KR20050111636A - 피리미도 화합물 - Google Patents
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Abstract
개시한 것은 KDR 및 FGFR 키나아제 둘 다의 선택적 억제제인 하기 화학식 I의 신규한 피리미도 화합물이다:
.
이들 화합물 및 그 약학적 허용성 염은 고형 종양, 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 유용한 항-증식제이다. 또한 개시한 것은 이들 화합물을 함유한 약학적 조성물 및 암 치료를 위한 용도이다.
Description
본 발명은 하기 화학식의 신규한 피리미도 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염에 관한 것이다:
[식 중, R1은 -H, -(CH2)n-헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 각각 독립적으로 -OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10, 및 -CN 중에서 선택된 3 개까지의 기로 임의 치환되며;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OR9, -할로겐, -COR10, -CO2R10, -(CH2)n-헤테로고리, -알킬, -시클로알킬, -알케닐, 및 -알키닐로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 각각 독립적으로 -OR9, -할로겐, -COR10, 및 -CO2R10 중에서 선택된 3 개까지의 기로 임의 치환되며;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로
-H,
-히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,
-OR12,
-할로겐,
-COR13, 및
-CO2R13으로 이루어진 군에서 선택되고;
R9은
-H,
-COR10,
히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,
히드록시, 알콕시, 및 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬, 및
히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
-H,
히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,
히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬, 및
히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되고;
R12는 -H, 저급 알킬 및 -COR13으로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다].
화학식 I의 화합물은 KDR (키나아제 삽입 도메인 함유 수용체) 및 FGFR (섬유아세포 성장 인자 수용체) 키나아제를 억제하는 것으로 밝혀져 있다. 이들 화합물 및 그 약학적 허용성 염은 항증식 활성을 보유하며, 암, 특히 고형 종양의 치료 또는 조절에 유용하다. 부가적으로, 이들 화합물은 유리한 생물학적 이용가능성 프로파일을 가진다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물, 및 암의 치료 또는 조절 방법, 가장 구체적으로는 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 조절 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 각종 세포 기능을 조절하는 단백질 (효소) 의 부류이다. 이는 단백질 기질 상 특정 아미노산의 인산화로 인한 기질 단백질의 구조 변경에 의해 이루어진다. 구조 변화는 기질의 활성 또는 기질의 다른 결합 상대와의 상호작용 능력을 조정한다. 단백질 키나아제의 효소 활성은 키나아제가 포스페이트 기를 기질에 첨가하는 속도를 가리킨다. 이것은, 예를 들면, 산물로 전환되는 기질의 양을 시간의 함수로 나타냄으로써 측정할 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나아제의 활성 부위에서 발생한다.
티로신 키나아제는 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 의 말단 포스페이트를 단백질 기질 상 티로신 잔기로 이동시키는 것을 촉진하는 단백질 키나아제의 서브셋이다. 이들 키나아제는 세포 증식, 분화 및 이동을 유발하는 성장 인자 신호 변환의 전파에서 중요한 부분으로 작용한다.
예를 들면, 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 는 종양 촉진 혈관신생 (angiogenesis) 의 중요한 매개체로 인식되고 있다. VEGF는 2 개의 고 친화성 수용체 (이들 중 하나는 키나아제 삽입 도메인 함유 수용체 (KDR) 임) 를 통한 신호전달에 의해서 내피 세포를 활성화시킨다. 문헌 [Hennequin L. F. et. al., J. Med. Chem. 2002, 45 (6), pp 1300] 참조. FGF는 FGF 수용체 (FGFR) 를 통한 신호전달에 의해서 내피 세포를 활성화시킨다. 고형 종양은 성장을 위해서 새로운 혈관의 형성 (혈관신생) 에 의존한다. 따라서, 성장 신호 변환을 방해함으로써 혈관신생을 늦추거나 막는, 수용체 FGFR 및 KDR의 억제제는 고형 종양의 예방 및 치료에 유용한 활성제이다. 문헌 [Klohs W. E. et. al., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p. 544] 참조.
단백질 키나아제 촉매 활성의 소형 분자 억제제로는 다수의 예가 존재한다. 특히, 소형 분자 억제제는 전형적으로 단백질 키나아제 ATP 결합 부위 (또는 "활성 부위") 와 밀접하게 상호작용함으로써 기질의 인산화를 막는다. 문헌 [WO 98/24432 and Hennequin L. F. et. al., J. Med. Chem. 2002, 45 (6), pp 1300] 참조. 이들 화합물 중 몇몇은 다수의 목표를 억제한다. 예를 들면, W0 99/61444 (Warner-Lambert) 는 하기 화학식의 비시클릭 피리미딘 및 비시클릭 3,4-디히드로피리미딘을 개시하는데:
이들은 시클린 의존성 키나아제 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 뿐만 아니라 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 효소 PDGFR 및 FGFR를 억제하는 것으로 나타났다. 일부 화합물은 또한 Cdk6을 억제하는 것으로 나타났다.
미국 특허 제 6,150,373 호 (Hoffmann-La Roche Inc.) 는 하기 화학식의 비시클릭 질소 헤테로고리를 개시하는데:
이들은 T-세포 티로신 키나아제 p56lck를 억제하는 것으로 언급되었다.
WO 01/29041 A1 및 WO 01/29042 (F. Hoffmann-La Roche AG) 는 하기 화학식의 알킬아미노 치환 비시클릭 질소 헤테로고리를 개시하는데:
이들은 p38 매개 세포 기능을 억제하는 세포 증식 억제제인 것으로 언급되었다.
WO 01/64679 A1 (SmithKline Beecham) 는 하기 화학식의 1,5-이중치환-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-D]피리미딘-2-온 화합물을 개시하는데:
이들은 CSBP/P38 키나아제 매개 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 언급되었다.
일 유형 이상의 고형 종양을 치료하기 위해서 단백질 키나아제, 특히 FGFR 및 KDR 키나아제의 촉매 활성을 억제하기에 효과적인, 쉽게 합성되는 소형 분자 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다. FGFR 및 KDR에 선택적인 소형 분자 억제제를 제공하는 것이 특히 바람직하다. 이는 잠재적으로 수반되는 독성 및 다수의 목표를 억제함으로써 뒤따라올 수 있는 기타 바람직하지 못한 합병증을 고려할 때 바람직한 것이다. 이러한 소형 분자 억제제는 또한 유리한 생물학적 이용가능성 프로파일을 보유하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 목적은 상기 화합물 및 이들 화합물을 함유한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 KDR 및 FGFR의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 신규한 피리미도 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 암의 치료 또는 조절, 특히 고형 종양의 치료 또는 조절에 유용하다.
특히 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염에 관한 것이다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 이하에서 정의하는 바와 같다].
본 발명은 또한 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적 허용성 염, 및 약학적 허용성 담체 또는 부형제를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로, 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적 허용성 염을 투여하는 것에 의한, 고형 종양의 치료 또는 조절 방법, 특히 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양, 가장 구체적으로는 유방 또는 결장 종양의 치료 또는 조절 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I의 화합물 제조에 유용한 신규의 중간체 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 하기 용어들은 하기와 같이 정의된다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 및 보다 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 또한 본원에서 "저급 알킬"로도 언급된다. 전형적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 본원에서 사용되는 지정 샘플 C1 -4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬을 의미한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소를 지칭하는데, 예를 들면 비닐, 2-부테닐, 및 3-메틸-2-부테닐이다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소를 지칭하는데, 예를 들면 에티닐, 및 2-부티닐이다.
"알콕시"는 산소에 의해서 잔여 분자에 부착된 알킬 라디칼 (-OR) 을 의미하는데, 예를 들면 메톡시, 에톡시이다.
"시클로알킬"은 비-방향족인, 원자수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 부분적 또는 전체적 포화 시클릭 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 인간 종양 세포주를 포함한 종양 세포의 증식을 유의적으로 억제하는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염의 양을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O 및 S 중에서 선택된 원자, 바람직하게는 N을 의미한다. 헤테로원자가 N인 경우, 이것은 -NH- 또는 -N-저급 알킬-로서 존재할 수 있다. 헤테로원자가 S인 경우, 이것은 S, SO 또는 SO2로서 존재할 수 있다.
"헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 또는 황, 또는 이들의 조합 중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 3- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 비-방향족 1 가 시클릭 라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로고리의 예는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 및 모르폴린이다. 헤테로고리의 헤테로원자가 황인 경우, 이것은 1 또는 2 개의 산소 원자로 치환될 수 있는데, 즉 >S=O 또는 >S(=O)2 기를 의미하게 된다. >S(=O)2 기를 함유한 바람직한 헤테로고리는 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜이다.
"히드록시"는 1 가 OH 기의 존재를 지시하는 접두사이다.
"IC50"은 측정된 특정 활성의 50 %를 억제하는 데 요구되는, 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50은, 그 중에서도 특히, 하기의 실시예 41 및 42에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
"약학적 허용성 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상의 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염 샘플은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가 염 샘플은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 예를 들면 수산화 테트라메틸암모늄과 같은 수산화 4 차 암모늄으로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 을 염으로 화학적 변형시키는 것은, 화합물의 개선된 물리적 안정성과 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한 것으로 약화학자들에게 익히 공지되어 있는 기술이다. 예를 들면, 문헌 [H. Ansel, et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참조.
약학적 허용성 담체, 부형제 등에서의 "약학적 허용성"은 특정 화합물을 투여한 피검체에게 약리학적으로 허용성이고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
치환 알킬에서와 같은 "치환"은, 하나 이상의 위치에서 치환이 발생할 수 있으며, 달리 지시하지 않는 한, 각 치환 부위에서의 치환기는 열거된 임의의 것들 중에서 독립적으로 선택됨을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염에 관한 것이다:
[식 중, R1은 -H, -(CH2)n-헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 각각 독립적으로 -OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10, 및 -CN 중에서 선택된 3 개까지의 기로 임의 치환되며;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OR9, -할로겐, -COR10, -CO2R10, -(CH2)n-헤테로고리, -알킬, -시클로알킬, -알케닐, 및 -알키닐로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 각각 독립적으로 -OR9, -할로겐, -COR10, 및 -CO2R10 중에서 선택된 3 개까지의 기로 임의 치환되며;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로
-H,
-히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,
-OR12,
-할로겐,
-COR13, 및
-CO2R13으로 이루어진 군에서 선택되고;
R9은
-H,
-COR10,
히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,
히드록시, 알콕시, 및 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬, 및
히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
-H,
히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,
히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬, 및
히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되고;
R12는 -H, 저급 알킬 및 -COR13으로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다].
본원에 개시되고 상기 화학식 I로 표현되는 화합물은 호변이성 또는 구조적 이성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 임의의 호변이성 또는 구조적 이성 형태, 또는 이러한 형태들의 혼합물 (예를 들면, 라세미 혼합물) 을 포괄하고자 하며, 상기 화학식 I로 도시된 하나의 임의의 호변이성 또는 구조적 이성 형태에만 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 구현예에서, R1은 시클로알킬; -OH로 치환된 시클로알킬; 헤테로고리; 저급 알킬; 및 -OH로 치환된 저급 알킬 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R2는 -H 또는 -OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R3는 -H, F 또는 -OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R2 및 R3는 둘 다 -H이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R4, R5 및 R7는 -H이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R6는 OR12, 바람직하게는 -OCH3, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 할로겐, 바람직하게는 F 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R8는 -H 또는 F이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R9, R10 및 R11는 독립적으로 -H; 저급 알킬; 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 -H이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 또 다른 구현예에서, R12 및 R13는 독립적으로 -H 및 저급 알킬 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 -H이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서,
여기서 R1은
-H,
-0H, -COR10, -CN, -CONH2로 치환된 저급 알킬,
-(CH2)n-헤테로고리,
-COR10, -CO2R10, (=O)2로 치환된 (CH2)n-헤테로고리,
시클로알킬, 및
-OH로 치환된 시클로알킬 중에서 선택되고;
R2는 H 또는 -OCH3이며;
R3는 H, F 또는 -OCH3이고;
R4, R5 및 R7은 H이며;
R6는 -OCH3 또는 저급 알킬이고;
R8은 H 또는 F, 바람직하게는 H이며;
R10은 알콕시로 치환된 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1, 바람직하게는 0이다.
하기 화합물은 본 발명에 따른 바람직한 구현예이다:
1-시클로헥실-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 1e),
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 2b),
1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 3c),
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 4b),
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 5),
1-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 6),
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르브알데히드 (실시예 7),
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 8),
(±)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 9d),
(±)-시스-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 10e),
(R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 11b),
(R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피롤리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 12),
(±)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 13c),
(±)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 14d),
(S)-(+)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 15d),
(S)-(+)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 16),
3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 17d),
3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 18),
3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 19c),
3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 20b),
(S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 21b),
(S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 22),
(R)-(-)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 23d),
3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 24b),
1-(2-메톡시-에톡시메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 25),
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴 (실시예 26),
(+)-(1R,3R)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 27f),
(R)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 28d),
(-)-(1S,3S)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 29h),
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피온아미드 (실시예 30),
(S)-(+)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 31d),
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 32f),
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 33c),
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 34f),
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 35b),
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 36b),
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 37b),
(R)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 38g),
(±)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 39d), 및
1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 40).
본 발명의 화합물은 FGF 및 KDR 키나아제에 대해 선택적이다. 이들 화합물은 암의 치료 또는 조절, 특히 고형 종양, 구체적으로는 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 유용하다. 이들 화합물은 세포막에 대해 고도로 투과성이기 때문에, 유리한 생물학적 이용가능성 프로파일, 예컨대 개선된 경구 생물학적 이용가능성을 보유한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적 허용성 염, 및 약학적 허용성 담체 또는 부형제를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다.
