MXPA05010765A - Compuestos pirimido. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos pirimido de la formula (I) que son inhibidores selectivos tanto de KDR como FGFR cinasas. Estos compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables son agentes anti-proliferativos utiles en el tratamiento o control de tumores solidos, en particular tumores de mama, colon, pulmon y prostata. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen estos compuesto y el uso para tratar cancer.

Description

COMPUESTOS PIRIMIDO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se dirige a nuevos compuestos pirimido de la fórmula en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de - (CH2) n-heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo, donde es 0, 1, 2, ó 3, y los grupos heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son cada uno independientemente, sustituidos opcionalmente por hasta 3 grupos seleccionados de -OR9, -COR10, -C02R10, -CONR^R11, -SO2NR10R1:L, -S02R10, - CN; Ref. 167028 R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -0R9, -halógeno, -COR10, - (CH2) n-heterociclo, -alquilo, -cicloalquilo, -alquenilo, y -alquinilo, donde es O, 1, 2 ó 3 y los grupos heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son cada uno independientemente, sustituidos opcionalmente por hasta 3 grupos seleccionados de -0R9, halógeno, -COR10, y -C02R10 R5, Rs, R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, -alquilo inferior que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi o alcoxi, -0R12, -halógeno, -COR13, y -C02R ; R9 se seleccionan del grupo que consiste de -H, -COR10, - alquilo inferior que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi o alcoxi, cicloalquilo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi, y alquilo inferior, y heterociclo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi o alquilo inferior; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo inferior que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi o alcoxi, cicloalquilo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi, o alquilo inferior, y heterociclo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi o alquilo inferior; R12 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior y -COR13; y R13 se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo inferior; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I inhiben los KDR (receptor que contiene dominio de inserción cinasa) y FGFR (receptor de factor de crecimiento de fibroblasto) cinasas. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores sólidos. Además estos compuestos tienen perfiles de biodisponibilidad ventajosos. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos de tratamiento o control de cáncer, más particularmente el tratamiento o control de tumores de mama, pulmón, colon y próstata. Las proteínas cinasas con una clase de proteínas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se realiza por la fosforilación de aminoácidos específicos en sustratos de proteína que resultan en la alteración conformacional de la proteína de sustrato. El cambio conformacional modula la actividad del sustrato o su capacidad de interactuar con otras parejas de enlace. La actividad enzimática de la proteína cinasa se refiere a la velocidad a la cual la cinasa adiciona grupos fosfato a un sustrato. Se puede medir, por ejemplo, determinando la cantidad de un sustrato que se convierte a un producto como una función de tiempo. La fosforilación de un sustrato ocurre en el sitio activo de una proteína cinasa.

Las tirosinas cinasas son un subconjunto de protelna cinasas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de trifosfato de adenosina (ATP) a residuos tirosina en los sustratos de proteína. Estas cinasas juegan una parte importante en la propagación de la transducción de señal de factor de crecimiento que conduce a la proliferación, diferenciación y migración celular. Por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se han reconocido como mediadores importantes de la angiogénesis promovido por tumor. El VEGF activa las células endoteliales por la señalización a través de dos receptores de alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene dominio de inserción cinasa (KDR) . Véase Hennequin L. F. et. al., J. Med. Chem, 2002, 45(6), ppl300. El FGF activa las células endoteliales por la señalización a través del receptor de FGF (FGFR) . Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crecer. Por consiguiente, los inhibidores de los receptores FGFR y KDR que interfieren con la traducción de la señal de crecimiento, y por consiguiente retardan o previenen la angiogénesis, son agentes útiles en la prevención y tratamiento de tumores sólidos. Véase Klohs W.E. et. al., Current Opinión in Biotechnology 1999, 10, p.544. Existen diversos ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de actividad catalítica de proteína cinasa. En particular, los inhibidores de molécula pequeña típicamente bloquean la fosforilación de sustratos interactuando estrechamente con el sitio de enlace ATP proteína cinasa (o "sitio activo"). Véase O 98/24432 y Hennequin L. F. et . al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), ppl300. Varios de estos compuestos inhiben los objetivos múltiples. Por ejemplo, W099/61444 (Warner-Lambert) describe pirimidinas bicíclicas y 3 , 4-dihidropirimidinas bicíclicas de la fórmula que se afirma inhiben la ciclina dependiente de cinasas Cdkl, Cdk2 y Cdk4 así como las enzimas tirosina cinasa de receptor de factor de crecimiento PDGFR y FGFR. También se afirma que algunos compuestos inhiben la Cdk6. La Patente de los Estados Unidos No. 6,150,373 (Hoffmann-La Roche Inc.) describe heterociclos de nitrógeno bicíclicos de la fórmula que se establece que inhiben la tirosina cinasa de célula T La WO 01/29041 Al y WO 01/29042 (F. Hoffmann-La Roche AG) describen heterociclos de nitrógeno bicíclicos sustituidos por alquilamino de la fórmula que se establece que inhiben las funciones celulares mediadas por p38 y por consiguiente son inhibidores la proliferación celular . La WO 01/64679 Al (SmithKline Beecham) describe compuestos 1, 5-disustituido-3 , 4-dihidro-l-H-pirimido [4,5- D] pirimidin-2-ona de la fórmula que se establece que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasa CSBP/P38. Continua existiendo una necesidad de compuestos de molécula pequeña, fácilmente sintetizados efectivos en la inhibición de la actividad catalítica de proteínas cinasas, en particular FGFR y KDR cinasas para tratar uno o más tipos de tumores sólidos . Es particularmente deseable proporcionar inhibidores de molécula pequeña que sean selectivos para FGFR y DR. Esto es deseable debido a la toxicidad concomitante potencial y otras complicaciones indeseables que pueden seguir de la inhibición de los objetivos múltiples. Es preferible que tales inhibidores de molécula pequeña también posean perfiles de biodisponibilidad ventajosos. Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar tales compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos . La presente invención se refiere a nuevos compuestos pirimido capaces de inhibir selectivamente la actividad de KDR y FGFR. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en particular el tratamiento o control de tumores sólidos . En particular, esta invención se refiere a compuestos de la fórmula o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3 , R4, R5, Rs, R7 y R8 son como se definen posteriormente . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I, y/o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . La presente invención se refiere adicionalmente a un método para tratar o controlar los tumores sólidos, en particular el tratamiento o control de tumores de mama, pulmón, colon y próstata, más particularmente tumores de mama o colon, administrando a un paciente humano en necesidad de tal terapia una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se dirige adicionalmente a un proceso para preparar compuestos de la fórmula I y a nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula I. Como se usa en la presente, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones. "Alquilo" denota un hidrocarburo alifático saturado ramificado o de cadena recta que tiene 1 a 10, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono también son referidos en la presente como "alquilo inferior" . Los grupos alquilo inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2- butilo, pentilo y hexilo. Como se usa en la presente la designación de muestra alquilo de Ci-4 significa alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo" denota un hidrocarburo alif tico ramificado o de cadena recta que tiene 2 a 10, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono, y al menos un enlace doble carbono-carbono, por ejemplo vinilo, 2-butenilo, y 3-metil-2-butenilo. "Alquinilo" denota un hidrocarburo alifático ramificado o de cadena recta que tiene 2 a 10, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono, por ejemplo etinilo, y 2-butinilo. "Alcoxi" significa un radical alquilo que se une al resto de la molécula por oxígeno (-0R), por ejemplo metoxi, etoxi . "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático cíclico parcialmente o completamente saturado, no aromático que contiene 3 a 10 átomos, preferiblemente 3 a 6 átomos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que inhibe significativamente la proliferación de células de tumor, incluyendo líneas celulares de tumor humanas . "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o flúor. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, O y S, preferiblemente N. Si el heteroátomo es N, puede estar presente como -NH- o -N-alquilo inferior- . Si el heteroátomo es S, puede estar presente como S, SO o S02. "Heterociclo" o "heterociclilo" significa un radical cíclico monovalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que tiene de uno a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre o una combinación de los mismos. Los ejemplos de heterociclos preferidos son piperidina, piperazina, pirrolidina, y morfolina. En el caso que un heteroátomo del heterociclo sea azufre se puede sustituir por uno o dos átomos de oxígeno, significando así grupos >S=0 o >S(=0)2. Un heterociclo preferido que contiene el grupo >S(=0)2 es 1,1-dioxo-tetrahidrotiofeno . "Hidroxi" es un prefijo que indica la presencia de un grupo OH monovalente. "IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular de acuerdo con la invención, requerida para inhibir el 50% de una actividad medida específica. El IC50 se puede medir, ínter alia, como se describe en los Ejemplos 41 y 42, infra.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de base o sales de adición de ácido convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la fórmula I y se forman de bases orgánicas o inorgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, adecuados. Las sales de adición, de ácido de muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tal como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales de adición de base de muestra incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tal como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener la estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad mejoradas de los compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) en pp.196 y 145-1457. "Farmacéuticamente aceptable", tal como portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual el compuesto particular se administra. "Sustituido" como en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, a menos que se indique de otra forma, que los sustituyentes en cada sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas . En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde se selecciona del grupo que consiste de -H, - (CH2)n-heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo, donde n es 0, 1, 2, 6 3, y los grupos heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son cada uno independientemente, sustituidos opcionalmente por hasta 3 grupos seleccionados de -0R9, -COR10 , -C02R10, -CONR^R11, -SOzNR^R11, -S02R10, y -CN; R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -0R9, -halógeno, -COR10, -C02R10, - (CH2)n-heterociclo, -alquilo, -cicloalquilo, -alquenilo, y -alquinilo, donde n es 0 , 1, 2 ó 3 y los grupos heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son cada uno independientemente, sustituidos opcionalmente por hasta 3 grupos seleccionados de -0R9, halógeno, -COR10, y ~C02R10; R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, -alquilo inferior que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi o alcoxi, -0R12; -halógeno, -COR13, y ¦ -C02R13; R9 se seleccionan del grupo que consiste de -H, -COR10, alquilo inferior que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi o alcoxi, cicloalquilo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi, y alquilo inferior, y heterociclo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi o alquilo inferior; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo inferior que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi o alcoxi, cicloalquilo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi, o alquilo inferior, y heterociclo que opcionalmente se puede sustituir por hidroxi, alcoxi o alquilo inferior; R12 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior y -COR13; y se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo inferior; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos descritos en la presente y comprendidos por la fórmula I anterior pueden exhibir tautomerismo o isomerismo estructural. Se propone que la invención incluya cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de tales formas (por ejemplo, mezclas racémicas) , y no se limite a alguna forma tautomérica o isomérica estructural representada en la fórmula I anterior. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R1 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por -OH, heterociclo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido por -OH. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R2 es -H o -OCH3. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R3 es -H, F o -OC¾. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R2 y R3 son ambos -H. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R4 , R5 y R7 son -H. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, Rs se selecciona de OR12, preferiblemente -OCH3, alquilo inferior, preferiblemente metilo, o halógeno, preferiblemente F. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R! es -H o -F. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de -H, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido por hidroxi, más preferiblemente -H. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I, R12 y R13 se seleccionan independientemente de -H y alquilo inferior, más preferiblemente -H. En una modalidad particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 se selecciona de -H, * -alquilo inferior sustituido por -OH, COR10, -CN, -CONH2, - (CH2) n-heterociclo - (CH2) n-heterociclo sustituido por -COR10, -C02R10, (=0)2, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido por -OH, R2 es H o -OCH3; R3 es H, F o -OCH3; R4, R5 y R7 son H; R6 es -OCH3 o alquilo inferior; R8 es H o F, preferiblemente H; R10 es alquilo inferior sustituido por alcoxi; y n es 0 ó 1, preferiblemente 0. Los siguientes compuestos son modalidades preferidas de acuerdo con la presente invención: l-ciclohexil-3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo le) , 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilanuxio-l-piperidin-4-il-3,4-<±i dro-lH-pirimido [4 , 5 -d] pirinddin-2-ona (Ej ernplo 2b) , 1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3, 4-<±iliiciro-lH-piriitddo[4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 3c), 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino- l-piperidin-3-il- 3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 4b), l-ciclopentil-3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3, 4-di dro-lH-pirimido [4 , 5 -d] pirimidin-2-ona (Ej emplo 5 ) , 1- (l,l-dicKO-tetrahidrotiofen-3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4 -dihidro- IH-pirimido [4 , 5 -d] pirimidin- 2 -ona (Ej emplo 6 ) , 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-f enilamino-3 ,4 -dihidro- 2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-l-il] -piperidin-l-carbaldehído (Ejemplo 7), 3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-1- (tetrahidro-piran-4-il) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin- 2 -ona (Ejemplo 8), (+) -1- ( trans-3 -hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin- 2 -ona (Ejemplo 9d) , (+) -cis-1- (3-Mdroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3, 4-diMdro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin- 2 -ona (Ejemplo lOe) , (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-l- (tetraidro-furan-3-il) -3,4-di dro-lH-pirimido[4,5-d]pirimciin-2-oria (Ejemplo 11b), (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-pirrolidin-3-il-3,4-di ciro-lH pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona (Ejenplo 12) , (±) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (trans-3- idroxi-ciclopentil) -3- (4-raetoxi-fenil) -3,4-di dro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 13c), (±) -3- (2-fluoro-4-metóxi-fenil) -1- (trans-3-Mdroxi-ciclopentil) -7-fenilamino-3,4-dd±ddro-lH-pirimdo[4,5-d]p (Ejemplo 14d) , (S) - (+) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilarnino-3,4-dihidro-lH-pirimido[4, 5-d]piritrddin-2-ona (Ejemplo 15d) , (S) - (+) -7- (4-fluoro-fenilaniino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -3,4-<iilridrO-lH-pirimido[4, 5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 16) , 3- (2-fluo3X>-4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (4-metoxi-fenilésmino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [ ,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 17d) , 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (3,4-dimetoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 18) , 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (3,4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona (Ej emplo 19c) , 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 20b) , (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 21b), (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 22), (R) - (-) -1- (2- idroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 23d) , 3- (4-metoxi-fenil) -l-metil-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 24b), 1- (2-metoxi-etoximetil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 25), 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -propionitrilo (Ejemplo 26), (+) - (IR, 3R) -1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 27f) , (R) -1- (2-hidroxi-propil) -3- (4 -metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 28d) , (-) - (1S, 3S) -1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2 -ona (Ejemplo 29h) , 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-di idro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-l-il] -propionamida (Ejemplo 30), (S) - (+) -1- (2-hidroxi-pi )pil) -3- (4-nvetcsd.-fenil) -7-fenilamino-3,4-di dro-lH-pirinddo[4,5-d]pirimdin-2-om (Ejemplo 31d) , 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-nietoxi-feriil) -7- (4-metoxifenilamino) -3,4-di dro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 32f) , 1- (cis-3,5-di droxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3,4-di (dro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 33c), 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3,4-c±üiidro-lH-pirimido [ ,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 34f) , 1- (cis-3,5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3,4-<±Í dro-lH-pirimido[4,5-d]pirinddin-2-ona (Ejemplo 35b), 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilair.ijo-3,4-diMdro-lH-pirimido[4,5-d]pirim^ (Ejemplo 36b) , 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxifenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 37b) , (R) -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil)-3,4-di dro-lH-piriinido[4,5-d]piritTddin-2-ona (Ejemplo 38g) , (±) -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 39d) , y l-ciclopropilmetil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 40).

Los compuestos de la invención son selectivos para FGF y DR cinasas. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o control de cáncer, en particular el tratamiento o control de tumores sólidos, específicamente tumores de mama, pulmón, colon y próstata. Estos compuestos son altamente permeables a membranas celulares y por consiguiente poseen perfiles de biodisponibilidad ventajosos tal como biodisponibilidad oral mejorada. En una modalidad alternativa, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas duras o suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones. También se pueden administrar rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden compuestos de la fórmula I, y/o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden elaborar de una manera que se conoce en la técnica, por ejemplo por medio de procesos de mezclado, encapsula'ción, disolución, granulación, emulsificación, entrampado, fabricación de grageas, o liofilización convencionales. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden formular con portadores orgánicos o inorgánicos, terapéuticamente inertes. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido estérico o sus sales se pueden usar como los portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, generalmente no se requieren portadores en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la manufactura de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Los portadores adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos . Los portadores adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservadores, agentes solubilizantes , agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento o antioxidantes . También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes de aquellos de la fórmula I, en particular otros agentes oncológicos . En una modalidad adicional, la presente invención se dirige al uso de un compuesto de la fórmula I para tratar cáncer, en particular cáncer de mama, colon, pulmón o próstata, administrando a un paciente humano en necesidad de tal terapia una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o su sal. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I, y/o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, son útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular trastornos oncológicos . Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata. Por consiguiente, la presente invención se dirige adicionalmente a un método para tratar tales tumores sólidos administrando a un paciente en necesidad de tal terapia una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que es tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la experiencia en la técnica. La dosificación o cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de limites amplios y se puede determinar de una manera conocida en la técnica. Tal dosificación será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo los compuestos específicos que se administran, la ruta de administración, la condición que es tratada, así como el paciente que es tratado. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70-75 kg, una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10000 mg, preferiblemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente 300 mg a 600 mg, deberá ser apropiada, aunque el límite superior se puede exceder cuando se indique. La dosificación diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, se puede dar como infusión continua. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X es Cl o S02CH3, y R1, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes en la presente, con un derivado de anilina de la fórmula en donde R2 y R3 son como se definió antes en la presente, para obtener un compuesto de la fórmula y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se dirige a los siguientes nuevos intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula I: Ester terc-butílico del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] - piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 2a) , 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 3b), Ester terc-butílico del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7 fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (Ejemplo 4a) , (+) -3-cis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo lOd) , Ester etílico del ácido (R) -2-metilsulfanil-4- (tetra idro furan-3-ilamino) -pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo lia), (±) -4- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carbalde ído (Ejemplo 13a) , (+) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 13b), (±) - [3-trans- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -{5- [ (2-fluoro- -metoxi-fenilamino) -metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il} -amina (Ejemplo 14b), (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 14c), (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7- cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 15c), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 17c), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 19a), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 19b), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 20a), (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 21a), ( ) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 23c), 3 - (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 24a), Ester etílico del ácido (+)- (IR, 3R) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxilico (Ejemplo 27d) , (-) - (IR, 3R) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 27e) ( (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3-(4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 28c) , Ester etílico del ácido (-)- (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo 29d) , (-) - (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carbaldehído (Ejemplo 29e) , (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 29f) , (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 29g) , (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 31c) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 32d) , 1- [cis-3, 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 - (2-fluoro-4-raetoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 32e) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7 cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-??- irimido [4,5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 33a), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (4 -metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 33b), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 34e) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil) -3 (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 35a), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 36a), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (2 -fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 37a), (2, 4-dicloro-pirimidin-5-ilmet.il) - (4-etil-fenil) -amina (Ej emplo 38c) , (R) -3- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -1-(2, 4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil) -1- (4 -etil-fenil) -urea (Ejemplo 38d) , (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 38e) , (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 38f) , (±) - [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -{2-cloro-5- [ (4-etil-fenilamino) -metil] -pirimidin-4-il} -amina (E emplo 39a) , (+) -1- [trans-3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -7 -cloro-3- (4-etil-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 39b), y (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 39c) . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por cualquier medio convencional. Los procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Generalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con las rutas sintéticas descritas posteriormente.

