H30F2N5O6S (M+H)+ m/z: 614,2; encontrado: 614,0. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’;5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00589] O produto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (65 mL) então 1,0 M tetra-n-butilamônio fluoreto em THF (4,5 mL, 4,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 1,5 h em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente então extinta com água e extraída com DCM. Os extratos combinados foram combi-nados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluí- do com 0 a 10 % MeOH/DCM para gerar o produto desejado (649 mg, 68 %) que foi ainda purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474,2; encontrado: 474,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,75 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,81 (br, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (br, 4H). Exemplo 111 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0247
[00590] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 70 com 4-hidroxipiperidina substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 2. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2; encontrado: 488,1. Exemplo 112 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluorpiperidin-1-il)metil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0248
[00591] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 70 com 4,4-difluorpiperidina cloridrato substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508,2; encontrado: 508,2. Exemplo 113 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3,3-difluorpiperidin-1-il)metil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0249
[00592] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 70 com 3,3-difluorpiperidina cloridrato substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508,2; encontrado: 508,2. Exemplo 114 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0250
[00593] Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2- morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0251
[00594] A uma solução de [3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-8-il]acetaldeído (Exemplo 71, Etapa 2: 522 mg, 0,938 mmol) em cloreto de metileno (25 mL, 390 mmol) foi adicionado morfolina (0,41 mL, 4,7 mmol), seguido por ácido acético (0,32 mL, 5,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h então triacetoxi- borohidreto de sódio (696 mg, 3,28 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 saturado então extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com salmoura então secos em Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 50 % EtOAc/DCM então 0 a 10 % MeOH/DCM para gerar o produto desejado (483 mg, 82 %) como um sólido amarelo. LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H)+ m/z: 628,2; encontrado: 628,0. Etapa 2: 3-(2.6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00595] O produto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL) então 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (2,3 mL, 2,3 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura então secos em Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 10 % MeOH/DCM, pa- ra gerar o produto desejado (258 mg, 56 %) como um sólido branco que foi ainda purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC- MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2; encontrado: 488,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,88 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 - 3,46 (m, 4H), 3,22 - 3,09 (m, 4H). Exemplo 115 8-(2-azetidin-1-iletil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0252
[00596] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 com cloridrato azetidina substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 3. LC-MS calculado para C23H26F2N5O3 (M+H)+ m/z: 458,2; encontrado: 458,3. Exemplo 116 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0253
[00597] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 com pirrolidina substituindo 1- etilpiperazina na Etapa 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O3 (M+H)+ m/z: 472,2; encontrado: 472,3. Exemplo 117 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0254
[00598] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 72 com morfolina substituindo 1- etilpiperazina na Etapa 4. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 (M+H)+ m/z: 502,2; encontrado: 502,2. Exemplo 118 8-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)propil]-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0255
[00599] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 72 com dicloridrato de 1- ciclopropilpiperazina (Oakwood, Cat # 029229) substituindo 1- etilpiperazina na Etapa 4. LC-MS calculado para C28H35F2N6O3 (M+H)+ m/z: 541,3; encontrado: 541,2. Exemplo 119 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonoil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0256
[00600] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 40, Etapa 3 com 1-etilpiperazina substituindo 1-metilpiperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H29F2N6O4 [M+H]+ m/z: 515,2; encontrado: 515,2. Exemplo 120 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il]carbonoil}-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0257
[00601] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 40, Etapa 3 com cis-2,6- dimetilpiperazina (Aldrich, Cat # D179809) substituindo 1- metilpiperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H29F2N6O4 [M+H]+ m/z: 515,2; encontrado: 515,1. Exemplo 121 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0258
[00602] Este composto foi preparado como descrito em Exemplo 49, Etapas 1-3. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389,1; encontrado: 389,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,86 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,18 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 122 4-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexa-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrila
Figure img0259
Etapa 1: 4-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrila
Figure img0260
[00603] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 45 com 4-aminobenzonitrila substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462,1; encontrado: 462,0. Etapa 2: 4-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexa- hidro-1H-pirrolo[3 '.2': 5. 6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrila
[00604] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 75 com 4-[3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]benzonitrila (preparado na Etapa 1) substituindo 3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C24H18F2N5O4 (M+H)+ m/z: 478,1; encontrado: 478,0. Exemplo 123 3-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexa-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitrila
Figure img0261
Etapa 1: N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0262
[00605] A uma solução de triacetoxiborohidreto de sódio (6,2 g, 29 mmol) em ácido trifluoracético (10,0 mL, 1,30E2 mmol) a 0°C foi adicionada uma solução de 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (1,52 g, 8,03 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), seguido por uma solução de 4- cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído (Exemplo 106, Etapa 1: 2,27 g, 7,30 mmol) em cloreto de metileno (40 mL, 700 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h então vertida em uma solução aquosa fria de NaHCO3 e então extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluída com 0 a 40 % EtOAc em DCM para gerar o produto desejado como um óleo amarelo que solidificou no repouso (3,32 g, 94 %). LC-MS calculado para C22H29ClF2N3O3Si (M+H)+ m/z: 484,2; encontrado: 484,1. Etapa 2: 3-{[(5-{[(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)amino]metil}benzonitrila
Figure img0263
[00606] Uma mistura de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (110 mg, 0,23 mmol), 3-(aminometil)benzonitrila (45,0 mg, 0,341mmol), acetato de paládio (5,1 mg, 0,023 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftila (14 mg, 0,023 mmol), e carbonato de césio (220 mg, 0,68 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) foi evacuado então preenchido com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 150°C por 2 h então resfriada até temperatura ambiente e diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura então seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C30H36F2N5O3Si (M+H)+ m/z: 580,3; encontrado: 580,2. Etapa 3:3-[(3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-1 -il) metil]benzonitrila
Figure img0264
[00607] O produto bruto da Etapa 2 foi dissolvido em tetra- hidrofurano (5 mL, 60 mmol) então trietilamina (0,16 mL, 1,1 mmol) foi adicionada, seguido por trifosgênio (74 mg, 0,25 mmol). A suspensão resultante marrom foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e então a reação foi extinta com 3 mL de solução 1N NaOH. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluí- do com 0 a 50 % EtOAc em hexanos para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C31H34F2N5O4Si (M+H)+ m/z: 606,2; encontrado: 606,3. Etapa 4: 3-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexa- hidro-1H-pirrolo[3 '.2': 5. 6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitrila
[00608] A uma solução de 3-[(3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitrila (60. mg, 0,099 mmol) em álcool isopropílico (5 mL, 60 mmol) e água (0,5 mL, 30 mmol) foi adicionado tribrometo de piridínio (160 mg, 0,50 mmol). A solução amarela resultante foi agitada a 35°C por 1 h então resfriada até temperatura ambiente e zinco (130 mg, 2,0 mmol) e ácido acético (0,11 mL, 2,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então filtrada e lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi triturado com água e o sólido branco foi coletado via filtração então lavado com água e seco.