이들 약학적 조성물은, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들면 좌약 형태로 직장 투여될 수도 있고, 예를 들면 주사액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적 허용성 염을 포함한 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 방식, 예를 들면 통상의 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 포집, 당의정 제조, 또는 동결건조 공정에 의해서 제조할 수 있다. 이들 약학적 제제는 치료적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화시킬 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그 유도체, 활석, 스테르산 또는 그 염을 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 식물성 오일, 왁스 및 지방을 포함한다. 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조에 적절한 담체는 물, 폴리올, 자당, 전화당 및 포도당이다. 주사에 적절한 담체는 물, 알코올, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약에 적절한 담체는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
약학적 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I의 화합물 이외의 부가적 활성 성분을 포함하는 다른 치료적 유용성 물질, 구체적으로는 다른 종양학적 활성제를 함유할 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염을 투여함으로써, 암, 특히 유방, 결장, 폐 또는 전립선 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물, 및/또는 이의 약학적 허용성 염은 세포 증식성 질환, 특히 종양학적 질환의 치료 또는 조절에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물을 함유한 제형은, 예를 들면 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 조절에 특히 유용하다. 즉, 본 발명은 추가적으로, 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적 허용성 염을 투여함으로써 상기 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증후를 예방, 완화 또는 개선시키거나, 치료할 피검체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 소관이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 제한 내에서 다양할 수 있으며, 당업계에 공지된 방식으로 결정할 수 있다. 이러한 투여량은 투여될 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료할 증상, 뿐만 아니라 치료할 환자를 포함하는 각각의 특정한 경우에서의 개별적인 요구사항에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 대략 70 내지 75 Kg인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우에는, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg, 가장 바람직하게는 300 mg 내지 600 mg의 1 일 투여량이 적절하지만, 지시에 따라 상위 제한을 초과할 수도 있다. 1 일 투여량은 단독 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있지만, 비경구 투여에 대해서는, 연속 주입으로서 주어질 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
하기 화학식의 화합물을:
[식 중, X는 Cl 또는 SO2CH3이고, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에서 앞서 정의한 바와 같다];
하기 화학식의 아닐린 유도체와 반응시킴으로써:
[식 중, R2 및 R3는 본원에서 앞서 정의한 바와 같다];
하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계:
및 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 약학적 허용성 염으로 전환시키는 단계.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 하기의 신규 중간체에 관한 것이다:
4-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2a),
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 3b),
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 4a),
(±)-3-시스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 1Od),
(R)-2-메틸술파닐-4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11a),
(±)-4-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (실시예 13a),
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 13b),
(±)-[3-트랜스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일}-아민 (실시예 14b),
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 14c),
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 15c),
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 17c),
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 19a),
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 19b),
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 20a),
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 21a),
(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 23c),
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 24a),
(+)-(1R,3R)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 27d),
(-)-(1R,3R)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 27e),
(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 28c),
(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 29d),
(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (실시예 29e),
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 29f),
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 29g),
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 31c),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 32d),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 32e),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 33a),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 33b),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 34e),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 35a),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 36a),
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 37a),
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-(4-에틸-페닐)-아민 (실시예 38c),
(R)-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-1-(4-에틸-페닐)-우레아 (실시예 38d),
(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 38e),
(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시-1-메틸-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 38f),
(±)-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{2-클로로-5-[(4-에틸-페닐아미노)-메틸]-피리미딘-4-일}-아민 (실시예 39a),
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸)-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 39b), 및
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 39c).
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 합성하는 적절한 방법은 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
대안적으로는, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 수득할 수 있다:
대안적으로는, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 합성할 수 있다:
대안적으로는, 화합물 6은 하기와 같이 화합물 4로부터 수득할 수 있다:
화학식 I의 화합물은 또한 하기와 같이 화합물 4로부터 수득할 수 있다:
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형을 합성하는 바람직한 방법을 구체화한 것이다.
실시예
1
실시예
1a
5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온
기계적 교반기, 온도계, 콘덴서, 및 질소-유입 발포기가 장치된 2-L, 3-목 플라스크에 우라실 (185.0 g, 1650 mmol) (Aldrich), 파라포름알데히드 (포름알데히드로서 61.50 g, 2050 mmol) (Aldrich), 및 수산화 칼륨 (86.9 %, 59.95 g, 928.5 mmol) (Aldrich) 수 (1.445 L) 용액을 충진하였다. 혼합물을 50 내지 52 ℃에서 68 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 60 ℃/14 mmHg에서 약 500 mL의 부피까지 농축시킨 후에, 잔류물을 아세톤 (500 mL) 으로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 흡입에 의해서 건조시킨 다음, 50 ℃/25 mmHg에서 미정제 5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (250 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 배합된 모 (母) 용액 및 세척액을 약 100 mL의 부피까지 농축시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (27.52 g, 396.0 mmol, Aldrich) 수 (100 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 흡입에 의해서 건조시켜, 미정제 5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (34 g) 의 두 번째 산물을 백색 고체로서 수득하였다. 2 개의 산물을 배합하여 (244 g, 4 % 초과중량) 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예
1b
2,4-디클로로-5-(클로로메틸) 피리미딘
기계적 교반기, 첨가 깔때기, 온도계 및 질소-유입 발포기가 장치된 1-L, 3-목 플라스크에 미정제 5-(히드록시메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (50.25 g, 약 340 mmol) (상기 실시예 1a로부터 수득된 것), 포스포러스 옥시클로라이드 (164.8 mL, 1768 mmol) (Aldrich), 및 톨루엔 (100 mL) 을 충진하였다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (184.7 mL, 1060 mmol) (Aldrich) 을 10 분 동안 첨가하면서, 혼합물의 온도는 수조를 사용하여 70 ℃ 이하로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후에, 냉각조를 제거하고 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류 (113 내지 116 ℃) 시켰다. 증류에 의해서 일부 톨루엔 (약 35 mL) 을 제거하여 반응 혼합물의 온도를 120 ℃까지 증가시키고, 혼합물을 120 내지 123 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (200 mL) 과 이소프로필 아세테이트 (150 mL) 의 교반된 2-상 혼합물에 67 분 동안 조심스럽게 첨가하면서, 온도는 빙수조를 사용하여 17 내지 21 ℃로 유지시켰다. 때때로 빙수 냉각을 실시하면서 18 내지 21 ℃에서 80 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 톨루엔 (4 x 150 mL) 으로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시키고 (황산 나트륨), 여과시킨 다음, 감압하에서 건조 시까지 농축시켜, 극성 불순물을 함유한 미정제 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 56.1 g, 우라실로부터 83.6 % 수득).
미정제 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (70.39 g) 을 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 TLC 등급 실리카 겔 (100 g) 의 패드를 통해 여과시켰다. 그 다음, 실리카 겔을 디클로로메탄:헥산 (1 L, 7:3) 으로 세척하고, 배합된 여과액 및 세척액을 감압하에서 건조 시까지 농축시켜, 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 58.77 g, 회수율 83.5 %, 우라실로부터 총 69.8 % 수득).
실시예
1c
2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘
자기 교반기, 온도계, 콘덴서, 및 질소-유입 발포기가 장치된 500-mL, 둥근바닥 플라스크에 요오드화 나트륨 (38.5 g, 256.9 mmol) (Aldrich) 및 아세톤 (300 mL) 을 충진하였다. 투명 용액을 수득한 후에, 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (50.0 g, 253.2 mmol) (상기 실시예 1b로부터 수득된 것) 을 1 부 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류시켰다. NMR 분석은 98 % 전환율을 나타냈다. 실온까지 냉각시킨 후에, 생성된 침전물 (염화 나트륨) 을 매질-소결 유리 깔때기를 통한 여과에 의해서 제거하고, 아세톤으로 세척하였다. 배합된 여과액 및 세척액을 약 75 g의 중량까지 농축시켰다. 생성된 2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘의 농축 아세톤 용액을 톨루엔 (20 mL) 으로 희석시켰다. 약 85 g의 중량까지 농축시켜 잔류 아세톤을 제거한 후에, 이 2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘의 농축 톨루엔 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예
1d
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민
자기 교반기, 온도계, 및 질소-유입 발포기가 장치된 500-mL, 3-목 플라스크에, 이전 단계로부터의 2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘 (85 g, 약 253.2 mmol) (상기 실시예 1c로부터 수득된 것) 의 톨루엔 (13.7 mL) 용액 및 톨루엔 (96.3 mL, 즉, 총 톨루엔은 약 110 mL) 을 충진하였다. 빙수조를 사용하여 냉각시킨 후에, p-아니시딘 (31.18 g, 253.2 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 수산화 나트륨 (13.54 g, 331.7 mmol) 수 (50 mL) 용액을 8 분 동안 적가하면서, 반응 혼합물의 온도는 10 내지 15 ℃로 유지시켰다. 헥산 (55 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 내지 15 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 실온에서 22 시간 동안 교반하여 슬러리를 수득하였다. 상등액의 TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 슬러리를 물 (100 mL) 로 희석시키고, 고체를 여과에 의해서 수집하여 냉수 및 냉 (-50 ℃) 메탄올 (100 mL) 로 세척한 다음, 흡입에 의해서 건조시켜, [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민을 회백색의 고체로서, HPLC 분석에 의한 97 %의 순도로 수득하였다. (수득량 59.87 g, 83.2%).
실시예
1e
1-시클로헥실-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민 (200 mg, 0.70 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 무수 테트라히드로푸란 (24 mL) 용액을 -78 ℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 0.53 mL, 0.84 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 이것에 이어서 시클로헥실 이소시아네이트 (90 μL, 88 mg, 0.70 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 2 시간 안에 실온까지 서서히 가온시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 60 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득된 중간체를 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (Aldrich) 을 첨가한 다음, 혼합물을 100 ℃에서 가열하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 60 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득된 고체를 테트라히드로푸란에 용해시킨 다음, 과량의 펜탄으로 침전시켜, 1-시클로헥실-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 베이지색 고체로서 수득하였다. (수득량 78 mg, 26 %).
C25H27N502 [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 429.2165. 측정값: 429.2165.
IC50 (KDR) = 0.025 μM, IC50 (FGFR) = 0.049 μM.
실시예
2a
4-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-N-Boc-4-아미노 피페리딘 (300 mg, 1.49 mmol) (Astatech) 및 트리에틸아민 (840 μL, 606 mg, 5.99 mmol) (Aldrich) 의 무수 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 0 ℃에서 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (1.47 mL, 2.99 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0.5 M 수성 염산과 디클로로메탄 사이에서 나누었다. 그 다음, 유기층을 수집하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (대략 6 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 여과 및 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 소량의 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시키고, 캐뉼러를 통해서 [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민 (300 mg, 1.06 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 0.51 mL, 1.27 mmol) 의 -78 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 4 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 나누었다. 그 다음, 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 60 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 그 다음, 이러한 정제로부터의 산물을 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 생성된 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 과량의 펜탄이 함유된 THF로 침전시킨 후에, 4-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 74 mg, 13 %).
C29H34N604 [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 530.2641. 측정값: 530.2640.
실시예
2b
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
4-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 2a로부터 수득된 것) 를 0 ℃에서, 100 μL의 물을 함유한 트리플루오로아세트산의 50 % 디클로로메탄 (6 mL) 용액에 용해시켰다. 1.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 수산화 나트륨 사이에서 나누고, 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 그 다음, 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 과량의 펜탄이 함유된 테트라히드로푸란으로 침전시킴으로써 정제시켜, 3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 42 mg, 75 %).
C24H27N602 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 431.2190. 측정값: 431.2190.
실시예
3a
트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실아민
트랜스-4-아미노시클로헥산올 (5.0 g, 43.4 mmol) (TCI US) 의 디클로로메탄 (100 mL) 용액에 이미다졸 (14.78 g, 0.22 mol) (Aldrich) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (19.63 g, 0.13 mol) (Avocardo Research Chemicals) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 나누었다. 유기층을 1 N 수산화 나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실아민을 수득하였다. (수득량 7.62 g, 76.5 %).
실시예
3b
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실아민 (350 mg, 1.53 mmol) (상기 실시예 3a로부터 수득된 것) 의 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 트리에틸아민 (850 μL, 630 mg, 6.10 mmol) (Aldrich) 으로 처리한 다음, 0 ℃에서 포스겐의 톨루엔 용액 (20 %, 1.49 mL, 3.05 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 0.5 M 수성 염산 사이에서 나누었다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 생성된 용액을 여과 및 농축시켰다. 그 다음, 수득된 잔류물을 소량의 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시키고, 캐뉼러를 통해서 (2,4-디클로로피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시-페닐)-아민 (340 mg, 1.19 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 0.61 mL, 1.52 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2 시간 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 나누었다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 60 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터의 중간체를 아닐린 (3 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 생성된 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 50 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 과량의 펜탄이 함유된 디에틸 에테르로 침전시킨 후에, 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 139 mg, 21 %).
C31H42N503Si [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 560.3052. 측정값: 560.3056.
실시예
3c
1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (상기 실시예 3b로부터 수득된 것) (139 mg, 0.25 mmol) 을 0 ℃에서, 물 (330 μL) 을 함유한 트리플루오로아세트산의 50 % 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 용해시켰다. 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 수산화 나트륨 사이에서 나누고, 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 그 다음, 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 미정제 산물을 수득하였다. 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시킨 다음, 과량의 펜탄이 함유된 테트라히드로푸란으로 침전시켜, 1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 72 mg, 65 %).
C25H27N503 [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 445.2114. 측정값: 445.2122.
실시예
4a
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0 ℃의 1-N-BOC-3-아미노피페리딘 (350 mg, 1.75 mmol) (Astatech) 및 트리에틸아민 (710 mg, 970 μL, 7.00 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (10 mL) 혼합물을 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (1.7 mL, 3.47 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 적은 부피까지 농축시켰다. 벤젠 (5 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시키고, 캐뉼러를 통해서 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (340 mg, 1.19 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 0.70 mL, 1.75 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액으로 이동시켰다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 익일 오전에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 그 다음, 이러한 정제로부터의 산물을 아닐린 (3 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트에서 0 내지 50 %의 에틸 아세테이트 중 테트라히드로푸란까지의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 과량의 펜탄이 함유된 THF로 침전시킨 후에, 3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 70 mg, 10 %).
C29H34N604 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 531.2715. 측정값: 531.2725.
실시예
4b
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 4a로부터 수득된 것) 를 0 ℃에서, 물 (300 μL) 을 함유한 트리플루오로아세트산의 50 % 디클로로메탄 용액 (5 mL) 에 용해시켰다. 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 수산화 나트륨 사이에서 나누고, 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 그 다음, 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 미정제 산물을 수득하였다. 이 물질을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 과량의 펜탄으로 침전시켜, 3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 47 mg, 84 %).
C24H27N602 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 431.2190. 측정값: 431.2193.
IC50 (KDR) = 0.107 μM, IC50 (FGFR) = 0.158 μM.
실시예
5
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (350 mg, 1.23 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액을 -78 ℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 590 μL, 1.48 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 그 다음, 시클로펜틸 이소시아네이트 (170 μL, 164 mg, 1.48 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 용액을 실온까지 서서히 가온시킨 다음, 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 나누고, 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 50 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득된 중간체를 아닐린 (3 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (Aldrich) 을 첨가한 다음, 생성된 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 50 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 과량의 펜탄이 함유된 THF로 침전시킨 후에, 1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 49 mg, 9 %).
C24H25N502 [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 415.2008. 측정값: 415.2014.
실시예
6
1-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1,1-디옥시도테트라히드로티엔-3-일아민 (200 mg, 1.48 mmol) (Salor) 및 트리에틸아민 (590 mg, 820 μL, 5.9 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (9 mL) 혼합물을 0 ℃에서 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (1.80 mL, 3.70 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 후에 혼합물을 여과시키고, 여과액을 적은 부피까지 농축시켰다. 벤젠 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과시킨 다음, 여과액을 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (230 mg, 1.43 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 벤젠 (15 mL) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 익일 오전에 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 크로마토그래피시켰다. 그 다음, 이러한 정제로부터 분리된 중간체를 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 330 μL, 0.82 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 아닐린 (3 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 산물을 과량의 펜탄이 함유된 염화 메틸렌으로 침전시킨 후에, 1-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 152 mg, 23 %).