Esquema de reacción 1 I Alternativamente, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener como sigue: Esquema de reacción 2 jf CCI ArNH^ jY^' o N ci Base C^ ^CI 2 4 Esquema de reacción 3 Comercial OI"DACLÓN, -^CQ ÜÜÜ. XCC 11 I Alternativamente, el compuesto 6 se puede obtener del compuesto 4 como sigue: Esquema de reacción 4 Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener del compuesto 4 como sigue: Esquema de reacción 5 E emplos Los siguientes ejemplos ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención. Ejemplo 1 Ejemplo la 5- (Hidroximetil) -1, 3-dihidropirimidin-2 , 4-diona Un matraz de tres cuellos, de 2 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador, y borboteador de entrada de- nitrógeno se cargó con uracilo (185.0 g, 1650 mmol) (Aldrich) , paraformaldehído (61.50 g, 2050 mmol como formaldehído) (Aldrich) , y una solución de hidróxido de potasio (86.9%, 59.95 g, 928.5 mmol) (Aldrich) en agua (1.445 L) . La mezcla se agitó a 50-52°C por 68 horas. El análisis de CCD indicó la reacción completa. Después de la concentración a 60°C/14 mm Hg a un volumen de ca. 500 mi, el residuo se diluyó con acetona (500 mi) . El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con acetona, y se secó por succión, luego a 50°C/25 mm Hg para producir 5- (hidroximetil) -1, 3 -dihidropirimidina-2 , 4-diona cruda (250 g) como un sólido blanco. El licor madre combinado y lavados se concentraron a un volumen de ca. 100 mi y se adicionó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (27.52 g, 396.0 mmol, Aldrich) en agua (100 mi) . El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con acetona, y se secó por succión para producir el segundo cultivo de 5- (hidroximetil) - 1.3 -dihidropirimidin-2, 4-diona cruda (34 g) como un sólido blanco. Los dos lotes se combinaron (244 g, 4% sobrepeso) y se utilizaron directamente en la siguiente etapa. Ejemplo Ib 2.4-Dicloro-5- (clorometil) irimidina Un matraz de tres cuellos, de 1 L, equipado con un agitador mecánico, embudo de adición, termómetro y borboteador de entrada de nitrógeno se cargó con 5-(hidroximetil) -1, 3 -dihidropirimidin-2 , 4-diona cruda (50.25 g, ca. 340 mmol) (del Ejemplo la supra) , oxicloruro de fósforo (164.8 mi, 1768 mmol) (Aldrich) , y tolueno (100 mi). A esta mezcla se adicionó N, -diisopropiletilamina (184.7 mi, 1060) (Aldrich) por 10 minutos, mientras que se mantenía la temperatura de la mezcla por abajo de 70°C usando un baño de agua. Después de la terminación de la adición, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se calentó a reflujo (113 - 116°C) por 1 hora. Algo de tolueno (ca. 35 mi) se removió por destilación para incrementar la temperatura de la mezcla de reacción a 120°C y la mezcla se agitó a 120 - 123 °C por 5 horas . La reacción indicada por análisis de CCD se completó . Después de la mezcla se dej ó enfriar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se adicionó cuidadosamente, por 67 minutos, a una mezcla bifásica agitada de agua (200 mi) y acetato de isopropilo (150 mi) , mientras que se mantuvo la temperatura entre 17°C a 21°C usando un baño de agua con hielo. Después de la agitación a 18 - 21°C por 80 minutos con enfriamiento ocasional en agua con hielo, la mezcla se extrajo con tolueno (4 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, luego se concentraron a sequedad bajo presión reducida para producir 2 , 4-dicloro-5- (clorometil) irimidina cruda como un sólido blanco, que contiene impurezas polares. (Rendimiento 56.1 g, 83.6% de rendimiento de uracilo) .

Se disolvió -dicloro-5- (clorometil) irimidina cruda (70.39 g) en diclorometano (80 mi) y la solución resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de grado CCD (100 g) . El gel de sílice se lavó entonces con diclorometano : hexanos (1 1, 7:3), y el filtrado combinado y lavados se concentraron a sequedad bajo presión reducida para producir 2 , 4 -dicloro-5- (clorometil) pirimidina como un sólido blanco. (Rendimiento 58.77 g, 83.5% de recuperación, 69.8% de rendimiento total del uracilo) . Ejemplo le 2 , 4 -Dicloro-5- (yodometil) irimidina Una matraz de cuello redondo de 500 mi, equipado con un agitador magnético, condensador, y borboteador de entrada de nitrógeno se cargó con yoduro de sodio (38.5 g, 256.9 mmol) (Aldrich) y acetona (300 mi) . Después de que se obtuvo una solución clara, se adicionó en una porción 2,4-dicloro-5- (clorometil) pirimidina (50.0 g, 253.2 mmol) (a partir del Ejemplo Ib supra) . Después de la agitación a temperatura ambiente por 20 minutos, la mezcla se calentó a reflujo por 15 minutos. El análisis de RMN indicó 98% de conversión. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el precipitado resultante (cloruro de sodio) se removió por filtración a través de un embudo de vidrio medio sinterizado y se lavó con acetona. El filtrado combinado y lavados se concentraron a un peso de ca. 75 g. La solución concentrada resultante de 2 , 4-dicloro-5- (yodometil) pirimidina en acetona se diluyó con tolueno (20 mi) . Después de la concentración a un peso de ca. 85 g para remover la acetona residual, esta solución concentrada de 2 , 4-dicloro-5- (yodometil) pirimidina en tolueno se utilizó directamente en la siguiente etapa. E emplo Id [ (2 , 4-Dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxifenil) amina Un matraz de tres cuellos de 500 mi, equipado con un agitador magnético, termómetro, y borboteador de entrada de nitrógeno se cargó con una solución de 2 , 4-dicloro-5- (yodometil) pirimidina (85 g, ca. 253.2 mmol) (del Ejemplo le supra) en tolueno (13.7 mi) de la etapa previa y tolueno (96.3 mi, así, un total de ca. 110 mi de tolueno). Después del enfriamiento con un baño de agua con hielo, se adicionó p-anisidina (31.18 g, 253.2 irmol) (Aldrich) . Después de la agitación por 30 minutos, una solución de hidróxido de sodio (13.54 g, 331.7 mmol) en agua (50 mi) se adicionó por goteo por 8 minutos, mientras que se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción a 10-15°C se adicionaron hexanos (55 mi) y la mezcla se agitó a 10 - 15°C por 45 minutos, luego a temperatura ambiente por 22 horas para producir una pasta aguada. El análisis de CCD del sobrenadante indicó la reacción completa. La pasta aguada se diluyó con agua (100 mi) y el sólido se colectó por filtración, se lavó con agua fría y metanol frío (-50°C) (100 mi), y se secó por succión para producir [(2,4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4 -metoxifenil) amina como un sólido blancuzco, 97% puro por análisis de CLAR. (Rendimiento 59.87 g, 83.2%) . Ejemplo le l-Ciclohexil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxifenil) amina (200 mg, 0.70 mmol) (del Ejemplo Id supra) en tetrahidrofurano anhidro (24 mi) se trató con n-butil litio (solución 1.6 M en hexanos, 0.53 mi, 0.84 mmol) (Aldrich) a -78°C. Esto se siguió por adición de ciclohexil isocianato (90 µ?, 88 mg, 0.70 mmol) (Aldrich). La mezcla resultante se agitó y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente dentro de un periodo de 2 horas . La mezcla de reacción se dividió entonces entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró. y se concentró hasta un residuo que se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 60% de acetato de etilo en hexanos. El intermediario que se obtuvo de esta purificación se disolvió en anilina (2 mi) (ñldrich) , una cantidad catalítica de 4-(diiretilamino)piridina (Aldrich) se adicionó y la mezcla se calentó entonces a 100°C. Después de la agitación durante la noche la mezcla se enfrió, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0 - 60% de acetato de etilo en hexanos. El sólido obtenido a partir de esta purificación se disolvió en tetrahidrofurano y luego se precipitó con exceso de pentano para producir 1-ciclohexil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4- iJhidro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona como un sólido beige. (Rendimiento 78 mg, 26%) . EMAR m/z calculado para C25H27N5O2 [M+] : 429.2165. Encontrado: 429.2165. ICso ( DR) = 0.025 µ?, IC50 (FGFR) = 0.049 µ?. Ejemplo 2a Ester terc-butílico del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenil) -2~oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [ , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico Una solución de l-N-Boc-4-amino piperidina (300 mg, 1.49 mmol) (Astatech) y trietilamina (840 µ?, 606 mg, 5.99 mmol) (Aldrich) en diclorometano anhidro (10 mi) se trató a 0°C con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.47 mi, 2.99 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla se purificó entre ácido clorhídrico acuoso 0.5 M y diclorometano. La capa orgánica se colectó entonces, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietilico (aproximadamente 6 mi) y la solución resultante se filtró y concentró. El residuo se disolvió entonces en un pequeño volumen de tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y se transfirió vía una cánula a una solución a -78°C de [(2,4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxifenil) amina (300 mg, 1.06 mmol) (del Ejemplo Id supra) y n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 0.51 mi, 1.27 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas antes de dividirlo entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se colectó entonces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con 0 - -60% de acetato de etilo en hexanos . El producto de esta purificación se disolvió entonces en anilina (2 mi) (Aldrich) y la solución resultante se calentó a 80 °C por un periodo de 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces, y se purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 70% de acetato de etilo en hexanos para producir el producto. Después de una precipitación de THF con exceso de pentano, éster terc-butílico del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico se aisló como un sólido blancuzco. (Rendimiento 74 mg, 13%). E AR m/z Calculado para C29H34N [M*] : 530.2641. Encontrado: 530.2640. Ejemplo 2b 3- (4-Metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-piperidin-4-il-3 , 4-dihidro-IH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona El éster terc-butílico del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenil) -2 -???-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (70 mg, 0.13 mmol) (del Ejemplo 2a supra) se disolvió a 0°C en una solución al 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (6 mi) que contuvo 100 µ? de agua. Después de la agitación por 1.5 horas la mezcla se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1 N y el pH de la capa acuosa se ajustó a 12 por la adición de hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica se lavó entonces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por precipitación de tetrahidrofurano con exceso de pentano para dar 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilaraino-l-piperidin-4-il-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 42 mg, 75%) . EMAR m/z Calculado para C24H27N6O2 [(M+H)+] : 431.2190. Encontrado: 431.2190. Ejemplo 3a Trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexilamina A una solución de trans-4 -aminociclohexanol (5.0 g, 43.4 mmol) (TCI US) en diclorometano (100 mi) se adicionó imidazol (14.778 g, 0.22 mol) (Aldrich) y cloruro de terc-butildimetilsililo (19.63 g, 0.13 mol) (Avocardo Research Chemicals) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 día y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir la trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexilamina.

(Rendimiento 7.62 g, 76.5%).

Ejemplo 3b 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona Una solución de trans-4 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexilamina (350 mg, 1.53 mmol) (del Ejemplo 3a supra) en diclorometano (10 mi) se trató con trietilamina (850 µ?, 630 mg, 6.10 mmol) (Aldrich) y luego a 0°C con una solución de fosgeno en tolueno (20%, 1.49 mi, 3.05 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y ácido clorhídrico acuoso 0.5 M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico y la solución resultante se filtró y concentró. El residuo obtenido se disolvió entonces en un pequeño volumen de tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y se transfirió vía una cánula a una solución a -78 °C de (2 , -dicloro-pirimidin-5-il-metil) - (4-metoxi-fenil) -amina (340 mg, 1.19 mmol) (del Ejemplo Id supra) y n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 0.61 mi, 1.52 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas y 15 minutos . La mezcla se dividió entonces entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con gradiente de 0 - 60% de acetato de etilo en hexanos . El intermediario de esta purificación se disolvió en anilina (3 mi) (Aldrich) y la solución resultante se calentó a 80 °C por 12 horas. La mezcla se enfrió entonces y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 50% de acetato de etilo en hexanos para producir el producto. Después de la precipitación de éter dietílico con exceso de pentano se aisló 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 139 mg, 21%) . EMAR m/z Calculado para C31H42N503Si [(M+H)+]: 560.3052. Encontrado: 560.3056.

Ejemplo 3c 1- (trans-4-Hidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona La 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) - 7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (del Ejemplo 3b supra) (139 mg, 0.25 mmol) se disolvió a 0°C en una solución al 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (5 mi) que contuvo agua (330 µ?) . Después de la agitación por 1.5 horas la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1 N y el pH de la capa acuosa se ajustó a 12 adicionando hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica se lavó entonces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna de gel de sílice con gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo en hexanos seguido por una precipitación de tetrahidrofurano con exceso de pentano produjo 1- (trans-4 -hidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2 -ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 72 mg, 65%) .

EMAR m/z calculado para C25H27N5O3 [M+] : 445.2114. Encontrado: 445.2122.

Ejemplo 4a Ester terc-butílico del ácido 3- [3- (4-raetoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico Una mezcla de l-N-BOC-3 -aminopiperidina (350 mg, 1.75 mmol) (Astatech) y trietilamina (710 mg, 970 µ?, 7.00 mmol) (Aldrich) en diclorometano (10 mi) a 0°C se trató con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.7 mi, 3.47 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a un pequeño volumen. Se adicionó benceno (5 mi) y la mezcla resultante se filtró de nuevo y se concentró. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y se transfirió vía una cánula a una solución a -78°C de (2 , 4-dicloro-pirimidin-5ilmetil) - (4-metoxifenil) -amina (340 mg, 1.19 mmol) (del Ejemplo Id supra) y n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 0.70 mi, 1.75 mmol) (Aldrich) en tetrahidrof rano anhidro (20 mi) . La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó' durante la noche. La siguiente mañana la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 - 70% de acetato de etilo en hexanos . El producto de esta purificación se disolvió en anilina (3 mi) y la mezcla se calentó a 80°C por 12 horas. La mezcla se enfrió entonces y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo en hexanos a 0 - 50% de tetrahidrofurano en acetato de etilo para producir el producto. Después de una precipitación de THF con exceso de pentano, se aisló el éster terc-butílico del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [ , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-1-carboxílico como un sólido blancuzco. (Rendimiento 70 mg, 10%) . EMAR m/z calculado para C29H34NS04 [( +H)+]: 531.2715. Encontrado: 531.2725.

Ejemplo 4b 3- (4-Metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-piperidin-3-il-3 ,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3, 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (70 mg, 0.13 mmol) (del Ejemplo 4a supra) a 0°C en una solución al 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (5 mi) que contiene agua (300 µ?) . Después de la agitación por 1.5 horas la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1 N y el pH de la capa acuosa se ajustó a 12 adicionando hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica se lavó entonces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta el producto crudo. Este material se disolvió en tetrahidrofurano y se precipitó con un exceso de pentano para producir 3- (4-Metoxi-fenil) -7-fenilamino-1-piperidin-3 -il-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 47 mg, 84%) . EMAR m/z calculado para C24H27 s02 [(M+H)+]: 431.2190. Encontrado: 431.2193 IC50 (KDR) = 0.107 µ?, IC50 (FGFR) = 0.158 µ? .

Ejemplo 5 l-Ciclopentil-3 - {4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (2, 4 -dicloro-pirimidin-5-il-metil) - (4-metoxifenil) -amina (350 mg, 1.23 mmol) (del Ejemplo Id supra) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) se trató con n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 590 µ?, 1.48 mmol) (Aldrich) a -78°C. Luego se adicionó ciclopentil isocianato (170 µ?, 164 mg, 1.48 mmol) (Aldrich) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre acetato de etilo y salmuera y la capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0 - 50% de acetato de etilo en hexanos. El intermediario de esta purificación se disolvió en anilina (3 mi) (Aldrich) , se adicionó una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino) piridina (Aldrich) y la solución resultante se agitó a 100°C por 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0 - 50% de acetato de etilo en hexanos para producir el producto. Después de una precipitación de THF con un exceso de pentano, se aisló 1-ciclopentil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 49 mg, 9%) . EMAR m/z calculado para C24H25N5O2 [M+] : 415.2008. Encontrado: 415.2014.

Ejemplo 6 1- (1, l-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 1, l-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina (200 mg, 1.48 mmol) (Salor) y trietilamina (590 mg, 820 µ?, 5.9 mmol) (Aldrich) en diclorometano (9 mi) se trató con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.80 mi, 3.70 mmol) (Fluka) a 0°C. Después de 30 minutos la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un pequeño volumen. Se adicionó benceno (5 mi) , la mezcla se filtró de nuevo y el filtrado se adicionó a una solución de (2 , 4-dicloro-pirimidin-5il-metil) -(4 -metoxifenil) -amina (230 mg, 1.43 mmol) (del Ejemplo Id supra) en benceno (15 mi) . La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La siguiente mañana el solvente se evaporó bajo presión reducida a un residuo que se sometió a cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo en hexanos . El intermediario aislado de esta purificación se disolvió entonces en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) y la solución resultante se enfrió a -78 °C y se trató con n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 330 µ?, 0.82 mmol) (Aldrich) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó por 5.5 horas, y luego se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo resultante se disolvió en anilina (3 mi) (Aldrich) . Se adicionó una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina (Aldrich), y la mezcla se agitó a 75°C por 14 horas. La mezcla se enfrió entonces y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo en hexanos para producir el producto. Después de la precipitación de cloruro de metileno con exceso de pentano, el producto 1- (1, 1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona, se aisló como un sólido blancuzco. (Rendimiento 152 mg, 23%) . E AR m/z calculado para C23H23N5O4S [M+] : 465.1471. Encontrado: 465.1477.