[00609] O sólido acima foi dissolvido em 2 mL de DCM então 2 mL de TFA foi adicionada. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente 2 h então concentrada. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de MeOH então etilenodiamina (0,33 mL, 5,0 mmol) foi adicionada. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então purificada por prep HPLC (pH 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 492,1; encontrado: 492,1. Exemplo 124 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-3,4,7,9-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0265
[00610] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 106 com 2,3-difluoranilina substituindo ciclobutilamina na Etapa 3. LC-MS calculado para C23H17ClF3N4O4 (M+H)+ m/z: 505,1; encontrado: 505,0. Exemplo 125 4-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexa-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-3-fluorbenzonitrila
Figure img0266
[00611] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 123 com 4-amino-3-fluorbenzonitrila substituindo 3-(aminometil)benzonitrila na Etapa 2. LC-MS calculado para C24H17F3N5O4 (M+H)+ m/z: 496,1; encontrado: 496,0. Exemplo 126 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0267
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3’,2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0268
[00612] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 49, Etapa 3: 900 mg, 2,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) resfriada até 0°C foi adicionado hidreto de sódio (185 mg, 4,63 mmol, 60% em peso em óleo mineral). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min então cloreto de benzenossulfonila (0,444 mL, 3,48 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1,5 h em cujo tempo LC-MS mostrou a reação concluída para o produto desejado. A reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl e diluída com água. O precipitado branco foi coletado via filtração então lavado com água e hexanos, seco para gerar o produto desejado (1,2 g, 98 %) como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C25H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 529,1; encontrado: 529,1. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carbaldeído
Figure img0269
[00613] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona (1,75 g, 3,31 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) a -78°C foi adicionada lítio diisopropilamida recém preparada (1M em tetra- hidrofurano (THF), 3,48 mL, 3,48 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C por 30 min então N,N-dimetilformamida (1,4 mL, 18 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 min então extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos or-gânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia rápida eluída com 0 a 20 % EtOAc em DCM para gerar o produto desejado como um sólido branco (1,68 g, 91 %). LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 557,1; encontrado: 556,9. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0270
[00614] A uma solução 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo- 7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído (1,73 g, 3,11 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado morfolina (0,95 mL, 11 mmol), seguido por ácido acético (2 mL, 30 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então triacetoxiborohidreto de sódio (2,3 g, 11 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h em cujo tempo LC-MS mostrou a reação concluída para o produto desejado. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado então extraída com acetato de etila (EtOAc). Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluído com 0 a 40 % EtOAc em DCM para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (1,85 g, 95 %). LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H)+ m/z: 628,2; encontrado: 628,0. Etapa 4: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00615] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8- (morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1,5 g, 2,4 mmol) em tetra- hidrofurano (40 mL) foi adicionado tetra-n-butilamônio fluoreto(1M em THF, 7,2 mL, 7,2 mmol). A solução resultante foi agitada a 50°C por 1,5 h então resfriada até temperatura ambiente e extinta com água. A mistura foi extraída com diclorometano (DCM) e os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada or-gânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluída com 0 a 10 % MeOH em DCM para gerar o produto desejado como um sólido branco, que foi ainda purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2; encontrado: 488,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (br, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (br, 2H), 3,37 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 127 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0271
[00616] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina na Etapa 3. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501,2; encontrado: 501,1. Exemplo 128 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0272
[00617] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina na Etapa 3. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C26H33F2N6O3 (M+H)+ m/z: 515,3; encontrado: 515,1. Exemplo 129 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0273
[00618] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126 iniciando com 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbaldeído (Exemplo 70, Etapa 1) e 1-metilpiperazina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C24H29F2N6O3 (M+H)+ m/z: 487,2; encontrado: 487,1. Exemplo 130 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}- 1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0274
Etapa 1: 3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbaldeído
Figure img0275
[00619] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2- oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído (Exemplo 70, etapa 1: 500 mg, 0,9 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofuran (25 mL), álcool isopropílico (2,5 mL) e água (2,5 mL) foram adicionados 6,0 M hidróxido de potássio em água (1,54 mL, 9,24 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então aquecida até 40°C e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e neutralizada com 1 N HCl então solução saturada de NH4Cl foi adicionada. O precipitado amarelo claro resultante foi coletado via filtração e seco para gerar o produto (350 mg, 90 %) como um sólido amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C19H17F2N4O4 (M+H)+ m/z: 403,1; encontrado: 402,9. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]metil}-1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00620] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2- oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8- carbaldeído (13 mg, 0,032 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado 1-piperazina-etanol (20 μL, 0,16 mmol), seguido por ácido acético (55 μL, 0,97 mmol). A suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h então triacetoxiborohidreto de sódio (40. mg, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 então extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos foram combinados então secos em Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por prep HPLC (pH=2, acetonitri- la/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O4 (M+H)+ m/z: 517,2; encontrado: 517,1. Exemplo 131 3-(4-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperazin-1- il)propanenitrila
Figure img0276
[00621] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 130 com 3-piperazin-1-ilpropanonitrila substituindo 1-piperazina-etanol na Etapa 2. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C26H30F2N7O3 (M+H)+ m/z: 526,2; encontrado: 526,1. Exemplo 132 1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidina-4-carbonitrila
Figure img0277
[00622] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 130 com piperidina-4-carbonitrila substituindo 1-piperazina-etanol na Etapa 2. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C25H27F2N6O3 (M+H)+ m/z: 497,2; encontrado: 496,9. Exemplo 133 (3S)-1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidina-3- carbonitrila
Figure img0278
[00623] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 130 com (3S)-pirrolidina-3-carbonitrila cloridrato substituindo 1-piperazinaetanol na Etapa 2. O produto foi pu-rificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483,2; encontrado: 483,2. Exemplo 134 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[( 1 -metilpiperidin-4- il)amino]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0279
[00624] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 130 com 1-metilpiperidin-4-amina substituindo 1-piperazina-etanol na Etapa 2. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501,2; encontrado: 501,0. Exemplo 135 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilamino]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0280
Este composto foi preparado usando procedimentos análo- 1-metilpiperidin-4-amina O produto foi purificado LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501,2; encontrado: 501,0. Exemplo 135 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilamino]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00625] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 130 com cloridrato de (3S)-tetra- hidrofuran-3-amina substituindo 1-piperazina-etanol na Etapa 2. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474,2; encontrado: 474,0. Exemplo 136 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilamino]metil}-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0281
[00626] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 130 com (3R)-tetra-hidrofuran-3- amina cloridrato substituindo 1-piperazina-etanol na Etapa 2. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474,2; encontrado: 474,2. Exemplo 137 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-( 1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0282
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(hidroximetil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0283
[00627] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2- oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído (Exemplo 70, etapa 1: 101 mg, 0,186 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) resfriada até 0°C foi adicionado tetra- hidroborato de sódio (21 mg, 0,56 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h e extinta com água então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 545,1; encontrado: 545,0. Etapa 2: 8-(clorometil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0284
[00628] O produto bruto da Etapa 1 foi dissolvido em cloreto de me- tileno (5 mL) e resfriada até 0°C então N,N-diisopropiletilamina (65 μL, 0,37 mmol) foi adicionada, seguido por cloreto de metanossulfonila (19 μL, 0,24 mmol). A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com água então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C25H22ClF2N4O5S (M+H)+ m/z: 563,1; encontrado: 562,9. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-( 1H-imidazol-1-ilmetil)-1- metil- 7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0285
[00629] Uma mistura de 8-(clorometil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30. mg, 0,053 mmol), 1H- imidazol (18 mg, 0,27 mmol) e carbonato de césio (87 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi agitada a 60°C durante a noite em cujo tempo LC-MS indicou que a reação foi concluída para o produto desejado. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com diclo- rometano então lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C28H25F2N6O5S (M+H)+ m/z: 595,2; encontrado: 595,2. Etapa 4: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-( 1H-imidazol-1-ilmetil)-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00630] O produto bruto da Etapa 3 foi dissolvido em tetra- hidrofurano (3 mL) então 1,0 M tetra-nbutilamônio fluoreto em THF (0,27 mL, 0,27 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 60°C por 30 min em cujo tempo LC-MS indicou que a reação foi concluída para o produto desejado. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente então extinta com água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH então purificado por prep HPLC (pH =2, acetonitrila/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455,2; encontrado: 455,1. Exemplo 138 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0286
[00631] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 137 com 1H-pirazol substituindo 1H- imidazol e a mistura de reação foi agitada a 80°C na Etapa 3. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455,2; encontrado: 454,9. Exemplo 139 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0287
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[hidroxi( 1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3’,2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0288
[00632] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (70,0 mg, 0,136 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) a - 78°C foi adicionado diisopropilamida de lítio recém preparada (0,5 M em THF, 0,3 mL, 0,15 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C por 30 min então uma solução de 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (45 mg, 0,41 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 min então a reação foi extinta com água. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C29H27F2N6O6S (M+H)+ m/z: 625,2; encontrado: 624,9. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[( 1-metil-1H-pirazol- 4-il)metil]- 7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0289
[00633] Um recipiente tendo uma mistura de 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-8-[hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (produto bruto da Etapa 1: 50 mg, 0,08 mmol), 2,4- bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano (32 mg, 0,080 mmol) e hexacarbonoíla molibdênio (6 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi evacuado então preenchido com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 190°C por 2 h então resfriada até temperatura ambiente e extinta com água então extraída com EtOAc. Os extratos or gânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C29H27F2N6O5S (M+H)+ m/z: 609,2; encontrado: 609,0. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[( 1-metil-1H-pirazol- 4-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
[00634] O produto bruto da Etapa 2 foi dissolvido em THF (2 mL) então 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (0,40 mL, 0,40 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então diluída com MeOH e purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C23H23F2N6O3 (M+H)+ m/z: 469,2; encontrado: 469,0. Exemplo 140 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0290
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-8-[(E)- 2-piridin-2-ilvinil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0291
[00635] Um recipiente tendo uma mistura de 8-bromo-3-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40,0 mg, 0,0674 mmol), 2- vinilpiridina (21 mg, 0,20 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] diclo- ropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (3 mg, 0,004 mmol), e hidróxido de bário octa-hidratado (42 mg, 0,13 mmol) em N,N- dimetilformamida (1 mL, 20 mmol) e algumas gotas de água foi evacuado então preenchido com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100°C por 5 h então resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados então lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C31H26F2N5O5S (M+H)+ m/z: 618,2; encontrado: 617,9. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(E)-2-piridin-2- ilvinil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0292
[00636] O produto bruto da Etapa 1 foi dissolvido em THF (2 mL) então 1,0 M tetra-n-butilamônio fluoreto em THF (674 μL, 0,674 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 60°C por 2 h então resfriada até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purifi-cação. LC-MS calculado para C25H22F2N5O3 (M+H)+ m/z: 478,2; encon-trado: 478,1. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3’, 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00637] O produto bruto da Etapa 2 foi dissolvido em MeOH (2 mL) então Paládio (10% em peso em carbono ativado, 30 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em um balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 h então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH então purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C25H24F2N5O3 (M+H)+ m/z: 480,2; encontrado: 480,0. Exemplo 141 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0293
