RU2350617C2 - Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр - Google Patents

Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр Download PDF

Info

Publication number
RU2350617C2
RU2350617C2 RU2005134686/04A RU2005134686A RU2350617C2 RU 2350617 C2 RU2350617 C2 RU 2350617C2 RU 2005134686/04 A RU2005134686/04 A RU 2005134686/04A RU 2005134686 A RU2005134686 A RU 2005134686A RU 2350617 C2 RU2350617 C2 RU 2350617C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimido
dihydro
methoxyphenyl
pyrimidin
tert
Prior art date
Application number
RU2005134686/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005134686A (ru
Inventor
И Чэнь (Us)
И Чэнь
Апостолос ДЕРМАТАКИС (US)
Апостолос ДЕРМАТАКИС
Цзиньюнь ЛЮ (US)
Цзиньюнь ЛЮ
Киньчунь ЛУК (US)
Киньчунь ЛУК
Кристоф МИШУ (US)
Кристоф МИШУ
Памела Лорин РОССМАН (US)
Памела Лорин РОССМАН
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2005134686A publication Critical patent/RU2005134686A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2350617C2 publication Critical patent/RU2350617C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами селективного ингибитора киназы КДР и ФРФР. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются антипролиферативными агентами, которые могут быть использованы при лечении и профилактике твердых опухолей, в частности опухолей груди, прямой кишки, легкого и простаты. В формуле (I)
Figure 00000120
или их фармацевтически приемлемые соли, в которой R1 выбирают из ряда, содержащего: -Н, -(СН2)n -5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода серы или ее диоксида, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, где n означает 0, а каждая из групп гетероцикл, алкил, циклоалкил, независимо друг от друга необязательно замещена до трех групп, выбранных из: -OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11 и -CN; R2 означает -Н или -ОСН3; R3 означает -Н, -F или -ОСН3; R4, R5 и R7 означают -H, R6 означает (С1-С6)алкил или OR12; R8 означает -Н или -F; R9 означает -Н и (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкокси; R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из -Н и (С1-С6)алкила, (C1-C6)алкокси, и R12 означает -Н и (С1-С6)алкил. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119

Claims (17)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000120

или их фармацевтически приемлемые соли,
в которой R1 выбирают из ряда, содержащего:
-Н,
-(СН2)n -5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида,
(С1-С6)алкил,
(С3-С6)циклоалкил,
где n означает 0, а каждая из групп гетероцикл, алкил, циклоалкил, независимо друг от
друга необязательно замещена до трех групп, выбранных из:
-OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11 и -CN;
R2 означает -Н или -ОСН3;
R3 означает -H, -F или -ОСН3;
R4, R5 и R7 означают -H,
R6 означает (С1-С6)алкил или OR12;
R8 означает -H или -F;
R9 означает -H и (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси;
R10 и R11 независимо друг от друга выбирают из -H и (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, и
R12 означает -H и (С1-С6)алкил.
2. Соединения формулы I по п.1, в которых R1 выбирают из циклоалкила; циклоалкила, замещенного -ОН; 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2-гетероатома,выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида; (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкила, замещенного -ОН.
3. Соединения формулы I по п.1, в которых R2 и R3 оба означают -H.
4. Соединения формулы I по п.1, в которых R6 означает -ОСН3.
5. Соединения формулы I по п.1, в которых R9 означает -H.
6. Соединения формулы I по п.1, в которых R10 означает -H.
7. Соединения формулы I по п.1, в которых R11 означает -H.
8. Соединения формулы I по п.1, в которых R12 означает -H.
9. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:
1-циклогексил-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-пиперидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-циклопентил-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбальдегид,
3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-цис-1-(3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.
10. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:
(R)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-пирролидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-7-(4-фторфениламино)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(S)-(+)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(S)-(+)-7-(4-фторфениламино)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3,4-диметоксифениламино)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3,4-диметоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо [4,5-d]пиримидин-2-он,
(S)-(+)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-фторфениламино)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.
11. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:
(S)-(+)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-(-)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-1-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(2-метоксиэтоксиметил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-[-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пропионитрил,
(+)-(1R,3R)-1-(3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-1-(2-гидроксипропил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(-)-(1S,3S)-1-(3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пропионамид,
(S)-(+)-1-(2-гидроксипропил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.
12. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:
1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он (Пример 35b),
1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо [4,5-d] пиримидин-2-он, и
1-циклопропилметил-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.
13. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу
Figure 00000121