C23H23N5O4S [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 465.1471. 측정값: 465.1477.
IC50 (KDR) = 0.075 μM, IC50 (FGPR) = 0.226 μM.
실시예
7
3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르브알데히드
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (95 mg, 0.22 mmol) (상기 실시예 4b로부터 수득된 것) 을 실온에서 메틸포르메이트 (5 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 미정제 산물로 농축시키고, 이것을 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트에 이어서 0 내지 20 %의 에틸 아세테이트 중 테트라히드로푸란 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 과량의 펜탄이 함유된 디클로로메탄으로 침전시킨 후에, 3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르브알데히드를 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 90 mg, 89 %).
C25H26N603 [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 458.2066. 측정값: 458.2062.
실시예
8
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
4-아미노테트라히드로피란 (300 mg, 2.88 mmol) (Combi-Blocks) 및 트리에틸아민 (1.61 mL, 11.52 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (6 mL) 혼합물을 0 ℃에서 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (1.4 mL, 5.76 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 적은 부피까지 농축시켰다. 벤젠 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시킨 다음, 캐뉼러를 통해서 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (300 mg, 1.44 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 460 μL, 1.44 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득된 중간체를 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가하고, 생성된 용액을 110 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 산물을 과량의 펜탄이 함유된 디클로로메탄으로 침전시킨 후에, 3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 분리하였다. (수득량 15 mg, 2 %).
C24H25N503 [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 431.1957. 측정값: 431.1948.
실시예
9a
(±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
(±)-시스-tert-부틸-디메틸-(6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-실란 (2.15 g, 9.99 mmol) (문헌 [Hendrie, S. K., Leonard, J. Tetrahedron, 1987, 43 (14), 3289-3294] 의 절차에 따라 제조된 것) 을 에탄올 (70 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 10 % Pd/C (500 mg) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 1 기압하에서 24 시간 동안 및 50 psi에서 추가 24 시간 동안 수소화시켰다. 또 다른 부의 10 % Pd/C (500 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 다시 55 psi에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 그 다음, 수소화 혼합물을 여과시키고, 고체를 테트라히드로푸란 (대략 60 mL) 으로 세척한 다음, 배합된 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 100 %의 헥산 중 디에틸 에테르를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올을 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 1.81 g, 83 %).
C11H2402Si [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 217.1618. 측정값: 217.1619.
실시예
9b
(±)-트랜스-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
(±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (1.5 g, 6.93 mmol) (상기 실시예 9a로부터 수득된 것) 및 트리페닐포스핀 (1.99 g, 7.63 mmol) (Aldrich) 의 무수 테트라히드로푸란 (24 mL) 혼합물에 0 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.2 mL, 1.32 g, 7.63 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 그 다음, 2 분 후 이것에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (1.6 mL, 2.09 g, 7.63 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 20 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-트랜스-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란을 무색 액체로서 수득하였다. (수득량 1.2 g, 72 %).
실시예
9c
(±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민
(±)-트랜스-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (400 mg, 1.66 mmol) (상기 실시예 9b로부터 수득된 것) 및 산화 백금 (38 mg, 0.17 mmol) (Aldrich) 의 에탄올 (6 mL) 혼합물을 1 기압의 수소압하에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 테트라히드로푸란 (대략 40 mL) 으로 세척하고, 배합된 유기층을 감압하에서 증발시켜, (±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민을 무색 액체로서 수득하였다. (수득량 270 mg, 76 %).
C11H25NOSi [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 216.1778. 측정값: 217.1780.
실시예
9d
(±)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민 (270 mg, 1.25 mmol) (상기 실시예 9b로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (1.15 mL, 840 mg, 8.30 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 0 ℃에서 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (2 mL, 4.15 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 적은 부피까지 농축시켰다. 벤젠 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 소량의 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시킨 다음, 캐뉼러를 통해서 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (180 mg, 0.63 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 250 μL, 0.63 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 40 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득된 중간체를 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (Aldrich) 을 첨가한 다음, 생성된 용액을 80 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 40 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터의 산물을 아세토니트릴 (3 mL) 에 용해시키고, 5 % 수성 히드로플루오르산 (50 μL) 을 첨가한 다음, 혼합물을 21 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 적은 부피까지 농축시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 테트라히드로푸란 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 산물을 과량의 펜탄이 함유된 디클로로메탄으로 침전시킨 후에, (±)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 분리하였다. (수득량 23 mg, 8 %).
C24H25N503 [(M+H)]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 480.1467. 측정값: 480.1471.
실시예
10a
(±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
0 ℃에서 1,3-시클로펜탄디올 (5.0 g, 48.9 mmol) (시스/트랜스 혼합물, Aldrich) 및 이미다졸 (3.3 g, 48.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.2 g, 34.3 mmol) (Aldrich) 를 부분적으로 (15 분마다 250 mg씩) 첨가하였다. 모든 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 20 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 무색 점성 오일로서의 (±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (수득량 4.23 g, 57 %), 및 (±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (수득량 420 mg, 6 %) 을 수득하였다.
C11H2402Si [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 217.1618. 측정값: 217.1621.
실시예
10b
(±)-시스-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-이소인돌-1,3-디온
(±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (1.1 g, 5.08 mmol) (상기 실시예 10a로부터 수득된 것), 트리페닐포스핀 (3.2 g, 12.20 mmol) (Aldrich) 및 프탈이미드 (1.8 g, 12.20 mmol) (Aldrich) 의 무수 테트라히드로푸란 (45 mL) 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 여기에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.1 mL, 2.3 g, 12.20 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 생성된 용액을 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 35 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-시스-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 1.52 g, 87 %).
C19H27NO3Si [M-CH3]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 330.1525. 측정값: 330.1523.
실시예
10c
(±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민
(±)-시스-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-이소인돌-1,3-디온 (1.03 g, 2.98 mmol) (상기 실시예 10b로부터 수득된 것) 의 에탄올/테트라히드로푸란 (2:1, 20 mL) 혼합물에 무수 히드라진 (1.2 mL, 38.90 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 디에틸 에테르 (대략 30 mL) 로 세척하고, 배합된 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 다시 디에틸 에테르 (대략 30 mL) 로 처리하고, 생성된 혼합물을 다시 여과시킨 다음, 농축시켜 (±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 570 mg, 88 %).
C11H25NOSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 216.1778. 측정값: 216.1780.
실시예
1
Od
(±)-3-시스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃의 (±)-시스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민 (500 mg, 2.32 mmol) (상기 실시예 10c로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (1.62 mL, 1.2 g, 11.64 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (15 mL) 용액을 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (2.8 mL, 5.80 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 적은 부피까지 농축시켰다. 벤젠 (5 mL) 을 첨가하고, 이 혼합물을 다시 여과시켰다. 그 다음, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시킨 다음, 캐뉼러를 통해서 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (330 mg, 1.16 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 460 μL, 1.16 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 48 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득된 중간체를 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 촉매량의 4-(디메틸-아미노)피리딘 (Aldrich) 을 첨가하고, 생성된 용액을 8 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-3-시스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸-3- (4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 100 mg, 16 %).
C30H39N503Si [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 546.2895. 측정값: 546.2901.
실시예
10e
(±)-시스-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-3-시스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (100 mg, 0.18 mmol) (상기 실시예 10d로부터 수득된 것) 의 아세토니트릴 (3 mL) 용액에 5 % 히드로플루오르산 수용액 (110 μL, 0.275 mmol) 을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 적은 부피 (~ 1 mL) 로 농축시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 산물을 과량의 펜탄이 함유된 염화 메틸렌으로 침전시킨 후에, (±)-시스-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 분리하였다. (수득량 60 mg, 77 %).
C24H25N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 432.2030. 측정값: 432.2033.
실시예
11a
(R)-2-메틸술파닐-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 (897 mg, 3.86 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 870 mg, 8.49 mmol) (Aldrich) 의 디옥산 (20 mL) 용액을 (R)-3-아미노테트라히드로푸란 p-톨루엔-술폰산 염 (1.0 g, 3.86 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 냉각시키고, 염수 및 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (R)-2-메틸술파닐-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 1.0 g, 92 %).
C12H17N303S [M+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 283.0991. 측정값: 283.0989.
실시예
11b
(R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃에서 (R)-2-메틸술파닐-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.55 mmol) (상기 실시예 11a로부터 수득된 것) 의 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액에 부분적으로 고체 리튬 알루미늄 히드라이드 (400 mg, 10.65 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 슬러리를 서서히 부었다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 미정제 환원 산물을 수득하였다. 이러한 미정제 중간체를 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시키고, 이산화 망간 (2.9 g, 34.27 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과시키고, 테트라히드로푸란 (대략 30 mL) 으로 세척하고, 배합된 여과액을 농축시킨 다음, 잔류물을 톨루엔 (40 mL) 에 용해시켰다. 그 다음, 용액을 p-아니시딘 (470 mg, 3.77 mmol) (Aldrich) 으로 처리하고, 촉매량의 p-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (Aldrich) 를 첨가한 다음, Dean-Stark 장치를 사용하여 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산 칼륨 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시켰다. 생성된 용액을 0 ℃에서 리튬 알루미늄 히드라이드 (390 mg, 10.28 mmol) (Aldrich) 로 처리하였다. 슬러리를 실온까지 서서히 가온시키고, 13.5 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 서서히 부었다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 분리한 중간체를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1 mL) (Aldrich) 을 첨가하고, 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (1.3 mL, 2.71 mmol) (Fluka) 을 적가한 다음, 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 40 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 분리한 중간체를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃에서 냉각시킨 다음, 3-클로로페록시벤조산 (75 %, 1.13 g, 4.93 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 아닐린 (10 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 촉매량의 아닐린 히드로클로라이드 (Aldrich) 를 첨가한 다음, 생성된 용액을 4.5 시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 산물을 수득하였다. 펜탄과 함께 분쇄하여 (R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 740 mg, 50 %).
C23H23N503 [M+H+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 418.1874. 측정값: 418.1877.
IC50 (KDR) = 0.091 μM, IC50 (FGFR) = 0.257 μM.
실시예
12
(R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피롤리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃의 (R)-1-N-Boc-3-아미노피롤리딘 (350 mg, 1.88 mmol) (AstaTech Inc.) 및 트리에틸아민 (1.31 mL, 0.95 g, 9.4 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (6 mL) 용액을 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (1.84 mL, 3.76 mmol) (Fluka) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 적은 부피까지 농축시켰다. 벤젠 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 소량의 무수 테트라히드로푸란 (대략 3 mL) 에 용해시킨 다음, 캐뉼러를 통해서 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-메톡시페닐)-아민 (270 mg, 0.94 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 380 μL, 0.94 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (12 mL) 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 그 다음, 이러한 정제로부터 수득된 중간체를 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 촉매량의 아닐린 히드로클로라이드를 첨가한 다음, 용액을 85 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 그 다음, 이러한 정제로부터의 산물을 0 ℃에서, 물 (330 μL) 을 함유한 트리플루오로아세트산의 50 % 디클로로메탄 (6 mL) 용액에 용해시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.5 N 수성 수산화 나트륨 사이에서 나누었다. 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 그 다음, 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 미정제 산물을 수득하고, 이것을 0 내지 100 %의 테트라히드로푸란 중 메탄올에서 0 내지 20 %의 메탄올 중 트리에틸아민까지의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 산물을 함유한 분획을 고체로 농축시킨 다음, 이것을 디클로로메탄 (대략 5 mL) 에 용해시켰다. 이 용액을 여과시키고, 과량의 펜탄으로 처리하여 (R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피롤리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 침전시켰다. (수득량 14 mg, 2 %).
C23H24N602 [M+H+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 417.2034. 측정값: 417.2038.
IC50 (KDR) = 0.190 μM, IC50 (FGFR) = 0.621 μM.
실시예
13a
(±)-4-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드
4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 (900 mg, 3.87 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 870 mg, 7.74 mmol) (Aldrich) 의 디옥산 (50 mL) 용액을 (±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민 (840 mg, 3.87 mmol) (상기 실시예 9c로부터 수득된 것) 으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 20 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 그 다음, 이러한 정제로부터 분리된 산물을 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (440 mg, 11.61 mmol) (Aldrich) 를 부분적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 반응 혼합물을 서서히 부었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 회백색 고체로 농축시켰다. 그 다음, 이러한 중간체를 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 이산화 망간 (3.36 g, 38.70 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 고체를 여과로 제거시키고, 테트라히드로푸란 (대략 30 mL) 으로 세척하고, 배합된 유기층을 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 50 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 정제시켜, (±)-4-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드를 점성의 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 888 mg, 62 %).
C17H29N302SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 368.1823. 측정값: 368.1826.
실시예
13b
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-4-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (700 mg, 1.90 mmol) (상기 실시예 13a로부터 수득된 것), p-아니시딘 (230 mg, 1.90 mmol) (Aldrich) 및 p-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (50 mg) (Aldrich) 의 벤젠 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 6 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산 칼륨 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 에 용해시키고, 0 ℃에서 이 용액에 적은 부의 리튬 알루미늄 히드라이드 (216 mg, 5.70 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 형성된 슬러리를 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 서서히 부었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 용리 용매로서 50 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 HPLC에 의해서 잔류물을 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득한 중간체를 디클로로메탄 (100 mL) 에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (500 μL, 660 mg, 6.52 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 0 ℃에서 냉각시켰다. 그 다음, 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (640 μL, 1.31 mmol) (Fluka) 을 적가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 60 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 543 mg, 57 %).
C25H36N403SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 501.2350. 측정값: 501.2353.
실시예
13c
(±)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (40 mg, 0.08 mmol) (상기 실시예 13b로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 용액을 실온에서 3-클로로페록시벤조산 (75 %, 39 mg, 0.17 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산 칼륨 사이에서 나누었다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 4-플루오로아닐린 (3 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 용액을 8 시간 동안 107 ℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 70 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 분리한 중간체를 0 ℃에서, 물 (500 μL) 을 함유한 트리플루오로아세트산의 20 % 디클로로메탄 용액 (5 mL) 에 용해시켰다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수산화 나트륨 수용액 사이에서 나누었다. 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가를 통해서 12로 조정하였다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 산물을 수득하였다. 과량의 펜탄이 함유된 염화 메틸렌으로 침전시킨 후에, (±)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 분리하였다. (수득량 25 mg, 69 %).
C24H24FN503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 450.1936. 측정값: 450.1940.