[00638] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126 com 3-(2-cloro-6-flúor-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (Exemplo 63, Etapa 5) substituindo 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/H2O). LC-MS calculado para C24H28ClFN5O4 (M+H)+ m/z: 504,2; encontrado: 504,0. Exemplo 142 8-[2-(dietilamino)etil]-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0294
[00639] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 com dietilamina substituindo 1- etilpiperazina na Etapa 3. LC-MS calculado para C24H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 474,2; encontrado: 474,0. Exemplo 143 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluorazetidin-1-il)etil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0295
[00640] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 com 3-fluorazetidina cloridrato substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 3. LC-MS calculado para C23H25F3N5O3 (M+H)+ m/z: 476,2; encontrado: 476,0. Exemplo 144 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0296
[00641] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 71 com cloridrato de 3-metóxi- azetidina substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2; encontrado: 488,0. Exemplo 145 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0297
[00642] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 101 com 1-metil-1H-pirazol-4-amina substituindo ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H18ClFN7O3 (M+H)+ m/z: 458,1; encontrado: 457,9. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). Exemplo 146 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0298
Etapa 1:4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído
Figure img0299
[00643] 4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído (1,08 g, 6,00 mmol) e carbonato de césio (3,91 g, 12,0 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 mL), suspensão amarela clara. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min então cloreto benzenos- sulfonila (1,53 mL, 12,0 mmol) foi adicionado sob gotejamento. Após conclusão da adição, suspensão branco-rosada foi obtida. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A mistura de reação foi diluída com água. O sólido foi coletado via filtração e lavado com água então seco para gerar sólido branco (1,92 g, quant.), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C14H10ClN2O3S (M+H)+ m/z: 321,0; encontrado: 320,9. Etapa 2: N-{[4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}- 2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina
Figure img0300
[00644] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 123, etapa 1 com 4-cloro-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeído substituindo 4- cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbaldeído. LC-MS calculado para C22H19ClF2N3O4S (M+H)+ m/z: 494,1; encontrado: 494,1. Etapa 3: N-(2-{fterc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-5-{[(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4- amina
Figure img0301
[00645] Um recipiente tendo uma mistura de N-{[4-cloro-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}-2,6-diflúor-3,5- dimetoxianilina (480 mg, 0,97 mmol), 2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}etanamina (337 mg, 1,92 mmol), acetato de paládio (22 mg, 0,097 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (56 mg, 0,097 mmol), e carbonato de césio (630 mg, 1,94 mmol) em tolueno (10 mL) foi desgaseificado então preenchido com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 120°C por 2 h em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente então diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 30 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (625 mg, quant.). LC-MS calculado para C30H39F2N4O5SSi (M+H)+ m/z: 633,2; encontrado: 633,1. Etapa 4: 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2Hpirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0302
[00646] O produto da Etapa 3 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) então trietilamina (0,70 mL, 5,0 mmol) foi adicionada, seguido por trifosgênio (290 mg, 0,97 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então a reação foi extinta com 10 mL de solução 1N NaOH. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então extraída com EtOAc. O extrato combinado foi então lavado com água, salmoura e seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 30 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (313 mg, 49 %). LC-MS calculado para C31H37F2N4O6SSi (M+H)+ m/z: 659,2; encontrado: 659,2. Etapa 5: 8-bromo-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0303
[00647] A uma solução de 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (313 mg, 0,475 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) a -78°C foi adicionada solução recém preparada de diisopropilamina lítio (1M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada a -78°C por 30 min, então uma solução de 1,2-dibromo- 1,1,2,2-tetracloroetano (155 mg, 0,475 mmol) em 1 mL de THF foi adicionada. A mistura foi agitada a - 78°C por 1 h então extinta com solução saturada de NH4Cl. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e extraída com EtOAc. O extrato combinado foi então lavado com água, salmoura então seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 20 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (320 mg, 91 %). LC-MS calculado para C31H36BrF2N4O6SSi (M+H)+ m/z: 737,1; encontrado: 736,9. Etapa 6: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin- 4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0304
[00648] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71, Etapa 1-3 iniciando com 8-bromo- 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (produto da Etapa 5) e morfolina. LC-MS calculado para C31H34F2N5O7S (M+H)+ m/z: 658,2; encontrado: 658,2. Etapa 7: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin- 4-iletil) -1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
[00649] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (16 mg, 0,024 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado 1,0 M tetra-n-butilamônio fluore- to em THF (120 μL, 0,12 mmol). A solução amarela resultante foi agitada a 50°C for 20 min em cujo tempo LC-MS indicou a reação completa para o produto desejado. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente então extinta com algumas gotas de TFA. A mistura foi diluída com MeOH então purificada por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água) para gerar o produto como um sólido branco. LC-MS calculado para C25H30F2N5O5 (M+H)+ m/z: 518,2; encontrado: 518,0. Exemplo 147 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure img0305
[00650] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 123 com 3-cloropiridin-2-amina substituindo 3-(aminometil)benzonitrila na Etapa 2. LC-MS calculado para C22H17ClF2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,1; encontrado: 488,1. Exemplo 148 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,9'- pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0306
[00651] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 66 com 1,3-dibromopropano substituindo 1-bromo-2-cloroetano. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C21H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 400,1; encontrado: 400,0. Exemplo 149 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-di-hidrospiro[ciclopentano-1,9'- pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0307
[00652] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 66 com 1,4-dibromobutano substituindo 1-bromo-2-cloroetano. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O3 (M+H)+ m/z: 414,2; encontrado: 414,1. Exemplo 150 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2,3,5,6,6',7'-hexa-hidrospiro[piran-4,9'- pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0308
[00653] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 66 com bis(2-bromoetil) éter substituindo 1-bromo-2-cloroetano. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O4 (M+H)+ m/z: 430,2; encontrado: 430,0. Exemplo 151 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-6',7'-di-hidrospiro[piperidina- 4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0309
Etapa 1: terc-Butil-7 '-(2, 6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8 '-oxo-3 '-(22- (trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6 ’,7 ’,8 '-tetra-hidro-1 H-espiro[piperidina-4,9 - pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-1-carboxilato
Figure img0310
[00654] Nitrogênio foi borbulhado por uma solução de 7-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (Exemplo 60, Etapa 2: 50,0 mg, 0,102 mmol) em DMF (1,1 mL) por 10 min e então carbonato de césio (100,0 mg, 0,31 mmol) e terc-butil-bis(2-cloroetil)carbamato (0,0742 g, 0,306 mmol) foram adicionados sob nitrogênio e então a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi filtrada e então concentrada. O re-síduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calcu-lado para C33H45F2N4O6Si (M+H)+ m/z: 659,3; encontrado: 659,4. Etapa 2: 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 6,7'-di-hidrospiro[piperidina-4,9 '-p)irrolo[2, 3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0311
[00655] A uma solução de terc-butil-7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 8'-oxo-3'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3',6',7',8'-tetra-hidro-1H- espiro[piperidina-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-1-carboxilato (95,5 mg, 0,145 mmol) (produto bruto da Etapa 1) em cloreto de metileno (0,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio ( 4M em 1,4-dioxano, 0,5 mL, 2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 min. Então o solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C28H37F2N4O4Si (M+H)+ m/z: 559,3; encontrado: 559,3. Etapa 3 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3'-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-6', 7'-di-hidrospiro[piperidina-4,9 '-pirrolofè, 3- c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure img0312
[00656] Uma mistura de 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3'-{[2- (trimetilsilil)etóxi]-metil}-6',7'-di-hidrospiro[piperidina-4,9'-pirrolo[2,3- c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (20,0 mg, 0,0358 mmol) e formaldeído (9,0 M em água, 12 μL, 0,11 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min e então triacetoxiborohidreto de sódio (23 mg, 0,11 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então diluída com cloreto de metileno e lavada com 1 N NaOH, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C29H39F2N4O4Si (M+H)+ m/z: 573,3; encontrado: 573,3. Etapa 4 7 '-(2.6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-6 ', 7 '-di- hidrospiro[piperidina-4,9 '-pirrolofè, 3-c][2,7]naftiridin]-8 (3 'H)-ona
[00657] A uma solução de 7'-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 3'-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-6',7'-di-hidrospiro[piperidina-4,9'- pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (20,0 mg, 0,035 mmol) em cloreto de metileno (0,3 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,3 mL) e então etilenodiamina (0,2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50°C por 1,5 h então resfriada até temperatura ambiente e purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O3 (M+H)+ m/z: 443,2; encontrado: 443,2. Exemplo 152 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9- tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0313
Etapa 1: 3-[[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)metil](2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato de etila
Figure img0314
[00658] Uma mistura de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-diflúor-3,5-dimetoxianilina (Exemplo 123, Etapa 1: 1,45 g, 3,00 mmol) e trietilamina (0,84 mL, 6,0 mmol) em malonato de etila (5,0 mL, 33 mmol) foi agitada a 165°C for 4 h então resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em pressão reduzida então purificada por coluna eluído com 0 a 40 % EtoAc/Hexanos para gerar o produto desejado (0,8 g, 44 %). LC-MS calculado para C27H35ClF2N3o6Si (M+H)+ m/z: 598,2; encontrado: 598,0. Etapa 2: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3, 6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0315
[00659] A uma solução de 3-[[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)amino]-3- oxopropanoato de etila (1,60 g, 2,68 mmol) em tolueno (10 mL) foi adi-cionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (589 mg, 3,21 mmol) e a mistura foi agitada por 15 min em temperatura ambiente sob nitrogênio. Então dibromobis(tri-t-butilfosfino)dipaládio (I) (Aldrich, cat #677728: 62 mg, 0,080 mmol) foi adicionado e a mistura foi evacuada então novamente preenchida com nitrogênio por três vezes. A mistura de reação foi então agitada a 115°C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente então diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para gerar o produto desejado (0,81 g, 62 %). LC-MS calculado para C24H30F2N3O4Si (M+H)+ m/z: 490,2; encontrado: 490,1. Etapa 3 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona
Figure img0316
[00660] Nitrogênio foi borbulhado por uma solução de 7-(2,6-diflúor- 3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1,00 g, 2,04 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) por 20 min e então carbonato de césio (2,0 g, 6,1 mmol) e iodeto de metila (509 μL, 8,17 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para gerar o produto desejado (0,95 g, 90 %). LC-MS calculado para C26H34F2N3O4Si (M+H)+ m/z: 518,2; encontrado: 518,2. Etapa 4: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetra-hidro- 8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0317
[00661] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]- 2,7-naftiridin-8-ona (1,0 g, 1,9 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (4 mL, 50 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (6 mL) e então etilenodia- mina (3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50°C por 2,5 h então resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi triturado com água e o precipitado foi coletado via filtração então lavado com água e seco para gerar o produto desejado (0,67 g, 90 %). LC- MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388,1; encontrado: 388,2. Etapa 5: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)- 3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0318
[00662] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0,070 g, 0,18 mmol) em dimetilformamida (DMF) (1,0 mL) foi adicionado hi- dreto de sódio (0,0108 g, 0,271 mmol) (60% NaH dispersão em óleo mineral) a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 15 min. Neste tempo cloreto benzenosulfonila (25,4 μL, 0,199 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h a 0°C. A reação foi extinta por adição de solução aquosa saturada NH4Cl então extraída com cloreto de metileno. O extrato combinado foi então lavado com NaHCO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel eluída com acetato de etila em DCM (0 a 10 %) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C26H24F2N3O5S [M+H]+ m/z: 528,1; encontrado 528,1. Etapa 6:7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3- (fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridina-2- carbaldeído
Figure img0319
[00663] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona (0,80 g, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) a -78°C foi adicionado diisopropilamida de lítio recém preparada (1M em THF, 2,3 mL, 2,3 mmol). A mistura foi agitada por 0,5 h e então N,N- dimetilformamida (0,69 mL, 8,9 mmol) foi adicionada. A mistura foi agi-tada a -78°C por 1 h então extinta com água e aquecida até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e então concentrada. A mistura foi usada na etapa se-guinte sem outra purificação.