в которой R1 выбирают из ряда, содержащего:
-Н,
(С1-С6)алкил, замещенный -ОН, COR10, -CN или -CONH2,
-(СН2)n-5-6-членный гетероцикл,содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида,
-(СН2)n-5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида, замещенный -COR10 или -CO2R10,
(С5-С6)циклоалкил,
(С5-С6)циклоалкил, замещенный -ОН;
R2 означает Н или -ОСН3;
R3 означает Н, F или -ОСН3;
R4, R5 и R7 означают Н,
R6 означает -ОСН3 или (С1-С6)алкил;
R8 означает Н или F;
R10 означает (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкокси;
n означает 0 или 1.
14. Фармацевтическая композиция,обладающая свойствами селективного ингибирования активности КДР и ФРФР, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по одному из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для приготовления лекарственного средства, которое является пригодным для введения больному раком.
16. Соединения формулы I по одному из пп.1-13, обладающие свойствами селективного ингибирования активности КДР и ФРФР.
17. Промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей:
трет-бутиловый эфир 4-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
трет-бутиловый эфир 3-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(±)-3-[цис-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
этиловый эфир (R)-2-метилсульфанил-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты,
(±)-4-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид,
(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-3-[транс-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-{5-[(2-фтор-4-метоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}амин,
(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(S)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил)]-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-7-хлор-3-(4-метокифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(3,4-диметоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(S)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
этиловый эфир (+)-(1R,3R)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(-)-(1R,3R)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
этиловый эфир (-)-(1S,3S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты,
(-)-(1S,3S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид,
(-)-(1S,3S)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(-)-(1S,3S)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(S)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(2,4-дихлорпиримидин-5-илметил)-(4-этилфенил)амин (Пример 38с),
(R)-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-1-(2,4-дихлорпиримидин-5-илметил)-1-(4-этилфенил)мочевина,
(R)-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(4-этилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(R)-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,
(±)-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-{2-хлор-5-[(4-этилфениламино)метил]пиримидин-4-ил}амин,
(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-7-хлор-3-(4-этилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он, и
(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.
RU2005134686/04A 2003-04-10 2004-04-01 Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр RU2350617C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46169403P 2003-04-10 2003-04-10
US60/461,694 2003-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005134686A RU2005134686A (ru) 2006-07-27
RU2350617C2 true RU2350617C2 (ru) 2009-03-27

