JP5925978B1

JP5925978B1 - 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶

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Abstract

医薬品の原薬として利用可能性を有する、コハク酸およびマレイン酸からなる群より選択される有機カルボン酸と、式（Ｉ）で表される化合物とからなる塩またはその結晶を提供する。【化１】

Description

本発明は、ＦＧＦＲ阻害作用を有する単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶に関する。

ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子：fibroblast growth factor)は、細胞増殖、細胞遊走、細胞浸潤、細胞生存、分化誘導、創傷治癒、血管新生、など多彩な生理機能を制御する成長因子として知られている。
ＦＧＦは受容体チロシンキナーゼであるＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）を介して、さまざまな生理機能を制御している。ＦＧＦＲは細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの３種類から構成されている。ＦＧＦがＦＧＦＲ細胞外ドメインと結合することで、受容体の二量体が形成される。その後、細胞内チロシンキナーゼが活性化された後、主にＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）／ＥＲＫ（extracellular signal-regulated kinase）経路やＰＩ３Ｋ（phosphatidylinositol 3-kinase）／Ａｋｔ経路を介して細胞内シグナルが伝達される。

一方、ＦＧＦ産生亢進、ＦＧＦＲ遺伝子増幅、ＦＧＦＲ過剰発現、ＦＧＦＲ融合蛋白形成、ＦＧＦＲ変異などに伴ってＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常が誘発される結果、乳癌、膀胱癌、ＥＭＳ（８ｐ１１ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌等、さまざまな癌が引き起こされることが報告されている（非特許文献１）。さらに、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常を伴うがんとして、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、肉腫、大腸癌、メラノーマ、膠芽細胞腫、星状細胞腫または頭頸部癌（非特許文献２、３）、甲状腺癌（非特許文献４）、膵臓癌（非特許文献５、６）、肝臓癌（非特許文献７）、皮膚癌（非特許文献８）、腎癌（非特許文献９）、肺扁平上皮癌（非特許文献１０、１１、１２）などが報告されている。

また、内皮細胞において、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルは、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）／ＫＤＲ（kinase-insert domain-containing receptor）シグナルと並んで主要な血管新生シグナルでもあり、また癌間質細胞（繊維芽細胞）と癌細胞との相互作用にも関与が報告されている（非特許文献１）。
したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルを標的とするＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル異常を伴う癌において、そのシグナル異常に対する抑制作用や血管新生シグナルの抑制作用などに基づく抗腫瘍剤として期待されている。最近になって、他のシグナルの交絡的影響（Confronting effect）を受け難いと考えられる選択的ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の選択的ＦＧＦＲ阻害剤が報告されている。しかし、ヒトの抗腫瘍剤としての開発において、選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルとＶＥＧＦ／ＫＤＲシグナルの両者を同時に標的とする抗腫瘍剤に遅れを取っており、未だ、市販されていない（非特許文献１３、１４、特許文献１、２）。特許文献３には、ピリミジン誘導体が開示されているが、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルのシグナル異常に対する抑制作用は開示されていない。特許文献４には、ＶＥＧＦおよびＦＧＦにより誘導される血管新生を抑制するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献には本発明に係る化合物は開示されていない。

国際公開第２００８／０７５０６８号国際公開第２００６／０００４２０号国際公開第２００２／０３２８７２号国際公開第２００４／０２０４３４号

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下記式（Ｉ）で表される化合物（５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、以下化合物（Ｉ）という。）は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３阻害作用を有している。
一般に、医薬品として用いられる化合物およびその塩ならびにそれらの結晶の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与える。したがって、本発明の課題は、医薬品の原薬としての利用可能性を有する化合物（Ｉ）の塩およびその結晶を提供することにある。

本発明者らは、化合物（Ｉ）について、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）の塩およびその結晶を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１７］を提供する。
［１］下記式（Ｉ）で表される５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドと、コハク酸またはマレイン酸からなる塩、
［２］コハク酸からなる塩である、［１］記載の塩、
［３］マレイン酸からなる塩である、［１］記載の塩、
［４］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩である、［２］記載の塩、
［５］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩である、［２］記載の塩、
［６］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドマレイン酸塩である、［１］記載の塩、
［７］下記式（Ｉ）で表される５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドと、コハク酸またはマレイン酸からなる塩の結晶、
［８］下記式（Ｉ）で表される５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドと、コハク酸からなる塩の結晶、
［９］下記式（Ｉ）で表される５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドと、マレイン酸からなる塩の結晶、
［１０］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２２．４°に回折ピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の結晶、
［１１］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２２．４°、２５．３°および２３．３°に回折ピークを有する、［１０］の結晶、
［１２］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１９．８°に回折ピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩の結晶（α）、
［１３］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２０．１°に回折ピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドマレイン酸塩の結晶、
［１４］^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍにピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の結晶、
［１５］^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．１ｐｐｍ、３４．８ｐｐｍ、１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍにピークを有する、［１４］の結晶、
［１６］図１の粉末Ｘ線回折パターンを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の結晶、
［１７］［１］〜［１６］のいずれか一つに記載の塩または結晶を有効成分として含有する医薬組成物。