IC50 ( DR) =0.075 µ?, IC50 (FGFR) =0.226 µ?.

Ejemplo 7 3- [3- (4-Metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [ , 5-d] irimidin-l-il] -piperidin-l-carbaldehldo Se disolvió 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1-piperidin-3-il-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (95 mg, 0.22 mmol) (del Ejemplo 4b supra) a temperatura ambiente en formiato de metilo (5 mi) (Aldrich) . Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se concentró al producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo en hexanos y luego un gradiente de 0 - 2Q¾ de tetrahidrofurano en acetato de etilo. Después de una precipitación de diclorometano con exceso de pentano, se aisló 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carbaldehído como un sólido blancuzco. (Rendimiento 90 mg, 89%) . EMAR m/z calculado para 025?25 6?3 [M+] : 458.2066. Encontrado: 458.2062.

Ejemplo 8 3- (4-Metoxi-fenil) -7-fenilamino-1- (tetrahidro-piran-4-il) - 3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 4-aminotetrahidropirano (300 mg, 2.88 mmol) (Combi-Blocks) y trietilamina (1.61 ral, 11.52 mmol) (Aldrich) en diclorometano (6 mi) se trató con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.4 mi, 5.76 mmol) (Fluka) a 0°C. Después de la agitación por 30 minutos la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un pequeño volumen. Se adicionó benceno (5 mi) y la mezcla se filtró de nuevo. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y se transfirió vía una cánula a una solución a -78°C de (2,4- dicloro-pirimidin-5il-metil) - (4-metoxifenil) -amina (300 mg, 1.44 mmol) (del Ejemplo Id supra) y n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 460 µ?, 1.44 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (15 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa de acetato de etilo se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 70% de acetato de etilo en hexanos . El intermediario obtenido de esta purificación se disolvió en anilina (2 mi) (Aldrich) . Una cantidad catalítica de 4 - (dimetilamino) piridina se adicionó y la solución resultante se agitó a 110°C por 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 100% de acetato de etilo en hexanos para producir el producto. Después de una precipitación del diclorometano con exceso de pentano, el producto 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1- (tetrahidropiran-4-il) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona, se aisló como un sólido blancuzco. (Rendimiento 15 mg, 2%) . EMAR m/z calculado para C24H25N5O3 [M+] : 431.1957. Encontrado : 431.1948. (+) -cis-3- ( erc-Butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol Se disolvió (+) -cis-terc-Butil-dimetil- (S-oxa-biciclo [3.1.0]hex-3-iloxi) -silano (2.15 g, 9.99 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento de Hendrie, S. K. , Leonard, J. Tetrahedron, 1987, 43 (14), 3289-3294) en etanol (70 mi) . A esta solución se adicionó 10% de Pc/C (500 mg) (Aldrich) y la mezcla se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno por 24 horas y a 50 psi por otras 24 horas. Se adicionó otra porción de 10% de Pd/C (500 mg) y la mezcla se hidrogenó de nuevo a 55 psi por 24 horas. La mezcla de hidrogenación se filtró entonces, los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 60 mi) y se concentró la capa orgánica combinada. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice con 0 - 100% de éter dietílico en hexanos para producir (+) -cis-3 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol como un aceite viscoso incoloro. (Rendimiento 1.81 g, 83%). EMAR m/z calculado para CnH2402Si [ (M+H) +] : 217.1618. Encontrado: 217.1619.

Ejemplo 9b (+) -trans- (3-Azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano A una mezcla de (+) -cis-3 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol (1.5 g, 6.93 mmol) (del Ejemplo 9a supra) y trifenilfosfina (1.99 g, 7.63 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) se adicionó por goteo azodicarboxilato de dietilo (1.2 mi, 1.32 g, 7.63 mmol) (Aldrich) a 0°C. Luego después de 2 minutos esta se siguió por la adición de difenilfosforil azida (1.6 mi, 2.09 g, 7.63 mmol) (Aldrich) y la solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente . Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se dividió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0 - 20% de éter dietílico en hexanos para producir (+) -trans- (3 -azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano como un líquido incoloro. (Rendimiento 1.2 g, 72%).

Ejemplo 9c (+) -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina Una mezcla de (+) -trans- (3-azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano (400 mg, 1.66 mmol) (del Ejemplo 9b supra) y óxido de platino (38 mg, 0.17 mmol) (Aldrich) en etanol (6 mi) se agitó bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces. Los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 40 mi) y la capa orgánica combinada se evaporó bajo presión reducida para producir (+) -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina como un liquido incoloro. (Rendimiento 270 mg, 76%). E AR m/z calculado para CiiH25NOSi [ (M+H) +] : 216.1778. Encontrado: 217.1780.

Ejemplo 9d (+) -1- (trans-3-Hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- fenilamino-3, -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (+) -trans-3- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentilamina (270 mg, 1.25 mmol) (del Ejemplo '9b supra) y trietilamina (1.15 mi, 840 mg, 8.30 mmol) (Aldrich) en diclorometano (5 mi) se trató a 0°C con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (2 mi, 4.15 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un pequeño volumen. Se adicionó benceno (5 mi) y la mezcla se filtró de nuevo. El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en un pequeño volumen de tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y luego se transfirió via una cánula a una solución a - 78°C de (2, 4-dicloro-pirimidin-5il-metil) - (4-metoxifenil) -amina (180 mg, 0.63 mmol) (del Ejemplo Id supra) y n-butillitio (solución 2.5M en hexanos, 250 µ?, 0.63 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó por 5.5 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-40% acetato de etilo en hexanos. El intermediario obtenido de esta purificación se disolvió en anilina (2 mi) (Aldrich) , una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina (Aldrich) se adicionó y la solución resultante se agitó por 7 horas a 80°C. La mezcla luego se enfrió y purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-40% acetato de etilo en hexanos. El producto de esta purificación se disolvió en acetonitrilo (3 mi) , se adicionó ácido fluorhídrico acuoso al 5% (50 µ?) y la mezcla se agitó por 21 horas. La mezcla de reacción luego se concentró a un volumen pequeño y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% tetrahidrofurano en hexanos para proporcionar el producto. Después de una precipitación de diclorometano con exceso de pentano, el producto, (+) -1-(trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3- ( -metoxi-fenil) -7- fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] irimidin-2-ona, se aisló como un sólido blanco. (Rendimiento 23 mg, 8%) . EMAR m/z calculado para C24H25N5O3 t(M+H)]+: 480.1467. Encontrado: 480.1471. Ejemplo 10a -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol A una mezcla de 1, 3-ciclopentanodiol (5.0 g, 48.9 mmol) (mezcla cis/trans, Aldrich) e imidazol (3.3 g, 48.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a 0°C se adicionó cloruro de terc-butildimetilsililo (5.2 g, 34.3 mmol) (Aldrich) en porciones (250 mg cada 15 minutos) . Cuando todas las adiciones se completaron la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-20% acetato de etilo en hexanos para producir (+) -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol como un aceite viscoso incoloro, (Rendimiento 4.23 g, 57%), y (±) -cis-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol (Rendimiento 420 mg, 6%) . EMAR m/z calculado para CnH2402Si [M+H]+: 217.1618. Encontrado: 217.1621.

Ejemplo 10 b (+) -cis-2- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -isoindol-1, 3-diona Una solución de (+} -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol (1.1 g, 5.08 mmol) (del Ejemplo 10a supra) , trifenilfosfina (3.2 g, 12.20 mmol) (Aldrich) y ftalimida (1.8 g, 12.20 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (45 mi) se enfrió a 0°C. A esta se adicionó por goteo azodicarboxilato de dietilo (2.1 mi, 2.3 g, 12.20 mmol) (Aldrich) y la solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-35% acetato de etilo en hexanos para producir (+) -cis-2- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -isoindol-1, 3-diona como un sólido blanco. (Rendimiento 1.52 g, 87%). EMAR m/z calculado para C19H27 O3SÍ [M-CH3]+: 330.1525. Encontrado: 330.1523.

Ejemplo 10c (+) -cis-3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina A una mezcla de (+) -cis-2- [3- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil] -isoindol-1, 3-diona (1.03 g, 2.98 mmol) (del ejemplo 10b supra) en etanol/tetrahidrofurano (2:1, 20 mi) se adicionó hidrazina anhidra (1.2 mi, 38.90 mmol) (Aldrich) . Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se filtró. Los sólidos se lavaron con éter dietílico (aproximadamente 30 mi) y el filtrado combinado se concentró. El residuo se trató con éter dietílico de nuevo (aproximadamente 30 mi) y la mezcla resultante se filtró de nuevo y se concentró para producir (+) -cis-3- (terc-butil) - dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina como un aceite incoloro. (Rendimiento 570 mg, 88%) . EMAR m/z calculado para CiiH25NOSi [M+H]+: 216.1778. Encontrado: 216.1780. Ejemplo lOd ( + ) -3-cis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil-3- (4-· metoxi-feníl) -7-fenilamino-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [ , 5- d] irimidin-2-ona Una solución de (±) -cis-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina (500 mg, 2.32 mmol) (del ejemplo 10c supra) y trietilamina (1.62 mi, 1.2 g, 11.64 mmol) (Aldrich) en diclorometano (15 mi) a 0°C se trató con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (2.8 mi, 5.80 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un volumen pequeño. Se adicionó benceno (5 mi) y esta mezcla se filtró de nuevo. El filtrado luego se concentró, el" residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y luego se transfirió vía cánula a una solución a -78°C de (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) - (4-metoxifenil) -amina (330 mg, 1.16 mmol) (del ejemplo Id supra) y n-butillitio (solución 2.5 M en hexanos, 460 µ?, 1.16 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó por 48 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-30% acetato de etilo en hexanos. El intermediario que se obtuvo de esta purificación se disolvió en anilina (2 mi) (Aldrich) . Una cantidad catalítica de 4- (dimetil-amino) piridina (Aldrich) se adicionó y la solución resultante se agitó por 8 horas a 80°C. La mezcla de reacción luego se enfrió y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexanos para producir (+) -3-cis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 100 mg, 16%) . E AR m/z calculado para C3oH39 503Si [M+H]+: 546.2895. Encontrado: 546.2901.

Ejemplo lOe (±) -cis-1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2 ? una solución de (+) -3-cis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (100 mg, 0.18 mmol) (del ejemplo lOd supra) en acetonitrilo (3 mi) se adicionó una solución de ácido fluorhídrico acuosa al 5% (110 µ?, 0.275 mmol). Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se concentró a un volumen pequeño (~1 mi) y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexanos.

Después de una precipitación de cloruro de metileno con exceso de pentano, el producto, (±) -cis-1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona, se aisló como un sólido blanco. (Rendimiento 60 mg, 77%). EMAR m/z calculado para C24H25N5O3 [M+H] + : ,432.2030. Encontrado: 432.2033.

Ejemplo lia Ester etílico del ácido (R) -2-metilsulfañil (tetrahidrofuran-3-ilamino) -pirimidin-5-carboxílico quiral Una solución de 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo (897 mg, 3.86 mmol) (Aldrich) y trietilamina (1.2 mi, 870 mg, 8.49 mmol) (Aldrich) en dioxano (20 mi) se trató con sal de ácido (R) -3-aminotetrahidrofuran p-toluen-sulfónico (1.0 g, 3.86 mmol) (Fluka) . La mezcla se agitó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió y se dividió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexanos para producir el éster etílico del ácido (R)-2-metilsulfanil-4- (tetrahidrofuran-3-ilamino) -pirimidin-5-carboxílico como un aceite viscoso incoloro. (Rendimiento 1.0 g, 92%). E AR m/z calculado para Ci2Hi7N303S [M+] : 283.0991. Encontrado: 283.0989.

Ejemplo 11b (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1- (tetrahidrofuran-3-il) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona A una solución de éster etílico del ácido (R)-2-metilsulfanil-4- (tetrahidrofuran-3-ilamino) -pirimidin-5-carboxílico (1.0 g, 3.55 mmol) (del ejemplo lia supra) a 0°C en tetrahidrofurano anhidro (6 mi) se adicionó en porciones hidruro de litio y aluminio sólido (400 mg, 10.65 mmol) (Aldrich) . La pasta aguada resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche la pasta aguada se vertió lentamente en una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto de reducción crudo. Este intermediario crudo se disolvió en dielorómetaño (30 mi) y se trató con dióxido de manganeso (2.9 g, 34.27 mmol) (Aldrich) . Después de ala agitación por 2 horas los sólidos se filtraron, se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 30 mi) , el filtrado combinado se concentró y el residuo se disolvió en tolueno (40 mi) . La solución luego se trató con p-anisidina (470 mg, 3.77 mmol) (Aldrich), se adicionó una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo usando un aparato Dean-Stark pr 3 horas. La mezcla luego se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que luego se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi) . La solución resultante se trató a 0°C con hidruro de litio y aluminio (390 mg, 10.28 mmol) (Aldrich) . La pasta aguada se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de la agitación por 13.5 horas se vertió lentamente en una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánicas se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-70% acetato de etilo en hexanos . El intermediario aislado de esta purificación se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) . Se adicionó trietilamina (1 mi) (Aldrich) y la solución se enfrió a 0°C. Seguido de una adición por goteo de solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.3 mi, 2.71 mmol) (Fluka) y agitación a 0°C por 1.5 horas. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a un residuo que se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-40% acetato de etilo en hexanos . El intermediario aislado de esta purificación se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) y la solución resultante se enfrió a 0°C y se trató con ácido 3 -cloroperoxibenzoico (75%, 1.13 g, 4.93 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y después de la agitación durante la noche se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en anilina (10 mi) (Aldrich) , una cantidad catalítica de clorhidrato de anilina (Aldrich) se adicionó y la solución resultante se agitó por 4.5 horas a 95°C. La mezcla luego se enfrió y purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto. La trituración con pentano proporcionó la (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1- (tetrahidrofuran-3-il) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4,5- d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 740 mg, 50%) . EMAR m/z calculado para C23H23N5O3 [M+H+] : 418.1874. Encontrado: 418.1877. IC50 (KDR) = 0.091 µ?, IC50 (FGFR) = 0.257 µ?.

Ejemplo 12 (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-pirrolidin-3-il-3, 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (R) -l-N-Boc-3-aminopirrolidina (350 mg, 1.88 mmol) (AstaTech Inc.) y trietilamina (1.31 mi, 0.95 g, 9.4 mmol) (Aldrich) en diclorometano (6 mi) a 0°C se trató con solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.84 mi, 3.76 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla de reacción se filtró y concentró a un volumen pequeño. Se adicionó benceno (5 mi) y la mezcla se filtró de nuevo. El filtrado se concentró, se disolvió en un volumen pequeño de tetrahidrofurano anhidro (aproximadamente 3 mi) y se' transfirió via cánula a una solución a -78°C de (2,4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) - ( -metoxifenil ) -amina (270 mg, 0.94 mmol) (del ejemplo Id supra) y n-butillitio (solución 2.5M en hexanos, 380 µ?, 0.94 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (12 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-70% acetato de etilo en hexanos. El intermediario obtenido de esta purificación luego se disolvió en anilina (2 mi) (Aldrich) , se adicionó una cantidad catalítica de clorhidrato de anilina (Aldrich) y la solución se agitó a 85°C por 8 horas. La mezcla luego se enfrió y purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-70% acetato de etilo en hexanos. El producto de esta purificación luego se disolvió a 0°C en una solución al 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (6 mi) que contuvo agua (300 µ?) y se agitó por 1.5 horas. La mezcla de reacción luego se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 0.5 N. El pH de la capa acuosa se ajustó a 12 agregando hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica luego se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al producto crudo el cual se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% metanol en tetrahidrofurano a gradiente de 0-20% trietilamina en metanol. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a un sólido que luego se disolvió en diclorometano (aproximadamente 5 mi) . Esta solución se filtró y trató con exceso de pentano para precipitar la (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1-pirrolidin-3-il-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 14 mg, 2%) . EMAR m/z calculado para C23H2 6O2 [M+H+] : 417.2034. Encontrado: 417.2038. IC50 (KDR) = 0.190 µ?, IC50 (FGFR) = 0.621 µ?.

Ejemplo 13a (±) -4- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehido Una solución de 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato (900 mg, 3.87 mmol) (Aldrich) y trietilamina (1.1 mi, 870 mg, 7.74 mmol) (Aldrich) en dioxano (50 mi) se trató con (±) -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina (840 mg, 3.87 mmol) (del ejemplo 9c supra) . La mezcla se agitó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió y dividió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-20% acetato de etilo en hexanos. El producto aislado de esta purificación luego se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (80 mi) y la solución resultante se enfrió a 0°C. Seguido de adición en porciones de hidruro de litio y aluminio (440 mg, 11.61 mmol) (Aldrich) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se vertió lentamente en una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un sólido blancuzco. Este intermediario luego se disolvió en diclorometano (80 mi) y la solución resultante se trató con dióxido de manganeso (3.36 g, 38.70 mmol) (Aldrich) . Después de la agitación durante la noche los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 30 mi) y la capa orgánica combinada se concentró a un residuo que en una purificación de columna de gel de sílice con gradiente de 0-50% éter dietílico en hexanos produjo el (+) -4- [trans-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído como un aceite incoloro viscoso. (Rendimiento 888 mg, 62%). E AR m/z calculado para Ci7H29N302SSi [M+H]+: 368.1823.

Encontrado: 368.1826.

Ejemplo 13b (±) -1- [trans-3- (terc-butll-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] - 3- ( 4-metoxi-fenil ) -7-metilsulfanil-3, 4-dihidro-lH- pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de (+) -4- [trans-3- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil-amino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5- carbaldehido (700 mg, 1.90 mol) (del ejemplo 13a supra) , p- anisidina (230 mg, 1.90 mmol) (Aldrich) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (50 mg) (Aldrich) en benceno se sometió a reflujo usando un aparato Dean-Stark por 6 horas. La mezcla luego se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso, saturado. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo luego se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) y a esta solución a 0°C se adicionó en pequeñas porciones hidruro de litio y aluminio (216 mg, 5.70 mmol) (Aldrich) . La pasta aguada que se formó se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y después de la agitación durante la noche se vertió lentamente en una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR usando 50% éter dietílico en hexanos como el solvente de elución. El intermediario obtenido de esta purificación se disolvió en diclorometano (100 mi) , seguido por la adición de trietilamina (500 µ?, 660 mg, 6.52 mmol) (Aldrich) y se enfrió a 0°C. Una solución al 20% de fosgeno en tolueno (640 µ?, 1.31 mmol) (Pluka) luego se adicionó por goteo y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-60% acetato de etilo en hexanos para producir la (±) -1- [trans-3 - ( terc-butil-dímetil-silaniloxi) - ciclopentil] -3- ( 4 -me toxi - f eni 1 ) -7-metilsulfanil-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 543 mg, 57%) . EMAR m/z calculado para [M+H]+: 501.2350. Encontrado: 501.2353.