[00664] LC-MS calculado para C27H24F2N3O6S (M+H)+ m/z: 556,1; encontrado: 556,0. Etapa 7: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4- ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona
Figure img0320
[00665] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridina-2-carbaldeído (0,50 g, 0,90 mmol) em 1,2-dicloroetano (12 mL) foi adicionado morfolina (0,47 mL, 5,4 mmol), seguido por ácido acético (0,15 mL, 2,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então triacetoxiborohidreto de sódio (570 mg, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, então lavada com 1N NaOH, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 20 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado (0,40 g, 71 %). LC-MS calculado para C31H33F2N4O6S [M+H]+ m/z: 627,2; encontrado 627,3. Etapa 8: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4- ilmetil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
[00666] A uma mistura de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-one (0,48 g, 0,76 mmol) em tetra- hidrofurano (8,0 mL) foi adicionado 1,0 M tetra-n-butilamônio fluoreto em THF (4,5 mL, 4,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 h então resfriada até temperatura ambiente e extinta com água. O produto foi purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC- MS calculado para C25H29F2N4O4 (M+H)+ m/z: 487,2; encontrado: 487,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,81 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,81 (s, 4H), 3,17 (s, 4H), 1,75 (s, 6H). Exemplo 153 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0321
Etapa 1 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0322
[00667] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 152, Etapa 7 com N-metil piperazina substituindo morfolina. LC-MS calculado para C32H36F2N5O5S (M+H)+ m/z: 640,2; encontrado: 640,3. Etapa 2:7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona.
[00668] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra- hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (25,0 mg) em THF (1,0 mL) foi adicionado 1 M TBAF em THF (0,1 mL). A mistura foi agitada a 60°C por 30 min. então resfriada até temperatura ambiente e purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 (M+H)+ m/z: 500,2; encontrado: 500,0. Exemplo 154 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-9,9-dimetil- 3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0323
[00669] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 153 com N-etil piperazina substituindo N-metila piperazina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514,3; encontrado: 514,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11,92 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,51 (br, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 4H), 3,03 (br, 2H), 2,57 (br, 2H), 1,71 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 155 1-{[7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro- 3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]metil}piperidina-4-carbonitrila
Figure img0324
[00670] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 153 com piperidina-4-carbonitrila substituindo N-metila piperazina. LC-MS calculado para C27H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 510,2; encontrado: 510,0. Exemplo 156 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-
Figure img0325
[00671] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 153 com (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3- amina substituindo N-metila piperazina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514,3; encontrado: 514,1. Exemplo 157 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8- ona
Figure img0326
[00672] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 153 com (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3- amina substituindo N-metila piperazina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514,3; encontrado: 514,1. Exemplo 158 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9- tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0327
Etapa 1: 2-bromo-7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3- (fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0328
[00673] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona (Exemplo 152, Etapa 5: 0,25 g, 0,47 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) a -78°C foi adicionada solução de diisopropilamida de lítio recém preparada (1M em THF, 0,7 mL). A mistura foi agitada a -78°C por 30 min então uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2- tetracloroetano (0,23 g, 0,71 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 h então extinta com água e aquecida até temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato combinado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 10 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C26H23BrF2N3O5S (M+H)+ m/z: 606,1; encontrado: 605,8. Etapa 2: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-[(E)-2-etoxivinil]-9,9-dimetil- 3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0329
[00674] A uma mistura de 2-bromo-7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona (0,10 g, 0,16 mmol), 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat# 731528: 0,033 g, 0,16 mmol) e carbonato de sódio (0,035 g, 0,33 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmol)/água (0,2 mL, 10 mmol) foi adicionado dicloro(bis{di- terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio (3,5 mg, 0,0049 mmol). A mistura foi evacuada então novamente preenchida com N2 por três vezes. A mistura de reação foi então agitada a 95°C durante a noite então resfriada até temperatura ambiente e diluída com DCM. A mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna eluído com 0 a 10 % EtOAc/DCM para gerar o produto desejado.
[00675] LC-MS calculado para C30H30F2N3O6S (M+H)+ m/z: 598,2; encontrado: 598,2. Etapa 3: [7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3- (fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2- il]acetaldeído
Figure img0330
[00676] O produto da Etapa 2 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e então HCl concentrado (0,1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com cloreto de metileno então lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C28H26F2N3O6S (M+H)+ m/z: 570,1; encontrado: 570,0. Etapa 4: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4- iletil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-
Figure img0331
[00677] Uma mistura de [7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil- 8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin- 2-il]acetaldeído (30,0 mg, 0,0527 mmol), morfolina (0,06 mL, 0,7 mmol) e ácido acético (0,030 mL) em cloreto de metileno (0,8 mL, 10 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então triacetoxiborohi- dreto de sódio (33 mg, 0,16 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C32H35F2N4O6S (M+H)+ m/z: 641,2; encontrado: 641,0. Etapa 5: 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4- iletil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
[00678] A uma solução de 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9- dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetra-hidro-8H- pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (25,0 mg) em THF (0,5 mL) foi adicionado 1 M t-butóxido de potássio em THF (0,2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então purificado por prep- HPLC (pH = 2, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C26H31F2N4O4 (M+H)+ m/z: 501,2; encontrado: 501,0. Exemplo 159 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-9,9-dimetil- 3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0332
[00679] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 158 com N-etil piperazina substituindo morfolina na Etapa 4. LC-MS calculado para C28H36F2N5O3 (M+H)+ m/z: 528,3; encontrado: 528,0. Exemplo 160 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0333
[00680] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 158 com N-metil piperazina substituindo morfolina na Etapa 4. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514,3; encontrado: 514,0. Exemplo 161 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0334
[00681] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(1,3-oxazol-4-il)metanamina cloridrato substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443,1; encontrado: 443,1. Exemplo 162 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0335
[00682] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-isoxazol-3-ilmetanamina clo- ridrato substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443,1; encontrado: 443,1. Exemplo 163 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0336
[00683] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(1,3-tiazol-4-il)metanamina cloridrato substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C20H17F2N6O3S (M+H)+ m/z: 459,1; encontrado: 459,0. Exemplo 164 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(difluormetóxi)fenil]-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0337
[00684] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-(difluormetóxi)anilina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C23H18F4N5O4 (M+H)+ m/z: 504,1; encontrado: 503,9. Exemplo 165 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0338
[00685] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-(1H-pirazol-1-il)etanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi puri-ficado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456,2; encontrado: 456,0. Exemplo 166 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0339
[00686] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-[(2R)-tetra-hidrofuran-2- il]metanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC- MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2; encontrado: 445,9. Exemplo 167 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0340
[00687] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-[(2S)-tetra-hidrofuran-2- il]metanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC- MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2; encontrado: 446,0. Exemplo 168 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-pirazin-2-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0341
[00688] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-pirazin-2-iletanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 10, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C22H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 468,2; encontrado: 468,0. Exemplo 169 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0342
[00689] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-piridina-etanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2; encontrado: 467,1. Exemplo 170 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-3-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0343
[00690] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-piridin-3-iletanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2; encontrado: 467,1. Exemplo 171 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-4-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0344
[00691] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 2-piridin-4-iletanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 10, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2; encontrado: 467,0. Exemplo 172 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0345
[00692] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-etil-1H-pirazol-4-amina (Ark Pharm, Cat # AK-43711) substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456,2; encontrado: 456,2. Exemplo 173 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol- 4-il]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0346
Etapa 1: 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- amina
Figure img0347
[00693] Uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol (0,50 g, 4,4 mmol), 2,2- dimetil-oxirano (1,1 mL, 13 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,3 mL, 8,8 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) então cloreto de terc-butildimetilsilila (0,73 g, 4,9 mmol), 1H- imidazol (30 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (2,5 mL, 18 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL) então paládio (10% em peso em carbono, 110 mg, 0,10 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob atmosfera de H2 (balão) em temperatura ambiente por durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o produto desejado, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 1 H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00694] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-amina (produto da Etapa 1) substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C23H24F2N7O4 (M+H)+ m/z: 500,2; encontrado: 500,0. Exemplo 174 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[ 1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0348