本発明により提供される、化合物（Ｉ）の塩およびその結晶は、実施例で示されるような性状であり、また、後述する試験例のデータに示されるような吸湿性の特徴を有し、医薬品の原薬としての利用可能性を有する。

図１は、実施例１で得られた化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図２は、実施例２で得られた化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図３は、実施例３で得られた化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図４は、実施例１で得られた化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルである。図５は、実施例１で得られた化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶の吸湿性を示したグラフである。横軸は相対湿度、縦軸は重量変化を示す。図６は、製造例１−１５で得られた化合物（Ｉ）・フリー体の結晶（Free Form A）の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図７は、参考例１で得られた化合物（Ｉ）・フリー体の結晶（Free Form B）の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図８は、参考例２で得られた化合物（Ｉ）・フリー体の結晶（Free Form Hydrate）の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図９は、参考例３で得られた化合物（Ｉ）・メシル酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図１０は、参考例４で得られた化合物（Ｉ）・トシル酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図１１は、参考例５で得られた化合物（Ｉ）・安息香酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図１２は、参考例６で得られた化合物（Ｉ）・フマル酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図１３は、実施例４で得られた化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図１４は、実施例５で得られた化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（β）の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。図１５は、実施例６で得られた化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の非晶質の粉末Ｘ線回折パターンである。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。

次に、本発明の化合物（Ｉ）の塩およびその結晶、ならびにそれらの製造方法について詳細に説明する。

本明細書において、「塩」とは、塩基性成分である化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉ）に対して特定の当量数の酸とからなる化学物質を意味する。

本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬剤学的に許容される塩が好ましい。

無機酸との塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）等の有機スルホン酸との塩が挙げられ、中でも、コハク酸、マレイン酸が好ましく、コハク酸が特に好ましい。

酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

本発明の塩は、無水物または、水和物もしくは溶媒和物でもよい。本明細書において、水和物または溶媒和物とは、化合物（Ｉ）またはその塩と、水分子または溶媒分子とがそれぞれ一緒になって形成する固体をいい、その固体は結晶であってもよく、溶媒和物の溶媒としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。化合物（Ｉ）またはその塩に対する水分子または溶媒分子の数は特に限定されず、例えば、１分子または２分子であってもよい。

本明細書において、「結晶」とは、化合物（Ｉ）またはその塩の結晶を指す。したがって、例えば化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶とは、化合物（Ｉ）とコハク酸とで形成される塩の結晶であって、化合物（Ｉ）１分子に対してコハク酸を１．５分子含有する塩の結晶を意味する。

本明細書において、好ましい結晶としては、粉末Ｘ線回折において、
回折角度（２θ±０．２°）２２．４°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２２．４°および２５．３°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２２．４°、２５．３°および２３．３°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２２．４°、２５．３°、２３．３°、１３．２°および２２．０°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２２．４°、２５．３°、２３．３°、１３．２°、２２．０°、１９．３°、１５．７°、２２．７°、２０．６°および１６．０°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）１９．８°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）；
回折角度（２θ±０．２°）１９．８°および１５．７°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）；
回折角度（２θ±０．２°）１９．８°、１５．７°および１３．９°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）；
回折角度（２θ±０．２°）１９．８°、１５．７°、１３．９°、２１．４°および２５．０°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）；
回折角度（２θ±０．２°）１９．８°、１５．７°、１３．９°、２１．４°、２５．０°、２０．６°、１８．２°、２６．８°、１８．８°および２２．４°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）；
回折角度（２θ±０．２°）１６．６°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（β）；
回折角度（２θ±０．２°）１６．６°および１９．７°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（β）；
回折角度（２θ±０．２°）１６．６°、１９．７°および１５．７°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（β）；
回折角度（２θ±０．２°）１６．６°、１９．７°、１５．７°、９．３°および１４．３°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（β）；
回折角度（２θ±０．２°）１６．６°、１９．７°、１５．７°、９．３°、１４．３°、２１．８°、２０．６°、１８．７°、１８．１°および２６．５°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（β）；
回折角度（２θ±０．２°）２０．１°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２０．１°および１７．０°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２０．１°、１７．０°および１６．２°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２０．１°、１７．０°、１６．２°、２２．８°および２１．９°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶；
回折角度（２θ±０．２°）２０．１°、１７．０°、１６．２°、２２．８°、２１．９°、２５．８°、９．０°、１５．２°、２４．３°および１９．６°に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶；
^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍにピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶；
または、
^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．１ｐｐｍ、３４．８ｐｐｍ、１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍにピークを有する、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶などを挙げることができる。

上記記載の粉末Ｘ線回折における回折ピークは、化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の結晶、化合物（Ｉ）・０．５コハク酸塩の結晶（α）と（β）、化合物（Ｉ）・マレイン酸塩の結晶にそれぞれ特有なものであり、当該結晶に特徴的な回折ピークである。

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、特定の塩において、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も同一であり、本発明に含まれる。

本明細書において、例えば、「回折角度（２θ±０．２°）２２．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２２．２°〜２２．６°に回折ピークを有する」ということを意味し、その他の回折角度の場合も同様である。

また、一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）のピーク強度または半値幅は、結晶形が同一であっても、測定条件の違いや測定試料として用いる粉末結晶の各粒子の大きさや形状のばらつきにより、測定ごとに異なり、必ずしも一定のピーク強度または半値幅が常に示されるとは限らない。そのため、粉末Ｘ線回折パターンの比較において、同じ回折角度（２θ）で、そのピーク強度または半値幅に違いがあっても、その違いは、異なる結晶形に由来することを意味するものではない。したがって、本発明の特定の塩の結晶に特徴的な回折ピークに対して、そのような違いを有する粉末Ｘ線回折パターンの当該塩の結晶は、本発明の塩の結晶と同一の結晶形であることを意味する。また、本明細書において「図１の粉末Ｘ線回折パターンを有する」とは、特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンが、図１で示されるパターンに完全に一致する場合だけでなく、特徴的な回折角度が一致するもののピーク強度または半値幅が異なる粉末Ｘ線回折パターンの場合であっても、図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを有することを意味する。したがって、このような粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶は全て、本発明の結晶と同一の結晶であることを意味する。

本明細書において、「化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．１ｐｐｍ、３４．８ｐｐｍ、１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍ」とは、「通常の測定条件または本明細書と実質的に同一の条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、それぞれ、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．１ｐｐｍ、３４．８ｐｐｍ、１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍと実質的に同等なピークを有すること」を意味する。

「実質的に同等なピークを有する」か否かの判断に際して、一般に、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ）は、±０．５ｐｐｍの範囲内で誤差が生じ得るため、上記の化学シフトの値は、±０．５ｐｐｍ程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトが完全に一致する結晶だけでなく、化学シフトが±０．５ｐｐｍ程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。それ故に、本明細書において、例えば、「化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．１ｐｐｍにピークを有する」とは、「化学シフト２６．６ｐｐｍ〜２７．６ｐｐｍにピークを有する」ことを意味し、その他の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトの場合も同様である。

以下に、本発明の一実施形態である化合物（Ｉ）の塩、結晶等の製造方法について説明する。

化合物（Ｉ）の製造
化合物（Ｉ）は、後述する製造例１に記載の方法で合成することができる。

化合物（Ｉ）の塩の製造方法
本発明に係る化合物（Ｉ）の塩は、通常の塩を製造する方法により得ることができる。具体的には、例えば、化合物（Ｉ）を溶媒に、必要に応じて加温して、懸濁または溶解させ、次いで、得られる懸濁液または溶液に、酸を加え、室温下あるいは冷却しながら数分から数日間、撹拌または放置することにより、製造することができる。これらの製造方法により、化合物（Ｉ）の塩を、結晶または非晶質として得ることができる。また、非晶質は、これらの製造方法に、必要に応じて、さらに凍結乾燥等の操作を行うことにより得ることもできる。ここで使用する溶媒としては、例えばエタノール、１−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル；アセトン、２−ブタノン等のケトン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒または水を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。

化合物（Ｉ）またはその塩の結晶の製造方法
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶は、上述の化合物（Ｉ）の製造方法、またはその塩の製造方法により製造することができ、または、化合物（Ｉ）またはその塩を、溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、製造することもできる。

晶析に使用する化合物（Ｉ）またはその塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物もしくは水和物または無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物でもよい。

晶析に使用する溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒；アセトン、２−ブタノン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒または水を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。

溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩が加熱により溶解する量または懸濁液が撹拌可能となる量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。