실시예
14a
2-플루오로-4-메톡시아닐린
3-플루오로-4-니트로페놀 (10.17 g, 64.7 mmol) (Aldrich) 을 디메틸포름아미드 (210 mL) 에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (45 g, 323 mmol) 및 요오드화 메틸 (5 mL, 77.64 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. (TLC: 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로서, 완전한 전환을 나타냄). 반응 혼합물을 Celite®의 베드를 통해서 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 에테르와 함께 분쇄하고, 불용성 물질은 여과에 의해서 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 물질 (11.43 g) 을 메탄올 (150 mL) 에 용해시키고, 탄소 상 10 % 팔라듐 (1.5 g) (Aldrich) 존재하에, 1.5 시간 동안 Parr 장치 내에서 50 psi로 수소화시켰다. (TLC: 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로서, 완전한 전환을 나타냄). 반응 혼합물을 Celite®를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켜, 2-플루오로-4-메톡시아닐린을 고체로서 수득하였다. (수득량 3.81 g, 26.99 mmol).
실시예
14b
(±)-[3-트랜스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일}-아민
(±)-4-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (171 mg, 0.46 mmol) (상기 실시예 13a로부터 수득된 것), p-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (10 mg) (Aldrich) 및 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (79 mg, 0.56 mmol) (상기 실시예 14a로부터 수득된 것) 의 벤젠 (30 mL) 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 8 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산 칼륨 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 0 ℃에서 이 용액에 적은 부의 리튬 알루미늄 히드라이드 (53 mg, 1.40 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 슬러리를 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 서서히 부었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 0 내지 60 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-[3-트랜스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일}-아민을 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 187 mg, 83 %).
C24H37FN402SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 493.2464. 측정값: 493.2472.
실시예
14c
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃까지 냉각시킨 (±)-[3-트랜스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일}-아민 (179 mg, 0.36 mmol) (상기 실시예 14b로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (152 μL, 110 mg, 1.08 mmol) (Aldrich) 의 디클로로메탄 (30 mL) 혼합물에 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (265 μL, 0.54 mmol) (Fluka) 을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 10 %의 톨루엔 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색의 포말 고체로서 수득하였다. (수득량 84 mg, 45 %).
C25H35FN403SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 519.2256. 측정값: 519.2263.
실시예
14d
(±)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (80 mg, 0.15 mmol) (상기 실시예 14c로부터 수득된 것) 의 디클로로메탄 (15 mL) 용액에 3-클로로페록시벤조산 (75 %, 75 mg, 0.32 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 탄산 칼륨의 포화 수용액 사이에서 나누었다. 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 아닐린 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 이 용액을 90 ℃에서 8 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 0 내지 50 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이것을 0 ℃에서, 물 (330 μL) 을 함유한 트리플루오로아세트산의 20 % 디클로로메탄 용액 (5 mL) 에 용해시켰다. 25 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.5 N 수산화 나트륨 수용액 사이에서 나누었다. 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 그 다음, 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 산물을 수득하였다. 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시킨 후에, 산물을 과량의 펜탄이 함유된 염화 메틸렌으로 침전시켜, (±)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 분리하였다. (수득량 45 mg, 65 %).
C24H24FN503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 450.1935. 측정값: 450.1941.
실시예
15a
(S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산
메틸 (S)-(+)-3-히드록시-2-메틸프로피오네이트 (1.06 g, 8.99 mmol) (Aldrich) 를 디클로로메탄 (10 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 이미다졸 (0.85 g, 12.41 mmol) (Aldrich) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (2.30 mL, 8.85 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 부가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 메틸 (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸-프로피오네이트를 오일로서 수득하였다. (수득량 3.17 g, 98.8 %).
상기 에스테르 (3.15 g, 8.85 mmol) 를 3:1 테트라히드로푸란-메탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 수성 수산화 나트륨 (1.0 N, 10.0 mL, 10.0 mmol) 으로 하룻밤 동안 주위 온도에서 감화시켰다. 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나눈 다음, 0.5 N 수성 염산으로 산성화시켰다 (pH 4 내지 5 까지). 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. Biotage 시스템을 사용한 다중 플래시 크로마토그래피를 실행시켜 정제를 수행하였다. 각 실행으로부터의 순수 분획을 배합하고 농축시켜 (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산을 오일로서 수득한 다음, 이것을 냉간에서 점착성의 백색 고체로 응고시켰다. (수득량 2.10 g, 69.2 %).
실시예
15b
(S)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시디페닐실란
(S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산 (0.44 g, 1.20 mmol) (상기 실시예 15a로부터 수득된 것) 을 디클로로메탄 (3 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.58 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (0.16 mL, 1.67 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 용액을 냉간에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 부가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 미정제 혼합 무수물을 수득하였다.
혼합 무수물 중간체의 아세톤 (4 mL) 용액에 소듐 아지드 (0.25 g, 3.85 mmol) 의 수 (4 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피오닐 아지드를 수득하였다.
아지드를 톨루엔 (2 mL) 에 용해시키고, 오일조 내에서 120 ℃로 가열하였다. 격렬하게 질소 기체를 발생시킴으로써, Curtius 재배열에 의해 빠르게 목적한 (S)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시-디페닐실란을 수득하였다.
실시예
15c
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
120 ℃의 고온의 톨루엔 (2.5 mL) 중 (S)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시-디페닐실란 [0.55 g, 1.61 mmol의 (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산으로부터 동일계에서 생성시킨 것] (상기 실시예 15b로부터 수득된 것) 을 [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시-페닐)아민 (0.41 g, 1.45 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 으로 처리하였다. 용액을 120 ℃에서 35 분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 중간체 우레아를 수득하였다.
상기 중간체 우레아를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.5 mL, 1.50 mmol) 를 적가하고, 냉간에서 15 분 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 베드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 25:75 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 추가 정제시켜, 비고리화 중간체인 (S)-3-[2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일-메틸)-1-(4-메톡시페닐)-우레아와 함께, (S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을, ~ 2:1의 중간체 우레아에 대한 산물의 비율로 수득하였다.
이 혼합물 (0.66 g) 을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 이 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.0 mL, 1.00 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 냉간에서 15 분 동안 교반한 다음, 빙수조를 제거하고, 추가 5 분 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 베드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 40:60 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.38 g, 40.2 %).
실시예
15d
(S)-(+)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.50 g, 0.85 mmol) (상기 실시예 15c로부터 수득된 것) 을 아닐린 (0.50 mL, 5.49 mmol) (Aldrich) 과 배합하여 오일조 내에서 85 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [20 내지 40 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켜, (S)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.44 g, 76.1 %).
실릴-보호된 산물 (0.43 g, 0.67 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 2.70 mL, 2.70 mmol) (Aldrich) 로 실온에서 5 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 반응을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [75 내지 90% 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, (S)-(+)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.209 g, 77.2 %). 용융점: 140 내지 147 ℃.
C22H23N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 406.1874. 측정값: 406.1878.
IC50 (KDR) = 0.042 μM, IC50 (FGFR) = 0.106 μM.
실시예
16
(S)-(+)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.38 g, 0.64 mmol) (상기 실시예 15c로부터 수득된 것) 을 4-플루오로아닐린 (0.30 mL, 3.20 mmol) (Aldrich) 과 배합하여, 오일조 내에서 95 ℃로 4.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산과 함께 분쇄하였다. 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [35 내지 45 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켜, (S)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.306 g, 72.3 %).
(S)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.30 g, 0.45 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.80 mL, 1.80 mmol) (Aldrich) 로 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 반응을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [60 내지 100 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, (S)-(+)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.13 g, 66.2 %). 용융점: 188 내지 198 ℃.
C22H22FN5O [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 424.1780. 측정값: 424.1783.
실시예
17a
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸]-(4-메톡시페닐)-아민
2,4-디클로로-5-클로로메틸-피리미딘 (3.70 g, 18.7 mmol) (상기 실시예 1b로부터 수득된 것), 2-플루오로-4-메톡시-페닐아민 (2.40 g, 17.0 mmol) (상기 실시예 14a로부터 수득된 것) 및 탄산 칼륨 (4.70 g, 34.0 mmol) 의 아세톤 (100 mL) 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거한 다음, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸]-(4-메톡시페닐)-아민을 수득하였다. (수득량 3.99 g, 78 %).
실시예
17b
tert-부틸-(트랜스-4-이소시아나토-시클로헥실옥시)-디메틸-실란
0 ℃에서 트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실아민 (1.0 g, 4.36 mmol) (상기 실시예 3a로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (3.04 mL, 21.8 mmol) (Burdick & Jackson) 의 디클로로메탄 (30 mL) 용액에 포스겐 (톨루엔 중 ~ 20 %, 6.4 mL, 13.1 mmol) (Fluka) 을 1 부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 40 분 동안 교반한 다음, 0.5 N 수성 염산 (50 mL) 을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:9) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, tert-부틸-(트랜스-4-이소시아나토-시클로헥실옥시)-디메틸-실란을 수득하였다. (수득량 0.90 g, 81 %).
실시예
17c
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
-78 ℃에서 (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)아민 (1.1 g, 3.64 mmol) (상기 실시예 17a로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.75 mL, 4.37 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. -78 ℃에서 40 분 동안 교반한 후에, tert-부틸-(트랜스-4-이소시아나토-시클로헥실옥시)-디메틸-실란 (1.12 g, 4.37 mmol) (상기 실시예 17b로부터 수득된 것) 을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.60 g, 33 %).
실시예
17d
3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.20 g, 0.38 mmol) (상기 실시예 17c로부터 수득된 것), p-아니시딘 (61.5 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (95.1 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시키고, RP-HPLC (C-18, 아세토니트릴-물로 용출시킴) 에 의해서 정제시켜, 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.12 g, 61 %).
C26H28FN504 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 494.2198. 측정값: 494.2206.
IC50 (KDR) = 0.018 μM, IC50 (FGFR) = 0.050 μM.
실시예
18
3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.20 g, 0.38 mmol) (상기 실시예 17c로부터 수득된 것), 4-아미노-베라트롤 (76.6 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (95.1 mg, 0.50 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시키고, RP-HPLC (C-18, 아세토니트릴-물로 용출시킴) 에 의해서 정제시켜, 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.13 g, 63 %).
C27H30FN505 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 524.2304. 측정값: 524.2311.
실시예
19a
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
-78 ℃에서 [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시-페닐)아민 (1.0 g, 3.52 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.7 mL, 4.22 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후에, tert-부틸-(트랜스-4-이소시아니토-시클로헥실옥시)-디메틸-실란 (1.1 g, 4.22 mmol) (상기 실시예 17b로부터 수득된 것) 을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.61 g, 34 %).
실시예
19b
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.20 g, 0.40 mmol) (상기 실시예 19a로부터 수득된 것) 및 4-아미노-베라트롤 (80.0 mg, 0.52 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.09 g, 36 %).
실시예
19c
3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃에서 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (90 mg, 0.24 mmol) (상기 실시예 19b로부터 수득된 것) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 미정제 산물을 수득한 다음, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 41 mg, 59 %).
C27H31N505 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 506.2398. 측정값: 506.2404.
실시예
20a
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.20 g, 0.40 mmol) (상기 실시예 19a로부터 수득된 것) 및 p-아니시딘 (63.6 mg, 0.52 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.14 g, 58 %).
실시예
20b
3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃에서 1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.14 g, 0.15 mmol) (상기 실시예 20a로부터 수득된 것) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 미정제 산물을 수득한 다음, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 61 mg, 55 %).
C26H29N504 [(M+H)+] 에 대해 계산한 HRMS m/z: 476.2293. 측정값: 476.2299.
IC50 (KDR) = 0.041 μM, IC50 (FGFR) = 0.023 μM.
실시예
21a
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
120 ℃의 고온의 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시-디페닐실란 [1.05 g, 3.07 mmol 의 (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산으로부터 동일계에서 생성시킨 것] (상기 실시예 15b로부터 수득된 것) 을 (2,4-디클로로피리미딘-5-일메틸)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 (0.84 g, 2.77 mmol) (상기 실시예 17a로부터 수득된 것) 으로 처리하였다. 용액을 120 ℃에서 40 분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 미정제 (S)-3-[2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일-메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-우레아를 수득하였다. 이 우레아를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3.2 mL, 3.20 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 냉간에서 15 분 동안 교반한 다음, 빙수조를 제거하고, 추가 5 분 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 베드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 미정제 산물의 NMR은 ~ 2:1의, 비고리화 중간체 (S)-3-[2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일-메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-우레아에 대한 산물의 비율을 나타냈다.
미정제 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 재용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.5 mL, 1.50 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 냉간에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 추가 5 분 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 베드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [25 내지 38 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켜, (S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.53 g, 31.7 %).
1 부의 (S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온은 여전히 약 20 %의 중간체 우레아를 함유했다. 이 물질을 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 0.65 mL, 0.65 mmol) 에 의한 추가 처리를 통해서 순환시켜, (S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.19 g, 11.2 %).
실시예
21b
(S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.40 g, 0.66 mmol) (상기 실시예 21a로부터 수득된 것) 을 4-플루오로아닐린 (0.50 mL, 5.28 mmol) (Aldrich) 과 배합하여, 오일조 내에서 105 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산과 함께 분쇄하였다. 그 다음, 불용성 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아닐린 히드로클로라이드를 여과로 제거하였다. 여과액을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 30:70 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켰다. 불순물 분획을 또 다른 플래시 크로마토그래피를 통해서 재순환시켰다. 이 정제된 물질은 여전히 소량의 4-플루오로아닐린으로 오염되어 있었다. 이것을 헥산과 함께 추가로 분쇄하여 제거함으로써, (S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.34 g, 71.8 %).
(S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.33 g, 0.46 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.90 mL, 1.90 mmol) (Aldrich) 로 처리하였다. 반응을 25 내지 35 ℃ 범위로 유지되는 수조 내에서 교반하였다. 반응을 4 시간 후에 완료하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 75:25 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, (S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 0.18 g, 83.5 %). 용융점: 173 내지 177 ℃.
C22H21F2N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 442.1685. 측정값: 442.1691.
실시예
22
(S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.30 g, 0.50 mmol) (상기 실시예 21a로부터 수득된 것) 을 톨루엔 (0.5 mL) 에 용해시키고, 105 ℃의 오일조 내에서 p-아니시딘 (0.15 g, 1.19 mmol) 으로 처리하였다. 2 시간 후에도, 유의적인 양의 시작 물질이 여전히 존재하였다. 추가의 p-아니시딘 (0.11 g, 0.92 mmol) 을 첨가하고, 추가 2 시간 동안 연속 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산과 함께 분쇄하여 과량의 p-아니시딘을 제거하였다. 불용성 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [25 내지 40 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켰다. 이 정제된 물질은 여전히 소량의 p-아니시딘으로 오염되어 있었다. 이것을 헥산과 함께 추가로 분쇄하여 제거함으로써, (S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.26 g, 72.2 %).
(S)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.25 g, 0.35 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.40 mL, 1.400 mmol) 로 처리하였다. 반응을 30 내지 40 ℃ 범위로 유지되는 수조 내에서 교반하였다. 반응을 4 시간 후에 완료하고 농축시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 75:25 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 담황색 포말로서 수득하였다. (수득량 0.14 g, 85.1 %).
C23H24FN504 [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 454.1885. 측정값: 454.1890.
IC50 (KDR) = 0.045 μM, IC50 (FGFR) = 0.111 μM.