Ejemplo 13c (±) -7- ( 4-fluoro-fenilamino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3- ( 4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil- 3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (40 mg, 0.08 mmol) (del ejemplo 13b supra) en tetrahidrofurano (6 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (75%, 39 mg, 0.17 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente. Después de la agitación por 3 horas la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 4-fluoroanilina (3 mi) (Aldrich) y la solución se agitó por 8 horas a 107°C. Luego la mezcla de reacción se enfrió y purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-70% acetato de etilo en hexanos . El producto aislado de esta purificación se disolvió a 0°C en un ácido trifluoroacético al 20% en solución de diclorometano (5 mi) que contiene agua (500 µ?) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 1N, acuosa. El pH de la capa acuosa se ajustó a 12 vía la adición de hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto. Después de una precipitación de cloruro de metileno con exceso de pentano la (+) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona se aisló como un sólido blanco. (Rendimiento 25 mg, 69%) . EMAR m/z calculado para C24H24FN5O3 [M+H]+: 450.1936. Encontrado: 450.1940.

Ejemplo 14a 2-fluoro-4-metoxianilina Se disolvió 3 -fluoro-4 -nitrofenol (10.17 g, 64.7 mmol) (Aldrich) en dimetilformamida (210 mi) . Se adicionaron carbonato de potasio (45 g, 323 mmol) y yoduro de metilo (5 mi, 77.64 mmol) (Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. (CCD: 20% acetato de etilo en hexanos mostró la conversión completa) . La mezcla de reacción se filtró a través de una base de Celite®, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se trituró con éter y los materiales insolubles se removieron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja. Este material (11.43 g) se disolvió en metanol (150 mi) y se hidrogenó por 1.5 horas en un aparato Parr a 50 psi, en la presencia de 10% paladio sobre carbono (1.5 g) (Aldrich) . (CCD: 20% acetato de etilo en hexanos mostró la conversión completa) . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con acetato de etilo, luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar la 2-fluoro-4-metoxianilina como un sólido. (Rendimiento 3.81 g, 26.99 mmol) .

Ejemplo 14b (±) - [3-trans- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] - { 5-[ (2-fluoro-4-metoxi-fenilamino) -metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il } -amina Una mezcla de (±) -4- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil-amino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehido (171 mg, 0.46 mmol) (del ejemplo 13a supra) , monohidrato de ácido p-toluensulfónico (10 mg) (Aldrich) y 2-fluoro-4-metoxianilina (79 mg, 0.56 mmol) (del ejemplo 14a supra) en benceno (30 mi) se sometió a reflujo en un aparato •Dean-Stark por 8 horas. La mezcla luego se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso, saturado. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) y a esta solución se adicionó en porciones pequeñas hidruro de litio y aluminio (53 mg, 1.40 mmol) (Aldrich) a 0°C. La pasta aguada se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y después de la agitación durante la noche se vertió lentamente en una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que en la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-60% acetato de etilo en hexanos produjo la (±) - [3 -trans- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] - [5- [ (2-fluoro-4-metoxi-fenilamino) -metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-amina como un aceite viscoso incoloro. (Rendimiento 187 mg, 83%) . EMAR m/z calculado para Ca^vFNiOsSSi [M+H]+: 493.2454. Encontrado: 493.2472.

Ejemplo 14c (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] - 3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3, 4-dihidro-lH- pirimido [ 4 , 5-d] piriruidin-2-ona A una mezcla de (±) - [3-trans- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil] -{ 5- [ (2-fluoro-4-metoxi-fenilamino) - metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il } -amina (179 mg, 0.36 mmol) (del ejemplo 14b supra) y trietilamina (152 µ?, 110 mg, 1.08 mmol) (Aldrich) en diclorometano (30 mi) enfriada a 0°C se adicionó por goteo una solución al 20% de fosgeno en tolueno (265 µ?, 0.54 mmol) (Fluka) . La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 4.5 horas. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-10% éter dietílico en tolueno para proporcionar la (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil- 3, 4-dihidro-lH-pirmido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido espumoso blancuzco. (Rendimiento 84 mg, 45%) .

EMAR m/z calculado para C25¾5F 403SSi [M+H] + : 519.2256. Encontrado: 519.2263.

Ejemplo 14d (±) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -7-fenílamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona ? una solución de (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- ( 4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3, -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (80 mg, 0.15 ramol) (del ejemplo 14c supra) en diclorometano (15 ral) se adicionó ácido 3-cloroproxibenzoico (75%, 75 mg, 0.32 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó por 5.5 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo que resultó se disolvió en anilina (2 mi) (Aldrich) . Esta solución se agitó por 8 horas a 90°C luego se enfrió y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-50% acetato de etilo en hexanos. Esto se disolvió a 0°C en una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (5 mi) que contiene agua (300 µ?) . Después de la agitación por 25 minutos la mezcla se dividió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio, acuosa 0.5 N. El pH de la capa acuosa se ajustó a 12 agregando hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica luego se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al producto crudo. Después de la purificación por cromatografía de columna de gel de silice con 0-100% acetato de etilo en hexanos y una precipitación de cloruro de metileno con exceso de pentano, se aisló el producto (±) -3- (2-fluoro~4-metoxi-fenil) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 45 mg, 65%) . EMAR m/z calculado para C24H24F 503 [ +H] +: 450.1935. Encontrado: 450.1941.

Ejemplo 15a Ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico Se disolvió (S) - (+) -3-hidroxi-2-metilpropionato de metilo (1.06 g, 8.99 mmol) (Aldrich) en diclorometano (10 mi, secado sobre tamices moleculares) . Se adicionaron imidazol (0.85 g, 12.41 mmol) (Aldrich) y cloruro de terc- butildifenilsililo (2.30 mi, 8.85 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por tres horas . La reacción se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el (S)-3- ( tere -butil - difenil - s i lani loxi ) - 2 -me i 1 -propionato de metilo como un aceite. (Rendimiento 3,17 g, 98.8%) . Este éster (3.15 g, 8.85 mmol) se disolvió en 3:1 tetrahidrofurano - metanol (30 mi) y se saponificó con hidróxido de sodio acuoso (1.0 N, 10.0 mi, 10.0 mmol) durante la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y luego se acidificó (a pH 4 -5) con ácido clorhídrico acuoso 0.5 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación se realizó con múltiples pruebas de cromatografía instantánea usando el sistema Biotage . Las fracciones puras de cada prueba se combinaron y concentraron para proporcionar el ácido (S) -3- (terc-butil-difenil- silaniloxi ) - 2 -metilpropionico como un aceite que se solidificó a un sólido blanco pegajoso en el frío. (Rendimiento 2.10 g, 69.2%) .

Ejemplo 15b (S) -terc-butil-2-isocianato-propoxidifenilsilano Q iral Se disolvió ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico (0.44 g, 1.20 mmol) (del ejemplo 15a supra) en diclorometano (3 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó trietilamina (0.36 mi, 2.58 mmol) (Aldrich) y la solución se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó por goteo cloroformiato de etilo (0.16 mi, 1.67 mmol) (Mdrich) y la mezcla se agitó en el frió por 1 hora. La mezcla luego se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para producir el anhídrido mezclado crudo. A una solución del intermediario anhídrido mezclado en acetona (4 mi) se adicionó una solución de azida de sodio (0.25 g, 3.85 mmol) en agua (4 mi) . La mezcla se agitó por 10 minutos y luego se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para producir la (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionil azida. La azida se disolvió en tolueno (2 mi) y se calentó en un baño de aceite a 120 °C. La emisión de gas nitrógeno vigorosa rápidamente resultó en el rendimiento del (S) -terc-butil-2- isocianato-propoxi-difenilsilano por el re-arreg] Curtius . Ejemplo 15c (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi ) -1-metil-etil] -cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3f 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5d] pirimidin-2-ona Se trató (S) -terc-butil-2-isocianato-propoxi-difenilsilano (generado in situ de 0.55 g, 1.61 mmol de ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico) (del ejemplo 15b supra) en tolueno caliente (2.5 mi) a 120°C con [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxi-fenil) amina (0.41 g, 1.45 mmol) (del ejemplo Id supra) . La solución se calentó a 120 °C por 35 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para producir una urea intermedia. Esta urea intermedia se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó por goteo terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.5 mi, 1.50 mmol) y la agitación se continuó en el frío por 15 minutos. La mezcla se filtró a través de una base de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La purificación adicional por cromatografía instantánea (Biotage 40 M, 25:75 acetato de etilo-hexanos) produjo la (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -4-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona conjuntamente con el intermediario no ciclizado, (S) -3- [2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil] -1- (2 , 4-dicloropirimidin-5-il-metil) -1- (4-metoxifenil) -urea, en relación -2:1 del producto a urea intermedia. Esta mezcla (0.66 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo-agua. A esta solución se adicionó terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.0 mi, 1.00 mmol) . La mezcla se agitó en el frío por 15 minutos y luego el baño se removió y la agitación se continuó por otros 5 minutos . La mezcla se filtró a través de una base de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40 M, 40:60 acetato de etilo-hexanos) produjo la (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.38 g, 40.2%) .

Ejemplo 15d (S) - (+) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se combinó (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- ( 4-metoxi-fenil ) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.50, 0.85 mmol) (del ejemplo 15c supra) con anilina (0.50 mi, 5.49 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a 85 °C por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40S, gradiente de acetato de etilo - hexanos [20-40% acetato de etilo]) produjo la (S) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.44 g, 76.1%). El producto protegido por sililo (0.43 g, 0.67 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 en tetrahidrofurano, 2.70 mi, 2.70 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción luego se concentró. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40S, gradiente de acetato de etilo-hexanos [75-90% acetato de etilo] ) seguida por cristalización a partir de acetato de etilo-hexanos produjo la (S) - (+) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -5-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.209 g, 77.2%) . Punto de fusión 140-147°C. E -AR (ES+) m/z calculado para C22H23 5O3 [M+H] + : 406.1874. Encontrado: 406.1878. IC50 ( DR) = 0.042 µ?, IC50 (FGFR) = 0106 µ?.

Ejemplo 16 (S) - (+ ) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Se combinó (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.38 g, 0.64 mol) (del ejemplo 15c supra) con 4-fluoroanilina (0.30 mi, 3.20 ramol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a 95°C por 4.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con hexanos . El residuo aceitoso se disolvió en acetato de etiloy se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo-hexanos [35-45% de acetato de etilo)] produjo la (S) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.306 g, 72.3%). Se disolvió (S) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.30 g, 0.45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3.5 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.80 mi, 1.80 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente por 6 horas. La reacción luego se concentró. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40S, gradiente de acetato de etilo - hexanos [60-100% acetato de etilo] ) seguida por cristalización a partir de acetato de etilo - hexanos produjo la (S) - (+) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona . (Rendimiento 0.13 g, 66.2%). Punto de fusión: 188-198°C. EM-AR (ES)+ m/z calculado para C22H22FN50 [ +H]+: 424.1780. Encontrado: 424.1783.

Ejemplo 17a [ (2, 4-dicloropirimidin-5-il)metil] - (4-metoxifenil} -amina Una mezcla de 2, 4-dicloro-5-clorometil-pirimidina (3.70 g, 18.7 mmol) (del ejemplo Ib supra) , 2-fluoro-4-metoxi-fenilamina (2.40 g, 17.0 mmol) (del ejemplo 14a supra) y carbonato de potasio (4.70 g, 34.0 mmol) en acetona (100 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El precipitado se separó por filtración y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - hexanos (1:4) para producir la [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il)metil] - (4-metoxifenil) -amina. (Rendimiento 3.99 g, 78%).

Ejemplo 17b Terc-butil- (trans-4-isocianato-ciclohexiloxi) -dimetil-silano A una solución de trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexilamina (1.0 g, 4.36 ramol) (del ejemplo 3a supra) y trietilamina (3.04 mi, 21.8 mmol) (Burdick & Jackson) en diclorometano (30 mi) a 0°C se adicionó fosgeno (~20% en tolueno, 6.4 mi, 13.1 mol) (Flúka) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 40 minutos, seguido por la adición de ácido clorhídrico acuoso 0.5N (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -hexanos (1:9) para producir el terc-butil- (trans-4-isocianato-ciclohexiloxi) -dimetil-silano. (Rendimiento 0.90 g, 81%). Ejemplo 17c 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 ,4-ci dro--l-H-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona A una solución de (2 , -dicloro-pirimidin-5-il- metil) - (2-fluoro-4-metoxi-fenil) amina (1.1 g, 3.64 mmol) (del ejemplo 17a supra) en tetrahidrofurano (50 mi) a -78°C se adicionó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 1.75 mi, 4.37 mmol) (Aldrich) . Después de la agitación a -78°C por 40 minutos , se adicionó terc-butil- (trans-4-isocianato-ciclohexiloxi) -dimetil-silano (1.12 g, 4.37 mmol) (del ejemplo 17b supra) . La mezcla se agitó a -70°C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 3 horas . Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - hexanos (3:7 luego 2:3) para producir la 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.60 g, 33%). Ejemplo 17d 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-4 -hidroxi-ciclohexil) -7-(4-metoxi-fenilamino) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona Una mezcla de 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) - 3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.38 mmol) (del ejemplo 17c supra) , p-anisidina (61.5 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) y monohidrato de ácido p- toluensulfónico (95.1 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) en 2 -propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer1411) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 15 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida y se purificó por CLAR-FI (C-18, eluida con acetonitrilo - agua) para producir la 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.12 g, 61%). EMAR m/z calculado para C26H28F 5O4 [ (M+H) +] : 494.2198. Encontrado: 494.2206. IC50 (KDR) = 0.018 µ?, IC50 (FGFR) = 0.050 µ?.

Ejemplo 18 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- ( trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7-(3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona Una mezcla de 1- [trans-4- ( erc-butil-dimetil silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) - 3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.38 mmol) (del ejemplo 17c supra) , 4-amino-veratrol (76.6 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (95.1 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer"11) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 15 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida y se purificó por CLAR-FI (C-18, eluida con acetonitrilo - agua) para producir la 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (3 , -dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona. (Rendimiento 0.13 g, 63%). EMAR m/z calculado para C27H30FN5O5 [ (M+H) +] : 524.2304. Encontrado: 524.2311.

Ejemplo 19a 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona A una solución de [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxi-fenil) amina (1.0 g, 3.52 mmol) (del ejemplo Id supra) en tetrahidrofurano (50 mi) a -78°C se adicionó n- butillitio (2.5 M en hexanos, 1.7 ml, 4.22 mmol) (Aldrich) . Después de la agitación a -78°C por 20 minutos, se adicionó terc-butil- (trans-4-isocianato-ciclohexiloxi) -dimetil-silano (1.1 g, 4.22 mmol) (del ejemplo 17b supra). La mezcla se agitó a -70°C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - hexanos (3:7 luego 2:3) para producir la 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.61 g, 34%).

Ejemplo 19b 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.40 mmol) (del ejemplo 19a supra) y 4-amino-veratrol (80.0 mg, 0.52 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un rector de microondas (SmithSynthesizer"11) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - exanos (3:7 luego 2:3) para producir la 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclo exil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.09 g, 36%).

Ejemplo 19c 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona A una solución de 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (90 mg, 0.24 mmol) (del ejemplo 19b supra) en diclorometano (5 mi) se adicionó ácido trifluoroacético (2.0 mi) (Aldrich) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 mi) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para producir el producto crudo el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo - hexanos para producir la 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (3 , -dimetoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 41 mg, 59%) . EMAR m/z calculado para C27H3i 505 [(M+H)+]: 506.2398. Encontrado: 5064.2404.

Ejemplo 20a 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3,4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.40 mmol) (del ejemplo 19a supra) y p-anisidina (63.6 mg, 0.52 mmol) (Aldrich) en 2 -propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer"1) . La mezcla de reacción se calentó a 160 °C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -hexanos (3:7 luego 2:3) para producir la 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.14 g, 58%) .

Ejemplo 20b 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona A una solución de 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona (0.14 g, 0.15 mmol) (del ejemplo 20a supra) en diclorometano (5 mi) se adicionó ácido trifluoroacético (2.5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para producir el producto crudo el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo - hexanos para producir la 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans- 4-hidroxi-ciclohexil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3, 4-di idro-lH- pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 61 mg, 55%). EMAR m/z calculado para C26H29 5O4 [(M+H)+]: 476.2293. Encontrado: 476.2299. IC50 (KDR) = 0.041 µ , IC5o (FGFR) = 0.023 µ?.