晶析において、種結晶（所望の化合物（Ｉ）またはその塩の結晶など）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は、特に限定されないが、好ましくは０〜８０℃である。

化合物（Ｉ）またはその塩を加熱して溶解する場合の温度は、溶媒に応じて化合物（Ｉ）またはその塩が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒が還流を開始する温度の範囲であり、より好ましくは５５〜８０℃である。

晶析時の冷却は、急冷すると態様の異なる結晶（多形）を含むものを与えうるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは、例えば５〜４０℃／時間の速度での冷却である。より好ましくは、例えば５〜２５℃／時間の速度での冷却である。

また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは−２５〜３０℃である。

晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じてろ別した結晶を溶媒で洗浄し、さらにこれを乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒には、晶析溶媒と同様のものを使用できる。好ましくは、例えば、エタノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン等を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。

濾過操作で分離した結晶は、適宜、大気下または窒素気流下に放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。

乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。

化合物（Ｉ）の塩およびその結晶は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。

経口用固形製剤を製造する場合には、化合物（Ｉ）の塩またはその結晶に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、コーティングを施してもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の化合物（Ｉ）の塩またはその結晶を含むことができる。

注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、化合物（Ｉ）の塩またはその結晶に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および／またはその薬剤学的に許容される塩等を、懸濁化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの注射剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の化合物（Ｉ）の塩またはその結晶を含むことができる。

外用剤を製造する場合には、化合物（Ｉ）の塩またはその結晶に、基剤原料を添加し、必要に応じて、例えば、前記の保存剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の化合物（Ｉ）の塩またはその結晶を含むことができる。

化合物（Ｉ）の塩またはその結晶の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なり、許容できない副作用を引き起こすことなく投与できる薬物の最大の用量を超えなければ限定されないが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、例えば１００μｇ〜５ｇ、さらに例えば１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、例えば１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに例えば１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。

本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物はいかなる場合も以下の具体例に限定されるものではない。

以下の製造例、実施例および参考例において製造された結晶の粉末Ｘ線結晶回折は、得られた結晶を、粉末Ｘ線回折装置の試料台に載せ、下記の条件で分析した。その結果を図１〜３および６〜１５に示す。

測定条件
サンプルホルダー：アルミニウム
ターゲット：銅
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スリット：ＤＳ０．５ｍｍ（Ｈｅｉｇｈｔｌｉｍｉｔｉｎｇｓｌｉｔ２ｍｍ），ＳＳＯｐｅｎ, ＲＳＯｐｅｎ
走査速度：１０°／分
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：５〜３５°

結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは以下の条件で測定した。その結果を図４に示す。
測定条件
使用装置：ＡＶＡＮＣＥ４００（ＢＲＵＫＥＲ社製）
測定温度：室温（２２℃）
基準物質：グリシン（外部基準：１７６．０３ｐｐｍ）
測定核：１３Ｃ（１００．６２４８４２５ＭＨｚ）
パルス繰り返し時間：３秒
パルスモード：ＴＯＳＳ測定

製造例中、特に記載がない場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０（ＫａｎｔｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ）またはＰｒｅｓｅｐＳｉｌｉｃａＧｅｌ（ＷＡＫＯ）を用いた。また、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、ＮＨシリカゲル（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａＣｈｅｍｉｃａｌＬＴＤ．）またはＨｉ−ＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎＡｍｉｎｏ（ＹＡＭＡＺＥＮＥＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）を用いた。

プロトン核磁気共鳴スペクトルの測定には、Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、Varian INOVA 500またはAvance600MHｚ（Bruker）を用い、特に記載のない限り、４００メガヘルツで測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット。

製造例、実施例および参考例中、市販されている化合物は、適宜、市販品を用いた。

［製造例１−１］Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
市販の２−アミノ−４−クロロピリジン（５０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、２０℃にてトリエチルアミン（２７１ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（６６ｇ、９９％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J=5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.30 (2H, brs).

［製造例１−２］フェニルメチルカーバメート
市販のメチルアミン塩酸塩（５０ｇ、０．７４ｍｏｌ）、ピリジン（１２４ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の混合物を５℃にて攪拌し、市販のクロロ炭酸フェニル（９４ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し加えた。滴下後、窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２Ｌ）に加え、酢酸エチル（１．５Ｌ）で２回抽出を行った。有機層を水（１Ｌ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣にｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルを加え、沈殿物をｎ−ヘプタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（７４．２ｇ、６６％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 2.90 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).