실시예
23a
(R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산
메틸 (R)-(-)-3-히드록시-2-메틸프로피오네이트 (0.82 g, 6.92 mmol) (Aldrich) 를 디클로로메탄 (8 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 이미다졸 (0.67 g, 9.68 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 모두 용해되었을 때, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (1.80 mL, 6.92 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜, 메틸 (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸-프로피오네이트를 오일로서 수득하였다. (수득량 2.42 g, 98 %).
메틸 (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸-프로피오네이트 (2.42 g, 7.05 mmol) 를 3:1 테트라히드로푸란-메탄올 (24 mL) 에 용해시키고, 수성 수산화 나트륨 (1.0 N, 7.9 mL, 7.90 mmol) 으로 40 ℃에서 3 시간 동안 감화시킨 다음, 주위 온도에서 하룻밤 동안 감화시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 1.0 N 수성 염산 (~ 8 mL) 으로 산성화시켰다. 유기상을 염수 (3x) 로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40L, 20:80 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산을 오일로서 수득한 다음, 이것을 점착성의 백색 고체로 응고시켰다. (수득량 1.60 g, 67.6 %).
실시예
23b
(R)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시디페닐실란
(R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산 (0.51 g, 1.48 mmol) (상기 실시예 23a로부터 수득된 것) 을 디클로로메탄 (4 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.42 mL, 2.98 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (0.17 mL, 1.78 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 용액을 냉간에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 혼합 무수물을 수득하였다.
이 혼합 무수물의 아세톤 (5 mL) 용액에 소듐 아지드 (0.29 g, 4.41 mmol) (Aldrich) 의 수 (5 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 부가의 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피오닐 아지드를 수득하였다.
(R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피오닐 아지드를 톨루엔 (~ 5 mL, 4A 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시키고, 오일조 내에서 120 ℃로 가열하였다. 격렬하게 질소 기체를 발생시킴으로써, Curtius 재배열에 의해 빠르게 (R)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시-디페닐실란을 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예
23c
(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
120 ℃의 고온의 톨루엔 (~ 5 mL) 중 (R)-tert-부틸-2-이소시아나토-프로폭시-디페닐실란 [0.51 g, 1.48 mmol의 (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-메틸프로피온산으로부터 동일계에서 생성시킨 것)] (상기 실시예 23b로부터 수득된 것) 을 [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민 (0.38 g, 1.34 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 으로 처리하였다. 용액을 120 ℃에서 45 내지 50 분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 중간체 우레아를 수득하였다.
미정제 우레아 중간체를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 1.4 mL, 1.4 mmol) (Aldrich) 을 약 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 냉간에서 15 분 동안 교반한 다음, 빙수조를 제거하고, 추가 3 내지 4 분 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 미정제 산물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [30 내지 40 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켜, (R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 포말로서 수득하였다. (수득량 0.57 g, 62.4 %).
실시예
23d
(R)-(-)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.56 g, 0.92 mmol) (상기 실시예 23c로부터 수득된 것) 을 아닐린 (0.50 mL, 5.49 mmol) (Aldrich) 과 배합하여, 오일조 내에서 110 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산과 함께 분쇄하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과시켜 불용성 아닐린 히드로클로라이드를 제거하였다. 여과액을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 40:60 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켰다. 산물은 여전히 소량의 아닐린으로 오염되어 있었다. 이것을 헥산과 함께 추가로 분쇄하여 제거함으로써, (R)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.55 g, 89.1 %).
(R)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7- 페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.55 g, 0.80 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3.2 mL, 3.20 mmol) (Aldrich) 로 40 ℃에서 3 시간 동안 처리한 다음, 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 반응을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [75 내지 85 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, (R)-(-)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 0.26 g, 79.9 %). 용융점: 156 내지 163 ℃.
C22H23N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 406.1874. 측정값: 406.1878.
실시예
24a
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시-페닐)아민 (2.84 g, 10.0 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 tert-부틸 메틸 에테르 (30 mL) 현탁액에 벤조일 이소시아네이트 (90 %, 1.80 g, 11.0 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 미정제 우레아 유도체를 수득한 다음, 이것을 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 10 mL, 10.0 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 포화 염화 암모늄 수용액 (50 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼에 의해서 정제시켜 모노-클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 1.15 g, 29.1 %, 2 단계).
이 모노-클로라이드 (0.40 g, 1.0 mmol) 및 아닐린 (0.28 g, 3.0 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 로 희석하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 여과시키고, 고체를 수집하여 아세톤, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척함으로써, 3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 201 mg, 57.9 %). 여과액을 감압하에서 부분적으로 농축시키고, 여과시켜, 1-벤조일-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 86.0 mg, 19.0 %).
실시예
24b
3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
방법 A:
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (34.7 mg, 0.1 mmol) (상기 실시예 24a로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 현탁액에, 소듐 히드라이드 (60 %, 10 mg, 0.25 mmol) (Aldrich) 에 이어 요오드화 메틸 (0.032 mL, 0.5 mmol) (Aldrich) 을 1 부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 환류하에서 5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 여과시켜, 3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 20.9 mg, 57.9 %).
방법 B:
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시-페닐)아민 (198 mg, 0.7 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 n-부탄올 (5 mL) 용액에, 메틸 아민 (메탄올 중 20 % 용액, 0.7 mL, 1.4 mmol) (Aldrich) 에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 mg) (Aldrich) 을 1 부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 모노-클로라이드를 무색 오일로서 수득하여, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
이 미정제 모노-클로라이드 (195 mg, 0.7 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.1 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중 포스겐 (20 % 용액, 0.5 mL, 0.98 mmol) (Fluka) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써, 미정제 중간체를 수득하여, 이것을 다시 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 환류하 4-(디메틸아미노)피리딘 (20 mg) (Aldrich) 존재하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 산물을 수득하여, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 79 mg, 37 %, 3 단계).
7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (65 mg, 0.21 mmol) 의 아닐린 (1.0 mL) (Aldrich) 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 헥산 (100 mL x 4) 으로 추출하고, 미정제 산물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 76.0 mg, 98.7 %).
실시예
25
1-(2-메톡시-에톡시메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (70 mg, 0.2 mmol) (상기 실시예 24a로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 현탁액에, 소듐 히드라이드 (60 %, 20 mg, 0.5 mmol) (Aldrich) 에 이어 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 (0.032 mL, 2.4 mmol) (Aldrich) 를 1 부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켜 황색 용액을 수득하였다. 그 다음, 반응을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 여과시켜, 시작 물질을 백색 고체로서 수득하고 (33.1 mg, 47.1 %), 여과액은 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 산물을 수득하여, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(2-메톡시-에톡시메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색의 비정질 고체로서 수득하였다. (수득량 30.5 mg, 35.0 %).
실시예
26
3-[-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민 (198 mg, 0.7 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 n-부탄올 (5 mL) 용액에, 3-아미노프로피오니트릴 (98 mg, 1.4 mmol) (Fluorochem Ltd.) 을 첨가한 데 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL) (Aldrich) 을 1 부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 모노-클로라이드를 무색 오일로서 수득하여 (수득량 220 mg), 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
0 ℃의 이 미정제 모노-클로라이드 (212 mg) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중 포스겐 (20 % 용액, 1.44 mL, 2.94 mmol) (Fluka) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써, 미정제 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 환류하 4-(디메틸아미노)피리딘 (120 mg, 0.98 mmol) (Aldrich) 존재하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 산물을 수득하여, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 7-클로로-1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 104 mg, 43.2 %, 3 단계).
7-클로로-1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (104 mg, 0.30 mmol) 의 아닐린 (2.0 mL) (Aldrich) 혼합물을 1.5 시간 동안 120 ℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 헥산 (4 x 100 mL) 으로 세척하고, 미정제 산물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정시킴으로써 정제시켜, 3-[-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 111 mg, 91.7 %).
실시예
27a
(-)-(1R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜트-2-에놀
(1R,3S)-(+)-4-시클로펜텐-1,3-디올 1-아세테이트 (1.0 g, 7.03 mmol) (Aldrich) 및 이미다졸 (960 mg, 14.06 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.27 g, 8.44 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 메탄올 (45 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 (1.17 g, 8.44 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 익일 오전에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜트-2-에놀을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 1.29 g, 85 %).
C11H2202Si [M+Na]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 237.1281. 측정값: 237.1284.
실시예
27b
(-)-(1S,3R)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
(-)-(1R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜트-2-에놀 (1.2 g, 5.6 mmol) (상기 실시예 27a로부터 수득된 것) 및 Wilkinson's 촉매 (520 mg, 0.56 mmol) (Aldrich) 의 톨루엔 (50 mL) 용액을 대기압에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1S,3R)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 790 mg, 65 %).
C11H2202Si [M+Na]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 239.1438. 측정값: 239.1441.
실시예
27c
(-)-(1R,3R)-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
0 ℃로 냉각된 (-)-(1S,3R)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (670 mg, 3.09 mmol) (상기 실시예 27b로부터 수득된 것) 및 트리페닐 포스핀 (1.06 g, 4.02 mmol) (Aldrich) 의 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (640 μL, 0.70 g, 4.02 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 2 내지 3 분 후에, 디페닐포스포릴 아지드 (860 μL, 1.1 g, 4.02 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 20 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1R,3R)-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란을 무색 액체로서 수득하였다. (수득량 540 mg, 72 %).
실시예
27d
(+)-(1R,3R)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
(-)-(1R,3R)-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (540 mg, 2.24 mmol) (상기 실시예 27c로부터 수득된 것) 의 에탄올 용액 (30 mL) 에 산화 백금 (51 mg, 0.22 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 1 기압하에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과시키고, 고체를 테트라히드로푸란 (대략 25 mL) 으로 세척하고, 배합된 여과액을 농축시킨 다음, 잔류물을 디옥산 (50 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (620 μL, 450 mg, 4.48 mmol) (Aldrich) 및 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 (520 mg, 2.24 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 환류시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 20 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (+)-(1R,3R)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 710 mg, 77 %).
실시예
27e
(-)-(1R,3R)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
0 ℃의 (+)-(1R,3R)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (710 mg, 1.73 mmol) (상기 실시예 27d로부터 수득된 것) 의 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 혼합물에 부분적으로 리튬 알루미늄 히드라이드 (196 mg, 5.19 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온까지 서서히 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 부분적으로 부었다. 그 다음, 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 고체 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 이산화 망간 (1.5 g, 17.30 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 생성된 슬러리를 3.5 시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 고체를 테트라히드로푸란 (대략 30 mL) 으로 세척하고, 배합된 여과액을 농축시킨 다음, 잔류물을 벤젠 (60 mL) 에 용해시켰다. 이 용액을 p-아니시딘 (180 mg, 1.49 mmol) (Aldrich) 및 p-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (25 mg) (Aldrich) 로 처리하고, Dean-Stark 장치를 사용하여 하룻밤 동안 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나눈 다음, 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 적은 부의 리튬 알루미늄 히드라이드 (150 mg, 4.08 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 형성된 슬러리를 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 슬러리를 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 혼합물에 부분적으로 부었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터 수득한 중간체를 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시키고, 이 용액을 트리에틸아민 (490 μL, 0.35 g, 3.47 mmol) (Aldrich) 으로 처리한 다음, 0 ℃에서 냉각시켰다. 이것에 이어 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (570 μL, 1.16 mmol) (Fluka) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터의 중간체를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액을 3-클로로페록시벤조산 (75 %, 320 mg, 1.43 mmol) (Aldrich) 으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 포화 탄산 칼륨 수용액 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 아닐린 (3 mL) (Aldrich) 에 용해시키고, 16.5 시간 동안 75 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 0 내지 20 %의 톨루엔 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1R,3R)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 152 mg, 68 %).
C30H39N503Si [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 546.2895. 측정값: 546.2901.
실시예
27f
(+)-(1R,3R)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(-)-(1R,3R)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (148 mg, 0.27 mmol) (상기 실시예 27e로부터 수득된 것) 을 0 ℃에서, 물 (330 μL) 을 함유한 트리플루오로아세트산의 25 % 디클로로메탄 용액 (5 mL) 에 용해시켰다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.5 N 수성 수산화 나트륨 사이에서 나누었다. 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 그 다음, 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 미정제 산물을 수득하였다. 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트에서 0 내지 40 %의 에틸 아세테이트 중 테트라히드로푸란까지의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시킨 다음, 과량의 펜탄이 함유된 디클로로메탄으로 침전시켜, (+)-(1R,3R)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 92 mg, 86 %).
C24H25N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 432.2030. 측정값: 432.2035.
IC50 (KDR) = 0.013 μM, IC50 (FGFR) = 0.035 μM.
실시예
28a
(R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산
메틸 (R)-(-)-3-히드록시부티레이트 (0.31 g, 2.61 mmol) (Aldrich) 를 디클로로메탄 (3.5 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 이미다졸 (0.25 g, 3.66 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 모두 용해되었을 때, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (0.69 mL, 2.63 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 5:95 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수득량 0.85 g, 91.2 %).
보호된 에스테르 (0.84 g, 2.36 mmol) 를 3:1 테트라히드로푸란-메탄올에 용해시키고, 수성 수산화 나트륨 (1.0 N, 3.0 mL, 3.00 mmol) 으로 ~ 42 ℃에서 하룻밤 동안 처리하였다. 반응을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 1 N 수성 염산으로 산성화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 20:80 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산을 수득하였다. (수득량 0.63 g, 69.9 %).
실시예
28b
(R)-tert-부틸-(2-이소시아나토-1-메틸-에톡시)-디페닐-실란
(R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산 (0. 81 g, 2.25 mmol) (상기 실시예 28a로부터 수득된 것) 을 디클로로메탄 (8 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.63 mL, 4.52 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 생성된 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 그 다음, 에틸 클로로포르메이트 (0.26 mL, 2.72 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 혼합물을 냉간에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 중간체 혼합 무수물을 수득하였다.
중간체 혼합 무수물을 아세톤 (8 mL) 에 용해시키고, 소듐 아지드 (0.44 g, 6.76 mmol) (Aldrich) 의 용액으로 처리하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후에, 반응을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티릴 아지드를 수득하였다. 이 미정제 아지드를 톨루엔 (6 mL) 에 용해시키고, 오일조 내에서 120 ℃로 가열하였다. 격렬하게 질소 기체를 발생시킴으로써, Curtius 재배열에 의해 빠르게 목적한 (R)-tert-부틸-(2-이소시아나토-1-메틸-에톡시)-디페닐-실란을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예
28c
(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
고온의 톨루엔 (6 mL) 중 (R)-tert-부틸-(2-이소시아나토-1-메틸-에톡시)-디페닐-실란 [0.81 g, 2.25 mmol의 (R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산으로부터 동일계에서 생성시킨 것] (상기 실시예 28b로부터 수득된 것) 을 [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시-페닐)아민 (0.57 g, 2.02 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 으로 처리하였다. 용액을 120 ℃에서 45 분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 중간체 우레아를 수득하였다.