Etapa 1:1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina
Figure img0349
[00695] Uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol (0,5 g, 4 mmol), Etano, 1- bromo-2-metóxi (0,84 mL, 8,8 mmol), e carbonato de potássio (1,2 g, 8,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL, 100 mmol) foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após resfriamento em temperatura amb iente, a mistura foi diluída com água então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada então concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml) então uma quantidade catalítica de paládio (10% em peso em carbono ativado) foi adicionada. A suspensão foi agitada sob um balão de H2 em temperatura ambiente por 2 horas então filtrada e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol- 4-il]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00696] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- amina (produto da Etapa 1) substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C22H22F2N7O4 (M+H)+ m/z: 486,2; encontrado: 486,2. Exemplo 175 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-il]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0350
Etapa 1:1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-amina
Figure img0351
[00697] Uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol (0,25 g, 2,2 mmol), 1,1- diflúor-2-iodoetano (0,23 mL, 2,4 mmol), e carbonato de potássio (0,61 g, 4,4 mmol) em acetonitrila (8 mL, 200 mmol) foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 então concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (8 mL) então paládio (10% em peso em carbono ativado, 50 mg) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob atmosfera de H2 (balão) em temperatura ambiente por 2 horas então filtrada e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2,2-difluoretil)-1H- pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4', 3 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00698] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4- amina (produto da Etapa 1) substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C21H18F4N7O3 (M+H)+ m/z: 492,1; encontrado: 492,0. Exemplo 176 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-metoxipiridin-2-il)metil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0352
[00699] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(6-metoxipiridin-2- il)metanamina (Ark Pharm, cat # AK-28243) substituindo 1-metil-1H- pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483,2; encontrado: 483,0. Exemplo 177 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0353
[00700] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(2-metoxipiridin-4- il)metanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC- MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483,2; encontrado: 483,0. Exemplo 178 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilmetil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0354
[00701] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- il]metanamina (AstaTech, cat # 68889) substituindo 1-metil-1H-pirazol- 4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2; encontrado: 446,0. Exemplo 179 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilmetil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0355
[00702] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]metanamina (AstaTech, cat # 68891) substituindo 1-metil-1H-pirazol- 4-amina na Etapa 1. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2; encontrado: 446,0. Exemplo 180 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0356
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0357
[00703] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 146, etapa 1-4 com 2-flúor- benzenamina substituindo 2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etanamina na Etapa 3. LC-MS calculado para C29H22F3N4O5S (M+H)+ m/z: 595,1; en- contrado: 595,1. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fíuorfenil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
[00704] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126, etapa 2-4 iniciando com 3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (produto da Etapa 1). O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554,2; encontrado: 553,9. Exemplo 181 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(2- fluorfenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0358
[00705] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2; en-contrado: 581,0. Exemplo 182 1-ciclobutil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0359
[00706] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com ciclobutilamina substituindo 2-fluorbenzenamina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C26H30F2N5O4 (M+H)+ m/z: 514,2; encontrado: 514,0. Exemplo 183 1-ciclobutil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0360
[00707] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 146 com ciclobutilamina substituindo 2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etanamina na Etapa 3. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C27H32F2N5O4 (M+H)+ m/z: 528,2; encontrado: 528,0. Exemplo 184 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0361
Etapa 1: 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0362
[00708] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126, Etapa 1-3 iniciando com 1-alil-3- (2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (produto do Exemplo 44, Etapa 2). LC-MS calculado para C31H32F2N5O6S [M+H]+ m/z: 640,2; encontrado 640,2. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0363
[00709] A uma solução de 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20,0 mg, 0,0313 mmol) em metanol (1,0 mL) foi adicionado paládio hidróxido (20% em peso em carbono, 5,0 mg). A mistura resultante foi agitada em atmosfera de hi-drogênio por 2 h antes de ser filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C31H34F2N5O6S [M+H]+ m/z: 642,2; encontrado 642,2. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00710] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 126, Etapa 4 usando 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (produto da Etapa 2) como material de partida. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502,2; encontrado 502,2. Exemplo 185 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0364
Etapa 1: 8-bromo-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0365
[00711] Este composto foi preparado usando procedimentos análo- gos aos usados para o exemplo 39, etapa 5 iniciando com 3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (produto do Exemplo 126, etapa 1). LC-MS calculado para C25H22BrF2N4O5S [M+H]+ m/z: 607,0; encontrado 607,0. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00712] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 iniciando com 8-bromo-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (produto da Etapa 1) e mor- folina. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502,2; encon-trado 502,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 12,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 - 3,94 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,58 - 3,43 (m, 4H), 3,25 - 3,07 (m, 4H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 186 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0366
[00713] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com ciclopropilamina substituindo 2-fluorbenzenamina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C25H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 500,2; encontrado: 500,0. Exemplo 187 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0367
[00714] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 186 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C26H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 513,2; encontrado: 513,0. Exemplo 188 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0368
[00715] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 186 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C27H33F2N6O3 (M+H)+ m/z: 527,3; en-contrado: 527,1. Exemplo 189 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3, 4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0369
[00716] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com p-fluoranilina substituindo 2- fluorbenzenamina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554,2; encontrado: 554,0. Exemplo 190 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0370
[00717] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 189 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C29H30F3N6O3 (M+H)+ m/z: 567,2; encontrado: 567,0. Exemplo 191 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-[(4-etilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0371
[00718] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 189 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2; en-contrado: 581,1. Exemplo 192 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0372
[00719] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 190 com 2,3-difluoranilina substituindo 4-fluoranilina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C29H29F4N6O3 (M+H)+ m/z: 585,2; encontrado: 585,0. Exemplo 193 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[(4-etilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0373
[00720] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 192 com 1-etilpiperazina substituindo 1-metilpiperazina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, ace- tonitrila/água). LC-MS calculado para C30H31F4N6O3 (M+H)+ m/z: 599,2; encontrado: 599,0. Exemplo 194 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-piridin-4-il-1,3,4, 7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0374
[00721] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com 4-piridinamina substituindo 2-fluorbenzenamina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C27H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 537,2; encontrado: 537,0. Exemplo 195 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-piridin- 4-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0375
[00722] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 194 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C28H30F2N7O3 (M+H)+ m/z: 550,2; encontrado: 550,1. Exemplo 196 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3, 4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0376
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fíuorfenil)-8-(2-morfolin-4- iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0377
[00723] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 146, etapa 1-6 com 2-flúor- benzenamina substituindo 2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etanamina na Etapa 3. LC-MS calculado para C35H33F3N5O6S (M+H)+ m/z: 708,2; en- contrado: 708,2. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fíuorfenil)-8-(2-morfolin-4- iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[00724] O produto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano então terc-butóxido de potássio (1M em THF, 5 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min então extinta com algumas gotas de TFA e purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568,2; encontrado: 568,2. Exemplo 197 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0378
[00725] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 196 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2; encontrado: 581,2. Exemplo 198 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1- il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0379
[00726] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 196 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+ m/z: 595,3; en-contrado: 595,2. Exemplo 199 3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-flúor-N-isopropilbenzamida
Figure img0380
Etapa 1: 3-[3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2- fluorbenzoato de meti- la
Figure img0381