［製造例１−３］１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン
市販の４−フェニルピペリジン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．７ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物を０℃にて攪拌し、塩化アセチル（５ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を１０分間かけて滴下した。その混合物を窒素雰囲気下、２５℃にて１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物（１２．３ｇ、９８％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J=12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J=12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J=13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m).

［製造例１−４］４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ベンゾイックアシッド
塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物を０℃にて攪拌し、塩化オキサリル（２０ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を１０分間かけ滴下した。続いて、製造例１−３に記載の１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノン（１２．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を３０分間かけ滴下した。その混合物を窒素雰囲気下、２５℃にて１４時間攪拌した。反応液を氷にあけ、酢酸エチル（１Ｌ）、水（１Ｌ）を加え、分液した。水層を２回酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した後、有機層を水（１Ｌ）で二回、続いて飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物（９．０９ｇ、６１％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J=13.2 Hz), 2. 15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J=11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz).

［製造例１−５］４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイックアシッド塩酸塩
製造例１−４に記載の４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ベンゾイックアシッド（４．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および５Ｍ塩酸（５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１４０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却後、生成物を濾取、水で洗浄し、標記化合物（３．７７ｇ、８６％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (DMSO-d₆) δ(ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs).

［製造例１−６］４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾイックアシッド
製造例１−５に記載の４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイックアシッド塩酸塩（２．００ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）の混合物を２５℃にて攪拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液を１０分間かけ滴下し加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃にて１８時間攪拌した。０℃にて冷却下、１Ｍ塩酸（１７ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出を行った。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘプタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、生成物をｎ−ヘプタンを用いて濾取洗浄し、標記化合物（２．３０ｇ、９１％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J=13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m).

［製造例１−７］３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
市販の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３９．３ｇ、２８５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４５．２ｇ、４２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で市販の２−ブロモエチルメチルエーテル（２６．７ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を加え、５日間攪拌した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えた後、析出物を濾別し、得られた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１７：３〜１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１２．９ｇ、２３％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.85 (1H, s).

［製造例１−８］３−（ベンジルオキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
製造例１−７に記載の３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１３０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１０ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２時間加熱攪拌した。０℃に冷却後、２Ｍ塩酸、酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（１７．６ｇ、９３％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).

［製造例１−９］（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
製造例１−８に記載の３−（ベンジルオキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１７．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（４９．３ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で酢酸アンモニウム（５．６９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（８．３２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取、エタノールにて洗浄し、標記化合物を定量的に得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).

［製造例１−１０］６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−オール
製造例１−９に記載の（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２０．２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０ｍＬ）の混合物に、２５℃にて６９％硝酸（１５ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾取後、水で洗浄し、粗生成物（２３．０ｇ）を得た。
粗生成物（２３．０ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁させた後、室温で１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（８ｇ）を加えて水素雰囲気下で６時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３．９４ｇ、３１％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J=3.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).

［製造例１−１１］Ｎ−（４−（（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
製造例１−１０に記載の６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−オール（３．９４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、製造例１−１に記載のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（３．２５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて９７％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にて１３時間加熱攪拌した。反応液に室温で水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜０：１〜酢酸エチル：メタノール＝４９：１〜９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物（３．４５ｇ、５３％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).

［製造例１−１２］４−（（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン
製造例１−１１に記載のＮ−（４−（（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて７０℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物に、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：７〜０：１〜酢酸エチル：メタノール＝４９：１〜２４：１）で精製した。目的物画分、混合物画分を別々に減圧濃縮し、混合物画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９：１）で再度精製し、先の目的物画分と合わせて標記化合物（２．６０ｇ、８６％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J=6.1, 2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.22 (1H, brs).

［製造例１−１３］５−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
製造例１−１２に記載の４−（（６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（２．６０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて５０−７２％水素化ナトリウム油状（４９９ｍｇ）を加えた。製造例１−２に記載のフェニルメチルカーバメート（１．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、水層に塩化ナトリウムを加えて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４〜０：１〜酢酸エチル：メタノール＝４９：１〜２４：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて析出物を濾取、洗浄し、標記化合物（２．２３ｇ、７２％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.06 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.99 (1H, s).

［製造例１−１４］６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−｛［２−（｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ベンゾトリアゾール（６０９ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル（３７３μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に製造例１−６に記載の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾイックアシッド（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３０分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を製造例１−１３に記載の５−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（０．９５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に０℃にて５分かけて加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗い込み同温で５分間攪拌した。室温で２時間攪拌後、４０％メチルアミン水溶液（２．３ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１〜酢酸エチル：メタノール＝４９：１〜２３：２）で精製し、粗生成物（１．１１ｇ）を得た。
粗生成物（１．１１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリエチルアミンに溶解させ、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜２２：３）で精製し、標記化合物（８２９ｍｇ、５７％）を得た。
¹H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J=14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J=12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J=12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).