상기 우레아를 무수 테트라히드로푸란 (7.5 mL) 에 용해시키고, 빙-염수조 내에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 2.15 mL, 2.15 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 냉간에서 15 분 동안 교반한 다음 빙-염수조를 제거하고 추가 5 분 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 베드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [20 내지 40 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켜, 비고리화 우레아 중간체로 오염된 목적한 중간체를 수득하였다.
정제된 혼합물 (1.02 g) 을 전술한 바와 같이 무수 테트라히드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡시드 (1.4 mL, 1.40 mmol) 로 다시 처리하였다. 정제시켜 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [30 내지 40 % 에틸 아세테이트]), (R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.78 g, 65.0 %).
실시예
28d
(R)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.71 g, 1.15 mmol) (상기 실시예 28c로부터 수득된 것) 을 아닐린 (1.00 mL, 10.97 mmol) (Aldrich) 과 배합하여 오일조 내에서 110 ℃로 75 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 직후에, 잔류물을 헥산과 함께 분쇄하였다. 상등액을 버리고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [20 내지 40 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시켜, 중간체 (R)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.73 g, 91.9 %).
(R)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 무수 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 4.2 mL, 4.20 mmol) (Aldrich) 로 45 ℃의 오일조 내에서 하룻밤 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 80:20 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시킴으로써, (R)-(-)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.25 g, 58.9 %). 용융점: 189 내지 193 ℃.
C22H23N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 406.1874. 측정값: 406.1878.
실시예
29a
(+)-(1S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜트-2-에놀
0 ℃의 (1R,4S)-4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (1.0 g, 7.03 mmol) (Fluka) 및 이미다졸 (960 mg, 14.06 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (65 mL) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.27 g, 8.44 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 메탄올 (대략 45 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 (1.17 g, 8.44 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (+)-(1S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜트-2-에놀을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 1.43 g, 95 %).
실시예
29b
(+)-(1R,3S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
(+)-(1S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜트-2-에놀 (1.43 g, 6.67 mmol) (상기 실시예 29a로부터 수득된 것) 및 Wilkinson's 촉매 (1.23 g, 1.33 mmol) (Aldrich) 의 톨루엔 (55 mL) 용액을 대기압에서 16.5 시간 동안 수소화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과시키고, 적은 부피까지 농축시킨 다음, 0 내지 25 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (+)-(1R,3S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 745 mg, 61 %).
실시예
29c
(+)-(1S,3S)-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
(+)-(1R,3S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 (745 mg, 3.44 mmol) (상기 실시예 29b로부터 수득된 것) 및 트리페닐 포스핀 (1.17 g, 4.47 mmol) (Aldrich) 의 0 ℃ 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (710 μL, 780 mg, 4.47 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 2 내지 3 분 후에, 디페닐포스포릴 아지드 (950 μL, 1.23 g, 4.47 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 20 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜, (+)-(1S,3S)-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란을 무색 액체로서 수득하였다. (수득량 589 mg, 70 %).
C11H23N30Si [M]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 241.1610. 측정값: 241.1613.
실시예
29d
(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
(+)-(1S,3S)-(3-아지도-시클로펜틸옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (580 mg, 2.40 mmol) (상기 실시예 29c로부터 수득된 것) 의 에탄올 (30 mL) 용액에 산화 백금 (55 mg, 0.24 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 1 기압하에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 테트라히드로푸란 (대략 30 mL) 으로 세척하고, 배합된 여과액을 농축시킨 다음, 잔류물을 디옥산 (50 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (970 μL, 705 mg, 6.96 mmol) (Aldrich) 및 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 (594 mg, 2.55 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 가열 환류시킨 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 20 % 의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 910 mg, 95 %).
C19H33N303SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 412.2085. 측정값: 412.2088.
실시예
29e
(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드
0 ℃의 (-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (910 mg, 2.21 mmol) (상기 실시예 29d로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (55 mL) 용액에 부분적으로 리튬 알루미늄 히드라이드 (250 mg, 6.63 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 반응 혼합물을 부분적으로 부었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 고체를 디클로로메탄 (55 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 이산화 망간 (1.92 g, 22.11 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 고체를 테트라히드로푸란 (대략 25 mL) 으로 세척하고, 배합된 유기층을 증발시킨 다음, 잔류물을 0 내지 50 %의 헥산 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 615 mg, 76 %).
C17H29N302SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 368.1823. 측정값: 368.1825.
실시예
29f
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (596 mg, 1.62 mmol) (상기 실시예 29e로부터 수득된 것), p-아니시딘 (210 mg, 1.70 mmol) (Aldrich) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (25 mg) (Aldrich) 의 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 여기에 이어서 리튬 알루미늄 히드라이드 (184 mg, 4.87 mmol) 를 부분적으로 첨가하고, 형성된 슬러리를 실온까지 서서히 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액의 격렬하게 교반된 혼합물에 부분적으로 첨가하였다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켰다. 이러한 정제로부터의 산물을 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (910 μL, 0.66 g, 6.54 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켰다. 이어서 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (670 μL, 1.37 mmol) (Fluka) 을 적가하였다. 0 ℃에서 20 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 0 내지 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색의 포말성 고체로서 수득하였다. (수득량 620 mg, 76 %).
C25H36N403SSi [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 501.2350. 측정값: 501.2358.
실시예
29g
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (610 mg, 1.22 mmol) (상기 실시예 29f로부터 수득된 것) 의 디클로로메탄 (50 mL) 용액을 3-클로로페록시벤조산 (75 %, 590 mg, 2.56 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산 칼륨 수용액 사이에서 나누었다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 고체를 아닐린 (7 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 이 용액을 6 시간 동안 95 ℃에서 교반한 다음, 냉각시키고, 0 내지 20 %의 톨루엔 중 디에틸 에테르 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피시켜, (-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 450 mg, 68 %).
C30H39N503Si [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 546.2895. 측정값: 546.2902.
실시예
29h
(-)-(1S,3S)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (445 mg, 0.82 mmol) (상기 실시예 29g로부터 수득된 것) 을 0 ℃에서 트리플루오로아세트산의 25 % 디클로로메탄 용액 (5 mL) 및 물 (300 μL) 에 용해시켰다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 수산화 나트륨 사이에서 나누고, 수성층의 pH를 고체 수산화 나트륨의 첨가에 의해서 12로 조정하였다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 및 0 내지 100 %의 헥산 중 에틸 아세테이트에서 0 내지 40 %의 에틸 아세테이트 중 테트라히드로푸란까지의 구배를 사용한 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (-)-(1S,3S)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 307 mg, 86 %).
C24H25N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HRMS m/z: 432.2030. 측정값: 432.2036.
실시예
30
3-[-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피온아미드
0 ℃의 3-[-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴 (60 mg, 0.15 mmol) (상기 실시예 26으로부터 수득된 것) 의 디메틸 술폭시드 (2 mL) 용액에, 1.0 N 수산화 나트륨 수용액 (0.42 mL, 0.42 mmol) 에 이어 35 % 수성 과산화수소 (0.35 mL) (Fisher) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (3 x 20 mL) 로 세척하였다. 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 고체 (71 mg) 를 수득하고, 이를 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 3-[-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피온아미드를 회색 고체로서 수득하였다. (수득량 28.3 mg, 45.1 %).
실시예
31a
(S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산
메틸 (S)-(+)-3-히드록시부티레이트 (0.48 g, 4.04 mmol) (Aldrich) 를 디클로로메탄 (6 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 이미다졸 (0.39 g, 5.65 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 모두 용해되었을 때, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (1.05 mL, 4.04 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 5:95 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수득량 1.33 g, 92.4 %).
메틸 에스테르 (1.33 g, 3.73 mmol) 를 3:1 테트라히드로푸란-메탄올 (12 mL) 에 용해시키고, 수성 수산화 나트륨 (1 N, 4.3 mL, 4.30 mmol) 으로 45 ℃에서 하룻밤 동안 처리하였다. 17 시간 후에 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 1 N 수성 염산으로 산성화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 20:80 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산을 수득하였다. (수득량 0.89 g, 62.2 %).
실시예
31b
(S)-tert-부틸-(2-이소시아나토-1-메틸-에톡시)-디페닐-실란
(S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산 (0.88 g, 2.51 mmol) (상기 실시예 31a로부터 수득된 것) 을 디클로로메탄 (8 mL, 분자 체 상에서 건조시킨 것) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.71 mL, 5.06 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 생성된 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (0.29 mL, 3.03 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 혼합물을 냉간에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 미정제 혼합 무수물을 수득하였다.
중간체 혼합 무수물을 아세톤 (10 mL) 에 용해시키고, 소듐 아지드 (0.50 g, 7.53 mmol) (Aldrich) 의 용액으로 처리하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 반응을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시키고, 높은 진공하에서 간단히 건조시켜, (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티릴 아지드를 수득하였다.
미정제 아지드를 톨루엔 (7 mL) 에 용해시키고, 오일조 내에서 115 내지 120 ℃로 70 분 동안 가열하였다. 격렬하게 질소 기체를 발생시킴으로써, Curtius 재배열에 의해 빠르게 (S)-tert-부틸-(2-이소시아나토-1-메틸-에톡시)-디페닐-실란을 수득하였다. 이 물질을 추가 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
31c
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
고온의 톨루엔 (7 mL) 중 (S)-tert-부틸-(2-이소시아나토-1-메틸-에톡시)-디페닐-실란 [0.88 g, 2.51 mmol의 (S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르산으로부터 동일계에서 생성시킨 것] (상기 실시예 31b로부터 수득된 것) 을 [(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민 (0.63 g, 2.23 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 으로 처리하였다. 용액을 120 ℃에서 50 분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 30:70 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시켜, 우레아 중간체를 수득하였다.
정제된 우레아 중간체 (1.32 g) 를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 빙-염수조 내에서 냉각시킨 다음, 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 2.1 mL, 2.1 mmol) (Aldrich) 로 처리하였다. 혼합물을 냉간에서 15 분 동안 교반한 다음, 빙-염수조를 제거하고 추가 5 분 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 베드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 정제시켜 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [30 내지 35 % 에틸 아세테이트]), (S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.97 g, 59.4 %).
실시예
31d
(S)-(+)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.97 g, 1.65 mmol) (상기 실시예 31c로부터 수득된 것) 을 아닐린 (1.00 mL, 10.97 mmol) (Aldrich) 과 배합하여, 오일조 내에서 110 ℃로 가열하였다. 75 분 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 물질을 또 다른 실험으로부터의 물질과 배합하였다. 배합된 몫을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 에틸 아세테이트-헥산 구배 [20 내지 35 % 에틸 아세테이트]) 에 의해서 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 중간체 (S)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.70 g, 59.1 %).
중간체 (S)-1-(2-tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.69 g, 1.08 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (7 mL) 에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 4.3 mL, 4.30 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 오일조 내에서 43 내지 50 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응을 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 아세트산 나트륨 상에서 건조시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 80:20 에틸 아세테이트-헥산) 에 의해서 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켰다. 산물은 여전히 보다 극성인 불순물로 오염되어 있었다. 이 물질을 또 다른 반응으로부터의 유사한 물질과 배합하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, (S)-(+)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 0.19 g, 28.1 %). 용융점: 188 내지 193 ℃.
C22H23N503 [M+H]+ 에 대해 계산한 HR-MS(ES+) m/z: 406.1874. 측정값: 406.1878.
IC50 (KDR) = 0.137 μM, IC50 (FGFR) = 0.612 μM.
실시예
32a
시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
시스-3,5-디히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 5.74 mmol) [J. C. Pascal 등의 미국 특허 제 6191292 호 (2001년 2월 20일) 에 따라 제조한 것] 의 디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에 이미다졸 (1.02 g, 14.92 mmol) (Aldrich) 및 tert-부틸-디페닐실릴 클로라이드 (3.58 mL, 13.8 mmol) (Huls America) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수득량 3.75 g, 100 %).
실시예
32b
시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산
시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (2.65 g, 4.07 mmol) (상기 실시예 32a로부터 수득된 것) 를 메탄올 (13 mL), 테트라히드로푸란 (13 mL) 및 물 (4 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 수산화 나트륨 수용액 (2.5 N, 1.8 mL, 4.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 수성상을 농축 염산으로 pH 2까지 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 X 20 mL) 으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜, 시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산을 수득하였다. (수득량 2.54 g, 98 %).
실시예
32c
시스-1,3-비스-(tert-부틸-디페닐-실라니옥시)-5-이소시아나토-시클로헥산
0 ℃의 시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산 (1.06 g, 1.66 mmol) (상기 실시예 32b로부터 수득된 것) 의 아세톤 (10 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol) (Burdick & Jackson) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.19 mL, 2.00 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 0 ℃에서 교반한 후에, 소듐 아지드 (1.06 g, 1.66 mmol) (Aldrich) 의 수 (5 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 이상 교반한 다음, 빙수 (50 mL) 에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL) 로 추출하고, 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 110 ℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 감압하에서 농축시켜, 시스-1,3-비스-(tert-부틸-디페닐-실라니옥시)-5-이소시아나토-시클로헥산을 수득하였다. (수득량 0.91 g, 87 %).
실시예
32d
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민 (0.24 g, 0.73 mmol) (상기 실시예 17a로부터 수득된 것) 및 시스-1,3-비스-(tert-부틸-디페닐-실라니옥시)-5-이소시아나토-시클로헥산 (0.46 g, 0.73 mmol) (상기 실시예 32c로부터 수득된 것) 의 톨루엔 (10 mL) 혼합물을 하룻밤 동안 110 ℃까지 가열하였다. 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고 -30 ℃까지 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.9 mL, 테트라히드로푸란 중 1 M, 0.9 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 실리카 겔을 통해서 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.21 g, 29 %).
실시예
32e
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.10 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 32d로부터 수득된 것) 및 p-아니시딘 (17.7 mg, 0.14 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.09 g, 60 %).
실시예
32f
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.40 g, 0.041 mmol) (상기 실시예 32e로부터 수득된 것) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.12 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.12 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 10.0 mg, 48 %).
실시예
33a
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시페닐)아민 (0.21 g, 0.75 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 및 시스-1,3-비스-tert-부틸-(5-이소시아나토-시클로헥실옥시)-디페닐-실란 (0.45g, 0.68 mmol) (상기 실시예 32c로부터 수득된 것) 의 톨루엔 (10 mL) 혼합물을 하룻밤 동안 110 ℃까지 가열하였다. 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, -30 ℃까지 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.9 mL, 테트라히드로푸란 중 1 M, 0.9 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 실리카 겔을 통해서 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.29 g, 44 %).
실시예
33b
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.15 g, 0.16 mmol) (상기 실시예 33a로부터 수득된 것) 및 p-아니시딘 (25.9 mg, 0.21 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.09 g, 60 %).
실시예
33c
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.09 g, 0.09 mmol) (상기 실시예 33b로부터 수득된 것) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.28 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.28 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 18.0 mg, 39 %).