[00727] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com metila 3-amino-2- fluorbenzoato substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC- MS calculado para C24H19F3N5O5 (M+H)+ m/z: 514,1; encontrado: 514,0. Etapa 2: ácido 3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1 H-pirazolo[43 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]-2-fluorbenzoico
Figure img0382
[00728] O produto da Etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e água (5 mL) então hidróxido de lítio mono-hidratado (0,11 g, 2,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite então resfriada até temperatura ambiente e ajustado a pH = 5 com 2N HCl aquosos. A mistura foi extraída com EtOAc por três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para gerar o produto desejado, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C23H17F3N5O5 (M+H)+ m/z: 500,1; encontrado: 499,9. Etapa 3: 3-[3-(2,6-difíúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirazolo[4 '.3':5>. 6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fíúor-N- isopropilbenzamida
[00729] A uma mistura de ácido 3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)- 2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]- 2-fluorbenzoico (8,9 mg, 0,018 mmol), 2-propanamina (1,6 mg, 0,027 mmol) e benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorfosfato (8,7 mg, 0,020 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (9,3 μL, 0,054 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então purificado por prep HPLC (pH = 10, acetonitrila/água) para gerar o produto desejado. LC- MS calculado para C26H24F3N6O4 (M+H)+ m/z: 541,2; encontrado: 541,0. Exemplo 200 N-ciclopropil-3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluorbenzamida
Figure img0383
[00730] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 199 com ciclopropilamina substituindo 2-propanamina na Etapa 3. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 10, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C26H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 539,2; encontrado: 539,0. Exemplo 201 3-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-N-etil-2-fluorbenzamida
Figure img0384
[00731] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 199 com etilamina (2,0 M em THF) substituindo 2-propanamina na Etapa 3. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 10, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C25H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 527,2; encontrado: 527,0. Exemplo 202 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0385
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0386
[00732] A uma solução de 1-alil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (18,0 mg, 0,028 mmol, do Exemplo 184, Etapa 1) em tetra-hidrofurano (0,6 mL) e dimetilamina (0,6 mL) foram adicionados 1,4-bis(difenilfosfino)butano (10,0 mg, 0,0227 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10,0 mg, 0,0109 mmol). A reação foi agitada a 90°C durante a noite antes de esta ser concentrada em vácuo e purificada por coluna para gerar o produto. LC-MS calculado para C28H28F2N5O6S [M+H]+ m/z: 600,2; encontrado 600,1. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8- (morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0387
[00733] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10,0 mg, 0,0167 mmol, da Etapa 1), (2-metoxipiridin-4-il)metanol (23,2 mg, 0,167 mmol, adquirida de Ark Pharma, número de catálogo: AK-28607) em tetra-hidrofurano (1,0 mL, 12 mmol) foram adicionados trifenilfosfino (26,0 mg, 0,0991 mmol) e azodicarboxilato de dietila (16 μL, 0,10 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60°C por 12 h. A reação foi diluída com MeOH (4,0 mL) e purificado por RP-HPLC (pH 10) para gerar o produto. LC- MS calculado para C35H35F2N6O7S [M+H]+ m/z: 721,2; encontrado 721,0. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
[00734] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método descrito no Exemplo 126, Etapa 4 usando 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2- metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (produto da Etapa 2) como material de partida. LC-MS calculado para C29H31F2N6O5 [M+H]+ m/z: 581,2; encontrado 581,1. Exemplo 203 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0388
[00735] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Astatech Inc, catálogo # CL4553) substituindo 2-fluorbenzenamina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC- MS calculado para C26H28F2N7O4 (M+H)+ m/z: 540,2; encontrado: 540,1. Exemplo 204 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-( 1 - metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin -2-ona
Figure img0389
[00736] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 203 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C27H31F2N8O3 (M+H)+ m/z: 553,2; encontrado: 553,2. Exemplo 205 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-( 1 -metil- 1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0390
[00737] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 203 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C28H33F2N8O3 (M+H)+ m/z: 567,3; en-contrado: 567,0. Exemplo 206 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-9,9- dimetil-3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0391
[00738] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 152 com azetidin-3-ol cloridrato substituindo morfolina na Etapa 7. LC-MS calculado para C24H27F2N4O4 (M+H)+ m/z: 473,2; encontrado: 473,1. Exemplo 207 7-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-fluorazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil- 3,6,7,9-tetra-hidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure img0392
[00739] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 152 com 3-fluorazetidina cloridrato substituindo morfolina na Etapa 7. LC-MS calculado para C24H26F3N4O3 (M+H)+ m/z: 475,2; encontrado: 475,0. Exemplo 208 1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidina-3-carbonitrila
Figure img0393
[00740] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 70 com azetidina-3-carbonitrila clori- drato substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 2. LC-MS calculado para C23H23F2N6O3 (M+H)+ m/z: 469,2; encontrado: 469,0. Exemplo 209 (3R)-1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidina-3- carbonitrila
Figure img0394
[00741] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 70 com (3R)-pirrolidina-3-carbonitrila cloridrato substituindo 1-etilpiperazina na Etapa 2. LC-MS calculado para C24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483,2; encontrado: 483,0. Exemplo 210 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluorazetidin-1-il)etil]-1-(2- hidroxietil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona
Figure img0395
[00742] Este composto foi preparado usando procedimentos análo gos aos substituindo morfolina na Etapa 6. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 506,2; encontrado: 506,0. Exemplo 211 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0396
[00743] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 192 com morfolina substituindo 1- metilpiperazina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, ace- tonitrila/água). LC-MS calculado para C28H26F4N5O4 (M+H)+ m/z: 572,2; encontrado: 571,9. Exemplo 212 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3, 4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0397
[00744] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 180 com 3-fluorbenzenamina substituindo 2-fluorbenzenamina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554,2; encontrado: 554,2. Exemplo 213 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0398
[00745] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 212 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C29H30F3N6O3 (M+H)+ m/z: 567,2; encontrado: 567,2. Exemplo 214 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[(4-etilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0399
[00746] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 212 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C29H30F3N6O3 (M+H)+ m/z: 567,2; encontrado: 567,2. Exemplo 215 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-9-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0400
[00747] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 69 com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo 1-etil-4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitrila/água). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456,2; encontrado: 456,1. Exemplo 216 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-fluorpiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0401
[00748] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(6-fluorpiridin-2- il)metanamina cloridrato substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C22H18F3N6O3 (M+H)+ m/z: 471,1; encontrado: 471,0. Exemplo 217 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0402
[00749] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 1-(6-metilpiridin-2- il)metanamina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC- MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2; encontrado: 466,9. Exemplo 218 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorpiridin-2-il)-1,3,4,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0403
[00750] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 85 com 3-fluorpiridin-2-amina substituindo 1-metil-1H-pirazol-4-amina na Etapa 1. LC-MS calculado para C21H16F3N6O3 (M+H)+ m/z: 457,1; encontrado: 457,1. Exemplo 219 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(2-oxopiridin-1(2H)-il)metil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0404
Etapa 1: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(hidroximetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0405
[00751] A uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2- oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído (0,60 g, 1,1 mmol, do Exemplo 126, Etapa 2) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado triacetóxi-borohidreto de sódio (0,80 g, 3,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura am- biente por 3 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa sa-turada de NaHCO3, e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel com MeOH em DCM (0-5%) para gerar o produto desejado (0,40 g, 66%). LC-MS calculado para C26H25F2N4O6S (M+H)+ m/z: 559,1; encontrado: 558,9. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(2-oxopiridin- 1(2H)- il) metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 25,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
[00752] Trifenilfosfino (21 mg, 0,079 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(hidroximetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (22 mg, 0,039 mmol) e 2-hidroxipiridina (7,4 mg, 0,078 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) em temperatura ambiente. Uma solução de dietila azodicarboxilato (12 μL, 0,079 mmol) em tetra- hidrofurano (0,3 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de NaOMe em MeOH (25% em peso, 0,1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi purificado por RP-HPLC (pH = 10) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496,2; encontrado: 496,0. Exemplo 220 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(piridin-3-ilóxi)metil]-1,3,4,7- tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0406
[00753] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 219 com 3-piridinol substituindo 2- hidroxipiridina na Etapa 2. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496,2; encontrado: 496,0. Exemplo 221 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1, 3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0407
[00754] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 126 (Etapa 2-4) com 1-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (do Exemplo 146, Etapa 4) como material de partida. LC-MS calculado para C24H28F2N5O5 (M+H)+ m/z: 504,2; encontrado: 504,0. Exemplo 222 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0408
[00755] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 196, Etapas 1-2 com 2,3-difluoranilina substituindo 2-flúor-benzenamina na Etapa 1. LC-MS calculado para C29H28F4N5O4 (M+H)+ m/z: 586,2; encontrado: 586,0. Exemplo 223 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0409