［製造例１−１５］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
製造例１−１４に記載の６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−５−｛［２−（｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物に、室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と市販の２−ヒドロキシアセトアルデヒド（３４．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９７：３〜９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、析出物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合液で濾取、洗浄し、標記化合物（９０ｍｇ、８３％）を得た。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す（化合物（Ｉ）・フリー体の結晶（Free Form A））。（２θ±０．２°）：１０．４°、１０．９°、１１．４°、１３．５°、１６．１°、１９．７°、２０．４°、２１．５°、２３．３°、および２４．３°。
¹H-NMR Spectrum (CDCl₃) δ(ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 3.01-3.09 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.49-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).

［実施例１］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩（別名称：５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド＝ブタンジオアート（２：３））の結晶の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド２．９３ｇをナスフラスコに量り取り、６０ｍＬのエタノールを加え、攪拌しながらオイルバスで７０℃に加熱し、溶解させた。コハク酸（１．２３ｇ）を加え、オイルバスを切り、徐冷した。室温で約２時間攪拌した後、さらに５℃で１時間攪拌した。固体をろ取して、標記化合物を得た（３．７０ｇ）。
¹H-NMR Spectrum (600MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.96-2.10 (4H, m), 2.52 (6H, s), 2.93 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.22 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.61 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=5.8 Hz).
¹³C-NMR(100MHz,solid state) δ(ppm): 27.1, 28.3, 29.7, 34.8, 38.0, 41.3, 54.0, 57.3, 59.7, 60.9, 72.1, 72.5, 103.3, 104.2, 108.5, 116.9, 126.9, 128.6, 134.5, 136.7, 140.7, 149.4, 151.3, 155.1, 169.5, 170.1, 175.6, 179.9, 183.7.

［実施例２］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩の結晶（α）の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１１７ｍｇおよびコハク酸（１１．８ｍｇ）を３０ｍＬのナスフラスコに添加し、イソプロパノール／水（８／２，ｖ／ｖ）の溶液を２ｍＬ添加し、超音波照射後、室温で２〜３時間攪拌した。これをろ取し、標記化合物を得た（７７．５ｍｇ）。
¹H-NMR Spectrum (600MHz, CD₃OD) δ(ppm): 1.86-2.00 (4H, m), 2.51 (2H, s), 2.62 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.87 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.96 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, d, J=11.8 Hz), 3.56 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.7, 2.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz).

［実施例３］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドマレイン酸塩の結晶の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１０１ｍｇにマレイン酸（２４．１ｍｇ）および２ｍＬのアセトンを加え、室温で一晩攪拌した。固体をろ取し、標記化合物を得た（１１３ｍｇ）。

［実施例４］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩の結晶（α）の調製

５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド５５０ｍｇ、コハク酸５５．３ｍｇおよび水５．５ｍＬ試験管に添加し、超音波照射後、室温にて一晩攪拌した。フィルターを用いて一晩かけてろ取した。メノウ乳鉢で粉砕後、４０℃／７５％ＲＨで約１．５時間保存し、表題の化合物を得た（６２０ｍｇ）。
¹H-NMR Spectrum (CD₃OD) δ(ppm): 1.86-2.00 (4H, m), 2.51 (2H, s), 2.62 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.87 (2H, brt, J=5.5 Hz), 2.96 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, brd, J=11.8 Hz), 3.56 (2H, brt, J=4.6 Hz), 3.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 (2H, brt, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.7, 2.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz)

［実施例５］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩の結晶（β）の調製

実施例４で得られた試料を減圧下にて３日間乾燥させ、表題の化合物を得た。
¹H-NMR Spectrum (CD₃OD) δ(ppm): 1.87-2.00 (4H, m), 2.51 (2H, s), 2.65 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.89 (2H, brt, J=5.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.38 (2H, brd, J=12.1 Hz), 3.56 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.14 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz)

［実施例６］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の非晶質の調製

５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩２５１ｍｇを５０％tert-ブチルアルコール水溶液２５ｍＬに溶解させた。試験管に溶液３ｍＬを添加し、ドライアイスで冷却したエタノールで凍結させた。凍結乾燥機で溶媒を留去し、表題の化合物を得た（３０．８ｍｇ）。
¹H-NMR Spectrum (CD₃OD) δ(ppm): 1.96-2.11 (4H, m), 2.53 (6H, s), 2.93 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.22 (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.60 (2H, brd, J=12.4 Hz), 3.87 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.15 (2H, brt, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.68 (1H, brd, J=3.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.73 (1H, brs), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, brd, J=5.0 Hz)