실시예
34a
4-플루오로-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로-3-히드록시벤조산 (4.33 g, 27.7 mmol) (Aldrich) 을 무수 디메틸포름아미드 (Aldrich) 에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (38.3 g, 277 mmol) 및 요오드화 메틸 (8.6 mL, 138.5 mmol) (Aldrich) 을 실온에서 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 후에, 용액을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하여 유기층을 물, 1 N 수성 수산화 나트륨, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 4-플루오로-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득한 다음, 이것을 방치한 채로 응고시켰다. (수득량 4.72 g, 92 %).
실시예
34b
4-플루오로-3-메톡시벤조산
4-플루오로-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (2.55 g, 13.85 mmol) (상기 실시예 34a로부터 수득된 것) 를 테트라히드로푸란 (140 mL) 및 물 (70 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (5.8 g, 138.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 1 N 수성 염산 (150 mL) 으로 켄치시킨 후에, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상을 분리하여 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜, 4-플루오로-3-메톡시벤조산을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 2.26 g, 96 %).
실시예
34c
(tert-부톡시)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)카르복사미드
4-플루오로-3-메톡시벤조산 (1.00 g, 5.87 mmol) (상기 실시예 34b로부터 수득된 것) 을 톨루엔 (30 mL) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.2 mL, 23.48 mmol) (Fisher), 디페닐 포스포릴 아지드 (2.5 mL, 11.74 mmol) (Aldrich) 및 tert-부탄올 (6 mL) (Fisher) 을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온에서 1 N 수성 염산 (20 mL) 으로 켄치시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득한 다음, 이것을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20 % 에틸 아세테이트) 로 정제시켜, (tert-부톡시)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 0.98 g, 70 %).
실시예
34d
4-플루오로-3-메톡시페닐아민 염산 염
(tert-부톡시)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)카르복사미드 (0.98 g, 4.06 mmol) (상기 실시예 34c로부터 수득한 것) 를 디옥산 중 4 N 염산 (20 mL) (Aldrich) 으로 하룻밤 동안 실온에서 처리하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 건조 에테르로 세척함으로써, 4-플루오로-3-메톡시페닐아민 염산 염을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다. (수득량 512 mg, 71 %).
실시예
34e
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.20 g, 0.23 mmol) (상기 실시예 33a로부터 수득된 것) 및 4-플루오로-3-메톡시-페닐아민 히드로클로라이드 염 (51 mg, 0.29 mmol) (상기 실시예 34d로부터 수득된 것) 의 2-프로판올 (4 mL) 용액을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.08 g, 35 %).
실시예
34f
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.08 g, 0.08 mmol) (상기 실시예 34e로부터 수득된 것) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.24 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.24 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 18.0 mg, 78 %).
실시예
35a
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.20 g, 0.23 mmol) (상기 실시예 33a로부터 수득된 것) 및 아닐린 (0.03 mL, 0.29 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.14 g, 64 %).
실시예
35b
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.14 g, 0.15 mmol) (상기 실시예 35a로부터 수득된 것) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.44 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.44 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 42.0 mg, 61 %).
IC50 (KDR) = 0.075 μM, IC50 (FGFR) = 0.263 μM.
실시예
36a
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.21 g, 0.23 mmol) (상기 실시예 32d로부터 수득된 것) 및 아닐린 (0.03 mL, 0.30 mmol) (Aldrich) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.21 g, 35 %).
실시예
36b
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.21 g, 0.22 mmol) (상기 실시예 36a로부터 수득된 것) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.66 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.66 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 82.0 mg, 78 %).
실시예
37a
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.22 g, 0.24 mmol) (상기 실시예 32d로부터 수득된 것) 및 4-플루오로-3-메톡시-페닐아민 염산 염 (56.3 mg, 0.32 mmol) (상기 실시예 34d로부터 수득된 것) 의 2-프로판올 (4 mL) 혼합물을 마이크로파 반응기 (SmithSynthesizer™) 에 넣었다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:7에 이어서 2:3) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 0.15 g, 63 %).
실시예
37b
1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (0.15 g, 0.15 mmol) (상기 실시예 37a로부터 수득된 것) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.45 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.45 mmol) (Aldrich) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이것을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (5:95) 으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 35.0 mg, 44 %).
실시예
38a
(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아민
D-알라닌올 히드로클로라이드 (500 mg, 6.66 mmol) (Aldrich) 를 무수 디메틸포름아미드 (10 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 이미다졸 (544 mg, 8 mmol) (Aldrich) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.05 g, 7 mmol) (Aldrich) 를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물-포화 중탄산 나트륨 수용액 (5:1, 15 mL) 의 용액으로 켄치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켜, (R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아민을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 852 mg, 68 %).
실시예
38b
(R)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르
(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아민 (693 mg, 3.66 mmol) (상기 실시예 38a로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (0.77 mL, 5.5 mmol) (Allied Signal) 의 디클로로메탄 혼합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (885 mg, 4.39 mmol) (Aldrich) 로 실온에서 30 분 동안 처리하였다. 반응을 1 N 수성 염산으로 켄치시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 산물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 15 % 에틸 아세테이트) 로 정제시켜, (R)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 무색 오일로서 수득한 다음, 이것을 방치한 채로 응고시켰다. (수득량 0.49 g, 38 %).
실시예
38c
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-(4-에틸-페닐)-아민
2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘 (31.07 g, 107.3 mmol) (상기 실시예 1c로부터 수득된 것) 및 탄산 칼륨 (74 g, 536.5 mmol) 의 아세톤 (535 mL) 중 불균일 혼합물을 4-에틸아닐린 (13.3 mL, 107.3 mmol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물 (500 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 1 N 수성 염산, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20 % 에틸 아세테이트) 로 정제시켜, (2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-에틸-페닐)-아민을 베이지색 고체로서 수득하였다. (수득량 21.4 g, 70 %).
실시예
38d
(R)-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-1-(4-에틸-페닐)-우레아
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-에틸-페닐)아민 (620 mg, 2.19 mmol) (상기 실시예 38c로부터 수득된 것), (R)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (778 mg, 2.19 mmol) (상기 실시예 38b로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (0.93 mL, 6.6 mmol) (Allied Signal) 의 톨루엔 (20 mL) 용액을 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산으로 켄치시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30 % 에틸 아세테이트) 로 정제시켜, (R)-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-1-(4-에틸-페닐)-우레아를 수득하였다. (수득량 383 mg, 36 %).
실시예
38e
(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(R)-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-1-(4-에틸-페닐)-우레아 (380 mg, 0.76 mmol) (상기 실시예 38d로부터 수득된 것) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 실온에서 포타슘 tert-부톡시드 (160 mg, 1.14 mmol) (Aldrich) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 켄치시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 (395 mg, 황색 오일) 을 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, (R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 무색 오일로서 수득하였다. (수득량 102 mg, 30 %).
실시예
38f
(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (100 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 38e로부터 수득된 것) 을 2-프로판올 (2 mL) (Fisher) 에 현탁시켰다. 4-플루오로아닐린 (0.03 mL, 0.32 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 합성기 (SmithSynthesizer™) 내에서 30 분 동안 160 ℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 불균일 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 용액을 1 N 수성 염산으로 세척하였다. 층을 분리하여 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜, (R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다. (수득량 107 mg, 91 %).
실시예
38g
(R)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
피리미딘 (1.5 mL) (Fisher) 중 (R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (100 mg, 0.18 mmol) (상기 실시예 38f로부터 수득된 것) 을 실온에서 플루오르화 수소-피리미딘 (0.6 mL) (Aldrich) 으로 15 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산으로 0 ℃에서 켄치시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 에 의해서 정제시켜, (R)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 무색 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 45 mg, 61 %).
IC50 (KDR) = 0.208 μM, IC50 (FGFR) = 0.329 μM.
실시예
39a
(±)-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{2-클로로-5-[(4-에틸-페닐아미노)-메틸]-피리미딘-4-일}-아민
(2,4-디클로로-피리미딘-5-일-메틸)-(4-에틸-페닐)-아민 (200 mg, 0.71 mmol) (상기 실시예 38c로부터 수득된 것) 을 고온의 n-부탄올 (2 mL) (Aldrich) 에 용해시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 (0.20 mL, 0.92 mmol) (Allied Signal) 및 (±)-트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아민 (198 mg, 0.91 mmol) (상기 실시예 9c로부터 수득된 것) 을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20 % 에틸 아세테이트) 에 의해서 정제시켜, (±)-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{2-클로로-5-[(4-에틸-페닐아미노)-메틸]-피리미딘-4-일}-아민을 점성 오일로서 수득하였다. (수득량 272 mg, 84 %).
실시예
39b
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{2-클로로-5-[(4-에틸-페닐아미노)-메틸]-피리미딘-4-일}-아민 (270 mg, 0.58 mmol) (상기 실시예 39a로부터 수득된 것) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.76 mmol) (Allied Signal) 의 디클로로메탄 (6 mL) 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켰다. 톨루엔 중 20 % 포스겐 용액 (0.32 mL, 0.61 mmol) (Fluka) 을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온시킨 다음, 4-(디메틸아미노)피리딘 (15 mg, 0.12 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 4 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 건조 시까지 농축시켰다. 황색 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20 % 에틸 아세테이트) 에 의해서 정제시켜, (±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 213 mg, 75 %).
실시예
39c
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (125 mg, 0.25 mmol) (상기 실시예 39b로부터 수득된 것) 을 2-프로판올 (3 mL) (Fisher) 에 현탁시켰다. 4-플루오로아닐린 (0.036 mL, 0.38 mmol) (Aldrich) 및 p-톨루엔술폰산 모노-히드레이트 (12.5 mg, 0.05 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 합성기 (SmithSynthesizer™) 내에서 30 분 동안 160 ℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 불균일 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 용액을 1 N 수성 염산으로 세척하였다. 층을 분리하여 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켜, (±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 담녹색 고체로서 수득하였다. (수득량 123 mg, 85 %).
실시예
39d
(±)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (47 mg, 0.08 mmol) 의 피리미딘 (1 mL) (Fisher) 용액을 실온에서 플루오르화 수소-피리미딘 (0.6 mL) (Aldrich) 으로 20 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산으로 0 ℃에서 켄치시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50 % 에틸 아세테이트) 에 의해서 정제시켜, (±)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수득량 32 mg, 87 %).
실시예
40
1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온
[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](4-메톡시-페닐)아민 (198 mg, 0.7 mmol) (상기 실시예 1d로부터 수득된 것) 의 n-부탄올 (5 mL) 용액에 시클로프로판메틸아민 (0.12 mL, 1.4 mmol) (Aldrich) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.13 mL) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 모노-클로라이드를 무색 오일로서 수득하여 (수득량 220 mg), 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
0 ℃의 미정제 모노-클로라이드 (220 mg) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.1 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 데 이어 포스겐의 20 % 톨루엔 용액 (0.5 mL, 0.98 mmol) (Fluka) 을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시킴으로써, 미정제 중간체를 수득하여, 이것을 다시 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 환류하 4-(디메틸아미노)피리딘 (20 mg) (Aldrich) 존재하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 연속해서 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시킴으로써 미정제 산물을 수득하여, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 분리시켜, 7-클로로-1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 수득하였다. (수득량 259 mg, 74.8 %, 3 단계).
7-클로로-1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (129 mg, 0.37 mmol) 의 아닐린 (1.0 mL) (Aldrich) 혼합물을 5.5 시간 동안 120 ℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 헥산 (4 x 100 mL) 으로 세척하고, 미정제 산물을 분취용 박막 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 회백색 고체로서 수득하였다. (수득량 20.6 mg, 13.7 %).
항증식
활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성을 하기 실시예 41 및 42에서 증명하였다. 이들 활성은 본 발명의 화합물이 암, 특히 고형 종양, 예컨대 유방, 폐, 전립선 및 결장 종양, 보다 구체적으로는 유방 및 결장 종양을 치료하는 데 유용함을 나타낸다.
실시예
41
키나아제
분석
KDR, FGFR, EGFR, 및 PDGFR 활성의 억제를 측정하기 위해서, HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 분석을 사용하여 키나아제 분석을 수행하였다. 이 분석은 문헌 [A. J. Kolb et. al., Drug Discovery Today, 1998, 3 (7), p 333] 에 기재되어 있다.
키나아제 반응 전에, 재조합 EEE-표지 KDR을 활성화 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 10 % 글리세롤, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 26 mM MgCl2, 및 4 mM ATP) 존재하에서 활성화시켰다. 효소를 4 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다.
키나아제 활성 분석은 각 웰의 총 부피가 90 μL인 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Falcon) 내에서 수행하였다. 각 웰은 1 μM의 KDR 기질 (Biotin-EEEEYFELVAKKKK), 1 nM의 활성화 KDR, 및 100 μM 내지 128 pM 범위의 8 개 분석 농도 (1:5 연속 희석) 중 하나인 시험 화합물을 함유했다. 키나아제 활성 분석은 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 0.1 mM Na2V04, 25 mM MgCl2, 50 mM NaCl (KDR 원료 용액으로부터), 1 % DMSO (화합물로부터), 0.3 mM ATP (Km 농도에서) 및 0.02 % BSA의 존재하에서 수행하였다. 반응을 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. KDR 반응을 정지시키기 위해서, 72 μL의 반응 혼합물을 18 μL의 방출 완충제 [20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.02 % BSA, 10 nM Eu-표지 항-pY 항원 (최종 농도 2 nM), 및 100 nM 스트렙타비딘 (최종 농도 20 nM)] 를 함유한 STOP 플레이트로 이동시켰다. 혼합한 후에, 35 μL의 용액을 384-웰 블랙 플레이트 (Costar) 의 동일한 1 쌍의 웰에 이동시키고, Wallac Victor 5 리더 상 615/665 nm에서 읽었다.
FGFR, EGFR, 및 PDGFR 활성 분석은 하기의 차이점을 제외하고는, KDR 활성 분석에 대해 전술한 바와 같이 수행하였다. GST-표지 FGFR 효소를 하기 활성화 완충제 내에서 실온으로 1 시간 동안 활성화시켰다: 100 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 및 4 mM ATP. 키나아제 활성 분석은 총 부피 90 μL인, 100 mM HEPES, 1 mM DTT, 0.4 mM MgCl2, 0.4 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 1 % DMSO, 10 μM ATP (FGFR에 대한 Km = 8.5 μM), 0.1 mM Na2V04, 및 0.02 % BSA의 존재하, 1 μM의 기질 (Biotin-EEEEYFELV), 1.5 nM의 활성화 FGFR, 및 시험 화합물로 수행하였다. 분석의 나머지는 KDR 분석과 동일한 방식으로 수행하였다.
EGFR 키나아제 활성 분석은 1 μM 기질 (Biotin-EEEEYFELV), 1.5 nM EGFR, 시험 화합물, 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 % DMSO, 0.5 μM ATP (EGFR에 대한 Km), 0.1 mM Na2V04, 및 0.02 % BSA로 수행하였다. 분석의 나머지는 KDR 분석과 동일한 방식으로 수행하였다.