Ejemplo 21a (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7- cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH- pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona Se trató el (S) -terc-butil-2-isocianato-propoxi- difenilsilano (generado in situ de 1.05 g, 3.07 mmol de ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico) (del ejemplo 15b supra)] en tolueno caliente (5 mi) a 120°C con (2, -dicloro-pirimidin-5-ilmetil) - (2-fluoro-4-metoxi-fenil) - amina (0.84 g, 2.77 mmol) (del ejempl 17a supra) . La solución se calentó a 120°C por 40 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para · producir la (S) -3-[2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil] -1- (2,4-dicloropirimidin-5-il-metil) -1- (2-fluoro-4-metoxifenil) -urea cruda. Esta urea se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó por goteo terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 3.2 mi, 3.20 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó en el frío por 15 minutos y luego el baño se removió y la agitación continuó por otros 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una base de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La RM del producto crudo mostró relación ~2 : 1 de producto al intermediario no ciclizado (S) -3- [2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil] -1- (2, 4-dicloropirimidin-5-il-metil) -1- (2-fluoro-4-metoxifenil) -urea. La mezcla cruda se redisolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.5 mi, 1.50 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó en el frío por 15 minutos . El baño de enfriamiento se removió y la agitación continuó por unos 5 minutos adicionales . La mezcla luego se filtró a través de una base de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40S, gradiente de acetato de etilo hexanos [25-38% acetato de etilo]) produjo la (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona.' (Rendimiento 0.53 g, 31.7%). Una porción de (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona aún contuvo aproximadamente 20% de la urea intermedia. Este material se sometió a ciclización a través de otro tratamiento con terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.55 mi, 0.65 mmol) para producir la (S)-l-[2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona . (Rendimiento 0.19 g, 11.2%). Ejemplo 21b (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se combinó la (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.40 g, 0.66 mmol) (del ejemplo 21a supra) con 4-fluoroanilina (0.50 mi, 5.28 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a 105°C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con hexanos. El residuo insoluble luego se recuperó en acetato de etilo y el clorhidrato de anilina se separó por filtración. El filtrado se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40S, 30:70 acetato de etilo - hexanos) . Las fracciones impuras se reciclaron a través de otra cromatografía instantánea. Este material purificado aún estuvo contaminado con una pequeña cantidad de la 4-fluoroanilina. Esta se removió por otra trituración con hexanos para producir la (S) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-(4-fluoro-fenilamino) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-1-metil-etil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.34 g, 71.8%). Se disolvió la (S) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-(4-fluoro-fenilamino) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-1-metil-etil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (0.33 g, 0.46 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3.5 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.90 mi, 1.90 mmol) (Aldrich). La reacción se agitó en un baño de agua que se mantuvo en el intervalo de 25-35°C. La reacción se completó después de 4 horas y se concentró. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40S,75:25 acetato de etilo - hexanos) seguida por cristalización a partir de acetato de etilo -hexanos produjo la (S)- (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-(4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3, -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 0.18 g, 83.5%) . Punto de fusión: 173-177°C. EM-AR (ES)+ m/z calculado para C22H21 F2 5O3 [M+H] + : 442.1685. Encontrado: 442.1691. Ejemplo 22 (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se disolvió (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.30 g, 0.50 mmol) (del ejemplo 21a supra) en tolueno (0.5 mi) y se trató con p-anisidina (0.15 g, 1.19 mmol) en un baño de aceite a 105°C. Después de dos horas, una cantidad significativa de material de partida aún estuvo presente. Se adicionó p-anisidina adicional (0.11 g, 0.92 mmol) y el calentamiento continuó por otras dos horas.' La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con hexanos para remover el exceso de p-anisidina. El residuo insoluble se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo-hexanos [25-40% acetato de etilo] ) . Este material purificado aún estuvo contaminado con una cantidad pequeña de p-anisidina. Esta se removió por otra trituración con hexanos para producir la (S) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona. (Rendimiento 0.26 g, 72.2%). Se disolvió (S) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.25 g, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.5 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.40 mi, 1.400 mmol). La reacción se agitó en un baño de agua que se mantuvo en el intervalo de 30-40°C. La reacción se completó después de 4 horas y se concentró. Este residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y luego se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 4OS, 75:25 acetato de etilo - hexanos) para producir la (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -7- (4-metoxi- fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d]piriiaidin-2-ona cono una espuma amarilla pálida. (Rencliiniento 0.14 g, 85.1%) . E -AR (ES)+ m/z calculado para C23H24 FN5O4 [ +H] + : 454.1885. Encontrado: 454.1890. IC50 (KDR) = 0.045 µ?, IC5o '(FGFR) = 0.111 µ?. Ejemplo 23a Ácido (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico Se disolvió (R) - (-} -3-hidroxi-2-metilpropionato (0.82 g, 6.92 mmol) (Aldrich) en diclorometano (8 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó imidazol (0.67 g, 9.68 mmol) (Aldrich). Cuando todo se disolvió, se adicionó cloruro de terc-butildifenilsililo (1.80 mi, 6.92 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir el (R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metil-propionato de metilo como un aceite. (Rendimiento 2.42 g, 98%). Se disolvió (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metil-propionato de metilo (2.42 g, 7.05 mmol) en 3:1 tetrahidrofurano-metanol (.24 mi) y se saponificó con hidróxido de sodio acuoso (1.0 N, 7.9 mi, 7.90 mmol) a 40°C por 3 horas y luego durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1.0 N (~8 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (3x) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40L, 20:80 acetato de etilo) produjo el ácido (R)-3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico como un aceite que se solidificó a un sólido blanco pegajoso. (Rendimiento 1.60 g, 67.6%) . Ejemplo 23b (R) -terc-butil-2-isocianato-propoxidifenilsilano Se disolvió ácido (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionico (0.51 g, 1.48 mmol) (del ejemplo 23a supra) en diclorometano (4 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó trietilamina (0.42 mi, 2.98 mmol) (Aldrich) y la solución se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó por goteo cloroformiato de etilo (0.17 mi, 1.78 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó en el frío por 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional y se lavó con agua y luego salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el anhídrido mezclado.

A una solución de este anhídrido mezclado en acetona (5 mi) se adicionó una solución de azida de sodio (0.29 g, 4.41 mmol) (Aldrich) en agua (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y luego se diluyó con diclorometano adicional y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir la (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropionil azida. Se disolvió la (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -2-metilpropionil azida en tolueno (~5 mi, se secó sobre tamices moleculares de 4?) y se calentó en un baño de aceite a 120 °C. La emisión de gas nitrógeno vigorosa resultó rápidamente en producir el (R) -terc-butil-2-isocianato-propoxi-difenilsilano por el rearreglo de Curtius. Este se utilizó sin purificación adicional . Ejemplo 23c (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi ) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Se trató (R) -terc-butil-2-isocianato-propoxi-difenilsilano [generado in situ de 0.51 g, 1.48 mmol de ácido (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropionico) ] en tolueno caliente (~5 mi) (del ejemplo 23b supra) a 120°C con [(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil] (4-metoxifenil) amina (0.38 g, 1.34 mmol) (del ejemplo Id supra) . La solución se calentó a 120°C por 45-50 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para producir la urea intermedia. la urea intermedia cruda se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó por goteo terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.4 mi, 1.4 mmol) (Aldrich) durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se agitó en el frió por 15 minutos y luego el baño se removió y la agitación se continuó por unos 3-4 minutos adicionales. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo - hexanos [30-40% acetato de etilo]) para producir la (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como una espuma. (Rendimiento 0.57 g, 62.4%). Ejemplo 23d (R) - (-) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se combinó 1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.56 g, 0.92 mol) (del ejemplo 23c supra) con anilina (0.50 mi, 5.49 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a 110°C por 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con hexanos . El residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró para remover el clorhidrato de anilina insoluble. El filtrado se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 40:60 acetato de etilo - hexanos) . El producto aún estuvo contaminado con una pequeña cantidad de anilina. Esta se removió con otra trituración con hexanos para producir la (R) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.55 g, 89.1%). Se disolvió la (R) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilairdjo-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (0.55 g, 0.80 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 3.2 mi, 3.20 mmol) (Aldrich) a 40°C por 3 horas y luego a temperatura ambiente por 2 horas . La reacción se concentró. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo - hexanos [75-85% acetato de etilo] ) seguida por cristalización a partir de acetato de etilo - hexanos produjo la (R) - (-) -1- (2- droxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3,4-di dro-lH-piriiiddo[4í5-d]piritiddiii-2-oria como un sólido blanco. (Rendimiento 0.26 g, 79-9%). Punto de fusión: 156-163°C. EM-AR (ES+) m/z calculado para C22H23 5O3 [M+H] + : 406.1874. Encontrado: 406.1878. Ejemplo 24a 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona una suspensión [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxi-fenil) amina (2.84 g, 10.0 mmol) (del ejemplo Id supra) en éter terc-butil metílico (30 mi) se adicionó isocianato de benzoilo (90%, 1.80 g, 11.0 mmol) (Aldrich) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el derivado de urea cruda el cual se disolvió en tetrahidrofurano seco (20 mi) y la solución se enfrió a 0°C. A esta solución se adicionó terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 10 mi, 10.0 mmol) (Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó sucesivamente con solución de cloruro de amonio acuosa, saturada (50 mi) , agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna instantánea para producir el mono- cloruro como un sólido blanco. (Rendimiento 1.15 g, 29.1%, 2 etapas) . Una mezcla de este mono cloruro (0.40 g, 1.0 mmol) y anilina (0.28 g, 3.0 mmol) (Aldrich) se calentó a 120°C por 10 rciinutos. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y agua (30 mi) . La suspensión asi obtenida se filtró y el sólido se colectó y se lavó con acetona, acetato de etilo y éter dietílico para producir la 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-di dro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 201 mg, 57.9%). El filtrado se concentró parcialmente bajo presión reducida y se filtró para producir la l-benzoil-3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 86.0 mg, 19.10%) . Ejemplo 24b 3- (4-metoxi-fenil) -l-metil-7-f enilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona Método A: suspensión de 3- (4-metoxi-fenil) -7 -fenilamino 3 , -dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] irimidin-2 -ona (34.7 mg, 0.1 mmol) (del ejemplo 24a supra) en tetrahidrofurano (5 mi) se adicionó hidruro de sodio (60%, 10 mg, 0.25 mmol) (Aldrich) seguido por yoduro de metilo (0.032 mi, 0.5 mmol) (Aldrich) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó bajo reflujo por 5 horas . La reacción luego se apagó con solución de cloruro de amonio acuosa, saturada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se filtraron para producir la 3- (4-metoxi-fenil) -l-metil-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-dpirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 20.9, 57.9%) . Método B: A una solución de [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il)metil] (4-metoxi-fenil) amina (198 mg, 0.7 mmol) (del ejemplo Id supra) en n-butanol (5 mi) se adicionó metil amina (solución al 20% en metanol, 0.7 mi, 1.4 mmol) (Aldrich) seguido por N,N-diisopropiletilamina (130 mg) (Aldrich) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el mono cloruro crudo como un aceite incoloro el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . A una solución de este mono cloruro crudo (195 mg, 0.7 mmol) en diclorometano (20 mi) se adicionó trietilamina (0.3 mi, 2.1 mmol) (Aldrich) seguido por fosgeno en tolueno (solución al 20%, 0.5 mi, 0.98 mmol) (Fluka) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos . La mezcla de reacción luego se vertió en agua enfriada con hielo (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el intermediario crudo el cual se disolvió de nuevo en diclorometano (5 mi) y se calentó bajo reflujo en la presencia de 4- (dimetilamino) piridina (20 mg) (Aldrich) durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para producir la 7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1-metil-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 79 mg, 37%, 3 etapas) .

La mezcla de 7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1-metil- 3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] irimidin-2-ona (65 mg, 0.21 mmol) en anilina (1.0 mi) (Aldrich) se calentó a 120°C por 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con hexanos (100 mi x 4) y el producto crudo se re-cristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos para producir la 3- (4-metoxi-fenil) -l-metil-7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 76.0 mg, 98.7%). Ejemplo 25 1- (2-metoxi-etoximetil) -3- (4-metoxi-fenil) -7 -fenilamino-3 ,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona A la suspensión de 3- (4-metoxi-fenil) -7- fenilamino- 3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (70 mg, 0.2 mmol) (del ejemplo 24a supra) en tetrahidrofurano (10 mi) se adicionó hidruro de sodio (60%, 20 mg, 0.5 mmol) (Aldrich) seguido por cloruro de 2-metoxietoximetilo (0.032 mi), 2.4 mmol) (Aldrich) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5 horas para producir una solución amarilla. La reacción luego se apagó con solución de cloruro de amonio acuosa, saturada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se filtraron para producir el material de partida como un sólido blanco (33.1 mg, 47.1%) y el filtrado se lavó sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para producir la 1- (2-metoxi-etoximetil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona como un sólido amorfo blanco. (Rendimiento 30.5 mg, 35.0%). Ejemplo 26 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -propionitrilo A la solución de [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il)metil] (4-metoxifenil) amina (198 mg, 0.7 mmol) (del ejemplo Id supra) en n-butanol (5 mi) se adicionó 3-aminopropionitrilo (98 mg, 1.4 mmol) (Fluorochem Ltd.) seguido por la adición de N, -diisopropiletilamina (0.13 mi) (Aldrich) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el mono cloruro crudo como un aceite incoloro (Rendimiento 220 mg) el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de este mono cloruro crudo (212 mg) en diclorometano (20 mi) a 0°C se adicionó trietilamina (0.29 mi, 2.1 mmol) (Aldrich) seguido por fosgeno en tolueno (solución al 20%, 1.44 mi, 2.94 mmol) (Fluka) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 minutos y luego a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción luego se vertió en agua enfriada con hielo (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir un intermediario crudo. Este intermediario se disolvió en diclorometano (5 mi) y se calentó bajo reflujo en la presencia de 4- (dimetilamino) iridina (120 mg, 0.98 mmol) (Aldrich) por 1.5 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para producir la 7-cloro-l-ciclopropilmetil-3- ( 4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 104 mg, 43.2%, 3 etapas) . Una mezcla de 7-cloro-l-ciclopropilmetil-3- ( -metoxi-fenil) -3, -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (104 mg, 0.30 mmol) en anilina (2.0 mi) (Aldrich) se calentó a 120 °C por 1.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con hexanos (4 x 100 mi) y el producto crudo se purificó por recristalización a partir de metanol acetato de etilo para producir el 3- [-3- ( 4-metoxi-fenil) -2-???-7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-1-il] -propionitrilo como un sólido blanco. (Rendimiento 111 mg, 91.7%) .

Ejemplo 27a (-) - (IR, 4S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopent-2-enol A una solución de 1-acetato de (IR, 3S) - (+ ) -4-ciclopenteno-1, 3-diol (1.0 g, 7.03 mmol) (Aldrich) e imidazol (960 mg, 14.06 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (35 mi) se adicionó cloruro de terc-butildimetilsililo (1.27 g, 8.44 mmol) (Aldrich) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se disolvió en metanol (45 mi) . A esta solución se adicionó carbonato de potasio (1.17 g, 8.44 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. A la mañana siguiente la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-30% éter dietílico en hexanos para producir el (-) - (IR, 4S) -A- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclopent-2-enol como un aceite incoloro. (Rendimiento 1.29 g, 85%). E AR m/z calculado para C11H22O2SÍ [ +Na] + : 237.1281. Encontrado: 237.1284.

Ejemplo 27b (-) - (1S, 3R) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol Una solución de (-) - ( IR, 4S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclopent-2-enol (1.2 g, 5.6 mmol) (del ej empl 27a supra) y catalizador de Wilkinson (520 g, 0.56 mmol) (Aldrich) en tolueno (50 mi) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-30% éter dietilico en hexanos para producir el (-) - (1S, 3R) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol como un aceite incoloro. (Rendimiento 790 mg, 65%) . EMAR m/z calculado para C11H24O2SÍ [M+Na] + : 239.1438. Encontrado: 239.1441.

Ejemplo 27c (-) - (IR, 3R) - (3-azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil silano A una mezcla de (-)- (1S, 3R) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol (670 mg, 3.09 mmol) (del ejemplo 27b supra) y trifenil fosfina (1.06 g, 4.02 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) enfriada a 0°C se adicionó por goteo azodicarboxilato de dietilo (640 µ?, 0.70 g, 4.02 mmol) (Aldrich) . Después de 2 a 3 minutos, siguió una adición por goteo de difenilfosforil azida (860 µ?, 1.1 g, 4.02 mol) (Aldrich) . La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y después de la agitación durante la noche se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía con una- columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-20% éter dietílico en hexanos para producir el (-) - (IR, 3R) - (3-azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano como un líquido incoloro. (Rendimiento 540 mg, 72%).

Ejemplo 27d Ester etílico del ácido (+) - (IR, 3R) -4- [3- (terc-butil-dimetil silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de (-)- (IR, 3R) - (3-azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano (540 mg, 2.24 mmol) (de ejemplo 27c supra) en etanol (30 mi) se adicionó óxido' de platino (51 mg, 0.22 mmol) (Aldrich) y la mezcla se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla luego se filtró, los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 25 mi) y el filtrado combinado se concentró a un residuo que se disolvió en dioxano (50 mi) . A esta solución se adicionó trietilamina (620 µ?, 450 mg, 4.48 mmol) (Aldrich) y 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo (520 mg, 2.24 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción luego se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se colectó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el éster etílico del ácido (+) - (IR, 3R) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico como un aceite viscoso incoloro. (Rendimiento 710 mg, 77%).

Ejemplo 27e (-) - (IR, 3R) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona A una mezcla de éster etílico del ácido (+) (IR, 3R) -4- [3 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (710 mg, 1.73 mmol) (del ejemplo 27d supra) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) a 0oC se adicionó en porciones idruro de litio y aluminio (196 mg, 5.19 mmol) (Aldrich) . La pasta aguada que resultó se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de la agitación por 5.5 horas se vertió en porciones a una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica luego se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo sólido que se disolvió en diclorometano (50 mi) . A esta solución se adicionó dióxido de manganeso (1.5 g, 17.30 mmol) (Aldrich) y la pasta aguada resultante se agitó por 3.5 horas y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 30 mi) y el filtrado combinado se concentró a un residuo que se disolvió en benceno (60 mi) . Esta solución se trató con p-anisidina (180 mg, 1.49 mmol) (Aldrich) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (25 mg) (Aldrich) y se sometió a reflujo usando un aparato Dean Stark durante la noche. La mezcla luego se enfrió, se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) y la solución que resultó se enfrió a 0°C. A esta solución se adicionó hidruro de litio y aluminio (150 mg, 4.08 mmol) en porciones pequeñas y la pasta aguada que se formó se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche la pasta aguada se vertió en porciones en una mezcla de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-30% acetato de etilo en hexanos. El intermediario obtenido de esta purificación luego se disolvió en diclorometano (80 mi) y esta solución se trató con trietilamina (490 µ?, 0.35 g, 3.47 mmol) (Aldrich) y se enfrió a 0°C. Esto fue seguido por una adición por goteo de una solución al 20% de fosgeno en tolueno (570 µ?, 1.16 mmol) (Fluka) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 20 minutos y a temperatura ambiente por 1 hora y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-30% acetato de etilo en hexanos . El intermediario de esta purificación se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) . Esta solución luego se trató con ácido 3 -cloroperoxi-benzoico (75%, 320 mg, 1.43 mmol) (Aldrich) , se agitó durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de potasio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo sólido. Este residuo se disolvió en anilina (3 mi) (Aldrich) y se agitó a 75°C por 16.5 horas. La mezcla luego se enfrió, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-20% éter dietílico en tolueno para producir la (-) - (IR, 3R) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blancuzco. (Rendimiento 152 mg, 68%). EMAR m/z calculado para C30H39N5O3SÍ [M+H]+: 546.2895. Encontrado: 546.2901.