［参考例１］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの結晶（Free Form B）の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド９３．２ｍｇを試験管に秤取し、イソプロパノール２．９９ｍＬおよび水２６４μＬを添加した。７０〜１００℃のオイルバスで加熱し、試料を溶解させた。この溶液を−５℃の恒温槽で約１６時間攪拌した。析出した固体をろ取後、一晩減圧乾燥し、標記化合物を得た。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す。（２θ±０．２°）：７．８°、１０．８°、１３．１°、１４．２°、１７．８°、２１．５°、２１．７°、２３．４°、２４．５°、および２９．０°。

［参考例２］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド水和物の結晶（Free Form Hydrate）の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド２０８ｍｇにイソプロパノール２ｍＬおよび水２ｍＬを添加した。氷水中で超音波照射後、約５℃で３日間攪拌した。懸濁した固体をろ取し、標記化合物を得た（１０６ｍｇ）。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す。（２θ±０．２°）：８．８°、９．６°、１５．２°、１６．３°、２０．０°、２０．８°、２１．４°、２２．０°、２３．８°、および２７．１°。

［参考例３］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドメシル酸塩の結晶の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド３０．１ｍｇに２ｍＬのアセトンを添加後、メシル酸（４．０μL）を加え、室温で４日間攪拌した。固体をろ取し、標記化合物を得た（２０．４ｍｇ）。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す。（２θ±０．２°）：１１．７°、１３．７°、１５．２°、１６．９°、１８．０°、１８．７°、１９．９°、２１．１°、２２．０°、および２４．１°。

［参考例４］５−（（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドトシル酸塩の結晶の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド３０．７ｍｇに２ｍＬのアセトンを添加後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２．３ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。固体をろ取し、標記化合物を得た（１５．１ｍｇ）。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す。（２θ±０．２°）：１１．９°、１２．６°、１３．５°、１３．８°、１７．６°、１８．０°、１８．６°、２０．４°、２１．４°、および２３．３°。

［参考例５］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド安息香酸塩の結晶の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド２０．３ｍｇおよび安息香酸（８．９１ｍｇ）の混合物に０．２ｍＬの酢酸エチルを加え、室温にて攪拌した。２時間後、０．１ｍＬの酢酸エチルを追加し、さらに一晩攪拌した。固体をろ取し、標記化合物を得た。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す。（２θ±０．２°）：９．３°、１３．９°、１４．５°、１５．８°、１８．１°、１９．４°、２０．５°、２１．３°、２２．６°、および２６．２°。

［参考例６］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドフマル酸塩の結晶の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド３０．６ｍｇおよびフマル酸（７．２４ｍｇ）の混合物に２ｍＬのアセトンを添加し、室温にて一晩攪拌した。固体をろ取し、標記化合物を得た。得られた化合物の代表的な粉末Ｘ線回折角度を示す。（２θ±０．２°）：９．６°、１３．８°、１５．７°、１６．７°、１９．８°、２１．０°、２２．０°、２２．４°、２４．７°、および２５．７°。

［参考例７］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド塩酸塩の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド２９．５ｍｇに２ｍＬのアセトンおよび６Ｎ塩酸（１０．０μＬ）を添加し、室温にて攪拌したところ、標記化合物が、溶媒から油状物質として分離した。

［参考例８］５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド臭化水素酸塩の調製

製造例１−１５に記載の５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド３２．７ｍｇに２ｍＬのアセトンおよび臭化水素酸（７．８μＬ）を添加し、室温にて攪拌したところ、標記化合物が、溶媒から油状物質として分離した。

［試験例］
以下の試験例を行い、製造例１−１５記載の化合物（Ｉ）もしくは化合物（Ｉ）の塩またはその結晶の、物性または薬理効果を調べた。

［試験例１］吸湿性
動的水分吸着測定装置により、実施例１の化合物（Ｉ）・１．５コハク酸塩の吸湿性を評価した。装置の試料装着部位を２５℃に保温し、相対湿度（ＲＨ）を５％〜９５％の範囲で段階的に設定した。湿度は０％ＲＨの乾燥窒素および１００％ＲＨの加湿窒素の相対流量を変えることで調節した。試料重量は２分間隔ごとにミクロ天秤で確認され、５分間の重量変動幅が０．０１％を下回った時点で順次湿度を変更した。その結果を図５に示す。