[00756] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 222 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C30H31F4N6O3 (M+H)+ m/z: 599,2; encontrado: 599,0. Exemplo 224 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[2-(4-etilpiperazin- 1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0410
[00757] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 222 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C31H33F4N6O3 (M+H)+ m/z: 613,2; en-contrado: 613,0. Exemplo 225 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0411
[00758] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 196, Etapas 1-2 com 4-flúor- benzenamina substituindo 2-flúor-benzenamina na Etapa 1. LC-MS calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568,2; encontrado: 568,0. Exemplo 226 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0412
[00759] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 225 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2; encontrado: 581,0. Exemplo 227 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0413
[00760] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 196, Etapas 1-2 com 3-flúor- benzenamina substituindo 2-flúor-benzenamina na Etapa 1. LC-MS calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568,2; encontrado: 568,0. Exemplo 228 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0414
[00761] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 227 com 1-metilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetoni- trila/água). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2; encontrado: 581,0. Exemplo 229 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1- il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0415
[00762] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 227 com 1-etilpiperazina substituindo morfolina. O produto foi purificado por prep HPLC (pH = 2, acetonitri- la/água). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+ m/z: 595,3; en-contrado: 595,0. Exemplo 230 1-{2-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidina-3-carbonitrila
Figure img0416
[00763] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 iniciando com 8-bromo-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 185, Etapa 1) e azetidina-3-carbonitrila cloridrato. LC-MS calculado para C25H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 497,2; encontrado 496,9. Exemplo 231 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluorazetidin-1-il)etil]- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0417
[00764] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 71 iniciando com 8-bromo-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Exemplo 185, Etapa 1) e 3- fluorazetidina cloridrato. LC-MS calculado para C24H27F3N5O3 [M+H]+ m/z: 490,2; encontrado 489,9. Exemplo 232 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-flúoretil)-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure img0418
Etapa 1: 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo- 7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbaldeído
Figure img0419
[00765] A uma solução de 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3- (2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (456 mg, 0,69 mmol) (Exemplo 146, Etapa 4) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -78 °C foi adi-cionado LDA (recém preparada, 1 M em THF, 1,44 mL). A mistura foi agitada a -78 °C por 30 min, então N,N-dimetilforma mida (0,77 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h, e então extinta com solução saturada de NH4Cl a -78 °C. A mistura foi aquecida até tempe-ratura ambiente e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concen-trados em pressão reduzida para gerar o produto desejado (452 mg) como sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculado para C32H37F2N4O7SSi [M+H]+ m/z: 687,2; encontrado 687,2. Etapa 2: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2 ’:5, 6]pirido[4,3- d]pirimidina-8-carbaldeído
Figure img0420
[00766] A uma solução de 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidina-8-carbaldeído (430 mg, 0,63 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado 12,0 M cloreto de hidrogênio em água (1,04 mL). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluindo com EtOAc em DCM (gradiente: 0 a 60 %) para gerar o produto desejado (265 mg) como sólido amarelo claro. LC-MS calculado para C26H23F2N4O7S [M+H]+ m/z: 573,1; encontrado 572,9. Etapa 3: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0421
[00767] Este composto foi preparado usando procedimentos análo gos aos usados para o exemplo 110, Etapa 1 iniciando com 3-(2,6- diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenil sulfonil)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbaldeído e morfolina. LC-MS calculado para C30H32F2N5O7S [M+H]+ m/z: 644,2; encontrado 644,0. Etapa 4: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fíúoretil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure img0422
[00768] 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin- 4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (da Etapa 3) foi dissolvido em DCM (3 mL). À solução foi adicionado dietilaminoenxofre trifluore- to(40,0 μL, 0,303 mmol). A mistura foi agitada a r.t. por 2 h, extinta com água, e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica gel com metanol em DCM (0 -10%) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C30H31F3N5O6S [M+H]+ m/z: 646,2; encontrado 646,0. Etapa 5: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fíúoretil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3, 4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
[00769] 3-(2,6-Diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-flúoretil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona (da Etapa 4) foi dissolvido em THF (2,0 mL), então 1,0 M TBAF em solução THF (0,40 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada a 60 °C por 1 h. Após resfriamento, a solução foi extinta com algumas gotas de TFA, diluída com metanol, e purificado por RP-HPLC (pH = 2) para gerar o produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 [M+H]+ m/z: 506,2; encontrado 506,0. Exemplo 233 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-flúoretil)-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure img0423
[00770] Este composto foi preparado usando procedimentos análogos aos usados para o exemplo 232 iniciando com 3-(2,6-diflúor-3,5- dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra-hidro- 1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbaldeído (Exemplo 232, Etapa 2) e 1-metil-piperazina substituindo morfolina na Etapa 3. LC- MS calculado para C25H30F3N6O3 [M+H]+ m/z: 519,2; encontrado 519,0. Exemplo A Ensaio enzimático FGFR
[00771] A potência inibidora de compostos exemplificados foi medida em um ensaio de enzima que mede a fosforilação de peptídeo usando medições de FRET para detectar a formação do produto. Inibidores foram serialmente diluídos em DMSO e um volume de 0,5 μL foi transferido aos poços de uma placa de 384 poços. Para FGFR3, um volume de 10 μL de enzima FGFR3 (Millipore) diluída em tampão de ensaio (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,01% Tween-20, 5 mM DTT, pH 7,5) foi adicionado à placa e pré-incubada por 5-10 minutos. Controles apropriados (branco de enzima e enzima sem inibidor) foram incubados na placa. O ensaio foi iniciado pela adição de uma solução 10 μL contendo substrato peptídeo biotinilado EQE- DEPEGDYFEWLE (SEQ ID NO: 1) e ATP (concentrações finais de 500 nM e 140 μM respectivamente) em tampão de ensaio aos poços. A placa foi incubada a 25 °C por 1 h. As reações fo ram terminados com a adição de 10 μL/poço de solução de extinção (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0,5 mg/mL BSA, pH 7,8; 30 mM EDTA com Perkin Elmer Lance reagentes em 3,75 nM Eu-anticorpo PY20 e 180 nM APC- Estreptavidina). A placa foi deixada equilibrar por ~1 h antes de triagem aos poços em um leitor de placa PheraStar (BMG Labtech).
[00772] FGFR1 e FGFR2 foram medidos sob condições equivalentes com as seguintes alterações em concentrações de enzima e ATP: FGFR1, 0,02 nM e 210 μM, respectivamente e FGFR2, 0,01 nM e 100 μM, respectivamente. As enzimas foram adquiridas de Millipore ou In- vitrogen.
[00773] GraphPad prism3 foi usado para analisar aos dados. Os valores IC50 foram derivados ajustando os dados à equação para uma sigmoidal dose-resposta com uma inclinação variável. Y=Inferior+ (Su- perior-Superior)/(1+10A((LogIC50-X)*HillSlope)) onde X é o logaritmo de concentração e Y é a resposta. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.
[00774] Os compostos da invenção demonstraram ser inibidores de um ou mais de FGFR1, FGFR2, e FGFR3 de acordo com o ensaio descrito acima. Dados de IC50 são fornecidos abaixo na Tabela 1. O símbolo "+" indica um IC50 menos do que 100 nM e o símbolo "++" indica um IC50 de 100 a 500 nM.
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Exemplo B Ensaios de proliferação/sobrevida de célula FGFR
[00775] A capacidade dos compostos exemplares para inibir o cres cimento de células dependentes da sinalização FGFR para sobrevida foi medida usando os ensaios de viabilidade. Uma linhagem de célula recombinante que sobre expressa FGFR3 humana foi desenvolvida por transfecção estável das células de camundongos pró-B Ba/F3 (obtidas de Deutsche Sammlunger von Mikroorganismen und Zellkulturen) com um plasmídeo que codifica o FGFR3 humano completo. As células foram sequencialmente selecionadas para resistência a puromicina e proliferação de heparina e FGF1. Um clone de célula única foi isolado e caracterizado para expressão funcional de FGFR3. Este clone Ba/F3-FGFR3 é usado em ensaios de proliferação de células, e compostos são traídos para suas capacidades de proliferação/sobrevida celular. As células Ba/F3-FGFR3 são semeadas em placas pretas de cultura de 96 poços em 3500 células/poço em meio RPMI1640 contendo 2 % FBS, 20 μg/mL Heparina e 5 ng/mL FGF1. As células foram tratadas com 10 μL de 10X concentrações seriais de compostos diluídos (diluída com meio sem soro de 5 mM DSMO dots) a um volume final de 100 μL/poço. Após 72 horas de incubação, 100 μL de reagente Cell Titer Glo® (Promega Corporation) que mede níveis celulares de ATP é adicionado a cada poço. Após 20 minutos de incubação com agitação, a luminescência é pronta em um leitor de placa. As leituras luminescentes são convertidas em inibição percentual em relação aos poços de controle tratados com DMSO, e os valores IC50 são calculados usando software GraphPad Prism ajustando os dados à equação para uma dose-resposta sigmoidal com uma inclinação variável. Compostos tendo um IC50 de 10 μM ou menos são considerados ativos. As linhagens de células representando uma variedade de tipos de tumores incluindo KMS-11 (mieloma múltiplo, translocação FGFR3), RT112 (câncer de bexiga, sobre expressão FGFR3), KatoIII (câncer gástrico, amplificação de gene FGFR2), e H-1581 (pulmão, amplificação de gene FGFR1) são usados em ensaios de proliferação semelhantes. Em alguns experimentos, reagente MTS, Cell Titer 96® reagente de uma solução AQueous (Promega Corporation) é adicionado à uma concen-tração final de 333 μg/mL no lugar de Cell Titer Glo e leitura a 490/650 nm em um leitor de placa. Compostos tendo um IC50 de 5 μM ou menos são considerados ativos.
Exemplo C Ensaios de fosforilação de FGFR baseado em célula
[00776] O efeito inibitório de compostos em fosforilação FGFR em linhagens de células relevantes (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, Ka- toIII, linhagens de células de câncer H-1581 e linhagem de célula HU- VEC) pode ser avaliado usando imunoensaios específicos para fosfori- lação FGFR. As células são colhidas em meio com soro reduzido (0,5%) e nenhum FGF1 por 4 a 18 h dependendo da linhagem celular então tratada com várias concentrações de inibidores individuais por 14 horas. Para algumas linhagens celulares, como Ba/F3-FGFR3 e KMS-11, as células são estimuladas com Heparina (20 μg/mL) e FGF1 (10 ng/mL) por 10 min. Extratos de proteína de célula completa são preparados por incubação em tampão de lise com inibidores de protease e fosfatase [50 mM HEPES (pH 7,5), 150 mM NaCl, 1,5 mM MgCl2, 10% Glicerol, 1% Triton X-100, 1 mM ortovanadato de sódio, 1 mM fluoreto sódio, aprotinina (2 μg/mL), leupeptina (2 μg/mL), pepsta- tina A (2 μg/mL), e fluoreto de fenilmetilsulfonila (1 mM)] a 4°C. Extratos de proteína são eliminados de debris celulares por centrifugação a 14,000 x g por 10 minutos e quantificados usando o reagente de ensaio de microplaca BCA (ácido bicincônico) (Thermo Scientific).