Ejemplo 27f (+)- (IR, 3R) -1- (3-hidroxi-cíclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Se disolvió (-)- (IR, 3R) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- ( -metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (148 mg, 0.27 mmol) (del ejemplo 27e supra) se disolvió a 0°C en una solución al 25% de ácido trifluoroacético en diclorometano (5 mi) que contiene agua (300 µ?) . Después de la agitación por 30 minutos la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y hidróxido de sodio acuoso 0.5 N. El pH de la capa acuosa se ajustó a 12 via la adición de hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica luego se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexanos a 0-40% tetrahidrofurano en acetato de etilo seguida por una precipitación de diclorometano con exceso de pentano proporcionó la (+) - (IR, 3R) -1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- ( -metoxi-fenil ) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 92 mg, 86%) . EMAR m/z calculado para C24H25 5O3 [M+H] + : 432.2030. Encontrado: 432.2035. IC50 (KDR) = 0.013 µ?, IC50 ( FGFR) = 0.035 µ?.

Ejemplo 28a Ácido (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico Se disolvió (R) - ( -) -3-hidroxibutirato (0.31 g, 2.61 mmol) (Aldrich) en dielorómetaño (3.5 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó imidazol (0.25 g, 3.66 mmol) (Aldrich) . Cuando todo se disolvió, se adicionó por goteo cloruro de terc-butildifenilsililo (0.69 mi, 2.63 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 5:95 acetato de etilo - hexanos) produjo el éster metílico del ácido (R) -3 - (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico . (Rendimiento 0.85 g, 91.2%). El éster protegido (0.84 g, 2.36 mmol) se disolvió en 3:1 tetrahidrof rano zmetanol y se trató con hidróxido de sodio acuoso (1.0 N, 3.0 mi, 3.00 mmol) a ~42°C durante la noche. La reacción se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 20:80 acetato de etilo - hexanos) produjo el ácido (R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico . (Rendimiento 0.63 g, 69. 9%) .

Ejemplo 28b -terc-butil- (2-isocianato-l-metil-etoxi) -difenil-silano Se disolvió ácido (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico (0.81 g, 2.25 mmol) (del ejemplo 28a supra) en diclorometano (8 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó trietilamina (0.63 mi, 4.52 mmol) (Aldrich) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Luego se adicionó por goteo cloroformiato de etilo (0.26 mi, 2.72 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó en el frío por 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el anhídrido mezclado intermediario . El anhídrido mezclado intermediario se disolvió en acetona (8 mi) y se trató con una solución de azida de sodio (0.44 g, 6.76 mmol) (Aldrich). Después de la agitación a temperatura ambiente por 10 minutos, la reacción se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir la (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butiril azida. Esta azida cruda se disolvió en tolueno (6 mi) y se calentó en un baño de aceite a 120°C. La emisión de gas nitrógeno vigorosa rápidamente resultó en el rendimiento deseado de (R) -terc-butil- (2-isocianato-l-metil-etoxi) -difenil-silano por el re-arreglo de Curtius. Este material se utilizó como está en la siguiente etapa. Ejemplo 28c (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- ( 4-metoxi-fenil ) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Se trató (R) -terc-butil- (2-isocianato-l-metil-etoxi) -difenil-silano (generado in situ de 0.81 g, 2.25 mmol de ácido (R) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi ) -butírico) (del ejemplo 28b supra) en tolueno caliente (6 mi) con [(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil] (4-metoxifenil) amina (0.57 g, 2.02 mmol) (del ejemplo Id supra) . La solución se calentó a 120 °C por 45 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para producir la urea intermedia. Esta urea se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (7.5 mi) y se enfrió en un baño de hielo-salmuera. Se adicionó por goteo terc-butóxido de potasio (1.0 N en tetrahidrofurano, 2.15 mi, 2.15 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó en el frió por 15 minutos y luego el baño se removió y la agitación se continuó por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una base de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo -hexanos [20-40% acetato de etilo]) produjo el intermediario deseado, contaminado con el intermediario urea no ciclizado. La mezcla purificada (1.02 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (6 mi), y se trató de nuevo con terc-butóxido de potasio (1.4 mi, 1.40 mmol) como anteriormente. La purificación (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo -hexanos (30-40% acetato de etilo) produjo la (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.78 g, 65.0%) . Ejemplo 28d (R) -1- (2-hidroxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se combinó (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin-2-ona (0.71 g, 1.15 mmol) (del ejemplo 28c supra) con anilina (1.00 mi, 10.97 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a 110°C por 75 minutos. En el enfriamiento a temperatura ambiente, el residuo se trituró con hexanos. El sobrenadante se desechó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo - hexanos [20-40% acetato de etilo] ) produjo el intermediario (R) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-propil) -3- (4-metoxi-f enil) -7-f enilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.73 g, 91.9%) . Se disolvió (R) -1- (2- terc-butil -dif enil - silaniloxi -propil ) -3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3 , 4-diMdro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona en tetrahidrofurano anhidro (7 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 4.2 mi, 4.20 mmol) (Aldrich) en un baño de aceite a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 80:20 acetato de etilo - hexanos) y se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexanos para producir la (R) -(-) -1- (2-hidroxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-f enilamino-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona . (Rendimiento 0.25 g, 58.9%) . Punto de fusión: 189-193°C. EMAR m/z calculado para C22H23N503 [M+H] + : 406.1874. Encontrado: 406.1878. Ejemplo 29a (+) - (1S, 4R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopent-2-enol OH ú, \ uiral A una solución de (IR, S) -4-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (1.0 g, 7.03 mmol) (Fluka) e imidazol (960 mg, 14.06 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (65 mi) a 0°C se adicionó cloruro de terc-butildimetilsililo (1.27 g, 8.44 mmol) (Aldrich) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó .sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se disolvió en metanol (aproximadamente 45 mi) . A esta solución se adicionó carbonato de potasio (1.17 g, 8.44 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-30% éter dietílico en hexanos para producir el (+)- (1S, 4R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopent-2-enol como un aceite incoloro. (Rendimiento 1.43 g, 95%).

Ejemplo 29b (+) - (IR, 3S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol Una solución de (+)- (1S, 4R) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopent-2-enol (1.43 g, 6.67 mmol) (del ejemplo 29a supra) y catalizador de Wilkinson (1.23 g, 1.33 mmol) (Aldrich) en tolueno (55 mi) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica por 16.5 horas. La mezcla de reacción luego se filtró, se concentró a un volumen pequeño, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con un gradiente de 0-25% acetato de etilo en hexanos para producir el (+) - (IR, 3S ) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol como un aceite incoloro. (Rendimiento 745 mg, 61%). Ejemplo 29c (+) - (1S, 3S) - (3-azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano A una solución a 0°C de (+)- (IR, 3S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentanol (745 mg, 3.44 mmol) (del ejemplo 29b supra) y trifenil fosfína (1.17 g, 4.47 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) se adicionó por goteo azodicarboxilato de dietilo (710 µ?, 780 mg, 4.47 mmol) (Aldrich). Después de 2 a 3 minutos seguido de una adición por goteo de difenilfosforil azida (950 µ?, 1.23 g, 4.47 mmol) (Aldrich) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente agitada durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-20% éter dietílico en hexanos para producir el ¦(+) - (1S, 3S) - (3-azido-ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano como un líquido incoloro. (Rendimiento 589 mg, 70%). EMAR m/z calculado para C1H23N3OSi [M]+: 241.1610. Encontrado: 241.1613.

Ejemplo 29d Ester etílico del ácido (-) - (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de (+) - (1S, 3S) - (3-azido- ciclopentiloxi) -terc-butil-dimetil-silano (580 mg, 2.40 mmol) (del ejemplo 29c supra) en etanol (30 mi) se adicionó óxido de platino (55 mg, 0.24 mmol) (Aldrich) . La mezcla se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró, los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 30 mi) y el filtrado combinado se concentró a un residuo que se disolvió en dioxano (50 mi) . A esta solución se adicionó trietilamina (970 µ?, 705 mg, 6.96 mmol) (Aldrich) y 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo (594 mg, 2.55 mmol) (Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo por 45 minutos luego se enfrió y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un residuo que se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-20% acetato de etilo en hexanos para producir el éster etílico del ácido (-) - (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico como un aceite viscoso incoloro. (Rendimiento 910 mg, 95%) . EMAR m/z calculado para C19H33 303SSi [M+H]+: 412.2085. Encontrado: 412.2088.

Ejemplo 29e (-) - (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehido uir A una solución de éster etílico del ácido (-)- (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxilico (910 mg, 2.21 mmol) (del ejemplo 29d supra) en tetrahidrofurano (55 mi) a 0°C se adicionó en porciones hidruro de litio y aluminio (250 mg, 6.63 mmol) (Aldrich) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se vertió en porciones en una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a un sólido que luego se disolvió en diclorometano (55 mi) . A esta solución se adicionó dióxido de manganeso (1.92 g, 22.11 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó durante la noche. La pasta aguada se filtró, los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (aproximadamente 25 mi) y la capa orgánica combinada se evaporó a un residuo que se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-50% éter dietílico en hexanos para producir el (-)- (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído como un aceite incoloro viscoso. (Rendimiento 615 mg, 76%) .

EMAR m/z calculado para C1 H29N302SSi [M+H]+: 368.1823. Encontrado: 368.1825. Ejemplo 29f (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3, 4-dihidro-IH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de (-)- (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído (596 mg, 1.62 mmol) (del ejemplo 29e supra) , p-anisidina (210 mg, 1.70 mmol) (Aldrich) y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (25 mg) (Aldrich) se calentó a reflujo usando un aparato Dean Stark por 16 horas. La mezcla luego se enfrió y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) y la solución que resultó se enfrió a 0°C. Esto fue seguido por la adición de hidruro de litio y aluminio (184 mg, 4.87 mmol) en porciones y la pasta aguada formada se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente . Después de la agitación durante la noche la mezcla de reacción se adicionó en porciones a una mezcla vigorosamente agitada de acetato de etilo y solución de tartrato de potasio y sodio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-30% acetato de etilo en hexanos. El producto de esta purificación se disolvió en diclorometano (50 mi) . A esta solución se adicionó trietilamina (910 µ?, 0.66 g, 6.54 mmol) (Aldrich) y la mezcla se enfrió a 0°C. Seguido de una adición por goteo de una solución al 20% de fosgeno en tolueno (670 µ?, 1.37 mmol) (Fluka) . Después de la agitación por 20 minutos a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a un residuo que se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con gradiente de 0-30% acetato de etilo en hexanos para producir la (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido espumoso blancuzco. (Rendimiento 620 mg, 76%). EMAR m/z calculado para C25H36N4O3SSÍ [M+H] +: 501.2350. Encontrado: 501.2358. Ejemplo 29g (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- ( 4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (-)- (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3, 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona (610 mg, 1.22 mmol) (del ejemplo 29f supra) en diclorometano (50 mi) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (75%, 590 mg, 2.56 mmol) (Aldrich) . Después de la agitación durante la noche la mezcla se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de potasio acuosa, saturada. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a un sólido que se disolvió en anilina (7 mi) (Aldrich) . Esta solución se agitó a 95 °C por 6 horas luego se enfrió y se sometió a cromatografía con una columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-20% éter dietílico en tolueno para producir la (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil- dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 450 mg, 68%) . EMAR m/z calculado para C30H39N5O3SÍ [M+H] +: 546.2895. Encontrado: 546.2902. Ejemplo 29h (-) - (1S, 3S) -1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- ( 4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona Se disolvió (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (445 mg, 0.82 mmol) (del ejemplo 29g supra) en una solución al 25% de ácido trifluoroacético en diclorometano (5 mi) y agua (300 µ?) a 0°C. Después de la agitación por 30 minutos la mezcla se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso 1N y el pH de la capa acuosa se ajustó a 12 vía la adición de hidróxido de sodio sólido. La capa orgánica se colectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a un residuo que se purificó por cromatografía con una columna de gel de sílice y un gradiente de 0-100 acetato de etilo en hexanos a 0-40% tetrahidrofurano en acetato de etilo para producir el (-) - (1S,3S) -1- (3-hidroxi-ciclcpentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilattdno-3,4-(±i±ddro-lH-pirimido[4,^ como un sólido blanco. (Rendimiento 307 mg, 86%) . EMAR m/z calculado para C24H25 5O3 [M+H]+: 432.2030. Encontrado: 432.2036. Ejemplo 30 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-l-il] -propionamida A la solución de 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -propionitrilo (60 mg, 0.15 mmol) (del ejemplo 26 supra) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) a 0°C se adicionó solución de hidróxido de sodio acuosa 1.0 N (0.42 mi, 0.42 mmol) seguido por peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (0.35 mi) (Fisher) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (3 x 20 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el crudo sólido (71 mg) el cual se purificó por recristalización a partir de hexanos - acetato de etilo para producir la 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-???-7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-1-il] -propionamida como un sólido gris. (Rendimiento 28.3 mg, 45.1%). Ejemplo 31a Ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico Se disolvió (S ) - (+) -3-hidroxibutirato de metilo (0.48 g, 4.04 mmol) (Aldrich) en diclorometano (6 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó imidazol (0.39 g, 5.65 mmol) (Aldrich). Cuando todo se disolvió, se adicionó por goteo cloruro de terc-butildifenilsililo (1.05 mi, 4.04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional, se lavó. con agua (2x) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 5:95 acetato de etilo - hexanos) produjo el éster metílico del ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi ) -butírico . (Rendimiento 1.33 g, 92.4%). El éster metílico (1.33 g, 3.73 mmol) se disolvió en 3:1 tetrahidrofurano - metanol (12 mi) y se trató con hidróxido de sodio acuoso (1N, 4.3 mi, 4.30 mmol) a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después de 17 horas. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 20:80 acetato de etilo - hexanos) produjo el ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico. (Rendimiento 0.89 g, 62.2%). Ejemplo 31b (S) -terc-butil- (2-isocianato-l-metil-etoxi) -difenil-silano Se disolvió ácido (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi ) -butírico (0.88 g, 2.51 mmol) (del ejemplo 31a supra) en diclorometano (8 mi, secado sobre tamices moleculares). Se adicionó trietilamina (0.71 mi, 5.06 mmol) (Aldrich) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Se adicionó por goteo cloroformiato de etilo (0.29 mi, 3.03 mmol) (Aldrich) y la mezcla se agitó en el frío por 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para producir el anhídrido mezclado crudo. El anhídrido mezclado intermediario se disolvió en acetona (10 mi) y se trató con una solución de azida de sodio (0.50 g, 7.53 mmol) (Aldrich) . Después de la agitación a temperatura ambiente por 15 minutos, la reacción se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se secó brevemente bajo alto vacio para producir la (S) -3- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -butiril azida. La azida cruda se disolvió en tolueno (7 mi) y se calentó en un baño de aceite a 115-120°C por 70 minutos. La emisión de gas nitrógeno vigorosa rápidamente resultó para producir el (S) -terc-butil- (2-isocianato-l-metil-etoxi) -difenil-silano por el re-arreglo de Curtius. Este material se utilizó sin tratamiento adicional en la siguiente etapa. Ejemplo 31c ( S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona Se trató (S) -terc-butil- (2-isocianato-l-metil-etoxi) -difenil-silano (generado in situ de 0.88 g, 2.51 mmol de ácido (S)-3-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -butírico) (del ejemplo 31b supra) en tolueno caliente (7 mi) con [ (2 , -dicloropirimidin- 5-il)metil] (4-metoxifenil) amina (0.63 g, 2.23 mmol) (del ejemplo Id supra) . La solución se calentó a 120°C por 50 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40 , 30:70 acetato de etilo - hexanos) para producir el intermediario urea. El intermediario urea purificado (1.32 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi), se enfrió en un baño de hielo-salmuera y se trató con terc-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 2.1 mi, 2.1 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó en el frío por 15 minutos y luego el baño se removió y la agitación continuó por unos 5 minutos adicionales. La mezcla se filtró a través de una base de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La purificación [Biotage 40M, gradiente de acetato de etilo -hexanos (30-35% acetato de etilo)] produjo la (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3, -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.97 g, 59.4%) . Ejemplo 31d (S) - (+) -1- (2-hidroxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se combinó (S) -1- [2- (terc-Butil-difenil- silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- ( -metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (0.97 g, 1.65 mmol) (del Ejemplo 31c supra) con anilina (1.00 mi, 10.97 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a 110°C. Después de 75 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El material crudo se combinó con material de otro experimento. El lote combinado se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40M, gradiente acetato de etilo - hexanos [20-35% de acetato de etilo] ) y luego se cristalizó a partir de acetato de etilo -hexanos para producir el intermediario (S) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.70 g, 59.1%) . El intermediario (S) -1- (2-terc-butil-difenil-silaniloxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.69 g, 1.08 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (7 mi) . Se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 4.3 mi, 4.30 mmol) (Aldrich) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 43 - 50°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se concentró. El residuo se recuperó entonces en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre acetato de sodio anhidro. El material se purificó por cromatografía instantánea (Biotage 40M, 80:20 acetato de etilo - hexanos) y se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexanos . El producto todavía se contaminó con una impureza más polar. Este material se combinó con material comparable de otra reacción y se recristalizó a partir de acetato de etilo para producir (S) - (+) -1- (2-hidroxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 0.19 g, 28.1%) . Punto de fusión: 188 - 193°C. EM-AR (ES+) m/z Calculado para C22H23NS03 [M+H] + : 406.1874. Encontrado: 406.1878. IC50 (KDR) =0.137 µ?, ICS0 (FGFR) =0.612 µ?. Ejemplo 32a Ester metílico del ácido cis-3 , 5-Bis- ( terc-butil-difenil-silaniloxi ) -ciclohexancarboxí1ico A una solución de éster metílico del ácido cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexancarboxílico (1.0 g, 5.74 mmol) (preparada de acuerdo con J. C. Pascal et al., Patente norteamericana 6191292, Febrero 20, 2001) en dimetilformamida (5 mi) se adicionó imidazol (1.02 g, 14.92 mmol) (Aldrich) y cloruro de terc-butil-difenilsililo (3.58 mi, 13.8 mmol) (Hüls America). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 día luego se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X10 mi) . La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -hexanos (5:95) para producir éster metílico del ácido cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexancarboxílico. (Rendimiento 3.75 g, 100%). Ejemplo 32b Acido cis-3, 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexan carboxílico Se disolvió éster metílico del ácido cis-3, 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexancarboxílico (2.65 g, 4.07 mmol) (del Ejemplo 32a supra) se disolvió en una mezcla de metanol (13 mi) , tetrahidrofurano (13 mi) y agua (4 mi) . Se adicionó la solución de hidróxido de sodio acuosa (2.5 N, 1.8 mi, 4.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días luego se concentró bajo presión reducida.