［試験例２］セルフリーキナーゼ阻害作用
平底９６ウェル白プレート（住友ベークライトＭＳ−８４９６Ｗ）に、アッセイバッファー（２０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭＤＴＴ、５ｍＭＭｇＣｌ_２)にて１μｇ／ｍＬに希釈したＦＧＦＲ１蛋白（カルナバイオサイエンス社０８−１３３）溶液１０μｌ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ−ｔｉｄｅｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃＩｎｃ６３８４３）および最終濃度５８．３μＭのＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａＶ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液１０μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μｌを加え、室温で１時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭＫｉｎａｓｅＡｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａＶ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ−Ｇｌｏｒｅａｇｅｎｔを各ウェル２５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒｅａｇｅｎｔを加え、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応を行った。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ^ＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。

前記ＦＧＦＲ１セルフリーキナーゼ阻害作用と同様にして、ＦＧＦＲ２蛋白（カルナバイオサイエンス社０８−１３４）、ＦＧＦＲ３蛋白（カルナバイオサイエンス社０８−１３５）、またはＦＧＦＲ４蛋白（カルナバイオサイエンス社０８−１３６）を用いて、ＦＧＦＲ２セルフリーキナーゼ阻害作用、ＦＧＦＲ３セルフリーキナーゼ阻害作用、およびＦＧＦＲ４セルフリーキナーゼ阻害作用をそれぞれ測定した。ただし、ＡＴＰ濃度に関してはＦＧＦＲ２では最終濃度３５μＭ、ＦＧＦＲ３では最終濃度１６．７μＭ、ＦＧＦＲ４では最終濃度７５μＭにて評価した。またＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４に関して、被験物質との反応時間は室温２時間とした。これらの結果を表１に示した。

＜セルフリーキナーゼ阻害作用データ＞

［試験例３］ＳＮＵ−１６増殖阻害アッセイ
ヒト胃がん細胞株ＳＮＵ−１６（ＡＴＣＣＮｕｍｂｅｒＣＲＬ−５９７４）はＦＧＦＲ２遺伝子増幅を有することが報告されている（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００８．６８：２３４０−２３４８）。ＳＮＵ−１６細胞は１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＷＡＫＯ１６８−２３１９１）を含むＲＰＭＩ−１６４０（ＷＡＫＯ１８７−０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ_２インキュベーター中（３７℃）で培養維持を行った。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン３５−３０７５）の各ウェルに、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＳＮＵ−１６の細胞懸濁液を１５０μＬずつ加え、５％ＣＯ_２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて希釈した被験物質を５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ_２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。ＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ−８（同仁化学研究所ＣＫ０４）１０μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ_２インキュベーター中（３７℃）で１−２時間培養し発色させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮ^ＴＭ（パーキンエルマー社）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を添加していない場合の吸光度を１００％、細胞が存在していないウェルの吸光度を０％として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ_５０値）を求め、表２に示した。

＜ＳＮＵ−１６増殖抑制作用評価データ＞

［試験例４］マウスＳＮＵ−１６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
１０％ＦＢＳ、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培養液で培養したヒト胃がん細胞株ＳＮＵ−１６をＨａｎｋｓ’ ＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＩＢＣＯ＃２４０２０）にて１×１０^８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製し、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンスＣａｔ＃３５４２３４)と１：１で混合し５×１０^７ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。６〜７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。移植から７日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ^３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、１０倍濃度の溶液を調製し冷凍保存した。投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝３．５％：６．５％：９０％）。評価検体は２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回１１日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。尚、実験は１群５匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出する。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．９の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３に示した。

＜ＳＮＵ−１６皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価データ＞

Claims

５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩。
５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩。
下記式（Ｉ）で表される５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドと、コハク酸からなる塩の結晶。
下記式（Ｉ）で表される５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドと、マレイン酸からなる塩の結晶。
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２２．４°に回折ピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２２．４°、２５．３°および２３．３°に回折ピークを有する、請求項５記載の結晶。
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１９．８°に回折ピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド０．５コハク酸塩の結晶（α）。
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２０．１°に回折ピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドマレイン酸塩の結晶。
^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍにピークを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の結晶。
^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．１ｐｐｍ、３４．８ｐｐｍ、１０８．５ｐｐｍ、１５５．１ｐｐｍおよび１７９．９ｐｐｍにピークを有する、請求項９記載の結晶。
図１の粉末Ｘ線回折パターンを有する、５−（｛２−［（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド１．５コハク酸塩の結晶。
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の塩または結晶を有効成分として含有する医薬組成物。