Family

ID=33159829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005134686/04A RU2350617C2 (ru) 2003-04-10 2004-04-01 Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7115740B2 (ru)
EP (1) EP1615928A1 (ru)
JP (1) JP2006522756A (ru)
KR (2) KR100864393B1 (ru)
CN (1) CN100497339C (ru)
AU (1) AU2004228155A1 (ru)
BR (1) BRPI0409366A (ru)
CA (1) CA2521124A1 (ru)
MX (1) MXPA05010765A (ru)
RU (1) RU2350617C2 (ru)
WO (1) WO2004089955A1 (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1860118A (zh) * 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CA2585210A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0619052A2 (pt) * 2005-11-28 2011-09-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, e seu uso
US8058283B2 (en) 2006-01-31 2011-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 7H-pyrido[3,4-D]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
JP2012511501A (ja) * 2008-12-12 2012-05-24 Ｍｓｄ株式会社 ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PE20140502A1 (es) * 2011-04-22 2014-05-02 Signal Pharm Llc Pirimidinas sustituidas de diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo, composiciones de las mismas y metodos de tratamiento con las mismas
WO2013018733A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 富士フイルム株式会社 １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
KR102350704B1 (ko) * 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
DK3172213T3 (da) 2014-07-21 2021-12-13 Dana Farber Cancer Inst Inc Makrocykliske kinasehæmmere og anvendelser deraf
US10287268B2 (en) 2014-07-21 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
WO2016023014A2 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors
JP5925978B1 (ja) 2014-08-18 2016-05-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10954242B2 (en) 2016-07-05 2021-03-23 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
US11241435B2 (en) 2016-09-16 2022-02-08 The General Hospital Corporation Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
BR112019017741A2 (pt) 2017-02-28 2020-04-07 Dana Farber Cancer Inst Inc usos de pirimidopirimidinonas como inibidores de sik
EP3589634A4 (en) * 2017-03-03 2020-08-12 Auckland Uniservices Limited FGFR KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019029541A1 (zh) * 2017-08-08 2019-02-14 南京药捷安康生物科技有限公司 成纤维细胞生长因子受体抑制剂及其用途
CN109836427B (zh) * 2017-11-29 2022-04-15 暨南大学 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CN113474347A (zh) * 2018-12-27 2021-10-01 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) * 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
ES338687A1 (es) * 1966-04-06 1968-04-01 Monsanto Co Procedimiento para obtener composiciones de fluidos funcio-nales.
US4425346A (en) * 1980-08-01 1984-01-10 Smith And Nephew Associated Companies Limited Pharmaceutical compositions
JPS60226882A (ja) * 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
WO1998024432A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
BR9911590A (pt) * 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
CZ20011394A3 (cs) * 1998-10-23 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP3961830B2 (ja) * 1999-10-21 2007-08-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
TR200201058T2 (tr) * 1999-10-21 2002-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 protein kinaz inhibitörleri olarak, alkilaminoyla ornatılmış bisiklik, azotlu heterosikller
AR030053A1 (es) 2000-03-02 2003-08-13 Smithkline Beecham Corp 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas
CN1275964C (zh) 2000-08-31 2006-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为细胞增殖抑制剂的7－氧代吡啶并嘧啶
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
PA8577501A1 (es) * 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
JP2006512313A (ja) * 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR100864393B1 (ko) 2008-10-20
RU2005134686A (ru) 2006-07-27
CA2521124A1 (en) 2004-10-21
KR20050111636A (ko) 2005-11-25
CN1809569A (zh) 2006-07-26
US7115740B2 (en) 2006-10-03
JP2006522756A (ja) 2006-10-05
EP1615928A1 (en) 2006-01-18
AU2004228155A1 (en) 2004-10-21
MXPA05010765A (es) 2005-12-12
WO2004089955A1 (en) 2004-10-21
KR20070087053A (ko) 2007-08-27
US20040204427A1 (en) 2004-10-14
BRPI0409366A (pt) 2006-04-25
CN100497339C (zh) 2009-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2350617C2 (ru) Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр
RU2331641C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДО [4,5-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
CN102292340B (zh) 用作pde9 抑制剂的氨基-杂环类化合物
RU2361860C2 (ru) Новые замещенные 3-сера-индолы
RU2007101275A (ru) Новые цис-имидазолины
TWI500616B (zh) 新穎之雙環吡啶酮
RU2006144811A (ru) Новые цис-имидазолины
RU2004104625A (ru) Аналоги простагландинов в качестве агонистов рецептора ep4
RU2012129737A (ru) Замещенные бензамидные производные
JP2010517946A5 (ru)
RU2221796C2 (ru) Производные аминов
CN106103445A (zh) 作为cdk抑制剂的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二胺化合物和它们的治疗用途
JP2003528095A5 (ru)
RU2004122414A (ru) Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и их применение для лечения опухолевых заболеваний
JP2004532229A5 (ru)
JP2005519908A5 (ru)
PE20071057A1 (es) Derivados de sulfonamidoanilina como inhibidores de cinasas janus
RU2007132262A (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
CN101119747A (zh) 组织因子产生抑制剂
JP2022043059A5 (ru)
EP2903979B1 (en) Novel compounds, their preparation and their uses
JP2019535825A5 (ru)
RU2010108943A (ru) Новые пиперазинамидные производные
RU2008129723A (ru) Ингибиторы ccr9 активности
JP2005532331A5 (ru)