El residuo se diluyó con agua y diclorometano . La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2 y se extrajo con diclorometano (2 X 20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el ácido cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexancarboxílico . (Rendimiento 2.54 g, 98%).

Ejemplo 32c cis-l,3-Bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -5-isocianato-ciclohexano A una solución de ácido cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexancarboxílico (1.06 g, 1.66 mmol) (del Ejemplo 32b supra) en acetona (10 mi) a 0°C se adicionó trietilamina (0.28 mi, 2.0 mmol) (Burdick & Jackson) y cloroformiato de etilo (0.19 ral, 2.00 mmol) (Aldrich) . Después de que la mezcla se agitó por 40 minutos a 0°C, se adicionó una solución de azida de sodio (1.06 g, 1.66 mmol) (Aldrich) en agua (5 mi) . La mezcla se agitó a 0°C por una hora más, luego se vertió en hielo - agua (50 mi) . Se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se calentó a 110°C por 4 horas y se concentró bajo presión reducida para producir cis-l,3-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -5-isocianato-ciclohexano. (Rendimiento 0.91 g, 87%).

Ejemplo 32d 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) - (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -amina (0.24 g, 0.73 mmol) (del Ejemplo 17a supra) y cis-1, 3-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -5-isocianato-ciclohexano (0.46 g, 0.73 mmol) (del Ejemplo 32c supra) en tolueno (10 mi) . se calentó a 110°C durante la noche. Se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y se enfrió a -30°C. Se adicionó terc-butóxido de potasio (0.9 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 0.9 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - hexanos (1:4) para producir 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona. (Rendimiento 0.21 g, 29%).

Ejemplo 32e 1- [cis-3 , 5-Bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4 -metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.10 g, 0.11 mmol) (del Ejemplo 32d supra) y p-anisidina (17.7 mg, 0.14 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer^) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -diclorométano (5:95) para producir 1- [cis-3 , 5-bis- (tere- butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4 -metoxi-fenilamino) -3 , -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.09 g, 60%).

Ejemplo 32£ 1- (cis-3 , 5-Di idroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxifenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin-2-ona Una solución de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4 -metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.40 g, 0.041 mmol) (del Ejemplo 32e supra) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.12 mi, solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.12 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - diclorometano (5:95) para producir 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxifenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 10.0 mg, 48%).

Ejemplo 33a 1- [cis-3 , 5-Bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona Una mezcla de [ (2, 4-dicloropirimidin-5-il) metil] (4-metoxifenil) amina (0.21 g, 0.75 mmol) (del Ejemplo Id supra) y cis-1, 3-bis-terc-butil- (5-isocianato-ciclohexiloxi) -difenil-silano (0.45 g, 0.68 mmol) (del Ejemplo 32c supra) en tolueno (10 mi) se calentó a 110°C durante la noche. Se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y se enfrió a -30°C. Se adicionó terc-butóxido de potasio (0.9 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 0.9 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - hexanos (1:4) para producir 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.29 g, 44%) .

Ejemplo 33b 1- [cis-3 , 5-Bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilam no) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.15 g, 0.16 mmol) (del ejemplo 33a supra) y p-anisidina (25.9 mg, 0.21 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer"11} . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -hexanos (3:7 luego 2:3) para producir la 1- [cis-3 , 5-bis-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4 -metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.09 g, 60%).

Ejemplo 33c 1- (cis-3 , 5-di±iidroxi-cicloliexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3,4-di dro-lH-pirimido [ , 5-d] irimidin-2-ona Una (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3,4-di dro-lH-pirinddo[4,5-]piriiiddin.2.ona (0.09 g, 0.09 nmol) (del ejemplo 33b supra) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.28 mi, solución 1.0 M en tetra drofurano, 0.28 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo - diclorometano (5:95) para producir la 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3-(4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona . (Rendimiento 18.0 mg, 39%).

Ejemplo 34a Ester metílico del ácido 4-fluoro-3-metoxibenzoico Se disolvió ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (4.33 g, 27.7 mmol) (Aldrich) en dimetilformamida anhidra (Aldrich) .

Se adicionaron sucesivamente carbonato de potasio (38.3 g, 277 mmol) y yoduro de metilo (8.6 mi, 138.5 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche . Después de la filtración, la solución se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, hidróxido de sodio acuoso 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir el éster metílico del ácido 4-fluoro-3-metoxibenzoico como un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo. (Rendimiento 4.72 g, 92%).

Ejemplo 34b Ácido 4-fluoro-3 -metoxibenzoico Se disolvió éster metílico del ácido 4-fluoro-3-metoxibenzoico (2.55 g, 13.85 mmol) (del ejemplo 34a supra) en una mezcla de tetrahidrofurano (140 mi) y agua (70 mi) . Se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (5.8 g, 138.5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 3.5 horas. Después del enfriamiento con ácido clorhídrico acuoso 1N (150 mi) , la solución se extrajo con dielorómetano . Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración bajo presión reducida produjo el ácido 4- fluoro-3 -metoxibenzoico como un sólido blancuzco. (Rendimiento 2.26 g, 96%) .

Ejemplo 34c (terc-butoxi) -N- (4-fluoro-3-metoxifenil) carboxamida Se disolvió ácido 4-fluoro- -metoxibenzoico (1.00 g, 5.87 mmol) (del ejemplo 34b supra) en tolueno (30 mi). Se adicionaron sucesivamente a temperatura ambiente trietilamina (3.2 mi, 23.48 mmol) (Fisher) , difenil fosforil azida (2.5 mi, 11.74 mmol) (Aldrich) y terc-butanol (6 mi) (Fisher). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas, luego se apagó a temperatura ambiente con ácido clorhídrico acuoso 1N (20 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La concentración bajo presión reducida produjo un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea (20% acetato de etilo en hexanos) para producir la (terc-butoxi) -N- (4-fluoro-3 -metoxifenil) carboxamida como un sólido blanco. (Rendimiento 0.98 g, 70%).

Ejemplo 34d Sal de ácido clorhídrico de 4-fluoro-3-metoxifenilamina Se trató (terc-butoxi) -N- (4-fluoro-3-metoxifenil) carboxamida (0.98 g, 4.06 mmol) (del ejemplo 34c supra) con ácido clorhídrico 4N en dioxano (20 mi) (Aldrich) durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter seco para producir la sal de ácido clorhídrico de 4-fluoro-3-metoxifenilamina como un sólido, cristalino, blanco. (Rendimiento 512 mg, 71%) .

Ejemplo 34e 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3-(4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona Una solución de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4 -metoxi-fenil) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.20 g, 0.23 mmol) (del ejemplo 33a supra) y sal de clorhidrato de 4-fluoro-3-metoxi-fenilamina (51 mg, 0.29 mmol) (del ejemplo 34d supra) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer14) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - hexanos (3:7 luego 2:3) para producirla 1- [cis-3 , 5-bis- ( terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.08 g, 35%) .

Ejemplo 34f 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2 -ona Una soluci is- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.08 g, 0.08 mmol) (del ejemplo 34e supra) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.24 mi, solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.24 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - diclorometano (5:95) para producir la 1-(cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona. (Rendimiento 18.0 mg, 78%).

Ejemplo 35a 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3-(4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin- 2 -ona Una mezcla -Bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4 -metoxi-fenil) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona (0.20 g, 0.23 mmol) (del ejemplo 33a supra) y anilina (0.03 mi, 0.29 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer™) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo hexanos (3:7 luego 2:3) para producir la l-[cis-3,5-b (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin 2-ona. (Rendimiento 0.14 g, 64%).

Ejemplo 35b 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4 -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin-2-ona Una solución de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin-2-ona (0.14 g, 0.15 mmol) (del ejemplo 35a supra) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.44 mi, solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.44 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo diclorometano (5:95) para producir la 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona . (Rendimiento 42.0 mg, 61%).

IC50 (KDR) = 0.075 µ?, IC50 (FGFR) = 0.263 µ?.

Ejemplo 36a 1- [cis-3, 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona Una mezcla de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.21 g, 0.23 mmol) (del ejemplo 32d supra) y anilina (0.03 mi, 0.30 mmol) (Aldrich) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizerMR) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -diclorometano (5:95) para producir la 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 0.21 g, 35%).

Ejemplo 36b 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (0.21 g, 0.22 mmol) (del ejemplo 36a supra) y fluoruro de tetrabuti1amonio (0.66 mi, solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.66 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - diclorometano (5:95) para producir la 1-(cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona. (Rendimiento 82.0 mg, 78%).

Ejemplo 37a 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (0.22 g, 0.24 mmol) (del ejemplo 32d supra) y sal de ácido clorhídrico de 4-fluoro-3-metoxifenilamina (56.3 mg, 0.32 mmol) (del ejemplo 34d supra) en 2-propanol (4 mi) se colocó en un reactor de microondas (SmithSynthesizer^) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C por 10 minutos. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo -hexanos (3:7 luego 2:3) para producir la 1- [cis-3 , 5-bis-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 0.15 g, 63%).

Ejemplo 37 b 1- (cis-3, 5-bis-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxifenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de 1- [cis-3, 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-piriinido [4, 5-d]pirimidin-2-ona (0.15 g, 0.15 mmol) (del ejemplo 37a supra) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.45 mi, solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.45 mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo - diclorometano (5:95) para producir la 1- (cis-3, 5-bis-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxifenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona . (Rendimiento 35.0 mg, 44%). Ejemplo 38a (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etilamina Se disolvió clorhidrato de D-alaninol (500 mg, 6.66 mmol) (Aldrich) en dimetilformamida anhidra (10 ml) (Aldrich) . Se adicionaron sucesivamente a temperatura ambiente imidazol (544 mg, 8 mmol) (Aldrich) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1.05 g, 7 mmol) (Aldrich). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se apagó con una solución de agua - solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (5:1, 15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etilamina como un aceite incoloro. (Rendimiento 852 mg, 68%) .

Ejemplo 38b Ester 4-nitro-fenilico del ácido (R) - [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -l-metil-etil] -carbámico Una mezcla de (R) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etilamina (693 mg, 3.66 mmol) (del ejemplo 38a supra) y trietilamina (0.77 ml, 5.5 mmol) (Allied Signal) en diclorometano se trató con cloroformiato de 4-nitrofenilo (85 mg, 4.39 mmol) (Aldrich) a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se apagó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada seguido con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (15% acetato de etilo en hexanos) para producir el éster 4 -nitro-fenílico del ácido (R)-[2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -carbámico . como un aceite incoloro que se solidificó en reposo (Rendimiento 0.49 g, 38%) .

Ejemplo 38c (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil) - (4-etil-fenil) -amina Una mezcla heterogénea de 2 , 4-dicloro-5-(yodometil) pirimidina (31.07 g, 107.3 mmol) (del ejemplo le supra) y carbonato de potasio (74 g, 536.5 mmol) en acetona (535 mi) se trató con 4-etilanilina (13.3 mi, 107.3 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1N, solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea (20% acetato de etilo en hexanos) para producir la (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) - (4-etil-fenil) -amina como un sólido beige. (Rendimiento 21.4 g, 70%).

Ejemplo 38d (R) -3- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -l-metil-etil] -1- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil) -1- (4-etil-fenil) -urea Una solución de (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) - ( -etil-fenil) -amina (620 mg, 2.19 mmol) (del ejemplo 38c supra) , éster 4-nitro-fenílico del ácido (R) - [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -l-metil-etil] -carbámico (778 mg, 2.19 mmol) (del ejemplo 38b supra) y trietilamina (0.93 mi, 6.6 mmol) (Allied Signal) en tolueno (20 mi) se calentó a reflujo por 4 8 horas. La mezcla de reacción se apagó a temperatura ambiente con ácido clorhídrico 1N, luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con solución de hidróxido de sodio acuosa 1N y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (30% acetato de etilo en hexanos) para producir la (R) -3- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -1- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil) -1- (4-etil-fenil) -urea . (Rendimiento 383 mg, 36%).

Ejemplo 38e (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (R) -3- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -1- (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) -1- (4-etil-fenil) -urea (380 mg, 0.76 mmol) (del ejemplo 38d supra) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató a temperatura ambiente con terc-butóxido de potasio (160 mg, 1.14 mmol) (Aldrich) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción se apagó con solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo (395 mg, aceite amarillo) se purificó por cromatografía instantánea para producir la (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un aceite incoloro. (Rendimiento 102 mg, 30%).

Ejemplo 38f (R) -1- [2- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se suspendió (R) -1- [2- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona (100 mg, 0.21 mmol) (del Ejemplo 38e supra) en 2 propanol (2 mi) (Fisher) . Se adicionó 4-fluoroanilina (0.03 mi, 0.32 mmol) (Aldrich) y la mezcla se calentó a 160°C en un sintetizador de microondas (SmithSynthesizerMR) por 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción heterogénea se diluyó con diclorometano . La solución resultante se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida para producir (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 107 mg, 91%).

Ejemplo 38g (R) -3- (4-Etil-fenil) -7- ( 4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona Se trató a temperatura ambiente (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -3- (4-etil-fenil) -7- ( 4-fluoro-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (100 mg, 0.18 mmol) (del Ejemplo 38f supra) en piridina (1.5 mi) (Fisher) con fluoruro de hidrógeno piridina (0.6 mi) (Aldrich) por 15 minutos. La mezcla de reacción se apagó con ácido clorhídrico acuoso 1N a 0°C, luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo en hexanos) para producir (R) -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro- fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil ) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona como un aceite viscoso incoloro. (Rendimiento 45 mg, 61%) . IC50 (KDR)=0.208 µ?, IC50 (FGFR) =0.329 µ?.

Ejemplo 39a (+) - [trans-3- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -cloro-5- [ (4-etil-fenilamino) -metil] -pirimidin-4-il } -amina disolvió (2, 4-dicloro-pirimidin-5-il-metil) etil-fenil) -amina (200 mg, 0.71 mmol) (del Ejemplo 38c supra) en n-butanol caliente (2 mi) (Aldrich) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, trietilamina (0.20 mi, 0.92 mmol) (Allied Signal) y (+) -trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamina (198 mg, 0.91 mmol) (del Ejemplo 9c supra) se adicionaron sucesivamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo en hexanos) para producir (+) - [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -{ 2-cloro-5- [ (4-etil-fenilamino) -metil] -pirimidin-4-il}-amina como un aceite viscoso. (Rendimiento 272 mg, 84%) .

Ejemplo 39b -(+) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Una mezcla de (+)- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -{ 2-cloro-5- [ (4-etil-fenilamino) -metil] -pirimidin-4-il}-amina (270 mg, 0.58 mmol) (del Ejemplo 39a supra) y trietilamina (0.25 mi, 1.76 mmol) (Allied Signal) en diclorometano (6 mi) se enfrió a 0°C. Una solución al 20% de fosgeno en tolueno (0.32 mi, 0.61 mmol) (Fluka) se adicionó por goteo y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se adicionó 4-(dimetilamino) iridina (15 mg, 0.12 mmol) (Aldrich) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se calentó a reflujo por 4 horas, y luego se concentró a sequedad. El residuo amarillo se purificó por cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo en hexanos) para producir (+) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Rendimiento 213 mg, 75%).

Ejemplo 39c (+) -1- [trans-3- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-etil-fenil) -7- ( 4-fluoro-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin-2-ona Se suspendió (+_) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -7-cloro-3- (4-etil-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (125 mg, 0.25 mmol) (del Ejemplo 39b supra) en 2-propanol (3 mi) (Fisher) . ' Se adicionó 4-fluoroanilina (0.036 mi, 0.38 mmol) (Aldrich) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (12.5 mg, 0.05 mmol) (Aldrich) y la mezcla se calentó a 160 °C en un sintetizador de microondas (SmithSynthesizerMR) por 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción heterogénea se diluyó con diclorometano . La solución resultante se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida para producir (+) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona como un sólido verde pálido. (Rendimiento 123 mg, 85%) .

Ejemplo 39d (+) -3- (4-Etil-fenil) -7- ( -fluoro-fenilarnino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona Una solución de (+) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (47 mg, 0.08 mmol) en piridina (1 mi) (Fisher) se trató a temperatura ambiente con fluoruro de hidrógeno - piridina (0.6 mi) (Aldrich) por 20 minutos. La mezcla de reacción se apagó con ácido clorhídrico acuoso 1 N a 0°C, luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo en hexanos) para producir (+) -3- ( 4-etil-fenil ) -7- (4-fluoro-fenilarnino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil ) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona como un sólido blanco. (Rendimiento 32 mg, 87%) .

Ejemplo 40 l-Ciclopropilmetil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona A una solución de [ (2 , 4-dicloropirimidin-5-il)metil] (4-metoxi-fenil) amina (198 mg, 0.7 mmol) (del Ejemplo Id supra) en n-butanol (5 mi) se adicionó ciclopropanmetilamina (0.12 mi, 1.4 mmol) (Aldrich) y N,N-diisopropil-etilamina (10.13 mi) (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir el monocloruro crudo como un aceite incoloro (Rendimiento 220 mg) el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . A una solución de monocloruro crudo (220 mg) en diclorometano (20 mi) a 0°C se adicionó trietilamina (0.3 mi, 2.1 mmol) (Aldrich) seguido por adición de solución al 20% de fosgeno en tolueno (0.5 mi, 0.98 mmol) (Fluka) por goteo.

Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos . La mezcla de reacción se vertió entonces en agua enfriada con hielo (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir el intermediario crudo el cual se disolvió de nuevo en diclorometano (5 mi) y se calentó bajo reflujo en la presencia de 4- (dimetilamino) piridina (20 mg) (Aldrich) durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir los productos crudos los cuales se separaron entonces por cromatografía de capa delgada preparativa para producir 7-cloro-l-ciclopropilmetil-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona. (Rendimiento 259 mg, 74.8%, 3 etapas). La mezcla de 7-cloro-l-ciclopropilmetil-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (129 mg, 0.37 ramol) en anilina (1.0 mi) (Aldrich) se calentó a 120°C por 5.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con hexanos (4 x 100 mi) y el producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para producir l-ciclopropilmetil-3 - (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona como uli sólido blancuzco. (Rendimiento 20.6'mg, 13.7%).