[00777] Fosforilação de receptor FGFR em extratos de proteína foi determinada usando imunoensaios incluindo western blotting, imuno- ensaio ligado por enzima (ELISA) ou imunoensaios baseado em esfera (Luminex). Para a detecção de FGFR2 fosforilado, um kit ELISA co-mercial DuoSet IC Humano Fosfo-FGF R2α de ensaio ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) pode ser usado. Para o ensaio as células KatoIII são plaqueadas em 0,2% FBS meio Iscove suplementado (50.000 células /poço/ por 100 μL) em placas de cultura de tecido tratadas de 96 poços (Corning, Corning, NY), nas presença ou ausência de faixa de concentração de compostos teste e incubadas por 4 horas a 37 °C, 5% CO 2. O ensaio é interrompida com a adição de 200 μL de PBS frio e centrifugação. As células lavadas são lisadas em tampão de lise de células (Cell Signaling, #9803) com inibidor de protease (Calbi- ochem, #535140) e PMSF (Sigma, #P7626) por 30 min em gelo úmido. Lisados de células foram congeladas a -80 °C antes de testar com o kit de ensaio DuoSet IC Human Fosfo-FGF R2α ELISA. GraphPad prism3 foi usado para analisar aos dados. Os valores IC50 foram derivados ajustando os dados à equação para uma sigmoidal dose-resposta com uma inclinação variável.
[00778] Para detecção de FGFR3 fosforilado, um imunoensaio baseado em esfera foi desenvolvido. Um mAb de camundongo anti- humano FGFR3 (R&D Systems, cat#MAB7661) foi conjugado às mi- croesferas Luminex MAGplex, região da esfera 20 e usado como o anticorpo de captura. As células RT-112 foram semeadas em placas de cultura de tecido de vários poços e cultivadas até 70% confluência. As células foram lavadas com PBS e colhidas em RPMI + 0,5% FBS por 18 h. As células foram tratadas com 10 μL de 10X concentrações de compostos serialmente diluídos por 1 hr a 37 °C, 5% CO2 antes da estimulação com 10 ng/mL FGF1 humano e 20 μg/mL Heparina por 10 min. As células foram lavadas com PBS frio e lisados com tampão de extração de célula (Invitrogen) e centrifugadas. Sobrenadantes clarificados foram congelados a -80 °C até análise.
[00779] Para o ensaio, os lisados de células são diluídos 1:10 em diluente de ensaio e incubados com esferas ligadas ao anticorpo de captura em uma placa de filtro de 96 poços por 2 horas em temperatura ambiente em um agitador de placa. As placas são lavadas três ve- zes usando um vácuo múltiplo e incubado com anticorpo policlonal de coelho anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) (R&D Systems cat# AF3285) por 1 hora em RT com agitação. As placas são lavadas três vezes. O anticorpo repórter diluído, anticorpo anti-coelho conjugado com RPE (Invitrogen Cat. # LHB0002) é adicionado e incubado por 30 minutos com agitação. As placas são lavadas três vezes. As esferas são suspensas em tampão de lavagem com agitação em temperatura ambiente por 5 minutos e então lida em um instrumento Luminex 200 ajustado para contar 50 eventos por amostra, ajustes de gate 7500-13500. Dados são expressos como intensidade de fluorescência média (MFI). MFI de amostras tratadas com composto são divididas por valores MFI de controles em DMSO para determinar a inibição percentual, e os valores IC50 são calculados usando o software GraphPad Prism. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.
Exemplo D Ensaios de sinalização baseado em célula FGFR
[00780] Ativação de FGFR leva à fosforilação de proteínas Erk. Detecção de pErk é monitorado usando o ensaio Cellu'Erk HTRF (fluorescência resolvida em tempo homogêneo) (CisBio) de acordo com o protocolo do fabricante. As células KMS-11 são semeadas em placas de 96 poços em 40.000 células/poço em meio RPMI com 0,25% FBS e colhidos por 2 dias. O meio é aspirado e células são tratadas com 30 μL de 1X concentrações de compostos serialmente diluídos (diluídos com meio sem soro de 5 mM DSMO dots) a um volume final de 30 μL/poço e incu-bados por 45 min em temperatura ambiente. As células são estimuladas por adição de 10 μL de Heparina (100 μg/mL) e FGF1 (50 ng/mL) a cada poço e incubadas por 10 min em temperatura ambiente. Após lise, uma alíquota de extrato de célula é transformada em placas de volume baixo de 384 poços, e 4 μL de reagentes de detecção são adicionados seguido por incubação por 3 hr em temperatura ambiente. As placas são lidas em um instrumento PheraStar com ajustes para HTRF. As leituras de fluorescência normalizada são convertidas à inibição percentual relativa aos poços de controle tratados com DMSO, e os valores IC50 são calcu-lados usando o software GraphPad Prism. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.
Exemplo E Ensaio de VEGFR2 Quinase
[00781] 40 μL de reações de enzima são corridas em placas pretas de poliestireno de 384 poços por 1 hora a 25 °C. Os poços são ponti-lhados com 0,8 μL de composto teste em DMSO. O tampão de ensaio contém 50 mM Tris, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 0,5 μM substrato de peptídeo marcado com biotina EQEDEPEGDYFEWLE (SEQ ID NO: 1), 1 mM ATP, e 0,1 nM enzima (Millipore número de catálogo 14-630). As reações são paradas por adição de 20 μL tampão de parada (50 mM Tris, pH= 7,8, 150 mM NaCl, 0,5 mg/mL BSA, 45 mM EDTA) com 225 nM LANCE estreptavi- dina Surelight® APC (PerkinElmer número de catálogo CR130-100) e 4,5 nM LANCE anticorpo Eu-W1024 anti fosfotirosina (PY20) (Perki- nElmer número de catálogo AD0067). Após 20 minutos de incubação em temperatura ambiente, as placas são lidas em um leitor de placas PheraStar FS (BMG Labtech). Valores IC50 podem ser calculados usando GraphPad Prism ajustando aos dados para a equação para um sigmoidal dose-resposta com uma inclinação variável. Compostos tendo um IC50 de 1 μM ou menos são considerados ativos.
[00782] Várias modificações da invenção além das mostradas e descritas aqui serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição acima. Essas modificações destinam-se também a cair no escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas no presente pedido são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula IIa: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Figure img0432
R4 e R8 são cada um independentemente halo; R6 é H; R5 e R7 são cada um metóxi; R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída com OH; R10 é C1-6 alquila substituída com heterocicloalquila com 4-7 membros, em que a referida heterocicloalquila com 4-7 membros é selecionada dentre morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, tetra- hidrofuranil e azetidinil, e em que a referida heterocicloalquila com 4-7 membros é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5 e NRc5C(O)Rb5; cada um de Ra5, Rb5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, ou (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila, em que a referida C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, C610 aril-C1-4 alquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, (heteroarila de 5-10 membros)-C1-4 alquila, e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 e S(O)2NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que a referida C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C14 haloalcóxi; e cada Re6 é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila e CN.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquila ou C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é C1-6 alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é metila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é metil, etil, ciclopropil, ciclopropilmetil ou ciclobutil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por heteroci- cloalquila de 4-7 membros em que a referida heterocicloalquila de 4-7 membros é selecionado de morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila e azetidinila;
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1- il)propil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-hidroxipiperidin-1- il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluorpiperidin-1- il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3,3-difluorpiperidin-1- il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-(2-azetidin-1-iletil)-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-1- iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos mencionados acima.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-etilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidina- 4-carbonitrila; (3S)-1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo- 2,3,4,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8- il]metil}pirrolidina-3-carbonitrila; 3-(2-cloro-6-flúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluorazetidin-1-il)etil]-1- metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-metoxiazetidin-1- il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2- morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]- 1-(2-fluorfenil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 1-ciclobutil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciclobutil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-morfolin-4- iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciclopropil-3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-piridin- 4-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-(2-morfolin-4- iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorfenil)-8-[2-(4- etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]- 8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin -2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]- 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidina- 3-carbonitrila; (3R)-1-{[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4, 7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8- il]metil}pirrolidina-3-carbonitrila; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluorazetidin-1-il)etil]- 1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[(4-metil- piperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[(4-etil- piperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-(2- morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorfenil)-8-[2-(4- etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-(2-morfolin-4- iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorfenil)-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-(2-morfolin-4- iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorfenil)-8-[2-(4- etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona; 1-{2-[3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidina-3- carbonitrila; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluorazetidin-1- il)etil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoretil)-8-(morfolin-4- ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona; e 3-(2,6-diflúor-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoretil)-8-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra-hidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos mencionados acima.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpipe- razin-1-il) metil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpipe- razin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d] pirimidin-2-ona.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2- morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo [3',2':5,6] pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2- morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo [3',2':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, 11, 13 e 15, ou um sal farmaceuticamente aceita- vel do mesmo e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 10, 12, 14 e 16, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitavel.
19. Método para inibir uma enzima FGFR, caracterizado pelo fato de que compreende contatar in vitro a referida enzima com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de câncer.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20 , caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T adultas, linfoma de célula B, leucemia mieloide aguda, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma e rabdossarcoma.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de um distúrbio mieloproliferativo.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio mieloproliferativo é selecionado de policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de um distúrbio esquelético ou de condrócito.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio esquelético ou de condrócito é selecionado de acrondroplasia, hipocondroplasia, nanismo, displasia tanatofórica (DT), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome da cútis gyrata de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer e síndrome de craniossinostose.
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento parao tratamento de um distúrbio de hipofosfatemia.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio de hipofosfatemia é raquitismo hipofosfatêmico ligado a X, raquitismo hipofosfatêmico recessivo autossômico e raquitismo hipofosfatêmico dominante autossômico ou osteromalácia induzida por tumor.
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