PDGFR 키나아제 활성 분석은 1 μM 기질 (Biotin-EEEEYFELV), 1.0 nM PDGFR, 시험 화합물, 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 % DMSO, 2.3 μM ATP (PDGFR에 대한 Km), 0.1 mM Na2V04, 및 0.02 % BSA로 수행하였다. 분석의 나머지는 KDR 분석과 동일한 방식으로 수행하였다.
화합물 IC50 값은 동일한 1 쌍의 데이터 세트로부터 측정한 다음, Excel을 사용하여 데이터를 방정식 Y=[(a-b)/f+(X/C)d]+b [식 중, a 및 b는 각각, 시험 억제제 화합물 부재 및 무한량의 억제제 시험 화합물 존재하에서의 효소 활성이고, c는 IC50이며, d는 화합물 반응의 힐 (hill) 상수이다] 에 대입함으로써 계산하였다. IC50 값은 기재된 시험 조건하에서 효소 활성을 50 %까지 감소시킨 시험 화합물의 농도이다.
본 발명의 화합물에 대한 전술한 효소 억제 분석에서의 IC50 값은 하기와 같다: KDR 0.50 μM 미만; FGFR 2 μM 미만.
실시예
42
VEGF
및
FGF
-자극
HUVEC
증식 분석
세포-기반 분석에서의 본 발명의 시험 화합물의 항증식 활성은 BrdU 키트 (Roche Biochemicals 1-647-229) 를 사용한 BrdU 분석에 의해서 평가하였다. 인간 제대 정맥 내피 세포 (Clonetics CC-2519) 를 EGM-2 (Clonetics CC-3162) 배지에서 배양하여, 96-웰 편평 바닥 플레이트 (Costar 3595) 에, 웰당 200 μL 부피의 EGM-2 (Clonetics CC-3162) 배지 중 10000 세포수로 하룻밤 동안 접종하였다. 5 % CO2와 함께, 37 ℃에서 24 시간 동안 성장시킨 후에, 흡입에 의해서 서서히 배지를 제거하고, 각 웰의 내용물을 mL당 50 ㎍인 젠타마이신 및 mL당 50 ng인 암포테리신-B (Clonetics CC-4083) 를 함유한 300 μL의 예열된 EBM-2 (Clonetics CC-3156) 로 세척하였다. 그 다음, 잔류 배지를 다시 흡입시키고, 웰당 160 μL의 혈청 기아 배지 [1 % 열 불활성화 FBS (Clonetics CC-4102), mL당 50 ㎍인 젠타마이신과 mL당 50 ng인 암포테리신-B (Clonetics CC-4083), mL당 10 단위인 Wyeth-Ayerst 헤파린 (NDC 0641-0391-25), 및 2 mM L-글루타민 (GIBCO 25030-081) 으로 보충된 EBM-2] 로 대체하였다. 세포를 24 시간 동안 혈청 기아상태로 만든 후에, 2.5 % DMSO가 존재하는 혈청 기아 배지 내 10 X 시험 농도인 시험 화합물 20 μL를 적당한 웰에 첨가하였다. 대조군 웰은 2.5 % DMSO가 존재하는 혈청 기아 배지 20 μL를 함유했다. 플레이트를 2 시간 동안 배양기로 복귀시켰다. 시험 화합물과 함께 세포를 2 시간 동안 예비배양시킨 후에, 혈청 기아 배지에 10 X 분석 농도로 희석시킨 성장 인자 20 μL, mL당 50 ng인 FGF, 또는 mL당 200 ng인 VEGF (R&D systems 293-VE) 를 첨가하였다. 분석에서의 FGF 최종 농도는 mL당 5 ng이었고, 분석에서의 VEGF 최종 농도는 mL당 20 ng이었다. 성장 인자가 없는 대조군 웰은, 성장 인자가 있는 웰과 동일한 양의 BSA가 존재하는 혈청 기아 배지를 웰당 20 μL 함유하였다. 플레이트를 추가 22 시간 동안 배양기로 복귀시켰다.
BrdU
ELISA
시험 화합물에 24 시간 노출시킨 후에, 혈청 기아 배지에 희석시킨 (1:100) BrdU 표지 시약을 웰당 20 μL 첨가함으로써, 세포를 BrdU (Roche Biochemicals 1-647-229) 로 표지하였다. 그 다음, 플레이트를 4 시간 동안 배양기로 복귀시켰다. 배지를 종이 타월로 배수시킴으로써, 표지용 배지를 제거하였다. 각 웰에 200 μL의 고정/변성 용액을 첨가하여 실온에서 45 분 동안 배양함으로써, 세포를 고정시키고 DNA 변성시켰다. 고정/변성 용액을 종이 타월로 배수시키고, 각 웰에 100 μL의 항-BrdU-POD를 첨가한 다음, 웰을 2 시간 동안 실온에서 배양하였다. 항체 용액을 제거하고, 웰을 각각 300 μL PBS로 3 내지 4 회 세척하였다. 100 μL의 TMB 기질 용액을 각 웰에 첨가하고, 웰을 실온에서 5 내지 8 분 동안 배양하였다. 그 다음, 웰당 100 μL의 1 M 인산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 650 nm의 기준 파장과 450 nm에서 읽었다. 각 시험 화합물에 대한 억제율%는, 전체 웰의 흡수성에서 블랭크 (세포 없음) 웰의 흡수성을 뺀 다음, 각 시험 쌍의 평균 흡수성을 대조군의 흡수성으로 나눈 값을 1에서 뺌으로써 계산하였다. 그 다음, 최종 값에 100을 곱하였다 [억제율% = (1-시험 쌍의 평균 흡수성/대조군의 평균)100]. IC50 값은 BrdU 표지를 50 %까지 억제시킨 시험 화합물의 농도이며, 세포 증식의 억제에 대한 측정치이다. IC50은 농도 대 억제율%의 로그 플롯에서의 선형 회귀로부터 측정한다.
전술한 바와 같이 측정된, 본 발명의 화합물에 대한 VEGF 및 FGF-자극 HUVEC 증식 분석의 IC50 값은 하기와 같다: HUVEC/VEFG 1.00 μM 미만; HUVEC/bFGF 1.00 μM 미만.
실시예
43
정제 제형
| 항목 | 성분 | Mg/정제 | |||||
| 1 | 화합물 A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | 무수 락토오스 | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | 크로스카르멜로오스 소듐 | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidone K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| 총 중량 | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기로 15 분 동안 혼합한다.
단계 1로부터의 분말 혼합물을 20 % Povidone K30 용액 (항목 4) 과 함께 과립화한다.
단계 2로부터의 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
단계 3으로부터의 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
단계 4로부터의 분쇄된 과립에 항목 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
단계 5로부터의 과립을 적절한 프레스 상에서 압착시킨다.
실시예
44
캡슐 제형
| 항목 | 성분 | Mg/캡슐 | ||||
| 1 | 화합물 A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | 무수 락토오스 | 159 | 123 | 148 | -- | -- |
| 3 | 옥수수 전분 | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | 활석 | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| 총 충전 중량 | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기로 15 분 동안 혼합한다.
항목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
적절한 캡슐에 충전한다.
실시예
45
주사액/에멀션 제제
| 항목 | 성분 | mg/mL |
| 1 | 화합물 A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | 레시틴 | 20-50 mg |
| 4 | 콩기름 | 1-5 mg |
| 5 | 글리세롤 | 8-12 mg |
| 6 | 충분량의 물 | 1 mL |
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
항목 1을 항목 2에 용해시킨다.
항목 3, 4 및 5를 항목 6에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 다음, 균일화시킨다.
단계 1로부터의 용액을 단계 2로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균일화시킨다.
0.2 ㎛ 여과기를 통해 멸균 여과시켜서 유리병에 충전한다.
실시예
46
주사액/에멀션 제제
| 항목 | 성분 | mg/mL |
| 1 | 화합물 A* | 1 mg |
| 2 | 글리코푸롤 | 10-50 mg |
| 3 | 레시틴 | 20-50 mg |
| 4 | 콩기름 | 1-5 mg |
| 5 | 글리세롤 | 8-12 mg |
| 6 | 물 | 1 mL까지의 충분량 |
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 절차:
항목 1을 항목 2에 용해시킨다.
항목 3, 4 및 5를 항목 6에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 다음, 균일화시킨다.
단계 1로부터의 용액을 단계 2로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명해질 때까지 균일화시킨다.
0.2 ㎛ 여과기를 통해 멸균 여과시켜서 유리병에 충전한다.
본 발명을 특정하고 바람직한 구현예를 참조하여 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 통상적인 실험 및 실시를 통해서 변화 및 변형이 만들어질 수 있음을 이해하고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 기재내용에만 한정시키는 것이 아니라, 첨부한 청구의 범위 및 이에 상당하는 내용에 의해서 한정시키고자 한다.
Claims (34)
- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염:[식 중, R1은 -H, -(CH2)n-헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 각각 독립적으로 -OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10, 및 -CN 중에서 선택된 3 개까지의 기로 임의 치환되며;R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OR9, -할로겐, -COR10, -CO2R10, -(CH2)n-헤테로고리, -알킬, -시클로알킬, -알케닐, 및 -알키닐로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 헤테로고리, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 각각 독립적으로 -OR9, -할로겐, -COR10, 및 -CO2R10 중에서 선택된 3 개까지의 기로 임의 치환되며;R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로-H,-히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,-OR12,-할로겐,-COR13, 및-CO2R13으로 이루어진 군에서 선택되고;R9은-H,-COR10,히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,히드록시, 알콕시, 및 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬, 및히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되며;R10 및 R11은 각각 독립적으로-H,히드록시 또는 알콕시로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬,히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬, 및히드록시, 알콕시 또는 저급 알킬로 임의 치환될 수 있는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되고;R12는 -H, 저급 알킬 및 -COR13으로 이루어진 군에서 선택되며;R13은 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다].
- 제 1 항에 있어서, R1은 시클로알킬; -OH로 치환된 시클로알킬; 헤테로고리; 저급 알킬; 및 -OH로 치환된 저급 알킬 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2는 -H 또는 -OCH3인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R3는 -H, F, 또는 -OCH3인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2 및 R3는 둘 다 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R4, R5 및 R7는 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R6는 할로겐 또는 -OR12인 화학식 I의 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R6는 -OCH3인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R8는 -H 또는 -F인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R9는 -H; 저급 알킬; 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R9는 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R10는 -H; 저급 알킬; 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 12 항에 있어서, R10는 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R11는 -H; 저급 알킬; 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 14 항에 있어서, R11는 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R12는 -H 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 16 항에 있어서, R12는 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R13는 -H 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 18 항에 있어서, R13는 -H인 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 1-시클로헥실-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 1e),3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 2b),1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 3c),3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피페리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 4b),1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 5),1-(1,1-디옥소-테트라히드로-1l 6-티오펜-3-일)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 6),3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르브알데히드 (실시예 7),3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 8),(±)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 9d), 및(±)-시스-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 10e) 으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, (R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 11b),(R)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-1-피롤리딘-3-일-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 12),(±)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 13c),(±)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 14d),(S)-(+)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 15d),(S)-(+)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 16),3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 17d),3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 18),3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 19c),3-(4-메톡시-페닐)-1-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 20b), 및(S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 21b) 으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, (S)-(+)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 22),(R)-(-)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 23d),3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 24b),1-(2-메톡시-에톡시메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 25),3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피오니트릴 (실시예 26),(+)-(1R,3R)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 27f),(R)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 28d),(-)-(1S,3S)-1-(3-히드록시-시클로펜틸)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 29h),3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-프로피온아미드 (실시예 30), 및(S)-(+)-1-(2-히드록시-프로필)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 31d) 으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 32f),1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 33c),1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 34f),1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 35b),1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 36b),1-(시스-3,5-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 37b),(R)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 38g),(±)-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(트랜스-3-히드록시-시클로펜틸)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 39d), 및1-시클로프로필메틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 40) 으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물:[식 중, R1은-H,-0H, -COR10, -CN 또는 -CONH2로 치환된 저급 알킬,-(CH2)n-헤테로고리,-COR10, 또는 -CO2R10으로 치환된 (CH2)n-헤테로고리,시클로알킬, 및-OH로 치환된 시클로알킬 중에서 선택되고;R2는 H 또는 -OCH3이며;R3는 H, F 또는 -OCH3이고;R4, R5 및 R7은 H이며;R6는 -OCH3 또는 저급 알킬이고;R8은 H 또는 F이며;R10은 알콕시로 치환된 저급 알킬이고;n은 0 또는 1이다].
- 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및 약학적 허용성 담체 또는 부형제를 포함한 약학적 조성물.
- 제 25 항에 있어서, 화합물이 암 환자에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
- 암의 치료 및 조절을 위한 약제 제조에서의, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제 28 항에 있어서, 유방, 폐, 결장 또는 전립선 암의 치료 또는 조절을 위한 용도.
- 제 28 항에 있어서, 암이 유방암 또는 결장암인 용도.
- 하기 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:하기 화학식의 화합물을:[식 중, X는 Cl 또는 SO2CH3이고, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의한 바와 같다];하기 화학식의 아닐린 유도체와 반응시킴으로써:[식 중, R2 및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다];하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계:및 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 약학적 허용성 염으로 전환시키는 단계.
- 제 31 항에 따른 방법으로 제조한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
- 4-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2a),1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 3b),3-[3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-7-페닐아미노-3,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 4a),(±)-3-시스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 1Od),(R)-2-메틸술파닐-4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11a),(±)-4-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (실시예 13a),(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 13b),(±)-[3-트랜스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-메틸]-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일}-아민 (실시예 14b),(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 14c),(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 15c),1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 17c),1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 19a),1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 19b),1-[트랜스-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 20a),(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 21a),(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 23c),3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 24a),(+)-(1R,3R)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 27d),(-)-(1R,3R)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 27e),(R)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 28c),(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 29d),(-)-(1S,3S)-4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (실시예 29e),(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 29f),(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 29g),(S)-1-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 31c),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 32d),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 32e),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-7-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 33a),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 33b),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 34e),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 35a),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-페닐아미노-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 36a),1-[시스-3,5-비스-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 37a),(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-(4-에틸-페닐)-아민 (실시예 38c),(R)-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-1-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-1-(4-에틸-페닐)-우레아 (실시예 38d),(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸]-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 38e),(R)-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시-1-메틸-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 38f),(±)-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-{2-클로로-5-[(4-에틸-페닐아미노)-메틸]-피리미딘-4-일}-아민 (실시예 39a),(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸)-7-클로로-3-(4-에틸-페닐)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 39b), 및(±)-1-[트랜스-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜틸]-3-(4-에틸-페닐)-7-(4-플루오로-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 (실시예 39c) 으로 이루어진 군에서 선택되는 중간체 화합물.
- 본원에서 전술한 바와 같은 신규의 화합물, 약학적 조성물, 방법, 및 용도.
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