Actividad Antiproliferativa La actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención se demuestra posteriormente en los ejemplos 41 y 42. Estas actividades indican que los compuestos de la presente invención son útiles en tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos tales como tumores de mama, pulmón, próstata y colon, más particularmente tumores de mama y colon.

Ejemplo 41 Ensayos de Cinasa Para determinar la inhibición de la actividad de DR, FGFR, EGFR, y PDGFR, los ensayos de cinasa se condujeron usando un ensayo de FRTH (Fluorescencia de Resolución de Tiempos Homogénea) . Este ensayo se describe en A. J. Kolb et. al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p 333. Previo a la reacción de cinasa, el KDR marcado con EEE recombinante se activó en la presencia de amortiguador de activación (HEPES 50 mM, pH 7.4, ETT 1 mM, 10% glicerol, NaCl 150 mM, EDTA 0.1 mM, MgCl2 26 mM, y ATP 4 mM) . La enzima se incubó a 4°C por 1 hora.

Los ensayos de actividad de cinasa se realizaron en placas de polipropileno de 96 cavidades (Falcon) con un volumen total de 90 µ? en cada cavidad. Cada cavidad contuvo sustrato de KDR 1 µ? (Biotina-EEEEYFELVAKKKK) , DR activado In , y un compuesto de prueba con una de 8 concentraciones de ensayo que varían de 100 µ? a 128 pM (1:5 dilución en serie) . El ensayo de actividad de cinasa se dio en la presencia de HEPES 100 mM, pH 7.4, DTT 4.1 mM, Na2V04 0.1 mM, MgCl2 25 mM, NaCl 50 mM (de solución madre de KDR) , DMSO al 1% (del compuesto), ATP 0.3 mM (a concentración Km) y BSA al 0.02%. La reacción se incubó a 37°C por 30 minutos. Para detener la reacción de KDR, 72 µ? de la mezcla de reacción se transfirieron en una placa de DETENCION que contiene 18 µ? de amortiguador de divulgación (EDTA 20 mM, HEPES 50 mM, pH 7.4, BSA al 0.02%, anticuerpo anti-pY etiquetado con Eu 10 nM (concentración final 2 M) , y estreptavidina 100 nM (concentración final 20 nM) . Después del mezclado, 35 µ? de solución se transfirieron en cavidades duplicadas de una placa negra de 384 cavidades (Costar) , y se leyó a 615/665 nm en un lector Wallac Víctor 5. Los ensayos de actividad de PGFR, EGFR, y PDGFR se realizaron como se describió anteriormente para los ensayos de actividad de KDR con las siguientes diferencias . La enzima de FGFR marcada con GST se activó a temperatura ambiente por 1 hora en el siguiente amortiguador de , activación: HEPES 100 mM, pH 7.4, NaCl 50 raM, MgCl2 20 mM, y ATP 4 mM. El ensayo de actividad de cinasa se realizó con sustrato 1 µ? (Biotina-EEEEYFELV) , FGFR activado 1.5 nM, y compuesto de prueba en la presencia de HEPES 100 mM, DTT 1 mM, MgCl2 0.4 mM, MnCl2 0.4 mM, NaCl 50 mM, DMSO al 1%, ATP 10 µ? (?p,=8.5 µ? para FGFR), Na2V04 0.1 mM y BSA al 0.02%, en un volumen total de 90 µ?. El resto del ensayo se realizó de la misma manera como el ensayo de KDR. El ensayo de actividad de EGFR cinasa se realizó con sustrato 1 µ? (Biotina-EEEEYFELV) , EGFR 1.5 nM, compuestos de prueba, HEPES 100 mM, pH 7.4, DTT 1 mM, MgCl2 5 mM, MnCl2 2 mM, DMSO al 1%, ATP 0.5 µ? (¾ para EGFR), Na2V04 0.1 mM, y BSA al 0.02%. El resto del ensayo se realizó de la misma manera como el ensayo de KDR. El ensayo de actividad de PDGFR cinasa se realizó con sustrato 1 µ? (Biotina-EEEEYFELV), PDGFR 1.0 nM, compuestos de prueba, HEPES 100 mM, pH 7.4, DTT 1 mM, MgCl2 5 mM, MnCl2 2 mM, DMSO al 1%, ATP 2.3 µ? para PDGFR), Na2V04 0.1 mM, y BSA al 0.02%. El resto del ensayo se realizó de la misma manera como el ensayo de KDR. Los valores IC50 del compuesto se determinaron de conjuntos de datos duplicados, y se calcularon usando Excel y datos de ajuste para la ecuación Y = [ (a-b/ {l+ (X/c) d] +b, donde a y b son actividad de enzima en la presencia de compuesto inhibidor no de prueba y una cantidad infinita de compuesto de prueba inhibidor, respectivamente, c es el ¾ y d es la constante de hill de la respuesta del compuesto. El valor IC50 es la concentración del compuesto de prueba que reduce por 50% la actividad enzimática bajo las condiciones de prueba descritas. Los valores IC50 en los ensayos de inhibición de enzima descritos anteriormente para los compuestos de la invención son como sigue: DR menos de 0.50 u ; FGF menos de 2 uM.

Ejemplo 42 Ensayos de Proliferación HÜVEC Estimulada por VEGF y FGF La actividad antiproliferativa de los compuestos de prueba de esta invención en ensayos a base de células se evaluó por ensayo de BrdU usando el kit BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) . Las células endoteliales de vena umbilical humana (Clonetics CC-2519) se cultivaron en medio EG -2 (Clonetics CC-3162) y se sembraron a 10000 células por cavidad en un volumen de 200 µ? de medios RGM-2 (Clonetics CC-3162) en unas placas de fondo plano de 96 cavidades (Costar 3595) durante la noche. Después de 24 horas de crecimiento a 37°C con C02 al 5%, los medios se incubación se removieron lentamente por aspiración y el contenido de cada cavidad se lavó con 300 µ? de EBM-2 precalentado (Clonetics CC-3156) que contiene 50 µg por mi de gentamicina y 50 ng por mi de anfotericina-B (Clonectics CC-4083) . Posteriormente, el medio restante se aspiró de nuevo y reemplazó con 160 µ? por cavidad de medio de inanición de suero (EBM-2 suplementado con FBS inactivado por calor al 1% (Clonetics CC-4102) , 50 µg por mi de gentamicina y 50 ng por mi de anfotericina-B (Clonetics CC-4083) , 10 unidades por mi de heparina Wyeth-Ayerst ( DC0641- 0391-25) , y L-glutamina 2 mM (GIBCO 25030-081) . Después de la inanición de suero de las células por 24 horas, 20 µ? de compuesto de prueba a concentración de prueba de 10X en medio de inanición de suero con DMSO al 2.5% se adicionó a las cavidades apropiadas. Las cavidades de control contuvieron 20 µ? de medio de inanición de suero con DMSO al 2.5%. Las placas se regresaron al incubador por 2 horas. Después de la pre-incubación de la células con los compuestos de prueba por 2 horas, se adicionaron 20 µ? de factores de crecimiento a concentración de ensayo de 10X diluida en medio de inanición de suero, FGF a 50 ng por mi, o VEGF (R&D systems 293 -VE) a 200 ng por mi. La concentración final de FGF en el ensayo fue 5 ng por mi, y la concentración final de VEGF en los ensayos fue 20 ng por mi. Las cavidades de control libres de factor de crecimiento tuvieron 20 µ? por cavidad de medio de inanición de suero con la misma cantidad de BSA como las cavidades con factores de crecimiento. Las placas se regresaron al incubador por unas 22 horas adicionales .

ELISA de Brdü Después de 24 horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se etiquetaron con BrdU (Roche Biochemicasl 1-647-229) , adicionando 20 µ? por cavidad de reactivo de etiquetado de BrdU que se ha diluido (1:100) en medio de inanición de suero. Las placas luego se regresaron al incubador por 4 horas . El medio de etiquetado se removió drenando el medio sobre toallas de papel . Las células se fijaron y el ADN se desnaturalizó por adición de 200 µ? de solución de fijación/desnaturalización a cada cavidad e incubación a temperatura ambiente por 45 minutos. La solución de fijación/desnaturalización se drenó sobre toallas de papel y a cada cavidad se adicionó 100 µ? de anti-BrdU-POD y las cavidades se incubaron por 2 horas a temperatura ambiente . La solución de anticuerpo se removió y cada una las cavidades se lavó 3-4 veces con 300 µ? de PBS . Se adicionaron 100 µ? de la solución de sustrato de TMB a cada cavidad y las cavidades se incubaron a temperatura por 5-8 minutos. La reacción luego se detuvo adicionando 100 µ? por cavidad de ácido fosfórico 1M. Las placas se leyeron a 450 nm con longitud de onda de referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición para cada compuesto de prueba se calculó sustrayendo la absorbencia de las células de blanco (no células) de todas las cavidades, luego sustrayendo la división de la absorbencia promedio de cada duplicado de prueba por el promedio de los controles desde 1. El producto final luego se multiplicó por 100 (% de inhibición = ( 1-absorbencia promedio de duplicado/promedio de de prueba del control) 100) . El valor IC50 es la concentración del compuesto de prueba que inhibe por 50% el etiquetado de BrdU, y es una medición de la inhibición de proliferación celular. El IC50 se determina de la regresión lineal de una gráfica del logaritmo de la concentración contra por ciento de inhibición. Los valores IC50 de ensayos de proliferación de HUVEC estimulada por VEGF y FGF para los compuestos de la invención medidos como se describe en la presente son como sigue: HUVEC/VEFG menos de 1.00 µ?; HUVEC/bFGF menos de 1.00 µ?. Ejemplo 43 Formulación de Tableta * Compuesto ? representa un compuesto de la invención. Procedimiento de Manufactura: Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado por 15 minutos.

Granular la mezcla de polvo de la etapa 1 con solución de Povidona K30 al 20% (punto 4) . Secar la granulación de la etapa 2 a 50 °C. Pasar la granulación de la etapa 3 a través de un equipo de molienda adecuado . Agregar el punto 5 a la etapa 4 de granulación molida mezclar por 3 minutos. Comprimir la granulación de la etapa 5 en una prensa adecuada.

Ejemplo 44 Formulación de Cápsula * Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de Manufactura: Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado por 15 minutos . Agregar los puntos 4 y 5 y mezclar por 3 minutos. Rellenar en una cápsula adecuada.

Ejemplo 45 Preparación de Solución de Inyecció /Emulsión * Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de Manufactura: Disolver el punto 1 en el punto 2.

Agregar los puntos 3, 4 y 5 al punto 6 y mezclar hasta que se disperse, luego homogenizar. Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogenizar hasta que la dispersión es translúcida. Filtrar en forma estéril a través de filtro de 0.2 m y rellenar en viales.

Ejemplo 46 Preparación de Solución de Inyección/Emulsión * Compuesto A representa un compuesto de la invención. Procedimiento de Manufactura: Disolver el punto 1 en el punto 2. Agregar los puntos 3, 4 y 5 al punto 6 y mezclar hasta que se disperse, luego homogenizar. Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de la etapa 2 y homogenizar hasta que la dispersión es translúcida. Filtrar en forma estéril a través de filtro de 0.2 µ?t? y rellenar en viales . Mientras que la invención se ha ilustrado por referencia a las modalidades específicas y preferidas, aquellos expertos en la técnica entenderán que las variaciones y modificaciones se pueden hacer a través de la experimentación y práctica de rutina de la invención. Por consiguiente, la invención se propone para no ser limitada por la descripción anterior, pero para ser definida por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque R1 se selecciona del grupo que consiste de, -H, - (CH2) n-heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo, donde n es 0, 1, 2, ó 3, y los grupos heterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son cada uno independientemente, sustituidos opcionalmente por hasta 3 grupos seleccionados de -0R9, -COR10, -C02R10, -CONR10RX1, -SO2 R10Ri:L, -S02R10, y - CN; R2 es -H o -OCH3; R3 es -H, -F o -OCH3; R , R5 y R7 son -H; R6 es alquilo de (d-C6) , o -OR12; R8 es -H o -F; Rs es -H, y alquilo de (Ci-C6) que es sustituido por alcoxi de (Ci- C6) ; R10 y R11 son cada uno seleccionados independientemente de -H, y alquilo de (Ci-Cg) que opcionalme te se puede sustituir por alcoxi de (Ci-C6) ; y R12 es -H, y alquilo de { x-Ce) .

2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 se selecciona de cicloalquilo , cicloalquilo sustituido por -OH; heterociclo; alquilo de (C!-C6) ; y alquilo de (Ci-Cg) sustituido por -OH.

3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 y R3 son ambos -H. o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .

4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R6 es -OCH3.

5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R9 es -H .

6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R10 es -H .

7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R11 es -H .

8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R12 es -H .

9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de l-ciclohexil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo le), 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-piperidin-4-il-3 , 4-dihidro-IH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 2b), 1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 3c) , 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-piperidin-3-il-3, 4-dihidro-IH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 4b), l-ciclopentil-3- (4 -metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 5), 1- (1, l-dioxo-tetrahidro-116-tiofen-3-il) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 6) , 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carbaldehido (Ejemplo 7) , 3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1- (tetrahidro-piran-4-il) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 8), (+) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 9d) , y (+) -cis-1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo lOe) .

10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-1- (tetrahidro-furan-3-il) -3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 11b) , (R) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-l-pirrolidin-3-il-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 12), (±) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2 ona (Ejemplo 13c) , (±) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 14d) , (S) - (+) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 15d) , (S) - (+) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3 (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 16) , 3- (2-fluoro-4 -metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7 (4-metoxi-fenilamino) -3 , -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 17d) , 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7 (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 18), 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (3,4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin 2-ona (Ejemplo 19c) , 3- (4-metoxi-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -7- (4- metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 20b) , y (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2- idroxi-l-metil-etil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 21b).

11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de (S) - (+) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -7- ( -metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 22), (R) - (-) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 23d) , 3- (4-metoxi-fenil) -l-metil-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 24b), 1- (2-metoxi-etoximetil) -3- (4 -metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 25), 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -propionitrilo (Ejemplo 26), (+) - (IR, 3R) -1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 27f) , (R) -1- (2-hidroxi-propil) -3 - (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 28d) , (- ) - (1S,3S) -1- (3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , -dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 29h) , 3- [-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -propionamida (Ejemplo 30), y (S) - {+) -1- (2-hidroxi-propil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 31d) .

12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxifenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 32f ) , 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-díhidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 33c) , 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3 -metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 34f ) , 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 35b) , 1- (cis-3 , 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 36b) , 1- (cis-3, 5-dihidroxi-ciclohexil) -3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxifenilamino) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 37b), (R) -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 38g) , (±) -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -1- (trans-3-hidroxi-ciclopentil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin- 2-ona (Ejemplo 39d) , y l-ciclopropilmetil-3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3, 4-dihidro-lH-pirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 40).

13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula I en donde se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de (Ci-Cg) sustituido por -OH, COR 10 -CN o - CONH2, - (CH2)n-heterociclo, - (CH2)n-heterociclo sustituido por -COR10, o -C02R10, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por -OH; R2 es H o -OCH3; R3 es H, F o -OCH3; R4, R5 y R7 son H; Rs es -OCH3 o alquilo de (d-C6) ; R8 es H o F; R10 es alquilo de (Ci-C3) sustituido por alcoxi de (Ci-Cs) ; y n es 0 ó 1.

14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .

15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque los compuestos son adecuados para la administración a un paciente que tiene cáncer.

16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque son para el uso como medicamentos .

17. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y control de cáncer.

18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, para el tratamiento y control de cáncer de mama, pulmón, colon o próstata.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el cáncer es cáncer de mama o colon.

20. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reacciona órmula en donde X es Cl o S02CH3, y R1, R4, R5, R6, R7 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1, con un derivado de anilina de la fórmula en donde R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmul y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable .

21. Compuesto de la fórmula I de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizado porque se prepara por un proceso de conformidad con la reivindicación 20.

22. Compuesto intermediario, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Ester terc-butílico del ácido 4- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [ , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (Ejemplo 2a) , 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 3b), Ester terc-butílico del ácido 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-7-fenilamino-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (Ejemplo 4a) , (+) -3-cis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5- d] irimidin-2-ona (Ejemplo 10d) , Ester etílico del ácido (R) -2-metilsulfanil-4- (tetrahidro-furan-3 -ilamino) -pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo lia), (+) -4- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído (Ejemplo 13a) , (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 13b), (±) - [3-trans- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -{5- [ (2-fluoro-4-metoxi-fenilamino) -metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il} -amina (Ejemplo 14b), (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 14c), (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3 - (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 15c), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 17c), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 19a), 1- [trans-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4- metoxi-fenil) -7- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 19b), 1- [trans-4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -3- (4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 20a), (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 21a), (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , -dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 23c), 3- (4 -metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 24a), Ester etílico del ácido (+) - (IR, 3R) -4- [3- (terc-butil-dimetil silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo 27d) , (-) - (IR, 3R) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 27e) , (R) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 28c) , Ester etílico del ácido (-)- (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (Ejemplo 29d) , (- ) - (1S, 3S) -4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentilamino] -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído (Ej emplo 29e) , (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-metoxi-fenil) -7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 29f) , (-) - (1S, 3S) -1- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -clclopentll] -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 29g) , (S) -1- [2- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -propil] -7-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 31c) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7 cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona (Ejemplo 32d) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 32e) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -7 cloro-3- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 33a), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (4 -metoxi-fenil) -7- (4-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2 -ona (Ejemplo 33b), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (4-metoxi-fenil) -7- (4~fluoro-3^metoxi-fenilamino) -3,4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 34e) , 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil) -3 (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 35a), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [ , 5-d] irimidin-2-ona (Ejemplo 36a), 1- [cis-3 , 5-bis- (terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclohexil] -3 (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -7- (4-fluoro-3-metoxi-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 37a), (2 , 4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil) - (4-etil-fenil) -amina (Ejemplo 38c) , (R) -3- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -1-(2 , 4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil) -1- (4-etil-fenil) -urea (Ejemplo 38d) , (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -7-cloro-3 - (4-etil-fenil) -3 , 4 -dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 38e) , (R) -1- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 38f ) , (±) - [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -{2 cloro-5- [ (4-etil-fenilamino) -metil] -pirimidin-4 -il} -amina (Ejemplo 39a) , (±) -1- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -7-cloro-3 - (4-etil-fenil) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 39b), y (±) -I- [trans-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -3- (4-etil-fenil) -7- (4-fluoro-fenilamino) -3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (Ejemplo 39c).